ES2353686T3 - Azoles como inhibidores de la malonil-coa-descarboxilasa útiles como moduladores metabólicos. - Google Patents

Azoles como inhibidores de la malonil-coa-descarboxilasa útiles como moduladores metabólicos. Download PDF

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Thomas Arrhenius
Jie Fei Cheng
Mark Wilson
Rossy Serafimov
Alex Nadzan
Gary Lopaschuk
Jason Dyck
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Abstract

Un compuesto de [5,4-b]piridina que consta de un miembro seleccionado del grupo de los compuestos amida siguientes: N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)-4-(trifluorometil)benzamida, N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)piridin-4-carboxamida, ácido 4-{[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(1-metiletil)amino]carbonil}benzoico, N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)-4-(2H-tetrazol-5-il)benzamida, 4-ciano-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)benzamida, 4-(3-hidroxisoxazol-5-il)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)benzamida, 4-(cianometil)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)benzamida, ácido 7-[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(1-metiletil)amino]-7-oxoheptanoico, N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)-6-(1H-tetrazol-5-il)hexanamida, N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)-4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]benzamida, 4-(aminosulfonil)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)benzamida, N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)-4-(trifluorometil)benzamida, N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)piridin-4-carboxamida, ácido 4-{[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(2-metilpropil)amino]carbonil}benzoico, N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)-4-(2H-tetrazol-5-il)benzamida, 4-ciano-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)benzamida, 4-(3-hidroxisoxazol-5-il)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)benzamida, 4-(cianometil)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)benzamida, ácido 7-[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(2-metilpropil)amino]-7-oxoheptanoico, N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)-6-(1H-tetrazol-5-il)hexanamida, N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)-4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]benzamida, 4-(aminosulfonil)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)benzamida, ácido 5-((2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il){[4-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)pentanoico, ácido 5-[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-6-il)(piridin-4-ilcarbonil)amino]pentanoico, ácido 4-{[(4-carboxibutil)-(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)amino]carbonil}benzoico, ácido 5-((2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il){[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]carbonil}amino)pentanoico, ácido 5-[[(4-cianofenil)carbonil](2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico, ácido 5-[{[4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenil]carbonil}(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico, ácido 5-[{[4-(cianometil)fenil]carbonil}(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico, ácido 7-[(4-carboxibutil)(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)amino]-7-oxoheptanoico, ácido 5-{(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)[6-(1H-tetrazol-5-il)hexanoil]amino}pentanoico, ácido 5-[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)({4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}carbonil)amino] pentanoico, ácido 5-[{[4-(aminosulfonil)fenil]carbonil}(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico, N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]-4-(trifluorometil)benzamida, N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]piridine-4-carboxamida, ácido 4-({(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]amino}carbonil)benzoico, N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-4-(2H -tetrazol-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]benzamida, 4-ciano-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]benzamida, 4-(3-hidroxisoxazol-5-il)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]benzamida, 4-(cianometil)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]benzamida, ácido 7-{(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]amino}-7-oxoheptanoico, N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-6-(1H -tetrazol-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]hexanamida, N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]benzamida, 4-(aminosulfonil)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]benzamida, N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-4-(trifluorometil)benzamida, N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)piridin-4-carboxamida, ácido 4-{[etil(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]carbonil}benzoico, N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-4-(2H-tetrazol-5-il)benzamida, 4-ciano-N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)benzamida, N-etil-4-(3-hidroxisoxazol-5-il)-N-(2-mercapto[1, 3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)benzamida, 4-(cianometil)-N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5, 4-b]piridin-5-il)benzamida, ácido 7-[etil(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]-7-oxoheptanoico, N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-6-(1H-tetrazol-5-il)hexanamida, N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]benzamida, 4-(aminosulfonil)-N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)benzamida, N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metil-4-(trifluorometil)benzamida, N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metilpiridin-4-carboxamida, ácido 4-{[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(metil)amino]carbonil}benzoico, N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metil-4-(2H-tetrazol-5-il)benzamida, 4-ciano-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metilbenzamida, 4-(3-hidroxisoxazol-5-il)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)-N-metilbenzamida, 4-(cianometil)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metilbenzamida, ácido 7-[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(metil)amino]-7-oxoheptanoico, N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metil-6-(1H-tetrazol-5-il)hexanamida, N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metil-4-[(1,1,3,3;3-pentafluoropropil)oxi]benzamida, 4-(aminosulfonil)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metilbenzamida, N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea, N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)-N'-piridin-4-ilurea, ácido 4-({[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(1-metiletil)amino]carbonil}amino)benzoico, N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)-N'-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]urea, N'-(4-cianofenil)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)urea, N'-[4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenil]-N-(2-mercapto [1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)urea, N'-[4-(cianometil)fenil]-N-(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)urea, ácido 6-({[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(1-metiletil)amino]carbonil}amino)hexanoico, N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)-N'-[5-(1H-tetrazol-5-il)pentil]urea, N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)-N'-{4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}urea, 4-({[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(1-metiletil)amino]carbonil}amino)bencenosulfonamida, N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea, N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)-N'-piridin-4-ilurea, ácido 4-({[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(2-metilpropil)amino]carbonil}amino)benzoico, N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)-N'-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]urea, N'-(4-cianofenil)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)urea. N'-[4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenil]-N-(2-mercapto [1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)urea, N'-[4-(cianometil)fenil]-N-(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)urea, ácido 6-({[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(2-metilpropil)amino]carbonil}amino)hexanoico, N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)-N'-[5-(1H-tetrazol-5-il)pentil]urea, N-(2 -mercapto[1,3] tiazol [5,4 - b] piridin -5- il)-N-(2 - metilpropil)-N'-{4-[(1,1,3,3,3 - pentafluoropropil) oxi] fenil} urea, 4-({[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(2-metilpropil)amino]carbonil}amino)bencenosulfonamida, ácido 5-[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)({[4-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]pentanoico, ácido 5-{(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)[(piridin-4-ilamino)carbonil]amino}pentanoico, ácido 4-({[(4-carboxibutil)(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)amino]carbonil}amino)benzoico, ácido 5-[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)({[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amino}carbonil)amino]pentanoico, ácido 5-[{[(4-cianofenil)amino]carbonil}(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico, ácido 5-[({[4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenil]amino}carbonil)(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico, ácido 5-[({[4-(cianometil)fenil]amino}carbonil)(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico, ácido 6-({[(4-carboxibutil)(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)amino]carbonil}amino)hexanoico, ácido 5-[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)({[5-(1H-tetrazol-5-il)pentil]amino}carbonil)amino]pentanoico, ácido 5-{(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)[({4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}amino)carbonil] amino}pentanoico, ácido 5-[({[4-(aminosulfonil)fenil]amino}carbonil)(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico, N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea, N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N'-piridin-4-il-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]urea, ácido 4-[({(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]amino}carbonil)amino]benzoico, N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]-N'-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]urea, N

Description

Azoles como inhibidores de la malonil-CoA-descarboxilasa útiles como moduladores metabólicos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos novedosos y sus profármacos y/o sales farmacéuticamente aceptables y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos útiles en el tratamiento de ciertas enfermedades metabólicas. En particular, esta invención se refiere al uso de compuestos y composiciones novedosos para la profilaxis, la gestión o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, diabetes, cáncer y obesidad a través de la inhibición de la malonil-coenzimaA-descarboxilasa (malonil-CoA-descarboxilasa, MCD).
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Antecedentes de la invención
La malonil-CoA es un intermedio metabólico importante producido en el cuerpo por la enzima acetil-CoA-carboxilasa (ACC). En el hígado, los adipocitos y otros tejidos, la malonil-CoA es un sustrato para la sintasa de ácidos grasos (FAS). La ACC y la malonil-CoA se encuentran en el tejido muscular esquelético y en el tejido muscular cardíaco, donde la concentración de la sintasa de ácidos grasos es baja. La enzima malonil-CoA-descarboxilasa (MCD, EC 4.1.1.9) cataliza la transformación de malonil-CoA a acetil-CoA y, de este modo, regula la concentración de malonil-CoA. Se ha descrito la actividad MCD en una amplia variedad de organismos, como procariotas, aves y mamíferos. La enzima se ha purificado a partir de la bacteria Rhizobium trifolii (An y col., J. Biochem. Mol. Biol. 32: 414-418 (1999)), las glándulas uropigiales de aves acuáticas (Buckner y col., Arch. Biochem. Biophys. 177: 539 (1976); Kim y Kolattukudy, Arch. Biochem. Biophys. 190: 585 (1978)), mitocondrias de hígado de rata (Kim y Kolattukudy, Arch. Biochem. Biophys. 190: 234 (1978)), glándulas mamarias de rata (Kim y Kolattukudy, Biochem. Biophys. Acta 531: 187 (1978)), células \beta de páncreas de rata (Voilley y col., Biochem. J. 340: 213 (1999)) y ganso (Anser anser) (Jang y col., J. Biol. Chem. 264: 3500 (1989)). La identificación de pacientes con deficiencia de MCD condujo a la clonación de un gen humano homólogo a los genes de MCD de ganso y de rata (Gao y col., J. Lipid Res. 40: 178 (1999); Sacksteder y col., J. Biol. Chem. 274: 24461 (1999); FitzPatrick y col., Am. J. Hum. Genet. 65: 318 (1999)). En el análisis de transferencia de ARN se observa un único ARNm de MCD humano. Los máximos niveles de expresión de ARNm se encuentran en los tejidos musculares y del corazón, seguidos del hígado, el riñón y el páncreas, con cantidades detectables en todos los demás tejidos examinados.
La malonil-CoA es un potente inhibidor endógeno de la carnitina-palmitoiltransferasa I (CPT-I), una enzima esencial para el metabolismo de los ácidos grasos de cadena larga. La CPT-I es la enzima limitante de la tasa de oxidación de los ácidos grasos y cataliza la formación de acilcarnitina, que es transportada desde el citosol a través de las membranas mitocondriales por la acilcarnitina-translocasa. Dentro de las mitocondrias, los ácidos grasos de cadena larga se transfieren de nuevo a la forma de CoA por medio de una enzima complementaria, CPT-II, y, en las mitocondrias, la acil-CoA entra en la ruta de la \beta-oxidación y genera acetil-CoA. En el hígado se encuentran concentraciones altas de acetil-CoA, por ejemplo, después de una comida, lo que conduce a concentraciones elevadas de malonil-CoA que inhiben la CPT-I y, de este modo, impiden el metabolismo de las grasas y favorecen la síntesis de grasas. A la inversa, las concentraciones bajas de malonil-CoA favorecen el metabolismo de los ácidos grasos al permitir el transporte de los ácidos grasos de cadena larga al interior de las mitocondrias. Por consiguiente, la malonil-CoA es un metabolito fundamental que desempeña un papel clave en el equilibrio entre la síntesis y la oxidación de los ácidos grasos (Zammit, Biochem. J. 343: 5050-515 (1999)). Algunos trabajos recientes indican que la MCD es capaz de regular tanto la concentración citoplasmática como la concentración mitocondrial de malonil-CoA (Alam y Saggerson, Biochem. J. 334: 233-241 (1998); Dyck y col., Am. J. Physiology 275:H2122-2129 (1998)).
Aunque la malonil-CoA está presente en los tejidos muscular y cardiaco, en estos tejidos solamente se han detectado concentraciones bajas de FAS. Se cree que el papel de la malonil-CoA y la MCD en estos tejidos es el de regulación del metabolismo de los ácidos grasos. Esto se consigue mediante la inhibición por medio de la malonil-CoA de las isoformas de CPT-I del músculo (M) y el hígado (L), que están codificadas por genes distintos (McGarry y Brown, Eur. J. Biochem. 244: 1-14 (1997)). La isoforma del músculo es más sensible a la inhibición por malonil-CoA (CI_{50} 0,03 \muM) que la isoforma del hígado (CI_{50} 2,5 \muM). La regulación por malonil-CoA de la CPTI-I se ha descrito en el hígado, el corazón, el músculo esquelético y las células \beta del páncreas. Además, también se ha descrito una actividad acil-CoA-transferasa sensible a malonil-CoA en microsomas, quizás como parte de un sistema que suministra grupos acilo al retículo endoplásmico (Fraser y col., FEBS Lett. 446: 69-74 (1999)).
Enfermedades cardiovasculares: El corazón humano sano utiliza los sustratos metabólicos disponibles. Cuando la concentración de glucosa en la sangre es alta, la absorción y el metabolismo de la glucosa proporcionan la principal fuente de combustible para el corazón. En el estado de ayuno, los tejidos adiposos proporcionan lípidos y la absorción y el metabolismo de los ácidos grasos en el corazón regulan a la baja el metabolismo de la glucosa. La regulación del metabolismo intermediario por la concentración de ácidos grasos y glucosa en el suero comprende el ciclo de la glucosa y los ácidos grasos (Randle y col., Lancet 1: 785-789 (1963)). En condiciones de isquemia, el suministro limitado de oxígeno reduce la oxidación tanto de los ácidos grasos como de la glucosa y reduce la cantidad de ATP producido por fosforilación oxidativa en los tejidos cardíacos. En ausencia de oxígeno suficiente, la glicolisis aumenta en un intento de mantener la concentración de ATP, lo que resulta en una acumulación de lactato y una caída del pH intracelular. Se gasta energía en el mantenimiento de la homeostasis iónica y se produce la muerte celular de los miocitos, como resultado de unas concentraciones de ATP anormalmente bajas y de la alteración de la osmolaridad celular. Adicionalmente, la AMP-cinasa (AMPK), activada durante la isquemia, fosforila y de este modo inactiva la ACC. La concentración total cardiaca de malonil-CoA disminuye y, por lo tanto, la actividad de la CPT-I aumenta y se favorece la oxidación de los ácidos grasos sobre la oxidación de la glucosa. Los efectos beneficiosos de los moduladores metabólicos en el tejido cardíaco son la mayor eficiencia en la producción de ATP por mol de oxígeno para la glucosa, en comparación con los ácidos grasos y, de mayor importancia, el mejor acoplamiento de la glicolisis a la oxidación de la glucosa, con el resultado de una reducción neta de la carga protónica en el tejido
isquémico.
Una serie de estudios clínicos y experimentales indican que el desplazamiento del metabolismo energético en el corazón hacia la oxidación de la glucosa es una estrategia eficaz para reducir los síntomas asociados con las enfermedades cardiovasculares, tales como la isquemia miocárdica, pero sin limitarse a esta (Hearse, "Metabolic approaches to ischemic heart disease and its management", Science Press). Algunos fármacos contra la angina probados clínicamente, como perhexilina y amiodarona, inhiben la oxidación de los ácidos grasos a través de la inhibición de la CPT-I (Kennedy y col., Biochem. Pharmacology 52: 273 (1996)). Se ha demostrado que los fármacos contra la angina ranolazina, actualmente en ensayos clínicos de fase III, y trimetazidina inhiben la \beta-oxidación de los ácidos grasos (McCormack y col., Genet. Pharmac. 30: 639 (1998); Pepine y col., Am. J. Cardiology 84: 46 (1999)). Se ha demostrado que la trimetazidina inhibe específicamente la 3-cetoacil-CoA-tiolasa de cadena larga, una etapa esencial en la oxidación de los ácidos grasos (Kantor y col., Circ. Res. 86: 580-588 (2000)). El dicloroacetato aumenta la oxidación de la glucosa mediante la estimulación del complejo de la piruvato-deshidrogenasa y mejora el funcionamiento cardíaco en aquellos pacientes con enfermedades coronarias (Wargovich y col., Am. J. Cardiol. 61: 65-70 (1996)). La inhibición de la actividad de la CPT-I a través del aumento de la concentración de malonil-CoA con inhibidores de la MCD resultaría en un procedimiento, no solamente nuevo, sino también mucho más seguro en comparación con otras moléculas pequeñas inhibidoras de la CPT-I conocidas, para la profilaxis y el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.
La mayoría de las etapas implicadas en la síntesis de glicerol-lípidos tiene lugar en el lado citosólico de la membrana del retículo endoplásmico (RE) del hígado. La síntesis de triacilglicerol (TAG), destinado a ser secretado dentro del RE, a partir de diacilglicerol (DAG) y acil-CoA depende del transporte de acil-CoA a través de la membrana del RE. Este transporte depende de una actividad acil-CoA-transferasa sensible a malonil-CoA (Zammit, Biochem. J. 343: 505 (1999); Abo-Hashema, Biochem. 38: 15840 (1999); Abo-Hashema, J. Biol. Chem. 274: 35577 (1999)). La inhibición de la biosíntesis de TAG por un inhibidor de la MCD puede mejorar el perfil de lípidos de la sangre y, por lo tanto, reducir el riesgo de enfermedad coronaria de los pacientes.
Diabetes: Las dos complicaciones metabólicas asociadas con mayor frecuencia con la diabetes son la hiperproducción hepática de cuerpos cetónicos (en la diabetes mellitus no dependiente de insulina, NIDDM) y la toxicidad orgánica asociada con concentraciones constantemente elevadas de glucosa. La inhibición de la oxidación de los ácidos grasos puede regular la concentración de glucosa en la sangre y mejorar algunos síntomas de la diabetes de tipo II. La inhibición de la CPT-I por malonil-CoA es el mecanismo de regulación más importante que controla la tasa de oxidación de los ácidos grasos durante la aparición del estado de hipoinsulinemia-hiperglucagonemia. Se han evaluado algunos inhibidores reversibles e irreversibles de la CPT-I en cuanto a su capacidad de controlar la concentración de glucosa en la sangre y todos ellos son invariablemente hipoglucémicos (Anderson, Current Pharmaceutical Design 4:1 (1998)). Un inhibidor de la CPT-I, reversible y específico del hígado, SDZ-CPI-975, disminuye significativamente la concentración de glucosa en primates no humanos y ratas normales sometidos a un ayuno de 18 horas, sin inducir hipertrofia cardíaca (Deems y col., Am. J. Physiology 274:R524 (1998)). La malonil-CoA desempeña un papel significativo como detector de la disponibilidad relativa de glucosa y ácidos grasos en las células \beta del páncreas y, por lo tanto, enlaza el metabolismo de la glucosa con el estado energético celular y la secreción de insulina. Se ha demostrado que los secretagogos de la insulina aumentan la concentración de malonil-CoA en las células \beta (Prentki y col., Diabetes 45: 273 (1996)). Sin embargo, el tratamiento de la diabetes directamente con inhibidores de la CPT-I ha resultado en toxicidades hepática y miocárdica de base mecanística. Por lo tanto, los inhibidores de la MCD que inhiben la CPT-I a través del aumento de su inhibidor endógeno, la malonil-CoA, son más seguros y superiores en comparación con los inhibidores de la CPT-I para el tratamiento de la diabetes.
Cáncer: Se ha sugerido que la malonil-CoA es un mediador potencial de la citotoxicidad inducida por la inhibición de la sintasa de ácidos grasos en células cancerosas mamarias humanas y aloinjertos (Pizer y col., Cancer Res. 60: 213 (2000)). Se ha encontrado que la inhibición de la sintasa de ácidos grasos mediante el antibiótico antitumoral cerulenina o un análogo sintético, C75, aumenta considerablemente la concentración de malonil-CoA en las células de cáncer de mama. Por otro lado, el inhibidor de la síntesis de ácidos grasos, TOFA (ácido 5-(tetradeciloxi)-2-furoico), que solamente inhibe a nivel de la acetil-CoA-carboxilasa (ACC), no muestra ninguna actividad antitumoral, mientras que, al mismo tiempo, la concentración de malonil-CoA se reduce hasta un 60% de la del control. Se cree que el aumento de la concentración de malonil-CoA es responsable de la actividad antitumoral de estos inhibidores de la sintasa de ácidos grasos. Por lo tanto, la regulación de la concentración de malonil-CoA mediante inhibidores de la MCD constituye una estrategia terapéutica valiosa para el tratamiento de las enfermedades cancerosas.
Obesidad: Se ha sugerido que la malonil-CoA puede desempeñar un papel clave en la señalización del apetito en el cerebro, a través de la inhibición de la ruta del neuropéptido Y (Loftus y col., Science 288: 2379 (2000)). El tratamiento sistémico o intracerebroventricular de ratones con los inhibidores de la sintasa de ácidos grasos (FAS) cerulenina o C75 condujo a la inhibición de la alimentación y a una pérdida de peso dramática. Se encontró que C75 inhibía la expresión del neuropéptido Y, que constituye una señal profágica, en el hipotálamo y que actuaba de manera independiente de la leptina, aparentemente mediada por malonil-CoA. Por lo tanto, el control de la concentración de malonil-CoA a través de la inhibición de la MCD proporciona una nueva estrategia para la profilaxis y el tratamiento de la obesidad.
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Resumen de la invención
El diseño de inhibidores de la MCD para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, diabetes, cáncer u obesidad no ha sido descrito en la bibliografía. Nosotros hemos encontrado ahora una serie nueva de compuestos que contienen tiazoles y oxazoles, algunos de cuyos miembros son potentes inhibidores de la MCD. Los compuestos ensayados tanto in vitro como in vivo inhiben la actividad malonil-CoA-descarboxilasa y aumentan la concentración de malonil-CoA en el cuerpo. Además, a modo de ejemplo, algunos compuestos seleccionados inducen un aumento significativo de la oxidación de la glucosa, en comparación con el control en un ensayo de corazón aislado y perfundido de rata (McNeill, Measurement of Cardiovascular Function, CRC Press, 1997). Ventajosamente, los compuestos preferidos de la invención, como los de la tabla 3, entrada 16 y tabla 8, entrada 7, tienen unos efectos más profundos en el desplazamiento del metabolismo que los moduladores metabólicos conocidos, como ranolazina o trimetazidina. Por lo tanto, los compuestos de la invención y las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos son útiles en medicina, especialmente en la profilaxis, la gestión y el tratamiento de diversas enfermedades cardiovasculares, diabetes, cáncer y obesidad.
Adicionalmente, estos compuestos también son útiles como herramienta de diagnóstico para enfermedades asociadas con deficiencias o disfunciones de la MCD.
La presente invención proporciona compuestos nuevos, tal como se definen en las reivindicaciones, que están comprendidos por las estructuras I y II, composiciones farmacéuticas nuevas que contiene dichos compuestos y procedimientos para la profilaxis, la gestión y el tratamiento de enfermedades metabólicas y enfermedades moduladas por la inhibición de la MCD. Los compuestos de esta invención son útiles para la profilaxis, la gestión y el tratamiento de enfermedades que implican el metabolismo de la glucosa y los ácidos grasos regulado por la malonil-CoA. En particular, estos compuestos y composiciones farmacéuticas que los contienen están indicados en la profilaxis, la gestión y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, diabetes, cáncer y obesidad. Además de los nuevos compuestos y composiciones de esta invención, los intermedios y los procedimientos útiles para la preparación de los compuestos de la invención también están incluidos dentro del alcance de esta invención.
La presente invención incluye dentro de su alcance procedimientos de diagnóstico para la detección de enfermedades asociadas con deficiencias o disfunciones de la MCD.
Los compuestos de la invención se representan por las estructuras siguientes:
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1 
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en que Y, C, R_{1}, R_{2}, R_{6} y R_{7} se definen a continuación. También se incluyen dentro del alcance de la invención los correspondientes enantiómeros, diastereoisómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. Otros aspectos de esta invención resultarán evidentes a medida que continúa la descripción de esta invención. Por lo tanto, lo siguiente solamente resume ciertos aspectos de la invención y no se pretende, ni deberá interpretarse como limitante de la invención en ningún modo.
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Descripción detallada de la invención
La descripción detallada de la invención que sigue no pretende ser exhaustiva o limitar la invención a los detalles exactos que se describen. Se ha elegido y descrito para explicar de la mejor manera posible los detalles de la invención a otros expertos en la técnica.
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Los compuestos en la presente invención se representan por las fórmulas siguientes:
2
en que
Y se selecciona entre S y O;
R_{1} es un grupo seleccionado entre las fórmulas siguientes:
3
R_{4} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo C_{1}-C_{12} sustituido, arilo o un anillo monocíclico de tres a siete miembros que contiene de ninguno a tres heteroátomos, en que tales heteroátomos se seleccionan entre O, N o S, en que tales sustituyentes se eligen independientemente de R_{9};
R_{5} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo C_{1}-C_{12} sustituido, alquilamino, alcoxi, arilo o un anillo monocíclico de tres a siete miembros que contiene de ninguno a tres heteroátomos, en que tales heteroátomos se seleccionan entre O, N o S, en que tales sustituyentes se eligen independientemente de R_{9};
R_{6} que se encuentra en la posición 5 ó 6, tal como se define en II, se selecciona entre -NR_{8}P(O)(R_{5})_{2} o grupos de las fórmulas siguientes:
4
en que el anillo D es un anillo monocíclico sustituido de cinco a siete miembros que contiene de uno a tres heteroátomos, en que tales heteroátomos se seleccionan entre O, N o S, en que tales sustituyentes se eligen independientemente de R_{9}, y el anillo E es un anillo heteroaromático sustituido de cinco miembros o un anillo heterociclilo monocíclico de tres, cuatro, seis o siete miembros que contiene de uno a tres heteroátomos, en que tales heteroátomos se seleccionan entre O, N o S, en que tales sustituyentes se eligen independientemente de R_{9} y Q se selecciona entre -NR_{8}-, -C(O)- o -O-;
R_{7} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{12}, halógeno, ciano, SO_{2}R_{4} o SO_{2}NR_{4}R_{4}, o R_{7} y R_{6} pueden formar conjuntamente un anillo condensado sustituido de cinco a siete miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O ó S, en que tales sustituyentes se seleccionan independientemente de R_{9};
R_{9} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, -CN, -C(O)CF_{3}, -S(O)_{n}CF_{3}, -C(O)CH_{2}F, -CH(OH)CF_{3}, -N(CN)_{2}, -C(CN)_{3}, -CHR_{10}R_{11}, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo C_{1}-C_{12} sustituido, -CF_{3}, -(CF_{2})_{m}CF_{3}, -CH(CF_{3})_{2}, -CF(CF_{3})_{2}, -SO_{3}H, alquilamino, alquilsulfanilo, arilo, alcoxi C_{1}-C_{12}, alcoxi C_{1}-C_{12} sustituido, -C(X)R_{10}, -CR_{11}(V)R_{12}, -CH_{2}CR_{11}(V)R_{12}, -S(O)_{n}R_{12}, -S(O)_{2}NHMe(OH), -S(O)_{2}NH(2-tiazolilo), -(4-oxo-2-tioxotiazolidin-5-ilideno), tetrazolilo, -CH_{2}(1,1-dioxo-1\lambda*6*-tiomorfolin-4-ilo), -S(O)_{2}CH_{2}NO_{2}, -S(O)_{2}CH_{2}S(O)_{2}R_{12}, -P(O)(OR_{11})R_{12}, -NR_{11}P(O)OR_{12}, -P(O)(NR_{11}R_{12}), un anillo monocíclico sustituido o sin sustituir de tres a siete miembros que contiene de uno a tres heteroátomos, en que tales heteroátomos se seleccionan entre O, N o S;
R_{10} se selecciona entre hidroxi, amino, NHCN, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo C_{1}-C_{12} sustituido, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi C_{1}-C_{12}, -CF_{3}, heterociclo, arilo;
R_{11} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo C_{1}-C_{12} sustituido, heterociclilo o arilo;
R_{12} se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo C_{1}-C_{12} sustituido, heterociclilo o arilo;
en que los compuestos son los compuestos de las reivindicaciones 1 a 8, los correspondientes enantiómeros, diastereoisómeros o tautómeros o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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Tal como se ha descrito anteriormente, los compuestos de esta invención pueden proporcionarse como profármacos, de los cuales los siguientes sirven como ejemplos:
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En éstos, la estructura III describe un enlace disulfuro que se transforma in vivo en la forma activa, es decir, la estructura I. La estructura IV describe un éster de etilo, que se transforma in vivo en la forma ácida correspondiente, es decir, en -CO_{2}H.
El experto en la técnica apreciará que la designación:
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describe la situación de los sustituyentes R_{i} y R_{j} en cualquier posición disponible en el anillo y cualquier posición respecto a las demás y que las posiciones relativas de R_{i} y R_{j} en la designación anterior no implican más que su situación en el anillo. Esta convención se usa a lo largo de esta memoria para describir restos que pueden situarse en cualquier valencia disponible, sin más implicaciones.
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Además, en lo que se refiere a la nomenclatura en este documento, los compuestos nombrados explícitamente se nombran por lo general mediante el uso de las convenciones de la IUPAC, pero para los compuestos que se describen estructuralmente se usa la siguiente numeración del anillo, sin tener en cuenta las convenciones de la IUPAC o los heteroátomos presentes en el anillo:
7
La convención numérica descrita anteriormente se aplica y se describe habitualmente en referencia a la "estructura II", excepto cuando los compuestos se nombran explícitamente.
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Composiciones
Las composiciones de la presente invención comprenden:
a) una cantidad segura y terapéuticamente eficaz de un compuesto inhibidor de la MCD del tipo I o II, su correspondiente enantiómero, diastereoisómero o tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo; y
b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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Como se ha discutido anteriormente, numerosas enfermedades pueden tratarse por medio de una terapia relacionada con la MCD. Por lo tanto, los compuestos de esta invención son útiles para el tratamiento con respecto a enfermedades que implican esta actividad MCD.
Por consiguiente, los compuestos de esta invención pueden formularse en composiciones farmacéuticas para su uso en la profilaxis, la gestión y el tratamiento de estas enfermedades. Se usan técnicas de formulación farmacéutica estándar, como las descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, EE.UU.
Una "cantidad segura y terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la presente invención es una cantidad que es eficaz para la inhibición de la MCD en el sitio o sitios de actividad, en un sujeto, un tejido o una célula y, preferentemente, en un animal, con mayor preferencia en un mamífero, sin efectos secundarios adversos indebidos (como toxicidad, irritaciones o respuestas alérgicas), en correspondencia con una relación razonable entre beneficio y riesgo, al usarse en la manera de esta invención. Obviamente, la "cantidad segura y terapéuticamente eficaz" específica variará con factores tales como la enfermedad particular que se trata, el estado físico del paciente, la duración del tratamiento, la naturaleza del tratamiento concurrente (si lo hubiere), la forma de dosificación específica que ha de usarse, el vehículo empleado, la solubilidad del compuesto en dicho vehículo y el régimen de dosificación deseado para la composición.
Además del compuesto en cuestión, las composiciones de la presente invención contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tal como se usa en este documento, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa una o más cargas, diluyentes o sustancias de encapsulado compatibles sólidas o líquidas que son adecuadas para la administración a un mamífero. El término "compatible", tal como se usa en este documento, significa que los componentes de la composición son capaces de mezclarse con el compuesto en cuestión y entre sí, de manera que no existe una interacción que podría reducir sustancialmente la eficacia farmacéutica de la composición en las condiciones de uso ordinario. Por supuesto, los vehículos farmacéuticamente aceptables deben ser de una pureza suficientemente alta y de una toxicidad suficientemente baja para que resulten adecuados para la administración preferentemente a un animal, preferentemente mamífero, en tratamiento.
Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables o componentes de los mismos son azúcares, como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y metilcelulosa; goma tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, como ácido esteárico o estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales, como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ácido algínico; emulsionantes, como los Tween; humectantes, como laurilsulfato de sodio; colorantes; saborizantes; formadores de comprimidos, estabilizantes; antioxidantes; conservantes; agua sin agentes pirógenos; disolución salina isotónica; disoluciones tampón de fosfato.
La elección de un vehículo farmacéuticamente aceptable para usar conjuntamente con el compuesto en cuestión queda determinada básicamente por el modo en que el compuesto ha de administrarse.
Si el compuesto en cuestión ha de inyectarse, el vehículo farmacéuticamente aceptable preferido es una disolución salina fisiológica estéril con un agente de suspensión compatible con la sangre, cuyo pH ha sido ajustado a aproximadamente 7,4. En particular, los vehículos farmacéuticamente aceptables para la administración por vía sistémica incluyen azúcares, almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato de calcio, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico, disoluciones tampón de fosfato, emulsionantes, disolución salina isotónica y agua sin agentes pirógenos. Los vehículos preferidos para la administración por vía parenteral incluyen propilenglicol, oleato de etilo, pirrolidona, etanol y aceite de sésamo. Preferentemente, en las composiciones para administración por vía parenteral, el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende al menos aproximadamente el 90% en peso de la composición total.
Las composiciones de esta invención se proporcionan preferentemente en una forma de dosificación unitaria. Tal como se usa en este documento, una "forma de dosificación unitaria" es una composición de esta invención que contiene una cantidad de un compuesto que es adecuada para la administración a un sujeto animal, preferentemente mamífero, en una dosis única, según la buena práctica médica. (Sin embargo, la preparación de una forma de dosificación única o unitaria no implica que la forma de dosificación se administre una vez al día o una vez durante el curso del tratamiento. Estas formas de dosificación se contemplan para administrarse una, dos, tres o más veces al día y se espera que se administren más de una vez durante el curso del tratamiento, aunque no se excluye específicamente una administración única. El experto en la técnica reconocerá que la formulación no contempla específicamente el curso total del tratamiento y que tales decisiones se dejan para los expertos en la técnica del tratamiento, más que de la formulación.) Preferentemente, estas composiciones contienen desde aproximadamente 5 mg (miligramos), con mayor preferencia desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 1.000 mg, con mayor preferencia hasta aproximadamente 500 mg, con la máxima preferencia hasta aproximadamente 300 mg del compuesto seleccionado.
Las composiciones de esta invención pueden estar en cualquiera de una diversidad de formas, adecuadas (por ejemplo) para la administración por vía oral, nasal, rectal, tópica (inclusive transdérmica), ocular, intracerebral, intravenosa, intramuscular o parenteral. (El experto en la técnica apreciará que las composiciones orales y nasales comprenden composiciones que se administran por inhalación y que se preparan mediante el uso de las metodologías disponibles.) Dependiendo de la vía de administración particular deseada, puede usarse una diversidad de vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Estos incluyen cargas, diluyentes, hidrótropos, agentes tensioactivos y sustancias de encapsulado sólidos o líquidos. Pueden incluirse otros materiales farmacéuticamente activos opcionales que no interfieran sustancialmente con la actividad inhibitoria del compuesto. La cantidad del vehículo empleado conjuntamente con el compuesto es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para la administración por dosis unitaria del compuesto. Las técnicas y las composiciones para la preparación de las formas de dosificación útiles en los procedimientos de esta invención se describen en las referencias siguientes, todas las cuales se incorporan por referencia a este documento: Modern Pharmaceutics, capítulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, editores, 1979); Lieberman y col., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2.^{a} edición (1976).
Pueden usarse diversas formas de dosificación por vía oral, incluidas formas sólidas tales como comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos a granel. Estas formas orales comprenden una cantidad segura y eficaz del compuesto, normalmente al menos de aproximadamente el 5% y preferentemente de aproximadamente el 25% hasta aproximadamente el 50%. Los comprimidos pueden ser tales comprimidos o triturados de comprimidos, presentar un recubrimiento entérico, de azúcar, de película o ser de compresión múltiple y contener aglutinantes, lubricantes, diluyentes, desintegrantes, colorantes, saborizantes, fluidificantes y fundentes adecuados. Las formas de dosificación por vía oral líquidas incluyen disoluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, disoluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de gránulos efervescentes que contienen disolventes, conservantes, emulsionantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, fundentes, colorantes y saborizantes adecuados.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de las formas de dosificación unitarias para administración por vía oral son bien conocidos en la técnica. Típicamente, los comprimidos comprenden coadyuvantes farmacéuticamente compatibles convencionales como diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa; aglutinantes como almidón, gelatina y sacarosa; desintegrantes como almidón, ácido algínico y croscarmelosa; lubricantes como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Pueden usarse deslizantes como dióxido de silicio para mejorar las características de fluidez de la mezcla de polvo. Pueden añadirse colorantes, como los tintes FD&C por cuestión de aspecto. Los edulcorantes y saborizantes, como aspartamo, sacarina, mentol, pipermín y sabores de frutas son coadyuvantes útiles para los comprimidos masticables. Las cápsulas comprenden típicamente uno o más de los diluyentes sólidos descritos anteriormente. La selección de los componentes del vehículo depende de consideraciones secundarias como el sabor, el coste y la estabilidad de almacenamiento, que no son
críticas para el propósito de la presente invención y puede llevarse a cabo fácilmente por el experto en la técnica.
Las composiciones para administración por vía oral incluyen también disoluciones líquidas, emulsiones, suspensiones y similares. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de tales composiciones son bien conocidos en la técnica. Los componentes típicos de los vehículos para jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Los agentes de suspensión típicos para una suspensión incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, AVICEL RC-591, goma tragacanto y alginato de sodio; los humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80 y los conservantes típicos incluyen metilparabeno y benzoato de sodio. Las composiciones líquidas para administración por vía oral pueden contener también uno o más componentes como los edulcorantes, saborizantes y colorantes descritos anteriormente.
Tales composiciones pueden recubrirse también por procedimientos convencionales, típicamente con recubrimientos dependientes del pH o del tiempo, de modo que el compuesto en cuestión se libere en el tracto gastrointestinal en proximidad de la aplicación tópica deseada o en diversos momentos para prolongar la acción deseada. Típicamente, estas formas de dosificación incluyen, pero sin limitarse a estos, uno o más entre acetatoftalato de celulosa, acetatoftala-
to de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, recubrimientos de Eudragit, ceras y goma laca.
Las composiciones de la presente invención pueden incluir opcionalmente otros principios activos farmacológicos.
Otras composiciones útiles para conseguir la administración por vía sistémica de los compuestos en cuestión incluyen formas de dosificación sublingual, bucal y nasal. Típicamente, estas composiciones comprenden una o más sustancias de carga solubles, como sacarosa, sorbitol y manitol; también aglutinantes como goma de acacia, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. También pueden incluirse los deslizantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y saborizantes descritos anteriormente.
Las composiciones de esta invención pueden administrarse también a un sujeto por vía tópica, por ejemplo, por aplicación directa o extensión de la composición sobre el tejido epidérmico o epitelial del sujeto o por vía transdérmica mediante un "parche". Estas composiciones incluyen, por ejemplo, lociones, cremas, disoluciones, geles y sólidos. Preferentemente, estas composiciones tópicas comprenden una cantidad segura y eficaz del compuesto, normalmente al menos de aproximadamente el 0,1% y, preferentemente, de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 5%. Preferentemente, los vehículos adecuados para la administración por vía tópica permanecen en su sitio sobre la piel como una película continua y son resistentes a la eliminación por transpiración o por inmersión en agua. En general, el vehículo es de naturaleza orgánica y capaz de contener el compuesto disperso o disuelto. El vehículo puede incluir emolientes, emulsionantes, espesantes, disolventes y similares, farmacéuticamente aceptables.
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Procedimientos de administración
Los compuestos y composiciones de esta invención pueden administrarse por vía tópica o por vía sistémica. La administración por vía sistémica incluye cualquier procedimiento de introducción de un compuesto en los tejidos del cuerpo, por ejemplo, la administración por vía intraarticular, intratecal, epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, sublingual, de inhalación, rectal u oral. Los compuestos de la presente invención se administran preferentemente por vía oral.
La dosis específica del compuesto que se administra, así como la duración del tratamiento deben ser individualizadas por los médicos responsables del tratamiento. Típicamente, para un adulto humano (que pese aproximadamente 70 kilogramos), se administran desde aproximadamente 5 mg, preferentemente desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 3.000 mg, con mayor preferencia hasta aproximadamente 1.000, con mayor preferencia hasta 300 mg al día del compuesto seleccionado. Se entiende que estos intervalos de dosificación son solamente un ejemplo y que la administración diaria puede ajustarse en función de los factores expuestos anteriormente.
Por supuesto, en todo lo anterior, los compuestos de la invención pueden administrarse en solitario o como mezclas y las composiciones pueden contener además otros fármacos adicionales o excipientes según sea apropiado para la indicación. Por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares se contempla claramente que la invención puede usarse conjuntamente con betabloqueantes, antagonistas de calcio, inhibidores de la ACE, diuréticos, inhibidores de los receptores de angiotensina o fármacos o tratamientos cardiovasculares conocidos. Por lo tanto, en este ejemplo, los compuestos o composiciones de esta invención son útiles cuando se dosifican junto con otro principio activo y pueden combinarse en una única forma de dosificación o composición.
La administración de estas composiciones puede llevarse a cabo también mediante sistemas de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolípidos, como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
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Definiciones
Tal como se usa en este documento, "alquilo" significa un sustituyente alcano, alqueno o alquino de cadena lineal que contiene solamente carbono e hidrógeno, como metilo, etilo, butilo, pentilo, heptilo y similares. Los grupos alquilo pueden estar saturados o insaturados (es decir, contener enlaces -C=C- o -C\equivC-) en una o varias posiciones. Cuando se prefiere un grado específico de insaturación, se hace referencia a dicho sustituyente bien como "alquenilo" o como "alquinilo", lo que indica sustituyentes que contienen enlaces -C=C- o -C\equivC-, respectivamente. El número de carbonos puede indicarse como "alquilo C_{i}-C_{j}", en que i y j se refieren al número mínimo y máximo de átomos de carbono, respectivamente. Típicamente, los grupos alquilo comprenderán de uno a doce átomos de carbono, preferentemente de uno a diez y, con mayor preferencia, de dos a ocho átomos de carbono.
Tal como se usa en este documento, "alquilo sustituido" significa un sustituyente hidrocarburo que es lineal, cíclico o ramificado, en el que uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos por carboxi, hidroxi, alcoxi, ciano, nitro, carbonilo, arilo, carboxialquilo, mercapto, amino, amido, ureido, carbamoilo, sulfonamido, sulfamido o halógeno. Los alquilos sustituidos preferidos tienen sus espaciadores alquilo (es decir, la porción que es alquilo) de uno a aproximadamente cinco carbonos y pueden ser ramificados o lineales y pueden incluir sustituyentes cíclicos, como parte o como el total de su estructura. Algunos ejemplos preferidos de "alquilos sustituidos" incluyen 4-carboxibutilo, piridin-2-ilmetilo y 1,3-tiazol-2-ilmetilo, bencilo, fenetilo y trifluorometilo. El término "alquilo sustituido" puede combinarse con otros términos aceptados en la técnica. Por ejemplo, "alcoxi sustituido" significa alcoxi, tal como se entiende en la técnica, en que la porción alquilo del sustituyente está sustituida.
Tal como se usa en este documento, "alquilo ramificado" significa un subgrupo de "alquilo" y, por lo tanto, es un sustituyente hidrocarburo que es ramificado. Los alquilos ramificados preferidos tienen de tres hasta aproximadamente doce carbonos y pueden incluir un cicloalquilo en su estructura. Algunos ejemplos de alquilo ramificado incluyen isopropilo, isobutilo, 1,2-dimetilpropilo, ciclopentilmetilo y similares. El término "alquilo ramificado" puede combinarse con otros términos aceptados en la técnica. Por ejemplo, "alcoxi ramificado" significa alcoxi tal como se entiende en la técnica, en que la porción alquilo del sustituyente es ramificada.
Tal como se usa en este documento, "cicloalquilo" es un sustituyente hidrocarburo que es cíclico y que puede estar sustituido o sin sustituir. En caso de estar sustituido, uno o más de los átomos de hidrógeno están sustituidos por carboxi, hidroxi, alcoxi, ciano, nitro, carbonilo, arilo, carboxialquilo, mercapto, amino, amido, ureido, carbamoilo, sulfonamido, sulfamido o halógeno. Los alquilos cíclicos preferidos tienen de tres a aproximadamente siete carbonos. Algunos ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, 4-fluorociclohexilo, 2,3-dihidroxiciclopentilo y similares.
Tal como se usa en este documento, "alquileno" es un resto alquilo doble, es decir, un alquilo que tiene valencias libres en dos átomos de carbono diferentes. Por lo tanto, "(alquileno)R_{i}" es un resto alquilo doble unido a un carbono y con un sustituyente R_{i} unido a otro carbono que puede estar a uno o más carbonos de distancia del punto de unión. Los alquilenos pueden ser lineales, ramificados o cíclicos. Algunos ejemplos de alquileno incluyen -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -(CH_{2})_{4}-, -(ciclohexilo)- y similares.
Tal como se usa en este documento, "arilo" es un resto aromático, es decir, se cumple la regla de Hückel 4n + 2, sustituido o sin sustituir, que tiene un único anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antranilo), que puede contener de ninguno a cuatro heteroátomos. Por lo tanto, el término "heteroarilo" se contempla claramente dentro del término "arilo". El arilo carbocíclico preferido es fenilo. Los heterociclos monocíclicos, es decir, heteroarilos preferidos son anillos de cinco a seis miembros. Preferentemente, si el término "arilo" representa un heterociclo aromático, se hace referencia a este como "heteroarilo" o "heteroaromático" y tiene uno o más heteroátomos. El número preferido de tales heteroátomos es de uno a tres átomos de N y, preferentemente, cuando "heteroarilo" es un heterociclo de cinco miembros, tiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, N o S. Por lo tanto, los heterociclos preferidos tienen hasta tres, preferentemente dos o menos heteroátomos presentes en el anillo aromático. El experto en la técnica reconocerá que entre los heteroarilos hay anillos con cinco y seis miembros. Algunos ejemplos de "heteroarilo" incluyen tienilo, piridilo, pirimidilo, piridazilo, furilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxadiazililo, triazinilo, triazolilo, tiadiazolilo y otros que el experto en la técnica reconocerá. En esta definición se contempla claramente que la sustitución en el anillo de arilo se encuentra dentro del alcance de esta invención. Si se produce una sustitución, se hace referencia al resto como "arilo sustituido". Preferentemente hay de uno a tres, con mayor preferencia uno o dos y, con la máxima preferencia, un sustituyente unido al anillo de arilo. Aunque muchos sustituyentes serán útiles, los sustituyentes preferidos incluyen aquellos que se encuentran normalmente en compuestos de arilo, como alquilo, hidroxi, alcoxi, ciano, nitro, halógeno, haloalquilo, mercapto y similares. Tales sustituyentes se preparan mediante metodologías conocidas. Estos sustituyentes pueden estar unidos en diversas posiciones del anillo de arilo y en caso de que se prefiera una posición dada, dicha posición se indica por "o,m,p-R_{i}-arilo". Por lo tanto, si el sustituyente R_{i} está unido en la posición para del arilo, esto se indica como "arilo p-R_{i}-sustituido".
Tal como se usa en este documento, "amida" incluye RNR'CO- (en el caso de que R = alquilo, alquilaminocarboni-
lo-) y RCONR'- (en el caso de que R = alquilo, alquilcarbonilamino-).
Tal como se usa en este documento, "éster" incluye ROCO- (en el caso de que R = alquilo, alcoxicarbonilo-) y RCOO- (en el caso de que R = alquilo, alquilcarboniloxi-).
Tal como se usa en este documento, "halógeno" es un resto atómico de cloro, bromo, flúor o yodo. Los halógenos preferidos son cloro, bromo y flúor. El término "halógeno" contempla también términos a los que a veces se hace referencia como "halo" o "haluro".
Tal como se usa en este documento, "alquilamino" es un resto amino en el que al menos un átomo de hidrógeno en el nitrógeno ha sido sustituido por alquilo. Los ejemplos preferidos incluyen etilamino, butilamino, isopropilamino y similares. El componente alquilo puede ser lineal, ramificado, cíclico, sustituido, saturado o insaturado.
Tal como se usa en este documento, "alquilsulfanilo" es un resto tiol en el que el átomo de hidrógeno en el azufre ha sido sustituido por alquilo. Los ejemplos preferidos incluyen etilsulfanilo, butilsulfanilo, isopropilsulfanilo y similares. El componente alquilo puede ser lineal, ramificado, cíclico, sustituido, saturado o insaturado.
Tal como se usa en este documento, "alcoxi" es un resto hidroxilo en el que el átomo de hidrógeno en el oxígeno ha sido sustituido por alquilo. Los ejemplos preferidos incluyen etoxi, butoxi, benciloxi y similares. El componente alquilo puede ser lineal, ramificado, cíclico, sustituido, saturado o insaturado.
Tal como se usa en este documento, "heterociclo(s)" significa sistemas de anillos, preferentemente de tres a siete miembros que están saturados o insaturados y que no son aromáticos. Estos pueden estar sustituidos o sin sustituir y están unidos a otras partes de la molécula a través de cualquier valencia disponible, preferentemente cualquier carbono o nitrógeno disponible. Los heterociclos más preferidos tienen de cinco a seis miembros. En heterociclos monocíclicos de seis miembros, el heteroátomo o los heteroátomos son de uno a tres O, S o N y si el heterociclo es de cinco miembros, preferentemente tiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, N o S.
Tal como se usa en este documento, "heterociclilo" significa restos heterocíclicos. Estos pueden estar sustituidos o sin sustituir y están unidos a otros a través de cualquier valencia disponible, preferentemente cualquier carbono o nitrógeno disponible.
Tal como se usa en este documento, "sulfamido" significa un grupo alquil-N-S(O)_{2}N-, aril-NS(O)_{2}N- o heterociclil-NS(O)_{2}N-, en que el grupo alquilo, arilo o heterociclilo es tal como se ha definido anteriormente en este documento.
Tal como se usa en este documento, "sulfonamido" significa un grupo alquil-S(O)_{2}N-, aril-S(O)_{2}N- o heterociclil-S(O)_{2}N-, en que el grupo alquilo, arilo o heterociclilo es tal como se ha definido anteriormente en este documento.
Tal como se usa en este documento, "ureido" significa un grupo alquil-NCON-, aril-NCON- o heterociclil-NCON-, en que el grupo alquilo, arilo o heterociclilo es tal como se ha definido anteriormente en este documento.
Un sustituyente al que en esta memoria se hace referencia como un resto puede formar un anillo con otro resto, tal como se describe en este documento. Cuando se combinan tales restos, el experto en la técnica comprenderá que en un caso tal no hay valencias insatisfechas, sino que se realizan sustituciones especificas, por ejemplo, un enlace por un hidrógeno. Por consiguiente, ciertos restos pueden describirse como formadores de anillos conjuntamente. El experto en la técnica reconocerá que tales anillos pueden formarse y se forman fácilmente por reacciones químicas rutinarias y se encuentra dentro del ámbito del experto en la técnica la previsión de tales anillos y los procedimientos para su formación. Se prefieren los anillos con tres a siete miembros, con mayor preferencia de cinco o seis miembros. Los compuestos descritos en este documento pueden tener estructuras cíclicas en ellos, tales como un anillo R_{1} y un anillo R_{2}. A este respecto, el experto en la técnica reconoce que este procedimiento de descripción es rutinario en la química de los medicamentos, aunque tal procedimiento no refleje con rigurosidad la ruta de síntesis química. Tal como se usa en este documento, los términos "anillo" o "anillos", cuando estos están formados por la combinación de dos restos, hacen referencia a restos heterocíclicos o carbocíclicos y tales restos pueden estar saturados, sin saturar o ser aromáticos. Por ejemplo, los sistemas de anillos heterocíclicos preferidos incluyen anillos heterocíclicos como morfolinilo, piperidinilo, imidazolilo, pirrolidilo y piridilo.
El experto en la técnica reconocerá que el resto de la fórmula:
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representa una serie de funcionalidades diferentes. Las funcionalidades preferidas representadas por esta estructura incluyen amidas, ureas, tioureas, carbamatos, ésteres, tioésteres, amidinas, cetonas, oximas, nitroolefinas, hidroxiguanidinas y guanidinas. Las funcionalidades más preferidas incluyen ureas, tioureas, amidas y carbamatos.
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El experto en la técnica reconocerá que algunas de las estructuras descritas en este documento pueden ser formas resonantes o tautómeros de compuestos que pueden estar igualmente representados por otras estructuras químicas. El experto reconoce que tales estructuras están claramente contempladas dentro del alcance de esta invención, aunque tales formas resonantes o tautómeros no se representen en este documento. Por ejemplo, las estructuras:
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representan claramente el mismo compuesto(s) y la referencia a cada una de ellas contempla claramente la otra. Además, los compuestos en esta invención pueden proporcionarse como profármacos, de los cuales los siguientes sirven como ejemplos:
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en que R es un grupo (o enlace) eliminado por un proceso biológico. Por consiguiente, se encuentran claramente contemplados en la invención los compuestos proporcionados como profármacos biohidrolizables, tal como se entienden en la técnica. "Profármaco", tal como se usa en este documento es cualquier compuesto que, cuando se expone a los procesos biológicos en un organismo, se hidroliza, metaboliza, da lugar a derivados o sufre un cambio similar para dar lugar a una sustancia activa con la actividad deseada. El experto en la técnica reconocerá que los profármacos pueden tener o no actividad como profármacos. Se pretende que los profármacos descritos en este documento no tengan efectos perjudiciales sobre el sujeto que se trata al dosificarlos en cantidades seguras y eficaces. Estos profármacos incluyen, por ejemplo, amidas y ésteres biohidrolizables. Una "amida biohidrolizable" es un compuesto amida que no interfiere esencialmente con la actividad del compuesto o que se transforma fácilmente in vivo por una célula, un tejido o un sujeto humano, mamífero o animal para dar un compuesto activo de la invención. Un "éster biohidrolizable" se refiere a un compuesto éster de la invención que no interfiere con la actividad de estos compuestos o que se transforma fácilmente por un animal para dar un compuesto de la fórmula activa (I). Tales profármacos biohidrolizables son entendidos por el experto en la técnica y se incluyen en las directrices regulatorias.
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Los compuestos y composiciones en este documento contemplan también específicamente sales farmacéuticamente aceptables, ya sean catiónicas o aniónicas. Una "sal farmacéuticamente aceptable" es una sal aniónica formada en cualquier grupo ácido (por ejemplo, carboxilo) o una sal catiónica formada en cualquier grupo básico (por ejemplo, amino). En la técnica se conocen muchas de estas sales, como se describe en la Publicación de Patente Mundial 87/05297, Johnston y col., publicada el 11 de septiembre de 1987 (incorporada a este documento por referencia). Los contraiones preferidos de las sales formables en grupos ácidos pueden incluir cationes de sales tales como las sales de metal alcalino (como sodio o potasio) y las sales de metal alcalinotérreo (como magnesio y calcio) y sales orgánicas. Las sales preferidas formables en los sitios básicos incluyen aniones tales como los haluros (como las sales de cloro). Por supuesto, el experto en la técnica es consciente de que puede usarse un gran número y diversidad de sales y en la bibliografía existen ejemplos de sales orgánicas o inorgánicas útiles de este modo.
Dado que los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros estereogénicos, los términos "isómero óptico", "estereoisómero", "enantiómero", "diastereómero", tal como se hace referencia en este documento tienen los significados estándar reconocidos en la técnica (véase Hawleys Condensed Chemical Dictionary, 11.^{a} edición) y se incluyen en los compuestos reivindicados, ya sea como racematos o como sus isómeros ópticos, estereoisómeros, enantiómeros y diastereómeros.
Igualmente, dado que los compuestos de la invención pueden existir como "regioisómeros", específicamente aquellos compuestos de la fórmula I que tienen varias orientaciones relativas de los heteroátomos dentro del anillo C, la referencia a tales isómeros tiene el significado estándar reconocido en la técnica (véase Hawleys Condensed Chemical Dictionary, 11.^{a} edición) y estos se incluyen en los compuestos reivindicados.
Tal como se usa en este documento, el término "enfermedad metabólica" significa un grupo de trastornos identificados en los que se producen errores del metabolismo, desequilibrios del metabolismo o un metabolismo subóptimo. Las enfermedades metabólicas tal como se usan en este documento contemplan también una enfermedad que puede tratarse a través de la modulación del metabolismo, aunque la enfermedad misma puede estar causada o no por un bloqueo específico del metabolismo. Preferentemente, tal enfermedad metabólica implica la ruta de oxidación de la glucosa y los ácidos grasos. Con mayor preferencia, tal enfermedad metabólica implica la MCD o se modula por la concentración de malonil-CoA y en este documento se hace referencia a la misma como un "trastorno relacionado con la MCD o la MCA"
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Preparación de los compuestos de la invención
Los materiales de partida usados en la preparación de los compuestos de la invención son conocidos, se preparan por procedimientos conocidos o están disponibles en el comercio. Será evidente para el experto en la técnica que los procedimientos para la preparación de los precursores y la funcionalidad relativa a los compuestos reivindicados en este documento, por lo general, se describen en la bibliografía. Teniendo en cuenta la bibliografía y esta descripción, el experto en la técnica está bien equipado para preparar cualquiera de los compuestos reivindicados.
Se reconoce que el experto en la técnica de la química orgánica puede llevar a cabo manipulaciones fácilmente sin necesidad de más dirección, es decir que llevar a cabo estas manipulaciones se halla dentro de los alcances y la práctica del experto en la técnica. Estas manipulaciones incluyen la reducción de compuestos de carbonilo a sus alcoholes correspondientes, la alquilación reductiva de aminas, oxidaciones, acilaciones, sustituciones aromáticas tanto electrófilas como nucleófilas, eterificaciones, esterificación, saponificación y similares. Estas manipulaciones se discuten en textos estándar como Advanced Organic Chemistry (Wiley) de March, Advanced Organic Chemistry de Carey y Sundberg y similares.
El experto en la técnica apreciará rápidamente que ciertas reacciones se realizan mejor cuando se protege o enmascara otra funcionalidad en la molécula, lo que evita cualquier reacción secundaria no deseada y/o aumenta el rendimiento de la reacción. Con frecuencia, el experto en la técnica utiliza grupos protectores para conseguir tales aumentos de rendimiento o para evitar las reacciones no deseadas. Estas reacciones se encuentran en la bibliografía y se hallan también dentro de los alcances del experto en la técnica. Algunos ejemplos de muchas de estas manipulaciones pueden encontrarse, por ejemplo, en la publicación de T. Greene y P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2.^{a} edición, John Wiley and Sons (1991).
Los esquemas de ejemplo siguientes se proporcionan como guía para el lector y representan procedimientos preferidos para la preparación de los compuestos ejemplificados en este documento. Estos procedimientos no son limitantes y será evidente que es posible emplear otras rutas para preparar estos compuestos. Tales procedimientos incluyen específicamente técnicas químicas de fase sólida y química combinatoria. El experto en la técnica está perfectamente equipado para preparar estos compuestos por aquellos procedimientos teniendo en cuenta la bibliografía y esta descripción.
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Esquema 1
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Como se muestra en el esquema 1, amino-2-mercaptobenzotiatol(es) 1, disponible(s) en el comercio o preparado(s)
fácilmente mediante procedimientos conocidos, se condensa(n) con aldehídos o cetonas y se reduce(n) con cianoborohidruro de sodio para producir la(s) correspondiente(s) N-alquilanilina(s) 2. El(los) compuesto(s) 2 se transforma(n)
subsiguientemente en la(s) correspondiente(s) urea(s) o tiourea(s) (3, R_{13} = heterociclilo o heteroarilo alifático o aromático), amida(s) (4, R_{13} = heterociclilo o heteroarilo alifático o aromático), sulfonamida(s) (5, R_{13} = heterociclilo o heteroarilo alifático o aromático) o carbamato(s) (6, R_{13} = heterociclilo o heteroarilo alifático o aromático), en las condiciones de reacción indicadas.
Como se muestra en el esquema 2, se prepararon análogos de tiohidantoína (7) mediante el tratamiento directo de 1 con diversos ésteres de aminoácido de isotiocianato (R_{9} = alquilo, arilo, heterociclilo) en piridina caliente.
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Esquema 2
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El esqueleto o esqueletos de pirimidina y piridina 10 se obtiene(n) como se muestra en el esquema 3. El desplazamiento iterativo de los átomos de cloro en los compuestos 8 (que están disponibles en el comercio o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos) por dietilditiocarbamato de sodio y una amina primaria (R_{4}HN_{2}), respectivamente da lugar al(los) intermedio(s) 9, que produce(n) 10 por reducción/tiolisis con sulfuro de sodio básico y condensación con la sal de potasio del ácido xántico.
Esquema 3
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El experto en la técnica reconoce que los compuestos como 10 se usan de la misma manera que el(los) compuesto(s) 1, tal como se describe anteriormente, para la preparación de los compuestos en la presente invención. El experto en la técnica entiende también el uso de pirimidinas y piridinas similares (es decir, regioisómeros de las mismas), tal como se describen en este documento, de la misma manera que 1 para la preparación de los compuestos descritos en esta invención. Otros compuestos descritos en la presente invención se preparan de manera análoga a las exposiciones descritas en las solicitudes CH010-01.PCT, CH010-02.PCT y CH011-01.PCT de Arrhenius, Chen y col., presentadas el 12 de enero de 2002. Las descripciones contenidas en estas se incorporan a este documento por referencia.
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Actividad biológica Ensayo de inhibición de la MCD in vitro
Un procedimiento espectrofotométrico para la determinación de la actividad malonil-CoA-descarboxilasa descrito en la bibliografía se adapta y modifica para el ensayo de la actividad de inhibición de la MCD en un formato de alto rendimiento (Kolattukudy y col., Methods in Enzymology 71: 150 (1981)). Se añaden los reactivos siguientes a un placa de microtitulación de 96 pocillos: tampón Tris-HCl, 20 \mul; DTE, 10 \mul: L-malato, 20 \mul; NAD, 10 \mul; NADH, 25 \mul; agua, 80 \mul; deshidrogenasa málica, 5 \mul. Los contenidos se mezclan e incuban durante 2 minutos y a continuación se añaden 5 \mul de citrato-sintasa. Se añade el compuesto y después 5 \mul de malonil-CoA-descarboxilasa preparada a partir de corazón de rata y 20 \mul de malonil-CoA. El contenido se incuba y se mide la absorbancia a 460 nm.
Los principios activos se caracterizan por la concentración del compuesto que causa el 50% de inhibición de la actividad MCD (CI_{50}). Los compuestos preferidos tienen un valor de CI_{50} inferior a 10 \muM. Los compuestos más preferidos tienen un valor de CI_{50} inferior a 100 nM.
TABLA 1 CI_{50} de los inhibidores de la MCD
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Medida de la oxidación de la glucosa y los ácidos grasos en el corazón de rata perfundido
Se someten corazones en funcionamiento aislados de ratas Sprague-Dawley macho a un período de perfusión aeróbica de 60 minutos con una disolución de Krebs-Henseleit modificada que contiene 5 mmol/l de glucosa; 100 \muU/ml de insulina; BSA al 3% y 1,2 mmol/l de palmitato. En estos estudios se usan corazones en funcionamiento para aproximar la demanda metabólica del corazón que se observa in vivo. (Kantor y col., Circulation Research 86: 580-588 (2000)). El compuesto de ensayo se añade durante 5 minutos en el período de perfusión.
Las tasas de oxidación de la glucosa se determinan mediante la recogida cuantitativa del ^{14}CO_{2} producido por corazones perfundidos con un tampón que contiene [U14]-glucosa. Las tasas de oxidación de los ácidos grasos se determinan mediante la recogida cuantitativa del ^{14}CO_{2} producido por corazones perfundidos con un tampón que contiene [^{14}C]palmitato (McNeill, J. H. en "Measurement of cardiovascular function", capítulo 2, CRC Press, Nueva York (1997)).
Los principios activos se caracterizan por un aumento de la oxidación de la glucosa en comparación con el experimento de control (DMSO). Los compuestos que causaron aumentos estadísticamente significativos de la oxidación de la glucosa se consideran activos. Los compuestos preferidos causan aumentos estadísticamente significativos de la oxidación de la glucosa a una concentración de 20 \muM. La significación estadística se calculó mediante la prueba de la t de Student para muestras apareadas o no apareadas, según fuera apropiado. Los resultados con P < 0,05 se consideran estadísticamente significativos.
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Ejemplos
Para ilustrar mejor esta invención se incluyen los siguientes ejemplos. Los ejemplos no deberán interpretarse como específicamente limitantes de la invención. Las variaciones de estos ejemplos dentro del alcance de las reivindicaciones se encuentran dentro del ámbito de un experto en la técnica y se consideran dentro del alcance de la invención, tal como se describe y se reivindica en este documento. El lector reconocerá que el experto en la técnica, equipado con la presente descripción y con experiencia en la técnica es capaz de preparar y usar la invención sin necesidad de ejemplos exhaustivos.
Las marcas comerciales usadas en este documento son solamente ejemplos y reflejan materiales ilustrativos usados en el momento de la invención. El experto en la técnica reconocerá que son de esperar variaciones del lote, el proceso de fabricación y similares. Por lo tanto, los ejemplos y las marcas comerciales usadas en ellos no son limitantes y no se pretende que sean limitantes, sino que son solamente una ilustración de cómo un experto en la técnica puede elegir llevar a cabo una o más de las realizaciones de la invención.
Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de ^{1}H se miden en CDCl_{3} u otros disolventes, según se indica, mediante un espetrómetro de RMN Varian (Unity Plus 400, 400 MHz para ^{1}H), a menos que se indique lo contrario, y las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm) a partir de tetrametilsilano. Las formas de los picos se designan de la manera siguiente: s, singulete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete.
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Las abreviaturas siguientes tienen los significados indicados:
Ac = acetilo
Bn = bencilo
Bz = benzoilo
CCF = cromatografía en capa fina
CDI = carbonildiimidazol
CH_{2}Cl_{2} = diclorometano
DIBAL = hidruro de diisobutilaluminio
DMAP = 4-(dimetilamino)piridina
DMF = N,N-dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
EDCI o ECAC = clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
EM-ESI = espectrometría de masas por electropulverización
Et_{3}N = trietilamina
EtOAc = acetato de etilo
HMTA = hexametilentetramina
LDA = diisopropilamida de litio
LHDMS = bis(trimetilsilil)amida de litio
MgSO_{4} = sulfato de magnesio
NaH = hidruro de sodio
NBS = N-bromosuccinimida
NCS = N-clorosuccinimida
NH_{4}Cl = cloruro de amonio
Ph = fenilo
Py = piridinilo
r.t. = temperatura ambiente
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
Tf_{2}O = anhídrido tríflico
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Abreviaturas de grupos alquilo
Me = metilo
Et = etilo
n-Pr = propilo normal
i-Pr = isopropilo
n-Bu = butilo normal
i-Bu = isobutilo
t-Bu = butilo terciario
s-Bu = butilo secundario
c-Hex = ciclohexilo
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TABLA 2 Preparación de N-alquilbenzotiazoles
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Procedimiento de ejemplo para la síntesis de N-alquilbenzotiazoles 
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6-[(2-metilpropil)amino]-1,3-benzotiazol-2-tiol (tabla 2, entrada 1):
A un matraz de fondo redondo de 500 ml se añadieron 6-amino-1,3-benzotiazol-2-tiol (5,0 g, 0,03 mol), hexanal (3,0 g, 0,03 mol), metanol (250 ml), ácido acético glacial (2,5 ml), agua (1 ml) y NaCNBH_{3} (1,9 g, 0,03 mol). La mezcla se agitó durante 4 h, se filtró y el filtrado se concentró para dar un sólido ligeramente amarillo. El sólido se lavó con agua y se trituró con dietiléter para dar 4,0 g (61%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta = 0,88 (t, 6H), 1,79 (m, 1H), 2,77 (t, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,99 (d, 2H); EM-ESI: m/z 239 (M-H).
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 3 Preparación de compuestos ureidos de benzotiazol
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Procedimiento de ejemplo para la síntesis de compuestos ureidos de benzotiazol
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(2-metilpropil)-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea (tabla 3, entrada 1):
A un matraz de fondo redondo de 50 ml se añadieron 6-[2-metilpropil]amino]-1,3-benzotiazol-2-tiol (52,36 mg, 0,22 mmol), diclorometano (10 ml) y \alpha,\alpha,\alpha-trifluoruro-p-tolilisocianato (41,1 mg, 0,22 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 8 h, se filtró y el sólido obtenido se trituró con cloroformo, seguido de una mezcla de cloroformo y metanol (mezcla 9:1) para dar 60 mg (64%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta = 0,84 (d, 6H), 1,66 (m, 1H), 3,49 (d, 2H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,71 (s, 1H); EM-ESI: m/z 424 (M-H).
TABLA 4 Preparación de compuestos carbamílicos de benzotiazol
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Procedimiento de ejemplo para la síntesis de compuestos carbamílicos de benzotiazol 
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2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(metilpropil)carbamato de 4-clorofenilo (tabla 4, entrada 1):
A un matraz de fondo redondo de 50 ml se añadieron 6-[(2-metilpropil)amino]-1,3-benzotiazol-2-tiol (100 mg, 0,42 mmol), acetona (10 ml), N,N-diisopropiletilamina (54,2 mg, 0,42 mmol) y cloroformiato de 4-clorofenilo (78,8 mg, 0,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 h, se filtró y el sólido obtenido se trituró con dietiléter para producir 38 mg (48%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta = 0,85 (d, 6H), 1,70 (m, 1H), 3,53 (s ancho, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,79 (s, 1H); EM-ESI: m/z 393 (M+H).
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TABLA 7 Preparación de compuestos ureidos de [5,4-b]piridina 
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Procedimiento de ejemplo para la síntesis de compuestos ureidos de [5,4-b]piridina
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3-(4-butoxifenil)-1-etil-1-(2-mercaptotiazol[5,4-b]piridin -5-il)urea (tabla 7, entrada 1):
A un vial de reacción pírex de 13 x 100 mm se añadieron 5-etilaminotiazol[5,4-b]piridin-2-tiol (105 mg, 0,49 mmol), piridina anhidra (2 ml) y 4-butoxifenilisocianato (135 \mul, 0,74 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3,5 h y después se concentró. La purificación mediante CCF (EtOAc al 40% en hexanos) dio 26 mg (13%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta = 0,91 (t, 3H), 1,10 (t, 3H), 1,39 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,99 (d ancho, 1H), 9,43 (s, 1H); EM-ESI: m/z 401 (M-H); punto de fusión 134,3-135ºC.
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TABLA 8 Preparación de compuestos amida de [5,4-b]piridina
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Procedimiento de ejemplo para la síntesis de compuestos amida de [5,4-b]piridina
24
N-etil-N-(2-mercaptotiazol[5,4-b]piridin-5-il)-2-fenoxiacetamida (tabla 8, entrada 1):
A un vial de reacción pírex de 13 x 100 mm se añadieron 5-etilaminotiazol[5,4-b]piridin-2-tiol (99 mg, 0,47 mmol), piridina anhidra (1,5 ml) y 4-butoxifenilisocianato (100 \mul, 0,72 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2,5 h y después se concentró. La purificación mediante CCF (EtOAc al 40% en hexanos) dio 36 mg (22%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta = 1,02 (t, 3H), 3,73 (m, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,86 (t, 1H), 7,19 (t, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,59 (d ancho, 1H); EM-ESI: m/z 344 (M-H); punto de fusión 107,5-109,0ºC.
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Procedimiento de ejemplo para la síntesis de compuestos carbamílicos de [5,4-b]piridina
A un vial de reacción para microondas de 1,5 ml se añadieron 5-isopropilaminotiazol[5,4-b]piridin-2-tiol (50 mg, 0,22 mmol), piridina anhidra (1,5 ml) y cloroformiato de 4-clorofenilo (40 \mul, 0,29 mmol). La mezcla de reacción se calentó por microondas a 120ºC durante 15 min y después se concentró. La purificación mediante CCF (EtOAc al 40% en hexanos) dio 10,2 mg (12%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta = 1,21 (d, 6H), 4,42 (m, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 8,39 (d, 1H); EM-ESI: m/z 378 (M-H).
La modificación de las realizaciones precedentes está dentro del alcance del experto en la técnica de la formulación, teniendo en cuenta la orientación de la memoria descriptiva a la luz del estado de la técnica.
Mientras que se han descrito algunas realizaciones particulares de esta invención, será evidente para los expertos en la técnica que pueden llevarse a cabo diversos cambios y modificaciones de esta invención. En las reivindicaciones adjuntas se pretende cubrir todas aquellas modificaciones que se hallan dentro del alcance de esta invención. Por consiguiente, la memoria descriptiva escrita anterior se considera suficiente para capacitar a un experto en la técnica para llevar a la práctica la invención. De hecho, se pretende que las diversas modificaciones de las realizaciones descritas anteriormente para llevar a cabo la invención que son obvias para los expertos en los campos de la biología molecular, química, medicina, farmacia o campos relacionados estén dentro del alcance de las reivindicaciones siguientes.
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este respecto.
Documentos de patente citados en la descripción
\bullet WO 8705297 A [0065]
\bullet CH 01001 W, Arrhenius, Chen [0076]
\bullet CH 01002 W [0076]
\bullet CH 01101 W [0076]
Documentos de patentes no citados en la descripción
\bulletAn et al. J. Biochem. Mol. Biol., 1999, vol. 32, 414-418 [0002]
\bulletBuckner et al. Arch. Biochem. Biophys, 1976, vol. 177, 539 [0002]
\bulletKim; Kolattukudy. Arch. Biochem. Biophys, 1978, vol. 190, 585 [0002]
\bulletKim; Kolattukudy. Arch. Biochem. Biophys., 1978, vol. 190, 234 [0002]
\bulletKim; Kolattukudy. Biochim. Biophys, Acta, 1978, vol. 531, 187 [0002]
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Claims (15)

1. Un compuesto de [5,4-b]piridina que consta de un miembro seleccionado del grupo de los compuestos amida siguientes:
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)-4-(trifluorometil)benzamida,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)piridin-4-carboxamida,
ácido 4-{[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(1-metiletil)amino]carbonil}benzoico,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)-4-(2H-tetrazol-5-il)benzamida,
4-ciano-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)benzamida,
4-(3-hidroxisoxazol-5-il)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)benzamida,
4-(cianometil)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)benzamida,
ácido 7-[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(1-metiletil)amino]-7-oxoheptanoico,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)-6-(1H-tetrazol-5-il)hexanamida,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)-4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]benzamida,
4-(aminosulfonil)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)benzamida,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)-4-(trifluorometil)benzamida,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)piridin-4-carboxamida,
ácido 4-{[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(2-metilpropil)amino]carbonil}benzoico,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)-4-(2H-tetrazol-5-il)benzamida,
4-ciano-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)benzamida,
4-(3-hidroxisoxazol-5-il)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)benzamida,
4-(cianometil)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)benzamida,
ácido 7-[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(2-metilpropil)amino]-7-oxoheptanoico,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)-6-(1H-tetrazol-5-il)hexanamida,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)-4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]benzamida,
4-(aminosulfonil)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)benzamida,
ácido 5-((2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il){[4-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)pentanoico,
ácido 5-[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-6-il)(piridin-4-ilcarbonil)amino]pentanoico,
ácido 4-{[(4-carboxibutil)-(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)amino]carbonil}benzoico,
ácido 5-((2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il){[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]carbonil}amino)pentanoico,
ácido 5-[[(4-cianofenil)carbonil](2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico,
ácido 5-[{[4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenil]carbonil}(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico,
ácido 5-[{[4-(cianometil)fenil]carbonil}(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico,
ácido 7-[(4-carboxibutil)(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)amino]-7-oxoheptanoico,
ácido 5-{(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)[6-(1H-tetrazol-5-il)hexanoil]amino}pentanoico,
ácido 5-[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)({4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}carbonil)amino]
pentanoico,
ácido 5-[{[4-(aminosulfonil)fenil]carbonil}(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]-4-(trifluorometil)benzamida,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]piridine-4-carboxamida,
ácido 4-({(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]amino}carbonil)benzoico,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-4-(2H -tetrazol-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]benzamida,
4-ciano-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]benzamida,
4-(3-hidroxisoxazol-5-il)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]benzamida,
4-(cianometil)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]benzamida,
ácido 7-{(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]amino}-7-oxoheptanoico,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-6-(1H -tetrazol-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]hexanamida,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]benzamida,
4-(aminosulfonil)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]benzamida,
N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-4-(trifluorometil)benzamida,
N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)piridin-4-carboxamida,
ácido 4-{[etil(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]carbonil}benzoico,
N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-4-(2H-tetrazol-5-il)benzamida,
4-ciano-N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)benzamida,
N-etil-4-(3-hidroxisoxazol-5-il)-N-(2-mercapto[1, 3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)benzamida,
4-(cianometil)-N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5, 4-b]piridin-5-il)benzamida,
ácido 7-[etil(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]-7-oxoheptanoico,
N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-6-(1H-tetrazol-5-il)hexanamida,
N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]benzamida,
4-(aminosulfonil)-N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)benzamida,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metil-4-(trifluorometil)benzamida,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metilpiridin-4-carboxamida,
ácido 4-{[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(metil)amino]carbonil}benzoico,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metil-4-(2H-tetrazol-5-il)benzamida,
4-ciano-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metilbenzamida,
4-(3-hidroxisoxazol-5-il)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)-N-metilbenzamida,
4-(cianometil)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metilbenzamida,
ácido 7-[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(metil)amino]-7-oxoheptanoico,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metil-6-(1H-tetrazol-5-il)hexanamida,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metil-4-[(1,1,3,3;3-pentafluoropropil)oxi]benzamida,
4-(aminosulfonil)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metilbenzamida,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)-N'-piridin-4-ilurea,
ácido 4-({[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(1-metiletil)amino]carbonil}amino)benzoico,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)-N'-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]urea,
N'-(4-cianofenil)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)urea,
N'-[4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenil]-N-(2-mercapto [1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)urea,
N'-[4-(cianometil)fenil]-N-(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)urea,
ácido 6-({[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(1-metiletil)amino]carbonil}amino)hexanoico,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)-N'-[5-(1H-tetrazol-5-il)pentil]urea,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)-N'-{4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}urea,
4-({[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(1-metiletil)amino]carbonil}amino)bencenosulfonamida,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)-N'-piridin-4-ilurea,
ácido 4-({[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(2-metilpropil)amino]carbonil}amino)benzoico,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)-N'-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]urea,
N'-(4-cianofenil)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)urea.
N'-[4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenil]-N-(2-mercapto [1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)urea,
N'-[4-(cianometil)fenil]-N-(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)urea,
ácido 6-({[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(2-metilpropil)amino]carbonil}amino)hexanoico,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)-N'-[5-(1H-tetrazol-5-il)pentil]urea,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)-N'-{4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}
urea,
4-({[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(2-metilpropil)amino]carbonil}amino)bencenosulfonamida,
ácido 5-[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)({[4-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]pentanoico,
ácido 5-{(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)[(piridin-4-ilamino)carbonil]amino}pentanoico,
ácido 4-({[(4-carboxibutil)(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)amino]carbonil}amino)benzoico,
ácido 5-[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)({[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amino}carbonil)amino]pentanoico,
ácido 5-[{[(4-cianofenil)amino]carbonil}(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico,
ácido 5-[({[4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenil]amino}carbonil)(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico,
ácido 5-[({[4-(cianometil)fenil]amino}carbonil)(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico,
ácido 6-({[(4-carboxibutil)(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)amino]carbonil}amino)hexanoico,
ácido 5-[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)({[5-(1H-tetrazol-5-il)pentil]amino}carbonil)amino]penta-
noico,
ácido 5-{(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)[({4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}amino)carbonil]
amino}pentanoico,
ácido 5-[({[4-(aminosulfonil)fenil]amino}carbonil)(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N'-piridin-4-il-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]urea,
ácido 4-[({(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]amino}carbonil)amino]benzoico,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]-N'-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]urea,
N'-(4-cianofenil)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]urea,
N'-[4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenil]-N-(2-mercapto [1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]urea,
N'-[4-(cianometil)fenil]-N-(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]urea,
ácido 6-[({(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]amino}carbonil)amino]hexanoico,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]-N'-[5-(1H-tetrazol-5-il)pentil]urea,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N'-{4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]urea,
4-[({(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]amino}carbonil)amino]bencenosulfona-
mida,
N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea,
N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N'-piridin-4-ilurea,
ácido 4-({[etil(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]carbonil}amino)benzoico,
N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N'-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]urea,
N'-(4-cianofenil)-N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)urea,
N-etil-N'-[4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenil]-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)urea,
N'-[4-(cianometil)fenil]-N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)urea,
ácido 6-({[etil(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]carbonil}amino)hexanoico,
N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N'-[5-(1H-tetrazol-5-il)pentil]urea,
N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N'-{4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}urea,
4-({[etil(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]carbonil}amino)bencenosulfonamida,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metil-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metil-N'-piridin-4-ilurea,
ácido 4-({[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(metil)amino]carbonil}amino)benzoico,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metil-N'-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]urea,
N'-(4-cianofenil)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metilurea,
N'-[4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenil]-N-(2-mercapto [1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metilurea,
N'-[4-(cianometil)fenil]-N-(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)-N-metilurea,
ácido 6-({[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(metil)amino]carbonil}amino)hexanoico,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metil-N'-[5-(1H-tetrazol-5-il)pentil]urea,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metil-N'-{4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}urea,
4-({[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(metil)amino]carbonil}amino)bencenosulfonamida,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(1-metil-etil)carbamato de 4-(trifluorometil)fenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(1-metil-etil)carbamato de piridin-4-ilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(1-metil-etil)carbamato de 4-(2H-tetrazol-5-il)fenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(1-metil-etil)carbamato de 4-clorofenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(1-metil-etil)carbamato de 4-cianofenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(1-metil-etil)carbamato de 4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(1-metil-etil)carbamato de 4-(cianometil)fenilo,
ácido 6-({[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(1-metiletil)amino]carbonil}oxi)hexanoico,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(1-metil-etil)carbamato de 5-(1H-tetrazol-5-il)pentilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(1-metil-etil)carbamato de 4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(1-metil-etil)carbamato de 4-(aminosulfonil)fenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4,b]piridin-5-il(2-metil-propil)carbamato de 4-(trifluorometil)fenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(2-metil-propil)carbamato de piridin-4-ilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(2-metil-propil)carbamato de 4-(2H-tetrazol-5-il)fenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(2-metil-propil)carbamato de 4-clorofenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(2-metil-propil)carbamato de 4-cianofenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(2-metil-propil)carbamato de 4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(2-metil-propil)carbamato de 4-(cianometil)fenilo,
ácido 6-({[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(2-metilpropil)amino]carbonil}oxi)hexanoico,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(2-metil-propil)carbamato de 5-(1H-tetrazol-5-il)pentilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(2-metil-propil)carbamato de 4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(2-metil-propil)carbamato de 4-(aminosulfonil)fenilo,
ácido 5-[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)({[4-(trifluorometil)fenil]oxi}carbonil)amino]pentanoico,
ácido 5-{(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)[(piridin-4-iloxi)carbonil]amino}pentanoico,
ácido 5-[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)({[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]oxi}carbonil)amino]pentanoico,
ácido 5-[{[(4-clorofenil)oxi]carbonil}(2-mercapto [1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico,
ácido 5-[{[(4-cianofenil)oxi]carbonil}(2-mercapto [1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico,
ácido 5-[({[4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenil]oxi}carbonil)(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico,
ácido 5-[({[4-(cianometil)fenil]oxi}carbonil)(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico,
ácido 6-({[(4-carboxibutil)(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)amino]carbonil}oxi)hexanoico,
ácido 5-[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)({[5-(1H-tetrazol-5-il)pentil]oxi}carbonil)amino]pentanoico,
\newpage
ácido 5-{(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)[({4-[(1,1,3,3,3,-pentafluoropropil)oxi]fenil}oxi)carbonil]amino}pentanoico,
ácido 5-[({[4-(aminosulfonil)fenil]oxi}carbonil)(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de 4-(trifluorometil)fenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de piridin-4-ilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de 4-(2H-tetrazol-5-il)fenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de 4-clorofenilo
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de 4-cianofenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de 4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de 4-(cianometil)fenilo,
ácido 6-[({(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]amino}carbonil)oxi]hexanoico,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de 5-(1H-tetrazol-5-il)pentilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de 4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)
oxi]fenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de 4-(aminosulfonil)fenilo,
etil(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)carbamato de 4-(trifluorometil)fenilo,
etil(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)carbamato de piridin-4-ilo,
etil(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)carbamato de 4-(2H-tetrazol-5-il)fenilo,
etil(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)carbamato de 4-clorofenilo,
etil(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)carbamato de 4-cianofenilo,
etil(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)carbamato de 4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenilo,
etil(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)carbamato de 4-(cianometil)fenilo,
ácido 6-({[etil(2-mercapto[1-3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]carbonil}oxi)hexanoico,
etil(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)carbamato de 5-(1H-tetrazol-5-il)pentilo,
etil(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)carbamato de 4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenilo,
etil(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)carbamato de 4-(aminosulfonil)fenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(metil)carbamato de 4-(trifluorometil)fenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(metil)carbamato de piridin-4-ilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(metil)carbamato de 4-(2H-tetrazol-5-il)fenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(metil)carbamato de 4-clorofenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(metil)carbamato de 4-cianofenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(metil)carbamato de 4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(metil)carbamato de 4-(cianometil)fenilo,
ácido 6-({[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(metil)amino]carbonil}oxi)hexanoico,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(metil)carbamato de 5-(1H-tetrazol-5-il)pentilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(metil)carbamato de 4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenilo,
5-(isopropil)aminotiazol[5,4-b]piridin-2-tiol,
5-etilaminotiazol-[5,4-b]piridin-2-tiol y
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(metil)carbamato de 4-(aminosulfonil)fenilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de [5,4-b]piridina según la reivindicación 1 que consta de un miembro seleccionado del grupo de los compuestos amida siguientes:
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)-4-(trifluorometil)benzamida,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)piridin-4-carboxamida,
ácido 4-{[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(1-metiletil)amino]carbonil}benzoico,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)-4-(2H-tetrazol-5-il)benzamida,
4-ciano-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)benzamida,
4-(3-hidroxisoxazol-5-il)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)benzamida,
4-(cianometil)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4,b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)benzamida,
ácido 7-[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(1-metiletil)amino]-7-oxoheptanoico,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)-6-(1H-tetrazol-5-il)hexanamida,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)-4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]benzamida,
4-(aminosulfonil)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)benzamida,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)-4-(trifluorometil)benzamida,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)piridin-4-carboxamida,
ácido 4-{[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(2-metilpropil)amino]carbonil}benzoico,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)-4-(2H-tetrazol-5-il)benzamida,
4-ciano-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)benzamida,
4-(3-hidroxisoxazol-5-il)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)benzamida,
4-(cianometil)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)benzamida,
ácido 7-[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(2-metilpropil)amino]-7-oxoheptanoico,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)-6-(1H-tetrazol-5-il)hexanamida,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)-4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]benzamida,
4-(aminosulfonil)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)benzamida,
ácido 5-((2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il){[4-(trifluorometil)fenil]carbonil}amino)pentanoico,
ácido 5-[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(piridin-4-ilcarbonil)amino]pentanoico,
ácido 4-{[(4-carboxibutil)(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)amino]carbonil}benzoico,
ácido 5-((2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il){[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]carbonil}amino)pentanoico,
ácido 5-[[(4-cianofenil)carbonil](2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico,
ácido 5-[{[4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenil]carbonil}(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico,
ácido 5-[{[4-(cianometil)fenil]carbonil}(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico,
ácido 7-[(4-carboxibutil)(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)amino]-7-oxoheptanoico,
ácido 5-{(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)[6-(1H-tetrazol-5-il)hexanoil]amino}pentanoico,
ácido 5-[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)({4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}carbonil)(amino]
pentanoico,
ácido 5-[{[4-(aminosulfonil)fenil]carbonil}(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]-4-(trifluorometil)benzamida,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]piridin-4-carboxamida,
ácido 4-({(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)[4-{2H-tetrazol-5-il}butil]amino}carbonil)benzoico,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-4-(2H -tetrazol-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]benzamida,
4-ciano-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]benzamida,
4-(3-hidroxisoxazol-5-il)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]benzamida,
4-(cianometil)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]benzamida,
ácido 7-{(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]amino}-7-oxoheptanoico,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-6-(1H -tetrazol-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]hexanamida,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]benzamida,
4-(aminosulfonil)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]benzamida,
N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-4-(trifluorometil)benzamida,
N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)piridin-4-carboxamida,
ácido 4-{[etil(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]carbonil}benzoico,
N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[a,d-b]piridin-5-il)-4-(2H-tetrazol-5-il)benzamida,
4-ciano-N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)benzamida,
N-etil-4-(3-hidroxisoxazol-5-il)-N-(2-mercapto[1, 3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)benzamida,
4-(cianometil)-N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5, 4-b]piridin-5-il)benzamida,
ácido 7-[etil(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]-7-oxoheptanoico,
N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-6-(1H-tetrazol-5-il)hexanamida,
N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]benzamida,
4-(aminosulfonil)-N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)benzamida,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metil-4-(trifluorometil)benzamida,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metilpiridin-4-carboxamida,
ácido 4-{[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(metil)amino]carbonil}benzoico,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metil-4-(2H-tetrazol-5-il)benzamida,
4-ciano-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metilbenzamida,
4-(3-hidroxisoxazol-5-il)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)-N-metilbenzamida,
4-(cianometil)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metilbenzamida,
ácido 7-[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(metil)amino]-7-oxoheptanoico,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metil-6-(1H-tetrazol-5-il)hexanamida,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metil-4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]benzamida y
4-(aminosulfonil)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metilbenzamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de [5,4-b]piridina según la reivindicación 1 que consta de un miembro seleccionado del grupo de los compuestos ureidos siguientes:
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)-N'-piridin-4-ilurea,
ácido 4-({[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(1-metiletil)amino]carbonil}amino)benzoico,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)-N'-(4-(2H-tetrazol-5-il)-fenil)urea,
N'-(4-cianofenil)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)urea,
N'-[4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenil]-N-(2-mercapto [1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il]-N-(1-metiletil)urea,
N'-[4-(cianometil)fenil]-N-(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)urea,
ácido 6-({[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(1-metiletil)amino]carbonil}amino)hexanoico.
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)-N'-[5-(1H-tetrazol-5-il)pentil]urea,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(1-metiletil)-N'-{4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}urea,
4-({[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(1-metiletil)amino]carbonil}amino)bencenosulfonamida,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)-N'-piridin-4-ilurea,
ácido 4-({[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(2-metilpropil)amino]carbonil}amino)benzoico,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)-N'-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]urea,
N'-(4-cianofenil)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)urea,
N'-[4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenil]-N-(2-mercapto [1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)urea,
N'-[4-(cianometil)fenil]-N-(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)urea,
ácido 5-({[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(2-metilpropil)amino]carbonil}amino)hexanoico,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)-N'-[5-(1H-tetrazol-5-il)pentil]urea,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-(2-metilpropil)-N'-{4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}urea,
4-({[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-6-il)(2-metilpropil)amino]carbonil}amino)bencenosulfonamida,
ácido 5-[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)({[4-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]pentanoico,
ácido 5-{(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)[(piridin-4-ilamino)carbonil]amino}pentanoico,
ácido 4-({[(4-carboxibutil)(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)amino]carbonil}amino)benzoico,
ácido 5-[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)({[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amino}carbonil)amino]pentanoico,
ácido 5-[{[(4-cianofenil)amino]carbonil}(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico,
ácido 5-[({[4-(3-hidroxiisoxazol-5-il)fenil]amino}carbonil)(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico,
ácido 5-[({[4-(cianometil)fenil]amino}carbonil)(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico,
ácido 6-({[(4-carboxibutil)(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)amino]carbonil}amino)hexanoico,
ácido 5-[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)({[5-(1H-tetrazol-5-il)pentil]amino}carbonil)amino]pentanoico,
ácido 5-{(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)[({4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}amino)carbonil]
amino}pentanoico,
ácido 5-[({[4-(aminosulfonil)fenil]amino}carbonil)(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N'-piridin-4-il-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]urea,
ácido 4-[({(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]amino}carbonil)amino]benzoico,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]-N'-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]urea,
N'-(4-cianofenil)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]urea,
N'-[4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenil]-N-(2-mercapto [1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]urea,
N'-[4-(cianometil)fenil]-N-(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]urea,
ácido 6-[({(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]amino}carbonil)amino]hexanoico,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]-N'-[5-(1H-tetrazol-5-il)pentil]urea,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N'-{4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]urea,
4-[({(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]amino}carbonil)amino]bencenosulfona-
mida,
N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea,
N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N'-piridin-4-ilurea,
ácido 4-({[etil(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]carbonil}amino)benzoico,
N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N'-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]urea,
N'-(4-cianofenil)-N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)urea,
N-etil-N'-[4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenil]-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)urea,
N'-[4-(cianometil)fenil]-N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)urea,
ácido 6-({[etil(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]carbonil}amino)hexanoico,
N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N'-[5-(1H-tetrazol-5-il)pentil]urea,
N-etil-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N'-{-4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}urea,
4-({[etil(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]carbonil}amino)bencenosulfonamida,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metil-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metil-N'-piridin-4-ilurea,
ácido 4-({[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(metil)amino]carbonil}amino)benzoico,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metil-N'-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]urea,
N'-(4-cianofenil)-N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metilurea,
N'-[4-(3-hidroxilsoxazol-5-il)fenil]-N-(2-mercapto [1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metilurea,
N'-[4-(cianometil)fenil]-N-(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)-N-metilurea,
ácido 6-({[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(metil)amino]carbonil}amino)hexanoico,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metil-N'-[5-(1H-tetrazol-5-il)pentil]urea,
N-(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)-N-metil-N'-{4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}urea y
4-({[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(metil)amino]carbonil}amino)bencenosulfonamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de [5,4-b]piridina según la reivindicación 1 que consta de un miembro seleccionado del grupo de los compuestos carbamílicos siguientes:
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(1-metil-etil)carbamato de 4-(trifluorometil)fenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(1-metil-etil)carbamato de piridin-4-ilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(1-metil-etil)carbamato de 4-(2H-tetrazol-5-il)fenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(1-metil-etil)carbamato de 4-clorofenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(1-metil-etil)carbamato de 4-cianofenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(1-metil-etil)carbamato de 4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(1-metil-etil)carbamato de 4-(cianometil)fenilo,
ácido 6-({[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(1-metiletil)amino]carbonil}oxi)hexanoico,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(1-metil etil)carbamato de 5-(1H-tetrazol-5-il)pentilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(1-metil-etil)carbamato de 4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(1-metil-etil)carbamato de 4-(aminosulfonil)fenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(2-metil-propil)carbamato de 4-(trifluorometil)fenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(2-metil-propil)carbamato de piridin-4-ilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(2-metil-propil)carbamato de 4-(2H-tetrazol-5-il)fenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(2-metil-propil)carbamato de 4-clorofenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(2-metil-propil)carbamato de 4-cianofenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(2-metil-propil)carbamato de 4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(2-metil-propil)carbamato de 4-(cianometil)fenilo,
ácido 6-({[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(2-metilpropil)amino]carbonil}oxi)hexanoico,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(2-metil-propil)carbamato de 5-(1H-tetrazol-5-il)pentilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(2-metil-propil)carbamato de 4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(2-metil-propil)carbamato de 4-(aminosulfonil)fenilo,
ácido 5-[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)({[4-(trifluorometil)fenil]oxi}carbonil)amino]pentanoico,
ácido 5-{(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)[(piridin-4-iloxi)carbonil]amino}pentanoico,
ácido 5-[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)({[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]oxi}carbonil)amino]pentanoico,
ácido 5-[{[(4-clorofenil)oxi]carbonil}(2-mercapto [1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico,
ácido 5-[{[(4-cianofenil)oxi]carbonil}(2-mercapto [1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico,
ácido 5-[({[4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenil]oxi}carbonil)(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico,
ácido 5-[({[4-(cianometil)fenil]oxi}carbonil)(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]pentanoico,
ácido 6-({[(4-carboxibutil)(2-mercapto[1,3]tiazol [5,4-b]piridin-5-il)amino]carbonil}oxi)hexanoico,
ácido 5-[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)({[5-(1H-tetrazol-5-il)pentil]oxi}carbonil)amino]pentanoico,
ácido 5-{(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)[({4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}oxi)carbonil]ami-
no}pentanoico,
ácido 5-[({[4-(aminosulfonil)fenil]oxi}carbonil)(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-d]piridin-5-il)amino]pentanoico,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de 4-(trifluorometil)fenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de piridin-4-ilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de 4-(2H-tetrazol-5-il)fenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de 4-clorofenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de 4-cianofenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de 4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de 4-(cianometil)fenilo,
ácido 6-[({(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]amino}carbonil)oxi]hexanoico,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de 5-(1H-tetrazol-5-il)pentilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de 4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)
oxi]fenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de 4-(aminosulfonil)fenilo,
etil(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)carbamato de 4-(trifluorometil)fenilo,
etil(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)carbamato de piridin-4-ilo,
etil(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)carbamato de 4-(2H-tetrazol-5-il)fenilo,
etil(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)carbamato de 4-clorofenilo,
etil(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)carbamato de 4-cianofenilo,
etil(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)carbamato de 4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenilo,
etil(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)carbamato de 4-(cianometil)fenilo,
ácido 6-({[etil(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)amino]carbonil}oxi)hexanoico,
etil(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)carbamato de 5-(1H-tetrazol-5-il)pentilo,
etil(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)carbamato de 4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenilo,
etil(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)carbamato de 4-(aminosulfonil)fenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(metil)carbamato de 4-(trifluorometil)fenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(metil)carbamato de piridin-4-ilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(metil)carbamato de 4-(2H-tetrazol-5-il)fenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(metil)carbamato de 4-clorofenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(metil)carbamato de 4-cianofenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(metil)carbamato de 4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(metil)carbamato de 4-(cianometil)fenilo,
ácido 6-({[(2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il)(metil)amino]carbonil}oxi)hexanoico,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(metil)carbamato de 5-(1H-tetrazol-5-il)pentilo,
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(metil)carbamato de 4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenilo y
2-mercapto[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-il(metil)carbamato de 4-(aminosulfonil)fenilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de benzotiazol que consta de un miembro seleccionado del grupo de los compuestos ureidos siguientes:
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-5-il)-N-(1-metil-etil)-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea,
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-metil-etil)-N'-piridin-4-ilurea,
ácido 4-({[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)(1-metiletil)amino]carbonil}amino)benzoico,
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-metil-etil)-N'-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]urea,
N'-(4-cianofenil)-N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-metiletil)urea,
N'-[4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenil]-N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-metiletil)urea,
N'-[4-(cianometil)fenil]-N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-metiletil)urea,
ácido 6-({[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)(1-metiletil)amino]carbonil}amino)hexanoico,
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-metil-etil)-N'-[5-(1H-tetrazol-5-il)pentil]urea,
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-metil-etil)-N'-{4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}urea,
4-({[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)(1-metil-etil)amino]carbonil}amino)bencenosulfonamida,
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(2-metil-propil)-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea,
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(2-metil-propil)-N'-piridin-4-ilurea,
ácido 4-({[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)(2-metilpropil)amino]carbonil}amino)benzoico,
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(2-metil-propil)-N'-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]urea,
N-(4-cianofenil)-N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(2-metilpropil)urea,
N'-[4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenil]-N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(2-metilpropil)urea,
N'-[4-(cianometil)fenil]-N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(2-metilpropil)urea,
ácido 6-({[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)(2-metilpropil)amino]carbonil}amino)hexanoico,
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(2-metil-propil)-N'-[5-(1H-tetrazol-5-il)pentil]urea,
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(2-metil-propil)-N'-{4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}urea,
4-({[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)(2-metil-propil)amino]carbonil}amino)bencenosulfonamida,
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(piridin-4-ilmetil)-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea,
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N'-piridin-4-il-N-(piridin-4-ilmetil)urea,
ácido 4-({[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)(piridin-4-ilmetil)amino]carbonil}amino)benzoico,
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(piridin-4-ilmetil)-N'-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]urea,
N'-(4-cianofenil)-N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(piridin-4-ilmetil)urea,
N'-[4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenil]-N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(piridin-4-ilmetil)urea,
N'-[4-(cianometil)fenil]-N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(piridin-4-ilmetil)urea,
ácido 6-({[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)(piridin-4-ilmetil)amino]carbonil}amino)hexanoico,
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(piridin-4-ilmetil)-N'-[5-(1H-tetrazol-5-il)pentil]urea,
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N'-{4-[(1,1,3, 3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}-N-(piridin-4-ilmetil)urea,
4-({[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)(piridin-4-ilmetil)amino]carbonil}amino)bencenosulfonamida,
ácido 5-[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)({[4-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]pentanoico,
ácido 5-{(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)([(piridin-4-ilamino)carbonil]amino}pentanoico,
ácido 4-({[(4-carboxibutil)(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)amino]carbonil}amino)benzoico,
ácido 5-[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)({[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amino}carbonil)amino]pentanoico,
ácido 5-[{[(4-cianofenil)amino]carbonil}(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)amino]pentanoico,
ácido 5-[({[4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenil]amino}carbonil)(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)amino]pentanoico,
ácido 5-[({[4-(cianometil)fenil]amino}carbonil)(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)amino]pentanoico,
ácido 6-({[(4-carboxibutil)(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)amino]carbonil}amino)hexanoico,
ácido 5-[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)({[5-(1H-tetrazol-5-il)pentil]amino}carbonil)amino]pentanoico,
ácido 5-{(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)[({4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}amino)carbonil]amino}
pentanoico,
ácido 5-[({[4-(aminosulfonil)fenil]amino}carbonil)(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)amino]pentanoico,
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea,
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N'-piridin-4-il-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]urea,
ácido 4-[({(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]amino}carbonil)amino]benzoico,
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]-N'-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]urea,
N'-(4-cianofenil)-N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]urea,
N'-[4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenil]-N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]urea,
N'-[4-(cianometil)fenil]-N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]urea,
ácido 6-[({(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]amino}carbonil)amino]hexanoico,
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]-N'-[5-(1H-tetrazol-5-il)pentil]urea,
\newpage
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N'-{4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]
urea,
4-[({(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]amino}carbonil)amino]bencenosulfonamida,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(1-metiletil)carbamato de 4-(trifluorometil)fenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazo1-6-il(1-metiletil)carbamato de piridin-4-ilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(1-metiletil)carbamato de 4-(2H-tetrazol-5-il)fenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(1-metiletil)carbamato de 4-clorofenilo
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(1-metiletil)carbamato de 4-cianofenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(1-metiletil)carbamato de 4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(1-metiletil)carbamato de 4-(cianometil)fenilo,
ácido 6-({[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)(1-metiletil)amino]carbonil}oxi)hexanoico,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(1-metiletil)carbamato de 5-(1H-tetrazol-5-il)pentilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(1-metiletil)carbamato de 4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(1-metiletil)carbamato de 4-(aminosulfonil)fenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(2-metilpropil)carbamato de 4-(trifluorometil)fenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(2-metilpropil)carbamato de piridin-4-ilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(2-metilpropil)carbamato de 4-(2H-tetrazol-5-il)fenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(2-metilpropil)carbamato de 4-clorofenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(2-metilpropil)carbamato de 4-cianofenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(2-metilpropil)carbamato de 4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(2-metilpropil)carbamato de 4-(cianometil)fenilo,
ácido 6-({[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)(2-metilpropil)amino]carbonil}oxi)hexanoico,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(2-metilpropil)carbamato de 5-(1H-tetrazol-5-il)pentilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(2-metilpropil)carbamato de 4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(2-metilpropil)carbamato de 4-(aminosulfonil)fenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(piridin-4-ilmetil)carbamato de 4-(trifluorometil)fenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(piridin-4-ilmetil)carbamato de piridin-4-ilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(piridin-4-ilmetil)carbamato de 4-(2H-tetrazol-5-il)fenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(piridin-4-ilmetil)carbamato de 4-clorofenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(piridin-4-ilmetil)carbamato de 4-cianofenil,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(piridin-4-ilmetil)carbamato de 4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(piridin-4-ilmetil)carbamato de 4-(cianometil)fenilo,
ácido 6-({[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)(piridin-4-ilmetil)amino]carbonil}oxi)hexanoico,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(piridin-4-ilmetil)carbamato de 5-(1H-tetrazol-5-il)pentilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(piridin-4-ilmetil)carbamato de 4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(piridin-4-ilmetil)carbamato de 4-(aminosulfonil)fenilo,
ácido 5-[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)({[4-(trifluorometil)fenil]oxi}carbonil)amino]pentanoico,
ácido 5-{(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)([(piridin-4-iloxi)carbonil]amino}pentanoico,
ácido 5-[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)({[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]oxi}carbonil)amino]pentanoico,
ácido 5-[{[(4-clorofenil)oxi]carbonil}(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)amino]pentanoico,
ácido 5-[{[(4-cianofenil)oxi]carbonil}(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)amino]pentanoico,
ácido 5-[({[4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenil]oxi}carbonil)(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)amino]pentanoico,
ácido 5-[({[4-(cianometil)fenil]oxi}carbonil)(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)amino]pentanoico,
ácido 6-({[(4-carboxibutil)(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)amino]carbonil}oxi)hexanoico,
ácido 5-[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)({[5-(1H-tetrazol-5-il)pentil]oxi}carbonil)amino]pentanoico,
ácido 5-{(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)[({4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}oxi)carbonil]amino}
pentanoico,
ácido 5-[({[4-(aminosulfonil)fenil]oxi}carbonil)(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)amino]pentanoico,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de 4-(trifluorometil)fenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de 4-(2H-tetrazol-5-il)fenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de 4-clorofenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de 4-cianofenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de 4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de 4-(cianometil)fenilo,
ácido 6-[({(2-mercapto-1,3-benzotiazol-5-il)[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]amino}carbonil)oxi]hexanoico,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de 5-(1H-tetrazol-5-il)pentilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de 4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de 4-(aminosulfonil)fenilo,
3-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-2-tioxoimidazolidin-4-ona,
3-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-5-etil-2-tioxoimidazolidin-4-ona,
3-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-5-(isopropil)-2-tioxoimidazolidin-4-ona,
3-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-5-(isobutil)-2-tioxoimidazolidin-4-ona,
3-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-5-(2-metilsulfaniletil)-2-tioxoimidazolidin-4-ona,
6-[(2-metilpropil)amino]-1,3-benzotiazol-2-tiol y
4-fluoro-N-isopropil-N-(2-mercaptobenzo[d]tiazol-6-il)bencenosulfonamida
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto según la reivindicación 5 que consta de un miembro seleccionado del grupo de los compuestos ureidos siguientes:
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-metil-etil)-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea,
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-metil-etil)-N'-piridin-4-ilurea,
ácido 4-({[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)(1-metiletil)amino]carbonil}amino)benzoico,
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-metiletil)-N'-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]urea,
N'-(4-cianofenil)-N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-metiletil)urea,
N'-[4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenil]-N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-metiletil)urea,
N'-[4-(cianometil)fenil]-N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-metiletil)urea,
ácido 6-({[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)(1-metiletil)amino]carbonil}amino)hexanoico,
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-metiletil)-N'-[5-(1H-tetrazol-5-il)pentil]urea,
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-metiletil)-N'-{4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}urea,
4-({[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)(1-metil-etil)amino]carbonil}amino)bencenosulfonamida,
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(2-metilpropil)-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea,
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(2-metilpropil)-N'-piridin-4-ilurea,
ácido 4-({[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)(2-metilpropil)amino]carbonil}amino)benzoico,
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(2-metilpropil)-N'-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]urea,
N'-(4-cianofenil)-N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(2-metilpropil)urea,
N'-[4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenil]-N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(2-metilpropil)urea,
N'-[4-(cianometil)fenil]-N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(2-metilpropil)urea,
ácido 6-({[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)(2-metilpropil)amino]carbonil}amino)hexanoico,
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(2-metilpropil)-N'-[5-(1H-tetrazol-5-il)pentil]urea,
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(2-metilpropil)-N'-{4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}urea,
4-({[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)(2-metilpropil)amino]carbonil}amino)bencenosulfonamida,
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(piridin-4-ilmetil)-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea,
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N'-piridin-4-il-N-(piridin-4-ilmetil)urea,
ácido 4-({[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)(piridin-4-ilmetil)amino]carbonil}amino)benzoico,
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(piridinilmetil)-N'-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]urea,
N'-(4-cianofenil)-N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(piridin-4-ilmetil)urea,
N'-[4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenil]-N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(piridin-4-ilmetil)urea,
N'-[4-(cianometil)fenil]-N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(piridin-4-ilmetil)urea,
ácido 6-({[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)(piridin-4-ilmetil)amino]carbonil}amino)hexanoico,
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(piridin-4-ilmetil)-N'-[5-(1H-tetrazol-5-il)pentil]urea,
N-(2-mercapto-1,8-benzotiazol-6-il)-N'-{4-[(1,1, 3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}-N-(piridin-4-ilmetil)urea,
4-({[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)(piridin-4-ilmetil)amino]carbonil}amino)bencenosulfonamida,
ácido 5-[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)({[4-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]pentanoico,
ácido 5-{(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)([(piridin-4-ilamino)carbonil]amino}pentanoico,
ácido 4-({[(4-carboxibutil)(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)amino]carbonil}amino)benzoico,
ácido 5-[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)({[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amino}carbonil)amino]pentanoico,
ácido 5-[{[(4-cianofenil)amino]carbonil}(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)amino]pentanoico,
ácido 5-[({[4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenil]amino}carbonil)(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)amino]pentanoico,
ácido 5-[({[4-(cianometil)fenil]amino}carbonil)(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)amino]pentanoico,
ácido 6-({[(4-carboxibutil)(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)amino]carbonil}amino)hexanoico,
ácido 5-[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)({[5-(1H-tetrazol-5-il)pentil]amino}carbonil)amino]pentanoico,
ácido 5-{(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)([({4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}amino)carbonil]amino}
pentanoico,
ácido 5-[({[4-(aminosulfonil)fenil]amino}carbonil)(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)amino]pentanoico,
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea,
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N'-piridin-4-il-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]urea,
ácido 4-[({(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]amino}carbonil)amino]benzoico,
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]-N'-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]urea,
N'-(4-cianofenil)-N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]urea,
N'-[4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenil]-N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]urea,
N'-[4-(cianometil)fenil]-N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]urea,
ácido 6-[({(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]amino}carbonil)amino]hexanoico,
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]-N'-[5-(1H-tetrazol-5-il)pentil]urea,
N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N'-{4-[(1,1,3, 3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}-N-[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]
urea y
4-[({(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]amino}carbonil)amino]bencenosulfonamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de la reivindicación 6, en que el compuesto es N-(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)-N-(1-metil-
etil)-N'-[4-trifluorometil]fenil]urea:
26
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto según la reivindicación 5 que consta de un miembro seleccionado del grupo de los compuestos carbamílicos siguientes:
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(1-metiletil)carbamato de 4-(trifluorometil)fenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(1-metiletil)carbamato de piridin-4-ilo.
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(1-metiletil)carbamato de 4-(2H-tetrazol-5-il)fenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(1-metiletil)carbamato de 4-clorofenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(1-metiletil)carbamato de 4-cianofenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(1-metiletil)carbamato de 4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(1-metiletil)carbamato de 4-(cianometil)fenilo,
ácido 6-({[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)(1-metiletil)amino]carbonil}oxi)hexanoico,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(1-metiletil)carbamato de 5-(1H-tetrazol-5-il)pentilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(1-metiletil)carbamato de 4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(1-metiletil)carbamato de 4-(aminosulfonil)fenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(2-metilpropil)carbamato de 4-(trifluorometil)fenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(2-metilpropil)carbamato de piridin-4-ilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(2-metilpropil)carbamato de 4-(2H-tetrazol-5-il)fenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(2-metilpropil)carbamato de 4-clorofenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(2-metilpropil)carbamato de 4-cianofenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(2-metilpropil)carbamato de 4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(2-metilpropil)carbamato de 4-(cianometil)fenilo,
ácido 6-({[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)(2-metilpropil)amino]carbonil}oxi)hexanoico,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(2-metilpropil)carbamato de 5-(1H-tetrazol-5-il)pentilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(2-metilpropil)carbamato de 4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(2-metilpropil)carbamato de 4-(aminosulfonil)fenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(piridin-4-ilmetil)carbamato de 4-(trifluorometil)fenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(piridin-4-ilmetil)carbamato de piridin-4-ilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(piridin-4-ilmetil)carbamato de 4-(2H-tetrazol-5-il)fenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(piridin-4-ilmetil)carbamato de 4-clorofenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(piridin-4-ilmetil)carbamato de 4-cianofenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(piridin-4-ilmetil)carbamato de 4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(piridin-4-ilmetil)carbamato de 4-(cianometil)fenilo,
ácido 6-({[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)(piridin-4-ilmetil)amino]carbonil}oxi)hexanoico,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(piridin-4-ilmetil)carbamato de 5-(1H-tetrazol-5-il)pentilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(piridin-4-ilmetil)carbamato de 4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il(piridin-4-ilmetil)carbamato de 4-(aminosulfonil)fenilo,
ácido 5-[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)({[4-(trifluorometil)fenil]oxi}carbonil)amino]pentanoico,
ácido 5-{(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)([(piridin-4-iloxi)carbonil]amino}pentanoico,
ácido 5-[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)({[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]oxi}carbonil)amino]pentanoico,
ácido 5-[{[(4-clorofenil)oxi]carbonil}(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)amino]pentanoico,
ácido 5-[{[(4-cianofenil)oxi]carbonil}(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)amino]pentanoico,
ácido 5-[({[4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenil]oxi}carbonil)(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)amino]pentanoico,
ácido 5-[({[4-(cianometil)fenil]oxi}carbonil)(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)amino]pentanoico,
ácido 6-({[(4-carboxibutil)(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)amino]carbonil}oxi)hexanoico,
ácido 5-[(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)({[5-(1H-tetrazol-5-il)pentil]oxi}carbonil)amino]pentanoico,
ácido 5-{(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)[({4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenil}oxi)carbonil]amino}
pentanoico,
ácido 5-[({[4-(aminosulfonil)fenil]oxi}carbonil)(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)amino]pentanoico,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de 4-(trifluorometil)fenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de 4-(2H-tetrazol-5-il)fenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de 4-clorofenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de 4-cianofenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de 4-(3-hidroxisoxazol-5-il)fenilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de 4-(cianometil)fenilo,
ácido 6-[({(2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il)[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]amino}carbonil)oxi]hexanoico,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de 5-(1H-tetrazol-5-il)pentilo,
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de 4-[(1,1,3,3,3-pentafluoropropil)oxi]fenilo y
2-mercapto-1,3-benzotiazol-6-il[4-(2H-tetrazol-5-il)butil]carbamato de 4-(aminosulfonil)fenilo
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Uso de un compuesto según se define en las reivindicaciones 1 y 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de enfermedades cardiovasculares.
10. Uso de un compuesto según se define en las reivindicaciones 1 y 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de la angina de pecho que resulta de la enfermedad cardiovascular isquémica.
11. Uso de un compuesto según se define en las reivindicaciones 1 y 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de la diabetes.
12. Uso de un compuesto según se define en las reivindicaciones 1 y 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de la acidosis.
13. Uso de un compuesto según se define en las reivindicaciones 1 y 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de la obesidad.
14. Uso de un compuesto según se define en las reivindicaciones 1 y 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y la prevención del cáncer.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se define en las reivindicaciones 1 y 5.
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