ES2354290T3 - Cristal de penicilina y procedimiento para la producción del mismo. - Google Patents
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Abstract
Cristales del éster benzhidrilo del ácido 2β;-clorometil-2α-metilpenam-3α;carboxílico.
Description
5 La presente invención se refiere a cristales de penicilina y a un procedimiento para la producción de los mismos.
10 Fórmula (1):
El Tazobactam, que se representa en la fórmula (1) proporcionada anteriormente,
15 presenta una actividad antibacteriana muy débil, y no se utiliza solo, por lo tanto, como un agente antibacteriano. Sin embargo, se une de modo irreversible a diversas β-lactamasas producidas por microorganismos, exhibiendo la capacidad de inhibir las actividades βlactamásicas. Así, el tazobactam se utiliza en combinación con varios agentes antibacterianos existentes que son inactivados por β-lactamasas, permitiendo que dichos
20 agentes amtibacterianos muestren su actividad inherente antibacteriana contra microorganismos que produzcan β-lactamasa (Katsuji SAKAI, Recent Antibiotics Manual, 10ª edición, página 113).
El éster benzhidrilo del ácido 2β-clorometil-2α-metilpenam-3α-carboxílico (al que en adelante se hará referencia a veces como "CMPB"), presenta una estructura química 25 representada por la fórmula (2):
en la que Ph es fenilo.
Tal como se muestra en el esquema reactivo siguiente, el tazobactam se produce a partir del CMPB mediante triazolilación en la posición 2', la oxidación en la posición 1 y la desesterificación en la posición 3. Por tanto, CMPB se utiliza como un producto intermedio para sintetizar tazobactam.
Esquema reactivo:
10 CMPB se obtiene habitualmente, por ejemplo, según un procedimiento en el que el éster benzhidrilo del ácido 2-oxo-4-(benzotiazol-2-il)ditio-α-isopropenil-1-acetidin acético se hace reaccionar con un ácido hidrohalogénico en un disolvente, en presencia de una sal del ácido nitroso y/o un éster del ácido nitroso (véase la patente japonesa nº 2602669, o
15 según un procedimiento en el que el éster benzhidrilo del ácido 2-oxo-4-(benzotiazol-2il)ditio-α-isopropenil-1-acetidin acético se hace reaccionar con un cloruro de cobre en un disolvente (véase la patente US nº 4.496.484).
El CMPB obtenido según los procedimientos que se dan a conocer en la patente japonesa nº 2602669 y la patente US nº 4.496.484 está en forma de un aceite (véanse los 20 ejemplos comparativos 1 y 2 a continuación). Dicho CMPB es problemático, porque es inestable, debido a la presencia en la molécula de un átomo de halógeno, que es fácilmente eliminado. Por ejemplo, una vez almacenado a temperaturas ordinarias (temperaturas ambientales), el CMPB obtenido según los procedimientos mencionados anteriormente, experimenta degradación en un período de tiempo relativamente corto, de
25 forma que su calidad se deteriora de forma importante.
Resulta deseable un alto grado de estabilidad en los productos intermedios para la síntesis de compuestos farmacéuticos, de forma que estos productos intermedios no experimenten descomposición, deterioro, etc., bajo condiciones moderadas y económicas, como en el almacenamiento a temperaturas ordinarias, permitiendo que sus cualidades iniciales se mantengan durante un largo período de tiempo. De acuerdo con esto, es deseable también en el CMPB un alto grado de estabilidad.
Tanaka, H. et al., en "A facile halogenative cyclization of 4-(2benzothiazolyldithio)azetidinones (Kamiya’s disulfide) into 2-β-(halomethyl)penams in a two layer system", Bull. Chem. Soc. Jpn. 1989, 62(9), 3046-3048, describe un procedimiento para preparar 2β-(halometil)penams incluyendo el éster benzhidrilo del ácido 2βclorometil-2α-metilpenam-3α-carboxílico mediante ciclación del disulfuro de Kamiya.
El documento CA 1201433 se refiere a un procedimiento para aislar el éster benzhidrilo del ácido 2β-clorometil-2α-metilpenam-3α-carboxílico mediante concentración del producto reactivo en bruto que contiene el éster benzhidrilo del ácido 2β-clorometil-2αmetilpenam-3α-carboxílico a un aceite, sometiendo el concentrado a la cromatografía en columna y concentrando las fracciones que contienen la fracción deseada.
Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar cristales de CMPB con una estabilidad excelente.
Se realizó una investigación exhaustiva para resolver el problema descrito anteriormente, y, como resultado, lograron la recuperación de cristales de CMPB con una estabilidad excelente, concentrando una solución que contiene CMPB, y sometiendo el concentrado así obtenido a la cromatografía en columna, concentrando la fracción así obtenida que contenía CMPB, y tratando el concentrado que contenía CMPB con disolventes específicos. La presente invención se ha llevado a cabo basándose en estos hallazgos.
La presente invención proporciona los cristales y el procedimiento tal como se describe en los apartados siguientes 1 y 2:
- 1.
- Cristales del éster benzhidrilo del ácido 2β-clorometil-2α-metilpenam-3αcarboxílico.
- 2.
- Un procedimiento para producir cristales del éster benzhidrilo del ácido 2β-clorometil-2α-metilpenam-3α-carboxílico, que comprende las etapas que consisten en:
- (A)
- concentrar una solución que contiene el éster benzhidrilo del ácido 2β-clorometil-2α-metilpenam-3α-carboxílico (CMPB);
- (B)
- someter el concentrado obtenido de este modo a la cromatografía en columna;
- (C)
- concentrar una fracción que contiene el CMPB; y
- (D)
- disolver el concentrado que contiene el CMPB así obtenido en un disolvente etérico y añadir un disolvente hidrocarburo a la solución resultante para precipitar los cristales de CMPB,
en el que la temperatura durante la concentración no excede de 50ºC y la fracción que contiene CMPB se concentra para obtener un contenido del disolvente no superior a un porcentaje del 80% en volumen en la etapa (C), llevándose a cabo sucesivamente las etapas (A) a (D).
Los cristales de CMPB de la presente invención pueden obtenerse llevando a cabo, por ejemplo, las etapas (A) a (D) siguientes:
ETAPA A
Las soluciones que contienen CMPB que pueden utilizarse en esta etapa son conocidas e incluyen las soluciones reactivas que contienen CMPB obtenidas según los procedimientos dados a conocer en, por ejemplo, la patente japonesa nº 2602669 y la patente US nº 4.496.484.
Las soluciones que contienen CMPB pueden concentrarse según técnicas conocidas de concentración. Un ejemplo de dicha técnica de concentración es la concentración bajo presión reducida. La temperatura durante la concentración no excederá de 50ºC, siendo preferentemente de entre -10 a 30ºC, y más preferentemente de entre 15 a 25ºC.
El grado de concentración de las soluciones que contienen CMPB es tal, que la purificación mediante cromatografía de columna en la etapa B no resulta afectada de manera adversa.
Anteriormente a la etapa A, resulta preferido eliminar los materiales insolubles de la solución que contiene CMPB mediante filtración.
ETAPA B
El concentrado obtenido en la etapa A se purifica mediante cromatografía en columna.
La cromatografía en columna conocida, por ejemplo, la cromatografía en columna de gel de sílice, puede utilizarse en esta etapa.
El gel de sílice no está limitado, y pueden utilizarse diversos productos comercializados como Wakogel C-200 (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd) y el Silicagel 60 (fabricado por Merck, Ltd).
Aunque la cantidad de gel de sílice varía dependiendo del diámetro de la columna que va a utilizarse y de otros factores, es habitualmente de entre 2 a 200 partes aproximadamente en peso y preferentemente de entre 10 a 100 partes aproximadamente en peso por parte en peso del CMPB que va a ser tratado.
Los disolventes de revelado son los que se utilizan habitualmente en la cromatografía en columna, e incluyen benceno, tolueno, como hidrocarburos aromáticos; metilacetato, etil acetato, como ésteres; acetona, metiletil cetona, di-n-butil cetona, como cetonas; acetonitrilo; diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono como hidrocarburos halogenados; éter dietilo, dioxano, tetrahidrofurano, como éteres; n-hexano, como hidrocarburo alifático; ciclohexano, como hidrocarburo alicíclico, etc. Dichos disolventes pueden utilizarse aisladamente, o pueden combinarse, para su utilización, dos o más de dichos disolventes en una proporción apropiada.
Un ejemplo preferido de disolventes de revelado es una mezcla de acetato de etilo y benceno. La proporción volumétrica del acetato de etilo/benceno en la mezcla es habitualmente de entre aproximadamente 1/10 a aproximadamente 1/30, y preferentemente de entre aproximadamente 1/15 a 1/25.
La cantidad de disolvente de revelado puede seleccionarse apropiadamente según la cantidad de CMPB que va a tratarse, la cantidad de gel de sílice que va a utilizarse, el tipo de disolvente de revelado que va a utilizarse, etc.
Las fracciones que contienen CMPB que se obtienen en esta etapa se recuperan y utilizan en la etapa C siguiente.
ETAPA C
La fracción que contiene CMPB obtenida en la etapa B puede concentrarse según las técnicas conocidas de concentración. Un ejemplo de dicha técnica de concentración es la concentración bajo presión reducida. La temperatura durante la concentración no sobrepasó los 50ºC, y es preferentemente de entre -10 a 30ºC, y más preferentemente de entre 15 a 25ºC.
Aunque resulta deseable eliminar cuanto más posible los disolventes contenidos en la fracción que contiene CMPB, es suficiente que la fracción que contiene CMPB sea concentrada para contener un contenido del disolvente no superior a un porcentaje del 80% en volumen, preferentemente no superior a un porcentaje del 60% en volumen, y más preferentemente, no superior a un porcentaje del 50% en volumen.
ETAPA D
Los cristales de CMPB se precipitan mediante disolución del concentrado que contiene CMPB obtenido en la etapa C en un disolvente etérico, y añadiendo entonces un disolvente hidrocarburo.
En esta etapa pueden utilizarse disolventes etéricos conocidos que pueden disolver el CMPB. Los ejemplos de disolventes etéricos preferidos son el éter dietílico, el éter diisopropílico, etc. Dichos disolventes etéricos pueden utilizarse aisladamente o combinados.
La cantidad de disolvente etérico es tal que el concentrado que contiene el CMPB se disuelve completamente en el disolvente etérico. Es habitualmente de entre aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 litros y preferentemente de entre aproximadamente 0,80 a aproximadamente 3 litros por kg del CMPB contenido en el concentrado que contiene CMPB. Resulta preferido utilizar el disolvente etérico en un volumen igual a o superior al volumen del disolvente contenido en el concentrado que contiene el CMPB.
La temperatura durante la disolución del concentrado que contiene el CMPB en el disolvente etérico, es habitualmente de entre aproximadamente -30 a aproximadamente 50ºC y preferentemente de entre aproximadamente -10 a aproximadamente 30ºC.
Los disolventes hidrocarburos conocidos que no disuelven inmediatamente el CMPB pueden utilizarse en esta etapa. Los ejemplos de dichos disolventes hidrocarburos son el n-pentano, n-hexano, n-heptano, n-octano como hidrocarburos alifáticos, el ciclohexano como hidrocarburo cicloalifático, etc. Entre dichos disolventes hidrocarburos, resultan preferidos los alifáticos, siendo particularmente preferido el n-hexano.
La cantidad de disolvente hidrocarburo es tal que el CMPB se precipita. Es habitualmente suficiente que el disolvente hidrocarburo se añada gradualmente en un peso total de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 veces, y preferentemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 veces del peso del disolvente etérico utilizado.
La temperatura a la cual el disolvente hidrocarburo se añade habitualmente, es, en cuanto a la eficiencia de la precipitación, de entre aproximadamente -30 a aproximadmanete 50ºC y preferentemente, de entre aproximadamente -10 a aproximadamente 30ºC.
Los cristales de CMPB generados por la precipitación, pueden separarse del disolvente etérico y del disolvente hidrocarburo según las técnicas convencionales de separación. Los ejemplos de dichas técnicas de separación son la filtración, la centrifugación, etc. La filtración puede llevarse a cabo bajo presión atmosférica, aumento de la presión o presión reducida.
En el procedimiento de la invención, resulta preferido realizar sucesivamente las Etapas A a D tan pronto como sea posible.
Los cristales de CMPB de la presente invención son estables a pesar de la presencia de un átomo halógeno en la molécula, que se elimina fácilmente, no experimentando (dichos cristales) descomposición o deterioro después de un almacenamiento a temperatura ambiente superior a un mes, permitiendo que la calidad inicial se mantenga.
Además, incluso si los cristales de CMPB de la invención se disuelven en un disolvente orgánico, por ejemplo, diclorometano, CMPB es extremadamente estable durante un largo período de tiempo, no experimentando sustancialmente descomposición. Así, la triazolilación en la posición 2' del CMPB cristalino de la invención, tal como se muestra en el esquema reactivo anterior, puede proporcionar el compuesto triazolilado deseado con un rendimiento mayor.
Por tanto, el CMPB cristalino de la invención puede utilizarse apropiadamente como un producto intermedio para la síntesis de productos farmacéuticos tales como el tazobactam.
La figura 1 es el patrón de difracción de rayos x del material espumoso que se obtiene en el Ejemplo 1 de Referencia.
La figura 2 es el patrón de difracción de rayos x de los cristales de CMPB obtenido en el Ejemplo 1.
A continuación se proporcionan un ejemplo, un ejemplo de referencia, los ejemplos comparativos y los ejemplos de prueba para describir la invención con mayor detalle.
A una solución de diclorometano de 45,8 del éster benzhidrilo del ácido 2-oxo-4(benzotiazol-2-il)ditio-α-isopropenil-1-acetidin acético (240 ml), se le añadieron 48,6 ml de ácido clorhídrico al 35% y 48,5 ml de agua a 5ºC, mientras se enfriaban en hielo. Se añadió entonces gota a gota durante 30 minutos una solución acuosa al 36% de nitrito de sodio (18 ml). Se agitó entonces la mezcla durante 1 hora mientras se enfriaba en hielo, se filtró el precipitado, y se separó entonces la capa orgánica del filtrado. La capa orgánica se lavó dos veces con agua fría, se secó sobre sulfato magnésico, y se concentró bajo presión reducida, proporcionando entonces 40 g de un material espumoso.
Un análisis espectral de 1H-NMR reveló que el material espumoso era CMPB. Mediante radiación cúprica de λ=1,5418 Å a través de un espectroscopio monocromático, no se obtuvo un patrón claro de difracción (de los cristales) mediante rayos x, revelando así que el material espumoso era CMPB amorfo.
La figura 1 representa el patrón de difracción de rayos x del material espumoso
obtenido anteriormente.
ETAPA A:
A una solución de diclorometano de 45,8 del éster benzhidrilo del ácido 2-oxo-4(benzotiazol-2-il)ditio-α-isopropenil-1-acetidin acético (240 ml), se le añadieron 48,6 ml de ácido clorhídrico al 35% y 48,5 ml de agua a 5ºC, mientras se enfriaban en hielo. Se añadió entonces gota a gota durante 30 minutos una solución acuosa al 36% de nitrito de sodio (18 ml). Se agitó entonces la mezcla durante 1 hora mientras se enfriaba en hielo, se filtró el precipitado, y se separó entonces la capa orgánica del filtrado. La capa orgánica se lavó dos veces con agua fría, se secó sobre sulfato magnésico, y se concentró bajo presión reducida, hasta que la cantidad de diclorometano en la capa orgánica fue de 40 ml.
ETAPA B:
El concentrado obtenido de esta forma se sometió a cromatografía en gel de sílice (rellenado: Wakogel C200, 1 kg, disolvente de revelado: benceno/acetato de etilo = 20/1 en volumen), para obtener fracciones que contienen CMPB. Las fracciones que contenían CMPB se recuperaron.
ETAPA C:
La fracción que contenía CMPB que se recuperó, se concentró rápidamente a 20ºC, bajo presión reducida, hasta que la cantidad contenida de disolvente en el concentrado descendía a aproximadamente 10% en volumen.
ETAPA D:
Al concentrado que contenía CMPB así obtenido se le añadieron 50 ml de éter dietílico a 20ºC para proporcionar una solución. A esta solución se le añadieron gradualmente 100 ml de n-hexano, precipitando así los cristales.
Los cristales que se precipitaron se recuperaron mediante filtración a presión
reducida, se lavaron con n-hexano y se secaron bajo presión reducida a temperatura
ambiente. El rendimiento fue de 16,4 g.
5 Un análisis espectral 1H-NMR comprobó que los cristales eran de CMPB.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 δppm): 1,33 (s, 3H), 3,12 (dd, J=2 Hz, 16 Hz, 1H), 3,60
(s, 1H), 3,61 (dd, J=4 Hz, 16 Hz, 1H), 5,13 (s, 1H), 5,26, 5,34 (ABq, J=13 Hz, 2H), 5,41
(dd, J= 2 Hz, 4 Hz, 1H), 7,25-7,40 (m, 10H). Mediante radiación cúprica de λ=1,5418 Å, con un espectroscopio monocromático,
10 se obtuvo un claro patrón de difracción de los cristales mediante rayos x, tal como se
- muestra a continuación:
- d (Espaciamientos interplanares)
- Intensidades relativas (I/I0)
- 9,461
- 0,21
- 7,769
- 0,50
- 7,662
- 0,51
- 6,506
- 0,35
- 5,647
- 1,00
- 5,248
- 0,29
- 4,761
- 0,30
- 4,677
- 0,40
- 4,358
- 0,25
- 4,275
- 0,28
- 4,153
- 0,51
- 3,907
- 0,19
- 3,834
- 0,36
- 3,448
- 0,26
- 3,200
- 0,19
La figura 2 representa el patrón de difracción mediante rayos x de los cristales.
A un material espumoso tal como se ha obtenido en el ejemplo 1 de referencia (20 g), se le añadió acetona para disolverlo en la acetona. Los materiales insolubles se eliminaron mediante filtración, El filtrado se concentró, y se añadieron 25 ml de éter dietílico al concentrado, para dar lugar a la precipitación.
Sin embargo, no se observó la precipitación de sólidos, y la solución permaneció homogénea. A esta solución se le añadió posteriormente y de forma gradual n-hexano, pero no se observó la precipitación de sólidos, apareciendo eventualmente un material aceitoso.
Un material espumoso tal como el obtenido en el ejemplo 1 de referencia (40 g) se disolvió en 40 ml de diclorometano y se sometió a cromatografía en gel de sílice (rellenado: Wakogel C-200, 1 kg, disolvente de revelado: benceno/acetato de etilo = 20/1 en volumen). La fracción que contenía CMPB se concentró rápidamente a 20ºC bajo presión reducida, dando lugar entonces a un material aceitoso.
Un análisis espectral 1H-RMN reveló que el material aceitoso era CMPB.
Cinco gramos del CMPB cristalino obtenido en el ejemplo 1 (pureza del 100%) y 5 g del CMPB amorfo obtenido en el ejemplo 1 de referencia (pureza del 99,2%) se dispusieron en los respectivos tubos de ensayo. Estos tubos de ensayo se precintaron y guardaron a temperatura ambiente (de 20 a 30ºC) durante 1 mes. Las purezas respectivas de las muestras de CMPB se determinaron entonces utilizando la cromatografía líquida.
Los resultados revelaron que la pureza del CMPB cristalino del Ejemplo 1 fue del 95%. El CMPB cristalino del ejemplo 1 no experimentó una descomposición o deterioro significativo, conservando su calidad inicial. Por otra parte, la pureza del CMPB amorfo del ejemplo 1 de referencia fue del 67%. Al CMPB amorfo del Ejemplo 1 de Referencia le faltó estabilidad.
EJEMPLO 2 DE PRUEBA
Un gramo de CMPB cristalino (con una pureza del 97%), que se preparó
almacenando el CMPB cristalino del ejemplo 1 durante 20 días a temperatura ambiente
(aproximademente 25ºC), y 1,244 g de CMPB amorfo (con una pureza del 78%), que se
5 preparó almacenando el CMPB amorfo del ejemplo de referencia 1 durante 20 días a temperatura ambiente (aaproximadamente 25ºC), se utilizaron como muestras de prueba. Cada muestra se dispuso en matraces y 10 ml de diclorometano se añadieron para disolver la muestra. Estos matraces se precintaron. Las soluciones de diclorometano de las muestras de CMPB se agitaron a temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC) y,
10 después de 3,5 horas y de 5 horas, se sometieron a cromatografía líquida para medir las cantidades de CMPB que permanecían en las soluciones. Las cantidades del CMPB remanente se compararon con la cantidad de CMPB en la muestra del CMPB cristalino o con la cantidad de CMPB en la muestra del CMPB amorfo, que se midieron antes de la prueba.
15 Los resultados revelaron que las cantidades de CMPB en la solución de diclorometano de la muestra del CMPB cristalino después de las 3,5 horas y después de las 5 horas, eran exactamente las mismas que la cantidad inicial del CMPB en el CMPB cristalino, mostrando que el CMPB no se descompuso en el diclorometano. Por otra parte, las cantidades del CMPB en la solución de diclorometano de la muestra del CMPB amorfo
20 después de 3,5 horas y de 6 horas eran de 86,8% y del 63,4%, respectivamente, respecto de la cantidad inicial de CMPB en el CMPB amorfo, mostrando que el CMPB en diclorometano se descompuso gradualmente.
Claims (2)
- 1.
- Cristales del éster benzhidrilo del ácido 2β-clorometil-2α-metilpenam-3αcarboxílico.
- 2.
- Procedimiento para producir cristales del éster benzhidrilo del ácido 2βclorometil-2α-metilpenam-3α-carboxílico, que comprende las etapas que consisten en:
- (A)
- concentrar una solución que contiene el éster benzhidrilo del ácido 2β-clorometil2α-metilpenam-3α-carboxílico (CMPB);
- (B)
- someter el concentrado así obtenido de este modo a la cromatografía en columna;
- (C)
- concentrar una fracción que contiene el CMPB; y
- (D)
- disolver el concentrado que contiene el CMPB así obtenido en un disolvente etérico y añadir un disolvente hidrocarburo a la solución resultante para precipitar los cristales de CMPB,
en el que la temperatura durante la concentración no excede de 50ºC y la fracción que contiene CMPB es concentrada para presentar un contenido del disolvente no superior a 80% en volumen en la etapa (C),
las etapas (A) a (D) son realizadas de manera sucesiva.
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