ES2354348B2 - Procedimiento mejorado para la obtencion de dendrimeros. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento mejorado para la obtención de
dendrímeros. Procedimiento útil para la preparación de la unidad de
repetición de fórmula I, que permite su obtención a una escala de
100 g.
Description
Procedimiento mejorado para la obtención de
dendrímeros.
La invención se enmarca en el sector químico,
más en concreto en procesos industriales de preparación de
compuestos con estructura dendrítica.
Los dendrímeros son un tipo de polímero
altamente ramificado en el que las unidades de repetición se
organizan en generaciones a partir de un punto focal.
Los dendrímeros han demostrado su utilidad en
diversos campos como transporte de fármacos y terapia génica,
diagnóstico, la preparación de agentes de contraste y catálisis
(Menjoge, A. R.; Kannan, R. M.; Tomalia, D. A. Drug Discov.
Today 2010, 15, 171; Rolland, O.; Turrin, C.-O.;
Caminade, A.-M.; Majoral, J.-P. New J. Chem. 2009,
33, 1809).
En concreto la unidad de repetición dendrítica
de fórmula 6
es un intermedio útil en la
preparación de diversas micelas poliméricas con aplicación en la
liberación de moléculas activas entre las que se incluyen proteínas
bioactivas (WO2010018286 A1, ES200901645). El proceso global de
preparación de dichas micelas es sencillo y rápido. Los copolímeros
de bloque dendríticos utilizados para su obtención se sintetizan
rápidamente a partir de 6, y se purifican mediante rápidos procesos
de precipitación y
ultrafiltración.
\vskip1.000000\baselineskip
Sin embargo, las dificultades en la preparación
de la unidad de repetición 6 limitan en gran medida su utilización
en la industria.
La síntesis de la unidad de repetición de
fórmula 6 se publicó por primera vez en el artículo Meunier, S. J.;
Wu, Q.; Wang, S.-N.; Roy, R. Can. J. Chem. 1997,
75, 1472. Esta síntesis consta de cuatro etapas, procede con
un rendimiento global modesto y requiere purificación por
cromatografía en columna en gel de sílice en tres de las cuatro
etapas de reacción. Las condiciones experimentales describen la
preparación de la unidad de repetición y sus intermedios avanzados
en escala inferior a 1 g.
En el año 2006, se publicó una mejora de la
síntesis de la unidad de repetición, aumentando los rendimientos y
reduciendo a dos el número de columnas cromatográficas en gel de
sílice (Fernandez-Megia, E.; Correa, J.;
Rodríguez-Meizoso, I.; Riguera, R.
Macromolecules 2006, 39, 2113). Las condiciones
experimentales de este artículo describen la preparación de la
unidad de repetición en una escala de 3 g.
Cuando los inventores aumentaron la escala
siguiendo este procedimiento de preparación, se obtuvieron menores
rendimientos en la segunda y tercera etapa, y la purificación del
producto de la segunda etapa resultó compleja y fue necesario
repetir la cromatografía en columna varias veces.
Los procesos de preparación de unidades de
repetición como la de fórmula 6 presentan una serie de limitaciones.
Entre ellas destacan la necesidad de purificación por cromatografía
en gel de sílice de varios de los productos intermedios y la
potencial peligrosidad de las transformaciones al estar implicados
grupos azida. Estas limitaciones has imposibilitado el escalado en
la preparación de estas unidades de repetición.
El gran número de aplicaciones de dendrímeros
formados a partir de unidades de repetición como la de fórmula 6,
hace necesario el desarrollo de un procedimiento de preparación
eficaz a mayor escala.
La presente invención proporciona un
procedimiento mejorado para la preparación de unidades de repetición
caracterizadas por estar constituidos por cadenas de
polietilenglicol cuyo grupo funcional terminal es un grupo azida,
que se emplean en la preparación de dendrímeros utilizados en
diferentes sectores de la industria.
Este proceso mejorado permite aumentar la escala
más de 100 veces respecto al procedimiento original, se mejoran los
rendimientos, se evitan las columnas cromatográficas en gel de
sílice, y las condiciones de reacción son más respetuosas con el
medio ambiente, ya que se evitan en algunos casos disolventes
orgánicos y se reduce la peligrosidad de las etapas.
Así, la invención se dirige a un procedimiento
de preparación de la unidad de repetición de fórmula I
donde m se selecciona entre 1 y 30,
y n es 2 o
3,
que comprende
- a)
- la reacción de Cl(CH_{2}CH_{2}O)_{m}H, donde m es como se definió anteriormente, con azida sódica en agua para obtener N_{3}(CH_{2}CH_{2}O)_{m}H,
- b)
- la reacción de N_{3}(CH_{2}CH_{2}O)_{m}H con un agente clorante para obtener N_{3}(CH_{2}CH_{2}O)_{m}Cl,
- c)
- la reacción de N_{3}(CH_{2}CH_{2}O)_{m}Cl con hidroxibenzoatos de fórmula II
- donde n es como se definió anteriormente, y R se selecciona entre alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o arilalquilo sustituido o no sustituido,
- en presencia del éter corona 18C6 en medio básico, y
- d)
- hidrólisis en un medio acuoso básico.
\vskip1.000000\baselineskip
La clave de este procedimiento es que un
hidroxibenzoato de fórmula II reacciona con un derivado clorado de
oligómeros de etilenglicol sustituyendo al grupo cloro, en lugar de
a un grupo tosilo como enseña el estado de la técnica. El hecho de
que la reacción de sustitución se produzca sobre el cloroderivado,
que contiene un grupo azida en la posición terminal, hace que la
reacción transcurra de forma más limpia y se eviten procedimientos
tediosos y costosos de purificación. A pesar de que es conocido que
el cloruro es mucho peor grupo saliente que el grupo tosilo, y a
priori se esperaría que la siguiente etapa fuese más difícil de
realizar, este cambio es clave para que el proceso mejore tanto en
los procedimientos de purificación de esta etapa y de la etapa
posterior, como para evitar disolventes orgánicos nocivos.
En un aspecto particular m se selecciona entre 1
y 15; más preferiblemente entre 1 y 7; aún más preferiblemente es
3.
En otro aspecto particular, cuando n es 2, los
sustituyentes se encuentran en las posiciones 3 y 4 o 3 y 5; es
decir, el compuesto está sustituido en las posiciones
meta-para o meta-meta.
\newpage
En otro aspecto particular, cuando n es 3, los
sustituyentes se encuentran en las posiciones 2, 4 y 6 o 3, 4 y 5;
es decir, el compuesto está sustituido en las posiciones
orto-para-orto o
meta-para-meta.
En un aspecto particular, m es 3, n es 3 donde
los sustituyentes se encuentran en las posiciones 3, 4 y 5.
En una realización particular, la etapa a) se
lleva a cabo a una concentración 2M de
Cl(CH_{2}CH_{2}O)_{m}H y a una temperatura entre
50 y 75ºC.
En otra realización particular, para el
aislamiento del producto obtenido en la etapa a), la reacción se
mantiene a presión reducida para eliminar el agua, se resuspende en
tetrahidrofurano y se filtra.
En una realización particular, el agente
clorante se selecciona entre cloruro de tionilo, PCl_{5} o
Cl_{3}PO, en presencia de un catalizador. En una realización
preferida, el catalizador es una sal de amonio cuaternaria, más
preferiblemente cloruro de benciltrietilamonio.
En una realización particular, para el
aislamiento del producto obtenido en la etapa b) la reacción se
mantiene a presión reducida para eliminar el agente clorante, se
resuspende en una disolución acuosa y se extrae con una mezcla
acetato de etilo/hexano.
Este proceso evita el empleo de disolventes
orgánicos más nocivos como el cloruro de metileno, tanto durante la
reacción como durante el aislamiento del producto.
En una realización preferida, la etapa c) se
lleva a cabo en N,N-dimetilformamida a una
concentración entre 0.3 M y 1 M, preferiblemente a 0.5 M.
En otra realización preferida, la base que se
emplea en la etapa c) se selecciona entre carbonato potásico,
carbonato sódico o carbonato de cesio.
En una realización preferida, el medio acuoso de
la etapa d) se selecciona entre mezclas hidralcohólicas de metanol o
etanol.
En otra realización preferida, para aislar el
compuesto obtenido en la etapa d) la reacción se neutraliza con
Amberlita IR-120, se filtra y se elimina el
disolvente a presión reducida.
Para la presente invención se entiende por
"alquilo" un radical hidrocarbonado lineal o ramificado,
cíclico o no cíclico, que no contiene instauraciones, entre 1 y 12
átomos de carbono, preferiblemente entre 1 y 8, más preferiblemente
entre 1 y 4, el cual se encuentra unido al resto de la molécula por
un enlace simple, opcionalmente sustituido por uno o más
sustituyentes seleccionados entre un grupo halógeno, un grupo
hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un
grupo heterociclolalquilo, por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
terc-butilo, ciclopropilo, etc.
Para la presente invención se entiende por
"arilo" un hidrocarburo aromático, entre 6 y 10 átomos de
carbono, unido al resto de la molécula por un enlace simple,
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados
entre un grupo halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, un
grupo ciano, un grupo heterociclolalquilo, o un grupo nitro.
Para la presente invención se entiende por
"arilalquilo" uno o varios grupos arilo unidos al resto de la
molécula por radical alquilo, por ejemplo, bencilo.
En el procedimiento de la invención, las etapas
a) y b) evitan la utilización de un disolvente orgánico como ocurría
en los procedimientos empleados hasta el momento, que en la etapa a)
la reacción tenía lugar en dimetilformamida y en la etapa b) en
cloruro de metileno.
En este proceso mejorado se emplea agua en la
etapa a) como medio de reacción y esto mejora la seguridad del
proceso ya que las azidas orgánicas son potencialmente
explosivas.
La reacción es más concentrada en la etapa a) y
esto permite disminuir la temperatura a la que es posible realizar
la reacción, inferior a 100ºC, lo que mejora también la seguridad
del proceso.
El proceso de tratamiento de la reacción en la
etapa a) es más sencillo que en procesos bibliográficos, evita la
columna cromato gráfica y disolventes más nocivos como el cloruro de
metileno.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la
presente invención y sirven para interpretarla pero no son
limitativos de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz esférico provisto con un tubo de
secado relleno de NaOH se disolvió 1 (153.0 g, 0.907 mol) en
H_{2}O (445 mL). Tras la adición NaN_{3} (118.0 g, 1.815 mol) la
reacción se agitó a 75ºC durante 48 h. Posteriormente, la reacción
se dejó enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente y se concentró
en un rotavapor a presión reducida, condensando el H_{2}O
evaporada sobre unas lentejas de NaOH y situando una torre de NaOH
entre el rotavapor y la fuente de vacío. El residuo obtenido se
suspendió en tetrahidrofurano (2 L) y filtró a través de una placa
filtrante del número 5 para eliminar el exceso de NaN_{3}. El
filtrado se concentró para dar 2 (158.6 g, 100%) como un aceite
incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una mezcla de 2 (158.6 g, 0.905 mol) y
cloruro de benciltrietilamonio (0.618 g, 2.71 mmol) a 65ºC se añadió
gota a gota SOCl_{2} (132 mL, 1.81 mol) bajo una ligera corriente
positiva de Ar. La mezcla resultante se agitó a 65ºC durante 3 h y
posteriormente se dejó enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente.
El exceso de SOCl_{2} se evaporó a presión reducida. El residuo
obtenido se suspendió en una disolución acuosa de tampón fosfato (50
mM, pH 7.0, 1 L) y se extrajo con EtOAc/Hexano (1:1, 1 L). La fase
orgánica se lavó con una disolución acuosa de tampón fosfato (50 mM,
pH 7.0, 5 x 1 L), se secó (Na_{2}SO_{4}) y concentró para dar 3
(173.2 g, 99%) como un aceite amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una disolución de 3 (140.0 g, 0.711 mol)
en DMF (470 mL) bajo Ar se añadieron secuencialmente 4 (44.1 g,
0.235 mol), K_{2}CO_{3} seco (324.3 g, 2.347 mol) y 18C6 (6.2 g,
0.023 mol). La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 32 h con
agitación mecánica. Posteriormente la reacción se dejó enfriar hasta
alcanzar temperatura ambiente, se concentró y filtró a través de una
columna corta de alúmina (gradiente: hexano a acetona). Tras
evaporación del disolvente, el residuo obtenido se separó en 5
fracciones que fueron purificadas por cromatografía en columna (MPLC
Teledyne ISCO CombiFlash Rf-200 psi, columna:
RediSep Rf normal-phase sílica, gradiente: hexano a
acetona) para dar 5 (130 g, 87%) como un aceite amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una disolución de 5 (130.3 g, 0.199 mol)
en MeOH (370 mL) se añadió KOH (1.13 L, 1M en MeOH). La disolución
resultante se calentó a reflujo durante 2 h. Posteriormente se dejó
enfriar a temperatura ambiente y neutralizó con Amberlita
IR-120. Tras filtración, la disolución resultante
se concentró para dar 6 (127 g, 100%) como un aceite amarillo
claro.
Claims (14)
1. Procedimiento de preparación de la unidad de
repetición de fórmula I
donde m se selecciona entre 1 y 30,
y n es 2 o
3,
que comprende
- a)
- la reacción de Cl(CH_{2}CH_{2}O)_{m}H, donde m es como se definió anteriormente, con azida sódica en agua para obtener N_{3}(CH_{2}CH_{2}O)_{m}H,
- b)
- la reacción de N_{3}(CH_{2}CH_{2}O)_{m}H con un agente clorante para obtener N_{3}(CH_{2}CH_{2}O)_{m}Cl,
- c)
- la reacción de N_{3}(CH_{2}CH_{2}O)_{m}Cl con hidroxibenzoatos de fórmula II
- donde n es como se definió anteriormente, y R se selecciona entre alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o arilalquilo sustituido o no sustituido,
- en presencia del éter corona 18C6 en medio básico, y
- d)
- hidrólisis en un medio acuoso básico.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
donde m se selecciona entre 1 y 15.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
donde m se selecciona entre 1 y 7.
4. Procedimiento según la reivindicación 3,
donde m es 3.
5. Procedimiento según las reivindicaciones
anteriores donde, cuando n es 2, los sustituyentes se encuentran en
las posiciones 3 y 4 o 3 y 5.
6. Procedimiento según las reivindicaciones
anteriores donde, cuando n es 3, los sustituyentes se encuentran en
las posiciones 2, 4 y 6 o 3, 4 y 5.
7. Procedimiento según las reivindicaciones
anteriores donde m es 3, n es 3 donde los sustituyentes se
encuentran en las posiciones 3, 4 y 5.
8. Procedimiento según las reivindicaciones
anteriores, donde la etapa a) se lleva a cabo a una concentración 2M
de Cl(CH_{2}CH_{2}O)_{m}H y a una temperatura
entre 50 y 75ºC.
9. Procedimiento según las reivindicaciones de 1
a 7, donde el agente clorante se selecciona entre cloruro de
tionilo, PCl_{5} o Cl_{3}PO, en presencia de un catalizador.
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
donde el catalizador es una sal de amonio cuaternaria.
\newpage
11. Procedimiento según las reivindicaciones
anteriores, donde la etapa c) se lleva a cabo en
N,N-dimetilformamida a una concentración entre 0.3 M
y 1 M.
12. Procedimiento según las reivindicaciones
anteriores, donde la base que se emplea en la etapa c) se selecciona
entre carbonato potásico, carbonato sódico o carbonato de cesio.
13. Procedimiento según las reivindicaciones
anteriores, donde el medio acuoso de la etapa d) se selecciona entre
mezclas hidralcohólicas de metanol o etanol.
14. Procedimiento según las reivindicaciones
anteriores, donde para aislar el compuesto obtenido en la etapa d)
la reacción se neutraliza con Amberlita IR-120, se
filtra y se elimina el disolvente a presión reducida.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES201030966A ES2354348B2 (es) | 2010-06-23 | 2010-06-23 | Procedimiento mejorado para la obtencion de dendrimeros. |
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|---|---|
| ES2354348A1 ES2354348A1 (es) | 2011-03-14 |
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|---|---|---|---|
| ES201030966A Active ES2354348B2 (es) | 2010-06-23 | 2010-06-23 | Procedimiento mejorado para la obtencion de dendrimeros. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2354348B2 (es) |
-
2010
- 2010-06-23 ES ES201030966A patent/ES2354348B2/es active Active
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| ES2354348A1 (es) | 2011-03-14 |
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