ES2876290T3 - Procedimiento para preparar los derivados de 4-aminoindano sustituidos - Google Patents

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Abstract

Procedimiento para preparar los derivados de 4-aminoindano sustituidos, de la fórmula general (I) **(Ver fórmula)** en la que R1 es hidrógeno, alquilo (C1-C8) o cicloalquilo (C3-C8); R2, R3, cada uno es de forma independiente entre sí, hidrógeno, alquilo (C1-C8) o cicloalquilo (C3-C8); R4 es CO-alquilo (C1-C4); R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo (C1-C4); caracterizada porque el compuesto de la fórmula (II): **(Ver fórmula)** se hace reaccionar con fluoruro de hidrógeno anhidro, en la que la definición de los residuos R1, R2, R3, R4 y R5 mencionados en la fórmula (II), es la misma que los de la fórmula (I).

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para preparar los derivados de 4-aminoindano sustituidos
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar derivados de aminoindano sustituidos mediante la reordenación de un compuesto de la fórmula (II) en ácido fluorhídrico (HF) anhidro.
Los 4-aminoindanos y sus derivados son intermedios importantes para la preparación de compuestos bioactivos que pueden utilizarse específicamente para controlar microorganismos nocivos en la protección de cultivos.
Por ejemplo, se conoce que diversas pirazol indanil carboxamidas tienen actividad fungicida (por ejemplo, en el documento WO 1992/12970, WO 2012/065947, J. Org. Chem. 1995, 60, 1626 y el documento WO 2012/084812).
También se conoce que diversas piridin indanil carboxamidas tienen actividad fungicida (por ejemplo, en el documento EP-A 0256503, JP-A 1117864, J. Pesticide Sci. 1993, 18, 245).
Además, se conoce que algunas benzoil indanil amidas tienen actividad fungicida (en el documento WO 2010/109301).
Las síntesis químicas de derivados de 4-aminoindano se han descrito en la bibliografía, pero solo permiten la preparación de 4-aminoindanos con patrones de sustitución muy limitados (documentos W o 2010/109301, WO 2014/103811, EP 0654464, US 5521317). Por ejemplo, los procedimientos descritos en el documento WO 2010/109301 y en el documento WO 2014/103811, únicamente permiten la síntesis de los derivados de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano, a partir de anilina por condensación con acetona, y explotar la reacción de reordenamiento descrita en el documento EP 0654464 y US 5521317.
Una posibilidad adicional para preparar los derivados de 4-aminoindano, se describe en el documento WO 2013/167545 y el documento WO 2013/167549. La síntesis se basa en una aminación de Buchwald-Hartwig y, por lo tanto, permite una ruta sintética general a los 4-aminoindanos sustituidos. Las desventajas de este procedimiento son, en primer lugar, el uso costoso de catalizadores de metales de transición y, en segundo lugar, la síntesis problemática de los precursores de indano sustituidos con halo. Además, la función amino no se puede introducir directamente por medio de NH3 libre, sino que más bien requiere el uso de derivados de amoníaco protegidos y costosos.
El documento EP 0654464 desvela un procedimiento para la preparación de 4-amino-1,1,3-trimetilindano, en el que 1-(2-acetoxipropioniI)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (es decir, 1-oxo-1-(2,2,4-trimetil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-il)propan-2-il acetato) se añadió durante 45 minutos a H2SO4 al 98%, a 25-60°C (exotérmica). Después de agitar durante 30 minutos más, a 60 °C, se añadió cuidadosamente agua que contenía ácido acético, gota a gota, y la mezcla se calentó a 100 °C durante 3 horas. Se añadió nafta (60/80 p.e.), y la mezcla se basificó a pH 9 con amoniaco acuoso al 35 %. La separación de la capa orgánica, el secado (MgSO4) y la disolución rápida con disolvente dieron el producto deseado 4-amino-1,1,3-trimetilindano con 69 % de rendimiento (EP 0654464, ejemplo 1.B (iii)). En vista del rendimiento alcanzado, este procedimiento de la técnica anterior para producir 4-amino-1,1,3-trimetilindano necesita ser mejorado. Más aún, el procedimiento, de acuerdo con el documento EP 0654464, produce grandes cantidades de desechos líquidos, es decir, una solución acuosa de sulfato de amonio. El H2SO4 utilizado durante el procedimiento, necesita ser neutralizado con amoníaco (tal como se describe anteriormente: 35 % de amoniaco acuoso) para aislar el derivado de aminoindano deseado, ya que este último, forma fácilmente una sal soluble en agua con H2SO4. Tal producción de residuos es desventajosa, ya que no es ecológica.
Cliffe y col. (J. Chem. Soc. (C), 1966, 514-517: "La reordenación catalizada por ácido de derivados de tetrahidroquinolina") desvela un procedimiento para preparar derivados de aminoindano sustituidos por medio del reordenamiento de un compuesto de quinolina, o un compuesto relacionado con H2SO4, o HNO3-H2SO4, o ácido polifosfórico, en los que la reacción se lleva a cabo a 100 °C durante una hora. Este procedimiento no es respetuoso con el medio ambiente, ya que para el aislamiento del producto del H2SO4, este último debería, presumiblemente, estar completamente neutralizado, produciendo grandes cantidades de desechos líquidos similares a los descritos anteriormente.
El documento WO 2014/103811 describe la preparación de 4-amino-1,1,3-trimetilindano, por medio de la isomerización de N-acetil-2,2,4-trimetiltetrahidroquinolina, el cual fue calentado a 90 °C, añadido gota a gota al 98 % en peso de ácido sulfúrico (H2SO4), y se mantuvo a 60 °C, después de añadir la mezcla de la reacción en agua caliente (98 °C), calentar la mezcla resultante a 105 °C durante 4 horas, neutralizar con solución acuosa de hidróxido de sodio al 27 % en peso (solución de NaOH) y extraer con tolueno para dar una solución de 4-amino-1,1,3-trimetilindano en tolueno (190,4 g de una solución de tolueno que contiene 39,1 % en peso de 4-amino-1,1,3-trimetilindano con 92,6% de pureza, y un rendimiento del 76,4 % (WO 2014/103811, ejemplo de referencia 1-3). Este procedimiento no es amigable con el medio ambiente, ya que para el aislamiento del producto del H2SO4 , este último debe neutralizarse por completo al añadir NaOH, produciendo grandes cantidades de desechos.
Con respecto a las desventajas descritas anteriormente, existe una demanda de un procedimiento simplificado que pueda llevarse a cabo de manera industrial y económica, para la preparación general de derivados de 4-aminoindano sustituidos a partir de un compuesto disponible de la fórmula (II). Los derivados de 4-aminoindano sustituidos obtenibles por este procedimiento deseado, deberían obtenerse en este caso, preferentemente, con alto rendimiento y alta pureza. En particular, el procedimiento deseado debería permitir obtener los compuestos diana deseados sin la necesidad de procedimientos de purificación complejos, tales como la cromatografía en columna. En particular, el procedimiento deseado debería permitir obtener los compuestos diana deseados sin producir grandes cantidades de desechos durante el aislamiento de los compuestos diana, en particular, no a través de la neutralización de H2SO4 , por medio de la adición de NaOH.
Ahora se ha descubierto que los derivados de 4-aminoindano pueden prepararse en alta selectividad y en condiciones muy suaves tras la reorganización de un compuesto de la fórmula (II) en fluoruro de hidrógeno anhidro (HF; número de registro CAS: 7664-39-3). Esto es muy sorprendente ya que hasta la fecha no se ha descrito tal reacción, y los expertos en la materia habrían esperado que la exposición al HF anhidro no condujera al 4-aminoindano deseado, ya que el HF anhidro es un ácido débil, en comparación con, por ejemplo, el H2SO4. Una ventaja adicional es que, una vez que se completa el procedimiento, el exceso de HF puede eliminarse fácilmente del producto, utilizando una destilación simple a presión normal, y finalmente puede incluso recuperarse y reciclarse. En consecuencia, el nuevo procedimiento de preparación actual impide la producción de grandes cantidades de desechos.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para preparar derivados de 4-aminoindano sustituidos de la fórmula general (I):
Figure imgf000003_0001
en la que:
R1 es hidrógeno, alquilo (C1-C8) o cicloalquilo (C3-C8);
R2, R3 cada uno es de forma independiente entre sí, hidrógeno, alquilo (C1-C8) o cicloalquilo (C3-C8);
R4 es CO-alquilo (C1-C4);
R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo (C1-C4);
caracterizado porque el compuesto de la fórmula (II):
Figure imgf000003_0002
se hace reaccionar con HF, en el que las definiciones de los residuos R1, R2, R3, R4 y R5 mencionados en la fórmula (II) son los mismos que los de la fórmula (I).
La presente invención también se refiere a un nuevo procedimiento para preparar derivados sustituidos de 4-aminoindano de la fórmula general (I), como se ha definido anteriormente, en la que
R1 es metilo;
R2, R3 cada uno es de forma independiente entre sí, hidrógeno, alquilo (C1-C8) o cicloalquilo (C3-C8);
R4 es CO-alquilo (C1-C4);
R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo (C1-C4),
caracterizado porque el compuesto de la fórmula (II), como se ha definido anteriormente, se hace reaccionar con HF anhidro, en el que las definiciones de los residuos R1, R2, R3, R4, y R5 mencionados en la fórmula (II), son los mismos que los de la fórmula (I).
Además, la presente invención también se refiere a un nuevo procedimiento para preparar derivados sustituidos de 4-aminoindano de la fórmula general (I), como se ha definido anteriormente, en el que
R1 es alquilo (C2-C8);
R2, R3 cada uno es de forma independiente entre sí, hidrógeno, alquilo (C1-C8) o cicloalquilo (C3-C8);
R4 es CO-alquilo (C1-C4);
R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo (C1-C4),
caracterizado porque el compuesto de la fórmula (II), como se ha definido anteriormente, se hace reaccionar con HF anhidro, en el que las definiciones de los residuos R1, R2, R3, R4, y R5 mencionados en la fórmula (II) son los mismos que en la fórmula (I).
Las definiciones preferidas, particularmente preferidas y especialmente preferidas de los residuos R1, R2, R3, R4 y R5 enumerados en las fórmulas (I) y (II) mencionadas anteriormente se aclaran a continuación.
Definiciones preferidas de los residuos R1, R2, R3, R4 y R5 mencionados en la fórmula (I) y (II), son:
R1 es hidrógeno o alquilo (C1-C4);
R2 y R3 cada uno es de forma independiente entre sí, hidrógeno o alquilo (C1-C4);
R4 es CO-(alquilo C1-C4);
R5 es hidrógeno o alquilo (C1-C4).
También, definiciones preferidas de los residuos R1, R2, R3, R4 y R5 mencionados en la fórmula (I) y (II), son:
R1 es metilo;
R2 y R3 cada uno es de forma independiente entre sí, hidrógeno o alquilo (C1-C4);
R4 es CO-(alquilo C1-C4);
R5 es hidrógeno o alquilo (C1-C4).
También, las definiciones preferidas de los residuos R1, R2, R3, R4 y R5 mencionados en la fórmula (I) y (II) son: R1 es alquilo (C2-C4);
R2 y R3 cada uno es de forma independiente entre sí, hidrógeno o alquilo (C1-C4);
R4 es CO-(alquilo C1-C4);
R5 es hidrógeno o alquilo (C1-C4).
Particularmente, las definiciones preferidas de los residuos R1, R2, R3, R4 y R5 mencionados en la fórmula (I) y (II) son: R1 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o n-butilo;
R2 y R3 cada uno es de forma independiente entre sí, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o n-butilo;
R4 es CO-CH3 (es decir, acetilo);
R5 es hidrógeno, o metilo.
También, las definiciones particularmente preferidas de los residuos R1, R2, R3, R4y R5 mencionados en la fórmula (I) y (II) son:
R1 es metilo;
R2 y R3 cada uno es de forma independiente entre sí, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo;
R4 es CO-CH3;
R5 es hidrógeno o metilo.
También, las definiciones particularmente preferidas de los residuos R1, R2, R3, R4y R5 mencionados en la fórmula (I) y (II) son:
R1 es etilo, n-propilo, isopropilo o n-butilo;
R2 y R3 cada uno es de forma independiente entre sí, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o n-butilo;
R4 es CO-CH3;
R5 es hidrógeno o metilo.
Especialmente, las definiciones preferidas de los residuos R1, R2, R3, R4 y R5 mencionados en la fórmula (I) y (II) son: R1, R2 y R3 cada uno es metilo;
R4 es CO-CH3 ;
R5 es hidrógeno.
También, las definiciones especialmente preferidas de los residuos R1, R2, R3, R4 y R5 mencionados en la fórmula (I) y (II) son:
R1 es n-propilo;
R2 y R3 cada uno es metilo;
R4 es CO-CH3;
R5 es hidrógeno.
Definiciones Generales
En las definiciones de los símbolos dados en las fórmulas anteriores, se utilizaron términos colectivos que generalmente son representativos de los siguientes sustituyentes:
Halógeno: flúor, cloro, bromo y yodo y, preferentemente, flúor, cloro, bromo y, más preferentemente, flúor, cloro.
Alquilo: radicales hidrocarbilo saturados, de cadena lineal o ramificados que tienen 1 a 8, preferentemente, 1 a 6 y, más preferentemente, 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo (pero no limitado a): alquilo C1-C6 , tal como metilo, etilo, propilo, 1 -metiletilo, butilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1 -dimetiletilo, pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1 -dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1 -etil-1 -metilpropil y 1-etil-2-metilpropil. Esta definición también se aplica al alquilo, como parte de un sustituyente compuesto, por ejemplo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo etc., a menos que se defina en otra parte del documento. Cuando el alquilo se encuentra al final de un sustituyente compuesto como en alquilcicloalquilo, por ejemplo, la parte del sustituyente compuesto al comienzo, por ejemplo, el cicloalquilo, puede estar sustituido de forma simple o múltiple de forma idéntica o diferente e independiente por el alquilo. Lo mismo también se aplica a los sustituyentes compuestos en los que otros radicales, por ejemplo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, halógeno, formilo, etc., están en el extremo. Cicloalquilo: grupos hidrocarbilo saturados monocíclicos que tienen de 3 a 8, preferentemente, de 3 a 6 miembros de anillos de carbono, por ejemplo (pero sin limitarse a) ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Esta definición también se aplica al cicloalquilo como parte de un sustituyente compuesto, por ejemplo, cicloalquilalquilo, etc., a menos que se defina en otra parte del documento.
Descripción detallada del procedimiento
El 1-acil-trialquilo-3,4-dihidro-1H-quinolinad de la fórmula (II), se conoce y puede ser preparado, de acuerdo con el documento WO 2014/103811 (Ejemplo de referencia 1-1 de WO 2014/103811).
El presente procedimiento de la invención se lleva a cabo generalmente a una temperatura en el intervalo de -10 °C a 80 °C, preferentemente, en el intervalo de 0 ° C a 50 °C, más preferentemente, en el intervalo de 0 ° C a 40 °C, lo más preferentemente, en el intervalo de 0 °C a 30 °C, y especialmente, de manera preferente, a una temperatura en el intervalo de 10 °C a 20 °C.
El procedimiento generalmente se realiza a presión normal, o a presión elevada en una autoclave.
La cantidad de HF anhidro puede variar dentro de un amplio intervalo, pero, preferentemente, se encuentra en el intervalo de 1 a 100 equivalentes molares, de manera particular, preferentemente de 5 a 30 equivalentes molares, y especialmente, de manera preferente, 5 a 20 molares equivalentes, en cada caso basado en la cantidad total de compuestos de la fórmula (II).
HF puede utilizarse en la forma anhidra, como una solución en disolventes orgánicos (éteres, como el tetrahidrofurano (THF)), o como solución acuosa. De preferencia, el procedimiento, de acuerdo con la invención, se lleva a cabo en HF anhidro.
El procedimiento se lleva a cabo, preferentemente, sin disolvente orgánico adicional, utilizando HF anhidro como reactivo y como disolvente. Pero es posible reemplazar una parte de HF anhidro por un disolvente orgánico, en particular, por éteres como THF, dioxano, dietil éter, diglima, metil terc-butil éter (MTBE), terc-amil metil éter (TAME), dimetil éter, 2-metil-THF; nitrilos, como acetonitrilo (ACN) o butironitrilo; cetonas, como acetona, metil isobutil cetona (MIBK); hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, anisol, xilenos, mesitileno; ésteres tales como acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de pentilo; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol, etilenglicol; carbonatos tales como carbonato de etileno, carbonato de propileno; amidas, tales como N,N-dimetilacetamida (DMAc), N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona; halohidrocarbonos, e hidrocarburos aromáticos halogenados, particularmente, clorohidrocarburos, tales como tetracloroetileno, tetracloroetano, dicloropropano, cloruro de metileno (diclorometano, DCM), diclorobutano, cloroformo, tetracloruro de carbono, tricloroetano, tricloroetileno, pentacloroetano, difluorobenceno, 1,2-dicloroetano, clorobenceno, bromobenceno, diclorobenceno, especialmente, 1,2-diclorobenceno, clorotolueno, triclorobenceno; compuestos alifáticos y aromáticos fluorados como triclorotrifluoroetano, benzotrifluoruro o 4-clorobenzotrifluoruro.
Preferentemente, se utiliza el HF en su forma anhidra, opcionalmente como una solución en disolventes orgánicos, más preferentemente, el HF se utiliza en su forma anhidra, con un punto de ebullición de 20 °C (es decir, sin disolventes orgánicos y sin agua).
El tiempo de reacción en el HF anhidro no es crítico, y generalmente puede variar de 1 a 24 horas (h), preferentemente, 10 a 22 h.
De acuerdo con la invención, el material de partida, es decir, un compuesto de acuerdo con la fórmula (II), se mezcla con HF anhidro y se agita durante un cierto tiempo, a una cierta temperatura, como se ha definido anteriormente. Para el aislamiento del producto, el exceso de HF anhidro se elimina, preferentemente, mediante destilación, y se obtiene el producto (precipitado) de la fórmula (I) (se separa por filtración).
Dependiendo del procedimiento de elaboración y aislamiento de la mezcla de la reacción obtenida después de la reacción del compuesto de la fórmula (II) con HF anhidro, es posible obtener un compuesto de la fórmula (l), en la que R4 es CO-(alquilo C1-C4), o un compuesto de la fórmula (III), en la que R4 es hidrógeno, es decir, una amina libre, tal como se ilustra en el esquema del procedimiento, y también en los ejemplos de preparación 1 y 2, a continuación.
El compuesto de la fórmula (I), en la que R4 es CO-(alquilo C1-C4), se aísla de la mezcla de la reacción como un sólido tras la eliminación de HF por destilación. El sólido se lava con agua fría (5-10 °C) para eliminar las trazas de HF, y se seca. Para preparar un compuesto de la fórmula (III) en la que R4 es H, se agrega agua al precipitado después de la eliminación de HF y esta mezcla se calienta a una temperatura en el intervalo de 50 °C a 100 °C, preferentemente, en el intervalo de 60 °C a 100 °C, especialmente, de manera preferente, a una temperatura en el intervalo de 80 °C a 100 °C durante 6 a 10 h. Después de la transformación, el pH del medio se ajusta a 8 tras la adición de una solución acuosa de NaOH, el producto se filtra o se extrae con disolvente orgánico y se seca. La cantidad de agua puede variar en un amplio intervalo, pero, preferentemente, está en el intervalo de 1 a 100 equivalentes molares, de manera particular, preferentemente, en el intervalo de 5 a 30 equivalentes molares, y especialmente, de manera preferente, en el intervalo de 5 a 20 equivalentes molares, en cada caso basado en la cantidad total de compuestos de la fórmula (I). El trabajo y el aislamiento generalmente se realizan a presión normal.
Esquema del procedimiento
Figure imgf000006_0001
(II) (I) (III)
en las que en las fórmulas (I), (II) y (III) los sustituyentes R1, R2, R3, R4 y R5 cada uno tiene los significados generales, preferidos, particularmente preferidos o especialmente preferidos que ya se han mencionado para estos sustituyentes, en relación con la descripción de los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III).
A continuación, se describe la realización preferida de la presente invención.
Una primera realización preferida es el procedimiento para preparar derivados de 4-aminoindano sustituidos de la fórmula general (I), como se ha definido anteriormente, en el que
R1 es hidrógeno, alquilo (C1-C8) o cicloalquilo (C3-C8);
R2, R3 cada uno es de forma independiente entre sí, hidrógeno, alquilo (C1-C8), o cicloalquilo (C3-C8);
R4 es CO-alquilo (C1-C4);
R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo (C1-C4);
caracterizado porque el compuesto de la fórmula (II), como se ha definido anteriormente, se hace reaccionar con HF anhidro, a una temperatura en el intervalo de 0 ° C a 30 °C, en la que las definiciones de los residuos R1, R2, R3, R4 y R5 mencionados en la fórmula (II), son los mismos que los de la fórmula (I).
Una segunda realización preferida es el procedimiento para preparar derivados de 4-aminoindano sustituidos de la fórmula general (I), como se ha definido anteriormente, en el que
R1 es metilo;
R2, R3 cada uno es de forma independiente entre sí, hidrógeno, alquilo (C1-C8), o cicloalquilo (C3-C8);
R4 es CO-alquilo (C1-C4);
R5 es hidrógeno, halógeno, o alquilo (C1-C4);
caracterizado porque el compuesto de la fórmula (II), como se ha definido anteriormente, se hace reaccionar con HF anhidro, a una temperatura en el intervalo de 0 °C a 30 °C, en la que las definiciones de los residuos R1, R2, R3, R4 y R5 mencionados en la fórmula (II), son los mismos que los de la fórmula (I).
Una tercera realización preferida es el procedimiento para preparar derivados de 4-aminoindano sustituidos de la fórmula general (I), como se ha definido anteriormente, en el que
R1 es alquilo (C2-C8);
R2, R3 cada uno es de forma independiente entre sí, hidrógeno, o alquilo (C1-C8) o cicloalquilo (C3-C8);
R4 es CO-alquilo (C1-C4);
R5 es hidrógeno, halógeno, o alquilo (C1-C4);
caracterizado porque el compuesto de la fórmula (II), como se ha definido anteriormente, se hace reaccionar con HF anhidro, a una temperatura en el intervalo de 0 °C a 30 °C, en la que las definiciones de los residuos R1, R2, R3, R4 y R5 mencionados en la fórmula (II), son los mismos que los de la fórmula (I).
Una cuarta realización preferida es el procedimiento para preparar derivados de 4-aminoindano sustituidos de la fórmula general (I), como se ha definido anteriormente, en el que
R1 es hidrógeno o alquilo (C1-C4);
R2 y R3 cada uno es de forma independiente entre sí, hidrógeno o alquilo (C1-C4);
R4 es CO-(alquilo C1-C4);
R5 es hidrógeno o alquilo (C1-C4);
caracterizado porque el compuesto de la fórmula (II), como se ha definido anteriormente, se hace reaccionar con HF anhidro, a una temperatura en el intervalo de 0 °C a 30 °C, en la que las definiciones de los residuos R1, R2, R3, R4 y R5 mencionados en la fórmula (II), son los mismos que los de la fórmula (I).
Una quinta realización preferida predilecto es el procedimiento para preparar derivados de 4-aminoindano sustituidos de la fórmula general (I), como se ha definido anteriormente, en el que
R1 es metilo;
R2 y R3 cada uno es de forma independiente entre sí, hidrógeno o alquilo (C1-C4);
R4 es CO-(alquilo C1-C4);
R5 es hidrógeno o alquilo (C1-C4),
caracterizado porque el compuesto de la fórmula (II), como se ha definido anteriormente, se hace reaccionar con HF anhidro, a una temperatura en el intervalo de 0 °C a 30 °C, en la que las definiciones de los residuos R1, R2, R3, R4 y R5 mencionados en la fórmula (II), son los mismos que los de la fórmula (I).
Una sexta realización preferida predilecto es el procedimiento para preparar derivados de 4-aminoindano sustituidos de la fórmula general (I), como se ha definido anteriormente, en el que
R1 es alquilo (C2-C4);
R2 y R3 cada uno es de forma independiente entre sí, hidrógeno o alquilo (C1-C4);
R4 es CO-(C1-C4-alquilo);
R5 es hidrógeno o alquilo (C1-C4),
caracterizado porque el compuesto de la fórmula (II), como se ha definido anteriormente, se hace reaccionar con HF anhidro, a una temperatura en el intervalo de 0 ° C a 30 °C, en la que las definiciones de los residuos R1, R2, R3, R4 and R5 mencionados en la fórmula (II), son los mismos que los de la fórmula (I).
Una séptima realización es el procedimiento para preparar derivados de 4-aminoindano sustituidos de la fórmula general (I), como se ha definido anteriormente, en el que
R1 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o n-butilo;
R2 y R3 cada uno es de forma independiente entre sí, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o n-butilo;
R4 es CO-CH3 (es decir, acetilo);
R5 es hidrógeno, o metilo;
caracterizado porque el compuesto de la fórmula (II) como se ha definido anteriormente, se hace reaccionar con HF anhidro, a una temperatura en el intervalo de 0 °C a 30 °C, en la que las definiciones de los residuos R1, R2, R3, R4 y R5 mencionados en la fórmula (II), son los mismos que la fórmula (I).
Una octava realización preferida es el procedimiento para preparar derivados de 4-aminoindano sustituidos de la fórmula general (I) como se ha definido anteriormente, en el que
R1 es metilo;
R2 y R3 cada uno es de forma independiente entre sí, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o n-butilo;
R4 es CO-CH3;
R5 es hidrógeno, o metilo;
caracterizado porque el compuesto de la fórmula (II), como se ha definido anteriormente, se hace reaccionar con HF anhidro, a una temperatura en el intervalo de 0 °C a 30 °C, en la que las definiciones de los residuos R1, R2, R3, R4 y R5 mencionados en la fórmula (II), son los mismos que la fórmula (I).
Una novena realización preferida es el procedimiento para preparar derivados de 4-aminoindano sustituidos de la fórmula general (I) como se ha definido anteriormente, en el que
R1 es etilo, n-propilo, isopropilo o n-butilo;
R2 y R3 cada uno es de forma independiente entre sí, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o n-butilo;
R4 es CO-CH3;
R5 es hidrógeno o metilo;
caracterizado en que la fórmula (II), como se ha definido anteriormente, se hace reaccionar con HF anhidro, a una temperatura en el intervalo de 0 ° C a 30 °C, en la que las definiciones de los residuos R1, R2, R3, R4 y R5 mencionados en la fórmula (II), son los mismos que en la fórmula (I).
Una décima realización preferida es el procedimiento para preparar derivados de 4-aminoindano sustituidos de la fórmula general (I) como se ha definido anteriormente, en el que
R1, R2 y R3 cada uno es metilo;
R4 es CO-CH3 ;
R5 es hidrógeno;
caracterizado porque la fórmula (II), como se ha definido anteriormente, se hace reaccionar con HF anhidro, a una temperatura en el intervalo de 0 °C a 30 °C, en la que las definiciones de los residuos R1, R2, R3, R4 y R5 mencionados en la fórmula (II), son los mismos que en la fórmula (I).
Una undécima realización preferida es el procedimiento para preparar derivados de 4-aminoindano sustituidos de la fórmula general (I) como se ha definido anteriormente, en el que
R1 es n-propilo;
R2 y R3 cada uno es metilo;
R4 es CO-CH3
R5 es hidrógeno,
caracterizado porque la fórmula (II), como se ha definido anteriormente, se hace reaccionar con HF anhidro, a una temperatura en el intervalo de 0 ° C a 30 °C, en la que las definiciones de los residuos R1, R2, R3, R4 y R5 mencionados en la fórmula (II), son los mismos que en la fórmula (I).
Ejemplos de Preparación:
Ejemplo 1: Síntesis de N-(1,1,3-trimetilindano-il)acetamida (Un Compuesto De La Fórmula (I))
Figure imgf000009_0001
Se cargaron inicialmente 80 g de ácido fluorhídrico (HF) anhidro en un reactor de teflón de 250 ml y se enfriaron hasta 0 °C. Se añadieron 21,7 g (0,1 mol) de 1-(2,2,4-trimetil-3,4-dihidroquinolina-1-il)etanona y la mezcla de la reacción se dejó calentar lentamente a 15 °C en 1 h. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 20 h, y después se destilaron 70-75 g de HF y se recuperaron. El sólido que precipitó se filtró y se lavó tres veces con 20 ml de agua fría, y se secó para dar 21 g de N-(1,1,3-trimetilindano-4-il)acetamida (con un rendimiento del 97 %), en forma de un sólido de color amarillo pálido con un punto de fusión de 115-116 °C.
RMN 1H (DMSO) 8: 9,31 (s,1H), 7,22 (d, 1H), 7, 12 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,13 (dd, 1H) 2, 03 (s, 3H), 1,51 (dd, 1H), 1, 28 (s, 3H), 1,18 (d,3H), 1,15 (s, 3H) ppm.
De la misma manera, el compuesto N-(1,1-dimetil-3-propilindano-4-il)acetamida, en la que R1 es propilo, podría obtenerse con este procedimiento.
En comparación con los procedimientos conocidos del documento EP 0654464 y Cliffe y col. (J. Chem. Soc. (C), 1966, 514-517: "The Acid-catalyzed Rearrangement of Tetrahydroquinoline Derivatives"), el procedimiento de acuerdo con la invención, conduce a una disminución de la cantidad de residuos:
De acuerdo con el documento EP 0654464, 55 g del material de partida se usaron en reacción con 50 ml (es decir, 90 g) de H2SO4 concentrado. Para aislar el producto (4-amino-1,1,3-trimetilindano), 50 ml (es decir, 50 g) de agua, y 150 ml de amoniaco (35 % solución en agua, es decir 150 g) se añadieron (para formar sulfato de amonio), y se aisló el producto por medio de una extracción. En conclusión, para 22 g del producto obtenido, 290 g líquido de desecho (solución en agua de sulfato de amonio), se produjeron, lo que equivale a 1 g del producto deseado por 13 g de residuos líquidos.
Cliffe y col. describe la reordenación de quinolinas en derivados de aminoindano al calentar con H2SO4. Para la preparación de 1 g del producto se necesitan 10 g de H2SO4 (concentrado) produciendo después del trabajo al menos 50-100 g de H2SO4 diluido. Aunque no se describe explícitamente en el documento, este H2SO4 diluido debe neutralizarse por completo para aislar los derivados de aminoindano deseados, que forman fácilmente una sal soluble en agua con H2SO4. En conclusión, también el procedimiento según Cliffe y col. presumiblemente produce mayores cantidades de desechos líquidos por unidad de producto.
Contrariamente a eso, el procedimiento de acuerdo con la presente invención consume un máximo de 1 equivalente de HF anhidro basado en la cantidad total de reactivo empleado y el exceso de HF utilizado para la reorganización puede recuperarse completamente.
Ejemplo 2 (Ejemplo De Referencia): Síntesis de 1,1,3-trimetil-indano-4-amina (Un Compuesto De La Fórmula
(III))
Figure imgf000010_0001
Se cargaron inicialmente 80 g de fluoruro de hidrógeno anhidro en un reactor de teflón de 250 ml y se enfriaron hasta 0 °C. 21,7 g (0,1 mol) de 1-(2,2,4-trimetil-3,4-dihidroquinolina-1-il)etanona, se añadieron y la mezcla de la reacción se dejó calentar lentamente a 19 °C. La mezcla de la reacción se agitó a esta temperatura durante 20 h y después se destilaron 70-75 g de HF. Se añadieron 60 g de agua y la mezcla se calentó durante 6 h a 100 °C. Después, el pH de la solución se ajustó a 8 con 4-5 ml de solución de NaOH al 40 % en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. El disolvente orgánico se evaporó para dar 15,7 (90 %) de 1,1,3-trimetil-indana-4-amina, en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Espectro de masa: m/z 175.
De la misma manera, el compuesto 1,1-dimetil-3-propilindano-4-amina, en la que R1 es propilo, puede obtenerse con este procedimiento.
Ejemplo 3 (Ejemplo De Referencia): Síntesis de 1,1,3-trimetil-indano-4-amina (Un Compuesto De La Fórmula (NI)) Con Recuperación de HF
Figure imgf000010_0002
Se cargaron inicialmente 80 g de fluoruro de hidrógeno anhidro en un reactor de teflón de 250 ml y se enfriaron hasta 0 °C. 21,7 g (0,1 mol) de 1-(2,2,4-trimetil-3,4-dihidroquinolina-1-il)etanona, se añadieron y la mezcla de la reacción se dejó calentar lentamente a 19 °C. La mezcla de la reacción se agitó a esta temperatura durante 20 h y se añadieron 70 ml de tolueno. Después se destiló el HF a presión normal a 30-40 °C recuperando (75-78 g) de HF. Se añadieron 60 g de agua y la mezcla de dos fases se calentó durante 6 h a 100 °C. Después, el pH de la solución se ajustó a 8 con 2-3 ml de solución de NaOH al 40 % en agua, se separó la fase orgánica y se eliminó el tolueno al vacío para dar 16 g de 1,1,3-trimetil-indano-4-amina, como un aceite amarillo pálido.
Espectro de masa: m/z 175.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para preparar los derivados de 4-aminoindano sustituidos, de la fórmula general (I)
Figure imgf000011_0001
en la que
R1 es hidrógeno, alquilo (C1-C8) o cicloalquilo (C3-C8);
R2, R3, cada uno es de forma independiente entre sí, hidrógeno, alquilo (C1-C8) o cicloalquilo (C3-C8);
R4 es CO-alquilo (C1-C4);
R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo (C1-C4);
caracterizada porque el compuesto de la fórmula (II):
Figure imgf000011_0002
se hace reaccionar con fluoruro de hidrógeno anhidro, en la que la definición de los residuos R1, R2, R3, R4 y R5 mencionados en la fórmula (II), es la misma que los de la fórmula (I).
2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque
R1 es hidrógeno o alquilo (C1-C4);
R2 y R3 cada uno es de forma independiente entre sí, hidrógeno o alquilo (C1-C4);
R4 es CO-(alquilo C1-C4);
R5 es hidrógeno o alquilo (C1-C4).
3. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque
R1 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o n-butilo;
R2 y R3 cada uno es de forma independiente entre sí, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o n-butilo;
R4 es CO-CH3 ;R5 es hidrógeno, o metilo.
4. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque
R1, R2 y R3 son cada uno, metilo;
R4 es CO-CH3 ;
R5 es hidrógeno.
5. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 0 °C y 50 °C.
6. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 0 °C y 40 °C.
7. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 0 °C y 30 °C.
8. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 10 °C y 20 °C.
9. El procedimiento de acuerdo con uno cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la cantidad de fluoruro de hidrógeno utilizado se encuentra en el intervalo de 1 a 100 equivalentes molares, preferentemente de 5 a 30 equivalentes molares, y de manera especialmente preferente de 5 a 20 equivalentes molares, con base en la cantidad total de compuestos de la fórmula (II).
10. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el tiempo de reacción del fluoruro de hidrógeno con los compuestos de la fórmula (II), se encuentra entre 1 y 24 horas, preferentemente entre 10 y 22 horas.
11. El procedimiento de acuerdo una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende además la hidrolización del compuesto de fórmula (I) en agua para obtener un compuesto de la fórmula (III)
Figure imgf000012_0001
en la que en la fórmula (III) los sustituyentes R1, R2, R3, R4 y R5, cada uno tiene el significado como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4.
12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 50 °C a 100 °C.
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