ES2354708T3 - Inhibidores del receptor de adp plaquetario. - Google Patents

Inhibidores del receptor de adp plaquetario. Download PDF

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David M. Sedlock
Kim A. Kane-Maguire
Charles K. Marlowe
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula (I): **Fórmula** en la que: A se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo y heteroarilalquilo; W se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; E se selecciona entre el grupo que consiste en H, -alquilo C1-C8, polihaloalquilo, - cicloalquilo C3-8, arilo, arilalquilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; D es **Fórmula** en la que R1 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-C6, polihaloalquilo, -cicloalquilo (C3-8), arilo, alquilarilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -(C = O)-heteroarilo y -(C = O)-heteroarilo sustituido; n es un número entero de 1-4, X es, en cada caso, un miembro seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, polihaloalquilo, -OR3, -SR3, -CN, -NO2, -SO2R335 , -alquilo C1-10, -cicloalquilo C3-8, arilo, arilo sustituido con 1-4 grupos R3, amino, amino-alquilo C1-8, acil (C1-3) amino, acil (C1- 3) amino-alquilo C1-8, alquil (C1-6) amino, alquil (C1-6) amino alquilo C1-8, dialquil (C1-6) amino, dialquil (C1-6) amino alquilo C1-8, alcoxi C1-6, alcoxi (C1-6) alquilo C1-6, carboxi-alquilo C1-6, alcoxi (C1-3) carbonilo, alcoxi (C1-3) carbonil-alquilo C1-6, carboxi (C1-6) alquiloxi, hidroxi, hidroxi alquilo C1-6, y un sistema de anillo heterocíclico, condensado o no condensado5 , aromático o no aromático, de 5 a 10 miembros, que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, con la condición de que los átomos de carbono y nitrógeno, cuando están presentes en el sistema de anillo heterocíclico, están no sustituidos, mono- o di-sustituidos independientemente con 0-2 grupos R4. en la que R3 y R4 10 se seleccionan cada uno, independientemente, entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, -alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, amino, amino-alquilo C1-8, acil (C1-3) amino, acil (C1-3) amino-alquilo C1-8, alquil (C1-6) amino, alquil (C1-6) amino alquilo C1-8, dialquil (C1-6) amino, dialquil (C1-6) amino alquilo C1-8, alcoxi C1-6, alcoxi (C1-6) alquilo C1-6, carboxi-alquilo C1-6, alcoxi (C1-3) carbonilo, alcoxi (C1-3) carbonil-alquilo C1-6, carboxi-alquiloxi C1-6, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, -tio y tio-alquilo C1-6; Y se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, N-OR5, y NR5, en donde R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, NR2 y CN; y o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Estados Unidos Nº 09/920.325, presentada el 2 de agosto de 2001, cuya divulgación se incorpora, por la presente, por referencia en su totalidad para todos los fines.
Campo de la Invención 5
La invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I) que, más particularmente, incluyen derivados de sulfonilurea, derivados de sulfoniltiourea, derivados de sulfonilguanidina, derivados de sulfonilcianoguanidina, derivados de tioacilsulfonamida y derivados de acilsulfonamida, que son inhibidores eficaces del receptor de ADP plaquetario. Estos derivados pueden usarse en diversas composiciones farmacéuticas, y son particularmente eficaces para 10 la prevención y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, particularmente aquellas enfermedades relacionadas con trombosis.
Descripción de la Técnica Relacionada
Las complicaciones trombóticas son una de las causas principales de muerte en el mundo industrializado. Los ejemplos de estas complicaciones incluyen infarto de miocardio 15 agudo, angina inestable, angina estable crónica, ataques isquémicos transitorios, apoplejías, enfermedad vascular periférica, preeclampsia/eclampsia, trombosis venosa profunda, embolia, coagulación intravascular diseminada y púrpura citopénica trombótica. Las complicaciones trombóticas y restenóticas también ocurren después de procedimientos invasivos, por ejemplo, angioplastia, endarterectomía carotídea, cirugía post IDAC (injerto de derivación de la arteria 20 coronaria), cirugía de injerto vascular, colocación de endoprótesis e inserción de dispositivos y prótesis endovasculares. En general, se cree que los agregados plaquetarios desempeñan un papel crítico en estos acontecimientos. Las plaquetas sanguíneas, que normalmente circulan libremente por la vasculatura, se activan y se agregan para formar un trombo con un flujo sanguíneo alterado, provocado por lesiones ateroscleróticas rotas, o por tratamientos 25 invasivos, tales como angioplastia, que da como resultado oclusión vascular. La activación de las plaquetas pueden iniciarla diversos agentes, por ejemplo, moléculas de la matriz subendotelial expuestas, tales como colágeno, o mediante trombina, que se forma en la cascada de coagulación.
Un importante mediador de la activación y agregación plaquetaria es ADP (adenosina 30 5'-difosfato), que se libera de las plaquetas sanguíneas en la vasculatura tras la activación por diversos agentes, tales como colágeno y trombina, y desde células sanguíneas dañadas, el endotelio o tejidos. La activación por ADP da como resultado el reclutamiento de más plaquetas y la estabilización de los agregados plaquetarios existentes. Los receptores de ADP plaquetario que median en la agregación se activan mediante ADP, y algunos de sus 35
derivados, y son antagonizados por ATP (adenosina 5'-trifosfato) y algunos de sus derivados (Mills, D.C.B. (1996) Thromb. Hemost. 76:835-856). Por lo tanto, los receptores de ADP plaquetarios son miembros de la familia de los receptores P2 activados mediante los nucleótidos purina y/o pirimidina (King, B.F., Townsend-Nicholson, A. & Durnstock, G. (1998) Trends Pharmacol. Sci. 19:506-514). 5
Datos farmacológicos recientes usando antagonistas selectivos sugieren que la agregación plaqueta dependiente de ADP requiere la activación de al menos dos receptores de ADP (Kunapuli, S.P. (1998), Trends Pharmacol Sci. 19:391-394; Kunapuli. S.P. & Daniel, J.L (1998) Biochem J. 336:513-523; Jantzen, H.M. et al. (1999) Thromb. Hemost. 81:111-117). Un receptor parece ser idéntico al receptor P2Y1 clonado, mediante activación de fosfolipasa C y 10 movilización de calcio intracelular, y se requiere para el cambio de forma de la plaqueta. El segundo receptor de ADP plaquetario es importante para la agregación mediante la inhibición de adenilil ciclasa. La clonación molecular del gen o ADNc para este receptor (P2Y12) se ha presentado recientemente (Hollopeter, G. et. al. (2001) Nature 409:202-207). Basándose en sus propiedades farmacológicas y de señalización, este receptor se ha denominado 15 previamente P2YADP (Fredholrn, B.B. et al. (1997) TIPS 18:79-82), P2TAC (Kunapuli, S.P. (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19:391-394) o P2Ycic (Hechler, B. et al. (1998) Blood 92, 152-159).
Se ha informado de diversos inhibidores de agregación plaqueta dependiente de ADP sintéticos, que actúan directa o indirectamente y con actividad antitrombótica. Las tienopiridinas 20 antitrombóticas, activas por vía oral, ticlopidina y clopidogrel inhiben la agregación plaquetaria inducida por ADP, la unión del agonista del receptor de ADP radiomarcado, 2-metiltioadenosina 5'-difosfato, a plaquetas, y otros acontecimientos dependientes de ADP indirectamente, probablemente por formación de un metabolito inestable y de acción irreversible (Quinn, M.J. & Fitzgerald, D.J. (1999) Circulation 100:1667-1667). Algunos derivados de purina del 25 antagonista endógeno de ATP, por ejemplo, AR-C (antiguamente FPL o ARL) 67085MX y AR.-C69931 MX, son antagonistas selectivos del receptor de ADP plaquetario, que inhiben la agregación plaqueta dependiente de ADP y son eficaces en modelos de trombosis en animales (Humphries et al. (1995), Trends Pharmacol. Sci. 16, 179; Ingall, A.H. et al. (1999) J. Med. Chem. 42, 213-230). Los nuevos compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina se han descrito como 30 antagonistas de P2T (WO 99/05144). Los compuestos tricíclicos como inhibidores del receptor de ADP plaquetario se han descrito también en el documento WO 99/36425. La diana de estos compuestos antitrombóticos parece ser el receptor de ADP plaquetario, que media la inhibición de adenilil ciclasa.
A pesar de estos compuestos, existe una necesidad de inhibidores del receptor de ADP 35
plaquetario más eficaces. En particular, hay necesidad de inhibidores del receptor de ADP plaquetario que tengan actividad antitrombótica, que sean útiles en la prevención y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, particularmente aquellas relacionadas con trombosis.
Sumario de la Invención 5
La invención proporciona compuestos de fórmula (I):
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10
A se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, y heteroarilalquilo; 15
W se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido;
E se selecciona entre el grupo que consiste en H, -alquilo C1-C8, polihaloalquilo, -cicloalquilo C3-8, arilo, arilalquilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido;
D es 20
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25
en la que 30
R1 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en:
H, alquilo C1-C8, polihaloalquilo, -cicloalquilo C3-8, arilo, alquilarilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -(C = O)-heteroarilo y -(C = O)-heteroarilo sustituido;
n es un número entero de 1-4,
X es, en cada caso, un miembro seleccionado independientemente entre el grupo que 35
consiste en:
halógeno, polihaloalquilo, -OR3, -SR3, -CN, -NO2, -SO2R3, -alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, arilo sustituido con 1-4 grupos R3, amino, amino-alquilo C1-8, acil (C1-3) amino, acil (C1-3) amino-alquilo C1-8, alquil (C1-3) amino, alquil (C1-6) amino alquilo C1-8, dialquil (C1-6) amino, dialquil (C1-6) amino alquilo C1-8, alcoxi C1-4, alcoxi (C1-6)-alquilo C1-6, carboxi-alquilo C1-6, 5 alcoxi (C1-3) carbonilo, alcoxi (C1-3) carbonil-alquilo C1-6, carboxi alquiloxi C1-6, hidroxi, hidroxi alquilo C1-6, y un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros, condensado o no condensado, aromático o no aromático, que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, y S, con la condición de que los átomos de carbono y nitrógeno, cuando están presentes en el sistema de anillo heterocíclico, están no 10 sustituidos, mono- o di-sustituidos, independientemente, con 0-2 grupos R4,
en la que R3 y R4 se seleccionan cada uno, independientemente, entre el grupo que consiste en:
hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, -alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, amino, amino-alquilo C1-8, acil (C1-3) amino, acil (C1-3) amino-alquilo C1-8, alquil (C1-6) amino, alquil (C1-6) 15 amino alquilo C1-8, dialquil (C1-6) amino, dialquil (C1-6) amino alquilo C1-8 alcoxi C1-6, alcoxi (C1-6) alquilo C1-6, carboxi-alquilo C1-6, alcoxi (C1-3) carbonilo, alcoxi (C1-3) carbonilo-alquilo C1-6, carboxi-alquiloxi C1-6, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, -tio y tio-alquilo C1-6;
Y se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, N-OR5, y NR5, 20
en la que R5 se selecciona entre el grupo que consiste en:
H, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, NR2, y CN; y
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas para prevenir o tratar trombosis en un mamífero, que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un 25 compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona, adicionalmente, el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir o tratar la trombosis en un mamífero. 30
Descripción Detallada de la Invención
Definiciones
De acuerdo con la presente invención, y como se usa en el presente documento, los siguientes términos se definen con los siguientes significados, a menos que explícitamente se indique otra cosa. 35
El término "alquenilo" se refiere a un radical alifático trivalente insaturado, de cadena lineal o de cadena ramificada. El término "alquinilo" (o "alquinilo") se refiere a un radical alifático de cadena lineal o ramificada que incluye, al menos, dos carbons unidos por un triple enlace. Si no se especifica el número de carbonos, alquenilo y alquinilo se refieren cada uno de ellos a radicales que tienen 2-12 átomos de carbono. 5
El término "alquilo" se refiere a grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos de cadena lineal, de cadena ramificada y cíclicos que tienen el número de átomos de carbono especificado, o si no se especifica el número, que tienen hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo alifático mono-, bi-, o tricíclico, que tiene de 3 a aproximadamente 14 átomos de carbono y, 10 preferentemente, de 3 a aproximadamente 7 átomos de carbono.
El término "alcoxi C1-C6", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto éter en el que el oxígeno está conectado a una cadena lineal o ramificada de átomos de carbono del número indicado.
El término "mono-alquil (C1-C6) amino", como se usa en el presente documento, se 15 refiere a un resto amino en el que el nitrógeno está sustituido con un H y un sustituyente alquilo C1-C6, siendo este último como se ha definido anteriormente.
El término "dialquil (C1-C6) amino", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto amino en el que el nitrógeno está sustituido con dos sustituyentes alquilo C1-C6 como se ha definido anteriormente. 20
El término "monoarilamino", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto amino en el que el nitrógeno está sustituido con un H y un sustituyente arilo, tal como fenol, siendo este último como se ha definido anteriormente.
El término "diarilamino", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto amino en el que el nitrógeno está sustituido con dos sustituyentes arilo, tales como fenilo, 25 siendo este último como se ha definido anteriormente.
El término "alquil (C1-C6) sulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere un resto dioxosulfuro, con el átomo de azufre también conectado a un sustituyente alquilo C1-C6, siendo este último como se ha definido anteriormente.
El término "alcoxi (C1-C6) carbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere 30 a un resto hidroxicarbonilo, en el que el hidrógeno está reemplazado por un sustituyente alquilo C1-C6, siendo este último como se ha definido anteriormente.
Como se usa en este documento, las expresiones "estructura de anillo carbocíclico" y "estructura de anillo carbocíclico C3-16 mono, bicíclico o tricíclico", o similares, pretenden referirse, cada una de ellas, a estructuras de anillo estables que sólo tienen átomos de carbono 35
como átomos en el anillo, en la que la estructura de anillo es un miembro sustituido o no sustituido, seleccionado entre el grupo que consiste en: un anillo monocíclico estable, que es un anillo aromático ("arilo"), que tiene seis átomos en el anillo ("fenilo"); un anillo no aromático monocíclico estable, que tiene de 3 a aproximadamente 7 átomos de anillo en el anillo; una estructura de anillo bicíclico estable que tiene un total de 7 a aproximadamente 12 átomos en el 5 anillo, en los dos anillos, en el que las estructuras de anillo bicíclico se seleccionan entre el grupo que consiste en estructuras de anillo en las que ambos anillos son aromáticos, estructuras de anillo en las que uno de los anillos es aromático y estructuras de anillo en las que ambos anillos son no aromáticos; y una estructura de anillo tricíclico estable que tiene un total de de aproximadamente 10 a aproximadamente 16 átomos en los tres anillos, en la que la 10 estructura de anillo tricíclico se selecciona entre el grupo que consiste en: estructuras de anillo en las que tres de los anillos son aromáticos, estructuras de anillo en las que dos de los anillos son aromáticos y estructuras de anillo en las que tres de los anillos son no aromáticos. En cada caso, los anillos no aromáticos, cuando están presentes en la estructura de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico pueden estar, independientemente, saturados, parcialmente saturados o 15 totalmente saturados. Los ejemplos de dichas estructuras de anillos carbocíclicos incluyen, aunque sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, o tetrahidronaftilo (tetralina). Además, las estructuras de anillo descritas en el presente documento pueden fijarse a uno o más de los 20 grupos colgantes indicados, por cualquier átomo de carbono, que de como resultado una estructura estable. El término "sustituido", como se usa junto con estructuras de anillos carbocíclicos, significa que los átomos de hidrógeno fijados a los átomos de carbono del anillo de las estructuras de anillo descritas en el presente documento, pueden estar sustituidos con uno o más de los sustituyentes indicados para esa estructura, si dicha sustitución o 25 sustituciones dieran como resultado un compuesto estable.
El término "arilo", que está incluido con el término "estructura de anillo carbocíclico" se refiere a un anillo aromático no sustituido o sustituido, sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre alcoxi inferior, alquilo inferior, alquilamino inferior, hidroxi, halógeno, ciano, hidroxilo, mercapto, nitro, tioalcoxi, carboxaldehído, carboxilo, carboalcoxi y 30 carboxamida incluyendo, aunque sin limitación, grupos arilo carbocíclico, arilo heterocíclico, biarilo y similares, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo, halofenilo, alquilfenilo inferior, naftilo, bifenilo, fenantrenilo y naftacenilo.
El término "arilalquilo", que está incluido en la expresión "arilo carbocíclico", se refiere a 35
uno, dos, o tres grupos arilo que tienen el número de átomos de carbono indicado, unido a un grupo alquilo que tiene el número de átomos de carbono indicado. Los grupos arilalquilo adecuados incluyen, aunque sin limitación, bencilo, picolilo, naftilmetilo, fenetilo, benzhidrilo, tritilo, y similares, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "fenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo 5 aromático que contiene seis carbonos, que pueden estar mono- o poli-sustituidos variadamente con H, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, amino, mono-alquil (C1-C6) amino, dialquil (C1-C6) amino, nitro, fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxicarbonilo, o alcoxi (C1-C6) carbonilo.
Como se usa en este documento, la expresión "anillo heterocíclico" o "sistema de anillo heterocíclico" pretende indicar un miembro sustituido o no sustituido, seleccionado entre el 10 grupo que consiste en un anillo monocíclico estable que tiene 5-7 miembros en el propio anillo, y que tiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S; una estructura de anillo bicíclico estable que tiene un total de 7 a 12 átomos en los dos anillos, en la que al menos uno de los dos anillos tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, incluyendo estructuras de anillo bicíclico en las que cualquiera de los anillos 15 heterocíclicos monocíclicos, estables, descritos está condensado a un anillo de hexano o benceno; y una estructura de anillo heterocíclico, tricíclico, estable, que tiene un total de 10 a 16 átomos en los tres anillos, en el que al menos uno de los tres anillos tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S. Cualquier átomo de nitrógeno y azufre presente en un anillo heterocíclico de dicha estructura de anillo heterocíclico 20 puede estar oxidado. A menos que se indique otra cosa, las expresiones "anillo heterocíclico" o "sistema de anillo heterocíclico" incluyen anillos aromáticos, así como anillos no aromáticos que pueden estar saturados, parcialmente saturados o anillos no aromáticos totalmente saturados. También, a menos que se indique otra cosa, la expresión "sistema de anillo heterocíclico" incluye estructuras de anillo en las que todos los anillos contienen, al menos, un 25 heteroátomo, así como estructuras que tienen menos de todos los anillos en la estructura de anillo que contienen, al menos, un heteroátomo, por ejemplo estructuras de anillo bicíclico en las que un anillo es un anillo de bencina y uno de los anillos tiene uno o más heteroátomos están incluidas dentro de la expresión "sistemas de anillo heterocíclico" así como estructuras de anillo bicíclico en las que cada uno de los dos anillos tiene, al menos, un heteroátomo. 30 Además, las estructuras de anillo descritas en el presente documento pueden estar fijadas a uno o más de los grupos colgantes indicados por cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de cómo resultado una estructura estable. Además, el término "sustituido" significa que uno o más de los átomos de hidrógeno en el átomo o átomos de carbono o el átomo o átomos nitrógeno del anillo, de cada uno de los anillos en las estructuras de anillo descritas en el 35
presente documento, puede reemplazarse con uno o más de los sustituyentes indicados si dichos reemplazos dieran como resultado un compuesto estable. Los átomos de nitrógeno en una estructura de anillo pueden estar cuaternizados, aunque dichos compuestos se indican específicamente o se incluyen dentro de la expresión "una sal farmacéuticamente aceptable" para un compuesto particular. Cuando el número total de átomos de O y S en un solo anillo 5 heterocíclico es mayor de 1, se prefiere que dichos átomos no sean adyacentes entre sí. Preferentemente, no hay más de 1 átomo de O o S en el anillo, en el mismo anillo de una estructura de anillo heterocíclico dada.
Los ejemplos de sistemas de anillo heterocíclico, monocíclico y bicíclico, en orden alfabético, son acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, 10 benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, 15 isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (bencimidazolilo), isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, 20 piridazinilo, piridoxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofutanilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 25 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. Las estructuras de anillo heterocíclico preferidas incluyen, aunque sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, indolilo, bencimidazolilo, 1H-indazolilo, oxazolinilo, o isatinoilo. También se incluyen los compuestos de anillo condensado y espiro que contienen, por ejemplo, las estructuras de anillo heterocíclico anteriores. 30
Como se usa en este documento, la expresión "sistema de anillo heterocíclico aromático" tiene básicamente la misma definición que para los sistemas de anillo monocíclico y bicíclico, excepto que al menos un anillo del sistema de anillo es un anillo heterocíclico aromático o el anillo bicíclico tiene un anillo heterocíclico aromático o no aromático condensado con una estructura de anillo carbocíclico aromático. 35
Las expresiones "halo" o "halógeno", como se usan en el presente documento, se refieren a los sustituyentes Cl, Br, F o I. El término "haloalquilo", y similares, se refieren a radicales de carbono alifático que tienen, al menos, un átomo de hidrógeno reemplazado con un átomo de Cl, Br, F o I, incluyendo mezclas de diferentes halo-átomos. Trihaloalquilo incluye trifluorometilo y similares como radicales preferidos, por ejemplo. 5
El término "metileno" se refiere a -CH2-.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" incluye sales de compuestos derivados de la combinación de un compuesto y un ácido orgánico o inorgánico. Estos compuestos son útiles tanto en forma de base libre como de sal. En la práctica, el uso de la forma de sal supone el uso de la forma de base; las sales de adición tanto de ácidos como de 10 bases están dentro del alcance de la presente invención.
"Sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres y que no son biológicamente indeseables ni de ninguna otra manera, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y 15 similares, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares.
Las "sales de adición de bases farmacéuticamente aceptable" incluyen aquellas 20 derivadas de bases inorgánicas tales como sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio sales y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y 25 resinas básicas de intercambio de iones, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trimetamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabramina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromo, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Las bases orgánicas no tóxicas particularmente preferidas son 30 isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetamina, diciclohexilamina, colina, y cafeína.
"Propiedad biológica" para los fines en el presente documento significa un efecto in vivo o una función o actividad antigénica que realiza directa o indirectamente un compuesto de la presente invención que suelen mostrarse en ensayos in vitro. Las funciones efectoras incluyen unión al receptor o ligando, cualquier actividad enzimática o actividad moduladora enzimática, 35
cualquier actividad de unión a soporte, cualquier actividad hormonal, cualquier actividad de promoción o inhibición de la adhesión de las células a una matriz extracelular o moléculas de la superficie celular o cualquier papel estructural. Las funciones antigénicas incluyen la posesión de un epítopo, o sitio antigénico, que sea capaz de reaccionar con anticuerpos elevados contra él mismo. 5
En los compuestos de la presente invención, los átomos de carbono unidos a cuatro sustituyentes no idénticos son asimétricos. Por consiguiente, los compuestos pueden existir como diaestereoisómeros, enantiómeros o mezclas de los mismos. Las síntesis descritas en el presente documento pueden emplear racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales de partida o intermedios. Los productos diastereoméricos resultantes de dichas 10 síntesis pueden separarse por procedimientos cromatográficos o de cristalización, o por otros procedimientos conocidos en la técnica. Análogamente, las mezclas de producto enantiomérico pueden separarse usando las mismas técnicas o por otros procedimientos conocidos en la técnica. Cada uno de los átomos de carbono asimétricos, cuando están presentes en los compuestos de la presente invención, pueden estar en una de dos configuraciones (R o S) y 15 ambas están dentro del alcance de la presente invención.
Realizaciones de Compuestos de la Invención
Los compuestos de la fórmula (I) a continuación representan una realización de la invención:
20
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en la que:
A se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, y heteroarilalquilo;
W se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y 30 heteroarilo sustituido;
E se selecciona entre el grupo que consiste en H, -alquilo C1-C8, polihaloalquilo, -cicloalquilo C3-8, arilo, arilalquilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido;
D es
35
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5
en la que
R1 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en: 10
H, alquilo C1-C8, polihaloalquilo, -cicloalquilo C3-8, arilo, alquilarilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -(C = O)-heteroarilo y -(C = O)-heteroarilo sustituido;
n es un número entero de 1-4.
X es, en cada caso, un miembro seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en: 15
halógeno, polihaloalquilo, -OR3, -SR3, -CN, -NO2, -SO2R3, -alquilo C1-10, -cicloalquilo C3-8, arilo, arilo sustituido con 1-4 grupos R3, amino; amino-alquilo C1-8, acil (C1-3) amino, acil (C1-3) amino-alquilo C1-8, alquil (C1-6) amino, alquil (C1-6) amino alquilo C1-8, dialquil (C1-6) amino, dialquil (C1-6) amino alquilo C1-8, alcoxi C1-6, alcoxi (C1-6) alquilo C1-6, carboxi-alquilo C1-6, alcoxi (C1-3) carbonilo, alcoxi (C1-3) carbonilo-alquilo C1-6, carboxi alquil (C1-6) oxi, hidroxi, 20 hidroxi C1-6 alquilo, y un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros, condensado o no condensado, aromático o no aromático, que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, y S, con la condición de que los átomos de carbono y nitrógeno, cuando están presentes en el sistema de anillo heterocíclico, están no sustituidos, mono- o di-sustituidos, independientemente, con 0-2 grupos R4, 25
en la que R3 y R4 se seleccionan cada uno de ellos, independientemente, entre el grupo que consiste en:
hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, -alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, amino, amino-alquilo C1-8, acil (C1-3) amino, acil (C1-3) amino-alquilo C1-8, alquil (C1-6) amino, alquil (C1-6) amino alquilo C1-8, dialquil (C1-6) amino, dialquil (C1-6) amino alquilo (C1-8) alcoxi C1-6, 30 alcoxi (C1-6) alquilo C1-6, carboxi-alquilo C1-6, alcoxi (C1-3) carbonilo, alcoxi (C1-3) carbonilo-alquilo C1-6, carboxi-alquiloxi C1-6, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, -tio y tio-alquilo C1-6;
Y se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, N-OR5, y NR5,
en la que R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: 35
H, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, NR2, y CN; y
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización preferida de la invención, compuestos de fórmulas (I)
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5
A se selecciona entre el grupo que consiste en: 10
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15
20
Y se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, N-OR5 y NR5. 25
E se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-8.
W se selecciona entre el grupo que consiste en:
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En una realización más preferida de la invención, los compuestos de fórmula (I) 20 incluyen los compuestos en los que:
D se selecciona entre el grupo que consiste en:
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En otra realización preferida de la invención, los compuestos de fórmula (I) se seleccionan entre el grupo que consiste en:
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Se enumeran a continuación ejemplos de compuestos preferidos específicos:
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Ejemplo 349
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Ejemplo 351
Ejemplo 350
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Ejemplo 353
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Ejemplo 354
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Preparación de los Compuestos de la Invención
Un compuesto de fórmula (I) puede prepararse por diversos procedimientos, como se esboza en los siguientes documentos: J. Med. Chem., 33, 23-93-2407 (1990); Biorg. & Med. Chem. Letts., Vol. 2, Nº 9, pág. 987-992 (1992); J. Med. Chem., 35, 3012-3016 (1992); Patente 35
de Estados Unidos 5.234.955 (1993), Patente de Estados Unidos 5.354.778 (1994); Patente de Estados Unidos 5.565.494 (1996); Patente de Estados Unidos 5.594.028 (1997); Patente de Estados Unidos 5.302.724 (1994); y documento WO 97/08145, que se incorporan en el presente documento en su totalidad por referencia. Pueden usarse otros procedimientos sintéticos heterocíclicos y carbocíclicos bien conocidos, así como la modificación de los 5 procedimientos que se incorporaron anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) pueden aislarse usando técnicas de aislamiento y purificación típicas conocidas en la técnica, incluyendo, por ejemplo, procedimientos cromatográficos y de recristalización.
En los compuestos de fórmula (I) de la invención, los átomos de carbono a los que se 10 unen cuatro sustituyentes no idénticos son asimétricos. Por consiguiente, un compuesto de fórmula (I) puede existir en forma de enantiómeros, diastereómeros o una mezcla de los mismos. Los enantiómeros y diastereómeros pueden separarse por procedimientos cromatográficos o de cristalización, o por otros procedimientos conocidos en la técnica. El átomo de carbono asimétrico, cuando está presente en un compuesto de fórmula (I) de la 15 invención, puede estar en una de dos configuraciones (R o S) y ambas están dentro del alcance de la invención. La presencia de pequeñas cantidades del enantiómero o diastereómero opuesto en el producto purificado final no afecta a la aplicación terapéutica o de diagnóstico de dichos compuestos.
De acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula (I) pueden tratarse 20 adicionalmente para formar sales farmacéuticamente aceptables. El tratamiento de un compuesto de la invención con un ácido o base puede formar, respectivamente, una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable y una sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable, cada una como se ha definido anteriormente. Diversos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos conocidos en la técnica, incluyendo aquellos definidos en el 25 presente documento, pueden usarse para efectuar la conversión a la sal.
La invención se refiere también a isómeros, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) pueden existir también en diversas formas isoméricas y tautoméricas, incluyendo sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos isómeros y tautómeros. 30
Esta divulgación abarca también derivados de profármaco de los compuestos de fórmula (I). El término "profármaco" se refiere a un derivado farmacológicamente inactivo de una molécula de fármaco precursora, que requiere biotransformación, espontánea o enzimática, dentro del organismo para liberar el fármaco activo. Los profármacos son variaciones o derivados de los compuestos de fórmula (I) de esta divulgación que tienen grupos 35
escindibles, en condiciones metabólicas. Los profármacos se convierten en los compuestos de la invención, que son farmacéuticamente activos in vivo cuando experimentan solvólisis en condiciones fisiológicas, o experimentan degradación enzimática. Los compuestos de profármaco de esta divulgación pueden denominarse individual, doble, triple, etc., dependiendo del número de etapas de biotransformación requeridas para liberar el fármaco activo dentro del 5 organismo, e indicando el número de funcionalidades presentes en una forma de tipo precursora. Las formas de profármaco a menudo ofrecen ventajas de solubilidad, compatibilidad tisular, o liberación retrasada en el organismo del mamífero (Bundgard, Design of Prodrugs, pág. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam (1985); Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pág. 352-401, Academic Press, San Diego, CA (1992)). Los 10 profármacos conocidos normalmente en la técnica incluyen derivados de ácido bien conocidos por los practicantes de la técnica, tales como, por ejemplo, ésteres preparados por reacción de los ácidos precursores con un alcohol adecuado, o amidas preparadas por reacción del compuesto ácido precursor con una amina, o grupos básicos que reaccionan para formar un derivado de base acilado. Además, los derivados de profármaco de esta divulgación pueden 15 combinarse con otras características en el presente documento, que han enseñado que potencian la biodisponibilidad.
Esquema 8: Esquema sintético general para preparar sulfonil ureas que contienen quinazolindiona
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Ejemplo 1146
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Preparación de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))-3-bromofenil]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carboxamida
A. Síntesis de 3-(2-bromo-4-nitrofenil)-1,3-dihidroquinazolin-2,4-diona 10
A una solución de 2-isocianatobenzoato de metilo (0,266 g, 1,5 mmol) y 2-bromo-4-nitroanilina (0,325 g, 1,5 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió DIEA (0,79 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, con adición de DBU (0,22 ml) a 17 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se lavó con HCl 1 N y salmuera, se secó y se concentró dando el producto bruto, que se cromatografió sobre gel de sílice con EtOAc al 10 15 %/CH2Cl2 dando 3-(2-bromo-4-nitrofenil)-1,3-dihidroquinazolin-2,4-diona (0,24 g, 44 %). EN-EM (M+H)+ = 362, 364 (Br).
B. Síntesis de 3-(4-amino-2-bromonfenil)-1,3-dihidroquinazolin-2,4-diona
Una suspensión de 3-(2-bromo-4-nitrofenil)-1,3-dihidroquinazolin-2,4-diona (0,18 g, 0,5 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (0,45 g, 2,0 mmol) en acetato de etilo (5 ml) se calentó 20 a 70 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió después, se mezcló con Celite, se hizo básica con NaOH 4 N (3 ml), se filtró a través de Celite, y se concentró al vacío dando el compuesto deseado (0,155 g, 94 %). EN-EM (M+H)+ = 332, 334 (Br).
C. Procedimiento General para acoplar anilinas con aril sulfonamidas para formar sulfonil ureas 25
Un solución de la aril sulfonamida (0,15 mmol) y DSC (0,18 mmol) en CH2Cl2, (1 ml) y DBU (45 l, 0,3 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. A esta mezcla se le añadió el intermedio de anilina (0,15 mmol) y CH3CN (1 ml) y DBU (23 l, 0,15 mmol) (si la anilina es una sal TFA). La reacción se calentó a 60 ºC durante 17 h, se acidificó y se purificó por HPLC dando un producto de sulfonil urea con rendimientos típicos entre 25-70 %. 30
La preparación de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))-3-bromofenil]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carboxamida se consiguió con un rendimiento del 25 %. EN-EM (M+H)+ = 556,9, 558,9 (Br, Cl).
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Ejemplo 302
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Preparación de N-[6-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))(3-piridil)]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carboxamida
Este compuesto se preparó siguiendo, en primer lugar, la etapa A en el Ejemplo 1146, 10 haciendo reaccionar 2-amino-5-nitropiridina con 2-isocianatobenzoato de metilo. El grupo nitro se redujo en condiciones de 1 atm de H2, Pd al 10 %/C, 1 equiv. HCl, MeOH durante 6 h. Después de la filtración y concentración, la anilina se acopló con 5-clorotiofen-2-sulfonamida usando las condiciones esbozadas en la etapa C en el Ejemplo 1146, dando N-[6-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))(3-piridil)]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carboxamida (47 mg, 15 33 %). EN-EM (M+H)+ = 478, 480 (Cl).
Ejemplo 1147
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Preparación de 3-(4-aminofenil)-1,3-dihidroquinazolin-2,4-diona, sal trifluoroacetato
A. Síntesis de (terc-butoxi)-N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]carboxamida 25
A una solución de 2-isocianatobenzoato de metilo (0,97 g, 5,5 mmol) y Boc 1,4-fenilendiamina (1,04 g, 5 mmol) en THF (15 ml) se le añadió DIEA (0,87 ml, 5 mmol) y DBU (0,75 ml, 5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, el sólido blanquecino se filtró y se lavó con éter etílico dando el compuesto deseado (1,49 g, 85 %) EN-EM (M+Na)+ = 316,1, (M-tBu+H)+ = 298,0. 30
B. Síntesis de la sal trifluoroacetato de 3-(4-aminofenil)-1,3-dihidraquinazolin-2,4-diona,
A una suspensión enfriada de (terc-butoxi)-N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]carboxamida (0,35 g, 1 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se le añadió TFA puro (2 ml). La solución resultante se agitó en frío durante 1 h, se concentró al vacío, formó un azeótropo con heptano y se secó dando el compuesto deseado (0,376 g, 99 %) como la sal mono TFA. EN-35
EM (M+H)+ = 254.
Síntesis de Diversos Análogos de Aril Sulfonilurea
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Las dianas de sulfonil urea anteriores se prepararon usando el procedimiento esbozado en el Ejemplo 1146, Etapa C, haciendo reaccionar la anilina del Ejemplo 1146 con las 13 10 siguientes sulfonamidas disponibles en el mercado: 5-nitrotiofen-2-sulfonamida; tiofen-2-sulfonamida; 5-cloro-3-metilbenzotiofen-2-sulfonamida; 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfonamida; N-(3-metil-5-sulfamoil)-3H(1,3,4)tiadiazol-2-iliden)acetamida; 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-sulfonamida; 3-bromo-5-clorotiofen-2-sulfonamida; acetazolamida; 5-isoxazol-3-iltiofen-2-sulfonamida; 2-clorobencenosulfonamida; 3-clorobencenosulfonamida; 4-metoxibencenosulfonamida; 4-15 (trifluorometil)bencenosulfonamida.
Ejemplo 1148
N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]{[(5-nitro(2-tienil))sulfonil]-amino}carboxamida EN-EM (M+H)+ = 488.
Ejemplo 1149 20
N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil][(2-tienilsulfonil)amino]carboxamida. EN-EM (M+H)+ = 443,0.
Ejemplo 1150
N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]{[(5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)sulfonil]amino}carboxamida. EN-EM (M+H)+ = 541, 543 (Cl). 25
Ejemplo 1151
{[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)sulfonil]amino}-N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]carboxamida. EN-EM (M+H)+ = 456.
Ejemplo 1152
({[2-(1-aza-3-oxopropiliden)-3-metil(1,3,4-tiadiazolin-5-il)]sulfonil}amino)-N-[4-(2,4-30 dioxo(1,3-dihidro-quinazolin-3-il))fenil]carboxamida. EN-EM (M+H)+ = 516.
Ejemplo 1153
{[(2,4-dimetil(1,3-tiazol-5-il))sulfonil]amino}-N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]carboxamida. EN-EM (M+H)+ = 472.
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Ejemplo 1154
N-(4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil){[(3-bromo-5-cloro(2-tienil))-sulfonil]amino}carboxamida. EN-EM (M+H)+ = 554,8, 556,9, 558,8 (BrCl).
Ejemplo 1155
N-{5-[({N-[4-(2,4-dioxo-1,3-dihidroquinazolin-3-il)fenil]carbamoil}amino)sulfonil]-1,3,4-5 tiadiazol-2-il} acetamida. EN-EM (M+H)+ = 502.
Ejemplo 1156
N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil{[(5-isoxazol-3-il(2-tienil))-sulfonil]amino}carboxamida. EN-EM (M+H)+ = 510.
Ejemplo 1157 10
N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]{[(2-clorofenil)sulfonil]amino}-carboxamida. EN-EM (M+H)+ = 471, 473 (Cl).
Ejemplo 1158
N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]{[(3-clorofenil)sulfonil]-amino}carboxamida. EN-EM (M+H)+ = 471, 473 (Cl). 15
Ejemplo 1159
N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]{[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}-carboxamida. EN-EM (M+H)+ = 467.
Ejemplo 1160
N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]({[4-(trifluorometil)fenil]-20 sulfonil}amino)carboxamida. EN-EM (M+H)+ = 505.
Se prepararon 6 sulfonamidas adicionales a partir de los siguientes cloruros de sulfonilo disponibles en el mercado, y posteriormente se acoplaron con la anilina usando el procedimiento en el Ejemplo 1146, etapa C: cloruro de 2-acetamido-4-metil-5-tiazolsulfonilo; cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo; cloruro de 5-(pirid-2-il)tiofen-2-sulfonilo; cloruro de 3,4-25 diclorobencenosulfonilo; cloruro de 2-(trifluorometil)bencenosulfonilo; cloruro de 3-(trifluorometil)bencenosulfonilo.
Ejemplo 1161
N-{5-[({N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]carbamoil}amino)sulfonil]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida. EN-EM (M+H)+ = 515. 30
Ejemplo 1162
N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]{[(4-fluorofenil)sulfonil]amino}-carboxamida. EN-EM (M+H)+ = 455,1.
Ejemplo 1163
N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]{[(5-(2-piridil)(2-tienil))sulfonil]-35
amino}carboxamida. EN-EM (M+H)+ = 520.
Ejemplo 1164
{[(3,4-diclorofenil)sulfonil]amino}-N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]carboxamida. EN-EM (M+H)+ = 505, 507 (2Cl).
Ejemplo 1165 5
N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il)]fenil]({[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-amino)carboxamida. EN-EM (M+H)+ = 505.
Ejemplo 1166
N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]({[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}amino)carboxamida. EN-EM (M+H)+ = 505. 10
Ejemplo 1167
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15
Preparación de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil][(1,3-tiazol-2-ilsulfonil)amino]carboxamida
A. Síntesis de (terc-butil)(1,3-tiazol-2-ilsulfonil)amina 20
A una suspensión de 2-mercaptotiazol (0,16 g, 1,37 mmol) en CH2Cl2 (14 ml) se le añadió agua (7 ml), seguido de N-clorosuccinimida (0,75 g, 5,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 1,5 h, se diluyó con CH2Cl2, se lavó con NaHCO3 sat., agua y salmuera, se secó y se concentró al vacío dando el cloruro de sulfonilo bruto (0,25 g). Una solución del cloruro de sulfonilo y t-butilamina (0,75 ml, 7,1 mmol) en THF (2,5 ml) se agitó a 25 temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 N, agua y salmuera, se secó y se concentró al vacío dando el compuesto deseado (0,16 g, 53 %).
B. Síntesis de 1,3-tiazol-2-sulfonamida
A una solución de (terc-butil)(1,3-tiazol-2-ilsulfonil)amina (0,22 g, 1,0 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se le añadió ácido metanosulfónico (0,26 ml, 4 mmol). La mezcla de 30 reacción se calentó a 80 ºC durante 9 h, se concentró al vacío y se cromatografió dando sulfonamida pura (0,14 g, 88 %). EN-EM (M+R)+ = 164,9.
C. Síntesis de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil][(1,3-tiazol-2-ilsulfonil)amino]carboxamida
La sulfonil urea se preparó por acoplamiento de la anilina del Ejemplo 1147 con 1,3-35
tiazol-2-sulfonamida usando el procedimiento esbozado en el Ejemplo 1146, etapa C. EN-EM (M+H)+ = 444,0.
Ejemplo 1168
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5
Preparación de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil][(5-cloro-1,3-tiaxol-2-10 ilsulfonil)amino]carboxamida
A. Síntesis de (terc-butil)[(5-cloro(1,3-tiazol-2-il))sulfonil]amina
A una solución de (terc-butil)(1,3-tiazol-2-ilsulfonil)amina (0,15 g, 0,7 mmol) en éter etílico (3 ml) a -78 ºC se le añadió una solución 1,6 M de n-butillitio (0,875 ml, 1,4 mmol) en hexanos mediante una jeringa en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC 15 durante 1 h, después se añadió cloruro de bencenosulfonilo puro (90 l, 0,7 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó, se concentró al vacío y se cromatografió (EtOAc al 15 %/hexano) dando el compuesto deseado puro (58 mg, 33 %). EN-EM (M+Na)+ = 277, 279 (Cl, (M-tBu+H)+ = 199,201 (Cl). 20
B. Síntesis de 5-cloro-1,3-tiazol-2-sulfonamida
A una solución de (terc-butil)[(5-cloro(1,3-tiazol-2-il))sulfonil]amina (56 mg, 0,22 mmol) en 1,2-dicloroetano (2 ml) se le añadió ácido metanosulfónico (50 l, 0,77 mol). La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante 3 h, se concentró al vacío y se cromatografió (EtOAc al 30 %/hexano) dando sulfonamida pura (42 mg, 96 %). EN-EM (M+H)+ = 199 (Cl). 25
C. Síntesis de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil][(5-cloro-1,3-tiazol-2-ilsulfonil)amino]carboxamida
La sulfonil urea se preparó por acoplamiento de la anilina del Ejemplo 1147 con 5-cloro-1,3-tiazol-2-sulfonamida, usando el procedimiento esbozado en el Ejemplo 1146, etapa C. EN-EM (M+H)+ = 478, 480 (Cl). 30
Ejemplo 1169
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Preparación de [(benzo[b]tiofen-2-ilsulfonil)amino]-N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquiazolin-3-il))fenil]carboxamida
A. Síntesis de benzo[b]tiofen-2-sulfonamida
A una solución de benzotiofeno (1,63 g, 12,1 mmol) en THF (8 ml) a 0 ºC, se le añadió una solución 1,6 M de n-butillitio (8,5 ml, 13,6 mmol) en hexanos, lentamente, durante 10 min 5 mediante una jeringa. La reacción se agitó en frío durante 10 min. Se añadió THF (8 ml) y toda la reacción se transfirió mediante una cánula a un recipiente que contenía cloruro de sulfurilo (2 ml, 25 mmol) en hexano (8 ml) a 0 ºC. La suspensión amarilla resultante se agitó a 0 ºC durante 1 h y finalmente se convirtió en una solución de color amarillo claro. Esta solución se concentró a un volumen de aproximadamente 10 ml, se diluyó con acetona (12 ml) y se añadió 10 a una solución de hidróxido de amonio (8 ml) en acetona (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se añadió a 200 ml de agua en un baño de hielo, se acidificó con HCl conc. (6 ml). Se filtró un precipitado para obtener un sólido de color amarillo claro (1,78 g). Este producto bruto se disolvió en KOH 0,5 N (100 ml) y se lavó con éter etílico (50 ml). Tras la acidificación con HCl conc. (6 ml), el producto se extrajo en EtOAc (2 x 50 ml), 15 se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró al vacío dando sulfonamida pura (0,99 g, 39 %).
B. Síntesis de [(benzo[b]tiofen-2-ilsulfonil)amino]-N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]carboxamida
La sulfonil urea se preparó por acoplamiento de la anilina del Ejemplo 1147 con 20 benzo[b]tiofen-2-sulfonamida usando el procedimiento esbozado en el Ejemplo 1146, etapa C. EN-EM (M+H)+ = 493.
Ejemplo 1170
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Preparación de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]{[(5-metoxi(2-tienil))sulfonil]amino}carboxamida 30
A. Síntesis de 5-metoxitiofen-2-sulfonamida
A una solución de 2-metoxitiofeno (1 ml), 10 mmol) en THF seco (36 ml) a -78 ºC se le añadió una solución 1,6 M de n-butillitio (8 ml, 12,8 mmol) en hexanos durante 10 min mediante una jeringa. La reacción se agitó a -78 ºC durante 2 h. Se burbujeó SO2 (gas) en la mezcla de reacción durante aproximadamente 10 min, después se permitió que la reacción llegara a 35
temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Una solución de acetato sódico (6,56 g, 80 mmol) y ácido hidroxilamina-O-sulfónico (3,14 g, 27,8 mmol) en agua (40 ml) se añadió después, y la reacción se agitó vigorosamente durante 2 h. La reacción se basificó con NaOH 4 N (15 ml), se lavó con éter etílico, se acidificó con HCl 6 N (15 ml), se extrajo con CH2Cl2, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró al vacío dando sulfonamida pura (1,01 g, 53 %). EN-EM 5 (M+H)+ = 194.
B. Síntesis de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]{[(5-metoxi(2-tienil))sulfonil]amino}carboxamida
La sulfonil urea se preparó por acoplamiento de la anilina del Ejemplo 1147 con 5-metoxitiofen-2-sulfonamida usando el procedimiento esbozado en el Ejemplo 1146, etapa C. 10 EN-EM (M+H)+ = 473.
Ejemplo 1171
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Preparación de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]{[(1,1-dioxobenzo[d]tiol-2-20 il)sulfonil]amino}carboxamida
A. Síntesis de N-[4-(1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)naftil]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino} carboxamida
A una solución de la sulfonamida del Ejemplo 7 (0,213 g, 1 mmol) en CH2Cl2 (4 ml) se le añadió ácido m-cloroperbenzoico (0,49 g, 2,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo 25 durante 20 h, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 al 5 %, HCl 1 N y salmuera, se secó y se concentró al vacío dando sulfonamida (0,17 g, 71 %). EN-EM (M+H)+ = 246.
B. Síntesis de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]{[(1,1-dioxobenzo[d]tiol-2-il)sulfonil]amino}carboxamida
La sulfonilurea se preparó por acoplamiento de la anilina del Ejemplo 1147 con N-[4-30 (1,3-dioxobenzo[c]azolidin-2-il)naftil]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carboxamida usando el procedimiento esbozado en el Ejemplo 1146, etapa C. EN-EM (M+H)+ = 525.
35
Ejemplo 1172
5
imagen1
Preparación de {[(5-amino(2-tienil))sulfonil]amino}-N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]carboxamida
A una solución de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]{[(5-nitro(2-10 tienil))sulfonil]amino}carboxamida (del Ejemplo 1148) (20 mg, 0,041 mmol) en metanol (1,5 ml) y trietilamina (11 l, 0,08 mmol) se le añadió Pd al 10 %/C (5 mg, 0,005 mmol) en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se hidrogenó en 1 atm de H2 durante 3 h, se filtró, se concentró y se purificó por HPLC dando la anilina (6 mg, 33 %) EN-EM (M+H)+ = 458.
Ejemplo 1173 15
imagen1
20
Preparación de N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]{[(3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)sulfonil]amino}carboxamida
A una solución de la sulfonilurea del Ejemplo 1150 (52 mg, 0,046 mmol) en metanol (1,5 ml) y trietilamina (12 l) se le añadió Pd al 10 %/C (50 mg) y PtO2 (7 mg). La mezcla de 25 reacción se hidrogenó a 1,38 MPa (250 psi) de H2 durante 4 días, se filtró, se concentró y se purificó por HPLC dando el producto deshalogenado (2 mg, 10 %). EN-EM (M+H)+ = 507.
Ejemplos 1174-1176
imagen1
30
35
Las dianas de sulfonil urea anteriores se prepararon por reacción de la anilina 3-(4-aminofenil)-1,3-dihidroquinazolin-2,4-diona, sal trifluoroacetato (Ejemplo 1147) con 3 fenilsulfonilisocianatos sustituidos disponibles en el mercado (1,5 equiv.) (R = H, Cl, CH3) en DMF. Los productos se aislaron típicamente por precipitación desde una mezcla de reacción en DMF con agua y filtración. 5
Ejemplo 1174
N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil][(fenilsulfonil)amino]carboxamida. EN-EM (M+H)+ = 437,0.
Ejemplo 1175
N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]{[(4-clorofenil)sulfonil]amino} 10 carboxamida. EN-EM (M+H)+ = 471, 473 (Cl).
Ejemplo 1176
N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]{[(4-metilfenil)sulfonil]amino} carboxamida. EN-EM (M+H)+ = 451.
Ejemplo 1177 15
imagen1
20
Preparación de N-[5-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))(2-piridil)]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carboxamida
A. Síntesis de (terc-butoxi)-N-(5-nitro(2-piridil))carboxamida
A una solución de 2-amino-5-nitropiridina (0,555 g, 4 mmol) en THF (10 ml) se le añadió 25 NaHMDS 1 M en THF (8 ml, 8 mmol). La suspensión de color rojo oscuro resultante se agitó durante 15 min, seguido de la adición de una solución de Boc anhídrido (0,87 ml, 3,8 mmol) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 21 h, se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 N y salmuera, se secó y se concentró al vacío dando el compuesto deseado (0,63 g, 70 %), EN-EM (M+H)+ = 240, (M-tBu+H)+ = 184. 30
B. Síntesis de N-(5-amino(2-piridil))(terc-butoxi)carboxamida
A una suspensión de (terc-butoxi)-N-(5-nitro(2-piridil))carboxamida (0,27 g, 1,13 mmol) en metanol (2 ml), acetato de etilo (4 ml) y TEA (0,16 ml) se le añadió Pd al 10 %/C (60 mg, 0,056 mmol) en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se hidrogenó en 1 atm de H2 durante 20 h, se filtró a través de Celite y se concentró al vacío dando el compuesto deseado 35
(0226 g, 97 %).
C. Síntesis de [(terc-butil)amino]-N-[5-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))(2-piridil)]mida
El compuesto nombrado anteriormente se preparó usando el procedimiento esbozado en el Ejemplo 1146, etapa A por reacción de N-(5-amino(2-piridil))(terc-butoxi)carboxamida con 2-isocianatobenzoato de metilo. EN-EM (M+H)+ = 355. 5
D. Síntesis de N-[5-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))(2-piridil)]{[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amino}carboxamida
A una solución de 5-clorotiofen-2-sulfonamida (20 mg. 0,1 mmol) y [(terc-butil)amino]-N-[5-(2,4-dioxo (1,3-dihidroquinazolin-3-il))(2-piridil)]carboxamida (35 mg, 0,1 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió DBU (30 l). La mezcla de reacción se calentó a 90 ºC durante 3 días, se 10 acidificó y se purificó por HPLC dando la sulfonil urea (7 mg, 16 %). EN-EM (M+H)+ = 478, 480 (Cl).
Ejemplo 1178
15
imagen1
Preparación de N-[5-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))(2-piridil)] [(fenilsulfonil)amino]carboxamida 20
Este compuesto se preparó por desprotección con TFA de [(terc-butil)amino]-N-[5-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))(2-piridil)]carboxamida del Ejemplo 1177, etapa C, seguido de reacción de la aminopiridina con fenilsulfonilisocianato (1,5 equiv.) en DMF, precipitación en TFA al 0,1 % y filtración del producto dando el compuesto de sulfonil urea deseado (rendimiento del 40 %). EN-EM (M+H)+ = 438. 25
Ejemplo 1179
30
imagen1
N-[4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]{[(5-cloro-3-fluoro(2-tienil))sulfonil]amino} carboxamida
A. Síntesis de (terc-butil)[(5-cloro(2-tienil))sulfonil] amina
Una solución de 5,5 g (27,5 mmol) de cloruro de 5-clorotiofenosulfonilo en THF seco a 0 35
ºC se trató con una solución de 5,7 ml (75,5 mmol) de t-butilamina. Después de calentar a 23 ºC, la mezcla de reacción se diluyó con 125 ml de éter dietílico, se filtró, y se lavó con HCl 1 N, salmuera, y se secó (MgSO4). La concentración al vacío dio 6,4 g (98 %) del compuesto nombrado en forma de un aceite.
B. Síntesis de (terc-butil)[(5-choro-3-fluoro(2-tienil))sulfonil]amina 5
Una solución en THF (1,5 ml) de 128 mg (0 50 mmol) de (terc-butil)[(5-cloro(2-tienil))sulfonil]amina se enfrió a -78 ºC y se trató con 954 l (1,5 mmol) de una solución 1,6 M de butillitio en hexano. Después de 1 h, se añadieron 159 mg (0,5 mmol) de bis(fenilsulfonil)fluoroamina y la solución se dejó calentar a 23 ºC. La reacción se interrumpió con 1 ml de NH4Cl sat., se extrajo 3 veces con éter dietílico, se secó (MgSO4), se concentró al 10 vacío dando un rendimiento cuantitativo (147 mg) del producto deseado. 19F-RMN (CDCl3)  (ppm): -113,4.
C. Síntesis de N-4-(2,4-dioxo(1,3-dihidroquinazolin-3-il))fenil]{[(5-cloro-3-fluoro(2-tienil))sulfonil]amino}carboxamida
Una muestra de 19 mg (0,07 mmol) de (terc-butil)[(5-cloro-3-fluoro(2-15 tienil))sulfonil]amina se disolvió en TFA puro y se agitó durante 1 h, se concentró al vacío y se usó directamente en la siguiente transformación. Esta muestra se disolvió en 150 l de DCM y se añadieron 21 mg (0,084 mmol) de DSC, seguido de 21 l (0,14 mmol) de DBU. Esta solución se agitó durante 18 h, se añadieron 26 mg (0,07) de 3-(4-aminofenil)-1,3-dihidroquinazolin-2,4-diona, sal trifluoroacetato, más 150 l de acetonitrilo seco y se calentó a 20 reflujo durante 2 h. Este material se purificó después por RP-HPLC dando 11 mg (34 %) de l producto deseado. EN-EM: M+H+ = 495 (Cl).
Composiciones Farmacéuticas y Procedimientos de Tratamiento
Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención puede formularse en composiciones farmacéuticas. Por consiguiente, la invención se refiere también a una 25 composición farmacéutica para prevenir o tratar trombosis en un mamífero, particularmente aquellas afecciones patológicas que implican agregación plaquetaria, que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se ha descrito anteriormente, y un vehículo o agente farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, una composición farmacéutica de la invención 30 contiene un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en una cantidad eficaz para inhibir la agregación plaquetaria, más preferentemente, agregación dependiente de ADP, en un mamífero, en particular, un ser humano. Los vehículos o agentes farmacéuticamente aceptables incluyen aquellos conocidos en la técnica y se describen más adelante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse mezclando el 35
compuesto de fórmula (I) con un vehículo o agente fisiológicamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden incluir adicionalmente excipientes, estabilizadores, diluyentes y similares y puede proporcionarse en formulaciones de liberación sostenida o liberación temporizada. Los vehículos, agentes, excipientes, estabilizadores, y diluyentes aceptables, y similares, para uso terapéutico, se conocen bien en el campo 5 farmacéutico, y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., ed. A.R. Gennaro (1985). Dichos materiales no son tóxicos para los destinatarios a las dosificaciones y concentraciones empleadas, e incluyen tampones tales como fosfato, citrato, acetato y otras sales de ácido orgánico, antioxidantes tales como ácido ascórbico, péptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente diez restos) tales 10 como poliarginina, proteínas, tales como albúmina de suero, gelatina, o inmunoglobulinas, polímeros hidrófilos tales como polivinilpirrolidinona, aminoácidos tales como glicina, ácido glutámico, ácido aspártico, o arginina, monosacáridos, disacáridos, y otros carbohidratos, incluyendo celulosa o sus derivados, glucosa, manosa o dextrinas, agentes quelantes tales como EDTA, alcoholes de azúcar tales como manitol o sorbitol, contraiones tales como 15 tensioactivos sódicos y/o no iónicos, tales como TWEEN, o polietilenglicol.
Los procedimientos para prevenir o tratar la trombosis en un mamífero, abarcados por la invención, consisten en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) solo, o como parte de composiciones farmacéuticas de la invención, como se ha descrito anteriormente, a un mamífero, en particular, un ser humano. Los compuestos de 20 fórmulas (I) y composiciones farmacéuticas de la invención que contienen un compuesto de fórmula (I) de la invención son adecuados para su uso en solitario, o como parte de un régimen de tratamiento multi-componente, para la prevención o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, particularmente aquellas relacionadas con trombosis. Por ejemplo, un compuesto o composición farmacéutica de la invención puede usarse como un fármaco o 25 agente terapéutico para cualquier trombosis, particularmente una indicación trombótica dependiente de plaquetas, incluyendo, aunque sin limitación, infarto de miocardio agudo, angina inestable, angina estable crónica, ataques isquémicos transitorios, apoplejías, enfermedad vascular periférica, preeclampsia/eclampsia, trombosis venosa profunda, embolia, coagulación intravascular diseminada y púrpura citopénica trombótica, complicaciones 30 trombóticas y restenóticas después de procedimientos invasivos, por ejemplo. angioplastia, endarterectomía carotídea, cirugía post IDAC (injerto de derivación de la arteria coronaria), cirugía de injerto vascular, colocación de endoprótesis e inserción de dispositivos y prótesis endovasculares.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención pueden usarse también 35
como parte de un régimen de tratamiento multi-componente junto con otros agentes terapéuticos o de diagnóstico en la prevención o tratamiento de trombosis en un mamífero. En ciertas realizaciones preferidas, los compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención pueden coadministrarse junto con otros compuestos prescritos típicamente para estas afecciones de acuerdo con la práctica médica aceptada generalmente, tales como agentes 5 anticoagulantes, agentes trombolíticos, u otros antitrombóticos, incluyendo inhibidores de la agregación plaquetaria, activadores de plasminógeno tisular, urocinasa, prourocinasa, estreptocinasa, heparina, aspirina, o warfarina. La coadministración puede permitir también la aplicación de dosis reducidas de los agentes trombolíticos y, por lo tanto, minimizar los efectos secundarios hemorrágicos potenciales. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la 10 invención pueden actuar también de una forma sinérgica para prevenir la reoclusión después de una terapia trombolítica exitosa y/o reducir el tiempo para la reperfusión.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención pueden usarse in vivo, normalmente en mamíferos tales como primates, (por ejemplo, seres humanos), ovejas, caballos, ganado, cerdos, perros, gatos, ratas y ratones, o in vitro. Las propiedades biológicas, 15 como se han definido anteriormente, de un compuesto o una composición farmacéutica de la invención pueden caracterizarse fácilmente por procedimientos que se conocen bien en la técnica tales como, por ejemplo, mediante estudios in vivo parar evaluar la eficacia antitrombótica, y los efectos sobre la hemostasis y los parámetros hematológicos.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en forma 20 de soluciones o suspensiones. En el tratamiento de trastornos trombóticos, los compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar también en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas o elixires para administración oral, supositorios, soluciones o suspensiones estériles o administración inyectable, y similares, o incorporados en artículos conformados. A los sujetos (típicamente mamíferos) que necesitan el tratamiento usando los 25 compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención, se les pueden administrarse en dosificaciones que proporcionarán la eficacia óptima. La dosis y el procedimiento de administración variarán de un sujeto a otro, y serán dependientes de factores tales como el tipo de mamífero a tratar, su sexo, peso, dieta, medicación simultánea, estado clínico general, el compuesto de fórmula (I) particular empleado, el uso específico para el que se emplea el 30 compuesto o composición farmacéutica, y otros factores que reconocerán los expertos en las técnicas médicas.
Las formulaciones de dosificación de compuestos de fórmula (I), o composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención, para usarlas para administración terapéutica deben ser estériles. La esterilidad se consigue fácilmente por filtración a través de 35
membranas estériles, tales como membranas de 0,2 micrómetros, o por otros procedimientos convencionales. Las formulaciones se almacenarán, típicamente, en una forma sólida, preferentemente en una forma liofilizada. Aunque la vía de administración preferida es la oral, las formulaciones de dosificación de compuestos de fórmula (I) o composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse también por inyección, por vía intravenosa (bolo y/o 5 infusión), vía subcutánea, vía intramuscular, a través del colon, por vía rectal, vía nasal, vía transdérmica o vía intraperitoneal. Puede emplearse una diversidad de formas de dosificación que incluyen, aunque sin limitación, supositorios, gránulos o pequeños cilindros implantados, aerosoles, formulaciones de dosificación oral y formulaciones tópicas tales como pomadas, gotas y parches dérmicos. Los compuestos de fórmulas (I) y composiciones farmacéuticas de 10 la invención pueden incorporarse también en formas y artículos tales como implantes, que pueden emplear materiales inertes, tales como polímeros biodegradables o siliconas sintéticas, tales como por ejemplo SILASTIC, caucho de silicona u otros polímeros disponibles en el mercado. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse también en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como pequeñas 15 vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares y vesículas multi-lamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de lípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Las dosificaciones terapéuticamente eficaces pueden determinarse por procedimientos in vitro o in vivo. Para cada compuesto o composición farmacéutica particular de la invención, 20 puede hacerse una determinación individual para determinar la dosificación óptima requerida. El intervalo de dosificaciones terapéuticamente eficaces estará influido por la vía de administración, los objetivos terapéuticos y el estado del paciente. Para inyección con aguja hipodérmica, puede suponerse que la dosificación se suministra en los fluidos corporales. Para otras rutas de administración, la eficacia de absorción debe determinarse individualmente para 25 cada compuesto por procedimientos bien conocidos en farmacología. Por consiguiente, puede ser necesario para el terapeuta valorar la dosificación y modificar la vía de administración, según se requiera para obtener el efecto terapéutico óptimo.
La determinación de niveles de dosificación eficaces, es decir, los niveles de dosificación necesarios para conseguir el resultado deseado, es decir, inhibición del receptor 30 de ADP plaquetario, los determinará fácilmente un especialista en la técnica. Típicamente, las aplicaciones de un compuesto o composición farmacéutica de la invención comienzan a niveles de dosificación menores, aumentando los niveles de dosificación hasta que se consigue el efecto deseado. Los compuestos y composiciones de la invención pueden administrarse por vía oral en una cantidad eficaz dentro del intervalo de dosificación de aproximadamente 0,01 a 35
1000 mg/kg en un régimen de una sola dosis o varias dosis diarias divididas. Si se usa un vehículo farmacéuticamente aceptable en una composición farmacéutica de la invención, típicamente, de aproximadamente 5 a 500 mg de un compuesto de fórmula (I), se combinan con un vehículo farmacéuticamente aceptable como se exige en la práctica farmacéutica aceptada incluyendo, aunque sin limitación, un vehículo, soporte, excipiente, aglutinante, 5 conservante, estabilizador, colorante, aromatizante, etc. fisiológicamente aceptable. La cantidad de ingrediente activo en estas composiciones es tal que se obtiene una dosificación adecuada en el intervalo indicado.
Los adyuvantes típicos que pueden incorporarse en comprimidos, cápsulas y similares incluyen, aunque sin limitación, aglutinantes tales como goma arábiga, almidón de maíz o 10 gelatina, y excipientes tales como celulosa microcristalina, agentes disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico, lubricantes tales como estearato de magnesio, agentes edulcorantes, tales como sacarosa o lactosa, o agentes aromatizantes. Cuando una forma de dosificación es una cápsula, además de los materiales anteriores, puede contener también vehículos líquidos, tales como agua, solución salina, o un aceite graso. Pueden usarse otros 15 materiales de diversos tipos, como revestimientos o como modificadores de la forma física de la unidad de dosificación. Las composiciones estériles para inyección pueden formularse de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. Por ejemplo, puede desearse la disolución o suspensión del compuesto activo en un vehículo, tal como en forma de un aceite o un vehículo graso sintético, tal como oleato de etilo, o en un liposoma. Pueden incorporarse 20 tampones, conservantes, antioxidantes y similares de acuerdo con la práctica farmacéutica aceptada.
Ensayos Farmacológicos
La actividad farmacológica de cada uno de los compuestos de acuerdo con la invención se determina mediante los siguientes ensayos in vitro: 25
I. Inhibición de la Agregación Plaquetaria Mediada por ADP in vitro
El efecto de ensayar el compuesto de acuerdo con la invención sobre la agregación plaquetaria humana inducida por ADP se evalúa, preferentemente, en ensayo de microtitulación de 96 pocillos (véase, en general, los procedimientos en Jantzen, H. M. et al. (1999) Thromb. Hemost. 81:111-117). Se recoge sangre venosa humana de voluntarios sanos, 30 sin fármaco, en ACD (citrato sódico 85 mM, glucosa 111 mM, ácido cítrico 71,4 mM) que contiene PGI2 (ACD de 1,25 ml que contiene PGI2 1,6 M/10 ml de sangre; PGI2 era de Sigma, St. Louis, MO). El Plasma rico en plaquetas (PRP) se prepara por centrifugación a 160 x g durante 20 minutos a temperatura ambiente. Las plaquetas lavadas se preparan centrifugando el PRP durante 10 minutos a 730 g y resuspendiendo el sedimento plaquetario en CGS (citrato 35
sódico 13 mM, glucosa 30 mM, NaCl 120 mM; 2 ml de CGS/10 ml de volumen de sangre original) que contiene 1 U/ml de apirasa (calidad V, Sigma, St. Louis, MO). Después de la incubación a 37 ºC durante 15 minutos, las plaquetas se recogen por centrifugación a 730 g durante 10 minutos y se resuspenden a una concentración de 3x108 plaquetas/ml en tampón de Hepes-Tyrode (Hepes 10 mM, NaCl 138 mM, glucosa 5,5 mM, KCl 2,9 mM, NaHCO3 12 5 mM, pH 7,4) que contenía albúmina de suero bovina al 0,1 %, CaCl2 1 mM y MgCl2 1 mM. Esta suspensión plaquetaria se mantiene >45 minutos a 37 ºC antes de su uso en ensayos de agregación.
La inhibición de la agregación dependiente de ADP se determina, preferentemente, en placas de microtitulación de fondo plano de 96 pocillos, usando un agitador de placas de 10 microtitulación y un lector de placas similar al procedimiento descrito por Frantantoni et al., Am. J. Clin. Pathol. 94, 613 (1990). Todas las etapas se realizan a temperatura ambiente. El volumen de reacción total de 0,2 ml/pocillo incluye en tapón de Hepes-Tyrodes /BSA al 0,1 %: 4,5 x 107 plaquetas lavadas con apirasa, 0,5 mg/ml de fibrinógeno humano (American Diagnostica, Inc., Greenwich, CT), diluciones seriadas de los compuestos de ensayo (tampón 15 para pocillos de control) en DMSO al 0,6 %. Después de aproximadamente 5 minutos de pre-incubación a temperatura ambiente, se añade ADP a una concentración final de 2 M que induce agregación sub-máxima. Se añade el tampón en lugar de ADP a un conjunto de pocillos de control (control de ADP). La DO de las muestras se determina entonces a 490 nm usando un lector de placas de microtitulación (Softmax, Molecular Devices, Menlo Park, CA) que da 20 como resultado la lectura en el minuto 0. Las placas se agitan después durante 5 min en un agitador de placas de microtitulación y se obtiene la lectura a los 5 minutos en el lector de placas. La agregación se calcula a partir de la disminución de la DO a 490 nm a t = 5 minutos, comparado con t = 0 minutos, y se expresa como % de la disminución en las muestras de control de ADP después de corregir las cargas en las muestras de control no agregadas. 25
II. Inhibición de la Unión de [3H]2-MeS-ADP a las Plaquetas
Habiendo determinado, en primer lugar, que los compuestos de acuerdo con la invención inhiben la agregación plaqueta dependiente de ADP con el ensayo anterior, se usa un segundo ensayo para determinar si dicha inhibición está mediada por la interacción con los receptores de ADP plaquetarios. Usando el segundo ensayo, se determina la potencia de 30 inhibición de dichos compuestos con respecto a la unión de [3H] 2-MeS-ADP a plaquetas enteras. Los experimentos de unión a [3H]2-MeS-ADP se realizan de forma rutinaria con plaquetas humanas antiguas, recogidas por procedimientos convencionales en bancos sanguíneos hospitalarios. Las plaquetas antiguas lavadas con apirasa se prepararon de la siguiente manera (todas las etapas son a temperatura ambiente, si no se indica otra cosa): 35
Las suspensiones de plaquetas antiguas se diluyen con 1 volumen de CGS y las plaquetas sedimentaron por centrifugación a 1900 x g durante 45 minutos. Los sedimentos plaquetarios se resuspendieron a 3-6x109 plaquetas / ml en CGS que contiene 1 U/ ml de apirasa (calidad V, Sigma, St Louis, MO) y se incubaron durante 15 minutos a 37 ºC. Después de la centrifugación a 730 x g durante 20 minutos, los sedimentos se resuspendieron en 5 tampón de Hepes-Tyrode que contenía BSA al 0,1 % (Sigma, St. Louis, MO) a una concentración de 6,66x108 plaquetas/ml. Los experimentos de unión se realizaron después de > 45 minutos de reposo de las plaquetas.
Como alternativa, los experimentos de unión se realizaron con plaquetas humanas recientes, preparadas como se ha descrito en I. (Inhibición de la Agregación Plaquetaria 10 Mediada por ADP in vitro), excepto que las plaquetas se resuspendieron en tampón de Hepes-Tyrode que contenía BSA al 0,1 % (Sigma, St. Louis, MO) a una concentración de 6,66x108 plaquetas/ml. Se obtienen resultados muy similares con plaquetas recientes y antiguas.
Un ensayo de unión al receptor de ADP plaquetario usando el potente agonista tritiado del ligando [3H]2-MeS-ADP (Jantzen, H.M. et al. (1999) Thromb Hemost. 81:111-117) se ha 15 adaptado al formado de 96 pocillos de microtitulación. En un volumen de ensayo de 0,2 ml de tampón de Hepes-Tyrode, con BSA al 0,1 % y DMSO al 0,6 %, se pre-incubaron 1x108 plaquetas lavadas con apirasa en placas de microtitulación de fondo plano, de 96 pocillos, durante 5 minutos, con diluciones seriadas de compuestos de ensayo, antes de la adición de [3H]2-MeS-ADP 1 nM ([3H]2-metiltioadenosina-5'-difosfato, sal amónica; actividad específica 48-20 49 Ci/mmol, obtenidas por síntesis habitual de Amersham Life Science, Inc., Arlington Heights, IL, o NEN Life Science Products, Boston, MA). La unión total se determina en ausencia de compuestos de ensayo. Las muestras para la unión no específica pueden contener 2-MeS-ADP 10-5 M sin marcar (RBI, Natick, MA). Después de la incubación durante 15 minutos a temperatura ambiente, el radioligando no unido se separa por filtración rápida y dos lavados 25 con Tampón de Lavado de Unión (Hepes 10 mM, pH 7,4, NaCl 138 mM) frío (4-8 ºC) usando un recolector de células de 96 pocillos (Minidisc 96, Skatron Instruments, Sterling, VA) y esterillas de filtrado de fibra de vidrio de 8x12 GF/C (Printed Filtermat A, para 1450 Microbeta, Wallac Inc., Gaithersburg, MD). La radiactividad unida a plaqueta en las esterillas de filtrado se determina en un contador de centelleo (Microbeta 1450, Wallac Inc., Gaithersburg, MD). La 30 unión específica se determina por sustracción de la unión no específica de la unión total, y la unión específica en presencia de compuestos de ensayo se expresa como % de unión específica en ausencia de diluciones de los compuestos de ensayo.
Debe entenderse que el análisis, las realizaciones y los ejemplos anteriores presentan meramente una descripción detallada de ciertas realizaciones preferidas. 35

Claims (26)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la fórmula (I):
    imagen1
    5
    10
    en la que:
    A se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo y heteroarilalquilo;
    W se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, heteroarilo y 15 heteroarilo sustituido;
    E se selecciona entre el grupo que consiste en H, -alquilo C1-C8, polihaloalquilo, -cicloalquilo C3-8, arilo, arilalquilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido;
    D es
    imagen1
    20
    25
    en la que
    R1 se selecciona, independientemente, entre el grupo que consiste en:
    H, alquilo C1-C6, polihaloalquilo, -cicloalquilo (C3-8), arilo, alquilarilo, arilo sustituido, 30 heteroarilo, heteroarilo sustituido, -(C = O)-heteroarilo y -(C = O)-heteroarilo sustituido;
    n es un número entero de 1-4,
    X es, en cada caso, un miembro seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en:
    halógeno, polihaloalquilo, -OR3, -SR3, -CN, -NO2, -SO2R3, -alquilo C1-10, -cicloalquilo C3-8, 35
    arilo, arilo sustituido con 1-4 grupos R3, amino, amino-alquilo C1-8, acil (C1-3) amino, acil (C1-3) amino-alquilo C1-8, alquil (C1-6) amino, alquil (C1-6) amino alquilo C1-8, dialquil (C1-6) amino, dialquil (C1-6) amino alquilo C1-8, alcoxi C1-6, alcoxi (C1-6) alquilo C1-6, carboxi-alquilo C1-6, alcoxi (C1-3) carbonilo, alcoxi (C1-3) carbonil-alquilo C1-6, carboxi (C1-6) alquiloxi, hidroxi, hidroxi alquilo C1-6, y un sistema de anillo heterocíclico, condensado o no condensado, 5 aromático o no aromático, de 5 a 10 miembros, que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, con la condición de que los átomos de carbono y nitrógeno, cuando están presentes en el sistema de anillo heterocíclico, están no sustituidos, mono- o di-sustituidos independientemente con 0-2 grupos R4.
    en la que R3 y R4 se seleccionan cada uno, independientemente, entre el grupo que 10 consiste en:
    hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, -alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, amino, amino-alquilo C1-8, acil (C1-3) amino, acil (C1-3) amino-alquilo C1-8, alquil (C1-6) amino, alquil (C1-6) amino alquilo C1-8, dialquil (C1-6) amino, dialquil (C1-6) amino alquilo C1-8, alcoxi C1-6, alcoxi (C1-6) alquilo C1-6, carboxi-alquilo C1-6, alcoxi (C1-3) carbonilo, alcoxi (C1-3) carbonil-alquilo C1-6, 15 carboxi-alquiloxi C1-6, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, -tio y tio-alquilo C1-6;
    Y se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, N-OR5, y NR5, en donde R5 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    H, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, NR2 y CN; y
    o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 20
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
    A se selecciona entre el grupo que consiste en:
    imagen1
    25
    30
    35
    Y se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, N-OR5 y NR5.
    E se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-8.
    W se selecciona entre el grupo que consiste en:
    imagen1
    5
    10
    15
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: 20
    D se selecciona entre el grupo que consiste en:
    25
    30
    35
    imagen1
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
  4. 4. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:
    imagen1
    5
    10
    15
    20
  5. 5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que 25
    W es
    imagen1
    30
  6. 6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que A es tienilo.
  7. 7. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es O.
    35
  8. 8. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que E es hidrógeno.
  9. 9. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es H.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: 5
    A es
    imagen1
    10
  11. 11. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:
    imagen1
    15
  12. 12. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:
    imagen1
    20
  13. 13. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula: 25
    imagen1
    30
  14. 14. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:
    35
    imagen1
    5
  15. 15. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:
    imagen1
    10
  16. 16. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula: 15
    imagen1
    20
  17. 17. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:
    imagen1
    25
  18. 18. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula: 30
    35
    imagen1
    5
  19. 19. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:
    imagen1
    10
    15
  20. 20. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  21. 21. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal 20 farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir o tratar la trombosis en un mamífero
  22. 22. El uso de la reivindicación 21, en el que dicho mamífero es un ser humano.
    25
  23. 23. El uso de la reivindicación 21, en el que dicho mamífero es propenso a padecer, o padece, una enfermedad cardiovascular seleccionada entre el grupo que consiste en infarto de miocardio agudo, angina inestable, angina estable crónica, ataques isquémicos transitorios, apoplejías, enfermedad vascular periférica, preeclampsia/eclampsia, trombosis venosa profunda, embolia, coagulación intravascular diseminada y púrpura citopénica trombótica, 30 complicaciones trombóticas y restenóticas después de procedimientos invasivos resultantes de angioplastia, endarterectomía carotídea, cirugía post IDAC (injerto de derivación de la arteria coronaria), cirugía de injerto vascular, colocación de endoprótesis e inserción de dispositivos y prótesis endovasculares.
    35
  24. 24. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para prevenir o tratar la trombosis en un mamífero.
  25. 25. El compuesto de la reivindicación 24, para su uso para prevenir o tratar la trombosis en un mamífero, en el que dicho mamífero es un ser humano. 5
  26. 26. El compuesto de la reivindicación 24 para su uso para prevenir o tratar la trombosis en un mamífero, en el que dicho mamífero es propenso a infarto de miocardio agudo, angina inestable, angina estable crónica, ataques isquémicos transitorios, apoplejías, enfermedad vascular periférica, preeclampsia/eclampsia, trombosis venosa profunda, embolia, coagulación 10 intravascular diseminada y púrpura citopénica trombótica, complicaciones trombóticas y restenóticas después de procedimientos invasivos resultantes de angioplastia, endarterectomía carotídea, cirugía post IDAC (injerto de derivación de la arteria coronaria), cirugía de injerto vascular, colocación de endoprótesis e inserción de dispositivos y prótesis endovasculares.
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