ES2334795T3 - Sulfonilureas 2,4-dioxo-3-quinazolinilarilo. - Google Patents

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Wolin Huang
Anjali Pandey
Shawn M. Bauer
Xiaoming Zhang
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Abstract

Un compuesto que tiene la Fórmula: **(Ver fórmula)** en donde R es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H y alquilo C1-6; R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-5 y cicloalquilo C3-5-alquilo; R2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano y -C(O)R2a, en donde R2a es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alcoxi C1-6 y (alquilo C1-6)0-2 amino; L es un grupo de ligado de 1 a 3 carbonos seleccionado del grupo que consiste de -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CH2CH (CH3)- y -CH2CH2CH2-; L1 es un grupo de ligado seleccionado del grupo que consiste de un enlace y -CH2-; L2 es un grupo de ligado seleccionado del grupo que consiste de un enlace, -NH- y -CH2-; Ar1 es un anillo aromático seleccionado del grupo que consiste de benceno, piridina y pirimidina, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1-2 sustituyentes R3, en donde cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-5, cicloalquilo C3-5-alquilo, cicloalquilo C3-5-alcoxi, (alquilo C1-6)0-2 amino, -C(O)R3a, -O(CH2)mOR3b, -(CH2)mOR3b, -O(CH2)mN(R3b)2 y -(CH2)mN(R3b)2, en donde el subíndice m es un entero de 1 a 3, cada R3a es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste de H, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, (alquilo C1-6)0-2 amino, y cada R3b es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C1-4 y alcanoilo C1-4, y opcionalmente, dos grupos R3b adherido a nitrógeno se combinan con el átomo de nitrógeno para formar un anillo azetidina, pirrolidina o piperidina; Ar2 es un sistema de anillo aromático bicíclico fusionado de 9-10 miembros o monocíclico de 5-6 miembros, que tiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices de anillo, dicho sistema de anillo se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes R4. en donde cada uno de dichos sustituyentes R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-5, cicloalquilo C3-5-alquilo, cicloalquilo C3-5-alcoxi, (alquilo C1-6)0-2 amino y -C(O)R4a, en donde cada R4a es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste de H, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y (alquilo C1-6)0-2 amino; el subíndice t es 0 o 1 cuando L2 es un enlace, y es 1 cuando L2 se selecciona de -NH- y -CH2-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde el término alquilo, en sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se establezca otra cosa, un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada, que tiene el número de átomos de carbono designado.

Description

Sulfonilureas 2,4-dioxo-3-quinazolinilarilo.
Antecedente de la invención
Las complicaciones trombóticas son una causa principal de muerte en el mundo industrializado. Ejemplos de estas complicaciones incluyen infarto agudo del miocardio, angina inestable, angina estable crónica, ataques isquémicos transitorios, apoplejías, enfermedad vascular periférica, preeclampsia/eclampsia, trombosis venosa profunda, embolismo, coagulación intravascular diseminada y púrpura citopénica trombótica. Las complicaciones reestenósicas y trombóticas también ocurren luego de procedimientos invasivos, por ejemplo, angioplastia, endarterectomía carótida, postcirugía CABG (injerto de derivación de arteria coronaria), cirugía de injerto vascular, colocación de stents e inserción de dispositivos endovasculares y prótesis. Se sabe generalmente que los agregados de plaqueta juegan un papel crítico en estos eventos. Las plaquetas sanguíneas, que circulan normalmente libremente en la vasculatura, se llegan a activar y agregar para formar un trombo con flujo de sangre perturbado originado por ruptura de lesiones ateroscleróticas o por tratamientos invasivos tal como angioplastia, que resulta en oclusión vascular. La activación de plaqueta se puede iniciar mediante una variedad de agentes, por ejemplo, moléculas de matriz subendoteliales expuestas tal como colágeno, o mediante trombina que se forma en la cascada de coagulación.
Un mediador importante de la activación de plaqueta y agregación es ADP (5'-difosfato adenosina) que se libera de plaquetas sanguíneas en la vasculatura luego de activación mediante varios agentes, tal como colágeno y trombina, y de daño de las células sanguíneas, endotelio o tejidos. La activación por ADP resulta en la incorporación de más plaquetas y la estabilización de agregados de plaqueta existentes. Los receptores de plaqueta ADP que median la agregación se activan por ADP y algunos de sus derivados y se antagonizan por ATP (5'-trifosfato adenosina) y algunos de sus derivados (Mills, D.C.B. (1996) Thromb. Hemost. 76:835-856). Por lo tanto, los receptores de plaqueta ADP son miembros de la familia de los receptores P2 activados por nucleótidos purina y/o pirimidina (King, B.F., Townsend-Nicholson, A. & Burnstock, G. (1998) Trends Pharmacol. Sci. 19:506-514).
Los datos farmacológicos recientes que utilizan antagonistas selectivos sugieren que la agregación de plaqueta dependiente de ADP requiere la activación de por lo menos dos receptores ADP (Kunapuli, S.P. (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19:391-394; Kunapuli, S.P. & Daniel, J.L. (1998) Biochem. J. 336:513-523; Jantzen, H.M. et al. (1999) Thromb. Hemost. 81:111-117). Un receptor parece ser idéntico al receptor P2Y1 clonado, que media la activación de fosfolipasa C y movilización de calcio intracelular y se requiere para el cambio de forma de la plaqueta. El segundo receptor ADP de plaqueta importante para la agregación media la inhibición de ciclasa adenililo. La clonación molecular del gen o cADN para este receptor (P2Y12) se ha reportado recientemente (Hollopeter, G. et al. (2001) Nature 409:202-207). Con base en sus propiedades de señalización y farmacológicas de su receptor se ha denominado previamente P2YADP (Fredholm, B.B. et al. (1997) TIPS 18:79-82), P2TAC (Kunapuli, S.P. (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19:391-394) o P2Ycyc (Hechler, B. et al. (1998) Blood 92, 152-159).
Se han reportado varios inhibidores sintéticos que actúan directamente o indirectamente en la agregación de plaqueta dependiente de ADP con actividad antitrombótica. Las tienopiridinas antitrombóticas oralmente activas ticlopidina y clopidogrel inhiben la agregación de plaqueta inducida por ADP, la unión del agonista del receptor ADP radiomarcado 2-metiltioadenosina 5'-difosfato para las plaquetas, y otros eventos dependientes de ADP indirectamente, probablemente por vía de la formación de un metabolito que actúa inestablemente e irreversiblemente (Quinn, M.J.&Fitzgerald, D.J. (1999) Circulation 100:1667-1667). Algunos derivados purina del antagonista endógeno ATP, por ejemplo, AR-C (denominados FPL o ARL) 67085MX y AR-C69931MX, son antagonistas del receptor ADP de plaqueta selectivo que inhiben la agregación de plaqueta dependiente de ADP y son efectivos en modelos de trombosis animal (Humphries et al. (1995), Trends Pharmacol. Sci. 16, 179; Ingall, A.H. et al. (1999) J. Med. Chem. 42,213-230). Los compuestos triazolo[4,5-d]pirimidina novedosos se han descrito como antagonistas P2T (WO 99/05144). También se han descrito compuestos tricíclicos como inhibidores del receptor ADP de plaqueta en WO 99/36425. El objetivo de estos compuestos antitrombóticos parece ser el receptor ADP de plaqueta que media la inhibición de la ciclasa adenililo.
A pesar de estos compuestos, subsiste una necesidad de inhibidores del receptor ADP de plaqueta más efectivos. En particular, subsiste una necesidad para inhibidores del receptor ADP de plaqueta que tienen actividad antitrombótica que son útiles en la prevención y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, particularmente aquellas relacionadas con trombosis.
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Breve resumen de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R representa H o alquilo C_{1-6}; R^{1} representa un miembro seleccionado de H, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-5} y cicloalquilo C_{3-5}-alquilo; R^{2} representa un miembro seleccionado de H, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, ciano y -C(O)R^{2a}, en donde R^{2a} se selecciona de alcoxi C_{1-6} y (alquilo C_{1-6})_{0-2} amino.
La letra L representa un grupo ligador de 1 a 3 carbonos seleccionados de -CH_{2}-, -CH(CH_{3})-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH (CH_{3})- y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-. El símbolo L^{1} representa un enlace o -CH_{2}-. El símbolo L^{2} representa un enlace, -NH- o -CH_{2}-.
El subíndice t es un entero de 0 a 1 cuando L^{2} es un enlace, y es 1 cuando L^{2} es -NH- o -CH_{2}-.
Ar^{1} es un anillo aromático seleccionado de benceno, piridina y pirimidina, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1-2 sustituyentes R^{3}, en donde cada R^{3} se selecciona independientemente de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-5}, cicloalquilo C_{3-5}-alquilo, cicloalquilo C_{3-5}alcoxi, (alquilo C_{1-6})_{0-2} amino, -C(O)R^{3a}, -O(CH_{2})_{m}OR^{3b}, -(CH_{2})_{m}OR^{3b}, -O(CH_{2})_{m}
N(R^{3b})_{2} y -(CH_{2})_{m}N(R^{3b})_{2}, en donde el subíndice m es un entero de 1 a 3, cada R^{3a} se selecciona independientemente de H, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, (alquilo C_{1-6})_{0-2} amino, y cada R^{3b} se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1-4} y alcanoilo C_{1-4}, y opcionalmente, dos grupos R^{3b} adheridos a nitrógeno se combinan con el átomo de nitrógeno para formar un anillo azetidina, pirrolidina o piperidina.
Ar^{2} es un sistema de anillo aromático bicíclico fusionado de 9-10 miembros o monocíclico de 5-6 miembros, que tiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices de anillo, el sistema de anillo se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes R^{4}, en donde cada uno de los sustituyentes R^{4} se selecciona independientemente de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-5}, cicloalquilo C_{3-5}-alquilo, cicloalquilo C_{3-5}-alcoxi, (alquilo C_{1-6})_{0-2} amino y -C(O)R^{4a}, y cada R^{4a} se selecciona independientemente de H, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y (alquilo C_{1-6})_{0-2} amino.
La presente invención proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos anteriores en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otros aspectos, la presente invención se proporciona para el uso de los compuestos reivindicados en la fabricación de un medicamento para tratar trombosis en donde un compuesto que tiene la Fórmula anterior se administra a un paciente en necesidad de tal tratamiento.
Breve descripción de los dibujos
Las Figuras 1-3 proporcionan estructuras de los compuestos de la invención seleccionados y preferidos.
Descripción detallada de la invención Definiciones
El término "alquilo", en sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se establezca otra cosa, un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada, que tiene el número de átomos de carbono designado (es decir C_{1-8} significa uno a ocho carbonos). Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo. El término "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo insaturado que es uno que tiene uno o más enlaces dobles. De forma similar, el término "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo insaturado que tiene uno o más enlaces triples. Ejemplos de tales grupos alquilo insaturados incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo, y los homólogos mayores. El término "cicloalquilo" se refiere a anillos de hidrocarburo que tienen el número indicado de átomos de anillo (por ejemplo, cicloalquilo C_{3-6}) y que se saturan completamente o que no tienen más de un enlace doble entre los vértices del anillo. Cuando se utiliza "cicloalquilo" en combinación con "alquilo", como en cicloalquilo C_{3-5}-alquilo, la porción cicloalquilo significa que tiene de tres a cinco átomos de carbono, aunque la porción alquilo es un grupo funcional alquileno que tiene de uno a tres átomos de carbono (por ejemplo, -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}- o -C2CH_{2}CH_{2}-).
Los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) se utilizan en su sentido convencional, y se refieren a aquellos grupos alquilo adheridos al resto de la molécula por vía de un átomo de oxígeno, un grupo amino, o un átomo de azufre, respectivamente. Para brevedad, el término alquilamino C_{1-6} significa que incluye grupos alquilo cíclicos o ramificados, de cadena recta o combinaciones de los mismos, tal como metilo, etilo, 2-metilpropilo, ciclobutilo y ciclopropilmetilo.
Los términos "halo" o "halógeno", por sí mismos o como parte de otros sustituyentes, significan, a menos que se establezca otra cosa, un átomo de flúor, cloro, bromo, o yodo. Adicionalmente, los términos tal como "haloalquilo", significan que incluyen monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo C_{1-4}" significa que incluye trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-chlorobutilo, 3-bromopropilo.
El término "arilo" significa, a menos que se establezca otra cosa, un grupo de hidrocarburo típicamente aromático, poliinsaturado que puede ser un anillo único o múltiples anillos (hasta tres anillos) que se fusionan juntos o se ligan covalentemente. Los grupos arilo de ejemplo son fenilo, naftilo, bifenilo. El término "heteroarilo" se refiere a grupos arilo (o anillos) que contienen de uno a cinco heteroátomos seleccionados de N, O, y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre se oxidan opcionalmente, y los átomos de nitrógeno se cuaternizan opcionalmente. Un grupo heteroarilo se puede adherir al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-benzimidazolilo, benzopirazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo, y 6-quinolilo. Los sustituyentes para cada uno de los arilo anotados anteriormente y los sistemas de anillo heteroarilo se seleccionan del grupo de sustituyentes aceptables descritos adelante.
Como se utiliza aquí, el término "heteroátomo" significa que incluye oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S) y sílice (Si).
El término "sales farmacéuticamente aceptables" significa que incluyen sales de los compuestos activos que se preparan con ácido relativamente no tóxicos o bases, que dependen de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos aquí. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente acídicas, las sales de adición base se pueden obtener al poner en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, pura o en un disolvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición base farmacéuticamente aceptables incluyen sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico, o magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, las sales de adición ácida se pueden obtener al poner en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, puros o en un disolvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen aquellos derivados de ácidos inorgánicos como ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogencarbónico, fosfórico, monohidrogenfosfórico, dihidrogenfosfórico, sulfúrico, monohidrogensulfúrico, hidriódico, o fosforosos así como también las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico. También se incluyen aminoácidos tal como arginato, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónicos o galactunóricos (ver, por ejemplo, Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades acídicas y básicas que permite convertir los compuestos en sales de adición
ácida o base.
Las formas neutras de los compuestos se pueden regenerar al poner en contacto la sal con una base o ácido y aislar el compuesto progenitor en la forma convencional. La forma progenitora del compuesto difiere de las varias formas de sal en ciertas propiedades físicas, tal como solubilidad en disolventes polares, pero de otra forma las sales son equivalentes a la forma progenitora del compuesto para los propósitos de la presente invención.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como también formas solvatadas, que incluyen formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a formas no solvatadas y están destinadas a estar abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas múltiples cristalina o amorfa. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y están destinados a estar dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o enlaces dobles; los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos y isómeros individuales (por ejemplo, enantiómeros separados) todos están destinados a estar abarcados por la presente invención.
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Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos se pueden radiomarcar con isótopos radioactivos, tal como por ejemplo tritio (^{3}H), yodo-125 (^{125}I) o carbono-14 (^{14}C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, si son radioactivos o no, están destinados a estar abarcados dentro del alcance de la presente invención.
Descripción de las realizaciones Compuestos
En vista de lo anterior, la presente invención proporciona, en un aspecto, compuestos que tienen la Fórmula:
2
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R representa H o alquilo C_{1-6}, preferiblemente H o CH_{3}, y más preferiblemente H. El símbolo R^{1} representa un miembro seleccionado de H, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-5} y cicloalquilo C_{3-5}-alquilo, más preferiblemente H o alquilo C_{1-4}, todavía más preferiblemente H o CH_{3}, y más preferiblemente H. El símbolo R^{2} representa un miembro seleccionado de H, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, ciano y -C(O)R^{2a}, en donde R^{2a} se selecciona de alcoxi C_{1-6} y (alquilo C_{1-6})_{0-2} amino. Más preferiblemente R^{2} se selecciona de halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, -CN, -C= CH y -CONH_{2}. Todavía más preferiblemente, R^{2} es halógeno y se adhiere a la posición 5 de anillo tienilo.
La letra L representa un grupo ligador de 1 a 3 carbonos seleccionados de -CH_{2}-, -CH(CH_{3})-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH (CH_{3})- y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-. Preferiblemente, L se selecciona de -CH_{2}-, -CH(CH_{3})- y -CH_{2}CH_{2}-. Más preferiblemente, L se selecciona de -CH_{2}- y -CH(CH_{3})-. El símbolo L^{1} representa un enlace o -CH_{2}-, preferiblemente un enlace. El símbolo L^{2} representa un enlace, -NH- o -CH_{2}-, preferiblemente un enlace o -NH-. En realizaciones preferidas adicionales, L^{2} es -NH-.
El subíndice t es un entero de 0 a 1 cuando L^{2} es un enlace, y es 1 cuando L^{2} es -NH- o -CH_{2}-.
Ar^{1} es un anillo aromático seleccionado de benceno, piridina y pirimidina, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1-2 sustituyentes R^{3}, en donde cada R^{3} se selecciona independientemente de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-5}, cicloalquilo C_{3-5}-alquilo, cicloalquilo C_{3-5}alcoxi, (alquilo C_{1-6})_{0-2} amino, -C(O)R^{3a}, -O(CH_{2})_{m}OR^{3b}, -(CH_{2})_{m}OR^{3b}, -O(CH_{2})_{m}N(R)_{2} y -(CH_{2})_{m}N(R^{3b})_{2}, en donde el subíndice m es un entero de 1 a 3, cada R^{3a} se selecciona independientemente de H, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, (alquilo C_{1-6})_{0-2} amino, y cada R^{3b} se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1-4} y alcanoilo C_{1-4}, y opcionalmente, dos grupos R^{3b} adherido a nitrógeno se combinan con el átomo de nitrógeno para formar un anillo azetidina, pirrolidina o piperidina. Preferiblemente, cada R^{3} se selecciona independientemente de alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-5}-alcoxi, -O(CH_{2})_{m}OR^{3b} y -O(CH_{2})_{m}N(R^{3b})_{2} en donde el subíndice m es 1 o 2 y cada R^{3b} se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1-4} y alcanoilo C_{1-4}.
Ar^{2} es un sistema de anillo aromático bicíclico fusionado de 9-10 miembros o monocíclico de 5-6 miembros, que tiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices de anillo, el sistema de anillo se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes R^{4}, en donde cada uno de los sustituyentes R^{4} se selecciona independientemente de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-5}, cicloalquilo C_{3-5}-alquilo, cicloalquilo C_{3-5}-alcoxi, (alquilo C_{1-6})_{0-2} amino y -C(O)R^{4a}, y cada R^{4a} se selecciona independientemente de H, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y (alquilo C_{1-6})_{0-2} amino. En un grupo de realizaciones preferidas, Ar^{2} es benceno o naftaleno, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes R^{4}. En otro grupo de realizaciones preferidas, Ar^{2} es furano, tiofeno, tiazol, oxazol, tiadiazol, imidazol, pirazol, piridina o pirimidina, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 3, o más preferiblemente 1 a 2 sustituyentes R^{4}. En todavía otro grupo de realizaciones preferidas, Ar^{2} es benzotiofeno, indol, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzimidazol, benzoxazol o benzotiazol, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 3, o más preferiblemente 1 a 2 sustituyentes R^{4}.
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En la Fórmula I anterior, el grupo Ar^{2}-L-N(R^{1})- se adhiere preferiblemente a la posición 6- o 7- del sistema de anillo 2,4-dioxoquinazolina, numerada como se muestra adelante:
3
Más preferiblemente, el grupo Ar^{2}-L-N(R^{1})- se adhiere a la posición 7 del sistema de anillo 2,4-dioxo-quinazolina.
Dentro de las descripciones anteriores son un número de realizaciones preferidas. En un grupo de realizaciones preferidas, R^{1} es H o alquilo C_{1-4}; L es -CH_{2}-, -CH(CH_{3})- o -CH_{2}CH_{2}-; L^{1} es un enlace y R^{2} es halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, -CN, -C\equiv CH o -CONH_{2}.
En otro grupo de realizaciones preferidas, Ar^{1} es un anillo benceno, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes R^{3}. En todavía otro grupo de realizaciones preferidas, Ar^{1} es un anillo piridina, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes R^{3}. En todavía otro grupo de realizaciones preferidas, Ar^{1} es un anillo pirimidina, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes R^{3}. Dentro de cada uno de estos grupos de realizaciones, un grupo de compuestos adicionalmente preferidos son aquellos en los que Ar^{2} es benceno o naftaleno, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes R^{4}. Todavía se prefiere adicionalmente en este grupo de realizaciones aquellos compuestos en los que R^{1} es H o alquilo C_{1-4}; L es -CH_{2}-, -CH(CH_{3})- o -CH_{2}CH_{2}-; L^{1} es un enlace y R^{2} es halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, -CN, -C\equivCH o -CONH_{2}.
En un grupo relacionado de realizaciones preferidas, Ar^{1} es un anillo benceno, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes R^{3} y Ar^{2} es furano, tiofeno, tiazol, oxazol, tiadiazol, imidazol, pirazol, piridina, pirimidina, benzotiofeno, indol, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzimidazol, benzoxazol o benzotiazol, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes R^{4}. En un grupo de realizaciones, Ar^{2} es un anillo monocíclico seleccionado de furano, tiofeno, tiazol, oxazol, tiadiazol, imidazol, pirazol, piridina y pirimidina. En otro grupo de realizaciones, Ar^{2} es un sistema de anillo bicíclico fusionado seleccionado de benzotiofeno, indol, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzimidazol, benzoxazol y benzotiazol. Un experto en la técnica apreciará que la adhesión al resto del compuesto puede ser a través de cualquier sitio de valencia disponible en el anillo o sistema de anillo. Por ejemplo, "piridina" significa que incluye grupos funcionales 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo. De forma similar, la adhesión de uno de los sistemas de anillo fusionados puede ser a través de dos anillos. Por ejemplo, "benzotiazol" significa que incluye 2-benzotiazolilo así como también 5-benzotiazolilo. Los sitios de adhesión preferidos son aquellos proporcionados en los Ejemplos y Figuras aquí. Todavía se prefieren adicionalmente cada uno de estos grupos de realizaciones aquellos compuestos en los que R^{1} es H o alquilo C_{1-4}; L es -CH_{2}-, -CH(CH_{3})- o -CH_{2}CH_{2}-; L^{1} es un enlace y R^{2} es halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, -CN, -C\equiv CH o -CONH_{2}.
Un grupo de realizaciones particularmente preferidas, los compuestos de la presente invención se representan por la Fórmula Ia:
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4
en donde los subíndices n1 y n2 cada uno representan independientemente un entero de 0 a 2. Los grupos restantes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados proporcionados con respecto a la Fórmula I anterior. Se prefieren adicionalmente para los compuestos de la Fórmula Ia aquellos en los que R^{1} es H; R^{2} se selecciona de halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, -CN, -C\equiv CH y -CONH_{2}; cada R^{3}, cuando está presente se selecciona independientemente de alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-5}-alcoxi, -O (CH_{2})_{m}OR^{3b} y -O(CH_{2})_{m}N(R^{3b})_{2} en donde el subíndice m es 1 o 2 y cada R^{3b} se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1-4} y alcanoilo C_{1-4}; y cada R^{4}, cuando está presente se selecciona independientemente de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-5}, cicloalquilo C_{3-5}-alquilo, cicloalquilo C_{3-5}-alcoxi y (alquilo C_{1-6})_{0-2} amino. Todavía se prefieren adicionalmente aquellos compuestos de la Fórmula Ia en donde R^{2} es halógeno y se adhiere a la posición 5 de anillo tienilo; y cada R^{4} cuando está presente se selecciona independientemente de halógeno, ciano y alquilo C_{1-6}.
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Otro grupo de los compuestos particularmente preferidos de la presente invención se representan por la Fórmula Ib:
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en donde los subíndices n1 y n2 cada uno representan independientemente un entero de 0 a 2. Los grupos restantes Ar^{2}, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados proporcionados con respecto a la Fórmula I anterior. En un grupo de realizaciones preferidas, para los compuestos de la Fórmula Ib, Ar^{2} se selecciona de furano, tiofeno, tiazol, oxazol, tiadiazol, imidazol, pirazol, piridina y pirimidina. En otro grupo de realizaciones preferidas, Ar^{2} es un sistema de anillo bicíclico fusionado seleccionado de benzotiofeno, indol, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzimidazol, benzoxazol y benzotiazol. Se prefieren adicionalmente para cada grupo de realizaciones de la Fórmula Ib aquellos en los que R^{1} es H; R^{2} se seleccionan de halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, -CN, -C\equiv CH y -CONH_{2}; cada R^{3}, cuando está presente se selecciona independientemente de alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-5}-alcoxi, -O(CH_{2})_{m}OR^{3b} y -O(CH_{2})_{m}N(R^{3})_{2} en donde el subíndice m es 1 o 2 y cada R^{3b} se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1-4} y alcanoilo C_{1-4}; y cada R^{4}, cuando está presente se selecciona independientemente de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-5}, cicloalquilo C_{3-5}-alquilo, cicloalquilo C_{3-5}-alcoxi y (alquilo C_{1-6})_{0-2} amino. Todavía compuestos adicionalmente preferidos son aquellos de la Fórmula Ib en donde R^{2} es halógeno y se adhiere a la posición 5 de anillo tienilo; y cada R^{4} cuando está presente se selecciona de halógeno, ciano y alquilo C_{1-6}.
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Otro grupo de compuestos particularmente preferidos de la presente invención se representan por la Fórmula Ic:
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en donde los subíndices n1 y n2 cada uno representan independientemente un entero de 0 a 2. Los grupos restantes Ar^{2}, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados proporcionados con respecto a la Fórmula I anterior. En un grupo de realizaciones preferidas, para los compuestos de la Fórmula Ic, Ar^{2} se selecciona de furano, tiofeno, tiazol, oxazol, tiadiazol, imidazol, pirazol, piridina y pirimidina. En otro grupo de realizaciones preferidas, Ar^{2} es un sistema de anillo bicíclico fusionado seleccionado de benzotiofeno, indol, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzimidazol, benzoxazol y benzotiazol. Se prefieren adicionalmente para cada grupo de realizaciones de la Fórmula Ic aquellos en los que R^{1} es H; R^{2} se selecciona de halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, -CN, -C =CH y -CONH_{2}; cada R^{3}, cuando está presente se selecciona independientemente de alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-5}-alcoxi, -O(CH_{2})_{m}OR^{3b} y -O(CH_{2})_{m}N(R^{3b})_{2} en donde el subíndice m es 1 o 2 y cada R^{3b} se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1-4} y alcanoilo C_{1-4}; y cada R^{4}, cuando está presente se selecciona independientemente de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-5}, cicloalquilo C_{3-5}-alquilo, cicloalquilo C_{3-5}-alcoxi y (alquilo C_{1-6})_{0-2} amino. Todavía compuestos adicionalmente preferidos son aquellos de la fórmula Ib en donde R^{2} es halógeno y se adhiere a la posición 5 de anillo tienilo; y cada R^{4} cuando está presente se selecciona de halógeno, ciano y alquilo C_{1-6}.
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Otro grupo de compuestos particularmente preferidos de la presente invención se representan por la Fórmula Id:
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en donde el subíndice n1 representa un entero de 0 a 2, y R^{1} es un miembro seleccionado de alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-5} y cicloalquilo C_{3-5}-alquilo. Los grupos restantes R^{2} y R^{3} tienen los significados proporcionados con respecto a la Fórmula I anterior. En realizaciones preferidas, R^{2} se selecciona de halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, -CN, -C \equivCH y -CONH_{2}; y cada R^{3}, cuando está presente se selecciona independientemente de alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-5}alcoxi, -O(CH_{2})_{m}OR^{3b} y -O(CH_{2})_{m}N(R^{3b})_{2} en donde el subíndice m es 1 o 2 y cada R^{3b} se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C_{1-4} y alcanoilo C_{1-4}. Todavía compuestos adicionalmente preferidos son aquellos de la Fórmula Id en donde R^{2} es halógeno y se adhiere a la posición 5 de anillo tienilo.
Un número de compuestos específicos están entre las realizaciones más preferidas para los compuestos de la Fórmula I, y se proporcionan en las Figuras 1-3.
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Preparación de los Compuestos de la Fórmula I 
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8 
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El esquema 1 ilustra un método para preparar ciertos compuestos de la Fórmula I en donde R^{1}, R^{2}, Ar^{1} y Ar^{2} se describieron anteriormente.
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Esquema 1
9 
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Se puede preparar un compuesto de la Fórmula I al hacer reaccionar metil éster de ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-2-nitro-benzoico, preparado por los métodos descritos anteriormente (ver solicitud de patente publicada US2002077486) y haluros arilalquilo sustituidos en la presencia de una base tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidruro de sodio en un disolvente inerte tal como DMF o THF para obtener un compuesto 2. El grupo nitro del compuesto 2 se puede reducir mediante procedimiento conocidos por un experto en la técnica para producir anilina 3. Por ejemplo, un método de reducción del grupo nitro se puede llevar a cabo mediante hidrogenación. La hidrogenación se lleva a cabo con un catalizador adecuado (por ejemplo, 10% Pd/C o Pt(s)/C) bajo hidrógeno y en un disolvente apropiado, típicamente en un alcohol, preferiblemente etanol a temperatura ambiente. Se trata el compuesto 3 con arilo apropiadamente sustituido o isocianato heteroarilo (Método A) proporciona el intermedio urea 4. Alternativamente, la urea 4 se puede formar al tratar el compuesto 3 con trifosgeno en la presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente inerte tal como THF, diclorometano y MeCN en temperatura apropiada, preferiblemente a 20ºC, seguido por arilo sustituido o heteroaril aminas (Método B). La Urea 4, preparada por el Método A o Método B típicamente sin purificación adicional se puede someter a encerramiento de anillo inducido térmico o basado para proporcionar quinazolindiona 5. El grupo nitro del compuesto 5 se puede reducir mediante procedimientos conocidos por un experto en la técnica para producir el grupo amino libre. Por ejemplo, un método de reducción se puede llevar a cabo mediante hidrogenación, con un catalizador adecuado (por ejemplo, 10% de paladio sobre carbono) en un disolvente apropiado, típicamente un alcohol. La formación del ligado sulfonilurea se puede llevar a cabo al tratar el producto reducido anilina 6 con una solución de premezcla de tiofeno-2-sulfonamida sustituida, N,N'-disuccinimidil carbonato y tetrametilguanidina en diclorometano, seguido por tratamiento con TFA en diclorometano a temperatura ambiente para proporcionar la sulfonilurea de la Fórmula I. Alternativamente, el ligado de sulfonilurea se puede formar al hacer reaccionar la anilina 6 y 5-Cloro-tiofeno-2-sulfonamida etilcarbonato en tolueno.
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El esquema 2 ilustra un método alternativo para preparar compuestos de la Fórmula I en donde R^{1}, R^{2}, Ar^{1} y Ar^{2} se describieron anteriormente.
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Esquema 2
10 
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Un compuesto de la Fórmula I se puede preparar al reducir metil éster de ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-2-nitro-benzoico con anilina 9 mediante hidrogenación estándar con 10% Pd/C en acetato de etilo. Se trata el compuesto 9 con arilo apropiadamente sustituido o isocianato heteroarilo (Método A) proporciona el intermedio urea 10. Alternativamente, la urea 10 se puede formar al tratar el compuesto 9 con trifosgeno en la presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente inerte tal como THF, diclorometano y MeCN en temperatura apropiada, preferiblemente a 20ºC, seguido por arilo sustituido o heteroaril aminas (Método B). La urea 10, preparada por el Método A o Método B típicamente sin purificación adicional se puede someter a encerramiento de anillo inducido térmico o basado para proporcionar quinazolindiona 11. El grupo nitro del compuesto 11 se puede reducir mediante procedimientos conocidos por un experto en la técnica para producir el grupo amino libre. Por ejemplo, un método de reducción se puede llevar a cabo mediante hidrogenación, con un catalizador adecuado (por ejemplo, 10% de paladio sobre carbono) en un disolvente apropiado, típicamente acetato de etilo, metanol, dimetilformamida o una mezcla de ellos. La preparación de sulfonilurea 13 se puede llevar a cabo al tratar anilina 12 con una solución de premezcla de tiofeno-2-sulfonamida sustituida, N,N'-disuccinimidil carbonato y tetrametilguanidina en diclorometano, seguido por tratamiento con TFA en diclorometano a temperatura ambiente para proporcionar la sulfonilurea de la Fórmula I. Alternativamente, el compuesto 13 se puede preparar al hacer reaccionar la anilina 6 y 5-cloro-tiofeno-2-sulfonamida etilcarbonato en tolueno caliente, dioxano o acetonitrilo. El tratamiento del compuesto 13 utilizando una mezcla 1:1 de diclorometano y ácido trifluoroacético, o utilizando la solución comercial HCl 4N en dioxano, en baño de hielo produce anilina 14. La aminación reductiva de la anilina 14 con un aldehído, cianoborohidruro de sodio y ácido acético en metil sulfóxido da el compuesto objetivo 15.
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Esquema 3
11
Un compuesto de la Fórmula I, en donde la acilsulfonamida es el ligador, se puede preparar al tratar el compuesto 3 con arilo apropiadamente sustituido o isocianato heteroarilo (Esquema 3, Método A) para proporcionar el intermedio urea 16. Alternativamente, la urea 16 se puede formar al tratar el compuesto 3 con trifosgeno en la presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente inerte tal como THF, diclorometano y MeCN en temperatura apropiada, preferiblemente a 20ºC, seguido por arilo sustituido o heteroaril aminas (Método B). La urea 16, preparada por el Método A o Método B típicamente sin purificación adicional se puede someter a encerramiento de anillo inducido térmico o basado para proporcionar quinazolindiona 17. El éster del compuesto 17 se puede convertir al ácido carboxílico mediante tratamiento con hidróxido de litio en un disolvente apropiado o mezcla de disolvente tal como dioxano/agua o THF/agua. La conversión del ácido carboxílico a acil sulfonamida 19 se lleva a cabo mediante tratamiento con DIC, DMAP y una sulfonamida sustituida adecuada en diclorometano o DMF como el disolvente. El tratamiento del análogo protegido Boc con ácido, 50% de TFA en diclorometano o 4M de HCl en dioxano, proporciona la acilsulfonamida de la Fórmula I.
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Composiciones
En otro aspecto de la invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas en las que los compuestos de la Fórmulas I, Ia, Ib, Ic o Id, solas o en combinación, se combinan con un portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos preferidos para uso en las composiciones de la presente invención son aquellos compuestos identificados anteriormente como realizaciones específicas o preferidas.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en la forma de soluciones o suspensiones. En el manejo de trastornos trombóticos los compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en las formas como, por ejemplo, comprimidos, cápsulas o elixires para la administración oral, supositorios, soluciones estériles o suspensiones o administración inyectable, o incorporadas en los artículos formados.
Los adyuvantes típicos que se pueden incorporar en los comprimidos, cápsulas incluyen aglutinantes tal como acacia, almidón de maíz o gelatina, y excipientes tal como celulosa microcristalina, agentes desintegrantes como almidón de maíz o ácido algínico, lubricantes tal como estearato de magnesio, agentes endulzantes tal como sacarosa o lactosa, o agentes saborizantes. Cuando una forma de dosificación es una cápsula. En adición a los materiales anteriores también puede contener portadores líquidos tal como agua, solución salina, o un aceite graso. Otros materiales de varios tipos se pueden utilizar como recubrimientos o como modificadores de la forma física de la dosificación unitaria. Las composiciones estériles para inyección se pueden formular de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. Por ejemplo, disolución o suspensión del compuesto activo en un vehículo tal como un aceite o un vehículo graso sintético como oleato de etilo, o se puede desear una liposoma. Se pueden incorporar amortiguadores, conservantes, y antioxidantes de acuerdo con la práctica farmacéutica aceptada.
Adicionalmente, las formulaciones de dosificación de los compuestos de las Fórmulas I, Ia, Ib, Ic o Id, o composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención, para ser utilizadas en administración terapéutica puede ser estéril. La esterilidad se puede lograr fácilmente mediante filtración a través de membranas estériles tal como membranas de 0.2 micras, o mediante otros métodos convencionales. Las Formulaciones se almacenarán típicamente en una forma sólida, preferiblemente en una forma liofilizada. Aunque la ruta de administración preferida es oralmente, las formulaciones de dosificación de los compuestos de las Fórmulas I, Ia, Ib, Ic o Id, o composiciones farmacéuticas de la invención también se pueden administrar mediante inyección, intravenosamente (bolo y/o infusión), subcutáneamente, intramuscularmente, colónicamente, rectalmente, nasalmente, transdérmicamente o intraperitonealmente. Una variedad de las formas de dosificación que se pueden emplear bien incluyen supositorios, glóbulos implantados o cilindros pequeños, aerosoles, formulaciones de dosificación oral y formulaciones tópicas tal como ungüentos, gotas y parches transdérmicos. Los compuestos de las Fórmulas I, Ia, Ib, Ic o Id, y composiciones farmacéuticas de la invención también se pueden incorporar en formas y artículos tal como implantes que pueden emplear materiales inertes tales polímeros biodegradables o sílices sintéticos como, por ejemplo, SILASTIC, caucho de silicona u otros polímeros comercialmente disponibles. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención también se pueden proporcionar en la forma de sistemas de suministro de liposoma, tal como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Se pueden formar liposomas de una variedad de lípidos, tal como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas, los métodos utilizados son bien conocidos por un experto en la técnica.
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Métodos de Tratamiento/Administración
En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona para el uso de los compuestos reivindicados en la fabricación de un medicamento para evitar o tratar trombosis en un mamífero al administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas I, Ia, Ib, Ic o Id, solos o como parte de una composición farmacéutica de la invención como se describió anteriormente. Los compuestos de las Fórmulas I, Ia, Ib, Ic o Id, y composiciones farmacéuticas de la invención que contienen un compuesto de las Fórmulas I, Ia, Ib, Ic o Id, de la invención son adecuados para uso solos o como parte de un régimen de tratamiento multicomponente para la prevención o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, particularmente aquellas relacionadas con trombosis. Por ejemplo, un compuesto o composición farmacéutico de la invención se puede utilizar como un fármaco o agente terapéutico para cualquier trombosis, particularmente una indicación trombótica dependiente de plaqueta, que incluye, infarto agudo del miocardio, angina inestable, angina estable crónica, ataques isquémicos transitorios, apoplejías, enfermedad vascular periférica, preeclampsia/eclampsia, trombosis venosa profunda, embolismo, coagulación intravascular diseminada y púrpura citopénica trombótica, complicaciones trombótica y restenótica luego de procedimientos invasivos, por ejemplo, angioplastia, endarterectomía carótida, postcirugía CABG (injerto de derivación coronario de arteria coronaria), cirugía de injerto vascular, colocación de stents e inserción de dispositivos endovasculares y prótesis.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención también se pueden utilizar como parte de un régimen de tratamiento multi-componente en combinación con otros agentes terapéuticos o diagnósticos en la prevención o tratamiento de trombosis en un mamífero. Los compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención se pueden coadministrar junto con otros compuestos típicamente prescritos para estas afecciones de acuerdo con la práctica médica generalmente aceptada tal como agentes anticoagulantes, agentes trombolíticos, u otros antitrombóticos, que incluyen inhibidores de agregación de plaqueta, activadores de plasminógeno de tejido, uroquinasa, prouroquinasa, estreptoquinasa, heparina, aspirina, o warfarina. Todavía otros agentes que se pueden administrar con los compuestos de la presente invención incluyen compuestos antiplaqueta, fibrinolíticos, compuestos antiinflamatorios, agentes que reducen el colesterol, agentes que reducen la presión sanguínea y los bloqueadores de serotonina. Los compuestos antiplaqueta adecuados incluyen antagonistas GPIIB-IIIa, aspirina, inhibidores fosfodiesterasa III y antagonistas del receptor tromboxano A2. Los anticoagulantes adecuados incluyen inhibidores trombina, coumadina (Warfarina), heparina y Lovenox®. Los compuestos antiinflamatorios adecuados incluyen agentes antiinflamatorios no esteroides, inhibidores ciclooxigenasa 2 y agentes de artritis reumatoide. Las coadministraciones de estos agentes con los compuestos de la invención también se pueden permitir para la aplicación de dosis reducidas de los agentes trombolíticos y por lo tanto minimizan los efectos colaterales hemorrágicos potenciales. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención también pueden actuar en una forma sinérgica para evitar reoclusión luego de una terapia trombolítica exitosa y/o reduce el tiempo de reperfusión.
Los compuestos de la invención son útiles para la prevención de un evento isquémico secundario. Los compuestos de la invención o sus composiciones farmacéuticas son útiles para el tratamiento de un paciente quien ha sufrido un evento isquémico primario en una cantidad suficiente para evitar o reducir la ocurrencia similar de un evento secundario. Generalmente, el evento isquémico primario y/o secundario se selecciona de infarto del miocardio, angina estable o inestable, angioplastia coronaria transluminal percutánea después de reoclusión agua, reestenosis, apoplejía trombótica, ataque isquémico transitorio, déficit neurológico isquémico reversible y claudicación intermitente.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención se pueden utilizar in vivo, ordinariamente en mamíferos tal como primates, (por ejemplo, humanos), ovejas, caballo, cabras, cerdos, perros, gatos, ratas y ratones, o in vitro. Las propiedades biológicas, como se definió anteriormente, de un compuesto o una composición farmacéutica de la invención se pueden caracterizar fácilmente por métodos que son bien conocidos en la técnica tal como, por ejemplo, mediante estudios in vivo para evaluar la eficacia antitrombótica, y los efectos en la hemostacia y parámetros hematológicos.
Los sujetos (típicamente mamíferos) en necesidad de tratamiento utilizando los compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar dosificaciones que proporcionará eficacia óptima. La dosis y método de administración variará de sujeto a sujeto y dependen de tales factores como el tipo de mamífero a ser tratado, su sexo, peso, dieta, medicación concurrente, afección clínica general, el compuesto particular de las Fórmulas I, Ia, Ib, Ic o Id empleado, el uso específico para el que se emplea el compuesto o composición farmacéutica, y otros factores se reconocerán por aquellos expertos en las técnicas médicas:
Las dosificaciones terapéuticamente efectivas se pueden determinar mediante métodos in vitro o in vivo. Para cada compuesto o composición farmacéutica de la invención particular, se pueden hacer determinaciones individuales para determinar la dosificación óptima requerida. El rango de dosificaciones terapéuticamente efectivas se influenciará mediante la ruta de administración, los objetivos terapéuticos y la afección del paciente. Para inyección mediante aguja hipodérmica, se puede asumir que la dosificación se suministra en los fluidos corporales. Para otras rutas de administración, la eficacia de la absorción se puede determinar individualmente para cada compuesto mediante métodos bien conocidos en la farmacología. De acuerdo con lo anterior, es necesario para el terapista titular la dosificación y modificar la ruta de administración como se requiera para obtener el efecto terapéutico óptico.
La determinación de niveles de dosificación efectivos, que es, los niveles de dosificación necesarios para alcanzar el resultado deseado, es decir, inhibición del receptor ADP de plaqueta, se determinará fácilmente mediante un experto en la técnica. Típicamente, las aplicaciones de un compuesto o composición farmacéutico de la invención se comienzan en niveles de dosificación inferiores, con niveles de dosificación que se han incrementado hasta que se alcanza el efecto deseado. Los compuestos y composiciones de la invención se pueden administrar oralmente en una cantidad efectiva dentro del rango de dosificación de 0.01 a 1000 mg/kg en un régimen de únicas o varias dosis diarias divididas. Si se utiliza un portador farmacéuticamente aceptable en una composición farmacéutica de la invención, típicamente, 5 a 500 mg de un compuesto de las Fórmulas I, Ia, Ib, Ic o Id, es el compuesto con un portador farmacéuticamente aceptable como se denomina para la práctica farmacéuticamente aceptada que incluyen un vehículo fisiológicamente aceptable, portador, excipiente, aglutinante, conservante, estabilizante, tinte, saborizante, etc. La cantidad del ingrediente activo en estas composiciones es tal que se obtiene una dosificación adecuada en el rango indicado.
Las siguientes preparaciones y ejemplos se dan para posibilitar a aquellos expertos en la técnica a entender más claramente y a practicar la presente invención.
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Ejemplos
Los materiales de partida y reactivos utilizados para preparar estos compuestos generalmente están disponibles de proveedores comerciales, tal como Aldrich Chemical Co., o se preparan por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica siguiendo los procedimientos establecidos en las referencias tal como Fieser y Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volúmenes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volúmenes 1-5 y Supplementals; y Organic Reactions, Wiley & Sons: New York,1991, Volúmenes 1-40.
Los materiales de partida y los intermedios de los esquemas de reacción sintéticos se puede aislar y purificar si se desea utilizando técnicas convencionales, que incluyen, filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y similares. Tales materiales se pueden caracterizar utilizando medios convencionales, que incluyen constantes físicas y datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas aquí se conducen preferiblemente bajo una atmósfera inerte a presión atmosférica en una temperatura de reacción que varía de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 150ºC, más preferiblemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 125ºC, y más preferiblemente y convenientemente a aproximadamente temperatura ambiente (o ambiente), por ejemplo, aproximadamente 20ºC.
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Ejemplo 1 Metil éster de ácido 2-Amino-4-(bencil-terc-butoxicarbonil-amino)-benzoico
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A una suspensión de CsCO_{3} (4.9 g, 15 mmoles) y metil éster de ácido (4-terc-Butoxicarbonilamino-2-nitro-benzoico (2.96 g, 10 mmoles) en DMF anhidro (100 mL) se agrega bromuro de bencilo (2.57 g, 15 mmoles) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 12 hrs. La mezcla de reacción se filtra, se concentra, se diluye con acetato de etilo, y se lava con 5% de ácido cítrico, solución de NaHCO_{3} saturada y agua. La fase orgánica se hidrogena sobre 10% de Pd/C en EtOAc. Después de 12 hr, la mezcla se filtra a través de una almohadilla de celita, y el filtrado se concentra in vacuo para dar un aceite crudo que se purifica mediante cromatografía de columna para proporcionar el producto deseado como un sólido blancuzco (2.05 g, 57% de rendimiento). ES+ MS muestra 357 m/z, la masa correcta para el producto. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) muestra \beta = 1.34 (s, 9 H), 3.71 (s, 3 H), 4.74 (s, 2 H), 6.39 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1+2 H), 7.19 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7.24 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J1 = J2 = 7 Hz, 2 H).
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Ejemplo 2 terc-butil éster de ácido [3-(4-Amino-fenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-il]-bencil-carbámico 
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Una solución de metil éster de ácido 2-Amino-4-(bencil-terc-butoxicarbonil-amino)-benzoico (890 mg, 2.5 mmoles) y isocianato 4-nitrofenilo (0.45 g, 2.75 mmoles) en la mezcla de tolueno (8 mL) y DMF (15 mL) se calienta a 90ºC y se agita durante 24 hrs. Después de filtración, el intermedio en la solución se hidrogena sobre 10% de Pd/C en EtOAc. Cuando se completa la reacción (12-24 hrs), la mezcla se filtra a través de una almohadilla de celita, y el filtrado se concentra in vacuo para dar un sólido crudo que se purifica mediante cromatografía líquida de alta presión para proporcionar el compuesto 6 como un sólido blancuzco (813 mg). ES+ MS muestra 459 m/z, la masa correcta para el producto. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) muestra \beta = 1.40 (s, 9 H), 4.90 (s, 2 H), 5.19 (s, 2 H), 6.55 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.08 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7.24 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J1= J2= 7 Hz, 2 H), 11.31 (s, 1 H).
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Ejemplo 3 5-Cloro-N-[({4-(7-Bencilamino-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il}-fenilamino)carbonil]tiofeno-2-sulfonamida 
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A una suspensión de terc-butil éster de ácido [3-(4-Amino-fenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-il]-bencil-carbámico (92 mg, 0.2 mmol) y etilcarbonato 5-Cloro-tiofeno-2-sulfonamida (60 mg, 0.22 mmol) en tolueno (8 mL) se calienta a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentra y se seca bajo vacío. El residuo se trata con 90% TFA con agua durante 20 minutos. Después de que se evapora el TFA, la purificación con cromatografía líquida de alta presión proporciona un polvo incoloro. ES+ MS muestra 582 m/z y ES-MS 580 m/z, la masa correcta para el producto. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4.31 (d, J = 6 Hz, 2 H), 6.18 (s, 1H), 6.48 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.22 (m, 2 H), 7.32 (m, 4 H), 7.41 (m, , 3 H), 7.55 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.60 (m, 1 H), 9.06 (s, 1H), 11.05 (s, 1H).
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Ejemplo 4 4-fluorobencil(3-(4-amino-3-metilfenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)carbamato terc-butilo
15
Una solución de 3-metil-4-nitroanilina (231 mg, 1.52 mmol) y trietilamina (0.42 mL, 3.04 mmol) en diclorometano (10 mL) se agrega lentamente a una suspensión de disuccinilcarbonato (389 mg, 1.52 mmol) en diclorometano (10 mL) tiempo durante el que la suspensión llega a ser homogénea. La reacción se agita hasta que se consume toda la anilina de partida, luego se trata con la anilina preparada a partir de bromuro 4-fluorobenilo utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (300 mg, 1.17 mmol) y se agita a ta durante la noche. La mezcla de reacción se concentra hasta secado, luego se diluye con DMF y se calienta a 90ºC durante 4 hrs en cuyo tiempo se enfría a ta, se diluye con agua que luego se extrae dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas luego se secan sobre sulfato de magnesio. Después de concentración, el producto crudo se purifica mediante cromatografía de gel de sílice. El sólido amarillo resultante luego se reduce como se describe en el Ejemplo 2 proporcionando 10 mg de la anilina deseada (10% de rendimiento, 2 etapas). ES+MS muestra 491 m/z, la masa correcta para el producto. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) muestra \delta = 1.40 (s, 9 H), 2.20 (s, 3 H), 4.83 (s, 2 H), 6.73 (m, 1H), 6.86 (m, 7 H), 7.13 (m, 2 H), 7.99 (m, 2 H), 10.08 (s, 1H).
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Ejemplo 5 1-(4-(7-(4-fluorobencilamino)-2,4-dioxo-1,2-dihidroquinazolin-3(4H-il)-2-metilfenil)-3-(5-clorotiofen-2-ilsulfonil)urea
16
La anilina del ejemplo 4 se convierte al compuesto del título utilizando el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 3. ES+ MS muestra 614 m/z, la masa correcta para el producto. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) muestra \delta = 2.23 (s, 3 H), 4.39 (s, 2 H), 6.16 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.04 (m, 5 H), 7.37 (m, 2 H), 7.69 (m, 3 H).
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Ejemplo 6 4-fluorobencil(3-(4-amino-3,5-dimetilfenil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)carbamato de terc-butilo
17
Una solución de 3,5-dimetil-4-nitroanilina (100 mg, 0.60 mmol) en THF (10 mL) se trata con 10% de paladio sobre carbono (Degussa, 10 mg) y se agita bajo una atmósfera de H2 durante cinco horas en cuyo tiempo se filtra, se concentra y se omite en las condiciones descritas para el método B proporcionando el compuesto del título como un sólido blancuzco (89 mg, 29% de rendimiento durante 2 etapas). ES+ MS muestra 505 m/z, la masa correcta para el producto. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) muestra \delta =1.41 (s, 9H), 4.85 (s, 2H), 6.83 (s, 2H), 6.98 (m, 4H), 7.17 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 9.50 (br s, 1H).
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Ejemplo 7 1-(4-(7-(4-fluorobencilamino)-2,4-dioxo-1,2-dihidroquinazolin-3(4H-il)-2,6-dimetilfenil)-3-(5-clorotiofen-2-ilsulfo-nil)urea
18
Se suspende disuccinilcarbonato (290 mg, 1.13 mmol) en diclorometano (5 mL) y luego se trata con una solución de 5-cloro-2-tiofenosulfonamida (210 mg, 1.05 mmol) y tetrametilguanidina (0.22 mL, 1.74 mmol) en 5 mL de diclorometano tiempo durante el que la reacción llega a ser homogénea. La mezcla de reacción se agita a rt durante la noche, luego el disolvente se remueve in vacuo y el residuo se suspende en acetonitrilo y se transfiere al frasco que contiene la anilina del ejemplo 6 (440 mg, 0.87 mmol). La mezcla se pone en reflujo durante la noche, luego se enfría y se diluye con cloruro de amonio ac que luego se extrae tres veces con diclorometano y se concentra hasta secado. El producto crudo se diluye con diclorometano (10 mL) y se trata con ácido trifluoroacético (10 mL) y se agita durante 1 hr tiempo durante el cual se forma un precipitado floculante. El disolvente se remueve y el residuo se diluye con una cantidad pequeña de acetonitrilo y agua que resulta en un ppt blanco que se filtra y se seca proporcionando el producto deseado como un sólido blanco esponjoso. ES-MS muestra 626 m/z, la masa correcta para el producto. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) muestra \delta = 2.03 (s, 6H), 4.29 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.19 (t, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 11.09 (s, 1H).
De forma similar, luego el procedimiento descrito en el Ejemplos 1-3, pero reemplazando bromuro de bencilo e isocianato 4-nitrofenilo con otro arilalquilo apropiado, bromuros heteroarilalquilo y isocianatos arilo, y utilizando las modificaciones conocidas por aquellos expertos en la técnica, se preparan los compuestos adicionales de la Fórmula general I (ver Tabla 1):
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TABLA 1
19
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Ejemplo 45 Metil éster de ácido 2-Amino-4-(terc-butoxicarbonilamino)-benzoico
30
A una solución de metil éster de ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-2-nitro-benzoico (7.0 g, 23.6 mmoles) en 400 mL acetato de etilo se agrega 1.0 g 10% Pd/C. La mezcla de reacción se somete a hidrogenación utilizando un balón durante 24-36 hrs o hasta que se completa la reacción cuando se monitorea por HPLC. La mezcla se filtra a través de un lecho de celita, y la torta sólida se lava a fondo con acetato de etilo. El filtrado se concentra in vacuo hasta secado para proporcionar el compuesto del título (6.3 g, 99%). ES+ MS muestra 267 m/z, la masa correcta para el producto.
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Ejemplo 46 3-(4-aminofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxoquinazolin-7-ilcarbamato terc-Butilo
31
Una solución de metil éster de ácido 2-amino-4-(terc-butoxicarbonilamino)-benzoico (6.3 g, 23.6 mmol) y isocianato 4-nitrofenilo (7.8 g, 47.4 mmoles) en 100 mL de dimetilformamida seca se agita a temperatura ambiente durante 20 hrs. A esto luego se agrega diisopropilamina (8.2 mL, 47.4 mmol), y la mezcla de reacción se calienta en baño a 80ºC durante 2 hrs. Esta se enfría a temperatura ambiente y los precipitados sólidos se filtran. El filtrado dimetilformamida se concentra in vacuo para evaporar el disolvente. Al residuo se agrega 400 mL diclorometano. Después de se agita y se centrifuga, el sólido se aísla mediante filtración. Este sólido luego se disuelve en 100 mL dimetilformamida y 200 mL metanol. A esto se agrega 1.0 g 10% de Pd/C, y la mezcla se somete a hidrogenación estándar utilizando un balón durante 20 hrs. Esta se filtra a través de un lecho de celita. El filtrado se concentra in vacuo y se purifica utilizando columna flash para proporcionar el compuesto del título (4.1 I g, 44%). ES+ MS muestra 397 m/z, la masa correcta para el producto.
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Ejemplo 47 5-Cloro-N-[(4-(7-amino-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-fenilamino)carbonil]tiofeno-2-sulfonamida 
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32 
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Una mezcla de 3-(4-aminofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxoquinazolin-7-ilcarbamato de terc-Butilo (4.0 g, 10 mmol) y 5-clorotiofeno-2-sulfonamida etilcarbonato (3.0 g, 11 mmol) en 200 mL de tolueno se pone en reflujo durante 16 hrs. Este se concentra in vacuo. A temperatura ambiente, a este residuo se agrega 4N HCl dioxano comercial (20 mL). La mezcla se agita durante 1H y se concentra in vacuo. El sólido se tritura con diclorometano. El sólido se aísla mediante filtración y se seca in vacuo. Este es el compuesto del título (2.6 g, 53%). ES+ MS muestra 492 m/z y ES-MS 490 m/z, la masa correcta para el producto.
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Ejemplo 48 5-Cloro-N-[(4-(7-(tiofen-2-il)-amino-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-fenilamino)carbonil]tiofeno-2-sulfonamida 
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33 
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El compuesto 5-Cloro-N-[(4-(7-amino-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-fenilamino)carbonil]tiofeno-2-sulfonamida (40 mg, 0.08 mmol) se disuelve en metil sulfóxido (0.5 mL). A esto se agrega ácido acético (1.0 mL) y tiofeno-2-carbaldehído (18 mg, 0.16 mmol). La mezcla se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esto luego se agrega cianoborohidruro de sodio (21 mg, 0.32 mmol). La mezcla se agita durante 30 minutos y se apaga con agua (2 mL). La mezcla de reacción luego se somete directamente a HPLC preparativa la purificación para producir el compuesto del título (26 mg, 55%). ES+ MS muestra 588 m/z y ES-MS 586 m/z, la masa correcta para el producto.
De forma similar, luego el procedimiento descrito en los Ejemplos 28-31, pero reemplazando tiofeno-2-carbaldehído con otros carbaldehídos apropiados, y utilizando las modificaciones conocidas por aquellos expertos en la técnica, se preparan los compuestos adicionales de la Fórmula general I (ver Tabla 2).
TABLA 2
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Ejemplo 105 Ácido 4-(7-(terc-butoxicarbonil)-2,4-dioxo-1,2-dihidroquinazolin-3(4H)-il)benzoico
46
Etapa 1
La anilina preparada a partir de bromuro 4-fluorobenilo utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (600 mg, 1.6 mmol) se diluye con DMF (6 mL) luego se trata con 4-metil 4-isocianatobenzoato (430 mg, 2.4 mmol) y se agita a 90ºC durante la noche. Se agrega trietilamina (0.33 mL, 2.3 mmol) y la mezcla se calienta durante un adicional de 3 hrs en cuyo tiempo todo el material ha ciclizado al producto deseado. La reacción se enfría, se diluye con agua y se extrae dos veces con acetato de etilo y una vez con diclorometano, las fases orgánicas combinadas luego se secan sobre sulfato de magnesio. Después de concentración el residuo crudo se purifica mediante cromatografía de gel de sílice proporcionando el producto deseado (539 mg, 65%) se contamina con una cantidad pequeña de la urea asimétrica derivada del isocianato.
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Etapa 2
La mezcla luego se diluye con 5 mL de THF y se trata con LiOH ac. (1M, 2 mL, 2 mmol). Se agrega acetonitrilo en forma de gotas a la mezcla bifásica hasta que sea homogénea. Después de agitación durante la noche la mezcla se acidifica con 1 M HCl a pH= 3 luego se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra y se purifica mediante cromatografía de gel de sílice proporcionando el ácido carboxílico como un sólido blancuzco (295 mg, 56%). ES-MS muestra 504 m/z, la masa correcta para el producto. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) muestra \delta = 1.44 (s, 9H), 4.89 (s, 2H), 6.97 t, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.78 (br s, 1H), 10.58 (s, 1H).
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Ejemplo 106 4-(7-(4-fluorobencilamino)-2,4-dioxo-1,2-dihidroquinazolin-3(4H)-il)-N-(5-clorotiofen-2-ilsulfonil)benzamida
47
Etapa 1
El ácido carboxílico del ejemplo 105 (100 mg, 0.20 mmol) se disuelve en diclorometano (3 mL), luego se trata con 5-cloro-2-tiofensulfonamida (27 mg, 0.22 mmol), DMAP (27 mg, 0.22 mmol) y EDC (42 mg, 0.22 mmol), luego se agita a temperatura ambiente durante la noche. Al siguiente día la reacción se determina para ser completa mediante HPLC analítico y la mezcla se diluye con agua, se separa, luego se extrae con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio.
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Etapa 2
Después de filtración el disolvente se remueve y el residuo crudo se trata con HCl en dioxano (4M, 5 mL) y se agita una hora. El disolvente se remueve in vacuo y el residuo se purifica por HPLC preparativa proporcionando la anilina deseada como un polvo blanco. ES-MS muestra 583 m/z, la masa correcta para el producto. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) muestra \delta = 4.21 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.16 (t, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.66 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.92 (d, 2H) 11.16 (s, 1H).
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Ejemplo 107 4-amino-3-metoxibenzoato de metilo
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Etapa 1
Se agrega ácido 3-metoxi-4-nitrobenzoico (2.00 g, 10.2 mmol) a una solución de metanol (10 mL) que se ha tratado con cloruro de tionilo (1.46 mL, 20.4 mmol) a 0ºC. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentra, se diluye con bicarbonato de sodio acuoso y se extrae con diclorometano proporcionando el metil éster deseado en producción cuantitativa.
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Etapa 2
El grupo nitro luego se reduce mediante tratamiento con 10% Pd/C (Degussa, 200 mg) en acetato de etilo (20 mL) que se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. Al siguiente día la mezcla de reacción se filtra a través de celita y se concentra para dar la anilina como un sólido blanco (1.54 g, 83% durante 2 etapas). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) muestra \delta = 3.73 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.59 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H).
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Ejemplo 108 4-(7-(4-fluorobencilamino)-2,4-dioxo-1,2-dihidroquinazolin-3(4H)-il)-N-(5-clorotiofen-2-ilsulfonil)-3-metoxibenza-mida
49 
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Etapa 1
La anilina del ejemplo 107 (198 mg, 1.09 mmol) y TEA (0.303 mL, 2.18 mmol) en diclorometano se agrega lentamente a una solución de disuccinilcarbonato (280 mg, 1.09 mmol) en diclorometano ((10 mL). La solución resultante se agita 30 min, luego se trata con la anilina preparada a partir de bromuro 4-fluorobenilo utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (300 mg, 0.82 mmol) y se agita durante la noche a ta. La mezcla de reacción se concentra, luego se diluye con 10 mL de DMF y se agita a 90ºC hasta que todo el material se ha ciclizado al producto deseado. En este momento la reacción se trabaja como se describe en el ejemplo 33 y se convierte al compuesto del título como se describe en el ejemplo 34. ES-MS muestra 613 m/z, la masa correcta para el producto. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) muestra \delta = 3.83 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.56 (dd, 1H), 7.06 (t, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.36 (ddd, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.76 (d, 1H).
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Ejemplo 109 4-(7-(4-fluorobencilamino)-2,4-dioxo-1,2-dihidroquinazolin-3(4H)-il)-N-(5-clorotiofen-2-ilsulfonil)-3-fluorobenzamida
50 
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Etapa 1
Se convierte ácido 4-bromo-3-fluorobenzoico al metil éster utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 107.
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Etapa 2
El 4-bromo-3-fluorobenzoato de metilo resultante (2.00 g, 8.6 mmol) se disuelve en THF (30 mL) y se trata con t-butilcarbamato (1.20 g, 10.3 mmol) y carbonato de cesio (5.61 g, 17.2 mmol), luego desgasifica con argón. La solución luego se trata con 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0.37 g, 0.65 mmol) y Tris(dibencilidenoacetona) dipaladio (0.20 g, 0.22 mmol) y se pone en reflujo bajo argón durante la noche. Al siguiente día la reacción se enfría, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo dos veces y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio. Después de filtración y concentración el producto crudo se purifica mediante cromatografía de gel de sílice proporcionando el producto deseado como un sólido amarillo claro que se desprotege inmediatamente con HCl/dioxano (4 M, 15 mL). Después de agitación 3 hrs la reacción se diluye con 5 mL de éter y el sólido se filtra proporcionando el producto deseado como un sólido amarillo claro (1.15g, 70%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) muestra \delta = 3.83 (s, 3H), 7.28 (t, 1H), 3.76 (m, 2H).
\newpage
Etapa 3
El clorhidrato 4-amino-3-fluorobenzoato de metilo anterior (266 mg, 1.2 mmol) y trietilamina (0.80 mL, 5.6 mmol) en diclorometano (10 mL) se agrega lentamente a una solución agitada de fosgeno (1.89 M en tolueno, 1.27 mL, 2.4 mmol) en diclorometano (10 mL). Después que se completa la adición la mezcla de reacción se agita a ta durante 1 hr, luego se concentra y se trata con la anilina preparada a partir de bromuro 4-fluorobenilo utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (300 mg, 0.80 mmol) en 20 mL diclorometano y se agita durante la noche. Al siguiente día la reacción se concentra, se diluye con 10 mL de DMF y trietilamina (0.80 mL, 5.6 mmol) luego se agita a 90ºC hasta que todo el material se ha ciclizado a la quinazolindiona deseada. La mezcla de reacción se enfría, se diluye con agua, luego se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se concentran y se purifican mediante cromatografía de gel de sílice proporcionando el metil éster quinazolinadiona deseada que se contamina con la urea asimétrica derivada del isocianato.
Este material luego se convierte al compuesto del título utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 34. ES-MS muestra 601 m/z, la masa correcta para el producto. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) muestra \delta = 4.33 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.34 (s, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 11.29 (s, 1H).
Ejemplo 110 4-(7-(4-fluorobencilamino)-2,4-dioxo-1,2-dihidroquinazolin-3(4H)-il)-N-(5-clorotiofen-2-ilsulfonil)-2-metilbenzamida
51
El compuesto del título se prepara a partir de ácido 4-bromo-2-metilbenzoico utilizando el procedimiento descrito por ejemplo 109. ES-MS muestra 597 m/z, la masa correcta para el producto.
Ejemplo 111 4-(7-(4-fluorobencilamino)-2,4-dioxo-1,2-dihidroquinazolin-3(4H)-il)-N-(5-clorotiofen-2-ilsulfonil)-2-metoxibenza-mida
52
El compuesto del título se prepara a partir de 4-amino-2-metoxibenzoato de metilo utilizando el procedimiento descrito por ejemplo 108. ES-MS muestra 613 m/z, la masa correcta para el producto. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) muestra \delta = 3.90 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.11 (m, 4H), 7.37 (dd, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.73 (m, 2H).
Ejemplo 112 4-(7-(4-fluorobencilamino)-2,4-dioxo-1,2-dihidroquinazolin-3(4H)-il)-2-cloro-N-(5-clorotiofen-2-ilsulfonil)benzamida
53 
\newpage
El compuesto del título se prepara a partir de ácido 4-bromo-2-clorobenzoico utilizando el procedimiento descrito por ejemplo 109. ES-MS muestra 617 m/z, la masa correcta para el producto. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) muestra \delta = 4.31 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 7.14 (t, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 11.14 (s, 1H).
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Ejemplo 113 4-(7-(4-fluorobencilamino)-2,4-dioxo-1,2-dihidroquinazolin-3(4H)-il)-N-(5-clorotiofen-2-ilsulfonil)-2-fluorobenza-mida
54
El compuesto del título se prepara a partir de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico utilizando el procedimiento descrito por ejemplo 109. ES-MS muestra 601 m/z, la masa correcta para el producto. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) muestra \delta = 4.31 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.19 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 11.14 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114 3-(7-(4-fluorobencilamino)-2,4-dioxo-1,2-dihidroquinazolin-3(4H)-il)-N-(5-clorotiofen-2-ilsulfonil)benzamida
55
El compuesto del título se prepara a partir de 3-aminobenzoato de metilo utilizando el procedimiento descrito por ejemplo 108. ES-MS muestra 583 m/z, la masa correcta para el producto. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) muestra \delta = 4.30 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.14 (t, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 11.18 (s, 1H).
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Ejemplo 115 2-(4-(7-(4-fluorobencilamino)-2,4-dioxo-1,2-dihidroquinazolin-3(4H)-il)fenil)-N-(5-clorotiofen-2-ilsulfonil)aceta-mida
56
El compuesto del título se prepara a partir de 4-aminofenilacetato de etilo utilizando el procedimiento descrito por ejemplo 108. ES-MS muestra 597 m/z, la masa correcta para el producto. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) muestra \delta = 3.65 (s, 2H), 4.30 (d, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.14 (m, 3H), 7.22 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 11.09 (s, 1H).
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Ejemplo 116 4-((7-(4-fluorobencilamino)-2,4-dioxo-1,2-dihidroquinazolin-3(4H)-il)metil)-N-(5-clorotiofen-2-ilsulfonil)benzamida 
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57
El compuesto del título se prepara a partir de ácido 4-aminometilbenzoico utilizando el procedimiento descrito por ejemplo 107 etapa 1, seguido por los procedimientos por ejemplo 108. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) muestra \delta = 4.28 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 7.17 (t, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.58 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 11.09 (s, 1H).
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Ejemplo 117 4-(7-amino-2,4-dioxo-1,2-dihidroquinazoli-n-3(4H)-il)-N-(5-clorotiofen-2-ilsulfonil)benzamida 
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58
El compuesto del título se sintetiza a partir de 2-amino-4-(terc-butoxicarbonil)benzoato de metilo utilizando un procedimiento similar al del ejemplo 106. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) muestra \delta = 6.21 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 11.18 (s, 1H).
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Ejemplo 118 4-(7-(bencilamino)-2,4-dioxo-1,2-dihidroquinazolin-3(4H)-il)-N-(5-clorotiofen-2-ilsulfonil)benzamida 
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59
La anilina del ejemplo 117 (20 mg, 0.042 mmol) y benzaldehído (7 mL, 0.063 mmol) se disuelven en 10% de ácido acético/metanol (2 mL) y se agita durante 30 min. Luego, se agrega cianoborohidruro de sodio (6 mg, 0.84 mmol) y la reacción se agita a ta durante la noche. Al siguiente día la mezcla de reacción se concentra y se purifica mediante HPLC preparativa proporcionando el producto deseado como un sólido blanco después de liofilización. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) muestra \delta = 4.32 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.45 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 11.16 (s, 1H).
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De forma similar, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 118, pero reemplazando benzaldehído con otros aldehídos adecuados y cetonas, y utilizando las modificaciones conocidas por aquellos expertos en la técnica, se sintetizan los Ejemplos 119-140:
TABLA 3
60
62
63
64
Ejemplo 141 Ensayos Farmacológicos
La actividad farmacológica de cada uno de los compuestos de acuerdo con la invención se determina mediante los siguientes ensayos in vitro:
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I. Inhibición de Agregación de Plaqueta Mediada por ADP in vitro
El efecto de prueba del compuesto de acuerdo con la invención en agregación de plaqueta humana inducida por ADP se evalúa preferiblemente en ensayo de microtítulo de 96 pozos (ver generalmente los procedimientos en Jantzen, H.M. et al. (1999) Thromb. Hemost. 81:111-117). Se recolecta sangre de vena humana de voluntarios libres de fármaco, saludables en ACD (85 mM de citrato de sodio, 111 mM de glucosa, 71.4 mM ácido cítrico) que contienen PGI2 (1.25 ml ACD que contienen 1.6 mM PGI2/10 ml sangre; PGI2 es de Sigma, St. Louis, MO). Plasma rico en plaquetas (PRP) se prepara por centrifugación a 160 x g durante 20 minutos a temperatura ambiente. Las plaquetas lavadas se preparan por PRP centrifugado durante 10 minutos a 730 x g y se resuspenden los glóbulos de plaqueta en CGS (13 mM de citrato de sodio, 30 mM de glucosa, 120 mM de NaCl; 2 ml de CGS/10 ml volumen sanguíneo original) que contienen 1 U/ml apirasa (grado V, Sigma, St. Louis, MO). Después de incubación a 37ºC durante 15 minutos, las plaquetas se recolectan mediante centrifugación a 730 x g durante 10 minutos y se resuspenden en una concentración de 3x10^{8} plaquetas/ml en amortiguador de Hepes-Tirode (10 mM Hepes, 138 mM NaCl, 5.5 mM glucosa, 2.9 mM KCl, 12 mM NaHCO_{3}, pH 7.4) que contiene 0.1% de albúmina de suero bovino, 1 mM CaCl_{2} y 1 mM MgCl_{2}. Esta suspensión de plaqueta se mantiene a >45 minutos a 37ºC antes de uso en ensayos de agregación.
La inhibición de la agregación dependiente de ADP se determina preferiblemente en placas de microtítulo de fondo plano de 96 pozos utilizando un agitador de placa de microtítulo y lector de placa similar al procedimiento descrito por Frantantoni et al., Am. J. Clin. Pathol. 94, 613 (1990). Todas las etapas se desarrollan a temperatura ambiente. El volumen de reacción total de 0.2 ml/pozo incluye plaquetas lavadas en amortiguador Hepes-Tirodes/0.1% BSA: 4.5 x 10^{7} apirasa-, 0.5 mg/ml de fibrinógeno humano (American Diagnostica, Inc., Greenwich, CT), las diluciones seriales de los compuestos de prueba (amortiguador para pozos de control) en 0.6% de DMSO. Después de aproximadamente 5 minutos se preincuba a temperatura ambiente, se agrega ADP a una concentración final de 2 mM que induce agregación submáxima. Se agrega amortiguador en lugar de ADP para un conjunto de pozos de control (ADP-control). El OD de las muestras luego se determina 490 nm utilizando un lector de placa de microtítulo (Softmax, Molecular Devices, Menlo Park, CA) que resulta en la lectura de 0 minutos. Las placas luego se agitan durante 5 min en un agitador de placa de microtítulo y la lectura de 5 minutos se obtienen en el lector de placa. Se calcula la agregación a partir de la reducción de OD a 490 nm a t=5 minutos comparado con t=0 minutos y se expresa como % de la reducción de las muestras de control ADP después de corregir los cambios en las muestras de control no agregadas.
II. Inhibición de unión de [3H]2-MeS-ADP a las plaquetas
Primero se ha determinado que los compuestos de acuerdo con la invención inhiben la agregación de plaqueta dependiente de ADP con el ensayo anterior, se utiliza un segundo ensayo para determinar si tal inhibición se media por interacción con los receptores de plaqueta ADP. Utilizando el segundo ensayo se determina la potencia de inhibición de tales compuestos con respecto a la unión [^{3}H] 2-MeS-ADP a las plaquetas completas. Se desarrollan rutinariamente experimentos de unión [^{3}H]2-MeS-ADP con plaquetas humanas caducadas recolectadas mediante procedimientos estándar en bancos de sangre de hospital Se preparan plaquetas caducadas lavadas con apirasa como sigue (todas las etapas a temperatura ambiente, si no se indica otra cosa):
Las suspensiones de plaquetas caducadas se diluyen con 1 volumen de CGS y glóbulos de plaqueta mediante centrifugación a 1900 x g durante 45 minutos. Los glóbulos de plaqueta se resuspenden a 3-6x10^{9} plaquetas/ml en CGS que contiene 1 U/ml apirasa (grado V, Sigma, St. Louis, MO) y se incuban durante 15 minutos a 37ºC. Después de centrifugación a 730 x g durante 20 minutos, los glóbulos se resuspenden en amortiguador de Hepes-Tirode que contiene 0.1% BSA (Sigma, St. Louis, MO) en una concentración de 6.66x10^{8} plaquetas/ml. Se desarrollan experimentos de unión después de > 45 minutos de reposo de las plaquetas.
Alternativamente, se desarrollan experimentos de unión con plaquetas humanas frescas preparadas como se describe en el I. (Inhibición de Agregación de Plaqueta Mediada por ADP in vitro), excepto que las plaquetas se resuspenden en amortiguador de Hepes-Tirode que contiene 0.1%BSA (Sigma, St. Louis, MO) en una concentración de 6.66x10^{8} plaquetas/ml. Se obtienen resultados muy similares con plaquetas caducadas y frescas.
Un ensayo de unión del receptor ADP de plaqueta utilizando el ligando agonista potente tritiado [^{3}H]2-MeS-ADP (Jantzen, H.M. et al. (1999) Thromb. Hemás. 81:111-117) se ha adaptado al formato de microtítulo de 96 pozos. En un volumen de ensayo de 0.2 ml de amortiguador de Hepes-Tirode con 0.1% BSA y 0.6% DMSO, 1x10^{8} plaquetas lavadas con apirasa se preincuban en placas de microtítulo de fondo plano de 96 pozos durante 5 minutos con diluciones seriales de los compuestos de prueba antes de la adición de 1nM [^{3}H]2-MeS-ADP ([^{3}H]2-metiltioadenosina-5'-difosfato, sal de amonio; actividad específica 48-49 Ci/mmol, obtenida mediante la síntesis habitual de Amersham Life Science, Inc., Arlington Heights, ILO, o NEN Life Science Products, Boston, MA). La unión total se determina en la ausencia de los compuestos de prueba. Las muestras para unión no específica pueden contener 10-5 M de 2-MeS-ADP no marcado (RBI, Natick, MA). Después de incubación durante 15 minutos a temperatura ambiente, el radioligando no unido se separa mediante filtración rápida y dos lavados con Amortiguador de Lavado de Unión frío (4-8ºC) (10 mM Hepes pH 7.4, 138 mM NaCl) utilizando un cosechador de células de 96 pozos (Minidisc 96, Skatron Instruments, Sterling, VA) y 8x12 GF/C material de filtro de fibra de vidrio (Printed Filterma A, durante 1450 Microbeta, Wallac Inc., Gaithersburg, MD). La radioactividad de unión de plaqueta en el material de filtro se determina en un contador de cintilleo (Microbeta 1450, Wallac Inc., Gaithersburg, MD). Se determina la unión específica mediante sustracción de unión no específica de unión total, y unión específica en la presencia de los compuestos de prueba se expresa como % de unión específica en la ausencia de las diluciones de los compuestos prueba.
La tabla adelante que proporciona actividad para los compuestos seleccionados de la invención, se evalúa como se describió anteriormente. En la tabla adelante, se proporciona actividad en el ensayo PRP como sigue: ^{+++}, IC_{50} < 10 \muM; ++, 10 \muM < IC_{50} < 30 \muM; y +, IC_{50} > 30 \muM.
65

Claims (28)

1. Un compuesto que tiene la Fórmula:
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66 
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en donde
R
es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H y alquilo C_{1-6};
R^{1}
es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-5} y cicloalquilo C_{3-5}-alquilo;
R^{2}
es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6,} haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, ciano y -C(O)R^{2a}, en donde R^{2a} es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alcoxi C_{1-6} y (alquilo C_{1-6})_{0-2} amino;
L
es un grupo de ligado de 1 a 3 carbonos seleccionado del grupo que consiste de -CH_{2}-, -CH(CH_{3})-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH (CH_{3})- y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
L^{1}
es un grupo de ligado seleccionado del grupo que consiste de un enlace y -CH_{2}-;
L^{2}
es un grupo de ligado seleccionado del grupo que consiste de un enlace, -NH- y -CH_{2}-;
Ar^{1}
es un anillo aromático seleccionado del grupo que consiste de benceno, piridina y pirimidina, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1-2 sustituyentes R^{3}, en donde cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-5}, cicloalquilo C_{3-5}-alquilo, cicloalquilo C_{3-5}-alcoxi, (alquilo C_{1-6})_{0-2} amino, -C(O)R^{3a}, -O(CH_{2})_{m}OR^{3b}, -(CH_{2})_{m}OR^{3b}, -O(CH_{2})_{m}N(R^{3b})_{2} y -(CH_{2})_{m}N(R^{3b})_{2},
\quad
en donde el subíndice m es un entero de 1 a 3, cada R^{3a} es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste de H, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, (alquilo C_{1-6})_{0-2} amino, y cada R^{3b} es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C_{1-4} y alcanoilo C_{1-4}, y opcionalmente, dos grupos R^{3b} adherido a nitrógeno se combinan con el átomo de nitrógeno para formar un anillo azetidina, pirrolidina o piperidina;
Ar^{2}
es un sistema de anillo aromático bicíclico fusionado de 9-10 miembros o monocíclico de 5-6 miembros, que tiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices de anillo, dicho sistema de anillo se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes R^{4}.
\quad
en donde cada uno de dichos sustituyentes R^{4} se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-5}, cicloalquilo C_{3-5}-alquilo, cicloalquilo C_{3-5}-alcoxi, (alquilo C_{1-6})_{0-2} amino y -C(O)R^{4a}, en donde cada R^{4a} es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste de H, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y (alquilo C_{1-6})_{0-2} amino;
\quad
el subíndice t es 0 o 1 cuando L^{2} es un enlace, y es 1 cuando L^{2} se selecciona de -NH- y -CH_{2}-;
\quad
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
\quad
en donde el término "alquilo", en sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se establezca otra cosa, un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada, que tiene el número de átomos de carbono designado.
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2. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde R^{1} es H o alquilo C_{1-4}; L se selecciona del grupo que consiste de -CH_{2}-, -CH(CH_{3})- y -CH_{2}CH_{2}-; L^{1} es un enlace y R^{2} se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, -CN, -C\equiv CH y -CONH_{2}.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde Ar^{1} es un anillo benceno, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes R^{3}.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde Ar^{1} es un anillo piridina, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes R^{3}.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde Ar^{1} es un anillo pirimidina, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes R^{3}.
6. Un compuesto de la reivindicación 3, en donde Ar^{2} es benceno o naftaleno, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes R^{4}.
7. Un compuesto de la reivindicación 3, en donde Ar^{2} se selecciona del grupo que consiste de furano, tiofeno, tiazol, oxazol, tiadiazol, imidazol, pirazol, piridina, pirimidina, benzotiofeno, indol, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzimidazol, benzoxazol y benzotiazol, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes R^{4}.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula:
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67 
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en donde los subíndices n1 y n2 cada uno representan independientemente un entero de 0 a 2.
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9. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula:
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68 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los subíndices n1 y n2 cada uno representan independientemente un entero de 0 a 2.
\newpage
10. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula:
69
en donde los subíndices n1 y n2 cada uno representan independientemente un entero de 0 a 2.
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11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R^{1} es H; R^{2} se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, -CN, -C= CH y -CONH_{2}; cada R^{3}, cuando está presente se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-5}-alcoxi, -O(CH_{2})_{m}
OR^{3b} y -O(CH_{2})_{m}N(R^{3b})_{2} en donde el subíndice m es 1 o 2 y cada R^{3b} se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C_{1-4} y alcanoilo C_{1-4}; y cada R^{4}, cuando está presente se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-5}, cicloalquilo C_{3-5}-alquilo, cicloalquilo C_{3-5}-alcoxi, y (alquilo C_{1-6})_{0-2} amino.
12. Un compuesto de la reivindicación 11, en donde R^{2} es halógeno y se adhiere a la posición 5 de anillo tienilo; y cada R^{4} cuando está presente se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano y alquilo C_{1-6}.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde Ar^{2} se selecciona del grupo que consiste de furano, tiofeno, tiazol, oxazol, tiadiazol, imidazol, pirazol, piridina y pirimidina, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes R^{4}.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde Ar^{2} se selecciona del grupo que consiste de benzotiofeno, indol, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzimidazol, benzoxazol y benzotiazol, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes R^{4}.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6, o 7, en donde R^{1} es H o alquilo C_{1-4}; L se selecciona del grupo que consiste de -CH_{2}-, -CH(CH_{3})- y -CH_{2}CH_{2}-; L^{1} es un enlace; y R^{2} se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, -CN, -C= CH y -CONH_{2}.
16. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula:
70
en donde el subíndice n1 representa un entero de 0 a 2, y R^{1} es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-5} y cicloalquilo C_{3-5}-alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un compuesto de la reivindicación 16, en donde R^{2} se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, -CN, -C=CH y -CONH_{2}; y cada R^{3}, cuando está presente se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-5}-alcoxi, -O(CH_{2})_{m}OR^{3b} y -O(CH_{2})_{m}
N(R^{3b})_{2} en donde el subíndice m es 1 o 2 y cada R^{3b} se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C_{1-4} y alcanoilo C_{1-4}.
18. Un compuesto de la reivindicación 17, en donde R^{2} es halógeno y se adhiere a la posición 5 de anillo tienilo.
\newpage
19. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de:
71
72
73 
\vskip1.000000\baselineskip
20. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.
21. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para uso en un método para el tratamiento de trombosis.
22. Un compuesto para un uso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde dicho compuesto se administra en combinación con un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de compuestos antiplaqueta, anticoagulantes, fibrinolíticos, compuestos antiinflamatorios, agentes que reducen el colesterol, agentes que reducen la presión sanguínea y bloqueadores de serotonina.
23. Un compuesto para un uso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde dicho segundo agente terapéutico es un compuesto antiplaqueta seleccionado del grupo que consiste de antagonistas GPIIB-IIIa, asprina, inhibidores fosfodiesterasa III y antagonistas del receptor tromboxano A2.
24. Un compuesto para un uso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde dicho segundo agente terapéutico es un anticoagulante seleccionado del grupo que consiste de inhibidores trombina, coumadina, heparina y Lovenox®.
25. Un compuesto para un uso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde dicho segundo agente terapéutico es un compuesto antiinflamatorio seleccionado del grupo que consiste de agentes antiinflamatorios no esteroides, inhibidores ciclooxigenasa 2 y agentes de artritis reumatoide.
26. Un compuesto para un uso de acuerdo con la reivindicación 21 o 22, en donde dicho compuesto se administra oralmente.
27. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-19, junto con un portador farmacéuticamente aceptable, para uso en un método para evitar la ocurrencia de un evento isquémico secundario en un paciente quien ha sufrido de un evento isquémico primario.
28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, en donde dicho evento isquémico primario y/o secundario se selecciona del grupo que consiste de infarto del miocardio, angina estable o inestable, angioplastia coronaria transluminal percutánea después de reoclusión aguda, reestenosis, apoplejía trombótica, ataque isquémico transitorio, déficit neurológico isquémico reversible y claudicación intermitente.
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