ES2354756T3

ES2354756T3 - Piperidinilamino-piridazinas y su utilización como antagonistas de disociación rápida del receptor 2 de la dopamina.

Info

Publication number: ES2354756T3
Application number: ES07847833T
Authority: ES
Inventors: Gregor James Macdonald; José Ignacio Andrés-Gil; Frans Alfons Maria Van Den Keybus; José Manuel Bartolomé-Nebreda; Michiel Luc Maria Van Gool
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2006-12-08
Filing date: 2007-12-05
Publication date: 2011-03-17
Anticipated expiration: 2027-12-05
Also published as: NZ576484A; CN101547915A; NO20092574L; US20100076187A1; DK2091938T3; EA016654B1; MY148772A; CA2665924C; CY1112227T1; WO2008068277A1; CA2665924A1; PT2091938E; BRPI0720247A2; JP2010511673A; AR064198A1; CL2007003556A1; JP5255568B2; TWI433676B; PL2091938T3; EP2091938B1

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I) **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptables o solvato del mismo, o una forma estereoisómera de los mismos, en donde R es hidrógeno o C1-6alquilo; R1 es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, perfluoroC1-4alquilo, y trifluorometoxi; tienilo; tienilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo y C1-4alquilo; C1-4alquilo; C1-4alquilo sustituido con hidroxilo, C1-8cicloalquilo o C5-7cicloalquenilo; C3-8cicloalquilo; o C5-7cicloalquenilo; R2 es hidrógeno o C1-6alquilo; R3 y R4, cada uno independientemente, son hidrógeno, C1-4alquilo o halo, o R3 y R4 forman juntos un anillo carbocíclico de 5, 6 ó 7 miembros o un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros que comprende al menos un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre.

Description

Campo de la Invención

La presente invención se refiere a 6-(piperidin-4-ilamino)piridazin-3-carbonitrilos que son antagonistas del receptor 2 de dopamina de disociación rápida, procesos para preparar estos compuestos y composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos como ingrediente activo. Los compuestos encuentran utilidad 5 como medicamentos para tratamiento o prevención de trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo esquizofrenia, por ejercer un efecto antipsicótico sin efectos secundarios motores.

Antecedentes de la Técnica Anterior

J. Med. Chem. (1999), 42 (4), 730-741 describe 6-fenil-N-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-3-piridazinamina y compuestos análogos como inhibidores de la acetilcolinesterasa. 10

Farmaco, vol. 35, No. 11, 1980, páginas 951-964 describe N-[4-piperidinil]-2-aminopirimidinas sustituidas que tienen actividad dopaminérgica, es decir que la mayoría de los compuestos descritos son agonistas en el receptor D2 de dopamina. Dado que ninguno de los compuestos testados antagonizaba el comportamiento estereotípico inducido por una dosis subsiguiente de apomorfina, puede considerarse también que los mismos están desprovistos de propiedades bloqueantes de los receptores de dopamina. Los compuestos de la presente invención 15 difieren en la presencia de un resto piridazina en lugar de un resto pirimidina, y el descubrimiento inesperado de que los mismos ejercen un efecto antagonista en el receptor D2 de dopamina.

Descripción de la Invención

La esquizofrenia es una enfermedad mental grave y crónica que afecta aproximadamente al 1% de la población. Los síntomas clínicos son al parecer relativamente precoces durante la vida, apareciendo por regla 20 general durante la adolescencia o los primeros años de la edad adulta. Los síntomas de la esquizofrenia se dividen usualmente en los descritos como positivos, con inclusión de alucinaciones, delirios y pensamientos desorganizados, y los que se conocen como negativos, que incluyen aislamiento social, afectos disminuidos, pobreza de discurso e incapacidad para experimentar placer. Adicionalmente, los pacientes esquizofrénicos sufren de déficits cognitivos, tales como atención y memoria deterioradas. La etiología de la enfermedad es todavía 25 desconocida, pero se ha supuesto que acciones aberrantes de neurotransmisores subyacen en los síntomas de la esquizofrenia. La hipótesis dopaminérgica es una de las consideradas con mayor frecuencia; la misma propone que la hiperactividad de la transmisión de dopamina es responsable de los síntomas positivos observados en los pacientes esquizofrénicos. Esta hipótesis está basada en la observación de que los fármacos que aumentan la dopamina, tales como anfetamina o cocaína, pueden inducir psicosis, y en la correlación que existe entre las dosis 30 clínicas de antipsicóticos y su potencia en el bloqueo de los receptores D2 de la dopamina. Todos los antipsicóticos comercializados median su eficacia terapéutica contra los síntomas positivos por bloqueo del receptor D2 de la dopamina. Aparte de la eficacia clínica, parece ser que los efectos secundarios principales de los antipsicóticos, tales como síntomas extrapiramidales (EPS) y disquinesia tardía, están relacionados también con el antagonismo de la dopamina. Dichos efectos debilitantes secundarios aparecen más frecuentemente con la generación típica o 35 primera generación de los antipsicóticos (v.g., haloperidol). Los mismos son menos pronunciados con la generación atípica o segunda generación de antipsicóticos (v.g. risperidona, olanzapina) e incluso están virtualmente ausentes con la clozapina, que se considera como el antipsicótico prototipo atípico. Entre las diferentes teorías propuestas para explicar la menor incidencia de EPS observada con los antipsicóticos atípicos, aquélla que ha captado mayor atención durante los últimos 15 años, es la hipótesis de los multirreceptores. La misma parte de estudios de fijación 40 de receptores que demuestran que muchos antipsicóticos atípicos interaccionan con diversos otros receptores de neurotransmisores además de los receptores D2 de la dopamina, en particular con los receptores 5-HT2 de serotonina, en tanto que los antipsicóticos típicos como haloperidol se fijan más selectivamente a los receptores D2. Esta teoría ha sido cuestionada en los últimos años debido a que todos los principales antipsicóticos atípicos ocupan completamente los receptores 5-HT2 de serotonina a las dosis clínicamente relevantes, pero difieren todavía en la 45 inducción de efectos secundarios motores . Como alternativa a la hipótesis de los multirreceptores, Kapur y Seeman ("Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain the action of atypical antipsychotics?: A new hypothesis", Am. J. Psychiatry 2001, 158:3 p.360-369) han propuesto que los antipsicóticos atípicos pueden distinguirse de los antipsicóticos típicos por las tasas a las cuales se disocian de los receptores D2 de dopamina. La rápida disociación del receptor D2 podría hacer que un antipsicótico se acomodara mejor a la transmisión fisiológica 50 de la dopamina, permitiendo un efecto antipsicótico sin efectos secundarios motores. Esta hipótesis es particularmente convincente cuando se consideran clozapina y quetiapina. Estos dos fármacos tienen la tasa de disociación más rápida de los receptores D2 de dopamina y conllevan el riesgo mínimo de inducción de EPS en humanos. Inversamente, los antipsicóticos típicos asociados con una prevalencia alta de EPS son los antagonistas de los receptores D2 de dopamina de disociación más lenta. Por consiguiente, la identificación de nuevos fármacos 55 basada en su tasa de disociación del receptor D2 aparece como una estrategia válida para proporcionar nuevos antipsicóticos atípicos. Una meta adicional consiste en combinar las propiedades de disociación rápida con la selectividad para los receptores D2 de dopamina. Se cree que el perfil de receptores múltiples de los antipsicóticos atípicos actuales es la causa de otros efectos secundarios, tales como aumento de peso y diabetes. La búsqueda de antagonistas D2 selectivos ha sido ignorada como enfoque durante algún tiempo, pero es creencia de los autores de 60

la presente invención que la utilización de compuestos más selectivos en clínica puede reducir la aparición de trastornos metabólicos asociados con los fármacos antipsicóticos atípicos actuales.

Es el objeto de la presente invención proporcionar nuevos compuestos que son antagonistas del receptor D2 de dopamina de disociación rápida que tienen un perfil farmacológico ventajoso como se ha explicado anteriormente, en particular efectos secundarios motores reducidos, e interacciones moderadas o insignificantes con 5 otros receptores, dando como resultado riesgo reducido de desarrollo de trastornos metabólicos.

Esta meta es alcanzada por los presentes nuevos compuestos de acuerdo con la Fórmula (I):

las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, y formas estereoisómeras de los mismos, en donde 10

R es hidrógeno o C1-6alquilo;

R1 es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, perfluoroC1-4alquilo, y trifluorometoxi; tienilo; tienilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo y C1-4alquilo; C1-4alquilo; C1-4alquilo sustituido con hidroxilo, C1-8cicloalquilo o C5-7cicloalquenilo; C3-8cicloalquilo; o C5-7cicloalquenilo; 15

R2 es hidrógeno o C1-6alquilo;

R3 y R4, cada uno independientemente, son hidrógeno, C1-4alquilo o halo, o R3 y R4 forman juntos un anillo carbocíclico de 5, 6 ó 7 miembros o un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros que comprende al menos un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre. Los compuestos de acuerdo con la invención son antagonistas de los receptores D2 de disociación rápida, una actividad no atribuida a ninguno de los derivados de 6-fenil-N-[4-piperidinil]-3-20 piridazinamina de J. Med. Chem. (1999), 42(4), 730-741, ni a ninguna de las N-[4-piperidinil]-2-aminopirimidinas sustituidas de Farmaco, vol. 35, No. 11, 1980, páginas 951-964. Esta propiedad hace que los compuestos de acuerdo con la invención sean especialmente adecuados para uso como medicamento en el tratamiento o la prevención de esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una afección médica general, trastorno 25 psicótico inducido por sustancias, trastorno psicótico no especificado de otro modo; psicosis asociada con demencia; trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno disfórico premenstrual, trastorno depresivo no especificado de otro modo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno bipolar no especificado de otro modo, trastorno del estado de ánimo debido a una afección médica general, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, trastorno del estado de ánimo no especificado de otro modo; trastorno de ansiedad generalizado, 30 trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés post-traumático; retardo mental; trastornos pervasivos del desarrollo; trastornos de déficit de atención, trastorno déficit de atención/hiperactividad, trastornos disruptivos del comportamiento, trastorno de la personalidad del tipo paranoide, trastorno de la personalidad del tipo esquizoide, trastorno de la personalidad del tipo esquizotípico; trastornos de tic, síndrome de Tourette; dependencia de sustancias, abuso de sustancias; abstinencia de sustancias; y tricotilomanía. 35

Una persona experta puede hacer una selección de compuestos basándose en los datos experimentales proporcionados más adelante en la Parte Experimental. Cualquier selección de compuestos está abarcada dentro de esta invención.

Un primer grupo de compuestos se refiere a compuestos de Fórmula (I), donde R, R3 y R4 son hidrógeno.

Un segundo grupo de compuestos de Fórmula (I) son aquéllos en los cuales R2 es hidrógeno o metilo. 40

Un tercer grupo de compuestos son compuestos de Fórmula (I) en la cual R1 es 3,5-difluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-fluoro-5-trifluorometilfenilo o 3-fluoro-4-metilfenilo.

Compuestos de Fórmula (I) son, por ejemplo,

6-[1-(3,4-Difluoro-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo (E1),

6-[1-(4-Fluoro-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo (E2),

6-[1-(4-Cloro-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo (E3),

6-[1-(3-Fluoro-4-metil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo (E4),

6-[1-(3-Fluoro-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo (E5), 5

6-[1-(4-Metil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo (E6),

6-[1-(4-Trifluorometil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo (E7),

6-[1-(3-Fluoro-4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo (E8),

6-[1-(4-Fluoro-3-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo (E9),

6-[1-(4-Metil-3-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo (E10), 10

6-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo (E11),

6-[1-(2-Fluoro-5-trifluorometil--bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo (E12),

6-[1-(3-Cloro-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo (E13),

6-[1-(3-Cloro-4-trifluorometoxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo (E14),

6-[1-(3,5-Difluoro-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo (E15), 15

6-[1-(3-Trifluorometil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo (E16),

6-[1-(3-Fluoro-5-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo (E17),

6-[1-(3,4,5-Trifluoro-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo (E18),

6-[1-(3,5-Difluoro-bencil)-piperidin-4-ilamino]-4,5-dimetil-piridazina-3-carbonitrilo (E19),

6-[1-(3,5-Difluoro-bencil)-piperidin-4-ilamino]-4-metil-piridazina-3-carbonitrilo (E20), y 20

6-(1-Bencil-piperidin-4-il)-piridazin-3-carbonitrilo (D2).

A lo largo de esta solicitud, el término "C1-4alquilo", cuando se utiliza solo y cuando se utiliza en combinaciones tales como "C1-4alquiloxi", "perfluoroC1-4alquilo", "diC1-4alquilamino", incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo; el término "C1-6alquilo" incluye metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo y hexilo; "perfluoroC1-4alquilo" incluye por ejemplo trifluorometilo, pentafluoroetilo, 25 heptafluoropropilo y nonafluorobutilo; C3-8cicloalquilo incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo; C5-7cicloalquenilo incluye ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. El término halo incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.

Las sales farmacéuticamente aceptables se definen de modo que comprenden las formas de sal de adición de ácido terapéuticamente activas y no tóxicas que pueden formar los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I). 30 Dichas sales pueden obtenerse por el tratamiento de la forma de base de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) con ácidos apropiados, por ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo hidrácidos halogenados, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido 35 cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido pamoico y ácido mandélico. Inversamente, dichas formas de sal pueden convertirse en las formas libres por tratamiento con una base apropiada.

El término solvatos hace referencia a los hidratos y alcoholatos que pueden formar los compuestos de Fórmula (I). 40

El término "formas estereoquímicamente isómeras", tal como se utiliza anteriormente en esta memoria, define todas las formas isómeras posibles que pueden poseer los compuestos de Fórmula (I). A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de los compuestos denota la mixtura de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles, conteniendo dichas mixturas todos los diastereoisómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. De modo más particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración 45 R o S; los sustituyentes en radicales cíclicos bivalentes (parcialmente) saturados pueden tener la configuración cis o

trans. Los compuestos que contienen enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho enlace doble. Las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de Fórmula (I) están abarcadas dentro del alcance de esta invención.

Los compuestos de Fórmula (I) tal como se preparan en los procesos descritos más adelante pueden sintetizarse en la forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse unos de otros siguiendo 5 procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de Fórmula (I) se pueden convertir en las formas de sal diastereoméricas correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereoméricas se separan subsiguientemente, por ejemplo, por selección selectiva o fraccionada, y los enantiómeros se liberan de ellas por medio de álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de Fórmula (I) implica cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria 10 quiral. Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras pueden derivarse también de las formas estereoquímicamente isómeras puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción transcurra estereoespecíficamente. De modo preferible, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto podría sintetizarse por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros. 15

Farmacología

Con objeto de encontrar compuestos antipsicóticos activos contra los síntomas positivos y que tengan un perfil de seguridad mejorado (baja incidencia de EPS y ausencia de trastornos metabólicos), los autores de la presente invención han realizado una criba en busca de compuestos que interaccionen selectivamente con el receptor D2 de la dopamina y que se disocien rápidamente de este receptor. Los compuestos se seleccionaron 20 primeramente respecto a su afinidad para D2 en un ensayo de fijación que utilizaba (3H)espiperona y membranas celulares de receptores D2L humanas. Los compuestos que exhibían una CI50 menor que 10 µm se testaron en un ensayo indirecto adaptado de un método publicado por Josee E. Leysen y Walter Gommeren, Journal of Receptor Research, 1984, 4(7), 817-845) para evaluar su tasa de disociación.

Los compuestos seleccionados E15, E16, E17 y E18 se seleccionaron ulteriormente en un panel de más de 25 50 receptores comunes acoplados a proteína G (CEREP) y se encontró que tienen un perfil limpio, es decir que tienen afinidad baja para los receptores testados.

La mayoría de los compuestos han sido testados ulteriormente en modelos in vivo tales como la "Inhibición del test de agitación inducida por Apomorfina en las ratas" por vías subcutánea y oral, y se ha encontrado que algunos están biodisponibles y son activos por vía oral. 30

Teniendo en cuenta la farmacología de los compuestos de Fórmula (I) mencionada anteriormente, se sigue que los mismos son adecuados para uso como medicamento, en particular para uso como antipsicótico. De modo más especial, los compuestos son adecuados para uso como medicamento en el tratamiento o la prevención de esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una afección médica general, trastorno psicótico inducido 35 por sustancias, trastorno psicótico no especificado de otro modo; psicosis asociada con demencia; trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno disfórico premenstrual, trastorno depresivo no especificado de otro modo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno bipolar no especificado de otro modo, trastorno del estado de ánimo debido a una afección médica general, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, trastorno del estado de ánimo no especificado de otro modo; trastorno de ansiedad generalizado, 40 trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés post-traumático; retardo mental; trastornos pervasivos del desarrollo; trastornos de déficit de atención, trastorno déficit de atención/hiperactividad, trastornos disruptivos del comportamiento, trastorno de la personalidad del tipo paranoide, trastorno de la personalidad del tipo esquizoide, trastorno de la personalidad del tipo esquizotípico; trastornos de tic, síndrome de Tourette; dependencia de sustancias, abuso de sustancias; abstinencia de sustancias; y tricotilomanía. 45

Para optimizar el tratamiento de los pacientes que sufren un trastorno como los mencionados en el párrafo anterior, los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse junto con otros compuestos psicotrópicos. Así, en el caso de la esquizofrenia, pueden direccionarse síntomas negativos y cognitivos.

La presente invención proporciona también compuestos de Fórmula (I) para el tratamiento de animales de sangre caliente que sufren tales trastornos. 50

La presente invención proporciona adicionalmente compuestos de Fórmula (I) para prevención de cualquiera de los trastornos arriba mencionados que ocurren en animales de sangre caliente propensos a sufrir trastornos de este tipo.

La presente invención se refiere también al uso de compuestos de Fórmula (I) como se definen anteriormente en esta memoria para la fabricación de un medicamento, en particular un medicamento antipsicótico, 55 más especialmente un medicamento en el tratamiento o la prevención de esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno

psicótico debido a una afección médica general, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno psicótico no especificado de otro modo; psicosis asociada con demencia; trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno disfórico premenstrual, trastorno depresivo no especificado de otro modo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno bipolar no especificado de otro modo, trastorno del estado de ánimo debido a una afección médica general, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, trastorno del estado de ánimo 5 no especificado de otro modo; trastorno de ansiedad generalizado, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés post-traumático; retardo mental; trastornos pervasivos del desarrollo; trastornos de déficit de atención, trastorno déficit de atención/hiperactividad, trastornos disruptivos del comportamiento, trastorno de la personalidad del tipo paranoide, trastorno de la personalidad del tipo esquizoide, trastorno de la personalidad del tipo esquizotípico; trastornos de tic, síndrome de Tourette; dependencia de 10 sustancias, abuso de sustancias; abstinencia de sustancias; y tricotilomanía.

Los expertos en la técnica y prevención de tales enfermedades podrían determinar la cantidad diaria terapéutica eficaz a partir de los resultados de tests que se presentan más adelante en esta memoria. Una cantidad diaria terapéuticamente eficaz podría ser de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, de modo más preferible desde aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg de peso 15 corporal.

La invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I).

Dependiendo de la ruta de administración, la composición farmacéutica comprenderá desde 0,05% a 99% 20 en peso del ingrediente activo, y desde 1% a 99,95% en peso de un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Para facilidad de administración, los presentes compuestos pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración. Los compuestos de acuerdo con la invención, en particular los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable de los mismos, una forma estereoquímicamente isómera de los mismos, una forma de N-óxido de los mismos y un 25 profármaco de los mismos, o cualquier subgrupo o combinación de los mismos puede formulares en diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas aquellas composiciones empleadas usualmente para administración sistémica de fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, se combina como el ingrediente activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, 30 vehículo que puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada, en particular, para administración por vía oral, rectal, percutánea, por inyección parenteral o por inhalación. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, pueden emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y 35 análogos en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglomerantes, agentes de desintegración y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo 40 comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para favorecer la solubilidad. Pueden prepararse por ejemplo soluciones inyectables, en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Pueden prepararse por ejemplo soluciones inyectables, en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Las soluciones inyectables que 45 contienen compuestos de Fórmula (I) pueden formularse en un aceite para acción prolongada. Aceites apropiados para este propósito son, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de algodón, aceite de maíz, aceite de soja, ésteres sintéticos de glicerol de ácidos grasos de cadena larga y mezclas de estos y otros aceites. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y análogos. Se incluyen también preparaciones en forma sólida que tienen por 50 objeto convertirse, poco antes de su utilización, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no introducen un efecto deletéreo significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas 55 composiciones pueden administrarse de diversas maneras, v.g., como un parche transdérmico, como un toque, o como un ungüento. Las sales de adición de ácido o base de los compuestos de Fórmula (I), debido a su solubilidad incrementada en agua con respecto a la forma correspondiente de base o ácido, son más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas arriba mencionadas en unidades y 60 dosis unitarias para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosis unitaria como se

utiliza en esta memoria hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación en el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación unitaria son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y análogas, y múltiplos segregados de las mismas. 5 Dado que los compuestos de acuerdo con la invención son compuestos potentes administrables por vía oral, son especialmente ventajosas las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos para administración oral.

Con objeto de mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de Fórmula (I) en composiciones farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear α, β o -ciclodextrinas o sus derivados, en particular ciclodextrinas 10 sustituidas con hidroxialquilo, v.g. 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina. Asimismo, codisolventes tales como alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de acuerdo con la invención en composiciones farmacéuticas.

Preparación

Los compuestos de Fórmula (I), 15

donde R, R1, R2, R3 y R4 son como se define arriba, se prepararon por reacción de un compuesto de Fórmula (II),

donde R2, R3 y R4 son como se define anteriormente, con un compuesto de Fórmula R1-C(=O)-R (III-a), donde R y R1 son como se ha definido arriba, en presencia de un agente reductor adecuado tal como triacetoxiborohidruro de 20 sodio, un catalizador ácido adecuado, tal como ácido acético, en un disolvente adecuado inerte en la reacción tal como 1,2-dicloroetano.

Los compuestos de Fórmula (I), donde R, R1, R2, R3 y R4 son como se define arriba, se pueden preparar también por reacción de un compuesto de Fórmula (II), donde R2, R3 y R4 son como se define arriba, con un compuesto de Fórmula R1-CHX-R (III-b), donde R y R1 son como se define arriba y X representa un halógeno o un 25 grupo lábil adecuado, en presencia de una base adecuada, tal como diisopropiletilamina, en un disolvente de reacción inerte adecuado tal como acetonitrilo, a una temperatura conveniente, calentando típicamente a 120ºC bajo irradiación con microondas.

Los compuestos de fórmula (II), donde R2, R3 y R4 son como se define arriba, se prepararon por reacción de un derivado de cloropiridazina de fórmula (IV) 30

donde R2, R3 y R4 son como se define arriba y P representa un grupo protector adecuado, tal como bencilo, con una sal cianuro, tal como cianuro de cinc, en presencia de un catalizador de paladio, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio, en un disolvente inerte adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, en condiciones de reacción adecuadas, calentando típicamente a 160ºC bajo irradiación con microondas, seguido por desprotección 5 del grupo protector, P, en condiciones adecuadas, tales como reacción con 1-cloroetil-cloroformiato, en presencia de una base adecuada, tal como diisopropiletilamina, en un disolvente de reacción inerte adecuado tal como diclorometano, para el grupo bencilo.

Los compuestos de fórmula (IV), donde R2, R3, y R4 son como se define arriba y P representa un grupo protector adecuado, pueden prepararse por reacción de un compuesto de Fórmula (V), 10

donde R2 es como se ha definido arriba y P representa un grupo protector adecuado, tal como bencilo, con un compuesto de Fórmula (VI)

donde R3 y R4 son como se define arriba, en presencia de un catalizador adecuado, tal como yoduro de potasio, en 15 condiciones de reacción adecuadas, por ejemplo en masa fundida.

Los compuestos de fórmula (VI) están disponibles comercialmente o se preparan por procedimientos similares a los descritos en WO 99/36407.

Los compuestos de Fórmula (I) donde R, R1, R2, R3 y R4 son como se define arriba, se pueden preparar también por reacción de una 3-cloropiridazina de fórmula (VII) 20

donde R3 y R4 son como se define arriba, con un derivado de piperidina de fórmula (VIII)

donde R, R1 y R2 son como se define arriba, en presencia de una base adecuada tal como diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo, a temperatura elevada.

Los compuestos de fórmula (VIII), donde R y R1 son como se define arriba y R2 = H, se prepararon por reacción de éster terc-butílico del ácido piperidin-4-ilcarbámico (IX) 5

con un compuesto de Fórmula R1-CHX-R (III-b), donde R y R1 son como se define arriba y X representa un halógeno o un grupo lábil adecuado, en presencia de una base adecuada, tal como diisopropiletilamina y en un disolvente adecuado inerte en la reacción, tal como diclorometano, seguido por desprotección del grupo terc-butiloxicarbonilo en un compuesto intermedio de fórmula (X), por tratamiento con un ácido, tal como ácido trifluoroacético, para dar un 10 compuesto de Fórmula (VIII) donde R2 = H.

Los compuestos de fórmula (VIII), donde R y R1 son como se define arriba y R2 = H podían prepararse también por reacción de éster terc-butílico del ácido piperidin-4-ilcarbámico (IX) con un compuesto de Fórmula R1-C(=O)-R (III-a), donde R y R1 son como se define arriba, en presencia de un agente reductor adecuado tal como triacetoxiborohidruro de sodio, un catalizador ácido adecuado, tal como ácido acético, en un disolvente adecuado 15 inerte en la reacción, tal como 1,2-dicloroetano, seguido por desprotección del grupo terc-butiloxicarbonilo en un compuesto intermedio de fórmula (X) por tratamiento con un ácido, tal como ácido trifluoroacético, para dar un compuesto de Fórmula (VIII) donde R2 = H:

Los compuestos de fórmula (VIII), donde R2 ≠ H, podrían prepararse por reacción de un compuesto de 20 Fórmula (XI)

donde R y R1 son como se define arriba, con una amina de fórmula R2-NH2 (XII), en presencia de un agente reductor adecuado, tal como hidrógeno, un catalizador adecuado, tal como paladio sobre carbono y en un disolvente adecuado inerte en la reacción, tal como etanol. 25

Los compuestos de fórmula (XI), donde R y R1 son como se define arriba, se prepararon por reacción de 4,4-etilenodioxipiperidina (XIII)

con un compuesto de Fórmula R1-C(=O)-R (III-a), donde R y R1 son como se define arriba, en presencia de un agente reductor adecuado, tal como triacetoxiborohidruro de sodio, un catalizador ácido adecuado, tal como ácido 5 acético, en un disolvente adecuado inerte en la reacción, tal como 1,2-dicloroetano, seguido por desprotección de un compuesto de Fórmula (XIV)

donde R y R1 son como se define arriba, por tratamiento con un ácido, tal como ácido clorhídrico.

Los compuestos de fórmula (VII) donde R3 y R4 son como se define arriba, se prepararon por reacción de 10 una 3-cloro-6-yodo-piridazina de fórmula (XV)

con una sal cianuro tal como cianuro de cinc o de cobre, en presencia de un catalizador de paladio tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio, en un disolvente inerte tal como N,N-dimetilformamida o acetonitrilo, en condiciones de reacción adecuadas, calentando típicamente a 160ºC bajo radiación con microondas. 15

Parte Experimental

Química

La purificación final de los Ejemplos (E1-E20) se llevó a cabo por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando el eluyente descrito, o por HPLC preparativa en fase inversa en una columna Hyperprep RP 18 BDS (Shandon) (8 µm, 200 mm, 250 g). Se utilizaron tres fases móviles (fase móvil A: 90% acetato de amonio al 0,5% + 20 10% acetonitrilo; fase móvil B: metanol; fase móvil C: acetonitrilo) para ejecutar un método de gradiente partiendo de 75% A y 25% B con un caudal de 40 ml/min (mantenido durante 0,5 minutos en las mismas condiciones, seguido por un aumento del caudal hasta 80 ml/min (en 0,01 minutos) a 50% B y 50% C en 41 minutos, hasta 100% C en 20 minutos y mantenimiento de estas condiciones durante 4 minutos.

Los espectros 1H se registraron en un espectrómetro Bruker DPX 360, DPX 400 o un espectrómetro Bruker 25 AV-500. Los desplazamientos químicos se expresan en ppm con relación a tetrametilsilano.

Descripción 1

1-Bencil-piperidin-4-il)-(6-cloro-piridazin-3-il)-amina (D1)

Una mixtura de 4-amino-1-bencilpiperidina (4 g, 21 mmoles) y 3,6-dicloro-piridazina, 1,56 g, 10,5 mmoles) se agitó durante 1 hora a 120ºC, antes de añadir n-butanol (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h más a 120ºC. Después de la adición de agua y diclorometano, se separó la capa orgánica, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. El residuo se cristalizó en acetonitrilo y el sólido resultante se separó por filtración y 5 se secó para proporcionar D1 (1,3 g, 41%) como un sólido.

C16H19ClN4 requires 302; Found 303 (MH+); mp: 208,2-209,3 °C. 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 1,36 - 1,54 (m, 2 H), 1,94 (d, J = 10,98 Hz, 2 H), 2,08 (t,, J = 10,79 Hz, 2 H), 2,78 (d, J = 11,71 Hz, 2 H), 3,47 (s, 2 H), 3,69 - 3,84 (m, 1 H), 6,88 (d, J = 9,15 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 7,32 Hz, 1 H), 7,22 - 7,28 (m, 1 H), 7,28 - 7,34 (m, 4 H), 7,34 (d, J = 9,51 Hz, 1 H). 10

Descripción D2

6-(1-Bencil-piperidin-4-ilamino)-piridazin-3-carbonitrilo (D2)

Una mixtura de (1-bencil-piperidin-4-il)-(6-cloro-piridazin-3-il)-amina (D1) (3 g, 9,9 mmoles), cianuro de cinc (2,09 g, 17,8 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (2,74 g, 2,3 mmoles) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se 15 calentó a 160ºC durante 30 min, bajo irradiación con microondas (horno Milestone MW). Se evaporó luego el disolvente a vacío y se añadieron una solución acuosa de carbonato de potasio (10%) y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; 0 a 1,5% amoniaco en metanol (7 M)/diclorometano) y luego por HPLC para dar D2 (1,06 g, 36%) como un sólido. C17H19N5 requiere 293; encontrado 294 (MH+). 20

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,42 - 1,57 (m, 2 H), 1,92 (d, J = 10,40 Hz, 2 H), 2,09 (t, J = 10,84 Hz, 2 H), 2,79 (d, J = 11,27 Hz, 2 H), 3,48 (s, 2 H), 3,92 (br. s., 1 H), 6,87 (d, J = 8,96 Hz, 1H), 7,21 - 7,27 (m, 2 H), 7,27 - 7,37 (m, 3 H), 7,68 (d, J = 9,54 Hz, 1 H), 7,77 (br. s., 1 H).

Descripción 3

6-(Piperidin-4-ilamino)-piridazina-2-carbonitrilo (D3) 25

Se añadió gota a gota cloroformiato de 1-cloroetilo (2,9 g, 20 mmoles) a una mezcla mantenida en agitación de 6-(1-bencil-piperidin-4-il)-piridazin-3-carbonitrilo (D2) (1,5 g, 5,1 mmoles) y diisopropiletilamina (2,6 g, 20 mmoles) en diclorometano (50 ml) a 0ºC. La mixtura de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h y luego se evaporó el disolvente a vacío. Se añadió metanol (50 ml) al residuo y la mixtura se mantuvo a reflujo durante 2 h. Se 30 evaporó el disolvente a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice: 5-12% amoniaco en metanol (7 M)/(diclorometano). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente a vacío para dar D3 (0,9 g, 90%) como un sólido. C10H13N5 requiere 203; encontrado 204 (MH+).

1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 1,67 - 1,86 (m, 2 H), 2,10 (dd, J = 113,72, 3,48 Hz, 2 H), 3,03 (td, J = 12,81, 2,93 Hz, 2 H), 3,32 (tt, J = 13,17, 3,66 Hz, 2 H), 4,24 (br. s., 1 H), 7,00 (d, J = 9,51 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 9,15 Hz, 1 H), 8,33 (br. s., 1 H), 8,23 (d, J = 6,95 Hz, 1 H).

Descripción 4

6-Cloro-piridazina-3-carbonitrilo (D4) 5

Una mixtura de 3-cloro-6-yodo-piridazina (CAS 135034-10-5, 5,5 g, 22,9 mmoles; Goodman, A.J.; Stanforth, S.T.; Tarbit, B. Tetrahedron (1999), 55 (52), 15067-15070) y cianuro de cobre (4 g, 44,7 mmoles) en acetonitrilo (30 ml) se agitó durante 30 min a 160ºC, bajo irradiación con microondas (horno Milestone MW). La mixtura se vertió luego en diclorometano (200 ml), se filtró sobre Celita, y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se purificó luego 10 por cromatografía en columna (gel de sílice; diclorometano/heptano 1:1 a 7:3) para dar D4 (2,84 g, 89%), como un sólido.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H).

Descripción 5

1-(3,5-Difluoro-bencil)-piperidin-4-ilamina (D5) 15

Una mixtura de terc-butil-éster del ácido piperidin-4-ilcarbámico (5 g, 24,9 mmoles), bromuro de 3,5-difluorobencilo (2,9 ml, 22,7 mmoles) y diisopropiletilamina (5,9 ml, 34,03 mmoles) en diclorometano (50 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. Después de este periodo, se añadió ácido trifluoroacético (32 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas más. Se evaporó el disolvente a vacío y se añadió una solución 20 saturada de carbonato de sodio. La mixtura se extrajo con diclorometano, y las capas orgánicas separadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío para dar D5 (4,5 g, 90%) como un sólido. C12H16F2N2 requiere 226; encontrado 227 (MH+).

Descripción 6

1-(3-Trifluorometil-bencil)-piperidin-4-ilamina (D6) 25

Una mixtura de terc-butil-éster del ácido piperidin-4-ilcarbámico (2,5 g, 12,4 mmoles), bromuro de 3-(trifluorometil)bencilo (1,7 ml, 11,3 mmoles) y diisopropiletilamina (2,9 ml, 16,9 mmoles) en diclorometano (25 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Después de este periodo, se añadió ácido trifluoroacético (32 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas más. Se evaporó el disolvente a vacío y se añadió una solución 30 saturada de carbonato de sodio. La mixtura se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas separadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se evaporó el disolvente a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; 5-10% amoniaco en metanol (7M)/diclorometano) para dar D6 (1,9 g, 60%) como un sólido. C13H17F3N2 requiere 258; encontrado 259 (MH+).

Descripción 7 35

1-(3-Fluoro-5-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-ilamina (D7)

Una mixtura de terc-butil-éster del ácido piperidin-4-ilcarbámico (4 g, 20 mmoles), bromuro de 3-fluoro-5-trifluorometil)bencilo (4,6 g, 18,1 mmoles) y diisopropiletilamina (4,7 ml, 27,1 mmoles) en diclorometano (25 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Después de este periodo se añadió ácido trifluoroacético (32 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas más. Se evaporó el disolvente a vacío y se añadió una solución 5 saturada de carbonato de sodio. La mixtura se extrajo con diclorometano y la capa orgánica separada se secó (Na2SO4), se filtró, y se evaporó el disolvente a vacío para dar D7 (4 g, 80%) como un sólido. C13H16F4N2 requiere 276; encontrado 277 (MH+).

Descripción 8

1-(3,4,5-Trifluoro-bencil)-piperidin-4-ilamina (D8) 10

Una mixtura de terc-butil-éster del ácido piperidin-4-ilcarbámico (2,5 g, 12,4 mmoles), bromuro de 3,4,5-trifluorobencilo (2,5 g, 11,3 mmoles) y diisopropiletilamina (2,9 ml, 16,9 mmoles) en diclorometano (25 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. Después de este periodo se añadió ácido trifluoroacético (15,6 ml) y la reacción se agitó durante 2 horas más. Se evaporó el disolvente a vacío y se añadió una solución saturada de 15 carbonato de sodio. La mixtura se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas separadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se evaporó el disolvente a vacío para dar D8 (2,9 g, 96%) como un sólido. C12H15F3N2 requiere 244; encontrado 245 (MH+).

Descripción 9

3,6-Dicloro-4,5-dimetil-piridazina (D9) 20

Una mixtura de 6-hidroxi-4,5-dimetil-2H-piridazin-3-ona (2,56 g, 18 mmoles) (preparada por un procedimiento similar al descrito en WO 99/36407), oxicloruro de fósforo (8 ml) y diisopropiletilamina (4 ml) se agitó a 160ºC durante 20 min, bajo irradiación con microondas (horno Biotage MW). Se evaporó luego parcialmente el disolvente a vacío y el material restante se vertió en una mixtura de agua fría, hidrogenocarbonato de sodio saturado 25 y diclorometano. La mixtura se basificó luego con porciones de hidrogenocarbonato de sodio hasta que cesó el desprendimiento de CO2. Se separó la capa orgánica, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (diclorometano/heptano 1/1 a 10/0) para dar D9 (1,7 g, 53%) como un sólido. C6H6Cl2N2 requiere 176; encontrado 177 (MH+).

Descripción 10 30

3-Cloro-6-yodo-4,5-dimetil-piridazina (D10)

Una mixtura de D9 (0,2 g, 1,13 mmoles), yoduro de sodio (0,420 g, 2,8 mmoles) y ácido yodhídrico (57% en peso en agua, 2 ml) se agitó a 120ºC durante 10 min, bajo irradiación con microondas. La mixtura se vertió luego en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, Na2SO2O3, agua y diclorometano. Se separó la fase 35 orgánica, se filtró sobre algodón, y se evaporó el disolvente a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en

columna (diclorometano/heptano 1:1 a 8:2) para dar D10 (0,235 g, 77%) como un sólido. C6H6ClIN2 requiere 268; encontrado 269 (MH+).

Descripción 11

6-Cloro-4,5-dimetil-piridazina-3-carbonitrilo (D11)

Una mixtura de D10 (0,225 g, 0,84 mmoles), cianuro de cobre (0,15 g, 1,67 mmoles) en acetonitrilo (2 ml) se agitó a 160ºC durante 20 min, bajo irradiación con microondas. Se añadió luego diclorometano y la mixtura se filtró sobre Celita. Se evaporó el disolvente a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; diclorometano/heptano 1:1 a 7:3) para dar D11 (0,120 g, 85%) como un sólido. C7H6CN3 requiere 167; encontrado 166 (MH-). 10

Ejemplo 7

6-[1-(4-Trifluorometil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo (E7)

A una mixtura de 6-(piperidin-4-ilamino)-piridazina-3-carbonitrilo (D3) (0,15 g, 0,7 mmoles) y α,α,α-trifluoro-p-tolualdehído (0,15 ml, 1,1 mmoles) en diclorometano (2 ml) se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (0,232 g, 15 1,1 mmoles) y ácido acético (0,041 ml). La mixtura de reacción se agitó luego a la temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió después una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se separó la capa orgánica, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. El residuo se purificó por HPLC. Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente a vacío para dar E7 (0,101 g, 38%) como un sólido. C18H18F3N5 requiere 361; encontrado 362 (MH+); pf: 243,1ºC. 20

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,56 - 1,65 (m, 2 H), 2,09 (d, J = 11,85 Hz, 2 H), 2,22 (t, J = 10,55 Hz, 2 H), 2,85 (d, J = 11,85 Hz, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 3,93 (br. s., 1 H), 5,14 (br. s., 1 H), 6,60 (d, J = 9,25 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 9,25 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 7,80 Hz, 2 H), 7,58 (d, J = 8,09 Hz, 2 H).

Ejemplo 13

6-[1-(3-Cloro-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-2-carbonitrilo (E13) 25

Una mixtura de 6-(piperidin-4-ilamino)-piridazina-3-carbonitrilo (D3) (0,150 g, 0,74 mmoles), bromuro de 3-clorobencilo (0,102 ml, 0,78 moles) y diisopropiletilamina (0,196 ml, 1,11 moles) en acetonitrilo (2 ml) se agitó a 120ºC durante 5 min, bajo irradiación con microondas (horno Biotage MW). La mixtura de reacción se diluyó luego con diclorometano y se extrajo con una solución saturada de carbonato de sodio. Se separaron las capas orgánicas, 30 se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. El residuo se purificó luego por cromatografía en columna (gel de sílice; 0-2,5% de amoniaco en metanol (7 M)/diclorometano). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron a vacío, y el residuo se trituró con diisopropiléter para dar E13 (0,095 g, 39%) como un sólido blanco. C17H18ClN5 requiere 327; encontrado 328 (MH+); pf: 151ºC.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,52 - 1,70 (m, 2 H) 2,08 (d, J = 12,02 Hz, 2 H), 2,19 (t, J = 11,30 Hz, 2 H), 2,85 (d, J = 11,82 Hz, 2 H), 3,50 (s, 2 H), 3,91 (br. s., 1 H), 5,23 (br. s., 1 H), 6,62 (d, J = 9,33 Hz, 1 H), 7,17-7,21 (m, 1 H), 7,21 - 7,28 (m, 2 H), 7,34 (br. s., 1 H), 7,41 (d, J = 9,33 Hz, 1 H).

Ejemplo 15

6-[1-(3,5-Difluoro-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo (E15) 5

Una mixtura de 6-cloro-piridazina-3-carbonitrilo (D4) (1,74 g, 12,46 mmoles), 1-(3,5-difluoro-bencil)-piperidin-4-ilamina (D5) (2,35 g, 10,386 mmoles) y diisopropiletilamina (2,71 ml, 15,58 mmoles) en acetonitrilo (30 ml) se agitó a 120ºC durante 40 min, bajo irradiación con microondas (horno Milestone MW). Se añadieron luego diclorometano, agua y una solución saturada de carbonato de sodio. Se filtraron las capas orgánicas sobre algodón, 10 se evaporaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; 0-1,5% amoniaco en metanol (7 M)/diclorometano). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron a vacío. El residuo se precipitó en heptano para dar E15 (2,065 g, 60%) como un sólido. C17H17F2N5 requiere 329; encontrado 330 (MH+); pf: 187,9ºC.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,55 - 1,69 (m, 2 H), 2,10 (d, J = 11,85 Hz, 2 H), 2,21 (t, J = 11,42 Hz, 2 H), 2,85 (d, J 15 = 11,85 Hz, 2 H), 3,50 (s, 2 H), 3,94 (br. s., 1 H), 5,22 (br. s., 1 H), 6,62 (d, J = 9,54 Hz, 1 H), 6,69 (tt, J = 8,92, 2,20 Hz, 1 H), 6,83 - 6,93 (m, 2 H), 7,41 (d, J = 9,25 Hz, 1 H).

Ejemplo 16

6-[1-(3-Trifluorometil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo (E16)

Una mixtura de 6-cloro-piridazina-3-carbonitrilo (D4) (0,130 g, 0,931 mmoles), 1-(3-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-ilamina (D6) (0,241 g, 0,931 mmoles) y diisopropiletilamina (0,243 ml, 1,4 mmoles) en acetonitrilo (3 ml) se agitó a 120ºC durante 30 min, bajo irradiación con microondas (horno Biotage MW). Se añadieron diclorometano y agua, y la mixtura se lavó luego con una solución saturada de carbonato de sodio. Se filtró la fase orgánica sobre algodón, y se evaporó el disolvente a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; 0-2% 25 amoniaco en metanol) (7M)/diclorometano) para dar E16 (0,215 g, 64%) como un sólido. C18H18F3N5 requiere 361; encontrado 362 (MH+); pf: 170,3ºC.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.61 (qd, J = 11,20, 3,52 Hz, 2 H), 2,09 (d, J = 12,44 Hz, 2 H), 2,22 (td, J = 11,20, 2,07 Hz, 2 H), 2,86 (d, J = 12,02 Hz, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 3,93 (br. s., 1 H), 5,18 (br. s., 1 H), 6,61 (d, J = 9,33 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 9,33 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 7,67 Hz, 1 H), 7,49 - 7,55 (m, 2 H), 7,60 (br. s., 1 H). 30

Ejemplo 17

6-[1-(3-Fluoro-5-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il-amino]-piridazina-3-carbonitrilo (E17)

Una mixtura de 6-cloro-piridazina-3-carbonitrilo (D4) (1,39 g, 9,95 mmoles), 1-(3-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-ilamina (D7) (2,5 g, 9,04 mmoles) y diisopropiletilamina (2,63 ml, 14,92 mmoles) en acetonitrilo (2 ml) se agitó a 120ºC durante 30 min, bajo irradiación con microondas (horno Biotage MW). La mixtura se diluyó luego con diclorometano (50 ml) y se extrajo con una solución saturada de carbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró, se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de 5 sílice; 0-2,5% amoniaco en metanol (7M)/diclorometano). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron a vacío. El residuo se precipitó en diisopropiléter para dar E17 (2,76 g, 73%) como un sólido. C18H17F4N5 requiere 379; encontrado 380 (MH+); pf: 151,4ºC.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,56 - 1,70 (m, 2 H), 2,11 (d, J = 11,85 Hz, 2 H), 2,24 (t, J = 11,27 Hz, 2 H), 2,85 (d, J = 11,56 Hz, 2 H), 3,56 (s, 2 H), 3,96 (br. s., 1 H), 5,24 (br. s., 1 H), 6,63 (d, J = 9,25 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,38 Hz, 1 10 H), 7,28 (d, J = 9,25 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 9,25 Hz, 1 H).

Ejemplo 18

6-[1-(3,4,5-Trifluoro-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo (E18)

Una mixtura de 6-cloro-piridazina-3-carbonitrilo (D4) (1,32 g, 9,46 mmoles), 1-(3,4,5-trifluoro-bencil)-15 piperidin-4-ilamina (D8) (2,10 g, 8,6 mmoles) y diisopropiletilamina (2,25 ml, 11,9 mmoles) en acetonitrilo (12 ml) se agitó a 120ºC durante 20 min, bajo irradiación con microondas (horno Milestone MW). Se añadieron luego diclorometano, agua y una solución saturada de carbonato de sodio. Se filtraron las capas orgánicas sobre algodón, se evaporaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; 0-2% amoniaco en metanol (7M)/diclorometano). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron a vacío. El residuo se 20 precipitó en diisopropil-éter para dar E18 (2,210 g, 74%) como un sólido. C17H16F3N5 requiere 347; encontrado 348 (MH+); pf: 185ºC.

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,52 - 1,69 (m, 2 H), 2,10 (d, J = 12,14 Hz, 2 H), 2,21 (t, J = 10,69 Hz, 2 H), 2,83 (d, J = 11,85 Hz, 2 H), 3,44 (s, 2 H), 3,95 (br. s., 1 H), 5,17 (br. s., 1 H), 6,62 (d, J = 9,25 Hz, 1 H), 6,89 - 7,07 (m, 2 H), 7,41 (d, J = 9,25 Hz, 1 H). 25

Ejemplo 19

6-[1-(3,5-Difluoro-bencil)-piperidin-4-ilamino]-4,5-dimetil-piridazina-3-carbonitrilo (E19)

Una mixtura de 6-cloro-4,5-dimetil-piridazina-3-carbonitrilo (D11) (0,120 g, 0,72 mmoles), 1-(3,5-difluoro-bencil)-piperidin-4-ilamina (D5) (0,194 g, 0,86 mmoles) y diisopropiletilamina (0,188 ml, 1,08 mmoles) en acetonitrilo 30 se agitó a 180ºC durante 20 min, bajo irradiación con microondas (horno Biotage MW), y luego nuevamente a 180ºC durante 30 min adicionales. Se añadieron diclorometano, agua y una solución saturada de carbonato de sodio. Se separó la fase orgánica, se filtró sobre algodón y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice); 0-1% amoniaco en metanol (7M)/diclorometano). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente a vacío para dar E19 (0,108 g, 42%) como un sólido. C19H21F2N5 requiere 357; encontrado 358 35 (MH+).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,57 (qd, J = 1,1,58, 3,63 Hz, 2 H), 2,07 (s, 3 H), 2,15 (d, J = 12,65 Hz, 2 H), 2,18 - 2,27 (m, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 2,85 (d, J = 11,82 Hz, 2 H), 3,49 (s, 2 H), 4,23 - 4,39 (m, 1 H), 4,46 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 6,69 (tt, J = 8,91, 2,28 Hz, 1H), 6,82 - 6,95 (m, 2 H).

Para cierto número de compuestos, se determinaron los puntos de fusión en tubos capilares abiertos en un 40 aparato Mettler FP62. Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 3 ó 10ºC/minuto. La

temperatura máxima era 300ºC. Los puntos de fusión se leyeron de una pantalla digital y se obtuvieron con las incertidumbres experimentales que están asociadas comúnmente con este método analítico.

Los ejemplos adicionales siguientes (E1-E6, E8-E12 y E14) se prepararon a partir de D3 y los aldehídos o agentes alquilantes correspondientes, por procedimientos similares a los descritos para los Ejemplos E7 y E13.

Ejemplo: Punto de Fusión (°C) Fórmula Molecular P.Mol. MH+

E1: 189,86 C17H17F2N5 329 330

E2: 187,44 C17H18FN5 311 312

E3: 209,77 C17H18ClN5 327 328

E4: 171,84 C18H20FN5 325 326

(continuación)

E5: 190,3 C17H18FN5 311 312

E6: 191,62 C18H21N5 307 308

E7: 243,1 C18H18F3N5 361 362

E8: 178,6 C18H17F4N5 379 380

E9: 183,1 C18H17F4N5 379 380

E10: 187,3 C19H20F3N5 375 376

E11: 125 C19H17F6N5 429 430

E12: 142,5 C18H17F4N5 379 380

E13: 151 C17H18ClN5 327 328

E14: - C18H17ClF3N5O 411 412

E15: 187,9 C17H17F2N5 329 330

E16: 170,3 C18H18F3N5 361 362

E17: 151,4 C18H17F4N5 379 380

E18: 185 C17H16F3N5 347 348

El Ejemplo siguiente (E20) se preparó por procedimientos similares al descrito para el Ejemplo E19.

Ejemplo: R3 R4 Fórmula Molecular P.Mol. M H+

E19: Me Me C19H21F2N5 357 358

E20: H Me C18H19F2N5 343 344

La masa de algunos compuestos se registró con LCMS (cromatografía líquida-espectrometría de masas). El método que se utilizó se describe a continuación:

La medida de HPLC se realizó utilizando un HP 1100 de Agilent Technologies que comprendía una bomba (cuaternaria o binaria) con desgasificador, un tomamuestras automático, un horno de columna, un detector de red de 5 diodos (DAD) y una columna como se especifica en los métodos respectivos más adelante. El flujo de la columna se dividió a un espectrómetro MS. El detector MS se configuró con una fuente de ionización por pulverización electrónica. Se utilizó nitrógeno como el gas nebulizador. La temperatura de la fuente se mantuvo a 140ºC. La adquisición de los datos se realizó con software MassLynx-Openlynx. Se llevó a cabo HPLC de fase inversa en una columna ACE-C18 (3,0 µm, 4,6 x 30 mm) de Advanced Chromatography Technologies, con un caudal de 1,5 ml/min, 10 a 40ºC. Las condiciones de gradiente utilizadas son 80% A (0,5 gl solución de acetato de amonio), 10% B (acetonitrilo), 10% C (metanol) hasta 50% B y 50% C en 6,5 minutos, hasta 100% B a los 7 minutos y equilibración en las condiciones iniciales a los 7,5 minutos hasta los 9,0 minutos. Volumen de inyección, 5 µl. Los espectros de masas de alta resolución (Tiempo de Vuelo, TOF) se adquirieron únicamente en modo de ionización positivo por escaneo desde 100 a 750 en 0,5 segundos utilizando un tiempo de residencia de 0,1 segundos. El voltaje de la 15 aguja capilar era 2,5 kV para modo de ionización positivo y el voltaje del cono era 20 V. Se utilizó como sustancia patrón leucina-encefalina para la calibración de la masa de seguimiento automático.

Ejemplo: Rt (minutos) (MH+)

E14: 4,89 412

E19: 4,33 358

E20: 4,10 344

Los nombres químicos siguientes se refieren a los Números de los Ejemplos:

6-[1-(3,4-Difluoro-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo (E1), 20

6-[1-(4-Fluoro-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo (E2),

6-[1-(4-Cloro-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo (E3),

6-[1-(3-Fluoro-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo (E5),

6-[1-(4-Metil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo (E6), 25

6-[1-(4-Metil-3-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo (E10),

6-[1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo (E12), 5

6-[1-(3-Cloro-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo (E13),

6-[1-(3,5-Difluoro-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo (E15),

6-[1-(3-Trifluorometil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo (E 16),

6-[1-(3-Fluoro-5-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo (E17), 10

6-[1-(3,5-Difluoro-bencil)-piperidin-4-ilamino]-4,5-dimetil-piridazina-3-carbonitrilo (E19), y

6-[1-(3,5-Difluoro-bencil)-piperidin-4-ilamino]-4-metil-piridazina-3-carbonitrilo (E20).

Farmacología

Afinidad de fijación in vitro para el receptor D2L humano 15

Membranas congeladas de células CHO humanas transfectadas con el receptor D2L de dopamina se descongelaron, se homogeneizaron brevemente utilizando un homogeneizador D25 Ultra-Turrax y se diluyeron en tampón de ensayo Tris-HCl que contenía NaCl, CaCl2, MgCl2, KCl (50, 120, 2, 1, y 1,5 mM respectivamente, ajustado a pH 7,7 con HCl) hasta una concentración apropiada de proteínas optimizada para fijación específica e inespecífica. El radioligando [3H]espiperona (NEN, actividad específica -70 Ci/mmol) se diluyó en el tampón de 20 ensayo a una concentración de 2 nmol/l. El radioligando preparado (50 µl), junto con 50 µl del control de DMSO al 10%, butaclamol (concentración final 10-6 mol/l), o compuesto de interés, se incubó luego (30 min, 37ºC) con 400 ml de la solución de membranas preparada. La actividad fijada a las membranas se filtró a través de un cosechador Packard Filtermate sobre Unifilterplates GF/B y se lavó con tampón Tris-HCl enfriado en hielo (50 mM; pH 7,7; 6 x 0,5 ml). Se dejó que los filtros se secaran antes de la adición del fluido de centelleo y el recuento en un contador de 25 centelleo TopCount. El porcentaje de fijación específica y las curvas de fijación de competición se calcularon utilizando software S-Plus (Insightful).

Ejemplo: pCI50

D2: 5,53

E1: 5,39

E2: 5,49

E3: 5,98

E4: 6,39

E5: 5,22

E6: 6,02

E7: < 5

E8: 5,12

Ejemplo: pCI50

E9: 5,17

E10: 5,19

E11: < 5

E12: 5,20

E13: 5,49

E14: <5

E15: 5,18

E16: 5,85

E17: 5,52

E18: 5,24

E19: 5,74

E20: 5,21

Disociación rápida

Los compuestos que exhibían un valor CI50 menor que 10 µm se testaron en un ensayo indirecto adaptado de un método publicado por Josee E. Leysen y Walter Gommeren, Journal of Receptor Research, 1984, 4(7), 817-845, para evaluar su tasa de disociación. Los compuestos a una concentración de 4 veces su valor CI50 se incubaron 5 primeramente durante 1 hora con membranas de células del receptor humano D2L en un volumen de 2 ml a 25ºC, se filtraron luego sobre filtros de fibra de vidrio bajo succión utilizando un Multividor de 40 pocillos. Inmediatamente después, se suprimió el vacío. Se añadieron 0,4 ml de tampón precalentado (25ºC) que contenía [3H]espiperona 1nM en el filtro durante 5 minutos. La incubación se detuvo por iniciación del vacío y lavado inmediato con 2 x 5 ml de tampón enfriado en hielo. La radiactividad fijada al filtro se midió en un espectrómetro de centelleo de líquidos. El 10 principio del ensayo está basado en la suposición de que cuanto más rápidamente se disocia un compuesto del detector D2, tanto más rápidamente se fija [3H]espiperona al receptor D2. Por ejemplo, cuando los receptores D2 se incuban con clozapina a una concentración de 1850 nM (4 x CI50).

La fijación de [3H]espiperona es equivalente a 60-70% de la capacidad de fijación total (medida en ausencia de fármaco) después de 5 min de incubación en el filtro. Cuando se incubó con otros antipsicóticos, la fijación de 15 [3H]espiperona variaba entre 20 y 50%. Dado que se incluyó clozapina en cada operación de filtración, los compuestos testados se consideraron antagonistas D2 de disociación rápida si los mismos se disociaban tan rápidamente o más rápidamente que la clozapina. Todos los compuestos testados hasta ahora tenían una tasa de disociación más rápida que la de clozapina, es decir >50%.

Ejemplo: % Disociación

E3: 87%

E4: 82%

E6: 84%

E7: 93,50%

Ejemplo: % Disociación

E8: 89,50%

E15: 93,50%

E16: 79,50%

E17: 73%

E 18: 95%

E19: 83,66%

Test de Inhibición de la agitación inducida por Apomorfina en las Ratas

Se administró a ratas macho Wiga Wistar (180-280 g) el compuesto de test (sc: por vía subcutánea; po: por vía oral; m = 3 por dosis; dosis = 0,16, 0,63 y 2,5 mg/kg) o disolvente y se expusieron luego a apomorfina (1,0 mg/kg, i.v.) al cabo de 30 min. Los efectos del compuesto de test sobre los cambios de comportamiento se 5 evaluaron de acuerdo con criterios de todo o nada basados en la distribución de resultados en una serie grande de datos de control obtenidos en ratas pretratadas con disolvente.

La agitación inducida por apomorfina (1:0 mg/kg, i.v.), la estereotipia (esnifado, lamedura, y masticación compulsivos) se registró cada 5 minutos durante la primera hora después de la inyección de apomorfina. El sistema de registro era: (3) pronunciado, (2) moderado, (1) ligero, (0) ausente. Criterios para la inhibición de la agitación 10 inducida por el fármaco: menos de 6 registros de 3 (0,16% de positivos falsos; n = 2966), menos de 6 registros de ≥2 (0,0% positivos falsos) o menos de 7 registros de ≥1 (0,0% positivos falsos). La tabla siguiente da la dosis activa mínima para la cual 3 de cada 3 ratas testadas cumplen uno de los criterios para la inhibición de la agitación inducida por el fármaco.

Ejemplo: Dosis sc mg/kg Dosis po mg/kg

D2: 2,5

E1: 2,5

E2: 0,63 0,63

E3: 0,63

E4: 0,16

E5: 2,5

E6: 2,5

E7: 0,63 2,5

E8: 2,5 2,5

E9: 2,5

E10: >2,5

E12: >2,5

Ejemplo: Dosis sc mg/kg Dosis po mg/kg

E13: 2,5

E15: 0,63 1,25

E16: 0,63 0,63

E17: 0,63 1,25

E18: 0,63 1,25

E19: 0,63 2,5

E20: 2,5

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptables o solvato del mismo, o una forma estereoisómera de los mismos, en donde

R es hidrógeno o C1-6alquilo; 5

R1 es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, perfluoroC1-4alquilo, y trifluorometoxi; tienilo; tienilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo y C1-4alquilo; C1-4alquilo; C1-4alquilo sustituido con hidroxilo, C1-8cicloalquilo o C5-7cicloalquenilo; C3-8cicloalquilo; o C5-7cicloalquenilo;

R2 es hidrógeno o C1-6alquilo; 10

R3 y R4, cada uno independientemente, son hidrógeno, C1-4alquilo o halo, o R3 y R4 forman juntos un anillo carbocíclico de 5, 6 ó 7 miembros o un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros que comprende al menos un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R, R3, y R4 son hidrógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R2 es hidrógeno o metilo. 15
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R1 es 3,5-difluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-fluoro-5-trifluorometilfenilo o 3-fluoro-4-metilfenilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde el compuesto se selecciona del grupo constituido por 6-[1-(3,5-Difluoro-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo, 6-[1-(3-Trifluorometil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo, 6-[1-(3-Fluoro-5-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo, 6-20 [1-(3,4,5-Trifluoro-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo, and 6-[1-(3-Fluoro, 4-metil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo.
6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en la reivindicación 1.
7. Un compuesto como se define en la reivindicación 1 para uso como medicamento. 25
8. Un compuesto como se define en la reivindicación 7 para uso como antipsicótico.
9. Un compuesto como se define en la reivindicación 7 para uso como medicamento en el tratamiento o la prevención de esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una afección médica general, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno psicótico no especificado de otro modo; psicosis asociada con demencia; 30 trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno disfórico premenstrual, trastorno depresivo no especificado de otro modo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno bipolar no especificado de otro modo, trastorno del estado de ánimo debido a una afección médica general, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, trastorno del estado de ánimo no especificado de otro modo; trastorno de ansiedad generalizado, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés post-traumático; 35 retardo mental; trastornos pervasivos del desarrollo; trastornos de déficit de atención, trastorno déficit de atención/hiperactividad, trastornos disruptivos del comportamiento, trastorno de la personalidad del tipo paranoide, trastorno de la personalidad del tipo esquizoide, trastorno de la personalidad del tipo esquizotípico; trastornos de tic, síndrome de Tourette; dependencia de sustancias, abuso de sustancias; abstinencia de sustancias; y tricotilomanía.
10. Un proceso de preparación de un compuesto de Fórmula (I) 40

en donde R, R1-R4 son como se define en la reivindicación 1, que comprende el paso de

(a) hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II)

en donde R2-R4 son como se define en la reivindicación 1, con un compuesto intermedio de fórmula R1-C(=O)-R, donde R y R1 son como se define en la reivindicación 1, en presencia de un agente reductor y un catalizador ácido, en un disolvente inerte en la reacción; o

(b) hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (VII)

en donde R3 y R4 son como se define en la reivindicación 1, con un compuesto intermedio de fórmula (VIII)

donde R, R1 y R2 son como se define en la reivindicación 1, en presencia de una base en un disolvente inerte en la reacción.