BRPI0720247A2

BRPI0720247A2 - Piperidinilamino-piridazinas e seu uso como antagonistas do receptor de dopamina 2 de dissociação rápida

Info

Publication number: BRPI0720247A2
Application number: BRPI0720247-4A
Authority: BR
Inventors: Gregor James Macdonald; Jose Ignacio Andres-Gil; Den Keybus Frans Alfons Maria Van; Jose Manuel Bartolome-Nebreda; Gool Michiel Luc Maria Van
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2006-12-08
Filing date: 2007-12-05
Publication date: 2013-12-31
Also published as: IL199076A; CN101547915B; EP2091938B1; AU2007328897A1; US8466153B2; KR101468384B1; EA016654B1; DK2091938T3; CA2665924A1; CA2665924C; KR20090089858A; CY1112227T1; AU2007328897B2; JP2010511673A; SI2091938T1; PL2091938T3; WO2008068277A1; NO20092574L; PT2091938E; ATE486070T1

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PIPERIDINILA- MINO-PIRIDAZINAS E SEU USO COMO ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE DOPAMINA 2 DE DISSOCIAÇÃO RÁPIDA".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a 6-(piperidin-4-ilamino)piridazin-

3-carbonitrilas que são antagonistas do receptor de dopamina 2 de dissocia- ção rápida, processos para a preparação destes compostos e composições farmacêuticas compreendendo estes compostos como ingrediente ativo. Os compostos são úteis como medicamentos para tratar ou prevenir distúrbios 10 do sistema nervoso central, por exemplo esquizofrenia, exercendo um efeito antipsicótico sem efeitos colaterais motores.

Antecedente da Técnica

J. Med. Chem. (1999), 42 (41 730-741 dsscreve 6-fenii-A/-[1-(fenil- metil)-4-piperidinil]-3-piridazinamina e compostos análogos como inibidores de acetilcolinesterase.

Fármaco, Volume 35, n2 11, 1980, páginas 951-964 descreve N- [4-piperidinil]-2-aminopirimidinas substituídas com atividade dopaminérgica, isto é, a maioria dos compostos descritos são agonistas no receptor de do- pamina D2. Como nenhum dos compostos testados antagonizou o compor- 20 tamento estereotipado induzido por uma dose subsequente de apomorfina, eles também podem ser considerados desprovidos de propriedades bloque- adoras do receptor de dopamina. Os compostos da presente invenção dife- rem na presença de uma piridazina no lugar de uma porção de pirimidina e na descoberta inesperada de que eles exercem um efeito antagonístico no 25 receptor de dopamina D2.

Descrição da Invenção

Esquizofrenia é uma doença mental severa e crônica e afeta aproximadamente 1% da população. Os sintomas clínicos tornam-se apa- rentes relativamente cedo na vida, geralmente surgindo durante a adoles- 30 cência ou no início da vida adulta. Os sintomas da esquizofrenia normal- mente são divididos naqueles descritos como positivos, que incluem aluci- nações, delírios e pensamentos desorganizados e naqueles descritos como negativos, que incluem isolamento social, afeto diminuído, pobreza de lin- guagem e incapacidade de sentir prazer. Além disso, os pacientes esquizo- frênicos sofrem de deficiências cognitivas, tais como atenção e memória enfraquecidos. A etiologia da doença ainda não é conhecida, mas já surgiu 5 a hipótese de que ações de neurotransmissores aberrantes fundamentam os sintomas da esquizofrenia. A hipótese dopaminérgica é uma das mais frequentemente consideradas; ela propõe que a hiperatividade de transmis- são de dopamina é responsável pelos sintomas positivos observados em pacientes esquizofrênicos. Esta hipótese baseia-se na observação de que 10 fármacos intensificadoras de dopamina, tais como anfetamina ou cocaína, podem induzir psicose, e na correlação que existe entre doses clínicas de antipsicóticos e sua potência no bloqueio de receptores de dopamina D2. Todos os antipsicóticos comercializados interpõem sua eficácia terapêutica contra os sintomas positivos bloqueando o receptor de dopamina D2. À par- 15 te a eficácia clínica, parece que os principais efeitos colaterais dos antipsicó- ticos, tais como sintomas extrapiramidais (EPS) e discinesia tardia, também são associados ao antagonismo da dopamina. Os efeitos colaterais debili- tantes aparecem com maior frequência com a geração típica ou primeira geração de antipsicóticos (por exemplo, haloperidol). Eles são menos acen- 20 tuados com a geração atípica ou segunda geração de antipsicóticos (por exemplo, risperidona, olanzapina) e até virtualmente ausentes com clozapi- na, que considerada o antipsicótico atípico prototípico. Entre as diferentes teorias propostas para explicar a menor incidência de EPS observada com antipsicóticos atípicos, aquela que chamou muita atenção durante os últimos 25 quinze anos é a hipótese de multirreceptores. Ela decorre de estudos de ligação de receptores que mostram que muitos antipsicóticos atípicos inte- ragem com vários outros receptores de neurotransmissores além dos recep- tores de dopamina D2, em particular com os receptores da serotonina

5-HT2, ao passo antipsicóticos típicos como haloperidol se ligam mais sele- tivamente aos receptores de D2. Esta teoria foi recentemente desafiada porque todos os principais antipsicóticos atípicos ocupam totalmente os re- ceptores da serotonina 5-HT2 a dosagens clinicamente relevantes mas ainda diferem na indução de efeitos colaterais motores. Como uma alternativa pa- ra a hipótese de multirreceptores, Kapur e Seeman ("Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain the action of atypical antipsychotics?: A new hypothesis", Am. J. Psychiatry 2001, 158:3 páginas 360-369) propu- seram que os antipsicóticos atípicos podem ser distinguidos dos antipsicóti- cos típicos pelas taxas às quais eles se dissociam dos receptores de dopa- mina D2. A rápida dissociação do receptor de D2 faria com que um antipsi- cótico acomodasse melhor a transmissão de dopamina fisiológica, permitin- do um efeito antipsicótico sem efeitos colaterais motores. Esta hipótese é particularmente convincente quando se leva em consideração a clozapina e a quetiapina. Estas dois fármacos têm a taxa de dissociação mais alta dos receptores de dopamina D2 e apresentam o risco mais baixo de induzir EPS nos seres humanos. Ao contrário, os antipsicóticos típicos associados à grande predominância de EPS, são os antagonistas do receptor de dopami- na D2 que se dissociam de forma mais lenta. Portanto, identificar novos fármacos com base na sua taxa de dissociação do receptor de D2 parece uma estratégia válida para oferecer novos antipsicóticos atípicos. Um objeti- vo adicional é combinar propriedades de dissociação rápida com seletivida- de para receptores de dopamina D2. Acredita-se que o perfil de múltiplos receptores dos antipsicóticos atípicos atuais constituem a causa de outros efeitos colaterais, tais como ganho de peso e diabetes. A busca de antago- nistas seletivos de D2 vem sendo ignorada como uma abordagem há algum tempo mas acredita-se que o uso de compostos mais seletivos na clínica pode reduzir a ocorrência de distúrbios metabólicos associados aos fárma- cos antipsicóticos atípicos atuais.

Constitui o objetivo da presente invenção oferecer novos com- postos que são antagonistas do receptor de dopamina 2 de dissociação rá- pida que podem ter um perfil farmacológico vantajoso como explicado aci- ma, em particular efeitos colaterais motores reduzidos, e interações mode- 30 radas ou desprezíveis com outros receptores resultando em risco reduzido de desenvolvimento de distúrbios metabólicos.

Este objetivo é atingido pelo presente novos compostos de a- cordo com a fórmula (I):

R N

NL XN

(I)

os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e as formas estereoisoméricas dos mesmos, em que

R é hidrogênio ou C-i-6alquila;

R1 é fenila; fenila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes cada

um independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, Ci.4alquila: Ci-4a!quilóxi, períiúor Ci.4alquila, e trifluorometóxi; tienila; tienila substituída com 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em halo e Ci.4alquila; Ci.4alquila; Ci-4alquila substituída com 10 hidroxila, C3-8Cidoalquila ou C5-7Cicloalquenila; C3.8CÍdoalquil; ou C5-7CÍCI0- alquenila;

R2 ê hidrogênio ou Ci.6alquila;

R3 e R4 cada um independentemente são hidrogênio, Ci-4alquila ou halo, ou R3 e R4 juntos formam um anel carbocíclico de 5, 6 ou 7 mem- bros ou um anel heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros compreendendo pelo menos um átomo de oxigênio, nitrogênio ou enxofre.

Os compostos de acordo com a invenção são antagonistas do receptor de D2 de dissociação rápida, uma atividade não atribuída a nenhum dos derivados de 6-fenil-/V/-[4-piperidinil]-3-piridazinamina do J. Med. Chem. 20 (1999), 42 (4), 730-741, nem a qualquer das A/-[4-piperidinil]-2- aminopirimidinas substituídas de Fármaco, Volume 35, n2 11, 1980, páginas 951-964. Esta propriedade torna os compostos de acordo com a invenção especialmente adequados para uso como um medicamento no tratamento ou na prevenção de esquizofrenia, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio es- 25 quizoafetivo, distúrbio delirante, distúrbio psicótico breve, distúrbio psicótico compartilhado, distúrbio psicótico devido a uma condição médica geral, dis- túrbio psicótico induzido por substância, distúrbio psicótico inespecífico; psi- cose associada à demência, distúrbio depressivo maior, distúrbio distímico, distúrbio disfórico pré-menstrual, distúrbio depressivo inespecífico, distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II, distúrbio ciclotímico, distúrbio bipolar inespecífi- co, distúrbio do humor devido a uma condição médica geral, distúrbio do humor induzido por substância, distúrbio do humor inespecífico, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio do pâni- co, distúrbio de estresse agudo, distúrbio de estresse pós-traumático; retar- damento mental; distúrbios pervasivos do desenvolvimento; distúrbios por deficiência de atenção, distúrbios por deficiência de atenção/hiperatividade, distúrbios dissociativos do comportamento; distúrbio de personalidade do tipo paranoide, distúrbio de personalidade do tipo esquizoide, distúrbio de personalidade do tipo esquizotípico; distúrbios de tic, síndrome de Tourette, dependência química, abuso de substâncias; abstinência de substâncias; tricotilomania.

O versado na técnica pode fazer uma seleção de compostos com base nos dados experimentais oferecidos na Parte Experimental mais adiante. Qualquer seleção de compostos está abrangida por esta invenção.

Um primeiro grupo de compostos refere-se a compostos de fór- mula (I), em que R, R3 e R4 são hidrogênio.

Um segundo grupo de compostos de fórmula (I) são aqueles em que R2 é hidrogênio ou metila.

Um terceiro grupo de compostos são compostos de fórmula (I) em que R1 é 3,5-difluorofenila, 3,4,5-trifluorofenila, 3-trifluorometilfenila, 3- flúor-5-trifluorometilfenila ou 3-flúor-4-metilfenila.

Compostos de fórmula (I) são, por exemplo,

6-[1 -(3,4-diflúor-benzil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrila (E1), 6-[1-(4-flúor-benzil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrila (E2), 6-[1-(4-cloro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrila (E3),

6-[1 -(3-flúor-4-metil-benzil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrila (E4), 6-[1-(3-flúor-benzil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrila (E5), 6-[1-(4-metil-benzil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrila (E6), 6-[1-(4-trifluorometila-benzil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrila

(E7),

6-[1-(3-flúor-4-trifluorometil-benzil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carboni- trila (E8),

6-[1-(4-flúor-3-trifluorometil-benzil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carboni- trila (E9),

6-[1-(4-metil-3-trifluorometil-benzil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carboni- trila (E10),

6-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrila (E11),

6-[1-(2-flúor-5-trifluorometil-benzil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carboni- trila (E12),

6-[1 -(3-cloro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-p!ridazina“3-carbonitriia (El 3), 6-[1-(3-cloro-4-trifluorometóxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbo- nitrila (E14),

6-[1 -(3,5-diflúor-benzil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrila (E15),

6-[1-(3-trifluorometil-benzil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrila

(E16),

6-[1-(3-flúor-5-trifluorometil-benzil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carboni- trila (E17),

6-[1 -(3,4,5-triflúor-benzil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrila (E18), 6-[1-(3,5-diflúor-benzil)-piperidin-4-ilamino]-4,5-dimetil-piridazina-3-carboni- trila (E19),

6-[1-(3,5-diflúor-benzil)-piperidin-4-ilamino]-4-metil-piridazina-3-carbonitrila (E20), e

6-(1 -benzil-piperidin-4-il)-piridazin-3-carbonitrila (D2).

Em todo este pedido, o termo "Ci-4alquila" quando usado isolado e quando usado em combinações tais como "C-Malquilóxi", "perflúorC-M al- quila", "di Ci.4alquilamino", inclui, por exemplo, metila, etila, propila, butila, 1- 30 metilpropila, 1,1-dimetiletila, o termo; "C-|.6alquila" inclui metila, etila, propila, butila, 1-metilpropila, 1,1-dimetiletila, pentila e hexila; "perflúor C-Malquila" inclui por exemplo trifluormetila, pentafluoretila, heptafluorpropila e nonaflu- orbutila; C3-8Cicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclo-octila; C5.7cicloalquenila inclui ciclopentenila, ciclohexenila e cicloheptenila. O termo halo inclui flúor, cloro, bromo e iodo.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis são definidos de modo a compreender as formas de sais de adição de ácido atóxicos e terapeutica- mente ativos que os compostos de acordo com a fórmula (I) são capazes de formar. Os referidos sais podem ser obtidos por tratamento da forma de ba- se dos compostos de acordo com a fórmula (I) com ácidos apropriados, por exemplo ácidos inorgânicos, por exemplo ácido alídrico, em particular ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico; ácidos orgânicos, por exemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malônico, áci- do succínico, ácido maleico, ácido mandélieo, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido ciclâmico, ácido salicílico, ácido p-aminossalicílico, ácido pamoico e ácido mandélieo. Inver- samente, as referidas formas de sais podem ser convertidas nas formas li- vres por tratamento com uma base apropriada.

O termo solvatos refere-se a hidratos e alcoolatos que os com- postos de fórmula (I) podem formar.

O termo "formas estereoquimicamente isoméricas" usado acima define todas as formas isoméricas possíveis que os compostos de fórmula (I) podem possuir. A menos que de outra forma mencionado ou indicado, a designação química dos compostos denota a mistura de todas as formas 25 estereoquimicamente isoméricas possíveis, as referidas misturas contendo todos os diastereômeros e enantiômeros da estrutura molecular básica. Mais particularmente, os centros estereogênicos podem ter a configuração R ou S; os substituintes em radicais (parcialmente) saturados cíclicos biva- Ientes podem ter a configuração cis ou trans. Os compostos que contêm 30 ligações duplas podem ter uma estereoquímica E ou Z na referida ligação dupla. As formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmu- la (I) estão abrangidas pelo escopo desta invenção. Os compostos de fórmula (I) preparados nos processos descri- tos abaixo podem ser sintetizados na forma de misturas racêmicas de enan- tiômeros que podem ser separados seguindo-se procedimentos de resolu- ção conhecidos na técnica. Os compostos de fórmula (I) racêmicos podem 5 ser convertidos nas formas de sal diastereomérico correspondentes por rea- ção com um ácido quiral adequado. As referidas formas de sal diastereomé- rico são subsequentemente separadas, por exemplo, por cristalização sele- tiva ou fracionada e os enantiômeros são liberados dali por um álcali. Uma maneira alternativa de separar as formas enantioméricas dos compostos de 10 fórmula (I) envolve cromatografia líquida usando uma fase estacionária qui- ral. As referidas formas estereoquimicamente isoméricas puras também po- dem ser derivadas das formas estereoquimicamente isoméricas puras cor- respondentes dos materiais de partida apropriados, contanto que a reação ocorra de forma estereoespecífica. De preferência se for desejado um este- 15 reoisômero específico, o referido composto pode ser sintetizado por méto- dos de preparação estereoespecíficos. Esses métodos empregam vantajo- samente materiais de partida enantiomericamente puros.

Farmacologia

Para encontrar compostos antipsicóticos ativos contra sintomas 20 positivos e com um perfil de segurança aperfeiçoado (baixa incidência de EPS e nenhum distúrbio metabólico), foi analisado compostos que intera- gem seletivamente com o receptor de dopamina D2 e se dissociam rapida- mente deste receptor. Os compostos foram primeiro analisados quanto a sua afinidade para D2 em um ensaio de ligação usando [3Hjespiperona e 25 membranas celulares do receptor de D2L humano. Os compostos que apre- sentaram um IC50 menor que 10 μΜ foram testados em um ensaio indireto adaptado de um método publicado por Josee E. Leysen e Walter Gomme- ren, Journal of Receptor Research, 1984, 4(7), 817-845, para avaliar sua taxa de dissociação.

Os compostos selecionados E15, E16, E17 e E18 foram ainda

analisados em um quadro de mais de 50 receptores acoplados à proteína G comuns (CEREP) e foi verificado que apresentam um perfil limpo, isto é, têm baixa afinidade para os receptores testados.

A maioria dos compostos foi ainda testada em modelos in vivo tais como "inibição do teste de agitação induzida por apomorfina em ratos" por via subcutânea e por via oral, e foi verificado que alguns são biodisponí- 5 veis e ativos por via oral.

Tendo em vista a farmacologia acima mencionada dos compos- tos de fórmula (I), conclui-se que eles são adequados para uso como medi- camento, em particular para uso como antipsicótico. Mais especialmente os compostos são adequados para uso como medicamento no tratamento ou 10 na prevenção de esquizofrenia, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esqui- zoafetivo, distúrbio delirante, distúrbio psicótico breve, distúrbio psicótico compartilhado, distúrbio psicótico devido a uma condição médica geral, dis- túrbio psicótico induzido por substância, distúrbio psicótico inespecífico; psi- cose associada à demência, distúrbio depressivo maior, distúrbio distímico, 15 distúrbio disfórico pré-menstrual, distúrbio depressivo inespecífico, distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II, distúrbio ciclotímico, distúrbio bipolar inespecífi- co, distúrbio do humor devido a uma condição médica geral, distúrbio do humor induzido por substância, distúrbio do humor inespecífico, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio do pâni- 20 co, distúrbio de estresse agudo, distúrbio de estresse pós-traumático; retar- damento mental; distúrbios pervasivos do desenvolvimento; distúrbios por deficiência de atenção, distúrbios por deficiência de atenção/hiperatividade, distúrbios dissociativos do comportamento; distúrbio de personalidade do tipo paranoide, distúrbio de personalidade do tipo esquizoide, distúrbio de 25 personalidade do tipo esquizotípico; distúrbios de tic, síndrome de Tourette, dependência química, abuso de substâncias; abstinência de substâncias; tricotilomania.

Para otimizar o tratamento de pacientes que sofrem de um dis- túrbio mencionado no parágrafo precedente, os compostos de fórmula (I) podem ser administrados junto com outros compostos psicotrópicos. Portan- to, no caso de esquizofrenia, sintomas negativos e cognitivos podem ser atingidos. A presente invenção também oferece um método para tratar animais de sangue quente que sofrem de tais distúrbios, o referido método compreendendo a administração sistêmica de uma quantidade terapêutica de um composto de fórmula (I) eficaz no tratamento dos distúrbios descritos 5 acima.

A presente invenção oferece ainda um método para prevenir a ocorrência qualquer um dos distúrbios mencionados acima em animais de sangue quente com tendência a sofrer de tais distúrbios, o referido método compreendendo a administração sistêmica de uma quantidade terapêutica 10 de um composto de fórmula (I) eficaz na prevenção dos distúrbios descritos acima.

A presente invenção também se refere ao uso de compostos da fórmula (I) definidos acima na fabricação de um medicamento, em particular um medicamento antipsicótico, mais especialmente um medicamento para o 15 tratamento ou a prevenção de esquizofrenia, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio delirante, distúrbio psicótico breve, distúr- bio psicótico compartilhado, distúrbio psicótico devido a uma condição médi- ca geral, distúrbio psicótico induzido por substância, distúrbio psicótico ines- pecífico; psicose associada à demência, distúrbio depressivo maior, distúr- 20 bio distímico, distúrbio disfórico pré-menstrual, distúrbio depressivo inespecí- fico, distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II, distúrbio ciclotímico, distúrbio bi- polar inespecífico, distúrbio do humor devido a uma condição médica geral, distúrbio do humor induzido por substância, distúrbio do humor inespecífico, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúr- 25 bio do pânico, distúrbio de estresse agudo, distúrbio de estresse pós- traumático; retardamento mental; distúrbios pervasivos do desenvolvimento; distúrbios por deficiência de atenção, distúrbios por deficiência de aten- ção/hiperatividade, distúrbios dissociativos do comportamento; distúrbio de personalidade do tipo paranoide, distúrbio de personalidade do tipo esqui- 30 zoide, distúrbio de personalidade do tipo esquizotípico; distúrbios de tic, sín- drome de Tourette, dependência química, abuso de substâncias; abstinên- cia de substâncias; tricotilomania. Os versados no tratamento e na prevenção dessas doenças conseguem determinar a quantidade diária terapêutica eficaz a partir dos resultados de teste apresentados mais adiante. Uma quantidade diária tera- pêutica eficaz será de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso 5 corporal, mais preferivelmente de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 1 mg/kg de peso corporal.

A invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingredien- te ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acor- do com a fórmula (I).

Dependendo da via de administração, a composição farmacêuti- ca vai compreender de 0,05% a 99% em peso do ingrediente ativo, e de 1% a 99,95% em peso de um veículo farmaceuticamente aceitável.

Para facilidade de administração, os compostos em questão po- dem ser formulados em várias formas farmacêuticas para fins de adminis- tração. Os compostos de acordo com a invenção, em particular os compos- tos de acordo com a fórmula (I), um sal de adição de ácido ou de base far- maceuticamente aceitável dos mesmos, uma forma estereoquimicamente isomérica dos mesmos, uma forma de N-óxido dos mesmos e um pró- fármaco dos mesmos, ou qualquer subgrupo ou combinação dos mesmos podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para fins de adminis- tração. Como composições apropriados pode-se citar todas as composições normalmente empregadas para administração sistêmica de fármacos. Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente na forma de sal de adição, como o ingrediente ativo é combinada em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, veículo este que pode ter uma grande varie- dade de formas dependendo da forma de preparação desejada para admi- nistração. Essas composições farmacêuticas são desejadas em uma forma de dosagem unitária adequada, em particular, para administração por via oral, retal, percutânea, por injeção parenteral ou por inalação. Por exemplo, na preparação das composições em forma de dosagem oral, pode-se em- pregar qualquer um dos meios farmacêuticos usuais tais como, por exem- plo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veí- culos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, 5 aglutinantes, agentes desintegrantes e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Por sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam as formas de unidade de dosagem orais mais van- tajosas em cujo caso são obviamente empregados veículos farmacêuticos sólidos. Para composições parenterais, o veículo usualmente compreende 10 água estéril, pelo menos em grande parte, embora outros componentes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade, possam ser incluídos. Podem ser, por exemplo, preparadas soluções injetáveis nas quais o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e solu- ção de glicose. Podem ser, por exemplo, preparadas soluções injetáveis nas 15 quais o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mis- tura de solução salina e solução de glicose. Soluções injetáveis contendo compostos de fórmula (I) podem ser formuladas em um óleo para ação pro- longada. Óleos apropriados para tanto são, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de gergelim, óleo de algodão, óleo de milho, óleo de soja, glicerol éste- 20 res sintéticos de ácidos graxos de cadeia longa e misturas destes e outros óleos. Também podem ser preparadas suspensões injetáveis em cujo caso veículos líquidos apropriados, agentes suspensores e similares podem ser empregados. Também estão incluídas preparações na forma sólida que se destinam a ser convertidas, imediatamente antes do uso, em preparações 25 na forma líquida. Nas composições adequadas para administração percutâ- nea, o veículo compreende opcionalmente um agente aumentador de pene- tração e/ou um agente umectante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções pequenas, aditivos estes que não introduzem um efeito nocivo significativo na pele. Os 30 referidos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser ú- teis na preparação das referidas composições. Estas composições podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, como um emplastro transdérmico, como uma deposição cutânea ("SPOT ON"), como uma po- mada. Sais de adição de ácido ou de base dos compostos de fórmula (I) devido a sua maior solubilidade em água em relação á forma de base ou ácido correspondente, são mais adequados na preparação de composições 5 aquosas.

É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuti- cas acima mencionadas em uma forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade da dosagem. Forma de dosagem unitária conforme usada aqui refere-se a unidades fisicamente distintas adequadas 10 como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade prede- terminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado associado ao veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitárias são comprimidos (que incluem comprimidos sulcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, envelopes de pó, pastilhas far- 15 macêuticas, supositórios, soluções ou suspensões injetáveis e similares, e múltiplos segregados dos mesmos.

Como os compostos de acordo com a invenção são compostos administráveis por via oral potentes, composições farmacêuticas compreen- dendo os referidos compostos para administração por via oral são especial- mente vantajosas.

Para aumentar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos de fórmula (I) nas composições farmacêuticas, pode ser vantajoso empregar α-, β- ou γ-ciclodextrinas ou seus derivados, em particular ciclodextrinas hi- droxialquila substituídas, por exemplo 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina. Tam- 25 bém cossolventes tais como álcoois podem melhorar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos de acordo com a invenção nas composições farmacêuticas.

Preparação

Compostos de fórmula (I), R

R

CN

R

onde R, R11 R21 R3 e R4 são como definidos acima, foram preparados por reação de um composto de fórmula (II),

XN R R3 (N)

onde R2, R3 e R4 são como definidos acima, com um composto de fórmula R1-C(=0)-R (lll-a), onde R e R1 são como definidos acima, na presença de um agente redutor adequado tal como triacetoxiboro-hidreto de sódio, um catalisador ácido adequado, tal como ácido acético, em um solvente inerte à reação adequado tal como 1,2-dicloroetano.

O composto de fórmula (I), onde R, R1, R2, R3 e R4 são como definidos acima, também pode ser preparado por reação de um composto 10 de fórmula (II), onde R2, R3 e R4 são como definidos acima, com um com- posto de fórmula R1-CHX-R (lll-b), onde R e R1 são como definidos acima e X representa um halogênio ou um grupo deslocável adequado, na presença de uma base adequada, tal como di-isopropiletilamina, em um solvente rea- cional inerte adequado tal como acetonitrila, a uma temperatura convenien- 15 te, aquecimento tipicamente a 120°C com irradiação de micro-ondas.

Compostos de fórmula (II), onde R2, R3 e R4 são como definidos acima, foram preparados por reação de um derivado de cloropiridazina de fórmula (IV) R2 R'

(IV)

onde R21 R3 e R4 são como definidos acima e P representa um grupo prote-

tor adequado, tal como a benzila, com um sal de cianeto, tal como cianeto de zinco, na presença de um catalisador de paládio, tal como tetra- quis(trifenilfosfina) paládio, em um solvente inerte adequado, tal como N,N- 5 dimetilformamida, em condições reacionais adequadas, aquecimento tipi- camente a 160°C com irradiação de micro-ondas, seguido de desproteção do grupo protetor, P, em condições adequadas, tal como reação com 1- cloroetil-cloroformiato, na presença de uma base adequada, tal como di- isopropiletilamina, em um solvente reacional inerte adequado tal como diclo- 10 rometano, para o grupo benzila.

dos acima e P representa um grupo protetor adequado, foram preparados por reação de um composto de fórmula (V),

onde R2 é como definido acima e P representa um grupo protetor adequado, tal como benzila, com um composto de fórmula (VI)

Compostos de fórmula (IV), onde R2, R3 e R4 são como defini-

(V)

(VI)

onde R3 e R4 são como definidos acima, na presença de um catalisador a- dequado, tal como iodeto de potássio, em condições reacionais adequadas, tal como em um fundente.

Compostos de fórmula (VI) encontram-se comercialmente dis- poníveis ou são preparados por procedimentos similares àqueles descritos no documento WO 99/36407.

Compostos de fórmula (I) onde R, R11 R2, R3 e R4 são como de-

finidos acima, também podem ser preparados por reação de uma 3-cloro- piridazina de fórmula (VII)

.CN R R3 (VII)

onde R3 e R4 são como definidos acima, com um derivado de piperidina de fórmula (VIII)

R

(VIM)

onde R, R1 e R2 são como definidos acima, na presença de uma base ade- quada tal como di-isopropiletilamina, em um solvente adequado tal como acetonitrila, a uma temperatura elevada.

Compostos de fórmula (VIII), onde R e R1 são como definidos acima e R2=H, foram preparados por reação de éster terc-butílico do ácido piperidin-4-ilcarbâmico (IX)

I

H

(IX)

com um composto de fórmula R1-CHX-R (lll-b), onde R e R1 são como defi- nidos acima e X representa um halogênio ou um grupo deslocável adequa- do, na presença de uma base adequada, tal como di-isopropiletilamina e em um solvente reacional inerte adequado, tal como diclorometano, seguido de desproteção do grupo terc-butiloxicarbonila em um intermediário de fórmula 5 (X)1 por tratamento com um ácido, tal como ácido trifluoroacético, para dar um composto de fórmula (VIII) onde R2 = H.

Compostos de fórmula (VIII), onde R e R1 são como definidos acima e R2 = H também podem ser preparados por reação de éster terc- butílico do ácido piperidin-4-ilcarbâmico (IX) com um composto de fórmula 10 R1-C(=0)-R (lll-a), onde R e R1 são como definidos acima, na presença de um agente redutor adequado tal como triacetoxiboro-hidreto de sódio, um catalisador ácido adequado, tal como ácido acético, em um solvente reacio- nal inerte adequado, tal como 1,2-dicloroetano, seguido de desproteção do grupo terc-butiloxicarbonila em um intermediário de fórmula (X), por trata- 15 mento com um ácido, tal como ácido trifluoroacético, para dar um composto de fórmula (VIII) onde R2 = H.

R

H

(X)

Compostos de fórmula (VIII), onde R2 φ H, podem ser prepara- dos por reação de um composto de fórmula (XI)

R

(XI)

onde R e R1 são como definidos acima, com uma amina de fórmula R2-NH2 (XII), na presença de um agente redutor adequado, tal como hidrogênio, um catalisador adequado, tal como paládio sobre carbono e em um solvente reacional inerte adequado, tal como etanol.

Compostos de fórmula (XI), onde R e R1 são como definidos acima, foram preparados por reação de 4,4-etilenodioxipiperidina (XIII)

(XIII)

com um composto de fórmula R1-C(=0)-R (lll-a), onde R e R1 são como definidos acima, na presença de um agente redutor adequado, tal como tria- cetoxiboro-hidreto de sódio, um catalisador ácido adequado, tal como ácido acético, em um solvente reacional inerte adequado, tal como 1,2- dicloroetano, seguido de desproteção de um intermediário de fórmuia (XiV)

R

(XIV)

onde R e R1 são como definidos acima, por tratamento com um ácido, tal como ácido clorídrico.

Compostos de fórmula (VII) onde R3 e R4 são como definidos acima, foram preparados por reação de a 3-cloro-6-iodo-piridazina de fórmu- la (XV)

N=N

com um sal de cianeto tal como cianeto de zinco ou cobre, na presença de um catalisador de paládio tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio, em um solvente inerte tal como Λ/,/V-dimetilformamida ou acetonitrila, em condições reacionais adequadas, aquecimento tipicamente a 160°C com irradiação de micro-ondas.

Parte Experimental Química

A purificação final dos Exemplos (E1 - E20) foi realizada ou por 5 cromatografia em coluna de sílica-gel usando o eluente descrito ou por H- PLC preparatória de fase reversa em uma coluna Hyperprep RP 18 BDS (Shandon) (8 μιη, 200 mm, 250 g). Três fases móveis (fase móvel A: 90 %, 0,5 % de acetato de amônio + 10 % de acetonitrila; fase móvel B: metanol; fase móvel C: acetonitrila) foram usadas para realizar um método por gradi- 10 ente iniciando com 75 % de A e 25 % de B com uma taxa de fluxo de 40 ml/min, (retenção por 0,5 minutos nas mesmas condições seguido de um aumento da taxa de fluxo para 80 ml/min em 0,01 minuto) a 50 % de B e 50 % de C em 41 minutos, a 100 % C em 20 minutos e retenção destas condições por 4 minutos.

Os espectros de 1H foram registrados em um espectrômero Bru-

ker DPX 360, DPX 400 ou Bruker AV-500. Os desvios químicos estão ex- pressos em ppm em relação ao tetrametilsilano.

Descrição 1

(1-benzil-piperidin-4-ilH6-cloro-piridazin-3-il)-amina (D1)

Uma mistura de 4-amino-1-benzilpiperidina (4 g, 21 mmols) e

3,6-dicloro-piridazina (1,56 g, 10,5 mmols) foi agitada por 1 hora a 120°C, antes de n-butanol (10 ml) ser adicionado e a mistura reacional foi agitada por mais 1 hora a 120°C. Depois da adição de água e diclorometano, a ca- mada orgânica foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi eva- 25 porado a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir de acetonitrila e o sólido resul- tante foi removido por filtração e secado para dar D1 (1,3 g, 41 %) como um sólido. CieH19CIN4 requer 302; encontrado 303 (MH+); p.f.: 208,2-209,3°C. 1H RMN (360 MHz, DMSO-cfe) δ 1,36 - 1,54 (m, 2 Η), 1,94 (d, J=10,98 Hz, 2 Η), 2,08 (t, J=10,79 Hz, 2 Η), 2,78 (d, *7=11,71 Hz, 2 Η), 3,47 (s, 2 Η), 3,69 - 3,84 (m, 1 Η), 6,88 (d, *7=9,15 Hz, 1 Η), 7,03 (d, J=7,32 Hz, 1 Η), 7,22 - 7,28 (m, 1 Η), 7,28 - 7,34 (m, 4 Η), 7,34 (d, J=9,51 Hz, 1 H).

Descrição D2

6-( 1 -Benzil-piperidin-4-ilamino)-piridazin-3-carbonitrila (D2)

Uma mistura de (1-benzil-piperidin-4-il)-(6-cloro-piridazin-3-il)- amina (D1) (3 g, 9,9 mmols), cianeto de zinco (2,09 g, 17,8 mmols) e tetra- quis(trifeni!fosfina)pa!ádio(0) (2,74 g, 2,3 mmols) em /V,/V-dimetilformamida 10 (30 ml) foi aquecida a 160°C por 30 minutos, com irradiação de micro-ondas (forno de micro-ondas Milestone). O solvente foi então evaporado a vácuo e uma solução aquosa de carbonato de potássio (10 %) e acetato de etila fo- ram adicionados. A fase orgânica foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia 15 em coluna (sílica-gel; 0 a 1,5 % de amônia em metanol (7M) / diclorometa- no) e em seguida por HPLC para dar D2 (1,06 g, 36 %) como um sólido. C17H-19N5 requer 293; encontrado 294 (MH+).

1H RMN (500 MHz, DMSO-Gi6) δ 1,42 - 1,57 (m, 2 H), 1,92 (d, J=10,40 Hz, 2 H), 2,09 (t, J= 10,84 Hz, 2 H), 2,79 (d, J=11,27 Hz, 2 H), 3,48 (s, 2 H), 3,92 (br. s., 1 H), 6,87 (d, J=8,96 Hz, 1 H), 7,21 - 7,27 (m, 2 H), 7,27 - 7,37 (m, 3 H), 7,68 (d, J=9,54 Hz, 1 H), 7,77 (br. s., 1 H)

Descrição 3

6-(Piperidin-4-ilamino)-piridazina-3-carbonitrila (D3)

CN cloroformiato de 1-cloroetila (2,9 g, 20 mmols) foi adicionado em gotas a uma mistura em agitação de 6-(1-benzil-piperidin-4-il)-piridazin-3-carbonitrila (D2) (1,5 g, 5,1 mmols) e di-isopropiletilamina (2,6 g, 20 mmols) em dicloro- metano (50 ml) a 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambien- 5 te por 2 horas e em seguida o solvente foi evaporado a vácuo. Metanol (50 ml) foi adicionado ao resíduo e a mistura foi refluxada por 2 horas. O solven- te foi evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em co- luna (sílica-gel; 5-12 % de amônia em metanol (7M) / diclorometano). As frações desejadas foram recolhidas e o solvente foi evaporado a vácuo para 10 dar D3 (0,9 g, 90 %) como um sólido. Ci0Hi3N5 requer 203; encontrado 204 (MH+)

1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ 1,67 -1,86 (m, 2 H), 2,10 (dd, J=13,72, 3,48 Hz, 2 H), 3,03 (td, J=12,81, 2,93 Hz, 2 H), 3,32 (tt, *7=13,17, 3,66 Hz, 2 H),

4,24 (br. s., 1 H), 7,00 (d, J=9,51 Hz, 1 H), 7,75 (d, J=9,15 Hz, 1 H), 8,33 (br. s., 1 H), 8,23 (d, J=6,95 Hz, 1 H)

Descrição 4

6-cloro-piridazina-3-carbonitrila (D4)

Cl

N

I

N CN

Uma mistura de 3-cloro-6-iodo-piridazina (CAS 135034-10-5, 5,5 g, 22,9 mmols; Goodman, A. J.; Stanforth, S. P.; Tarbit, B. Tetrahedron 20 (1999), 55 (52), 15067-15070) e cianeto de cobre (4 g, 44,7 mmols) em ace- tonitrila (30 ml) foi agitada por 30 minutos a 160°C, com irradiação de micro- ondas (forno de micro-ondas Milestone). A mistura foi então despejada em diclorometano (200 ml), filtrada através de celite, e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi então purificado por cromatografia em coluna (sílica- 25 gel; diclorometano / heptano 1:1 a 7:3) para dar D4 (2,84 g, 89%), como um sólido.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,65 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 8,8 Hz, 1H). Descrição 5

1 -(3,5-diflúor-benzil)-piperidin-4-ilamina (D5)

Uma mistura de éster terc-butílico do ácido piperidin-4-ilcarbâ- mico (5 g, 24,9 mmols), brometo de 3,5-difluorobenzila (2,9 ml, 22,7 mmols) 5 e di-isopropiletilamina (5,9 ml, 34,03 mmols) em diclorometano (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Depois deste período, ácido trifluoroacético (32 ml) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada por mais 2 horas. O solvente foi evaporado a vácuo e uma solução saturada de carbonato de sódio foi adicionada. A mistura foi extraída com diclorometano, 10 e as camadas orgânicas separadas foram secadas (Na2SO4), filtradas, e o solvente foi evaporado a vácuo para dar D5 (4,5 g, 90%) como um sólido. Ci2Hi6F2N2 requer 226; encontrado 227 (MH+)

Descrição 6

1 -(3-trifluorometil-benzil)-piperidin-4-ilamina (D6)

Uma mistura de éster terc-butílico do ácido piperidin-4-

ilcarbâmico (2,5 g, 12,4 mmols), brometo de 3-(trifluormetil)benzil (1,7 ml,

11,3 mmols) e di-isopropiletilamina (2,9 ml, 16,9 mmols) em diclorometano (25 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Depois deste perío- do, ácido trifluoroacético (32 ml) foi adicionado e a mistura reacional foi agi- 20 tada por mais 2 horas. O solvente foi evaporado a vácuo e uma solução sa- turada de carbonato de sódio foi adicionada. A mistura foi extraída com di- clorometano e as camadas orgânicas separadas foram secadas (Na2SO4), filtradas, e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel; 5-10 % de amônia em metanol (7 25 M)/diclorometano) para dar D6 (1,9 g, 60%) como um sólido. Ci3H17F3N2 re- quer 258; encontrado 259 (MH+)

Descrição 7

1 -(3-flúor-5-trifluorometil-benzil)-piperidin-4-ilamina (D7)

Uma mistura de éster terc-butílico do ácido piperidin-4- 5 ilcarbâmico (4 g, 20 mmols), brometo de 3-flúor-5-(trifluorometil)benzila (4,6 g, 18,1 mmols) e di-isopropiletilamina (4,7 ml, 27,1 mmols) em diclorometa- no (25 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Depois deste pe- ríodo, ácido trifluoroacético (32 ml) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada por mais 2 horas. O solvente foi evaporado a vácuo e uma solução 10 saturada de carbonato de sódio foi adicionada. A mistura foi extraída com diclorometano e a camada orgânica separada foi secada (Na2SO4), filtrada, e o solvente foi evaporado a vácuo para dar D7 (4 g, 80%) como um sólido. CisH16F4N2 requer 276; encontrado 277 (MH+)

Descrição 8

1 -(3.4.5-triflúor-benzil)-piperidin-4-ilamina (D8)

Uma mistura de éster terc-butílico do ácido piperidin-4- ilcarbâmico (2,5 g, 12,4 mmols), brometo de 3,4,5-trifluorobenzila (2,5 g,

11,3 mmols) e di-isopropiletilamina (2,9 ml, 16,9 mmols) em diclorometano (25 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Depois deste perío- 20 do, ácido trifluoroacético (15,6 ml) foi adicionado e a reação foi agitada por mais 2 horas. O solvente foi evaporado a vácuo e uma solução saturada de carbonato de sódio foi adicionada. A mistura foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas separadas foram secadas (Na2SO4)1 filtradas, e o solvente foi evaporado a vácuo para dar D8 (2,9 g, 96%) como um sólido. 25 Ci2H15F3N2 requer 244; encontrado 245 (MH+) Descrição 9

3,6-Dicloro-4.5-dimetil-piridazina (D9)

Cl

Uma mistura de 6-hidróxi-4,5-dimetil-2/-/-piridazin-3-ona (2,56 g, 18 mmols) (preparada por procedimento similar àquele descrito no docu- mento WO 99/36407), oxicloreto de fósforo (8 ml) e di-isopropiletilamina (4 ml) foi agitada a 160°C por 20 minutos, com irradiação de micro-ondas (for- no de micro-ondas Biotage). O solvente foi então parcialmente evaporado a vácuo e o material remanescente foi despejado em uma mistura de água fria, carbonato de hidrogênio de sódio saturado e diclorometano. A mistura foi então basificada com porções de carbonato de hidrogênio de sódio até não ocorrer mais evolução de CO2. A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purifica- do por cromatografia em coluna (diclorometano / heptano 1/1 a 10/0) para dar D9 (1,7 g, 53 %) como um sólido. C6H6CI2N2 requer 176; encontrado 177 (MH+)

Descrição 10

3-cloro-6-iodo-4.5-dimetil-piridazina (D10)

N—N

Uma mistura de D9 (0,2 g, 1,13 mmol), iodeto de sódio (0,420 g, 2,8 mmols) e ácido iodídrico (57 % em peso em água, 2 ml) foi agitada a 20 120°C por 10 minutos, com irradiação de micro-ondas. A mistura foi então despejada em uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio, Na2S2O3, água e diclorometano. A fase orgânica foi separada, filtrada atra- vés de algodão, e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano / heptano 1:1 a 8:2) para dar 25 D10 (0,235 g, 77%) como um sólido. C6H6CIIN2 requer 268; encontrado 269 (MH+).

Descrição 11

6-Cloro-4.5-dimetil-piridazina-3-carbonitrila (D11)

CN

'yS

Cl

Uma mistura de D10 (0,225 g, 0,84 mmol), cianeto de cobre 5 (0,15 g, 1,67 mmol) em acetonitrila (2 ml) foi agitada a 160°C por 20 minu- tos, com irradiação de micro-ondas. Diclorometano foi então adicionado e a mistura foi filtrada através de celite. O solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel; diclorometano / heptano 1:1 a 7:3) para dar D11 (0,120 g, 85 %) como um sólido. C7H5CIN3 10 requer 167; encontrado 166 (MH').

Exemplo 7

6-f1-(4-trifluorometil-benzil)-piperidin-4-ilaminol-piridazina-3-carbonitrila (E7)

A uma mistura de 6-(piperidin-4-ilamino)-piridazina-3-carbonitrila (D3) (0,15 g, 0,7 mmol) e α,α,α-triflúor-p-tolualdeído (0,15 ml, 1,1 mmol) em 15 diclorometano (2 ml), foram adicionados triacetoxiborohidreto de sódio (0,232 g, 1,1 mmol) e ácido acético (0,041 ml). A mistura reacional foi então agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Uma solução saturada de carbonato de hidrogênio de sódio foi então adicionado e a camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e o solvente foi evaporado a vácuo. 20 O resíduo foi purificado por HPLC. As frações desejadas foram recolhidas e

o solvente foi evaporado a vácuo para dar E7 (0,101 g, 38 %) como um sóli- do. Ci8Hi8F3N5 requer 361; encontrado 362 (MH+); p.f.: 243,1 °C.

1H RMN (500 MHz1 CDCI3) δ 1,56 - 1,65 (m, 2 H), 2,09 (d, J= 11,85 Hz, 2 H), 2,22 (t, J=10,55 Hz, 2 Η), 2,85 (d, J=11,85 Hz1 2 H), 3,58 (s, 2 H), 3,93 (br. s., 1 H), 5,14 (br. s., 1 H), 6,60 (d, J=9,25 Hz, 1 H), 7,40 (d, J=9,25 Hz, 1 H), 7,45 (d, J=J,80 Hz, 2 H), 7,58 (d, J=8,09 Hz, 2 H).

Exemplo 13

6-í1-(3-cloro-benzil)-piperidin-4-ilamino1-piridazina-3-carbonitrila (E13)

Uma mistura de 6-(piperidin-4-ilamino)-piridazina-3-carbonitrila (D3) (0,150 g, 0,74 mmol), brometo de 3-clorobenzila (0,102 ml, 0,78 mol) e di-isopropiletilamina (0,196 ml, 1,11 mol) em acetonitrila (2 ml) foi agitada a 120°C por 5 minutos, com irradiação de micro-ondas (forno de micro-ondas 10 Biotage). A mistura reacional foi então diluída com diclorometano e extraída com uma solução saturada de carbonato de sódio . As camadas orgânicas foram separadas, secadas (Na2SO4), filtradas e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi então purificado por cromatografia em coluna (sílica- gel; 0-2,5 % de amônia em metanol (7 M) / diclorometano). As frações dese- 15 jadas foram recolhidas e evaporadas a vácuo, e o resíduo foi triturado com éter di-isopropílico para dar E13 (0,095 g, 39%) como um sólido branco. Ci7Hi8CIN5 requer 327; encontrado 328 (MH+); p.f.: 151 °C.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,52 - 1,70 (m, 2 H) 2,08 (d, J=12,02 Hz, 2 H), 2,19 (t, J=11,30 Hz, 2 H), 2,85 (d, J=11,82 Hz, 2 H), 3,50 (s, 2 H), 3,91 (br. s., 1 H), 5,23 (br. s., 1 H), 6,62 (d, J=9,33 Hz, 1 H), 7,17 - 7,21 (m, 1 H), 7,21

- 7,28 (m, 2 H), 7,34 (br. s., 1 H), 7,41 (d, J=9,33 Hz, 1 H) Exemplo 15

6-Γ1 -(3.5-diflúor-benzil)-piperidin-4-ilamino1-piridazina-3-carbonitrila (E15)

Uma mistura de 6-cloro-piridazina-3-carbonitrila (D4) (1,74 g, 12,46 mmols), 1-(3,5-diflúor-benzil)-piperidin-4-ilamina (D5) (2,35 g, 10,386 mmols) e di-isopropiletilamina (2,71 ml, 15,58 mmols) em acetonitrila (30 ml) foi agitada a 120°C por 40 minutos, com irradiação de micro-ondas (forno de micro-ondas Milestone). Diclorometano, água e uma solução saturada de carbonato de sódio foram então adicionados. As camadas orgânicas foram filtradas através de algodão, evaporadas a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel; 0-1,5 % de amônia em metanol (7 M) / diclorometano). As frações desejadas foram recolhidas e evaporadas a vácuo. O resíduo foi precipitado em heptano para dar E15 (2,065 g, 60%) como um sólido. Ci7Hi7F2Nsrequer 329; encontrado 330 (MH+); p.f.:187,9°C. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 1,55 - 1,69 (m, 2 H), 2,10 (d, J=11,85 Hz, 2 H), 2,21 (t, J= 11,42 Hz, 2 H), 2,85 (d, J=11,85 Hz, 2 H), 3,50 (s, 2 H), 3,94 (br. s., 1 H), 5,22 (br. s., 1 H), 6,62 (d, J=9,54 Hz, 1 H), 6,69 (tt, J=8,92, 2,20 Hz1

1 H), 6,83 - 6,93 (m, 2 H), 7,41 (d, J=9,25 Hz, 1 H).

Exemplo 16

6-ri-(3-trifluorometil-benziD-piperidin-4-ilaminol-piridazina-3-carbonitrila (E16)

Uma mistura de 6-cloro-piridazina-3-carbonitrila (D4) (0,130 g, 0,931 mmol), 1-(3-trifluorometil-benzil)-piperidin-4-ilamina (D6) (0,241 g, 0,931 mmol) e di-isopropiletilamina (0,243 ml, 1,4 mmol) em acetonitrila (3 ml) foi agitada a 120°C por 30 minutos, com irradiação de micro-ondas (for- no de micro-ondas Biotage). Diclorometano e água foram adicionados, e em seguida a mistura foi lavada com uma solução saturada de carbonato de 5 sódio. A fase orgânica foi filtrada através de algodão e o solvente foi evapo- rado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica- gel; 0-2 % de amônia em metanol (7M) / diclorometano) para dar E16 (0,215 g, 64 %) como um sólido. Ci8H18F3Ns requer 361; encontrado 362(MH+); p.f.: 170,3°C.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,61 (qd, J=11,20, 3,52 Hz, 2 H), 2,09 (d, J=12,44 Hz, 2 H), 2,22 (td, J=11,20, 2,07 Hz, 2 H), 2,86 (d, J=12,02 Hz, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 3,93 (br. s., 1 H), 5,18 (br. s., 1 H), 6,61 (d, J=9,33 Hz, 1 H), 7,41 (d, J=9,33 Hz, 1 H), 7,45 (d, J=7,67 Hz, 1 H), 7,49 - 7,55 (m, 2 H), 7,60 (br. s., 1 H).

Exemplo 17

6-[1-(3-flúor-5-trifluorometil-benzil)-piperidin-4-ilamino1-piridazina-3-carboni- trila (E17)

9,95 mmols), 1-(3-flúor-5-trifluorometil-benzil)-piperidin-4-ilamina (D7) (2,5 g, 20 9,04 mmols) e di-isopropiletilamina (2,63 ml, 14,92 mmols) em acetonitrila (2 ml) foi agitada a 120°C por 30 minutos, com irradiação de micro-ondas (for- no de micro-ondas Biotage). A mistura foi então diluída com diclorometano (50 ml) e extraída com uma solução saturada de carbonato de sódio . A ca- mada orgânica foi separada, secada (Na2SO4), filtrada, evaporada a vácuo e 25 o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel; 0-2,5 % de amônia em metanol (7M) / diclorometano). As frações desejadas foram reco- lhidas e evaporadas a vácuo. O resíduo precipitou de éter di-isopropílico pa-

CN

Uma mistura de 6-cloro-piridazina-3-carbonitrila (D4) (1,39 g, ra dar E17 (2,76 g, 73%) como um sólido. C18Hi7F4N5 requer 379; encontra- do 380(MH+); p.f.:151,4°C.

1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 1,56 - 1,70 (m, 2 H), 2,11 (d, J= 11,85 Hz1 2 H),

2,24 (t, J=11,27 Hz, 2 H), 2,85 (d, J=11,56 Hz, 2 H), 3,56 (s, 2 H), 3,96 (br. s., 1 H), 5,24 (br. s., 1 H), 6,63 (d, J=9,25 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=8,38 Hz, 1 H), 7,28 (d, J=9,25 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,42 (d, J=9,25 Hz, 1 H).

Exemplo 18

6-Í1 -(3.4,5-triflúor-benziD-piperidin-4-ilamino1-piridazina-3-carbonitrila (E18)

Uma mistura de 6-cloro-piridazina-3-carbonitrila (D4) (1,32 g, 9,46 mmols), 1-(3,4,5-triflúor-benzil)-piperidin-4-ilamina (D8) (2,10 g, 8,6 mmols) e di-isopropiletilamina (2,25 ml, 12,9 mmols) em acetonitrila (12 ml) foi agitada a 120°C por 20 minutos, com irradiação de micro-ondas (forno de micro-ondas Milestone). Diclorometano, água e uma solução saturada de carbonato de sódio foram então adicionados. As camadas orgânicas foram filtradas através de algodão, evaporadas a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel; 0-2 % de amônia em metanol (7M) / diclorometano). As frações desejadas foram recolhidas e evaporadas a vá- cuo. O resíduo foi precipitado de éter di-isopropílico para dar E18 (2,210 g, 74%) como um sólido. C17Hi6F3N5 requer 347; encontrado 348 (MH+); p.f.: 185°C.

1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 1,52 - 1,69 (m, 2 H), 2,10 (d, J=12,14 Hz, 2 H), 2,21 (t, J=10,69 Hz, 2 H), 2,83 (d, >11,85 Hz, 2 H), 3,44 (s, 2 H), 3,95 (br. s., 1 H), 5,17 (br. s., 1 H), 6,62 (d, J=9,25 Hz, 1 H), 6,89 - 7,07 (m, 2 H), 7,41 (d, J=9,25 Hz, 1 H). Exemplo 19

6-[1-(3.5-diflúor-benzil)-piperidin-4-ilamino1-4,5-dimetil-piridazina-3-carboni- trila (E19)

Uma mistura de 6-cloro-4,5-dimetil-piridazina-3-carbonitrila (D11) 5 (0,120 g, 0,72 mmol), 1-(3,5-diflúor-benzil)-piperidin-4-ilamina (D5) (0,194 g,

0,86 mmol) e di-isopropiletilamina (0,188 ml, 1,08 mmol) em acetonitrila foi agitada a 180°C por 20 minutos, com irradiação de micro-ondas (forno de micro-ondas Biotage), e em seguida mais uma vez a 180°C por mais 30 mi- nutos. Diclorometano, água e uma solução saturada de carbonato de sódio 10 foram então adicionados. A fase orgânica foi separada, filtrada através de algodão e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel; 0-1 % de amônia em metanol (7M) / diclorometano). As frações desejadas foram recolhidas e o solvente foi evaporado a vácuo para dar E19 (0,108 g, 42%) como um sólido. C19H21F2N5 requer 357; encontrado 15 358 (MH+).

1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,57 (qd, *7=11,58, 3,63 Hz, 2 H), 2,07 (s, 3 H), 2,15 (d, J=12,65 Hz, 2 H), 2,18 - 2,27 (m, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 2,85 (d, J=11,82 Hz, 2 H), 3,49 (s, 2 H), 4,23 - 4,39 (m, 1 H), 4,46 (d, J= 7,46 Hz, 1 H), 6,69 (tt, J=8,91, 2,28 Hz, 1 H), 6,82 - 6,95 (m, 2 H).

Para vários compostos, os pontos de fusão foram determinados

em tubos capilares abertos em um aparelho FP62 Mettler. Os pontos de fu- são foram medidos com um gradiente de temperatura de 3 ou 10 °C/minuto. A temperatura máxima foi de 300 °C. Os pontos de fusão foram lidos em um mostrador digital e foram obtidos com as incertezas experimentais que nor- malmente são associadas a este método analítico.

Os exemplos adicionais a seguir (E1 - E6, E8 - E12 e E14) fo- ram preparados a partir de D3 e dos aldeídos ou agentes alquilantes corres- pondentes, por procedimentos similares àqueles descritos para os exemplos E7 e E13.

N

R1 N'

Kl Exemplo R1---\ Ponto de Fórmula Peso mo¬ MH+ fusão (0C) molecular lecular E15 F 187,9 C17H17F 2N5 329 330 E16 F 170,3 C18H18F3N5 361 362 FvvI F^^ E17 F V 151,4 CieHi7F 4N5 379 380 FvI F F^^ E18 O- 185 C17H16F3N5 347 348 LL LL O exemplo (E20) a seguir foi preparado por procedimentos simi- lares àquele descrito para o exemplo E19.

Exemplo r1 \ R3 R4 Fórmula Peso mo¬ MH+ molecular lecular E19 F Me Me C19H21F2N5 357 358 E20 F H Me C18H19F2N5 343 344 A massa de alguns compostos foi registrada com LC-MS (es- pectroscopia de massa acoplada a cromatografia líquida). O método que foi usado está descrito abaixo:

A medição por HPLC foi efetuada usando um HP 1100 da Agi- 5 Ient Technologies compreendendo uma bomba (quaternária ou binária) com um desgaseificador, um classificador automático, um forno de coluna, um detector com sistema de diodo (DAD) e uma coluna conforme especificado nos métodos respectivos abaixo. O fluxo da coluna foi dividido para um es- pectrômetro de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de io- 10 nização por "electrospray". Nitrogênio foi usado como o gás nebulizador. A temperatura da fonte foi mantida em 140 0C. A aquisição de dados foi feita com um software MassLynx-OpenIynx. HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna ACE-C18 (3,0 μιη, 4,6 x 30 mm) da Advanced Chromato- graphy Technologies, com uma taxa de fluxo de 1,5 ml/min, a 40°C. As con- 15 dições de gradiente usadas são: 80 % de A (0,5 g/l de solução de acetato de amônio), 10 % de B (acetonitrila), 10 % de C (metanol) a 50 % de B e 50 % de C em 6,5 minutos, a 100 % de B em 7 minutes e equilibradas de volta para as condições iniciais em 7,5 minutos até 9,0 minutos. Volume de inje- ção 5 μΙ. Os espectros de massa de alta resolução (tempo de voo, TOF) fo- 20 ram adquiridos somente no modo de ionização positiva por varredura de 100 a 750 em 0,5 segundo usando um tempo de residência de 0,1 segundo. A voltagem da agulha capilar foi 2,5 kV para o modo de ionização positiva e a voltagem do cone foi 20 V. Leucina-Encefalina foi a substância de referência usada para a calibração de massa de retenção ("lock mass calibration")

Exemplo Rt (minutos) (MH+) E14 4,89 412 E19 4,33 358 E20 4,10 344 Os nomes químicos a seguir referem-se aos números dos e-

xemplos:

6-[1 -(3,4-diflúor-benzil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrila (E1), 6-[1-(4-flúor-benzil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrila (E2), 6-[1-(4-cloro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrila (E3), 6-[1-(3-flúor-4-metil-benzil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrila (E4), 6-[1-(3-flúor-benzil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrila (E5), 6-[1-(4-metil-benzil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrila (E6),

6-[1 -(4-trifluorometil-benzil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrila (E7), 6-[1-(3-flúor-4-trifluorometil-benzil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carboni- trila (E8),

6-[1 -(4-metil-3-trifluorometil-benzil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carboni- trila (E10),

6-['i-(2-fiúor-5-trÍfÍuorometil-benzil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carboni- trila (E12),

6-[1 -(3-Cloro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrila (E13), 6-[1-(3-Cloro-4-trifluorometóxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbo- nitrila (E14),

6-[1-(3-trifluorometil-benzil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrila (E16),

6-[1 -(3,4,5-triflúor-benzil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrila (E18), 6-[1-(3,5-diflúor-benzil)-piperidin-4-ilamino]-4,5-dimetil-piridazina-3-carboni- trila (E19), e

e-tl-ÍS.õ-diflúor-benziO-pÍperidin^-ilaminol^-metil-piridazina-S-carbonitrila

(E20).

Farmacologia

Afinidade de ligação in vitro para o receptor de D2i humano

Membranas congeladas de células CHO transfectadas com re- ceptor de dopamina D2L humano foram descongeladas, rapidamente homo- geneizadas usando um homogeneizador Ultra-Turrax T25 e diluídas em tampão de ensaio Tris-HCI contendo NaCI1 CaCI2, MgCI2, KCI (50, 120, 2, 1, e 5 mM respectivamente, e o pH ajustado em pH 7,7 com HCI) até dar uma concentração apropriada de proteína otimizada para ligação específica e inespecífica. O radioligante [3H]Espiperona (NEN1 atividade específica -70 Ci/mmol) foi diluído no tampão de ensaio a uma concentração de 2 nmol/L. O radioligante preparado (50 μΙ), junto com 50 μΙ do controle de DMSO a 10 %, Butaclamol (concentração final de 10'6 mol/l), ou o composto de interes- se, foi então incubado (30 min, 37 °C) com 400 μΙ da solução de membranas preparada. A atividade ligada à membrana foi filtrada através de uma colhei- tadeira Packard Filtermate em placas GF/B Unifilter e lavada com o tampão Tris-HCI gelado (50 mM; pH 7,7; 6 x 0,5 ml). Os filtros foram deixados secar antes da adição de fluido de cintilação e contagem em um contador de cinti- iação Topcount. As curvas de percentagem de ligação específica e ligação competitiva foram calculadas usando o software S-Plus (Insightful).

Exemplo pICso D2 5,53 E1 5,39 E2 5,49 E3 5,98 E4 6,39 E5 5,22 E6 6,02 E7 < 5 E8 5,12 E9 5,17 E10 5,19 E11 < 5 E12 5,20 E13 5,49 E14 < 5 Exemplo PIC50 E15 5,18 E16 5,85 E17 5,52 E18 5,24 E19 5,74 E20 5,21 Dissociação rápida

Os compostos apresentando um IC50 menor que 10 μΜ foram testados em um ensaio indireto adaptado de um método publicado por Jo- see E. Leysen e Walter Gommeren, Journal of Receptor Research, 1984, 4(7), 817-845, para avaliar sua taxa de dissociação. Compostos a uma con- centração 4 vezes maior que seu IC50 foram primeiro incubados por uma hora com membranas celulares do receptor de D2L humano em um volume de 2 ml a 25°C, e em seguida filtrados através de um filtro de fibra de vidro com sucção usando um "multividor" de 40 poços. Imediatamente depois, o vácuo foi liberado. 0,4 ml de tampão preaquecido (25°C) contendo 1 nM de [3H]espiperona foi adicionado ao filtro por 5 minutos. A incubação foi inter- rompida pelo início do vácuo e enxague imediato com 2 x 5 ml de tampão gelado. A radioatividade ligada ao filtro foi medida em um espectrômetro de cintilação líquida. O princípio do ensaio baseia-se na pressuposição de que quanto mais rápido um composto se dissocia do receptor de D2, mais rápido a [3H]espiperona se liga ao receptor de D2. Por exemplo, quando receptores de D2 são incubados com clozapina a uma concentração de 1850 nM (4 x IC5o), a ligação de [3H]espiperona é equivalente a 60-70 % de sua capacida- de de ligação total (medida na ausência de fármaco) depois de 5 minutos de incubação no filtro. Quando incubada com outros antipsicóticos, a ligação de [3H]espiperona varia entre 20 e 50 %. Como a clozapina foi incluída em cada etapa de filtração, os compostos testes eram considerados antagonistas de D2 de dissociação rápida se eles dissociassem tão rápido quanto a clozapi- na ou mais rápido que ela. Todos os compostos testados até aqui apresen- taram uma taxa de dissociação mais alta que a clozapina, isto é, > 50 %. Exemplo % de Dissociação E3 87% E4 82% E6 84% E 7 93,50% E8 89,50% E15 93,50% E16 79,50% E17 73% E18 95% E19 83,66% Inibição do teste de agitação induzida por apomorfina em ratos

Ratos machos Wiga Wistar (180-280 g) foram medicados com o composto de teste (sc: por via subcutânea; p.o: por via oral; n = 3 por dose; dose = 0,16, 0,63 e 2,5 mg/kg) ou solvente e em seguida desafiados com 5 apomorfina (1,0 mg/kg, i.v.) em 30 minutos. Os efeitos do composto teste nas mudanças de comportamento foram avaliados segundo o critério do tudo ou nada baseado na distribuição de resultados em uma grande série de dados de controle obtidos nos ratos pré-tratados com solventes.

A agitação induzida por apomorfina (1,0 mg/kg, i.v.), estereotipo 10 (fungada compulsiva, lambida, mastigação), foi avaliada a cada 5 minutos durante a primeira hora após a injeção de apomorfina. O sistema de classifi- cação foi: (3) acentuado, (2) moderado, (1) leve, e (0) ausente. Os critérios para inibição induzida por fármaco da agitação: menos de 6 contagens i- guais a 3 (0,16% falsos positivos; n = 2966), menos de 6 contagens > 2 15 (0,0% falsos positivos) ou menos de 7 contagens > 1 (0,0% falsos positivos). A tabela abaixo dá a dose ativa mais baixa à qual 3 de 3 ratos testados sa- tisfizeram um dos critérios para inibição induzida por fármaco da agitação.

Exemplo Dose sc Dose p.o mg/kg mg/kg D2 2,5 Exemplo Dose sc Dose p.o mg/kg mg/kg Ε1 2,5 E2 0,63 0,63 E3 0,63 E4 0,16 E5 2,5 E6 2,5 E7 0,63 2,5 E8 2,5 2,5 E9 2,5 E10 >2,5 E12 >2,5 E13 2,5 E15 0,63 1,25 E16 0,63 0,63 E17 0,63 1,25 E18 0,63 1,25 E19 0,63 2,5 E20 2,5

Claims

1.<formula>formula see original document page 741</formula> ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma forma estereoisomérica do mesmo, em que R é hidrogênio ou Ci-6alquila; R1 é fenila; fenila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, ciano, Ci-4alquila, Ci_4alquilóxi, perflúor Ci.4alquila, e trifluorometóxi; tienila; tienüa substituída com 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em halo e Ci-4alquila; Ci-4alquila; Ci.4alquila substituída com hidroxila, Ca-ecicloalquila ou C5.7cicloalquenila; C3^cicloalquila; ou C5-7 ciclo- alquenila; R2 é hidrogênio ou Ci-6alquila; R3 e R4 cada um independentemente são hidrogênio, Ci.4alquila ou halo, ou R3 e R4 juntos formam um anel carbocíclico de 5, 6 ou 7 mem- bros ou um anel heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros compreendendo pelo menos um átomo de oxigênio, nitrogênio ou enxofre.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R, R3 e R4 são hidrogênio.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é hi- drogênio ou metila.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é 3,5-di- fluorofenila, 3,4,5-trifluorofenila, 3-trifluorometilfenila, 3-flúor-5-trifluorometilfenila ou 3-flúor-4-metilfenila.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto é selecionado do grupo que consiste em 6-[1-(3,5-diflúor-benzil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrila,6-[1-(3-trifluorometil-benzil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrila, .6-[1-(3-flúor-5-trifluorometil-benzil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3- carbonitrila, .6-[1-(3,4,5-triflúor-benzil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrila, e .6-[1-(3-flúor,4-metil-benzil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrila.

6. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1 para uso como medicamento.

8. Composto de acordo com a reivindicação 7 para uso como antipsicótico.

9. Composto de acordo com a reivindicação 7 para uso como um medicamento no tratamento ou na prevenção de esquizofrenia, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio delirante, distúrbio psi- cótico breve, distúrbio psicótico compartilhado, distúrbio psicótico devido a uma condição médica geral, distúrbio psicótico induzido por substância, dis- túrbio psicótico inespecífico; psicose associada à demência, distúrbio de- pressivo maior, distúrbio distímico, distúrbio disfórico pré-menstrual, distúr- bio depressivo inespecífico, distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II, distúrbio ciclotímico, distúrbio bipolar inespecífico, distúrbio do humor devido a uma condição médica geral, distúrbio do humor induzido por substância, distúrbio do humor inespecífico, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio ob- sessivo-compulsivo, distúrbio do pânico, distúrbio de estresse agudo, distúr- bio de estresse pós-traumático; retardamento mental; distúrbios pervasivos do desenvolvimento; distúrbios por deficiência de atenção, distúrbios por deficiência de atenção/hiperatividade, distúrbios dissociativos do comporta- mento; distúrbio de personalidade do tipo paranoide, distúrbio de personali- dade do tipo esquizoide, distúrbio de personalidade do tipo esquizotípico; distúrbios de tic, síndrome de Tourette, dependência química, abuso de substâncias; abstinência de substâncias; tricotilomania.

10. Processo para preparar um composto de fórmula (I) <formula>formula see original document page 43</formula> em que R, R1 - R4 são como definidos na reivindicação 1, compreendendo a etapa de (a) reagir um intermediário de fórmula (II) <formula>formula see original document page 43</formula> (II) em que R2 - R4 são como definidos na reivindicação 1, com um intermediá- rio de fórmula R1 -C(=0)-R2, onde ReR são como definidos na reivindicação1, na presença de um agente redutor e um catalisador ácido, em um solvente inerte à reação; ou (b) reagir um intermediário de fórmula (VII) <formula>formula see original document page 43</formula> (VII) em que R3 e R4 são como definidos na reivindicação 1, com um intermediário de fórmula (VIII) <formula>formula see original document page 43</formula> (VIII) em que R, R1 e R2 são como definidos na reivindicação 1, na presença de uma base em um solvente inerte à reação.