ES2354910T3

ES2354910T3 - Procedimiento para la preparación de piperacilina sódica liofilizada en combinación con tazobactama sódica, con una estabilidad mejorada tras la reconstitución.

Info

Publication number: ES2354910T3
Application number: ES06830298T
Authority: ES
Inventors: Josep Salvador; Pere Lloveras; Norbert Atzl; Jose Diago; Joan Cabre; Irina Kosilek
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 2005-12-05
Filing date: 2006-12-01
Publication date: 2011-03-21
Anticipated expiration: 2026-12-01
Also published as: CN101299995B; CN101299995A; EP1959933B1; CA2629599A1; SI1959933T1; DE602006017732D1; JP2009518355A; CA2629599C; DK1959933T3; JP5004964B2; EP1959933A1; US20090186865A1; PL1959933T3; WO2007065862A1; ATE485043T1

Abstract

Procedimiento para la producción de Piperacilina Sódica liofilizada en combinación con Tazobactama Sódica, con estabilidad mejorada de la solución reconstituida, que comprende las etapas de: i. Disolver Piperacilina ácida en combinación con Tazobactama en agua por medio de reacción con bicarbonato sódico y/o carbonato sódico; ii. Desgasificar hasta que el contenido en dióxido de carbono es menor de 200 mg/l; iii. Ajustar el pH a un valor comprendido entre 5,6 y 7,9; iv. Liofilizar.

Description

Campo de la invención

: [0001] Esta invención se refiere a un procedimiento para la producción de Piperacilina Sódica liofilizada en 5 combinación con Tazobactama Sódica.

: [0002] La Piperacilina en combinación con Tazobactama es de utilidad para su administración intravenosa como antibióticos en pacientes hospitalizados con serias infecciones.

: [0003] Concretamente, esta invención se refiere a un procedimiento que incluye además un control del contenido en dióxido de carbono antes de la liofilización. El producto obtenido de este modo presenta una estabilidad al pH acentuada 10 y, por tanto, una resistencia acentuada a la formación de materia en partículas en las soluciones que han de ser administradas por vía parenteral, sin necesidad alguna de componentes adicionales, tales como agentes tampón o agentes quelantes.

Antecedentes de la invención

: [0004] La Piperacilina Sódica sola o en combinación con Tazobactama Sódica es un antibiótico que se utiliza en el 15 tratamiento de infecciones que van desde moderadas a severas causadas por cepas de microorganismos en condiciones tales como neumonía nosocomial debida a Staphylococcus aureus; infecciones intra-abdominales, concretamente apendicitis y peritonitis debidas a Escherichia coli; infecciones de la piel y de la estructura de la piel, incluyendo celulitis, abscesos cutáneos e infecciones isquémicas/diabéticas de los pies causadas por Staphylococcus aureus; e infecciones ginecológicas, concretamente endometritis post-parto o enfermedad inflamatoria pélvica debida a 20 Escherichia coli. La gravedad de estas infecciones ha destacado la necesidad de encontrar un tratamiento fácilmente disponible y fiable.

: [0005] Las infecciones polimicrobianas frecuentemente incluyen patógenos que producen enzimas de beta-lactamasa. Estas enzimas causan normalmente resistencia a penicilinas y cefalosporinas. En ausencia de tratamiento, estos microbios se multiplicarían y medrarían sin impedimento alguno, con consecuencias serias o críticas para el paciente. 25 Básicamente, la Tazobactama inactiva de manera permanente beta-lactamasas, permitiendo que la Piperacilina destruya bacterias susceptibles.

: [0006] Los medicamentos son formulados no solo en emulsiones, suspensiones o soluciones oleosas, sino también como preparados liofilizados que han de ser reconstituidos antes de su uso.

: [0007] Convenientemente, los preparados liofilizados son estables, pueden ser guardados y son fácilmente 30 reconstituidos. Además, los preparados liofilizados se pueden mantener estériles y esencialmente libres de materia insoluble.

: [0008] La Piperacilina Sódica sola o en combinación con Tazobactama Sódica se encuentra disponible como un polvo (producto liofilizado) que es reconstituido por adición de un diluyente de reconstitución compatible antes de la administración intravenosa. 35

: [0009] Sin embargo, cuando la Piperacilina Sódica liofilizada sola o en combinación con Tazobactama Sódica es reconstituida, comienza la formación de materia en partículas.

: [0010] Las materias en partículas se forman a medida que las formulaciones liofilizadas reconstituidas son preparadas y guardadas antes de la administración al paciente. A medida que aumenta el tiempo desde la reconstitución y administración al paciente también lo hace la formación de materias en partículas. Se ha reconocido que la presencia en 40 partículas en solución, particularmente si se inyecta intravenosamente, pueden ser dolorosas. En particular, se ha demostrado que el desarrollo de flebitis por infusión puede estar relacionado con la presencia de materia en partículas en fluidos intravenosos (Remmington’s Pharmaceutical Sciences, 18 edición, Mack Publishing, 1990, página 1567).

: [0011] Cuando se reconstituye Piperacilina Sódica liofilizada sola o en combinación con Tazobactama Sódica, el valor pH de la solución disminuye con el tiempo. 45

: [0012] El descenso del pH es causado principalmente por degradación de Piperacilina en solución. La Piperacilina es un producto beta-lactámico, conocido por ser inestable en soluciones acuosas.

: [0013] A medida que disminuye el valor pH, el equilibrio ácido-base para la Piperacilina (un ácido carboxílico) se desplaza hacia la forma ácido, resultando ello en un riesgo de cristalización de Piperacilina ácida, la cual es muy insoluble en agua. 50

: [0014] Este descenso del pH y consecuentemente el riesgo de formación de materia en partículas, se puede reducir si

: la solución es tamponada antes de la liofilización o si se reduce al mínimo la degradación.

: [0015] Por ejemplo, la Patente US No. 6.207.661 describe una Piperacilina tamponada con citrato, sola o en combinación con Tazobactama, reivindicando una superior estabilidad.

: [0016] La Patente US No. 6.900.184 describe una Piperacilina conteniendo EDTA sola o en combinación con Tazobactama, actuando el EDTA como agente quelante para el zinc, el cual promueve la degradación de la Piperacilina; 5 proviniendo los iones zinc de los materiales plásticos usados en la administración parenteral.

: [0017] Los fármacos parenterales deberán ser inspeccionados visualmente respecto a la presencia de materia en partículas antes de su administración, siempre que ello sea posible. Por tanto, es deseable reducir al mínimo la formación de materia en partículas que se presenta en las composiciones farmacéuticas después de la reconstitución.

: [0018] Si bien las invenciones citadas podrían solucionar el problema de la formación de materia en partículas, las 10 soluciones descritas implican la adición de otros componentes sin actividad terapéutica alguna, es decir, agentes tampón o quelantes. En consecuencia, es deseable encontrar una solución a este problema de la formación de materia en partículas sin ningún otro componente distinto de los productos terapéuticos, es decir, Piperacilina y Tazobactama.

Breve resumen de la invención

: [0019] De manera sorprendente se ha comprobado ahora que la separación completa del dióxido de carbono de la 15 Piperacilina Sódica en combinación con solución de Tazobactama Sódica a bajas concentraciones, antes de la liofilización, se traduce en un método consistente de ajuste del pH al valor pH deseado, resolviendo así el problema de la formación de materia en partículas después del reposo de la solución reconstituida.

: [0020] El dióxido de carbono permanece en solución después de la reacción implicada en la formación de la sal sódica (es decir, procedimiento de disolución), proviniendo de bicarbonato y/o carbonato sódico más Piperacilina ácida y 20 Tazobactama ácida.

: [0021] La separación de dióxido de carbono se efectúa por desgasificación; consiguiéndose esta desgasificación por desorción en vacío o desorción por soplado de gas o por una combinación de ambos métodos. Después de la separación del dióxido de carbono, el pH puede ser ajustado, de un modo consistente, a un valor que evita el riesgo de precipitación de la solución reconstituida. 25

: [0022] Por otro lado, se ha comprobado de manera sorprendente que un procedimiento para disolver Piperacilina ácida y Tazobactama ácida por medio de bicarbonato y/o carbonato sódico, diferente del conocido por el estado de la técnica, se traduce en una degradación mínima, proporcionando así un producto de mejor pureza y, además, ayudando también a reducir al mínimo el problema de la formación de materia en partículas después del reposo de la solución reconstituida. 30

Descripción detallada

: [0023] El ajuste del valor pH de la solución de Piperacilina y Tazobactama antes de la liofilización es de suma importancia con el fin de evitar la precipitación o formación de materia en partículas después de la reconstitución del producto liofilizado.

: [0024] Aunque las regulaciones farmacopeas respecto a Piperacilina Sódica (United States Pharamacopoeia 28ª Ed.) 35 o respecto a la combinación de Piperacilina Sódica y Tazobactama Sódica (Pharmaceutical Forum, Pharmaceutical Previews, vol. 28(6), Nov.-Dic. 2002) permiten ambas un valor pH en el intervalo de 5,0 a 7,0, se ha descubierto que un valor pH en el segmento bajo, es decir, 5,0 a 5,5, conduce inevitablemente a un riesgo de precipitación del producto reconstituido después de unas pocas horas.

: [0025] Esto es debido al desplazamiento del equilibrio ácido-base hacia la forma ácida de Piperacilina, la cual es muy 40 insoluble en agua.

: [0026] Por tanto, parece aconsejable disponer de un valor pH en el segmento alto, es decir 5,6 a 7,0.

: [0027] Con el fin de obtener una solución de Piperacilina Sódica en combinación con Tazobactama Sódica a partir de sus correspondientes ácidos, debe utilizarse bicarbonato y/o carbonato sódico, dado que otras bases, tal como hidróxido sódico, conducen inevitablemente a una degradación intensiva causada por reacciones secundarias. 45

: [0028] De las soluciones de Piperacilina Sódica con Tazobactama Sódica de desprende dióxido de carbono gaseoso. Tales soluciones se preparan por reacciones de los correspondientes ácidos con bicarbonato y/o carbonato sódico. Dicho desprendimiento se ve influenciado por varios factores, por ejemplo, velocidad de adición, velocidad de agitación, geometría del recipiente de reacción, temperatura, presión. Variaciones en estos factores conducen evidentemente a variaciones en la concentración de dióxido de carbono disuelto. Incluso en experimentos estrictamente controlados, se 50 presentan diferencias relativamente altas en cuanto a la concentración de dióxido de carbono.

: [0029] Cantidades desconocidas de dióxido de carbono disuelto interfieren en el valor pH del producto liofilizado de dos maneras:

a) la reacción se detiene en diferentes grados

b) la lectura del valor pH resulta interferida

: [0030] El punto a) es fácilmente entendible cuando se considera el equilibrio de la reacción: 5

A-H + NaHCO3 A-Na+ + CO2 + H2O

en donde A representa o bien Piperacilina ácida o bien Tazobactama ácida.

Piperacilina ácida Tazobactama ácida

: [0031] Cuando el dióxido de carbono se desprende o se desarrolla en diferentes grados desconocidos, la reacción 10 progresa hacia la derecha solo consecuentemente en un grado desconocido y, por tanto, el pH no puede ser ajustado de un modo repetitivo, comprometiendo así el punto de pH final que ha de ser ajustado al valor deseado.

: [0032] Un problema relacionado con el contenido en dióxido de carbono errático, desconocido, después de la disolución, es la inercia considerable observada, causando esta inercia también valores pH erráticos de los productos liofilizados. Esta inercia se observa cuando se ajusta el pH, causando grandes variaciones con cantidades relativamente 15 pequeñas de reactantes añadidos.

: [0033] El punto b) está relacionado con la acidez conferida por el dióxido de carbono disuelto al sistema de disolución. Por tanto, el pH medido tiene una desviación desconocida respecto del valor verdadero, es decir, el valor en donde la concentración de dióxido de carbono es casi cero. Como resultado, el valor pH final del producto liofilizado no puede ser pronosticado en tanto en cuanto que el contenido en dióxido de carbono sea desconocido, puesto que el dióxido de 20 carbono se separa casi por completo después de la liofilización.

: [0034] Por medio de la presente invención se resuelven estos problemas.

: [0035] En una modalidad preferida de la presente invención, se hacen reaccionar Piperacilina ácida y Tazobactama ácida con bicarbonato y/o carbonato sódico en agua como disolvente; la solución de Piperacilina Sódica y Tazobactama Sódica así obtenida se desgasifica a un contenido en dióxido de carbono menor de 200 mg/l y el pH se ajusta a un valor 25 de 5,6 a 7,9.

: [0036] En otra modalidad preferida de la presente invención, se hacen reaccionar Piperacilina ácida y Tazobactama ácida con bicarbonato sódico en agua como disolvente; la solución de Piperacilina Sódica y Tazobactama Sódica así obtenida, se desgasifica a un contenido en dióxido de carbono menor de 75 mg/l y el pH se ajusta a un valor de 6,3 a 7,5. 30

: [0037] Evidentemente, la presente invención se puede aplicar a soluciones de Piperacilina Sódica y Tazobactama Sódica preparadas una de ellas a partir de un producto en la forma ácida y la otra ya en la forma de la sal sódica. Por ejemplo, se puede preparar una solución disolviendo Piperacilina Sódica en agua y haciendo reaccionar entonces Tazobactama ácida con bicarbonato sódico o viceversa.

: [0038] Evidentemente, la presente invención se puede aplicar a soluciones tamponadas de Piperacilina Sódica en 35 combinación con Tazobactama Sódica. Por ejemplo, se puede añadir citrato sódico durante o después de la reacción de Piperacilina en combinación con Tazobactama con bicarbonato sódico y/o carbonato sódico. También se pueden añadir otras sustancias o aditivos, tal como un inhibidor de la formación de materia en partículas.

: [0039] La desgasificación se puede efectuar por medio de aplicación de vacío y/o burbujeo de un gas a través de la solución. 40

: [0040] El burbujeo de nitrógeno, por ejemplo, se puede aplicar durante toda la etapa de adición, ayudando así a que el dióxido de carbono escape de la solución.

: [0041] Con preferencia, se aplica vacío después de la etapa de adición y, más preferentemente, se mantiene durante

: todo el tiempo de reacción después de la adición hasta que se inicia la filtración de la solución.

: [0042] El vacío se puede aplicar a una presión absoluta menor de 300 mBar, con preferencia menor de 100 mBar y más preferentemente menor de 30 mBar.

: [0043] La medición de la concentración de dióxido de carbono se puede efectuar por cualquier método analítico adecuado, preferentemente por medio de un electrodo selectivo. 5

: [0044] Cuando se hace reaccionar Piperacilina ácida y Tazobactama ácida con bicarbonato y/o carbonato sódico, existen varias combinaciones posibles, respecto al orden de adición de estos componentes. La adición podría ser simultánea, pero la espuma formada haría que el procedimiento fuese impracticable.

Piperacilina ácida Tazobactama ácida 10

(y/o Na2CO3) -H2O (y/o Na2CO3) -H2O

Piperacilina Sódica Tazobactama Sódica 15

: [0045] Se han investigado tres combinaciones posibles como alternativas:

A) bicarbonato y/o carbonato sódico sobre Piperacilina ácida y Tazobactama ácida suspendidas en agua

B) Piperacilina ácida sobre bicarbonato y/o carbonato sódico disueltos en agua y luego Tazobactama ácida sobre el conjunto

C) bicarbonato y/o carbonato sódico, Piperacilina ácida y Tazobactama ácida sobre agua 20

: [0046] Para cada alternativa, se han investigado diversas condiciones de temperatura, velocidad de agitación y tiempo de reacción.

: [0047] El procedimiento para la reacción de Piperacilina ácida y Tazobactama ácida con bicarbonato sódico, conocido por el estado de la técnica (Patente US No. 6.900.184), se efectúa por la adición de bicarbonato sódico sobre la Piperacilina ácida y Tazobactama ácida suspendidas en agua. Corresponde, por tanto, al método A). 25

: [0048] Este es el método de adición más aparente, en teoría, puesto que nunca existe un pH alto debido al bicarbonato sódico libre: causando un pH más alto una velocidad de degradación más alta.

: [0049] No obstante, después de estudios más cuidadosos surgieron a la luz algunos inconvenientes:

:  La solución no es completa

:  No puede ser impulsada a bajas temperaturas

:  Es inevitable una fuerte formación de espuma

: [0050] El primer caso es importante debido a que es el origen de problemas potenciales de inercia en el ajuste del pH. Cuando la Piperacilina ácida reacciona con cantidades limitadas de bicarbonato y/o carbonato sódico, como en la última parte de la reacción, esta última es muy lenta. 5

: [0051] Se ha comprobado ahora que si esta reacción se efectúa a temperaturas de 15º C o menores, la reacción es tan lenta que permanece sin disolver una cantidad de producto incluso después de largos periodos de agitación.

: [0052] Además, se ha comprobado, como cabría esperar, que la degradación de productos ya disueltos, es decir Piperacilina y Tazobactama, es considerablemente más rápido a temperaturas próximas a la temperatura ambiente que a temperaturas más bajas. Después de estudios de estabilidad, se ha determinado un punto de inflexión alrededor de 10 15º C.

: [0053] Con este método es inevitable una fuerte formación de espuma, puesto que existe una cantidad de material insoluble, es decir Piperacilina ácida y Tazobactama, en toda la etapa de adición; la Piperacilina ácida es un producto muy hidrófobo, contribuyendo así a la formación de espuma y a la estabilización.

: [0054] El volumen de espuma generada puede ser tan alto como de cuatro veces el volumen original de suspensión. 15 Esto constituye una clara desventaja desde el punto de vista industrial, puesto que existe la necesidad de un recipiente de reacción grande y, además, y el riesgo de que rebose material fuera del recipiente.

: [0055] Después de investigaciones cuidadosas se ha determinado que el método B) es la mejor alternativa. El mismo tiene las siguientes ventajas:

:  Puede ser impulsado a diferentes temperaturas, incluyendo bajas temperaturas 20

:  La solución es completa

:  La formación de espuma es uniforme

: [0056] De este modo, se resuelven los inconvenientes intrínsecos al estado de la técnica.

: [0057] El procedimiento puede efectuarse a bajas temperaturas, reduciéndose así al mínimo la degradación.

: [0058] La solución es completa, solucionándose así el caso relacionado con la inercia en el ajuste del pH y, en 25 adición, se facilita la etapa de filtración, necesaria para hacer estéril la solución antes de la etapa de liofilización.

: [0059] Un producto parenteral, tal como el objeto de la presente invención, especialmente Piperacilina/Tazobactama, ha de ser evidentemente estéril y esto se consigue por medio de una filtración estéril mientras el producto se encuentra en solución.

: [0060] No obstante, la presente invención es adecuada realmente para la preparación de producto oral no estéril. 30

: [0061] La formación de espuma es en este caso un problema mucho menor, puesto que no existe presencia de cantidades grandes de producto insoluble en ningún momento dado. La altura de espuma máxima observada es de dos veces el volumen original, reduciéndose así a la mitad el volumen observado con el método conocido por el estado de la técnica. Es más, la persistencia de espuma, es decir, el tiempo muerto entre adiciones de porciones sólidas, se reduce de manera considerable. 35

: [0062] El método C) es similar al B), pero con ligeros inconvenientes, referentes a la facilidad de operación.

: [0063] De este modo, se proporciona un procedimiento para la producción de Piperacilina Sódica liofilizada, en combinación con Tazobactama Sódica, con una estabilidad mejorada de la solución reconstituida, que comprende las etapas de:

i. Disolver Piperacilina ácida, sola o en combinación con Tazobactama, en agua por medio de reacción con bicarbonato 40 sódico y/o carbonato sódico;

ii. Desgasificar hasta que el contenido en dióxido de carbono es menor de 200 mg/l;

iii. Ajustar el pH a un valor comprendido entre 5,6 y 7,9;

iv. Liofilizar.

: [0064] En una modalidad preferida de la presente invención, se disuelve bicarbonato y/o carbonato sódico en agua, se 45 añade Piperacilina ácida sobre la base como porciones sólidas y luego se añade la Tazobactama ácida como porciones

: sólidas.

: [0065] Las cantidades relativas de reactantes son aproximadamente equimolares, empleando preferentemente un intervalo de relación molar de bicarbonato y/o carbonato sódico con respecto a la suma de Piperacilina ácida y Tazobactama ácida de un exceso de 5% a un defecto de 5% de bicarbonato sódico, más preferentemente de un exceso de 2% a un defecto de 2% e incluso más preferentemente de un exceso de 1% a un defecto de 1%. 5

: [0066] Se prefiere el bicarbonato sódico al carbonato sódico puesto que las primeras soluciones tienen valores pH más bajos y, por tanto, se causa menos degradación.

: [0067] No obstante, se puede emplear carbonato sódico, en combinación o por sí solo con el objetivo de acelerar el proceso de disolución.

: [0068] Por ejemplo, después de iniciarse la adición de Piperacilina y por tanto el pH queda algo tamponado, se puede 10 añadir una cantidad eficaz de carbonato sódico, siempre que la relación molar total de base se encuentre en el intervalo anteriormente indicado.

: [0069] La relación de Piperacilina a Tazobactama es del orden de 20:1 a 1:1, con preferencia de 8:1 a 4:1, expresada como la potencia de ácidos anhidros en el producto liofilizado.

: [0070] Evidentemente, la presente invención se puede aplicar por separado a ambos productos, es decir, Piperacilina 15 Sódica por sí sola y Tazobactama Sódica por sí sola.

: [0071] La temperatura en la etapa de disolución es del orden de 40º C a -5º C, con preferencia del orden de 15º C a 5º C y más preferentemente de 9º C a 5º C.

: [0072] Por ejemplo, se puede disolver bicarbonato y/o carbonato sódico a 40º C y enfriarse la solución a menos de 15º C, con preferencia a menos de 10º C, y con anterioridad a la adición de Piperacilina ácida. 20

: [0073] La adición de Piperacilina ácida puede ser tan rápida como resulte posible, teniendo en cuenta la formación de espuma.

: [0074] Convenientemente, la primera porción añadida de Piperacilina ácida deberá ser mayor de 5%, con preferencia mayor de 10%, de la cantidad total a añadir, con el fin de conseguir en el acto un sistema claramente tamponado.

: [0075] Después de la adición de toda la Piperacilina ácida, el conjunto puede ser agitado durante un periodo de 25 tiempo, por ejemplo 15 o 30 minutos, y luego se inicia inmediatamente la adición de Tazobactama ácida.

: [0076] Durante la adición de sólidos, es decir, Piperacilina ácida y Tazobactama ácida, se puede burbujear cualquier gas adecuado, preferentemente nitrógeno, para fines de desgasificación. Alternativamente, se puede aplicar vacío dentro de la misma etapa, de forma continua o intermitente, con la misma finalidad.

: [0077] Una vez añadidos todos los sólidos, la reacción se deja que se complete durante un periodo de tiempo, durante 30 al menos 10 minutos, preferentemente durante al menos 20 minutos y más preferentemente durante un periodo de 30 a 60 minutos.

: [0078] Durante este tiempo de post-adición, se aplican el burbujeo de nitrógeno y/o el vacío para fines de desgasificación.

: [0079] Después del tiempo de post-adición, se comprueba que el contenido en dióxido de carbono es menor de 200 35 mg/l, con preferencia menor de 100 mg/l y más preferentemente menor de 75 mg/l.

: [0080] Si el contenido en dióxido de carbono es mayor del deseado, se continúa la desgasificación durante un tiempo extra, 15 a 30 minutos por ejemplo, se comprueba de nuevo el contenido en dióxido de carbono y se repite la desgasificación hasta que el contenido en dióxido de carbono se encuentra por debajo del valor perseguido.

: [0081] Una vez que el contenido en dióxido de carbono está por debajo del valor deseado, se comprueba el valor pH 40 para que se encuentre en el intervalo de 5,6 a 7,7, con preferencia 6,0 a 7,3 y más preferentemente 6,3 a 7,1.

: [0082] Si el valor pH se encuentra por debajo del valor deseado, se añade una pequeña cantidad adicional de bicarbonato y/o carbonato sódico; por el contrario, si el valor pH es mayor del deseado, se añade en su lugar una pequeña cantidad adicional de Piperacilina ácida y/o Tazobactama ácida; se deja reaccionar el conjunto durante un periodo de tiempo, 15 a 30 minutos por ejemplo, durante cuyo tiempo se puede efectuar la desgasificación, se 45 comprueba de nuevo el valor pH y se repite el ajuste del pH hasta que el valor pH se encuentra en el intervalo perseguido.

: [0083] El pH ajustado de este modo corresponde a un valor pH después de la liofilización del orden de 5,6 a 7,0, evitando o reduciendo así al mínimo el riesgo de precipitación o formación de materia en partículas de la solución

: reconstituida.

: [0084] La solución así obtenida puede ser filtrada en condiciones estériles, por ejemplo a través de un cartucho de esterilización de 0,2 o 0,1 micrómetros y luego liofilizada por métodos conocidos en la técnica.

: [0085] Se puede emplear cualquier receta de liofilización adecuada. Por ejemplo, la solución se congela a una temperatura menor de -30º C, se aplica vacío a un valor menor de 1 mBar y luego la torta congelada se calienta a 60º C 5 hasta sequedad.

: [0086] La liofilización se puede efectuar en viales o en masa en bandejas.

: [0087] El producto obtenido de acuerdo con la presente invención tiene una estabilidad mejorada de la solución reconstituida. Por ejemplo, el producto se disuelve en agua y se deja reposar durante 24 horas a temperatura ambiente; no se observa precipitación ni opalescencia. La concentración de la solución reconstituida se encuentra normalmente 10 entre 15 y 25%, más frecuentemente alrededor de 20%.

: [0088] El análisis de las impurezas procedentes de la degradación pone en evidencia la estabilidad en la solución.

: [0089] La siguiente tabla resume la degradación del producto obtenido de acuerdo con la presente invención en relación al obtenido de acuerdo con el estado de la técnica.

: Total impurezas - Valores típicos

Inicial: Después de 24 h en solución

Presente invención: 0,50% 1,33%

Muestra comercial: 1,35% 2,76%

15

: [0090] Además, el producto preparado por el procedimiento de la presente invención proporciona una clara ventaja con respecto al producto comercialmente disponible en lo que se refiere al comportamiento en la reconstitución. Ambos productos muestran un tiempo de disolución similar, pero el producto comercialmente disponible desarrolla una fuerte formación de espuma durante la disolución. Mientras que el producto de la presente invención se disuelve para formar una solución limpia que se encuentra lista para su uso, el producto comercialmente disponible necesita varios minutos 20 más hasta que desaparezca la espuma, más del doble del tiempo total para la aplicación.

: [0091] La formación de espuma del producto comercialmente disponible en la reconstitución no permite una clara evaluación de si todo el producto se ha disuelto o si se encuentran todavía algunas partículas en la espuma. Por tanto, por motivos de seguridad, el tiempo para la aplicación ha de ser el tiempo de disolución total que es el tiempo de disolución de una solución clara prolongado por el tiempo de desaparición de la espuma. Además, el producto obtenido 25 de acuerdo con la presente invención permite una dosificación más rápida y más exacta en comparación con un producto que padece de una fuerte formación de espuma tras la reconstitución.

: Tiempo de disolución [min] Tiempo desaparición espuma [min] Tiempo total para la aplicación [min]

Presente invención: 01:05 - 02:25 00:00 01:05 - 02:25

Muestras comerciales: 01:10- 01:55 03:00 - 04:00 04:10 - 05:25

: [0092] El producto obtenido de acuerdo con la presente invención que contiene una mezcla liofilizada de Piperacilina Sódica y Tazobactama Sódica se ajusta a un contenido en agua por debajo de 1,0% (p/p) en un medio de secado y se 30 asegura mediante tamizado que la cantidad de pequeñas partículas (<50 μm) no sea mayor de 10%. Una composición farmacéutica que contiene este producto presenta una baja tendencia a adherirse en el fondo del vial durante la reconstitución, tiene un tiempo rápido de disolución y no muestra formación de espuma.

Partículas subvisibles

: [0093] El contenido en partículas subvisibles (tamaños de partícula 10 μm o 25 μm) es un aspecto crítico en las 35 composiciones farmacéuticas destinadas a aplicación intravenosa. La US P 6900184 establece que los preparados convencionales de Piperacilina Sódica/Tazobactama Sódica tienen resultados insatisfactorios con respecto a la formación de materia en partículas en el caso de que no se formulen con un ácido aminocarboxílico como agente quelante, especialmente cuando se emplean junto con aminoglicósidos antibióticos. De manera sorprendente, el producto obtenido de acuerdo con la presente invención así como la muestra comercial no tienen un contenido crítico en 40

: partículas subvisibles cuando se reconstituyen y transfieren en una bolsa de infusión con o sin filtración. No se observa impacto de un ácido aminocarboxílico como agente quelante (EDTA) ni de la presencia de un aminoglicósido antibiótico (amikacina). Las partículas son determinadas al comienzo (0 h) y después de 24 h.

Preparado: Presente invención Muestra comercial

2,25 g
2,25 g

0 h: 24 h 0 h 24 h


: partículas/5 ml partículas/5 ml

Vial + 10 ml solución EDTA + 10 ml agua + amikacina sin filtración en la bolsa: >10 μm >25 μm 328 3 38 4 776 15 110 16

Vial + 10 ml solución EDTA + 10 ml agua + amikacina con filtración en la bolsa: >10 μm >25 μm 61 8 35 9 61 7 29 13

Vial + 20 ml agua + amikacina sin filtración en la bolsa: >10 μm >25 μm 491 3 104 6 636 10 179 10

Vial + 20 ml agua + amikacina con filtración en la bolsa: >10 μm >25 μm 46 2 69 23 32 3 28 7

Vial + 20 ml NaCl 0,9% + amikacina con filtración en la bolsa: >10 μm >25 μm 21 4 71 18 31 3 42 9

: [0094] Una composición farmacéutica que comprende el producto obtenido de acuerdo con la presente invención no 5 necesita ser formulado con auxiliares adicionales. Las soluciones reconstituidas que utilizan diferentes diluyentes muestran excelente estabilidad y resultados satisfactorios en términos de partículas subvisibles incluso después de transferir la solución reconstituida desde un vial a una bolsa de infusión y guardarse durante un periodo de 7 días.

: [0095] Bolsas de infusión (total de 160 ml de solución) guardada 7 días a 2-8º C.




: Partículas subvisibles

Lote: Diluyente pH 10 μm/5 ml 25 μm/5 ml

Presente invención (vial 2,25 g): Cloruro sódico al 0,9% para inyección 0 días 7 días 4,8 4,6 29 7 0 1

Solución de Ringer lactada: 0 días 7 días 5,6 5,4 27 11 0 1

5% dextrosa: 0 días 7 días 5,0 4,7 33 15 1 1

6% dextrosa en salina: 0 días 7 días 4,9 4,6 73 13 2 0

Muestra comercial (vial 2,25 g): Cloruro sódico al 0,9% para inyección 0 días 7 días 4,9 4,6 162 12 5 1

Solución de Ringer lactada: 0 días 7 días 5,8 5,5 102 5 1 0

5% dextrosa: 0 días 7 días 5,1 4,8 226 7 7 0

6% dextrosa en salina: 0 días 7 días 5,0 4,7 244 50 5 3

: [0096] Todas las determinaciones de partículas subvisibles se efectúan de acuerdo con la US Pharmakopoeia.

Métodos experimentales

Ensayo de la estabilidad de la solución (SST)

: [0097] En un vial de 30 ml se coloca 2,35 g de Piperacilina Sódica o 2,35 g de combinación de Piperacilina 5 Sódica/Tazobactama Sódica 8:1. Se añaden 10,0 ml de agua, se tapa el vial y se sacude hasta la solución total.

: [0098] El vial se deja en reposo durante 24 horas a temperatura ambiente; después de este periodo, se observa el vial respecto a cualquier material insoluble.

: [0099] Claves de resultados:

T: Transparente 10

O: Opalescente

P: Precipitado

Tiempo de disolución, ensayo de la formación de espuma

: [0100] Se coloca en viales polvo liofilizado de Piperacilina Sódica/Tazobactama Sódica 8:1 (2,25 g, 3,37 g, 4,5 g). Se sacude el polvo y se añaden a los viales, por medio de una jeringa, cantidades equivalentes de agua (10, 15, 20 ml). Se 15 observa y se mide el tiempo hasta que se obtiene una solución limpia.

: [0101] Se sacuden viales de muestras comerciales y se añaden a los viales, por medio de una jeringa, cantidades equivalentes de agua (10, 15, 20 ml). Se observa y se mide el tiempo hasta que se obtiene una solución limpia. Se mide el tiempo hasta que desaparece la espuma formada durante la disolución.

: [0102] Tiempo de disolución con respecto al tamaño de partícula: se tamiza polvo liofilizado de Piperacilina 20 Sódica/Tazobactama Sódica 8:1 para obtener tres fracciones: <50 μm, 50-100 μm, >100 μm. Se colocan 3,375 de estas fracciones en viales y se disuelve con 15 ml de agua.

Medición del dióxido de carbono

: [0103] Se emplea un peachímetro/ionómetro combinado. (MultiSeven, Mettler-Toledo; electrodo referencia CO2: 51341200). 25

: [0104] El ionómetro se calibra en el intervalo de 1-1.000 mg CO2/l.

Ejemplo de referencia - sin desgasificación

: [0105] En un reactor agitado de 1 litro, se cargan 109 ml de agua, 60,00 g de Piperacilina (11,2 cMol) monohidratada y 7,24 g (2,4 cMol) de Tazobactama. Con buena agitación se cargan en porciones 13,43 g (13,6 cMol) de bicarbonato sódico durante un periodo de 1 hora. Se continúa la agitación durante 30 minutos y el pH se ajusta a un valor 30 comprendido entre 5,5 y 7,0 por medio de Piperacilina monohidratada (PIC) o bicarbonato sódico (BIC), según sea necesario. La solución se liofiliza entonces.

pH inicial: Ajuste pH ajustado pH final SST

7,2: 0,2 g PIP 6,2 5,2 P

: [0106] pH inicial: antes de ajustar el pH

pH final: después de la liofilización, 35

(de acuerdo con la United States Pharmacopoeia, 28ª Edición).

Ejemplo 1

: [0107] En un reactor agitado de 1 litro, se cargan 109 ml de agua, 60,00 g de Piperacilina monohidratada (equivalente a 58,00 g de ácido anhidro; 11,2 cMol) y 7,25 g (2,4 cMol) de Tazobactama (relación de Piperacilina a Tazobactama 8:1). Con buena agitación, se cargan en porciones, durante un periodo de 1 hora, 11,43 g de bicarbonato sódico (13,6 cMol). Se continúa la agitación durante 30 minutos mientras se aplica vacío a una presión absoluta de 20-30 mBar. Se 5 comprueba por medición que el CO2 está en una cantidad menor de 75 mg/l (si es mayor, se continúa la agitación bajo vacío durante 30 minutos más) y se ajusta el pH a un valor comprendido entre 5,5 y 7,0 por medio de la adición de Piperacilina monohidratada (PIP) o bicarbonato sódico (BIC), según sea necesario. La solución se liofiliza entonces.

pH inicial: mg CO2/l Ajuste pH ajustado pH final SST

7,8: 72 0,4 g PIP 6,8 6,5 T

Ejemplo 2 10

: [0108] En un reactor agitado de 1 litro, se cargan 109 ml de agua y 11,43 g de bicarbonato sódico (13,6 cMol). La temperatura se baja a un valor comprendido entre 6 y 9º C. Con buena agitación se cargan en porciones, durante un periodo de 1 hora, 60,00 g de Piperacilina monohidratada (equivalente a 58,00 g de ácido anhidro; 11,2 cMol) y 7,25 g (2,4 cMol) de Tazobactama (relación Piperacilina a Tazobactama 8:1). Se continúa la agitación durante 30 minutos mientras se aplica vacío a una presión absoluta de 20-30 mBar. Se comprueba por medición que el CO2 está en una 15 cantidad menor de 75 mg/l (si es mayor, se continúa la agitación bajo vacío durante 30 minutos más) y se ajusta el pH a un valor comprendido entre 5,5 y 7,0 por medio de la adición de Piperacilina monohidratada (PIP) o bicarbonato sódico (BIC), según sea necesario. La solución se liofiliza entonces.

pH inicial: mg CO2/l Ajuste pH ajustado pH final SST

7,5: 67 0,4 g PIP 6,6 6,3 T

Ejemplo de referencia 3 20

: [0109] En un reactor agitado de 1 litro, se cargan 109 ml de agua y 11,43 g de bicarbonato sódico (13,6 cMol). La temperatura se baja a un valor comprendido entre 6 y 9º C. Con buena agitación, se cargan en porciones, durante un periodo de 1 hora, 72,90 g (13,6 cMol) de Piperacilina monohidratada. Se continúa la agitación durante 30 minutos mientras se aplica vacío a una presión absoluta de 20-30 mBar. Se comprueba por medición que el CO2 está en una cantidad menor de 75 mg/l (si es mayor, se continúa la agitación bajo vacío durante 30 minutos más) y se ajusta el pH a 25 un valor comprendido entre 5,5 y 7,0 por medio de la adición de Piperacilina monohidratada (PIP) o bicarbonato sódico (BIC), según sea necesario. La solución se liofiliza entonces.

pH inicial: mg CO2/l Ajuste pH ajustado pH final SST

7,9: 61 0,5 g PIP 6,9 6,6 T

Ejemplo de referencia 4

: [0110] En un reactor agitado de 1 litro, se cargan 109 ml de agua, 10,33 g (13,0 cMol) de bicarbonato sódico y 0,69 g 30 (0,3 cMol) de carbonato sódico. La temperatura se baja a un valor comprendido entre 6 y 9º C. Con buena agitación se cargan en porciones, durante un periodo de 1 hora, 72,90 g (13,6 cMol) de Piperacilina monohidratada. Se continúa la agitación durante 30 minutos mientras se aplica vacío a una presión absoluta de 20-30 mBar. Se comprueba por medición que el CO2 está en una cantidad menor de 75 mg/l (si es mayor, se continúa la agitación bajo vacío durante 30 minutos más) y se ajusta el pH a un valor comprendido entre 5,5 y 7,0 por medio de la adición de Piperacilina 35 monohidratada (PIP) o bicarbonato sódico (BIC), según sea necesario. La solución se liofiliza entonces.

pH inicial: mg CO2/l Ajuste pH ajustado (antes de la liofilización) pH final (después de la liofilización) SST

8,1: 64 0,6 g PIP 6,8 6,4 T

Ejemplo 5

: [0111] En un reactor agitado de 1 litro, se cargan 120 ml de agua, 11,43 g de bicarbonato sódico (13,6 cMol) y 2,54 g

: (0,1 cMol) de citrato sódico. La temperatura se baja a un valor comprendido entre 6 y 9º C. Con buena agitación se cargan en porciones, durante un periodo de 1 hora, 60,00 g de Piperacilina monohidratada (equivalente a 58,00 g de ácido anhidro; 11,2 cMol) y 7,25 g (2,4 cMol) de Tazobactama (relación Piperacilina a Tazobactama 8:1). Se continúa la agitación durante 30 minutos mientras se aplica vacío a una presión absoluta de 20-30 mBar. Se comprueba por medición que el CO2 está en una cantidad menor de 75 mg/l (si es mayor, se continúa la agitación bajo vacío durante 30 5 minutos más) y se ajusta el pH a un valor comprendido entre 5,5 y 7,0 por medio de la adición de Piperacilina monohidratada (PIP) o bicarbonato sódico (BIC), según sea necesario. La solución se liofiliza entonces.

pH inicial: mg CO2/l Ajuste pH ajustado pH final SST

6,4: 52 - 6,4 6,5 T

Ejemplo 6

: [0112] En un reactor agitado de 1 litro, se cargan 121 ml de agua y 12,60 g de bicarbonato sódico (15,0 cMol). La 10 temperatura se baja a un valor comprendido entre 6 y 9º C. Con buena agitación se cargan en porciones, durante un periodo de 1 hora, 60,00 g de Piperacilina monohidratada (equivalente a 58,00 g de ácido anhidro; 11,2 cMol). Se continúa la agitación durante 30 minutos mientras se aplica vacío a una presión absoluta de 20-30 mBar. Se comprueba por medición que el CO2 está en una cantidad menor de 75 mg/l (si es mayor, se continúa la agitación bajo vacío durante 30 minutos más) y se ajusta el pH a un valor comprendido entre 5,5 y 7,0 por medio de la adición de 15 Piperacilina monohidratada (PIP) o bicarbonato sódico (BIC), según sea necesario. La solución se liofiliza entonces.

pH inicial: mg CO2/l Ajuste pH ajustado pH final SST

8,0: 58 0,5 g PIP 6,9 6,6 T

Ejemplo 7

: [0113] En un reactor agitado de 1 litro, se cargan 121 ml de agua, 10,08 g de bicarbonato sódico (12,0 cMol) y 1,59 g de carbonato sódico (1,5 cMol; 3,0 cEq). La temperatura se baja a un valor comprendido entre 6 y 9º C. Con buena 20 agitación se cargan en porciones, durante un periodo de 1 hora, 60,00g de Piperacilina monohidratada (equivalente a 58,00 g de ácido anhidro, 11,2 cMol) y 14,50 g (4,8 cMol) de Tazobactama (relación Piperacilina a Tazobactama 4:1). Se continúa la agitación durante 30 minutos mientras se aplica vacío a una presión absoluta de 20-30 mBar. Se comprueba por medición que el CO2 está en una cantidad menor de 75 mg/l (si es mayor, se continúa la agitación bajo vacío durante 30 minutos más) y se ajusta el pH a un valor comprendido entre 5,5 y 7,0 por medio de la adición de 25 Piperacilina monohidratada (PIP) o bicarbonato sódico (BIC), según sea necesario. La solución se liofiliza entonces.

pH inicial: mg CO2/l Ajuste pH ajustado pH final SST

7,9: 66 0,4 g PIP 6,8 6,5 T

Claims

REIVINDICACIONES

1. - Procedimiento para la producción de Piperacilina Sódica liofilizada en combinación con Tazobactama Sódica, con estabilidad mejorada de la solución reconstituida, que comprende las etapas de:

i. Disolver Piperacilina ácida en combinación con Tazobactama en agua por medio de reacción con bicarbonato sódico y/o carbonato sódico; 5

ii. Desgasificar hasta que el contenido en dióxido de carbono es menor de 200 mg/l;

iii. Ajustar el pH a un valor comprendido entre 5,6 y 7,9;

iv. Liofilizar.
2. - Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además una filtración estéril con anterioridad a la liofilización. 10
3. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde se emplean cantidades molares aproximadamente equivalentes de base, concretamente bicarbonato sódico y/o carbonato sódico, con respecto a los ácidos, especialmente Piperacilina ácida en combinación con Tazobactama ácida.
4. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde se emplean cantidades molares aproximadamente equivalentes de bicarbonato sódico con respecto a Piperacilina ácida y Tazobactama ácida. 15
5. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde los ácidos, concretamente Piperacilina ácida en combinación con Tazobactama, se añaden sobre la base, concretamente bicarbonato sódico y/o carbonato sódico, disueltos en agua a una temperatura no mayor de 15º C.
6. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde se añaden Piperacilina ácida y Tazobactama ácida sobre bicarbonato sódico disuelto en agua a una temperatura entre 5 y 9º C. 20
7. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde se aplica desgasificación hasta un contenido en dióxido de carbono menor de 75 mg/l.
8. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la desgasificación se consigue por medio de vacío a una presión absoluta menor de 100 mBar.
9. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la desgasificación se consigue 25 por medio de vacío a una presión absoluta menor de 30 mBar.
10. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el pH se ajusta a un valor entre 6,3 y 7,1.
11. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la relación de Piperacilina a Tazobactama es del orden de 20:1 a 1:1. 30
12. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la relación de Piperacilina a Tazobactama es de 8:1.
13. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la relación de Piperacilina a Tazobactama es de 4:1.