GR1009040B - Φαρμακευτικο οφθαλμικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου - Google Patents
Φαρμακευτικο οφθαλμικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου Download PDFInfo
- Publication number
- GR1009040B GR1009040B GR20160100175A GR20160100175A GR1009040B GR 1009040 B GR1009040 B GR 1009040B GR 20160100175 A GR20160100175 A GR 20160100175A GR 20160100175 A GR20160100175 A GR 20160100175A GR 1009040 B GR1009040 B GR 1009040B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- preservative
- latanoprost
- free pharmaceutical
- pharmaceutical ophthalmic
- polyoxy
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 87
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 title description 20
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 title description 13
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 claims abstract description 49
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 70
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 13
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 13
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 13
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 10
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 9
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 claims description 8
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 claims description 7
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 5
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 5
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 5
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 claims description 4
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 claims description 4
- 238000012371 Aseptic Filling Methods 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 3
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 claims 1
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 6
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 abstract description 3
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 33
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 21
- OKKZZTWDFXEJAH-LRWPTBCASA-N CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 OKKZZTWDFXEJAH-LRWPTBCASA-N 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 10
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 10
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 10
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical class CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 7
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 7
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 7
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 7
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 7
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 7
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 6
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 4
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 4
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 4
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 4
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 4
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 3
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 3
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- -1 polyoxamer 407 Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- HNPFPERDNWXAGS-LZCJLJQNSA-N (e)-7-[3,5-dihydroxy-2-(3-hydroxy-5-phenylpentyl)cyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCC(O)CCC1C(O)CC(O)C1C\C=C\CCCC(O)=O HNPFPERDNWXAGS-LZCJLJQNSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 241000589539 Brevundimonas diminuta Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010018307 Glaucoma and ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000023715 Ocular surface disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102000000471 Prostaglandin F receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050008995 Prostaglandin F receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000871 endothelium corneal Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004955 epithelial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 206010015907 eye allergy Diseases 0.000 description 1
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 1
- 210000000887 face Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 210000003733 optic disk Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000005043 peripheral vision Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 229960004458 tafluprost Drugs 0.000 description 1
- WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N tafluprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\C(F)(F)COC1=CC=CC=C1 WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940126702 topical medication Drugs 0.000 description 1
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 description 1
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004382 visual function Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Η παρούσα εφεύρεση αφορά ένα οφθαλμικό σκεύασμα ελεύθερο συντηρητικού για τη μείωση της υψηλής ενδοφθάλμιας πίεσης περιέχον Λατανοπρόστη ή συνδυασμό Λατανοπρόστης και Τιμολόλης, καθώς και τη μέθοδο παρασκευής αυτών.
Description
ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΟΦΘΑΛΜΙΚΟ ΣΚΕΥΑΣΜΑ ΕΛΕΥΘΕΡΟ ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΟΥ
ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η παρούσα εφεύρεση αφορά υδατικό οφθαλμικό σκεύασμα ελεύθερο συντηρητικού για τη μείωση της υψηλής ενδοφθάλμιας πίεσης, το οποίο περιέχει ανάλογο προσταγλανδίνης F2a ή συνδυασμό αναλόγου προσταγλανδίνης F2a και ανταγωνιστή των β-αδρενεργικών υποδοχέων. Επιπλέον, αυτού του είδους τα ελεύθερα συντηρητικού σκευάσματα συσκευάζονται σε περιέκτη που διασφαλίζει τη φυσική και χημική σταθερότητα του προϊόντος.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Το γλαύκωμα αποτελεί μια εκφυλιστική ασθένεια των οφθαλμών, στην οποία η αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση διακόπτει τη φυσιολογική λειτουργία του οφθαλμού προκαλώντας μη αναστρέψιμη βλάβη στην κεφαλή του οπτικού νεύρου καθώς και απώλεια της οπτικής λειτουργίας. Πιο συγκεκριμένα, ένας γλαυκωματικός ασθενής εμφανίζει απώλεια περιφερικής όρασης και κατόπιν απώλεια κεντρικής όρασης όταν υπάρχει αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση, η οποία αν δεν αντιμετωπιστεί μπορεί να προκαλέσει τύφλωση.
Οι περισσότεροι ασθενείς με γλαύκωμα λαμβάνουν φάρμακα τοπικής χρήσης που ελέγχουν την αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση. Τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται ως επί το πλείστον είναι αγωνιστές των α-αδρενεργικών υποδοχέων, σκευάσματα επινεφρίνης, προσταγλανδίνες που μειώνουν την ενδοφθάλμια πίεση αυξάνοντας την υδατική ροή, ανταγωνιστές των βαδρενεργικών υποδοχέων και αναστολείς καρβονικής ανάδρασης, οι οποίοι δρουν μειώνοντας την υδατική παραγωγή. Αν και η καθιερωμένη θεραπευτική αγωγή για την ελάττωση της ενδοφθάλμιας πίεσης είναι η τοπική χρήση β-αναστολέων, κατά τα πρόσφατα χρόνια έχει αυξηθεί η χρήση προσταγλανδινών ως αρχική θεραπεία.
Πιο συγκεκριμένα, τα ανάλογα Προσταγλανδίνης F2a χρησιμοποιούνται ευρέως για την αντιμετώπιση του γλαυκώματος και της οφθαλμικής υπερτονίας λόγω της αποτελεσματικότητάς τους και των περιορισμένων συστημικών παρενεργειών. Τα περισσότερα ανάλογα προσταγλανδίνης F2a περιγράφονται στις ευρεσιτεχνίες US-B5886035, US-B-5807892 και US-B-6096783 και περιλαμβάνουν Ταφλουπρόστη, Τραβοπρόστη, Λατανοπρόστη, Βιματοπρόστη και άλλα.
Η Λατανοπρόστη είναι εκλεκτικός προστανοειδής αγωνιστής υποδοχέων FP, ο οποίος μειώνει την ενδοφθάλμια πίεση αυξάνοντας την εκροή του υδατοειδούς υγρού. Η μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης στον άνθρωπο ξεκινά τρεις με τέσσερις ώρες μετά τη χορήγηση και η μέγιστη δράση επιτυγχάνεται μετά από οκτώ με δώδεκα ώρες. Η μείωση της πίεσης διατηρείται για τουλάχιστον 24 ώρες.
Η Λατανοπρόστη είναι άχρωμο έως υποκίτρινο ιξώδες έλαιο με μοριακό βάρος 432,59 και είναι πρακτικά αδιάλυτο σε ύδωρ, άφθονα διαλυτό σε αιθανόλη και εξαιρετικά διαλυτό σε ακετυλονιτρίλιο.
Σχεδόν όλα τα ανάλογα της προσταγλανδίνης F2a είναι πρακτικά αδιάλυτα σε ύδωρ. Συνεπώς είναι αναγκαίο να επιλυθεί το πρόβλημα της διαλυτότητας ώστε να παραχθούν κατάλληλα και σταθερά οφθαλμικά διαλύματα. Η ευρεσιτεχνία ΕΡ-Β-2 178504 αφορά προσθήκη πολυοξυ-15-υδροξυστεατικής ένωσης ως διαλυτοποιητή στα οφθαλμικά διαλύματα προσταγλανδίνης.
Μια άλλη κατηγορία φαρμάκων που χρησιμοποιούνται ευρέως για την αντιμετώπιση της οφθαλμικής υπερτονίας και του γλαυκώματος είναι οι ανταγωνιστές των β-αδρενεργικών υποδοχέων, γνωστοί και ως β-αναστολείς. Αυτή η κατηγορία φαρμάκων χρησιμοποιείτο για την αντιμετώπιση της στηθάγχης, της υπέρτασης, των διαταραχών του καρδιακού παλμού αλλά και άλλων τέτοιων καταστάσεων, τα τελευταία χρόνια όμως η τοπική χορήγηση στους οφθαλμούς έχει παρατηρηθεί ότι μειώνει την ενδοφθάλμια πίεση σε ασθενείς με οφθαλμική υπερτονία και γλαύκωμα.
Η μηλεϊκή Τιμολόλη είναι ένας μη εκλεκτικός β-αναστολέας με πολλά πλεονεκτήματα σε σχέση με άλλες θεραπείες για το γλαύκωμα. Εμφανίζει μεγαλύτερη διάρκεια δράσης, ελάχιστη απώλεια δραστικότητας καθ’ όλη την διάρκεια της δόσης καθώς και ιδιότητες τοπικού αναισθητικού σε σχέση με άλλους β-αναστολείς. Οι ευρεσιτεχνίες US-B-4195085 και US-B-4861760 περιγράφουν τη χρήση Τιμολόλης ως οφθαλμικό φάρμακο.
Η μηλεϊκή Τιμολόλη είναι λευκή έως υπόλευκη, άοσμη κόνις με μοριακό βάρος 432,5 και είναι διαλυτή σε ύδωρ, αιθανόλη και μεθανόλη, ελάχιστα διαλυτή σε χλωροφόρμιο και προπυλενική γλυκόλη και αδιάλυτη σε αιθέρα και κυκλοεξάνιο.
Σε μεγάλο ποσοστό των ασθενών με οφθαλμική υπερτονία οι προσταγλανδίνες από μόνες τους δεν επιφέρουν επαρκή μείωση της πίεσης ώστε να επιτευχθεί ο επιθυμητός στόχος. Ως αποτέλεσμα, πολλοί εκ των παραπάνω ασθενών χρειάζονται περισσότερα του ενός φαρμάκου. Καθώς η συμμόρφωση των ασθενών μειώνεται όταν οι ασθενείς υποχρεούνται να χρησιμοποιούν πολλαπλά φάρμακα για την αντιμετώπιση ενός προβλήματος, η παρούσα εφεύρεση παρέχει επίσης συνδυασμούς σταθερής δόσης (FDC) που περιέχουν συνδυασμό Λατανοπρόστης και Τιμολόλης σε μια ενιαία φαρμακοτεχνική μορφή.
Η ευρεσιτεχνία ΕΡ-Α-2714007 αφορά υδατικά οφθαλμικά σκευάσματα ελεύθερα συντηρητικού, τα οποία περιέχουν Λατανοπρόστη, Τιμολόλη και τουλάχιστον μία πολυβινυλική αλκοόλη.
Συνεχίζει ωστόσο να υφίσταται ανάγκη δημιουργίας ενός δραστικού και ασφαλούς οφθαλμικού σκευάσματος για τοπική χρήση, το οποίο να περιέχει Λατανοπρόστη ή συνδυασμό Λατανοπρόστης και Τιμολόλης που να έχει βελτιωμένη σταθερότητα, καλύτερη διαλυτότητα και λιγότερες παρενέργειες. Πιο συγκεκριμένα, υφίσταται ανάγκη δημιουργίας σκευάσματος ελεύθερου συντηρητικού, το οποίο θα συσκευάζεται σε περιέκτες πολλαπλών χρήσεων και θα παρέχει επαρκή δόση στον ασθενή, χωρίς απώλεια φαρμάκου.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Κύριος στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η ανάπτυξη ενός σταθερού οφθαλμικού σκευάσματος ελεύθερου συντηρητικού, το οποίο να περιέχει Λατανοπρόστη ή συνδυασμό Λατανοπρόστης και Τιμολόλης και να χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση της οφθαλμικής υπερτονίας παρέχοντας σημαντική βελτίωση έναντι των σκευασμάτων της προηγούμενης στάθμης της τεχνικής.
Στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή μιας οφθαλμικής σύνθεσης που θα επιλύει τα προβλήματα που σχετίζονται με τη χαμηλή υδατοδιαλυτότητα των αναλογών προσταγλανδίνης F2a.
Μια περαιτέρω προσέγγιση της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή οφθαλμικών διαλυμάτων που χορηγούνται εύκολα υπό μορφή σταγόνων.
Ένας επιπλέον στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενός θερμοδυναμικά σταθερού, υδατικού φαρμακευτικού σκευάσματος ελεύθερου συντηρητικού περιέχοντος Λατανοπρόστη ή συνδυασμό Λατανοπρόστης και Τιμολόλης για οφθαλμική χρήση, το οποίο σκεύασμα να αντιμετωπίζει επαρκώς τα θέματα που σχετίζονται με την οφθαλμική ανεκτικότητα σε ασθενείς με γλαύκωμα.
Μια ακόμα πτυχή της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενός ελεύθερου συντηρητικού οφθαλμικού σκευάσματος για τοπική εφαρμογή, το οποίο θα περιέχει Λατανοπρόστη ή συνδυασμό Λατανοπρόστης και Τιμολόλης, και το οποίο θα είναι βιοδιαθέσιμο και με ικανοποιητικό χρόνο ζωής.
Επιπροσθέτως, στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενός οφθαλμικού προϊόντος που δεν θα περιέχει αντιμικροβιακά συντηρητικά, θα είναι συσκευασμένο σε περιέκτη πολλαπλών χρήσεων που διατηρεί το προϊόν στείρο και θα είναι εξίσου αποτελεσματικό από θεραπευτικής απόψεως όσο και τα προϊόντα με συντηρητικά.
Σύμφωνα με τους παραπάνω στόχους της παρούσας εφεύρεσης παρέχεται φαρμακευτικό σκεύασμα ελεύθερο συντηρητικού για οφθαλμική χορήγηση, το οποίο περιέχει ως δραστική ουσία Λατανοπρόστη ή συνδυασμό Λατανοπρόστης και Τιμολόλης καθώς και ικανή ποσότητα ενός διαλυτοποιητή ώστε να επιτευχθεί επαρκής διαλυτότητα.
Σύμφωνα με μια άλλη προσέγγιση της παρούσας εφεύρεσης παρέχεται η μέθοδος παρασκευής ενός οφθαλμικού σκευάσματος ελεύθερου συντηρητικού, το οποίο περιέχει Λατανοπρόστη ή συνδυασμό Λατανοπρόστης και Τιμολόλης καθώς και ικανή ποσότητα ενός διαλυτοποιητή και η οποία μέθοδος αποτελείται από τα κάτωθι στάδια:
-Προσθήκη διαδοχικά σε ύδωρ προς έγχυση κατάλληλων ποσοτήτων χλωριούχου νατρίου, διένυδρου δισόξινου φωσφορικού νατρίου, άνυδρου φωσφορικού δινατρίου, διένυδρου εδετικού δινατρίου σε κάποια σκευάσματα και Τιμολόλης στην περίπτωση του συνδυασμού προϊόντος σταθερής δόσης ώστε να σχηματιστεί το Διάλυμα Λ.
-Προσθήκη σε ύδωρ προς έγχυση κατάλληλης ποσότητας διαλυτοποιητή και Λατανοπρόστης ώστε να σχηματιστεί το Διάλυμα Β.
-Ανάμειξη των διαλυμάτων Α και Β.
-Ρύθμιση της τιμής του pH του διαλύματος που προκύπτει σε 6 προσθέτοντας είτε υδροξείδιο του νατρίου είτε υδροχλωρικό οξύ.
-Ρύθμιση του τελικού όγκου μέσω προσθήκης ύδατος προς έγχυση και ανακατεύοντας έως ότου επιτευχθεί πλήρης ομοιογένεια.
-Εκ νέου ρύθμιση της τιμής του pH του διαλύματος σε 6, εφόσον απαιτείται, προσθέτοντας είτε υδροξείδιο του νατρίου είτε υδροχλωρικό οξύ.
-Ασηπτική πλήρωση των φιαλιδίων μέσω μεμβράνης φίλτρου αποστείρωσης των 0,22 μm.
Μέσω της παρακάτω αναλυτικής περιγραφής καθίστανται εμφανή σε όσους έχουν εξειδικευτεί στο σχετικό αντικείμενο και άλλοι στόχοι και πλεονεκτήματα της παρούσας εφεύρεσης.
ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Για τον σκοπό της παρούσας εφεύρεσης, ένα φαρμακευτικό σκεύασμα περιέχον μια δραστική ουσία ή συνδυασμό δραστικών ουσιών θεωρείται «σταθερό» εάν η παραπάνω ουσία ή συνδυασμός ουσιών αποδομείται λιγότερο ή mo αργά από ό,τι μόνη της ή στα γνωστά της φαρμακευτικά σκευάσματα.
Η οφθαλμική χορήγηση φαρμάκων σχετίζεται πρωταρχικά με την ανάγκη αντιμετώπισης των οφθαλμικών ασθενειών. Ο οφθαλμός είναι το πλέον προσβάσιμο σημείο για τοπική χορήγηση φαρμάκων. Τα οφθαλμικά σκευάσματα είναι στείρα προϊόντα ουσιαστικά ελεύθερα ξένων σωματιδίων τα οποία παρασκευάζονται και συσκευάζονται δεόντως ώστε να είναι κατάλληλα για ενστάλαξη στον οφθαλμό. Χορηγούνται εύκολα είτε από τους νοσηλευτές είτε και από τους ίδιους τους ασθενείς, απορροφώνται και δρουν γρήγορα, έχουν λιγότερες συστημικές παρενέργειες και παρενέργειες στην όραση, μεγάλη διάρκεια ζωής του προϊόντος σε συνθήκες αποθήκευσης και καλύτερη συμμόρφωση των ασθενών.
Σε υδατικά σκευάσματα, τα οποία οφείλουν να είναι στείρα, προστίθενται αντιμικροβιακά συντηρητικά όπως τα οφθαλμικά διαλύματα. Η χρήση συντηρητικών σε τοπικές οφθαλμικές αγωγές είναι ευρέως διαδεδομένη σε κάθε προϊόν που πρόκειται να χρησιμοποιηθεί παραπάνω από μία φορά από τον ασθενή, καθότι έτσι μειώνεται ο κίνδυνος να πολλαπλασιαστούν τα μικρόβια που ενδέχεται να εισέλθουν στο προϊόν μετά την πρώτη χρήση και να μολύνουν τον ασθενή σε μεταγενέστερη χρήση του προϊόντος. Αν και παρέχουν ικανοποιητικές βιοκτόνες ιδιότητες και δεν προκαλούν δυσανεξίες σε βραχυπρόθεσμη χρήση με μικρές συγκεντρώσεις, τα συντηρητικά είναι πιθανό να προκαλέσουν σοβαρές φλεγμονές των οφθαλμών σε περιπτώσεις παρατεταμένης χρήσης σε χρόνιες ασθένειες, όπως γλαύκωμα ή εν δυνάμει οφθαλμικές αλλεργίες.
Τα αντιμικροβιακά συντηρητικά δεν χρησιμοποιούνται σε φιαλίδια οφθαλμικών διαλυμάτων μίας χρήσης, γιατί παρασκευάζονται σε ασηπτικές συνθήκες ή αποστειρώνονται, ενώ το προϊόν του περιέκτη χρησιμοποιείται μία φορά και κατόπιν απορρίπτεται.
Οι ελεύθεροι συντηρητικού περιέκτες μεμονωμένων δόσεων παρουσιάζονται συνήθως ως περιέκτες με αυτοματοποιημένη τεχνολογία παρασκευής-πλήρωσης-σφραγίσματος (blow-fill seal). Ο χρήστης παίρνει το πλαστικό φιαλίδιο και σκίζει ή κόβει το πλαστικό πώμα, αναστρέφει το φιαλίδιο και το πιέζει ώστε να πέσει το οφθαλμικό υγρό μέσα στον οφθαλμό. Τα μειονεκτήματα αυτών των μεθόδων σχετίζονται με την αρκετά περίπλοκη τεχνολογία πλήρωσης των περιεκτών, την ανάγκη για υπερβολική πλήρωση και την ποσότητα των υλικών που απαιτείται για κάθε δόση. Με το μέσο μέγεθος μίας σταγόνας να κυμαίνεται περίπου στα 35μ1 και τον τυποποιημένο εμπορικό της όγκο στα 400-500μ1, καταλήγει να απορρίπτεται η πενταπλή ποσότητα του απαιτούμενου φαρμάκου στην περίπτωση των περιεκτών μεμονωμένων δόσεων. Επιπλέον, απαιτείται μεγάλη ποσότητα υλικού συσκευασίας, που σημαίνει υψηλό κόστος παραγωγής. Άλλο ένα μειονέκτημα αποτελεί το γεγονός ότι, παρά την πληθώρα τεχνικών βελτιώσεων που εφάρμοσαν κάποιοι παρασκευαστές, οι άκρες γύρω από το ακροστόμιο του ανοικτού δοσομετρητή των περιεκτών μεμονωμένων δόσεων μίας χρήσης παραμένουν αιχμηρές και δύνανται να προκαλέσουν ατύχημα στον οφθαλμό του ασθενούς.
Δεδομένου ότι η χρήση οφθαλμικών σταγόνων που περιέχουν συντηρητικά εμπλέκεται στην ανάπτυξη ή την επιδείνωση παθήσεων οφθαλμικής επιφάνειας, υπάρχει η τάση περιορισμού της χρήσης τους μέσω της όσο το δυνατόν μεγαλύτερης μείωσης της συγκέντρωσής τους στις οφθαλμικές σταγόνες. Η παρούσα εφεύρεση παρέχει οφθαλμικές συνθέσεις πλήρως ελεύθερες συντηρητικού. Αυτού του είδους οι συνθέσεις συσκευάζονται σε περιέκτες που δίνουν τη δυνατότητα παρασκευής συνθέσεων ελεύθερων συντηρητικών, ενώ ταυτόχρονα παρέχουν χρόνο ζωής παρόμοιο με τις παραδοσιακές συνθέσεις. Οι περιέκτες της παρούσας εφεύρεσης διασφαλίζουν ότι το φάρμακο παραμένει άνευ μικροβίων ακόμα και μετά από πολλές χρήσεις.
Η συμμόρφωση των ασθενών αυξάνεται σημαντικά, δεδομένου ότι η μέθοδος έγχυσης της παρούσας εφεύρεσης επιτρέπει τη χρήση ελεύθερων συντηρητικού οφθαλμικών σταγόνων χωρίς να υφίσταται ανησυχία για τυχόν παρενέργειες εξαιτίας των συντηρητικών και των βραχυπρόθεσμων και μακροπρόθεσμων συνεπειών, όπως πόνος ή όχληση, αίσθηση ύπαρξης ξένου σώματος, τσούξιμο ή κάψιμο, αίσθηση ξηρότητας οφθαλμού, διάλυση οφθαλμικής επιφάνειας.
Διαπιστώθηκε ότι ο σχεδιασμός του πώματος του περιέκτη έχει ως αποτέλεσμα την παροχή σταγόνων με ακριβές μέγεθος και μικρή διαφοροποίηση στον όγκο μεταξύ κάθε σταγόνας που χορηγείται.
Συνεπώς, παρουσιάζουμε ως παράμετρο της παρούσας εφεύρεσης ένα πολλαπλών χρήσεων οφθαλμικό προϊόν που αποτελείται από έναν περιέκτη με ενσωματωμένο σύστημα αντιβακτηριακής προστασίας, ο οποίος έχει δοσομετρικό ακροστόμιο. Ο λόγος εσωτερικής προς εξωτερική διάμετρο του δοσομετρικού ακροστομίου κυμαίνεται μεταξύ 1:1 και 1:6 και ο περιέκτης έχει ένα οφθαλμικό σκεύασμα που ενσταλάζεται μέσω του ακροστομίου στον οφθαλμό του ασθενούς. Το εν λόγω σκεύασμα είναι ένα ελεύθερο συντηρητικού υδατικό διάλυμα και περιέχει φαρμακευτικά αποδεκτά έκδοχα.
Η τονικότητα παίζει σημαντικό ρόλο στην επιτυχή χορήγηση υδατικού διαλύματος και αναφέρεται στην ωσμωτική πίεση που ασκείται από τα άλατα στο διάλυμα. Για να είναι αποδεκτό ένα διάλυμα για οφθαλμική χρήση απαιτείται να είναι ισοτονικό με το δακρυικό υγρό. Ως παράγοντες τονικότητας μπορούν να επιλεγούν, ενδεικτικά, αλλά όχι περιοριστικά, τα εξής: χλωριούχο νάτριο, μαννιτόλη, δεξτρόζη, γλυκερίνη, χλωριούχο κάλιο, χλωριούχο ασβέστιο, χλωριούχο μαγνήσιο, προπυλενική γλυκόλη και γλυκερόλη. Στην παρούσα εφεύρεση προτιμάται η χρήση χλωριούχου νατρίου ως παράγοντα τονικότητας. Για να παρασκευαστούν ισοτονικά διαλύματα η περιεκτικότητα σε χλωριούχο νάτριο δεν πρέπει να υπερβαίνει το 0,9%. Το οφθαλμικό σκεύασμα σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση αποτελείται από χλωριούχο νάτριο σε περιεκτικότητα που κυμαίνεται μεταξύ 0,25% και 0,50% (κ.ό.).
Τα οφθαλμικά διαλύματα ρυθμίζονται κατά κανόνα σε pH που διασφαλίζει τη μέγιστη σταθερότητα για τα φάρμακα που περιέχουν. Τα ρυθμιστικά διαλύματα χρησιμοποιούνται για να ελαχιστοποιήσουν κάθε μεταβολή του pH κατά την αποθήκευση που θα επηρέαζε τη σταθερότητα και τη διαλυτότητα του φαρμάκου. Οι τιμές του pH που κυμαίνονται μεταξύ 5,8 και 6,2 θεωρούνται ιδανικές για τα οφθαλμικά διαλύματα της παρούσας εφεύρεσης. Κατά προτίμηση το pH προσαρμόζεται σε 6. Οι κατάλληλοι ρυθμιστικοί παράγοντες περιλαμβάνουν, ενδεικτικά αλλά όχι περιοριστικά, διένυδρο δισόξινο φωσφορικό νάτριο, άνυδρο φωσφορικό δινάτριο, υδροχλωρικό οξύ, υδροξείδιο του νατρίου, όξινο ανθρακικό νάτριο.
Οι χηλικές ενώσεις είναι μια κατηγορία ενώσεων συναρμογής ή συμπλοκών που αποτελούνται από ένα κεντρικό άτομο μετάλλου που προσαρτάται σε ένα μεγάλο μόριο σε κυκλική ή δακτυλιοειδή δομή. To EDTA (διένυδρο εδετικό δινάτριο) είναι χηλική ένωση ασβεστίου ιδιαιτέρως δραστική στους στενούς συνδέσμους μεταξύ επιθηλιακών κυττάρων, των οποίων η ακεραιότητα φαίνεται ότι εξαρτάται από Ca<+2>. Είναι γνωστό ότι δημιουργεί υπερδομικές μεταβολές στο επιθήλιο του κερατοειδούς που έχουν ως αποτέλεσμα τη μείωση των συνολικών λιπόφιλων χαρακτηριστικών αυτού του ιστού και τη διεύρυνση των μεσοκυττάριων διαστημάτων. Αυτές οι μεταβολές της φυσιολογίας του επιθηλίου ή ενδοθηλίου του κερατοειδούς σχετίζονται με αλλαγές στην ενυδάτωση του κερατοειδούς καθώς και με την ικανότητα του φαρμάκου να διαπεράσει τον κερατοειδή. Το οφθαλμικό σκεύασμα σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση αποτελείται από διένυδρο εδετικό δινάτριο σε περιεκτικότητα έως 0,15% (κ.ό.).
Οι παράγοντες διαλυτοποίησης χρησιμοποιούνται για να βελτιώσουν τη διαλυτότητα των ελάχιστα υδατοδιαλυτών φαρμάκων, όπως τα ανάλογα προσταγλανδίνης F2a. Οι παράγοντες διαλυτοποίησης μπορούν να επιλεγούν, ενδεικτικά αλλά όχι περιοριστικά, μεταξύ πολυοξυ-40-υδρογονωμένου καστορέλαιου (Cremophor RH-40), πολυοξυ-35 καστορέλαιου (Cremophor EL), πολυοξαμερούς 407, πολυσορβάτης 20, χλωριούχου βενζαλκονίου, κυκλοδεξτρινών, λεκιθίνης, βενζυλικής αλκοόλης, βενζοϊκού βενζυλίου.
Το ισοζύγιο υδρόφιλου και λιπόφιλου χαρακτήρα (HLB) ενός παράγοντα διαλυτοποίησης αποτελεί μέτρο του βαθμού κατά τον οποίο είναι υδρόφιλο ή λιπόφιλο και καθορίζεται υπολογίζοντας τις τιμές για τις διάφορες περιοχές του μορίου. Στην παρούσα εφεύρεση χρησιμοποιούνται παράγοντες διαλυτοποίησης με HLB >10. Στην παρούσα εφεύρεση προτιμάται η χρήση Cremophor RH-40, Cremophor EL, πολυσορβάτης 20 και πολυοξαμερούς 407 λόγω της υψηλής τιμής του HLB. Ακόμα προτιμότερα στην παρούσα εφεύρεση χρησιμοποιούνται Cremophor RH-40, Cremophor EL και πολυοξαμερές 407.
Έκπληξη προκάλεσε η διαπίστωση ότι όταν συμπεριληφθούν συγκεκριμένες ποσότητες παραγόντων διαλυτοποίησης σε υδατικά οφθαλμικά διαλύματα Λατανοπρόστης ελεύθερα συντηρητικού, είτε μόνα τους είτε σε συνδυασμό με Τιμολόλη, τότε η φαρμακοτεχνική μορφή εμφανίζει επαρκή διαλυτότητα και βιοδιαθεσιμότητα. Η παρούσα εφεύρεση περιέχει είτε κάποιο παράγωγο καστορέλαιου, π.χ. Cremophor RH-40 ή Cremophor EL σε περιεκτικότητα της τάξης του 1,5%-5% (κ.ό.), ή κάποιον συνδυασμό Cremophor RH 40 με Πολυοξαμερές 407. Το Πολυοξαμερές 407 περιέχεται σε περιεκτικότητα 1,5%-3% (κ.ό.).
Τα διαλύματα που προορίζονται για οφθαλμική χρήση πρέπει να είναι στείρα. Οι συνήθεις μέθοδοι αποστείρωσης είναι με ξηρή θερμότητα, με ατμό υπό πίεση και με αέριο, οι μέθοδοι αυτοί ωστόσο ενδέχεται να προκαλέσουν αποδόμηση της δραστικής ουσίας. Για τον λόγο αυτό στην παρούσα εφεύρεση η μέθοδος που προτιμήθηκε ήταν η αποστείρωση με ασηπτική διήθηση. Διατίθενται αρκετά είδη φίλτρων τα οποία περιλαμβάνουν τα εξής: υδρόφιλο φθοριούχο πολυβινυλιδένιο, υδρόφιλο τροποποιημένο φθοριούχο πολυβινυλιδένιο, πολυαιθεροσουλφόνη, διπλή μεμβράνη πολυαιθεροσουλφόνης, υδρόφιλη τροποποιημένη πολυαιθεροσουλφόνη, υδρόφιλο πολυτετραφθοροαιθυλένιο, Ν66 posidyne, νάιλον. Στην παρούσα εφεύρεση προτιμάται το υδρόφιλο φίλτρο τροποποιημένου φθοριούχου πολυβινυλιδένιου (PVDF) των 0,22 pm.
Η μέθοδος παρασκευής που ακολουθήθηκε σε όλα τις συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης περιγράφεται παρακάτω:
Παρασκευή του Διαλύματος A
• Σε καθαρό δοχείο κατάλληλου μεγέθους προστίθεται το 70% του ύδατος προς έγχυση.
• Προστίθεται κατάλληλη ποσότητα χλωριούχου νατρίου στο δοχείο αναδεύοντας παράλληλα έως ότου διαλυθεί.
• Προστίθεται κατάλληλη ποσότητα διένυδρου δισόξινου φωσφορικού νατρίου στο δοχείο αναδεύοντας παράλληλα έως ότου διαλυθεί.
• Προστίθεται κατάλληλη ποσότητα άνυδρου φωσφορικού δινατρίου στο δοχείο αναδεύοντας παράλληλα έως ότου διαλυθεί.
• Προστίθεται κατάλληλη ποσότητα διένυδρου εδετικού δινατρίου στο δοχείο αναδεύοντας παράλληλα έως ότου διαλυθεί (στα σκευάσματα που περιέχουν χηλική ένωση).
• Προστίθεται κατάλληλη ποσότητα μηλεϊκής Τιμολόλης στο δοχείο αναδεύοντας παράλληλα έως ότου διαλυθεί (σε περίπτωση που πρόκειται για προϊόν συνδυασμού σταθερής δόσης).
Παρασκευή του Διαλύματος Β
• Σε ένα ξεχωριστό καθαρό δοχείο κατάλληλου μεγέθους προστίθεται το 10% του ύδατος προς έγχυση.
• Προστίθεται κατάλληλη ποσότητα ενός παράγοντα διαλυτοποίησης ή/και έτερου παράγοντα διαλυτοποίησης στο δοχείο αναδεύοντας παράλληλα έως ότου διαλυθεί. · Προστίθεται κατάλληλη ποσότητα Λατανοπρόστης στο παραπάνω δοχείο και το διάλυμα αναδεύεται έως ότου επιτευχθεί πλήρης διάλυση.
Παρασκευή του τελικού διαλύματος
• Το διάλυμα Β μεταφέρεται ποσοτικά στο δοχείο παρασκευής του διαλύματος Α και το μείγμα αναδεύεται έως ότου επιτευχθεί πλήρης ομογενοποίηση.
• Το δοχείο του διαλύματος Β ξεπλένεται δύο φορές με ύδωρ προς έγχυση και όλες οι εκπλύσεις προστίθενται στο τελικό μείγμα.
• To pH του διαλύματος προσαρμόζεται στο 6,00 (εφόσον απαιτείται) μέσω προσθήκης είτε υδροξειδίου του νατρίου είτε υδροχλωρικού οξέος 0,1 Ν ή 1 Ν. • Ο όγκος του διαλύματος προσαρμόζεται στον τελικό όγκο μέσω προσθήκης ύδατος προς έγχυση και το διάλυμα αναδεύεται έως ότου επιτευχθεί πλήρης ομογενοποίηση. • To pH του διαλύματος ελέγχεται εκ νέου και προσαρμόζεται στο 6,00 (εφόσον απαιτείται) μέσω προσθήκης είτε υδροξειδίου του νατρίου είτε υδροχλωρικού οξέος 0,1 Ν ή 1 Ν.
• Ασηπτική πλήρωση των φιαλιδίων μέσω μεμβράνης φίλτρου αποστείρωσης των 0,22 μm.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ
Στα παρακάτω παραδείγματα δοκιμάστηκαν διάφοροι παράγοντες διαλυτοποίησης.
Στα αρχικά στάδια ανάπτυξης της σύνθεσης η παρούσα εφεύρεση επικεντρώθηκε σε οφθαλμικό σκεύασμα περιέχον Cremophor RH-40 ως παράγοντα διαλυτοποίησης. Η κύρια λειτουργία του Cremophor RH-40 στο διάλυμα είναι η μικκυλιοποίηση, δηλαδή ο σχηματισμός μικκυλίων που εγκλωβίζουν τα μόρια του φαρμάκου στο κέντρο. Πέραν της μικκυλιοποίησης, τα μόρια του φαρμάκου εμπεριέχονται και στον υδρόφοβο πυρήνα του Cremophor RH-40.
Στην παρούσα εφεύρεση δοκιμάστηκαν διάφορες περιεκτικότητες του Cremophor RH-40 για να διαπιστωθεί η επίδραση της περιεκτικότητας του Cremophor RH-40 α) στη μικκυλιοποίηση του εκδόχου του φαρμάκου και β) στο προφίλ σταθερότητας του προϊόντος.
Πίνακας 1 : Σκευάσματα 1 -5 Λατανοπρόστης
Πίνακας 2: Σκευάσματα 1 - 5 Λατανοπρόστης - Τιμολόλης
Οι φυσικοχημικές ιδιότητες και η ποσότητα της δραστικής των δισκίων των Σκευασμάτων 1-5 παρουσιάζονται στους πίνακες 3 & 4 παρακάτω.
Πίνακας 3: Φυσικοχημικές ιδιότητες και ποσότητα της δραστικής των Σκευασμάτων 1-5 Λατανοπρόστης.
Πίνακας 4: Φυσικοχημικές ιδιότητες και ποσότητα της δραστικής των Σκευασμάτων 1-5 Λατανοπρόστης - Τιμολόλης.
Σύμφωνα με τα αποτελέσματα, όσο υψηλότερη η περιεκτικότητα σε Cremophor RΗ-40 τόσο μικρότερη η επιφανειακή τάση του διαλύματος. Είναι γνωστό από τη βιβλιογραφία ότι η επιφανειακή τάση των διαλυμάτων αλλάζει σημαντικά ανάλογα με τη συγκέντρωση του επιφανειοδραστικού . Συνεπώς, όσο αυξάνει η περιεκτικότητα σε Cremophor RH-40 τόσο περισσότερα μικκύλια σχηματίζονται στο υδατικό διάλυμα με αποτέλεσμα τον έντονο εγκλωβισμό μορίων του φαρμάκου. Κατά την εισαγωγή του Cremophor RH-40 στο σύστημα αρχικά διαχωρίζονται στη στοιβάδα διεπαφής. Η ελεύθερη ενέργεια του συστήματος μειώνεται χαμηλώνοντας την ενέργεια της διεπαφής (που υπολογίζεται ως περιοχή επί επιφανειακή τάση) και απομακρύνοντας τα υδρόφοβα μέρη του επιφανειοδραστικού από την επαφή με ύδωρ.
Κατόπιν, όταν η κάλυψη επιφάνειας από το Cremophor RH-40 αυξάνεται, τότε η ελεύθερη ενέργεια επιφάνειας (επιφανειακή τάση) μειώνεται και το επιφανειοδραστικό αρχίζει να σχηματίζει μικκύλια τα οποία μειώνουν εκ νέου την ελεύθερη ενέργεια του συστήματος μέσω μείωσης της περιοχής επαφής των υδρόφοβων μερών του επιφανειοδραστικού με ύδωρ.
Λαμβάνοντας υπόψη την μελέτη αξιολόγησης για το Cremophor RH-40, τα σκευάσματα με Cremophor RH-40 με περιεκτικότητα μεγαλύτερη του 1,5% κ.ό. είναι προτιμότερα.
Στο επόμενο στάδιο η ανάπτυξη της σύνθεσης επικεντρώνεται στο Cremophor EL.
Πίνακας 5: Σκευάσματα 6- 8 Λατανοπρόστης
Πίνακας 6: Σκευάσματα 6 - 8 Λατανοπρόστης - Τιμολόλης
Οι φυσικοχημικές ιδιότητες και η ποσότητα της δραστικής των δισκίων των Σκευασμάτων 6-8 παρουσιάζονται στους πίνακες 7 & 8 παρακάτω.
Πίνακας 7: Φυσικοχημικές ιδιότητες και ποσότητα της δραστικής των Σκευασμάτων 6-8 Λατανοπρόστης.
Πίνακας 8: Φυσικοχημικές ιδιότητες και ποσότητα της δραστικής των Σκευασμάτων 6-8 Λατανοπρόστης - Τιμολόλης.
Είναι προφανές ότι όσο υψηλότερη η περιεκτικότητα σε Cremophor EL τόσο μικρότερη η επιφανειακή τάση του διαλύματος. Λαμβάνοντας υπόψη τη μελέτη αξιολόγησης για το Cremophor EL, τα σκευάσματα με Cremophor EL με περιεκτικότητα μεγαλύτερη του 2,5% κ.ό. είναι προτιμότερα.
Εκτός από τα παράγωγα καστορέλαιου (Cremophor EL & RH-40) η ανάπτυξη της σύνθεσης επικεντρώνεται και σε εναλλακτικούς παράγοντες διαλυτοποίησης. Το Πολυοξαμερές 407 εφαρμόζεται είτε ως μοναδικό επιφανειοδραστικό στο διάλυμα είτε σε συνδυασμό με Cremophor RH-40 (Πίνακες 9 & 10). Η ανάπτυξη επικεντρώνεται στον συνδυασμό των παραγόντων διαλυτοποίησης ως καίρια πρόταση για τη μείωση της επιφανειακής τάσης.
Πίνακας 9: Σκευάσματα 9- 12 Λατανοπρόστης
Πίνακας 10: Σκευάσματα 9 - 12 Λατανοπρόστης - Τιμολόλης
αποτέλεσμα) 100,0
Οι φυσικοχημικές ιδιότητες και η ποσότητα της δραστικής των δισκίων των Σκευασμάτων 9-12 παρουσιάζονται στους πίνακες 11 & 12 παρακάτω.
Πίνακας 11: Φυσικοχημικές ιδιότητες και ποσότητα της δραστικής των Σκευασμάτων 9-12 Λατανοπρόστης.
ρ ής ρ ης
Πίνακας 12: Φυσικοχημικές ιδιότητες και ποσότητα της δραστικής των Σκευασμάτων 9-12 Λατανοπρόστης - Τιμολόλης.
δραστικής Λατανοπρόστης
Σύμφωνα με τα αποτελέσματα προτιμάται το πολυοξαμερές 407 περιεκτικότητας 1,5% κ.ό. Οι συνεργίες που αναπτύσσονται μεταξύ Cremophor RH-40 και πολυοξαμερούς 407 μειώνουν αποτελεσματικά την επιφανειακή τάση σε σύγκριση με σκευάσματα που περιέχουν μόνο Cremophor RH-40. Αυτό μπορεί να εξηγηθεί από τον αυξημένο σχηματισμό συνεργιστικών μικκυλίων στο διάλυμα, τα οποία εγκλωβίζουν τα μόρια του φαρμάκου και έχουν ως αποτέλεσμα την παρατεταμένη αποδέσμευση ελεύθερης ενέργειας επιφάνειας του συστήματος.
Αντιστοίχως, η ανάπτυξη της σύνθεσης επικεντρώνεται στα σκευάσματα που περιέχουν πολυσορβάτη 20 είτε μόνη της ως παράγοντα διαλυτοποίησης είτε σε συνδυασμό με Cremophor RH-40.
Πίνακας 13: Σκευάσματα 13 - 15 Λατανοπρόστης
Πίνακας 14: Σκευάσματα 13 - 15 Λατανοπρόστης - Τιμολόλης
Οι φυσικοχημικές ιδιότητες και η ποσότητα της δραστικής των δισκίων των Σκευασμάτων 13-15 παρουσιάζονται στους πίνακες 15 & 16 παρακάτω.
Πίνακας 15: Φυσικοχημικές ιδιότητες και ποσότητα της δραστικής των Σκευασμάτων 13-15 Λατανοπρόστης.
Πίνακας 16: Φυσικοχημικές ιδιότητες και ποσότητα της δραστικής των Σκευασμάτων 13-15 Λατανοπρόστης - Τιμολόλης.
Σύμφωνα με τα αποτελέσματα προτιμάται η πολυσορβάτη 20 περιεκτικότητας 1% κ.ό. Όπως συμβαίνει και με το Cremophor RH-40, όσο υψηλότερη η περιεκτικότητα της πολυσορβάτης 20, τόσο μεγαλύτερος ο σχηματισμός μικκυλίων στο διάλυμα και τόσο χαμηλότερη η ελεύθερη ενέργεια του συστήματος. Οι συνεργίες που αναπτύσσονται μεταξύ Cremophor RH-40 και πολυσορβάτης 20 μειώνουν αποτελεσματικά την επιφανειακή τάση σε σύγκριση με σκευάσματα που περιέχουν μόνο Cremophor RH-40. Αυτό μπορεί να εξηγηθεί από τον αυξημένο σχηματισμό συνεργιστικών μικκυλίων στο διάλυμα, τα οποία εγκλωβίζουν τα μόρια του φαρμάκου και έχουν ως αποτέλεσμα την παρατεταμένη αποδέσμευση ελεύθερης ενέργειας επιφάνειας του συστήματος.
Παρομοίως, η ανάπτυξη συνθέσεων επικεντρώνεται σε σκεύασμα που περιέχει διένυδρο εδετικό δινάτριο σε συνδυασμό με Cremophor RH-40.
Πίνακας 17: Σκεύασμα 16 Λατανοπρόστης
Πίνακας 18: Σκεύασμα 16 Λατανοπρόστης - Τιμολόλης
Οι φυσικοχημικές ιδιότητες και η ποσότητα της δραστικής των δισκίων των Σκευασμάτων 16 παρουσιάζονται στους πίνακες 19 & 20 παρακάτω.
Πίνακας 19: Φυσικοχημικές ιδιότητες και ποσότητα της δραστικής του Σκευάσματος 16 Λατανοπρόστης.
Πίνακας 20: Φυσικοχημικές ιδιότητες και ποσότητα της δραστικής του Σκευάσματος 16 Λατανοπρόστης - Τιμολόλης
Σύμφωνα με τα αποτελέσματα, το σκεύασμα διένυδρου εδετικού δινατρίου / Cremophor RH-40 2,5% κ.ό. (Σκεύασμα 16) έχει παρόμοιες φυσικοχημικές ιδιότητες με το σκεύασμα Cremophor RH-40 2,5% (Σκεύασμα 4). Η χηλική ένωση αναμένεται να βελτιώσει την ικανότητα του φαρμάκου να διαπεράσει το επιθήλιο του κερατοειδούς μειώνοντας παράλληλα την όχληση που προκαλείται από το χλωριούχο βενζαλκόνιο. Επίσης, η διεύρυνση των μεσοκυττάριων διαστημάτων αντί της ρήξης της επιθήλιας μεμβράνης στην περίπτωση του χλωριούχου Βενζαλκονίου εμφανίζει τα πλεονεκτήματα του EDTA ως εναλλακτικού βελτιωτικού μέσου της διαπεραστικής ικανότητας του φαρμάκου.
Είναι ήδη γνωστό στη βιβλιογραφία ότι ο μηχανισμός σταθεροποίησης της Λατανοπρόστης είναι ο σχηματισμός μικκυλίων. Τα επιφανειοδραστικά σχηματίζουν μικκύλια κατά τη διάλυση στο διάλυμα και αναστέλλουν την προσρόφηση σε περιέκτες οφθαλμικών σταγόνων καθώς και την υδρόλυση της Λατανοπρόστης. Είναι σύνηθες η υδρόλυση της Λατανοπρόστης να συνοδεύεται από τη δημιουργία οξέος Λατανοπρόστης.
Σύμφωνα με την δημιουργία της σύνθεσης εξετάστηκε το προφίλ σταθερότητας των σκευασμάτων 1, 3, 4, 5, 7, 10, 12, 14 και 16. Η συσκευή είναι ένας πολλαπλών δόσεων ελεύθερος συντηρητικού περιέκτης για ενστάλαξη σταγόνων που διατηρεί το προϊόν στείρο και τον όγκο των σταγόνων σταθερό. Οι περιέκτες τοποθετούνται σε θαλάμους σταθερότητας και παρακολουθούνται δια της μεθόδου χρωματογραφίας HPLC. Οι περιέκτες αποστειρώνονται εκ των προτέρων και πληρούν τις προδιαγραφές της φαρμακοποιίας.
Τα δεδομένα σταθερότητας του βελτιωμένου σκευάσματος κατά την έναρξη της παρακολούθησης (χρόνος μηδέν) καθώς και στους 3 και 6 μήνες σε συνθήκες ψύξης (5°C±3°C), μακροπρόθεσμης (25°C/60%RH), μέσης (30°C/60%RH) και επιταχυνθείσας αποθήκευσης (40°C/75%RH) παρουσιάζονται στους πίνακες 21 & 22.
Πίνακας 21: Δεδομένα σταθερότητας των Σκευασμάτων 1, 3, 4, 5, 7, 10, 12, 14, 16 Λατανοπρόστης
Πίνακας 22: Δεδομένα σταθερότητας των Σκευασμάτων 1, 3, 4, 5, 7, 10, 12, 14, 16 Λατανοπρόστης - Τιμολόλης
Σύμφωνα με τα δεδομένα σταθερότητας όσο υψηλότερη η περιεκτικότητα Cremophor RH-40 τόσο βελτιώνεται η χημική σταθερότητα της φαρμακευτικής σύνθεσης προσταγλανδίνης μέσω του μηχανισμού σχηματισμού μικκυλίων. Η συγκέντρωση Cremophor RH-40 άνω του 1,5% ενδείκνυται για τη σταθεροποίηση της Λατανοπρόστης, δεδομένου ότι το προφίλ σταθερότητας του σκευάσματος είναι σταθερό ακόμα και σε συνθήκες επιταχυνθείσας (40°C/75% RH) αποθήκευσης. Ούτε η πολυσορβάτη 20 ούτε το πολυοξαμερές 407 μπορούν να σταθεροποιήσουν τα σκευάσματα προσταγλανδίνης καθότι η ποσότητα της δραστικής Λατανοπρόστη μειώνεται σε όλες τις συνθήκες αποθήκευσης. Τα μικκύλια αυτών των επιφανειοδραστικών δεν είναι αρκετά ισχυρά ώστε να αναστείλουν είτε την προσρόφηση της Λατανοπρόστης από τον περιέκτη είτε την υδρόλυσή της. Αντιθέτως, ο συνδυασμός Cremophor RH-40 2,5% και πολυοξαμερούς 407 1,5% (Σκεύασμα 12) καθώς και ο συνδυασμός Cremophor RH-40 2,5% και διένυδρου εδετικού δινατρίου (Σκεύασμα 16) σταθεροποιούν το σκεύασμα δεδομένου ότι η ποσότητα της δραστικής Λατανοπρόστη παραμένει σταθερή ακόμα και σε συνθήκες επιταχυνθείσας αποθήκευσης.
Βάσει των φυσικοχημικών ιδιοτήτων και του προφίλ σταθερότητας των υφιστάμενων σκευασμάτων το βέλτιστο σκεύασμα μπορεί να αποτελείται από ένα παράγωγο καστορέλαιου ως παράγοντα διαλυτοποίησης (π.χ. Cremophor EL ή Cremophor RH-40) ή έναν συνδυασμό Cremophor RH-40 με πολυοξαμερές 407 ή συνδυασμό Cremophor RH-40 με διένυδρο εδετικό δινάτριο.
Για να διασφαλιστεί ότι το φίλτρο που χρησιμοποιήθηκε κατά τη διαδικασία παρασκευής δεν κατακρατά τη φαρμακευτική ουσία Λατανοπρόστη και δεν προκαλεί ακάθαρτες προσμείξεις στο τελικό προϊόν, διεξήχθη μελέτη διήθησης. Η διαδικασία προσομοίωσε τη διήθηση κατά την παρασκευή χρησιμοποιώντας διαφορετικές μεμβράνες φίλτρων. Λήφθηκαν δείγματα του διαλύματος πριν και μετά τη διήθηση και στη συνέχεια τα δείγματα αυτά αναλύθηκαν με μεθόδους καθορισμού τόσο της ποσότητας της δραστικής ουσίας όσο και των ακάθαρτων προσμείξεων. Συνολικά εξετάστηκαν τέσσερα υλικά μεμβράνης — υδροφιλικά τροποποιημένο PVDF (φθοριούχο πολυβινυλιδένιο), PTFE (υδρόφιλο πολυτετραφθοροαιθυλένιο), PES (πολυαιθερσουλφόνη) και Νάιλον.
Πριν τη διήθηση έγινε συλλογή 5 δειγμάτων των 2ml έκαστο από το διάλυμα, το οποίο αναλύθηκε ως προς την περιεκτικότητα της δραστικής και των συναφών ουσιών. Μετά τη διήθηση με κάθε μεμβράνη φίλτρου έγινε συλλογή 5 δειγμάτων των 2ml έκαστο από το διάλυμα και το δείγμα του μείγματος αναλύθηκε ως προς την περιεκτικότητα της δραστικής και των συναφών ουσιών. Τα αποτελέσματα της μελέτης φίλτρων απεικονίζονται στους πίνακες 23 & 24 παρακάτω.
Κριτήρια αποδοχής:
Το ποσοστό % του ποσοτικού προσδιορισμού της δραστικής ουσίας του φαρμάκου (API) πριν και μετά τη διήθηση πρέπει να κυμαίνεται στο ±2% .
Η ποσοστιαία μεταβολή των συνολικών ακάθαρτων προσμείξεων ύστερα από διήθηση δεν πρέπει να υπερβαίνει το 5% σε σύγκριση με τη συνολική ποσότητα ακάθαρτων προσμείξεων πριν τη διήθηση.
Πίνακας 23: Αποτελέσματα μελέτης φίλτρων γ Πριν τη διήθηση
Προσδιορισμός ποσότητας δραστικής ια τη Λατανοπρόστη
Ακάθαρτες προσμείξεις
Μετά τη διήθηση
Προσδιορισμός πoσότητας δραστικής
Ακάθαρτες προσμείεις
Πίνακας 24: Αποτελέσματα μελέτης φίλτρων γ Πριν τη διήθηση
Προσδιορισμός ποσότητας δραστικής ια τη Λατανοπρόστη - Τιμολόλη
Ακάθαρτες προσμείξεις
Μετά τη διήθηση
Προσδιορισμός ποσότητας δραστικής
Ακάθαρτες προσμείξεις
Σύμφωνα με τα αποτελέσματα όλων των φίλτρων που μελετήθηκαν, δεν υπάρχουν ενδείξεις απορρόφησης του φαρμάκου από κάποια μεμβράνη φίλτρου, καθώς η ποσότητα της δραστικής φαίνεται να είναι σταθερή τόσο πριν όσο και μετά τη διήθηση.
Παρά το γεγονός ότι τα φίλτρα Νάιλον, PES και PTFE δεν φαίνεται να είναι ευπαθή στην αύξηση του επιπέδου των σχετικών ουσιών κατά τη διαδικασία της διήθησης, το φίλτρο που επιλέχθηκε και θα χρησιμοποιηθεί στη διαδικασία παρασκευής της παρούσας εφεύρεσης είναι το φίλτρο PVDF.
Για να διερευνηθεί πιθανή περίπτωση μόλυνσης του ακροστομίου κατά τη χρήση, δηλαδή μέσω μη ηθελημένου αγγίγματος του ανθρώπινου οφθαλμού, διεξήχθη δοκιμή προσομοίωσης μικροβιακού φορτίου. Παρασκευάστηκε προσομοιωμένο εναιώρημα περιέχον βάκιλο του γένους Brevundimonas Diminuta. Ο δοσομετρητής του ελεύθερου συντηρητικού συστήματος πολλαπλών δόσεων τέθηκε σε λειτουργία βυθίζοντας το ακροστόμιο στο προσομοιωμένο εναιώρημα και αφήνοντάς το σε θερμοκρασία δωματίου ώστε να προσομοιωθούν συνθήκες χρήσης.
Επιπλέον, η αποστείρωση των βελτιστοποιημένων συνθέσεων εξετάστηκε κατόπιν αποθήκευσής τους σε ελεύθερο συντηρητικού περιέκτη πολλαπλών δόσεων για διάστημα 6 μηνών στους 40°C. Τα αποτελέσματα των εν λόγω δοκιμών παρουσιάζονται στον πίνακα 25 παρακάτω.
Πίνακας 25: Αποτελέσματα των δοκιμών αποστείρωσης ελεύθερων συντηρητικού διαλυμάτων οφθαλμικών σταγόνων που περιέχουν Λατανοπρόστη & Λατανοπρόστη -Τιμολόλη σε ελεύθερο συντηρητικού περιέκτη πολλαπλών δόσεων.
Αποστείρωση κατά την αποθήκευση
Έλεγχος αποστείρωσης κατά τη χρήση
Έλεγχoς με προσομοίωση αποστείρωσης κατά τη χρήση
Είναι προφανές ότι ο ελεύθερος συντηρητικού περιέκτης πολλαπλών δόσεων πληροί τις
προδιαγραφές αποστείρωσης για τα ελεύθερα συντηρητικού διαλύματα οφθαλμικών
σταγόνων που περιέχουν Λατανοπρόστη & Λατανοπρόστη - Τιμολόλη.
Οι Πίνακες 26 & 27 παρακάτω απεικονίζουν τα προτιμώμενα σκευάσματα βάσει της
παρούσας εφεύρεσης
Πίνακας 26: Προτιμώμενα σκευάσματα ελεύθερου συντηρητικού διαλύματος οφθαλμικών σταγόνων Λατανοπρόστης
Σ ά % ό
Πίνακας 27: Προτιμώμενα σκευάσματα ελεύθερου συντηρητικού διαλύματος οφθαλμικών σταγόνων Λατανοπρόστης - Τιμολόλης _
Σ ά % ό
Ενόσω η παρούσα εφεύρεση περιγράφεται αναφορικά με τη συγκεκριμένη προσέγγισή της,
όσοι είναι γνώστες του αντικειμένου αντιλαμβάνονται ότι ενδέχεται να γίνουν αρκετές
αλλαγές και τροποποιήσεις στην εφεύρεση χωρίς ωστόσο να υπάρξουν αποκλίσεις από το
πνεύμα και τον στόχο αυτής, όπως αναφέρεται στις αξιώσεις.
Claims (15)
1. Φαρμακευτικό οφθαλμικό σκεύασμα ελεύθερο συντηρητικού περιέχον Λατανοπρόστη ή συνδυασμό Λατανοπρόστης και Τιμολόλης και ικανή ποσότητα ενός παράγοντα διαλυτοποίησης ώστε να επιτευχθεί επαρκής διαλυτότητα.
2. Φαρμακευτικό οφθαλμικό σκεύασμα ελεύθερο συντηρητικού σύμφωνα με την αξίωση 1, όπου ο παράγοντας διαλυτοποίησης επιλέγεται μεταξύ πολυοξυ-40-υδρογονωμένου καστορέλαιου, πολυοξυ-35 καστορέλαιου ή συνδυασμού πολυοξυ-40-υδρογονωμένου καστορέλαιου και πολυοξαμερούς 407.
3. Φαρμακευτικό οφθαλμικό σκεύασμα ελεύθερο συντηρητικού σύμφωνα με την αξίωση 2, όπου η ποσότητα του πολυοξυ-40-υδρογονωμένου καστορέλαιου και του πολυοξυ-35 καστορέλαιου στο σκεύασμα κυμαίνεται μεταξύ 1,5% και 5% κ.ό. και η ποσότητα του πολυοξαμερούς 407 στο σκεύασμα κυμαίνεται μεταξύ 1,5% και 3% κ.ό.
4. Φαρμακευτικό οφθαλμικό σκεύασμα ελεύθερο συντηρητικού σύμφωνα με οποιαδήποτε προηγούμενη αξίωση, το οποίο να περιέχει επίσης και ρυθμιστικούς παράγοντες, έναν παράγοντα τονικότητας και μια χηλική ένωση.
5. Φαρμακευτικό οφθαλμικό σκεύασμα ελεύθερο συντηρητικού σύμφωνα με την αξίωση 4, όπου οι ρυθμιστικοί παράγοντες επιλέγονται μεταξύ διένυδρου δισόξινου φωσφορικού νατρίου και άνυδρου φωσφορικού δινατρίου.
6. Φαρμακευτικό οφθαλμικό σκεύασμα ελεύθερο συντηρητικού σύμφωνα με την αξίωση 4, όπου ο παράγοντας τονικότητας είναι χλωριούχο νάτριο.
7. Φαρμακευτικό οφθαλμικό σκεύασμα ελεύθερο συντηρητικού βάσει της αξίωσης 6, όπου η ποσότητα του χλωριούχου νατρίου στο σκεύασμα κυμαίνεται μεταξύ 0,25% και 0,50% κ.ό.
8. Φαρμακευτικό οφθαλμικό σκεύασμα ελεύθερο συντηρητικού σύμφωνα με την αξίωση 4, όπου η χηλική ένωση είναι διένυδρο εδετικό δινάτριο.
9. Φαρμακευτικό οφθαλμικό σκεύασμα ελεύθερο συντηρητικού σύμφωνα με την αξίωση 8, όπου η ποσότητα του διένυδρου εδετικού δινατρίου είναι έως 0, 15% κ.ό.
10. Φαρμακευτικό οφθαλμικό σκεύασμα ελεύθερο συντηρητικού βάσει οποιοσδήποτε προηγούμενης αξίωσης, όπου το pH του σκευάσματος κυμαίνεται μεταξύ 5,8 και 6,2.
11. Φαρμακευτικό οφθαλμικό σκεύασμα ελεύθερο συντηρητικού βάσει οποιοσδήποτε προηγούμενης αξίωσης, όπου το σκεύασμα αποστειρώνεται μέσω διήθησης με τη χρήση υδρόφιλης τροποποιημένης μεμβράνης PVDF.
12. Φαρμακευτικό οφθαλμικό σκεύασμα ελεύθερο συντηρητικού βάσει οποιοσδήποτε προηγούμενης αξίωσης, το οποίο συσκευάζεται σε περιέκτη πολλαπλών χρήσεων που διαθέτει ενσωματωμένο σύστημα αντιβακτηριακής προστασίας.
13. Μέθοδος παρασκευής ενός φαρμακευτικού οφθαλμικού σκευάσματος ελεύθερου συντηρητικού περιέχον Λατανοπρόστη ή συνδυασμό Λατανοπρόστης και Τιμολόλης και ικανή ποσότητα ενός παράγοντα διαλυτοποίησης ώστε να επιτευχθεί επαρκής διαλυτότητα, η οποία μέθοδος περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια:
-Προσθήκη διαδοχικά σε ύδωρ προς έγχυση κατάλληλων ποσοτήτων χλωριούχου νατρίου, διένυδρου δισόξινου φωσφορικού νατρίου, άνυδρου φωσφορικού δινατρίου, διένυδρου εδετικού δινατρίου σε κάποια σκευάσματα και Τιμολόλης στην περίπτωση του συνδυασμού σταθερής δόσης ώστε να σχηματιστεί το Διάλυμα Α.
-Προσθήκη σε ύδωρ προς έγχυση κατάλληλης ποσότητας διαλυτοποιητή και Λατανοπρόστης ώστε να σχηματιστεί το Διάλυμα Β.
-Ανάμειξη των διαλυμάτων Α και Β.
-Ρύθμιση της τιμής του pH του διαλύματος που προκύπτει σε 6 προσθέτοντας είτε υδροξείδιο του νατρίου είτε υδροχλωρικό οξύ.
-Ρύθμιση του τελικού όγκου μέσω προσθήκης ύδατος προς έγχυση και ανακατεύοντας έως ότου επιτευχθεί πλήρης ομοιογένεια.
-Εκ νέου ρύθμιση της τιμής του pH του διαλύματος σε 6, εφόσον απαιτείται, προσθέτοντας είτε υδροξείδιο του νατρίου είτε υδροχλωρικό οξύ.
-Ασηπτική πλήρωση των φιαλιδίων μέσω μεμβράνης φίλτρου αποστείρωσης.
14. Μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 13, όπου ο παράγοντας διαλυτοποίησης επιλέγεται μεταξύ πολυοξυ-40-υδρογονωμένου καστορέλαιου, πολυοξυ-35 καστορέλαιου ή συνδυασμού πολυοξυ-40-υδρογονωμένου καστορέλαιου και πολυοξαμερούς 407.
15. Μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 13, όπου το σκεύασμα αποστειρώνεται με διήθηση με υδρόφιλη τροποποιημένη μεμβράνη PVDF.
Priority Applications (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20160100175A GR1009040B (el) | 2016-04-19 | 2016-04-19 | Φαρμακευτικο οφθαλμικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου |
| HRP20240496TT HRP20240496T1 (hr) | 2016-04-19 | 2017-04-11 | Farmaceutski oftalmološki sastavi bez konzervansa |
| US16/091,415 US11229596B2 (en) | 2016-04-19 | 2017-04-11 | Preservative free pharmaceutical ophthalmic compositions |
| PT177255114T PT3445331T (pt) | 2016-04-19 | 2017-04-11 | Composições oftálmicas farmacêuticas isentas de conservante |
| HUE17725511A HUE066141T2 (hu) | 2016-04-19 | 2017-04-11 | Tartósítószermentes szemészeti gyógyszerkészítmények |
| SI201731504T SI3445331T1 (sl) | 2016-04-19 | 2017-04-11 | Farmacevtski oftalmični sestavki brez konzervansa |
| FIEP17725511.4T FI3445331T3 (fi) | 2016-04-19 | 2017-04-11 | Säilöntäainevapaita farmaseuttisia oftalmisia koostumuksia |
| EP17725511.4A EP3445331B1 (en) | 2016-04-19 | 2017-04-11 | Preservative free pharmaceutical ophthalmic compositions |
| PL17725511.4T PL3445331T4 (pl) | 2016-04-19 | 2017-04-11 | Kompozycje okulistyczne niezawierające środków konserwujących |
| LTEPPCT/EP2017/025085T LT3445331T (lt) | 2016-04-19 | 2017-04-11 | Farmacinės oftalmologinės farmacinės kompozicijos be konservantų |
| PCT/EP2017/025085 WO2017182138A1 (en) | 2016-04-19 | 2017-04-11 | Preservative free pharmaceutical ophthalmic compositions |
| DK17725511.4T DK3445331T3 (da) | 2016-04-19 | 2017-04-11 | Farmaceutiske oftalmiske sammensætninger uden konserveringsmidler |
| SM20240178T SMT202400178T1 (it) | 2016-04-19 | 2017-04-11 | Composizioni oftalmiche farmaceutiche prive di conservanti |
| RS20240432A RS65403B1 (sr) | 2016-04-19 | 2017-04-11 | Farmaceutske oftalmološke kompozicije bez konzervanasa |
| ES17725511T ES2976358T3 (es) | 2016-04-19 | 2017-04-11 | Composiciones farmacéuticas oftálmicas exentas de conservantes |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20160100175A GR1009040B (el) | 2016-04-19 | 2016-04-19 | Φαρμακευτικο οφθαλμικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1009040B true GR1009040B (el) | 2017-05-19 |
Family
ID=58772530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20160100175A GR1009040B (el) | 2016-04-19 | 2016-04-19 | Φαρμακευτικο οφθαλμικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11229596B2 (el) |
| EP (1) | EP3445331B1 (el) |
| DK (1) | DK3445331T3 (el) |
| ES (1) | ES2976358T3 (el) |
| FI (1) | FI3445331T3 (el) |
| GR (1) | GR1009040B (el) |
| HR (1) | HRP20240496T1 (el) |
| HU (1) | HUE066141T2 (el) |
| LT (1) | LT3445331T (el) |
| PL (1) | PL3445331T4 (el) |
| PT (1) | PT3445331T (el) |
| RS (1) | RS65403B1 (el) |
| SI (1) | SI3445331T1 (el) |
| SM (1) | SMT202400178T1 (el) |
| WO (1) | WO2017182138A1 (el) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US12263119B2 (en) * | 2018-07-09 | 2025-04-01 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. | Opthalmic dispensing device |
| EP4066817A1 (en) * | 2021-03-31 | 2022-10-05 | actrevo GmbH | Stable ophthalmic composition comprising latanoprost |
| US20220370396A1 (en) * | 2021-05-04 | 2022-11-24 | Somerset Therapeutics Llc | Methods for modulating conditions of the eye using novel latanoprost compound ophthalmic compositions |
| US12397017B2 (en) * | 2022-01-12 | 2025-08-26 | Platform Ophthalmic Innovations, LLC | Fortified nutritional lubricating drops for dry eye disease |
| US12064440B2 (en) * | 2022-03-21 | 2024-08-20 | Somerset Therapeutics, Llc | Ophthalmic gel compositions of bimatoprost and timolol and associated methods |
| CA3260788A1 (en) * | 2022-06-27 | 2024-01-04 | Zaklady Farmaceutyczne "Polpharma" Spolka Akcyjna | Preservative-free ophthalmic composition containing a prostaglandin analogue |
| CN119499174A (zh) * | 2024-10-25 | 2025-02-25 | 湖北经济管理大学（长江职业学院） | 一种克林霉素磷酸酯外用溶液的制备方法 |
| GR1011143B (el) * | 2025-04-11 | 2026-03-02 | Ιουλια Τσετη | Οφθαλμικο διαλυμα προσταγλανδινης χωρις συντηρητικα |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6011062A (en) * | 1994-12-22 | 2000-01-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Storage-stable prostaglandin compositions |
| US20040082660A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-04-29 | Ryuji Ueno | Method for treating ocular hypertension and glaucoma |
| EP2127638A1 (en) * | 2008-05-30 | 2009-12-02 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd | Method and composition for treating ocular hypertension and glaucoma |
| US20110319487A1 (en) * | 2010-06-29 | 2011-12-29 | Laboratoires Thea | Polymeric delivery system for a nonviscous prostaglandin-based solution without preservatives |
| GR1008330B (el) * | 2013-10-17 | 2014-10-20 | "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", | Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χορηγηση εχoν βελτιωμενες φυσικες ιδιοτητες και ογκο σταγονας |
| GR1008511B (el) * | 2014-05-19 | 2015-06-05 | ΦΑΡΜΑΤΕΝ ΑΝΩΝΥΜΟΣ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΗ ΚΑΙ ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΙΑΤΡΙΚΩΝ ΚΑΙ ΚΑΛΛΥΝΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ με δ.τ. ΦΑΡΜΑΤΕΝ, | Οφθαλμικο φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου περιεχον τραβοπροστη και τιμολολη |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4195085A (en) | 1975-09-26 | 1980-03-25 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for treating glaucoma by the topical administration of t-butylamino-3-(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yloxy-2-phopanol hydrogen maleate |
| FR2588189B1 (fr) | 1985-10-03 | 1988-12-02 | Merck Sharp & Dohme | Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel |
| US5807892A (en) | 1994-09-30 | 1998-09-15 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of certain prostaglandin analogues to treat glaucoma and ocular hypertension |
| JP3480549B2 (ja) | 1996-12-26 | 2003-12-22 | 参天製薬株式会社 | ジフルオロプロスタグランジン誘導体およびその用途 |
| US6096783A (en) | 1998-12-15 | 2000-08-01 | Alcon Laboratories, Inc. | Cyclobutane prostaglandin analogues as ocular hypotensive agents |
| FR2918891B1 (fr) | 2007-07-20 | 2009-09-25 | Thea Sa Lab | Solution ophtalmique a base de prostaglandines sans conservateur |
| ITRM20080182A1 (it) | 2008-04-07 | 2009-10-08 | Medivis S R L | Preparato oftalmico a base di dorzolamide e latanoprost per il trattamento topico del glaucoma. |
| US8673937B2 (en) | 2008-04-23 | 2014-03-18 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Eye-drop preparation and use thereof |
| US20130149394A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-13 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous ophthalmic composition |
| EA201301332A1 (ru) | 2011-05-27 | 2014-06-30 | Рациофарм Гмбх | ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ, СОДЕРЖАЩИЙ АНАЛОГ PGF2α |
| EP2567689A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-13 | Visiotact Pharma | Ophthtalmic compositions comprising prostaglandin F2 alpha derivatives and hyaluronic acid |
| US8999938B2 (en) * | 2013-06-21 | 2015-04-07 | Gnt Llc | Ophthalmic lipophilic drug delivery vehicle formulations |
-
2016
- 2016-04-19 GR GR20160100175A patent/GR1009040B/el active IP Right Grant
-
2017
- 2017-04-11 PT PT177255114T patent/PT3445331T/pt unknown
- 2017-04-11 PL PL17725511.4T patent/PL3445331T4/pl unknown
- 2017-04-11 RS RS20240432A patent/RS65403B1/sr unknown
- 2017-04-11 LT LTEPPCT/EP2017/025085T patent/LT3445331T/lt unknown
- 2017-04-11 ES ES17725511T patent/ES2976358T3/es active Active
- 2017-04-11 US US16/091,415 patent/US11229596B2/en active Active
- 2017-04-11 HU HUE17725511A patent/HUE066141T2/hu unknown
- 2017-04-11 WO PCT/EP2017/025085 patent/WO2017182138A1/en not_active Ceased
- 2017-04-11 SI SI201731504T patent/SI3445331T1/sl unknown
- 2017-04-11 HR HRP20240496TT patent/HRP20240496T1/hr unknown
- 2017-04-11 FI FIEP17725511.4T patent/FI3445331T3/fi active
- 2017-04-11 DK DK17725511.4T patent/DK3445331T3/da active
- 2017-04-11 EP EP17725511.4A patent/EP3445331B1/en active Active
- 2017-04-11 SM SM20240178T patent/SMT202400178T1/it unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6011062A (en) * | 1994-12-22 | 2000-01-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Storage-stable prostaglandin compositions |
| US20040082660A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-04-29 | Ryuji Ueno | Method for treating ocular hypertension and glaucoma |
| EP2127638A1 (en) * | 2008-05-30 | 2009-12-02 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd | Method and composition for treating ocular hypertension and glaucoma |
| US20110319487A1 (en) * | 2010-06-29 | 2011-12-29 | Laboratoires Thea | Polymeric delivery system for a nonviscous prostaglandin-based solution without preservatives |
| GR1008330B (el) * | 2013-10-17 | 2014-10-20 | "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", | Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χορηγηση εχoν βελτιωμενες φυσικες ιδιοτητες και ογκο σταγονας |
| GR1008511B (el) * | 2014-05-19 | 2015-06-05 | ΦΑΡΜΑΤΕΝ ΑΝΩΝΥΜΟΣ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΗ ΚΑΙ ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΙΑΤΡΙΚΩΝ ΚΑΙ ΚΑΛΛΥΝΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ με δ.τ. ΦΑΡΜΑΤΕΝ, | Οφθαλμικο φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου περιεχον τραβοπροστη και τιμολολη |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUE066141T2 (hu) | 2024-07-28 |
| FI3445331T3 (fi) | 2024-04-17 |
| DK3445331T3 (da) | 2024-04-15 |
| HRP20240496T1 (hr) | 2024-07-05 |
| WO2017182138A1 (en) | 2017-10-26 |
| SMT202400178T1 (it) | 2024-07-09 |
| EP3445331B1 (en) | 2024-01-10 |
| US11229596B2 (en) | 2022-01-25 |
| PL3445331T4 (pl) | 2024-07-22 |
| PT3445331T (pt) | 2024-04-18 |
| EP3445331A1 (en) | 2019-02-27 |
| ES2976358T3 (es) | 2024-07-30 |
| PL3445331T3 (pl) | 2024-07-15 |
| LT3445331T (lt) | 2024-05-10 |
| SI3445331T1 (sl) | 2024-05-31 |
| US20190117562A1 (en) | 2019-04-25 |
| RS65403B1 (sr) | 2024-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| GR1009040B (el) | Φαρμακευτικο οφθαλμικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου | |
| ES2756776T3 (es) | Formulación farmacéutica acuosa de tapentadol para administración oral | |
| KR101809713B1 (ko) | 방부제 없는 프로스타글란딘계 비점성 용액의 고분자 전달 시스템 | |
| US20170182071A1 (en) | Tetracycline topical formulations, preparation and uses thereof in treating an ocular condition | |
| EA034839B1 (ru) | Офтальмологический раствор | |
| KR20170128640A (ko) | 주사용의 안정한 보존제-비함유 산동 및 항-염증 용액 | |
| US20120220637A1 (en) | Ophthalmologic Compositions And Use Mode Thereof | |
| US12336971B2 (en) | Ophthalmic pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| JP2021178845A (ja) | 眼科組成物 | |
| GR1009006B (el) | Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χρηση περιεχον βιματοπροστη και τιμολολη | |
| SK79893A3 (en) | Pharmaceutical agent in form of solution for local administration into eye for treatment of enhanced inside eyes pressure | |
| JP6963651B2 (ja) | エピナスチン又はその塩を含有する水性組成物 | |
| GR1008921B (el) | Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χορηγηση περιεχον δεξαμεθαζονη | |
| TW201130826A (en) | Ophthalmic formulations containing substituted gamma lactams and methods for use thereof | |
| JP5092266B2 (ja) | 眼科用剤 | |
| JPS63502270A (ja) | 散瞳作用を有する眼科用医薬組成物 | |
| CN104873519B (zh) | 一种曲伏前列素眼用组合物及其制备方法 | |
| JP2022125347A (ja) | エピナスチン又はその塩を含有する水性組成物 | |
| HK1118211A (en) | Ophthalmologic compositions and use mode thereof | |
| HK1133598A1 (en) | Ophthalmic oil-in-water emulsions containing prostaglandins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20170804 |