ES2355099T3 - Dispositivo osmótico dentro de un dispositivo osmótico. - Google Patents

Dispositivo osmótico dentro de un dispositivo osmótico. Download PDF

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ES2355099T3 ES01901848T ES01901848T ES2355099T3 ES 2355099 T3 ES2355099 T3 ES 2355099T3 ES 01901848 T ES01901848 T ES 01901848T ES 01901848 T ES01901848 T ES 01901848T ES 2355099 T3 ES2355099 T3 ES 2355099T3
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Marcelo A. Coppari
Joaquina Faour
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Abstract

Un dispositivo osmótico dual para la liberación controlada de un agente activo hacia un ambiente de uso que comprende un primer dispositivo osmótico encerrado dentro de un segundo dispositivo osmótico, en el cual - el primer dispositivo osmótico comprende una primera membrana semipermeable rodeando el núcleo que contiene el primer agente activo; y - el segundo dispositivo osmótico comprende una segunda membrana semipermeable que rodea una composición que contiene un segundo agente activo que rodea al primer dispositivo osmótico, donde cada membrana semipermeable posee al menos un pasaje.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a un dispositivo de suministro para la liberación controlada de agentes activos hacia un ambiente de uso. Más particularmente, la invención se refiere a un dispositivo osmótico dual para el suministro de agentes activos durante un período extendido y prolongado de tiempo. El dispositivo osmótico dual comprende un 5 primer dispositivo osmótico encerrado dentro de un segundo dispositivo osmótico.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los dispositivos osmóticos han demostrado la utilidad del suministro de agentes activos beneficiosos, tales como medicamentos, nutrientes, alimentos, pesticidas, herbicidas, germicidas, alguicidas, reactivos químicos y otros hacia un ambiente de uso de manera controlada durante períodos de tiempo prolongados. Los dispositivos conocidos 10 incluyen tabletas, píldoras y cápsulas.
Los adelantos en el arte previo se han concentrado en desarrollar dispositivos osmóticos con membranas porosas o semipermeables mejoradas, varios revestimientos que rodean el núcleo y/o la membrana semipermeable, agentes osmóticamente efectivos en capas en el núcleo del dispositivo, perfiles de liberación específicos para sustancias activas específicas y composiciones de membrana o núcleo específicas. 15
US-A-4285987 concierne un dispositivo osmótico con un núcleo rodeado por una membrana semipermeable con que posee un pasaje preformado a través de la misma. La membrana esta rodeada por un revestimiento soluble en agua, que a su vez esta rodeado por una membrana microporosa exterior. El revestimiento soluble en agua se disuelve durante sus uso dejando una zona de difusión liquida entre la capa microporosa y la membrana semipermeable. Este dispositivo incluye solo una única capa que contiene droga dentro del dispositivo omótico o dentro de cualquier 20 membrana e incluye solo una única membrana semipermeable.
US-A-4608048 revela un dispositivo omótico para la liberación de un agente hacia un ambiente seleccionado. El dispositivo comprende una pared semipermeable que rodea un primer y un segundo compartimento para contener el agente, y el dispositivo es provisto de medios para la liberación del agente desde ambos compartimentos a través de un único pasaje omótico. 25
US-A-4455143 describe un dispositivo omótico con que posee un núcleo bicapa para la liberación de dos drogas diferentes. Las capas están en arreglo apilado. El núcleo esta rodeado por una membrana semipermeable y por una lamina microporosa exterior. Las capas están divididas por una partición, la cual puede estar hecha por un material semipermeable, microporoso o impermeable. Cada capa del núcleo tiene acceso directo al exterior del dispositivo por un pasaje preformado respectivo. 30
WO-A-98/53802 revela un dispositivo omótico multicapa que incluye un núcleo rodeado por una membrana semipermeable, la cual a su vez, está rodeada por un revestimiento inerte y un revestimiento exterior que contiene droga.
US-A-4,449,983 revela un dispositivo omótico para la liberación de dos drogas beneficiosas hacia un ambiente de uso. El dispositivo comprende una pared que rodea un lumen dividido en un primer compartimento que contiene una 35 droga que está separado por una partición de hidrogel de un segundo compartimento que contiene una droga diferente. Un orificio a través de la pared comunica con el primer compartimento para la liberación de la formulación de la primera droga desde el primer compartimento, y otro orificio a través de la pared comunica con el segundo compartimento para la liberación de la formulación de la droga desde el segundo compartimento.
Mientras que el arte previo revela una amplia variedad de dispositivos osmóticos, ningún arte previo revela un 40 dispositivo osmótico dual que comprenda un primer dispositivo osmótico encerrado dentro de un segundo dispositivo osmótico.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención provee un dispositivo osmótico dual, que provee un dispositivo de liberación controlada de uno o más agentes activos, que comprende un primer dispositivo osmótico encerrado dentro de un segundo 45 dispositivo osmótico. El primer dispositivo osmótico proporciona una liberación controlada de un primer agente activo a través de un pasaje en una primer membrana semipermeable. El segundo dispositivo osmótico proporciona una liberación controlada de un segundo agente activo a través de un segundo pasaje en una segunda membrana semipermeable. Ambos dispositivos suministran sus respectivos agentes activos a través de bombeo osmótico. En algunas realizaciones, el primero y segundo pasaje pueden ubicarse en cualquier parte de sus respectivas membranas 50 semipermeables.
De acuerdo con algunas de las realizaciones preferidas de la invención, a) una o ambas de la primera y segunda membranas semipermeables pierde/ pierden su integridad física y química durante el uso; b) los agentes primero y segundo son los mismos; c) los agentes activos primero y segundo son diferentes; d) la segunda membrana
semipermeable pierde su integridad química después de aproximadamente 3-20 horas luego de la administración; e) el segundo dispositivo osmótico libera la mayoría del segundo agente activo durante aproximadamente 3-30 horas luego de la administración; f) el primer dispositivo osmótico libera la mayoría del primer agente activo después de aproximadamente 20 minutos luego de la exposición a una solución acuosa; g) se libera el segundo agente activo al tracto GI superior a medio y se libera el primer agente activo al tracto GI medio a inferior de un mamífero al cual se le 5 administra el dispositivo osmótico dual; h) el primer dispositivo osmótico proporciona un suministro controlado del primer agente activo y el segundo dispositivo osmótico provee un suministro controlado del segundo agente activo; y/o i) los agentes activos primero y segundo se liberan de manera concurrente, secuencial o superpuesta.
La invención proporciona, además, un dispositivo terapéutico para el suministro de agentes farmacéuticamente activos, variando en solubilidad desde drogas levemente solubles a drogas muy solubles, de manera controlada, 10 continua y aproximadamente a velocidad constante, preferentemente de orden cero, durante un período de tiempo prolongado. En base a los excipientes usados, entre otras cosas, el dispositivo osmótico también puede suministrar drogas de acuerdo con perfiles de liberación de primer orden, pseudo-primer orden, segundo orden o pseudo-segundo orden. Además, el dispositivo osmótico puede proveer la liberación deseada de una droga.
El dispositivo de la presente invención está provisto opcionalmente de un revestimiento externo dispuesto en el 15 exterior del segundo dispositivo osmótico y comprende uno o más agentes activos para la liberación inmediata hacia el ambiente de uso.
Los agentes activos útiles en el dispositivo de suministro incluyen, por ejemplo, compuestos tales como agentes biológica o farmacéuticamente activos, medicamentos, nutrientes, productos alimenticios, insecticidas, pesticidas, herbicidas, germicidas, alguicidas, fungicidas, reactivos químicos, sustancias que regulan el crecimiento, 20 parasiticidas, esterilizantes sexuales, promotores de fertilidad, biocidas, raticidas, desinfectantes, antioxidantes, promotores para el crecimiento de plantas, conservantes, agentes que actúan en la fermentación, inhibidores de la fertilidad, desodorizantes, atenuadores de microorganismos, catalizadores, complementos alimenticios, cosméticos, vitaminas y otros agentes que benefician el ambiente de uso.
Algunas realizaciones específicas de la invención incluyen aquellas en las cuales la sustancia activa es 25 farmacéutica y biológicamente activa o en las cuales el ambiente de uso es el tracto GI de un mamífero.
Otras realizaciones específicas del dispositivo de la invención se utilizan en ambientes biológicos, incluyendo el ambiente oral, ocular, nasal, vaginal, glandular, tracto gastrointestinal, rectal, cervical, intrauterino, arterial, venoso, ótico, oftálmico, sublingual, dérmico, epidérmico, subdérmico, implante, bucal, bioadhesivo, mucosal y demás ambientes similares. Asimismo, se puede utilizar en acuarios, depósitos industriales, instalaciones de laboratorio, hospitales, 30 reacciones químicas y demás instalaciones.
Otras características, ventajas y realizaciones de la invención resultarán obvias para aquellos expertos en el arte, según la siguiente descripción, ejemplos y reivindicaciones.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Las siguientes figuras se brindan a modo ilustrativo solamente y sin intentar limitar el alcance de la presente 35 invención. Las figuras no están realizadas en escala.
La Figura 1 describe una vista lateral seccional de un dispositivo de suministro, de acuerdo con la presente invención.
La Figura 2 describe una vista lateral seccional de un dispositivo alternativo de suministro, de acuerdo con la presente invención.
La Figura 3 describe una vista lateral seccional de un segundo dispositivo alternativo de suministro. 40
La Figura 4 describe una vista lateral seccional de un tercer dispositivo alternativo de suministro.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
El experto en el arte de dispositivos osmóticos comprenderá las definiciones de los términos “membrana semipermeable” y “membrana porosa”. Por membrana semipermeable se entiende una membrana que permite el influjo de un líquido desde el exterior del dispositivo de suministro hacia el interior del dispositivo de suministro, mientras que a 45 su vez permite la liberación del agente activo en el núcleo por bombeo osmótico, a través del pasaje preformado en la membrana semipermeable. Por membrana porosa o microporosa se entiende una membrana que permite la liberación del agente activo en el núcleo por difusión, a través de microporos o poros en una membrana circundante.
La FIG. 1 describe un dispositivo de suministro osmótico dual (1) que comprende un primer dispositivo osmótico (5) y un segundo dispositivo osmótico (2). El primer dispositivo osmótico (5) comprende una primera membrana semipermeable 50 (6) que rodea un núcleo que contiene un primer agente activo (7). El segundo dispositivo osmótico (2) comprende una primera membrana semipermeable (3) que rodea una composición que contiene un segundo agente activo (4), que rodea el primer dispositivo osmótico (5). El dispositivo osmótico dual (1) tiene un pasaje que se extiende desde el núcleo
(7) hasta el exterior del dispositivo. Un dispositivo preparado de acuerdo con esta realización suministrará los agentes activos primero y segundo, en forma simultánea durante un período de tiempo; aunque, el agente activo puede ser liberado a la misma o diferentes velocidades. El agente activo de la composición (4) puede ser liberado a una velocidad que es más rápida o más lenta que la velocidad de liberación del agente activo del núcleo. En general, la mayoría o todos los agentes activos de la composición (4) serán liberados antes que se libere toda la droga del núcleo. 5
El dispositivo de suministro (1) puede realizarse mediante un proceso que comprende los pasos de: a) formar un núcleo comprimido que comprenda un primer agente activo; b) recubrir el núcleo comprimido con una primera membrana semipermeable; c) rodear la primera membrana semipermeable con una composición que contenga un agente activo que comprenda un segundo agente activo; d) rodear la composición que contiene el agente activo con una segunda membrana semipermeable; y e) perforar una apertura a través de la segunda y primera membrana 10 semipermeable y la composición que contiene el agente activo. El experto en el arte entenderá que la composición que contiene el agente activo que comprende la segunda droga puede aplicarse como revestimiento de compresión o pulverizado.
Durante el uso, se expone el dispositivo de suministro (1) a un ambiente de uso acuoso que comprenda un fluido que pueda pasar a través de la membrana semipermeable (3) entrando al revestimiento (4) aumentando así la 15 presión osmótica del segundo dispositivo osmótico para forzar la liberación del segundo agente activo a través del pasaje (8). Luego de un primer período de tiempo, es decir, durante las etapas medias de uso, ha pasado una cantidad suficiente de fluido a través del segundo dispositivo osmótico e ingresado en el primer dispositivo osmótico para ejercer un aumento de presión osmótica en el núcleo del primer osmótico y forzar la liberación del primer agente activo a través del pasaje (8). 20
No es necesario que los pasajes preformados en las membranas semipermeable primera y segunda se ubiquen en forma adyacente entre sí. La FIG. 2 describe una realización alternativa de un dispositivo osmótico dual preparado de acuerdo con la invención. El dispositivo osmótico dual (10) comprende dos pasajes distales u opuestos, donde el primer pasaje (11) se extiende a través de la primera membrana semipermeable (interna) y el segundo pasaje (12) se extiende a través de la segunda membrana semipermeable (externa). Un dispositivo osmótico dual, preparado 25 de acuerdo con esta realización, generalmente suministrará una mayoría de su segundo agente activo del revestimiento antes de comenzar el suministro de su primer agente activo del núcleo.
El dispositivo de suministro (10) puede realizarse mediante un proceso que comprende los pasos de: a) formar un núcleo comprimido que comprende una primera droga; b) recubrir el núcleo comprimido con una primera membrana semipermeable; c) formar al menos un primer pasaje en la primera membrana semipermeable; d) rodear la primera 30 membrana semipermeable con una composición que contenga droga que comprenda una segunda droga; e) rodear la composición que contiene droga con una segunda membrana semipermeable; y f) formar al menos un pasaje (apertura) a través de la segunda membrana semipermeable. El experto en el arte comprenderá que la composición que contiene droga que comprende la segunda droga puede ser aplicada como cobertura de compresión o pulverizado. Debido a que la composición que contiene droga comprende una segunda droga, se aplica luego de que se forma el primer pasaje (o 35 se forman los primeros pasajes) en la primera membrana semipermeable, la composición que contiene droga que comprende una segunda droga obstruirá el/los pasajes. Por lo tanto, cuando se coloca el dispositivo osmótico dual en un ambiente de uso acuoso, no se liberará la primera droga del núcleo hasta que la composición que contiene droga que comprende una segunda droga, haya sido removida (por disolución o erosión, por ejemplo) del o los pasajes/s.
Los pasajes en las membranas semipermeables primera y segunda pueden estar adyacentes entre sí, pero las 40 mismas no necesitan estar comunicadas entre sí, tal como se indica en la Figura 1. La FIG. 3 describe otra realización alternativa del dispositivo de suministro dual. El dispositivo (15) comprende un primer pasaje (16) en la primera membrana semipermeable y un segundo pasaje (17) en la segunda membrana semipermeable, ambos adyacentes e incomunicados entre si. Este dispositivo se prepara de acuerdo con un proceso muy similar a aquél usado para preparar el dispositivo de la FIG. 2, salvo que los pasajes se ubican en la misma cara (mitad) del dispositivo osmótico dual (15). 45
Cada una de las membranas semipermeables del dispositivo osmótico dual puede tener uno o más pasajes. Además, el dispositivo osmótico dual puede estar diseñado para proveer una carga de dosis de una droga. El dispositivo osmótico dual (20) descripto en la FIG. 4 comprende un núcleo comprimido (25) que comprende una primera composición de droga que comprende una primera droga, al menos un excipiente farmacéutico y al menos un osmoagente; una primera membrana semipermeable (24) que rodea el núcleo; una pluralidad de primeros pasajes (27) 50 en la primera membrana semipermeable; una segunda composición de droga (23) que rodea la primera membrana semipermeable, que obstruye los primeros pasajes y que comprende una segunda droga, al menos un excipiente farmacéutico y al menos un osmoagente; una segunda membrana semipermeable (22) que rodea la segunda composición de droga (23); al menos un segundo pasaje (26) en la segunda membrana semipermeable; y una tercera composición de droga de liberación rápida (inmediata) que rodea la segunda membrana semipermeable, que obstruye 55 el segundo pasaje y que comprende una tercer droga y al menos un excipiente farmacéutico. Las drogas primera, segunda y tercera pueden ser independientemente iguales o diferentes. El osmoagente puede ser independientemente igual o diferente en cada caso. El excipiente puede ser independientemente igual o diferente en cada caso. Se debería notar que el segundo pasaje (26) es más grande que cualquiera de los primeros pasajes descriptos. Asimismo, el primer
pasaje puede ser mayor que los segundos pasajes. Alternativamente, puede haber una pluralidad de segundos pasajes y un primer pasaje único.
El dispositivo osmótico dual de la FIG. 4 puede prepararse de acuerdo con un proceso que comprende los pasos de: a) formar un núcleo comprimido que comprende una primera composición de droga que comprende una primera droga, al menos un excipiente farmacéutico y al menos un osmoagente; b) recubrir el núcleo comprimido con 5 una primera membrana semipermeable; c) formar al menos un primer pasaje en la primera membrana semipermeable; d) rodear la primera membrana semipermeable con una segunda composición de droga que comprende una segunda droga, al menos un excipiente farmacéutico y al menos un osmoagente; e) rodear la composición de la segunda droga con una segunda membrana semipermeable; f) formar al menos un pasaje (apertura) a través de la segunda membrana semipermeable; y g) rodear la segunda membrana semipermeable con una tercera composición de droga que se 10 disuelve o erosiona rápidamente, que comprende una tercera droga y al menos un excipiente farmacéutico. El experto en el arte comprenderá que la segunda y tercera composiciones de droga pueden aplicarse como revestimientos de compresión o de pulverizado. Debido a que la segunda composición de droga se aplica luego de que se forma/ forman el/los primer/os pasaje/s en la primera membrana semipermeable, la composición de la segunda droga obstruirá el/los primer/os pasaje/s. Asimismo, la tercera composición de droga obstruirá el/los pasaje/s en la segunda membrana 15 semipermeable.
Las velocidades de liberación controlada del agente activo que proporcionan los dispositivos osmóticos individuales dependerán de, entre otras cosas: a) las composiciones de los dispositivos osmóticos; b) la solubilidad de los agentes activos; c) la disposición de los pasajes en las membranas semipermeables; d) la presencia o ausencia de membranas o revestimientos adicionales que rodean el segundo dispositivo osmótico; e) la presencia o ausencia de 20 membranas o revestimientos adicionales que rodean la membrana semipermeable del primer dispositivo osmótico; f) la difusividad de los agentes activos a través de las membranas semipermeables; g) la presencia o ausencia de membranas o revestimientos adicionales que rodean el primer dispositivo osmótico; h) la presencia o ausencia de un osmopolímero hidrofílico expandible en el núcleo del primer dispositivo osmótico y/o en el revestimiento del segundo dispositivo osmótico; e i) el tamaño y la cantidad de pasajes en las membranas semipermeables. 25
En una realización preferida, la segunda y opcionalmente la primera, membrana semipermeable se vuelve altamente porosa y/o pierde su integridad física hacia la finalización de su uso. Por ejemplo, se puede preferir proveer una segunda membrana semipermeable que pierda su integridad física luego de se haya liberado al menos la mayoría de la composición de la segunda droga. Las membranas semipermeables son preferentemente fisiológicamente inertes.
El dispositivo osmótico dual de la invención puede suministrar independientemente los agentes activos en los 30 dispositivos osmóticos, de acuerdo con perfiles de liberación de orden cero, primer orden, pseudo primer orden, segundo orden, pseudo segundo orden, tercer orden y pseudo tercer orden. Los mecanismos de suministro del agente activo desde el núcleo pueden incluir una liberación retrasada, pH dependiente, pH independiente, sostenida, controlada, y/o predeterminada. Por consiguiente, los perfiles de liberación de los agentes activos incluidos en los dispositivos osmóticos son generalmente independientes entre sí. Si un dispositivo osmótico combinado comprende 35 también un revestimiento externo que contiene una tercera droga, la liberación de la tercera droga será independiente de la liberación de las drogas primera y segunda y la liberación de la tercera droga será generalmente rápida. En cada caso, las drogas primera, segunda y tercera son independientemente iguales o diferentes, lo cual significa que las tres drogas son iguales o diferentes o al menos dos de las drogas son las mismas.
Cuando el agente activo es escasamente soluble en agua y tiene una difusividad baja, la suspensión acuosa 40 del agente activo se libera principalmente al ambiente de uso, a través de al menos un pasaje de la membrana semipermeable de manera controlada durante un primer período de tiempo prolongado.
Tal como se utiliza en la presente descripción, los términos “muy soluble”, “libremente soluble”, “soluble”, “escasamente soluble”, “levemente soluble”, “muy levemente soluble”, y “prácticamente insoluble” o “insoluble” están definidos como se definen en U.S.P., Edic. Nº23, según lo siguiente: 45
Término
Solubilidad del componente en agua (partes del disolvente por parte de componente)
Muy soluble
<1
Libremente soluble
1-10
Soluble
10-30
Escasamente soluble
30-100
Levemente soluble
100-1.000
Término
Solubilidad del componente en agua (partes del disolvente por parte de componente)
Muy levemente soluble
1.000-10.000
Prácticamente insoluble de insoluble
Más de 10.000
La formulación del presente dispositivo de suministro puede cambiarse para permitir el suministro óptimo de agentes activos levemente, escasamente y muy solubles, a un ambiente de uso acuoso.
El dispositivo de suministro de la invención puede incluir uno o más revestimientos solubles en agua. Esos revestimientos son independientemente seleccionados en cada caso a partir de un revestimiento inerte, un 5 revestimiento entérico, un revestimiento de control de liberación de droga y un revestimiento microporoso.
Si se incorpora una membrana microporosa al dispositivo osmótico dual, los microporos de la pared no se forman por medios mecánicos. Los microporos se forman durante la preparación de la pared o durante la exposición a los fluidos en un ambiente que se intenta utilizar. Los métodos para preparar paredes en las cuales los microporos se forman en el ambiente de uso, son bien conocidos y se encuentran descriptos en, entre otras, las Patentes 10 Norteamericanas Nº 3.845.770, Nº 3.916.899, Nº 4.063.064, Nº 4.088.864, Nº 4.816.263, Nº 4.200.098, Nº 4.285.987 y Nº 5.912.268. Generalmente, a membrana microporosa se forma por la inclusión de materiales solubles (en polvo, en cristales o particulado) en la composición usada para formar la membrana en la superficie de un sustrato sólido, de modo tal que cuando la membrana formada se expone a un fluido apropiado en un ambiente de uso, el material soluble se disuelve dejando poros en la membrana formada, tornándola porosa o microporosa. 15
Cuando el dispositivo de suministro incluye un revestimiento soluble en agua entre los dispositivos primero y segundo, el revestimiento soluble en agua causará una demora en la liberación del agente activo desde el dispositivo osmótico interior, al compararse con la liberación del agente activo desde el segundo dispositivo osmótico exterior.
Un revestimiento de control de liberación controlará ya sea la velocidad o el tiempo relativo de liberación de un agente activo encerrado en dicho revestimiento de control de liberación. Por ejemplo, si un revestimiento de control de 20 liberación rodea la membrana semipermeable del dispositivo osmótico interior, el revestimiento de control de liberación controlará la liberación del agente activo de ese dispositivo osmótico.
Los revestimientos adicionales descriptos en la presente pueden ubicarse entre el núcleo y la membrana semipermeable del dispositivo osmótico interior, entre los dispositivos osmóticos primero y segundo, entre la composición del agente activo y la membrana semipermeable del dispositivo osmótico exterior o exterior a la membrana 25 semipermeable del dispositivo osmótico exterior.
Los polímeros hidrofílicos expandibles adecuados para el dispositivo osmótico dual incluyen polímeros hidrofílicos que interactúan con agua y/o fluidos biológicos acuosos y se expanden y retienen agua dentro de su estructura. El núcleo y/o revestimiento que contiene el agente activo se expande preferentemente aproximadamente de 2 a 50 veces de su volumen inicial. Los polímeros son preferentemente levemente reticulados. Los polímeros no 30 reticulados preferentemente no se disuelven en agua, manteniendo su integridad física. Los polímeros son de origen animal, vegetal o sintético. Los polímeros hidrofílicos adecuados para fabricar el núcleo de la invención incluyen preferentemente hidroxipropil metilcelulosas (viscosidad desde 0,003 a 100 Pa∙s (3 a 100.000 cps), medida en una solución 2% p/v); etilcelulosas (viscosidad desde 0,003 a 0,11 Pa∙s (3 a 110 cP), medida en una solución 5% p/v); metilcelulosas (viscosidad desde 0,01 a 10 Pa∙s (10 a 10.000 cP), medida en una solución 2% p/v); 35 hidroxipropilcelulosas (peso molecular promedio general de aproximadamente 80.000 a 1.150.000); hidroxietilcelulosas (viscosidad desde 0,002 a 21 Pa∙s (2 a 21.000 cP), medida en una solución 2% p/v); carboximetilcelulosas (viscosidad desde 0,01 a 4.000 Pa∙s (5 a 4.000 cP), medida en una solución 1% p/v); óxido de poli(alquileno) que podría incluir homopolímeros de óxido de etileno, óxido de propileno y óxido de butileno y copolímeros de los mismos.
Los óxidos de poli(alquileno) que se utilizan en la presente tienen preferentemente un peso molecular promedio 40 de aproximadamente 1.000.000 a 2.000.000 (viscosidad alrededor de 0,4-0,8 y 2-4 Pa∙s (400-800 y 2.000-4.000 cP), medida en una solución 2% p/v), o un peso molecular promedio de alrededor de 4.000.000 a 8.000.000 (viscosidad alrededor de 1,65-5,5 y 10-15 Pa∙s (1.650-5.500 y 10.000-15.000 cP), medida en una solución 1% p/v).
La composición de la membrana semipermeable es variada, según se desee, para preparar los dispositivos osmóticos que tengan perfiles particulares de liberación del agente activo. Generalmente, se utilizan ésteres de celulosa 45 (EC) y/o un copolímero de sales de metacrilato (CM) y, opcionalmente, un plastificante (P).
Ésteres de celulosa representativos útiles en la membrana de la invención incluyen acilato de celulosa; mono, di y tri alcanilatos de celulosa; mono, di y tri aroilatos de celulosa; propionato de celulosa; acetato-butirato de celulosa; triacilatos de celulosa, tales como trivalerato de celulosa, trilaurato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trisuccinato de celulosa; diacilatos de celulosa, tales como disuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa; combinaciones de los 50
mismos y otros ésteres de celulosa usados por aquellos expertos en el arte en la preparación de membranas y dispositivos de liberación controlada.
Las sales del copolímero de poli(metacrilato) usadas en la manufactura de la membrana incluyen preferentemente: copolímero (RL) de poli(metacrilato amónico) (Eudragit™ RL), copolímero de poli(metacrilato amónico) (tipo A-USP/NF), copolímero (RL-JSP I) de poli(aminoalquil metacrilato) y copolímero de (etil acrilato)-(metil metacrilato)- 5 [(trimetilamonio)-etilmetacrilato] (1:2:0,2), PM 150.000. Los polímeros de mayor preferencia incluyen (Röhm Pharma, Weiterstadt): Eudragit™ RS 100: polímero sólido, Eudragit™ RL 12.5: 12,5% solución en solvente, Eudragit™ RL 30 D: 30% dispersión acuosa y demás productos equivalentes.
Además, se pueden utilizar los siguientes copolímeros de poli (metacrilato amónico): copolímero de metacrilato amónico (RS) (Eudragit™ RS), copolímero de poli(metacrilato amónico) (tipo B-USP/NF), copolímero de poli(aminoalquil 10 metacrilato) (RSL-JSP I), copolímero de (etil acrilato)-(metil metacrilato)-[(trimetilamonio)-etil metacrilato] (1:2:0,1), PM 150.000. Los polímeros de mayor preferencia incluyen (Röhm Pharma, Weiterstadt): Eudragit™ RS 100: polímero sólido, Eudragit™ RS 12.5: 12,5% solución en solvente, Eudragit™ RS 30 D: 30% dispersión acuosa y demás productos equivalentes. Eudragit™ RL es fácilmente permeable al agua, mientras que el Eudragit™ RS es difícilmente permeable al agua. Mediante el empleo de mezclas tanto de Eudragit™ RL como de Eudragit™ RS, se preparan membranas que 15 tienen el grado deseado de permeabilidad.
Los plastificantes que pueden utilizarse en la membrana de la invención incluyen todos aquellos que generalmente se incorporan a revestimientos poliméricos de dispositivos de suministro. Los plastificantes, en general, mejoran las propiedades mecánicas y aumentan la flexibilidad de la película polimérica. Los plastificantes reducen generalmente las fuerzas intermoleculares cohesivas y aumentan la movilidad de las cadenas poliméricas, reduciendo, 20 así, las interacciones polímero-polímero. Esta acción es responsable de los cambios en las propiedades de los polímeros y películas de los mismos, como por ejemplo una reducción de Tg (temperatura de transición vítrea) o temperatura de ablandamiento y el módulo elástico, aumentando la flexibilidad polimérica, facilitando así el proceso de formación de la membrana o película. Un plastificante farmacéutico preferido es no tóxico y no irritante; tiene una tendencia reducida para migrar, extruir o volatilizar; y tiene buena miscibilidad con los polímeros en la película. Los 25 plastificantes que se utilizan en la pared de la presente invención incluyen, por ejemplo, acetil trietil citrato, acetil tributil citrato, trietil citrato, monoglicéridos acetilados, glicerol, polietilenglicol, triacetina, propilenglicol, dibutil ftalato, dietil ftalato, isopropil ftalato, dimetil ftalato, dactil ftalato, dibutil sebacato, dimetil sebacato, aceite de ricino, monoestearato de glicerol, aceite de coco fraccionado y otros. Preferentemente, se utiliza el polietilenglicol, por ejemplo, PEG 400, que se encuentra disponible en proveedores tales como Aldrich, Sigma Chemical Co. y otros. 30
Plastificantes adecuados también incluyen a modo de ejemplo y sin limitaciones, polímeros de bajo peso molecular, oligómeros, copolímeros, aceites, moléculas orgánicas pequeñas, polioles de bajo peso molecular que tienen hidroxilos alifáticos, plastificantes tipo éster, ésteres de glicol, poli(propilenglicol), polímeros en bloque múltiple, polímeros en bloque único, polietilenglicol de bajo peso molecular, plastificantes de citrato tipo éster, triacetina, propilenglicol y glicerina. Dichos plastificantes pueden incluir también etilenglicol, 1,2-butilenglicol, 2,3-butilenglicol, 35 estirenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol, tetraetilenglicol y otros compuestos de poli (etilenglicol), éter de monopropilenglicol monoisopropilo, éter de propilenglicol monoetilo, éter de etilenglicol monoetilo, éter de dietilenglicol monoetilo, lactato de sorbitol, lactato de etilo, lactato de butilo, glicolato de etilo, dibutilsebacato, acetiltributilcitrato, citrato de trietilo, citrato de acetil trietilo, citrato de tributilo y glicolato de alilo. Todos los plastificantes se encuentran comercialmente disponibles en proveedores, tales como Aldrich o Sigma Chemical Co. También se puede utilizar una 40 combinación de plastificantes usados en la presente formulación. Los plastificantes basados en PEG están comercialmente disponibles o pueden fabricarse mediante una variedad de métodos, tales como se revela en Poly (ethylene glycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications (J.M. Harris, Ed.; Plenum Press, NY).
Ejemplos de pasajes incluyen orificio, agujero, perforación, apertura o similares, a través de los cuales se libera un agente activo. Para formar los pasajes se utiliza la perforación mecánica, tal como una perforación de láser o de 45 agujereadora, que se efectúa realizando un agujero a través de la membrana semipermeable, empleando un perforador de tabletas que tiene una espiga para hacer un agujero a través de la lámina semipermeable, o cualquier otro método conocido para el experto en el arte. Si bien cada uno de los dispositivos osmóticos en el dispositivo osmótico dual se describe con un pasaje único, cada dispositivo osmótico de acuerdo con la presente invención puede comprender independientemente uno o más pasajes incluyendo dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o más pasajes. 50 El/los pasajes se forman en cualquier lugar de los dispositivos osmóticos o según se indica en la presente descripción. Las dimensiones máxima y mínima de los pasajes están de acuerdo preferentemente con lo revelado en la Patente Norteamericana Nº 3.845.770 (AR 199.301). Tal como se describe en la presente invención, un pasaje es un pasaje preformado, lo cual significa el que se forma por medios mecánicos u otros medios. Durante la manufactura de un dispositivo osmótico dual de acuerdo con la invención, se puede taponar un pasaje con una composición soluble o 55 erosionable (con o sin agente activo) luego de la formación del pasaje. Sin embargo, cuando el dispositivo osmótico dual se coloca en un ambiente de uso, la composición soluble se disolverá o erosionará para revelar el pasaje preformado. Se considera que un pasaje preformado es diferente de un microporo u otra apertura formada, según se describe anteriormente por inclusión de un material soluble que forma poros en cantidades suficientes en la composición usada para hacer una membrana semipermeable, de modo tal que el material que forma poros se disuelva en un ambiente de 60 uso, dejando la membrana microporosa o porosa.
El dispositivo osmótico dual de la presente invención puede, opcionalmente, incluir un revestimiento externo que comprende un agente activo para el inmediato suministro al ambiente de uso. Los materiales útiles para el revestimiento externo incluyen copolímero de poli(vinilpirrolidona) (PVP), polietilenglicol (PEG), hidroxipropil etilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetil celulosa sódica, copolímero de dimetilaminoetil metacrilato-metacrilato éster ácido, gomas de polisacárido soluble, tales como carrageenan, tragacanto, pectina, guar, 5 combinaciones de las mismas y otros materiales conocidos por aquellos expertos en el arte. La capa externa se disuelve, erosiona o remueve completamente en el ambiente de uso y proporciona un suministro inmediato del agente activo al ambiente de uso. El agente activo comprende aproximadamente de 0,1 a 99,9% en peso del revestimiento externo.
La cantidad de agente activo presente en los dispositivos osmóticos individuales puede variar 10 independientemente entre 0,10 y 99,9%, en peso de cada uno de los pesos individuales.
Se pueden agregar compuestos osmóticamente efectivos, tales como agentes osmóticos u osmoagentes, que son capaces de ser total o parcialmente solubilizados en el fluido. Los osmoagentes o compuestos osmóticamente efectivos son generalmente solubles en el fluido que ingresa en el dispositivo, a través de las membranas semipermeables, creando un gradiente osmótico de presión a través de la pared. El fluido, los agentes activos y demás 15 componentes formarán generalmente una solución o suspensión que comprende el agente activo a ser liberado. Ejemplos de osmoagentes incluyen compuestos de alto o bajo peso molecular, compuestos orgánicos e inorgánicos, tales como sales, ácidos, bases, agentes quelantes, cloruro de sodio, cloruro de litio, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfito de sodio, bicarbonato de calcio, sulfato de sodio, sulfato de calcio, lactato de calcio, d-manitol, urea, ácido tartárico, rafinosa, sucrosa, monohidrato de alfa-d-lactosa, glucosa, 20 combinaciones de los mismos y otros materiales similares o equivalentes conocidos para aquellos expertos en el arte. Los osmoagentes preferidos incluyen cloruro de potasio, tartrato de sodio, glucosa, manitol, acetato de sodio, cloruro de sodio, sulfato de sodio, citrato de sodio, tartrato de potasio, sorbitol, sucrosa y combinaciones de los mismos. En el dispositivo, también se puede utilizar un osmopolímero como agente osmóticamente efectivo.
El dispositivo de suministro de la invención ventajosamente requiere cantidades menores de osmoagente, 25 osmopolímero o agente osmóticamente efectivo para suministrar una sustancia activa que la que se requiere por dispositivos osmóticos relacionados que contienen la misma cantidad de sustancia activa. Por consiguiente, el presente dispositivo de suministro contiene una carga relativa mayor de sustancia activa que otros dispositivos osmóticos comparables que contienen la misma cantidad absoluta de sustancia activa y es generalmente más pequeño y más liviano que otros dispositivos. En las realizaciones preferidas, el porcentaje de la sustancia activa presente en todo el 30 dispositivo oscila desde aproximadamente 0,1% a aproximadamente 99% respecto del peso total del dispositivo.
Las tabletas de la invención también pueden comprender un agente acidificante, agente alcalinizante, adsorbente, antioxidante, agente buferizante, colorante, saborizante, agente endulzante, antiadherente de tabletas, aglutinante de tabletas, diluyente de tabletas y de cápsulas, excipiente de compresión directa de tabletas, desintegrante de tabletas, agente deslizante de tabletas, lubricante de tabletas, opacante de tabletas o cápsulas y/o agentes de pulido. 35
Tal como se utiliza en la presente invención, el término “adsorbente” significa un agente capaz de mantener otras moléculas en su superficie por medios físicos o químicos (quimisorción). Dichos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, carbón en polvo y carbón activado y demás materiales conocidos para aquellos expertos en el arte.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término “antioxidante” significa un agente que inhibe la 40 oxidación y es así utilizado para evitar el deterioro de las preparaciones mediante el proceso oxidativo. Dichos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin carácter limitativo, ácido ascórbico, palmitato ascórbico, Vitamina E, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofósfórico, monotioglicerol, propil galato, ascorbato sódico, bisulfito de sodio, sulfoxilato de formaldehído sódico, metalbisulfito de sodio y demás materiales conocidos para aquellos expertos en el arte. 45
Tal como se utiliza en la presente invención, el término “agente alcalinizante” significa un compuesto usado para proveer un medio alcalino para la estabilidad del producto. Dichos compuestos incluyen, a modo de ejemplo, sin carácter limitativo, solución de amoníaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina y trolamina y demás materiales conocidos para aquellos expertos en el arte. 50
Tal como se utiliza en la presente invención, el término “agente acidificante” significa un compuesto usado para proveer un medio acídico para la estabilidad del producto. Dichos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, ácido acético, aminoácido, ácido cítrico, ácido fumárico y demás ácidos alfahidroxi, tales como ácido clorhídrico, ácido ascórbico y ácido nítrico y demás materiales conocidos para aquellos expertos en el arte.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término “agente buffer” significa un compuesto usado para 55 resistir un cambio en el pH luego de una dilución o adición de ácido o álcali. Dichos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato sódico monobásico y citrato sódico anhidro y deshidratado y demás materiales conocidos para aquellos expertos en el arte.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término “agente endulzante” significa un compuesto usado para impartir dulzura a una preparación. Dichos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin carácter limitativo, aspartamo, dextrosa, glicerina, manitol, sacarina sódica, sorbitol, sucrosa, fructosa y demás materiales conocidos para aquellos expertos en el arte.
Tal como se utiliza en la presente invención, la expresión “antiadherente” significa un agente que evita el 5 pegado de los ingredientes de la formulación de las tabletas a los punzones y matrices en una máquina comprimidora durante la producción. Dichos compuestos incluyen, a modo de ejemplo, sin carácter limitativo, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, gliceril behenato, polietilenglicol, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, ácido esteárico, combinaciones de los mismos y demás materiales conocidos para aquellos expertos en el arte.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término “aglutinante” significa una sustancia usada para causar 10 la adhesión de las partículas de polvo en las granulaciones de tabletas. Dichos compuestos incluyen, a modo de ejemplo, sin carácter limitativo, acacia, ácido algínico, tragacanto, carboximetilcelulosa sódica, poli (vinilpirrolidona), azúcar compresible (por ejemplo, NuTab), etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, povidona y almidón pregelatinizado, combinaciones de los mismos y demás materiales conocidos para aquellos conocidos en el arte.
Cuando sea necesario, otros aglutinantes pueden también incluirse en el presente dispositivo osmótico. 15 Ejemplos de aglutinantes incluyen almidón, polietilenglicol, goma guar, polisacáridos, bentonitas, azúcares, azúcar invertida, poloxámeros (PLURONIC™ F68, PLURONIC™ F127), colágeno, albúmina, celulosas en disolventes no acuosos, combinaciones de los mismos y similares. Otros aglutinantes incluyen, por ejemplo, copolímero de poli(propilenglicol), polioxietilén-polipropilén, éster de polietileno, éster de polietilén sorbitán, óxido de poli(etileno), celulosa microcristalina, poli(vinilpirrolidona), combinaciones de los mismos y demás materiales conocidos para aquellos 20 expertos en el arte.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término “diluyente” o “filler” significa sustancias inertes usadas como materiales de carga para crear el volumen, propiedades de flujo y características de compresión deseados en la preparación de tabletas y cápsulas. Dichos compuestos incluyen, a modo de ejemplo, sin carácter limitativo, fosfato de calcio dibásico, caolina, sucrosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato de calcio precipitado, 25 sorbitol, almidón, combinaciones de los mismos y demás materiales conocidos para aquellos expertos en el arte.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término “excipiente de compresión directa de tabletas” significa un compuesto usado en formulaciones de tabletas de compresión directa. Dichos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin carácter limitativo, fosfato de calcio dibásico (por ejemplo Ditab™), celulosa microcristalina, lactosa de compresión directa (por ejemplo, Tablettose™, Lactose DT), combinaciones de los mismos y demás materiales 30 conocidos para aquellos expertos en el arte.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término “agente deslizante” significa agentes usados en las formulaciones de tabletas y cápsulas para mejorar las propiedades de flujo durante la compresión de tabletas y para producir un efecto antiaglutinante. Dichos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin carácter limitativo, sílice coloidal, silicato de calcio, silicato de magnesio, hidrogel de silicio, almidón de maíz, talco, combinaciones de los mismos 35 y demás materiales conocidos para aquellos expertos en el arte.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término “lubricante” significa sustancias usadas en las formulaciones de tabletas para reducir la fricción durante la compresión de tabletas. Dichos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin carácter limitativo, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico, estearato de cinc, combinaciones de los mismos y demás materiales conocidos para aquellos expertos en el arte. 40
Tal como se utiliza en la presente invención, el término “opacante de tabletas” significa un compuesto usado en los revestimientos de tabletas o de cápsulas que proveen opacidad útil, la cual puede colaborar en la estabilidad a la luz en caso de los agentes sensibles. Se puede utilizar sólo o en combinación con un colorante. Dichos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin carácter limitativo, dióxido de titanio y demás materiales conocidos para aquellos expertos en el arte. 45
Tal como se utiliza en la presente invención, el término “agente de pulido de tabletas” significa un compuesto usado para impartir brillo a la superficie de las tabletas recubiertas. Dichos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin carácter limitativo, cera de carnauba, cera blanca, combinaciones de los mismos y demás materiales conocidos para aquellos expertos en el arte.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término “desintegrante de tabletas” significa un compuesto 50 usado en forma de dosis sólidas para promover la ruptura de la masa sólida en partículas más pequeñas que se dispersan o se disuelven más fácilmente. Se indican ejemplos de desintegrantes, sin carácter limitativo: almidones tales como almidón de maíz, almidón de papa, almidones pre-gelatinizados y modificados de los mismos, endulzantes, arcillas, tales como bentonita, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel™), calcio de carboximetilcelulosa, poliacrilina de celulosa potásica (por ej. Amberlite™), alginatos, glicolato de almidón sódico, gomas tales como agar, guar, semillas 55 de algarrobo, karaya, pectina, tragacanto, combinaciones de los mismos y demás materiales conocidos para aquellos expertos en el arte.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término “colorante” significa un compuesto usado para impartir color a las preparaciones farmacéuticas. Dichos compuestos incluyen a modo de ejemplo y sin carácter limitativo, FD&C Rojo No. 3, FD&C Rojo No. 20, FD&C Amarillo No. 6, FD&C Azul No. 2, D&C Verde No. 5, D&C Naranja No. 5, D&C Rojo No. 8, caramelo y óxido de hierro (negro, rojo, amarillo), otros tintes F.D. & C. y agentes colorantes naturales, tales como extracto de piel de uvas, polvo rojo de remolacha, betacaroteno, bijol, carmín, curcuma, páprica, combinaciones 5 de los mismos y demás materiales conocidos para aquellos expertos en el arte.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término “saborizante” significa un compuesto usado para impartir un sabor agradable y a menudo dar olor a una preparación farmacéutica. Ejemplos de agentes saborizantes incluyen aceites saborizantes sintéticos y aceites aromáticos y/o naturales, extractos de plantas, hojas, flores, frutas y similares y combinaciones de los mismos. Estos pueden incluir, también, aceite de canela, aceite de gualteria, aceites 10 de menta, aceite de clavo de olor, aceite de laurel, aceite de anís, eucalipto, aceite de tomillo, aceite de hojas de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de salvia, aceite de almendras amargas y aceite de casia. Otros sabores útiles incluyen vainilla, aceite de cítricos, incluyendo limón, naranja, uva, lima y pomelo y esencias de frutas, incluyendo manzana, pera, durazno, frutilla, frambuesa, cereza, ciruela, ananá, damasco y similares. Los sabores que se han encontrado que son particularmente útiles, incluyen los comercialmente disponibles naranja, uva, cereza y goma de mascar y mezclas 15 de los mismos. La cantidad de saborizante puede depender de una serie de factores, que incluye el efecto organoléptico deseado. Los sabores estarán presentes según la cantidad que desean aquellos expertos en el arte. Los sabores particularmente preferidos son los sabores de uva y cereza y de cítricos, como por ejemplo el de la naranja.
El dispositivo de suministro de la invención, además, puede incluir los siguientes aceites, tales como aceites fijos, aceite de maní, aceite de sésamo, aceite de semillas de algodón, aceite de maíz y aceite de oliva; ácidos grasos 20 tales como ácido oleico, ácido esteárico y ácido isoesteárico; y ésteres de ácido graso, tales como oleato de etilo, isopropil miristato, glicéridos de ácido graso y glicéridos de ácido graso acetilado. El dispositivo puede también incluir alcohol, como por ejemplo, etanol, isopropanol, alcohol de hexadecilo, glicerol y propilenglicol; cetales de glicerol, como por ejemplo, 2,2-dimetil-1, 3-dioxolan-4-metanol; éteres tales como poli(etilenglicol) 450; hidrocarburos de petróleo, como por ejemplo aceite mineral y vaselina; agua; mezclas de los mismos; o un surfactante farmacéuticamente 25 adecuado, agente que actúa en la suspensión o agente emulsionante.
Se pueden emplear jabones y detergentes sintéticos como surfactantes y como vehículos para las composiciones detergentes. Los jabones adecuados incluyen sales de metales alcalinos de ácido graso, amonio y trietanolamina. Los detergentes adecuados incluyen detergentes catiónicos, tales como haluros de dimetil dialquil amonio, haluros de alquil piridinio haluros y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, como por ejemplo 30 sulfonatos de alquilo, arilo y olefina, sulfatos de alquilo, olefina, éter y monoglicérido y sulfosuccinatos y detergentes no iónicos, tales como óxidos de aminas grasas, alcanolamidas de ácidos grasos y copolímeros de poli(oxietileno) y poli(oxipropileno) en bloque; detergentes anfotéricos, como por ejemplo alquil -aminopropionatos y sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina; y mezclas de los mismos.
Varios componentes, no enumerados precedentemente, pueden agregarse a la presente formulación para 35 proveer un dispositivo con un perfil de liberación deseada. Dichos componentes incluyen, a modo de ejemplo y sin carácter limitativo, monoestearato de glicerilo, nylon, acetato butirato de celulosa, ácido de d,l-poli(láctico), 1,6-hexanodiamina, dietilentriamina, almidones, almidones derivados, monoglicéridos acetilados, coacervados de gelatina, copolímero de ácido poli(estiren-maleico), glicocera, cera de ricino, alcohol de estearilo, palmitoestearato de glicerol, polietileno, acetato de poli(vinilo), cloruro de poli(vinilo), 1,3-butilenglicol-dimetacrilato, etilenglicol-dimetacrilato e 40 hidrogeles de metacrilato.
Se debe entender que los compuestos usados en el arte de la formulación farmacéutica alcanzan generalmente a una variedad de funciones o propósitos. Así, si un compuesto nombrado en la presente se menciona sólo una vez o se utiliza para definir más de un término en la presente, su propósito o función no debería interpretarse con carácter limitativo respecto de ese/esos propósito/s o fin/es nombrado/s. 45
En general, los agentes activos incluyen sustancias fisiológicamente o farmacéuticamente activas que producen un efecto sistémico o localizado o efectos sobre animales y seres humanos. Los agentes activos incluyen también pesticidas, herbicidas, insecticidas, antioxidantes, instigadores de crecimiento de plantas, agentes que actúan en la esterilización, catalizadores, reactivos químicos, productos alimenticios, nutrientes, cosméticos, vitaminas, inhibidores de la esterilidad, instigadores de la fertilidad, microorganismos, agentes saborizantes, endulzantes, agentes 50 de limpieza y otros compuestos para aplicaciones farmacéuticas, veterinarias, horticulturales, residenciales, alimenticias, culinarias, agrícolas, cosméticas, industriales, de limpieza, confecciones y saborizantes. El agente activo puede estar presente en su forma neutral, iónica, sal, básica, acídica, natural, sintética, diaestereomérica, isomérica, enantioméricamente pura, racémica, hidrato, quelato, derivado, análogo, o alguna otra forma.
Cuando el agente activo es un compuesto terapéutico, los ejemplos de compuestos terapéuticos incluyen: 55 antibióticos, antihistamínicos y descongestivos, agentes antiinflamatorios, antiparasitarios, antivirales, anestesias locales, agentes antifúngicos, agentes amebicidales, agentes tricomonocidales, analgésicos, agentes antiartrósicos, antiasmáticos, anticoagulantes, anticonvulsivos, antidepresivos, antidiabéticos, antineoplásicos, antipsicóticos, neurolépticos, antihipertensivos, antidepresivos, hipnóticos, sedativos, energizantes ansiolíticos, anticonvulsivos,
agentes antiparkinsonianos, agentes relajantes musculares, antimalariales, agentes hormonales, contraceptivos, simpatomiméticos, diuréticos, hipoglicémicos, oftálmicos, electrolitos, agentes diagnósticos y drogas cardiovasculares.
Las sustancias antibacterianas representativas incluyen, por ejemplo, penicilinas: penicilina G y V, penicilina resistente a la penicilinasa (meticilina, nafcilina, oxacilina, cloxacilina y dicloxacilina) y aminopenicilinas: ampicilina, amoxicilina, ciclacilina; carboxi y ureidopenicilinas, tales como carbenicilina, ticarcilina, azlocilina, mezlocilina y 5 piperacilina; cefaloesporinas, tales como las cefaloesporinas de primera generación, como por ejemplo, cefalotina, cefalexina, cefazolina, cefaloesporinas de segunda generación, tales como cefoxitina, cefaclor, cefuroxima y cefaloesporinas de tercera generación, tales como cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima; antibióticos de betalactama, tal como imipenem, aztreonam; sulfonamidas, como por ejemplo, sulfisoxazol, sulfametoxazol, sulfadiazina, sulfasalazina y trimetropim-sulfametoxazol; tetraciclinas, tales como oxitetraciclina, metaciclina, clorotetraciclina y doxiciclina; 10 cloramfenicol, eritromicina, lincomicina, clindamicina, vancomicina, bacitracina; antibióticos aminoglicósidos, tales como estreptomicina, gentamicina, tobramicina, amicacina, canamicina y neomicina; y quinolonas, tales como ácido nalidixíco, norfloxacina, ciprofloxacina, cinoxacina, ofloxacina, enoxacina, lomefloxacina, amifloxacina y pefloxacina.
Los compuestos antiparasitarios representativos incluyen antihelmínticos tales como ivermectina, mebendazol, albendazol, piperacina, praziquantel, tiabendazol y dapsona. Los compuestos antimalariales representativos incluyen 15 cloroquina y sus congéneres, diaminopirimidinas, mefloquina, primaquina y pirimetamina. Los agentes antiparasitarios misceláneos incluyen 8-hidroxiquinolinas, metronidazol, quinacrina y paromomicina.
Los compuestos antivirales representativos incluyen aciclovir, ganciclovir, penciclovir, foscarnet, idoxuridina, trifluridina y vidarabina; los compuestos antiretrovirales, como por ejemplo, zidovudina, didadosina, estavudina; y otros como interferona, amantadina y rivavirina. 20
Los antineoplásicos representativos incluyen mostazas de nitrógeno, tales como mecloretamina clorambucilo, ciclofosfamida; etileniminas y metilmelaminas, tales como trietilénemelamina, tiotepa, hexametil-melamina; alquil sulfonatos, como por ejemplo busulfano; nitroureas, como por ejemplo, carmustina (BCNU), lomustina; dacarbazina; análogos de ácido fólico, tales como metotrexato; análogos de pirimidina, como por ejemplo, fluorouracilo, arabinosida citisina; análogos de purina, como por ejemplo, mercaptopurina, azatiprina; vinca alcaloides, tales como vincristina, 25 vinblastina, taxol; etoposida; antibióticos, tales como actinomicina D, daunorubicina, doxorubicina, bleomicina, mitomicina; cisplatina; hidroxiurea; procarbazina; aminoglutetimida; cisplatina y tamoxifeno.
Las drogas antiinflamatorias y analgésicas representativas incluyen cortisona, hidrocortisona, prednisona, prednisolona, betametasona, dexametasona y fluorocortisona; salicilatos, tales como ácido salicílico, aspirina y diflunisal; derivados de pirazolona, como por ejemplo, fenilbutazona y oxifenbutazona; aminopiridinas como por ejemplo 30 dipirona, derivados de paraaminofenol tales como acetaminofeno y fenacetina, indometacina y sulindac; fenamatos como por ejemplo, ácido mefenámico; tolmetina; derivados de ácido propiónico, tales como ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno e indoprofeno; piroxicam y diclofenac. Los analgésicos opioides representativos incluyen morfina, codeína, meperidina y nalorfina.
Las drogas representativas usadas en el tratamiento de la gota incluyen colchicina, alopurinol, probenecid y 35 sulfinpirazona.
Los antihistamínicos y descongestivos representativos incluyen los compuestos de primera generación, tales como difenhidramina, pirilamina, clorfeniramina, bronfeniramina, prometazina; y compuestos de segunda generación, como por ejemplo, astemizol, loratadina y terfenadina.
Las drogas simpatomiméticas representativas incluyen epinefrina, anfetamina, efedrina y norepinefrina. 40
Las drogas antiasmáticas representativas incluyen metilxantinas, tales como teofilina; de corticoides tales como dipropionato de beclometasona, budesonida, flunisolida, prednisona; broncodilatores como por ejemplo, albuterol, salbutamol, salmeterol, terbutalina; agentes antimuscarínicos, tales como bromuro de ipratopio; y cromolina sódica.
Los anestésicos locales representativos incluyen benzocaína, procaína, lidocaína, cocaína, tetracaína, bupivacaína y dibucaína. 45
Los relajantes musculares y agentes antiespasmódicos representativos incluyen baclofeno, succinilcolina, dantroleno, carisoprodol, metaxalona, ciclobenzaprina, diazepam, mefensina, trihexilfenidilo y biperideno. Los compuestos antiparkinson representativos incluyen levodopa, carbidopa, benceracida, amantadina, bromocriptina y pergolida.
Los antidepresivos representativos incluyen agentes tricíclicos, como por ejemplo, amitriptilina, imipramina, 50 clomipramina, doxepina; inhibidores de monoamino oxidasa, tales como isocoboxazida, fenelzina y tranilcipromina; fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, venlafaxina, bupropiona y trazodona.
Los anticonvulsivos representativos incluyen hidantoínas como por ejemplo, fenitoína, barbituratos y deoxi derivados, como por ejemplo, fenobarbital y primidona; carbamazepina, etosuximida, ácido valproico; y benzodiacepinas, tales como diazepam y clonazepam. 55
Los antipsicóticos representativos incluyen clorpromazina, trifluoperazina, tioridazina, flufenazina, perfenazina, haloperidol, loxapina, molindona, clozapina, pimozida, risperidona y litio.
Los agentes hipnóticos y sedantes representativos incluyen barbituratos como por ejemplo, pentobarbital sódico, fenobarbital, secobarbital, tiopental; benzodiazepinas, tales como diazepam, alprazolam, clordiazepoxida, clonazepam, lorazepam, oxazepam; buspirona, meprobamato, zolpidem y zoplicona. 5
Los agentes hipoglicémicos representativos incluyen insulina, cinc de insulina, isofan insulina, insulina de protamin zinc y suspensión de cinc de insulina extendida; sulfonilureas como por ejemplo, tolbutamida, clorpropamida, acetohexamida, gliburida, glipizida, glicazida; biguanidas como por ejemplo, fenformina, metformin; ciglitazona, troglitazona y acarbosa.
Las drogas antidiuréticas representativas incluyen inhibidores de anhidrasa carbónica, tales como 10 acetazolamida, cortalidona, indapamina; benzotiadiazidas, tales como clorotiazida, hidroclorotiazida; ácido etacrínico, furosemida, bumetanida; antagonistas de aldosterona, como por ejemplo, espironolactona; triamtireno y amilorida.
Las drogas antihipertensivas y cardiovasculares representativas incluyen inhibidores del sistema renina-angiotensina, como por ejemplo enalapril, lisinopril, ramipril, captopril, perindopril, trandolapril; antagonistas de receptores de angiotensina II, tal como losartan; bloqueadores del canal de calcio: nifedipina, amlodipina, nitrendipina, 15 nimodipina, diltiazem, verapamil; agentes simpatocolíticos; antagonistas adrenérgicos; atenolol, propanolol, nadolol, sotalol, timolol, metropolol, acebutolol, carvedilol; agonistas adrenérgicos; prazosin, fentolamina; agentes que actúan en forma central, como por ejemplo, metildopa, clonidina, guanfacina, reserpina; vasodilatadores arteriales y venosos directos, como por ejemplo, nitroprusida de sodio, nitroglicerina, 5-mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida; agentes antiarrítmicos, tales como quinidina, procainamida, fenitoína, lidocaína, mexiletina, propafenona, flecainida, 20 encainida, propranolol, acebutolol, amiodarona, sotalol, verapamil y diltiazem; digitalis; y glicosidas cardíacos, como por ejemplo, digoxina, digitoxina, amrinona, y milrinona.
Los anticoagulantes representativos incluyen heparina, dicoumarol; agentes trombolíticos, como por ejemplo estreptoquinasa, uroquinasa del activador plasminógeno de tejidos (t-PA) y drogas antiplaquetas, tales como dipiridamol, ticlopidina y sulfinpirazona. 25
Las drogas gastrointestinales proquinéticas representativas incluyen cisaprida, domperidona y metoclopramida.
Los contractores musculares y antiespasmódicos representativos incluyen atropina, escopolamina, metoescopolamina y oxifenonio.
Las drogas esteroidales representativas incluyen prednisolona, cortisona, cortisol y triamcinolona; esteroides androgénicos, como por ejemplo, metiltesterona, y fluoxmesterona; esteroides estrogénicos, tales como 17-estradiol, 30 -estradiol, estriol, -estradiol 3-benzoato, y éter de 17-etinilestradiol-3-metilo; y esteroides progestacionales, tales como progesterona, 19-nor-pregn-4-eno-3,20-diona, 17-hidroxi-19-nor-17--pregn-5(10)-eno-20-yn-3-ona, 17-etinil-17-hidroxi-5(10)-estren-3-ona y 9, 10-pregna-4,6-dieno-3,20-diona.
Los agentes oftálmicos representativos incluyen pilocarpina, sales de pilocarpina, como por ejemplo, nitrato de pilocarpina, hidrocloruro de pilocarpina, diclofenamida, atropina, sulfato de atropina, escopolamina y salicilato de 35 eserina.
Los agentes nutricionales representativos incluyen ácido ascórbico, niacina, nicotinamida, ácido fólico, colina biotina, ácido pantoténico y vitamina B12, aminoácidos esenciales y grasas esenciales.
Los electrolitos representativos incluyen gluconato de calcio, lactato de calcio, cloruro de potasio, sulfato de potasio, cloruro de sodio, fluoruro de sodio, lactato ferroso, gluconato ferroso, sulfato ferroso, fumarato ferroso y lactato 40 de sodio.
El listado precedente no deberá ser considerado minucioso sino meramente ejemplificador de las distintas realizaciones que se consideran dentro del alcance de la invención. Se pueden administrar muchos otros compuestos activos con el dispositivo de la presente invención.
El/los compuesto/s terapéutico/s que contiene/n el presente dispositivo puede/n formularse como sus sales 45 farmacéuticamente aceptables. Tal como se utiliza en la presente invención, “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a derivados de los compuestos revelados, en los cuales el compuesto terapéutico es modificado, haciéndolo reaccionar con un ácido o con una base, según sea necesario, para formar un par iónicamente unido. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales convencionales no tóxicas o sales de amonio cuaternario del compuesto principal formado, por ejemplo, de ácidos orgánicos e inorgánicos no tóxicos. Las sales no tóxicas adecuadas para 50 agentes activos básicos incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como, ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfónico, sulfámico, fosfórico, nítrico y otros conocidos para aquellos expertos en el arte. Las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, como por ejemplo, aminoácidos, ácidos acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico,
benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetiónico y otros conocidos para aquellos expertos en el arte. Las sales no tóxicas adecuadas para los agentes activos acídicos incluyen aquellos derivados de una amina orgánica, una hidróxido de metales alcalinos, un alcóxido de metales alcalinos, una amina primaria, una amina secundaria, una amina terciaria, una amina cuaternaria, una amina aromática, una amina heterocíclica, o una base inorgánica. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención 5 pueden ser sintetizadas a partir del compuesto terapéutico principal que contiene una porción básica o acídica mediante métodos químicos convencionales. Listados de otras sales adecuadas se encuentran en Remington´s Pharmaceutical Sciences, 17ª edic., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418.
La frase “farmacéuticamente aceptable” se emplea en la presente invención para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance de criterios médicos 10 acertados, adecuadas para el uso en contacto con tejidos de seres humanos y animales y sin toxicidad, irritación o respuesta alérgica excesivos, o cualquier otro problema o complicación, conmensurado con una proporción de beneficio/ riesgo razonable.
Tal como se utiliza en esta descripción, el término vitamina se refiere trazas de sustancias orgánicas que son necesarias para la dieta. A los fines de la presente invención, el término vitamina(s) incluye, sin carácter limitativo, 15 tiamina, riboflavina, ácido nicotínico, ácido pantoténico, piridoxina, biotina, ácido fólico, vitamina B12, ácido lipoico, ácido ascórbico, vitamina A, vitamina D, vitamina E y vitamina K. Además, dentro del término vitamina, podemos encontrar las coenzimas de las mismas. Las coenzimas son formas químicas específicas de vitaminas y pueden incluir pirofosfatos de tiamina (TPP), mononucleótido de flavina (FMN) y dinucleótido de flavina adenina (FAD). Dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD), dinucleótido de nicotinamida adenina fosfato (NADP), coenzima A (CoA), piridoxal fosfato, biocitina 20 ácido tetrahidrofólico, coenzima B12, lipolisina, 11-cis-retinal, y 1,25-dihidroxicolecalciferol. El término vitamina(s) también incluye colina, carnitina y alfa, beta y gama caroteno.
Tal como se utiliza en esta descripción, el término “mineral” se refiere a sustancias inorgánicas, metales y similares requeridos en la dieta humana. Así, el término “mineral”, tal como se utiliza en la presente invención, incluye, sin carácter limitativo, calcio, hierro, cinc, selenio, cobre, yodo, magnesio, fósforo, cromo, mezclas de los mismos y 25 demás materiales conocidos para aquellos expertos en el arte.
El término “suplemento dietario”, tal como se utiliza en la presente invención, significa una sustancia, que tiene un efecto nutricional apreciable, cuando se administra en pequeñas cantidades. Los suplementos dietarios incluyen, sin carácter limitativo, dichos ingredientes como por ejemplo, polen de abejas, salvado, gérmen de trigo, kelp, aceite de hígado de bacalao, ginseng y aceites de pescado, aminoácidos, proteínas, extractos vegetales, polvos vegetales, 30 hierbas, extractos y polvos de de hierbas, vitaminas, minerales, combinaciones de los mismos y demás materiales conocidos para aquellos expertos en el arte. Como se puede apreciar, esencialmente se puede incorporar cualquier suplemento dietario en el presente dispositivo osmótico.
La cantidad de compuesto terapéutico incorporado en cada dispositivo de la invención se seleccionará de acuerdo con los principios farmacéuticos conocidos. Se contempla específicamente una cantidad efectiva de compuesto 35 terapéutico. Por “cantidad efectiva”, se entiende que, con respecto a, por ejemplo, productos farmacéuticos, se contempla una cantidad farmacéuticamente efectiva. Una cantidad farmacéuticamente efectiva es la cantidad o cantidad de droga o sustancia farmacéuticamente activa que es suficiente para la respuesta terapéutica requerida o deseada, o en otras palabras, la cantidad, que es suficiente para producir una respuesta biológica apreciable, cuando se administra a un paciente. La respuesta biológica apreciable puede ocurrir como resultado de la administración de unidades de 40 dosis únicas o múltiples de una sustancia activa. Dependiendo de la sustancia activa usada y la cantidad de sustancia activa presente en un dispositivo particular de acuerdo con la invención, una unidad de dosis puede comprender uno o más de dichos dispositivos. Tal como se utiliza con referencia a una vitamina o mineral, el término “cantidad efectiva” significa una cantidad de al menos aproximadamente el 10% de la Dosis Diaria Recomendada de los Estados Unidos (“DDR”) de este ingrediente en particular para un paciente. Por ejemplo, si un ingrediente fuera vitamina C, entonces 45 una cantidad efectiva de vitamina C incluiría una cantidad de vitamina C suficiente para suministrar el 10% o más de la DDR. Típicamente, cuando la tableta incluye un mineral o una vitamina, se incorporan mayores cantidades, preferentemente de aproximadamente el 100% o más de la DDR aplicable.
Para la administración oral, bucal y sublingual, el dispositivo de suministro puede ser en forma de capleta o tableta. Para la administración rectal, se puede incluir el dispositivo osmótico en un supositorio o tableta para liberación 50 de un compuesto terapéutico en los intestinos, colon sigmoideo y/o recto. Para aplicaciones cutáneas, subcutáneas, óticas, intraperitoneales, oftálmicas e implantes, el dispositivo es una forma de dosificación sólida adaptada para dicha aplicación y preferentemente es una tableta. A fin de preparar formulaciones adecuadas se requieren reforzadores de biodisponibilidad como por ejemplo, alcoholes u otros compuestos que aumentan la penetración del compuesto terapéutico desde el dispositivo de suministro en la mucosa.. 55
El dispositivo de la invención se puede preparar de acuerdo con los métodos revelados en la presente invención o con aquellos bien conocidos en el arte. Por ejemplo, de acuerdo con un proceso preferido, el polímero hidrofílico o mezcla de los mismos se mezcla con excipientes adecuados en forma sólida y un agente activo y luego es comprimido para formar el núcleo del primer dispositivo osmótico. El núcleo es preferentemente de 6 a 12 mm de
diámetro. Los núcleos luego se recubren preferentemente con una mezcla de polímeros seleccionados, que constituyen la primera membrana semipermeable. Luego, se perfora la primera membrana semipermeable en cualquier ubicación con un láser, agujereadora u otro medio mecánico conocido para aquellos expertos en el arte. Opcionalmente, se perfora la primera membrana semipermeable a aproximadamente el mismo tiempo que la segunda membrana semipermeable es permeabilizada. Luego se cubre el primer dispositivo osmótico mediante compresión o pulverizado 5 con un revestimiento que contiene un agente activo, el cual es luego cubierto con una composición que forma la segunda membrana semipermeable. Luego se perfora la segunda membrana semipermeable con láser, opcionalmente mientras se perfora simultáneamente la primera membrana semipermeable.
Si se desea, se puede recubrir el dispositivo de la invención con un revestimiento acabado como se hace comúnmente en el arte para brindar brillo, color, sabor u otras características estéticas deseadas. Los materiales 10 adecuados para preparar el revestimiento acabado son bien conocidos para aquellos expertos en el arte.
Los siguientes ejemplos no deberían considerarse exhaustivos, sino meramente ilustrativos de las realizaciones contempladas en la invención. Se pueden seguir los métodos descriptos en la presente invención a fin de preparar los dispositivos osmóticos de acuerdo con la invención. EJEMPLO 1 15
Se prepara un lote de gran escala de tabletas de montelukast (10 mg de concentración) y loratadina (10 mg de concentración), mezclando 10,4 g de montelukast sódico, 70,6 g de manitol y 12,0 g de povidona. Se humedece la mezcla con una combinación de 36,00 ml de alcohol 96º, 2,3 g de PEG 400 y 10,0 g de PEG 6000 para formar otra mezcla. La mezcla se granula y se seca a 40 – 50ºC durante 3 horas; luego, se tamiza y se mezcla con 2,0 g de dióxido de silicio coloidal. La combinación se mezcla hasta lograr homogeneidad y se agregan 2,70 g de estearato de magnesio 20 como lubricante. La combinación final se comprime usando punzones bicóncavos de 6,50 mm de diámetro. Peso del núcleo: 110,0 mg. Dureza de 6-10 P.
Se prepara una primera composición para cubrir los núcleos de la siguiente manera: 24,7 g de acetato de celulosa y 1,3 g de polietilenglicol 400 en una mezcla de 710 ml de acetona y 290 ml de alcohol metílico. Se pulveriza esta mezcla polimérica sobre las tabletas en una paila convencional para obtener tabletas recubiertas, cuyo 25 revestimiento de membrana pesa aproximadamente 26,0 mg. Se realiza una perforación de 0,50 mm a través del revestimiento sobre una cara de la tableta.
Se prepara una segunda composición mezclando de 1,95 g de copolividona, 1,75 g de dióxido de titanio, 6,25 g de talco y 50,0 mg de Aluminium Lake Pouceau Red en alcohol isopropílico. Se rocía esta mezcla polimérica sobre las tabletas en una paila convencional para obtener tabletas recubiertas, cuyo revestimiento de membrana pesa 30 aproximadamente 10 mg.
Se prepara una tercera composición mezclando de 10,0 g de loratadina, 90,91 g de celulosa microcristalina, 89,55 g de monohidrato de lactosa, 17,27 g de almidón de maíz y 15,9 g de povidona para formar una mezcla. Se humedece la mezcla con una combinación de 73,0 ml de agua purificada, 4,55 g de PEG 400 y 18,18 g de PEG 6000 para formar otra mezcla. La mezcla se granula y se seca a 40-50 C durante 2 horas. Luego se mezcla con 0,91 g de 35 dióxido de silicio coloidal. Se mezcla hasta lograr homogeneidad. Luego se agregan, 2,73 g de estearato de magnesio como lubricante. Se comprime esta mezcla sobre las tabletas recubiertas, utilizando punzones bicóncavos de 10,0 mm de diámetro. Peso del revestimiento: 250 mg. Dureza de 7 a 12 kP.
Se prepara una cuarta composición para cubrir la tercera composición de la siguiente manera: 14,25 g de acetato de celulosa y 0,75 g de polietilenglicol 400 en una mezcla de 250 ml de acetona y 150 ml de alcohol metílico. Se 40 rocía esta mezcla polimérica sobre las tabletas en una paila convencional para obtener tabletas recubiertas, cuyo revestimiento de membrana pesa aproximadamente 15,0 mg. Se realiza una perforación de 0,50 mm, tal como la primera perforación, a través del revestimiento sobre la misma cara de la tableta.
Se prepara el revestimiento final mezclando de 12,1 g de hidroxipropil metilcelulosa 2910, 3,42 g de polietilenglicol 6000 y 4,48 g de dióxido de titanio en una mezcla de cloruro de metileno - alcohol 96º 70:30 v/v 45 (volumen/volumen). Se rocía esta mezcla polimérica sobre la segunda membrana semipermeable (la cuarta composición) de las tabletas en una paila convencional a fin de obtener tabletas recubiertas, cuyo revestimiento de membrana pesa aproximadamente 20 mg.
El dispositivo osmótico preparado de acuerdo con este Ejemplo proporcionará una liberación controlada de montelukast (hasta un 100% liberado) durante un período de aproximadamente 18-24 horas (o durante un período de 2-50 24 horas luego de su administración) y una liberación controlada de loratadina (hasta un 100% liberado) durante un período de 0-8 horas luego de la administración. La liberación del montelukast comienza aproximadamente 2 horas después de administrado y finaliza aproximadamente 18-24 horas después de su administración. La liberación de loratadina comienza al poco tiempo luego de su administración y finaliza aproximadamente 7-9 horas luego de la administración. 55
EJEMPLO 2
Se prepara un lote en gran escala de tabletas de tramadol (400 mg de concentración) y rofecoxib (25 mg de concentración), mezclando 400,0 g de tramadol, 26,67 g de manitol, 69,0 g de celulosa microcristalina y 12,67 g de povidona para formar una mezcla. Se humedece la mezcla con una combinación de 110,00 ml de alcohol 96º, 7,33 g de 5 PEG 6000 para formar otra mezcla. La mezcla se granula y se seca a 40 – 50ºC durante 3 horas; luego, se tamiza y mezcla con 4,80 g de dióxido de silicio coloidal. La combinación se mezcla hasta lograr homogeneidad y se agregan 2,70 g de estearato de magnesio, como lubricante. La combinación final se comprime usando punzones bicóncavos de 10,0 mm de diámetro. Peso del núcleo: 525,0 mg. Dureza de 8-14 kP.
Se prepara una primera composición para cubrir los núcleos, de la siguiente manera: 38,0 g de acetato de 10 celulosa y 2,0 g de polietilenglicol 400, en una mezcla de 710 ml de acetona y 290 ml de alcohol de metílico. Se rocía esta mezcla polimérica sobre las tabletas en una paila convencional para obtener tabletas recubiertas, cuyo revestimiento de membrana pesa aproximadamente 40,0 mg. Se realiza una perforación de 0,50 mm a través del revestimiento de una cara de la tableta.
Se prepara una segunda composición mezclando 3,9 g de copolividona, 3,5 g de dióxido de titanio, 12,5 g de 15 talco y 100,0 mg de Aluminium Lake Ponceau Red en alcohol isopropílico. Se rocía esta mezcla polimérica sobre la primera membrana semipermeable (primera composición) de las tabletas en un recipiente convencional para obtener tabletas recubiertas, cuyo revestimiento de membrana pesa aproximadamente 20 mg.
Se prepara una tercera composición, mezclando 25,00 g de rofecoxib, 289,0 g de celulosa microcristalina, 86,0 g de cloruro de sodio, 65,0 g de PEO, 5,30 g de HPMC 2208 y 20,0 g de povidona para formar una mezcla. Se 20 humedece la mezcla con una combinación de 80,0 ml de alcohol 96 y 1,40 g de polisorbato 20 para formar otra mezcla. La mezcla se granula y se seca a 40-50 C durante 3 horas. Luego se tamiza y se mezcla con 3,8 g de dióxido de silicio coloidal. Se mezcla hasta lograr homogeneidad. Luego, se agregan 4,5 g de estearato de magnesio como lubricante. Esta combinación se comprime sobre las tabletas recubiertas usando punzones bicóncavos, de 14,0 mm de diámetro. Peso del revestimiento: 500 mg. Dureza de 6 a 10 kP. 25
Se prepara una cuarta composición para cubrir la tercera composición de la siguiente manera: se agregan 19,0 g de acetato de celulosa y 1,00 g de polietilenglicol 400 a una mezcla de 350 ml de acetona y 150 ml de alcohol metílico. Se rocía esta mezcla polimérica sobre las tabletas en una paila convencional para obtener tabletas recubiertas, cuyo revestimiento de membrana pesa aproximadamente 20,0 mg. Se realiza una perforación de 0,50 mm, tal como la primera perforación, a través del revestimiento sobre la cara opuesta de la tableta. 30
Se prepara el revestimiento final mezclando 12,1 g de hidroxipropil metilcelulosa 2910, 4,48 g de polietilenglicol 6000 y 4,48 g de dióxido de titanio en una mezcla de cloruro de metileno -alcohol 96º 70:30 v/v (volumen/volumen). Se rocía esta mezcla polimérica sobre la segunda membrana semipermeable (la cuarta composición) de las tabletas en una paila convencional para obtener tabletas recubiertas, cuyo revestimiento de membrana pesa aproximadamente 20 mg
El dispositivo osmótico preparado de acuerdo con este Ejemplo proporciona una liberación controlada de 35 tramadol (hasta un 100% liberado) durante un período de aproximadamente 18-24 horas (o durante un período de 3-24 horas luego de su administración) y una liberación controlada de rofecoxib (hasta un 100% liberado) durante un período de 0-16 horas luego de la administración. La liberación del tramadol comienza aproximadamente 3 horas después de administrado y finaliza aproximadamente 18-24 horas después de su administración. La liberación del rofecoxib comienza al poco luego de su administración y finaliza aproximadamente 14-18 horas luego de la administración. 40

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES
  2. 1. Un dispositivo osmótico dual para la liberación controlada de un agente activo hacia un ambiente de uso que comprende un primer dispositivo osmótico encerrado dentro de un segundo dispositivo osmótico, en el cual
    - el primer dispositivo osmótico comprende una primera membrana semipermeable rodeando el núcleo que contiene el primer agente activo; y 5
    - el segundo dispositivo osmótico comprende una segunda membrana semipermeable que rodea una composición que contiene un segundo agente activo que rodea al primer dispositivo osmótico, donde cada membrana semipermeable posee al menos un pasaje.
  3. 2. Un dispositivo osmótico dual, de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el primer dispositivo osmótico comprende: 10
    un núcleo que comprende un primer agente activo, al menos un excipiente y un primer osmoagente;
    una primera membrana semipermeable que rodea el núcleo; y
    al menos un primer pasaje en la primera membrana semipermeable.
  4. 3. El dispositivo osmótico dual, de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual el segundo dispositivo osmótico comprende: 15
    un revestimiento de agente activo que rodea la primera membrana semipermeable y que comprende un segundo agente activo, al menos un excipiente y un segundo osmoagente;
    una segunda membrana semipermeable que rodea el revestimiento de agente activo; y
    al menos un segundo pasaje en el revestimiento de agente activo.
  5. 4. Un dispositivo osmótico dual, de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual una de la primera o la segunda 20 membrana semipermeable pierde su integridad física durante el uso.
  6. 5. Un dispositivo osmótico dual, de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual los agentes activos primero y segundo son diferentes.
  7. 6. Un dispositivo osmótico dual, de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual los agentes activos primero y segundo son iguales. 25
  8. 7. Un dispositivo osmótico dual, de acuerdo con la reivindicación 4, en el cual la segunda membrana semipermeable pierde su integridad física, dentro de las 3-30 horas luego de la administración.
  9. 8. Un dispositivo osmótico dual, de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual la primera membrana semipermeable pierde su integridad física, después de las 24-31 horas luego de la administración.
  10. 9. Un dispositivo osmótico dual, de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el segundo dispositivo osmótico 30 libera la mayoría del segundo agente activo por 3-20 horas luego de la exposición a un ambiente de uso.
  11. 10. Un dispositivo osmótico dual, de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el primer dispositivo osmótico libera la mayoría del primer agente activo por 3-24 horas luego de la exposición a un ambiente de uso.
  12. 11. Un dispositivo osmótico dual, de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el segundo agente activo se libera en la parte superior a media del tracto GI y el primer agente activo se libera en la parte media a inferior del tracto GI de 35 un mamífero, al cual se le administra el dispositivo osmótico dual.
  13. 12. Un dispositivo osmótico dual, de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el primer dispositivo osmótico provee una liberación controlada del primer agente activo y el segundo dispositivo osmótico provee una liberación controlada del segundo agente activo.
  14. 13. Un dispositivo osmótico dual, de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual los agentes activos primero y 40 segundo se liberan secuencialmente.
  15. 14. Un dispositivo osmótico dual, de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual los agentes activos primero y segundo se liberan en forma superpuesta.
  16. 15. Un dispositivo osmótico dual, de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende un revestimiento soluble en agua entre la primera membrana semipermeable y el revestimiento de agente activo. 45
  17. 16. Un dispositivo osmótico dual, de acuerdo con la reivindicación 15, en el cual el revestimiento soluble en agua, es seleccionado del grupo que consiste en un revestimiento inerte, un revestimiento entérico, un revestimiento de liberación controlada de droga y un revestimiento microporoso.
  18. 17. Un dispositivo osmótico dual, de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende un revestimiento soluble en agua entre el primer dispositivo osmótico y el segundo dispositivo osmótico. 5
  19. 18. Un dispositivo osmótico dual, de acuerdo con la reivindicación 17, que además comprende un revestimiento que contiene agente activo de liberación rápida externo al segundo dispositivo osmótico y que comprende un tercer agente activo que se libera rápidamente cuando se coloca el dispositivo osmótico dual en un ambiente de uso.
  20. 19. Un dispositivo osmótico dual de acuerdo con la reivindicación 18, en el cual al menos dos de los agentes activos primero, segundo y tercero, son diferentes. 10
  21. 20. Un dispositivo osmótico dual de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4, 7, 9, 11, 13, 14, 15, 17, y 18, en el cual los agentes activos son independientemente seleccionados en cada caso del grupo que consiste en un agente biológica o farmacéuticamente activo, medicamentos, nutrientes, productos alimenticio, insecticidas, pesticidas, herbicidas, germicidas, alguicidas, fungicidas, reactivos químico, sustancias de regulación del crecimiento, parasiticidas, esterilizantes sexuales, promotores de fertilidad, biocidas, raticidas, desinfectantes, antioxidantes, promotores para el 15 crecimiento de plantas, conservantes, agentes que actúan en la fermentación, inhibidores de la fertilidad, desodorizantes, atenuadores de microorganismos, catalizadores, suplementos alimenticios, cosméticos y vitaminas.
  22. 21. Un dispositivo osmótico dual de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en el cual la segunda y opcionalmente la primera membrana semipermeable se vuelve altamente porosa y/o pierde su integridad física hacia el final del uso. 20
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