ES2356330T3 - Método para combatir una infección. - Google Patents
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Abstract
Tretazicar para su uso en la lucha contra una infección por protozoos parásitos de un animal.
Description
Método para combatir una infección.
Esta invención se refiere a la lucha contra la
infección y, en particular para el tratamiento de las infecciones
por protozoos parásitos.
La lista o la discusión de un documento anterior
publicado en esta especificación no debería tomarse necesariamente
como un reconocimiento en el que el documento es parte del estado
del arte o de conocimiento común general.
La incidencia de los parásitos resistentes a las
enfermedades por protozoos ha crecido significativamente en los
últimos años como consecuencia de un mayor número de muertes tanto
en los países en desarrollo y en el mundo occidental. Las
estrategias en curso para abordar el problema de incluir el
desarrollo de nuevos fármacos, la adopción de tratamientos estrictos
de regímenes y un amplio programa de educación pública.
Un posible medio para la entrega de agentes
altamente activos farmacológicos en su sitio de acción con un mínimo
de efectos secundarios no deseados en otras células y tejidos es el
uso de profármacos. Los profármacos se han conocido durante muchos
años y se utilizan en varias indicaciones médicas. Pueden ser
definidas como entidades químicas que son modificados por sistemas
metabólicas o no-metabólicas dando lugar a la
formación o la liberación de especies con la actividad farmacológica
deseada. En muchos casos, las formas del profármaco se utilizan para
modificar la farmacocinética de la droga por la alternancia de una
de las propiedades fisicoquímicas de la droga (como lipofilia). En
estos casos, la modificación del profármaco es generalmente no
específica, que ocurre por procesos no enzimáticos de degradación o
por la acción metabólica de enzimas que están en todas partes. Las
formas de los profármacos también se puede utilizar, sin embargo, el
objetivo del agente activo farmacológico en sitios específicos,
generalmente mediante el aprovechamiento de la distribución
diferencial de las enzimas capaces de catalizar la reacción de
modificación del profármaco.
En el campo de la activación de la quimioterapia
del cáncer de profármacos por el objetivo de enzimas específicas ha
sido durante mucho tiempo un objetivo y muchos profármacos
potenciales se han sintetizado y probado en la esperanza de que la
enzima específica del tumor sea capaz de convertirla específicamente
en un agente anti-tumoral.
Muchos investigadores aún están activos en esta
área utilizando profármacos diseñados para ser activado por una
variedad de enzimas , incluido el
\beta-glucuronidasa (Woessner et al (2000)
Anticancer Research 20, 2289-2296), DT diaforasa
(Loadman et al (2000) Biochemical Pharmacology 59,
831-837) y timidilato sintasa (Collins et al
(1999) Clinical Cancer Research 5, 1976-1981).
Como alternativa a esta estrategia de
monoterapia del profármaco, algunos investigadores han tratado de
entregar la enzima deseada para el tumor, antes de administrar un
profármaco. Este enfoque, a menudo denominados terapia de
anticuerpos enzimáticas dirigidas profarmacológicas (TAEDP), ha sido
divulgada en WO88/07378. En este ejemplo, la enzima está relacionada
con un anticuerpo monoclonal anticuerpo que es capaz de unirse a un
tumor antígeno asociado. De este modo, la enzima se entrega a los
lugares del tumor donde puede actuar sobre un profármaco adecuado.
Una estrategia similar ha sido revelada, por ejemplo, en WO
96/03151, en el que el gen codifica una enzima que se entrega al
tumor y, una vez presente, expresa la enzima deseada. Esta
estrategia es a menudo denominado gen de la terapia de gen dirigida
a la enzima profarmacológica (TGDEP).
Es un principio importante de muchas de estas
estrategias de focalización que la enzima acercada a la zona del
tumor debe no ser endógena para el huésped (Aghi et al (2000)
J Med Gen 2, 148-164). La presencia de enzimas
endógenas conduciría a la no activación específica de la profármacos
y toxicidad para los tejidos normales. En consecuencia, la mayoría
de estos estudios terapéuticos de enzimas profarmacológicas se han
llevado a cabo utilizando enzimas bacterianas como la
carboxipeptidasa G2, \beta-lactamasas y
nitroreductasa.
Aunque gran parte de la obra hasta la fecha en
el campo de la activación profarmacológica del sitio específico se
ha concentrado o terapia anticáncer, los esfuerzos de tratamiento,
recientemente se han de adaptar a esta tecnología para su uso en
aplicaciones de antibacterianas. Por ejemplo, WO 99/32113 describe
el uso de profármacos que consiste en una fracción de citotóxico y
una fracción de \beta-lactámico. En bacterias
Gram-negativas con contenido en enzimas
\beta-lactamasas dentro del espacio periplásmico,
el profármaco se rompe para liberar la fracción de citotóxico la
cual continúa en el desarrollo de las funciones vitales de la
célula. Estos profármacos están limitados en su amplitud de
aplicación, sin embargo, en que no todas las bacterias que expresan
\beta-lactamasas y en que las bacterias
Gram-positivas tienden a excretar
\beta-lactamasas de tal manera que gran parte del
efecto de la toxina beneficiosa localizada del profármaco se
perderán.
En Smyth et al ((1998) J. Org Chem. 63,
7600-7618), las S-aminosulfenimina
penicilinas son presentadas. Estos compuestos son inhibidores de
\beta-lactamasas y plantillas potenciales de
profármacos para acercar una variedad de agentes en la
\beta-lactamasas de bacterias positivas. Al igual
que con los derivados \beta-lactámicos discutidos
anteriormente, sin embargo, estos compuestos pueden a ser de
utilidad limitada en las bacterias Gram positivas y, debido a su
permeabilidad lenta a través de las estructuras exteriores de la
membrana de la porina, podría necesitarse que esté presente en
concentraciones extracelulares demasiadas altas no deseadas a fin de
lograr efectos significativos en bacterias Gramnegativos.
Una salida de las deficiencias potenciales de
los profármacos dependientes \beta-lactamasas ha
sido presentado por Wei y Pei ((2000) Bioorg. Med. Chem. Lett. 10,
1073-1076). Estos trabajadores demostraron
conceptualmente el uso de 5'-dipeptidil derivados de
agentes antibacterianos citotóxicos, como profármacos activables por
el péptido bacteriano deformilasa. Los resultados preliminares
usando estos profármacos sugirió una actividad antibacteriana más
bien débil, sin embargo, esto fue una hipótesis que se planteó
debido a la escasa captación de los compuestos en las células.
Enfermedades parasitarias humanas son endémicas
en muchas partes del mundo. Por ejemplo, la leishmaniasis (una
enfermedad parasítica causada por un protozoario intracelular
transmitida por la picadura de algunas especies de moscas de arena)
se encuentra en aproximadamente 90 países tropicales y subtropicales
de todo el mundo y en el sur de Europa. Más del 90% de los casos de
leishmaniasis cutánea en el mundo se dan en Afganistán, Argelia,
Brasil, Irán, Iraq, Perú, Arabia Saudita, y Siria. Sin embargo,
aproximadamente el 75% de los casos que se evalúan en los Estados
Unidos fueron adquiridas en América Latina, donde la leishmaniasis
se produce desde el norte de México (en ocasiones, en el sur de
Texas rural) hasta el norte de Argentina. Más del 90% de los casos
de leishmaniasis visceral en el mundo ocurren en Bangladesh, Brasil,
India, Nepal y Sudán. Del mismo modo, la distribución geográfica
distribución de la enfermedad de Chagas (causada por un parásito
protozoo flagelado, Tiypanosoma cruzi, transmitido a los
humanos por insectos triatominos) se extiende desde México hasta el
sur de Argentina. La enfermedad afecta a 16-18
million de personas y unos 100 millones, es decir, aproximadamente
el 25% de la población de América Latina, es un riesgo de contraer
la enfermedad de Chagas. Incluso la gente que permanece durante un
tiempo corto en las zonas endémicas de parásito puede llegar a ser
infectados por enfermedades de parásitos llegando a ser un problema
en el mundo desarrollado como resultado del aumento de los viajes
mundiales.
La resistencia a los medicamentos que se
utilizan actualmente ha sido informada. Los problemas de resistencia
requieren el uso de más drogas tóxicas, y que los medicamentos son
cada vez menos y menos efectivos a los nuevos medicamentos
descubrimientos que se necesitan.
Los inventores han encontrado que,
sorprendentemente, las enzimas nitroreductasa también parecen ser
expresadas en determinados organismos parásitos protozoarios y los
inventores sugieren que tretazicar puede ser muy eficaz contra la
infestación parasitaria en los animales (como los humanos), porque
los animales (humanos) de acogida no es sensible a este agente,
mientras que el parásito podrá estar tóxicamente afectado. Los
inventores han demostrado que tretazicar es muy eficaz contra
ciertos parásitos protozoarios y por lo que es un objeto de la
invención para proporcionar tretazicar un agente antiparasítico
altamente efectivo.
Un aspecto de la invención proporciona un uso de
tretazicar en la fabricación de un medicamento para combatir una
infección por protozoos parásitos de un animal.
El compuesto tretazicar es
(5-(aziridin-1-il)-2,4-dinitrobenzamida
(CB1954)), cuya estructura se muestra a continuación. Tretazicar ha
sido utilizado anteriormente como agente contra el cáncer.
Tretazicar tiene el número de registro C.A.S. N
º 21919-05-1 y su síntesis se ha
descrito en Khan & Ross (1969/70) "Inhibidores
nitrofenilaziridinas del crecimiento tumoral y compuestos
relacionados: relaciones estructura-actividad"
Chem-Biol. Interacciones 1, 27-47 y
en Cobb et al (1969) Biochem. Pharmacol. 18,
1519-1527.
Este compuesto es capaz de erradicar un tumor de
rata específica ("tumor Walker"), aunque tiene poco o ningún
efecto de una variedad de otros tumores (Cobb et al (1969)
Biochem. Pharmacol. 18, 159-1527) y no muestra
ningún beneficio terapéutico en los estudios de oncología clínica
(Knox et al (1993) Cáncer y Metástasis Rev. 12,
195-212). Se ha demostrado que una enzima
nitroreductasa presente en el tumor de Walker es capaz de activar
CB1954 reduciendo su 4-grupo nitro a la forma del
compuesto
5-aziridino-4-hidroxilamino-2-
nitrobenzamina, un potente agente electrofílico de crosslinking de
ADN en presencia de tioésteres intracelulares (Knox et al (1988)
Biochem. Pharmacol. 37, 4661-4669; Knox et al
(1991) Biochem. Pharmacol. 42, 1691-1697). La
enzima correspondiente en las células humanas tiene una cinética
relativamente lenta de reducción, presentando a las células humanas
insensibles a los efectos de la CB1954 (Boland et al (1991)
Biochem. Pharmacol. 41, 867-875).
\newpage
En estudios mecanísticos en las bacterias, se ha
demostrado que la CB 1954, ha atenuado la toxicidad en cepas de
nitroreductasenegativa (Venitt y Crofton-Sleigh
(1987) Mutagénesis 2, 375-381.
El Tretazicar se activa para formar un agente
antiparasitario por el protozoo parásito asociado de las enzimas. El
término "parásito protozoario asociado de enzima", significa
que una enzima o isoforma de las mismas es específica a la protozoos
parásitos que constituyen la infección, o se expresa en una forma
funcional a un grado tan bajo por el organismo de acogida como para
hacer que cualquier activación de tretazicar por la insuficiencia de
este último causa una inaceptable toxicidad en el huésped, pero
dicha enzima es expresada pro el parásito protozoario.
Normalmente, el parásito de la enzima asociada
es al menos 10 - o 20 veces - o 50 veces - o 100 - veces o 500 - o
1000 - veces más activo en el compuesto de activación que en la
enzima presente en el organismo huésped.
Se puede apreciar que tretazicar es
substancialmente el mismo por las enzimas endógenas del organismo
hospedador y se activa sustancialmente por una o más enzimas en el
protozoo parásito.
Por la "activada para formar un agente
antiparasitario" se incluye el sentido de que tretazicar se
convierte en una forma que se es citotóxica, en particular para el
parásito protozoario.
Del mismo modo, se aprecia que los métodos y
medicamentos de la invención son especialmente adecuados para luchar
contra la infección por el parásito protozoario en el que el
parásito protozoario es uno que contiene un sistema enzimático el
cual es capaz de activar el tretazicar en una forma sustancialmente
citotóxica. Un método para determinar si un parásito protozoario es
sensible al tretazicar se describe en el ejemplo. Estos parásitos
protozoos pueden ser destruidos por tretazicar. Adecuadamente,
infecciones por protozoos parásitos que pueden ser tratados con
tretazicar son aquellas para las que tretazicar tiene una CI_{50}
de menos de 10 micromolar preferiblemente menos de 5 micromolar y
más preferentemente inferior a 1 micromolar.
Otros métodos de determinación de si un parásito
protozoario contiene una enzima capaz de activar un tretazicar a una
forma citotóxica se dará a conocer a los expertos en la materia.
Estos incluyen, pero no limitado a, el uso de los programas
informáticos adecuados, por ejemplo, el programa de GAP de la
Universidad de Wisconsin Genetic Computing Group, para comparar la
secuencia genética de los protozoos con la de nitroreductasa
conocida que contienen las especies o el uso de los técnicas
clásicas mediante la cual la enzima relevante es detectada, aislada
y purificada antes de la prueba con tretazicar.
El Tretazicar se cree que es capaz de
covalentemente entrecruzar el ácido nucleico del parásito
protozoario, una vez que se ha activado por un sistema de enzima
presente en el parásito de en la forma citotóxica. Desde que el
tretazicar sólo llega a ser capaz en la activación por una enzima
parásita-asociada, la presencia de tretazicar en las
células del huésped se cree que no representa un peligro ya que no
poseen actividad compatible con la actividad de la enzima. La unión
de tretazicar para albergar componentes de la célula a través de la
aziridina (o de), grupo mostaza, presentará sólo un menor riesgo de
perturbación de la célula, ya que cualquier unión mono funcional de
compuestos se cree que están extirpados por los procesos enzimáticos
de reparación del huésped (Knox et al (2003) Current
Pharmaceutical Design 9, 2091-2104).
El parásito asociado a la enzima responsable de
activar el compuesto tiene, creemos, actividad nitroreductasa, por
ejemplo, en tanto aeróbicas y las condiciones de hipoxicas.
En una fabricación, el tretazicar puede
utilizarse para inhibir selectivamente esos parásitos que han
desarrollado resistencia a uno o más antibióticos se utilizan
actualmente.
En una realización de la invención, al animal es
también se le administra uno o más compuestos conocidos para ser de
utilidad en la lucha contra una infección parasitaria.
El Tretazicar y uno o más compuestos como se
indica puede ser administrados de igual forma o secuencialmente.
Compuestos conocidos que son de uso en la lucha
contra una infección parasitaria incluyen Misonidazol,
nitroheterociclicos tales como Nifurtimox y RSU 1069, antimoniales
Benznidazol como estibogluconato, y derivados de acetilcolina, tales
como la Miltefosina.
Por lo tanto, otros aspectos de la invención
proporciona el uso de una combinación de tretazicar y uno o más de
otros compuestos conocidos para el uso en la lucha contra una
infección parasitaria de un animal en la fabricación de un
medicamento para la lucha contra una infección parasitaria de un
animal; y el uso de tretazicar en la fabricación de un medicamento
para la lucha contra una infección parasitaria de un animal, en el
que en el animal se administra uno o más de otros compuestos para el
uso en la lucha contra una infección parasitaria de un animal; y el
uso de uno o más de otros compuestos conocidos para su utilización
contra una infección parasitaria de un animal en la fabricación de
un medicamento para combatir una infección parasitaria de un animal,
en el que al animal se ha administrado tretazicar.
Los métodos y medicamentos de la invención
encuentran una especial utilidad en la lucha contra las infecciones
con una o más de Trypanasoma cruzci, T. brucei,
Leishmania spp. en particular, infaritum L.,
Cryptosporidium spp. y Giardia spp.
Otro aspecto de la invención proporciona la
combinación de tretazicar con uno o más de otros compuestos
conocidos para su uso en la lucha contra una infección por
protozooarios parásitos de un organismo de acogida.
La combinación puede ser envasados y presentados
para su uso en la medicina.
En una realización futura, la combinación puede
ser mayor con un portador farmacéuticamente aceptable a fin de
formar una composición farmacéutica. Una composición farmacéutica
que puede incluir, por ejemplo, tretazicar y estériles, pirógenos
libre de agua. Normalmente, la composición farmacéutica está en
forma líquida en polietilenglicol/N-metil
pirrolidona (PEG/NMP) diluido con solución salina
(Chung-Faye et al (2001) Clinical Cancer
Research 7, 2662-2668).
Una realización preferida es una composición
farmacéutica para administración oral. Convenientemente, la
composición farmacéutica es una cápsula de gelatina que contiene el
tretazicar. Normalmente, la composición farmacéutica es una cápsula
o comprimido que permite la liberación entérica, por ejemplo, en
virtud de un recubrimiento que se disuelve en el intestino. Métodos
de toma de cápsulas y tabletas son bien conocidos en el arte.
Uno o más compuestos tal como se definen pueden
ser administrados al organismo hospedador en forma adecuada y en
cualquier cantidad efectiva para combatir la infección.
Adecuadamente, el veterinario (en el caso de los animales no
humanos) o médicos (en el caso de los seres humanos) pueden
seleccionar la ruta adecuada de administración y la dosis adecuada o
el régimen de administración. Una cantidad de tretazicar es
administrada, ya sea como dosis únicas o múltiples, en una cantidad
efectiva para combatir la infección parasitaria.
Para la administración a un animal (incluidos
los humanos), vías de administración apropiadas incluyen, pero no
limitado a intravenosa, transdérmica y por inhalación. Por lo
general, a la administración a un ser humano por la infusión, la
tretazicar sería administrada en una dosis de hasta 30 mg/m^{2}.
La administración oral es también adecuada, como el uso de una
cápsula de gelatina como se indicó anteriormente.
El tretazicar puede darse por una variedad de
rutas en función de la naturaleza y la localización del agente
infeccioso. En consecuencia, una variedad de composiciones de
diferente forma farmacéutica son proporcionadas, como quedaría claro
para un experto en el arte.
La invención será ahora descrita con más detalle
en relación con las siguientes figuras y ejemplos no
limitativos.
La figura 1 muestra la actividad de la
tretazicar contra L. donovani HU3 en ratones BALB/c
(administración de la PI al día).
La figura 2 muestra la actividad de tretazicar
contra L. donovani HU3 en ratones BALLB/c (la administración
IV al día).
La figura 3 muestra la actividad de tretazicar
contra L. donovani HU3 en ratones SCID (administración
intravenosa al día).
\vskip1.000000\baselineskip
El Tretazicar se proyectó contra una serie de
organismos parásitos utilizando un enfoque integrado en el sistema
de selección in vitro y se comparó con el tratamiento de
elección en contra de ese organismo (Tabla 1).
Como se muestra en la Tabla 1, el tretazicar es
muy activo frente a Leishmania infantum y tripanosoma
cruzi y es mucho más activos que los agentes establecidos. Los
ensayos de citotoxicidad contra una serie de líneas celulares
humanas siempre dan un valor de IC_{50}> 50 \muM y las
relaciones terapéuticas contra de estos dos organismos es, pues,
dramática (> 16.000 para T. cruzi y > 625 para L.
infantum). Aunque no es tan potente como suramina, el tretazicar
era activo contra T. brucei con una relación terapéutica >
10. Ninguna actividad se vio contra las cepas probadas de T.
colubriformis o Plasmodium falciparum, presumiblemente
porque no expresan un sistema de enzima que es capaz de activar
tretazicar en una forma citotóxica.
Dada la aceptación clínica probada de
tretazicar, este agente representa un enfoque novedoso para el
profármaco tratamiento de la infestación parasitaria, en particular,
la leishmaniasis y la enfermedad de Chagas.
En la actividad in vivo de tretazicar
contra L. donovani fue probada tanto en ratones BALB/c y
SCID. La infección y tratamiento de los animales se realizó según lo
descrito por Croft y Yardley y las referencias allí (Croft y Yardley
(1999) Los modelos animales de leishmaniasis visceral. En el Manual
de modelos animales de infección, Zak, O. (ed), pp
783-787, Academic Press, London). Al final del
tratamiento, los ratones fueron pesados para dar una estimación de
la toxicidad de los medicamentos. El hígado fue retirado de animales
recién sacrificados y se pesó. Los frotis fueron preparados a partir
de los hígados en el portaobjetos de microscopio y se fijó con
metanol y se tiñeron con Giemsa. El número de parásitos por cada 500
células del hígado se determinó microscópicamente para cada animal
de experimentación. Esta cifra se multiplica por el peso total del
hígado (mg) y de esta cifra (unidad de Leishman Donovan
(ULD)) se utiliza como base para el cálculo de la diferencia en la
carga de parásitos, entre tratados y los animales no tratados (Croft
y Yardley, 1999 supra).
Como se muestra en las figuras 1 a 3, hay un
registro dramático log/lineal dosis respuesta de la inhibición de
los números de parásitos con concentración tretazicar. No hay
toxicidad relacionada con el medicamento, según lo medido por la
pérdida de peso corporal, se observó en estos experimentos, y la
toxicidad significativa no se observó hasta una dosis de 10 mg/kg x
5 fue empleado. Los valores obtenidos ED50 se muestran en la Tabla
2. La actividad equivalente de tretazicar tanto en BALB/c e ratones
inmunodeficientes SCID muestra que la terapia no es familiarmente
inmune. Esto podría predecirse desde el mecanismo de acción
propuesto. El estibogluconato en su MTD (15 mg/kg x 5 SC) se utilizó
como compuesto de control para estos experimentos. Esta dosis sólo
se consigue a 52\pm 15,2% la inhibición en el recuento de
parásitos en ratones BALB/c y poco efecto en el modelo de ratón
SCID. La eficacia in vivo de estibogluconato es conocida en
que las células T dependientes (Murray et al (1993)
Antimicrob. Agents Chemother. 37, 1504-1505). La
actividad de tretazicar es notablemente superior al medicamento
anti-leishmanial contra en modelos de ratón
(comparación de los datos en la Tabla 1 con la de los Croft y
Yardley, 1999 supra).
El Tretazicar es también eficaz contra T.
cruzi en vivo. Como se muestra en el cuadro 3, infectadas
pero no tratadas, los ratones BALB/c sólo sobrevivieron un promedio
de 13,8 días. A una dosis de 0,3 mg/kg (IP x 5, al día) todos los
ratones sobrevivieron durante los 50 días antes de que termine el
experimento. Sin embargo, en este parásitos dosis podría ser
detectado en la sangre en 13 días. La dosis de 3,0 mg/kg (IP x 5, al
día) aclaró que todos los parásitos venían de la sangre. Una dosis
de 45 mg/kg (PO x 5 al día) ofbenznidazola era requerida para
producir un efecto equivalente.
\vskip1.000000\baselineskip
Dada la aceptación clínica probada de
tretazicar, este agente representa un enfoque novedoso para el
profármaco en el tratamiento de la infestación parasitaria, en
particular, la leishmaniasis y la enfermedad de Chagas.
\vskip1.000000\baselineskip
Enfermedad de Chagas: Modelo de escáner in
vitro T. cruzi (MHOM/CL/00/Tulahuen); T. cruzi
(MHOM/BR/00/Y).
\vskip1.000000\baselineskip
El Trypanosoma cruzi
(MHOM/CL/00/Tulahuen) transfectadas con gen
\beta-galactosidasa (Lac Z), se utilizó (Buckner
et al (1996) Antimicrobial Agents and Chemotherapy 40 (11),
2592-2597. La cepa se mantuvo en un
L-6 (rata de mioblastos esquelética línea celular
obtenida de European Collection of Animal Cell Cultures (ECACC,
Salisbury, Reino Unido)) capa de células en RPMI 1640 w/o fenol rojo
medio suplementado con 10% de calor inactivo fetal de suero bovino.
Todos los cultivos y los ensayos se realizaron en el 37ºC en una
atmósfera de 5% de CO2 en el aire.
\vskip1.000000\baselineskip
Las soluciones stock Tretazicar se prepararon en
el 100% de DMSO (dimetilsulfóxido) en 20 mg/ml. Las existencias se
mantienen a temperatura ambiente en la oscuridad antes de su uso.
Para los ensayos, el compuesto se diluye aún más a las pertinentes
concentraciones utilizando un medio completo.
Los ensayos se realizaron en 96 placas estériles
de microtitulación, cada una en un medio con 100 \mul con 2x103
L-6 celdas. Después de 24 horas 50 \mul. de una
suspensión de tripanosomas con 5 x 103 formas de tripomastigotes
torrente sanguíneo a partir del cultivo ha sido añadido a los pozos.
48 horas más tarde el medio fue eliminado de los pozos y sustituidos
por 100 \mul de medio fresco, con o sin la disolución del
medicamento en serie. Después de 72 horas de incubación de las
placas fueron inspeccionados bajo un microscopio invertido para
asegurar el crecimiento de los controles y la esterilidad, y para
determinar la concentración inhibitoria mínima (CIM): esta es la
menor concentración de medicamento en la que los no tripanosomas con
morfología normal, en comparación con el control de los pozos pueden
ser vistos. Nifurtimox fue utilizado como fármaco de referencia.
El sustrato CPRG/Nonidet (50 \mul.) fue
añadido a todos los pocillos. Una reacción de color se hizo visible
en las 2-6 horas y fue leído por fotometría a 540
nm. Los resultados, expresados como % de reducción de la carga
parasitaria en comparación con el control de los pozos, fueron
transferidos a un programa de gráficos (Excel), curvas de inhibición
sigmoideal determinadas y los valores de CI_{50} calculado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos se analizaron por triplicado en 4
concentraciones
(30-10-3-1
\mug/ml). Nifurtimox fue incluido como el medicamento de
referencia.
El compuesto está clasificada como inactivo
cuando el IC_{50} es superior a 15 \mug/ml. Cuando el IC_{50}
se encuentra entre los 15 y 5 \mug/ml, el compuesto es considerado
como moderadamente activo. Cuando el IC_{50} es inferior a 5
\mug/ml, el compuesto se clasifica como muy activa, y también se
evaluó en un examen secundario.
\vskip1.000000\baselineskip
El mismo protocolo fue utilizado y el IC_{50}s
se determinó utilizando un rango de dosis extendida ajustable según
proceda.
\vskip1.000000\baselineskip
Una cepa de Leishmania spp.
(Leishmania donovani MHOM/ET/67/L82, también conocido como
LV9, HU3) fue utilizado. La cepa se mantiene en el hámster sirio
(Mesocricetus auratus). Amastigotes se recogieron desde el
bazo del hámster infectado y carga parasitaria del bazo se evaluó
mediante la técnica de Stauber.
Los macrófagos peritoneales primarios del ratón
(CD1) se recogieron 1 o 2 días después de que la producción de los
macrófagos con la estimulación con la inyección de 2 ml 2% de
almidón soluble. Todos los cultivos y los ensayos se realizaron a
37ºC en una atmósfera de CO2 al 5%.
\vskip1.000000\baselineskip
20 mg/ml de solución stock tretazicar fue
preparado en el 100% DMSO y se mantuvo a temperatura ambiente en la
oscuridad. El stock fue pre-diluido a 60 \mug/ml
en RPMI 1640 + 10% de calor inactivado en el suero bovino fetal. Los
ensayos se realizaron en 16 pozos estériles de muestras de cultivo
de tejidos, cada uno con 50 \mul de las diluciones de compuesto
junto con 100 \mul de macrófagos/inóculo del parásito (4x10^{5}
macrófagos/ml y 4x10^{6} parásitos/ml). El inóculo se preparó en
medio RPMI-1640, suplementado con 10% de calor
inactivo de suero fetal bovino. El crecimiento del parásito se
comparó con el control de pozos (100% el crecimiento del parásito).
Después de 5 días de incubación, el crecimiento del parásito fue
microscópicamente evaluado después de la tinción de las células con
una solución de Giemsa al 10%. El nivel de infección/pozo fue
evaluado por la cuantificación del número de macrófagos infectados
por 100 macrófagos. El resultado se expresó como % de reducción de
la carga parasitaria en comparación con el control de los pozos,
fueron transferidos en un programa de gráficos (Excel), curvas de
inhibición sigmoidales y valores de CI_{50} determinados.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos fueron probados en cuatro
ejemplares en 4 concentraciones
(30-10-3-1
\mug/ml). Pentostam® (sodio estibogluconato) fue incluido como el
fármaco de referencia.
El compuesto está clasificado como inactivo
cuando el IC_{50} es superior a 15 \mug/ml. Cuando el IC_{50}
se encuentra entre los 15 y 5 \mug/ml, el compuesto es considerado
como moderadamente activo. Cuando el IC_{50} es inferior a 5
\mug/ml, el compuesto se clasifica como muy activo, y también se
evaluó en un examen secundario.
\vskip1.000000\baselineskip
El mismo protocolo se utilizó y el IC_{50} se
determinó utilizando un rango de dosis extendida ajustable según
proceda. Pentostam® fue incluido como el fármaco de referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Este listado de referencias citadas por el
solicitante tiene como único fin la conveniencia del lector. No
forma parte del documento de la Patente Europea. Aunque se ha puesto
gran cuidado en la compilación de las referencias, no pueden
excluirse errores u omisiones y la OEP rechaza cualquier
responsabilidad en este sentido.
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Claims (17)
1. Tretazicar para su uso en la lucha contra una
infección por protozoos parásitos de un animal.
2. El uso de tretazicar en la fabricación de un
medicamento para combatir una infección por protozoos parásitos de
un animal.
3. Uso según la reivindicación 2, o tretazicar
para su uso según la reivindicación 1, donde el animal es un
mamífero.
4. Uso o tretazicar para su uso según la
reivindicación 3, donde el mamífero es un ser humano.
5. Uso o tretazicar para uso de acuerdo a
cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el parásito
que causa la infección está asociado con un sistema de enzimas
capaces de activar el tretazicar en una forma citotóxica.
6. Uso o tretazicar para su uso según la
reivindicación 5, donde la enzima es una nitroreductasa.
7. Uso o tretazicar para uso de acuerdo a
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el animal es
uno de los cuales no contienen endógenamente un sistema enzimático
que activa el tretazicar a tal grado como para causar una
inaceptable toxicidad para el animal.
8. Uso o tretazicar para uso de acuerdo a
cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el parásito
que causa la infección es resistente al antibiótico.
9. Un uso según la reivindicación 2 o tretazicar
para su uso según la reivindicación 1, donde la infección
parasitaria del animal, es causada por uno o más de los siguientes
parásitos: Trypanosoma cruzi, T. brucei, Leishmania spp. en
particular, L. infantum, Cryptosporidium y Giardia
spp.
10. Tretazicar para su uso según la
reivindicación 1 en donde al animal también se le administra uno o
más de otros compuestos conocidos por su utilidad en la lucha contra
una infección parasitaria.
11. Uso de una combinación de tretazicar y uno o
más de otros compuestos conocidos por su utilidad en la lucha contra
una infección parasitaria protozoaria de un animal en la fabricación
de un medicamento para combatir una infección parasitaria de un
animal.
12. Uso de tretazicar en la fabricación de un
medicamento para combatir una infección por parásitos protozoarios
de un animal, en el que al animal se administra uno o más de otros
compuestos conocidos por su utilidad en la lucha contra una
infección parasitaria de un animal.
13. Uso de una o más de otros compuestos
conocidos por ser de utilidad en la lucha contra una infección de
parásitos protozoarios de un animal en la fabricación de un
medicamento para combatir una infección parasitaria de un animal, en
la que se administra tretazicar al animal.
14. Una combinación de tretazicar y uno o más de
otros compuestos conocidos por su utilidad en la lucha contra una
infección de parásitos protozoarios en un organismo huésped.
15. Una combinación según la reivindicación 14
en el que el organismo huésped es un animal.
16. Una combinación según la reivindicación 15
para uso en la medicina.
17. Una composición farmacéutica que comprende
la combinación como se define en la reivindicación 15 y un portador
farmacéuticamente aceptable.
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