ES2358333T3 - Péptidos macrocíclicos con acción contra el virus de la hepatitis c. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** , donde R1 es hidroxilo o NHSO2R11 con R11 igual a alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil( C3-7)-alquilo (C1-6)-, arilo, Het, aril-alquilo (C1-4)- o Het-alquilo (C1-4)-; a) dichos grupos alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), arilo, Het, cicloalquil(C3-7)-alquilo (C1-6)-, aril- alquilo (C1-4)- y Het-alquilo (C1-4)- están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes escogidos independientemente entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-6), -O-haloalquilo (C1-6), -O-arilo, -C(=O)-alquilo (C1-6), -C(=O)- NH2, -C(=O)-NH-alquilo (C1-4), -C(=O)-N-(alquilo (C1-4))2, -NH2, -NH-alquilo (C1-4) y -N-(alquilo (C1-4))2; y b) dicho grupo cicloalquilo (C3-7) puede estar opcionalmente sustituido con uno más sustituyentes escogidos independientemente entre nitro, halógeno, hidroxilo, ciano, -O-alquilo (C1-6), alquenilo (C2-4), -O-halo-alquilo (C1-6), -NH2, -NH-alquilo (C1-4), -N-(alquilo (C1-4))2, trialquil-(C1- 6)-sililo, R41, -C(=O)-R41, -C(=O)OR41, -C(=O)N(R42)R41, -SO2R41 y -OC(=O)-R41; donde R41 está en cada caso escogido independientemente entre: i) H, cicloalquilo (C3-7), cicloalquenilo (C4-7), Het o aril-alquil-(C1-4)-O-; ii) arilo y ariloxi, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6); y iii) alquilo (C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes escogidos in- dependientemente entre -O-alquilo (C1-6), hidroxilo, halógeno, alquenilo (C2-10), alquinilo (C2-10), cicloalquilo (C3-7), cicloalquenilo (C4-7), arilo, Het, ariloxi y aril-alquil-(C1-4)-O-, donde cada uno de dichos arilo y ariloxi está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6); y R42 está escogido entre H y alquilo (C1-6); o R11 es -N(R11a)(R11b), donde R11a y R11b están escogidos independientemente entre H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil-(C3-7)-alquilo (C1-6)-, arilo, aril-alquilo (C1-6)-, Het y Het-alquilo (C1-4)-; donde dichos alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil-(C3-7)-alquilo (C1-6)-, arilo, aril-alquilo (C1-6)-, Het y Het-alquilo (C1-4)- están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes escogidos independientemente entre halógeno, alquilo (C1-6), hidroxilo, ciano, nitro, haloalquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-6), -O-haloalquilo (C1-6), -NH2, -NH-alquilo (C1-4), -N(alquilo (C1-4))2, -C(=O)-NH2, - C(=O)-NH-alquilo (C1-4), -C(=O)-N(alquilo (C1-4))2, -C(=O)-alquilo (C1-6), -COOH y -COO-alquilo (C1-6); o R11a y R11b están conectados con el nitrógeno al que van unidos, formando un heterociclo monocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros opcionalmente condensado con al menos otro anillo para formar un heteropoliciclo, de manera que dicho heterociclo y heteropoliciclo contienen opcionalmente de uno hasta tres heteroátomos adicionales elegidos independientemente entre N, S y O, y están sus45 tituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes escogidos independientemente entre halógeno, alquilo (C1-6), hidroxilo, ciano, nitro, haloalquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-8), -O-haloalquilo (C1-6), -NH2, -NHalquilo (C1-4), -N(alquilo (C1-4))2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo (C1-4), -C(=O)-N(alquilo (C1-4))2, -C(=O)-alquilo (C1- 6), -COOH y -COO-alquilo (C1-6); R2 es un grupo de fórmula: , donde R20 es H, OH, halógeno o Y1-R20a, donde Y1 es un enlace, O, S o NR20b y donde: R20a está seleccionado del grupo formado por: alquilo (C1-8), alquil-(C1-6)-C≡N, alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) y cicloalquilo (C3-7), donde cada uno de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes escogidos independientemente entre: halógeno, alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con -O-alquilo (C1-6) o -O-cicloalquilo (C3-6), cicloalquilo (C3-7), -O-alquilo (C1-6), Het, -O-cicloalquilo (C3-6), -NH2, -NH-alquilo (C1-4) y -N-(alquilo (C1-4))2; y R20b es H, alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-6); y W es N; y la línea de trazos "a" es un doble enlace; o R20 es oxo y W es NR23, donde R23 es H, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6) o alquinilo (C2-6); y la línea de trazos "a" es un enlace sencillo; R21 es halógeno o Y2-R21a, donde Y2 es un enlace, O, S, SO o SO2, y R21a es alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7) o cicloalquil-(C3-7)-alquilo (C1-6)-; R22 es H, -OH, -O-alquilo (C1-4), -NH2, -NH-alquilo (C1-4) o -N-(alquilo (C1-4))2; X es O o NH; R3 es alquilo (C1-10), cicloalquilo (C3-7) o cicloalquil-(C3-7)-alquilo (C1-4)-, a) donde el cicloalquilo y el cicloalquil-alquilo- puede estar mono-, di- o trisustituido con alquilo (C1-3); b) donde el alquilo, el cicloalquilo y el cicloalquil-alquilo- puede estar mono- o disustituido con sustituyentes escogidos independientemente entre hidroxilo y O-alquilo (C1-6); c) donde cada grupo alquilo puede estar mono-, di- o trisustituido con halógeno; y d) donde en cada grupo cicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros uno o dos grupos -CH2- no unidos directamente entre sí pueden estar sustituidos por -O-, de tal manera que el átomo de O va unido al grupo X mediante al menos dos átomos de C; e) D es una cadena alquileno saturada o insaturada de 3 hasta 8 átomos; y la línea de trazos "b" es un enlace simple o doble; donde Het, tal como se emplea aquí, se define como un heterociclo de 3 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos elegidos independientemente entre O, N y S, que puede ser saturado, insaturado o aromático y opcionalmente está condensado con al menos otro anillo, para formar un heteropoliciclo de 4 a 14 miembros con 1 a 5 heteroátomos donde sea posible, escogidos independientemente entre O, N y S, que puede ser saturado, insaturado o aromático; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que R2 sea un grupo de fórmula ; y W sea N; y la línea de trazos "a" sea un doble enlace; y R20 sea H, halógeno o Y1-R20a, donde Y1 sea O y R20a sea alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-6); o Y1 sea un enlace y R20a sea alquilo (C1-6); y R21 sea halógeno o Y2-R21a, donde Y2 sea O y R21a sea alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-6); y R22 sea H; y R3 sea alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con halógeno, o R3 sea -(CH2)p-cicloalquilo (C3-7), donde p sea 0-4, o R3 sea un anillo de tetrahidrofurano unido mediante su posición C3 o C4; entonces R1 no es NHSO2R11 con R11 igual a alquilo (C1-6) o a cicloalquilo (C3-7) no sustituido.

Description

5 ÁMBITO DE LA PRESENTE INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos, procesos para sintetizarlos y composiciones destinadas al tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC). La presente invención aporta en concreto nuevos análogos peptídicos y composiciones farmacéuticas que contienen dichos análogos, para usarlos en 10 tratamiento de la infección por VHC. ANTECEDENTES DE LA PRESENTE INVENCIÓN El virus de la hepatitis C (VHC) es el principal agente etiológico de hepatitis no A-no B postransfusional y 15 adquirida en la comunidad a escala mundial. Se estima que en el mundo hay más 200 millones de personas infectadas por el virus. Un alto porcentaje de portadores quedan infectados crónicamente y muchos evolucio-nan hacia una enfermedad crónica del hígado, la llamada hepatitis C crónica. A su vez este grupo corre el riesgo de contraer enfermedades hepáticas graves como cirrosis hepática, carcinoma hepatocelular y la en-fermedad hepática terminal, que conduce a la muerte. 20 El mecanismo por el cual el VHC establece la persistencia viral y produce una gran tasa de enfermedades hepáticas crónicas no ha sido del todo dilucidado. Se sabe cómo el VHC interactúa con el sistema inmune del huésped y lo elude. Por otra parte aún hay que demostrar los roles de las respuestas inmunes celular y humoral como protección contra la infección y la enfermedad por VHC. Se ha comunicado el uso de inmuno-25 globulinas para la profilaxis de la hepatitis viral asociada a transfusiones. Sin embargo el Centro de control de enfermedades no recomienda actualmente el tratamiento con inmunoglobulinas para esta finalidad. La falta de una respuesta inmune que proteja efectivamente dificulta el desarrollo de una vacuna o de medidas pro-filácticas adecuadas tras la exposición; por tanto, a corto plazo, las esperanzas están puestas firmemente en las intervenciones antivirales. 30 Se han llevado a cabo varios estudios clínicos con el fin de identificar agentes farmacéuticos capaces de tratar de manera efectiva la infección por VHC en pacientes aquejados de hepatitis C crónica. Estos estudios han supuesto el uso de interferón alfa, solo o combinado con otros agentes antivirales. Dichos estudios han demostrado que un número importante de participantes no responden a estas terapias y que una gran pro-35 porción de los que responden favorablemente recaen al terminar el tratamiento. Hasta hace poco el interferón (IFN) constituía la única terapia disponible de beneficio demostrado, aprobada clínicamente para pacientes con hepatitis C crónica. No obstante, el porcentaje de respuesta continua es baja y el tratamiento con interferón también provoca efectos secundarios graves (p.ej. retinopatía, tiroiditis, pan-40 creatitis aguda, depresión) que merman la calidad de vida de los pacientes tratados. Recientemente se ha aprobado la combinación de interferón con ribavirina para pacientes que no responden al IFN solo, pero esa combinación no alivia los efectos secundarios causados por el IFN. Al parecer, con formas pegiladas de inter-ferones tales como PEG-Intron® y Pegasys® se pueden tratar parcialmente estos efectos secundarios perni-ciosos, pero los fármacos antivirales siguen siendo la alternativa en el tratamiento oral del VHC. 45 Por tanto es necesario el desarrollo de agentes antivirales efectivos para el tratamiento de la infección por VHC que superen las limitaciones de las terapias farmacéuticas existentes. El VHC es un virus ARN de cadena positiva envuelta, perteneciente a la familia Flaviviridae. El genoma del 50 ARN monocatenario del VHC tiene una longitud aproximada de 9500 nucleótidos y un solo marco abierto de lectura (ORF), que codifica una única gran poliproteína de unos 3000 aminoácidos. En células infectadas esta poliproteína es cortada en múltiples sitios por proteasas celulares y virales, para producir las proteínas estruc-turales y no estructurales (NS). En el caso del VHC la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) es efectuada por dos proteasas virales. La primera, aún mal carac-55 terizada, corta por la unión NS2-NS3 (designada en lo sucesivo proteasa NS2/3); la segunda es una serina-proteasa contenida en la región N-terminal de la NS3 (proteasa NS3) que interviene en todos los cortes sub-siguientes de la secuencia posterior de NS3, tanto en cis, en el sitio de corte NS3-NS4A, como en trans, para los sitios restantes NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. La proteína NS4A parece cumplir varias funcio-nes, actuando como un cofactor de la proteasa NS3 y, probablemente, facilitando la localización de la NS3 y 60 de otros componentes de la replicasa viral en la membrana. La formación de un complejo de la proteasa NS3 con NS4A parece necesaria para el desarrollo del proceso, pues aumenta la eficiencia proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 también muestra actividad de nucleósido trifosfatasa y ARN-helicasa. La NS5B es una ARN-polime-rasa dependiente de ARN que está involucrada en la replicación del VHC. 65

Una estrategia general para desarrollar agentes antivirales consiste en inactivar los enzimas codificados viralmente que son esenciales para la replicación del virus. Mediante un ensayo clínico de dos días de dura-ción se ha demostrado que el inhibidor BILN 2061 de la proteasa VHC NS3 es efectivo para reducir rápida-

mente las cargas virales en pacientes infectados con el virus de la hepatitis C (Nature (2003) 426, p. 186-189), proporcionando así una prueba de principio de la actividad clínica antiviral de los inhibidores de la pro-teasa VHC NS3. Además se ha encontrado que la proteasa NS3 puede bloquear la actividad antiviral celular mediada por IFN 5 en la célula infectada (Foy y otros, Science, 17 de abril de 2003), lo que hace creer en la hipótesis de que la proteasa NS3/NS4A sería una diana terapéutica dual cuya inhibición podría bloquear la replicación viral y restaurar la respuesta al interferón en las células infectadas por VHC. En las patentes WO 00/59929 (patente US 6,608,027), WO 03/053349, WO 03/064455 y WO 2004/037855 se 10 han descrito compuestos macrocíclicos que inhiben la proteasa VHC NS3. La presente invención proporciona ahora nuevos compuestos inhibidores de la proteasa NS3 y también com-puestos que son activos en cultivos celulares. 15 Una ventaja de un aspecto de la presente invención reside en que los compuestos conforme a la misma in-hiben específicamente la proteasa NS3 y no muestran una actividad inhibidora significativa contra otras seri-na-proteasas tales como elastasa leucocitaria humana (ELH), elastasa pancreática porcina (EPP) o quimo-tripsina pancreática bovina, o contra cisteína-proteasas como la catepsina B hepática humana (Cat B). 20 RESUMEN DE LA PRESENTE INVENCIÓN En el ámbito de la presente invención se incluyen los compuestos de fórmula (I): , 25 donde R1 es hidroxilo o NHSO2R11 con R11 igual a alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloal-quil(C3-7)-alquilo (C1-6)-, arilo, Het, aril-alquilo (C1-4)- o Het-alquilo (C1-4)-; a) dichos grupos alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), arilo, Het, cicloalquil(C3-7)-alquilo (C1-6)-, aril-30 alquilo (C1-4)- y Het-alquilo (C1-4)- están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustitu-yentes escogidos independientemente entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-6), -O-haloalquilo (C1-6), -O-arilo, -C(=O)-alquilo (C1-6), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo (C1-4), -C(=O)-N-(alquilo (C1-4))2, -NH2, -NH-alquilo (C1-4) y –N-(alquilo (C1-4))2; y 35 b) dicho grupo cicloalquilo (C3-7) puede estar opcionalmente sustituido con uno más sustitu-yentes escogidos independientemente entre nitro, halógeno, hidroxilo, ciano, -O-alquilo (C1-6), alquenilo (C2-4), -O-halo-alquilo (C1-6), -NH2, -NH-alquilo (C1-4), –N-(alquilo (C1-4))2, trialquil-(C1-6)-sililo, R41, -C(=O)-R41, -C(=O)OR41, -C(=O)N(R42)R41, -SO2R41 y -OC(=O)-R41; 40 donde R41 está en cada caso escogido independientemente entre:

i) H, cicloalquilo (C3-7), cicloalquenilo (C4-7), Het o aril-alquil-(C1-4)-O-;

ii) arilo y ariloxi, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6); y 45

iii) alquilo (C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes escogidos in-dependientemente entre -O-alquilo (C1-6), hidroxilo, halógeno, alquenilo (C2-10), alquinilo (C2-10), cicloalquilo (C3-7), cicloalquenilo (C4-7), arilo, Het, ari-loxi y aril-alquil-(C1-4)-O-, donde cada uno de dichos arilo y ariloxi está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6); y 50

R42 está escogido entre H y alquilo (C1-6); o

R11 es -N(R11a)(R11b), donde R11a y R11b están escogidos independientemente entre H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil-(C3-7)-alquilo (C1-6)-, arilo, aril-alquilo (C1-6)-, Het y Het-alquilo (C1-4)-; don-55 de dichos alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil-(C3-7)-alquilo (C1-6)-, arilo, aril-alquilo (C1-6)-, Het y Het-alquilo (C1-4)- están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes escogidos independientemente entre halógeno, alquilo (C1-6), hidroxilo, ciano, nitro, haloalquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-6), -O-haloalquilo (C1-6), -NH2, -NH-alquilo (C1-4), -N(alquilo (C1-4))2, -

C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo (C1-4), -C(=O)-N(alquilo (C1-4))2, -C(=O)-alquilo (C1-6), -COOH y –COO-alquilo (C1-6); o

R11a y R11b están conectados con el nitrógeno al que van unidos, formando un heterociclo monocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros opcionalmente condensado con al menos otro anillo para 5 formar un heteropoliciclo, de manera que dicho heterociclo y heteropoliciclo contienen opcionalmente de uno hasta tres heteroátomos adicionales elegidos independientemente entre N, S y O, y están sus-tituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes escogidos independientemente entre halógeno, alquilo (C1-6), hidroxilo, ciano, nitro, haloalquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-8), -O-haloalquilo (C1-6), -NH2, -NH-alquilo (C1-4), 10 -N(alquilo (C1-4))2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo (C1-4), -C(=O)-N(alquilo (C1-4))2, -C(=O)-alquilo (C1-6), -COOH y –COO-alquilo (C1-6); 15 R2 es un grupo de fórmula: , donde R20 es H, OH, halógeno o Y1-R20a, donde Y1 es un enlace, O, S o NR20b y donde: R20a está seleccionado del grupo formado por: alquilo (C1-8), alquil-(C1-6)-C≡N, alquenilo (C2-8), 20 alquinilo (C2-8) y cicloalquilo (C3-7), donde cada uno de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo y ci-cloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes escogidos in-dependientemente entre: halógeno, alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con -O-alquilo (C1-6) o -O-cicloalquilo 25 (C3-6), cicloalquilo (C3-7), -O-alquilo (C1-6), Het, -O-cicloalquilo (C3-6), -NH2, -NH-alquilo (C1-4) y –N-(alquilo (C1-4))2; y R20b es H, alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-6); y 30 W es N; y la línea de trazos “a” es un doble enlace; o R20 es oxo y W es NR23, donde R23 es H, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6) o alquinilo (C2-6); y la línea de trazos “a” es un enlace sencillo; R21 es halógeno o Y2-R21a, donde Y2 es un enlace, O, S, SO o SO2, y R21a es alquilo (C1-6), al-35 quenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7) o cicloalquil-(C3-7)-alquilo (C1-6)-; R22 es H, -OH, -O-alquilo (C1-4), -NH2, -NH-alquilo (C1-4) o –N-(alquilo (C1-4))2; X es O o NH; 40 R3 es alquilo (C1-10), cicloalquilo (C3-7) o cicloalquil-(C3-7)-alquilo (C1-4)-,

a) donde el cicloalquilo y el cicloalquil-alquilo- puede estar mono-, di- o trisustituido con alquilo (C1-3);

b) donde el alquilo, el cicloalquilo y el cicloalquil-alquilo- puede estar mono- o disustituido con sustituyentes escogidos independientemente entre hidroxilo y O-alquilo (C1-6); 45

c) donde cada grupo alquilo puede estar mono-, di- o trisustituido con halógeno; y

d) donde en cada grupo cicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros uno o dos grupos -CH2- no unidos directamente entre sí pueden estar sustituidos por –O-, de tal manera que el átomo de O va unido al grupo X mediante al menos dos átomos de C;

50 D es una cadena alquileno saturada o insaturada de 3 hasta 8 átomos; y la línea de trazos “b” es un enlace simple o doble; donde Het, tal como se emplea aquí, se define como un heterociclo de 3 a 7 miembros que tiene 1 a 4 hete-roátomos elegidos independientemente entre O, N y S, que puede ser saturado, insaturado o aromático y 55 opcionalmente está condensado con al menos otro anillo, para formar un heteropoliciclo de 4 a 14 miembros con 1 a 5 heteroátomos donde sea posible, escogidos independientemente entre O, N y S, que puede ser saturado, insaturado o aromático; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos; 60 con la condición de que

R2 sea un grupo de fórmula ; y W sea N; y la línea de trazos “a” sea un doble enlace; y R20 sea H, halógeno o Y1-R20a, donde Y1 sea O y R20a sea alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-6); o Y1 sea un enlace y R20a sea alquilo (C1-6); y 5 R21 sea halógeno o Y2-R21a, donde Y2 sea O y R21a sea alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-6); y R22 sea H; y R3 sea alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con halógeno, o R3 sea -(CH2)p-cicloalquilo (C3-7), donde p sea 0-4, o R3 sea un anillo de tetrahidrofurano unido mediante su posición C3 o C4; 10 entonces R1 no es NHSO2R11 con R11 igual a alquilo (C1-6) o a cicloalquilo (C3-7) no sustituido. En el ámbito de la presente invención se incluye una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva contra el virus de la hepatitis C de un compuesto de fórmula (I), o de una sal o éster del mismo far-macéuticamente aceptable, mezclado con al menos un medio soporte o agente auxiliar farmacéuticamente aceptable. 15 Según otro aspecto de esta forma de ejecución la composición farmacéutica anteriormente definida también comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos otro agente antiviral. También cae dentro del ámbito de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula (I) - o de una sal 20 o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como se describe aquí – para elaborar un medicamento destinado al tratamiento o prevención de la infección por el virus de la hepatitis C en un mamífero. Otro aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula (I) - o de una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como se describe aquí – en combinación con al menos otro agente 25 antiviral, para elaborar un medicamento destinado al tratamiento o prevención de la infección por el virus de la hepatitis C en un mamífero. Otro aspecto más de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula (I) - o de una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como se describe aquí – para inhibir la replicación del virus de la 30 hepatitis C. Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un artículo manufacturado que lleva una composi-ción eficaz para tratar una infección por VHC o para inhibir la proteasa NS3 del VHC y un material de enva-sado con una etiqueta donde se indica que la composición se puede utilizar para tratar la infección por el 35 virus de la hepatitis C y comprende un compuesto de fórmula (I) conforme a la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE FORMAS DE EJECUCIÓN PREFERIDAS 40 Definiciones Tal como se usan aquí, sirven las siguientes definiciones, a no ser que se indique otra cosa: En referencia a los ejemplos donde (R) o (S) se emplea para designar la configuración absoluta de un susti-tuyente o de un centro asimétrico de un compuesto de fórmula (I), la designación está hecha en el contexto 45 de todo el compuesto y no solo en el contexto del sustituyente o centro asimétrico aislado. Tal como se usan aquí, las designaciones “P1, P2 y P3” se refieren a la posición de los restos de aminoácido, empezando desde el extremo C-terminal de los análogos peptídicos y siguiendo hasta su extremo N-terminal (es decir, P1 se refiere a la posición 1 desde el extremo C-terminal, P2 es la segunda posición desde el ex-50 tremo C-terminal, etc.) (véase Berger A. & Schechter I., Transactions of the Royal Society London series , es decir, ácido (1R, 2S) 1-amino-2-etenilciclopropilcarboxí-lico. B257, 249-264 (1970)). Tal como se usa aquí, el término “(1R, 2S)-vinil-ACCA” se refiere a un compuesto de fórmula: 55

Tal como se usa aquí, el término “alquilo (Cx-n)”, solo o en combinación con otro sustituyente, significa sustitu-yentes alquilo acíclicos de cadena lineal o ramificada que contienen x hasta n átomos de carbono, siendo x 0 60

(es decir, ausencia de grupo alquilo) o un número entero y n un número entero. “Alquilo (C1-6)” (o “alquilo inferior”) incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, 1-metil-etilo (iso-pro-pilo), 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetil-etilo (terc-butilo), pentilo y hexilo. La abreviatura Me denota un grupo metilo y Et un grupo etilo. 5 Tal como se usa aquí, el término “alquenilo (C2-n)”, solo o en combinación con otro sustituyente, significa sustituyentes alquilo acíclicos de cadena lineal o ramificada que contienen 2 hasta n átomos de carbono, siendo n número entero, de los cuales al menos dos están unidos por un doble enlace (en la cadena carbo-nada o en sus extremos). Como ejemplos de alquenilo (C2-n) cabe mencionar etenilo (vinilo), 1-propenilo, 2-propenilo y 1-butenilo. Los isómeros cis y trans del radical alquenilo (C2-n) y sus mezclas pueden considerarse 10 incluidos en el término. Un radical alquenilo (C2-n) puede estar sustituido en cualquiera de sus átomos de carbono que lleve átomos de hidrógeno. Tal como se usa aquí, el término “alquinilo (C2-n)”, solo o en combinación con otro sustituyente, significa susti-tuyentes alquilo acíclicos de cadena lineal o ramificada que contienen 2 hasta n átomos de carbono, siendo n 15 número entero, de los cuales al menos dos están unidos por un triple enlace (en la cadena carbonada o en sus extremos). Como ejemplos de tales radicales cabe citar etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo y 1-butinilo. Un radical alquinilo (C2-n) puede estar sustituido en cualquiera de sus átomos de carbono que lleve átomos de hidrógeno. 20 Tal como se usa aquí, el término “cicloalquilo (C3-m)”, solo o en combinación con otro sustituyente, significa un sustituyente cicloalquilo que tiene 3 hasta m átomos de carbono, siendo m número entero, e incluye ciclopro-pilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Tal como se usan aquí, los términos “alquil-(Cx-n)-ciclo-alquilo (C3-m)” o “cicloalquil(C3-m)-alquilo (Cx-n)-” son 25 intercambiables y significan un radical alquileno de x hasta n átomos de carbono al cual va directamente unido un radical cicloalquilo de 3 hasta m átomos de carbono, siendo x 0 (es decir ausencia del radical alqui-leno) o un número entero, y n y m, independientemente entre sí, un número entero, por ejemplo ciclopropil-metilo, ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo, 1-ciclohexiletilo, 2-ciclohexiletilo y cicloheptilpropilo. 30 Tal como se usa aquí indistintamente, el término “arilo” o “arilo (C6 o 10)”, solo o en combinación con otro radi-cal, significa un grupo monocíclico aromático que lleva 6 átomos de carbono o un grupo bicíclico aromático que lleva 10 átomos de carbono. Por ejemplo, arilo incluye fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo. Tal como se utilizan aquí indistintamente, los términos “alquil-(Cx-n)-arilo (C6 o 10)” o “aril-(C6 o 10)-alquilo (Cx-n)-” 35 significan un radical alquilo como se ha definido anteriormente, unido a un sustituyente arilo como el definido arriba. Ejemplos de aril-(C6 o 10)-alquilo (C1-3)- son bencilo (fenilmetilo), 1-feniletilo, 2-feniletilo y fenilpropilo. Tal como se utiliza aquí indistintamente, el término “O-alquilo (C1-n)” o “alcoxi (C1-n)”, solo o en combinación con otro radical, significa el radical -O-alquilo (C1-n) en que alquilo es como se ha definido arriba y contiene 1 40 hasta n átomos de carbono, e incluye metoxi, etoxi, propoxi, 1-metil-etoxi, butoxi y 1,1-dimetiletoxi. El último radical es conocido comúnmente como terc-butoxi. Cuando un grupo -O-alquilo (C1-n) está sustituido se en-tiende que lleva la sustitución en su porción alquilo (C1-n). Tal como se utiliza aquí indistintamente, el término “S-alquilo (C1-n)” o “alquiltio (C1-n)”, solo o en combinación 45 con otro radical, significa el radical -S-alquilo (C1-n) en que alquilo es como se ha definido arriba y contiene 1 hasta n átomos de carbono, e incluye metiltio, etiltio, propiltio, 1-metiletiltio, butiltio y 1,1-dimetiletiltio. Cuando un grupo -S-alquilo (C1-n) está sustituido se entiende que lleva la sustitución en su porción alquilo (C1-n). Tal como se usa aquí indistintamente, el término “halo” o “halógeno” significa un sustituyente halógeno elegi-do entre flúor, cloro, bromo y yodo. 50 Tal como se utilizan aquí indistintamente, los términos “haloalquilo (C1-6)” o “haloalquilo inferior” significan un radical alquilo de uno a seis átomos de carbono en los cuales uno o más átomos de hidrógeno están sustitui-dos por un átomo de halógeno (incluyendo trifluorometilo). 55 Tal como se usa aquí el término “oxo” significa un átomo de oxígeno unido como sustituyente mediante un doble enlace (=O). Tal como se utiliza aquí, el término “Het” significa un heterociclo de 3 a 7 miembros que contiene 1 hasta 4 hetero-átomos escogidos independientemente entre O, N y S, el cual puede ser saturado, insaturado o aromático y estar condensado opcionalmente con al menos otro anillo para formar un heteropoliciclo de 4 60 hasta 14 miembros, saturado, insaturado o aromático, que lleve donde sea posible 1 hasta 5 heteroátomos escogidos independientemente entre O, N y S, a no ser que se indique otra cosa. Tal como se usa aquí, el término “heteroátomo” significa O, S o N. 65

Tal como se usa aquí, el término “heterociclo”, solo o en combinación con otro radical, significa un radical monovalente resultante de quitar un hidrógeno de un heterociclo de tres a siete miembros, saturado o insatu-rado (incluido aromático), que lleva uno hasta cuatro heteroátomos elegidos independientemente entre nitró-geno, oxígeno y azufre. Como ejemplos de dichos heterociclos cabe mencionar, sin limitarse a ellos, azetidi-

na, pirrolidina, tetrahidrofurano, tiazolidina, pirrol, tiofeno, hidantoína, diazepina, 1H-imidazol, isoxazol, tiazol, tetrazol, piperidina, piperazina, homopiperidina, homopiperazina, 1,4-dioxano, 4-morfolina, 4-tiomorfolina, piridina, piridin-N-óxido o pirimidina, o los heterociclos siguientes:

5 Tal como se usa aquí, el término “heteropoliciclo”, solo o en combinación con otro radical, significa un hetero-ciclo como el definido arriba, condensado con otro o más ciclos, ya sean heterociclos o cualquier otro tipo de anillo. Como ejemplos de dichos heteropoliciclos cabe mencionar, sin limitarse a ellos, indol, benzimidazol, tiazolo[4,5-b]-piridina, quinolina, isoquinolina o cumarina, o los siguientes:

o

10 Aunque en general está englobado en el término “Het”, el término “heteroarilo”, tal como se usa aquí, define exactamente un heterociclo insaturado cuyos dobles enlaces forman un sistema aromático. Son ejemplos adecuados de “heteroarilo” sin limitarse a ellos: quinolina, indol, piridina,

y

15 Tal como se usa aquí el término “éster farmacéuticamente aceptable”, solo o combinado con otro sustituyen-te, significa ésteres del compuesto de fórmula (I) en que cualquiera de los grupos funcionales carboxilo de la molécula, pero preferentemente el carboxilo terminal, está sustituido por un grupo funcional alcoxicarbonilo: , 20 donde el fragmento R del éster está escogido entre alquilo (p.ej. metilo, etilo, n-propilo, terc-butilo, n-butilo); alcoxialquilo (p.ej. metoximetilo); alcoxiacilo (p.ej. acetoximetilo); aralquilo (p.ej. bencilo); ariloxialquilo (p.ej. fenoximetilo); arilo (p.ej. fenilo), opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-4). Otros profármacos adecuados de tipo éster pueden encontrarse en Design of prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier 25 (1985). Estos ésteres farmacéuticamente aceptables suelen hidrolizarse in vivo cuando se inyectan en un mamífero, transformándose en la forma ácida del compuesto de fórmula (I). Respecto a los ésteres arriba descritos, a no ser que se especifique otra cosa, cualquier fragmento alquilo presente contiene ventajosamen-te 1 hasta 16 átomos de carbono, especialmente 1 hasta 6 átomos de carbono. Cualquier fragmento arilo presente en dichos ésteres contiene ventajosamente un grupo fenilo. Los ésteres pueden ser particularmente 30 un éster alquílico (C1-16), un éster bencílico no sustituido o sustituido con, al menos, un halógeno, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), nitro o trifluorometilo. El término “sal farmacéuticamente aceptable” significa una sal de un compuesto de fórmula (I) que según el buen criterio médico es apta para usar en contacto con los tejidos de humanos y animales pequeños, sin 35 inconvenientes de toxicidad, irritación, respuestas alérgicas y similares, con una razonable relación benefi-cio/riesgo, generalmente soluble o dispersable en agua o aceite y efectiva para la aplicación deseada. El término incluye sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables. P.ej., en S.M. Birge y otros, J. Pharm. Sci., 1977, 66, p. 1-19, se encuentran listas de sales adecuadas. 40 El término “sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable” comprende aquellas sales que conservan la eficacia y las propiedades biológicas de las bases libres y que no son peligrosas por motivos biológicos u otros. Están formadas con ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, nítrico, fosfórico y similares, y con ácidos orgánicos tales como acético, trifluoroacético, adípico, ascórbico, aspártico, bencenosulfónico, benzoico, butírico, canfórico, canforsulfónico, cinámico, cítrico, diglucónico, etanosulfónico, 45 glutámico, glicólico, glicerofosfórico, hemisúlfico, hexanoico, fórmico, fumárico, 2-hidroxi-etanosulfó-nico (ise-tiónico), láctico, hidroximaleico, málico, malónico, mandélico, mesitilensulfónico, metanosulfónico, naftalen-sulfónico, nicotínico, 2-naftalensulfónico, oxálico, pamoico, pectínico, fenilacético, 3-fenilpropiónico, piválico, propiónico, pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico, p-toluensulfónico, undecanoico.

o

El término “sal de adición de base farmacéuticamente aceptable” comprende aquellas sales que conservan la eficacia y las propiedades biológicas de los ácidos libres y que no son peligrosas por motivos biológicos u otros. Están formadas con bases inorgánicas tales como amoniaco o hidróxido, carbonato o bicarbonato amónico, o con un catión metálico tal como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manga-5 neso, aluminio. Se prefieren especialmente las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas atóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, compuestos de amina cuaternaria, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, tales como metilamina, dimetilami-na, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietil-amina, isopropilamina, tripropilamina, tributilamina, etanol-10 amina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilamino-etanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, pipe-razina, piperidina, N-etilpiperidina, compuestos de tetrametilamonio, compuestos de tetraetilamonio, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, 1-efenamina, N,N’-di-benciletilendiamina, resinas poliamínicas. Las bases orgánicas no 15 tóxicas especialmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilami-na, colina y cafeína. Tal como se emplea aquí, el término “mamífero” engloba humanos y también mamíferos no humanos suscep-tibles de infección por el virus de la hepatitis C, incluyendo animales domésticos tales como vacas, cerdos, 20 caballos, perros, y animales no domésticos. Tal como se usa aquí, el término “agente antiviral” significa un agente (compuesto o biológico) que es eficaz para inhibir la formación y/o replicación de un virus en un mamífero, incluyendo los agentes que interfieren en el mecanismo del huésped o del virus que es necesario para la formación y/o replicación de un virus en un 25 mamífero. Estos agentes se pueden escoger entre: otro agente anti-VHC, inhibidores de VIH, inhibidores de VHA e inhibidores de VHB. Los agentes antivirales incluyen por ejemplo ribavirina, amantadina, VX-497 (me-rimepodib, Vertex Pharmaceuticals), VX-498 (Vertex Pharmaceuticals), Levovirina, Viramidina, Ceplene (maxamina), XTL-001 y XTL-002 (XTL Biopharmaceuticals). 30 Tal como se usa aquí, el término “otro agente anti-VHC” comprende aquellos agentes que son eficaces para disminuir o evitar la progresión de los síntomas patológicos relacionados con la hepatitis C. Pueden escoger-se entre: agentes inmunomoduladores, inhibidores de la proteasa VHC NS3, inhibidores de la polimerasa de VHC o inhibidores de otra diana en el ciclo de vida del VHC. 35 Tal como se usa aquí el término “agente inmunomodulador” comprende aquellos agentes (compuestos o sustancias biológicas) que son eficaces para aumentar o potenciar la respuesta del sistema inmune en un mamífero. Los agentes inmunomoduladores incluyen por ejemplo los interferones de clase I (como los interfe-rones α, β, δ, ω y τ, interferones de consenso y asialo-interferones), los interferones de clase II (como los interferones γ) y los interferones pegilados. 40 Tal como se utiliza aquí, el término “inhibidor de la proteasa VHC NS3” significa un agente (compuesto o sustancia biológica) que es eficaz para inhibir la función de la proteasa VHC NS3 en un mamífero. Los inhibi-dores de la proteasa VHC NS3 incluyen por ejemplo los compuestos descritos en las patentes WO 99/07733, WO 99/07734, WO 00/09543, WO 00/09558, WO 00/59929, WO 03/064416, WO 03/064455, WO 03/064456, 45 WO 2004/037855 y en las solicitudes de patente relacionadas en trámite 10/850,101 y 60/504,839, WO 02/060926, WO 03/053349, WO 03/099316, WO 03/099274, WO 2004/032827 y US 2004/0077551 (todas de BMS), WO 2004/072243 (Enanta) y el candidato clínico de Vertex identificado como VX-950. Tal como se usa aquí, el término “inhibidor de la polimerasa de VHC” significa un agente (compuesto o sus-50 tancia biológica) que es eficaz para inhibir la función de una polimerasa de VHC en un mamífero, lo cual incluye, sin limitación, inhibidores no nucleósidos y nucleósidos de la polimerasa de VHC NS5B. Como ejemplos de polimerasa de VHC cabe citar, sin limitarse a ellos, los compuestos descritos en las paten-tes: WO 02/ 04425 (Boehringer Ingelheim) WO 03/007945 (Boehringer Ingelheim), WO 03/010140 (Boehrin-55 ger Ingelheim), WO 03/010141 (Boehringer Ingelheim), WO 2004/064925 (Boehringer Ingelheim), WO 2004/065367 (Boehringer Ingelheim), WO 2004/087714 (IRBM), WO 03/101993 (Neogenesis), WO 03/026587 (BMS), WO 03/ 000254 (Japan Tobacco) y WO 01/47883 (Japan Tobacco), y los candidatos clíni-cos JTK-003 (Japan Tobacco), HCV 086 (Viro-Pharma/Wyeth), R-803 (Rigel) y NM 283 (Idenix/Novartis). 60 Tal como se emplea aquí, el término “inhibidor de otra diana en el ciclo de vida del VHC” significa un agente (compuesto o sustancia biológica) que es eficaz para inhibir la formación y/o replicación del VHC en un mamí-fero de modo distinto a la inhibición de la función de la proteasa VHC NS3. Esto incluye agentes que interfie-ran en mecanismos del huésped o del VHC necesarios para la formación y/o la replicación del VHC en un mamífero. Los inhibidores de otra diana en el ciclo de vida del VHC incluyen, por ejemplo, agentes que in-65 hiben una diana seleccionada entre una helicasa, una proteasa NS2/3 y un sitio interno de entrada al riboso-ma (IRES). Como ejemplos concretos de inhibidores de otra diana en el ciclo de vida del VHC cabe mencio-nar el ISIS-14803 (ISIS Pharmaceuticals).

Tal como se emplea aquí, el término “inhibidor de VIH” significa un agente (compuesto o sustancia biológica) que es eficaz para inhibir la formación y/o replicación del VIH en un mamífero, incluyendo agentes que inter-fieren en mecanismos del huésped o del VIH necesarios para la formación y/o replicación del VIH en un mamífero. Los inhibidores del VIH comprenden, por ejemplo, inhibidores nucleósidos, inhibidores no nucleó-sidos, inhibidores de proteasas, inhibidores de fusión e inhibidores de integrasas. 5 Tal como se emplea aquí, el término “inhibidor de VHA” significa un agente (compuesto o sustancia biológica) que es eficaz para inhibir la formación y/o replicación del VHA en un mamífero, incluyendo agentes que inter-fieren en mecanismos del huésped o del virus necesarios para la formación y/o la replicación del VHA en un mamífero. Los inhibidores del VHA comprenden las vacunas contra la hepatitis A, por ejemplo, Havrix® 10 (GlaxoSmithKline), VAQTA® (Merck) y Avaxim® (Aventis Pasteur). Tal como se emplea aquí, el término “inhibidor de VHB” significa un agente (compuesto o sustancia biológica) que es eficaz para inhibir la formación y/o replicación del VHB en un mamífero, incluyendo agentes que inter-fieren en mecanismos del huésped o del virus necesarios para la formación y/o replicación del VHB en un 15 mamífero. Los inhibidores de VHB comprenden, por ejemplo, agentes que inhiben la ADN polimerasa viral de VHB o vacunas contra el VHB. Como ejemplos concretos de inhibidores de VHB cabe citar Lamivudina (Epi-vir-VHB®), Adefovir Dipivoxil, Entecavir, FTC (Coviracil®), DAPD (DXG), L-FMAU (Clevudina®), AM365 (Am-rad), Ldt (Telbivudina), monoval-LdC (Valtorcitabina), ACH-126,443 (L-Fd4C) (Achillion), MCC478 (Eli Lilly), Racivir (RCV), fluoro-L y D nucleósidos, Robustaflavona, ICN 2001-3 (ICN), Bam 205 (Novelos), XTL-001 20 (XTL), imino-azúcares (Nonyl-DNJ) (Synergy), HepBzyme; y productos inmunomoduladores, tales como: interferón alfa 2b, HE2000 (Hollis-Eden), Theradigm (Epimmune), EHT899 (Enzo Biochem), Thymosin alfa-1 (Zadaxin®), vacuna ADN anti VHB (PowderJect), vacuna ADN anti VHB (Jefferon Center), antígeno anti VHB (OraGen), BayHep B® (Bayer), Nabi-HB® (Nabi) y Anti-hepatitis B (Cangene); y productos vacuna anti VHB como los siguientes: Engerix B, Recombivax HB, GenHevac B, Hepacare, Bio-Hep B, TwinRix, Comvax, 25 Hexavac. Tal como se usa aquí, el término “interferón de clase I” significa un interferón escogido de un grupo de interfe-rones que se unen todos a un receptor de tipo I. Ello incluye los interferones de clase I naturales y los produ-cidos sintéticamente. Como ejemplos de interferones de clase I cabe citar los interferones α, β, δ, ω y τ, inter-30 ferones de consenso, asialo-interferones y las formas pegiladas de los mismos. Tal como se usa aquí el término “interferón de clase II” significa un interferón escogido de un grupo de interfe-rones que se unen todos a un receptor de tipo II. Como ejemplos de interferones de clase II cabe citar los interferones γ. 35 A continuación se relacionan ejemplos concretos preferentes de algunos de estos agentes:

 agentes antivirales: ribavirina y amantadina;

 agentes inmunomoduladores: interferones de clase I, interferones de clase II y formas pegiladas de los mismos; 40

 inhibidores de polimerasa de VHC: análogos de nucleósidos y no nucleósidos;

 inhibidores de otra diana del ciclo de vida del VHC que inhiben una diana escogida entre: helicasa NS3, proteasa NS2/3 o un sitio interno de entrada al ribosoma (IRES);

 inhibidores de VIH: inhibidores nucleósidos, inhibidores no nucleósidos, inhibidores de proteasas, in-hibidores de fusión e inhibidores de integrasas; o 45

 inhibidores de VHB: agentes que inhiben ADN polimerasa viral o vacunas anti VHB.



Tal como se ha expuesto anteriormente se contempla una terapia combinada que consiste en la administra-ción conjunta de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con al me-nos otro agente escogido entre: un agente antiviral, un agente inmunomodulador, un inhibidor de polimerasa 50 de VHC, otro inhibidor de proteasa VHC NS3, un inhibidor de otra diana en el ciclo de vida del VHC, un in-hibidor de VIH, un inhibidor de VHA y un inhibidor de VHB. En la sección anterior de definiciones hay ejem-plos de dichos agentes. Estos agentes adicionales pueden combinarse con los compuestos de la presente invención para crear una sola forma de dosificación farmacéutica. Como alternativa, estos agentes adiciona-les se pueden administrar separadamente al paciente como parte de una forma de dosificación múltiple, 55 usando por ejemplo un kit. Dichos agentes adicionales pueden administrarse al paciente antes, durante o después de la administración de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Tal como se usa aquí, el término “tratamiento” significa la administración de un compuesto o de una composi-60 ción según la presente invención, para aliviar o eliminar los síntomas patológicos de la hepatitis C y/o reducir la carga viral en un paciente. Tal como se usa aquí, el término “prevención” significa la administración de un compuesto o una composición según la presente invención después de la exposición del individuo al virus, pero antes de que aparezcan los 65 síntomas de la enfermedad y/o antes de la detección del virus en la sangre. Los signos - - - o  se usan indistintamente en subfórmulas para indicar el enlace que está conectado al resto de la molécula, tal como se ha definido.

Formas de ejecución preferidas En las siguientes formas de ejecución preferidas se describen en detalle grupos y sustituyentes de los com-puestos según la presente invención. En las formas de ejecución preferidas de la presente invención se incluyen los compuestos de fórmula (I) en 5 que: R1: Según una forma de ejecución preferida de la presente invención R1 es hidroxilo. Según otra forma de ejecución preferida de la presente invención R1 es NHSO2R11; donde R11 se elige entre metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, 10 etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, naftilo, Het, fenilmetilo, naftilmetilo y Het-metilo; y a) cada uno de ellos puede estar opcionalmente mono-, di- o trisustituido con sustituyentes escogidos independientemente entre flúor y metilo; y 15 b) cada uno de ellos puede estar opcionalmente mono- o disustituido con sustituyentes esco-gidos independientemente entre hidroxilo, trifluorometilo, metoxi, fenoxi y trifluorometoxi; y c) cada uno de ellos puede estar opcionalmente monosustituido con un sustituyente escogido entre cloro, bromo, ciano, nitro, -CO-NH2, -CO-NHCH3, -CO-N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3) y -20 N(CH3)2; donde Het se escoge entre tienilo, furilo, tiazolilo, benzotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridini-lo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinoli-nilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrofurilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, benzotienilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, triazolilo, tetrazolilo y 25 Según otra forma de ejecución preferida R1 es NHSO2R11, donde R11 se escoge entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; y a) cada uno de ellos puede estar opcionalmente mono-, di- o trisustituido con flúor; y 30 b) cada uno de ellos puede estar opcionalmente mono- o disustituido con sustituyentes esco-gidos entre hidroxilo, metoxi y trifluorometoxi; y c) cada uno de ellos puede estar opcionalmente monosustituido con un sustituyente escogido entre cloro, bromo, ciano, nitro, -CO-NH2, -CO-NHCH3, -CO-N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3) y -N(CH3)2; y 35 d) cada uno de ellos puede ir opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo (C1-8) y cada alquilo (C1-8) puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes se-leccionados independientemente entre -O-alquilo (C1-6), hidroxilo, halógeno, alquenilo (C2-10), alquinilo (C2-10), cicloalquilo (C3-7), cicloalquenilo (C4-7), arilo, ariloxi y aril-alquil-(C1-4)-O-, donde cada uno de dichos arilo y 40 ariloxi está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6). Según otra forma más de ejecución preferida R1 es NHSO2R11, donde R11 es -N(R11a)(R11b), 45 donde R11a y R11b se eligen independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo y fenilmetilo; donde dichos metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo y fenilmetilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, alquilo (C1-4), hidroxilo, ciano, O-alquilo (C1-4), -NH2, 50 -NH-alquilo (C1-4), -N(alquilo (C1-4))2, -CO-NH2, -CO-NH-alquilo (C1-4), -CO-N(alquilo (C1-4))2, -COOH y –COO-alquilo (C1-4); o R11a y R11b están conectados con el nitrógeno al que van unidos, formando un heterociclo monocíclico saturado o insaturado de 3, 4, 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente uno hasta tres heteroáto-mos elegidos independientemente entre N, S y O, y está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres 55 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, alquilo (C1-4), hidroxilo, ciano, -O-alquilo (C1-4), -NH2, -NH-alquilo (C1-4), -N(alquilo (C1-4))2, -CO-NH2, -CO-NH-alquilo (C1-4), -CO-N(alquilo (C1-4))2, -COOH y –COO-alquilo (C1-4). 60

Según esta otra forma de ejecución preferida R11a y R11b se escogen independientemente, con mayor prefe-rencia, entre metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo y fenilme-tilo; donde dichos metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo y fenilmetilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes escogidos independientemente entre

halógeno, alquilo (C1-4), hidroxilo, ciano, -O-alquilo (C1-4), -NH2, -NH-alquilo (C1-4), -N(alquilo (C1-4))2, -CO-NH2, -CO-NH-alquilo (C1-4), -CO-N-(alquilo (C1-4))2, -COOH y –COO-alquilo (C1-4); o R11a y R11b están conectados con el nitrógeno al que van unidos, formando un heterociclo monocíclico satu-rado o insaturado de 3, 4, 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente uno hasta tres heteroátomos elegidos independientemente entre N, S y O, y está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes escogi-5 dos independientemente entre halógeno, alquilo (C1-4), hidroxilo, ciano, -O-alquilo (C1-4), -NH2, -NH-alquilo (C1-4), -N(alquilo (C1-4))2, -CO-NH2, -CO-NH-alquilo (C1-4), -CO-N(alquilo (C1-4))2, -COOH y –COO-alquilo (C1-4). Por tanto, con mayor preferencia, cuando R1 es NHSO2R11, el grupo R11 se escoge entre metilo, etilo, 1-metil-10 etilo, propilo, etenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, fenilo, y -N(CH3)2; donde dicho fenilo está opcionalmente monosustituido con halógeno y dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido en la posición 1 con metilo, etilo, propilo o butilo, y cada uno de dichos metilo, etilo, propilo y butilo está a su vez opcionalmente sustituido con fenilo, cicloalquilo (C3-6), alquenilo (C2-6) o alcoxi 15 (C1-4).

R11 es sobre todo metilo, ciclobutilo, fenilo, o -N(CH3)2. R2: Según una forma de ejecución preferida R2 es un grupo de fórmula: 20 donde W, R20, R21, R22 y la línea de trazos “a” son como se ha definido aquí. W y R20: 25 Preferiblemente, cuando R2 es un grupo de fórmula R20 es oxo; W es NR23, donde R23 es preferiblemente Me, Et, -CH2CH=CH2 o H; y la línea de trazos “a” es un enlace simple. Con mayor preferencia, cuando W es N y la línea de trazos “a” es un enlace doble, R20 es H, alquilo (C1-6), OH, -O-alquilo (C1-6), -S-alquilo (C1-6), -(CH2)0-4-CH=CH2, -(CH2)0-4-C≡CH, -O-(CH2)0-4-CH=CH2, -O-(CH2)0-4-30 C≡CH, -O-(CH2)1-4-OMe; -O-(CH2)1-4-N(Me)2; -O-(CH2)1-4-Het; -S-(CH2)0-4-CH=CH2, -S-(CH2)0-4-C≡CH, -S-(CH2)1-4-OMe; -S-(CH2)1-4-N(Me)2, -S-(CH2)1-4-Het; cicloalquilo (C3-6), -O-cicloalquilo (C3-6), -O-alquil-(C1-6)-cicloalquilo (C3-6), -S-cicloalquilo (C3-6) o -S-alquil-(C1-6)-cicloalquilo (C3-6); donde Het es heteroarilo monocícli-co de 5 o 6 miembros que lleva uno hasta tres heteroátomos escogidos independientemente entre N, O y S; y cada uno de dichos alquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-6), -S-alquilo (C1-6), -(CH2)0-4-CH=CH2, -(CH2)0-4-C≡CH, 35 -O-(CH2)0-4-CH=CH2, -(CH2)0-4-C≡CH, -S-(CH2)0-4-CH=CH2, -S-(CH2)0-4-C≡CH, cicloalquilo (C3-6), -O-cicloalquilo (C3-6) y -S-ciclo-alquilo (C3-6) está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyen-tes escogidos independientemente entre alquilo (C1-4), -O-alquilo (C1-4) y halógeno; o R20 es NR20aR20b, donde R20a es alquilo (C1-4) y R20b es H, alquilo (C1-4) o cicloalquilo (C3-5). 40 Aun con mayor preferencia, R20 es H, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 2-metilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -CH=CH2, -C≡CH, O-metilo, O-etilo, O-propilo, O-CH(CH3)2, O-ciclopropilo, O-ciclobutilo, O-ciclopentilo, O-ciclohexilo, O-CH2CH2CF3, -O-CH=CH2, -O-CH2-CH=CH2, O-C≡CH, -O-CH2-C≡CH, -OCH2-C≡CCH3, 45 -O-CH2-CH2-OMe, -O-CH2-CH2-N(Me)2, S-metilo, S-etilo, S-pro-pilo, S-CH(CH3)2, S-ciclopropilo, S-ciclobutilo, S-ciclo-pentilo, S-ciclohexilo, -S-CH=CH2, -S-CH2-CH=CH2, S-C≡CH, -S-CH2-C≡CH, -S-CH2-CH2-OMe, -SCH2-CH2-N(Me)2,

alquilo (C1-4)

Sobre todo R20 es H, metilo, etilo, 1-metiletilo, -C≡CH, O-metilo, O-etilo, O-propilo, O-CH(CH3)2, O-ciclopentilo, O-CH2CH2CF3, -O-CH=CH2, -O-CH2-CH=CH2, -OCH2-C≡CH, -OCH2-C≡CCH3, -OCH2-CH2-OMe, -OCH2-CH2-5 N(Me)2, S-metilo, S-etilo, S-propilo, S-CH(CH3)2,

o

R21: R21 se elige preferiblemente entre: flúor, cloro, bromo, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -10 OCH2CH2CH3, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -(SO)CH3, -(SO)CH2CH3, -(SO)CH2CH2CH3, -(SO2)CH3, -(SO2)CH2CH3, -(SO2)CH2CH2CH3 y -C≡CH. Con mayor preferencia R21 se escoge entre: flúor, cloro, bromo, -CH3, -OCH3, -SCH3, -SCH2CH3, -(SO)CH3, -(SO2)CH3, 15 -(SO2)CH2CH3, y -C≡CH. R22: R22 se escoge preferiblemente entre: H, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3 y 20 -N(CH3)CH2CH2CH3. Con mayor preferencia R22 se escoge entre H, -OCH3 y -N(CH3)2. R22 es sobre todo H o -OCH3. 25 X: Según una forma de ejecución de la presente invención X es O. Según otra forma de ejecución de la presente invención X es NH. Preferiblemente X es O. 30 R3: Respecto a los compuestos de fórmula (I) anteriormente definidos R3 se escoge preferiblemente entre alquilo (C2-8), cicloalquilo (C3-7) y cicloalquil-(C3-7)-alquilo (C1-3), 35 a) donde dicho cicloalquilo y cicloalquil-alquilo pueden estar mono-, di- o trisustituidos con al-quilo (C1-3); y b) donde dicho alquilo, cicloalquilo y cicloalquil-alquilo pueden estar mono- o disustituidos con sustituyentes escogidos independientemente entre hidroxilo y O-alquilo (C1-4); y c) donde cada uno de dichos grupos alquilo puede estar mono-, di- o trisustituido con flúor o 40 monosustituido con cloro o bromo; y d) donde, en cada uno de dichos grupos cicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros, uno o dos grupos -CH2 no unidos directamente entre sí pueden estar reemplazados por -O-, de manera que el átomo de O vaya unido al grupo X mediante el menos dos átomos de C. 45 R3 se elige con mayor preferencia entre etilo, 1-metil-etilo, 1,1-dimetiletilo, propilo, 1-metilpropilo, 2-metilpro-pilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpro-pilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-propilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1-(1-metiletil)-2-metilpro-pilo, 1-etil-2,2-dimetilpropilo, butilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbu-tilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbu-tilo, 3,3-dimetilbutilo, 1,2,2-trimetilbutilo, 1,2,3-trime-tilbutilo, 2,3,3-trimetilbutilo y 2,2,3-trimetilbutilo, donde 50 estos grupos alquilo pueden estar sustituidos con cloro o bromo, o con 1, 2 o 3 sustituyentes flúor. Como ejemplos preferidos de grupos alquilo fluorados cabe citar, sin limitarse a ellos, 2-fluoroetilo, 3-fluoropropilo y 3,3,3-trifluoro-propilo. Alternativamente, R3 también es con mayor preferencia ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o 55 está elegido entre las siguientes fórmulas, donde uno o dos grupos CH2 de un grupo cicloalquilo se sustituyen por oxígeno:

o

De la lista anterior los grupos cicloalquilo y cicloalquil-alquilo que contengan opcionalmente 1 o 2 átomos de O están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos metilo. Se prefieren especialmente aquellos grupos cicloalquilo que contienen 1 o 2 átomos de O, en los cuales el átomo de C en posición α está sustituido con 5 metilo. Otros ejemplos preferidos de grupos cíclicos sustituidos son y . Otros significados preferidos de R3 son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y un grupo escogido entre: 10

y

Sobre todo R3 se elige entre ciclopentilo,

y

15 D: Las formas de ejecución preferidas de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (I) donde el conector D es una cadena alquileno saturada o insaturada de 3 a 8 átomos. El conector D es con mayor preferencia una cadena de 5 átomos de carbono. 20 Línea de trazos “b”: La línea de trazos “b” es preferentemente un enlace simple o doble. Con mayor preferencia la línea de trazos “b” es un enlace simple o doble en configuración Z (cis). 25

y

Por tanto, según una forma de ejecución de la presente invención, se ofrecen compuestos de fórmula (Ia):

donde R1 es hidroxilo o NHSO2R11, donde R11 es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo (C6 o 10), Het, cicloal-quil-(C3-7)-alquilo (C1-6)-, aril-(C6 o 10)-alquilo (C1-4)- o Het-alquilo (C1-4)-, todos ellos opcionalmente mono-, di- o 30

trisustituidos con sustituyentes escogidos entre: halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo (C1-6), halo-alquilo (C1-6), O-alquilo (C1-6), -O-haloalquilo (C1-4), -C(O)-alquilo (C1-6), -C(O)-NH2, -C(O)-NH-alquilo (C1-4), -C(O)-N(alquilo (C1-4))2, -NH2, -NH-alquilo (C1-4) y 5 -N(alquilo (C1-4))2; o R11 es -NR11aR11b, donde R11a es H o alquilo (C1-6) y R11b es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), arilo (C6 o 10), Het, ciclo-alquil-(C3-6)-alquilo (C1-4)-, aril-(C6 o 10)-alquilo (C1-4)- o Het-alquilo (C1-4)-, o bien R11a y R11b están unidos entre sí formando un anillo nitrogenado de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales escogidos entre O, S y N, y dichos R11a y R11b están opcionalmente sustituidos con: 10 halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo (C1-6), halo-alquilo (C1-6), O-alquilo (C1-6), -O-haloalquilo (C1-4), -C(O)-alquilo (C1-6), -C(O)-NH2, -C(O)-NH-alquilo (C1-4), -C(O)-N(alquilo (C1-4))2, -NH2, -NH-alquilo (C1-4) y -N(alquilo (C1-4))2; 15 R20 es H, OH, halógeno o Y1-R20a, donde Y1 es un enlace, O, S, o NR20b, donde: R20a está escogido del grupo formado por: alquilo (C1-8), alquil-(C1-6)-C≡N, alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), y todos estos grupos alqui-lo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente mono- o disustituidos con: 20 halógeno, alquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-6), alquil-(C1-4)-O-alquilo (C1-6), -O-cicloalquilo (C3-6), al-quil-(C1-4)-cicloalquilo (C3-6), amino, alquil-(C1-6)-amino o di(alquil-(C1-6))-amino; y R20b es H, alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-6); y W es N; y la línea de trazos “a” es un doble enlace; o 25 R20 es oxo y W es NR23, donde R23 es H, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6); y la línea de trazos “a” es un enlace simple; R21 es halógeno, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), -O-alquilo (C1-6), -O-alquenilo (C2-6), -O-alquinilo (C2-6), -S-alquilo (C1-6), -S-alquenilo (C2-6) y 30 -S-alquinilo (C2-6), donde el azufre se halla en cualquier estado de oxidación; R22 es H, -OH, -O-alquilo (C1-4), -NH2, -NH-alquilo (C1-4) o –N-(alquilo (C1-4))2; X es O o NH; R3 es alquilo (C1-10), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil-(C3-7)-alquilo (C1-4)-, 35 a) donde cicloalquilo y cicloalquil-alquilo pueden estar mono-, di- o trisustituidos con alquilo (C1-3); b) donde alquilo, cicloalquilo y cicloalquil-alquilo pueden estar mono- o disustituidos con susti-tuyentes escogidos entre hidroxilo y alquilo (C1-6); 40 c) donde todos los grupos alquilo pueden estar mono-, di- o trisustituidos con halógeno; y d) donde, en todos los grupos cicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros, uno o dos grupos -CH2 no unidos directamente entre sí pueden estar reemplazados por –O-. D es una cadena alquileno saturada o insaturada de 3 hasta 8 átomos; 45 y la línea de trazos “b” es un enlace simple o doble; o una sal o éster farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otra forma de ejecución preferida son los compuestos de fórmula (I) donde R1 es hidroxilo o NHSO2R11; donde R11 está escogido entre metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 50 1,1-dimetiletilo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, naftilo, Het, fenilmetilo, naftilmetilo y Het-metilo; a) cada uno de ellos opcionalmente mono-, di- o trisustituido con sustituyentes elegidos inde-pendientemente entre flúor y metilo; y 55 b) cada uno de ellos opcionalmente mono- o disustituido con sustituyentes escogidos inde-pendientemente entre hidroxilo, trifluorometilo, metoxi, fenoxi y trifluorometoxi; y c) cada uno de ellos opcionalmente monosustituido con un sustituyente seleccionado entre cloro, bromo, ciano, nitro, -CO-NH2, -CO-NHCH3, -CO-N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3) y -N(CH3)2; donde Het está elegido entre tienilo, furilo, tiazolilo, benzotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pi-60 ridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, quinolinilo, iso-quinolinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrofurilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, benzotienilo, piperidinilo, pipera-zinilo, morfolinilo, triazolilo, tetrazolilo y o

R11 está escogido entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; a) cada uno de ellos opcionalmente mono-, di- o trisustituido con flúor; y b) cada uno de ellos opcionalmente mono- o disustituido con sustituyentes escogidos entre hidroxilo, metoxi y trifluorometoxi; y c) cada uno de ellos opcionalmente monosustituido con un sustituyente seleccionado entre 5 cloro, bromo, ciano, nitro, -CO-NH2, -CO-NHCH3, -CO-N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3) y -N(CH3)2; y d) cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo (C1-8), donde cada alquilo (C1-8) está opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes elegi-dos independientemente entre -O-alquilo (C1-6), hidroxilo, halógeno, alquenilo (C2-10), alquinilo (C2-10), cicloalquilo (C3-7), cicloalquenilo (C4-7), arilo, ariloxi y arilaquil-(C1-4)-O-, 10 donde cada uno de dichos arilo y ariloxi está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6); o R11 es -N(R11a)(R11b), donde R11a y R11b están escogidos independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo y fenil-metilo; donde dichos metilo, etilo, propilo, 1-metil-etilo, 15 ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo y fenilmetilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes escogidos independientemente entre halógeno, alquilo (C1-4), hidroxilo, ciano, O-alquilo (C1-4), -NH2, -NH-alquilo (C1-4), N-(alquilo (C1-4))2, -CO-NH2, -CO-NH-alquilo (C1-4), -CO-N-(alquilo (C1-4))2, -COOH y –COO-alquilo (C1-4); o R11a y R11b están conectados junto con el nitrógeno al que van unidos, formando un heterociclo mono-20 cíclico saturado o insaturado de 3, 4, 5 o 6 miembros que llevan uno hasta tres heteroátomos adicio-nales elegidos independientemente entre N, S y O, y están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, alquilo (C1-4), hidroxilo, ciano, O-alquilo (C1-4), -NH2, -NH-alquilo (C1-4), N-(alquilo (C1-4))2, -CO-NH2, -CO-NH-alquilo (C1-4), -CO-N-(alquilo (C1-4))2, -COOH y –COO-alquilo (C1-4); y 25 R2 es un grupo de fórmula donde R20 es oxo, W es NR23 donde R23 es Me, Et, -CH2CH=CH2 o H y la línea de trazos “a” es un en-lace sencillo; o W es N, la línea de trazos “a” es un enlace doble y R20 es H, OH, halógeno o Y1-R20a donde 30 Y1 es un enlace, O, S o NR20b; R20a se escoge del grupo formado por: alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) y cicloalqui-lo (C3-7) donde dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo están opcionalmente sus-tituidos con uno, dos o tres sustituyentes elegidos independientemente entre: halógeno, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), Het, -O-alquilo (C1-6), -O-cicloalquilo (C3-6), -35 NH2, -NH-alquilo (C1-4) y -N(alquilo (C1-4))2; y R20b es H, alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-6); y R21 se escoge entre: flúor, cloro, bromo, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -SCH3, 40 -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -(SO)CH3, -(SO)CH2CH3, -(SO)CH2CH2CH3, -(SO2)CH3, -(SO2)CH2CH3, -(SO2)CH2CH2CH3, y -C≡CH; y R22 se escoge entre: H, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3 y -N(CH3)CH2CH2CH3; X es O o NH; y 45 R3 se escoge entre alquilo (C2-8), cicloalquilo (C3-7) y cicloalquil-(C3-7)-alquilo (C1-3)-, a) donde dicho cicloalquilo y cicloalquilalquilo pueden estar mono-, di- o trisustituidos con al-quilo (C1-3); y b) donde dichos alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo pueden estar mono- o disustituidos con 50 sustituyentes escogidos independientemente entre hidroxilo y O-alquilo (C1-4); y c) donde cada uno de dichos grupos alquilo puede estar mono-, di- o trisustituido con flúor o monosustituido con cloro o bromo; y d) donde, en cada uno de dichos grupos cicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros, uno o dos grupos -CH2- no unidos directamente entre sí pueden estar sustituidos por 55 –O-, de manera que el átomo de O vaya unido al grupo X mediante al menos dos átomos de C; y el conector D es una cadena alquileno saturada o insaturada de 3 a 8 átomos; y la línea de trazos “b” es un enlace simple o doble. Se prefieren más los compuestos de fórmula (I) en que 60

R1 es hidroxilo o NHSO2R11, donde R11 se escoge entre metilo, etilo, 1-metiletilo, propilo, eteni-lo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, fenilo, y -N(CH3)2; donde dicho fenilo está opcionalmente monosustituido con halógeno y dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido en la posición 1 con metilo, etilo, propilo o butilo, y cada uno de 5 dichos grupos metilo, etilo, propilo y butilo está a su vez opcionalmente sustituido con fenilo, cicloalqui-lo (C3-6), alquenilo (C2-6) o alcoxi (C1-4); y

R2 es un grupo de fórmula donde R20 es oxo, W es NR23 donde R23 es Me, Et, -CH2CH=CH2 o H y la línea de trazos “a” es un en-lace simple; o 10 W es N; la línea de trazos “a” es un enlace doble; y R20 es H, alquilo (C1-6), OH, -O-alquilo (C1-6), -S-alquilo (C1-6), -(CH2)0-4-CH=CH2, -(CH2)0-4-C≡CH, -O-(CH2)0-4-CH=CH2, -O-(CH2)0-4-C≡CH, -O-(CH2)1-4-OMe; -O-(CH2)1-4-N(Me)2; -O-(CH2)1-4-Het; -S-(CH2)0-4-CH=CH2, 15 -S-(CH2)0-4-C≡CH, -S-(CH2)1-4-OMe; -S-(CH2)1-4-N(Me)2, -S-(CH2)1-4-Het; cicloalquilo (C3-6), -O-cicloalquilo (C3-6), O-alquil-(C1-6)-cicloalquilo (C3-6), -S-ciclo-alquilo (C3-6) o -S-alquil-(C1-6)-cicloalquilo (C3-6); donde Het es un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que lleva uno hasta tres heteroátomos escogidos independientemente entre N, O y S; 20 y cada uno de dichos alquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-6), -S-alquilo (C1-6), -(CH2)0-4-CH=CH2, -(CH2)0-4-C≡CH, -O-(CH2)0-4-CH=CH2, -O-(CH2)0-4-C≡CH, -S-(CH2)0-4-CH=CH2, -S-(CH2)0-4-C≡CH, cicloalquilo (C3-6), -O-cicloalquilo (C3-6) y -S-cicloalquilo (C3-6) está opcionalmen-te sustituido con uno, dos o tres sustituyentes escogidos independientemente entre al-25 quilo (C1-4), -O-alquilo (C1-4) y halógeno; o R20 es NR20aR20b, donde R20a es alquilo (C1-4) y R20b es H, alquilo (C1-4) o cicloalquilo (C3-5); y R21 se escoge entre flúor, cloro, bromo, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3,- (SO)CH3, -(SO)CH2CH3, -(SO)CH2CH2CH3, -(SO2)CH3, -(SO2)CH2CH3, -(SO2)CH2CH2CH3, y -C≡CH; y 30 R22 se escoge entre H, -OCH3 y -N(CH3)2; X es O o NH; y R3 se elige entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y un grupo escogido entre:

alquilo (C1-4)

y el conector D es una cadena alquileno saturada o insaturada de 3 a 8 átomos; y 35 la línea de trazos “b” es un enlace simple o doble. Se prefieren, sobre todo, los compuestos de fórmula (I) en que R1 es hidroxilo o NHSO2R11, donde R11 es metilo, ciclopro-pilo, fenilo, o -N(CH3)2; y R2 es un grupo de fórmula donde R20 es oxo, W es NR23 donde R23 es Me, Et, -CH2CH=CH2 o H y la línea de trazos “a” es un en-40 lace simple; o

y

W es N, la línea de trazos “a” es un enlace doble; y R20 es H, metilo, etilo, 1-metiletilo, -C≡CH, O-metilo, O-etilo, O-propilo, O-CH(CH3)2, O-ciclo-pentilo, O-CH2CH2CF3, -O-CH=CH2, -O-CH2-CH=CH2, -O-CH2-C≡CH, -O-CH2-C≡CCH3, -O-CH2CH2OMe, 45

-O-CH2CH2N(Me)2, S-metilo, S-etilo, S-propilo, S-CH(CH3)2, o y R21 está escogido entre flúor, cloro, bromo, -CH3, -OCH3, -SCH3, -SCH2CH3, (SO)CH3, 5 (SO2)CH3, -(SO2)CH2CH3, y -C≡CH; y R22 es H o -OCH3; y X es O; y R3 está escogido entre ciclopentilo, 10 y y el conector D es una cadena de 5 átomos de carbono; y la línea de trazos “b” es un enlace simple o un enlace doble en configuración Z (cis). 15 Ejemplos específicos de formas de ejecución preferidas Son ejemplos de los compuestos más preferidos según la presente invención cada uno de los compuestos abajo relacionados en las tablas 1 a 4. Composición farmacéutica: 20 El ámbito de la presente invención incluye una composición farmacéutica que lleva una cantidad efectiva contra el virus de la hepatitis C de un compuesto de fórmula (I), o una sal o éster farmacéuticamente acepta-ble del mismo, en mezcla con al menos un medio soporte o agente auxiliar farmacéuticamente aceptable. 25 Según otro aspecto de esta forma de ejecución, la composición farmacéutica arriba definida comprende además una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos otro agente antiviral. Según una forma de ejecución alternativa la composición farmacéutica de la presente invención puede llevar adicionalmente al menos otro agente anti-VHC. Como ejemplos de agentes anti-VHC cabe mencionar los 30 interferones α (alfa), β (beta), δ (delta), γ (gamma), ω (omega) o τ (tau), el interferón α pegilado, la ribavirina y la amantadina. Según otra forma de ejecución alternativa la composición farmacéutica de la presente invención puede llevar adicionalmente al menos otro inhibidor de la proteasa VHC NS3. 35 Según otra forma de ejecución alternativa la composición farmacéutica de la presente invención puede llevar adicionalmente al menos un inhibidor de la polimerasa de VHC. Según otra forma de ejecución alternativa la composición farmacéutica de la presente invención puede llevar 40 adicionalmente al menos un inhibidor de otras dianas del ciclo de vida del VHC incluyendo, sin limitarse a ellas, helicasa, proteasa NS2/3 o un sitio interno de entrada al ribosoma (IRES). La composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar por vía oral, parenteral o median-te un reservorio implantado. Se prefiere la administración oral o por inyección. La composición farmacéutica 45 de la presente invención puede contener cualquier tipo de soportes, adyuvantes o vehículos convencionales no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. En algunos casos el pH de la formulación puede ajustarse con ácidos, bases o tampones farmacéuticamente aceptables, para aumentar la estabilidad del compuesto formu-lado o de su forma de administración. El término parenteral empleado aquí incluye las técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrasinovial, intraesternal, intra-50 tecal e intralesional.

La composición farmacéutica puede estar en forma de un preparado estéril inyectable, como por ejemplo una suspensión acuosa u oleaginosa estéril inyectable. Esta suspensión puede formularse empleando técnicas conocidas del estado técnico y agentes dispersantes o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, 55

Tween 80) y agentes de suspensión. La composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar por vía oral mediante cualquier forma de dosificación oralmente aceptable, incluyendo, sin limitarse a ellas, cápsulas, tabletas y suspensio-nes acuosas. En caso de tabletas para uso oral se utilizan normalmente como soportes lactosa y almidón de 5 maíz. También suelen añadirse agentes de lubricación como estearato magnésico. Para la administración oral en forma de cápsula sirven como diluyentes la lactosa y el almidón de maíz desecado. Para la adminis-tración oral de suspensiones acuosas, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y suspen-sores. Si se desea, se pueden incorporar ciertos agentes edulcorantes y/o saborizantes y/o colorantes. 10 Otros vehículos o soportes adecuados para las formulaciones y composiciones arriba indicadas pueden en-contrarse en textos farmacéuticos corrientes, p.ej. en “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, Ciencia y práctica farmacéutica, 19ª ed. Mack Publishing Company, Easton, Penn., (1995). Los niveles de dosificación comprendidos aproximadamente entre 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal al día, 15 preferiblemente entre unos 0,1 y 50 mg/kg de peso corporal al día, del compuesto inhibidor de proteasa aquí descrito son útiles para una monoterapia de prevención y tratamiento de la enfermedad mediada por VHC. Normalmente la composición farmacéutica de la presente invención se administrará 1 hasta 5 veces al día, aproximadamente, o alternativamente como infusión continua. Este tipo de administración se puede usar 20 como terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con las sustancias soporte para producir una forma de dosificación unitaria variará según el huésped tratado y el modo concreto de administración. Un preparado típico llevará aproximadamente 5% hasta 95% de compuesto activo (w/w). Dichos preparados contienen preferiblemente 20% hasta 80% de compuesto activo. 25 Como podrá apreciar el especialista, las dosis requeridas pueden ser menores o mayores que las arriba indi-cadas. Los regímenes específicos de dosificación y tratamiento para cualquier paciente concreto dependerán de diversos factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad y, evidentemente, el curso de la infección, la predisposición del paciente a la infec-30 ción y el juicio del médico tratante. En general el tratamiento se inicia con pequeñas dosis, sustancialmente inferiores a la dosis óptima del péptido. Luego se incrementa la dosis poco a poco, hasta lograr el efecto óptimo en las condiciones existentes. En general lo más deseable es administrar el compuesto a un nivel de concentración que dé resultados antivirales eficaces, sin causar ningún efecto secundario nocivo o pernicio-so. 35 Cuando la composición de la presente invención lleva una combinación de un compuesto de la fórmula (I) y al menos otro agente terapéutico o profiláctico, tanto el compuesto como el agente adicional deberían estar a unos niveles de dosificación comprendidos aproximadamente entre 10 y 100%, con mayor preferencia entre 10 y 80% aproximadamente, de la dosis administrada normalmente en un régimen de monoterapia. 40 Cuando estos compuestos, incluyendo sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, se formulan junto con un soporte farmacéuticamente aceptable, la composición resultante se puede administrar in vivo a mamí-feros tales como el hombre, para inhibir la proteasa VHC NS3 o para tratar o prevenir la infección por el virus VHC. Este tratamiento también se puede lograr usando un compuesto de la presente invención combinado 45 con otro agente antiviral. Los otros agentes antivirales preferidos están descritos en la sección de definiciones y en la sección de composiciones farmacéuticas preferidas según la presente invención, e incluyen, sin limi-tarse a ellos: interferones α (alfa), β (beta), δ (delta), ω (omega) γ (gamma), o τ (tau), ribavirina, amantadina; otros inhibidores de la proteasa VHC NS3; inhibidores de la polimerasa de VHC; inhibidores de otras dianas en el ciclo de vida del VHC, incluyendo, sin limitarse a ellas, helicasa, proteasa NS2/3 o un sitio interno de 50 entrada al ribosoma (IRES); o combinaciones de los mismos. Los agentes adicionales se pueden combinar con los compuestos de la presente invención para crear una forma de dosificación unitaria. Alternativamente estos agentes adicionales se pueden administrar por separado a un mamífero como parte de una forma de dosificación múltiple. 55 Por lo tanto otra forma de ejecución de esta revelación facilita un método para inhibir la actividad de la pro-teasa VHC NS3 en un mamífero, administrando un compuesto de fórmula (I) o una sal o éster farmacéutica-mente aceptable del mismo. En una forma de ejecución preferida este método es útil para disminuir la actividad de la proteasa NS3 del 60 virus de la hepatitis C que infecta un mamífero.

Tal como se ha expuesto arriba, la terapia combinada se contempla cuando se administra un compuesto de fórmula (I), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos otro agente antivi-ral. Los agentes antivirales preferidos se han descrito aquí anteriormente y en la sección de definiciones se 65 ofrecen ejemplos de dichos agentes. Estos agentes adicionales se pueden combinar con los compuestos de la presente invención para crear una forma unitaria de dosificación farmacéutica. Como alternativa estos agentes adicionales se pueden administrar al paciente formando parte de una forma de dosificación múltiple, por ejemplo mediante un kit. Dichos agentes adicionales se pueden administrar al paciente antes, durante o

después de la administración de un compuesto de fórmula (I) o de una sal o éster farmacéuticamente acepta-ble del mismo. Un compuesto de fórmula (I), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, como el aquí pro-puesto también se puede usar como reactivo de laboratorio. Asimismo, un compuesto de la presente inven-5 ción, incluyendo una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, también se puede usar para tratar o prevenir la contaminación viral de materiales y reducir por tanto el riesgo de infección del personal médico o de laboratorio o de los pacientes que entran en contacto con dichos materiales (p.ej. sangre, tejidos, instru-mental y ropas quirúrgicas, instrumentos y uniformes de laboratorio, y aparatos y materiales de recogida de sangre). 10 Un compuesto de fórmula (I), incluyendo una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, como el aquí propuesto también se puede utilizar como reactivo de investigación. Un compuesto de fórmula (I), inclu-yendo una sal o éster farma-céuticamente aceptable del mismo, también se puede usar como control positivo para validar ensayos sustitutivos basados en células o ensayos de replicación viral in vitro o in vivo. 15 METODOLOGÍA En general el compuesto de fórmula (I) y los intermedios para su obtención se preparan por métodos conoci-dos, usando condiciones de reacción adecuadas para los reactantes. En las patentes WO 00/09543, WO 20 00/09558, WO 00/59929 y en la solicitud de patente relacionada en trámite 10/945,518 se revelan varios métodos. En concreto la síntesis del fragmento P3 (ácido (2S)-N-protegido-aminonon-8-enoico) y del fragmento P1 (ácido ((1R, 2S) 1-amino-2-etenilciclopropilcarboxílico) ha sido descrita detalladamente en la patente WO 25 00/59929. I. Método general de síntesis multietapa En general la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) que se pueden preparar por un 30 método de síntesis multietapa. Concretamente los compuestos de la siguiente fórmula (Ib) se preparan me-diante el siguiente proceso: , donde P1, R1, R2 y D son como se han definido aquí y R3a se define como -NHC(=O)-X-R3, donde X y R3 son 35 como se han definido aquí, el cual comprende las siguientes etapas: (i) reacción de un compuesto de fórmula (II): 40 o de una sal del mismo con un compuesto de fórmula (III): (ii) reacción del compuesto resultante de fórmula (IV) obtenido en la etapa (i): 45

con un compuesto de aminociclopropano de fórmula (V) 5 (iii) reacción del compuesto resultante de fórmula (VI) obtenido en la etapa (ii): con un compuesto de fórmula (VII): 10 LG-SO2-R12 (VII) donde LG representa un grupo saliente adecuado y R12 se elige entre p-tolilo, p-bromofenilo, p-nitrofenilo, metilo, trifluorometilo, perfluorobutilo y 2,2,2-trifluoroetilo; 15

iv) ciclación del compuesto diénico de fórmula (VII) obtenido en la etapa (iii):

en presencia de un catalizador de rutenio; y 20 (v) reacción del compuesto resultante de fórmula (IX) obtenido en la etapa (iv): con un compuesto de fórmula (X): 25 R2-OH (X)

donde R2 es donde W, R20, R21, R22 y la línea de trazos a es como se ha definido aquí; para obtener un compuesto de fórmula (Ib): 5 y cuando R1 es un grupo éster carboxílico en el compuesto resultante de fórmula (Ib), éste se somete opcio-nalmente a condiciones de hidrólisis para obtener un compuesto de fórmula (I) en que R1 es un grupo ácido carboxílico. 10 II. Sulfonamidas y sulfamidas Los compuestos de fórmula (I) donde R1 es NHSO2R11, tal como se ha definido aquí, se preparan acoplando el correspondiente ácido de fórmula (I) (es decir, R1 es hidroxilo) a una sulfonamida o sulfamida de fórmula R11-SO2NH2 en presencia de un agente de acoplamiento en condiciones estándar. Aunque se pueden emple-15 ar varios agentes de acoplamiento de uso normal, han resultado prácticos el TBTU y el HATU. Las sulfona-midas están disponibles en el comercio o pueden prepararse mediante métodos conocidos. III. Metodología alternativa 20 El siguiente esquema proporciona un proceso alternativo con el uso de métodos conocidos, para preparar un intermedio clave de fórmula 1h a partir de intermedios acíclicos:

ESQUEMA 1 Esquema I: 5 Etapas A, C, D: brevemente, los fragmentos P1, P2 y P3 se pueden unir por técnicas bien conocidas de acoplamiento de péptidos reveladas en las patentes WO 00/09543 & WO 00/09558. Etapa B: esta etapa implica la inversión de la configuración del sustituyente 4-hidroxilo. Como observarán los especialistas hay varias vías para poder lograrlo. Un ejemplo de método conveniente es la bien conocida 10 reacción de Mitsunobu (Mitsunobu Síntesis 1981, enero, 1-28; Rano y otros, Tet. Lett. 1994, 36, 3779-3792; Krchnak y otros, Tet. Lett. 1995, 36, 6193-6196). Etapa E: la formación del macrociclo puede tener lugar mediante una metátesis olefínica, utilizando un catali-zador a base de Ru como el reportado por Miller, S.J.; Blackwell, H.E.; Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soc. 1996, 15 118, 9606-9614 (a); Kingsbury, J.S.; Harrity, J.P.A.; Bonitatebus, P.J.; Hoveyda, A.H. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 791-799 (b) y Huang, J.; Stevens, E.D.; Nolan, S.P.; Petersen, J.L.; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 2674-2678 (c) o como se describe en la patente WO 00/59929. También se observará que para esta reacción se pueden usar catalizadores que contengan otros metales de transición tales como Mo. 20 Catalizador de Grubbs Catalizador de Hoveyda Catalizador de Notan

Etapa F: la conversión del grupo hidroxilo de la prolina en un grupo saliente apropiado (p.ej. brosilato) se realizó haciendo reaccionar el OH libre con el correspondiente derivado halogenado (p.ej. cloruro de 4-bromobencenosulfonilo). La conversión subsiguiente del intermedio principal de fórmula 1h en los compuestos de fórmula (I) de la 5 presente invención se revela detalladamente en los próximos ejemplos. IV. Introducción del fragmento R2 para formar compuestos de fórmula general (Ic): 10 El proceso general incluye la reacción de un compuesto macrocíclico de fórmula (IXa o 1h) con un compuesto de fórmula (X): Los compuestos de fórmula (IXa) y (X) se mezclan en un disolvente orgánico polar aprótico (tales como THF, 15 dioxano, diclorometano, cloroformo, N-metilpirrolidona, dimetilsulfó-xido, dimetilformamida, acetona, o metil-isobutilcetona), en presencia de una base inorgánica u orgánica (como carbonato de cesio o DBU) de 40ºC a 100ºC, hasta completar la reacción. La extracción con agua, seguida de cristalización a partir de un disolven-te adecuado, tal como acetato de etilo-heptano o acetato de etilo-metilciclohexano proporciona los compues-tos de fórmula (Ic). 20 VI. Síntesis de los sustituyentes P2: Los compuestos de fórmula (X) empleados como material de partida se pueden sintetizar partiendo de sus-tancias disponibles en el comercio y utilizando las técnicas descritas en la literatura. 25 Protocolo general para preparar 4-hidroxiquinolinas con sustitución 2-alcoxi (2a): Los compuestos de fórmula X en que R2 es un grupo de fórmula donde R20 es un gru-po alcoxi, se pueden preparar según el esquema 2 siguiente: 30

ESQUEMA 2 Brevemente, siguiendo la conocida síntesis de Pinner, un cianoéster convenientemente funcionalizado se 5 condensa con el correspondiente alcohol, usando una solución de HCl/Et2O completamente saturada [Neil-son, en Patai, “The Chemistry of Amidines and Imidates.” p. 385-489, Wiley, NY, 1975.]. La sal de imidato resultante se condensa luego con una anilina apropiadamente sustituida, para formar el derivado anilínico del imidato. Por ciclación térmica se obtienen las correspondientes 4-hidroxiquinolinas 2-alcoxi sustituidas 2a. Por ejemplo, si en el esquema anterior R20a = Et, se utiliza cianoacetato de etilo y etanol como reactivos. 10 Para R20a = Me en el esquema anterior, se utiliza cianoacetato de metilo y metanol como reactivos. Protocolo general para preparar 4-hidroxiquinolinas con sustitución 2-alquilo (2b): Los compuestos de fórmula X en que R2 es un grupo de fórmula donde R20 es un gru-15 po alquilo, se pueden preparar según el esquema 3 siguiente: ESQUEMA 3 20 Brevemente, se condensan β-cetoésteres convenientemente sustituidos con anilinas sustituidas y luego se ciclan térmicamente para obtener las correspondientes hidroxiquinolinas 2-alquil sustituidas. Por ejemplo, cuando la reacción inicial de condensación con la anilina (etapa A) se lleva a cabo con la correspondiente metilcetona (R20 = CH3), en la posición 2 de la 4-hidroxiquinolina se incorpora un grupo metilo. 25 Protocolo general para preparar 4-hidroxiquinolinas con sustitución 2-tioalquilo (2c): Los diversos análogos con 2-tioalquilo se prepararon del modo indicado en el esquema 4.

ESQUEMA 4 Brevemente, la condensación de malonato de dietilo en condiciones básicas con un isotiocianato apropiada-5 mente funcionalizado produce el aducto de malonato en forma de sal. El tratamiento de la sal con un agente de alquilación (p.ej. EtI: yoduro de etilo) produce una mezcla de compuestos S- y N-alquilados. La ciclación térmica de esta mezcla da lugar al 3-carboxilato de etilo, el cual se saponifica y descarboxila para producir las deseadas hidroxiquinolinas 2-tioalquil sustituidas. Por ejemplo, el empleo de EtI en la etapa de alquilación da como resultado la formación del análogo con 2-tio-etilo (R20a = Et). 10 Protocolo alternativo para preparar 4-hidroxiquinolinas con sustitución 2-alcoxi y 2-alquinilo (2d): Los compuestos de fórmula X en que R2 es un grupo de fórmula donde R20 es un gru-po alcoxi sustituido o sin sustituir o un grupo alquinilo, pueden prepararse según el esquema 5 siguiente: 15 ESQUEMA 5 20 Brevemente, un compuesto de fórmula 2c (esquema 4) donde R20a es un pequeño grupo alquilo, tal como etilo o propilo, va protegido en el grupo hidroxilo, por ejemplo como p-metoxi-bencil (PMB)-éter. La quinolina protegida se oxida con reactivos bien conocidos en el estado técnico, dando una sulfona que después se trata con un nucleófilo adecuado para introducir el grupo R20. Como ejemplos de nucleófilos adecuados cabe citar, sin limitarse a ellos, aniones alcóxido y acetilida sustituidos y/o protegidos convenientemente. La des-25 protección del PMB-éter, y del sustituyente R20, si es preciso, da luego los deseados compuestos de 4-hidroxiquinolina 2d.

Las anilinas correspondientes están disponibles comercialmente o pueden requerir algunas transformaciones químicas bien conocidas. Por ejemplo, si el análogo nitro se halla en el comercio, se puede convertir en la 30

respectiva amina usando diversos agentes reductores bien conocidos del especialista. Asimismo, si el ácido carboxílico está comercialmente disponible, su transformación en la respectiva amina es factible mediante un reordenamiento de Curtius. La presente invención se ilustra con más detalles en los siguientes ejemplos, que no deben entenderse como 5 restrictivos respecto a las reivindicaciones adjuntas. Otras vías concretas de síntesis o resolución de los compuestos de la presente invención se pueden hallar en las patentes WO 99/07733, WO 00/09543; WO 00/09558 & WO 00/59929 y en la solicitud de patente relacionada en trámite 10/945,518. EJEMPLOS 10 Las temperaturas se indican en grados centígrados. Los porcentajes de disolución expresan una relación peso a volumen y las proporciones de disolución una relación volumen a volumen, a no ser que se indique otra cosa. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se registraron en un espectrómetro Bruker 400 MHz; los desplazamientos químicos (δ) se indican en partes por millón, con referencia al disolvente inter-15 no deuterado, a no ser que se indique otra cosa. Los espectros RMN de todos los compuestos finales (inhibi-dores) se registraron en DMSO-d6. La cromatografía de columna flash se realizó en gel de sílice (SiO2) según la técnica de cromatografía flash de Still (W.C. Still y otros, J. Org. Chem., 1978, 43, 2923). La HPLC analítica se efectuó en condiciones estándar, usando una columna de fase inversa Combiscreen ODS-AQ C18, YMC, 50 x 4,6 mm d.i., 5 µM, 120 Å a 220 nM, elución con un gradiente lineal como el descrito en la tabla siguiente 20 (el disolvente A es TFA al 0,06% en H2O; el disolvente B es TFA al 0,06% en CH3CN):

Tiempo (min.)

Flujo (ml/min.) Disolvente A (%) Disolvente B (%)

0

3,0 95 5

0,5

3,0 95 5

6,0

3,0 50 50

10,5

3,5 0 100

Las abreviaturas usadas en los ejemplos incluyen Boc: terc-butiloxicarbonilo [Me3COC(O)]; BSA: albúmina de suero bovino; Brs: brosilo (p-bromobencenosulfonilo); CDI: N,N’-carbonildiimidazol; CHAPS: 3-[(3-25 colamidopropil)-dimetil-amonio]-1-propansulfonato; DABCO: 1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano; DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DCM: diclorometano (CH2Cl2; cloruro de metileno); DCE: dicloroetano; DCHA: diciclohexilamina; DEAD: dietilazodicarboxilato; DIAD: diisopropilazodicarboxilato; DIPEA: diisopropiletilami-na; DMAP: dimetilaminopiridina; DMF: N,N-dimetilformamida; DMSO: dimetilsulfóxido; EDCI: 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida hidrocloruro; (S,S)-Et-DUPHOS Rh (COD)OTf: (+)-1,2-bis (2S,5S)-2,5-30 dietilfosfolano) benceno (ciclooctadieno) rodinio (1) trifluorometansulfonato; Et: etilo; EtOH: etanol; EtOAc: acetato de etilo; ESMS: espectrometría de masas por electrospray; FAB: bombardeo con átomos rápidos; HATU: O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato; HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento; MS: espectrometría de masas; MALDI-TOF: desorción/ionización láser asistida por matriz-tiempo de vuelo; MCH: metilciclohexano; Me: metilo; MeOH: metanol; MIBK: metilisobutilcetona; NMP: N-35 metilpirrolidinona; PMB: para-metoxibencilo; Pr: propilo; T.A.: temperatura ambiente (18ºC-22ºC); TBTU: 2-(1H-benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametiluronio tetrafluoroborato; TFA: ácido trifluoroacético; THF: tetrahidrofu-rano; THP: cloruro de tetrakishidroximetilfosfonio; TLC: cromatografía de capa fina; Tris/HCl: tris(hidroximetil)aminometano hidrocloruro; SEH: 2-etilhexanoato sódico; PTSA: ácido para-toluensulfónico. 40 EJEMPLO 1 Síntesis del intermedio INRF12 brosilato Etapa 1: introducción del grupo protector Boc; síntesis de INRF2 45

La protección del grupo amino se realizó con el grupo protector Boc. Se disolvió INRF 1 (trans-4-hidroxi-L-prolina) (249,8 g, 1,905 moles) en agua (375 ml) y solución de hidró-xido sódico al 45% (203 g, 2,286 moles). 50 Para asegurar una buena transferencia de fase se añadió terc-butanol (106 g). En un procedimiento alternati-vo se utilizó acetona en lugar de THF/terc-butanol. La mezcla reactiva se calentó a 50ºC y se añadió lenta-mente el anhídrido Boc2O (424 g, 1,943 moles) disuelto en THF (425 ml) o en acetona. La reacción es exotérmica y genera gas (CO2) al agregar el Boc2O. Si la reacción no avanza como se desea se pueden

añadir cantidades catalíticas de DMAP (2,3 g, 19 mmoles). Tras la adición del Boc2O la mezcla reactiva se mantuvo 0,5 - 1 h a 50ºC y el THF se eliminó por destilación parcial. El pH de la solución restante se ajustó aproximadamente a pH 3 con HCl concentrado (204 g, 2,076 moles) y después el producto se extrajo con MIBK (1 litro) y nuevamente con MIBK (375 ml). Se calentó la capa orgánica y se destiló parte del disolvente para eliminar trazas de agua. El producto se cristalizó a partir de esta solución añadiendo MCH (1,25 l), se 5 separó por filtración, se lavó dos veces con (375 ml) y se secó por la noche a 40ºC. Rendimiento: 77 - 78%, cristales incoloros, Pf = 126-128ºC. Etapa 2: formación de la lactona; síntesis de PDIG0016 10

Se disuelve INRF 2 (416,3 g, 1,8 moles) en THF (2,08 l) y se enfría con hielo hasta una temperatura aproxi-mada de -5 a -10ºC. Se agrega cloruro de mesilo (392 g, 3,4 moles) y N-metilpirrolidina (429 g, 5 moles) y la 15 mezcla se agita a unos -5ºC durante 1½ h aproximadamente. La mezcla se lava con agua y se calienta a reflujo. Se añade dioxano (2,08 l) y el THF se elimina por destilación. Después de enfriar a temperatura am-biente se agrega DIPEA (233 g, 1,8 moles) y la mezcla se calienta a reflujo. Al cabo de 1 h se destila parte del disolvente (830 ml). La solución restante se enfría a temperatura ambiente, se agrega una solución de KHSO4 (14,4 g en 2,08 l de agua) y la disolución se deja enfriar a temperatura ambiente. Los cristales resul-20 tantes (PDIG0016) se separan por filtración, se lavan con agua y se secan por la noche a 45ºC. Rendimiento: 78 - 82%, agujas incoloras, Pf = 111ºC. Etapa 3: desprotección de la lactona; síntesis de PDIG0017MS 25

Lactona

Dioxano,

La lactona PDIG0016 (267 g, 1,25 moles) se disuelve en metilisobutilcetona (1.467 ml). La suspensión se calienta a 50ºC hasta que la lactona queda completamente disuelta y se destila parte del disolvente (130 ml) 30 para eliminar trazas de agua. Se agrega lentamente ácido metanosulfónico (240 g, 2,5 moles) a la mezcla reactiva. Durante la adición se desprende gas (CO2, isobuteno). La mezcla reactiva se deja enfriar a la tem-peratura ambiente y los cristales resultantes se separan por filtración, se lavan dos veces con acetona (con 400 ml, respectivamente) y se secan por la noche a 40ºC. 35 Rendimiento: 93 - 98%, cristales incoloros, Pf = 208-210ºC. 40 Etapa 4: acoplamiento con INRF 15; síntesis del dipéptido PDIG0027

Lactona

Primero hay que liberar el INRF 15·DCHA. Para ello se disuelve INRF 15·DCHA (61,4 g, 132 mmoles) en tolueno (160 ml) y la solución resultante se lava con ácido sulfúrico diluido (5,3 g en 80 ml de agua) y agua (80 ml). Tras la separación de fases la disolución se trata con carbón vegetal, se filtra y la solución resultante se conserva a la temperatura ambiente. 5 Se suspende la lactona desprotegida (24,9 g, 119 mmoles) y EDCI·HCl (26,8 g, 140 mmoles) en diclorometa-no (140 ml) y se enfría a temperatura ambiente. La suspensión se trata con la solución de INRF 15 previa-mente generada. A esa suspensión se le agrega lentamente isopropiletilamina (base de Hünig, 16,3 g, 130 mmoles), manteniendo la reacción bajo nitrógeno a temperaturas inferiores a 20ºC. Se filtra la suspensión y la solución resultante se lava con agua (80 ml), ácido acético diluido (1,3 g en 80 ml de agua), disolución de 10 bicarbonato sódico al 5% (80 ml) y de nuevo con agua (80 ml). Después de la separación de fases se separa diclorometano por destilación a presión reducida. La solución resultante puede usarse directamente en la siguiente etapa. Si no, el producto puede aislarse por cristalización a partir de MCH. Rendimiento: 95% (CG), solución amarillenta, Pf = 58-60ºC. 15 Se agita 2 h a 80ºC una mezcla de PDIG0027 (10,0 g, 23,7 mmoles, 1,0 eq.), INRF3 (7,6 g, 24,2 mmoles, 20 1,02 eq.) y 2-etilhexanoato sódico (SEH) (5,9 g, 35,6 mmoles), 1,5 eq.) en agua (43 ml) y tolueno (12 ml). Para la extracción se añade tolueno (75 ml) a 80ºC. Después de agitar y separar la fase acuosa, la fase orgánica se lava con Na2CO3 1 M (3 x 30 ml), HCl 0,5 M (30 ml) y agua (2 x 30 ml). El disolvente se elimina al vacío. 25 Rendimiento de INRF 16-OH: 11,7 g, 22,5 mmoles, 95%; pureza >95% (área del pico de HPLC), en forma de un aceite ligeramente amarillo. Etapa 5: síntesis de INRF 16-OH Etapa 6: brosilación de INRF 16-OH; síntesis de INRF16-Brs

30 A una mezcla de INRF16-OH (10,7 g, 18,5 mmoles, 1,0 eq.) y DABCO (3,3 g, 29,7 mmoles, 1,6 eq.) y tolueno (23 ml) se le añade lentamente a temperatura ambiente una solución de cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (cloruro de brosilo, 6,6 g, 26,0 mmoles, 1,4 eq.) en tolueno (15 ml). La mezcla se agita durante 2 h. Para la extracción, la capa orgánica se lava con Na2CO3 1 M (2 x 21 ml), se diluye con THF (21 ml) y se lava con HCl 0,5 M (21 ml) y agua (2 x 21 ml). El disolvente se elimina al vacío. 35 Rendimiento de INRF16-Brs: 12,3 g, 16,7 mmoles, 90%; pureza >95% (área del pico de HPLC), en forma de un aceite ligeramente naranja. El producto crudo también se puede tratar con carbón vegetal.

brosilo Cl

Etapa 7: metátesis de INRF 16Brs a INRF 12Brs

5 Preparación de la solución de THP (para un ensayo con 35,4 g de INRF 16Brs): Se disuelven 23,5 g de cloruro de tetrakis(hidroximetil) fosfonio (al 80% en agua, 98,7 mmoles) en isopropa-nol (35 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. Después se agregan 12,1 g (98,7 mmoles) de una solución de KOH al 45% en 5 minutos, mientras se enfría la disolución (temperatura 20 – 25ºC). Después de agitar la suspen-10 sión 30 minutos más en atmósfera de nitrógeno se filtra la mezcla y el residuo orgánico se lava con 20 ml de isopropanol desgasificado. La solución combinada en isopropanol se guarda bajo atmósfera de nitrógeno hasta su uso. Reacción de metátesis: 15 En un matraz de reacción se desgasifican 3500 ml de tolueno burbujeando nitrógeno a través del tolueno. Se disuelven 35,2 g (47,7 mmoles) de INRF 16Brs en 70 ml de tolueno desgasificado y se añaden al matraz de reacción. La solución se calienta hasta 80ºC y se añade un 3% molar de catalizador de Hoveyda bajo atmós-fera de nitrógeno, en cuatro porciones, durante un periodo de 3 horas. Después de agitar 60 minutos más a la 20 misma temperatura se controla el grado de conversión por HPLC. Si es inferior al 95%, se añade más catali-zador de Hoveyda y la mezcla se agita hasta que el grado de conversión es > 95% (durante la reacción se hace burbujear una ligera corriente de nitrógeno a través de la mezcla reactiva). Después de enfriar a 50ºC se agrega a la mezcla la solución de THP. Después de agitar 8,5 h a 50ºC la mez-25 cla se enfría a temperatura ambiente y se extrae dos veces con 188 ml de agua desgasificada, 188 ml de HCl 0,5 M, 188 ml de solución de NaHCO3 0,5 M y 188 ml de agua. Se separan aproximadamente 2800 ml de tolueno por destilación a 50ºC bajo presión parcial reducida y la disolución restante se trata a 50ºC con 6,8 g de carbón activo que luego se elimina por filtración. 30 El líquido filtrado (aprox. 130 ml) se añade durante un periodo de 1 hora a 1,5 litros de MCH preenfriada (5˚C). Tras agitar otros 30 minutos a 5ºC el precipitado se filtra y se lava con 100 ml de MCH (varias porcio-nes). El sólido blanco se seca al vacío a 25ºC. Rendimiento (en peso): 38 g de un polvo casi blanco. 35 EJEMPLO 1ª Síntesis del intermedio brosilato con un conector saturado para sintetizar los compuestos de la tabla 2 40

catalizador Hoveyda

A una solución de 2-metil-3-nitro anisol (2A1) (5,1 g; 30,33 mmoles; necesita ~30 min. para disolverse) en etanol absoluto (85 ml) se le añadió un 10% de catalizador de Pd/C (500 mg). La disolución se hidrogenó bajo un balón lleno de hidrógeno a presión atmosférica y a la temperatura ambiente durante 19 h. La mezcla reac-tiva se filtró a través de un bloque de Celite, se lavó y se evaporó hasta sequedad, para obtener el compuesto 15 2A2 en forma de un aceite de color malva oscuro (4,1 g; 29,81 mmoles; 98% de rendimiento). MS 137 (MH)+. Homogeneidad por HPLC de fase inversa @ 220nm (0,06% de TFA; CH3CN:H20): 99%. EJEMPLO 2B 20 Síntesis de 2-bromo-3-metoxianilina (2B4) Etapa A: se añadió 5% de Rh/Al (300 mg, 30% p/p) al brosilato INRF 12-Brs (1,0 g, 1,41 mmoles, 1 eq.) di-suelto en EtOAc (30 ml). La atmósfera se saturó con gas H2 y se agitó a TA durante 10 h, hasta que la con-versión analizada por HPLC fue completa. La suspensión se filtró a través de Celite para separar el cataliza-dor y el disolvente se eliminó al vacío, dando un sólido blanco. Tras purificar (SiO2, (1:1) EtOAc/ hexanos) y 5 concentrar se obtuvo el macrociclo saturado 1A1 (467 mg, 47%) en forma de un sólido blanco. EJEMPLO 2A Síntesis de 1-metil-2-metoxianilina (2A2) 10 Etapa A: 25 Se disolvió 2-amino-3-nitrofenol 2B1 (5 g; 32,4 mmoles) en H2O (29,5 ml) y 1,4-dioxano (14,7 ml). La mezcla se calentó a reflujo y se añadió ácido bromhídrico (48%; 16,7 ml; 147 mmoles) gota a gota durante un periodo de 20 min. Terminada la adición se mantuvo el reflujo 15 minutos más. La reacción se enfrió a 0ºC (en baño de hielo) y se agregó nitrito sódico (2,23 g; 32,3 mmoles) en H2O (20 ml) durante un periodo de 30 min. Se siguió agitando durante 15 minutos a 0ºC, la mezcla se transfirió a un embudo de dosificación encamisado 30 (0ºC) y se añadió gota a gota a una mezcla en agitación de Cu(I)Br (5,34 g; 37,2 mmoles) en H2O (29,5 ml) y HBr (48%; 16,7 ml; 147 mmoles) a 0ºC. La reacción se agitó durante 15 minutos a 0ºC, se calentó a 60ºC, se agitó durante 15 minutos más, se enfrió a temperatura ambiente y se dejó en agitación toda la noche. La mezcla reactiva se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo con éter (3 x 150 ml). Las capas orgá-nicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para 35 obtener el producto crudo (7,99 g) en forma de aceite pardo rojizo. El producto crudo se purificó por cromato-grafía de columna flash (1:25 gel de sílice ultra puro, de 230 - 400 mallas, 40-60 mm, 60 angstroms; CH2Cl2 como disolvente) para dar el 2-bromo-3-nitrofenol 2B2 puro (45%; 3,16 g) en forma de un aceite pardo ana-ranjado. 40 MS 217,8 (MH)-. Homogeneidad por HPLC (TFA) @ 220 nm: 97%. Etapa B: El nitrofenol de partida 2B2 (3,1 g; 14,2 mmoles) se disolvió en DMF (20 ml) y se añadió carbonato de cesio molido (5,58 g; 17,1 mmol) a la disolución, seguido de MeI (2,6 ml; 42,5 mmoles). La mezcla se agitó a tem-45 peratura ambiente durante la noche, se evaporó la DMF, el residuo se recogió en éter (1 x 200 ml), se lavó con agua (1 x 200 ml), salmuera (4 x 100 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó, para dar el 2-bromo-3-nitroanisol crudo 2B3 (94%; 3,1 g) en forma de un sólido anaranjado. MS 234 (M+2H)+. Homogeneidad por HPLC (TFA) @ 220 nm: 98%. 50 Etapa C: Se disolvió 2-bromo-3-nitroanisol 2B3 (1,00 g; 4,31 mmoles) en ácido acético glacial (11,0 ml)/etanol (11,0 ml) y se añadió polvo de hierro a la solución (0,98 g; 17,5 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 3,5 h y se elaboró. La mezcla reactiva se diluyó con agua (35 ml), se neutralizó con Na2CO3 sólido y el producto se 55 extrajo con CH2Cl2 (3 x 50 ml). Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto crudo 2-bromo-3-metoxi-anilina 2B4 (91%; 0,79 g) en forma de un aceite amarillo pálido. MS 201,8 (MH)+. Homogeneidad por HPLC (TFA) @ 220 nm: 95%.

EJEMPLO 2C Síntesis de 2-cloro-3-metoxianilina (2C3) 5 Etapa A: Se disolvió 2-amino-3-nitrofenol 2B1 (5 g; 32,4 mmoles) en HCl concentrado (75 ml) y 1,4-dioxano (14,7 ml). La mezcla se calentó a 70ºC hasta que se disolvió la mayor parte de los sólidos. La mezcla reactiva se enfrió 10 a 0ºC (en baño de hielo) y se añadió nitrito sódico (2,23 g; 32,3 mmoles) en H2O (5,4 ml) durante un periodo de 3 horas a la solución de color marrón. La temperatura se mantuvo por debajo de 10ºC durante la adición y se continuó agitando 15 minutos más a 0ºC. Este intermedio de diazonio se vertió en una solución de Cu(I)Cl (3,8 g; 38,9 mmoles) en H2O (18,5 ml) y HCl conc. (18,5 ml) a 0ºC. La reacción se agitó durante 15 minutos a 0ºC, se calentó a 60ºC y se agitó 15 minutos más. La mezcla reactiva se llevó luego a temperatura ambiente 15 y se dejó en agitación por la noche. La mezcla reactiva se transfirió a un embudo de separación y se extrajo con éter (3 x 150 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron, para obtener el producto crudo (5,83 g) en forma de un aceite pardo rojizo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna flash (1:25 gel de sílice ultra puro, de 230 - 400 mallas, 40-60 mm, 60 angstroms; hexano/EtOAc 3:1 como disolvente) para dar el 2-cloro-3-nitrofenol 20 puro 2C1 (48%; 2,7 g) en forma de un sólido anaranjado. MS 171,8 (MH)-. Homogeneidad por HPLC (TFA) @ 220 nm: 96%. Literatura relevante para la reacción de Sandmeyer: J, Med, Chem, 1982, 25(4), 446-451. 25 Etapa B: El nitrofenol de partida 2C1 (1,3 g; 7,49 mmoles) se disolvió en DMF (10 ml) y a esta disolución se le añadió carbonato de cesio molido (2,92 g; 8,96 mmoles), seguido de MeI (1,4 ml; 22,5 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por la noche. La DMF se evaporó al vacío y el residuo se recogió en éter (150 ml), se lavó con agua (150 ml), salmuera (4 x 100 ml) y luego se secó sobre MgSO4. La fase orgánica se filtró y se 30 evaporó para dar el 2-cloro-3-nitro-anisol crudo 2C2 (98%; 1,38 g) en forma de un sólido anaranjado. Homogeneidad por HPLC (TFA) @ 220 nm: 93%. Etapa C: Se disolvió el 2-cloro-3-nitroanisol 2C2 (1,38 g; 7,36 mmoles) en una mezcla de ácido acético glacial (19 35 ml)/etanol (19 ml). A esta disolución se le añadió polvo de hierro (1,64 g; 29,4 mmoles). La mezcla se agitó a reflujo durante 3,5 h y se elaboró. La mezcla reactiva se diluyó con agua (70 ml), se neutralizó con Na2CO3 sólido, y el producto se extrajo con CH2Cl2 (3 x 150 ml). Los extractos se combinaron y se lavaron con sal-muera y luego se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío, para dar el producto crudo 2-cloro-3-metoxianilina 2C3 (100%; 1,2 g) en forma de aceite amarillo. Este producto se usó tal cual en las 40 siguientes etapas. MS 157,9 (MH)+. Homogeneidad por HPLC (TFA) @ 220 nm: 86%. EJEMPLO 3A 45 Preparación de 2-etoxi-4-hidroxi-8-cloroquinolina (3A5)

Etapa A: al cianoacetato de etilo 3A1 (23 g, 0,203 moles) se le añadió etanol absoluto (10 g, 12,7 ml, 0,22 moles) en dietiléter (20 ml). La solución se enfrió a 0ºC en un baño de hielo antes de tratarla con gas HCl 50 (burbujeado durante 12 minutos a través de la solución produjo un incremento de peso de 12 g (~0,33 mo-les)). Esta solución se agitó a 0ºC durante 6 h y después se dejó calentar a TA y se agitó durante 16 h. El

sólido resultante se desmenuzó y se lavó varias veces con éter y luego se puso al vacío durante varias horas. Se obtuvo la sal de imidato 3A2 en forma de un sólido blanco (36,4 g, 92%) y se mantuvo bajo atmósfera de nitrógeno. La RMN H1 es consistente con el producto deseado. 20 Etapa B: la sal de imidato 3A2 (1,47 g, 7,5 mmoles, 1 eq.) se combinó con 2-cloroanilina 3A3 (0,96 g, 7,50 5 mmoles, 1 eq.) en etanol (15 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla reactiva se agitó a TA (16 h) y se controló por HPLC. La mezcla reactiva se concentró y luego se purificó directamente sobre gel de sílice (elu-yente 10% de EtOAc/hexanos) para dar el producto de condensación 3A4 en forma de un aceite transparente (1,73 g, 86%). MS electrospray: (MH)+: 270 y (M-H)-: 268, TLC (UV) Rf = 0,50 (10% de EtOAc/hexano). 10 Etapa C: el producto de condensación 3A4 (1,73 g, 6,41 mmoles) se disolvió en difenil-éter (10 ml) y se puso en un baño de arena (300˚C). La temperatura interna se controló y se mantuvo entre 240 y 250ºC durante 8 minutos. La mezcla se enfrió y luego se introdujo directamente en una columna de gel de sílice y se eluyó, primero con hexanos, luego con 30% de EtOAc/hexanos y finalmente con 50% de EtOAc/hexanos. El produc-to se concentró y se secó al vacío, para dar el correspondiente derivado de 4-hidroxiquinolina 3A5 en forma 15 de un sólido cristalino de color beige (0,76 g, 53%). MS electrospray: (M+H)+: 224 y (M-H)-: 222. EJEMPLO 3B Preparación de 4-hidroxi-8-cloroquinolina (3B3) Etapa A: a la 2-cloroanilina 3A3 (1,6 ml, 15,2 mmoles, 1 eq) disuelta en acetonitrilo anhidro (50 ml) a TA se añadió ácido de Meldrum 3B1 (2,41 g, 16,73 mmoles, 1,1 eq), seguido de ortoformiato de trimetilo (2,0 ml, 18,25 mmoles, 1,2 eq). La mezcla resultante se calentó a reflujo (95˚C) durante 2 h y se controló por HPLC analítica hasta reacción completa. La solución resultante se enfrió a TA y se evaporó a sequedad, para obte-25 ner un sólido beige que se recristalizó a partir de MeOH hirviendo. Después de secar al vacío se obtuvo el aducto 3B2 en forma de un sólido amarillo brillante (2,29 g, 53%). Etapa B: en un baño de arena precalentado (300-350˚C) se calentó difenil-éter (6 ml) hasta que la temperatu-ra interna alcanzó 220ºC. Se añadió el aducto 3B2 (981 mg, 3,48 mmoles) en porciones durante un periodo 30 de unos 4 minutos (desprendimiento de gas) al disolvente caliente. La temperatura (220ºC) se mantuvo du-rante 5 minutos más y luego se dejó enfriar la solución. El producto precipitó al enfriar y se filtró y lavó con dietil-éter. Después de secar al vacío (16 h) se obtuvo el producto 3B3 en forma de un sólido beige (417 mg, 67%), MS: (M+H)+; 180. 35 EJEMPLO 3C Preparación de 8-cloro-4-hidroxi-2-metilquinolina (3C3) Etapa A: a una disolución de acetoacetato de etilo 3C1 (1,21 ml, 9,51 mmoles; 1 eq) en benceno (20 ml) se le 40 añadió cloroanilina 3A3 (1,0 ml; 9,51 mmoles; 1 eq), seguido de PTSA catalítico (13 mg). El matraz de reac-ción se equipó con un aparato Dean-Stark y se calentó a reflujo durante 2 horas. Se eliminó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice (eluyente: 10% de EtOAc/ hexanos; Rf =0,48), para dar el compuesto 3C2 (1,46 g, 64%) en forma de un aceite transparente. MS: (M+H)+: 240; homogeneidad por HPLC = 99,5%. 45 Etapa B: en un baño de arena precalentado (300-350˚C) se calentó el compuesto 3C2 (730 mg, 3,0 mmoles) en difenil-éter (8 ml) hasta que la temperatura interna alcanzó 220ºC y esta temperatura se mantuvo durante 7 minutos, y después se dejó enfriar la disolución. Al enfriar precipitó un sólido beige, que se filtró y se lavó con dietil-éter. Después de secar se obtuvo la quinolina 3C3 deseada en forma de un sólido beige (452 mg, 50 77%). MS: (M+H)+: 194, homogeneidad por HPLC = 99%.

EJEMPLO 3D Preparación de 2-tioetil-8-cloro-4-hidroxiquinolina (3D7) Etapa A: se introdujo hidruro sódico (al 60% en aceite, 920 mg, 23 mmoles, 1,2 eq) en THF (30 ml) antes de 5 enfriar a 0ºC, luego se añadió malonato de dietilo (2,91 ml, 19,15 mmoles, 1,0 eq) gota a gota (desprendi-miento de gas) y se dejó calentar la solución hasta TA, y se agitó durante 1 h. Esta mezcla se enfrió a 0ºC antes de agregar 2-clorofenilisotio-cianato 3D1 (2,5 ml, 19,15 mmoles, 1,0 eq). La mezcla resultante se dejó calentar de nuevo a TA durante 3 h hasta que se consumió el SM. La solución de color naranja se concentró y se secó al vacío, para obtener la sal sódica del aducto 3D2 (6,73 g, 100%) en forma de un sólido cristalino 10 anaranjado. Este producto se puede utilizar tal cual en los siguientes ensayos. Etapa B: una solución de aducto 3D2 (6,0 g, 17,06 mmoles, 1 eq) en DMF (50 ml) se enfrió a -45ºC, luego se añadió lentamente yoduro de etilo (1,64 ml, 20,5 mmoles, 1,2 eq) y la solución se agitó a -45ºC durante 2 h y luego a TA (16 h). Se agregó agua y la mezcla se extrajo dos veces con una mezcla de éter/hexanos (1:1, 3 x 15 150 ml). Las fracciones orgánicas juntas se lavaron con agua (2x), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, para dar una mezcla aproximadamente 1:1 de 3D3 y 3D4 (alquilación S frente a N) (6,1 g, 100%) en forma de un aceite amarillo. Esta mezcla se usa en la siguiente etapa, ya que solo se cicla el aná-logo alquilado en S. 20 Etapa C: en un baño de arena precalentado (350ºC) se calentó una solución de los compuestos 3D3 y 3D4 (6,1 g, 17,05 mmoles, 1 eq.) en difeniléter (60 ml) hasta que la temperatura interna alcanzó 220ºC, la cual se mantuvo durante 7 minutos. La solución se enfrió a TA y la mezcla se cargó directamente en una columna de gel de sílice, donde se eluyó primero con hexanos (1 l), para eliminar el difeniléter, y luego con 3% de EtO-Ac/hexanos, para obtener la quinolina 3D5 (2,76 g, 52%) deseada, en forma de un sólido amarillo pálido. El 25 producto fue apto para usarlo en la siguiente etapa. Etapa D: a una solución de la quinolina 3D5 (2,76 g de producto crudo; 8,85 mmoles; 1 eq) en THF (10 ml) y metanol (10 ml) a TA se le añadió NaOH 1N (45 ml; 45 mmoles; 5,1 eq). Se dejó reaccionando a reflujo (85ºC) durante 24 h (control por HPLC). La mezcla se acidificó con HCl 4 N y se extrajo con cloruro de meti-30 leno (3x). Las fracciones orgánicas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar el ácido quinolínico 3D6 (2,43 g, 97%) en forma de un sólido amarillo pálido. MS: (M+H)+: 284. Este producto se em-pleó tal cual para la siguiente reacción. Etapa E: el compuesto 3D6 (2,43 g, 8,56 mmoles) se puso en difeniléter (20 ml) y la mezcla heterogénea se 35 calentó a 250ºC durante 12 minutos, antes de enfriarla. La mezcla se transfirió a una columna de gel de sílice y se eluyó primero con hexanos (para eliminar el difeniléter) y luego con 30% y 50% de EtOAc/hexanos (Rf = 0,48 en EtOAc/hexanos (1:1)). Después de evaporar el disolvente se obtuvo la deseada 2-tio-etil-8-cloro-4-hidroxiquinolina 3D7 (1,25 g, 61%) en forma de un sólido amarillo pálido. MS: (M+H)+: 240; homogeneidad por HPLC = 99%. 40

EJEMPLO 3E Preparación de 2-(2-metilpropil)-8-cloro-4-hidroxi-quinolina (3E4) 5 35 Etapa A: la quinolina 3D7 (75 mg, 0,31 mmoles, 1 eq) se disolvió en DMF anhidra (6 ml) y después se trató con K2CO3 (138 mg, 1 mmol, 3,2 eq). A esta suspensión se le añadió cloruro de p-metoxibencilo (0,063 ml, 0,47 mmoles, 1,5 eq) y la mezcla se agitó a TA durante 24 horas. La mezcla reactiva se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con una mezcla de dietil-éter/hexanos ((1:1), 3 x 40 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), 10 se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo pálido, que se purificó en una columna de gel de sílice (eluyente: 20% de EtOAc/hexanos), dando la quinolina protegida 3E1 (110 mg, 98%) en forma de un aceite transparente. Etapa B: a una disolución de la quinolina 3E1 (110 mg, 0,31 mmoles, 1 eq) en metanol (3 ml) y dietiléter (1 15 ml) se le añadió agua (1 ml). Después se agregó Oxone (564 mg, 0,92 mmoles, 3 eq) y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. La mezcla reactiva se diluyó en agua (20 ml), se extrajo con cloruro de metileno (3 x 20 ml) y finalmente se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró, para dar la sul-fona 3E2 (116 mg, 97%) en forma de un aceite amarillo pálido. 20 Etapa C: a una disolución de la sulfona 3E2 (116 mg, 0,296 mmoles, 1 eq) en THF (3,0 ml) se le añadió 2-metil-1-propanol (2,0 ml, 10,83 mmoles, 39 eq). La mezcla se trató luego con NaH (24 mg, al 60% en aceite, 0,592 mmoles, 2 eq) y se dejó 45 minutos en agitación a TA. La reacción se paró añadiendo cuidadosamente H2O (10 ml) y luego se extrajo con dietiléter (3 x 20 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El producto se purificó en una columna de gel de sílice (eluyente: 5% 25 de EtOAc/hexanos), para dar el derivado isobutoxilo 3E3 (87 mg, 79%) en forma de un sólido blanco. Etapa D: a una disolución de la quinolina 3E3 (87 mg, 0,234 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) se le aña-dió lentamente ácido trifluoroacético (5 ml) y la mezcla se dejó en agitación 15 minutos a TA. La mezcla se concentró y luego se purificó a través de gel de sílice (eluyente: 10% de EtOAc/ hexanos, para obtener tras el 30 secado la hidroxiquinolina 3E4 (56 mg, 95%) en forma de un sólido blanco. MS: 252 (M+H)+. EJEMPLO 3F Preparación de 2-etoxi-8-tiometil-4-hidroxiquinolina (3F4) Etapa A: la sal imidato 3A2 (1,4 g, 7,2 mmoles, 1 eq.) se combinó con 2-(metiltio)anilina 3F2 (0,96 g, 7,50 mmoles, 1 eq.) en etanol (15 ml) bajo atmósfera de N2. La mezcla reactiva se agitó a TA (1 h) y se controló por HPLC. La mezcla reactiva se concentró y luego se le agregó éter y se filtró. Los sólidos se lavaron con éter y los lavados combinados se secaron al vacío. El aducto 3F3 resultante, obtenido en forma de un aceite 40 amarillo (1,66 g, 82%), se empleó tal cual en la siguiente etapa. MS electrospray (M+H)+: 282 y (M-H)-: 280. Etapa B: el producto de condensación 3F3 (1,66 g, 5,90 mmoles) se disolvió en difeniléter (10 ml) y se puso en un baño de arena (300˚C). La temperatura interna se controló y se mantuvo entre 240 y 250ºC durante 10 minutos. La mezcla se enfrió y luego se cargó directamente en una columna de gel de sílice, y se eluyó, pri-45 mero con hexanos, después con 30% de EtOAc/hexanos y finalmente con 50% de EtOAc/hexanos. El pro-ducto se concentró y se secó al vacío, para dar el correspondiente derivado de 4-hidroxiquinolina 3F4 en forma de un sólido amarillo (0,735 g, 53%). MS electrospray (M+H)+: 236 y (M-H)-: 234.

EJEMPLO 3G Preparación de 2-etoxi-8-(trimetilsililetinil)-4-hidroxi-quinolina (3G3) Etapa A: a 2-[(trimetilsililetenil)anilina] 3G1 (1,0 ml, 4,97 mmoles, 1 eq) se le añadió imidato 3A2 (0,972 g, 5 4,97 mmoles, 1 eq) en etanol absoluto (15 ml) en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a TA durante 48 h y luego se concentró inmediatamente. El residuo se recogió en dietiléter y las sales se eliminaron por filtración. La mezcla concentrada se purificó en una columna de gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos (5:95)) para obtener el aducto 3G2 (1,28 g, 78%) en forma de aceite. MS: 332 (M+H)+. 10 Etapa B: el aducto 3G2 (928 mg, 2,79 mmoles) se disolvió en difeniléter (10 ml) y se puso en un baño de arena precalentado (300˚C). Se controló la temperatura interna y se dejó subir a 225ºC-235ºC durante 7 mi-nutos. La mezcla se enfrió y se cargó directamente en una columna de gel de sílice, y se eluyó con hexanos para eliminar el difeniléter y después con un gradiente de 30% a 50% de EtOAc/hexanos. Después de con-centrar y secar al vacío se obtuvo la quinolina 3G3 deseada (463 mg, 58%) en forma de un sólido beige. MS: 15 286 (M+H)+. Nota: en el péptido macrocíclico el posterior desplazamiento del brosilato con esta etenil-quinolina protegida con TMS 3G3 da directamente el análogo de hidroxiquinolina con la pérdida del grupo TMS in situ. 20 EJEMPLO 3H Preparación de 2-etoxi-8-metoxi-4-hidroxiquinolina (3H3) Etapa A y B: partiendo de orto-anisidina 3H1 y siguiendo el mismo protocolo descrito en los ejemplos previos 25 3F y 3G se obtuvo el derivado de 8-metoxiquinolina 3H3 deseado, con un rendimiento global del 38%, en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS: 220 (M+H)+. EJEMPLO 3I Preparación de 2-etoxi-8-bromo-7-metoxi-4-hidroxi-quinolina (3I2) 30 Etapa A: al 2-bromo-3-aminoanisol 2B4 (750 mg, 3,7 mmoles, 1 eq) se añadió imidato 3A2 (0,73 g, 3,7 mmo-les, 1 eq) en etanol (7 ml) bajo atmósfera de N2. La mezcla se agitó a TA durante 24 h y después la reacción se concentró enseguida y se purificó directamente en una columna de gel de sílice (eluyente: EtOAc/Hexanos 35 (1:9)), para obtener el aducto 3I1 (1,12 g, 88%) en forma de un aceite amarillo pálido. MS: 344 (M+H)+ y 346 (MH + 2)+. Etapa B: el aducto 3I1 (1,12 g, 3,25 mmoles) se disolvió en difeniléter (10 ml) y se puso en un baño de arena precalentado (300ºC). La temperatura interna se controló y se dejó entre 240ºC y 250ºC durante 8 minutos. 40 La mezcla se introdujo directamente en una columna de gel de sílice y se eluyó con hexanos para eliminar el difeniléter, seguido de un gradiente de 30% a 50% de EtOAc/hexanos (Rf = 0,25 en EtOAc/hexanos 1:1). Tras concentrar y secar al vacío se obtuvo la quinolina deseada 3I2 (734 mg, 76%), en forma de un sólido blanco. MS: 298 (M+H)+ y 300 (MH + 2)+.

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EJEMPLO 3J Preparación de 8-bromo-7-metoxi-4-hidroxiquinolona (3J1) 5 Etapa A: a 2-bromo-3-aminoanisol 2B4 (378 mg, 1,87 mmoles, 1 eq) y ácido malónico (194 mg, 1,87 mmoles) se agregó oxicloruro de fósforo (175 ml, 1,87 mmoles). La mezcla reactiva se puso en un baño de aceite precalentado (95ºC) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se diluyó con agua helada y se agitó unas 2 h, obteniéndose un sólido gris que se filtró y se lavó con agua hasta quedar libre de ácido, y luego se 10 recogió en NaOH 1 N. El material insoluble se eliminó por filtración y la solución acuosa resultante se trató con EtOH (8 ml), antes de ajustar el pH a 5-6 con HCl acuoso 1 N. El producto deseado se filtró y se secó para obtener la quinolona 3J1 (0,12 g, 24%), en forma de un sólido amarillo. MS: 270,0 (M+H)+ y 291,9 (M + Na)+. 15 EJEMPLO 4 Síntesis del compuesto 104 de la tabla 1

20 Etapa A: a una solución del brosilato intermedio macro-cíclico INRF 12Brs (50 mg, 0,070 mmoles, 1,0 eq.) disuelto en NMP (4 ml) se le añadió la hidroxiquinolina 3A5 (15,7 mg, 0,070 mmoles, 1,0 eq.) y carbonato de cesio (25,09 mg, 0,077 mmoles, 1,1 eq.). La mezcla se calentó luego a 70ºC durante 16 horas. Tras la com-pleta conversión del material de partida en productos, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con H2O (2x), disolución acuosa saturada de NaHCO3 (2x) y salmuera (1x). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 an-25 hidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El producto 41 (48,8 mg, 100%) tuvo suficiente pureza para ser usa-do directamente en la siguiente etapa. Etapa B: el éster metílico 41 (47,8 mg, 1,0 mmoles) se disolvió en una solución de THF/MeOH/H2O (2:1:1, 1,2 ml) y se saponificó con NaOH 1 N (0,56 ml, 0,56 mmoles, 8 eq.). La reacción de hidrólisis se efectuó durante 30 5 h a TA. Luego la solución se evaporó hasta sequedad, para obtener un sólido blanquecino. Este producto se disolvió en ácido acético y se purificó por HPLC preparativa (AcCN/H2O/TFA). Las fracciones puras se combinaron, se congelaron y se liofilizaron para dar el compuesto 104 (12,3 mg; 26% de rendimiento) en forma de un sólido blanco; 97% de homogeneidad por HPLC analítica. 35 RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,51 (s,1H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,21-7,15 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 5,50-5,35 (m, 2H), 5,20 (bdd, J = 9,4 Hz, 1H), 4,50-4,40 (m, 4H), 4,40-4,30 (m, 1H), 4,1-3,8 (m, 2H bajo agua), 2,30-2,18 (m, 1H), 2,15-2,05 (m,1H), 1,75-1,60 (m,2H), 1,60-1,35 (m, 11H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,32-1,0 (m, 8H). 40 EJEMPLO 5 Síntesis de los compuestos 118 y 124 de la tabla 1

Compuesto

Etapa A: a una solución del brosilato intermedio macro-cíclico INRF 12Brs (150 mg, 0,212 mmoles, 1,0 eq.) disuelto en NMP (5 ml) se le añadió la hidroxiquinolina 3F3 (50 mg, 0,212 mmoles, 1,0 eq.) y carbonato de cesio (82,8 mg, 0,254 mmoles, 1,2 eq.). La mezcla se calentó a 70ºC durante 16 horas. Tras la conversión 5 completa del material de partida en productos, la mezcla reactiva se diluyó con EtOAc y se lavó con H2O (2x), solución acuosa saturada de NaHCO3 (2x) y salmuera (1x). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El producto 51 (88 mg, 59%) quedó suficientemente limpio para ser usado en la siguiente etapa. MS: (MH)+; 709,3, (M-H)-; 707,3. 10 Etapa B: el éster metílico 51 (88 mg, 0,124 mmoles) se disolvió en una solución de THF/MeOH (2 ml de cada) y luego se trató con NaOH 1 N (2,0 ml, 2,0 mmoles). La reacción de hidrólisis se efectuó durante 18 h a TA. Luego la solución se evaporó hasta sequedad, para obtener un sólido blanquecino. Este producto se disolvió en ácido acético y se purificó por HPLC preparativa (AcCN/H2O/TFA). Las fracciones puras se combinaron, se congelaron y se liofilizaron para obtener el compuesto 118 (57 mg; 66% de rendimiento) en forma de un 15 sólido beige. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,57 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,27-7,20 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,54-5,47 (m, 1H), 5,41 (brs, 1H), 5,26 (t, 1H, J = 9 Hz), 4,60-4,38 (m, 4H), 4,09 (brs, 1H), 3,84 (brd, 1H, J = 9 Hz), 3,16 (s, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,31-2,14 (m, 2H), 1,80-1,05 (m, 23 H); MS (MH)+: 695,4, (M-H)-: 693,3; homogeneidad por HPLC analítica = 98,7%. 20 Etapa C: a una solución del compuesto 118 (35 mg, 0,050 mmoles) en una mezcla 1:1 de MeOH/agua (1,5 ml de cada) se le añadió Oxone® (0,154 g, 0,25 mmoles) de golpe. La reacción se agitó a TA durante 7 h antes de concentrarla. El residuo se recogió en cloruro de metileno (20 ml) y se lavó con agua (2 x 20 ml) y salmue-ra (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener el producto crudo deseado. El material se disolvió en AcOH y se purificó por HPLC preparativa (Combiprep ODS-AQ, 20 x 25 50mm), para dar el compuesto 124 deseado (2,5 mg, 7%) en forma de un sólido blanco. MS (MH)+: 727,3, (M-H)-: 725,3, homogeneidad por HPLC analítica = 100%. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,59 (s,1H), 8,36 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,55-5,47 (m, 2H), 5,25 (dd, J = 9 Hz, 1H), 4,58-4,47 (m, 3H), 4,46-30 4,39 (m, 1H), 4,10-4,01 (m, 2H), 3,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,35-2,26 (m, 1H), 2,19-2,10 (m, 1H), 1,77-1,66 (m, 2H), 1,56-1,38 (m, 13H), 1,38-1,25 (m, 7H), 1,24-1,08 (m, 2H). EJEMPLO 6 Síntesis del intermedio ciclopropilsulfonamida 64 35

Compuesto 124

Compuesto 118

Etapa A: un matraz seco de 3 bocas, de 3 l, provisto de una barra agitadora magnética, embudo de dosifica-ción y entrada de gas se barrió con argón, luego se cargó con cloruro de 3-cloropropansulfonilo 61 (100,48 g, 0,57 moles, 1,0 eq). Después se introdujo diclorometano anhidro (900 ml) mediante una cánula en el matraz. 40 La mezcla se dejó enfriar en un baño de hielo/agua y se agregó terc-butilamina (72 ml, 0,68 moles, 1,2 eq). La mezcla se agitó durante 15 minutos, después se añadió gota a gota una solución de trietilamina (158 ml,

1,13 moles, 2,0 eq) en diclorometano anhidro (100 ml) durante 45 minutos y se siguió agitando durante 1 h. La mezcla se diluyó con diclorometano (500 ml) y se lavó con HCl 1 N (3 x 400 ml) y salmuera. La capa orgá-nica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a sequedad, para dar el compuesto 62 en forma de un sólido beige anaranjado (107,04 g, 88% de rendimiento). RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): δ 4,46 (s, 1H), 3,71 (tr, 2H), 3,25 (tr, 2H), 2,31 (m, 2H), 1,41 (s, 9H). 5 Etapa B: un matraz seco de 3 bocas, de 5 l, provisto de una barra agitadora magnética, entrada de argón y 2 embudos de dosificación se barrió con argón y mediante una cánula se introdujo THF anhidro (1,5 l) en el matraz y luego se enfrió a -78ºC. El compuesto 62 (96,73 g, 0,453 moles, 1,0 eq) se disolvió en THF anhidro (390 ml) y la solución se introdujo en uno de los embudos de dosificación. En el otro embudo de dosificación 10 se introdujo disolución de n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 390 ml, 0,975 moles, 2,15 eq) y las soluciones de los embudos se agregaron simultáneamente durante 4 horas. Una vez terminada la adición la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Cuando la temperatura interna llegó a ~0ºC se paró la reacción aña-diendo gota a gota solución saturada de NH4Cl (200 ml). El THF se eliminó al vacío y el residuo se diluyó con CH2Cl2 (2 l) y agua (1 l). Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con agua (2x 1 l) y salmuera (800 15 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a sequedad. Se obtuvo el compuesto 63 en forma de un sólido beige anaranjado (77,32 g, 96% de rendimiento). RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): δ 4,25 (s, 1H), 2,48 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,19 (m), 1,01 (m). Etapa C: un matraz de 2 l dotado de una barra agitadora magnética y condensador se cargó con compuesto 20 63 (82,53 g, 0,466 moles, 1,0 eq), diclorometano (400 ml) y ácido trifluoroacético (460 ml, 5,97 moles, 13 eq). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, se dejó enfriar y se evaporó y coevaporó varias veces con CH2Cl2 para eliminar la mayor parte del TFA. El producto crudo se disolvió en CH2Cl2:MeOH 95:5 y NH4OH y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (CH2Cl2:MeOH:NH4OH 94:5:1). Se obtuvo el compues-to 64 en forma de un sólido beige (46,38 g, 78% de rendimiento). RMN-H1 (DMSO-d6, 400 MHz): δ 6,79 (s, 25 2H), 2,54 (1H, bajo el pico de DMSO), 0,92 (4H). EJEMPLO 7 Síntesis del compuesto 136 de la tabla 1

30 El compuesto 101 (tabla 1) (24 mg, 0,032 mmoles), preparado a partir de INRF 12Brs y de 2-etoxi-8-bromo-7-metoxi-4-hidroxiquinolina (3I2; ejemplo 3I) mediante un procedimiento análogo a uno descrito en el ejemplo 4, se combinó con HATU (14 mg, 0,038 mmoles) en DMF anhidro (4 ml). La solución se agitó a TA antes de añadir DIPEA (22 ml, 0,13 mmoles) gota a gota durante aprox. 1 min. La mezcla se agitó durante 1 h a TA y 35 se analizó por HPLC la formación del éster activado. Se añadió una solución de metanosulfonamida (12 mg, 0,13 mmoles), DMAP (15 mg, 0,12 mmoles) y DBU (19 ml, 0,13 mmoles) en DMF (1 ml). La mezcla reactiva se agitó durante 48 h a TA, antes de concentrarla. La mezcla reactiva se vertió en EtOAc (50 ml) y se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, antes de secarla sobre Na2SO4, filtrarla y concentrar-la. El residuo se reconstituyó en DMSO y se purificó por HPLC preparativa. Por liofilización de las fracciones 40 puras se obtuvo el compuesto 136 (7,8 mg, 29%) en forma de sólido blanco amorfo. MS: 834,2 (M+H)+ y 836,2 (MH+2)+. RMN-H1 (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11,17 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,99 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,57 (dd, J = 9 Hz, 1H), 5,46 (bs, 1H), 5,14 (dd, J = 9,5, 9,5 Hz, 1H), 4,63-45 4,55 (m, 1H), 4,50 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,44-4,33 (m, 2H), 4,09-3,99 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,65-2,53 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H), 1,77-1,45 (m, 14H), 1,39 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,38-1,08 (m, 7H). Los compuestos de fórmula (I) en que R1 es NHSO2R11 y R11 es ciclopropilo se pueden preparar por el méto-50 do del ejemplo 7, pero empleando la ciclopropilsulfonamida 64 en vez de metanosulfonamida. EJEMPLO 8 Síntesis del compuesto 135 (tabla 1)

Compuesto 101

Compuesto 136

Preparación del intermedio de sulfamida 83 Etapa A: el reactivo 81 (0,3 g, 0,99 mmoles) [preparado según Winum, J-Y; Toupet, L; Barragan, V; Dewinter, 5 G; Montero, J-L., Org. Lett., 14(3), 2241-2243 (2001)] se suspendió en CH2Cl2, se añadió morfolina (0,086 ml, 0,99 mmoles) y la mezcla se agitó durante 5 h. La reacción se siguió por TLC. Una vez completada, la mezcla reactiva se adsorbió directamente en gel de sílice y el producto se eluyó con 6% de MeOH en CHCl3, para dar 0,258 g (98%) del compuesto 82 en forma de un sólido blanco. 10 Etapa B: el compuesto 82 (0,150 g, 0,56 mmoles) se disolvió en CH2Cl2 (5 ml) y se trató con TFA (1 ml). La reacción se agitó durante 4 h y se controló por TLC. Una vez completada, se evaporó el disolvente y el resi-duo se adsorbió directamente sobre gel de sílice y se eluyó con 6% de MeOH en CHCl3, para dar 0,075 g (80,2%) del compuesto 83 en forma de un sólido blanco. 15 Síntesis del compuesto 135 (tabla 1)

El compuesto 101 (24 mg, 0,032 mmoles) (descrito en el ejemplo 7) se combinó con HATU (14 mg, 0,038 mmoles) en DMF anhidra (4 ml). La disolución se agitó a TA antes de añadir DIPEA (22 ml, 0,13 mmoles) 20 gota a gota durante aprox. 1 min. La mezcla se agitó a TA durante 1 h y la formación del éster activado se analizó por HPLC. Se agregó una solución de compuesto 83 (21 mg, 0,13 mmoles), DMAP (15 mg, 0,12 mmoles) y DBU (19 ml, 0,13 mmoles) en DMF (1 ml). La mezcla reactiva se agitó a TA durante 48 h antes de concentrarla. La mezcla reactiva se vertió en EtOAc (50 ml) y se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, antes de secarla sobre Na2SO4, filtrarla y concentrarla. El residuo se reconstituyó en 25 DMSO y se purificó por HPLC preparativa. Por liofilización de las fracciones puras se obtuvo el compuesto derivado sulfamídico 135 (7,5 mg, 26%) en forma de sólido blanco amorfo. MS: 905,3 (M+H)+ y 907,3 (MH + 2)+. RMN-H1 (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,93 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,99 (d, J = 9Hz, 1H), 7,33 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 30 7,15 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,68-5,56 (m, 1H), 5,50-5,42 (m, 1H), 5,13-5,10 (m, 1H), 4,59 (bd, J = 8 Hz, 1H), 4,55-4,43 (m, 3H), 4,40 (dd, J = 7,0, 7,0 Hz, 1H), 4,10-4,0 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,84 (bd, J = 9 Hz, 1H), 3,60-3,53 (m, 4H), 3,17-3,06 (m, 4H), 2,70-2,57 (m, 1H), 2,35-2,23 (m, 1H), 1,78-1,48 (m, 14H), 1,39 (t, 3H), 1,34-1,10 (m, 7H). 35 EJEMPLO 9 Síntesis paralela de los compuestos ejemplificados en la tabla 2

Compuesto 135

Compuesto 101

Etapa A: se colocó una serie de viales de 8 ml en un bloque de reacción. En cada vial se introdujo sucesiva-mente el brosilato (0,07 mmoles, 48,9 mg), NMP (1 ml), el componente R2-OH (0,08 mmoles) y carbonato de cesio (0,12 mmoles, 37,6 mg). Los viales cerrados se pusieron en un baño de aceite a 70ºC durante 18 h. 5 Cada mezcla reactiva se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó sucesivamente con agua, disolución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. Después del tratamiento usual (MgSO4, filtración y concentración) los pro-ductos crudos se purificaron por cromatografía flash (SiO2, elución con hexano-EtOAc 1:1 a 4:6 para diversas 4-hidroxiquinolinas). Los compuestos purificados se transfirieron a viales 8 ml, se centrifugaron al vacío para eliminar el disolvente y se pesaron (las cantidades de los productos deseados oscilaron entre 0,02 y 0,025 10 mmoles). Etapa B: eliminación del grupo protector Boc. Todos los viales se trataron con HCl 4 M en dioxano (1 ml) durante 1 h y se centrifugaron al vacío para eliminar los volátiles. 15 Etapa C: se añadió a los viales el correspondiente carbonato R3 (aproximadamente 2 eq. en base a la canti-dad producida en la primera etapa) (0,04 mmoles) y DIPEA (0,09 mmoles, 16 μl) en DCE (500 μl) o el corres-pondiente cloroformiato R3 (aproximadamente 3 eq. en base a la cantidad producida en la primera etapa) (0,06 mmoles) y DIPEA (0,09 mmoles, 16 μl) en DCE (500 μl). Se dejó reaccionar durante la noche. Después 20 se centrifugaron al vacío todos los viales para eliminar los volátiles. Etapa D: todas las reacciones se diluyeron con 1 ml de THF y 500 μl de MeOH. Luego se añadió una solución de 500 μl de LiOH acuoso 2 N (1 mmol) y se dejó reaccionar durante la noche. Luego las mezclas reactivas 25 se centrifugaron al vacío para eliminar el material volátil, se diluyeron con 500 μl de DMSO y se neutralizaron añadiendo 400 μl de AcOH. Etapa E: todos los compuestos se purificaron por HPLC de fase inversa semipreparativa (columna Symmetry 5 cm x 19 cm, gradiente CH3CN/H2O 0,06% de TFA). 30

HPLC prep.

HCl/dioxano 4M

EJEMPLO 10 Compuesto 116 (tabla 1) 5 RMN-H1 (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,25 (bs, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,62-5,45 (m, 2H), 5,26 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H), 4,70-4,53 (m, 2H), 4,41 (dd, J = 8 Hz, 1H), 4,13-4,04 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 2,95 (q, J = 8 Hz, 2H), 2,62-2,50 (m, 1H), 2,37-2,25 (m, 1H), 2,22-2,12 (m, 1H), 1,80-1,60 (m, 3H), 1,60-1,36 (m, 13H), 1,34 (t, 3H), 1,25-1,08 (m, 2H). 10 Compuesto 205 (tabla 2) RMN-H1 (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,2(bs, 1H), 8,58 (S, 1H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,31-7,23 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,55-5,50 (m, 1H), 5,48-5,43 (m, 1H), 5,26 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 4,71-4,65 (m, 1H), 4,45 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,45-4,35 (m, 1H), 4,13- 4,05 (m, 1H), 3,85 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 3,65-3,52 (m, 4H), 15 3,48 (d, J = 10 Hz, 1H), 2,62-2,53 (m, 1H), 2,48-2,42 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H), 2,16 (dd, J = 9 Hz, 1H), 1,93-1,80 (m, 1H), 1,79-1,65 (m, 3H), 1,60-1,51 (m, 1H), 1,50-1,42 (m, 3H), 1,37 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,36-1,05 (m, 5H). Compuesto 306 (tabla 3) 20 RMN-H1 (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,4 (bs, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 7,075 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,37 (bs, 1H), 4,71-4,6 (m, 2H), 4,47 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,44-4,35 (m, 2H), 4,26-4,15 (m, 1H), 3,82 (bd, J = 8 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,35-2,23 (m, 1H), 1,80-1,00 (m, 25H), 1,39 (t, J = 7 Hz, 3H). 25 EJEMPLO 11 Síntesis del compuesto 402 (tabla 4)

Etapa A. A una solución del brosilato intermedio macrocíclico INRF 12Br (318 mg, 0,448 mmoles, 1,0 eq.) en NMP (10 ml) se le añadió la hidroxiquinolona 3J1 (121 mg, 0,448 mmoles, 1,0 eq.) y carbonato de cesio (153 mg, 0,47 mmoles, 1,1 eq.). La mezcla se calentó a 70ºC durante 24 horas. Tras la completa conversión del 5 material de partida en productos, la mezcla reactiva se diluyó con EtOAc y se lavó con H2O (2x), disolución acuosa saturada de NaHCO3 (2x) y salmuera (1x). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El material crudo de la reacción se purificó por cromatografía (SiO2, EtOAc) para obtener el producto 11.1 (143 mg, 43%) en forma de un sólido blanco. MS: 743,3 (M+H)+ y 745,3 (MH + 2)+. 10 Etapa B. La alquilación del aducto de quinolona 11,1 (70 mg, 0,094 mmoles) se llevó a cabo en acetonitrilo (5 ml) con MeI (58 ml, 0,93 mmoles) y carbonato potásico (26 mg). La mezcla reactiva se agitó a 70ºC durante 5 h antes de agregar una segunda cantidad de MeI (58 ml, 0,93 mmoles). La mezcla se agitó 16 h más, antes de concentrarla. El residuo se suspendió en cloroformo, se filtró para separar las sales y se concentró para dar una mezcla de los compuestos 11,2 y 11,3 en forma de un sólido blanco. MS: 757,3 (M+H)+, (MH + 2)+: 15 759,3. Esta mezcla se usó tal cual en la siguiente etapa. Etapa C. Los ésteres metílicos 11.2 y 11.3 (71 mg, 0,094 mmoles) se disolvieron en una disolución de THF/MeOH/H2O (2:1:1, 2 ml) y se saponificaron con NaOH 1 N (0,75 ml, 0,75 mmoles, 8 eq.). La reacción de hidrólisis se efectuó durante 5 h a TA. Luego la solución se evaporó a sequedad para obtener un sólido blan-20 quecino. Este material se disolvió en ácido acético y se purificó por HPLC preparativa (AcCN/H2O/TFA). Las fracciones puras se combinaron, congelaron y liofilizaron para obtener el compuesto tripéptido cíclico 402 en forma de un sólido blanco (4,3 mg; 22% de rendimiento); homogeneidad por HPLC analítica 98%. MS: 743,2 (M+H)+ y 745,2 (MH + 2)+. 25 RMN-H1 (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,21 (bs, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,50 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 5,34 (bs, 1H), 5,26 (dd, J = 10 Hz, 1H), 4,53-4,36 (m, 3H), 4,09-4,00 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,80-3,73 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,47-2,39 (m, 1H), 2,33-2,20 (m, 1H), 2,19-2,09 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H), 1,79-1,56 (m, 3H), 1,56-1,23 (m, 15H), 1,23-1,05 (m, 2H). 30 EJEMPLO 12 Ensayo de proteasa NS3-NS4A El ensayo enzimático usado para evaluar los compuestos según la presente invención se halla descrito en las patentes WO 00/09543 y WO 00/59929. 35 EJEMPLO 13 Ensayo de replicación de ARN del VHC con base celular y luciferasa como indicador El ensayo de replicación de ARN del VHC con base celular empleado para evaluar los compuestos de la 40 presente invención se describe del modo siguiente: Cultivo celular:

Comp. 402

Se implantaron de la manera previamente descrita células Huh-7 que mantenían establemente un replicón subgenómico de VHC que contenía el gen de fusión luciferasa-FMV2A-neomicina fosfotransferasa (Lohman y otros, 1999. Science 285: 110-113) y se designaron como células MP-1. Las células MP-1 se mantienen en 45

medio Earle modificado por Dulbecco (DMEM) y suplementado con 10% de SFB y 0,25 mg/ml de neomicina (medio estándar). Las células se someten a tripsinización y se congelan en 90% de SFB/10% de DMSO. Durante el ensayo se usa medio DMEM suplementado con 10% de SFB y 0,5% de DMSO, pero sin neomici-na (medio de ensayo). El día del ensayo las células se tripsinizan y se diluyen a razón de 100.000 células/ml en el medio de ensayo. Se distribuyen 100 μl en cada pocillo de una placa negra ViewPlate® (Packard) de 96 5 pocillos. La placa se incuba luego a 37ºC con 5% de CO2 durante dos horas. Reactivos y materiales

Producto

Compañía Nº de catálogo Almacenamiento

DMEM

Wisent Inc. 10013CV 4ºC

DMSO

Sigma D-2650 TA

PBS-Dulbecco

Gibco-BRL 14190-136 TA

Suero fetal bovino

Bio-Whittaker 14-901 F -20ºC/4ºC

Geneticina (G418)

Gibco-BRL 10131-027 -20ºC/4ºC

Tripsina-EDTA

Gibco-BRL 25300-054 -20ºC/4ºC

ViewPlate®-96, negra

Packard 6005182 TA

Cinta térmica, negra

Packard 6005189 TA

Unidad filtrante de PVDF 0,22 μm

Millipore SLGV025LS TA

Placa de valoración “Deep Well” de polipropileno

Beckman 267007 TA

Preparación del compuesto ensayado: 10 El compuesto objeto del ensayo, en DMSO 100%, se diluyó primero en medio de ensayo hasta una concen-tración final de 0,5% de DMSO. La solución se sonicó durante 15 minutos y se filtró a través de una unidad filtrante Millipore de 0,22 μm. Se transfiere a la columna 3 de una placa de valoración “Deep Well” de polipro-pileno el volumen en medio de ensayo adecuado para obtener la concentración inicial (2x) a ensayar. En las 15 columnas 2 y 4 a 12 se agregan 200 μl de medio de ensayo (que contiene 0,5% de DMSO). Se preparan diluciones en serie (1/2) transfiriendo 200 μl de la columna 3 a la columna 4, luego de la columna 4 a la co-lumna 5, y sucesivamente hasta la columna 11. Las columnas 2 y 12 son controles no inhibitorios. Adición de compuesto de ensayo a las células: 20 Un volumen de 100 μl de cada pocillo de la placa de dilución del compuesto se transfiere a un pocillo respec-tivo de la placa celular (dos columnas se utilizan como “control no inhibitorio”; por tanto se usan 10 columnas para la respuesta a la dosificación). La placa de cultivo celular se incubó a 37ºC con 5% de CO2 durante 72 h. Ensayo de luciferasa: 25 Tras el periodo de 72 h de incubación se aspiró el medio de la placa de ensayo de 96 pocillos y se añadió a cada pocillo un volumen de 100 μl de tampón de lisis Glo 1X (Promega) previamente calentado hasta tempe-ratura ambiente. La placa se incubó a temperatura ambiente durante 10 minutos, agitando de vez en cuando. Se colocó una cinta negra en la base de la placa. Se añadieron a cada placa 100 μl de substrato Bright-Glo luciferasa (Promega) previamente calentado hasta temperatura ambiente y luego se mezcló suavemente. La 30 luminiscencia se midió en un aparato “TopCount” de Packard, usando el protocolo Data Mode Luminescence (CPS) con un retardo de conteo de 1 minuto y un tiempo de conteo de 2 segundos.

Producto

Compañía Nº de catálogo Almacenamiento

Tampón de lisis Glo

Promega E266A 4ºC

Sistema de ensayo Bright-Glo Lucife-rasa

Promega E2620 -20ºC

La determinación de la luminiscencia (CPS) en cada pocillo de la placa de cultivo fue una medida de la canti-35 dad de replicación de ARN del VHC en presencia de distintas concentraciones de inhibidor. El % de inhibición se calculó según la siguiente ecuación: % de inhibición = 100 –[CPS (inhibidor)/CPS (control) x 100] 40 Los datos de inhibición-concentración se ajustaron a una curva no lineal conforme al modelo de Hill y la con-centración efectiva del 50% (EC50) se calculó mediante el programa SAS (Statistical Software; SAS Institute, Inc. Cary, N.C.).

Evaluados en los ensayos anteriores de base enzimática y celular, los compuestos de la presente invención muestran una gran actividad. En concreto estos compuestos tienen valores IC50 inferiores a 100 nM en el ensayo de proteasa NS3-NS4A y valores EC50 inferiores a 100 nM en el ensayo de replicación de ARN del VHC con base celular y luciferasa como indicador. 5 EJEMPLO 14 Ensayos de especificidad Los ensayos de especificidad empleados para evaluar la selectividad de los compuestos están descritos en la patente WO 00/09543. Los compuestos de la fórmula 1 evaluados en los ensayos de especificidad resultan ser selectivos, porque no 10 muestran una capacidad de inhibición significativa (ninguna actividad medible a concentraciones de hasta 30 μM) en los ensayos de elastasa leucocitaria humana y catepsina B. TABLAS DE COMPUESTOS Las tablas siguientes son listas de compuestos representativos de la presente invención. Todos los compues-15 tos relacionados en las tablas 1 a 4 dieron valores IC50 inferiores a 100 nM en el ensayo de proteasa NS3-NS4A del ejemplo 12. Además muchos de los compuestos listados en las tabla 1 tienen valores EC50 inferio-res a 100 nM en el ensayo de replicación de ARN del VHC, con base celular y luciferasa como indicador, del ejemplo 13. Los tiempos de retención (tR) para cada compuesto se midieron en las condiciones estándar de HPLC analítica descritas en los ejemplos. Como bien saben los especialistas en la materia los valores de los 20 tiempos de retención son sensibles a las condiciones específicas de medición. Por lo tanto, aun en idénticas condiciones de disolvente, caudal, gradiente lineal y similares, los tiempos de retención pueden variar cuando se miden, por ejemplo, en distintos aparatos de HPLC. Los valores incluso pueden variar, por ejemplo, entre mediciones tomadas en el mismo aparato con columnas individuales diferentes o, por ejemplo, entre medi-ciones tomadas en el mismo aparato y con la misma columna individual, pero en distintos momentos. 25

TABLA 1 (continuación)

(continuación)

TABLA 2 5 (continuación)

TABLA 3 5 (continuación)

TABLA 4 5

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES
2. 1. Un compuesto de fórmula (I)
3. 2. 5

   , donde R1 es hidroxilo o NHSO2R11 con R11 igual a alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloal-quil(C3-7)-alquilo (C1-6)-, arilo, Het, aril-alquilo (C1-4)- o Het-alquilo (C1-4)-; a) dichos grupos alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), arilo, Het, cicloalquil(C3-7)-alquilo (C1-6)-, aril-10 alquilo (C1-4)- y Het-alquilo (C1-4)- están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustitu-yentes escogidos independientemente entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-6), -O-haloalquilo (C1-6), -O-arilo, -C(=O)-alquilo (C1-6), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo (C1-4), -C(=O)-N-(alquilo (C1-4))2, -NH2, -NH-alquilo (C1-4) y –N-(alquilo (C1-4))2; y 15 b) dicho grupo cicloalquilo (C3-7) puede estar opcionalmente sustituido con uno más sustitu-yentes escogidos independientemente entre nitro, halógeno, hidroxilo, ciano, -O-alquilo (C1-6), alquenilo (C2-4), -O-halo-alquilo (C1-6), -NH2, -NH-alquilo (C1-4), –N-(alquilo (C1-4))2, trialquil-(C1-6)-sililo, R41, -C(=O)-R41, -C(=O)OR41, -C(=O)N(R42)R41, -SO2R41 y -OC(=O)-R41; 20 donde R41 está en cada caso escogido independientemente entre:

   i) H, cicloalquilo (C3-7), cicloalquenilo (C4-7), Het o aril-alquil-(C1-4)-O-;

   ii) arilo y ariloxi, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6); y

   iii) alquilo (C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes escogidos in-25 dependientemente entre -O-alquilo (C1-6), hidroxilo, halógeno, alquenilo (C2-10), alquinilo (C2-10), cicloalquilo (C3-7), cicloalquenilo (C4-7), arilo, Het, ari-loxi y aril-alquil-(C1-4)-O-, donde cada uno de dichos arilo y ariloxi está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6); y

   R42 está escogido entre H y alquilo (C1-6); o 30 R11 es -N(R11a)(R11b), donde R11a y R11b están escogidos independientemente entre H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil-(C3-7)-alquilo (C1-6)-, arilo, aril-alquilo (C1-6)-, Het y Het-alquilo (C1-4)-; don-de dichos alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil-(C3-7)-alquilo (C1-6)-, arilo, aril-alquilo (C1-6)-, Het y Het-alquilo (C1-4)- están opcionalmente sustituidos con uno o más 35 sustituyentes escogidos independientemente entre halógeno, alquilo (C1-6), hidroxilo, ciano, nitro, haloalquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-6), -O-haloalquilo (C1-6), -NH2, -NH-alquilo (C1-4), -N(alquilo (C1-4))2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo (C1-4), -C(=O)-N(alquilo (C1-4))2, -C(=O)-alquilo (C1-6), -COOH y –COO-alquilo (C1-6); o 40 R11a y R11b están conectados con el nitrógeno al que van unidos, formando un heterociclo monocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros opcionalmente condensado con al menos otro anillo para formar un heteropoliciclo, de manera que dicho heterociclo y heteropoliciclo contienen opcionalmente de uno hasta tres heteroátomos adicionales elegidos independientemente entre N, S y O, y están sus-tituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes escogidos independientemente entre halógeno, 45 alquilo (C1-6), hidroxilo, ciano, nitro, haloalquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-8), -O-haloalquilo (C1-6), -NH2, -NH-alquilo (C1-4), -N(alquilo (C1-4))2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo (C1-4), -C(=O)-N(alquilo (C1-4))2, -C(=O)-alquilo (C1-6), -COOH y –COO-alquilo (C1-6); 50 R2 es un grupo de fórmula: , donde

   R20 es H, OH, halógeno o Y1-R20a, donde Y1 es un enlace, O, S o NR20b y donde: R20a está seleccionado del grupo formado por: alquilo (C1-8), alquil-(C1-6)-C≡N, alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) y cicloalquilo (C3-7), donde cada uno de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo y ci-cloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes escogidos in-dependientemente entre: 5 halógeno, alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con -O-alquilo (C1-6) o -O-cicloalquilo (C3-6), cicloalquilo (C3-7), -O-alquilo (C1-6), Het, -O-cicloalquilo (C3-6), -NH2, -NH-alquilo (C1-4) y –N-(alquilo (C1-4))2; y 10 R20b es H, alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-6); y W es N; y la línea de trazos “a” es un doble enlace; o R20 es oxo y W es NR23, donde R23 es H, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6) o alquinilo (C2-6); y la línea de 15 trazos “a” es un enlace sencillo; R21 es halógeno o Y2-R21a, donde Y2 es un enlace, O, S, SO o SO2, y R21a es alquilo (C1-6), al-quenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7) o cicloalquil-(C3-7)-alquilo (C1-6)-; R22 es H, -OH, -O-alquilo (C1-4), -NH2, -NH-alquilo (C1-4) o –N-(alquilo (C1-4))2; 20 X es O o NH; R3 es alquilo (C1-10), cicloalquilo (C3-7) o cicloalquil-(C3-7)-alquilo (C1-4)-,

   a) donde el cicloalquilo y el cicloalquil-alquilo- puede estar mono-, di- o trisustituido con alquilo 25 (C1-3);

   b) donde el alquilo, el cicloalquilo y el cicloalquil-alquilo- puede estar mono- o disustituido con sustituyentes escogidos independientemente entre hidroxilo y O-alquilo (C1-6);

   c) donde cada grupo alquilo puede estar mono-, di- o trisustituido con halógeno; y

   d) donde en cada grupo cicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros uno o dos grupos -CH2- no unidos 30 directamente entre sí pueden estar sustituidos por –O-, de tal manera que el átomo de O va unido al grupo X mediante al menos dos átomos de C;

   e)

   D es una cadena alquileno saturada o insaturada de 3 hasta 8 átomos; y la línea de trazos “b” es un enlace simple o doble; 35 donde Het, tal como se emplea aquí, se define como un heterociclo de 3 a 7 miembros que tiene 1 a 4 hete-roátomos elegidos independientemente entre O, N y S, que puede ser saturado, insaturado o aromático y opcionalmente está condensado con al menos otro anillo, para formar un heteropoliciclo de 4 a 14 miembros con 1 a 5 heteroátomos donde sea posible, escogidos independientemente entre O, N y S, que puede ser 40 saturado, insaturado o aromático; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que R2 sea un grupo de fórmula ; y W sea N; y la línea de trazos “a” sea un doble enlace; y 45 R20 sea H, halógeno o Y1-R20a, donde Y1 sea O y R20a sea alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-6); o Y1 sea un enlace y R20a sea alquilo (C1-6); y R21 sea halógeno o Y2-R21a, donde Y2 sea O y R21a sea alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-6); y R22 sea H; y R3 sea alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con halógeno, o R3 sea -(CH2)p-cicloalquilo (C3-7), donde 50 p sea 0-4, o R3 sea un anillo de tetrahidrofurano unido mediante su posición C3 o C4; entonces R1 no es NHSO2R11 con R11 igual a alquilo (C1-6) o a cicloalquilo (C3-7) no sustituido. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en el cual R1 es hidroxilo. 55 3.El compuesto según la reivindicación 1, en el cual R1 es NHSO2R11; donde R11 se elige entre metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, naftilo, Het, fenilmetilo, naftilmetilo y Het-metilo; y 60 a) cada uno de ellos puede estar opcionalmente mono-, di- o trisustituido con sustituyentes escogidos independientemente entre flúor y metilo; y

   b) cada uno de ellos puede estar opcionalmente mono- o disustituido con sustituyentes esco-gidos independientemente entre hidroxilo, trifluorometilo, metoxi,

   fenoxi y trifluorometoxi; y c) cada uno de ellos puede estar opcionalmente monosustituido con un sustituyente escogido entre cloro, bromo, ciano, nitro, -CO-NH2, -CO-NHCH3, -CO-N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3) y -N(CH3)2; 5 donde Het se escoge entre tienilo, furilo, tiazolilo, benzotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridini-lo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinoli-nilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrofurilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, benzotienilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, triazolilo, tetrazolilo y 10 4. El compuesto según la reivindicación 1, en el cual R1 es NHSO2R11, donde R11 se escoge entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; y a) cada uno de ellos puede estar opcionalmente mono-, di- o trisustituido con flúor; y b) cada uno de ellos puede estar opcionalmente mono- o disustituido con sustituyentes esco-15 gidos entre hidroxilo, metoxi y trifluorometoxi; y c) cada uno de ellos puede estar opcionalmente monosustituido con un sustituyente escogido entre cloro, bromo, ciano, nitro, -CO-NH2, -CO-NHCH3, -CO-N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3) y -N(CH3)2; y cada uno de ellos puede ir opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo (C1-8) y cada alquilo 20 (C1-8) puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados inde-pendientemente entre -O-alquilo (C1-6), hidroxilo, halógeno, alquenilo (C2-10), alquinilo (C2-10), cicloal-quilo (C3-7), cicloalquenilo (C4-7), arilo, ariloxi y aril-alquil-(C1-4)-O-, donde cada uno de dichos arilo y ariloxi está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6). 25 5. El compuesto según la reivindicación 1, en el cual R1 es NHSO2R11, donde R11 es -N(R11a)(R11b), donde R11a y R11b se eligen independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, ciclopropilo, 30 ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo y fenilmetilo; donde dichos metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo y fenilmetilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, alquilo (C1-4), hidroxilo, ciano, O-alquilo (C1-4), -NH2, -NH-alquilo (C1-4), -N(alquilo (C1-4))2, -CO-NH2, -CO-NH-alquilo (C1-4), -CO-N(alquilo (C1-4))2, -COOH y 35 –COO-alquilo (C1-4); o R11a y R11b están conectados con el nitrógeno al que van unidos, formando un heterociclo monocíclico saturado o insaturado de 3, 4, 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente uno hasta tres heteroáto-mos elegidos independientemente entre N, S y O, y está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, alquilo (C1-4), hidroxilo, ciano, 40 -O-alquilo (C1-4), -NH2, -NH-alquilo (C1-4), -N(alquilo (C1-4))2, -CO-NH2, -CO-NH-alquilo (C1-4), -CO-N(alquilo (C1-4))2, -COOH y –COO-alquilo (C1-4). 6. El compuesto según la reivindicación 1, en el cual R1 es NHSO2R11 y el grupo R11 se elige entre metilo, 45 etilo, 1-metil-etilo, propilo, etenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, fenilo, y -N(CH3)2; donde dicho fenilo está opcionalmente monosustituido con halógeno y dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido en la posición 1 con metilo, etilo, propilo o butilo, y cada uno de dichos metilo, etilo, 50 propilo y butilo está a su vez opcionalmente sustituido con fenilo, cicloalquilo (C3-6), alquenilo (C2-6) o alcoxi (C1-4).
4. 7. El compuesto según una o varias de las reivindicaciones precedentes, en el cual R2 es un grupo de fórmu-la: 55

   
   alquilo (C1-4)

   donde W, R20, R21, R22 y la línea de trazos “a” son como se ha definido en la reivindicación 1. 8. El compuesto según la reivindicación 7, en que R20 es oxo; W es NR23, donde R23 es Me, Et, -CH2CH=CH2 5 o H; y la línea de trazos “a” es un enlace simple. 9. El compuesto según la reivindicación 1, en que W es N; la línea de trazos “a” es un enlace doble; y R20 es H, OH, halógeno o Y1-R20a, donde Y1 es un enlace, O, S o NR20b; 10 R20a se escoge entre el grupo formado por: alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) y cicloalquilo (C3-7) y cada uno de dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo puede estar opcional-mente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes escogidos independientemente entre: halógeno, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), Het, -O-alquilo (C1-6), -O-cicloalquilo (C3-6), -NH2, 15 -NH-alquilo (C1-4) y –N(alquilo (C1-4))2, y R20b es H, alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-6); donde Het es como se ha definido en la reivindicación 1. 20 10. El compuesto según la reivindicación 7, en que W es N, la línea de trazos “a” es un enlace doble y R20 es H, alquilo (C1-6), OH, -O-alquilo (C1-6), -S-alquilo (C1-6), -(CH2)0-4-CH=CH2, -(CH2)0-4-C≡CH, -O-(CH2)0-4-CH=CH2, -O-(CH2)0-4-C≡CH, -O-(CH2)1-4-OMe; -O-(CH2)1-4-N(Me)2; -O-(CH2)1-4-Het; -S-(CH2)0-4-CH=CH2, -S-(CH2)0-4-C≡CH, -S-(CH2)1-4-OMe; -S-(CH2)1-4-N(Me)2, 25 -S-(CH2)1-4-Het; cicloalquilo (C3-6), -O-cicloalquilo (C3-6), O-alquil-(C1-6)-cicloalquilo (C3-6), -S-cicloalquilo (C3-6) o -S-alquil-(C1-6)-cicloalquilo (C3-6); donde Het es heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que lleva uno has-ta tres heteroátomos escogidos independientemente entre N, O y S; y cada uno de dichos alquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-6), -S-alquilo (C1-6), -(CH2)0-4-CH=CH2, -(CH2)0-4-C≡CH, 30 -O-(CH2)0-4-CH=CH2, -(CH2)0-4-C≡CH, -S-(CH2)0-4-CH=CH2, -S-(CH2)0-4-C≡CH, cicloalquilo (C3-6), -O-cicloalquilo (C3-6) y -S-ciclo-alquilo (C3-6) está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyen-tes escogidos independientemente entre alquilo (C1-4), -O-alquilo (C1-4) y halógeno; o R20 es NR20aR20b, donde R20a es alquilo (C1-4) y R20b es H, alquilo (C1-4) o cicloalquilo (C3-5). 35 11. El compuesto según la reivindicación 10, en que R20 es H, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 2-metilpro-pilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -CH=CH2, -C≡CH, O-metilo, O-etilo, O-propilo, O-CH(CH3)2, O-ciclopropilo, O-ciclobutilo, O-ciclopentilo, O-ciclohexilo, O-CH2CH2CF3, -O-CH=CH2, -O-CH2-CH=CH2, O-40 C≡CH, -O-CH2-C≡CH, -OCH2-C≡CCH3, -O-CH2-CH2-OMe, -O-CH2-CH2-N(Me)2, S-metilo, S-etilo, S-propilo, S-CH(CH3)2, S-ciclopropilo, S-ciclo-butilo, S-ciclopentilo, S-ciclohexilo, -S-CH=CH2, -S-CH2-CH=CH2, S-C≡CH, -S-CH2-C≡CH, -S-CH2-CH2-OMe, -SCH2-CH2-N(Me)2, 45
5. 12. El compuesto según la reivindicación 7, en que R21 se escoge entre: flúor, cloro, bromo, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, 50 -(SO)CH3, -(SO)CH2CH3, -(SO)CH2CH2CH3, -(SO2)CH3, -(SO2)CH2CH3, -(SO2)CH2CH2CH3 y -C≡CH. 13. El compuesto según la reivindicación 7, en el cual R22 se escoge entre: H, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -55 OCH2CH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3 y -N(CH3)CH2CH2CH3. 14. El compuesto según la reivindicación 7, en el cual R22 es H o -OCH3. 15. El compuesto según una o varias de las reivindicaciones precedentes en que X es O. 60

   
   o
6. 16. El compuesto según una o varias de las reivindicaciones precedentes en que R3 se escoge entre alquilo (C2-8), ciclo-alquilo (C3-7) y cicloalquil-(C3-7)-alquilo (C1-3), a) donde dicho cicloalquilo y cicloalquil-alquilo pueden estar mono-, di- o trisustituidos con al-quilo (C1-3); y b) donde dicho alquilo, cicloalquilo y cicloalquil-alquilo pueden estar mono- o disustituidos con 5 sustituyentes escogidos independientemente entre hidroxilo y O-alquilo (C1-4); y c) donde cada uno de dichos grupos alquilo puede estar mono-, di- o trisustituido con flúor o monosustituido con cloro o bromo; y

   e) donde, en cada uno de dichos grupos cicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros, uno o dos grupos -CH2 no unidos directamente entre sí pueden estar reemplazados por 10 -O-, de manera que el átomo de O vaya unido al grupo X mediante el menos dos átomos de C.
7. 17. El compuesto según la reivindicación 16, en que R3 se escoge entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo y un grupo elegido entre:

   15
8. 18. El compuesto según una o varias de las reivindicaciones precedentes en que el conector D es una cade-na de 5 átomos de carbono. 20 19. El compuesto según una o varias de las reivindicaciones precedentes en que la línea de trazos “b” es un enlace simple o doble en la configuración Z (cis). 20. El compuesto según la reivindicación 1, de fórmula (Ia): 25 donde R1 es hidroxilo o NHSO2R11, donde R11 es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo (C6 o 10), Het, cicloal-quil-(C3-7)-alquilo (C1-6)-, aril-(C6 o 10)-alquilo (C1-4)- o Het-alquilo (C1-4)-, todos ellos opcionalmente mono-, di- o trisustituidos con sustituyentes escogidos entre: 30 halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo (C1-6), halo-alquilo (C1-6), O-alquilo (C1-6), -O-haloalquilo (C1-4), -C(O)-alquilo (C1-6), -C(O)-NH2, -C(O)-NH-alquilo (C1-4), -C(O)-N(alquilo (C1-4))2, -NH2, -NH-alquilo (C1-4) y -N(alquilo (C1-4))2; 35 o R11 es -NR11aR11b, donde R11a es H o alquilo (C1-6) y R11b es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), arilo (C6 o 10), Het, ciclo-alquil-(C3-6)-alquilo (C1-4)-, aril-(C6 o 10)-alquilo (C1-4)- o Het-alquilo (C1-4)-, o bien R11a y R11b están unidos entre sí formando un anillo nitrogenado de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales escogidos entre O, S y N, y dichos R11a y R11b están opcionalmente sustituidos con: 40 halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo (C1-6), halo-alquilo (C1-6), O-alquilo (C1-6), -O-haloalquilo (C1-4), -C(O)-alquilo (C1-6), -C(O)-NH2, -C(O)-NH-alquilo (C1-4), -C(O)-N(alquilo (C1-4))2, -NH2, -NH-alquilo (C1-4) y -N(alquilo (C1-4))2; R20 es H, OH, halógeno o Y1-R20a, donde Y1 es un enlace, O, S, o NR20b, donde: R20a está es-45 cogido del grupo formado por: alquilo (C1-8), alquil-(C1-6)-C≡N, alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), y todos estos grupos alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente mono- o disustituidos con:

   
   y

   halógeno, alquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-6), alquil-(C1-4)-O-alquilo (C1-6), -O-cicloalquilo (C3-6), al-quil-(C1-4)-cicloalquilo (C3-6), amino, alquil-(C1-6)-amino o di(alquil-(C1-6))-amino; y R20b es H, alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-6); y W es N; y la línea de trazos “a” es un doble enlace; o 5 R20 es oxo y W es NR23, donde R23 es H, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6); y la línea de trazos “a” es un enlace simple; R21 es halógeno, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), -O-alquilo (C1-6), -O-alquenilo (C2-6), -O-alquinilo (C2-6), -S-alquilo (C1-6), -S-alquenilo (C2-6) y 10 -S-alquinilo (C2-6), donde el azufre se halla en cualquier estado de oxidación; R22 es H, -OH, -O-alquilo (C1-4), -NH2, -NH-alquilo (C1-4) o –N-(alquilo (C1-4))2; X es O o NH; R3 es alquilo (C1-10), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil-(C3-7)-alquilo (C1-4)-, 15 a) donde cicloalquilo y cicloalquil-alquilo pueden estar mono-, di- o trisustituidos con alquilo (C1-3); b) donde alquilo, cicloalquilo y cicloalquil-alquilo pueden estar mono- o disustituidos con susti-tuyentes escogidos entre hidroxilo y alquilo (C1-6); c) donde todos los grupos alquilo pueden estar mono-, di- o trisustituidos con halógeno; y 20

   d) donde, en todos los grupos cicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros, uno o dos grupos -CH2 no unidos directamente entre sí pueden estar reemplazados por –O-.

   D es una cadena alquileno saturada o insaturada de 3 hasta 8 átomos; y la línea de trazos “b” es un enlace simple o doble; 25 o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo. 21. El compuesto según la reivindicación 1, en el cual R1 es hidroxilo o NHSO2R11; donde R11 está escogido entre metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, ciclopropilmetilo, 30 ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, naftilo, Het, fenilmetilo, naftilmetilo y Het-metilo; a) cada uno de ellos opcionalmente mono-, di- o trisustituido con sustituyentes elegidos inde-pendientemente entre flúor y metilo; y b) cada uno de ellos opcionalmente mono- o disustituido con sustituyentes escogidos inde-35 pendientemente entre hidroxilo, trifluorometilo, metoxi, fenoxi y trifluorometoxi; y c) cada uno de ellos opcionalmente monosustituido con un sustituyente seleccionado entre cloro, bromo, ciano, nitro, -CO-NH2, -CO-NHCH3, -CO-N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3) y -N(CH3)2; donde Het está elegido entre tienilo, furilo, tiazolilo, benzotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pi-ridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, quinolinilo, iso-40 quinolinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrofurilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, benzotienilo, piperidinilo, pipera-zinilo, morfolinilo, triazolilo, tetrazolilo y o 45 R11 está escogido entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; a) cada uno de ellos opcionalmente mono-, di- o trisustituido con flúor; y b) cada uno de ellos opcionalmente mono- o disustituido con sustituyentes escogidos entre hidroxilo, metoxi y trifluorometoxi; y c) cada uno de ellos opcionalmente monosustituido con un sustituyente seleccionado entre 50 cloro, bromo, ciano, nitro, -CO-NH2, -CO-NHCH3, -CO-N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3) y -N(CH3)2; y cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo (C1-8), donde cada al-quilo (C1-8) está opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes elegi-dos independientemente entre -O-alquilo (C1-6), hidroxilo, halógeno, alquenilo (C2-10), alquinilo (C2-10), cicloalquilo (C3-7), ciclo-alquenilo (C4-7), arilo, ariloxi y arilaquil-(C1-4)-O-, 55 donde cada uno de dichos arilo y ariloxi está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6); o R11es -N(R11a)(R11b), donde R11a y R11b están escogidos independientemente entre H,

   60 metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo y fenil-metilo; donde dichos metilo, etilo, propilo, 1-metil-etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo y fenilmetilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes escogidos independientemente entre halógeno, alquilo (C1-4), hidroxilo, ciano,

   O-alquilo (C1-4), -NH2, -NH-alquilo (C1-4), N-(alquilo (C1-4))2, -CO-NH2, -CO-NH-alquilo (C1-4), -CO-N-(alquilo (C1-4))2, -COOH y –COO-alquilo (C1-4); o R11a y R11b están conectados junto con el nitrógeno al que van unidos, formando un heterociclo mono-cíclico saturado o insaturado de 3, 4, 5 o 6 miembros que llevan uno hasta tres heteroátomos adicio-5 nales elegidos independientemente entre N, S y O, y están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, alquilo (C1-4), hidroxilo, ciano, O-alquilo (C1-4), -NH2, -NH-alquilo (C1-4), N-(alquilo (C1-4))2, -CO-NH2, -CO-NH-alquilo (C1-4), -CO-N-(alquilo (C1-4))2, -COOH y –COO-alquilo (C1-4); y 10 R2 es un grupo de fórmula donde R20 es oxo, W es NR23 donde R23 es Me, Et, -CH2CH=CH2 o H y la línea de trazos “a” es un en-lace sencillo; o 15 W es N, la línea de trazos “a” es un enlace doble y R20 es H, OH, halógeno o Y1-R20a donde Y1 es un enlace, O, S o NR20b; R20a se escoge del grupo formado por: alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) y cicloalqui-lo (C3-7) donde dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo están opcionalmente sus-20 tituidos con uno, dos o tres sustituyentes elegidos independientemente entre: halógeno, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), Het, -O-alquilo (C1-6), -O-cicloalquilo (C3-6), -NH2, -NH-alquilo (C1-4) y -N(alquilo (C1-4))2; y 25 R20b es H, alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-6); y R21 se escoge entre: flúor, cloro, bromo, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -(SO)CH3, -(SO)CH2CH3, 30 -(SO)CH2CH2CH3, -(SO2)CH3, -(SO2)CH2CH3, -(SO2)CH2CH2CH3, y -C≡CH; y R22 se escoge entre: H, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3 y -N(CH3)CH2CH2CH3; X es O o NH; y 35 R3 se escoge entre alquilo (C2-8), cicloalquilo (C3-7) y cicloalquil-(C3-7)-alquilo (C1-3)-, a) donde dicho cicloalquilo y cicloalquilalquilo pueden estar mono-, di- o trisustituidos con al-40 quilo (C1-3); y b) donde dichos alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo pueden estar mono- o disustituidos con sustituyentes escogidos independientemente entre hidroxilo y O-alquilo (C1-4); y c) donde cada uno de dichos grupos alquilo puede estar mono-, di- o trisustituido con flúor o monosustituido con cloro o bromo; y 45 d) donde, en cada uno de dichos grupos cicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros, uno o dos grupos -CH2- no unidos directamente entre sí pueden estar sustituidos por –O-, de manera que el átomo de O vaya unido al grupo X mediante al menos dos átomos de C; y el conector D es una cadena alquileno saturada o insaturada de 3 a 8 átomos; y 50 la línea de trazos “b” es un enlace simple o doble. 22. El compuesto según la reivindicación 1, en el cual R1 es hidroxilo o NHSO2R11; donde R11 se escoge entre metilo, etilo, 1-metiletilo, propilo, etenilo, ciclopropilo,

   55 ciclobutilo, ciclopentilo, fenilo, y -N(CH3)2; donde dicho fenilo está opcionalmente monosustituido con halógeno y dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido en la posición

   
   alquilo (C1-4)

   1 con metilo, etilo, propilo o butilo, y cada uno de dichos grupos metilo, etilo, propilo y butilo está a su vez opcionalmente sustituido con fenilo, cicloalquilo (C3-6), alquenilo (C2-6) o alcoxi (C1-4); y R2 es un grupo de fórmula donde R20 es oxo, W es NR23 donde R23 es Me, Et, -CH2CH=CH2 o H y la línea de trazos “a” es un en-5 lace simple; o W es N; la línea de trazos “a” es un enlace doble; y R20 es H, alquilo (C1-6), OH, -O-alquilo (C1-6), -S-alquilo (C1-6), -(CH2)0-4-CH=CH2, -(CH2)0-4-C≡CH, -O-(CH2)0-4-CH=CH2, -O-(CH2)0-4-C≡CH, -O-(CH2)1-4-OMe; 10 -O-(CH2)1-4-N(Me)2; -O-(CH2)1-4-Het; -S-(CH2)0-4-CH=CH2, -S-(CH2)0-4-C≡CH, -S-(CH2)1-4-OMe; -S-(CH2)1-4-N(Me)2, -S-(CH2)1-4-Het; cicloalquilo (C3-6), -O-cicloalquilo (C3-6), O-alquil-(C1-6)-cicloalquilo (C3-6), -S-ciclo-alquilo (C3-6) o -S-alquil-(C1-6)-cicloalquilo (C3-6); donde Het es un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que lleva uno hasta tres heteroátomos escogidos independientemente entre 15 N, O y S; y cada uno de dichos alquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-6), -S-alquilo (C1-6), -(CH2)0-4-CH=CH2, -(CH2)0-4-C≡CH, -O-(CH2)0-4-CH=CH2, -O-(CH2)0-4-C≡CH, -S-(CH2)0-4-CH=CH2, -S-(CH2)0-4-C≡CH, cicloalquilo (C3-6), -O-cicloalquilo (C3-6) y -S-cicloalquilo (C3-6) está opcionalmen-20 te sustituido con uno, dos o tres sustituyentes escogidos independientemente entre al-quilo (C1-4), -O-alquilo (C1-4) y halógeno; o R20 es NR20aR20b, donde R20a es alquilo (C1-4) y R20b es H, alquilo (C1-4) o cicloalquilo (C3-5); y R21 se escoge entre flúor, cloro, bromo, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3,- (SO)CH3, -(SO)CH2CH3, -(SO)CH2CH2CH3, 25 -(SO2)CH3, -(SO2)CH2CH3, -(SO2)CH2CH2CH3, y -C≡CH; y R22 se escoge entre H, -OCH3 y -N(CH3)2; X es O o NH; y 30 R3se elige entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y un grupo escogido entre:

   y el conector D es una cadena alquileno saturada o insaturada de 3 a 8 átomos; y 35 la línea de trazos “b” es un enlace simple o doble. 23. El compuesto según la reivindicación 1, en el cual R1 es hidroxilo o NHSO2R11, donde R11 es metilo, ciclopropilo, fenilo, o -N(CH3)2; y R2 es un grupo de fórmula 40 donde R20 es oxo, W es NR23 donde R23 es Me, Et, -CH2CH=CH2 o H y la línea de trazos “a” es un en-lace simple; o

   
   y

   W es N, la línea de trazos “a” es un enlace doble; y R20 es H, metilo, etilo, 1-metiletilo, -C≡CH, O-metilo, O-etilo, O-propilo, O-CH(CH3)2, O-ciclo-pentilo, O-CH2CH2CF3, -O-CH=CH2, -O-CH2-45 CH=CH2, -O-CH2-C≡CH, -O-CH2-C≡CCH3, -O-CH2CH2OMe,

   -O-CH2CH2N(Me)2, S-metilo, S-etilo, S-propilo, S-CH(CH3)2, o y R21 está escogido entre flúor, cloro, bromo, -CH3, -OCH3, -SCH3, -SCH2CH3, (SO)CH3, 5 (SO2)CH3, -(SO2)CH2CH3, y -C≡CH; y R22 es H o -OCH3; y X es O; y R3 está escogido entre ciclopentilo, 10 y y el conector D es una cadena de 5 átomos de carbono; y la línea de trazos “b” es un enlace simple o un enlace doble en configuración Z (cis). 15 24. El compuesto, según una o varias de las reivindicaciones precedentes, de la fórmula: , en la cual R1, R20, R21 y R22 están definidos como en la tabla siguiente: 20

   25 30

   5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

   imagen1

   5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 25. El compuesto, según una o varias de las reivindicaciones precedentes, de la fórmula: 60

   imagen1

   en la cual R1, R20, R21, R22 y R3 están definidos como en la tabla siguiente: 5
9. 26. El compuesto, según una o varias de las reivindicaciones precedentes, de la fórmula: 5 en la cual R1, R20, R21 y R22 están definidos como en la tabla siguiente:

   10
10. 27. El compuesto, según una o varias de las reivindicaciones precedentes, de la fórmula: en la cual R21, R22 y R23 están definidos como en la tabla siguiente: 5 28. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva contra el virus de la hepatitis C de un compuesto según una o varias de las reivindicaciones 1 a 27, o de una sal o éster del mismo farmacéuti-10 camente aceptable, y un medio soporte o agente auxiliar farmacéuticamente aceptable. 29. La composición farmacéutica según la reivindicación 28, que además comprende una cantidad terapéu-ticamente efectiva de al menos otro agente antiviral . 15 30. La composición farmacéutica según la reivindicación 29, en que dicho agente antiviral es ribavirina.
11. 31. La composición farmacéutica según la reivindicación 29, en que dicho agente antiviral se selecciona entre otro agente anti-VHC, un inhibidor de VIH, un inhibidor de VHA y un inhibidor de VHB.

    20
12. 32. La composición farmacéutica según la reivindicación 31, en que dicho agente adicional anti-VHC se escoge del grupo formado por agentes inmunomoduladores, otros inhibidores de la proteasa VHC NS3, in-hibidores de la polimerasa de VHC e inhibidores de otra diana en el ciclo de vida del VHC.
13. 33. La composición farmacéutica según la reivindicación 32, en que dicho agente inmunomodulador se 25 escoge entre interferón α, interferón γ e interferón α pegilado.
14. 34. La composición farmacéutica según la reivindicación 32, en que dicho inhibidor de otra diana en el ciclo de vida del VHC se escoge entre inhibidores de: helicasa, proteasa NS2/3 y un sitio interno de entrada al ribosoma (IRES). 30
15. 35. Uso de un compuesto, o de una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, según una o varias de las reivindicaciones 1 a 27, para elaborar un medicamento destinado al tratamiento o prevención de la infección por el virus de la hepatitis C en un mamífero.

    35
16. 36. Uso de un compuesto según una o varias de las reivindicaciones 1 a 27, o de una sal o éster farmac-éuticamente aceptable del mismo, y de al menos otro agente antiviral, para la elaboración de un medicamen-to destinado al tratamiento o prevención de una infección por el virus de la hepatitis C en un mamífero.

    40 37. El uso según la reivindicación 36, en que dicho agente antiviral es ribavirina.
17. 38. El uso según la reivindicación 36, en que dicho agente antivírico adicional se escoge entre otro agente anti-VHC, un inhibidor de VIH, un inhibidor de VHA y un inhibidor de VHB. 39. El uso según la reivindicación 38, en que dicho agente anti-VHC adicional se escoge entre inmuno-5 moduladores, otros inhibidores de la proteasa VHC NS3, inhibidores de la polimerasa de VHC e inhibidores de otra diana en el ciclo de vida del VHC. 40. El uso según la reivindicación 39, en que dicho agente inmunomodulador se escoge entre interferón α, interferón γ e interferón α pegilado. 10 41. El uso según la reivindicación 39, en que dicho inhibidor de otra diana en el ciclo de vida del VHC se escoge entre inhibidores de: helicasa, proteasa NS2/3 y un sitio interno de entrada al ribosoma (IRES). 42. Uso de un compuesto según una o varias de las reivindicaciones 1 a 27, o de una sal o éster far-15 macéuticamente aceptable del mismo, para elaborar un medicamento destinado a inhibir la replicación del virus de la hepatitis C. 43. Un artículo manufacturado que lleva una composición eficaz para tratar una infección por VHC o para inhibir la proteasa NS3 del VHC y un material de envasado con una etiqueta donde se indica que la 20 composición se puede usar para tratar la infección por el virus de la hepatitis C y comprende un compuesto según una o varias de las reivindicaciones 1 a 27 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.