ES2290425T3 - Tripeptidos heterociclicos en calidad de inhibidores de la hepatitis c. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (1): (Ver fórmula) en la que R 1 es hidroxi o NHSO2R 1A , en el que R 1A es alquilo(C1 - 8), cicloalquilo(C3 - 7) o {alquilo(C1 - 6)-cicloalquilo (C3 - 7)}, estando todos ellos sustituidos opcionalmente de 1 a 3 veces con halo, ciano, nitro, O-alquilo(C1 - 6), amido, amino o fenilo, o R 1A es arilo C6 o C10 que está sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con halo, ciano, nitro, alquilo (C1 - 6), O-alquilo(C1 - 6), amido, amino o fenilo; R 2 es t-butilo, -CH2-C(CH3)3, o -CH2-ciclopentilo; R 3 es t-butilo o ciclohexilo y R 4 es ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Tripéptidos heterocíclicos en calidad de
inhibidores de la hepatitis C.
La presente invención se refiere a compuestos,
procesos para su síntesis y composiciones para el tratamiento de la
infección por el virus de la hepatitis C (VHC). En particular, la
presente invención proporciona nuevos análogos peptídicos y
composiciones farmacéuticas que contienen tales análogos para el
tratamiento de una infección por VHC.
El virus de la hepatitis C (VHC) es el principal
agente etiológico de hepatitis no-A
no-B post-transfusión y
extrahospitalaria en el mundo. Se estima que más de 200 millones de
personas en el mundo están infectadas por el virus. Un alto
porcentaje de portadores llega a infectarse de manera crónica y
muchos progresan hacia una enfermedad hepática crónica, denominada
hepatitis C crónica. Este grupo es por lo tanto de alto riesgo para
enfermedades graves del hígado tales como cirrosis hepática,
carcinoma hepatocelular y enfermedades hepáticas terminales que
conducen a la muerte.
El mecanismo por el cual el VHC establece una
persistencia viral y causa una alta tasa de enfermedades hepáticas
crónicas no ha sido elucidado a fondo. No se conoce cómo
interacciona el VHC con el sistema inmunitario del anfitrión y cómo
lo evade. Además, todavía tiene que establecerse el papel de las
respuestas inmunitarias celulares y humorales en la protección
contra la infección y enfermedad por el VHC. Se ha informado sobre
las inmunoglobulinas para la profilaxis de la hepatitis viral
asociada a la transfusión, sin embargo, el Centro para el Control
de Enfermedades (CDC) no recomienda actualmente el tratamiento con
inmunoglobulinas para este propósito. La falta de una respuesta
inmunitaria de protección eficaz impide el desarrollo de una vacuna
o medidas de profilaxis post-exposición adecuadas,
de este modo, en un plazo cercano, las esperanzas están fijadas
firmemente en intervenciones antivirales.
Se han llevado a cabo varios estudios clínicos
con el objetivo de identificar agentes farmacéuticos capaces de
tratar eficazmente la infección por VHC en pacientes que sufren
hepatitis C crónica. Estos estudios han implicado el uso de
interferón alfa, solo y en combinación con otros agentes
antivirales. Tales estudios han mostrado que un número sustancial
de los participantes no responde a estas terapias, y de los que
responden favorablemente, se encontró que una gran proporción
sufría una recaída después de la terminación del tratamiento.
Hasta recientemente, el interferón (IFN) era la
única terapia disponible de beneficio probado aprobada en el
consultorio para pacientes con hepatitis C crónica. Sin embargo la
tasa de respuesta sostenida es baja, y el tratamiento con
interferón también induce efectos secundarios intensos (es decir,
retinopatía, tiroiditis, pancreatitis aguda, depresión), que
disminuyen la calidad de vida de los pacientes tratados.
Recientemente, se ha aprobado el uso de interferón en combinación
con ribavirina, para pacientes que no responden al IFN solo. Sin
embargo, los efectos secundarios causados por el IFN no se mitigan
con esta terapia de combinación. Las formas pegiladas de
interferón, tales como PEG-Intron® y Pegasys® pueden
tratar aparentemente de manera parcial estos efectos secundarios
nocivos, pero los fármacos antivirales continúan todavía como el
camino de elección para un tratamiento oral del VHC.
Por lo tanto, existe una necesidad para el
desarrollo de agentes antivirales eficaces para el tratamiento de la
infección por VHC, que salve las limitaciones de las terapias
farmacéuticas existentes.
El VHC es un virus de ARN de cadena positiva,
con envoltura, de la familia de los Flaviviridae. El genoma
de ARN monocatenario del VHC es de aproximadamente 9500 nucleótidos
de longitud y tiene una única estructura de lectura abierta (ORF)
que codifica una única gran poliproteína de aproximadamente 3000
aminoácidos. En células infectadas, esta poliproteína es escindida
en múltiples sitios por proteasas celulares y virales, para
producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS). En el
caso del VHC, la generación de proteínas no estructurales maduras
(NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) se lleva a cabo por dos
proteasas virales. La primera, todavía caracterizada pobremente,
escinde en la unión NS2-NS3 (en lo sucesivo se hará
referencia a ella como proteasa NS2/3); la segunda es una
serin-proteasa contenida en la región
N-terminal de NS3 (proteasa NS3) y media todas las
escisiones hacia abajo de NS3, tanto en cis, en el sitio de
escisión NS3-NS4A, como en trans, para los
sitios restantes NS4A-NS4B,
NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. La proteína
NS4A parece servir para múltiples funciones, actuando como un
cofactor para la proteasa NS3 y asistiendo posiblemente a la
localización en la membrana de NS3 y otros componentes de replicasa
viral. La formación del complejo de la proteasa NS3 con NS4A parece
necesaria para los eventos de procesamiento, mejorando la eficiencia
proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 también
manifiesta actividades de nucleósido-trifosfatasa y
ARN-helicasa. La NS5B es una
ARN-polimerasa dependiente de ARN que está implicada
en la replicación del VHC.
Una estrategia general para el desarrollo de
agentes antivirales es inactivar enzimas codificadas por el virus
que son esenciales para la replicación del virus.
Lo siguiente es una lista de solicitudes de
patentes publicadas en los últimos años que describen análogos
peptídicos inhibidores de la proteasa NS3 del VHC que son
estructuralmente diferentes de los compuestos de la presente
invención:
GB 2.337.262; JP 10298151; JP 11126861; JP
11292840; JP 2001-103993; US 6.159.938; US
6.187.905; WO 97/43310; WO 98/17679; WO 98/22496; WO 98/46597; WO
98/46630; WO 99/38888; WO 99/50230; WO 99/64442; WO 99/07733; WO
99/07734; WO 00/09543; WO 00/09558; WO 00/20400; WO 00/59929; WO
00/31129; WO 01/02424; WO 01/07407; WO 01/16357; WO 01/32691; WO
01/40262; WO 01/58929; WO 01/64678; WO 01/74768; WO 01/77113; WO
01/81325; WO 02/08187; WO 02/08198; WO 02/08244; WO 02/08251; WO
02/08256; WO 02/18369; WO 02/60926 y WO 02/79234.
Una ventaja de la presente invención es que
proporciona compuestos tripeptídicos que son inhibidores de la
proteasa NS3, una enzima esencial para la replicación del virus de
la hepatitis C.
Una ventaja adicional de un aspecto de la
presente invención reside en el hecho que los compuestos inhiben
específicamente la proteasa NS3 y no muestran una actividad
inhibidora significativa frente a otras
serin-proteasas, tales como la elastasa de
leucocitos humanos (HLE), elastasa pancreática porcina (PPE), o
quimotripsina pancreática bovina, o
cisteín-proteasas tales como la catepsina B de
hígado humano (Cat B). Además, los compuestos son activos en
cultivo celular y tienen un buen perfil farmacocinético in
vivo.
Una ventaja adicional de la presente invención
es que proporciona compuestos que son biodisponibles por vía oral en
mamíferos.
Está incluido en el alcance de la invención un
compuesto de fórmula (1):
en la que R^{1} es hidroxi o
NHSO_{2}R^{1A} en el que R^{1A} es
alquilo(C_{1-8}),
cicloalquilo(C_{3-7}) o
{alquilo(C_{1-6})-cicloalquilo(C_{3-7})},
que están todos ellos sustituidos opcionalmente desde 1 a 3 veces
con halo, ciano, nitro,
O-alquilo(C_{1-6}), amido,
amino o fenilo, o R^{1A} es arilo C_{6} o C_{10} que está
sustituido opcionalmente desde 1 a 3 veces con halo, ciano, nitro,
alquilo(C_{1-6}),
O-alquilo(C_{1-6}), amido,
amino o fenilo; R^{2} es t-butilo,
-CH_{2}-C(CH_{3})_{3}, o
-CH_{2}-ciclopentilo; R^{3} es
t-butilo o ciclohexilo y R^{4} es ciclobutilo,
ciclopentilo, o ciclohexilo; o una sal farmacéuticamente aceptable
del
mismo.
Está incluida dentro del alcance de esta
invención una composición farmacéutica que comprende una cantidad
eficaz contra el virus de la hepatitis C de un compuesto de fórmula
1, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un
vehículo o agente auxiliar farmacéuticamente aceptable.
Conforme a una realización, la composición
farmacéutica de esta invención comprende además interferón (pegilado
o no), o ribavirina, o uno o más de otros agentes
anti-VHC, o cualquier combinación de los
anteriores.
Otro aspecto importante de la invención facilita
tratar una infección viral de hepatitis C en un mamífero,
administrando al mamífero una cantidad eficaz contra el virus de la
hepatitis C de un compuesto de fórmula 1, una sal terapéuticamente
aceptable del mismo, o una composición como se ha descrito
anteriormente, solo o en combinación con uno o más de: interferón
(pegilado o no), o ribavirina, o uno o más de otros agentes
anti-VHC, administrados juntos o separadamente.
Otro aspecto importante de la invención facilita
impedir una infección viral de hepatitis C en un mamífero,
administrando al mamífero una cantidad eficaz contra el virus de la
hepatitis C de un compuesto de fórmula 1, una sal terapéuticamente
aceptable del mismo, o una composición como se ha descrito
anteriormente, solo o en combinación con uno o más de: interferón
(pegilado o no), o ribavirina, o uno o más de otros agentes
anti-VHC, todos ellos administrados juntos o
separadamente.
Está también dentro del alcance de esta
invención el uso de un compuesto de fórmula 1, como se ha descrito
aquí, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o
prevención de una infección viral de hepatitis C.
Como se usa aquí, se aplican las siguientes
definiciones a menos que se notifique de otra manera:
Con referencia a los casos en los que se use
(R) o (S) para designar la configuración absoluta de un
sustituyente o centro asimétrico de un compuesto de fórmula 1, la
designación se hace en el contexto del compuesto en su conjunto y
no en el contexto del sustituyente o centro asimétrico solo.
La designación "P1, P2, y P3", como se usa
aquí, hace referencia a la posición de los restos aminoácido
comenzando desde el término C extremo de los análogos peptídicos y
extendiéndose hacia el término N (es decir, P1 hace referencia a la
posición 1 desde el término C, P2: segunda posición desde el término
C, etc.) (véase Berger A. y Schechter I., Transactions of the Royal
Society London series B257, 249-264
(1970)).
Como se usa aquí, el término
"(1R,2S)-vinil-ACCA"
hace referencia a un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
es decir, ácido (1R,2S)
1-amino-2-etenilciclopropil-carboxílico.
El término
"alquilo(C_{1-6})" como se usa aquí,
solo o en combinación con otro sustituyente, quiere decir
sustituyentes alquilo acíclicos, de cadena lineal o ramificada, que
contienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono, e incluye por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
1,1-dimetiletilo y hexilo. De manera similar, el
término "alquilo(C_{1-8})" quiere
decir un alquilo acíclico, de cadena lineal o ramificada, que
contiene desde 1 hasta 8 átomos de carbono, por ejemplo, octilo.
El término
"cicloalquilo(C_{3-7})" como se usa
aquí, solo o en combinación con otro sustituyente, quiere decir un
sustituyente cicloalquilo que contiene desde 3 hasta 7 átomos de
carbono, e incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y cicloheptilo.
El término
"{alquilo(C_{1-6})-cicloalquilo(C_{3-7})}"
como se usa aquí, quiere decir un radical cicloalquilo que contiene
desde 3 hasta 7 átomos de carbono unidos directamente a un radical
alquileno que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; por
ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo,
ciclohexiletilo y cicloheptilpropilo. En el caso en el que R^{4A}
sea
{alquilo(C_{1-6})-cicloalquilo(C_{3-6})},
este grupo está unido al grupo SO_{2} por el
alquilo(C_{1-6}) (es decir, la parte de
alquileno).
La expresión "arilo C_{6} o C_{10}"
como se usa aquí, solo o en combinación con otro radical, quiere
decir un grupo monocíclico aromático que contiene 6 átomos de
carbono o un grupo bicíclico aromático que contiene 10 átomos de
carbono. Por ejemplo, arilo incluye fenilo,
1-naftilo o 2-naftilo.
El término
"O-alquilo(C_{1-6})"
como se usa aquí, solo o en combinación con otro radical, quiere
decir el radical
-O-alquilo(C_{1-6}) en el
que el alquilo es como se ha definido anteriormente, conteniendo
hasta seis átomos de carbono, e incluye metoxi, etoxi, propoxi,
1-metiletoxi, butoxi y
1,1-dimetiletoxi. El último radical es conocido
comúnmente como terc-butoxi.
El término "halo" como se usa aquí, quiere
decir un sustituyente halógeno seleccionado de bromo, cloro, flúor o
yodo.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" quiere decir una sal de un compuesto de fórmula (1)
que es, dentro del alcance de un juicio médico razonable, adecuada
para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales
inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y
similares, indebidas, proporcionada con una relación
beneficio/riesgo razonable, generalmente soluble o que se puede
dispersar en agua o aceite, y eficaz para su uso deseado. La
expresión incluye sales de adición de un ácido farmacéuticamente
aceptables y sales de adición de una base farmacéuticamente
aceptables. Se encuentran listas de sales adecuadas en, por
ejemplo, S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66,
pp. 1-19.
La expresión "sal de adición de un ácido
farmacéuticamente aceptable" quiere decir las sales que retienen
la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres y que no
son biológicamente o de otra manera indeseables, formadas con
ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y
similares, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido
trifluoroacético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico,
ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido butírico, ácido
canfórico, ácido canforsulfónico, ácido cinámico, ácido cítrico,
ácido diglucónico, ácido etanosulfónico, ácido glutámico, ácido
glicólico, ácido glicerofosfórico, ácido hemisúlfico, ácido
hexanoico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido
2-hidroxietanosulfónico (ácido isetiónico), ácido
láctico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido malónico, ácido
mandélico, ácido mesitilensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
naftalenosulfónico, ácido nicotínico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido oxálico, ácido pamoico,
ácido pectínico, ácido fenilacético, ácido
3-fenilpropiónico, ácido piválico, ácido propiónico,
ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico,
ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido
p-toluensulfónico, ácido undecanoico, y
similares.
La expresión "sal de adición de una base
farmacéuticamente aceptable", quiere decir las sales que retienen
la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres y que
no son indeseables biológicamente o de otra manera, formadas con
bases inorgánicas tales como amoniaco, o hidróxido, carbonato, o
bicarbonato de amonio o un de catión metálico tal como sodio,
potasio, litio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso,
aluminio, y similares. Son particularmente preferidas las sales de
amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de
bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen
sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, compuestos de
aminas cuaternarias, aminas sustituidas incluyendo aminas
sustituidas que existen en la naturaleza, aminas cíclicas y resinas
básicas de intercambio iónico, tales como metilamina, dimetilamina,
trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, isopropilamina,
tripropilamina, tributilamina, etanolamina,
dietanol-amina,
2-dimetilaminoetanol,
2-dietilaminoetanol,
dici-clohexilamina, lisina, arginina, histidina,
cafeína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina,
metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina,
N-etilpiperidina, compuestos de tetrametilamonio,
compuestos de tetraetilamonio, piridina,
N,N-dimetilanilina, ,
N-metilpiperidina, N-metilmorfolina,
diciclohexilamina, dibencilamina,
N,N-dibencilfenetilamina,
1-efenamina,
N,N'-dibenciletil-endiamina, resinas
de poliamina, y similares. Son particularmente preferidas las bases
orgánicas no tóxicas isopropilamina, dietilamina, etanolamina,
trimetilamina, diclohexilamina, colina y cafeína.
La expresión "agente antiviral" como se usa
aquí quiere decir un agente (compuesto o biológico) que es eficaz
para inhibir la formación y/o replicación de un virus en un
mamífero. Esto incluye agentes que interfieran con los mecanismos
del anfitrión o del virus necesarios para la formación y/o
replicación de un virus en un mamífero. Los agentes antivirales
incluyen, por ejemplo, ribavirina, amantadina,
VX-497 (merimepodib, Vertex Pharmaceuticals),
VX-498 (Vertex Pharmaceuticals), levovirina,
viramidina, Ceplene (maxamina), XTL-001 y
XTL-002 (XTL Biopharmaceuticals).
La expresión "otro agente
anti-VHC", como se usa aquí, quiere decir los
agentes que son eficaces para disminuir o impedir la progresión de
los síntomas relacionados con la enfermedad de la hepatitis C. Tales
agentes pueden seleccionarse de: agentes antivirales, agentes
inmunomoduladores, inhibidores de la proteasa NS3 del VHC,
inhibidores de polimerasa del VHC o inhibidores de otra diana en el
ciclo biológico del VHC.
La expresión "agente inmunomodulador", como
se usa aquí, quiere decir los agentes (compuestos o biológicos) que
son eficaces para mejorar o potenciar la respuesta del sistema
inmunitario en un mamífero. Los agentes inmunomoduladores incluyen,
por ejemplo, interferones de clase I (tales como \alpha-,
\beta-, \delta- y omega-interferones,
tau-interferones, interferones de consenso y
asialo-interferones), interferones de clase II
(tales como \gamma-interferones) e interferones
pegilados.
La expresión "inhibidor de la proteasa NS3 del
VHC", como se usa aquí, quiere decir un agente (compuesto o
biológico) que es eficaz para inhibir la función de la proteasa NS3
del VHC en un mamífero. Los inhibidores de la proteasa NS3 del VHC
incluyen, por ejemplo, los compuestos descritos en los documentos de
patente WO 99/07733, WO 99/07734, WO 00/09558, WO 00/09543, WO
00/59929 o WO 02/060926, y el candidato
pre-desarrollado por Vertex/Eli Lilly identificado
como VX-950 o LY-570310. En
particular, los compuestos nºs 2, 3, 5, 6, 8, 10, 11, 18, 19, 29,
30, 31, 32, 33, 37, 38, 55, 59, 71, 91, 103, 104, 105, 112, 113,
114, 115, 116, 120, 122, 123, 124, 125, 126 y 127, descritos en la
tabla de las páginas 224-226 en el documento WO
02/060926, se pueden utilizar en combinación con los compuestos de
la presente invención.
La expresión "inhibidor de polimerasa de
HCV", tal como se utiliza en esta memoria, significa un agente
(compuesto o biológico) que es eficaz para inhibir la función de
una polimerasa de HCV en un mamífero. Esto incluye, por ejemplo,
inhibidores de la polimerasa NS5B de HCV. Inhibidores de polimerasa
de HCV incluyen no nucleósidos, por ejemplo los compuestos descritos
en:
- solicitud de EE.UU. nº 10/198.680, que
corresponde al documento PCT/CA02/01127, ambos presentados el 18 de
julio de 2002 (Boehringer Ingelheim),
- solicitud de EE.UU. nº 10/198.384, que
corresponde al documento PCT/CA02/01128, ambos presentados el 18 de
julio de 2002 (Boehringer Ingelheim),
\newpage
- solicitud de EE.UU. nº 10/198.259, que
corresponde al documento PCT/CA02/01129, ambos presentados el 18 de
julio de 2002 (Boehringer Ingelheim),
- documento WO 02/100846 A1 y documento WO
02/100851 A2 (ambos de Shire),
- documento WO 01/85172 A1 y documento WO
02/098424 A1 (ambos de GSK),
- documento WO 00/06529 y documento WO 02/06246
A1 (ambos de Merck),
- documento WO 01/47883 y documento WO 03/000254
(ambos de Japan Tobacco) y
- documento EP 1 256 628 A2 (Agouron).
Además, otros inhibidores de polimerasa de HCV
incluyen análogos de nucleósidos, por ejemplo los compuestos
descritos en:
- documento WO 01/90121 A2 (Idenix),
- documento WO 02/069903 A2 (Biocryst
Pharmaceuticals Inc.), y
- documento WO 02/057287 A2 y documento WO
02/057425 A2 (ambos de Merck/Isis).
Ejemplos específicos de inhibidores de una
polimerasa de HCV incluyen JTK-002,
JTK-003 y JTK-109 (Japan
Tobacco).
La expresión "inhibidor de otra diana en el
ciclo biológico del VHC", como se usa aquí, quiere decir un
agente (compuesto o biológico) que es eficaz para inhibir la
formación y/o replicación del VHC en un mamífero de un modo
diferente a la inhibición de la función de la proteasa NS3 del VHC.
Esto incluye agentes que interfieren con los mecanismos del
anfitrión o del virus necesarios para la formación y/o replicación
del VHC en un mamífero. Los inhibidores de otra diana en el ciclo
biológico del VHC incluyen, por ejemplo, agentes que inhiben una
diana seleccionada de una helicasa, una proteasa NS2/3 y un
inhibidor del sitio de entrada interno del ribosoma (IRES). Un
ejemplo específico de inhibidores de otra diana en el ciclo
biológico del VHC incluyen ISIS-14803 (ISIS
Pharmaceuticals).
La expresión "inhibidor del VIH", como se
usa aquí, quiere decir un agente (compuesto o biológico) que es
eficaz para inhibir la formación y/o replicación del VIH en un
mamífero. Esto incluye agentes que interfieren con los mecanismos
del anfitrión o del virus necesarios para la formación y/o
replicación del VIH en un mamífero. Los inhibidores del VIH
incluyen, por ejemplo, inhibidores nucleosídicos, inhibidores no
nucleosídicos, inhibidores de proteasa, inhibidores de la fusión e
inhibidores de integrasa.
La expresión "inhibidor del VHA", como se
usa aquí, quiere decir un agente (compuesto o biológico) que es
eficaz para inhibir la formación y/o replicación del VHA en un
mamífero. Esto incluye agentes que interfieren con los mecanismos
del anfitrión o del virus necesarios para la formación y/o
replicación del VHA en un mamífero. Los inhibidores del VHA
incluyen vacunas de la hepatitis A, por ejemplo, Havrix®
(GlaxoSmithKline), VAQTA® (Merck) y Avaxim® (Aventis Pasteur).
La expresión "inhibidor del VHB", como se
usa aquí, quiere decir un agente (compuesto o biológico) que es
eficaz para inhibir la formación y/o replicación del VHB en un
mamífero. Esto incluye agentes que interfieren con los mecanismos
del anfitrión o del virus necesarios para la formación y/o
replicación del VHB en un mamífero. Los inhibidores del VHB
incluyen, por ejemplo, agentes que inhiben la polimerasa de ADN
viral del VHB o vacunas de VHB. Ejemplos específicos de inhibidores
del VHB incluyen lamivudina (Epivir-HBV®), Adefovir
Dipivoxil, Entecavir, FTC (Coviracil®), DAPD (DXG),
L-FMAU (Clevudine®), AM365 (Amrad), Ldt
(Telbivudine), monoval-LdC (Valtorcitabine),
ACH-126,443 (L-Fd4C) (Achillion),
MCC478 (Eli Lilly), Racivir (RCV), nucleósidos
Fluoro-L y D, Robustaflavone, ICN
2001-3 (ICN), Bam 205 (Novelos),
XTL-001 (XTL), Imino-Sugars
(Nonyl-DNJ) (Synergy), HepBzyme; y productos
inmunomoduladores tales como: interferón alfa 2b, HE2000
(Hollis-Eden), Theradigm (Epimmune), EHT899 (Enzo
Biochem), Thymosin alfa-1 (Zadaxin®), vacuna de ADN
del VHB (PowerJect), vacuna de ADN del VHB (Jefferson Center),
antígeno de VHB (OraGen), BayHep B® (Bayer),
Nabi-HB® (Nabi) y Anti-hepatitis B
(Cangene); y productos de vacuna de VHB tales como los siguientes:
Engerix B, Recombivax HB, GenHevac B, Hepacare,
Bio-Hep B, TwinRix, Comvax y Hexavac.
La expresión "interferón de clase I", como
se usa aquí, quiere decir un interferón seleccionado de un grupo de
interferones que se unen todos ellos a un receptor de tipo I. Esto
incluye interferones de clase I producidos tanto de forma natural
como sintética. Ejemplos de interferones de clase I incluyen
\alpha-, \beta-, omega-interferones,
tau-interferones, interferones de consenso y
asialo-interferones.
La expresión "interferón de clase II", como
se usa aquí, quiere decir un interferón seleccionado de un grupo de
interferones que se unen todos ellos a un receptor de tipo II.
Ejemplos de interferones de clase II incluyen
\gamma-interferones.
Se listan a continuación ejemplos preferidos
específicos de algunos de estos agentes:
- \bullet
- agentes antivirales: ribavirina y amantadina;
- \bullet
- agentes inmunomoduladores: interferones de clase I, interferones de clase II e interferones pegilados;
- \bullet
- inhibidor de otra diana en el ciclo biológico del VHC, que inhibe una diana seleccionada de:
- helicasa NS3, proteasa NS2/3 del VHC o un sitio de entrada interno del ribosoma (IRES);
- \bullet
- inhibidores del VIH: inhibidores nucleosídicos, inhibidores no nucleosídicos, inhibidores de proteasa, inhibidores de la fusión e inhibidores de integrasa; o
- \bullet
- inhibidores del VHB: agentes que inhiben la polimerasa de ADN viral del VHB o una vacuna de VHB.
Como se ha discutido anteriormente, se contempla
una terapia de combinación, en la que se
co-administra un compuesto de fórmula (1), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, con al menos un agente
adicional seleccionado de: un agente antiviral, un agente
inmunomodulador, otro inhibidor de la proteasa NS3 del VHC, un
inhibidor de polimerasa del VHC, un inhibidor de otra diana en el
ciclo biológico del VHC, un inhibidor del VIH, un inhibidor del VHA
y un inhibidor del VHB. Se proporcionan ejemplos de tales agentes
en la sección de definiciones anterior. Estos agentes adicionales
pueden combinarse con los compuestos de esta invención para crear
una forma de dosificación farmacéutica simple. Alternativamente,
estos agentes adicionales pueden administrarse separadamente al
paciente como parte de una forma de dosificación múltiple, por
ejemplo, usando un equipo. Tales agentes adicionales pueden
administrarse al paciente antes de, concurrentemente con, o a
después de la administración de un compuesto de fórmula (1), o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como se usa aquí, el término "tratamiento"
quiere decir la administración de un compuesto o composición
conforme a la presente invención para mitigar o eliminar los
síntomas de la enfermedad de la hepatitis C y/o reducir la cantidad
de virus en un paciente.
Como se usa aquí, el término "prevención"
quiere decir la administración de un compuesto o composición
conforme a la presente invención después de la exposición de la
persona al virus, pero antes de la aparición de los síntomas de la
enfermedad, y/o antes de la detección del virus en la sangre.
Se prefieren los compuestos de fórmula 1, como
se ha definido anteriormente, en la que R^{1} es hidroxi,
NHSO_{2}Me, NHSO_{2}-ciclopropilo, o
NHSO_{2}Ph. Más preferiblemente, R^{1} es NHSO_{2}Me o
hidroxi. Lo más preferiblemente, R^{1} es hidroxi.
Se prefieren los compuestos de fórmula 1, como
se ha definido anteriormente, en la que R^{2} es
t-butilo o
CH_{2}-C(CH_{3})_{3}. Más
preferiblemente, R^{2} es
CH_{2}-C(CH_{3})_{3}.
Preferiblemente, R^{3} es
t-butilo.
Preferiblemente, compuestos de fórmula 1 como se
ha definido anteriormente, en la que R^{4} es ciclopentilo o
ciclohexilo. Más preferiblemente, R^{4} es ciclopentilo.
Más preferiblemente, un compuesto de fórmula 1
como se ha definido anteriormente, en la que R^{1} es hidroxi,
R^{2} es CH_{2}-C(CH_{3})_{3},
R^{3} es t-butilo y R^{4} es ciclopentilo.
Más preferiblemente, un compuesto de fórmula 1,
en la que R^{1} es hidroxi, R^{2} y R^{3} son cada uno
t-butilo, y R^{4} es ciclopentilo.
Más preferiblemente, un compuesto de fórmula 1,
en la que R^{1} es hidroxi, R^{2} es
CH_{2}-C(CH_{3})_{3}, R^{3} es
ciclohexilo y R^{4} es ciclopentilo.
Más preferiblemente, un compuesto de fórmula 1,
en la que R^{1} es hidroxi, R^{2} es
CH_{2}-C(CH_{3})_{3}, y R^{3}
y R^{4} son cada uno ciclohexilo.
Más preferiblemente, un compuesto de fórmula 1,
en la que R^{1} es hidroxi, R^{2} es ciclopentilmetilo, R^{3}
es t-butilo y R^{4} es ciclobutilo.
Más preferiblemente, un compuesto de fórmula 1,
en la que R^{1} es hidroxi, R^{2} es
CH_{2}-C(CH_{3})_{3}, R^{3} es
t-butilo y R^{4} es ciclobutilo.
Más preferiblemente, un compuesto de fórmula 1,
en la que R^{1} es NHSO_{2}Me, R^{2} es
CH_{2}-C(CH_{3})_{3}, R^{3} es
t-butilo y R^{4} es ciclopentilo.
Más preferiblemente, un compuesto de fórmula 1,
en la que R^{1} es NHSO_{2}Ph, R^{2} es
CH_{2}-C(CH_{3})_{3}, R^{3} es
t-butilo y R^{4} es ciclopentilo.
Conforme a una realización alternativa, la
composición farmacéutica de esta invención puede comprender
adicionalmente otro agente anti-VHC. Ejemplos de
agentes anti-VHC incluyen \alpha- (alfa), \beta-
(beta), \delta- (delta), \gamma- (gamma), tau- o \omega-
(omega) interferón, ribavirina y amantadina.
Conforme a otra realización alternativa, la
composición farmacéutica de esta invención puede comprender
adicionalmente otro inhibidor de la proteasa NS3 del VHC.
Conforme a otra realización alternativa, la
composición farmacéutica de esta invención puede comprender
adicionalmente un inhibidor de la polimerasa del VHC.
Conforme a aún otra realización alternativa, la
composición farmacéutica de esta invención puede comprender
adicionalmente un inhibidor de otras dianas en el ciclo biológico
del VHC, que incluye pero no está limitado a, helicasa, proteasa
NS2/3 o un sitio de entrada interno del ribosoma (IRES).
La composición farmacéutica de esta invención
puede administrarse por vía oral, parenteral o por medio de un
depósito implantado. Se prefiere una administración oral o una
administración por inyección. La composición farmacéutica de esta
invención puede contener cualquier excipiente, adyuvante o vehículo
farmacéuticamente aceptable no tóxico convencional. En algunos
casos, el pH de la formulación puede ajustarse con ácidos, bases o
tampones farmacéuticamente aceptables, para mejorar la estabilidad
del compuesto formulado o su forma de distribución. El término
parenteral, como se usa aquí, incluye una inyección subcutánea,
intracutánea, intravenosa, intramuscular,
intra-articular, intrasinovial, intrarraquídea,
intratecal, y dentro de la lesión, o técnicas de
infusión.
La composición farmacéutica puede estar en forma
de una preparación estéril inyectable, por ejemplo, como una
suspensión acuosa u oleaginosa estéril inyectable. Esta suspensión
puede formularse conforme a técnicas conocidas en la técnica,
usando agentes de dispersión o humectantes adecuados (tales como,
por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión.
La composición farmacéutica de esta invención
puede administrarse por vía oral en cualquier forma de dosificación
aceptable por vía oral que incluye, pero no está limitada a,
cápsulas, comprimidos, y suspensiones y disoluciones acuosas. En el
caso de comprimidos para uso oral, los excipientes usados comúnmente
incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente
agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para una
administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles
incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se administran por
vía oral suspensiones acuosas, el ingrediente activo se combina con
agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, pueden añadirse
ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes y/o colorantes.
Pueden encontrarse otros vehículos o excipientes
adecuados para las formulaciones y composiciones citadas
anteriormente en textos farmacéuticos clásicos, por ejemplo, en
"Remington's Pharmaceutical Sciences", The Science and Practice
of Pharmacy, 19^{th} Ed. Mack Publishing Company, Easton, Penn.,
(1995).
Son útiles niveles de dosificación de entre
aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal
por día, preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente
50 mg/kg de peso corporal por día del compuesto inhibidor de
proteasa descrito en la presente invención, en una monoterapia para
la prevención y tratamiento de una enfermedad mediada por VHC.
Típicamente, la composición farmacéutica de esta invención se
administrará desde aproximadamente 1 hasta 5 veces por día o,
alternativamente, como una infusión continua. Puede usarse tal
administración como una terapia prolongada o breve. La cantidad de
ingrediente activo que puede combinarse con los excipientes, para
producir una forma de dosificación simple, variará dependiendo del
anfitrión tratado y del modo particular de administración. Una
preparación típica contendrá desde aproximadamente 5% hasta
aproximadamente 95% de compuesto activo (p/p). Preferiblemente,
tales preparaciones contienen desde aproximadamente 20% hasta
aproximadamente 80% de compuesto activo.
Como apreciará una persona experta, pueden
requerirse dosis inferiores o superiores a las citadas
anteriormente. La dosificación específica y los regímenes de
tratamiento para cualquier paciente particular dependerán de una
variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto
específico empleado, la edad, peso corporal, estado de salud
general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de
excreción, combinación de fármacos, la gravedad y curso de la
infección, la disposición del paciente a la infección y el criterio
del médico que lo está tratando. Generalmente, el tratamiento se
inicia con pequeñas dosificaciones del péptido substancialmente
inferiores a la dosis óptima. Después, la dosificación se aumenta en
pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo de
acuerdo con las circunstancias. En general, el compuesto se
administra lo más deseablemente a un nivel de concentración que
proporcionará generalmente resultados eficaces contra el virus sin
causar ningún efecto secundario dañino o nocivo.
Cuando la composición de esta invención
comprende una combinación de un compuesto de fórmula 1 y uno o más
agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto
como el agente adicional deben estar presentes a niveles de
dosificación de entre aproximadamente 10 a 100%, y más
preferiblemente entre aproximadamente 10 y 80% de la dosificación
administrada normalmente en un régimen de monoterapia.
Cuando estos compuestos o sus sales
farmacéuticamente aceptables se formulan junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, la composición resultante puede
administrase in vivo a mamíferos, tales como un ser humano,
para inhibir la proteasa NS3 del VHC o para tratar o impedir la
infección por el virus VHC. Tal tratamiento puede lograrse también
usando un compuesto de esta invención en combinación con agentes que
incluyen, pero no están limitados a: \alpha-, \beta-,
\delta-, \omega-, tau- o \gamma-interferón,
ribavirina, amantadina; otros inhibidores de la proteasa NS3 del
VHC; inhibidores de la polimerasa del VHC, inhibidores de otras
dianas en el ciclo biológico del VHC, que incluyen, pero no están
limitados a, helicasa, proteasa NS2/3, o un sitio de entrada
interno del ribosoma (IRES); o combinaciones de los mismos. Los
agentes adicionales pueden combinarse con compuestos de esta
invención para crear una forma de dosificación simple.
Alternativamente, estos agentes adicionales pueden administrarse
separadamente a un mamífero como parte de una forma de dosificación
múltiple.
De acuerdo con esto, otro aspecto de esta
invención facilita inhibir la actividad de la proteasa NS3 del VHC
en un mamífero administrando un compuesto de fórmula 1.
En un aspecto preferido, este método es útil
disminuyendo la actividad de la proteasa NS3 del virus de la
hepatitis C que infecta a un mamífero.
Si la composición farmacéutica comprende
solamente un compuesto de esta invención como componente activo,
tal método puede comprender adicionalmente la etapa de administrar a
dicho mamífero un agente seleccionado de un agente inmunomodulador,
un agente antiviral, un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC, un
inhibidor de la polimerasa del VHC o un inhibidor de otras dianas
en el ciclo biológico del VHC, tal como helicasa, proteasa NS2/3 o
IRES. Tal agente adicional puede administrarse al mamífero antes de,
concurrentemente con, o después de la administración de la
composición de esta invención.
Un compuesto de fórmula 1 definido en la
presente invención puede usarse también como un reactivo de
laboratorio. Un compuesto de esta invención puede usarse también
para tratar o impedir la contaminación viral de materiales, y por
lo tanto reducir el riesgo de infección viral de personal de
laboratorio o médico, o de pacientes que entran en contacto con
tales materiales (por ejemplo sangre, tejido, instrumentos y prendas
quirúrgicas, instrumentos y prendas de laboratorio, y aparatos y
materiales de recogida de sangre).
Un compuesto de fórmula 1 definido en la
presente invención puede usarse también como un reactivo de
investigación. Un compuesto de fórmula 1 puede usarse también como
un testigo positivo para validar ensayos alternativos en células o
ensayos de replicación viral in vitro o in vivo.
Se ilustran más detalles de la invención en los
siguientes ejemplos, que se entiende que no son limitantes con
respecto a las reivindicaciones adjuntas.
\vskip1.000000\baselineskip
Las temperaturas se dan en grados Celsius. Los
tantos por ciento en las disoluciones expresan una relación peso a
volumen, y las relaciones en las disoluciones expresan una relación
volumen a volumen, a menos que se especifique de otra manera. Los
espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) fueron registrados
en un espectrómetro Bruker 400 MHz; los desplazamientos químicos
(\delta) están descritos en partes por millón. Las cromatografías
de desarrollo rápido se llevaron a cabo en gel de sílice (SiO_{2})
conforme a la técnica de cromatografía de desarrollo rápido de Still
(W. C. Still et al., J. Org. Chem. (1978), 43, 2923).
Las abreviaturas usadas en los ejemplos incluyen
DBU:
1,8-diazabiciclo[5.5.0]undec-7-eno;
DCM: cloruro de metileno; DIEA: dietilamina; DIPEA:
diisopropiletilamina; DMF: N,N-dimetilformamida; DMAP:
4-(dimetilamino)piridina; AcOEt: acetato de etilo; HATU:
[hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio];
HPLC: cromatografía líquida de alta resolución; EM: espectrometría
de masas (MALDI-TOF: espectrometría de masas con
ionización por desorción de láser asistida por matriz en tiempo de
vuelo, FAB: bombardeo con átomos rápidos); Me: metilo; MeOH:
metanol; Ph: fenilo; t.a.: temperatura ambiente (18º-22º);
terc-butilo o t-butilo:
1,1-dimetiletilo; Tbg:
terc-butil-glicina: terc-leucina; TFA:
ácido trifluoroacético; y THF: tetrahidrofurano.
En general, los compuestos de fórmula 1, y sus
productos intermedios, se preparan por métodos conocidos usando
condiciones de reacción que se conoce que son adecuadas para los
agentes reaccionantes. Se describen varios de tales métodos en los
documentos de patente WO 00/09543, WO 00/09558 y en la patente de
EE.UU. Nº 6.323.180.
Se disolvió tiourea (5,0 g, 66 mmoles) en
tolueno (50 ml), y se añadió cloruro de terc-butilacetilo
(8,88 g, 66 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 14 h,
para dar una disolución amarilla. La mezcla se concentró hasta
sequedad, y el residuo se dividió entre AcOEt y NaHCO_{3} sat. La
fase orgánica amarilla se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró para dar un sólido amarillo. El sólido se disolvió en la
mínima cantidad de AcOEt y se trituró con hexano para dar 2a como un
sólido blanco (8,52 g; 75%). E.M. (electropulverización): 173
(M-H)- 175 (M+H)+. Homogeneidad en HPLC de fase
inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:H_{2}O): 99%.
Usando el procedimiento descrito anteriormente,
y usando cloruro de ciclopentilacetilo disponible comercialmente en
lugar de cloruro de terc-butilacetilo, se obtuvo la tiourea
2b.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió tetrahidrofurano (350 ml) a un matraz
que contenía éster de ciclopentilo-éster de
2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo
del ácido carbónico (9,00 g; 39,6 mmoles) y terc-leucina
(6,24 g; 47,5 mmoles), dando como resultado una suspensión. Se
añadió agua destilada (100 ml) con agitación vigorosa. Permaneció
sin disolverse una pequeña cantidad de sólido. Se añadió luego
trietilamina (16,6 ml; 119 mmoles), dando como resultado una
disolución homogénea, que se agitó a t.a. Después de 2,5 h, el THF
se evaporó y el residuo acuoso se diluyó con agua (100 ml), y la
mezcla de reacción se volvió básica por adición de NaOH 1N (25 ml -
pH final >10). La disolución se lavó con AcOEt (2x200 ml), y
luego la fase acuosa se acidificó con HCl 1N (aproximadamente 70 ml
- pH final <2). La disolución turbia se extrajo con AcOEt
(200+150 ml). El extracto se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar
el compuesto 3a como un sólido blanco (8,68 g).
Usando el procedimiento descrito anteriormente,
y usando combinaciones apropiadas de
terc-butil-glicina, o
ciclohexil-glicina y éster de ciclobutilo,
ciclopentilo, o ciclohexilo-éster de
2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo
del ácido carbónico, se prepararon los siguientes carbamatos:
Se combinó \alpha-bromocetona
4 (3,61 g; 5,71 mmoles) con tiourea 2a (1,09 g; 6,28 mmoles) en
isopropanol (140 ml), y la disolución amarilla se situó en un baño
de aceite pre-calentado a 70ºC durante 1,5 h. La
disolución se enfrió a t.a. y se evaporó hasta sequedad. El residuo
se disolvió en AcOEt. La disolución de AcOEt se lavó con
NaHCO_{3} saturado (2x), agua (2x) y salmuera (1x), se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó para dar el producto como una espuma de
color marrón-anaranjado. Una cromatografía en
columna de desarrollo rápido en hexano:AcOEt 7:3 retiró las
impurezas menos polares y en hexano:AcOEt 6:4 proporcionó el
producto puro como un sólido de color amarillo claro (3,05g; 76%).
E.M. (electropulverización): 706,3 (M-H)- 708,4
(M+H)+. Homogeneidad en HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%;
CH_{3}CN:H_{2}O): 99%.
Usando el procedimiento descrito anteriormente,
y usando tiourea 2b en lugar de tiourea 2a, se obtiene el producto
intermedio 5b correspondiente:
Usando el procedimiento descrito anteriormente,
y usando tiourea disponible comercialmente en lugar de tiourea 2a,
se obtiene el producto intermedio 5c correspondiente:
Etapa
1
El Boc-dipéptido 5a (3,05 g;
4,31 mmoles) se disolvió en HCl 4N/dioxano (22 ml). Después de
agitar a t.a. durante 30 min, precipitó la sal de HCl. Se añadió
MeOH (2 ml) para disolver el precipitado. Después de 2 h, la mezcla
de reacción se evaporó hasta sequedad. La sal de HCl resultante se
disolvió en DCM (22 ml), y se añadieron DIEA (3,0 ml; 17,24
mmoles); carbamato 3a (1,15 g; 4,47 mmoles) y HATU (1,72 g; 4,516
mmoles). La disolución se agitó a t.a. durante 6 h. La mezcla de
reacción se diluyó luego con AcOEt y la disolución se lavó con
NaHCO_{3} saturado (2x), agua (2x) y salmuera (1x), se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para obtener el compuesto 6a
como un sólido amarillo. Una cromatografía en columna de desarrollo
rápido, eluyendo en primer lugar con hexano:AcOEt 7:3 y luego con
6:4 proporcionó el Me-éster 6a puro como una espuma blanca (3,25 g;
90%). E.M. (electropulverización): 831,4 (M-H)-
833,4 (M+H)+ 855,4 (M+Na)+. Homogeneidad en HPLC de fase inversa
(TFA al 0,06%; CH_{3}CN:H_{2}O): 98%.
Etapa
2
El éster de metilo 6a (3,24 mg; 3,89 mmoles) se
disolvió en THF (40 ml) y MeOH (20 ml), y se añadió una disolución
acuosa de LiOH (1,63 mg; 38,9 mmoles en 25 ml). La mezcla de
reacción amarilla se agitó durante 5,5 h y luego se concentró, para
proporcionar una suspensión blanquecina. La suspensión se disolvió
en AcOEt y salmuera, preparada con agua desionizada. El pH de la
disolución resultante se ajustó a 6 por adición de HCl 1N. Se
separaron las fases, y la capa acuosa se extrajo con más AcOEt (2x).
Los extractos combinados de AcOEt se lavaron con agua desionizada
(2x), salmuera preparada con agua desionizada (1x), se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron, para obtener el
compuesto 100 como un sólido de color
blanco-amarillo pálido (3,02 g; 95% de
rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto neutro 100 (1,22 g; 1,49 mmoles) se
disolvió en MeOH (30 ml), y se añadió 1 equivalente de NaOH 0,01 N
(14,85 ml) - no hubo precipitación de producto. La disolución
amarilla transparente se concentró, se diluyó con agua desionizada,
se congeló y se liofilizó para obtener el producto (sal de Na) como
un sólido amorfo de color blanco-amarillo (1,24 g;
99% de rendimiento).
Sal de Na: PM: 840,98
C_{42}H_{53}N_{6}O_{9}SNa
E.M. (electropulverización): 817,3
(M-H)- 819,4 (M+H)+ 841,4 (M+Na)+. Homogeneidad en
HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:H_{2}O): 98%.
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): aproximadamente, mezcla 6:1 de
isómeros de rotación; \delta 8,11-7,65 (m, 4H),
7,33 (sa, 1H), 7,18-6,97 (m, 2H),
6,36-6,08 (m, 1H), 5,55-5,33 (m,
1H), 4,98 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 4,85 (sa, 1H), 4,80 (d, J = 10,4 Hz,
1H), 4,50-4,41 (m, 1H), 4,22-4,02
(m, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,72-2,45 (m, 1H), 2,50 (bajo
la señal de DMSO, s, 2H), 2,40-2,26 (m, 1H),
1,89-1,43 (m, 9H), 1,37-1,30 (m,
1H), 1,30-1,12 (m, 1H), 1,03 y 0,90 (2x s, 9H), 0,98
y 0,94 (2x s, 9H).
Siguiendo el mismo procedimiento como se
describe en la primer etapa del ejemplo 1, y usando
Boc-dipéptido 5c en lugar de 5a, se obtuvo el
compuesto 6b.
Se disolvió el compuesto 6b (70 mg, 0,095
mmoles) en 2 ml de DCM, y se trató sucesivamente con DIEA (0,045
ml, 0,26 mmoles) y cloruro de pivaloílo (0,015 ml, 0,12 mmoles).
Después de agitar durante 1 h a 40º, se añadió cloruro de pivaloílo
adicional (0,15 ml, 0,12 mmoles,) y la agitación continuó durante 2
h más. Después de concentrar la disolución, el residuo se disolvió
en AcOEt. La disolución se lavó con una disolución saturada de
NaHCO_{3} y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para
proporcionar 82 mg del compuesto 6c crudo, que se usó sin
purificación.
El derivado éster de metilo 6c se hidrolizó como
en la etapa 2 del ejemplo 1, y se purificó por HPLC preparativa
usando una columna YMC Combi-Prep.
ODS-AQ, 50x20 mm. ID, S-5
micrómetros, 120 \ring{A}, y un programa de gradiente lineal desde
2 hasta 100% de AcCN/agua (TFA al 0,06%).
Se analizaron las fracciones por HPLC analítica,
y las fracciones puras se combinaron, se concentraron, se congelaron
y se liofilizaron para dar lugar al compuesto 101 como la sal de
trifluoroacetato:
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): aproximadamente, mezcla 85:15 de
isómeros de rotación, descripción del isómero principal;
\delta 8,56 (s, 1H), 8,40-8,22 (m, 1H), 8,17 (d, J
= 8,9 Hz, 1H), 7,67 (sa, 1H), 7,52 (sa, 1H),
7,24-7,15 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
5,78-5,67 (m, 1H), 5,61-5,53 (m,
1H), 5,19 (dd, J = 17,2, 1,6 Hz, 1H), 5,09-5,03 (m,
1H), 4,63-4,55 (m, 1H), 4,49-4,39
(m, 2H), 4,11-3,92 (m, 2H), 3,95 (s, 3H),
2,62-2,53 (m, 1H), 2,33-2,25 (m,
1H), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,72-1,25
(m, 10H), 1,30 (s, 9H), 0,97 (s, 9H).
E.M. (electropulverización): 803,3
(M-H)- 805,3 (M+H)+. Homogeneidad en HPLC de fase
inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:H_{2}O): 97%.
Siguiendo el procedimiento descrito en el
ejemplo 1, y usando carbamato 3d en lugar de 3a, y usando HPLC
preparativa para purificar el producto final como se describe en el
ejemplo 2, se obtuvo el compuesto 102 como la sal de
trifluoroacetato:
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): aproximadamente, mezcla 90:10 de
isómeros de rotación, descripción del isómero principal;
\delta 12,37 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,40-8,06 (m,
2H), 7,67-7,40 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
7,26-7,13 (m, 1H), 5,77-5,65 (m,
1H), 5,62-5,49 (m, 1H), 5,23-5,16
(m, 1H), 5,10-5,03 (m, 1H),
4,57-4,37 (m, 3H), 4,03-3,88 (m,
2H), 3,94 (s, 3H), 2,64-2,54 (m, 1H), 2,41 (s, 2H),
2,37-2,22 (m, 1H), 2,04-1,95 (m,
1H), 1,79-1,21 (m, 16H); 1,17-0,85
(m, 5H), 1,04 (s, 9H).
E.M. (electropulverización): 843,5
(M-H)- 845,4 (M+H)+. Homogeneidad en HPLC de fase
inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:H_{2}O): 99%.
Siguiendo el procedimiento descrito en el
ejemplo 1, pero usando carbamato 3c en lugar de 3a, y usando HPLC
preparativa para purificar el producto final como se describe en el
ejemplo 2, se obtuvo el compuesto 103 como la sal de
trifluoroacetato:
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): aproximadamente, mezcla 85:15 de
isómeros de rotación, descripción del isómero principal;
\delta 12,35 (s, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,43-8,06 (m,
2H), 7,67-7,41 (m, 2H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
7,24-7,11 (m, 1H), 5,77-5,65 (m,
1H), 5,62-5,48 (m, 1H), 5,23-5,15
(m, 1H), 5,10-5,03 (m, 1H),
4,52-4,38 (m, 2H), 4,15-4,05 (m,
1H), 4,03-3,89 (m, 2H), 3,94 (s, 3H),
2,63-2,52 (m, 1H), 2,41 (s, 2H),
2,35-2,23 (m, 1H), 2,05-1,96 (m,
1H), 1,81-1,41 (m, 11H), 1,38-0,86
(m, 12H), 1,04 (s, 9H).
E.M (electropulverización): 857,5
(M-H)- 859,4 (M+H)+. Homogeneidad en HPLC de fase
inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:H_{2}O): 99%.
Siguiendo el procedimiento descrito en el
ejemplo 1, pero usando carbamato 3b en lugar de 3a, y
Boc-dipéptido 5b en lugar de 5a, y usando HPLC
preparativa para purificar el compuesto final como se describe en el
ejemplo 2, se obtuvo el compuesto 104 como la sal de
trifluoroacetato:
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): aproximadamente, mezcla 3:1 de
isómeros de rotación, \delta 8,02 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,84 (d,
J = 7,0 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,14 (dd, J
= 2,5, 8,2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 2,2, 9,2 Hz, 1H),
6,29-6,08 (m, 1H), 5,54-5,32 (m,
1H), 4,99 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 10,0 Hz, 1H),
4,76-4,64 (m, 1H), 4,46 (dd, J = 6,7, 13,9 Hz, 1H),
4,19-4,08 (m, 3H), 3,92 (s, 3H),
2,70-2,61 (m, 2H), 2,37-2,09 (m,
4H), 2,03-1,82 (m, 1H), 1,85 (sa, 2H),
1,77-1,44 (m, 8H), 1,35-1,29 (m,
1H), 1,29-1,15 (m, 4H), 0,98 y 0,90 (2x s, 9H).
E.M. (electropulverización): 815,3
(M-H)- 817,3 (M+H)+.
Homogeneidad en HPLC de fase inversa (TFA al
0,06%; CH_{3}CN:H_{2}O): 98%.
Siguiendo el procedimiento descrito en el
ejemplo 1, pero usando carbamato 3b en lugar de 3a, y usando HPLC
preparativa para purificar el producto final como se describe en el
ejemplo 2, se obtuvo el compuesto 105 como la sal de
trifluoroacetato:
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): aproximadamente, mezcla 7:1 de
isómeros de rotación, \delta 8,58 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz,
1H), 7,76-7,50 (m, 2H), 7,35-7,20
(m, 1H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,78-5,67 (m,
1H), 5,65-5,50 (m, 1H), 5,19 (d, J = 17,0 Hz, 1H),
5,07 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,51-4,42 (m, 2H),
4,42-4,31 (m, 1H), 4,02 (d, J = 7,4 Hz, 1H),
4,02-3,93 (m, 1H), 3,97 (s, 3H),
2,63-2,52 (m, 1H), 2,42 (s, 2H),
2,35-2,25 (m, 1H), 2,07-1,95 (m,
3H), 1,90-1,76 (m, 1H), 1,70-1,41
(m, 3H), 1,30-1,23 (m, 1H), 1,04 (s, 9H), 0,96 y
0,87 (2xs, 9H).
E.M. (electropulverización): 803,4
(M-H)- 805,4 (M+H)+.
Homogeneidad en HPLC de fase inversa (TFA al
0,06%; CH_{3}CN:H_{2}O): 98%.
El compuesto 100 del ejemplo 1 (29,8 mg, 0,036
mmoles) se combinó con HATU (1,2 eq., 19,7 mg, 0,052 mmoles), y se
disolvió en DMF anhidra (4 ml). La disolución se agitó a t.a. y se
añadió DIPEA (5 eq., 31,4 \mul, 0,18 mmoles) gota a gota durante
aproximadamente 1 min. La mezcla se agitó durante 20 min a t.a. y se
analizó por HPLC analítica para seguir la formación del éster
activado. Se añadió una disolución de metanosulfonamida (5,8 eq.,
19,7 mg, 0,207 mmoles), DMAP (5,4 eq., 23,5 mg, 0,193 mmoles) y DBU
(4,8 eq., 25,8 \mul, 0,172 mmoles) en DMF (1 ml). La mezcla de
reacción se agitó 16 h a t.a. antes de concentrarse a vacío. El
residuo se re-disolvió en DMSO y se purificó por
HPLC preparativa. La liofilización dio el producto final (23 mg,
71,3%) como un sólido amorfo blanquecino.
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 12,35 (s, 1H), 10,53 (s,
1H), 8,87 (s, 1H), 8,40-8,20 (m, 1H), 8,17 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 7,61 (sa, 1H), 7,51 (sa, 1H), 5,67-5,55
(m, 2H), 5,23-5,18 (m, 1H), 5,10 (d, J = 12 Hz, 1H),
4,68-4,57 (m, 1H), 4,50 (da, J = 12 Hz, 1H),
4,46-4,37 (m, 1H), 4,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,95
(s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,78-2,58 (m, 1H), 2,42 (s,
2H), 2,29-2,19 (m, 1H), 2,19-2,09
(m, 1H), 1,71 (dd, J = 7,8, 7,6 Hz, 1H); 1,67-1,55
(m, 4H), 1,55-1,37 (m, 4H), 1,04 (s, 9H), 0,98 (s,
9H), 0,97-0,87 (m, 2H).
E.M. (electropulverización): 896,5 (M+H)+ y
894,5 (M-H)-. HPLC de fase inversa: Rt = 6,7 minutos
(homogeneidad = 100%).
Usando el mismo procedimiento descrito en el
ejemplo 7, y usando bencenosulfonamida en lugar de
metilsulfo-namida, se obtuvo el compuesto 107 como
un sólido amorfo de color amarillo pálido, con 54% de
rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 12,39 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 8,83 (s, 1H),
8,40-8,22 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90
(s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,67-7,63 (m, 1H),
7,63-7,54 (m, 3H), 7,54-7,45 (m,
1H), 7,30-7,15 (m, 1H), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
5,62-5,51 (m, 1H), 5,38-5,26 (m,
1H), 5,16-5,08 (m, 1H), 4,93 (d, J = 10,4 Hz, 1H),
4,70-4,58 (m, 1H), 4,57-4,49 (m,
1H), 4,48-4,39 (m, 1H), 4,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
3,95 (s, 3H), 2,69-2,59 (m, 1H), 2,41 (s, 2H),
2,28-2,16 (m, 1H), 2,14-2,04 (m,
1H), 1,72-1,52 (m, 4H), 1,51-1,37
(m, 4H), 1,29-1,22 (m, 1H) 1,03 (s, 9H), 1,00 (s,
9H), 0,99-0,92 (m, 1H).
E.M. (electropulverización): 958,5 (M+H)+ y
956,5 (M-H)-
HPLC de fase inversa: Rt = 7,2 minutos
(homogeneidad = 95%).
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo enzimático usado para evaluar el
compuesto de la presente invención está descrito en los documentos
de patente WO 00/09543 y WO 00/59929.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizaron células Huh7 que mantienen de
manera estable un replicón de VHC subgenómico, como se ha descrito
previamente (Lohman et al., 1999, Science 285:
110-113), y se designaron como la estirpe celular
S22.3. Las células S22.3 se mantuvieron en un medio de Earle
modificado por Dulbecco (DMEM), complementado con SBF al 10% y 1
mg/ml de neomicina (medio normal). Durante el ensayo, se usó un
medio DMEM complementado con SBF al 10%, que contenía DMSO al 0,5%
y no contenía neomicina (medio de ensayo). 16 horas antes de la
adición del compuesto, las células S22.3 se trataron con tripsina y
se diluyeron hasta 50.000 células/ml en medio normal. Se
distribuyeron 200 \mul (10.000 células) en cada pocillo de una
placa de 96 pocillos. Luego, la placa se incubó a 37º con CO_{2}
al 5% hasta el día siguiente.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se añadieron 10 \mul del compuesto de ensayo
(en DMSO al 100%) a 2 ml del medio de ensayo, para alcanzar una
concentración final de DMSO de 0,5%, y la disolución se sometió a
ultrasonidos durante 15 min, y se filtró a través de una unidad de
filtración Millipore de 0,22 \mum. Se transfirieron 900 \mul en
la fila A de una placa de valoración de pocillos profundos de
polipropileno. Las filas de la B a la H contenían partes alícuotas
de 400 \mul de medio de ensayo (que contenía DMSO al 0,5%), y se
usaron para preparar diluciones en serie (1/2) transfiriendo 400
\mul de fila a fila (no se incluyó compuesto en la fila H).
Se aspiró el medio de cultivo celular de la
placa de 96 pocillos que contenía las células S22.3. Se
transfirieron 175 \mul de medio de ensayo con la dilución
apropiada del compuesto de ensayo desde cada pocillo de la placa
con el compuesto hasta el pocillo correspondiente de la placa de
cultivo celular (la fila H se usó como el "testigo de no
inhibición"). La placa de cultivo celular se incubó a 37º con
CO_{2} al 5% durante 72 h.
Después del periodo de incubación de 72 h, el
ARN celular total se extrajo de las células S22.3 de la placa de 96
pocillos usando el equipo RNeasy 96 (Qiagen®, RNeasy Handbook,
1999). En resumen, el medio de ensayo se retiró completamente de
las células, y se añadieron 100 \mul de tampón RLT (Qiagen®) que
contenían \beta-mercaptoetanol 143 mM a cada
pocillo de la placa de cultivo celular de 96 pocillos. La microplaca
se agitó suavemente durante 20 s. Luego se añadieron 100 \mul de
etanol al 70% a cada pocillo de la microplaca, y se mezclaron con
una pipeta. El lisado se retiró y se aplicó a los pocillos de una
placa RNeasy 96 (Qiagen®), que se colocó en la parte superior de un
bloque de pocillos cuadrados de Qiagen®. La placa RNeasy 96 se selló
con una lámina adhesiva, y el bloque de pocillos cuadrados con la
placa RNeasy 96 se cargó en el soporte, y se situó en un contenedor
del rotor de una centrifugadora 4K15C. La muestra se centrifugó a
6000 rpm (\sim5600 x g) durante 4 min a temperatura ambiente. Se
retiró la lámina adhesiva de la placa y se añadieron 0,8 ml de
tampón RW1 (equipo RNeasy 96 de Qiagen®) a cada pocillo de la placa
RNeasy 96. La placa RNeasy 96 se selló con un nuevo trozo de lámina
adhesiva y se centrifugó a 6000 rpm durante 4 min a temperatura
ambiente. La placa RNeasy 96 se colocó en la parte superior de otro
bloque de pocillos cuadrados de Qiagen® limpio, se retiró la lámina
adhesiva y se añadieron 0,8 ml de tampón RPE (equipo RNeasy 96 de
Qiagen®) a cada pocillo de la placa RNeasy 96. La placa RNeasy 96
se selló con un nuevo trozo de lámina adhesiva y se centrifugó a
6000 rpm durante 4 min a temperatura ambiente. Se retiró la lámina
adhesiva y se añadieron otros 0,8 ml de tampón RPE (equipo RNeasy
96 de Qiagen®) a cada pocillo de la placa RNeasy 96. La placa RNeasy
96 se selló con un nuevo trozo de lámina adhesiva y se centrifugó a
6000 rpm durante 10 min a temperatura ambiente. Se retiró la lámina
adhesiva, se colocó la placa RNeasy 96 en la parte superior de una
gradilla que contenía microtubos de recolección de 1,2 ml. Se eluyó
el ARN añadiendo 50 \mul de agua sin ribonucleasa a cada pocillo,
se selló la placa con un nuevo trozo de lámina adhesiva y se incubó
durante 1 min a temperatura ambiente. La placa se centrifugó luego
a 6000 rpm durante 4 min a temperatura ambiente. La etapa de elución
se repitió con un segundo volumen de 50 \mul de agua sin
ribonucleasa. Los microtubos con el ARN celular total se almacenaron
a -70º.
El ARN se cuantificó con el sistema STORM®
(Molecular Dynamics®), usando el equipo de cuantificación de ARN
RiboGreen® (Molecular Probes®). En resumen, el reactivo RiboGreen se
diluyó 200 veces en TE (tris-HCl 10 mM pH=7,5, EDTA
1 mM). Generalmente, se diluyeron 50 \mul de reactivo en 10 ml de
TE. Se diluyó una curva patrón de ARN ribosómico en TE hasta 2
\mug/ml, y luego se transfirieron cantidades predeterminadas (100,
50, 40, 20, 10, 5, 2 y 0 \mul) de la disolución de ARN ribosómico
a una nueva placa de 96 pocillos. (COSTAR # 3997), y el volumen se
completó hasta 100 \mul con TE. Generalmente, se usó la columna 1
de la placa de 96 pocillos para la curva patrón, y los otros
pocillos se usaron para cuantificar las muestras de ARN. Se
transfirieron 10 \mul de cada muestra de ARN que iba a ser
cuantificado al correspondiente pocillo de la placa de 96 pocillos,
y se añadieron 90 \mul de TE. Se añadió un volumen (100 \mul) de
reactivo RiboGreen diluido a cada pocillo de la placa de 96
pocillos, se incubó durante 2 a 5 minutos a temperatura ambiente, y
se protegió de la luz (una muestra de ARN de 10 \mul en un
volumen final de 200 \mul genera una dilución de 20 X). Se midió
la intensidad de fluorescencia de cada pocillo con el sistema STORM®
(Molecular Dynamics®). Se creó una curva patrón sobre la base de
las cantidades conocidas de ARN ribosómico y las intensidades de
fluorescencia resultantes. Se determinó la concentración de ARN en
las muestras experimentales a partir de la curva patrón y se
corrigió para la dilución de 20 X.
La R.T.-PCR en tiempo real se llevó a cabo en el
sistema de detección de secuencias ABI Prism 7700, usando el equipo
TaqMan EZ R.T.-PCR (Perkin-Elmer Applied
Biosystems®). La R.T.-PCR se optimizó para la cuantificación de la
región 5' IRES del ARN del VHC, usando la tecnología TaqMan (Roche
Molecular Diagnostics Systems), similar a la técnica descrita
previamente (Martel et al., 1999, J. Clin. Microbiol. 37:
327-332). El sistema se basa en la actividad
5'-3' nucleolítica de la ADN polimerasa AmpliTaq. En
resumen, el método utiliza una sonda de hibridación fluorogénica
doblemente marcada (sonda PUTR), que se une específicamente al molde
entre los cebadores de la PCR (cebadores 8125 y 7028). El extremo
5' de la sonda contiene un indicador fluorescente
(6-carboxifluoresceína [FAM]) y el extremo 3'
contiene un extintor de fluorescencia
(6-carboxitetrametilrodamina [TAMRA]). El espectro
de emisión del indicador FAM fue suprimido por el extintor en la
sonda de hibridación intacta. La degradación de la sonda de
hibridación mediante la actividad nucleasa libera al indicador,
dando como resultado un aumento de la emisión de fluorescencia. El
detector de secuencias ABI Prism 7700 mide continuamente el aumento
de la emisión de fluorescencia durante la amplificación por PCR, de
tal manera que el producto amplificado fue directamente
proporcional a la señal. Se analizó en una etapa temprana de la
reacción el perfil de amplificación, en un punto que representara
la fase logarítmica de acumulación de producto. Se definió como
ciclo umbral (C_{T}), para el detector de secuencias, un punto que
representara un umbral de detección definido del aumento en la
señal fluorescente asociado con el crecimiento exponencial del
producto de PCR. Los valores de C_{T} son inversamente
proporcionales a la cantidad de ARN de VHC inicial; de tal manera
que bajo idénticas condiciones de PCR, cuanto mayor sea la
concentración inicial de ARN de VHC, menor es el C_{T}. Se creó
automáticamente una curva patrón por el sistema de detección ABI
Prism 7700, representando el C_{T} frente a cada dilución patrón
de concentración conocida de ARN de VHC.
Se incluyeron muestras de referencia para la
curva patrón en cada placa R.T.-PCR. El ARN replicón de VHC se
sintetizó (mediante transcripción T7) in vitro, se purificó y
se cuantificó mediante una lectura de DO_{260}. Considerando que
1 \mug de este ARN= 2,15 x 10^{11} copias de ARN, se hicieron
diluciones para tener 10^{8}, 10^{7}, 10^{6}, 10^{5},
10^{4}, 10^{3} o 10^{2} copias del ARN genómico/5 \mul. Se
incorporó también el ARN celular total de Huh-7 en
cada dilución (50 ng/5 \mul). Se combinaron 5 \mul de cada
patrón de referencia (replicón de VHC + ARN de
Huh-7) con 45 \mul de mezcla de reactivo, y se
usaron en la reacción R.T.-PCR en tiempo real.
Se llevó a cabo la reacción R.T.-PCR en tiempo
real para las muestras experimentales que fueron purificadas en
placas de pocillos RNeasy 96, combinando 5 \mul de cada muestra de
ARN celular total con 45 \mul de mezcla de reactivo.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Testigos sin molde (NTC): En cada placa,
se usaron 4 pocillos como "NTC". Para estos testigos, se
añadieron 5 \mul de agua al pocillo en lugar de ARN.
Después de la finalización de la reacción
R.T.-PCR, el análisis de los datos requirió el establecimiento de
una señal de fluorescencia umbral para la placa de PCR, y se
construyó una curva patrón representando el valor de C_{T} frente
al número de copias de ARN usado en cada reacción de referencia. Los
valores de C_{T} obtenidos para las muestras de ensayo se usaron
para interpolar un número de copias de ARN basado en la curva
patrón.
Finalmente, se normalizó el número de copias de
ARN (basado en la cuantificación de ARN RiboGreen del ARN total
extraído del pocillo del cultivo celular) y se expresó como
equivalentes de genoma/\mug de ARN total [e.g./\mug].
El número de copias de ARN [e.g./\mug] de cada
pocillo de la placa del cultivo celular fue una medida de la
cantidad de ARN de VHC replicante en presencia de diversas
concentraciones de inhibidor. El % de inhibición se calculó con la
siguiente ecuación:
100 -
[(e.g./\mug inh)/ (e.g./\mug test)x
100].
Se aplicó una curva no lineal ajustada con el
modelo de Hill a los datos de
inhibición-concentración, y se calculó la
concentración eficaz al 50% (EC_{50}) usando el software
SAS (Statistical Software System; SAS Institute, Inc. Cary,
N.C.).
Cuando se evaluaron los compuestos de esta
invención con los ensayos enzimáticos y en células precedentes, se
encontró que los compuestos eran altamente activos. Más
específicamente, los compuestos tuvieron valores de IC_{50}
inferiores a 0,1 \muM en el ensayo de proteasa
NS3-NS4, y valores de EC_{50} inferiores a 0,5
\muM en el ensayo de replicación de ARN de VHC en células.
Los ensayos de especificidad usados para evaluar
la selectividad de este compuesto están descritos en el documento de
patente WO 00/09543.
Cuando se evaluaron los compuestos en los
ensayos de especificidad, se encontró que los compuestos de fórmula
1 eran selectivos por cuanto no mostraban una inhibición
significativa en los ensayos de elastasa de leucocitos humanos y
Catepsina B.
Los compuestos de la presente invención muestran
también buenas propiedades farmacocinéticas tales como niveles
detectables en el plasma en ratas a 1 hora y a las 2 horas después
de una dosis oral de 4 ó 5 mg/kg.
Más explícitamente, se usó el siguiente ensayo,
un chequeo de absorción oral in vivo, para determinar los
niveles en el plasma de compuestos de ensayo en ratas después de una
administración oral.
La selección de compuestos para ser agrupados en
una "cassette" se basó en su semejanza estructural y
propiedades fisicoquímicas. Se estableció un método de extracción
en fase sólida aplicable a todos los compuestos seleccionados.
Basándose en los ensayos iniciales en los que cada compuesto se
inoculó en plasma de rata y se hizo pasar a través de HPLC o HPLC/EM
a una concentración de 0,5 \muM, el tiempo de retención, la masa
iónica, y la separación posible entre los compuestos por HPLC y/o
HPLC/EM se usaron como base para agrupar 3-4
compuestos en una "cassette".
\vskip1.000000\baselineskip
Cada "cassette" contenía
3-4 compuestos, a 5 ó 4 mg/kg para cada compuesto.
Las cassettes se prepararon como una suspensión oral en
metilcelulosa acuosa al 0,5% y monooleato de polioxietileno (20)
sorbitán (Tween-80) al 0,3%. El volumen de
dosificación fue 10 ml/kg por alimentación forzada por vía oral.
\vskip1.000000\baselineskip
Se privó de alimento durante la noche a ratas
Sprague Dawley machos, que estaban en jaulas individuales, con
acceso a dextrosa acuosa al 10%. Se administraron dosis a dos ratas
con cada "cassette". Se recogieron muestras de plasma (\sim1
ml) de las dos ratas a 1 y 2 h después de la dosificación, y se
agruparon para extracción y análisis.
\vskip1.000000\baselineskip
Se extrajeron de cada cassette, mediante el
método de extracción en fase sólida, muestras de plasma a 1 y 2 h,
plasma testigo, plasma testigo en el que se inocularon todos los
compuestos a una concentración 0,5 \muM cada uno. Las muestras se
analizaron por HPLC y HPLC/EM con un propósito de comparación. Las
concentraciones de plasma se estimaron basándose en la
concentración simple del patrón 0,5 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se ensayaron en el muestreo anterior los
compuestos de los ejemplos 1 a 8 de esta invención, se encontró que
estaban presentes en el plasma a niveles significativos en los
intervalos de 1 hora y 2 horas después de la administración oral,
promediando niveles en el plasma sanguíneo de 0,83 \muM y 0,75
\muM respectivamente.
Es notable esta demostración de absorción oral
in vivo para los compuestos tripeptídicos de esta invención,
en vista de la pobre absorción oral atribuida generalmente a esta
clase de péptidos. La fácil absorción oral hace estos compuestos
útiles para tratar una infección por VHC.
Claims (29)
1. Un compuesto de fórmula (1):
en la que R^{1} es hidroxi o
NHSO_{2}R^{1A}, en el que R^{1A} es
alquilo(C_{1-8}),
cicloalquilo(C_{3-7}) o
{alquilo(C_{1-6})-cicloalquilo(C_{3-7})},
estando todos ellos sustituidos opcionalmente de 1 a 3 veces con
halo, ciano, nitro,
O-alquilo(C_{1-6}), amido,
amino o fenilo, o R^{1A} es arilo C_{6} o C_{10} que está
sustituido opcionalmente de 1 a 3 veces con halo, ciano, nitro,
alquilo(C_{1-6}),
O-alquilo(C_{1-6}), amido,
amino o fenilo; R^{2} es t-butilo,
-CH_{2}-C(CH_{3})_{3}, o
-CH_{2}-ciclopentilo; R^{3} es
t-butilo o ciclohexilo y R^{4} es ciclobutilo,
ciclopentilo o ciclohexilo; o una sal farmacéuticamente aceptable
del
mismo.
2. El compuesto de fórmula 1 conforme a la
reivindicación 1, en el que R^{1} es hidroxi, NHSO_{2}Me,
NHSO_{2}-ciclopropilo o
NHSO_{2}-Ph.
3. El compuesto de fórmula I conforme a la
reivindicación 2, en el que R^{1} es NHSO_{2}Me o hidroxi.
4. El compuesto de fórmula I conforme a la
reivindicación 3, en el que R^{1} es hidroxi.
5. El compuesto de fórmula 1 conforme a una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{2} es
t-butilo o
-CH_{2}-C(CH_{3})_{3}.
6. El compuesto de fórmula I conforme a la
reivindicación 5, en el que R^{2} es
CH_{2}-C(CH_{3})_{3}.
7. El compuesto de fórmula I conforme a una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{3} es
t-butilo.
8. El compuesto de fórmula 1 conforme a una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{4} es
ciclopentilo o ciclohexilo.
9. El compuesto de fórmula I conforme a la
reivindicación 8, en el que R^{4} es ciclopentilo.
10. El compuesto de fórmula I conforme a la
reivindicación 1, en el que R^{1} es hidroxi, R^{2} es
CH_{2}-C(CH_{3})_{3}, R^{3} es
t-butilo y R^{4} es ciclopentilo.
11. El compuesto de fórmula I conforme a la
reivindicación 1, en el que R^{1} es hidroxi, R^{2} y R^{3} es
cada uno t-butilo y R^{4} es ciclopentilo.
12. El compuesto de fórmula I conforme a la
reivindicación 1, en el que R^{1} es hidroxi, R^{2} es
CH_{2}-C(CH_{3})_{3}, R^{3} es
ciclohexilo y R^{4} es ciclopentilo.
13. El compuesto de fórmula I conforme a la
reivindicación 1, en el que R^{1} es hidroxi, R^{2} es
CH_{2}-C(CH_{3})_{3}, y R^{3}
y R^{4} es cada uno ciclohexilo.
14. El compuesto de fórmula I conforme a la
reivindicación 1, en el que R^{1} es hidroxi, R^{2} es
ciclopentilmetilo, R^{3} es t-butilo y R^{4} es
ciclobutilo.
15. El compuesto de fórmula I conforme a la
reivindicación 1, en el que R^{1} es hidroxi, R^{2} es
CH_{2}-C(CH_{3})_{3}, R^{3} es
t-butilo y R^{4} es ciclobutilo.
16. El compuesto de fórmula I conforme a la
reivindicación 1, en el que R^{1} es NHSO_{2}Me, R^{2} es
CH_{2}-C(CH_{3})_{3}, R^{3} es
t-butilo y R^{4} es ciclopentilo.
17. El compuesto de fórmula I conforme a la
reivindicación 1, en el que R^{1} es NHSO_{2}Ph, R^{2} es
CH_{2}-C(CH_{3})_{3}, R^{3} es
t-butilo y R^{4} es ciclopentilo.
18. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz contra el virus de la hepatitis C de un
compuesto de fórmula 1 conforme a una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, mezclado con un vehículo o agente auxiliar farmacéuticamente
aceptable.
19. La composición farmacéutica conforme a la
reivindicación 18, que comprende además una cantidad
terapéuticamente eficaz de uno o más de otros agentes
anti-VHC.
20. La composición farmacéutica conforme a la
reivindicación 19, en la que dicho otro agente
anti-VHC se selecciona de:
\alpha-interferón, o
\alpha-interferón pegilado.
21. La composición farmacéutica conforme a la
reivindicación 19 ó 20, en la que dicho otro agente
anti-VHC es ribavirina.
22. La composición farmacéutica conforme a la
reivindicación 19, 20 ó 21, en la que dicho otro agente
anti-VHC se selecciona de inhibidores de: helicasa,
proteasa NS2/3 y sitio de entrada interno del ribosoma (IRES).
23. La composición farmacéutica conforme a la
reivindicación 19, 20 ó 21, en la que dicho otro agente
anti-VHC es un inhibidor de la VHC polimerasa.
24. Uso de un compuesto de fórmula I conforme a
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para la elaboración
de un medicamento para el tratamiento o prevención de una infección
viral de hepatitis C.
25. Uso conforme a la reivindicación 24,
caracterizado porque el medicamento comprende uno o más de
otros agentes anti-VHC.
26. El uso conforme a la reivindicación 25, en
el que dicho otro agente anti-VHC se selecciona de:
\alpha-interferón, o
\alpha-interferón pegilado.
27. El uso conforme a la reivindicación 25, en
el que dicho otro agente anti-VHC es ribavirina.
28. El uso conforme a la reivindicación 25, en
el que dicho otro agente anti-VHC se selecciona de
inhibidores de: helicasa, proteasa NS2/3 y sitio de entrada interno
del ribosoma (IRES).
29. El uso conforme a la reivindicación 25, en
el que dicho otro agente anti-VHC es un inhibidor de
la HCV polimerasa.
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