ES2360222T3 - Agentes policíclicos para el tratamiento de infecciones respiratorias por virus sincicial. - Google Patents

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Abstract

Compuesto de fórmula I Fórmula I o una sal y derivados farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A, junto con los átomos a los que se enlaza, constituye un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; el enlace B-C, junto con los átomos a los que se enlaza, constituye un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con un número de átomos en el anillo comprendido entre 5 y 8; R1 se selecciona de entre el grupo alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo -(CH2)nC3-7, cicloalquenilo -(CH2)nC4-7, arilo -(CH2)n, arilo -(CH2)n alquilo C1-12, arilo -(CH2)n alquenilo C2-12, arilo -(CH2)n alquinilo C2-12, y heterociclilo -(CH2)n; n está comprendido entre 0 y 6 y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos; R2 se selecciona de entre los grupos -CH2R3, -C(Y)R3, -C(Y)OR3, -C(Y)N(R4)R3, -C(Y)CH2N(R4)R3, -C(Y)CH2SR3 y S(O)wR5, en los que R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo ( CH2)mC3-7, cicloalquenilo -(CH2)mC4-7, arilo -(CH2)m, arilo -(CH2)m alquilo C1-12, arilo -(CH2)m alquenilo C2-12, arilo ( CH2)n alquinilo C2-12, y heterociclilo -(CH2)n; y cuando R2 es -CH2R3, o -C(Y)R3, R3 se selecciona asimismo de -S-R5 y -O-R5, m está comprendido entre 0 y 6; R4 es hidrógeno o alquilo C1-6; R5 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, bencilo, arilo o heterociclilo; w es 0, 1 o 2; y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos; X e Y se seleccionan independientemente de entre O, S y NR6, seleccionándose R6 independientemente de entre hidrógeno y los grupos alquilo C1-6, hidroxi y alcoxi C1-6; y en el que un anillo o grupo opcionalmente sustituido es un anillo o grupo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógenos, los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo ( CH2)pC3-7, cicloalquenilo -(CH2)pC4-7, arilo -(CH2)p, heterociclilo -(CH2)p, alquilo -C6H4S(O)tC1-6, -C(Ph)3, - (CH2)pZ, COZ ,-CN, -OR, -O-(CH2)1-6-R, -O-(CH2)1-6-OR, -OCOR, -COR, -COOR, -OCONR'R", -NR'R", -NRCOR', NRCONR'R", -NRC(S)NR'R", -NRSO2R', -NRCOOR', -C(NR)NR'R", CRNOR', -C(=NOH)NR'R", CONR'R", C(=NCN)-NR'R", -C(=NR)NR'R", -C(=NR')SR", -NR'C(=NCN)SR", -CONRSO2R', -C(S)NR'R", -S(O)tR, -SO2NR'R", SO2NRCOR', -OS(O)2R, -PO(OR)2 y -NO2; en los que p está comprendido entre 0 y 6, t entre 0 y 2, Z es un aminoácido enlazado en el extremo N seleccionado de entre el grupo que consiste en alanina, asparagina, ácido aspártico, ácido glutámico, glutamina, glicina, ácido pipecólico, ácido α-aminobutírico, ácido α-aminopropanoico y ácido iminodiacético, enlazándose Z mediante un átomo de nitrógeno enlazado a un aminoácido enlazado en el extremo N al átomo de carbono, y seleccionándose cada R, R' y R" independientemente de entre H, los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo, alquilarilo heterociclilo C1-6 y alquilheterociclilo C1-6, en los que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, alquilarilo C1-6 o alquilheterociclilo C1-6, pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a seis de los mismos o distintos grupos halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -CO2H, CF3, CN, fenilo, NH2 o -NO2; o cuando R y R" se unen al mismo átomo de nitrógeno, pueden, junto con el átomo al se encuentran unidos, constituir un anillo heterocíclico que comprende nitrógeno de 5 a 7 elementos; en el que cuando el sustituyente opcional es, o comprende, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o heterociclilo, el grupo puede por sí mismo estar opcionalmente sustituido con de uno a seis de los mismos o distintos átomos halógenos, grupos hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, haloalquilo C1-6, fenilo, bencilo, -CN, alquilo -C(O)-C1-6, mercapto, -NH2, mono- o di-(alquilo inferior) amino o -NO2; en el que cualquiera de los anillos de R1 se encuentra opcionalmente sustituido con grupos halo, hidroxi, nitro, NR'R" (en el que R y R" se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-6 y -C(O)R, en el que R es alquilo C1-6, fenilo o heterociclilo), alquilo C1-12, fenilo y -O-Ra, en el que Ra es alquilo -C1-12, cicloalquilo -C3-7, alquilo -C1-12 cicloalquilo C3-7, fenilo o alquilfenilo C1-12; y el grupo alquilo C1-12, fenilo o Ra se puede encontrar opcionalmente sustituido con los grupos halo, -CN, -NR10R11, -CO2R12 o -CONR10R11, en los que R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; en el que cualquier nitrógeno opcionalmente sustituido que contiene un anillo heterocíclico comprende sales de piridinio y la forma N-óxido de nitrógenos de anillo aptos; y en el que cualquier grupo carbocíclico o heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido se puede sustituir asimismo opcionalmente con uno o dos grupos = O; para utilizar en el tratamiento de infecciones en las que intervienen virus de la subfamilia Pneumovirinae.

Description

DESCRIPCIÓN
Agentes policíclicos para el tratamiento de infecciones respiratorias por virus sincicial
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos antivíricos, procedimientos para su preparación y composiciones que comprenden los mismos, y a la utilización de los compuestos y la composición en el tratamiento de infecciones víricas. En particular, la presente invención se refiere a la utilización de los compuestos de fórmula I para el tratamiento de la infección por virus respiratorio sincicial.
Técnica anterior
El virus respiratorio sincicial (RSV) constituye la principal causa de infección de las vías respiratorias bajas en adultos y en niños pequeños. En los países occidentales, aproximadamente todos los niños han sido infectados a la edad de dos años. En la mayoría de los casos, las infecciones por RSV provocan únicamente una enfermedad en las vías respiratorias altas de poca gravedad, con unos síntomas similares a la del resfriado común. Sin embargo, una infección grave provocada por el virus puede ocasionar bronquiolitis o neumonía que puede tener como resultado la hospitalización o la muerte. Los recién nacidos prematuros que presentan una enfermedad pulmonar preexistente tienen un riesgo elevado de infección grave y complicaciones.
El virus respiratorio sincicial (RSV) pertenece al orden de Mononegalirales, que consiste en virus de ARN con cadena negativa no segmentada de las familias de los Paramixoviridae, Rhabdoviridae y Filoviridae. El RSV de los seres humanos (a menudo denominado RSV o HRSV) pertenece al género Pneumovirus de la subfamilia de los Pneumoviridae dentro de la familia de los Paramixoviridae. Otros miembros del género Pneumovirus comprenden virus tales como el RSV bovino (BRSV), el RSV ovino (ORSV) y el virus de la neumonía murina (MPV), entre otros. La subfamilia de los neumovirus comprende asimismo el género Metapneumovirus que contiene el metaneumovirus, un patógeno humano importante identificado recientemente.
Además de los aspectos del genoma descritos anteriormente, las características de la familia comprenden una envoltura lipídica que contienen una o más especies de glucoproteínas que se considera que está relacionada con la unión y la entrada en la célula anfitriona. Se considera que la entrada requiere un proceso mediante el que la envoltura vírica se fusiona con la membrana de la célula anfitriona. La fusión de células infectadas, por ejemplo, las células circundantes, puede provocar asimismo la formación de células multinucleadas fusionadas conocidos en algunos casos como sincicios. Se considera que en el proceso de fusión intervienen glucoproteínas y es una característica compartida con diversos virus con envoltura de otros grupos taxonómicos. En el caso de los Paramixoviridae, los virus de todos los géneros expresan característicamente una glucoproteína de fusión (F) que interviene en la fusión de las membranas.
El único fármaco autorizado actualmente para el tratamiento del RSV grave es el medicamento antivírico, Virazole, también conocida como ribavirina. Este agente presenta un amplio espectro antivírico con efectos virostáticos y actúa mediante la inhibición de la multiplicación del RSV. Mejora asimismo la oxigenación de la sangre arterial. Desafortunadamente, el agente es tóxico por lo que su administración se limita al ámbito hospitalario. Su administración se complica aún más por la necesidad de seguir un proceso procedimental estricto cuando se administra a fin de minimizar el riesgo de ciertos efectos adversos. El agente presenta una serie de efectos adversos, entre ellos el deterioro súbito de la función respiratoria (espasmo bronquial). La eficacia del agente continúa siendo discutible y, por tanto existe una necesidad real de encontrar un agente alternativo para el tratamiento de la infección por RSV.
Se conoce un cierto número de agentes que inhiben la RSV. Las solicitudes de patente publicadas WO 01/95910 y WO 02/26228 (Bristol Myers Squib Company), cuyo contenido se incorporan como referencia, describen un cierto número de distintos tipos de compuestos que presentan actividad una anti-RSV en su descripción de la técnica anterior. Además, dichas solicitudes describir unos compuestos que presentan actividad antivírica contra el RSV con las fórmulas
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Existen asimismo diversas de especificaciones de patente que dan a conocer derivados del imidazo-[2,1-a]-isoindol para usos distintos al tratamiento del RSV. La patente US n.º 3.507.863 describe diversos compuestos policíclicos 5 que presentan actividad antinflamatoria y anticonvulsiva. Dichos compuestos presentan la siguiente estructura general
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en la que A es-NH-, -O- o -S-, y n está comprendido entre 1 y 3.
10 La patente US n.º 3.770.766 describe unos compuestos policíclicos con actividad antidepresiva y que presentan la siguiente estructura general
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en la que R3 se selecciona entre diversos sustituyentes aromáticos.
15 La patente US n.º 4.058.529 da a conocer unos compuestos policíclicos con la fórmula general A, que presentan actividad antinflamatoria y anticonvulsiva, y comprenden los compuestos de fórmula B, en la que R2 es hidrógeno o un grupo alquilo inferior (comprendiendo los grupos amino sustituidos) y n está comprendido entre 1 y 3.
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El documento CH 482.697 (Graf) da a conocer diversos compuestos con la fórmula general B anterior, en la que R2 es -CO-CHR-N3 y R es hidrógeno o alquilo, y productos intermedios en los que R2 es CO-CHR-NH2, -CO-CHR-OH o hidrógeno. Asimismo, la patente US n.º 3.590.043 (Graf) se refiere a compuestos con la fórmula B, en la que R2 es
5 R-CO-CHR-NR'R". En dicho documento n está comprendido entre 1 y 3, R es H o un grupo alquilo inferior, R' y R" pueden ser un grupo alquilo inferior o bencilo o formar entre sí un anillo piperidinilo o morfolinilo. Los compuestos de Graf pueden tener una utilización antinflamatoria.
El documento WO 02/066479 (Banyu Pharmaceutical) enumera algunos compuestos de la fórmula general B, en la
10 que R2 es un grupo alquilo inferior, -CO-C2H5 y otras partes seleccionadas. Propone asimismo un compuesto de fórmula B, en el que el anillo fenilo fusionado se ha sustituido por piridilo y R2 es metilo. No queda claro si todos estos compuestos se han realizado. Los compuestos se utilizan en el tratamiento de la hipertensión arterial y de la diabetes.
15 El documento GB 1038735 da a conocer unos compuestos antinflamatorios de fórmula general B, en los que n está comprendido entre 1 y 3, R2 es un grupo alquilo inferior o, por ejemplo, un grupo de dimetilaminoetilo.
La solicitud de patente canadiense n.º 2108899 (véase asimismo el elemento de la familia WO 92/16207) da a conocer diversos derivados oxazolo-[2,3-a]-isoindol e imidazo-[2,1-a]-isoindol para utilizar en medicamentos
20 antivíricos, en particular para utilizar en el tratamiento del SIDA y el VIH. Existen diferencias notables entre los virus VIH y el RSV, las enfermedades que están asociadas a los mismos y los modos de acción correspondientes de los compuestos descritos. La especificación describe de un modo general unos compuestos con la estructura descrita a continuación en la que R es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo acilo C1-C6, y da a conocer específicamente unos compuestos en los que R es -COCH3 o -CHimagen2 3.
25 Diversos documentos dan a conocer compuestos con la fórmula anterior o formas sustituidas del mismo, en los que R es hidrógeno. Véase, por ejemplo, los compuestos herbicidas que se dan a conocer en las patentes US n.º
4.726.838 y 4.846.876.
30 Sumario de la invención
La presente invención se refiere al descubrimiento de que determinados compuestos presentan una actividad anti-RSV ventajosa mediante la inhibición de los procesos esenciales de fusión del virus RSV.
35 La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I
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Fórmula I
sus sales y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, para utilizar en las infecciones por tratamiento del virus sincicial respiratorio (RSV), en la que
R1 se selecciona de entre el grupo alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo -(CH2)nC3-7, cicloalquenilo -(CH2)nC4-7, arilo -(CH2)n, arilo -(CH2)n alquilo C1-12, arilo -(CH2)n alquenilo C2-12, arilo -(CH2)n alquinilo C2-12, y heterociclilo -(CH2)n; n está comprendido entre 0 y 6 y dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos;
R2 se selecciona de entre los grupos -CH2R3, -C(Y)R3, -C(Y)O3, -C(Y)N(R4)R3, -C(Y)CH2N(R4)R3, -C(Y)CH2SR3 y S(O)wR5, en los que R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo (CH2)mC3-7, cicloalquenilo -(CH2)mC4-7, arilo -(CH2)m, arilo -(CH2)m alquilo C1-12, arilo -(CH2)m alquenilo C2-12, arilo (CH2)n alquinilo C2-12, y heterociclilo -(CH2)n; y cuando R2 es -CH2R3, o -C(Y)R3, R3 se selecciona asimismo de -S-R5 y -O-R5, m está comprendido entre 0 y 6; R4 es hidrógeno o alquilo C1-6; R5 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, bencilo, arilo o heterociclilo; w es 0, 1 o 2, y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos;
X e Y se seleccionan independientemente de entre O, S y NR6, seleccionándose R6 independientemente de entre hidrógeno y los grupos alquilo C1-6, hidroxi y alcoxi C1-6;
A, junto con los átomos a los que se enlaza, constituye un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido;
el enlace B-C, junto con los átomos a los que se enlaza, constituye un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que presenta de 5 a 8 átomos en el anillo; y
en el que un anillo o grupo opcionalmente sustituido es un anillo o grupo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógenos, los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo (CH2)pC3-7, cicloalquenilo -(CH2)pC4-7, arilo -(CH2)p, heterociclilo -(CH2)p, alquilo -C6H4S(O)tC1-6, -C(Ph)3, - (CH2)pZ, COZ ,-CN, -OR, -O-(CH2)1-6-R, -O-(CH2)1-6-OR, -OCOR, -COR, -COOR, -OCONR'R", -NR'R", -NRCOR', NRCONR'R", -NRC(S)NR'R", -NRSO2R', -NRCOOR', -C(NR)NR'R", -CRNOR', -C(=NOH)NR'R", -CONR'R", C(=NCN)-NR'R", -C(=NR)NR'R", -C(=NR')SR", -NR'C(=NCN)SR", -CONRSO2R', -C(S)NR'R", -S(O)tR, -SO2NR'R", SO2NRCOR', -OS(O)2R, -PO(OR)2 y -NO2; en los que p está comprendido entre 0 y 6, t entre 0 y 2, Z es un aminoácido enlazado en el extremo N seleccionado de entre el grupo que consiste en alanina, asparagina, ácido aspártico, ácido glutámico, glutamina, glicina, ácido pipecólico, ácido α-aminobutírico, ácido α-aminopropanoico y ácido iminodiacético, enlazándose Z mediante un átomo de nitrógeno enlazado a un aminoácido enlazado en el extremo N al átomo de carbono, y seleccionándose cada R, R' y R" independientemente de entre H, los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo, alquilarilo heterociclilo C1-6 y alquilheterociclilo C1-6, en los que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, alquilarilo C1-6 o alquilheterociclilo C1-6, pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a seis de los mismos o distintos grupos halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, -CO2H, CF3, CN, fenilo, NH2 o -NO2; o cuando R y R" se unen al mismo átomo de nitrógeno, pueden, junto con el átomo al se encuentran unidos, constituir un anillo heterocíclico que comprende nitrógeno de 5 a 7 elementos;
en el que cuando el sustituyente opcional es, o comprende, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o heterociclilo, el grupo puede por sí mismo estar opcionalmente sustituido con de uno a seis de los mismos o distintos átomos halógenos, grupos hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, haloalquilo C1-6, fenilo, bencilo, -CN, alquilo-C(O)-C1-6, mercapto, -NH2, mono- o di-(alquilo inferior) amino o -NO2;
en el que los anillos de R1 se encuentran opcionalmente sustituidos con grupos halo, hidroxi, nitro, -NR'R" (en el que R y R" se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo inferior y -C(O)R, en el que R es alquilo C1-6, fenilo o heterociclilo), alquilo C1-12, fenilo y -O-Ra, en el que Ra es alquilo -C1-12, cicloalquilo -C3-7, alquilo -C1-12 cicloalquilo C3-7, fenilo o alquilfenilo C1-12; y el grupo alquilo C1-12, fenilo o Ra se puede encontrar opcionalmente sustituido con los grupos halo, -CN, -NR10R11, -CO2R12 o –CONR10R11, en los que R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o un grupo alquilo inferior;
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en el que cualquier nitrógeno opcionalmente sustituido que contiene un anillo heterocíclico comprende sales de piridinio y la forma N-óxido de nitrógenos de anillo aptos; y
5 en el que cualquier grupo carbocíclico o heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido se puede sustituir asimismo opcionalmente con uno o dos grupos = O.
La presente invención proporciona asimismo compuestos de fórmula I, sus sales y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, para utilizar en el tratamiento de infecciones por RSV mediante la inhibición de los 10 procesos de fusión del virus.
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sus sales y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; en los que
15 A, junto con los átomos con los que se enlaza, representa un piridilo opcionalmente sustituido, un piridazinilo opcionalmente sustituido, un pirimidinilo opcionalmente sustituido o un anillo pirazinilo opcionalmente sustituido;
B-C es un enlace opcionalmente sustituido de la fórmula -CH2-(CH2)z- en la que z está comprendida entre 1 y 4;
20 R1 se selecciona de entre el grupo alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo -(CH2)nC3-7, cicloalquenilo -(CH2)nC4-7, arilo -(CH2)n, arilo -(CH2)n alquilo C1-12, arilo -(CH2)n alquenilo C2-12, arilo -(CH2)n alquinilo C2-12, y heterociclilo -(CH2)n; n está comprendido entre 0 y 6 y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos;
25 R2 se selecciona de entre los grupos -CH2R3, -C(Y)R3, -C(Y)O3, -C(Y)CH2N(R4)R3, -C(Y)CH2SR3 y -S(O)wR5, en los que R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo -(CH2)mC3-7, cicloalquenilo -(CH2)mC4-7, arilo -(CH2)m, arilo C1-12 alquilo -(CH2)m, arilo C2-12 -(CH2)m alquenilo, arilo -(CH2)n alquinilo C2-12, y heterociclilo -(CH2)n; y cuando R2 es -CH2R3, o -C(Y)R3, R3 se selecciona asimismo de -S-R5 y -O-R5, m está
30 comprendido entre 0 y 6; R4 es hidrógeno o alquilo C1-6; R5 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, bencilo, arilo o heterociclilo; w es 0, 1 o 2, y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos; siempre que R2 no sea un grupo alquilo C1-6 sin sustituir;
35 X e Y se seleccionan independientemente de entre O, S y NR6, seleccionándose R6 independientemente de entre hidrógeno y los grupos alquilo C1-6, hidroxi y alcoxi C1-6;
en el que un anillo o grupo opcionalmente sustituido es un anillo o grupo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógenos, los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo
40 (CH2)pC3-7, cicloalquenilo -(CH2)pC4-7, arilo -(CH2)p, heterociclilo -(CH2)p, alquilo -C6H4S(O)tC1-6, -C(Ph)3, - (CH2)pZ, COZ ,-CN, -OR, -O-(CH2)1-6-R, -O-(CH2)1-6-OR, -OCOR, -COR, -COOR, -OCONR'R", -NR'R", -NRCOR', NRCONR'R", -NRC(S)NR'R", -NRSO2R', -NRCOOR', -C(NR)NR'R", CRNOR', -C(=NOH)NR'R", CONR'R", C(=NCN)-NR'R", -C(=NR)NR'R", -C(=NR')SR", -NR'C(=NCN)SR", -CONRSO2R', -C(S)NR'R", -S(O)tR, -SO2NR'R", SO2NRCOR', -OS(O)2R, -PO(OR)2 y -NO2; en los que p está comprendido entre 0 y 6, t entre 0 y 2, Z es un
45 aminoácido enlazado en el extremo N seleccionado de entre el grupo que consiste en alanina, asparagina, ácido aspártico, ácido glutámico, glutamina, glicina, ácido pipecólico, ácido α-aminobutírico, ácido α-aminopropanoico y ácido iminodiacético, enlazándose Z mediante un átomo de nitrógeno enlazado a un aminoácido enlazado en el extremo N al átomo de carbono, y seleccionándose cada R, R' y R" independientemente de entre H, los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo, alquilarilo heterociclilo C1-6 y
50 alquilheterociclilo C1-6, en los que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, alquilarilo C1-6 o alquilheterociclilo C1-6, pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a seis de los mismos o distintos grupos halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, -CO2H, CF3, CN, fenilo, NH2 o -NO2; o cuando R y R" se unen al mismo átomo de nitrógeno, pueden, junto con el átomo al se encuentran unidos, constituir un anillo heterocíclico que comprende nitrógeno de 5 a 7 elementos;
55 en el que cuando el sustituyente opcional es, o comprende, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o heterociclilo, el grupo puede por sí mismo estar opcionalmente sustituido con de uno a seis de los mismos o distintos átomos halógenos, grupos hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, , fenilo, bencilo, CN, alquilo-C(O)-C1-6, mercapto, -NH2, mono- o di-(alquilo C1-6) amino o -NO2;
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en el que los anillos de R1 se encuentran opcionalmente sustituidos con grupos halo, hidroxi, nitro, -NR'R" (en el que R y R" se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-6 y -C(O)R, en el que R es alquilo C1-6, fenilo o heterociclilo), alquilo C1-12, fenilo y -O-Ra, en el que Ra es alquilo -C1-12, cicloalquilo -C3-7, alquilo -C1-12 cicloalquilo C3-7, fenilo o alquilfenilo C1-12; y el grupo alquilo C1-12, fenilo o Ra se puede encontrar opcionalmente sustituido con los grupos halo, -CN, -NR10R11, -CO2R12 o –CONR10R11, en los que R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-6;
en el que cualquier nitrógeno opcionalmente sustituido que contiene un anillo heterocíclico comprende sales de piridinio y la forma N-óxido de nitrógenos de anillo aptos; y
en el que cualquier grupo carbocíclico o heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido se puede sustituir asimismo opcionalmente con uno o dos grupos = O.
Descripción de las formas de realización preferidas
Tal como se utiliza en la presente memoria el término "aromático" se refiere a los anillos o sistemas de anillos de arilo y anillos o sistemas de anillos heterocíclicos aromáticos, que se conocen como anillos heteroarilos o heteroaromáticos.
Tal como se utiliza en la presente memoria el término "arilo" se refiere a anillos o sistemas de anillos carbocíclicos aromáticos (no heterocíclicos). Los anillos aromáticos pueden ser sistemas de anillos mono- o bi-cíclicoos. Los anillos o sistemas de anillos aromáticos comprenden generalmente entre 5 y 10 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos arilo aptos comprenden, pero sin limitarse a los mismos, fenilo, bifenilo, naftilo, tetrahidronaftilo y similares.
Los grupos arilo preferidos comprenden fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo o antracenilo.
El término "heterocíclico" o "heterociclilo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a anillos o sistemas de anillos mono- o bi-cíclicos que comprenden uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, S y O. Los anillos
o sistemas de anillos comprenden generalmente entre 1 y 9 átomos de carbono, además de heteroátomo(s) y pueden ser saturados, insaturados o aromáticos (comprendiendo los seudoaromáticos). El término "seudoaromático" se refiere a un sistema de anillos que no es estrictamente aromático, pero que se estabiliza mediante la deslocalización de electrones y se comporta de un modo similar a los anillos aromáticos. Aromáticos comprende los sistemas de anillos seudoaromáticos, tales como los anillos furilo, tienilo y pirrolilo.
Los ejemplos de heterociclos monocíclicos de 5 elementos comprenden furilo, tienilo pirrolilo, H-pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, (comprendiendo los 1,2,3- y 1,2,4- oxadiazolilos), tiazolilo, isoxazolilo, furazanilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinolo, triazolilo (comprendiendo los 1,2,3- y 1,3,4- triazolilos), tetrazolilo, tiadiazolilo, (comprendiendo los 1,2,3- y 1,3,4- tiadiazolilos). Los ejemplos de heterociclos monocíclicos de 6 elementos comprenden piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, piranilo, pirazinilo, piperidinilo, 1,4dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianlo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1,3,5-tritianilo y triazinilo. Los heterociclos se pueden encontrar opcionalmente sustituidos con una amplia gama sustituyentes y preferentemente con los grupos alquilo C16, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, ciano o mono- o di-(alquilo C1-6) amino.
El heterociclo se puede fusionar con un anillo carbocíclico tal como fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo y antracenilo.
Los ejemplos de heterociclos bicíclicos con 8, 9 y 10 elementos comprenden 1H tieno[2,3-c]pirazolilo, tieno[2,3b]furilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolil, benzotiazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazolilo, indazolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, uridinilo, purinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzotriazinilo, nafthiridinilo, pteridinilo y similares. Dichos heterociclos se pueden sustituir opcionalmente, por ejemplo con alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, ciano o mono- o di-(alquilo C2-6) amino.
Los ejemplos de radicales heterocíclicos preferidos comprenden (opcionalmente sustituidos) isoxazoles, isotiazoles, 1,3,4-oxadiazoles, 1,3,4-tiadiazoles, 1,2,4-oxadiazoles, 1,2,4-tiadiazoles, oxazoles, tiazoles, piridinas, piridazinas, pirimidinas, pirazinas, 1,2,4-triazinas, 1,3,5-triazinas, benzoxazoles, benzotiazoles, benzisoxazoles, benzisotiazoles, quinolinas y quinoxalinas. Dichos heterociclos se pueden sustituir opcionalmente, por ejemplo, con alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, ciano o mono- o di-(alquilo C16) amino.
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Los ejemplos particularmente preferidos de radicales heterocíclicos comprenden furilo, tienilo, piridilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzo[b] furanilo, benzo[b]tiofenilo y benzoisoxazolilo.
Los ejemplos de anillos heterocíclicos de 5 elementos insaturados comprenden oxazol, tiazol, imidazol, 1,2,3-triazol, isoxazol, isotiazol, pirazol, furano, tiofeno y pirrol. Los ejemplos de anillos heterocíclicos de 6 elementos insaturados comprenden piridina, pirimidina, pirazina, piridazina y 1,2,4-triazina.
En una forma de realización preferida, el anillo heterocíclico es un anillo aromático. Heteroarilo y heteroaromático se utilizan en la presente memoria para referirse a dicho subconjunto de anillos heterocíclicos. Los anillos heteroarilo comprenden furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ona, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1H tieno[2,3-c]pirazolilo, tieno[2,3-b]furilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, 1H-indazolilo, benzimidazolilo, tetrazolilo, uridinolo y citosinilo.
Los heteroarilos o heteroaromáticos más preferidos se seleccionan de entre isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirazolilo, piridazinilo, tienilo y arilo fusionados con anillos heteroaromático tales como benzfuranilo, benzotiofenilo y benzoisoxazolilo.
En otra forma de realización preferida, el anillo heterocíclico es un anillo no aromático seleccionado de entre el grupo que consiste en pirrolidina, imidazolina, 2-imidazolidona, pirrolin-2-ona, 2-pirrolidona, tetrahidrofurano, 1,3 dioxolano, piperidina, tetrahidropirano, oxazolina, 1,3-dioxano, 1,4-piperazina, morfolina y tiomorfolina.
El anillo heterocíclico que contiene el grupo de enlace B-C se puede seleccionar de entre los anillos heterocíclicos descritos anteriormente siempre que el anillo satisfaga el requisito de contener pro lo menos dos átomos de nitrógeno y excluya sistemas de anillos aromáticos.
Excepto cuando se indique lo contrario, el término "opcionalmente sustituido" tal como se utiliza en la presente memoria, significa que un grupo se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógenos, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo -(CH2)pC3-7, cicloalquenilo -(CH2)pC4-7, arilo -(CH2)p, heterociclilo (CH2)p, alquilo -C6H4S(O)tC1-6, -C(Ph)3, -(CH2)pZ, -COZ, CN, -OR, -O-(CH2)1-6-R, -O-(CH2)1-6-OR, -OCOR, -COR, COOR, -OCONR'R", -NR'R", -NRCOR', -NRCONR'R", -NRC(S)NR'R", -NRSO2R', -NRCOOR', -C(NR)NR'R", CRNOR', -C(=NOH)NR'R", -CONR'R", -C (=NCN)-NR'R", -C(=NR)NR'R", -C(=NR')SR", -NR'C(=NCN)SR", CONRSO2R', -C(S)NR'R", -S(O)tR, -SO2NR'R", -SO2NRCOR', -OS(O)2R, -PO(OR)2 y -NO2, en el que p está comprendido entre 0 y 6, t está comprendido entre 0 y 2, es un aminoácido enlazado en el extremo N seleccionado de entre el grupo que consiste en alanina, asparagina, ácido aspártico, ácido glutámico, glutamina, glicina, ácido pipecólico, ácido α-aminobutírico, ácido α-aminopropanoico y ácido iminodiacético, enlazándose Z mediante un átomo de nitrógeno enlazado a un aminoácido enlazado en el extremo N al átomo de carbono, y seleccionándose cada R, R' y R" independientemente de entre H, los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo, alquilarilo heterociclilo abd C1-6 y alquilheterociclilo C1-6, en los que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, alquilarilo C1-6 o alquilheterociclilo C1-6, pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a seis de los mismos o distintos grupos halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -CO2H, CF3, CN, fenilo, NH2 o -NO2; o cuando R y R" se unen al mismo átomo de nitrógeno, pueden, junto con el átomo al se encuentran unidos, constituir un anillo heterocíclico que comprende nitrógeno de 5 a 7 elementos.
Cuando el sustituyente opcional es, o comprende, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o heterociclilo, el grupo puede por sí mismo estar opcionalmente sustituido con de uno a seis de los mismos o distintos átomos halógenos, grupos hidroxi, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, fenilo, bencilo, -CN, alquiloC(O)-C1-6, mercapto, -NH2, mono- o di-(alquilo inferior) amino o -NO2.
En relación con los anillos heterociclos que contienen nitrógeno, excepto cuando se indique lo contrario, los opcionalmente sustituidos comprenden sales de piridinio y la forma la forma N-óxido de nitrógenos de anillo aptos.
En relación con los compuestos carbocíclicos o heterocíclicos no aromáticos, excepto cuando se indique lo contrario, dichos compuestos se pueden sustituir opcionalmente asimismo con uno o dos grupos = O, en vez de, o además de, los sustituyentes opcionales descritos anteriormente.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales comprenden halógenos, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, -CF3, -OH, fenilo, -NH2, alquilo -NHC1-4, -N(C1-4)2, -CN, mercapto, alquilcarbonilo C1-4 y alcoxicarbonilo C1-4.
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Tal como se utiliza en la presente memoria el término " alquilo C1-12" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que presenta entre 1 y 12 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos grupos alquilo comprenden metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo. De un modo similar "alquilo C1-6" o "alquilo inferior" se refiere a dichos grupos presentando entre 1 y 6 átomos de carbono.
Tal como se utiliza en la presente memoria el término "cicloalquilo C3-7" se refiere a grupos cíclicos saturados no aromáticos que presentan entre 3 y 7 átomos de carbono. Los ejemplos comprenden ciclopentilo y ciclohexilo.
Tal como se utiliza en la presente memoria el término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado enlazado covalentemente mediante un enlace O y los términos "alcoxi C1-6" y "alcoxi inferior" se refieren a dichos grupos comprendiendo entre uno y seis átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, tbutoxi y similares.
Tal como se utiliza en la presente memoria el término "alquenilo C2-12" se refiere a los grupos formados a partir de hidrocarburos C2-12 no cíclicos de cadena lineal o ramificados que contienen uno o más dobles enlaces. Los ejemplos de alquenilo C2-12 comprenden alilo, 1-metilvinilo, butenilo, isobutenilo, 1,3-butadienilo, 3-metil-2-butenilo, 1,3-butadienilo, 1,4-pentadienilo, 1-pentenilo, 1-hexenilo, 3-hexenilo, 1,3-hexadienilo, 1,4-hexadienilo y 1,3,5hexatrienilo.
Tal como se utiliza en la presente memoria el término "cicloalquenilo C4-7" se refiere a los carbociclos no aromáticos que presentan entre 4 y 7 átomos de carbono y que presentan uno o más carbonos con dobles enlaces. Los ejemplos comprenden ciclopentenilo, 1-metilciclopentenilo, ciclohexenilo, 1,3-ciclopentadienilo, 1,3- ciclohexadienilo y 1,4-ciclohexadienilo.
Tal como se utiliza en la presente memoria el término "alquinilo C2-12" se refiere a hidrocarburos C2-12 no cíclicos lineales o ramificados que contienen uno o más triples enlaces, preferentemente uno o dos triples enlaces. Los ejemplos comprenden 2- propinilo y 2- o 3-butinilo.
El término "alquilarilo C1-12" se refiere a los anillos o sistemas de anillos aromáticos carbocíclicos tal como se han descrito anteriormente y sustituidos por un grupo alquilo C1-12, asimismo según se han descrito anteriormente. Del mismo modo, los términos "alquenilarilo C2-12" y "alquinilarilo C2-12" se refieren a anillos o sistemas de anillos aromáticos carbocíclicos tal como se han descrito anteriormente y sustituidos por un grupo alquenilo C2-12 o alquinilo C2-12, tal como se han descrito anteriormente.
El grupo arilo y el grupo alquilo, alquenilo o alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Preferentemente, el grupo arilo no está opcionalmente sustituido.
Preferentemente, el grupo alquilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido y más preferentemente con un sustituyente seleccionado de entre halógenos, -CN, -NR'R", -COR, -COOR, o -CONR'R". Preferentemente, R, R' y R" se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o un grupo alquilo inferior.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "halo" o "halógeno" se refiere a los grupos fluoro, cloro, bromo y yodo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, un grupo "haloalquilo" presenta uno o más de los átomos de hidrógeno en un grupo alquilo sustituido con halógenos. Un ejemplo comprende -CF3.
Los compuestos particularmente preferidos de la presente invención comprenden los compuestos en los que A es un enlace bivalente de 3 o 4 átomos seleccionados de entre C, N, O y S. En esta disposición, A y los átomos a los que se enlazan entre sí constituyen un anillo aromático que presenta un anillo con cinco o seis átomos. Cuando los átomos que se enlazan son todos ellos carbono, el anillo formado es un anillo o sistema de anillos aromático carbocíclico. Cuando los átomos que se enlazan comprenden uno o más de entre N, O o S, el anillo formado es un
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55 es: -
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o
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Preferentemente, el anillo A es un anillo opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido, más preferentemente un anillo fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, y aún más preferentemente un anillo fenilo o piridilo. Los sustituyentes opcionales comprenden N-óxidos de los átomos de nitrógeno del anillo.
Los anillos aromáticos pueden estar opcionalmente sustituidos, preferentemente por no más de tres sustituyentes. De los sustituyentes opcionales, se prefiere en particular utiliza entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados de entre los grupos halo, alquilo inferior, formas halogenadas de alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, nitro, amino, alquilamino inferior, carboxi, carboxamido, fenilo y bencilo. Se prefieren asimismo las formas N-óxido de los átomos de nitrógeno de los anillos que contienen nitrógeno. Cuando A es un anillo piridilo, el nitrógeno del anillo puede encontrarse en forma de N-óxido o el anillo puede encontrarse en forma de una sal de piridinio.
En relación con el anillo heterocíclico formado por B-C, se ha de comprender que dicho anillo no se puede seleccionar de entre todos los anillos heterocíclicos descritos anteriormente con respecto al significado del término, debido a los átomos a los que se enlazan B-C. Dicho anillo se limita a los anillos heterocíclicos monocíclicos no aromáticos que comprenden por lo menos dos átomos de nitrógeno. El anillo puede comprender heteroátomos adicionales y pueden estar parcialmente insaturados.
En particular, se prefieren los compuestos en los que B-C representa un enlace bivalente de 1 a 3 átomos. El enlace B-C, junto con los átomos a los que está unido, constituye un anillo heterocíclico no aromático. Los ejemplos comprenden aquellos en los que subestructura:
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es:
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o
En una forma preferida de la presente invención, B-C representa -CH2-(CH2)z-, estando z comprendido entre 1 y 4, preferentemente 1, 2 o 3, más preferentemente entre 1 o 2 y aún más preferentemente z es 1.
Los átomos que constituyen el enlace B-C pueden estar opcionalmente sustituidos, preferentemente por no más de tres sustituyentes. Es posible una amplia gama de sustituyentes y comprenden los grupos halo, alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, fenilo y bencilo.
Una forma preferida de la presente invención comprende los compuestos en los que B-C representa -CH2CH2-.
Preferentemente X es oxígeno o azufre, más preferentemente X es oxígeno.
En una forma de realización de la presente invención el anillo fundido A y el anillo que contiene el enlace bivalente B-C se sustituyen opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre los grupos halógeno y alquilo C1-6. Preferentemente, el anillo fundido A y el anillo que contiene el enlace bivalente B-C no se sustituyen.
R1 puede ser un grupo arilo, alquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido. Preferentemente, R1 es un grupo arilo o heterociclilo opcionalmente sustituido, más preferentemente un anillo fenilo, tienilo, pirrolilo o piridilo. R1 puede ser asimismo un grupo alquilfenilo -C1-6. Los anillos de R1 pueden estar opcionalmente sustituidos con grupos halo, hidroxi, nitro, -NR'R"(seleccionándose R' y R" independientemente de entre los grupos hidrógeno, alquilo C1-6 y C(O)R, siendo R un grupo alquilo C1-6, fenilo o heterociclilo), alquilo C1-12, fenilo y -O-Ra, en el que R es un alquilo C112, cicloalquilo C3-7, alquilo -C1-12 cicloalquilo C3-7, fenilo o alquilfenilo C1-12; y el grupo alquilo C1-12, fenilo o un Ra puede estar opcionalmente sustituido con grupos halo, -CN, -NR'R", -CO2R o -CONR'R", en los que R, R' y R" se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o alquilo C1-6. Preferentemente, el anillo es fenilo y está opcionalmente sustituido en la posición para o 4-.
R1 puede ser -fenilo sustituido con la cadena alquilo C1-10, sustituyéndose la cadena alquilo con halo, -CN, -NR'R", CO2R o -CONR'R", seleccionándose R, R' y R" independientemente de entre hidrógeno o alquilo C1-6. Preferentemente la cadena alquilo se encuentra en la posición 4 del anillo fenilo y los sustituyentes están enlazados al carbono del extremo libre del grupo alquilo.
R1 puede ser fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de entre los grupos halo, alquilo -C1-6, alquilhalo -C1-6, alquilo CN C1-6, alquilo -OC1-6 , alquilhalo -OC1-6, alquilo CO2NH2 -OC1-6, alquilo CN C1-6, alquilo -O C1-6 cicloalquilo C3-7, alquilo C6H5 -OC1-6, alquilo OCH3 -OC1-6, -OC6H5, halo -OC6H4, -CF3, -OCF3, -NR'R" (seleccionándose R y R" independientemente de entre los grupos hidrógeno, alquilo -C(O)C1-6, -C(O)C6H5, C(O)CH=CHCO2H, alquilo CO2H -C(O)C1-6, alquilo CO2CH3 -C(O)C1-6, alquilo C6H5 -C(O)C1-6, alquilo C6H4CH3 C(O)C1-6, alquilo C6H4OCH3 -C(O)C1-6 y alquilo C6H4halo -C(O)C1-6), -CO2H, alquilo -CO2C1-6, NO2, -OH, -C6H5, alquilo -C6H4C1-6, -C6H4halo y alquilo -OC(O)C1-6.
Preferentemente R1 es halofenilo, más preferentemente 4-clorofenilo.
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Los compuestos en los que R2 es hidrógeno no forman parte de la presente invención. Dichos compuestos resultan útiles como productos intermedios para la producción de compuestos de la presente invención en los que R2 no es hidrógeno.
Preferentemente R2 no es un alquilo -C1-6 sin sustituir o un alquilo -C(O)C1-6. En los nuevos compuestos de la presente invención, R2 no es un alquilo -C1-6 sin sustituir.
Cuando R2 es -CH2-R3, se prefiere que R3 sea arilo -(CH2)m o heterociclilo -(CH2)m, en los que m se encuentra entre 0 y 3. R3 puede ser bencilo (m = 1). Los átomos del anillo se pueden sustituir opcionalmente con una amplia gama de sustituyentes. Se prefieren los sustituyentes seleccionados de entre los grupos halo, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior y fenilo.
Cuando R2 es -C(Y)-R3, se prefiere que Y sea O. Se prefiere asimismo que R3 sea arilo -(CH2)m o heteroarilo (CH2)m, en los que m se encuentra entre 0 y 3. Se prefiere en particular que R3 sea arilo o heteroarilo (m = 0), y más preferentemente un heterociclo monocíclico con 5 o 6 elementos o un heterociclo bicíclico con 9 o 10 elementos o un grupo arilo.
Cuando R2 es -C(Y)CH2N(R4)R3 o C(Y)CH2SR3, R3 es preferentemente arilo -(CH2)m o heterociclilo -(CH2)m en los que m se encuentra entre 0 y 3. El propio heterociclilo se puede sustituir con un grupo oxo, hidroxi o alquilo inferior.
Mas preferentemente R3 es fenilo, naftilo, furilo, tienilo pirrolilo, H-pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, (comprendiendo 1,2,3- y 1,2,4-oxadiazolilos) tiazolilo, isoxazolilo, furazanilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, triazolilo (comprendiendo 1,2,3- y 1,3,4-triazolilos), tetrazolilo, tiadiazolilo, (comprendiendo 1,2,3-y 1,3,4-tiadiazolilos), piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, piranilo, pirazinilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1,3,5-tritianilo, triazinilo, 1H tieno[2,3c]pirazolilo, tieno[2,3-b]furilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazolilo, indazolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, uridinilo, purinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzotriazinilo, naftiridinilo o pteridinilo.
El anillo heterocíclico se puede fusionar con un anillo carbocíclico tal como fenilo, naftilo, indenilo, fluorenilo, azulenilo y antracenilo.
El arilo o heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con una amplia gama de sustituyentes, y preferentemente con alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, nitro, ciano y mono- o di-(alquilo C1-6) amino. Los sustituyentes comprenden asimismo fenilo, bencilo y heterociclilo.
Más preferentemente R3 se selecciona de entre fenilo, furilo, tienilo, piridilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo y benzoisoxazolilo.
Cuando R2 es -COR3, se prefiere asimismo que R3 sea fenilalquilo C1-10, en el que se sustituye el alquilo con halo, CN, -NR'R", -CO2R o -CONR'R", seleccionándose R, R' y R" independientemente de entre hidrógeno o un grupo alquilo inferior. Más preferentemente la cadena alquilo se encuentra en la posición 4 del anillo fenilo y los sustituyentes están unidos al carbono del extremo libre del grupo alquilo.
Cuando R2 es -CON(R4)R3 se prefiere que R4 sea hidrógeno y R3 sea arilo -(CH2)m o heteroarilo -(CH2)m. Preferentemente, m se encuentra comprendido entre 0 y 2, más preferentemente entre 0 y 1. Los átomos del anillo arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con una amplia gama de sustituyentes. Los sustituyentes preferidos comprenden los grupos halo, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior y fenilo.
Otra forma de realización preferida de la presente invención comprende aquellos compuestos en los que R2 es COR3 y el anillo fundido A contiene por lo menos un átomo de nitrógeno del anillo.
Se podrá apreciar que el compuesto de fórmula I y algunos derivados del mismo puede presentar por lo menos un centro asimétrico y, por lo tanto, pueden existir en más de una forma estereoisomérica. La presente invención comprende cada una de dichas formas individuales y las mezclas de las mismas, entre ellas los racematos. Los isómeros pueden separarse de un modo convencional mediante procedimientos cromatográficos o utilizando un agente de separación. Alternativamente, los isómeros individuales se pueden preparar mediante síntesis asimétrica utilizando productos intermedios quirales. Cuando el compuesto presenta por lo menos un doble enlace carbono-carbono, se puede presentar en las formas Z- y E y todas las formas isoméricas de los compuestos se encuentran comprendidas en la presente invención.
Las sales del compuesto de fórmula I son preferentemente farmacéuticamente aceptables, pero se podrá apreciar que las sales no farmacéuticamente aceptables entran asimismo en el ámbito de aplicación de la presente invención, ya que éstas resultan útiles como productos intermedios en la preparación de las sales farmacéuticamente aceptables.
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El término "derivados farmacéuticamente aceptables" comprende ésteres, profármacos, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los compuestos o los derivados. Los derivados farmacéuticamente aceptables pueden comprender cualquier sal, solvato, hidrato o cualquier otro compuesto farmacéuticamente aceptable que, cuando se administra a un paciente, puede proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula I o un metabolito o residuo del mismo con actividad antivírica.
Las sales farmacéuticamente aceptables comprenden sales de adición ácidas, sales de adición básicas, sales de ésteres farmacéuticamente aceptables y las sales de aminas cuaternarias y piridinios. Las sales de adición ácidas se forman a partir de un compuesto de la presente invención y un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable comprendiendo, pero sin limitarse a los mismos, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, toluenosulfónico, bencenosulfónico, acético, propiónico, ascórbico, cítrico, malónico, fumárico, maleico, láctico, salicílico, sulfámico o tartárico. El contraión de las aminas cuaternarias y piridinios comprenden cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, citrato, acetato, malonato, fumarato, sulfamato y tartrato. Las sales de adición básicas comprenden, pero sin limitarse a las mismas, sales tales como el sodio, potasio, calcio, litio, magnesio, amonio y alquilamonio. Asimismo, los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilos inferiores, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos dialquilo tales como el sulfato de dimetil y de dietilo; entre otros. Las sales se pueden realizar de un modo conocido, por ejemplo, tratando el compuesto con un ácido o base aptos la presencia de un disolvente apto.
Los compuestos de la presente invención se puede encontrar en forma cristalina o como solvatos (por ejemplo hidratos) y se pretende que ambas formas se encuentren dentro del ámbito de la presente invención. El término "solvato" es un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en la presente invención, un compuesto de la presente invención) y un disolvente. Dichos disolventes no han de interferir con la actividad biológica del soluto. Los disolventes pueden ser, a título de ejemplo, agua, etanol o ácido acético. Los procedimientos de solvatación resultan generalmente conocidos en la técnica.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos anti-RSV de fórmula I mencionados anteriormente, entre ellos los derivados farmacéuticos de los mismos y, opcionalmente, un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Excepto cuando se especifique lo contrario los términos "tratamiento" o "tratar", en el contexto de un procedimiento o utilización de la presente invención, comprende tanto los tratamientos terapéuticos como los preventivos.
En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, sus sales o los derivados farmacéuticamente aceptables de las mismas para utilizar en el tratamiento (terapéuticos o preventivo) de las infecciones por RSV.
Aunque la presente invención se ha descrito haciendo referencia al tratamiento del RSV y, en particular, el RSV humano, se podrá apreciar que la presente invención puede resultar asimismo útil en el tratamiento de otros virus de la subfamilia Pneumovirinae, más particularmente, los géneros Pneumovirus y Metapneumovirus, más particularmente las cepas animales y humanas del RSV y metaneumovirus.
En la presente memoria se describe un proceso para la producción de los compuestos de fórmula I. Dichos compuestos se pueden preparar utilizando el procedimiento descrito en los métodos siguientes.
El esquema 1 representa un proceso general para la fabricación de los compuestos de fórmula III. Los compuestos de fórmula III son productos intermedios, similares a los de fórmula I, pero en los que R2 es H.
Los compuestos de fórmula III se pueden preparar mediante unos materiales iniciales adecuados de fórmula II. Los métodos generales para la preparación de los ácidos 2-(aroil)benzoico y 3-(aroil)piridina-2-carboxílico de fórmula II se describen en Yamaguchi, M. et al. J. Med. Chem. 1993, 36, 4052-4060 y Natsugari H., et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 3106-3120.
Esquema 1
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Fórmula II Fórmula III
En general, un equivalente de un cetoácido de fórmula II apropiado se hace reaccionar con aproximadamente 3
5 equivalentes de una diamina apropiada de fórmula general H2N-B-C-NH2. La mezcla se calienta en reflujo de tolueno en un disolvente inerte, tal como tolueno o xileno, con un aparato de Dean-Stark durante un período comprendido entre 3 y 10 h. Se puede utilizar un catalizador, tal como un tosilato ácido. A continuación se deja enfriar la reacción y el producto se filtra y recristaliza en un disolvente apropiado. Si no se forma precipitado, el disolvente se evapora al vacío y el residuo se recristaliza o purifica mediante cromatografía flash o HPLC preparativa.
10 Los compuestos de fórmula III se pueden producir asimismo mediante los métodos descritos en la patente US n.º 4.058.529, Sulkowski, T. S., et al., J. Org. Chem. 1967, 32, 2180-2184 y Houlihan, W. J., et al., J. Med. Chem. 1975, 18, 182-185. Otros compuestos (nuevos) de fórmula I se pueden obtener mediante la acilación de compuestos de fórmula III, tal como se describe en el esquema 2.
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Fórmula III Fórmula I
20 En un método, dos equivalentes de diisopropiletilamina o trietilamina se añaden a un equivalente de un compuesto de fórmula III en THF a 0 °C. Se añade cloruro ácido, u otro agente de acilación, a la mezcla y se controla la reacción mediante HPLC. Cuando la reacción se ha completado se extingue la reacción con agua y se extrae el producto en un disolvente orgánico apropiado y trabajándose según procedimientos estándar. Se puede realizar asimismo una acilación similar mediante la reacción de un equivalente del compuesto de fórmula III con un
25 equivalente del cloruro ácido apropiado en xileno a 120 ºC durante un período comprendido entre 1 y 24 h. La reacción se deja enfriar a continuación y se aísla el producto. Alternativamente, se pueden tratar los compuestos de fórmula III con aproximadamente 2,2 equivalentes de un cloruro o anhídrido ácido apropiado en piridina a -5 ºC. La mezcla se deja desarrollar a temperatura ambiente y tras agitar durante un período comprendido entre 2 y 24 h, el producto se aísla mediante procedimientos estándar. Se puede realizar asimismo la acilación tratando el compuesto
30 apropiado de fórmula III con el ácido carboxílico apropiado (3 equivalentes), TFFH (3,3 equivalentes) y DIEA (3,3 equivalentes) en DMF y calentando a 45 ºC durante aproximadamente 14 días. Tras este tiempo el producto se aísla mediante procedimientos estándar.
Los compuestos de N-alquilados y N-sulfonilados de fórmula I se obtienen mejor utilizando diaminas N-sustituidas.
35 Éstas se pueden preparar mediante procedimientos conocidos, por ejemplo, tal como se describe en Kruse L.I., et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 781-789.
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En el que R2 es -CHR3 o -S(O)2R5, tal como ya se ha definido anteriormente en el sumario de la presente invención.
Por lo tanto, se disponen el cetoácido apropiado (2 equivalentes) y la diamina N-sustituida (1 equivalente) en clorobenceno, tolueno o xileno en un frasco equipado con un agitador y el separador de agua de Dean-Stark y se calienta a reflujo hasta que no se observe más agua para separar (1-8 h). El disolvente se extrae a continuación por destilación y se enfría el residuo. El residuo se puede purificar utilizando procedimientos estándar.
Los compuestos de fórmula I en los que R2 es una urea o tiourea se preparan utilizando el siguiente método.
Un equivalente del compuesto apropiado de fórmula III se hace reaccionar con un equivalente de isocianato o isotiocianato apropiado en THF o xileno a una temperatura comprendida entre 20 y 120 ºC durante un período comprendido entre 1 y 24 h. La reacción se deja enfriar y se filtra el producto, se lava y generalmente se recristaliza a partir de un disolvente apropiado. Si no se forma precipitado, el producto se puede purificar utilizando procedimientos cromatográficos estándar.
Otros compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante la adición, eliminación o modificación de los sustituyentes existentes. Ello se podría realizar utilizando técnicas estándar para la interconversión del grupo funcional, muy conocidas en la industria, tales como los descritos en Comprehensive organic transformations: a guide to funcional group preparations ("Integral de transformaciones orgánicas: una guía para las preparaciones de grupos funcionales") por Larock RC, Nueva York, VCH Publisher, Inc. 1989.
Los ejemplos de interconversiones de grupo funcional son: -C(O)R'NR" a partir de -CO2CH3 calentando con o sin cianuro de un metal catalítico, por ejemplo, NaCN y HNR'R" en CH3OH; -OC(O)R a partir de -OH con, por ejemplo, ClC(O)R en piridina; -NC-(S)NR'R" a partir de -NHR con un alquilisotiocianato o ácido tiociánico; -NRC(O)OR' a partir de -NHR con cloroformato de alquilo; -NRC(O)NR'R" a partir de -NHR mediante el tratamiento con un isocianato, por ejemplo, HN=C=O C o RN=C=O; -NRC(O)R' a partir de -NHR mediante el tratamiento con ClC(O)R' en piridina; -C(=NR)NR'R" a partir de -C(NR'R")SR con H3NR+OAc-por calentamiento en alcohol; -C(NR'R")SR a partir de -C(S)NR'R" con R-I en un disolvente inerte, por ejemplo, acetona; -C(S)NR'R" (en el que R' o R" no es hidrógeno) a partir de -C(S)NH2 con HNR'R"; -C(=NCN)-NR'R" a partir de -C(=NR'R")-SR con NH2CN calentando en alcohol anhidro, alternativamente a partir de -C(=NH)-NR'R" mediante el tratamiento con BrCN y NaOEt en EtOH; NR-C(=NCN)SR a partir de -NHR' mediante el tratamiento con (RS)2C=NCN; -NR"SO2R a partir de NHR' mediante el tratamiento con CISO2R por calentamiento en piridina; -NR'C(S)R a partir de -NR'C(O)R mediante el tratamiento con el reactivo de Lawesson [2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro]; -NRSO2CF3 a partir de -NHR con anhídrido tríflico y una base; -CH(NH2)CHO a partir de -CH(NH2)C(O)OR' con Na(Hg) y HCl/EtOH; -CH2C(O)OH a partir de -C(O)OH mediante el tratamiento con SOCl2, a continuación CH2N2, a continuación H2O/Ag2O; -C(O)OH a partir de -CH2C(O)OCH3 mediante el tratamiento con PhMgX/HX, a continuación anhídrido acético, a continuación CrO3; R-OC(O)R' a partir de RC(O)R' mediante R"HCO3; -CCH2OH a partir de -C(O)OR' con Na/R'OH; -CHCH2 a partir de -CH2CH2OH mediante la reacción de Chugaev; -NH2 a partir de -C(O)OH mediante la reacción de Curtius; NH2 a partir de -C(O)NHOH con TsCl/base, a continuación H2O; -CHC(O)CHR a partir de -CHCHOHCHR utilizando el reactivo de periodinano de Dess-Martin o CrO3/aqH2SO4/acetona; -C6H5CHO a partir de -C6H5CH3 con CrO2Cl2, CHO a partir de -CN con SnCl2/HCl; -CN a partir de -C(O)NHR con PCl5; -CH2R a partir de -C(O)R con N2H4/KOH.
Durante las reacciones se puede tener que proteger diversas partes. Los grupos protectores adecuados resultan muy conocidos en la industria y se han descrito en muchas referencias tales como Protecting Groups in Organic Synthesis ("Grupos protectores en síntesis orgánica"), TW Greene, Wiley Interscience, Nueva York, 1981.
Las abreviaturas que se pueden utilizar en la presente memoria, comprendiendo los esquemas I-II, y la sección experimental son los siguientes excepto cuando se indique lo contrario:
DCM: diclorometano DIEA: diisopropiletilamina DMF: dimetilformamida Et: etilo EtOAc: acetato de etilo Me: metilo MeOH: alcohol metílico MS: espectrometría de masas NMR: resonancia magnética nuclear Ph: fenilo HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento TEA: trietilamina TFA: ácido trifluoroacético TFFH: fluoro-N,N,N",N"-tetrametilformamidinio hexafluorofosfato THF: tetrahidrofurano TsCl: cloruro de tosilo TsOH: ácido toluenosulfónico
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La presente invención se refiere asimismo a composiciones terapéuticas que contienen por lo menos un compuesto de fórmula I comprendiendo las sales farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones pueden contener además uno o más otros compuestos con actividad antivírica con relación al RSV, tal como el Virazole, u otros agentes, tales como RespiGam o Synagis.
Las composiciones pueden, además, contener o administrarse en combinación con otros medicamentos para tratar los síntomas de la enfermedad, tales como por ejemplo medicamentos antinflamatorios.
El término "composición" pretende comprender la formulación de un principio activo con vehículos y excipientes convencionales, y asimismo con materiales de encapsulación como vehículo, para proporcionar una cápsula en la que el principio activo (con o sin otros vehículos) se encuentre rodeado por el vehículo de encapsulación.
Tal como podrán apreciar fácilmente los expertos en la materia, la vía de administración y la naturaleza del vehículo farmacéuticamente aceptable dependerá de la naturaleza del estado y del animal a tratar. Se considera que la elección de un vehículo o sistema de suministro particular, y la vía de administración las puede determinar fácilmente por un experto en la materia. En la preparación de cualquier formulación que contenga los compuestos se ha de tener cuidado para garantizar que la actividad del compuesto no se destruye en el proceso y que el compuesto puede llegar a su zona de acción sin destruirse. En algunas circunstancias puede resultar necesario proteger el compuesto con medios conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, la microencapsulación. De un modo similar, la vía de administración elegida ha ser tal que el compuesto alcance su zona de acción.
Las composiciones o formulaciones farmacéuticas comprenden aquellas aptas para la administración oral, rectal, intranasal, tópica (comprendiendo la bucal y la sublingual), vaginal o parenteral (comprendiendo la intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma apta para la administración por inhalación o insuflación. Se prevé que las composiciones se proporcionen siempre en una forma adecuada para la administración oral o intranasal, o por inhalación o insuflación.
Los compuestos de la presente invención, junto con un aditivo, vehículo o diluyente convencional, se puedan presentar de este modo en forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias de las mismas, y de tal forma que se puedan emplear en forma sólida, como comprimidos o cápsulas rellenas, o líquida como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas llenas de la misma, todas ellas para uso oral, en forma de supositorios para la administración rectal; o en forma de soluciones estériles inyectables por vía parenteral (comprendiendo la subcutánea).
Dichas composiciones farmacéuticas y las presentaciones unitarias de las mismas pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y dichas presentaciones unitarias pueden contener cualquier cantidad apta efectiva del principio activo correspondiente al intervalo de dosis diarias a utilizar. Las formulaciones que contienen diez (10) miligramos de principio activo o, de un modo más general, entre 0,1 y cien (100) miligramos, por comprimido, resultan por consiguiente aptas como presentaciones unitarias.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una amplia variedad de presentaciones orales y parenterales. Resultará evidente para los expertos en la materia que las siguientes presentaciones pueden comprender, como principio activo, tanto un compuesto de la presente invención como una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención.
Para la preparación de composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida comprenden polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispensables. Un vehículo sólido puede comprender una o más sustancias que puedan actuar asimismo como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes dispersantes, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimidos, o un material de encapsulación.
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En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que se encuentra en una mezcla con el principio activo finamente dividido.
En los comprimidos, el principio activo se mezcla con el vehículo que presenta la capacidad aglutinante necesaria en unas proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño pretendidos.
Los polvos y los comprimidos contienen preferentemente desde el cinco o el diez hasta aproximadamente el setenta por ciento del principio activo. Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera con un punto de fusión bajo, manteca de cacao y similares. El término "preparación" pretende comprender la formulación del principio activo con material de encapsulación como vehículo proporcionando una cápsula en la que el principio activo, con o sin vehículos, se encuentra rodeado por un vehículo, que, por lo tanto, se encuentra asociado al mismo. De un modo similar, se comprenden los sellos y las pastillas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y pastillas se pueden utilizar como formas sólidas aptas para la administración oral.
Para la preparación de supositorios, una cera con un punto de fusión bajo, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, se derrite en primer lugar y se dispersa homogéneamente el principio activo en la misma, mientras se agita. La mezcla homogénea fundida se vierte a continuación en moldes de un tamaño conveniente, se deja enfriar y de este modo se solidifica.
Las formulaciones aptas para la administración vaginal se pueden presentar como óvulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles que contienen, además del principio activo, aquellos vehículos que en la técnica se consideran como apropiados.
Las preparaciones en forma líquida comprenden soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones de agua o de agua y propilenglicol. Por ejemplo, las preparaciones líquidas para inyecciones parenterales se pueden formular como soluciones en una disolución acuosa de polietilenglicol.
Las composiciones estériles en forma líquida comprenden soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires estériles. El principio activo se puede disolver o suspender en un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril, un disolvente orgánico estéril o una mezcla de ambos.
Las composiciones según la presente invención se pueden formular de este modo para la administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo, inyección intravenosa o venoclisis continua) y se puede presentar en forma de dosis unitarias en ampollas, jeringas precargadas, venoclisis de pequeño volumen o en recipientes multidosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el principio activo se puede presentar forma de polvo, obtenido mediante el aislamiento aséptico del sólido estéril o por liofilización de la solución, para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos, antes de su utilización.
Las formas farmacéuticas aptas para utilizar como inyectables comprenden soluciones o dispersiones inyectables estériles y polvos estériles para usar sin preparación en soluciones inyectables estériles. Han de ser estables en las condiciones de fabricación y almacenamiento y se pueden conservar contra la oxidación y la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias u hongos.
Los expertos en la materia pueden determinar fácilmente las formulaciones apropiadas para los compuestos de la presente invención, utilizando procedimientos convencionales. La identificación de los intervalos preferidos de pH y de los excipientes adecuados, por ejemplo, antioxidantes, se realiza de un modo sistemático en la técnica (véase, por ejemplo Cleland et al., 1993). Se utilizan habitualmente sistemas amortiguadores para proporcionar unos valores de pH dentro un intervalo pretendido y comprenden amortiguadores de ácidos carboxílicos, por ejemplo acetato, citrato, lactato y succinato. Se dispone de diversos antioxidantes para dichas formulaciones, entre ellos compuestos fenólicos tales como el BHT o la vitamina E, agentes reductores, tales como la metionina o el sulfito, y quelantes de metales tales como el ácido edético.
El disolvente o medio de dispersión para la solución o dispersión inyectable puede contener cualquiera de los disolventes sistemas de vehículos convencionales para los compuestos, y puede contener, por ejemplo, agua, etanol, polioles (por ejemplo, glicerina, propilenglicol y macrogol líquido y similares), las mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, utilizando revestimiento tal como la lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de la dispersión y utilizando tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos se puede realizar cuando sea necesario mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, a los parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, el timerosal y similares. En muchos casos, se preferirá incorporar agentes para ajustar la osmolalidad, por ejemplo, azúcares o cloruro sódico. Preferentemente, la formulación inyectable será isotónica con respecto a la sangre. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede provocar utilizando en las composiciones agentes retrardantes de la absorción, por ejemplo, el monoestearato de aluminio y la gelatina. Las formas farmacéuticas adecuadas para su uso inyectable se pueden administrar por cualquier vía apropiada, comprendiendo la intravenosa, intramuscular, cerebral, intratecal, epidural o la venoclisis.
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Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando los principios activos en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con otros ingredientes diversos, tales como los especificados anteriormente, según proceda, seguido por la esterilización por filtrado. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando diversos principios activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes necesarios de aquellos especificados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son el secado al vacío o la liofilización de una solución esterilizada previamente por filtración del principio activo, además de los ingredientes adicionales pretendidos.
Cuando los principios activos están adecuadamente protegidos, se pueden administrar por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o con vehículo comestible asimilable, o se pueden introducir en una cápsula de gelatina dura o blanda, o se pueden comprimir en forma de comprimidos, o se pueden incorporar directamente con los alimentos de la dieta. Para la administración terapéutica oral, el principio activo se puede incorporar a los excipientes y utilizar en forma de comprimidos ingeridos, comprimidos bucales, pastillas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, pastillas y similares. Dichas composiciones y preparaciones comprenden preferentemente por lo menos un 1% en peso del principio activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones, por supuesto, puede variar y puede ser convenientemente que se encuentre entre el 5 y el 80% del peso de la unidad. La cantidad de principio activo en las composiciones terapéuticamente útiles ha de ser suficiente para obtener una dosificación adecuada.
Los comprimidos, pastillas, píldoras, cápsulas y similares pueden contener asimismo los componentes que se especifican a continuación: un aglutinante tal como la goma, la goma arábiga, el almidón de maíz o la gelatina; excipientes tales como el fosfato dicálcico, un agente de desintegración, tal como el almidón de maíz, el almidón de patata, el ácido algínico y similares; un lubricante como el estearato magnésico; y se puede añadir un edulcorante tal como la sacarosa, la lactosa o la sacarina o un aromatizante como la menta, el aceite de pirola o aromatizante de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido.
Se pueden utilizar otros materiales diversos como revestimientos o modificar de algún otro modo la forma física de la dosis unitaria. Por ejemplo, se pueden revestir comprimidos, píldoras o cápsulas con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener el principio activo, sacarosa como edulcorante, metilo y propilparabenos como conservantes, un colorante y un aromatizante, tal como el aroma de cerezo o de naranja. Por supuesto, cualquier material utilizado en la preparación de cualquier forma de dosis unitaria ha de ser farmacéuticamente pura y sustancialmente atóxica en las cantidades empleadas. Además, el(los) principio(s) activo(s) se puede(n) incorporar en preparaciones y formulaciones de liberación prolongada, comprendiendo aquellas que permiten la administración específica del péptido activo a regiones específicas del intestino.
Las soluciones acuosas aptas para uso oral se pueden preparar disolviendo el principio activo en agua y añadiendo colorantes, sabores, estabilizantes y espesantes, si se pretende de este modo.
Las suspensiones acuosas aptas para uso oral se pueden realizar dispersando el principio activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carmelosa sódica u otros agentes de suspensión conocidos.
Los vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables comprenden todos y cada uno de los solventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retrardantes de la absorción y similares. La utilización de dichos medios y agentes para los principios farmacéuticamente activos resulta muy conocida en la técnica. Excepto cuando un medio o agente convencional es incompatible con el principio activo, se contempla su utilización en las composiciones terapéuticas. Se pueden incorporar asimismo principios activos complementarios a las composiciones.
Se encuentran comprendidas asimismo las preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, poco antes de su utilización, en preparaciones en forma líquida para la administración oral. Dichas formas líquidas comprenden soluciones, suspensiones y emulsiones. Dichas preparaciones pueden contener, además del principio activo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, amortiguadores del pH, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes y similares.
Para la administración tópica en la epidermis, los compuestos según la presente invención se pueden formular como pomadas, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa o aceitosa con la adición de espesantes y/o gelificantes aptos. Las Lociones se pueden formular con una base acuosa o aceitosa y, en general, comprenden asimismo uno o más emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, agentes de suspensión, espesantes o colorantes.
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Las formulaciones aptas para la administración tópica en la boca comprenden pastillas para chupar con el principio activo en una base aromatizada, por lo general sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que contienen el principio activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga; y colutorios que contienen el principio activo en un vehículo líquido apto.
Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, pipeta o aerosol. Las formulaciones se pueden proporcionar en forma única o multidosis. En este último caso de un gotero o una pipeta, ello lo puede realizar el paciente administrando un volumen apropiado predeterminado de la solución o suspensión. En el caso de un aerosol, ello se puede realizar, por ejemplo, mediante una bomba de pulverización con dosímetro. Para mejorar la administración por vía intranasal y la retención, los compuestos según la presente invención se pueden encapsular en ciclodextrinas o formular con otros agentes de los que se espera que mejoren la administración y retención en la mucosa nasal.
La administración en las vías respiratorias se puede realizar asimismo mediante una formulación de aerosol en la que se proporciona el principio activo en un envase presurizado con un propulsor adecuado, tal como un compuesto clorofluorocarbonado (CFC), por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas apto. El aerosol puede comprender asimismo convenientemente un tensioactivo tal como la lecitina. La dosis de medicamento se puede controlar proporcionando una válvula dosificadora.
Alternativamente, los principios activos se pueden proporcionar en forma de polvo seco, por ejemplo, una mezcla pulverulenta del compuesto en una base de polvo apta, tal como lactosa, almidón, derivados del almidón tales como la hipromelosa y la povidona (PVP). Convenientemente, el vehículo pulverulento formará un gel en las fosas nasales. La composición de polvo se puede presentar en forma de dosis unitarias, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o en envases alveolados desde los que el polvo se puede administrar mediante un inhalador.
En las formulaciones destinadas a la administración en las vías respiratorias, entre ellas las formulaciones intranasales, el compuesto presentará generalmente un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo, aproximadamente comprendido entre 5 y 10 micrómetros o inferior. Dicho tamaño de partícula se pueden obtener por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante micronización.
Cuando se pretenda de este modo, se pueden utilizar formulaciones adaptadas para proporcionar una liberación prolongada del principio activo.
Las preparaciones farmacéuticas se presentan preferentemente en formas farmacéuticas unitarias. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del principio activo. La forma farmacéutica unitaria puede ser una preparación envasada, comprendiendo el envase unas cantidades discretas de la preparación, tales como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. Asimismo, la forma farmacéutica unitaria puede ser una cápsula, comprimido, sello o pastilla para chupar en sí, o puede ser el número apropiado de cualquiera de los mismos en forma envasada.
Resulta especialmente ventajoso formular las composiciones parenterales en una forma farmacéutica unitaria para facilitar su administración y la uniformidad de la dosificación. La forma farmacéutica unitaria, tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a unidades físicamente discretas aptas como dosis unitarias para los pacientes a tratar; cada unidad contiene una cantidad predeterminada del principio activo calculada para producir el efecto terapéutico pretendido junto con vehículo farmacéutico requerido. Los requisitos para las nuevas formas farmacéuticas unitarias vienen determinadas y dependen directamente de (a) las características únicas del principio activo y el efecto terapéutico particular a alcanzar, y (b) las limitaciones inherentes a la técnica de la formación de compuestos tales como un principio activo para el tratamiento de la enfermedad en pacientes vivos que presentan un proceso patológico en el que se deteriora la salud del organismo tal como se describe en detalle en la presente memoria.
La presente invención comprende asimismo los compuestos sin vehículo encontrándose los compuestos como forma farmacéutica unitaria.
La cantidad administrada del compuesto de fórmula I se puede encontrar comprendida aproximadamente entre 10 mg y 2.000 mg por día, dependiendo de la actividad del compuesto y la enfermedad a tratar.
Los líquidos o polvos para la administración intranasal, los comprimidos o cápsulas para la administración oral y los líquidos para la administración intravenosa constituyen las composiciones preferidas.
Datos experimentales Los espectros 1H NMR se registraron en un espectrómetro Bruker Avance DRX 400, AC 200 o AM 300. Los espectros se registraron en CDCl3, d6-acetona, CD3OD o d6-DMSO utilizando el pico de disolvente residual como referencia. Los desplazamientos químicos se indican en la escala δ en partes por millón (ppm) utilizando los siguientes criterios para asignar la multiplicidad: s (singulete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), m (multiplete) y el prefijo b (amplio). Los espectros de masas (ESI) se registraron en un espectrómetro Micromass Plataforma QMS o Finnigan LCQ Advantage. La cromatografía flash se realizó en gel de sílice 60 de 40 a 63 μm (Merck n.º 9385). La HPLC analítica se realizó utilizando una bomba Waters 600, un inyector automático Waters 717 y un detector Waters 490E UV. La HPLC preparativa se realizó utilizando una bomba Gilson 322 con un controlador de líquidos Gilson 215 y un detector HP1100 PDA. Ambos sistemas de HPLC emplearon columnas Phenomonex C8(2) utilizando tanto acetonitrilo como acetonitrilo conteniendo un 0,06% de TFA en agua o agua conteniendo un 0,1% de TFA.
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Método A
Un equivalente de un cetoácido apropiado de fórmula II se hace reaccionar con aproximadamente 3 equivalentes de una diamina apropiada de fórmula general H2N-B-C-NH2. La mezcla se calienta a reflujo en un disolvente inerte, tal como tolueno o xileno, con un aparato de Dean-Stark durante un período comprendido entre 3 y 10 h. Se puede utilizar un catalizador, tal como un tosilato ácido. Tras dicho período, se deja enfriar la reacción y el producto se filtra y recristaliza en un disolvente apropiado. Si no se forma precipitado, el disolvente se evapora al vacío y el residuo se recristaliza o purifica mediante cromatografía flash o HPLC preparativa.
Los métodos para la formación de los compuestos de fórmula III se basan en los descritos en la patente US n.º 4.058.529, Sulkowski, T. S., et al., J. Org. Chem. 1967, 32, 2180-2184 y Houlihan, W. J., et al., J. Med. Chem. 1975, 18, 182-185.
Método B
Dos equivalentes de diisopropiletilamina o trietilamina se añaden a un equivalente del compuesto de fórmula III en THF a 0 °C. Un cloruro ácido, u otro agente de acilación, se añade a la mezcla y la reacción se controla mediante HPLC. Cuando la reacción se ha completado, la reacción se extingue con agua y el producto se extrae en EtOAc. El EtOAc se lava posteriormente con una disolución 1:1 de NH4Cl(aq) sat.: agua y 1:1 Na2CO3(aq) sat: agua y Na2CO3(aq) sat. El EtOAc se secó (Na2SO4), el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se cristalizó o purificó por cromatografía flash utilizando EtOAc/hexanos o mediante HPLC preparativa.
Método C
Un equivalente del compuesto apropiado de la fórmula III se hace reaccionar con un equivalente de cloruro ácido apropiado en xileno a 120 ºC durante un período comprendido entre 1 y 24 h. La reacción se deja enfriar y el producto se filtra y se recristaliza en un disolvente apropiado. Si no se forma precipitado, la reacción se purifica mediante cromatografía flash o HPLC preparativa.
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Método D
Las diaminas N-alquiladas se pueden preparar según el procedimiento descrito en Kruse L. I., et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 781-789.
El cetoácido apropiado (2 equivalentes) y la diamina N-sustituida (1 equivalente) en clorobenceno, tolueno o xileno se disponen en un frasco equipado con un agitador y el separador de agua Dean-Stark. La mezcla se calienta a reflujo hasta que no se observa más agua a separar (1 a 8 h) y a continuación se destila el disolvente y se enfría el residuo. El residuo se purifica utilizando cromatografía flash o HPLC preparativa.
Método E
Un equivalente del compuesto apropiado de fórmula III se hace reaccionar con un equivalente de isocianato o isotiocianato apropiado en THF o xileno a una temperatura comprendida entre 20 y 120 ºC durante un período comprendido entre 1 y 24 h. La reacción se deja enfriar a continuación y el producto se filtra, se lava y se recristaliza en un disolvente apropiado. Si no se forma precipitado, la reacción se purifica mediante cromatografía flash o HPLC preparativa.
Método F
Dos equivalentes de ácido o éster bórico, cinco equivalentes de Na2CO3 y paladio en carbón (catalítico) o 0,1 equivalentes del aducto [PdCl2 (dppf)] (dicloro[1,1'-bis (difenilfosfina)ferroceno]paladio (II) diclorometano) se añaden al compuesto apropiado de fórmula III sustituido con bromo en DME/H2O (93:7). La reacción se calienta hasta 50 °C durante un período comprendido entre 1 y 4 h. La reacción se enfría, se filtra y se evapora al vacío para proporcionar un residuo sólido o aceitoso. A continuación se recristaliza o purifica el residuo por cromatografía flash utilizando EtOAc/hexanos o mediante HPLC preparativa.
Método G
Tres equivalentes de ácido o éster bórico, seis equivalentes de K2CO3 y 0,3 equivalentes de tetraquis(trifenilfosfina)paladio se añaden al compuesto apropiado de fórmula III sustituido con bromo en tolueno. La reacción se calienta hasta 100 ºC durante un período comprendido entre 1 y 24 h. La reacción se inactiva con CH2Cl2 y se lava con agua. La capa de CH2Cl2 se seca (Na2SO4) y se evapora al vacío para proporcionar un residuo sólido o aceitoso. A continuación se recristaliza o purifica el residuo por cromatografía flash utilizando EtOAc/hexanos o mediante HPLC preparativa.
Método H
El cloruro o anhídrido o isocianato o isotiocianato (2,2 eq) ácido se añade directamente para los líquidos o como disolución en piridina (~ 1M) para los sólidos a una disolución del compuesto apropiado de fórmula III (0,1 mmol) en piridina (500 μl) a -5 ºC. La reacción se agita y se deja que se caliente a temperatura ambiente durante un período comprendido entre 2 y 24 h y tras lo que se ha consumido el material inicial. La reacción se diluye posteriormente con agua y se extrae con CH2Cl2 (3x). Los extractos combinados de CH2Cl2 se lavan con NaOH 1N (3x) y HCl al 10% (3x). En el caso de los productos básicos se omite el lavado ácido y en el caso de los productos ácidos se omite el lavado básico. En el caso de los productos neutros o básicos, se mejora notablemente la pureza bruta agitando el extracto combinado de CH2Cl2 en presencia de una resina de carbonatos (MP-carbonato ~ 3 eq) durante un período comprendido entre 0,5 y 12 h. Los extractos de CH2Cl2 se secan (MgSO4) y el disolvente se evapora al vacío. Los productos brutos se purifican posteriormente por cromatografía flash utilizando un sistema disolvente EtOAc/hexanos.
Método I
Una mezcla de un ácido carboxílico apropiado (3 eq) y TFFH (3,3 eq) se suspendió en DMF anhidra (0,25 M) e DIEA (3,3 eq) en nitrógeno. La mezcla se calentó hasta 45 °C durante 30 min. Dicha disolución se añadió al compuesto apropiado de fórmula III (1 eq) en nitrógeno y se calentó hasta 45 °C durante 14 días. La mezcla de la reacción se transfirió a un tubo de 10 ml y se diluyó con CH2Cl2 (2 ml). La fase orgánica se lavó con ácido cítrico al 10% (2 ml), NaHCO3(aq) sat. (2 ml) y se evaporó hasta secarse. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre sílice, utilizando metanol al 0,4% / CH2Cl2 como eluyente, para aislar el producto pretendido.
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Método J
Este método es una adaptación del método descrito por Copéret, C. et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 1740-1741. Se añadió peróxido de hidrógeno al 30% (10 eq) a una disolución de un compuesto apropiado de Fórmula I o de
5 Fórmula III (1 eq) y trioxorhenio al 2.5% molar en CH2Cl2 (4x volumen de la disolución de peróxido de hidrógeno) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche y a tras dicho período se diluyó la mezcla con agua y se agitó durante 30 minutos adicionales. A continuación, se separó el CH2Cl2 y se continuó extrayendo la capa acuosa con CH2Cl2 (2x). Se secaron los extractos combinados y se evaporó el disolvente al vacío para obtener el producto pretendido que se purificó mediante cristalización o cromatografía según procediese.
10
Método K
Se produjo un sustrato apropiado de fórmula I, en la que R2 = 6-fluoronicotinoil o 6-cloronicotinoil, utilizando el método H. A dicho sustrato se añadió un excedente de una amina apropiada. En un disolvente apto, tal como THF o
15 etanol, se calentó la mezcla en un recipiente cerrado hasta aproximadamente 150 ºC durante un período comprendido entre 1 y 5 horas (o 60 ºC durante 72 h, en el caso de que el nucleófilo sea hidracina). Tras dicho tiempo el disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía flash o HPLC preparativa.
Método L
20 Un compuesto fenólico apropiado de fórmula III se aciló según el método H. A continuación se realizó la hidrólisis del éster disolviendo el producto en un volumen mínimo de metanol y se trató con un excedente de NaOH 1M (aq) a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se acidificó a continuación, se extrajo con diclorometano y se purificó mediante cromatografía flash para obtener un compuesto fenólico de fórmula I.
25 Si se pretende de este modo, la conversión de dicho fenol en un éter de fenilo se realizó a continuación utilizando técnicas estándar conocidas en la industria, tales como las descritas en el Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry ["Manual de Vogel de Química Orgánica Práctica"] por BS Furniss et al., Harlow, Longman Scientific Technical, 1989 o Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1. Los productos en bruto se purificaron posteriormente utilizando
30 cromatografía flash o HPLC preparativa.
Método M
Este método implica el desplazamiento nucleofílico de R2 cuando representa el 2-haloetanoilo. Una disolución o
35 suspensión de un compuesto apropiado de fórmula I (R2 = COCH2Br) (1 eq) y una amina apropiada (3 eq) se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se dejó evaporar hasta que se secó, se liofilizó el residuo a partir de acetonitrilo al 30% / agua y el producto crudo resultante se purificó mediante HPLC preparativa.
Método N
40 Este método se utilizó para preparar el compuesto 153.
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Se añadió cloruro de aluminio (2,88 mol) a una suspensión agitada de anhídrido 3,4-piridina (1,31 mol) de clorobenceno (1,21) a temperatura ambiente para proporcionar una suspensión de color naranja y se calentó hasta 45 110 °C durante 5 h. La mezcla se enfrió y se hidrolizó cuidadosamente con agua (2 l), se calentó a reflujo durante 1 h, se filtró en caliente y se secó para proporcionar un sólido marrón. El sólido se suspendió en agua (3,5 l) y se alcalinizó con una disolución de NaOH al 10% (350 ml). La disolución resultante se filtró, se acidificó a un pH = 3,1 con HCl 2N. El precipitado formado se filtró y se sometió a reflujo con etanol (2 l) para proporcionar un sólido blanco (67 g). Dicho material se disolvió en NaOH al 10% (400 ml), se acidificó a un pH = 6,3 con HCl 2N y se filtró para
50 producir el ácido 3-(4-cloro-benzoil)-isonicotínico (53 g) como un sólido blanco.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,59 (d, J 8,6 Hz, 2H), 7,68 (d, J 8,6 Hz, 2H), 7,88 (dd, J 0,7, 5,0 Hz, 1H), 8,74 (d, J 0,7 Hz, 1H), 8,93 (d, J 5,0 Hz, 1H), 13,9 (bs, 1H) ppm.
55 El ácido 3-(4-cloro-benzoil)-isonicotínico (53 g) y la etilendiamina (67,7 ml) en xileno (1,8 l) se sometieron a reflujo durante 4 h. La disolución se filtró en caliente y el filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar un sólido amarillo (58 g). Dicho material se recristalizó en etanol para proporcionar el compuesto 153 como un sólido blanco (46,4 g).
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1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,12 (bs, 1H, NH), 3,19 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 7,36 (d, J 8,8 5 Hz, 2H), 7,63 (d, J 8,8 Hz, 2H), 7,66 (dd, J 1,1, 4,9 Hz, 1H), 8,64 (d, J 1,1 Hz, 1H), 8,79 (d, J 4,9 Hz, 1H) ppm, MS m/z ([M+H]+) 286
Los métodos descritos anteriormente se utilizaron para realizar los compuestos descritos en las tablas 1 a 3 que se presentan a continuación. Se obtuvieron todos los compuestos descritos en las tablas. Las tablas indican un número
10 de referencia del compuesto, su estructura, masa observada (no calculada) y el método utilizado para realizar el compuesto (basándose en los diversos materiales iniciales correspondientes). La masa observada para los dos compuestos marcados con * no se ha indicado.
Tabla 1: Compuestos de la Fórmula III (intermedios). 15
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(continuación) (continuación) Tabla 3: Compuestos de la presente invención (Fórmula I en la que A es heteroarilo)
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Método O: Separación de estereoisómeros mediante cromatografía quiral
Los compuestos seleccionados de la presente invención se pueden separar en estereoisómeros simples mediante HPLC utilizando columnas de cromatografía con una fase quiral estacionaria. Por ejemplo, los compuestos 5 racémicos siguientes se separaron en enantiómeros en las condiciones que se detallan a continuación.
Columna: Chirex 3014 (Chirex (S)-Val y (R)-NEA)) 250 × 10,0 mm
Longitud de onda del detector: 220 nm
10 Separación del compuesto 336 Fase móvil A: Hexano Fase móvil B: Isopropanol Caudal: 4 ml/min
15 Elución isocrática: 93% Fase móvil A, 7% Fase móvil B Duración: 50 minutos Temperatura de la columna: 35 °C. Volumen de inyección: 25 μl
20 Separación del compuesto 352 Fase móvil A: Hexano Fase móvil B: Etanol Caudal: 4 ml/min Temperatura de la columna: 25 °C.
25 Volumen de inyección: 15 μl
Cronograma de gradientes:
Tiempo (min)
% Fase móvil B
0
15
15
20
23
20
24
15
29
15
30 Separación del compuesto 363 Fase móvil A: Hexano Fase móvil B: Isopropanol Caudal: 4 ml / min Temperatura de la columna: 50 °C.
35 Volumen de inyección: 15 μl
Cronograma de gradientes:
Tiempo (min)
% Fase móvil B
0
17
25
35
26
17
31
17
40 Separación del compuesto 368 Fase móvil A: Hexano Fase móvil B: Etanol Caudal: 4 ml/min Temperatura de la columna: 25 °C.
45 Volumen de inyección: 15 μl Cronograma de gradientes:
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Tiempo (min)
% Fase móvil B
0
5
15
25
24
25
25
5
30
5
Separación del compuesto 381 Fase móvil A: Hexano
5 Fase móvil B: Etanol Caudal: 4 ml / min Temperatura de la columna: 30 °C. Volumen de inyección: 20 μl
10 Cronograma de gradientes:
Tiempo (min)
% Fase móvil B
0
3
15
20
24
20
25
3
30
3
Separación del compuesto 414 Fase móvil A: Hexano
15 Fase móvil B: Etanol Caudal: 4 ml / min Elución isocrática: 92% Fase móvil A, Fase 8% móvil B Duración: 25 minutos Temperatura de la columna: 40 °C.
20 Volumen de inyección: 20 μl
Tabla 4: Separación de enantiómeros utilizando una columna Chirex 3014
Número de compuesto
Tiempo de retención del Enantiómero A (min) Tiempo de retención del Enantiómero B (min)
336
6,7 7,4
352
20,4 21,3
363
17,6 19,5
368
15,8 16,9
381
20,8 21,9
414
21,5 22,3
Columna: Chiracel OD-H (250 mm x 4,6 mm)
25 Elución isocrática: hexano: etanol (70:30) Detector de longitud de onda: 254 nm Caudal: 0,7 ml/min Volumen de inyección: 20 μl Temperatura de la columna: 25 °C.
30 Tabla 5: Separación de enantiómeros utilizando una columna Chiracel OD-H
Número de compuesto
Tiempo de retención del Enantiómero A (min) Tiempo de retención del Enantiómero B (min)
153
15,4 12,4
363
89,6 55,1
414
23,8 17,6
Método P: Separación de los compuestos de tipo III mediante la formación de la sal diastereomérica
Una mezcla del compuesto 153 (1,0 g, 3,5 mmol) y (R)-(-)-1,1'-binaftil-2,2'-diilo hidrógeno fosfato (0,85 g, 2,44 mmol, 0,7 eq) en etanol (90 ml) se sometió a reflujo hasta que se formó una disolución clara. Tras 15 minutos, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se continuó agitando mientras se enfriaba con hielo durante 1,5 h. La sal cristalina blanca se filtró, se lavó con etanol (5 ml) y se secó en aspiración durante 30 minutos para obtener 1,09 g de la sal.
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La sal blanca se suspendió en agua (25 ml) y se alcalinizó con una disolución de NaOH al 10% (0,7 ml) a un pH =
11. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml, 2 x 75 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una di solución saturada de NaCl, se secaron (MgSO4) y se concentraron para proporcionar el compuesto 153B (0,49 g) en forma de polvo blanco.
El (R)-(-)-1,1'-binaftil-2,2'-diilo hidrógeno fosfato se recuperó de la capa acuosa acidificada (pH = 2) mediante extracción con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron (MgSO4) y se concentraron para proporcionar un polvo blanco (0,54 g).
Ensayos antivíricos contra el RSV
Método Q: Protocolo de ensayo antivírico contra el RSV
Los compuestos de la presente invención se analizaron con respecto a su actividad antivírica contra el virus respiratorio sincicial. Los ensayos del efecto citopático (CPE) se realizaron sustancialmente tal como se describe en las publicaciones (véase, por ejemplo Watanabe et al., J. Virological Methods, 1994, 48, 257). Se realizaron diluciones seriadas de los compuestos a analizar en el medio de ensayo. Se infectaron células HEp2 (1,0 x 104 células / pocillo) con el RSV en una multiplicidad de infección (moi) baja (por ejemplo, RSV A2 en una moi de 0,01) y se añadieron 100 μl a los cultivos de los que se valoraba la actividad antivírica y se añadieron células sin virus a los que se analizaba la citotoxicidad. Los ensayos se incubaron durante aproximadamente 5 días a 37 ºC en un en una atmósfera de CO2 al 5%. El alcance del CPE se determinó mediante el metabolismo del colorante vital bromuro de 3(4,5-dimetiltiaxol-2-il)-2,5-defeniltetrazolio (MTT). Se realizó una reserva de 3 mg/ml de MTT en medio el de ensayo y se añadieron 100 μl a cada pocillo, tomando la concentración final del MTT a 1 mg/l. Tras 2 horas de incubación a 37 ºC, la disolución del MTT en el medio se retiró y se añadieron 200 μl de isopropanol para disolver los cristales del colorante vital. Se agitaron las placas y se leyó la absorbancia a 540 nm. Las concentraciones del compuesto que inhibían el CPE en un 50% (EC50) y desarrollaban citotoxicidad (CC50) se calcularon utilizando un programa de ajuste de curvas de Excel.
Los datos representativos para los compuestos de la presente invención contra el RSV A2 se representan en las Tablas 7 y 8 en las que los valores de EC50 se encuentran en los intervalos A: < 100 ng/ml, B: 100 - 250 ng/ml y C: 250 - 1.000 ng/ml.
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Tabla 7: Datos antivíricos contra el RSV A2 para los compuestos de la Tabla 3 (continuación)
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Tabla 8: Datos antivíricos contra el RSV A2 para los compuestos de las Tablas 4 y 5 (enantiómero B)
N.º de compuesto Intervalo de Actividad 336B A 352B A 363B A 368B A 381B A 414B A
Método R: Ensayo de fusión del RSV
5 Unos compuestos seleccionados de la presente invención se analizaron con respecto a su capacidad para inhibir los procesos de fusión esenciales del virus respiratorio sincicial.
Generación de constructos RSV-F
10 Se generaron sintéticamente oligonucleótidos de ADN sintético monocatenario que codificaban las partes de la glucoproteína del RSV A2 F que incorporan los codones óptimos y sin potencial de adición de poli(A) o de sitios de empalme (Mason et al., WO0242326). Se generó una F de longitud completa fijada a la membrana sustancialmente según el procedimiento descrito en el documento anterior y en Morton et al., Virology, 2003, 311, 275.
15 Ensayo sobre la formación de sincicios
La actividad de fusión de los constructos RSV-se determinó en 293 células sustancialmente según el procedimiento descrito en Morton et al., Virology, 2003, 311, 275. Por ejemplo: las células en seis placas con pocillos con
20 aproximadamente el 80% de confluencia se sometieron a transfección mediante la adición de ADN plasmidial (2 mg / pocillo) realizándose los constructos de interés en una disolución de CaPO4 durante 4 horas. Tras el choque con glicerol y el lavado, las células sometidas a transfección se sometieron a tripsina y se añadieron 1,5 × 104 células / pocillo a placas con 96 pocillos que contenían diluciones seriadas semilogarítmicas del compuesto de ensayo. Se analizó la formación de sincicios mediante una inspección visual y se cuantificó al cabo de 48 horas tras la
25 transfección mediante la adición de 20 μl de CellTiter 96 One Solution (Promega), seguido por una incubación de 4 horas a 37 °C. A continuación se detuvo la reacción de color mediante la adición de 25 μl de SDS al 10% a cada pocillo y se determinó la absorbencia a 492 nm. La concentración del compuesto que reduce la absorbencia con respecto a los cultivos de control sin tratamiento en un 50% (EC50) se calculó utilizando un programa de ajuste de curvas de Excel.
30 Los datos representativos para los compuestos de la presente invención se muestra en el Cuadro 9, donde los valores de EC50 se encuentran en los rangos A: ml <750 ng /, B: 750-1500 ng/ml y C: 1.500-2.250 ng/ml.
Tabla 9: Datos del ensayo sobre la fusión del RSV 35
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Método S: Modelo del RSV en ratas del algodón
El modelo en ratas del algodón se realizó sustancialmente tal como se describe en las publicaciones (Wyde et al,
40 Antiviral Res. 2003, 60, 221). En pocas palabras, unas ratas del algodón con un peso comprendido entre 50 y 100 g se anestesiaron ligeramente con isoflurano y se les administró por vía oral 100 mg/kg/día del compuesto o vehículo de control. La infección vírica se realizó 2 horas tras el tratamiento ratas anestesiadas de forma similar mediante instilación intranasal con aproximadamente 1000 TCID50 de RSV A2 por animal. Cuatro días después de la inoculación del virus, se sacrificó cada rata del algodón, se retiraron sus pulmones y se determinaron los valores de
45 RSV por placa de ensayo.
Tabla 10: Datos del modelo del RSV con ratas del algodón
Número del compuesto % de reducción de virus Control
352
68 336
96 Método T: Modelo del RSV en ratones Balb/c
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El modelo en ratones se realizó sustancialmente tal como se describe en Cianci et al. (Antimicrobial Agents and
5 Chemotherapy. ["Agentes antimicrobianos y quimioterapia"]. 2004, 48, 413). En pocas palabras, se pesaron hembras de ratones Balb/c de ocho semanas de edad, se anestesiaron por vía intraperitoneal con Avertin™ y se administró el compuesto o vehículo por vía oral 6 horas antes de la infección. Se inocularon los ratones por vía intranasal con aproximadamente 10.000 TCID50 de RSV A2 por animal. Tres días después de la inoculación del virus, se sacrificó cada ratón y se retiraron sus pulmones y se determinaron los valores de RSV por placa de ensayo.
10 Tabla 1: Datos del modelo del RSV con ratones Balb/c
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Los expertos en la materia podrán apreciar que se pueden realizar numerosas variaciones y/o modificaciones a la
15 presente invención, tal como demuestran las formas de realización específicas, sin apartarse del el alcance de la presente invención según se ha descrito ampliamente. Las presentes formas de realización se han de considerar, por lo tanto, en todos los sentidos como ilustrativas y no limitativas.
A lo largo de la presente memoria y las reivindicaciones siguientes, excepto cuando el contexto requiera lo contrario,
20 la palabra "comprenden" y variaciones tales como "comprende" y "comprendiendo", se entenderán que implican la inclusión de un número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas pero no la exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.
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REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN
La presente lista de referencias citadas por el solicitante se presenta únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de patente europea. Aunque la recopilación de las referencias se ha realizado muy cuidadosamente, no se pueden descartar errores u omisiones y la Oficina Europea de Patentes declina toda responsabilidad en este sentido.
Documentos de patente citados en la descripción
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Documentos que no corresponden a patentes citados en la descripción
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Claims (70)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula I
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    5 Fórmula I
    o una sal y derivados farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
    A, junto con los átomos a los que se enlaza, constituye un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido;
    10 el enlace B-C, junto con los átomos a los que se enlaza, constituye un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con un número de átomos en el anillo comprendido entre 5 y 8;
    R1 se selecciona de entre el grupo alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo -(CH2)nC3-7, cicloalquenilo
    15 -(CH2)nC4-7, arilo -(CH2)n, arilo -(CH2)n alquilo C1-12, arilo -(CH2)n alquenilo C2-12, arilo -(CH2)n alquinilo C2-12, y heterociclilo -(CH2)n; n está comprendido entre 0 y 6 y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos;
    R2 se selecciona de entre los grupos -CH2R3, -C(Y)R3, -C(Y)OR3, -C(Y)N(R4)R3, -C(Y)CH2N(R4)R3, -C(Y)CH2SR3 y
    20 S(O)wR5, en los que R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo (CH2)mC3-7, cicloalquenilo -(CH2)mC4-7, arilo -(CH2)m, arilo -(CH2)m alquilo C1-12, arilo -(CH2)m alquenilo C2-12, arilo (CH2)n alquinilo C2-12, y heterociclilo -(CH2)n; y cuando R2 es -CH2R3, o -C(Y)R3, R3 se selecciona asimismo de -S-R5 y -O-R5, m está comprendido entre 0 y 6; R4 es hidrógeno o alquilo C1-6; R5 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, bencilo, arilo o heterociclilo; w es 0, 1 o 2; y los grupos alquilo, alquenilo,
    25 alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos;
    X e Y se seleccionan independientemente de entre O, S y NR6, seleccionándose R6 independientemente de entre hidrógeno y los grupos alquilo C1-6, hidroxi y alcoxi C1-6; y
    30 en el que un anillo o grupo opcionalmente sustituido es un anillo o grupo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógenos, los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo (CH2)pC3-7, cicloalquenilo -(CH2)pC4-7, arilo -(CH2)p, heterociclilo -(CH2)p, alquilo -C6H4S(O)tC1-6, -C(Ph)3, - (CH2)pZ, COZ ,-CN, -OR, -O-(CH2)1-6-R, -O-(CH2)1-6-OR, -OCOR, -COR, -COOR, -OCONR'R", -NR'R", -NRCOR', NRCONR'R", -NRC(S)NR'R", -NRSO2R', -NRCOOR', -C(NR)NR'R", CRNOR', -C(=NOH)NR'R", CONR'R",
    35 C(=NCN)-NR'R", -C(=NR)NR'R", -C(=NR')SR", -NR'C(=NCN)SR", -CONRSO2R', -C(S)NR'R", -S(O)tR, -SO2NR'R", SO2NRCOR', -OS(O)2R, -PO(OR)2 y -NO2; en los que p está comprendido entre 0 y 6, t entre 0 y 2, Z es un aminoácido enlazado en el extremo N seleccionado de entre el grupo que consiste en alanina, asparagina, ácido aspártico, ácido glutámico, glutamina, glicina, ácido pipecólico, ácido α-aminobutírico, ácido α-aminopropanoico y ácido iminodiacético, enlazándose Z mediante un átomo de nitrógeno enlazado a un aminoácido enlazado en el
    40 extremo N al átomo de carbono, y seleccionándose cada R, R' y R" independientemente de entre H, los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo, alquilarilo heterociclilo C1-6 y alquilheterociclilo C1-6, en los que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, alquilarilo C1-6 o alquilheterociclilo C1-6, pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a seis de los mismos o distintos grupos halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -CO2H, CF3, CN, fenilo, NH2 o -NO2; o cuando
    45 R y R" se unen al mismo átomo de nitrógeno, pueden, junto con el átomo al se encuentran unidos, constituir un anillo heterocíclico que comprende nitrógeno de 5 a 7 elementos;
    en el que cuando el sustituyente opcional es, o comprende, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o heterociclilo, el grupo puede por sí mismo estar opcionalmente sustituido con de uno a seis de
    50 los mismos o distintos átomos halógenos, grupos hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, haloalquilo C1-6, fenilo, bencilo, -CN, alquilo -C(O)-C1-6, mercapto, -NH2, mono- o di-(alquilo inferior) amino o -NO2;
    en el que cualquiera de los anillos de R1 se encuentra opcionalmente sustituido con grupos halo, hidroxi, nitro, NR'R" (en el que R y R" se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-6 y -C(O)R, en el que R 55 es alquilo C1-6, fenilo o heterociclilo), alquilo C1-12, fenilo y -O-Ra, en el que Ra es alquilo -C1-12, cicloalquilo -C3-7, alquilo -C1-12 cicloalquilo C3-7, fenilo o alquilfenilo C1-12; y el grupo alquilo C1-12, fenilo o Ra se puede encontrar
    imagen2
    opcionalmente sustituido con los grupos halo, -CN, -NR10R11, -CO2R12 o -CONR10R11, en los que R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-6;
    en el que cualquier nitrógeno opcionalmente sustituido que contiene un anillo heterocíclico comprende sales de 5 piridinio y la forma N-óxido de nitrógenos de anillo aptos; y
    en el que cualquier grupo carbocíclico o heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido se puede sustituir asimismo opcionalmente con uno o dos grupos = O; para utilizar en el tratamiento de infecciones en las que intervienen virus de la subfamilia Pneumovirinae.
    10
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 no es un alquilo -C1-6 sin sustituir o un alquilo -C(O)-C1-6 sin sustituir.
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 no es un alquilo -C1-6 sin sustituir. 15
  4. 4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el anillo A representa un anillo piridilo opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, furilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido o isoxazolilo opcionalmente
    20 sustituido.
  5. 5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que el anillo A es un anillo piridilo opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido o anillo pirazinilo opcionalmente sustituido.
    25 6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que el anillo A es un anillo piridilo opcionalmente sustituido.
  6. 7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre los grupos halo, -NH2, NO2, alquilo C1-6, arilo y heterociclilo; en el que los grupos arilo y heterocicilo están opcionalmente sustituidos con halo, alquilo C1-6 o
    30 sustituidos con haloalquilo C1-6; y, cuando el anillo A contiene uno o más nitrógenos del anillo, los sustituyentes opcionales se seleccionan además de entre los N-óxidos de uno o más de los nitrógenos del anillo y las sales de piridinio del mismo.
  7. 8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con un sustituyente
    35 seleccionado de entre el grupo halo, alquilo C1-6, C6H5-CH3-C6H4-, CF3-C6H4-, piridilo, NO2; y cuando el anillo A contiene uno o más nitrógenos del anillo, los sustituyentes opcionales se seleccionan además de un N-óxido que constituye un nitrógeno del anillo y las sal de piridinio de un nitrógeno del anillo.
  8. 9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el anillo A no está sustituido. 40
  9. 10. Compuesto según la reivindicación 1, de fórmula IV
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    Fórmula IV 45
    o una sal farmacéuticamente aceptable, un N-óxido o un derivado del mismo, en el que B-C, X, R1 y R2 son según se define en la reivindicación 1.
  10. 11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R2 se selecciona de entre -CH2R3, -C(Y)R3,
    50 -C(Y)OR3, -C(Y)N(R4)R3, -C(Y)CH2N(R4)R3, -C(Y)CH2SR3 y -S(O)wR5, en el que R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo -C1-12, alquenilo -C2-12, alquinilo -C2-12, cicloalquilo -(CH2)mC3-7, cicloalquenilo -(CH2)mC4-7, arilo -(CH2)m, arilo (CH2) alquilo C1-12, arilo -(CH2)m alquenilo C2-12, arilo -(CH2)m alquinilo C2-12, heterociclilo -(CH2)m, y cuando R2 es CH2R3 o -C(Y)R3, R3 se selecciona asimismo de entre -S-R5 y-O-R5; m está comprendido entre 0 y 6, R4 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, R5 se selecciona de entre los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, bencilo, arilo y heterociclilo; w es 0, 1 o 2, y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre los grupos alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, haloalquilo C1-6 (comprendiendo CF3), hidroxi, mercapto, nitro, ciano, NH2, mono-o di-(alquilo C1-6) amino, fenilo, bencilo y heterociclilo.
    imagen3
  11. 12.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es -CH2-R3, y R3 es arilo -(CH2)m o heterociclilo -(CH2)m y m está comprendido entre 0 y 3, y el anillo arilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido.
  12. 13.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es -COR3 y R3 es un grupo arilo o heterociclilo y está opcionalmente sustituido.
  13. 14.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 12 o 13 en el que R3 es fenilo, naftilo, furilo, tienilo pirrolilo, H-pirrolilo, prrolinilo, pirrolidinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, (comprendiendo 1,2,3- y 1,2,4-oxadiazolilos) tiazolilo, isoxazolilo, furazanilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, triazolilo (comprendiendo 1,2,3- y 1,3,4-triazolilos), tetrazolilo, tiadiazolilo, (comprendiendo 1,2,3- y 1,3,4-tiadiazolilos), piridilo, pirimidinilo, piridazinil, piranilo, pirazinilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1,3,5-tritianilo, triazinilo, 1H tieno[2,3-c]pirazolilo, tieno[2,3-b]furilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazolilo, indazolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, uridinilo, purinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzotriazinilo, naftiridinilo o pteridinilo opcionalmente sustituidos.
  14. 15.
    Compuesto según la reivindicación 14, en el que R3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre los grupos alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, haloalquilo C1-6 (comprendiendo CF3), hidroxi, mercapto, nitro, ciano, NH2, mono- o di- (alquilo C1-6) amino, fenilo, bencilo y heterociclilo.
  15. 16.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es -CON(H)R3, y R3 es arilo -(CH2)m o heteroarilo -(CH2)m y m está comprendido entre 0 y 2; y el anillo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre los grupos halo, alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6 y fenilo.
  16. 17.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en el que el enlace -B-C- es un enlace opcionalmente sustituido de fórmula -CH2-(CH2)z, en el que z está comprendido entre 1 y 4.
  17. 18.
    Compuesto según la reivindicación 17, en el que z es 1 o 2.
  18. 19.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que -B-C- es un enlace de fórmula -CH2CH2-.
  19. 20.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que el enlace -B-C- está opcionalmente substituido con no más de tres sustituyentes opcionales, los sustituyentes seleccionados de entre los grupos halo, alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6 fenilo y bencilo.
  20. 21.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que el enlace -B-C- no está sustituido.
  21. 22.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que X es oxígeno o azufre.
  22. 23.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que R1 es un grupo arilo o heterociclilo opcionalmente sustituido.
  23. 24.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa un anillo fenilo, tienilo, pirrolilo, piridilo o un grupo alquilfenilo -C1-6, en el que anillos los se sustituyen opcionalmente con los grupos halo, hidroxi, nitro, -NR'R", alquilo C1-12, fenilo y -O-Ra; en el que R' y R" se seleccionan independientemente de entre los grupos hidrógeno, alquilo C1-6 y -C(O)R, siendo R alquilo C1-6, fenilo o heterociclilo; Ra, es alquilo -C1-12, ciclocalquilo -C3-7, alquilo -C1-12 cicloalquilo C3-7, fenilo o alquilfenilo C1-12; y el grupo alquilo C1-12, fenilo o Ra está opcionalmente sustituido con grupos halo, -CN, -NR10R11, CO2R12 o -CONR10R11, en los que R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o alquilo C1-6.
  24. 25.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que R1 es fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de entre los grupos halo, alquilo -C1-6, alquilhalo -C1-6, alquilo CN C1-6, alquilo -O C1-6 , alquilhalo -OC1-6, alquilo CO2NH2 -OC1-6, alquilo CN C1-6, alquilo -OC1-6 cicloalquilo C3-7, alquilo C6H5 -OC1-6, alquilo OCH3 -OC1-6, -OC6H5, halo -OC6H4, -CF3, -OCF3, -NR'R", -CO2H, alquilo -CO2C1-6, NO2, -OH, -C6H5, alquilo -C6H4C16, -C6H4halo y alquilo -OC(O)C1-6; en los que R y R" se seleccionan independientemente de entre los grupos hidrógeno, alquilo -C(O)C1-6, -C(O)C6H5, -C(O)CH=CHCO2H, alquilo CO2H -C(O)C1-6, alquilo CO2CH3 -C(O)C1-6, alquilo C6H5 -C(O)C1-6, alquilo C6H4CH3 -C(O)C1-6, alquilo C6H4OCH3 -C(O)C1-6 y alquilo C6H4halo -C(O)C1-6.
  25. 26.
    Compuesto según la reivindicación 25 en el que R1 es fenilo sustituido con halo, alquilo -OC1-6, alquilhalo -C1-6, alquilo CO2NH2 -OC1-6, alquilo CN -OC1-6, alquilo -OC1-6 cicloalquilo C3-7, alquilo C6H5 -OC1-6 o alquilo OCH3 -OC1-6,.
    imagen4
  26. 27. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en el que R1 es 4-clorofenilo. 5
  27. 28. Compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable
    o derivado del mismo, para utilizar en el tratamiento de infecciones en las que intervienen virus de la subfamilia Pneumovirinae mediante la inhibición de los procesos de fusión del virus.
    10 29. Compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable
    o derivado del mismo, para utilizar en el tratamiento de mamíferos infectados con virus de la subfamilia Pneumovirinae.
  28. 30. Compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable
    15 o derivado del mismo, para utilizar en la prevención de la infección de mamíferos con virus de la subfamilia Pneumovirinae.
  29. 31. Compuesto I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, para utilizar en el tratamiento de infecciones en las
    que intervienen de los géneros Pneumovirus o Metapneumovirus. 20
  30. 32. Compuesto I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, para utilizar en el tratamiento del virus respiratorio sincicial (RSV).
  31. 33. Compuesto I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, para utilizar en el tratamiento del metaneumovirus 25 humano.
  32. 34. Compuesto de fórmula I,
    imagen1
    Fórmula I 30 sus sales y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en el que
    A, junto con los átomos a los que se enlaza, representa un anillo piridilo opcionalmente sustituido, un piridazinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido o anillo pirazinilo opcionalmente sustituido;
    35 B-C es un enlace opcionalmente sustituido de fórmula -CH2-(CH2)z-, en el que z se encuentra comprendido entre 1 y 4;
    R1 se selecciona de entre el grupo alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo -(CH2)nC3-7, cicloalquenilo
    40 -(CH2)nC4-7, arilo -(CH2)n, arilo -(CH2)n alquilo C1-12, arilo -(CH2)n alquenilo C2-12, arilo -(CH2)n alquinilo C2-12 y heterociclilo -(CH2)n; n está comprendido entre 0 y 6 y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos;
    R2 se selecciona de entre los grupos -CH2R3, -C(Y)R3, -C(Y)OR3, -C(Y)N(R4)R3, -C(Y)CH2N(R4)R3, -C(Y)CH2SR3 y
    45 S(O)wR5, en los que R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo (CH2)mC3-7, cicloalquenilo -(CH2)mC4-7, arilo -(CH2)m, arilo C1-12 alquilo -(CH2)m, arilo C2-12 -(CH2)m alquenilo, arilo (CH2)n alquinilo C2-12, y heterociclilo -(CH2)m; y cuando R2 es -CH2R3, o -C(Y)R3, R3 se selecciona asimismo de -S-R5 y -O-R5, m está comprendida entre 0 y 6; R4 es hidrógeno o alquilo C1-6; R5 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, bencilo, arilo o heterociclilo; w es 0, 1 o 2, y los grupos alquilo, alquenilo,
    50 alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos; siempre que R2 no sea un grupo alquilo C1-6 sin sustituir;
    X e Y se seleccionan independientemente de entre O, S y NR6, seleccionándose R6 independientemente de entre hidrógeno y los grupos alquilo C1-6, hidroxi y alcoxi C1-6;
    55 en el que un anillo opcionalmente sustituido o un grupo es un anillo o grupo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógenos, los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo (CH2)pC3-7, cicloalquenilo -(CH2)pC4-7, arilo -(CH2)p, heterociclilo -(CH2)p, alquilo -C6H4S(O)tC1-6, -C(Ph)3, - (CH2)pZ, COZ ,-CN, -OR, -O-(CH2)1-6-R, -O-(CH2)1-6-OR, -OCOR, -COR, -COOR, -OCONR'R", -NR'R", -NRCOR', NRCONR'R", -NRC(S)NR'R", -NRSO2R', -NRCOOR', -C(NR)NR'R", CRNOR', -C(=NOH)NR'R", CONR'R", C(=NCN)-NR'R", -C(=NR)NR'R", -C(=NR')SR", -NR'C(=NCN)SR", -CONRSO2R', -C(S)NR'R", -S(O)tR, -SO2NR'R", SO2NRCOR', -OS(O)2R, -PO(OR)2 y -NO2; en los que p está comprendido entre 0 y 6, t entre 0 y 2, Z es un aminoácido enlazado en el extremo N seleccionado de entre el grupo que consiste en alanina, asparagina, ácido aspártico, ácido glutámico, glutamina, glicina, ácido pipecólico, ácido α-aminobutírico, ácido α-aminopropanoico y ácido iminodiacético, enlazándose Z mediante un átomo de nitrógeno enlazado a un aminoácido enlazado en el extremo N al átomo de carbono, y seleccionándose cada R, R' y R" independientemente de entre H, los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, arilo, alquilarilo heterociclilo C1-6 y alquilheterociclilo C1-6, en los que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, alquilarilo C1-6 o alquilheterociclilo C1-6, pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a seis de los mismos o distintos grupos halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, -CO2H, CF3, CN, fenilo, NH2 o -NO2; o cuando R y R" se unen al mismo átomo de nitrógeno, pueden, junto con el átomo al se encuentran unidos, constituir un anillo heterocíclico que comprende nitrógeno de 5 a 7 elementos;
    imagen5
    en el que cuando el sustituyente opcional es, o comprende, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o heterociclilo, el grupo puede por sí mismos estar opcionalmente sustituido con de uno a seis de los mismos o distintos átomos halógenos, grupos hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-C1-6, alquilo, fenilo, bencilo, CN, alquilo-C(O)-C1-6, mercapto, -NH2, mono- o di-(alquilo C1-6) amino o -NO2;
    en el que los anillos de R1 se encuentran opcionalmente sustituidos con grupos halo, hidroxi, nitro, -NR'R" (en el que R y R" se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-6 y -C(O)R, en el que R es alquilo C1-6, fenilo o heterociclilo), alquilo C1-12, fenilo y -O-Ra, en el que Ra es alquilo -C1-12, cicloalquilo -C3-7, alquilo -C1-12 cicloalquilo C3-7, fenilo o alquilfenilo C1-12; y el grupo alquilo C1-12, fenilo o Ra se puede encontrar opcionalmente sustituido con los grupos halo, -CN, -NR10R11, -CO2R12 o -CONR10R11, en los que R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-6;
    en el que cualquier nitrógeno opcionalmente sustituido que contiene un anillo heterocíclico comprende sales de piridinio y la forma N-óxido de nitrógenos de anillo aptos; y
    en el que cualquier grupo carbocíclico o heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido se puede sustituir asimismo opcionalmente con uno o dos grupos = O.
  33. 35.
    Compuesto según la reivindicación 34, o una sal o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre los grupos halo, -NH2, NO2, alquilo C1-6, arilo y heterociclilo, estando los grupos arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con los grupos halo, alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con halo y, cuando el anillo A contiene uno o más nitrógenos del anillo, los sustituyentes opcionales se seleccionan además de N-óxidos de uno o más de los nitrógenos del anillo.
  34. 36.
    Compuesto según la reivindicación 34, o una sal o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de entre los grupos halo, alquilo C1-6, C6H5-CH3-C6H4-, CF3-C6H4-, piridilo y NO2, y cuando el anillo A contiene uno o más nitrógenos del anillo, los sustituyentes opcionales se seleccionan además de N-óxidos de uno o más de los nitrógenos del anillo.
  35. 37.
    Compuesto según la reivindicación 34, o una sal o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el anillo A no está sustituido.
  36. 38.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 34 a 37, o una sal o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 se selecciona de entre -CH2R3, -C(Y)R3, -C(Y)OR3, -C(Y)N(R4)R3, C(Y)CH2N(R4)R3, -C(Y)CH2SR3 y -S(O)wR5, en el que R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo -C1-12, alquenilo -C212, aqlquinilo -C2-12, cicloalquilo -(CH2)mC3-7, cicloalquenilo -(CH2)mC4-7, arilo -(CH2)m, arilo -(CH2) alquilo C1-12, arilo (CH2)m alquenilo C2-12, arilo -(CH2)m alquinilo C2-12, heterociclilo -(CH2)m, y cuando R2 es -CH2R3 o -C(Y)R3, R3 se selecciona asimismo de entre -S-R5 y-O-R5; m está comprendido entre 0 y 6, R4 es hidrógeno o un grupo alquilo C16, R5 se selecciona de entre los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, bencilo, arilo y heterociclilo; w es 0, 1 o 2, y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre los grupos alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, haloalquilo C1-6 (comprendiendo CF3), hidroxi, mercapto, nitro, ciano, NH2, mono- o di-(alquilo C1-6) amino, fenilo, bencilo y heterociclilo, en los que uno o más sustituyentes están opcionalmente sustituidos.
  37. 39.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 34 a 38, o una sal o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es -CH2-R3, y R3 es arilo -(CH2)m o heterociclilo -(CH2)m y m está comprendido entre 0 y 3, y el anillo arilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido.
  38. 40.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 34 a 38, o una sal o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es -COR3 y R3 es un grupo arilo o heterociclilo y está opcionalmente sustituido.
  39. 41.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 39 o 40, o una sal o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es fenilo, naftilo, furilo, tienilo pirrolilo, H-pirrolilo, prrolinilo, pirrolidinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, (comprendiendo 1,2,3- y 1,2,4-oxadiazolilos) tiazolilo, isoxazolilo, furazanilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, triazolilo (comprendiendo 1,2,3- y 1,3,4-triazolilos), tetrazolilo, tiadiazolilo, (comprendiendo 1,2,3- y 1,3,4-tiadiazolilos), piridilo, pirimidinilo, piridazinil, piranilo, pirazinilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1,3,5-tritianilo, triazinilo, 1H tieno[2,3-c]pirazolilo, tieno[2,3-b]furilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazolilo, indazolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, uridinilo, purinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzotriazinilo, naftiridinilo o pteridinilo opcionalmente sustituidos.
  40. 42.
    Compuesto según la reivindicación 34, o una sal o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre los grupos alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, haloalquilo C1-6 (incluyendo CF3), hidroxi, mercapto, nitro, ciano, NH2, mono- o di- (alquilo C1-6) amino, fenilo, bencilo y heterociclilo, estando los grupos fenilo, bencilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos.
  41. 43.
    Compuesto según la reivindicación 34, o una sal o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es-CON(H)R3, y R3 es arilo -(CH2)m o heteroarilo -(CH2)m y m está comprendido entre 0 y 2; y el anillo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre los grupos halo, alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6 y fenilo.
  42. 44.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 34 a 43, o una sal o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que z es 1 o 2.
  43. 45.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 34 a 44, o una sal o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que -B-C- es un enlace de fórmula -CH2CH2-.
  44. 46.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 34 a 44, o una sal o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el enlace -B-C- está opcionalmente substituido con no más de tres sustituyentes opcionales, los sustituyentes seleccionados de entre los grupos halo, alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6 fenilo y bencilo.
  45. 47.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 34 a 45, o una sal o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el enlace -B-C- no está sustituido.
  46. 48.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 34 a 47, o una sal o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es oxígeno o azufre.
  47. 49.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 34 a 48, o una sal o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es oxígeno.
  48. 50.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 34 a 49, o una sal o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es un grupo arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido.
  49. 51.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 34 a 50, o una sal o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es un anillo fenilo, tienilo, pirrolilo, piridilo o un grupo alquilfenilo -C1-6, en el que anillos los se sustituyen opcionalmente con los grupos halo, hidroxi, nitro, -NR'R", alquilo C1-12, fenilo y -O-Ra; en el que R' y R" se seleccionan independientemente de entre los grupos hidrógeno, alquilo C1-6 y -C(O)R, siendo R alquilo C1-6, fenilo o heterociclilo; Ra, es alquilo -C1-12, ciclocalquilo -C3-7, alquilo -C1-12 cicloalquilo C3-7, fenilo o alquilfenilo C1-12; y el grupo alquilo C1-12, fenilo o Ra está opcionalmente sustituido con grupos halo, -CN, -NR10R11, CO2R12 o -CONR10R11, en los que R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o alquilo C1
    imagen6
  50. 6.
  51. 52. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 34 a 50, o una sal o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de entre los grupos halo, alquilo -C1-6, alquilhalo -C1-6, alquilo CN C1-6, alquilo -OC1-6 , alquilhalo -OC1-6, alquilo CO2NH2 -OC1-6, alquilo CN C1-6, alquilo -OC1-6 cicloalquilo C3-7, alquilo C6H5 -OC1-6, alquilo OCH3 -OC1-6, -OC6H5, halo -OC6H4, -CF3, OCF3, -NR'R", -CO2H, alquilo -CO2C1-6, NO2, -OH, -C6H5, alquilo -C6H4C1-6, -C6H4halo y alquilo -OC(O)C1-6; en los que R y R" se seleccionan independientemente de entre los grupos hidrógeno, alquilo -C(O)C1-6, -C(O)C6H5, C(O)CH=CHCO2H, alquilo CO2H -C(O)C1-6, alquilo CO2CH3 -C(O)C1-6, alquilo C6H5 -C(O)C1-6, alquilo C6H4CH3 C(O)C1-6, alquilo C6H4OCH3 -C(O)C1-6 y alquilo C6H4halo -C(O)C1-6.
    imagen7
  52. 53. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 34 a 50, o una sal o un derivado farmacéuticamente 5 aceptable del mismo, en el que R1 es halofenilo.
  53. 54. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 34 a 50, o una sal o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es de 4-clorofenilo.
    10 55. Compuesto, según la reivindicación 34, o una sal o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es C(O)-R3 y R3 es arilo -(CH2)m o heteroarilo (CH2)m, en el que m está comprendido entre 0 y 6, y el grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido.
  54. 56. Compuesto, según la reivindicación 34, o una sal o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en el 15 que A es piridilo.
  55. 57. Compuesto, según la reivindicación 34, o una sal o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 se selecciona de entre fenilo, furilo, tienilo, piridilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzo[b]
    20 furanilo, benzo[b]tiofenilo y benzoisoxazolilo.
    imagen8
    Fórmula IV 25
    sus sales y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que B-C, R1, R2 y X son según se define en la
    reivindicación 34.
  56. 59. Compuesto, según la reivindicación 58, o una forma N-óxido y una sal de piridinio del mismo, en el que R2 es
    30 C(O)R3 y R3 es arilo -(CH2)m o heteroarilo (CH2)m, en el que m está comprendido entre 0 y 6, y el grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido.
  57. 60. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 58 a 59, o una forma N-óxido y una sal de piridinio del mismo, en el que R1 es fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de entre los grupos halo, 35 alquilo -C1-6, alquilhalo -C1-6, alquilo CN C1-6, alquilo -O C1-6, alquilhalo -OC1-6, alquilo CO2NH2 -OC1-6, alquilo CN C1-6, alquilo -OC1-6 cicloalquilo C3-7, alquilo C6H5 -OC1-6, alquilo OCH3 -OC1-6, -OC6H5, halo -OC6H4, -CF3, -OCF3, -NR'R", CO2H, alquilo -CO2C1-6, NO2, -OH, -C6H5, alquilo -C6H4C1-6, -C6H4halo y alquilo -OC(O)C1-6; en los que R y R" se seleccionan independientemente de entre los grupos hidrógeno, alquilo -C(O)C1-6, -C(O)C6H5, -C(O)CH=CHCO2H, alquilo CO2H -C(O)C1-6, alquilo CO2CH3 -C(O)C1-6, alquilo C6H5 -C(O)C1-6, alquilo C6H4CH3 -C(O)C1-6, alquilo
    40 C6H4OCH3 -C(O)C1-6 y alquilo C6H4halo -C(O)C1-6.
  58. 61. Compuesto según la reivindicación 58, o una forma N-óxido y una sal de piridinio del mismo, en el que R1 es halofenilo.
    45 62. Compuesto según la reivindicación 58, o una forma N-óxido y una sal de piridinio del mismo, en el que R1 es 4clorofenilo.
  59. 63. Compuesto según la reivindicación 58, o una forma N-óxido y una sal de piridinio del mismo, en el que R3 se selecciona de entre fenilo, furilo, tienilo, piridilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3
    50 triazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzo[b] furanilo, benzo[b]tiofenilo y benzoisoxazolilo.
  60. 64. Compuesto según la reivindicación 34, seleccionado del grupo que consiste en:
    55 9b-(4-clorofenil)-1-(4-fluorobenzoil)-1,2,3,9b-tetrahidroimidazo[1',2':1,5]pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(4-fluorobenzoil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,6,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona;
    imagen9
    3a-(4-clorofenil)-3-propionil-1,2,3,3a-tetrahidro-3,6,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(4-fluorobenzoil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-propionil-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3-(4-fluorobenzoil)-3a-p-tolil-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3-propionil-3a-p-tolil-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(4-fluorobenzoil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,4,7,8a-tetraazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3[2-(4-metoxifenil)-acetil]-1,2,3,3a-tetrahidro-3,4,7,8a-[tetraazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-propionil-1,2,3,3a-tetrahidro-3,4,7,8a-tetraazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3-[2-(4-metoxifenil)-acetil]-3a-p-tolil-1,2,3,3a-tetrahidro-3,6,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(2-clorofenil)-3-(4-fluorobenzoil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(2-clorofenil)-3-propionil-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-[2-(4-metoxifenil)-acetil]-1,2,3,3a-tetrahidro-3,6,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3-(4-fluorobenzoil)-3a-(4-trifluorometilfenil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,6,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3-[2-(4-metoxifenil)-acetil]-3a-(4-trifluorometilfenil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,6,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3-[2-(4-metoxifenil)-acetil]-3a-(4-trifluorometilfenil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8 -ona; 3-propionil-3a-(4-trifluorometilfenill)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,6,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-[2-(4-metoxifenil)-acetil]-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta-[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(4-fluorobenzoil)-5-oxi-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(4-fluorobenzoil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,6,8a-tetraazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-propionil-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,6,8a-tetraazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3-(4-fluorobenzoil)-3a-p-tolil-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,6,8a-tetraazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3-propionil-3a-p-tolil-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,6,8a-tetraazaciclopenta[a]inden-8-ona, 3-(4-fluorobenzoil)-3a-(4-metoxifenil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,6,8a- triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-bromofenil)-3-(4-fluorobenzoil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-bromofenil)-3-(4-fluorobenzoil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,6,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 9b-(4-clorofenil)-1-(4-fluorobenzoil)-1,2,3,9b-tetrahidroimidazo[1',2':1,2]pirrolo[3,4-b]piridina-5-ona; 3a-(4-etilfenil)-3-(4-fluorobenzoil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-etilfenil)-3-propionil-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(piridina-3-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(6-cloropiridina-3-carbonilo)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(6-cloropiridazina-3-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-bromofenil)-3-(6-fluoropiridina-3-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-bromofenil)-3-(6-fluoropiridina-3-carbonilo)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,6,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(6-fluoropiridina-3-carbonilo)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta-[a]inden-8-ona; 9b-(4-clorofenil)-1-(6-fluoropiridina-3-carbonil)-1,2,3,9b-tetrahidroimidazo[1',2':1,2]pirrolo[3,4-b]piridina-5-ona; 9b-(4-clorofenil)-1-(6-fluoropiridina-3-carbonil)-1,2,3,9b-tetrahidroimidazo[1',2':1,5]pirrolo[3, 4-b]piridina-5-ona; 3a-(4-etilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)-acetil]-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-etilfenil)-3-(4-fluorobenzoil)-5-oxi-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta-[a]inden-8-ona; 3a-(4-etilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)-acetil]-5-oxi-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-etilfenil)-5-oxi-3-propionil-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-etilfenil)-3-(6-fluoropiridina-3-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta-[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(6-fenoxipiridina-3-carbonilo)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(2-tiofeno-2-iltiazol-4-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]tiofeno-1-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8ona; 3-(benzo[b]tiofeno-3-carbonilo)-3a-(4-clorofenil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(quinolina-2-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(2-piridin-3-iltiazol-4-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(5-metilisoxazol-3-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(1,3-ditmetil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(5-metil-2-trifluorormetifurano-3-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8-a-triazaciclopenta[a]inden-8ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-carbonilo)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(5-fenil-tiofeno-2-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(4-fenil-[1,2,3]tiadiazol-5-carbonil)-1,2,3,3-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-[1-(4-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carbonil]- 1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(2-feniltiazol-4-carbonilo)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(3,5-dirmetilisoxazol-4-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(2-metil-5-fenilfurano-3-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3-[2-(4-clorofenoxi)-piridin-3-carbonil]-3a-(4-clorofenil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-[2-(4-fluorofenoxi)-piridin-3-carbonil]-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(2-etilsulfanilpiridin-3-carbonilo)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(2-metilsulfanilpiridin-3-carbonilo)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(2-pentilsulfanilpiridin-3-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(2-fenilsulfanilpiridin-3-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(2-propolsulfanilpiridin-3-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(2-p-tolilsulfanilpiridin-3-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(2-cloropiridin-3-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(2-fenoxipiridin-3-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3-(5-bromopiridina-3-carbonil)-3a-(4-clorofenil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(5-feniletinilpiridin-3-carbonilo)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; éster metílico del ácido 3-[3a-(4-clorofenil)-8-oxo-1,2,3a,8-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-3carbonil]isonicotínico; 3a-(4-clorofenil)-3-(5-hex-1-inilpiridin-3-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(5-tiofen-2-ilpiridin-3-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridin-3-carbonil]-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-[3-metil-5-(4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-il)-isoxazol-4-carbonil]-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8atriazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(2,5-dimetilfuran-3-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta-[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(furan-2-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil.)-3-(furan-3-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(4,5-dimetilfuran-2-carbonil)-1,2,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(5-feniletinilfuran-2-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; dimetilamida del ácido 4-[3a-(4-clorofenil)-8-oxo-1,2,3a,8-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-3-carbonil]-5metilfuran-2-sulfónico; 3a-(4-clorofenil)-3-[1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carbonil]-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8ona; 3a-(4-clorofenil)-3-[1-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carbonil]-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(2,5-dimetil-2H- pirazol-3-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a (4-clorofenil)-3-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carbonilo)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(2-fenil-2H-pirazol-3-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(1-fenil-5-propil-1H-pirazol-4-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8 -ona; 3-(5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-carbonil)-3a-(4-clorofenil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8ona; 3-(4-bromo-2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carbonil)-3a-(4-clorofenil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8ona; 3-(4-bromo-2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carbonil)-3a-(4-clorofenil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(5-metil-1-o-tolil-1H-pirazol-4-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(tiofeno-3-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(tiofeno-2-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(tieno[3,2-b]tiofeno-2-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(5-piridina-2-iltiofeno-2-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazacicloopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(5-nitrotiofen-3-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(5-nitro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3-(5-cloro-4-metoxitiofen-3-carbonil)-3a-(4-clorofenil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3-(5-bromotiofen-2-carbonil)-3a-(4-clorofenil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3-(5-bromo-4-metoxitiofen-3-carbonil)-3a-(4-clorofenil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(5-metanosulfoniltiofen-2-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-[5-(2-metiltiazol-4-il)]-tiofen-2-carbonil]-1,2,3,3a-tetrahidro,3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(4-metoxitiofen-3-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(3-clorotiofen-2-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3-(3-cloro-4-metanosulfonilotiofen-2-carbonil)-3a-(4-clorofenil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(2-metiltiazol-4-carbonilo)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3-(3-bromotiofen-2-carbonil)-3a-(4-clorofenil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3-([2,2']bitiofenil-5-carbonil)-3a-(4-clorofenil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3-(benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-3a-(4-clorofenil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(isoxazol-5-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(3-etoxitiofen-2-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3-(3-cloro-4-metiltiofen-2-carbonil)-3a-(4-clorofenil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(3-metil-5-fenilisoxazol-4-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; éster metílico del ácido 6-(3a(4-clorofenil)-8-oxo-1,2,3a,8-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-3carbonil]nicotínico; 3a-(4-clorofenil)-3-(6-cloro-piridin-2-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3-(5-cloro-2-metilsulfanilpirimidin-4-carbonil)-3a-(4-clorofenil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(piridin-2-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-([1,2,3]tiadiazol-4-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(4-metil-2-piazin-2-iltiazol-5-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3-(benzofurano-2-carbonil)-3a-(4-clorofenil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3-(benzo[c]isoxazol-3-carbonil)-3a-(4-clorofenil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(4,5-dicloroisotiazol-3-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-[5-(4-metoxifenil)-oxazol-4-carbonil]-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(5-fenil-oxazol-4-carbonilo)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(4-isopropil-[1,2,3]tiadiazol-5-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-[3-(4-metoxifenil)-isoxazol-5-carbonil]-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-[3-(4-clorofenil)]-isoxazol-5-carbonil]-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(4-metil-2-piridina-2-iltiazol-5-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(2-p-toliltiazol-4-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(4-metil-2-tiofeno-2-iltiazol-5-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-[2-(4-clorofenil)-tiazol-4-carbonil]-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(3-fenilisoxazol-5-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(4-metil-2-piridin-3-iltiazol-5-carbonil)-1,2,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3-(2-cloro-5-isopropiltiazol-4-carbonil)-3a-(4-clorofenil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-[5-metil-1-(4-nitrofenil)-1H-[1,2,4]-triazol-3-carbonil]-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8atriazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-[2-(4-metoxifenil)]-tiazol-4-carbonil-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(4-metil-2-feniltiazol-5-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(5-metil-1H-pirazol-3-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-[3-(2-clorofenil)-isoxazol-5-carbonil]-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(6-fluoropiridin-3-carbonil)-5-oxi-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(pirimidin-5-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-5-oxi-3-[2-(1-oxipiridin-3-il)-tiazol-4-carbonil]-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(tiazol-4-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(4-metilfurazan-3-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(5-isobutilisoxazol-3-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(5-isopropil-2-fenil-2H-pirazol-3-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(5-furan-2-ilisoxazol-3-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]isoxazol-3-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(5-pirazol-1-ilmetilfuran-2-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-[5-(4-clorofenil)-isoxazol-3-carbonil]-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(5-fenilisoxazol-3-carbonil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3-(5-terc-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-carbonil)-3a-(4-clorofenil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-(4-fluorobencil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-furan-2-ilmetil-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3-butil-3a-(4-clorofenil)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; 3a-(4-clorofenil)-3-piridin-3-ilmetil-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona; bencilamida del ácido 3a-(4-clorofenil)-8-oxo-1,2,3a,8-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-3-carboxílico; fenilamida del ácido 3a-(4-clorofenil)-8-oxo-1,2,3a,8-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-3-carboxílico; bencilamida del ácido 3a-(4-clorofenil)-8-oxo-1,2,3a,8-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-3-carbotioico; fenilamida del ácido 3a-(4-clorofenil)-8-oxo-1,2,3a,8-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-3-carbotioico, y 3a-(4-clorofenil)-3-(toluen-4-sulfoniI)-1,2,3,3a-tetrahidro-3,5,8a-triazaciclopenta[a]inden-8-ona.
    imagen10
    imagen11
  61. 65. Formulación farmacéutica para el tratamiento de infecciones en las que intervienen virus de la subfamilia Pneumovirinae que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 34 a 64, o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
    imagen12
  62. 66. Utilización de un compuesto de fórmula III
    imagen1
    Fórmula III 5
    o una sal del mismo, en el que R1, el anillo A, -B-C- y X son tal como se define en la reivindicación 34, como producto intermedio para la producción de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 34.
  63. 67. Procedimiento de separación de los enantiómeros de un compuesto de fórmula III según la reivindicación 66 10 formando sales diastereoméricas de los compuestos utilizando hidrogenofosfato quiral enantioméricamente enriquecido.
  64. 68. Compuesto según la reivindicación 34, en una forma estereoisomérica simple.
    15 69. Compuesto según la reivindicación 68, que es un enantiómero de un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en:
    imagen1
    25
    imagen1 y
    30
  65. 70. Compuesto según la reivindicación 69, de fórmula:
    imagen1
    imagen1
    imagen13
  66. 71. Compuesto según la reivindicación 69, de fórmula:
    imagen1
  67. 72.
    Compuesto según la reivindicación 69, de fórmula:
  68. 73.
    Compuesto según la reivindicación 69, de fórmula:
  69. 74.
    Compuesto según la reivindicación 69, de fórmula:
  70. 75.
    Compuesto según la reivindicación 69, de fórmula:
    5
    10
    15
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