ES2367617B2 - Síntesis de derivados de oxoisoaporfinas y sus usos como agentes antimaláricos. - Google Patents
Síntesis de derivados de oxoisoaporfinas y sus usos como agentes antimaláricos. Download PDFInfo
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Abstract
Síntesis de derivados de oxoisoaporfinas y sus
usos como agentes antimaláricos.
La presente invención se refiere a ciertos
compuestos del tipo
2,3-dihidro-oxoisoaporfina,
oxoisoaporfina, 6-oxoisoaporfina,
2,3,8,9,10,11-hexahidro-oxoisoapoñina,
7-hidroxi-1,2,3,11b-tetrahidro-isoaporfina
y 1,2,3,7a,8,9,10,11,
11a,11b-decahidro-oxoisoaporfina y sus derivados para el uso como un medicamento. Estos compuestos y sus derivados son particularmente eficientes en la prevención y tratamiento contra la malaria in vitro producida por la especie protozoaria presente en humanos, Plasmodium falciparum. La invención también se refiere a las formulaciones farmacéuticas conteniendo estos compuestos y administrados por ingestión oral, comprobándose que la 5-metoxi-6-oxoisoaporfina posee una alta y selectiva actividad antipalúdica. Dicha prevención podría ser eficiente en las primeras fases de infección a nivel hepático.
11a,11b-decahidro-oxoisoaporfina y sus derivados para el uso como un medicamento. Estos compuestos y sus derivados son particularmente eficientes en la prevención y tratamiento contra la malaria in vitro producida por la especie protozoaria presente en humanos, Plasmodium falciparum. La invención también se refiere a las formulaciones farmacéuticas conteniendo estos compuestos y administrados por ingestión oral, comprobándose que la 5-metoxi-6-oxoisoaporfina posee una alta y selectiva actividad antipalúdica. Dicha prevención podría ser eficiente en las primeras fases de infección a nivel hepático.
Description
Síntesis de derivados de oxoisoaporfinas y sus
usos como agentes antimaláricos.
La presente invención concierne a ciertos
compuestos del tipo oxoisoaporfina y su uso como un medicamento.
Estos compuestos y sus derivados son particularmente útiles en la
prevención y tratamiento contra la malaria. La invención también se
refiere a las formulaciones farmacéuticas conteniendo estos
compuestos y administrados por ingestión oral.
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La Malaria es una enfermedad muy antigua
originada probablemente en África y que acompaño a la migración
humana a orillas del Mediterráneo, India y el
sur-este asiático. Se cree inclusive que en la
historia de la humanidad esta enfermedad nunca estuvo ausente, aún
en la prehistoria. Más recientemente en la historia, en las zonas
pantanosas de los alrededores de la ciudad de Roma, el nombre de la
enfermedad surgió casi de forma espontánea
(mal-aria; o "mal aire"), o también conocida
como fiebre romana. Tal es la mortalidad de esta enfermedad que es
la responsable de la muerte de la mitad de las personas que alguna
vez la tuvieron [Riscoe, M.; Kelly, J. X.; Winter, R. Curr. Med.
Chem. 12, 2539 (2005)]. Globalmente, cada 40 segundos un niño
muere de malaria, resultando en una pérdida de más de 2000 vidas
por día [Sachs, J. and Maloney, P. "The economic and social
burden of malaria". Nature London 415, 680 (2002)]. En
este sentido, La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que
hay entre 300-500 millones de casos de malaria
anualmente, causando directamente 1 millón de muertes [World Health
Organization, March 2002. Roll Back Malaria Infosheet 1 of
11.WHO: Geneva]. Actualmente la enfermedad se extiende por grandes
áreas de África, América Central y Sudamérica, las islas del Caribe
como Haití y República Dominicana, India, Europa del este y el
Pacífico sur.
El tratamiento de la malaria se está volviendo
más complicada a causa de la emergente resistencia a las drogas
existentes por parte de la especie protozoaria presente en humanos,
Plasmodium falciparum, transmitida por el mosquito vector de
la malaria, el Anopheles gambiae. Además, en el continente
africano, donde la malaria alberga el 90% de la mortalidad, dicho
transmisor está ampliamente extendido en esta parte del mundo, por
lo que es muy difícil su control. Más allá de su repercusión
mediática, la malaria significa un impacto económico en países
endémicos, costando en África \textdollar12 billones de dólares en
pérdida del producto interno bruto (PIB) cada año y consumiendo
casi el 40% de todo el gasto en salud pública. Así, esta enfermedad
genera casi 500 millones de episodios clínicos y demandando 1.5
millones de vidas, mayormente niños jóvenes y mujeres embarazadas
[Snow, R. W.; Guerra, C. A.; Noor, A. M.; Myint, H. Y.; Hay, S. I.
Nature 434, 214 (2005)].
Mientras el mundo espera el desarrollo de una
vacuna para el control de la malaria, millones de vidas están aún
dependiendo de agentes quimioterapéuticos o una terapia combinada
para contrarrestar dicha resistencia química a los fármacos por
parte del protozoo.
Esto se traduce en África en una resistencia del
P. falciparum a la droga antimalárica más barata y
ampliamente usada como es la cloroquina, una quinolina que
incluyendo a sus análogos [Krogstad, D. J. PCT patent
WO9640138A1 (1996)], han sido capaces de prevenir y tratar la
enfermedad plasmoidal a través de la identificación el mecanismo de
acción de este fármaco sobre el ciclo de vida de la especie
protozoaria [Petri Jr, W. A. Trends in Pharmacological
Sciences, 24(5), 210 (2003); Kwiek, J. J.; Haystead, T.
A. J.; Rudolph, J. Biochemistry 43, 4538 (2004)].
Aunque existen en la actualidad terapias basadas
en la artemisina, un producto de la medicina tradicional china y
derivada de la planta Artemisia annua (Asteraceae) utilizado
sobre todo para tratar la malaria no complicada [O'Dowd, H.;
Ploypradith, P.; Xie, S.; Shapiro, T.; Posner, G. Tetrahedron
55, 3625 (1999); Cheng, F.; Shen, J.; Luo, X.; Zhu, W.; Jiande, G.;
Ji, R.; Jiang, H.; Chen, K. Bioorg. Med. Chem. 10, 2883
(2002); Posner, G.; Ploypradith, P.; Parker, M.; O_Dowd, H.; Woo,
S.-H.; Northrop, J.; Krasavin, M.; Dolan, P.; Kensler, T.; Xie, S.;
Shapiro, T. J. Med. Chem. 42, 4275 (1999)], éste acelera la
aparición de resistencias a ese producto en los parásitos causantes
de la enfermedad. Sin embargo, cuando este producto se utiliza
correctamente en combinación con otros antimaláricos sintéticos (lo
que se conoce como Tratamientos Combinados de Artemisina, TCA), la
eficacia de ese compuesto en la curación del paludismo no complicado
alcanza casi el 95% y el parásito difícilmente se vuelve resistente
al fármaco.
No obstante, la búsqueda de fármacos selectivos
en el tratamiento y prevención de la malaria son recurrentes desde
hace bastantes años atrás. En este sentido, la búsqueda de
heterociclos con propiedades antimaláricas han sido objeto de
estudios que se han extendido, por ejemplo, a derivados de acridina
[Goldberg, A. A.; Kelly, W.; Silas Turner, H. G. B. patent
Nº 601768A (1945); Goldberg, A. A.; Besly, D. M. G. B. patent
Nº 704238A (1950)] y de pirimidinas [Schmaizi, K. J.; Sharma, S.
Ch.; Christopherson, R. I. E. P. patent Nº 0260057A2
(1988)]. Sin embargo, investigaciones realizadas durante la Segunda
Guerra Mundial en el ámbito de los compuestos con actividad
antimalárica, han reportado la síntesis de derivados de
naftoquinonas [Fieser, L. F.; Richardson, A. P. J. Am. Chem.
Soc. 70, 3156 (1948); Fieser, L. F.; Fieser, M. J. Am. Chem.
Soc. 70, 3215 (1948); Fieser, L. F. J. Am. Chem. Soc.
70, 3232 (1948); Fieser, L. F.; Berligner, E.; Bondhus, F. J.;
Chang, F. C.; Dauben, W. G.; Ettlinger, M. G.; Fawaz, G.; Fields,
M.; Fieser, M.; Heildelberger, C.; Heymann, H.; Seligman, A. M.;
Vaughan, W. R.; Wilson, A. G.; Wilson, E.; Wu, M. I.; Leffler, M.;
Hamilin, K. E.; Hathaway, R. J.; Matson, E. J.; Moore, E. E.;
Moore, M. B.; Rapala, R. T.; Zaugg, H. E. J. Am. Chem. Soc.
70, 3151 (1948); Fieser, L. F.; Schirmer, J. P.; Archer, S.;
Lorentz, R. R.; Pfaffenbach, P. I. J. Med. Chem. 10, 513
(1967)], cuya considerable atención durante los programas de
quimioterapia contra la malaria en los años 40, hicieron posible la
síntesis de un exitoso compuesto de tratamiento como es la
lapinona. Dicho compuesto dio paso a potenciales naftoquinonas
antimaláricas derivadas de
2-acilhidracino-1,4-naftoquinonas
aunque con muy pobre actividad frente a infecciones del protozoo en
ratón [Dudley, K. H.; Wayne Miller, H. J. Med. Chem.
13(3), 535 (1970)].
Más aún, algunas naftoquinonas fueron
encontradas a tener una potente actividad contra el P. falciparum
in vitro, con IC_{50} de 1nM, como los derivados de la
Atovaquona que inhiben selectivamente el sistema transportador de
electrones mitocondrial (complejo citocromo bc_{1}) [Fry,
M.; Pudney, M. Biochem. Pharmacol. 43, 1545 (1992)], así
como el colapso del electro-potencial a través de la
membrana mitocondrial del parásito de la malaria [Srivastava, I. K.;
Rottenberg, H.; Vaidya, A. B. J. Biol. Chem. 272, 3961
(1997)].
\vskip1.000000\baselineskip
No obstante, el mayor éxito reportado en el
tratamiento de esta enfermedad radica en la síntesis de derivados de
quinonas y antraquinonas, compuestos altamente extendidos en
múltiples fuentes de origen natural y con una alta potencialidad
debido a sus bajos costes de extracción de fuentes vegetales y/o
animales, y su accesible obtención por métodos sintéticos.
En este sentido, la actividad antimalárica de
ciertas quinonas e hidroquinonas derivadas de la pentaquina, una
6-metoxi-8-aminoquinolina,
había sido relacionada por su transformación en el interior del
organismo huésped en su análogo de oxidación [Drake, N. L.; Pratt,
Y. T. J. Am. Chem. Soc. 73, 544 (1951)]. Del mismo modo, la
primera serie de antraquinonas que fueron testeadas como agentes
antipalúdicos, estaban los bien conocidos antibióticos denominados
ciclinas como la tetraciclina, doxiciclina, minociclina,
oxitetraciclina, entre otros varios derivados [Clyde, D. F.;
Miller, R. M.; Dupont, H. L.; Hornick, R. B. J. Trop. Med.
Hyg. 74, 238 (1971); Willerson, D. Jr.; Rieckmann, K. H.;
Carson, P. E.; Frischer, H. Am. J. Trop. Med. Hyg. 21, 857
(1972); Colwell, E. J.; Hickman, R. L.; Intraprasert, R.;
Tirabutana, C. Am. J. Trop. Med. Hyg. 21, 144 (1972); Kaddu,
J. B.; Warhurst, D. C. Trans. Roy. Soc. Trop. Med. Hyg. 67,
17 (1973); Kaddu, J. B.; Warhurst, D. C.; Peters, W. Ann. Trop.
Med. Parasitol. 68, 41 (1974); Brogden, R. N.; Speight, T. M.;
Avery, G. S. Drugs, 9, 251 (1975)]. Este tipo de estructuras
fueron la base para potenciar la actividad contra el protozoo de la
malaria por medio de complejos de
metales-tetraciclinas (M = Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn,
y Cd) [Obaleye, J. A.; Adeyemi, O. G.; Balogun, E. A. Inter. J.
Chem. 11, 101 (2001)] y pirazol-tetraciclina
[Angusti, A.; Hou, S. T.; Jiang, X. S.; Komatsu, H.; Konishi, Y.;
Kubo, T.; Lertvorachon, J.; Roman, G. PCT Int. Appl., pp. 95
(2005)].
\vskip1.000000\baselineskip
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Por otra parte, existen recientes reportes de
antraquinonas oxigenadas naturales y sintéticas, entre los cuales
se destaca el derivado 1,8-pentaetilenglicol, una
antraquinona-éter-corona con una interesante
actividad antimalárica en diferentes etapas del ciclo de vida del
parásito [El Heiga, L. A.; Katzhendler, J.; Gean, K. F.; Bachrach,
U. Biochem. Pharmacol. 39, 1620 (1990)], y una serie de
hidroxi- y polihidroxiantraquinonas como el rufigallol con un
IC_{50} de 10.5 ng/mL [Winter, R. W.; Cornell, K. A.;
Johnson, L. L.; Isabelle, L. M.; Hinrichs, D. J.; Riscoe, M. K.
Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, 1927 (1995); Mahajan, S. S.;
Kamath, V. R.; Ghatpande, S. S. Parasitology 131, 459
(2005)]. En recientes investigaciones llevadas a cabo en plantas
medicinales tradicionales de África, algunos constituyentes activos
contra la malaria han sido identificados como dímeros de
antraquinonas, tales como la Joziknifolonas A y B [Abebe Wube, A.;
Bucar, F.; Asres, K.; Gibbons, S.; Rattray, L.; Croft, S. L.
Phytother. Res. 19, 472 (2005); Bringmann, G.;
Mutanyatta-Comar, J.; Maksimenka, K.; Wanjohi, J.
M.; Heydenreich, M.; Brun, R.; Müller, W. E. G.; Peter, M. G.;
Midiwo, J. O.; Yenesew, A. Chem. Eur. J. 14, 1420
(2008)].
\vskip1.000000\baselineskip
No obstante, cabe destacar que uno de los
compuestos más abundantes en la naturaleza y con variadas
actividades farmacológicas, entre las cuales se destaca la
actividad antimalárica, son los alcaloides isoquinolínicos. Así,
por ejemplo, se ha descrito la síntesis y su aplicación medicinal en
éste campo de algunos derivados de la
(-)-roemrefidina, una aporfina extraída de una vid
en Bolivia, que ha demostrado además no ser citotóxica frente a
líneas celulares [Muñoz, V.; Sauvain, M; Mollinedo, P.; Callapa, J.;
Rojas, I.; Gimenez, A.; Valentin, A.; Mallie, M. Planta Med.
65(5), 448 (1999); Saxena, S.; Pant, N.; Jain, D. C.;
Bhakuni, R. S. Current Science 85(9), 1314 (2003)].
La investigación de otras aporfinas extraídas de tubérculos del
Stephania erecta Craib (Menispermaceae) tales como la
(-)-asimilobina, (-)-anonaína y la
cassyticina han mostrado interesantes actividades antimaláricas
frente a controles de cloroquina y artemisina [Likhitwitayawuid, K.;
Angerhofer, C. K.; Chai, H.; Pezzuto, J. M.; Cordell, G. A. J.
Nat. Prod. 56(9), 1468 (1993)]. También dentro de este
grupo se han aislado algunos alcaloides
bis-deshidroaporfinas provenientes de plantas
medicinales de Tailandia. Sin embargo, estos compuestos han
exhibido una moderada actividad antimalárica con valores de
IC_{50} entre 4.1 y 5.4 ug/mL [Kanokmedhakul, S.;
Kanokmedhakul, K., Yodbuddee, D.; Phonkerd, N. J. Nat. Prod.
66, 616 (2003)]. Menos comunes pero también con moderadas
propiedades antimaláricas son los alcaloides fenólicos
aporfina-bencilisoquinolina aislados de una hierba
perenne indígena proveniente de China [Lin, L.-Z.; Hu, S.-F.; Chu,
M.; Chan, T.-M.; Chai, H.; Angerhofer, C. K.; Pezzuto, J. M.;
Cordell, G. A. Phytochemistry 50, 829 (1999)].
Recientemente, se ha patentado la síntesis y el uso farmacológico de
alcaloides derivados de la morfina, y que presentan actividades
antimaláricas importantes que pueden dar pistas sobre la resistencia
del protozoo frente a fármacos de origen natural [Frappier, F.;
Frappier, M.-P.; Frappier, J.; Mazier, D.; Carraz, M.; Franetich,
J.-F.; Jossang, A.; Joyeau, R.; Rasoanaivo, P. US patent Nº
0038390 (2008)].
Dado que los alcaloides isoquinolínicos
presentes en la naturaleza como las aporfinas han sido, en muy pocos
casos, estudiadas farmacológicamente contra la malaria, sus
análogos oxidados denominados "oxoaporfinas", isómeros
referentes a los presentados en esta invención, han sido escasamente
estudiados debido a su menor presencia en las plantas de
recolección. No obstante, las plantas provenientes de la familia
Annonaceae han demostrado contener constituyentes químicos
importantes, incluyendo alcaloides, terpenoides entre otros, con
interesantes actividades medicinales. Así, plantas colectadas en
Tailandia de la Pseuduvaria setosa (King) J. Sinclair
(Annonaceae) con una importante presencia de oxoaporfinas tales como
oxoestefanina y liriodenina, mostraron tener actividad
antimalárica, teniendo esta última un IC_{50} de 2.8 ug/mL
comparado con la dihidroartemisina usada como control positivo
[Wirasathien, L.; Boonarkart, Ch.; Pengsuparp, Th.; Suttisri, R.
Pharmaceutical Biology 44(4), 274 (2006)].
\vskip1.000000\baselineskip
Aunque existen en la naturaleza una gran
variedad de alcaloides aporfínicos, los más abundantes y mejor
estudiados hasta la fecha son las aporfinas
(7H-dibenzo[de,g]quinolinas) [Para mayor información
sobre aporfinas, ver: Shamma, M.; Slusarchyk, W. A. Chem.
Rev. 64, 59 (1964); Manske, R. H. F., en "The Alkaloids",
Vol. 4, p. 119. Academic Press, New York (1964); Shamma, M. en
"The Alkaloids", Vol. 9, p. 1. Academic Press, New York
(1954)] y sus análogos oxidados, las oxoaporfinas
(7H-dibenzo[de,g]quinolin-7-ona)
[Para ejemplos de oxoaporfinas ver; Ribas, I.; Sueiras, J.,
Castedo, L. Tetrahedron Lett. 3093 (1971); Phan, B. H.;
Seguin, E.; Tillequin, F., Koch, M. Phytochemistry 35, 1363
(1994)]. Sin embargo, existe un pequeño grupo de alcaloides
isoquinolínicos que ha sido poco investigado y cuya principal fuente
natural procede de las enredaderas del Menispermum dauricum
DC. (Menispermaceae) recolectados en Kyoto, Japón y posteriormente
en China. Así, variados informes del aislamiento de nuevos
alcaloides isoquinolínicos de color amarillo han sido publicados y
que, según convincentes estudios espectrales y de síntesis, poseen
un esqueleto de
7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
sin precedentes en la naturaleza. Debido a su semejanza estructural
con las oxoaporfinas,
7H-dibenzo[de,g]quinolin-7-ona,
dichos compuestos fueron denominados "oxoisoaporfinas". Estos
novedosos heterociclos nitrogenados que están presentes en los
rizomas de estas plantas, ampliamente usados en la medicina popular
china son: menisporfina (1), dauriporfina (2), bianfugecina (3),
bianfugedina (4), dauriporfinolina (5),
2,3-dihidro-menisporfina
(6)y la 6-O-desmetilmenisporfina (7) [véase Kunitomo,
J.; Satoh, M. Chem. Pharm. Bull. 30, 2659 (1982);
Takani, M.; Takasu, Y.; Takahashi, K. Chem. Pharm. Bull. 31,
3091 (1983); Kunitomo, J.; Satoh, M.; Shingu, T. Tetrahedron
39, 3261 (1983); Hu, S.-M.; Xu, S.-X.; Yao, X.-S.; Cui, C.-B.;
Tezuka, T.; Kikuchi, K. Chem. Pharm. Bull. 41, 1866 (1993);
Kunitomo, J., Kaede, S.; Satoh, M. Chem. Pharm. Bull. 33,
2778 (1985); Sugimoto, Y.; Babiker, H.A.A.; Inanaga, S.; Kato, M.;
Isogai, A. Phytochemistry 52, 1431 (1999); Kunitomo, J.-I.;
Miyata, Y. Heterocycles 24, 437 (1986)].
Sin embargo, posteriores trabajos reportaron el
aislamiento de la
2,3-dihidro-dauriporfina (8) y de
cuatro oxoisoaporfinas unidas en C-6 a grupos amino
(9-12), siendo estas finalmente denominadas en su
conjunto "daurioxoisoaporfinas" [Yu, B.-W; Meng, L.-H; Chen,
J.-Y; Zhou, T.-X; Cheng, K.-F; Ding, J.; Qin, G.-W. J. Nat.
Prod. 64 (7), 968 (2001)] a la que se agrega la lakshminina
(13), de una nueva fuente natural, la Sciadotenia toxifera
[Killmer, L.; Vogt, F. G.; Freyer, A. J.; Menachery, M. D.;
Adelman, C. M. J. Nat. Prod. 66, 115, (2003)], perteneciente
también a la familia de las Menispermáceas.
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Existen variados antecedentes que ilustran
ampliamente la obtención de la estructura base de las
oxoisoaporfinas. Como se mencionó anteriormente, el aislamiento de
algunas oxoisoaporfinas de plantas del Menispermum dauricum
DC., estuvo acompañado de la confirmación de sus respectivas
estructuras a través de la síntesis de algunos de ellos. De esta
forma, el grupo de Kunitomo publicó la síntesis total de la
menisporfina a través de una serie de pasos, generando el producto
deseado más un isómero con la formación de un esqueleto
4,5,7,9-tetrametoxi-6H-dibenzo[de,h]quinolin-6-ona
(14), como se muestra en el siguiente esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
Otra vía de obtención del esqueleto
7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
es a través de la reacción de derivados de
1-acetilénicos de antraquinona con hidracina. Así,
la reacción de antraquinonilacetilenos (15a-c) con
NH_{2}NH_{2} genera las diazepinas esperadas
(16a-c) junto con las oxoisoaporfinas
(17a-c) en variable rendimiento [Shvartsberg, M.
S.; Ivanchikova, I. D.; Vasilevsky, S. F. Tetrahedron Lett.
35, 2077 (1994)]. Variaciones del mismo proceso han introducido
sustituyentes voluminosos en la posición 2 de la
1-etinil-9,10-antraquinona,
los cuales previenen la formación del heterociclo de siete miembros
y favorecen la formación de la oxoisoaporfina, como se muestra en el
siguiente esquema:
Otros procedimientos para generar derivados de
oxoisoaporfinas con estructuras carbonadas rígidas han sido
descritos pero con rendimientos pobres, involucrando la formación de
espiros fusionados al esqueleto de la oxoisoaporfina por el uso de
metales como el manganeso (III) [Bremner, J. B.; Jaturonrusmee, W.;
Engelhardt, L. M.; White, A. H. Tetrahedron Lett. 30 (24),
3213 (1989); Bremner, J. B.; Jaturonrusmee, W. Aust. J. Chem.
43, 1461 (1990)].
Hace más de tres décadas, se informó de un
estudio de ciclación entre \beta-feniletilaminas
con ácido ftalaldehídico (AF) [Wheeler, D. D.; Young, D. C.; Erley,
D. S. J. Org. Chem. 22, 547 (1957)], cuyas ftalidas generadas
(18a-c) fueron tratadas sin purificación ulterior
con ácido polifosfórico (APF) para dar, en moderados rendimientos,
dos 2,3-dihidro-oxoisoaporfinas
(19d) y (19e). Sin embargo, cuando la amina fue la
3,4-metilendioxi-fenilisopropilamina
o MDA se obtuvo la
2-metil-5,6-metilendioxi-2,3-dihidro-oxoisoaporfina
(19f) como único producto final [Walker, G. N.; Kempton, R. J.
J. Org. Chem. 36 (10), 1413 (1971)]. No obstante, 18a generó
con buen rendimiento y bajo las mismas condiciones de trabajo
5,6,8,12b-tetrahidro-8-isoindolo[1,2-a]isoquinolona
(20), como se muestra en el siguiente esquema:
Las oxoisoaporfinas poseen una historia mucho
más extendida y que data de cuatro décadas atrás. En este sentido,
dichos heterociclos denominados antiguamente
1-azabenzantronas han sido sintetizados por
sus variadas aplicaciones como tinturas, entre otras.
Así, muchos de estos compuestos fueron
sintetizados como prototipos de fotoconductores o
semi-conductores orgánicos [^{Para} mayor
información sobre síntesis, propiedades como colorantes y
ácido-base, ver: a) Pieri, G.; Maria Carlini, F.;
Paffoni, C.; Boffa, G. U. S. Patent Nº4,031,096 (1977). b)
Boffa, G.; Crotti, A.; Pieri, G.; Mangini, A.; Tundo, A. U. S.
Patent Nº 3,678,053 (1972). c) Ribaldone, G.; Borsotti, G.;
Gonzati, F. U. S. Patent Nº 3,960,866 (1976). d) Ribaldone,
G. U. S. Patent Nº 3,943,136 (1976). e) Iwashima, S.; Ueda,
T.; Honda, H.; Tsujika, T.; Ohno, M.; Aoki, J.; Kan, T. J. Chem.
Soc. Perkin Trans. I 2177 (1984). f) King, J.; Ramage, G.R.
J. Chem. Soc. 936 (1954). g) Wick, A.K. Helv. Chim.
Acta 49 (6), 1748 (1966). h) idem. 49 (6) 1755 (1966).
i) Boffa, G.; Chiusoli U. S. Patent Nº 3,912,739 (1975)].
Algunos ejemplos de tinturas constituidas por
unidades de oxoisoaporfinas están descritos en la síntesis de
1-aza-2-hidroxibenzantronas
(21),
3-bromo-2-metoxiazabenzantrona
(22) y estructuras muchos más complejas consistentes en la unión de
dos unidades de 1-azabenzantronas por un puente
sulfuro (23). Debido a la versatilidad en la formación de derivados
sustituidos en la posición 3 (24) del esqueleto isoquinolínico, se
han podido sintetizar una gran variedad de tinturas fluorescentes a
granel de poliestireno, polimetacrilato de metilo o aceites
minerales para diferentes usos en la industria, e hidrocarburos
azapolicíclicos con propiedades fotoconductoras, pigmentos
fluorescentes, ácido-base y electrónicas [véase
Mikhailova, T. A.; Zaitsev, B. E.; Sheban, G. V.; Gorelik, M. V.
Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.) 17, 594
(1981); Carlini, F. M.; Paffoni, C.; Boffa, G. Dyes Pigm. 3,
59 (1982); Zee-Cheng, R. K.-Y.; Podrebarac, E. G.;
Menon, C. S.; Cheng, C. C. J. J. Med. Chem. 22, 501 (1979);
Valkanas, G.; Hopff, H. J. Org. Chem., 27, 3680 (1962);
Solodar, W. E.; Simon, M. S. J. Org. Chem. 27, 689 (1962);
Krapcho, A. P.; Petry, M. E. J. Heterocycl. Chem. 26, 1509
(1989); Krapcho, A. P.; Shaw, K. J. J. Org. Chem. 48, 3341
(1983)].
En el mismo contexto de buscar nuevos compuestos
derivados de la misma estructura química, a finales de la década de
los 80, derivados de
7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
fueron sintetizados por medio de una nueva ruta que involucraba
variadas etapas a partir de N-feniletilftalimidas (25)
[Fabre, J.-L; Farge, D.; James, C. U.S. Patent Nº 4,128,650
(1978)], generando con ácido sulfúrico fumante
3,4-dihidro-oxoisoaporfina
(3,4-dihidro-1-azabenzantrona)
(26), cuya versatilidad y buen rendimiento fue usado como un segundo
procedimiento experimental para generar los derivados usados de la
presente invención.
A partir de estos antecedentes, se ha estudiado
la síntesis y reactividad de estos heterociclos a través de la
utilización de análogos de dihidro- y oxoisoaporfinas
[Sobarzo-Sánchez, E., De la Fuente, J., Castedo, L.
Magn. Reson. Chem. 43, 1080 (2005)] por medio de agentes
oxidantes y la utilización de metales e hidrogenación catalítica,
generando inesperadamente algunos análogos interesantes para la
presente invención con la reducción parcial o total de los anillos
aromáticos, pérdida de sustituyentes y una concomitante enolización
del sistema quinolínico [Sobarzo-Sánchez, E,
Cassels, B. K.; Castedo, L. Synlett. 11, 1647 (2003)].
Además, se ha podido comprobar la gran reactividad que tienen estos
compuestos bajo un comportamiento electroquímico que nos entrega
una valiosa información de la capacidad como posibles antioxidantes
y anticancerígenos respecto a ciertas estructuras análogas como las
imino-quinonas [véase
Sobarzo-Sánchez, E., Olea-Azar, C.,
Alarcón, J., Opazo, L., Cassels, B. K. J. Chil. Chem. Soc.,
48(2), 79 (2003); Sobarzo-Sánchez, E.;
Castedo, L.; De la Fuente, J. R. Struct. Chem. 17, 483
(2006); Clark, G. R.; Robinson, K.; Denny, W. A.; Lee, H. H.
Acta Crystallogr., Sect. B, 49, 342 (1993); Molinski, T. S.
Chem. Rev. 93, 1825 (1993); Fukuzumi, S.; Itoh, S.; Komori,
T.; Suenobu, T.; Ishida, A.; Fujitsuka, M.; Ito, O. J. Am. Chem.
Soc. 122, 8435 (2000); Chen, W.; Koenigs, L. L.; Thompson, S.
J.; Peter, R. M.; Rettie, A. E.; Trager, W. F.; Nelson, S. D.
Chem. Res. Toxicol. 11, 295 (1998)].
La fotorreducción de estos derivados de dihidro-
y oxoisoaporfinas han llevado a estudiar la posibilidad de
utilizarlos como acumuladores de energía en sistemas
supramoleculares debido a su capacidad de transferencia de
electrones [véase De la Fuente, J. R., Jullian, C., Saitz, C.,
Sobarzo-Sánchez, E., Neira, V., González, C.,
López, R., Pessoa-Mahana, H. Photochem.
Photobiol. Sci. 3, 194 (2004); De la Fuente, J. R., Neira, V.,
Saitz, C., Jullian, C., Sobarzo-Sánchez, E. J.
Phys. Chem. A 109, 5897 (2005); De la Fuente, J. R., Jullian,
C., Saitz, C., Neira, V., Poblete, O.,
Sobarzo-Sánchez, E. J. Org. Chem. 70, 8712
(2005)], siendo posible la utilización de estos alcaloides como
quimiosensores en la detección de especies cargadas a nivel
biológico.
Los compuestos de la presente invención
mostraron un alto grado de efectividad antimalárica in vitro
frente a la especie protozoaria presente un humanos, Plasmodium
falciparum. Dichos compuestos, isómeros de las oxoaporfinas que
están ampliamente distribuidas en la naturaleza como una oxidación
natural de los alcaloides denominados "aporfinas", han sido
poco estudiados en torno a sus propiedades farmacológicas y, por lo
tanto, la presente invención es el primer ejemplo de alcaloides
isoquinolínicos sintéticos de estructura química
7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
u "oxoisoaporfina" cuya eficiencia como compuestos
antipalúdicos a concentraciones bajas se demuestra en la presente
invención.
La presente invención se dirige al uso de
oxoaporfinas como
2,3-dihidro-oxoisoaporfina,
oxoisoaporfina, 6-oxoisoaporfina,
2,3,8,9,10,11-hexahidro-oxoisoaporfina,
7-hidroxi-1,2,3,11b-tetrahidro-isoaporfina
y
1,2,3,7a,8,9,10,11,
11a,11b-decahidrooxoisoaporfina y sus derivados para preparar una composición farmacéutica útil en el tratamiento antimalárico, en particular contra la especie protozoaria presente en humanos, Plasmodium falciparum.
11a,11b-decahidrooxoisoaporfina y sus derivados para preparar una composición farmacéutica útil en el tratamiento antimalárico, en particular contra la especie protozoaria presente en humanos, Plasmodium falciparum.
Las estructuras de oxoaporfinas a las que se
dirige preferentemente la presente invención son: (I)
2,3-dihidro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona;
(II)
7H-dibenzo[de,h]-quinolin-7-ona;
(III)
6H-dibenzo[de,h]quinolin-6-ona;
(IV)
2,3,8,9,10,11-hexahidro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona;
(V)
7-hidroxi-1,2,3,11b-tetrahidro-7H-dibenzo[de,h]qui-
nolina y (VI) 1,2,3,7a,8,9,10,11,11a,11b-decahidro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona y sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos,
nolina y (VI) 1,2,3,7a,8,9,10,11,11a,11b-decahidro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona y sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos,
donde
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8}, y R^{9} son cada uno de ellos
seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, halógeno,
nitro, ciano, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo
sustituido o no sustituido, alquenilo de sustituido o no sustituido,
cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no
sustituido, -OR^{b} y -NR^{a}R^{b};
- R^{10} se selecciona entre hidrógeno,
alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no
sustituido, -NR^{a}R^{b},
-S(O)_{m}NR^{a}R^{b},
-C(O)R^{b}, -CO_{2}R^{b},
-C(O)NR^{a}R^{b},
-NR^{a}C(O)R^{b},
-NR^{a}C(O)OR^{b},
-NR^{a}C(O)NR^{a}R^{b};
- R^{11} se selecciona entre hidrógeno,
alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no
sustituido, -S(O)_{m}
NR^{a}R^{b}, -C(O)NR^{a}R^{b};
NR^{a}R^{b}, -C(O)NR^{a}R^{b};
R^{a} y R^{b} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o no
sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo
sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no
sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido
o no sustituido, o, R^{a} y R^{b} conjuntamente forman un anillo
de heterociclo sustituido o no sustituido, de 4 a 7 miembros
conteniendo 0-2 heteroátomos adicionales
independientemente seleccionados entre oxígeno, azufre y
N-R^{c}, donde R^{c} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, o
-C(O)R^{b}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto la presente invención también se
dirige a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de
fórmula general I, II, III, IV, V ó VI, como se definieron
anteriormente, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso
en el tratamiento de malaria.
En otro aspecto la invención también se dirige
al uso de un compuesto de fórmula general I, II, III, IV, V ó VI,
como se definieron anteriormente, para la preparación de un
medicamento para administrar por vía oral en el tratamiento de
malaria.
"Alquilo" se refiere a una cadena
hidrocarbonada lineal o ramificada que no contiene ninguna
instauración, de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4
átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con uno a tres
sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, -OR^{b},
-NR^{a}S(O)_{m}R^{b} donde m se selecciona
entre 1 y 2, -SR^{b}, -S(O)_{m}
R^{b}, -S(O)_{m}NR^{a}R^{b} donde m se selecciona entre 1 y 2, -NR^{a}R^{b}, -C(O)R^{b}, -CO_{2}R^{b}, -C(O)NR^{a}R^{b}, -NR^{a}C(O)R^{b}, -NR^{a}C(O)OR^{b}, -NR^{a}C(O)NR^{a}R^{b}, -CF_{3}, -OCF_{3}, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo; donde R^{a} y R^{b} son como se definieron previamente.
R^{b}, -S(O)_{m}NR^{a}R^{b} donde m se selecciona entre 1 y 2, -NR^{a}R^{b}, -C(O)R^{b}, -CO_{2}R^{b}, -C(O)NR^{a}R^{b}, -NR^{a}C(O)R^{b}, -NR^{a}C(O)OR^{b}, -NR^{a}C(O)NR^{a}R^{b}, -CF_{3}, -OCF_{3}, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo; donde R^{a} y R^{b} son como se definieron previamente.
"Cicloalquilo" se refiere a una cadena
hidrocarbonada cíclica que no contiene ninguna instauración, de 3 a
10 átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 6 átomos de carbono. El
cicloalquilo puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico y puede
incluir anillos fusionados. Opcionalmente el cicloalquilo puede
estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre
halógeno, ciano, -OR^{b}, -NR^{a}S(O)_{m}R^{b}
donde m se selecciona entre 1 y 2, -SR^{b},
-S(O)_{m}
R^{b}, -S(O)_{m}NR^{a}R^{b} donde m se selecciona entre 1 y 2, -NR^{a}R^{b}, -C(O)R^{b}, -CO_{2}R^{b}, -C(O)NR^{a}R^{b}, -NR^{a}C(O)R^{b}, -NR^{a}C(O)OR^{b}, -NR^{a}C(O)NR^{a}R^{b}, -CF_{3}, -OCF_{3}, alquilo, arilo y heteroarilo; donde R^{a} y R^{b} son como se definieron previamente.
R^{b}, -S(O)_{m}NR^{a}R^{b} donde m se selecciona entre 1 y 2, -NR^{a}R^{b}, -C(O)R^{b}, -CO_{2}R^{b}, -C(O)NR^{a}R^{b}, -NR^{a}C(O)R^{b}, -NR^{a}C(O)OR^{b}, -NR^{a}C(O)NR^{a}R^{b}, -CF_{3}, -OCF_{3}, alquilo, arilo y heteroarilo; donde R^{a} y R^{b} son como se definieron previamente.
"Alquenilo" se refiere a una cadena
hidrocarbonada lineal o ramificada, cíclica o acíclica, que contiene
al menos una instauración, de 2 a 10 átomos de carbono,
preferiblemente de 2 a 5 átomos de carbono, opcionalmente
sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados entre
halógeno, ciano, -OR^{b}, -NR^{a}S(O)_{m}R^{b}
donde m se selecciona entre 1 y 2, -SR^{b},
-S(O)_{m}R^{b},
-S(O)_{m}NR^{a}R^{b} donde m se selecciona
entre 1 y 2, -NR^{a}R^{b}, -C(O)R^{b},
-CO_{2}R^{b}, -C(O)NR^{a}R^{b},
-NR^{a}C(O)R^{b},
-NR^{a}C(O)OR^{b},
-NR^{a}C(O)NR^{a}R^{b}, -CF_{3}, -OCF_{3},
alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo;
donde R^{a} y R^{b} son como se definieron previamente.
"Cicloheteroalquilo" se refiere a un
cicloalquilo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre
oxígeno, nitrógeno o azufre, por ejemplo: pirrolidinilo,
morfolinilo, piperazinilo y piperidinilo. Opcionalmente el
cicloheteroalquilo puede estar sustituido con uno a tres
sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, -OR^{b},
-NR^{a}S(O)_{m}R^{b} donde m se selecciona entre
1 y 2, -SR^{b}, -S(O)_{m}R^{b},
-S(O)_{m}NR^{a}R^{b} donde m se selecciona
entre 1 y 2, -NR^{a}R^{b}, -C(O)R^{b},
-CO_{2}R^{b}, -C(O)NR^{a}R^{b},
-NR^{a}C(O)R^{b},
-NR^{a}C(O)OR^{b},
-NR^{a}C(O)NR^{a}R^{b}, -CF_{3}, -OCF_{3},
alquilo, arilo y heteroarilo; donde R^{a} y R^{b} son como se
definieron previamente.
"Arilo" se refiere a un hidrocarburo
aromático de 6 a 10 átomos de carbono, por ejemplo: fenilo o
naftilo; opcionalmente el arilo puede estar sustituido con uno a
tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, -OR^{b},
-NR^{a}S(O)_{m}R^{b} donde m se selecciona entre
1 y 2, -SR^{b}, -S(O)_{m}R^{b},
-S(O)_{m}NR^{a}R^{b} donde m se selecciona
entre 1 y 2, -NR^{a}R^{b}, -C(O)R^{b},
-CO_{2}R^{b}, -C(O)NR^{a}R^{b},
-NR^{a}C(O)R^{b},
-NR^{a}C(O)OR^{b},
-NR^{a}C(O)NR^{a}R^{b}, -CF_{3}, -OCF_{3},
alquilo, alquenilo, arilo y heteroarilo; donde R^{a} y R^{b}
son como se definieron previamente.
"Heteroarilo" se refiere a un arilo que
contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno,
nitrógeno o azufre, por ejemplo: piridilo, pirazolilo, triazolilo,
pirimidilo, isoxazolilo, indolilo y tiazolilo; opcionalmente el
heteroarilo puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes
seleccionados entre halógeno, ciano, -OR^{b},
-NR^{a}S(O)_{m}
R^{b} donde m se selecciona entre 1 y 2, -SR^{b}, -S(O)_{m}R^{b}, -S(O)_{m}NR^{a}R^{b} donde m se selecciona entre 1 y 2, -NR^{a}R^{b}, -C(O)R^{b}, -CO_{2}R^{b}, -C(O)NR^{a}R^{b}, -NR^{a}C(O)R^{b}, -NR^{a}C(O)OR^{b}, -NR^{a}C(O)NR^{a}R^{b}, -CF_{3}, -OCF_{3}, alquilo, alquenilo, arilo y heteroarilo; donde R^{a} y R^{b} son como se definieron previamente.
R^{b} donde m se selecciona entre 1 y 2, -SR^{b}, -S(O)_{m}R^{b}, -S(O)_{m}NR^{a}R^{b} donde m se selecciona entre 1 y 2, -NR^{a}R^{b}, -C(O)R^{b}, -CO_{2}R^{b}, -C(O)NR^{a}R^{b}, -NR^{a}C(O)R^{b}, -NR^{a}C(O)OR^{b}, -NR^{a}C(O)NR^{a}R^{b}, -CF_{3}, -OCF_{3}, alquilo, alquenilo, arilo y heteroarilo; donde R^{a} y R^{b} son como se definieron previamente.
De acuerdo a un aspecto particular, la invención
se dirige al uso de los compuestos de fórmula I, sus sales
farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, tautómeros,
estereoisómeros y N-óxidos para preparar una composición
farmacéutica útil en el tratamiento antimalárico seleccionados
preferentemente entre aquellos en donde
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{1} y R^{2} son cada uno de ellos
seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, halógeno,
ciano, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no
sustituido, -OR^{b} y -NR^{a}R^{b};
- R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8} y R^{9} son cada uno de ellos seleccionados de forma
independiente entre hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no
sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo de
sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no
sustituido, arilo sustituido o no sustituido, -OR^{b} y
-NR^{a}R^{b};
donde R^{a} y R^{b} son como se definieron
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Más particularmente, los compuestos de fórmula I
se seleccionan preferentemente entre aquellos en donde
R^{1} y R^{2} son hidrógeno y R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son cada uno
de ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno,
halógeno, y -OR^{b};
donde R^{b} se selecciona preferentemente
entre hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido. En un modo más
preferible donde R^{3}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son
hidrógeno y R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente
entre hidrógeno, metilo o hidroxilo.
\newpage
De acuerdo a un aspecto particular, la invención
se dirige al uso de los compuestos de fórmula II, sus sales
farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, tautómeros,
estereoisómeros y N-óxidos para preparar una composición
farmacéutica útil en el tratamiento antimalárico seleccionados
preferentemente entre aquellos en donde
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son cada uno de ellos
seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, halógeno,
nitro, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o
no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o -OR^{b}; donde
R^{b} es como se definió anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Más particularmente, los compuestos de fórmula
II se seleccionan preferentemente entre aquellos en donde R^{1} y
R^{2} se seleccionan entre hidrógeno o halógeno, y R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son cada uno
de ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno,
halógeno, nitro, y -OR^{b}; donde R^{b} se selecciona
preferentemente entre hidrógeno y alquilo sustituido o no
sustituido.
De acuerdo a un aspecto particular, la invención
se dirige al uso de los compuestos de fórmula III, sus sales
farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, tautómeros,
estereoisómeros y N-óxidos para preparar una composición
farmacéutica útil en el tratamiento antimalárico seleccionados
preferentemente entre aquellos en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son cada uno de ellos
seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, halógeno, y
-OR^{b}; donde R^{b} se selecciona preferentemente entre
hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno y R^{4}
es hidroxilo o metoxilo.
\newpage
De acuerdo a un aspecto particular, la invención
se dirige al uso de los compuestos de fórmula IV, sus sales
farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, tautómeros,
estereoisómeros y N-óxidos para preparar una composición
farmacéutica útil en el tratamiento antimalárico seleccionados
preferentemente entre aquellos en donde
- R^{1}, R^{2}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y
R^{9} son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente
entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo sustituido o no
sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, -OR^{b} y
-NR^{a}R^{b};
- R^{3}, R^{4}, R^{5} son cada uno de
ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno,
halógeno, ciano, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo
sustituido o no sustituido, alquenilo de sustituido o no sustituido,
cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no
sustituido, -OR^{b} y -NR^{a}R^{b}; donde R^{a} y R^{b}
son como se definieron anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Más particularmente, los compuestos de fórmula
IV se seleccionan preferentemente entre aquellos en donde R^{1},
R^{2}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno y
R^{3}, R^{4}, R^{5} son cada uno de ellos seleccionados de
forma independiente entre hidrógeno o -OR^{b}; donde R^{b} se
selecciona preferentemente entre hidrógeno y alquilo sustituido o no
sustituido. Más preferiblemente R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno y R^{4} es
hidrógeno, hidroxilo o metoxilo.
De acuerdo a un aspecto particular, la invención
se dirige al uso de los compuestos de fórmula 5, sus sales
farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, tautómeros,
estereoisómeros y N-óxidos para preparar una composición
farmacéutica útil en el tratamiento antimalárico seleccionados
preferentemente entre aquellos en donde
- R^{1}, R^{2}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y
R^{9} son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente
entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo sustituido o no
sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, -OR^{b} y
-NR^{a}R^{b};
- R^{3}, R^{4}, R^{5} son cada uno de
ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno,
halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo
sustituido o no sustituido, alquenilo de sustituido o no sustituido,
cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no
sustituido, -OR^{b} y -NR^{a}R^{b};
- R^{10} es hidrógeno, alquilo sustituido o no
sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, -NR^{a}R^{b},
-S(O)_{m}NR^{a}R^{b},
-C(O)R^{b}, -CO_{2}R^{b}, -C(O)NR^{a}R^{b}, -NR^{a}C(O)R^{b}, -NR^{a}C(O)OR^{b}, -NR^{a}C(O)NR^{a}R^{b}; donde R^{a} y R^{b} son como se definieron anteriormente.
-C(O)R^{b}, -CO_{2}R^{b}, -C(O)NR^{a}R^{b}, -NR^{a}C(O)R^{b}, -NR^{a}C(O)OR^{b}, -NR^{a}C(O)NR^{a}R^{b}; donde R^{a} y R^{b} son como se definieron anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Más particularmente, los compuestos de fórmula V
se seleccionan preferentemente entre aquellos en donde R^{1},
R^{2}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son
hidrógeno, y R^{3}, R^{4}, R^{5} se seleccionan
preferentemente entre hidrógeno y -OR^{b}; donde R^{b} se
selecciona preferentemente entre hidrógeno y alquilo sustituido o no
sustituido.
Más preferiblemente R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son hidrógeno y
R^{4} y R^{5} son hidrógeno, hidroxilo o metoxilo.
De acuerdo a un aspecto particular, la invención
se dirige al uso de los compuestos de fórmula VI, sus sales
farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, tautómeros,
estereoisómeros y N-óxidos para preparar una composición
farmacéutica útil en el tratamiento antimalárico seleccionados
preferentemente entre aquellos en donde
donde
- R^{1} y R^{2} son cada uno de ellos
seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, halógeno,
ciano, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo de sustituido o
no sustituido, -OR^{b} y -NR^{a}R^{b};
- R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{9} son cada uno de ellos seleccionados de forma
independiente entre hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no
sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo de
sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no
sustituido, arilo sustituido o no sustituido, -OR^{b} y
-NR^{a}R^{b};
- R^{10} es hidrógeno, alquilo sustituido o no
sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, -NR^{a}R^{b},
-S(O)_{m}NR^{a}R^{b},
-C(O)R^{b}, -CO_{2}R^{b},
-C(O)NR^{a}R^{b},
-NR^{a}C(O)R^{b},
-NR^{a}C(O)OR^{b}, o
-NR^{a}C(O)NR^{a}R^{b}; donde R^{a} y R^{b}
son como se definieron anteriormente.
- R^{11} es hidrógeno, alquilo sustituido o no
sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido,
-S(O)_{m}NR^{a}R^{b}, o
-C(O)NR^{a}R^{b};
\vskip1.000000\baselineskip
Más particularmente, los compuestos de fórmula
VI se seleccionan preferentemente entre aquellos en donde R^{1},
R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y
R^{11} son hidrógeno y R^{3}, R^{4}, R^{5}, son cada uno de
ellos seleccionados preferentemente entre hidrógeno, o -OR^{b};
donde R^{b} se selecciona preferentemente entre hidrógeno y
alquilo sustituido o no sustituido.
De acuerdo a un aspecto más particular, los
compuestos de fórmula I, II, III, IV, V, y VI se seleccionan
preferentemente entre los compuestos de la siguiente lista:
- 1.
- 2,3-dihidro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
- 2.
- 5-metoxi-2,3-dihidro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
- 3.
- 5-metoxi-6-hidroxi-2,3-dihidro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
- 4.
- 7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
- 5.
- 5-metoxi-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
- 6.
- 5-metoxi-6-hidroxi-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
- 7.
- 5-hidroxi-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
- 8.
- 3-bromo-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
- 9.
- 3-bromo-5-metoxi-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
- 10.
- 4-bromo-5-metoxi-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
- 11.
- 9-nitro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
- 12.
- 4-nitro-5-metoxi-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
- 13.
- 5-metoxi-6H-dibenzo[de,h]quinolin-6-ona
- 14.
- 5-metoxi-2,3,8,9,10,11-hexahidro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
- 15.
- 2,3,8,9,10,11-hexahidro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
- 16.
- 5-metoxi-6-hidroxi-1,2,3,7a,8,9,10,11,11a,11b-decahidro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
- 17.
- 5-metoxi-7-hidroxi-1,2,3,11b-tetrahidro-7H-dibenzo[de,h]quinolina
- 18.
- 7-hidroxi-1,2,3,11b-tetrahidro-7H-dibenzo[de,h]quinolina
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden
ser obtenidas de procedimientos estándares conocidos, por ejemplo, a
través de la mezcla de los compuestos de fórmula general (I), (II),
(III), (IV), (V) y (VI) de la presente invención con un ácido
disponible, por ejemplo un ácido inorgánico como ácido clorhídrico,
o con un ácido orgánico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general (I), (II),
(III), (IV), (V) y (VI) usados para la presente invención pueden
estar contenidos en formas farmacéuticas adecuadas para la
administración por medio de procesos usuales usando sustancias
auxiliares tales como materiales líquidos o sólidos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden ser administradas por vía oral o parenteral (intramuscular,
subcutánea o intravenosa). Cuando las composiciones farmacéuticas
son usadas por administración oral, ellas pueden tener
apropiadamente formulaciones aceptables farmacéuticamente en la
forma de soluciones, polvos, tabletas, comprimidos, cápsulas
(incluyendo microcápsulas), etc. Excipientes convenientes para tales
formulaciones son los líquidos farmacéuticamente usados o sólidos
de relleno y diluyentes, solventes, lubricantes, emulsionantes,
condimentos, sustancias colorantes y/o reguladoras del pH.
Sustancias auxiliares frecuentemente usadas que pueden ser
mencionadas son carbonato o estearato de magnesio, dióxido de
titanio, Opadry OYS 96-14, polivinilpirrolidona,
croscarmellosa de sodio, lactosa, manitol y otros azúcares o
alcoholes derivados de azúcares, talco, lactoproteinas, gelatinas,
almidón, celulosa y sus derivados, aceites vegetales y animales
tales como aceite de hígados de pescado, girasol, aceites de nuez o
sésamo, polietilen glicol y solventes tales como, por ejemplo, agua
destilada y alcoholes mono- o polihídricos tales como el
glicerol.
Cuando las composiciones farmacéuticas de la
presente invención son composiciones inyectables, formulaciones
aceptables y disponibles farmacéuticamente incluyen agua
esterilizada, soluciones salinas isotónicas o tampones.
Alternativamente, composiciones inyectables de la presente invención
pueden ser composiciones de polvo esterilizadas o composiciones de
polvo liofilizadas que puedan ser usadas por simple disolución en
agua esterilizada. Composiciones farmacéuticamente inyectables de
la presente invención pueden contener azúcares (glucosa, manitol y
dextrán, etc), alcoholes polihídricos (glicerol, etc.) y sales
inorgánicas (sales de sodio, magnesio, etc.).
Cuando las composiciones farmacéuticas de la
presente invención son administradas por inyección intravenosa o
infusión, estas pueden contener nutrientes tales como glucosa,
vitaminas, aminoácidos y lípidos.
Los compuestos de fórmula general (I), (II),
(III), (IV), (V) y (VI) usados para la presente invención, pueden
ser administrados como composiciones farmacéuticas, las cuales son
importantes y novedosas representaciones de la invención debido a
la presencia de los compuestos antipalúdicos examinados como tal.
Tipos de composiciones farmacéuticas que pueden ser usadas e
incluidas pero no limitadas son tabletas, tabletas masticables,
cápsulas y otros tipos contenidas en esta invención. En la
presentación de la invención, un envase o contendedor farmacéutico
se describe conteniendo uno o más recipientes rellenos con uno o más
de los ingredientes de una composición farmacéutica de la
invención. Asociado con tales recipientes pueden ser escritos varios
conceptos tales como instrucciones para su uso o una nota en la
forma prescrita por una agencia de gobierno que regule su
manufactura, uso o venta de los productos farmacéuticos, que además
refleje la aprobación por la agencia de manufactura, uso o venta
para humanos o administración veterinaria.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 6% de eritrocitos del tipo
humano (A+) fue preparada en el medio de cultivo que consistió en
RMPI 1640 (GIBCO Laboratories, Grand Island, N.Y.) diluido en agua
esterilizada con 25 mL de HEPES (ácido
N-2-hidroxietilpiperazin-N'-2-etanosulfónico;
Calbiochem, La Jolla, Calif.), 32 mM NaHCO_{3} (GIBCO), y 10% de
suero bovino fetal hicieron inactivo (40 min a 56ºC y después
aclarado por centrifugación) el plasma humano del tipo A+.
Los cultivos comunes fueron mantenidos en 5.0 mL
de suspensión de eritrocito al 6% en los frascos de cultivo de 25
mL del tejido (Corning Glass Works, Corning, N.Y.). Los frascos
fueron limpiados con un chorro de agua con una mezcla de gases
conteniendo 5% O_{2}, 5% CO_{2} y 90% N_{2} (Air Products
Corp., Allentown, Pa.), sellado e incubado a 37ºC. Los mejores
resultados fueron obtenidos en experimentos individuales cuando la
cuota de crecimiento en los cultivos comunes era alta según lo
indicado por una duplicación de la parasitemia cada 24 h. Esto fue
logrado por los cambios diarios del medio de cultivo y por la
dilución con los eritrocitos frescos cada 2 o 3 días para que menos
del 2% de las células fueran infectadas en cualquier momento. Para
cada experimento, las muestras de las cultivos comunes fueron
mayormente diluidas en el medio de cultivo que contenía suficientes
eritrocitos humanos (A+) no infectados para rendir un hematocrito
final de 1.5% y la parasitemia de 0.25 a 0.5% con objeto de la
adición a las placas de microtitulación.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad antiplasmódica de los compuestos
era estimada in vitro contra Plasmodium falciparum
cloroquina-resistente (FCB1) usando la
incorporación de la [3H]-hipoxantina
(Amersham-Francia). Eritrocitos fueron infectados
con P. falciparum suspendido en medio de cultivo completo en
un hematócrito de 1.5%. La suspensión fue distribuida en
microplacas de 96 pocillos (200 \mul por pozo). Los compuestos
fueron probados en triplicado en culturas con la 1% de parasitemia
sobre todo en la etapa del anillo. Para cada análisis, un cultivo de
parásito fue incubado con el compuesto por 48 h en 5% CO_{2} en
95% de higrometría y congelada hasta la incorporación de la
[3H]-hipoxantina. Los valores CI_{50}
fueron determinados gráficamente en un por ciento de la inhibición
contra curva de la concentración.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos usados para la presente invención
están basados en las siguientes fórmulas generales:
A
2,3-DIHIDRO-7H-DIBENZO[de,h]QUINOLIN-7-ONA
(2,3-DIHIDRO-OXOISOAPORFINA),
Fórmula general (I):
En que:
- a)
- en que si: - R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es hidrógeno, se trata de 2,3-dihidro-7H-dibenzo[de,h]quino-lin-7-ona, llamado de aquí en adelante OXO 1;
- b)
- en que si: - R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es hidrógeno y R^{4} representa un metoxilo, se trata de 5-metoxi-2,3-dihidro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona, llamado de aquí en adelante OXO 2; y
- c)
- en que si:- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es hidrógeno, R^{4} representa un metoxilo y R^{5} representa un hidroxilo; se trata de 5-metoxi-6-hidroxi-2,3-dihidro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona, llamado de aquí en adelante OXO 3.
\vskip1.000000\baselineskip
B
7H-DIBENZO[de,h]QUINOLIN-7-ONA
(OXOISOAPORFINA), Fórmula general (II):
En que:
- a)
- en que si: - R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es hidrógeno, se trata de 7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona, llamado de aquí en adelante OXO 4;
- b)
- en que si: - R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es hidrógeno y R^{4} representa un metoxilo, se trata de 5-metoxi-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona, llamado de aquí en adelante OXO 5;
- c)
- en que si:- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es hidrógeno, R^{4} representa un metoxilo y R^{5} representa un hidroxilo; se trata de 5-metoxi-6-hidroxi-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona, llamado de aquí en adelante OXO 6;
- d)
- en que si: - R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es hidrógeno, R^{4} representa un hidroxilo, se trata del compuesto 5-hidroxi-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona, llamado de aquí en adelante OXO 7;
- e)
- en que si: - R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es hidrógeno y R^{2} representa un bromo, se trata de 3-bromo-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona, llamado de aquí en adelante OXO 14;
- f)
- en que si; - R^{1}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es hidrógeno, R^{2} representa un bromo y R^{4} representa un metoxilo; se trata de 3-bromo-5-metoxi-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona, llamado de aquí en adelante OXO 15;
- g)
- en que si: - R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es hidrógeno, R^{3} representa un bromo y R^{4} representa un metoxilo; se trata de 4-bromo-5-metoxi-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona, llamado de aquí en adelante OXO 16;
- h)
- en que si: - R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{8} y R^{9} es hidrógeno y R^{7} es nitro; se trata de 9-nitro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona, llamado de aquí en adelante OXO 17; y
- i)
- en que si: - R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es hidrógeno, R^{3} representa un nitro y R^{4} representa un metoxilo; se trata de 4-nitro-5-metoxi-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona, llamado de aquí en adelante OXO 18.
\newpage
C
6H-DIBENZO[de,h]QUINOLIN-6-ONA
(6-OXOISOAPORFINA), Fórmula general
(III):
En que:
- a)
- en que si: - R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es hidrógeno y R^{4} representa un metoxilo, se trata de 5-metoxi-6H-dibenzo[de,h]quinolin-6-ona, llamado de aquí en adelante OXO 8.
\vskip1.000000\baselineskip
D
2,3,8,9,10,11-HEXAHIDRO-7H-DIBENZO[de,h]QUINOLIN-7-ONA
(2,3,8,9,10,11-HEXAHIDRO-OXO-
ISOAPORFINA), Fórmula general (IV):
En que:
- a)
- en que si: - R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es hidrógeno y R^{4} representa un metoxilo; se trata de 5-metoxi-2,3,8,9,10,11-hexahidro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona, llamado de aquí en adelante OXO 12; y
- b)
- en que si: - R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es hidrógeno; se trata de 2,3,8,9,10,11-hexahidro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona, llamado de aquí en adelante OXO 13;
\newpage
E
1,2,3,7a,8,9,10,11,11a,11b-DECAHIDRO-7H-DIBENZO[de,h]QUINOLIN-7-ONA
(1,2,3,7a,8,9,10,11,11a,11b-DECAHIDRO-OXOISOAPORFINA),
Fórmula general (V):
\vskip1.000000\baselineskip
En que:
- a)
- en que si: - R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} es hidrógeno, R^{5} representa un metoxilo y R^{6} representa un hidroxilo; se trata de 5-metoxi-6-hidroxi-1,2,3,7a,8,9,10,11,11a,11b-decahidro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona, llamado de aquí en adelante OXO 10.
\vskip1.000000\baselineskip
F
7-HIDROXI-1,2,3,11b-TETRAHIDRO-7H-DIBENZO[de,h]QUINOLINA
(7-HIDROXI-1,2,3,11b-TETRA-
HIDRO-ISOAPORFINA), Fórmula general (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
En que:
- a)
- en que si: - R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} es hidrógeno y R^{5} representa un metoxilo; se trata de 5-metoxi-7-hidroxi-1,2,3,11b-tetrahidro-7H-dibenzo[de,h]quinolina, llamado de aquí en adelante OXO 11; y
- b)
- en que si: - R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} es hidrógeno; se trata de 7-hidroxi-1,2,3,11b-tetrahidro-7H-dibenzo[de,h]quinolina, llamado de aquí en adelante OXO 9.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos denominados OXO 17, OXO 1 a OXO
8, y OXO 10 a OXO 14, que fueron ensayados en experimentos de
monoamino oxidasa (MAO), y que han sido descritos en esta memoria,
han sido sintetizados de acuerdo a las referencias bibliográficas
mencionadas anteriormente [Fabre, J.-L; Farge, D.; James, C. U.S.
Patent Nº 4,128,650 (1978); Sobarzo-Sánchez, E,
Cassels, B. K.; Castedo, L. Synlett. 11, 1647 (2003);
Sobarzo-Sánchez, E., De la Fuente, J., Castedo, L.
Magn. Reson. Chem. 43, 1080 (2005)]. Los derivados de
oxoisoaporfinas denominados OXO 9, OXO 10, OXO 15 y OXO 16 fueron
obtenidos de acuerdo al procedimiento experimental descrito y
expuesto en la sección "Procedimiento experimental de nuevos
análogos de oxoisoaporfinas".
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos usados para la presente invención
tienen una importante actividad antimalárica frente a la especie
protozoaria presente en humanos, P. falciparum. Los valores
de CI_{50} de los compuestos de fórmula general (I), (II),
(III), (IV), (V) y (VI) detallados anteriormente son mostrados en la
siguiente Tabla 1:
Los compuestos de esta invención tienen una
actividad antimalárica que podría ser aplicada en las primeras fases
de infección a nivel hepático. Esto es el paso del parásito al
hígado y la posterior infección de las células hepáticas por los
esporozoítos del P. falciparum.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona posibles formulaciones farmacéuticas para la preparación
de un medicamento, basadas sobre los compuestos presentados aquí,
para el tratamiento y prevención de la malaria.
Las dosis en las cuales el compuesto podría ser
administrado varían dentro de un amplio rango, ajustándose a los
requerimientos de cada caso en particular. Las diferentes
composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser administradas
por vía oral de acuerdo a las diferentes formulaciones farmacéuticas
descritas en las Tablas 2 y 3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Los siguientes ejemplos ilustran la invención de
compuestos con actividad antimalárica, y deben de ser considerados
para una mejor comprensión de la misma sin que supongan una
limitación:
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una suspensión de OXO 1 (2,37 g,
10,0 mmol) en MeOH (150 mL) en un baño de hielo-agua
se adicionaron 12 g de NaBH_{4} de forma cuidadosa para evitar
generar demasiada efervescencia dentro de la solución, agitándose
continuamente por 2 horas. Posteriormente se diluyó la mezcla de
reacción con agua (100 mL) y se ajustó el pH de la solución acuosa
con AcOH a 8-9. La mezcla fue finalmente extraída
con CH_{2}Cl_{2}, los extractos orgánicos secados con
Na_{2}SO_{4} y filtrados para ser luego concentrados al vacío
generando un residuo color beige de OXO 9 [2,36 g, 100% de
rendimiento]. Para evitar la re-oxidación del
producto se generó el clorhidrato respectivo. 2,3 g de la
carbinolamina (9,7 mmol) se disolvió en 10 mL de
i-PrOH en caliente y se adicionó HCl al 37% (0,8
mL), precipitando la sal respectiva al añadir una pequeña cantidad
de éter etílico. El producto se filtró al vacío dando un sólido
color amarillo claro del clorhidrato de OXO 9 [1,8 g, 66% de
rendimiento].
RMN-^{1}H\delta
(DMSO-d_{6}, ppm): 3,02 (m, 1H, CHH), 3,39 (m, 2H,
CH_{2}), 3,75 (m, 1H, CHH), 5,35 (m, 1H, CHH), 5,40
(s, 1H, CH), 7,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar-H),
7,39 (m, 3H, Ar-H), 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H,
Ar-H), 7,67 (d, J = 7,3 Hz, 1H,
Ar-H), 7,76 (d, J = 7,2 Hz, 1H,
Ar-H), 9,87 (sa, 1H, OH), 11,41 (sa, 1H, NH).
RMN-^{13}C \delta (DMSO-d_{6},
ppm): 23,98 (CH_{2}), 40,49 (CH_{2}), 51,30 (CH), 65,53 (CH),
121,21 (CH), 122,55 (CH), 123,01 (CH), 125,67 (C), 126,17 (CH),
126,70 (CH), 126,87 (CH), 129,96 (C), 130,18 (C), 139,48 (C), 139,56
(C).
IR (KBr, \nu, cm^{-1}): 3367 (NH,
OH), 1450 (OH).
P.f. 117ºC (descomposición).
AE: calculado para C_{16}H_{16}NOCl
\cdot 0,3 H_{2}O, C: 68,83; H: 6,49; N: 5,01. encontrado, C:
68,92; H: 5,77; N: 4,95.
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una disolución de OXO 5 (960 mg,
3,68 mmol) en CH_{3}CN (40 mL) se añadió gota a gota una solución
de Br_{2} 0,5M en CH_{3}CN (51 mL, 25 mmol), siendo agitada
constantemente a 80ºC por 2 horas. Después de enfriar la mezcla de
reacción, se concentró al vacío dando un residuo que fue purificado
mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos/CH_{2}Cl_{2}
3:7), obteniéndose OXO 16 como agujas de color amarillo
brillante [235 mg, 18% de rendimiento] y OXO 15 como pelillos
de color amarillo pardusco [354 mg, 28% de rendimiento] en
ciclohexano.
RMN-^{1}H (OXO
16) \delta (CDCl_{3}, ppm): 4,17 (s, 3H,
O-5-CH_{3}), 7,63 (ddd, J =
J' = 7,6 Hz, J'' = 1,2 Hz, 1H, H-10),
7,78 (ddd, J = J' = 7,9 Hz, J'' = 1,4 Hz, 1H,
H-9), 7,94 (d, J = 5,9 Hz, 1H,
H-3), 8,23 (s, 1H, H-6), 8,33 (dd,
J = 7,8 Hz, J' = 1,1 Hz, 1H, H-11),
8,69 (d, J = 5,9 Hz, 1H, H-2), 8,81 (dd,
J = 7,9 Hz, J' = 0,9 Hz, 1H, H-8).
RMN-^{13}C (OXO 17) \delta
(CDCl_{3}, ppm): 57,21 (O-5-CH_{3}),
115,0 (C-3), 115,27 (C-6), 119,21
(C-4), 119,38 (C-3b), 125,60
(C-11), 127,53 (C-8), 129,69
(C-6a), 130,54 (C-9), 131,86
(C-3a), 134,32 (C-10), 136,22
(C-7a), 136,42 (C-11a), 145,18
(C-2), 148,69 (C-11b), 157,15
(C-5), 182,77 (C-7).
IR (OXO 16) (KBr, \nu,
cm^{-1}): 1689 (C=O).
P.f. (OXO 16)
215-218ºC.
EMBR (OXO 16) (m/z): 340,1
(M^{+}, 33,2), 339,1 (100).
AE: calculado para
C_{17}H_{10}BrNO_{2}, C: 60,02; H: 2,96; N: 4,12. encontrado,
C: 60,07; H: 2,92; N: 3,96.
RMN-^{1}H (OXO
15) \delta (CDCl_{3}, ppm): 3,96 (s, 3H,
O-5-CH_{3}), 7,48 (d, J = 2,5 Hz,
1H, H-4), 7,54 (ddd, J = J' = 7,6 Hz,
J'' = 1,2 Hz, 1H, H-10), 7,69 (ddd, J
= J' = 7,6 Hz, J'' = 1,0 Hz, 1H, H-9),
8,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H, H-6), 8,22 (dd,
J = 7,8 Hz, J' = 1,0 Hz, 1H, H-11),
8,63 (s, 1H, H-2), 8,62 (dd, J = 7,9 Hz,
J' = 0,8 Hz, 1H, H-8).
RMN-^{13}C (OXO 16) \delta (CDCl_{3}, ppm): 56,11 (O-5-CH_{3}), 110,98 (C-4), 118,96 (C-3), 119,64 (C-6), 122,07 (C-3b), 125,39 (C-11), 127,65 (C-8), 130,47 (C-9), 131,10 (C-6a), 131,76 (C-3a), 134,30 (C-10), 136,35 (C-7a/C-11a), 146,01 (C-2), 147,27 (C-11b), 161,71 (C-5), 182,51 (C-7).
RMN-^{13}C (OXO 16) \delta (CDCl_{3}, ppm): 56,11 (O-5-CH_{3}), 110,98 (C-4), 118,96 (C-3), 119,64 (C-6), 122,07 (C-3b), 125,39 (C-11), 127,65 (C-8), 130,47 (C-9), 131,10 (C-6a), 131,76 (C-3a), 134,30 (C-10), 136,35 (C-7a/C-11a), 146,01 (C-2), 147,27 (C-11b), 161,71 (C-5), 182,51 (C-7).
IR (OXO 15) (KBr, \nu,
cm^{-1}): 1664 (C=O).
P.f. (OXO 15)
203-204ºC.
EMBR (OXO 15) (m/z): 340.95
(M^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una disolución de OXO 5 (200 mg,
0,76 mmol) en TFA (10 mL) se añadió gota a gota una solución de
H_{2}SO_{4}/HNO_{3} 1:1 (10 mL), siendo agitada constantemente
a temperatura ambiente (22ºC) por 4 horas. Después de diluir la
mezcla de reacción con agua (50 mL), se basificó la solución con
NH_{4}OH a pH 8-9, extrayéndose con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos fueron secados con
Na_{2}SO_{4}, filtrados y concentrados al vacío obteniéndose
OXO 18 como un sólido amorfo de color amarillo [167 mg, 71%
de rendimiento].
RMN-^{1}H\delta
(DMSO-d_{6}, ppm): 4,24 (s, 3H,
O-5-CH_{3}), 7,65 (d, J = 5,9 Hz,
1H, H-3), 7,78 (dd, J = 8,1 Hz, J' =
1,2 Hz, 1H, H-10), 7,94 (dd, J = 8,0 Hz,
J' = 1,3 Hz, 1H, H-9), 8,28 (dd, J =
7,2 Hz, J' = 1,0 Hz, 1H, H-11), 8,44 (s, 1H,
H-6), 8,81 (m, 2H,
H-2/H-8).
RMN-^{13}C \delta (DMSO-d_{6},
ppm): 58,70 (O-5-CH_{3}), 114,37
(C-6), 116,78 (C-3b), 117,54
(C-3), 126,14 (C-11), 128,22
(C-3a), 129,16 (C-8), 129,42
(C-9), 131,57 (C-10), 132,17
(C-7a), 132,51 (C-6a), 135,13
(C-4), 135,78 (C-11a), 147,31
(C-2), 150,07 (C-5), 152,60
(C-11b), 181,77 (C-7).
IR (KBr, \nu, cm^{-1}): 1673 (C=O),
1353 y 1530 (-NO_{2}).
P.f. 231-233ºC.
EMBR (m/z): 306,1 (M^{+},
100).
EMAR calculado para
C_{17}H_{10}N_{2}O_{4} 306,2802, encontrado 306,06240.
AE: calculado para
C_{17}H_{10}N_{2}O_{4}, C: 66,67; H: 3,29; N: 9,15.
encontrado, C: 66,41; H: 3,27; N: 9,03.
Claims (14)
1. Uso de oxoaporfinas con la fórmula general I,
II, III, IV, V, y VI, sus sales farmacéuticamente aceptables,
hidratos, solvatos, tautómeros, esteroisómeros y N-óxidos, para la
elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento de
malaria,
donde
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8}, y R^{9} son cada uno de ellos
seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, halógeno,
nitro, ciano, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo
sustituido o no sustituido, alquenilo de sustituido o no sustituido,
cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no
sustituido, -OR^{b} y -NR^{a}R^{b};
- R^{10} se selecciona entre hidrógeno,
alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no
sustituido, -NR^{a}R^{b},
-S(O)_{m}NR^{a}R^{b},
-C(O)R^{b}, -CO_{2}R^{b},
-C(O)NR^{a}R^{b},
-NR^{a}C(O)R^{b},
-NR^{a}C(O)OR^{b},
-NR^{a}C(O)NR^{a}R^{b};
- R^{11} se selecciona entre hidrógeno,
alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no
sustituido, -S(O)_{m}
NR^{a}R^{b}, -C(O)NR^{a}R^{b};
NR^{a}R^{b}, -C(O)NR^{a}R^{b};
R^{a} y R^{b} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o no
sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo
sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no
sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido
o no sustituido, o, R^{a} y R^{b} conjuntamente forman un anillo
de heterociclo sustituido o no sustituido, de 4 a 7 miembros
conteniendo 0-2 heteroátomos adicionales
independientemente seleccionados entre oxígeno, azufre y
N-R^{c}, donde R^{c} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, o
-C(O)R^{b}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Uso de compuestos con la fórmula general (I),
según la reivindicación 1, donde
- R^{1} y R^{2} son cada uno de ellos
seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, halógeno,
ciano, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no
sustituido, -OR^{b} y-NR^{a}R^{b};
\global\parskip0.900000\baselineskip
- R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8} y R^{9} son cada uno de ellos seleccionados de forma
independiente entre hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no
sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo de
sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no
sustituido, arilo sustituido o no sustituido, -OR^{b} y
-NR^{a}R^{b};
donde R^{a} y R^{b} son como se definieron
en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Uso de compuestos con la fórmula general (I),
según la reivindicación 2, donde
R^{1} y R^{2} son hidrógeno y R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son cada uno
de ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno,
halógeno, y -OR^{b};
donde R^{b} se selecciona preferentemente
entre hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Uso de compuestos con la fórmula general
(II), según la reivindicación 1, donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son cada uno de ellos
seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, halógeno,
nitro, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o
no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o -OR^{b};
donde R^{b} es como se definió en la
reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Uso de compuestos con la fórmula general
(II), según la reivindicación 4, donde
R^{1} y R^{2} se seleccionan entre hidrógeno
o halógeno, y R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y
R^{9} son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente
entre hidrógeno, halógeno, nitro, y -OR^{b}; donde R^{b} se
selecciona preferentemente entre hidrógeno y alquilo sustituido o no
sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Uso de compuestos con la fórmula general
(III), según la reivindicación 1, donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son cada uno de ellos
seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, halógeno y
-OR^{b};
donde R^{b} se selecciona preferentemente
entre hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Uso de compuestos con la fórmula general
(IV), según la reivindicación 1, donde
- R^{1}, R^{2} R^{6}, R^{7}, R^{8} y
R^{9} son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente
entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo sustituido o no
sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, -OR^{b} y
-NR^{a}R^{b};
- R^{3}, R^{4}, R^{5} son cada uno de
ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno,
halógeno, ciano, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo
sustituido o no sustituido, alquenilo de sustituido o no sustituido,
cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no
sustituido, -OR^{b} y -NR^{a}R^{b};
donde R^{a} y R^{b} son como se definieron
en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Uso de compuestos con la fórmula general
(IV), según la reivindicación 7, donde
R^{1}, R^{2}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y
R^{9} son hidrógeno y R^{3}, R^{4}, R^{5} son cada uno de
ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno o
-OR^{b}; donde R^{b} se selecciona preferentemente entre
hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Uso de compuestos con la fórmula general (V),
según la reivindicación 1, donde
- R^{1}, R^{2}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y
R^{9} son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente
entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo sustituido o no
sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, -OR^{b} y
-NR^{a}R^{b};
- R^{3}, R^{4}, R^{5} son cada uno de
ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno,
halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo
sustituido o no sustituido, alquenilo de sustituido o no sustituido,
cicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no
sustituido, -OR^{b} y -NR^{a}R^{b};
- R^{10} es hidrógeno, alquilo sustituido o no
sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, -NR^{a}R^{b},
-S(O)_{m}NR^{a}R^{b},
-C(O)R^{b}, -CO_{2}R^{b},
-C(O)NR^{a}R^{b},
-NR^{a}C(O)R^{b},
-NR^{a}C(O)OR^{b},
-NR^{a}C(O)NR^{a}R^{b};
donde R^{a} y R^{b} son como se definieron
en la reivindicación 1.
10. Uso de compuestos con la fórmula general
(V), según la reivindicación 9, donde
R^{1}, R^{2}, R^{6}, R^{7}, R^{8},
R^{9} y R^{10} son hidrógeno, y R^{3}, R^{4}, R^{5} se
seleccionan preferentemente entre hidrógeno y -OR^{b}; donde
R^{b} se selecciona preferentemente entre hidrógeno y alquilo
sustituido o no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Uso de compuestos con la fórmula general
(VI), según la reivindicación 1, donde
- R^{1} y R^{2} son cada uno de ellos
seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, halógeno,
ciano, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo de sustituido o
no sustituido, -OR^{b} y -NR^{a}R^{b};
- R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{9} son cada uno de ellos seleccionados de forma
independiente entre hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no
sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo de
sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o no
sustituido, arilo sustituido o no sustituido, -OR^{b} y
-NR^{a}R^{b};
- R^{10} es hidrógeno, alquilo sustituido o no
sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, -NR^{a}R^{b},
-S(O)_{m}NR^{a}R^{b},
-C(O)R^{b}, -CO_{2}R^{b},
-C(O)NR^{a}R^{b},
-NR^{a}C(O)R^{b},
-NR^{a}C(O)OR^{b}, o
-NR^{a}C(O)NR^{a}R^{b}; donde R^{a} y R^{b}
son como se definieron anteriormente.
- R^{11} es hidrógeno, alquilo sustituido o no
sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido,
-S(O)_{m}NR^{a}R^{b}, o
-C(O)NR^{a}R^{b};
donde R^{a} y R^{b} son como se definieron
en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Uso de compuestos con la fórmula general
(VI), según la reivindicación 11, donde
R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} son hidrógeno y R^{3},
R^{4}, R^{5}, son cada uno de ellos seleccionados
preferentemente entre hidrógeno o -OR^{b}; donde R^{b} se
selecciona preferentemente entre hidrógeno y alquilo sustituido o no
sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Uso de compuestos de fórmula general I, II,
III, IV, V y VI, según la reivindicación 1, seleccionados
preferentemente entre:
-
2,3-dihidro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
-
5-metoxi-2,3-dihidro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
-
5-metoxi-6-hidroxi-2,3-dihidro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
-
7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
-
5-metoxi-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
-
5-metoxi-6-hidroxi-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
-
5-hidroxi-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
- 3
-bromo-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
-
3-bromo-5-metoxi-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
-
4-bromo-5-metoxi-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
-
9-nitro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
- 4-nitro-5
-metoxi-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
-
5-metoxi-6H-dibenzo[de,h]quinolin-6-ona
-
5-metoxi-2,3,8,9,10,11-hexahidro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
-
2,3,8,9,10,11-hexahidro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
-
5-metoxi-6-hidroxi-1,2,3,7a,8,9,10,11,11a,11b-decahidro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
-
5-metoxi-7-hidroxi-1,2,3,11b-tetrahidro-7H-dibenzo[de,h]quinolina
-
7-hidroxi-1,2,3,11b-tetrahidro-7H-dibenzo[de,h]quinolina
\vskip1.000000\baselineskip
14. Uso de un compuesto de fórmula general I,
II, III, IV, V ó VI, como se definieron en las reivindicaciones de 1
a 13, para la preparación de un medicamento para administrar por vía
oral en el tratamiento de malaria.
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|---|---|---|---|
| ES201000501A ES2367617B2 (es) | 2010-04-19 | 2010-04-19 | Síntesis de derivados de oxoisoaporfinas y sus usos como agentes antimaláricos. |
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| ES201000501A ES2367617B2 (es) | 2010-04-19 | 2010-04-19 | Síntesis de derivados de oxoisoaporfinas y sus usos como agentes antimaláricos. |
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|---|---|---|---|---|
| ES2315203B1 (es) * | 2007-09-11 | 2010-01-13 | Universidade De Santiago De Compostela | Uso de oxoisoaporfinas y sus derivados como inhibidores selectivos de la monoamino oxidasa a. |
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2011
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