ES2372813T3 - Activador del receptor delta sensible a proliferadores de peroxisomas. - Google Patents

Activador del receptor delta sensible a proliferadores de peroxisomas. Download PDF

Info

Publication number
ES2372813T3
ES2372813T3 ES02755779T ES02755779T ES2372813T3 ES 2372813 T3 ES2372813 T3 ES 2372813T3 ES 02755779 T ES02755779 T ES 02755779T ES 02755779 T ES02755779 T ES 02755779T ES 2372813 T3 ES2372813 T3 ES 2372813T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
isopropyl
compound
methylphenoxy
propionyl
ch2ch2
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02755779T
Other languages
English (en)
Inventor
Shogo Sakuma
Tomio Yamakawa
Takashi Kanda
Seiichiro Masui
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Chemiphar Co Ltd
Original Assignee
Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Chemiphar Co Ltd filed Critical Nippon Chemiphar Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2372813T3 publication Critical patent/ES2372813T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/62—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems having two or more ring systems containing condensed 1,3-oxazole rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene la siguiente fórmula (I): o una sal del mismo, en el que: R1 es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede tener sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquilo C1-8 que tiene halógeno, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8 que tiene halógeno, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, halógeno, acilo C2-7, benzoílo, hidroxilo, nitro, amino, fenilo y piridilo; R2 es alquilo C2-8; A es oxígeno o azufre; X es una cadena de alquileno C1-8; Y es C(=O); cada uno de R3, R4 y R5 es hidrógeno, alquilo C1-8, alquilo C1-8 que tiene halógeno, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8 que tiene halógeno, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, halógeno, acilo C2-7, benzoílo, hidroxilo, nitro, amino, fenilo o piridilo; B es CH; Z es oxígeno o azufre; cada uno de R6 y R7 es hidrógeno o alquilo C1-8; y R8 es hidrógeno o alquilo C1-8; con la condición de que al menos uno de R3, R4 y R5 no sea hidrógeno.

Description

Activador del receptor delta sensible a proliferadores de peroxisomas.
La presente invención se refiere a un activador del receptor o activado por proliferadores de peroxisomas.
El peroxisoma es un órgano pequeño presente en las células de animales y plantas y su matriz contiene varias 5 enzimas tales como catalasas. Varios compuestos tales como fibratos, herbicidas y plastificantes derivados del ácido ftálico se conocen como proliferadores de peroxisomas que inducen la proliferación de peroxisomas.
Isseman et al. han identificado un receptor nuclear que es activado por proliferadores de peroxisomas y lo llamaron receptor activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR). Nature, 347, p645-650, 1990.
Se han identificado tres subtipos tales como PPARa, PPARy y PPARo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, p7335-7359, 10 1994.
Los fibratos mencionados anteriormente usados como fármacos reductores de triglicéridos (TG) séricos pueden modular la actividad del PPARo. Además, los compuestos de tiazolidina (Troglitazona, Rosiglitazona, Pioglitazona) útiles en el tratamiento de la diabetes también son conocidos ligandos de PPARy.
Se ha informado que varios compuestos tales como GW-2413 (Glaxo Wellcome), L-165041 (Merck) e YM-16638 15 (Yamanouchi Pharmaceutical) activan el PPARo. Cada fórmula es la siguiente:
GW-2433
L-165041
YM-16638
El documento WO 92/10468 describe que GW-2433 se puede emplear para la prevención y tratamiento de la aterosclerosis.
El documento WO 97/28115 describe que L-165041 se puede emplear para el tratamiento de la diabetes y la supresión de la obesidad.
5 El documento WO 99/04815 describe que YM-16638 muestra efectos para reducir el colesterol sérico y reducir el LDL colesterol.
Recientemente, JBC, 272(6), p3406-3410, 1997 y Cell, 99, p335-345, 1999 describen la propuesta de aplicación de un ligando de PPARo como agente anticáncer y agente antiinflamatorio.
La Patente Europea 558 062 describe el siguiente compuesto A que tiene una estructura similar a la de la fórmula 10 general (I) [mencionada más adelante] que representa un compuesto de la invención:
J. Immunol. Procedimientos, 207(1), 23-31, 1997 describe un compuesto B que tiene la siguiente fórmula:
Todos los compuestos identificados por el compuesto A, el compuesto B y la fórmula general (I) de la invención se
15 pueden describir como compuestos de tipo ácido fenoxiacético. Sin embargo, existen diferencias estructurales claras entre los compuestos A, B y el compuesto de la invención. Por ejemplo, el grupo fenoxi de los compuestos A y B tiene el grupo propilo sustituido con el grupo oxazolilo o el grupo etoxi sustituido con el grupo oxazolilo, mientras que el compuesto de la invención tiene el grupo propionilo sustituido con el grupo oxazolilo o similares. Además el anillo oxazol de los compuestos A y B tiene solo uno de los grupos etilo o fenilo, mientras que el compuesto de la
20 invención puede tener ambos grupos.
Además, si bien el documento EP 558 062 anteriormente mencionado enseña que el compuesto A es de valor para el tratamiento de la hipertrombinemia y como depresor de la presión arterial, no se hace mención a un efecto como ligando de PPARo.
Además, si bien J. Immunol. Methods enseña el uso del compuesto B como depresor de la presión arterial, no existe 25 una descripción concreta que enseñe que el compuesto es efectivo como ligando de PAARo.
Recientemente, el documento WO 01/40207 describe un derivado sustituido de oxa(tia)zol que muestra una acción agonista para PPARa, y el documento WO 01/16120 describe un derivado de oxa(tia)zol sustituido con un grupo biarilo que se puede emplear como agente para controlar a PPAR.
En comparación con los compuestos de la invención, el compuesto de WO 01/40207 tiene C(=O)NH como grupo X y
30 un enlace de cadena de alquileno como grupo Y, y el compuesto de WO 01/16120 tiene una cadena de alquileno como grupo X y O, X o similares como grupo Y. Por consiguiente, la diferencia estructural es clara.
En Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.2001, Apr.24; 98(9): 5306-11, y en el documento WO01/00603 se describe que el siguiente compuesto GW-501516 tiene una acción agonista altamente selectiva para PPARa.
GW-501516
Existe una diferencia estructural clara entre GW-501516 y el compuesto de la invención, es decir, GW-501516 tiene el grupo metilo como X de la presente invención, y S como Y.
5 Además, cada uno de los documentos WO 02/14291 (Nippon Chemifar Co., Ltd.) y WO 02/50048 (GLAXO) describe un compuesto que tiene una acción agonista del receptor activado por proliferadores de peroxisomas. El documento WO 02/50048 describe intermediarios de síntesis tales como el ácido etil[2-metil-4-(3-(4-metil-2[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il)propanoil)fenoxi]-acético, ácido etil[2-metil-4-((4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]1,3-tiazol-5-il)acetil)fenoxi]acético, ácido etil[4-(1-hidroxi-3-(4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il)propil)-2
10 metilfenoxi]acético, ácido etil[4-(1-hidroxi-2-(4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il)etil)-2-metilfenoxi]acético.
La presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula general mencionada a continuación (I) y una sal del mismo, que tiene una acción agonista (acción como activador del receptor o activado por proliferadores de peroxisomas.
La invención reside en un compuesto que tiene la siguiente fórmula general (I) o una sal del mismo:
donde R1 es fenilo o naftilo, cualquiera de los cuales puede tener sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquilo C1-8 que tiene halógeno, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8 que tiene halógeno, alquenilo C2-8, alquinilo C28, halógeno, acilo C2-7, benzoílo, hidroxilo, nitro, amino, fenilo y piridilo;
R2 es alquilo C2-8;
20 A es oxígeno o azufre; X es una cadena de alquileno C1-8; Y es C (=O); cada uno de R3, R4 y R5 es hidrógeno, alquilo C1-8, alquilo C1-8 que tiene halógeno, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8 que tiene
halógeno, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, halógeno, acilo C2-7, benzoílo, hidroxilo, nitro, amino, fenilo o piridilo;
25 B es CH; Z es oxígeno o azufre; cada uno de R6 y R7 es hidrógeno o alquilo C1-8; y R8 es hidrógeno o alquilo C1-8;
30 con la condición de que al menos uno de R3, R4 y R5 no sea hidrógeno.
La invención también proporciona un activador del receptor o activado por proliferadores de peroxisomas, que contiene como componente efectivo un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo.
En la fórmula (I), los ejemplos de los grupos alquilo que tienen 1-8 átomos de carbono incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo y pentilo.
Los ejemplos de los grupos alquilo que tienen 1-8 átomos de carbono y un sustituyente halógeno incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y t-butilo que están sustituidos con 1-3 halógenos tales como flúor, cloro y bromo. Se prefieren trifluorometilo, clorometilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo y 2-fluoroetilo.
Los ejemplos de los grupos alcoxi que tienen 1-8 átomos de carbono incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi y pentiloxi.
Los ejemplos de los grupos alcoxi que tienen 1-8 átomos de carbono y un sustituyente halógeno incluyen grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi y t-butoxi sustituidos con 1-3 átomos de halógeno tales como átomo de flúor, átomo de cloro o átomo de bromo. Se prefieren trifluorometoxi, clorometoxi, 2-cloroetoxi, 2-bromoetoxi y 2fluoroetoxi.
Los ejemplos de los grupos alquenilo que tienen 2-8 átomos de carbono incluyen vinilo y alilo.
Los ejemplos de los grupos alquinilo que tienen 2-8 átomos de carbono incluyen propargilo.
Los ejemplos de los grupos cicloalquilo de 3-7 miembros incluyen ciclohexilo y ciclopentilo.
Los ejemplos de los grupos alquilo que tienen 1-8 átomos de carbono y un sustituyente cicloalquilo de 3-7 miembros incluyen ciclohexilmetilo y ciclopentilmetilo.
(1)
Un compuesto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo, en el que R1 es fenilo que puede tener sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquilo C1-8 que tienen 1-3 átomos de halógeno, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8 que tiene 1-3 átomos de halógeno, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, halógeno, acilo C2-7, benzoílo, hidroxilo, nitro, amino, fenilo y piridilo.
(2)
Otro compuesto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula (I), una sal del mismo o (1), en el que R1 está unido a la 2da. posición. En el caso de que R1 esté unido a la 2da. posición, R4 está unido a la 4ta. posición y -X-Y- está unido a la 5ta. posición, o R4 está unido a la 5ta. posición y -X-Y- está unido a la 4ta. posición.
(3)
Aun otro compuesto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula (I), una sal del mismo, (1) o (2), en el que cada uno de R3, R4 y R5 es hidrógeno, alquilo C1-8 o alquilo C1-8 que tiene halógeno.
(4)
Aun otro compuesto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula (I), una sal del mismo, (1), (2) o (3), en el que Z es oxígeno.
(5)
Aun otro compuesto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula (I), una sal del mismo, (1), (2), (3) o (4), en el que cada uno de R6 y R7 es hidrógeno o alquilo C1-4.
(6)
Aun otro compuesto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula (I), una sal del mismo, (1), (2), (3), (4) o (5), en el que R8 es hidrógeno.
(7)
Aun otro compuesto preferido de la invención es un compuesto de (1), (2) o (6), en el que los sustituyentes de R3, R4 y R5 diferentes de hidrógeno se colocan en posiciones orto con respecto a -Z-CR6R7CO2R8.
El compuesto de la fórmula (I) puede estar presente en forma de isómeros geométricos tales como cis y trans e isómeros ópticos. Estos isómeros se incluyen en los compuestos de la invención.
Además, los compuestos de la invención pueden estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables, tales como sales de metal alcalino, por ejemplo, sal de sodio y sal de potasio.
Los procesos para preparar el compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la invención se describen a continuación.
Proceso de síntesis 1
En las fórmulas, Q es un grupo saliente tal como tosiloxi o halógeno (por ejemplo, bromo), y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A, X, Y, B y Z son los que se describieron anteriormente en la presente.
5 En el proceso descrito anteriormente, el compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la invención se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto fenólico o tiofenólico de fórmula general (a) con un derivado del ácido acético de fórmula general (b). La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal como metil etil cetona en presencia de una base tal como carbonato de potasio.
El compuesto de partida de fórmula (a) se puede preparar por un proceso similar al esquema de síntesis que se 10 menciona a continuación.
Ejemplo de síntesis 1 para un compuesto de partida en el que Y es CO, Z es O:
En las fórmulas, n es un número entero de 1 a 7, Bn es bencilo, y R1, R2, R3, R4, R5, A y B son los que se describieron anteriormente en la presente.
15 Ejemplo de síntesis 2 para un compuesto de partida en el que Z es S: En las fórmulas, R1, R2, R3, R4, R5, A, B, X e Y son los que se describieron anteriormente en la presente.
El compuesto fenólico se trata con cloruro de dimetiltiocarbamoílo en presencia de una base tal como trietilamina para obtener un compuesto con grupo dimetiltiocarbamoiloxi. El compuesto con grupo dimetiltiocarbamoiloxi se calienta en n-tetradecano o en ausencia de disolvente para obtener un compuesto con grupo dimetilcarbamoilsulfanilo como compuesto reordenado. El grupo dimetilcarbamoílo se trata con NaOH o MeONa para convertirse en un compuesto tiofenólico.
Ejemplo de síntesis 3 para un compuesto de partida en el que Y es CO, Z es O: En las fórmulas, m es un número entero de 0 a 6, y R1, R2, R3, R4, R5, A, B y Bn son los que se describieron anteriormente en la presente.
5 El compuesto de tipo acetofenona y el compuesto aldehídico sintetizados de acuerdo con un procedimiento convencional se condensan con hidratación utilizando una base tal como NaOH, KOH, Me-ONa, EtONa, piperidina en un disolvente tal como metanol, etanol, benceno anhidro para obtener un compuesto cetónico a,1-insaturado. El compuesto cetónico a,1-insaturado se trata, por ejemplo, sometiéndolo a una reducción por contacto con hidruro para provocar la reducción de la olefina y la desbencilación para obtener el compuesto presente.
10 Ejemplo de síntesis 4 para un compuesto de partida en el que Y es CO, Z es O:
Oxidación Desbencilación
En las fórmulas, R1, R2, R3, R4, R5, A, B, n y Bn los que se describieron anteriormente en la presente.
El compuesto benzaldehído se trata con un reactivo de Grignard obtenido de acuerdo con un procedimiento convencional en presencia de un disolvente tal como un éter o THF en condiciones de baja temperatura para
5 obtener un compuesto alcohólico. El compuesto alcohólico se puede convertir en un compuesto cetónico empleando un reactivo de Jones (óxido de cromo(VI)-ácido sulfúrico-acetona) o complejo de cromo(VI)-piridina (por ejemplo, clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio). El compuesto alcohólico también se puede convertir en el cuerpo cetónico de la misma manera utilizando oxidación con DMSO. Finalmente, el cuerpo cetónico se somete a desbencilación para convertirse en el presente compuesto fenólico.
10 Ejemplo de síntesis 5 para un compuesto de partida en el que Z es O:
En las fórmulas, Ra es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 5 átomos de carbono, y R1, R2, A, X, Y y B son los que se describieron anteriormente en la presente.
El compuesto fenólico se somete a una alilación de acuerdo con un procedimiento convencional y se calienta (a 150°C o más) sin disolvente o en un disolvente tal como quinolina para obtener un compuesto que tiene el grupo alilo reordenado en la posición orto.
Ejemplo de síntesis 6 para un compuesto de partida en el que Z es O:
En las fórmulas, Rb es un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, y R1, R2, A, X, Y y B son los que se describieron anteriormente en la presente.
El compuesto fenólico se somete a una acilación de acuerdo con un procedimiento convencional, y se calienta en presencia de un catalizador ácido de Lewis para obtener un compuesto que tiene el grupo acilo reordenado en la 10 posición orto.
Ejemplo de síntesis 7 para un compuesto de partida en el que Y es CH=CH: En las fórmulas, R1, R2, R3, R4, R5, A, B, n y Bn son los que se describieron anteriormente en la presente.
El compuesto fenólico obtenido en el Ejemplo de síntesis 1 para el compuesto de partida se trata con un agente reductor tal como hidruro de aluminio y litio o borohidruro de sodio para obtener un compuesto alcohólico. El compuesto alcohólico se somete a deshidratación utilizando un agente halogenante, un agente sulfonante o un agente deshidratante para obtener un compuesto olefínico.
Proceso de síntesis 2 (en el que R8 es H):
En las fórmulas, Rc es un grupo alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, X, Y, B y Z
son los que se describieron anteriormente en la presente.
En el proceso ilustrado anteriormente para la preparación, un compuesto de fórmula (I) (R8=H) de acuerdo con la invención se puede obtener por hidrólisis del compuesto éster de fórmula (c) en un disolvente tal como etanol acuoso en presencia de una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio.
Proceso de síntesis 3 (en el que Y es C(=N-OH):
En las fórmulas, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, X, B y Z son los que se describieron anteriormente en la presente. En el proceso ilustrado anteriormente, un compuesto de fórmula (I) (Y es C(=N-OH)) de acuerdo con la invención se puede obtener por reacción del compuesto cetónico de fórmula (d) con hidroxilamina. 10 Proceso de síntesis 4 (en el que Y es C(=CH2)):
En las fórmulas, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, B, Z y n son los que se describieron anteriormente en la presente.
El compuesto cetónico (Y es C(=O)) se puede tratar con bromuro de metil trifenil fosfonio en presencia de una base tal como t-BuOK, n-BuLi, sec-BuLi, EtONa en un disolvente tal como un éter seco o THF (de acuerdo con la reacción de Wittig) para introducir una cadena de metileno en el compuesto.
Proceso de síntesis 5 (en el que Y es C(=CH2)):
En las fórmulas, R10 es un grupo alquilo que tienen 1 a 10 átomos de carbono, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A, B, Z y n son los que se describieron anteriormente en la presente.
El compuesto cetónico (Y es C(=O)) se puede tratar con un haluro de alquilo tal como yodometano en presencia de una base tal como t-BuOK, BuLi, EtONa, NaH en un disolvente tal como un éter seco o THF para introducir una 10 cadena de alquilo en el compuesto en la posición a del grupo carbonilo.
Los compuestos representativos de la invención se describen a continuación.
(1) Compuestos de la siguiente fórmula:
Los compuestos de la fórmula (I) en los que R5 es H, B es CH, R8 es H, y R1, R2, R3, R4, R6, R7, A, X, Y y Z se 15 muestran en las Tablas 1 a 4.
Tabla 1 (* indica Ejemplo de referencia) Nota: Cifra en ( ) significa la posición del grupo. TABLA 2 (* indica Ejemplo de referencia)
A
R1 R2 . R3 R4 R6 R7 X Y Z
S
(4-CF3)Ph Isopropilo Me(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
S
(4-CF3)Ph Isopropilo Me(2) H Me Me CH2CH2 C=O(4) O
*S
(4-CF3)Ph Isopropilo Me(2) H H H CH2 CH=CH(4) O
A
R1 R2 . R3 R4 R6 R7 X Y Z
S
(4-CF3)Ph Hexilo Me(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
S
(4-CF3)Ph Hexilo Me(2) H Me Me CH2CH2 C=O(4) O
*S
(4-CF3)Ph Isopropilo Me(2) H Me Me CH2 CH=CH(4) O
S
(4-CF3)Ph Isopropilo Me(3) H H H CH2CH2 C=O(4) O
S
(4-CF3)Ph Isopropilo Me(3) H Me Me CH2CH2 C=O(4) O
S
(4-CF3)Ph Isopropilo Pr(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
S
(4-CF3)Ph Isopropilo Alilo(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
*S
(4-CF3)Ph Isopropilo Me(2) H H H CH-CH C=O(4) O
*S
(4-CF3)Ph Isopropilo Me(2) H Me Me CH=CH C=O(4) O
S
(4-OMe)Ph Isopropilo Me(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
S
(3,5-F)Ph Isopropilo Me(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
S
(3,5-F)Ph Isopropilo Me(2) H Me Me CH2CH2 C=O(4) O
S
2-Naftilo Isopropilo Me(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
S
2-Naftilo Isopropilo Me(2) H Me Me CH2CH2 C=O(4) O
S
(4-Bu)Ph Isopropilo Me(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
S
(4-Bu)Ph Isopropilo Me(2) H Me Me CH2CH2 C=O(4) O
S
(4-CF3)Ph Isopropilo Cl(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
S
(4-CF3)Ph Isopropilo Cl(2) H Me Me CH2CH2 C=O(4) O
S
(4-CF3)Ph Isopropilo Me(2) H H H CH2CH2 C=O(5) O
S
(4-CF3)Ph Isopropilo Me(2) H Me Me CH2CH2 C=O(5) O
S
(4-CF3)Ph Isopropilo Me(2) H Me H CH2CH2 C=O(4) O
R1
R2 R3 R4 R6 R7 X Y Z
*S
(4-CF3)Ph Hexilo Me(2) H Me Me CH2 CH=CH(4) O
*S
(4-CF3)Ph Hexilo Me(2) H Me Me CH2 CH2CH2(4) O
S
(4-CF3)Ph Hexilo Me(2) H Me Me CH2CH2 C=O(5) O
S
(4-CF3)Ph Etilo Me(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
S
(4-CF3)Ph Etilo Me(2) H Me Me CH2CH2 C=O(4) O
S
(4-Me)Ph Isopropilo Me(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
S
(4-Me)Ph Isopropilo Me(2) H Me Me CH2CH2 C=O(4) O
S
(4-CF3)Ph Isopropilo Me(2) H H H CH2CH2 C=O(4)
S
S
(4-Et)Ph Isopropilo Me(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
S
(4-iPr)Ph Isopropilo Me(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
R1
R2 R3 R4 R6 R7 X Y Z
S
(4-t-Bu)Ph Isopropilo Me(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
S
(4-Cl)P4 Isopropilo Me(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
S
(4-F)Ph Isopropilo Me(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
S
(4-NO2)Ph Isopropilo Me(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
*S
(4-NMe2)Ph Isopropilo Me(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
S
(4-CF3)Ph Isopropilo Me(2) H Me Me CH2CH2 C=O(4)
S
S
(4-Et)Ph Isopropilo Me(2) H Me Me CH2CH2 C=O(4) O
S
(4-iPr)Ph Isopropilo Me(2) H Me Me CH2CH2 C=O(4) O
S
(4-t-Bu)Ph Isopropilo Me(2) H Me Me CH2CH2 C=O(4) O
S
(4-Cl)Ph Isopropilo Me(2) H Me Me CH2CH2 C=O(4) O
S
(4-F)Ph Isopropilo Me(2) H Me Me CH2CH2 C=O(4) O
S
(4 -NO2)Ph Isopropilo Me(2) H Me Me CH2CH2 C=O(4) O
*S
(4-NMe2)Ph Isopropilo Me(2) H Me Me CH2CH2 C=O(4) O
S
(4-Cl)Ph Isopropilo Alilo(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
Nota: Cifra en ( ) significa la posición del grupo. TABLA 3 (* indica Ejemplo de referencia)
A
R1 R2 R3 R4 R6 R7 X Y z
O
(2-OH,4-Cl)Ph Isopropilo Alilo(2) H H H CH2CH2 C=O(4)
O
*O
(2-OH,4-Cl)Ph Isopropilo Me(2) H Me Me CH2CH2 CH=CH(3) O
O
(4-Me)Ph Isopropilo Me(2) H H H CH2CH2 C-O(4) S
*O
(2,4-Me)Ph Isopropilo Pr(2) H Me Me CH(Me)CH2 C=O(4) O
*S
(2-OH,4-Me)Ph Bu Bencilo(2) H H H CH2CH2 C=O(3) O
*NH
(2-OH,4-CF3)Ph Pr Acetilo(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
*N-Me
(2-OH,4-Cl)Ph Hexilo Cl(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
S
(2,4-Me)Ph Et Br(2) H H H CH2CH2 C=O(4)
S
S
(3,4-Cl)Ph Bu CF3(2) H Me Et CH2CH2 C=O(4) O
*S
(2,4-Me)Ph Hexilo Me(2) Me(6) Me Me CH(Me)CH2 C=O(4) O
S
(2,4-Cl)Ph Bu Me(2) Me(3) H H CH2CH2 C=O(4) O
*S
(2-OH,3,4-Me)Ph Pr Cl(2) Cl(6) H H CH2CH2 CH=CH(4) O
*S
(2,4-F)Ph Hexilo Me(2) H Me Me CH2CH2 CH=CH(4) O
O
(3,4,5-Me)Ph Et Me(2) H H H CH2CH2 C=O(4) S
O
(2-OH,3,4-Me)Ph Bu Me(3) H Me Me CH2CH2 C=O(4)
O
*O
(2-OH,4-CF3)Ph Feniletilo Me(2,6) H H H CH2CH2 C=O(3) O
O
(4-OMe)Ph Isopropilo Me(2) Me(6) H H CH2CH2 C=O(4)
O
A
R1 R2 R3 R4 R6 R7 X Y z
*S
(2-C1,4-OPh)Ph Isopropilo Acetilo(2) H H H CH2CH2 C=O(4)
*NH
1-Naftilo Isopropilo Cl(3) H H H CH2 CH=CH(4) S
*N-Me
2-Naftilo Isopropilo Br(3) H Me Et CH(Me)CH2 C=O(4) O
*S
2-Quinolilo Isopropilo CF3(2) H Me Me CH2CH2 C=O(4) O
*NH
8-Quinolilo Isopropilo Me(2) H Me Me CH2CH2 C=O(4) O
*N-Me
3-Quinolilo Isopropilo Me(2) H H H . CH2CH2 C=O(4) O
*S
2-Pirimidilo Isopropilo Alilo(3) H H H CH2CH2 C=O(4) O
Nota: Cifra en ( ) significa la posición del grupo. TABLA 4 (* indica Ejemplo de referencia)
A
R1 R2 R3 R4 R6 R7 X Y Z
*S
2-Tienilo Isopropilo Me(2) H H H CH2 CH=CH(4) S
S
2-Piridilo Isopropilo Me(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
*S
4-Piridilo Isopropilo Me(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
*S
5-Et-2-Piridilo Isopropilo Me(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
*S
5-Me-2-Piridilo Isopropilo Me(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
*S
5-Et-2-Piridilo Isopropilo Me(2) H Me Me CH2CH2 C=o(4) O
*S
2-Furanilo Isopropilo Me(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
*S
2-Imidazolilo Isopropilo Me(2) H Me Et CH2CH2 C=O(4) O
*O
2-Indolilo Isopropilo Pr(2) H Me Me CH2CH2 C=O(4) O
*O
2-Benzofuranilo Isopropilo Bencilo(2) H Me Me CH2CH2 C=O(4) O
*O
2-Benzotienilo Isopropilo Acetilo(2) H Me Me CH2CH2 C=O(4) S
*O
2-Benzoimidazolilo Isopropilo Cl(2) Cl(6) Me Me CH2CH2 C=O(4) S
S
(4-CF3)Ph sec-Bu Me(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
S
(4-CF3)-Ph sec-Bu Me(2) H Me Me CH2CH2 C=O(4) O
S
(4-CF3)Ph Isobutilo Me(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
*S
(4-CF3)Ph Feniletilo Me(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
S
(4-CF3)Ph Isopropilo CF3(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
S
(4-CF3)Ph Isopropilo CHF2(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
*S
(4-CF3)Ph Isopropilo Me(2) H H H CH2CH2 C=CH2(4) O
Nota: Cifra en ( ) significa la posición del grupo. (2) Compuestos de la siguiente fórmula:
Los compuestos de fórmula (I) en los que R4 es H, R5 es H, B es CH, R8 es H, y R1, R2, R3, R6, R7, A, X, Y y Z se muestran en las Tablas 5 y 6.
TABLA 5: (* indica Ejemplo de referencia) Nota: Cifra en ( ) significa la posición del grupo. TABLA 6 (* indica Ejemplo de referencia)
A
R1 R2 R3 R4 R6 R7 X Y Z
O
(2,4-Cl)Ph Isopropilo Me(2) H Me Me CH2CH2 C=O(4)
O
O
(2,4-Cl)Ph Isopropilo Me(2) H H H CH2CH2 C=O(4)
O
O
(2,4-Cl)Ph Isopropilo Alilo(2) H H H CH2CH2 C=O(4)
O
O
(2-OH,4-Cl)Ph Isopropilo Me(2) H H H CH2CH2 C=O(4)
O
O
(2-OH,4-Cl)Ph Isopropilo Me(2) H Me Me CH2CH2 C=O(4)
O
O
(2,4-Cl)Ph Isopropilo Me(2) H H H CH2CH2 C=O(4) S
*O
(2,4-Cl)Ph Isopropilo Me(2) H H H CH2CHy CH=CH(4) O
O
(2,4-Cl)Ph Isopropilo Me(3) H H H CH2CH2 C=O(4)
O
O
(2,4-Cl)Ph Isopropilo Me(3) H Me me CH2CH2 C=O(4)
O
*O
(2,4-Cl)Ph Isopropilo Me(2) H H H CH2CH2 C=CH2(4) O
*O
(2,4-Cl)Ph Isopropilo Me (2) H Me Me CH2CH2 C=CH2(4) O
*O
(2,4-Cl)Ph Isopropilo Me(2) H H H CH2CH(Me) C=O(4) O
*O
(2,4-Cl)Ph Isopropilo Me(2) H Me ,Me CH2CH(Me) C=O(4) O
O
(2,4-C2)Ph Isopropilo Cl(2) H H H CH2CH2 C=O(4)
O
O
(2,4-Cl)Ph Isopropilo Cl(2) H Me Me CH2CH2 C=O(4)
O
S
(4-CF3)Ph Isopropilo Me(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
S
(4-CF3)Ph Isopropilo Me(2) H Me Me CH2CH2 C=O(4) O
S
(2,4-Cl)Ph Isopropilo Me(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
S
(2,4-Cl)Ph Isopropilo Me(2) H Me Me CH2CH2 C=O(4} O
*O
(2,4-Me)Ph Isopropilo Pr(3) H Me Me CH(Me)CH2 C=O(4) O
*S
(2-OH,4-Me)Ph Bu Bencilo(2) H H H CH2C42 C=O(3) O
*NH
(2-OH,4-CF3)Ph Pr Acetilo(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
A
R1 R2 R3 R4 R6 R7 X Y Z
*N-Me
(2-OH,4-Cl)Ph Hexilo Cl(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
S
(2,4-Me)Ph Et Br(2) H H H CH2CH2 C=O(4)
S
O
(3,4-Cl)Ph Bu CF3(3) H Me Et CH2CH2 C=O(4)
O
A
R1 R2 R3 R4 R6 R7 X Y Z
*O
(2,4-Me)Ph Hexilo Me(2) Me(6) Me Me CH(Me)CH2 C=O(4) O
O
(2,4-Cl)Ph Bu Me(2) Me(3) H H CH2CH2 C=O(4)
O
*O
(2-OH,3,4-Me)Ph Pr Alilo(2) H B H CH2CH2 CH=CH(4) O
*S
(2,4-F)Ph Hexilo Ph(2) H Me Me CH2CH2 CH=CH(4) O
*NH
(3,4,5-Me)Ph Et Me(2) H H H CH2CH2 C=O(4) S
*N-Me
(2-OH,3,4-Me)Ph Bu Me(3) H Me Me CH2CH2 C=O(4) O
S
(2-OH,4-CF3)Ph Isopropilo Me(2) Me(6) H H CH2CH2 C=O(3) O
O
(2-Cl,4-OMe)Ph Isopropilo Me(2) Me(6) H H CH2CH2 C=O(4)
O
*O
(2-Cl,4-OF)Ph Isopropilo Acetilo(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
*O
1-Naftilo Isopropilo Cl(2) H H H CH2 CH=CH(4) S
*O
2-Naftilo Isopropilo Br(2) H Me Et CH(Me)CH2 C=O(4) O
*S
2-Quinolilo Isopropilo CF3(2) H Me Me CH2CH2 C-O(4) O
*NH
8-Quinolilo Isopropilo Me(2) 14 Me Me CH2CH2 C=O(4) O
*N-Me
3-Quinolilo Isopropilo Me(2) 14 H H CH2CH2 C=O(4) O
*S
2-Pirimidilo Isopropilo Alilo(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
*O
2-Tienilo Isopropilo Me(2) H H H CH2 CH=CH(4) S
*O
2-Furanilo Isopropilo Me(2) H H H CH2CH2 C=O(4) O
*O
2-Imidazolilo Isopropilo Me(2) 14 Me Et CH2CH2 C=O(4) O
*O
2-Indolilo isopropilo Pr (2) H Me Me CH2CH2 C=O(4) O
*O
2-Benzofuranilo Isopropilo Bencilo(2) H Me Me CH2CH2 C=O(4) O
*S
2-Benzotienilo Isopropilo Acetilo(2) H Me Me CH2CH2 C=O(4) S
*S
2-Bencimidazolilo Isopropilo Cl(2) Cl(6) Me Me CH2CH2 C=O(4) S
Nota: Cifra en ( ) significa la posición del grupo.
(3) Compuestos de la siguiente fórmula:
Los compuestos de fórmula (I) en los que R5 es H, B es CH, R8 es H, y R1, R2, R3, R4, R6, R7, A, X, Y y Z se muestran en la Tabla 7.
TABLA 7 (* indica Ejemplo de referencia)
A
R1 R2 R3 R4 R6 R7 X Y Z
*O
(2,4-Me)Ph Hexilo Me(2) Me(6) Me Me C=O(4) CH(Me)CH2 O
*O
(2,4-Cl)Ph Bu Me (2) Me(3) H H C=O(4) CH2CH2 O
*S
(2-OH,4-CF3)Ph Isopr Me(2) Me(6) H H C=O(3) CH2CH2 O
*O
(2-Cl,4-OMe)Ph Isopr Me(2) Me(6) H H C=O(4) CH2CH2 O
*S
2-Bencimidazolilo Isopr Cl(2) Cl(6) Me Me C=O(4) CH2CH2 S
5 Nota: Cifra en ( ) significa la posición del grupo.
Los efectos farmacológicos de la invención se describen a continuación.
El efecto activador de PPARo del compuesto de la invención se determinó con el siguiente procedimiento:
Un plásmido quimérico de expresión del receptor (GAL4-hPPARo LBD), un plásmido indicador (UASx4-TK-LUC) y �galactosidasa (�-GAL) se transfectan en células CV-1 utilizando un reactivo de lipofección DMRIE-C (Life
10 Technologies). Posteriormente, se incuba durante 40 horas en presencia de un compuesto de la invención o un compuesto para comparación (L-165041), y posteriormente se miden la actividad de luciferasa y la actividad de �-GAL en las células solubles.
La actividad de luciferasa se calibra mediante la actividad de �-GAL, y se calcula una actividad del ligando relativa en condiciones en que la actividad de luciferasa de las células tratadas con L-165041 se ajusta a 100%. De la misma
15 manera, se calculan las actividades de transactivación a PPARo y y (ver los Ejemplos 51, 52 mencionados más adelante).
Como se observa en las Tablas 8 y 9, los compuestos de la invención muestran un excelente efecto activador de PPARo.
Como también se observa a partir del Ejemplo 53 (Tabla 10), los compuestos de la invención (Ejemplos 4 y 10) 20 muestran un excelente efecto de aumento del colesterol HDL.
Aparentemente, los compuestos de la invención que tienen la fórmula general (I) muestran excelente efecto activador de PPARo. Por consiguiente, se espera que estos compuestos sirvan como medicamento para la prevención y tratamiento de las siguientes enfermedades: hiperglucemia, hiperlipidemia, obesidad, síndrome X, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, otras enfermedades dismetabólicas, hiperlipemia, esclerosis arterial,
25 enfermedades de los sistemas cardiovasculares, hiperfagia, enfermedades isquémicas, tumores malignos tales como cáncer de pulmón, cáncer mamario, cáncer colónico, cáncer de intestino grueso y cáncer de ovario, enfermedad de Alzheimer, enfermedad inflamatoria, osteoporosis (Mano H. et al., (2000) J. Biol. Chem., 175:81268132), enfermedad de Basedow y distrofia cortical adrenal.
El compuesto de la invención se puede administrar a los seres humanos por procedimientos de administración 30 apropiados tales como administración oral o administración parenteral.
El compuesto se puede granular de manera ordinaria para la preparación de agentes farmacéuticos. Por ejemplo, el compuesto se puede procesar para dar píldoras, gránulo, polvo, cápsula, suspensión, inyección, supositorio y similares.
Para la preparación de estos agentes farmacéuticos, se pueden usar aditivos comunes tales como vehículos, desintegradores, aglutinantes, lubricantes, colorantes y diluyentes. Como vehículos, se pueden mencionar lactosa, D-manitol, celulosa cristalina y glucosa. Además, se pueden mencionar almidón y carboximetilcelulosa cálcica (CMC-Ca) como desintegrantes, estearato de magnesio y talco como lubricantes, e hidroxipropilcelulosa (HPC), gelatina y polivinilpirrolidona (PVP) como aglutinantes.
El compuesto de la invención se puede administrar a un adulto generalmente en una cantidad de 0,1 mg a 100 mg por día por administración parenteral y 1 mg a 2.000 mg por día por administración oral. La dosis se puede ajustar en consideración de la edad y condiciones del paciente.
La invención se describe adicionalmente con los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplos
Ejemplo 1
Ácido 2-[4-[3-[2-(2,4-Diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropiónico
(1) 3-[2-(2,4-Diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]-1-(3-metil-4-hidroxifenil)propan-1-ona
A THF helado (5 mL) se añadió hidruro de sodio al 60% (97 mg, 2,42 mmol). Posteriormente, una solución de 2-((3metil-4-benciloxi)benzoil]acetato de etilo (757 mg, 2,42 mmol) en THF (4 mL) se añadió gota a gota durante 30 minutos. La mezcla se dejó a temperatura ambiente, y posteriormente se agitó durante 30 minutos. A la mezcla se añadió 4-yodometil-5-isopropil-2-(2,4-diclorofenil)oxazol (960 mg, 2,42 mmol). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 20 horas bajo atmósfera de nitrógeno, y se dejó a temperatura ambiente. El THF se eliminó a presión reducida. Al residuo se añadió ácido acético (6,4 mL)-ácido clorhídrico conc. (1,6 mL), y la mezcla se sometió a reflujo durante 10 horas, y se dejó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua helada. Se añadió acetato de etilo a la mezcla. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de potasio, agua y una solución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el acetato de etilo a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (3/1) para dar el compuesto deseado (706 mg) como cristal blanco amarillento pálido (rendimiento 70%).
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1 ,30 (d, 6H, J=7Hz), 2,26(s, 3H), 2,95(t, 2H, J=7Hz), 3,19(dq, 1H, J=7Hz, J=7Hz), 3,30(t, 2H, J=7Hz), 5,75(s, 1H), 6,75(d, 1H, J=8Hz), 7,30(dd, 1H, J=2, 8Hz), 7,49(d, 1H, J=2Hz), 7,70(dd, 1H, J=2, 8Hz), 7,76(d, 1H, J=2Hz), 7,88(d, 1H, J=8Hz).
(2) 2-[4-[3-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]-2-metilfenoxil-2-metilpropionato de etilo
Se suspendieron en metil etil cetona (10 mL) la 3-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolilo)-1-(3-metil-4hidroxifenil)propan-1-ona obtenida (209 mg, 0,50 mmol), 2-bromo-2-metilpropionato de etilo (489 mg, 2,50 mmol) y carbonato de potasio (346 mg, 2,50 mmol).
La suspensión se sometió a reflujo durante 40 horas. La suspensión posteriormente se dejó a temperatura ambiente, se filtró para eliminar los productos insolubles y se lavó con metiletilcetona. El disolvente se destiló. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (7/1) para dar el compuesto deseado (272 mg) como un aceite incoloro (rendimiento cuantitativo).
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1 ,26 (t, 3H, J=7Hz), 1,29(d, 6H, J=7Hz), 1,64(s, 6H), 2,25(s, 31), 2,95(t, 2H, J=7Hz), 3,18(dq, 1H, J=7Hz, J=7Hz), 3,32(t, 2H, J=7Hz), 4,21(q, 2H, J=7Hz), 6,60(d, 1H, J=8Hz), 7,30(dd, 1H, J=2, 8Hz), 7,49(d, 1H, J=2Hz), 7,71(dd, 1H, J=2, 8Hz), 7,80(d, 1H, J=2Hz), 7,89(d, 1H, J=8Hz).
(3) ácido 2-[4-[3-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropiónico
En una mezcla de etanol (6 mL) y agua (3 mL) se disolvió el compuesto éster obtenido (270 mg, 20 mmol), y posteriormente se añadió hidróxido de litio monohidratado (65 mg). La mezcla se sometió a reflujo durante 48 horas, y se dejó a temperatura ambiente. Se añadió agua helada a la mezcla de reacción. La mezcla se neutralizó por adición de ácido clorhídrico 3 N. Los cristales precipitados se filtraron, lavaron con agua, se secaron al aire durante la noche y también se secaron a presión reducida (60°C) para dar 170 mg del compuesto deseado (rendimiento 68%).
Polvo blanco (Pf: 100-105°C)
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,30(d, 6H, J=7Hz), 1,66(s, 6H), 2,24(s, 3H), 2,94(t, 2H, J=7Hz), 3,21(dq, 1H, J=7Hz, J=7Hz), 3,26(t, 2H, J=7Hz), 6,71(d, 1H, J=8Hz), 7,29(dd, 1H, J=2, 8Hz), 7,49(d, 1H, J=2Hz), 7,56(dd, 1H, J=2, 8Hz), 7,79(d, 1H, J=2Hz), 7,84(d, 1H, J=8Hz).
Ejemplo 2
Ácido [4-[3-[2-(2,4-Diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]-2-metilfenoxi]acético
(1) [4-[3-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolilo)propionil]-2-metilfenoxi]acetato de etilo
El intermedio de síntesis del Ejemplo 1, a saber 3-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]-1-(3-metil-4hidroxifenil)propan-1-ona (105 mg, 0,25 mmol) y carbonato de potasio (103 mg, O,75 mmol) se suspendieron en acetona (3 mL). Se añadió bromoacetato de etilo (0,08 mL, 0,75 mmol) a la suspensión mientras se enfriaba con hielo. La suspensión se dejó a temperatura ambiente, y se sometió a reflujo mientras se calentaba durante 6 horas. Los productos insolubles se filtraron y se lavaron con acetona. Posteriormente, el disolvente se destiló. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (7/1-4/1), para dar el compuesto presente (117 mg) como aceite incoloro (rendimiento 92%)
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,26(t, 3H, J=7Hz), 1,30(d,6H, J=7Hz), 2,31(s, 3H), 2,75(t, 2H, J=7Hz), 3,18 (dq, 1H, J=7Hz, J=7Hz), 3,33(t, 2H, J=7Hz), 4,26(q, 2H, J=7Hz), 4,69(s, 2H), 6,69(d, 1H, J=8Hz), 7,30(dd, 1H, J=2, 8Hz), 7,49(d, 1H, J=2Hz), 7,8-7,85(m, 2H), 7,89(d, 1H, J=8Hz).
Ejemplo 3
Ácido [4-[3-[2-(4-Trifluorometil)fenil-4-isopropil-5-tiazolil]propionil)-2-metilfenoxi]acético
(1) 3-[2-(4-Trifluorometil)fenil-4-isopropil-5-tiazolil]-1-(3-metil-4-hidroxifenil)propan-1-ona
A THF helado (5 mL) se añadió hidruro de sodio al 60% (27 mg, 0,67 mmol). Posteriormente, se añadió gota a gota una solución de 2-[(3-metil-4-benciloxi)benzoil]acetato de etilo (190 mg, 0,61 mmol) en THF (3 mL) durante 30 minutos. La mezcla se dejó a temperatura ambiente, y posteriormente se agitó durante 30 minutos. A la mezcla se añadió 5-yodometil-4-isopropil-2-(4-trifluorometil)feniltiazol (250 mg, 0,61 mmol). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 20 horas bajo atmósfera de nitrógeno, y se dejó a temperatura ambiente. Se eliminó el THF a presión reducida. Al residuo se añadió ácido acético (3,2 mL)-ácido clorhídrico conc. (0,8 mL), y la mezcla se sometió a reflujo durante 10 horas con calentamiento, y se dejó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua helada. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de potasio, agua y una solución salina, se secó con sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el acetato de etilo a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (3/1) para dar el compuesto deseado (195 mg) como cristal blanco amarillento pálido (rendimiento 73%).
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o:1,33(d, 6H, J=7Hz), 2,29(s, 3H), 3,14(dq, 1H, J=7Hz, J=7Hz), 3,2-3,3(m, 4H), 5,35(s, 1H), 6,80(d, 1H, J=8Hz), 7,63(d, 2H, J=8Hz), 7,74(dd, 1H, J=2, 8Hz), 7,79(d, 1H, J=2Hz), 7,89(d, 2H, J=8Hz).
(2) [4-[3-[2-(4-trifluorometil)fenil-4-isopropil-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]acetato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (1) del Ejemplo 2 (rendimiento 80%).
Aceite incoloro
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,30(t, 3H, J=7Hz), 1 ,33 (d,6H, J=7Hz), 2,33(s, 3H), 3,15(dq, 1H, J=7Hz, J=7Hz), 3,23,3(m, 4H), 4,27(q, 2H, J=7Hz), 4,71(s, 2H), 6,71(d, 1H, J=8Hz), 7,64(d, 2H, J=8Hz), 7,75(dd, 1H, J=2, 8Hz), 7,81(d, 1H, J=2Hz), 8,00(d, 2H, J=8Hz).
(3) Ácido [4-[3-[2-(4-Trifluorometil)fenil-4-isopropil-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxij]acético
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 2 por medio del compuesto éster obtenido (rendimiento 88%).
Polvo blanco (Pf: 145-155°C)
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,33 (d, 6H, J=7Hz), 2,32(s,3H), 3,15(dq, 1H, J=7Hz, J=7Hz), 3,2-3,3(m, 4H), 4,76(s, 2H), 6,75(d, 1H, J=8Hz), 7,64(d, 2H, J=8Hz), 7,81(dd, 1H, 10 J=2, 8Hz), 7,82(d, 1H, J=2Hz), 8 . 00 (d, 2H, J=8Hz).
Ejemplo 4
Ácido 2-[4-[3-[2-(4-Trifluorometil)fenil-4-isopropil-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropiónico
(1) 2-[4-(3-[2-(4-Trifluorometil)fenil-4-isopropil-5-tiazolil]propionil)-2-metilfenoxi]-2-metilpropionato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 1 utilizando el intermedio de síntesis del Ejemplo 3, a saber 3-[2-(4-trifluorometil)fenil-4-isopropil-5-tiazolil]-1-(3-metil-4-hidroxifenil)propan-1-ona (rendimiento 74%).
Aceite incoloro
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,21(t, 3H, J=7Hz), 1,33(d, 6H, J=7Hz), 1,65(s, 6H), 2,27(s, 3H), 3,15(dq, 1H, J=7Hz, J=7Hz), 3,2-3,3(m, 4H), 4,22(q, 2H, J=7Hz), 6,62(d, 1H, J=8Hz), 7,64(d, 2H, J=8Hz), 7,70(dd, 1H, J=2, 8Hz), 7,80(d, 1H, J=2Hz), 8,00(d, 2H, J=8Hz).
(2) Ácido 2-[4-[3-[2-(4-Trifluorometil)fenil-4-isopropil-5-tiazolil] propionil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropiónico
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (3) del Ejemplo 1 utilizando el compuesto éster obtenido (rendimiento 90%).
Producto amorfo amarillo pálido
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,33(d, 6H, J=7Hz), 1,67(s, 6H), 2,27(s, 3H), 3,14(dq, 1H, J=7Hz, J=7Hz), 3,2-3,3(m, 4H), 6,75(d, 1H, J=8Hz), 7,63(d, 2H, J=8Hz), 7,72(dd, 1H, J=2, 8Hz), 7,80(d, 1H, J=2Hz), 7,99(d, 2H, J=8Hz).
Ejemplo 5
Ácido [2-Alil-4-[3-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]fenoxi]acético.
(1) 3-[2-(2,4-Diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]-1-(4-hidroxifenil)propan-1-ona
A THF helado (15 mL) se añadió de hidruro de sodio al 60% (120 mg, 3,00 mmol). Posteriormente, se añadió gota a gota una solución de 2-[4-benciloxi)benzoil]acetato de etilo (900 mg, 3,02 mmol) en THF (15 mL) durante 30 minutos. La mezcla se dejó a temperatura ambiente, y posteriormente se agitó durante 30 minutos. A la mezcla se añadió 4yodometil-5-isopropil-2-(2,4-diclorofenil)oxazol (1,20 g, 3,00 mmol). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 20 horas bajo atmósfera de nitrógeno, y se dejó a temperatura ambiente. Se eliminó el THF a presión reducida. Al residuo se añadió ácido acético (7,5 mL)-ácido clorhídrico conc. (2,0 mL), y la mezcla se sometió a reflujo durante 5 horas, y se dejó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con a solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de potasio, agua, y una solución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el acetato de etilo a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (3/1) para dar el compuesto deseado (650 mg) como un cristal blanco amarillento pálido (rendimiento 53%).
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,32 (d, 6H, J=7Hz), 2,96 (t,2H, J=7Hz), 3 ,22 (dq, 1H, J=7Hz, J=7Hz), 3,25(t, 2H, J=7Hz), 6,77(d, 2H, J=8Hz), 7,29(dd, 1H.J=2, 8Hz), 7,49(d, 1H, J=2Hz), 7,60(s, 1H), 7,76(d, 2H, J=8Hz), 7,84(d, 1H, J=8Hz).
(2) 3-[2-(2,4-Diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]-1-(4-aliloxifenil)propan-1-ona
Se suspendieron en acetona (5 mL) 3-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]-1-(4-hidroxifenil)propan-1-ona (202 mg, 0,50 mmol) y carbonato de potasio (103 mg, 0,75 mmol). Se añadió bromuro de alilo (91 mg, 0,75 mmol) a la suspensión mientras se enfriaba con hielo. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y una solución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el acetato de etilo a presión reducida para dar el presente compuesto (205 mg) como un residuo sólido amarillo pálido (rendimiento 92%).
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,30(d, 6H, J=7Hz), 2,96(t, 2H, J=7Hz), 3,18(dq, 1H, J=7Hz, J=7Hz), 3,34(t, 2H, J=7Hz), 4,59 (dt, 2H, J=2, 5Hz), 5,25-5,35(m, 1H), 5,40-5,45(m, 1H), 5,95-6,10(m, 1H), 6,93(d, 2H, J=9Hz), 7,29(dd, 1H, J=2', 8Hz), 7,49(d, 1H, J=2Hz), 7,89(d, 1H, J=8Hz), 7,96(d, 2H, J=9Hz).
(3) 3-[2-(2,4-Diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]-1-(3-alil-4-hidroxifenil)propan-1-ona
Se calentó a 180°C 3-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]-1-(4-aliloxifenil)propan-1-ona (200 mg, 0,45 mmol) durante 5 horas. El compuesto se dejó a temperatura ambiente, el compuesto resultante se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (3/1) para dar el compuesto deseado (36 mg) como aceite amarillo pálido (rendimiento 18%).
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,30(d, 6H, J=7Hz), 2,96(t, 2H, J=7Hz), 3,18(dq, 1H,, J=7Hz, J=7Hz), 3,33(t, 2H, J=7Hz), 3,43(d, 2H, J=6Hz), 5,1-5,2(m, 2H), 5,51(s, 1H), 5,85-6,1(m, 1H), 6,82(d, 1H, J=8Hz), 7,29(dd, 1H, J=2, 8Hz), 7,49(d, 1H, J=2Hz), 7,79(d, 1H, d, J=2Hz), 7,80(dd, 1H, J=2, 8Hz), 7,88(d, 1H, J=8Hz).
(4) [2-Alil-4-(3-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]fenoxi]acetato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (1) del Ejemplo 2 (rendimiento 84%).
Aceite incoloro
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1 ,29 (t, 3H, J=7Hz), 1,30(d, 6H, J=7Hz), 2,96(t, 2H, J=7Hz), 3,18(dq, 1H, J=7Hz, J=7Hz), 3.,33(t, 2H, J=7Hz), 3,47(d, 2H, J=6Hz), 4,26(q, 2H, J=7Hz), 4,69(s, 2H), 5,05-5,15(m, 2H), 5,95-6,10(m, 1H), 6,73(d, 1H, J=8Hz), 7,30(dd, 1H, J=2, 8Hz), 7,49(d, 1H, J=2Hz), 7,83(d, 1H, J=2Hz), 7,84(dd, 1H, J=2, 8Hz), 7,88(d, 1H, J=8Hz).
(5) Ácido (2-Alil-4-[3-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]fenoxi]acético
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 2 (rendimiento 81%).
Polvo blanco (Pf: 145-150°C)
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,30(d, 6H, J=7Hz), 2,96(t, 2H, J=7Hz), 3,19(dq, 1H, J=7Hz, J=7Hz), 3,32(t, 2H, J=7Hz), 3,46(d, 2H, J=6Hz), 4,71(s, 2H), 5,05-5,15(m, 2H), 5,95-6,10(m, 1H), 6,95(d, 1H, J=8Hz), 7,30(dd, 1H, J=2, 8Hz), 7,49(d, 1H, J=2Hz), 7,81(dd, 1H, J=2, 8Hz), 7,83(d, 1H, J=2Hz), 7,86(d, 1H, J=8Hz).
Ejemplo 6
Ácido [4-[3-[2-(2-Hidroxi-4-clorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]-2-metilfenoxi]acético
(1) 3-(2-(2-Metoxi-4-clorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]-1-(3-metil-4-hidroxifenil)propan-1-ona
A THF helado (50 mL) se añadió hidruro de sodio al 60% (204 mg, 5,10 mmol). Posteriormente, se añadió gota a gota una solución de 2-[(3-metil-4-benciloxi)benzoil]acetato de etilo (1,6 g, 5,12 mmol) en THF (25 mL) durante 30 minutos. La mezcla se dejó a temperatura ambiente, y posteriormente se agitó durante 30 minutos. A la mezcla se añadió 4-yodometil-5-isopropil-2-(2-metoxi-4-clorofenil)oxazol (2,00 g, 5,11 mmol). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 20 horas bajo atmósfera de nitrógeno, y se dejó a temperatura ambiente. Se eliminó el THF a presión reducida. Al residuo se añadió ácido acético (16 mL)-ácido clorhídrico conc. (4 mL), y la mezcla se sometió a reflujo durante 10 horas con calentamiento. La mezcla se dejó a temperatura ambiente, y se vertió en agua helada. Se añadió acetato de etilo a la mezcla. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de potasio, agua y una solución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el acetato de etilo a presión reducida y el residuo obtenido se filtró, se lavó con un éter y hexano para dar el compuesto deseado como polvo blanco. Posteriormente, los lavados se concentraron y el residuo se filtró, se lavó con un éter y hexano de la misma manera que se mencionó antes. El polvo obtenido se mezcló con el polvo obtenido previamente y el polvo mixto se secó a presión reducida para dar el compuesto deseado (1,8 g) como cristal blanco amarillento pálido (rendimiento 70%).
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,32(d, 6H, J=7Hz), 2,18(s, 3H), 2,91(t, 2H, J=7Hz), 3,06(t, 2H, J=7Hz), 3,18(dq, 1H, J=7Hz, J=7Hz), 3,87(s, 3H), 6,70(d, 1H, J=8Hz), 6,99(d, 1H, J=2Hz), 7,03(dd, 1H, J=2, 8Hz), 7,41(dd, 1H, J=2, 8Hz), 7,49(d, 1H, J=2Hz), 7,83(d, 1H, J=8Hz), 8,94(s, 1H).
(2) 3-[2-(2-Hidroxi-4-clorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]-1-(3-metil-4-hidroxifenil)propan-1-ona)
La 3-(2-(2-metoxi-4-clorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]-1-(3-metil-4-hidroxifenil)propan-1-ona obtenida (621 mg, 1,50 mmol) se suspendió en cloruro de metileno (30 mL) y se enfrió en hielo. A la suspensión, se añadió gota a gota una solución 1 M de tricloruro de boro (BCl3) en cloruro de metileno (3,0 mL, 3,00 mmol) durante 1 minuto. La mezcla se dejó a temperatura ambiente, se agitó durante 72 horas y se vertió en agua helada. Se añadieron cloroformo e hidrógeno carbonato de sodio saturado a la mezcla. La fase orgánica se lavó con agua y una solución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El cloroformo se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (3/1) para dar el compuesto deseado (385 mg) como un aceite incoloro (rendimiento 64%).
1 H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,31(d, 6H, J=7Hz), 2,27(s, 3H), 2,94(t, 2H.J=7Hz), 3,19(dq, 1H, J=7Hz, J=7Hz), 3,29(t, 2H, J=7Hz), 5,22(s, 1H), 6,79(d, 1H, J=8Hz), 6,90(dd, 1H, J=2, 8Hz), 7,04(d, 1H, J=2Hz), 7,68(d, 1H, J=8Hz), 7,74(dd, 1H, J=2, 8Hz), 7,78(d, 1H, J=2Hz), 11,50(s, 1H).
(3) [4-(3-[2-(2-Hidroxi-4-clorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]-2-metilfenoxi]acetato de etilo
La 3-[2-(2-hidroxi-4-clorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]-1-(3-metil-4-hidroxifenil)propan-1-ona obtenida (378 mg, 0,95 mmol) se disolvió in acetona (20 mL). A la solución se añadieron carbonato de potasio (158 mg, 0,95 mmol) y bromoacetato de etilo (158 mg, O,95 mmol) mientras se enfriaba con hielo. La mezcla se dejó a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. Después de filtrar los productos insolubles, la mezcla se lavó con acetona para eliminar el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (4/1) para dar el compuesto deseado (315 mg) como sólido blanco (rendimiento 69%).
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,29(t, 3H, J=7Hz), 1,31 (d, 6H, J=7Hz), 2,31(s, 3H), 2,94(t, 2H, J=7Hz), 3,20(dq, 1H,J=7Hz, J=7Hz), 3,30(t, 2H, J=7Hz), 4,26(q, 2H, J=7Hz), 4,69(s, 2H), 6,70(d, 1H, J=8Hz), 6,90(dd, 1H, J=2, 8Hz), 7,04(d, 1H, J=2Hz), 7,68(d, 1H, J=8Hz), 7,75-7,85(m, 2H), 11,48(s, 1H).
(4) Ácido [4-[3-(2-(2-Hidroxi-4-clorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]-2-metilfenoxi]acético El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 2 (rendimiento 87%).
Polvo blanco (Pf: 159-161°C)
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,31d, 6H, J=7Hz), 2,31(s, 3H), 2,94(t, 2H, J=7Hz), 3,19(dq, 1H, J=7Hz, J=7Hz), 3,30(t, 2H, J=7Hz), 4,76(s, 2H), 6,74 (d, 1H, J=8Hz)', 6,90(dd, 1H, J=2, 8Hz), 7,04(d, 1H, J=2Hz), 7,68(d, 1H, J=8Hz), 7,805 7,85(m, 2H).
Ejemplo 7
Ácido [4-[3-[2-(2,4-Diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]-2-metilfenilsulfanil]acético
(1) 3-[2-(2,4-Diclorofenil)-S-isopropil-4-oxazolil]-1
[3-metil-4-(dimetiltiocarbamoiloxi)fenil]propan-1-ona
10 En dioxano seco (5 mL), se suspendieron 3-(2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]-1-(3-metil-4hidroxifenil)propan-1-ona (417 mg, 1,00 mmol) obtenida en (1) del Ejemplo 1, 4-dimetilaminopiridina (12 mg, 0,10 mmol) y trietilamina (0,28 mL, 2,00 mmol). A la solución, se añadió cloruro de dimetiltiocarbamoílo (148 mg, 1,20 mmol) mientras se enfriaba con hielo. La temperatura de reacción aumentó y se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se dejó a temperatura ambiente. A la mezcla, se añadieron nuevamente 4-dimetilaminopiridina (12 mg,
15 0,10 mmol) y cloruro de dimetiltiocarbamoílo (148 mg, 1,20 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente, y se vertió en agua helada. Se añadió acetato de etilo a la mezcla. La fase orgánica se lavó con agua y una solución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el acetato de etilo a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (3/1), y cloroformo/metanol (100/1) para dar el compuesto deseado (170 mg) como una
20 mezcla con los materiales de partida.
(2) 3-[2(2,4-Diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]-1-[3-metil-4-(dimetilcarbamoilsulfanil)fenil]propan-1-ona
El compuesto de tiocarbamoílo bruto obtenido (160 mg) se disolvió en n-tetradecano (10 mL). La solución se sometió a reflujo a la temperatura interna de 250°C durante 8 horas. La mezcla se dejó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía en columna en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (3/1)
25 para dar el compuesto deseado (120 mg) como un aceite amarillo pálido (rendimiento en dos etapas: 24%).
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,31(d, 6H, J=7Hz), 2,45(s, 3H), 2,97(t, 2H, J=7Hz), 3.O-3,2(br, 6H), 3,19(dq, 1H, J=7Hz, J=7Hz), 3,38(t, 2H, J=7Hz), 7,30(dd, 1H, J=2, 8Hz), 7,48(d, 1H, J=2Hz), 7,57(d, 1H, J=8Hz), 7,78(dd, 1H, J=2, 8Hz), 7,88(d, 1H, J=2Hz), 7,89(d, 1H, J=8Hz).
(3) 3-[2-(2,4-Diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]-1-(3-metil-4-mercaptofenil)propan-1-ona
30 El compuesto de carbamoílo obtenido (110 mg, 0,22 mmol) se disolvió en metanol seco (5 mL). A la solución, se añadió MeONa 0,5 N (0,66 mL, 0,33 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante 20 horas, y se dejó a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua helada. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 3 N. Se añadió acetato de etilo a la mezcla. La fase orgánica se lavó con agua y una solución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el acetato de etilo a presión reducida para obtener el compuesto deseado (80 mg)
35 como aceite amarillo pálido (rendimiento 84%).
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,30 (d, 6H, J=7Hz), 2,34(s, 3H), 2,96(t, 2H, J=7Hz), 3,18(dq, 1H, J=7Hz, J=7Hz), 3,34(t, 2H, J=7Hz), 3,51(s, 1H), 7,2-7,3(m, 2H), 7,49(d, 1H, J=2Hz), 7,66(dd, 1H, J=2, 8Hz), 7,75(d, 1H, J=2Hz), 7,88(d, 14, J=8Hz).
(4) [4-(3-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]-2-metilfenilsulfanil]acetato de etilo
40 El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (1) del Ejemplo 2 (rendimiento 89%).
Aceite incoloro
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,25(t, 3H, J=7Hz), 1,30(d, 6H, J=7Hz), 2,39(s, 3H), 2,96(t, 2H, J=7Hz), 3,18(dq, 1H, J=7Hz, J=7Hz), 3,35(t, 2H, J=7Hz), 3,73(s, 2H), 4,20(q, 2H, J=7Hz), 7,2-7, (m, 2H), 7,49(d, 1H, J=2Hz), 7,7-7,8(m, 2H), 7,88(d, 1H, J=8Hz).
45 (5) Ácido [4-[3-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]-2-metilfenilsulfanil]acético
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 2 por medio del compuesto éster obtenido (rendimiento 71%).
Polvo blanco (Pf: 140-145°C) 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,30(d, 6H, J=7Hz), 2,39(s, 3H), 2,96(t, 2H, J=7Hz), 3,19 (dq, 1H.J=7Hz, J=7Hz), 3,32(t, 2H, J-7Hz), 3,77(s, 2H), 7,2-7,35(m, 2H), 7,49(d, 1H, J=2Hz), 7,7-7,8(m, 2H), 7,87(d, 1H, J=8Hz).
Ejemplo 8
Ácido 2-(4-[3-[2-(2-Hidroxi-4-clorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]-2-metilfenoxi)-2-metilpropiónico
(1) 2-[4-[3-[2-(2-hidroxi-4-clorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropionato de etilo
En metil etil cetona (10 mL), se suspendieron 3-[2-(2-hidroxi-4-clorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]-1-(3-metil-4hidroxifenil)propan-1-ona (150 mg, 0,38 mmol), 2-bromo-2-metilpropionato de etilo (146 mg, 0,75 mmol) y carbonato de potasio (103 mg, 0,75 mmol). La suspensión se sometió a reflujo durante 20 horas, y se dejó a temperatura ambiente. Después de filtrar los productos insolubles, la mezcla se lavó con metil etil cetona para eliminar el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (8/1) para dar el compuesto deseado (83 mg) como un aceite incoloro (rendimiento 43%).
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,21(t, 3H, J=7HZ), 1,31 (d, 6H, J=7Hz), 1,64(s, 6H), 2,25(s, 3H), 2,93(t, 2H, J=7Hz), 3,19(dq, 1H, J=7Hz, J=7Hz), 3,28(t, 2H, J=7Hz), 4,22(q, 2H, J=7Hz), 6,60(d, 1H, J=9Hz), 6,90(dd, 1H, J=2, 9Hz), 7,04(d, 1H, J=2Hz), 7,68(d, 1H, J=9Hz), 7,70(dd, 1H, J=2, 9Hz), 7,78(d, 1H, J=2Hz), 11,48(s, 1H).
(2) Ácido 2-[4-[3-[2-(2-Hidroxi-4-clorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]-2-metilfenoxi)-2-metilpropiónico
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (3) del Ejemplo 2 por medio del compuesto éster obtenido (rendimiento 33%).
Producto amorfo blanco pálido
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,31(d, 6H, J=7Hz), 1,68(s, 6H), 2,27(s, 3H), 2,94(t, 2H, J=7Hz), 3,20(dq, 1H, J=7Hz, J=7Hz), 3,29(t, 2H, J=7Hz), 6,77(d, 1H, J=9Hz), 6,90(dd, 1H, J=2, 9Hz), 7,04(d, 1H, J=2Hz), 7,68(d, 1H, J=9Hz), 7,74(dd, 1H, J=2, 9Hz), 7,80(d, 1H, J=2Hz).
Ejemplo de referencia 9
Ácido [4-[3-[2-(2,4-Diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]-1-propenil]-2-metilfenoxi]acético
(1) 4-[3-[2-(2,4-Diclorofenil)-5-isopropilooxazol-4-il]-1-hidroxipropil]-2-metilfenol
A una solución de hidruro de aluminio y litio (92 mg, 2,42 mmol) en THF seco (20 mL), se añadió gradualmente 3-[2(2,4-diclorofenil)-5-isopropiloxazol-4-il]-1-(4-hidroxi-3-metilfenil)propan-1-ona (1,01 g, 2,41 mmol) mientras se enfriaba con hielo. La mezcla se agitó durante 1 hora y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente con hielo. A la mezcla, se añadió gota a gota una solución acuosa saturada de sulfato de sodio. Después de filtrar los materiales insolubles, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua (15 mL) que contenía una pequeña cantidad de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida para obtener el compuesto deseado (997 mg) como cristal amarillo ocre (rendimiento 98%).
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,30(d, 3H, J=7Hz), 1,31(d, 3H, J=7Hz), 2,07(dt, 2H, J=7Hz, 7Hz), 2,24(s, 3H), 2,67(dt, 2H, J=2Hz, 7Hz), 3,07(m, 1H), 3,65(brs, 1H), 4,72(t, 2H, J=7Hz), 5,06(s, 1H), 6,71(d, 1H, J=8Hz), 7,06(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,15(d, 1H, J=2Hz), 7,30(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,50(d, 1H, J=2Hz), 7,91(d, 1H, J=8Hz).
(2) 4-[3-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropiloxazol-4-il]-1-propenil]-2-metilfenol
Al compuesto fenólico obtenido (840 mg, 2,00 mmol), se añadió DMSO (8 mL). La mezcla se agitó a 150°C durante 2 horas y se dejó a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (20 mL) a la mezcla. La mezcla se lavó con agua (20 mL) y posteriormente una solución salina saturada (20 mL). Después la mezcla se secó con sulfato de sodio anhidro, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recristalizó con acetato de etilo/hexano = 1/10 (6,6 mL) para dar el compuesto deseado (58 mg) como cristal amarillo pálido (rendimiento total 81%).
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,31(d, 6H, J=7Hz), 2,22(s, 3H), 3,1301, 1H), 3 ,45 (dd, 2H, J=1Hz, 6Hz), 4 ,72 (brs, 1H), 6,19(dt, 1H, J=6Hz, 16Hz), 6,37(d, 1H, J=16Hz), 6,69(d, 1H, J=8Hz), 7,06(d, 1H, J=8Hz), 7,12(s, 1H), 7,30(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,50(d, 1H, J=2Hz), 7,93(d, 1H, J=8Hz).
(3) [4-[3-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]-1-propenil]-2-metilfenoxi]acetato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (1) del Ejemplo 2.
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,29(t, 3H, J=7Hz), 1,31(d, 6H, J=7Hz), 2,27(s, 3H), 3,12(m, 1H), 3,46(dd, 2H, J=1Hz, 6Hz), 4-25(q, 2H, J=7Hz), 461(s, 2H), 6,22(dt, 1H, J=6Hz, 16Hz), 6,39(d, 1H, J=16Hz), 6,63(d, 1H, J=8Hz), 7,10(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,18(d, 1H, J=2Hz), 7,30(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,50(d, 1H, J=2Hz), 7,94(d, 1H, J=8Hz).
(4)
Ácido (4-[3-[2-(2,4-Diclorofenil)-5-isopropil-4-35 oxazolil]-1-propenil]-2-metilfenoxi]acético El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 2. Cristal amarillo pálido (Pf: 143-144°C) 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz) o: 1,27(d, 6H, J=7Hz), 2,17(s, 3H), 3,22(m, 1H), 3,43(d, 2H, J=6Hz), 4-66(s, 2H),
6,21(dt, 1H, J=6Hz, 16Hz), 6,39(d, 1H, J=16Hz), 6,74(d, 1H, J=8Hz), 7,14(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,22(d, 1H, J=2Hz), 7,56(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,78(d, 1H, J=2Hz), 7,98(d, 1H, J=8Hz). IR (KBr) cm-1: 2968, 2931, 1734, 1564, 1502, 1458, 1387, 1242, 1203, 1138, 1119, 966, 804. Ejemplo de referencia 10 Ácido [4-[3-[4-isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]-1-propenil]-2-metilfenoxi]acético
(1)
[4-[3-[4-isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]-1-propenil]-2-metilfenoxi]acetato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en Ejemplo 9.
1H-RMN (CDCl3, 400 MHZ) o: 1,29(t, 3H, J=7Hz), 1,34(d, 6H, J=7Hz), 2,28(s, 3H), 3,12(m, 1H), 3,67(dd, 2H, J=1Hz, 6Hz), 4,26(q, 2H, J=7Hz), 4,62(s, 2H), 6,17(dt, 1H, J=6Hz, 16Hz), 6,40(d, 1H, J=16Hz), 6,65(d, 1H, J=8Hz), 7,11(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,19(d, 1H, J=2Hz), 7,64(d, 2H, J=8Hz), 8,01(d, 2H, J=8Hz).
(2)
Ácido [4-[3-[4-Isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]-1-propenil]-2-metilfenoxi]acético El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 2. Polvo amarillo pálido (Pf: 125-128°C) 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,34(d, 6H, J=7Hz), 2,28(s, 3H), 3,13(m, 1H), 3,68(dd, 2H, J=1Hz, 6Hz), 4,68(s, 2H),
6,19(dt, 1H, J=6Hz, 16Hz), 6,40(d, 1H, J=16Hz), 6,69(d, 1H, J=8Hz), 7,13(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,20(d, 1H, J=2Hz), 7,64(d, 2H, J=8Hz), 8,01(d, 2H, J=8Hz). IR (KBr) cm-1: 2974, 1751, 1506, 1325, 1252, 1225, 1169, 1136, 1122, 1119, 1066, 843. Ejemplo 11 Ácido [4-[3-[4-Hexil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]acético
(1)
[4-[3-[4-hexil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]propionil)-2-metilfenoxi]acetato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (1) del Ejemplo 2.
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 0,89(t, 3H, J=7Hz), 1,29(t, 3H, J=7Hz), 1,3-1,5(m, 6H), 1,7-1,8(m, 2H), 2,33(s, 3H), 2,75(t, 2H, J=8Hz), 3,2-3,3(m, 4H), 4,27(q, 2H, J=7Hz), 4,71(s, 24), 6,72(d, 1H, J-8Hz), 7,64(d, 2H, J=8Hz), 7,87,9(m, 2H), 7,97(dd, 2H, J=1Hz, 8Hz).
(2)
Ácido (4-[3-[4-Hexil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]acético El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 2. Producto amorfo amarillo 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 0,88(t, 3H, J=7Hz), 1,3-1,5(m, 6H), 1,7-1,8(m, 2H), 2,32(s, 3H), 2,75(t, 2H, J=8Hz), 3,2
3,3(m, 4H), 4,76(s, 2H), 6,75(d, 1H, J=8Hz), 7,64(d, 2H, J=8Hz), 7,7-7,9(m, 2H), 7,97(dd, 2H, J=1Hz, 8Hz). IR (KBr) cm-1: 2954, 2929, 2858, 1724, 1676, 1603, 1500, 1441, 1327, 1284, 1219, 1169, 1142, 1111, 1068. Ejemplo 12 Ácido 2-[4-[3-[4-Hexil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropiónico
(1)
2-[4-[3-[4-hexil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropionato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 1.
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 0,89(t, 3H, J=7Hz), 1,21(t, 3H, J=7Hz), 1,2-1,5(m, 6H), 1,65(s, 6H), 1,7-1,8(m, 2H), 2,27(s, 3H), 2,74(t, 2H, J=8Hz), 3,2-3,3(m, 4H), 4,22(q, 2H, J=7Hz), 6,62(d, 1H, J=8Hz), 7,64(d, 2H, J=8Hz), 7,70(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,80(d, 1H, J=2Hz), 7,98(d, 2H, J=8Hz).
(2)
Ácido 2-(4-[3-[4-Hexil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropiónico El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (3) del Ejemplo 1. Aceite amarillo 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 088(t, 3H, J=7Hz), 1,3-1,5(m, 6H), 1,6-1,8(m, 2H), 1,69(s, 6H), 2,27(s, 3H), 2,74(t, 2H,
J=8Hz), 3,2-3,3(m, 4H), 6,75(d, 1H, J=8Hz), 7,63(d, 2H, J=8Hz), 7,72(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,80(d, 1H, J=2Hz), 7,97(d, 2H, J=8Hz). IR (KBr) cm-1: 2956, 2927, 2858, 1741, 1678, 1601, 1500, 1325, 1261, 1169, 1124, 1066, 845. Ejemplo de referencia 13 Ácido 2-(4-[3-[4-isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]-1-propenil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropiónico
(1)
2-[4-[3-(4-Isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]-1-propenil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropionato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 1.
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,25(t, 3H, J=7Hz), 1,34(d, 6H, J=7Hz), 1,55(s, 6H), 2,21(s, 3H), 3,12(m, 1H), 3,67(dd, 2H, J=1Hz, 6Hz), 4,24(q, 2H, J=7Hz), 6,17 (dt, 1H, J=6Hz, 16Hz), 6,38(d, 1H, J=16Hz), 6,60(d, 1H, J=8Hz), 7,03(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,16(d, 1H, J=2Hz), 7,64(d, 2H, J=8Hz), 8,01(d, 2H, J=8Hz).
(2)
Ácido 2-[4-(3-[4-Isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]-1-propenil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropiónico El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (3) del Ejemplo 1. Aceite amarillo 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,34(d, 6H, J=7Hz), 1,61(s, 6H), 2,23(s, 3H), 3,13(m, 1H), 3,68(dd, 2H, J=1Hz, 6Hz),
6,20(dt, 1H, J=6Hz, 16Hz), 6,40(d, 1H, J=16Hz), 6,77(d, 1H, J=8Hz), 7,09(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,19(d, 1H, J=2Hz), 7,64(d, 2H, J=8Hz), 8,01(d, 2H, J=8Hz). IR (KBr) cm-1: 2970, 2929, 2872, 1716, 1616, 1500, 1325, 1167, 1126, 1066, 964, 845. Ejemplo 14. Ácido [4-(3-[4-isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5- tiazolil]propionil]-3-metilfenoxi]acético
(1)
[4-[3-[4-isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil)propionil]-3-metilfenoxi]acetato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (1) del Ejemplo 2.
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,30(t, 3H, J=7Hz), 1,33(d, 6H, J=7Hz), 2,56(s, 3H), 3,15(m, 1H), 3,23(s, 4H), 4,28(q, 2H, J=7Hz), 4,65(s, 2H), 6,75(dd, 1H, J=2Hz, 9Hz), 6,78(d, 1H, J=2Hz), 7,64(d, 2H, J=9Hz), 7,70(d, 1H, J=9Hz), 8,00(d, 2H, J=9Hz).
(2) Ácido (4-[3-[4-Isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]propionil]-3-metilfenoxi]acético El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 2. Cristal blanco (Pf: 136-142°C) 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,33(d, 6H, J=7Hz), 2,56(s, 3H), 3,15(m, 1H), 3,23(s, 4H), 4,72(s, 2H), 6,7-6,8(m, 2H),
7,64(d, 2H, J=8Hz), 7,71(d, 1H, J=9Hz), 8,00(d, 2H, J=8Hz). IR (KBr) cm-1: 2962, 1741, 1672, 1603, 1574, 1450, 1325, 1260, 1236, 1211, 1168, 1126, 1066, 976, 849, 698,
611. Ejemplo 15 Ácido [4-[3-[2-(2,4-Diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]-3-metilfenoxi]acético
(1) [4-[3-(2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]-3-metilfenoxi]acetato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (1) del Ejemplo 2.
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,30(t, 3H, J=7Hz), 1,30(d, 6H, J=7Hz), 2,53(s, 3H), 2,94(t, 24, J=7Hz), 3,19(m, 1H), 3,29(t, 2H, J=7Hz), 4,27(q, 2H, J=7Hz), 4,64(s, 2H), 6,72(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 6,76(d, 1H, J=2Hz), 7 ,30 (dd, 1H, J=2, 9Hz), 7,49(d, 1H, J=2Hz), 7,76(d, 1H, J=9Hz), 7,88(d, 1H, J=8Hz).
(2) Ácido (4-[3-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]-3-metilfenoxi)acético El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 2. Cristal blanco (Pf: 97-102°C) 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,30(d, 6H, J=7Hz), 2,51(s, 3H), 2,93(t, 2H, J=7Hz), 3,19(m, 1H), 3,26(t, 2H, J=7Hz),
4,65(s, 2H), 6,71(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 6,75(d, 1H, J=2Hz), 7,29(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,48(d, 1H, J=2Hz), 7,72(d,
1H, J=8Hz), 7,85(d, 1H, J=8Hz). IR (KBr) cm-1: 3454, 2976, 1730, 1682, 1637, 1605, 1564, 1460, 1383, 1363, 1317, 1242, 1201, 1178, 1120, 1072, 1051, 978, 868, 818, 741.
Ejemplo 16 Ácido [4-(3-[4-Isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]propionil)-3-metilfenoxi]-2-metilpropiónico
(1) [4-(3-[4-isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]propionil)-3-metilfenoxi]-2-metilpropionato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 1.
1H-RMN (CDCl3, 400MHZ) o: 1,22(t, 3H, J=7Hz), 1,33(d, 6H, J=7Hz), 1,63 (s, 6H), 2,52(s, 3H), 3,14 (m, 1H), 3,22(s, 4H), 4,22(q, 2H, J=7Hz), 6,63(dd, 1H, J=2Hz, 9Hz), 6,90(d, 1H, J=2Hz), 7,64(d, 1H, J=9Hz), 7,64(d, 2H, J=9Hz), 8,00(d, 2H, J=9Hz).
(2)
Ácido [4-[3-[4-Isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]propionil]-3-metilfenoxi]-2-metilpropiónico El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (3) del Ejemplo 1. Producto amorfo amarillo 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,33(d, 6H, J=7Hz), 1,66(s, 6H), 2,53(s, 3H), 3,14(m, 1H), 3,23(s, 4H), 6,74(dd, 1H,
J=2Hz, 8Hz), 6,78(d, 1H, J=2Hz), 7,64(d, 2H, J=8Hz), 7,66(d, 1H, J=8Hz), 8,00(d, 2H, J=8Hz). IR (KBr) cm-1: 3456, 2968, 2929, 2873, 1740, 1736, 1678, 1603, 1325, 1248, 1167, 1126, 1066. Ejemplo 17 Ácido 2-[4-[3-[2-(2,4-Diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]-3-metilfenoxi]-2-metilpropiónico
(1)
2-[4-[3-(2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil] propionil]-3-metilfenoxi]-2-metilpropionato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 1.
1H-RMN (CDCl3, 400MHZ) o: 1,22(t, 3H, J=7Hz), 1,30(d, 6H, J=7Hz), 1,63(s, 6H), 2,49(s, 3H), 2,93(t, 2H, J=7Hz), 3,18(m, 1H), 3,28(t, 2H, J=7Hz), 4,23(q, 2H, J=7Hz), 6,61 (dd, 1H, J=2Hz, 9Hz), 6,67(d, 1H, J=2Hz), 7,30 (dd, 1H, J=2Hz, 9Hz), 7,49(d, 1H, J=2Hz), 7,70(d, 1H, J=9Hz), 7,88(d, 1H, J=9Hz)
(2)
Ácido 2-[4-[3-[2-(2,4-Diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil)-3-metilfenoxi)-2-metilpropiónico El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (3) del Ejemplo 1. Cristal blanco (Pf: 98-100°C) 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,30(d, 6H, J=7Hz), 1,63(s, 6H), 2,47(s, 3H), 2,92(t, 2H, J=7Hz), 3,1-3,3(m, 3H),
6,66(dd, 1H, J=2Hz, 9Hz), 6,73(d, 1H, J=2Hz), 7 ,27 (dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,48(d, 1H, J=2Hz), 7,55(d, 1H, J=9Hz), 7,83(d, 1H, J=8Hz). IR (KBr) cm-1: 2980, 2940, 1720, 1680, 1600, 1560, 1460, 1250, 1145, 1125. Ejemplo 18 Ácido [4-[3-[4-Isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil)propionil]-2-propilfenoxi]acético
(1)
2-alil-4-[3-(4-isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil] propionil]fenoxiacetato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2), (3) y (4) del Ejemplo 5.
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,29(t, 3H, J=7Hz), 1,33(d, 6H, J=7Hz), 3,15(m, 1H), 3,2-3,3(m, 4H), 3,48(d, 2H, J=7Hz), 4,26(q, 2H, J=7Hz), 4,71(s, 2H), 5,1-5,2(m, 2H), 5,9-6,1(m„ 1H), 6,75(d, 1H, J=9Hz), 7,64(d, 2H, J=8Hz), 7,87,9(m, 2H), 8,00(d, 2H, J=8Hz).
(2)
[4-[3-[4-isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil)propionil)-2-propilfenoxi]acetato de etilo
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) o: 0,95(t, 3H, J=7Hz), 1,28(t, 3H, J=7Hz), 1,33(d, 6H, J=7Hz), 1,6-1,8(m, 2H), 2,68(t, 2H, J=7Hz), 3,15(dq, 1H, J=7Hz, 7Hz), 3,2-3,3(m, 4H), 4,26(q, 2H, J=7Hz), 4,70(s, 2H), 6,72(d, 1H, J=9Hz), 7,64(d, 2H, J=8Hz), 7,7-7,9(m, 2H), 8,00(d, 2H, J=8Hz).
(3)
Ácido [4-[3-[4-Isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]propionil]-2-propilfenoxi]ácido acético
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 2.
Cristal blanco pálido (Pf: 145-150°C)
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 0,96(t, 3H, J=7Hz), 1,33(d, 6H, J=7Hz), 1,6-1,8(m, 2H), 2,68(t, 2H, J=7Hz), 3,15(dq, 1H, J=7Hz, 7Hz), 3,2-3,3(m, 4H), 4,77(s, 2H), 6,76(d, 1H, J=9Hz), 7,64(d, 2H, J=8Hz), 7,7-7,9(m, 2H), 8,00(d, 2H, J=8Hz).
Ejemplo 19
Ácido 2-Alil-4-[3-[4-isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]propionil]fenoxiacético
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 2.
Cristal amarillo pálido (Pf: 165-175°C)
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) o: 1,33(d, 6H, J=7Hz), 3,15 (dq, 1H, J=7Hz, 7Hz), 3,2-3,4(m, 4H), 3,48(d, 2H, J=7Hz), 4,76(x, 2H), 5.O-5,1(m, 2H), 5,9-6,1(m, 1H), 6,79(d, 1H, J=9Hz), 7,64(d, 2H, J=8Hz), 7,8-7,9(m, 2H), 8,00(d, 21d, J=8Hz).
Ejemplo de referencia 20
Ácido [4-[4-[2-(2,4-Diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]-1-buten-2-il]-2-metilfenoxi]acético
(1)[4-[4-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]-1-buten-2-il]-2-metilfenoxil acetato de etilo
En un éter seco (2 mL), se suspendió t-butóxido de potasio (120 mg, 1,07 mmol). Se añadió bromuro de etil trifenil fosfonio (350 mg, 0,98 mmol) a la suspensión. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadieron acetato de [4-[3-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]-2-metilfenoxi]etilo (450 mg, 0,89 mmol) y un éter seco (1,5 mL) a la mezcla. La mezcla resultante se agitó durante 16 horas at temperatura ambiente. Se añadieron bromuro de metil trifenil fosfonio (175 mg, 0,49 mmol), un éter seco (5 mL) y t-butóxido de potasio (60 mg, 0,53 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a reflujo durante 4 horas, y se dejó a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (10 mL) a la mezcla de reacción. La mezcla se lavó con agua (10 mL) y una solución salina saturada (10 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice con acetato de etilo/hexano (1/9) para dar el compuesto deseado (131 g) como un aceite incoloro (rendimiento 29%).
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,24(d, 6H, J=7Hz), 1,30(t, 3H, J=7Hz), 2,29(s, 3H), 2,6-2,7(m, 2H), 2,8-3.0(m, 3H), 3,27(q, 2H, J=7Hz), 4,63(s, 2H), 5,00(d, 1H, J=1Hz), 5,23(d, 1H, J=1Hz), 7,66(d, 1H, J=8Hz), 8,21(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,26(d, 1H, J=2Hz), 7,31 (dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,50(d, 1H, J=2Hz), 7,92(d, 1H, J=8Hz).
(2)
Ácido [4-[4-[2-(2,4-Diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]-1-buten-2-il]-2-metilfenoxi]acético El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 2. Aceite amarillo pálido 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,25(d, 6H, J=7Hz), 2,29(s, 3H), 2,6-2,7(m, 2H), 2,8-2,9(m, 2H), 2,93(m, 1H), 4,65(s,
2H), 5,01(d, 1H, J=1Hz), 5,23(d, 1H, J=1Hz), 6,69(d, 1H, J=8Hz), 7,22(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,26(d, 1H, J=2Hz), 7,32(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,50(d, 1H, J=2Hz), 7,91(d, 1H, J=8Hz). IR (KBr) cm-1: 3088, 2968, 2927, 2872, 1736, 1605, 1564, 1504, 1460, 1225, 1142, 1107. Ejemplo de referencia 21 Ácido 2-[4-[4-[2-(2,4-Diclorofenil)-5-isopropil-4 oxazolil]-1-buten-2-il]-2-metilfenoxi]-2-metilpropiónico
(1)
2-[4-[4-(2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]-1-buten-2-il]-2-metilfenoxi]-2-metilpropionato de etilo El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 1.
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,23(d, 6H, J=7Hz), 1,26(t, 3H, J=7Hz), 1,59(s, 6H), 2,30(s, 3H), 2,6-2,7(m, 2H), 2,83.O(m, 3H), 3,25(q, 2H, J=7Hz), 4,99(d, 1H, J=1Hz), 5,23(d, 1H, J=1Hz), 6,62(d, 1H, J=8Hz), 7,13(dd, 2H, J=1Hz, 8Hz), 7,24(d, 1H, J=2Hz), 7,31(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,50(d, 1H, J=2Hz), 7,92(d, 1H, J=8Hz).
(2)
Ácido 2-[4;[4-(2-(2,4-Diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]-1-buten-2-il]-2-metilfenoxi]-2-metilpropiónico El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (3) del Ejemplo 1. Aceite marrón 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,24(d, 6H, J=7Hz), 1,61(s, 6H), 2,24(s, 3H), 2,6-2,7(m, 2H), 2,8-2,9(m, 2H), 2,91(m,
1H), 5,03(d, 1H, J=1Hz), 5,25(d, 1H, J=1Hz), 6,79(d, 1H, J=8Hz), 7,18(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,26(m, 1H), 7,31(dd,' 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,50(d, 1H, J=2Hz), 7,91(d, 1H, J=8Hz). IR (KBr) cm-1: 2972, 2935, 2873, 1716, 1603, 1564, 1500, 1464, 1385, 1250, 1151, 1107. Ejemplo 22 Ácido [4-[3-[2-(2,4-Diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolilo)-2-metilpropionil]-2-metilfenoxi]acético
(1)
[4-[3-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]-2-metilpropionil]-2-metilfenoxi)acetato de etilo
Se disolvió [4-(3-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]-2-metilfenoxi]acetato de etilo (450 mg, 0,89 mmol) en THF seco (4 mL). Se añadió gradualmente hidruro de sodio (40 mg, 1,00 mmol) a la solución. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota yoduro de metilo (0,07 mL, 1,12 mmol) a la mezcla. La mezcla resultante se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente. Se añadieron hidruro de sodio (10 mg, 0,25 mmol) y yoduro de metilo (0,02 mL, 0,32 mmol) a la mezcla. La mezcla resultante se agitó durante 19 horas 30 minutos a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida. Se añadió acetato de etilo (5 mL) al residuo. El residuo se lavó con una solución salina saturada (2 mL) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice con acetato de etilo/hexano (1/9) para dar el compuesto deseado (218 mg) como un aceite incoloro (pureza 97%, rendimiento 29%).
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,18(d, 3H, J=7Hz), 1,22(d, 3H, J=7Hz), 1,28(d, 3H, J=7Hz), 1,29(t, 3H, J=7Hz), 2,29(s, 3H), 2,63(dd, 1H, J=7Hz, 14Hz), 3,00(dd, 1H, J=7Hz, 14Hz), 3,10(m, 1H), 4,00(m, 1H), 4,26(q, 2H, J=7Hz), 4,68(s, 2H), 6,67(d, 1H, J=8Hz), 7,30(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,48(d, 1H, J=2Hz), 7,8-7,9(m, 2H), 7,85(d, 1H, J=8Hz).
(2)
Ácido [4-[3-[2-(2,4-Diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]-2-metilpropionil]-2-metilfenoxi]acético El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 2. Producto amorfo blanco 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,18(d, 3H, J=7Hz), 1,22(d, 3H, J=7Hz), 1,28(d, 3H, J=7Hz), 2,28(s, 3H), 2,64(dd, 1H,
J=7, 14Hz), 2,98(dd, 1H, J=7Hz, 14Hz), 3,13(m, 1H), 3,95(m, 1H), 4,64(s, 2H), 6,66(d, 1H, J=8Hz), 7,30(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,48(d, 1H, J=2Hz), 7,76(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7 ,81 (m, 1H), 7 ,82 (d, 1H, J=8Hz). IR (KBr) cm-1: 3427, 2970, 2931, 2873, 1740, 1672, 1599, 1564, 1502, 1456, 1383, 1271, 1230, 1120. Ejemplo 23 Ácido 2-[4-[3-[2-(2,4-Diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]-2-metilpropionil)-2-metilfenoxi]-2-metilpropiónico
(1)
2-[4-[3-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]-2-metilpropionil)-2-metilfenoxi]-2-metilpropionato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 1.
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,20(d, 3H, J=7Hz), 1,22(d, 3H, J=7Hz), 1,27(d, 3H, J=7Hz), 1,63(s, 3H), 1,63(s, 3H), 2,23(s, 3H), 2,62(dd, 1H, J=7Hz, 14Hz), 2,99(dd, 1H, J=7Hz, 14Hz), 3,10(m, 1H), 3,99(m, 1H), 4,20(q, 2H, J=7Hz), 6,58(d, 1H, J=8Hz), ,7,30(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,48(d, 1H, J=2Hz), 7,73(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,80(d, 1H, J=2Hz), 7,85(d, 1H, J=8Hz).
(2) Ácido 2-(4-(3-[2-(2,4-Diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil)-2-metilpropionil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropiónico El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (3) del Ejemplo 1. Producto amorfo blanco 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,16(d, 3H, J=7Hz), 1,21(d, 3H, J=7Hz), 1,27(d, 3H, J=7Hz), 1,65(s, 3H), 1,66(s, 3H),
2,23(s, 3H), 2,63(dd, 1H, J=7Hz, 14Hz), 2,97(dd, 1H, J=7Hz, 14Hz), 3,13(m, 1H), 3,94(m, 1H), 6,71(d, 1H, J=8Hz),
7,26(m, 1H), 7,46(d, 1H, J=2Hz), 7,61(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,7-7,9(m, 214). IR (KBr) cm-1: 3456, 3431, 2972, 2933, 2873, 1740, 1674, 1599, 1564, 1498, 1462, 1385, 1257, 1142, 1119. Ejemplo de referencia 24 Ácido [4-[3-[4-Isopropil-2-(4-trifluorometilfenil-5-tiazolil]propenoil]-2-metilfenoxi)acético
(1) 3-(4-Isopropil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]-1-(4-metoximetoxi-3-metilfenil)propenona
A una mezcla de MeOH seco (3 mL) y THF seco (3 mL), se añadieron 4-isopropil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5carboxil aldehído (803 mg, 2,68 mmol), 1-(4-metoximetoxi-3-metilfenil)etanona (521 mg, 2,68 mmol) y metóxido de sodio (9 mg, 0,13 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. Se añadieron metóxido de sodio (36 mg, 0,53 mmol) y MeOH seco (3 mL) nuevamente a la mezcla. La mezcla resultante se agitó durante 26 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida. Se añadió acetato de etilo (30 mL) al residuo. El residuo se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 mL, 20 mL). La fase orgánica se añadió a la fase acuosa. La mezcla se lavó con una solución salina saturada (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice con acetato de etilo/hexano (1/9) para dar el compuesto deseado (1,04 g) como un cristal amarillo (rendimiento 81%).
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,39(d, 6H, J=7Hz), 2,33(s, 3H), 3,43(m, 1H), 3,51(s, 3H), 5,30(s, 2H), 7,14(d, 1H,=8Hz), 7,30(d, 1H, J=15Hz), 7,71(d, 2H, J=8Hz), 7,8-7,9(m, 2H), 8,04(d, 1H, J=15Hz), 8,11(d, 2H, J=8Hz).
(2) 1-(4-Hidroxi-3-metilfenil)-3-[4-isopropil-2-(4-5 trifluorometilfenil)tiazol-5-il]propenona
En una mezcla de isopropanol (4 mL) y THF (16 mL), se disolvió 3-[4-isopropil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]-1-(4metoximetoxi-3-metilfenil)propenona (1,04 g, pureza 99,6%, 2,18 mmol). A la mezcla, se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M (2,6 mL). La mezcla resultante se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, y durante 19 horas y 30 minutos a 65°C. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se suspendió en una mezcla de etanol (6 mL) y hexano (2 mL). Los cristales se filtraron, se lavaron con una mezcla de etanol (2 mL) y hexano (2 mL), y con hexano (2 mL), y se secaron durante 30 minutos a temperatura ambiente a presión reducida para dar el compuesto deseado (908 mg) como un cristal amarillo (rendimiento 97%).
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,39(d, 6H, J=7Hz), 2,32(s, 3H), 3,44(m, 1H), 6,85(d, 1H, J=8Hz), 7,31(d, 1H, J=15Hz), 7,71(d, 2H, J=8Hz), 7,81(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,81(bs, 1H), 8,03(d, 1H, J=15Hz), 8,11(d, 2H, J=8Hz).
(3) [4-[3-[4-isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]propenoil]-2-metilfenoxi]acetato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (1) del Ejemplo 2.
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,31(t, 3H, J=7Hz), 1,39(d, 6H, J=7Hz), 2,38(s, 3H), 3,44(m, 1H), 4,29(q, 2H, J=7Hz), 4,74(s, 2H), 6,77(d, 1H, J=8Hz), 7,29(d, 1H, J=15Hz), 7,71(d, 2H, J=8Hz), 7,86(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,88(bs, 1H), 8,03(d, 1H, J=15Hz), 8,11(d, 2H, J=8Hz).
(4)
Ácido [4-[3-(4-Isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]propenoil]-2-metilfenoxi]acético El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 2. Cristal amarillo (Pf: 203-205°C (desc.)) 1H-RMN (CD3OD/CDCl3=1/20, 400MHz) o: 1,39(d, 6H, J=7Hz), 2,37(s, 3H), 3,44(m, 1H), 4,71(s, 2H), 6,82(d, 1H,
J=8Hz), 7,30(d, 1H, J=15Hz), 7,72(d, 2H, J=8Hz), 7,8-7,9(m, 2H), 8,03(d, 1H, J=15Hz), 8,11(d, 2H, J=8Hz). IR (KBr) cm-1: 2964, 2870, 1761, 1741, 1601, 1581, 1329, 1269, 1230, 1188, 1171, 1132, 1109, 1168, 823. Ejemplo de referencia 25 Ácido 2-[4-(3-[4-Isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil)propenoil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropiónico
(1)
2-[4-[3-[4-isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazol]propenoil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropionato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 1.
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,23(t, 3H, J=7Hz), 1,38(d, 6H, J=7Hz), 1,68(s, 6H), 2,32(s, 3H), 3,44(m, 1H), 4,24(q, 2H, J=7Hz), 6,68(d, 1H, J=8Hz), 7,29(d, 1H, J=15Hz), 7,71(d, 2H, J=8Hz), 7,78(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,87(d, 1H, J=2Hz), 8,02(d, 1H, J=15Hz), 8,11(d, 2H, J=8Hz).
(2) Ácido 2-[4-[3-[4-Isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5- tiazol]propenoil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropiónico
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (3) del Ejemplo 1. Cristal amarillo (Pf: 187-189°C) 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,38(d, 6H, J=7Hz), 1,72(s, 6H), 2,33(s, 3H), 3,46(m, 1H), 6,82(d, 1H, J=8Hz), 7,28(d,
1H, J=15Hz), 7,71(d, 2H, J=8Hz), 7,82(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,88(d, 1H, J=2Hz), 8,04(d, 1H, J=15Hz), 8,10(d, 2H, J=8Hz). IR (KBr) cm-1: 3466, 2972, 1740, 1657, 1655, 1639, 1603, 1500, 1327, 1325, 1273, 1169, 1128, 1068. Ejemplo 26 Ácido [4-[3-[4-Isopropil-2-(4-metoxifenil)-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]propiónico (1)[4-[3-[4-isopropil-2-(4-metoxifenil)-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]propionato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 1. 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,29(t, 3H, J=7Hz), 1,32(d, 6H, J=7Hz, 2,32(s, 3H), 3,11(dq, 1H, J=7Hz, 7Hz), 3,13,3(m, 4H), 3,84(s, 3H), 4,27(q, 2H, J=7Hz), 4,70(s, 2H), 6,71(d, 1H, J=8Hz), 6,8-7.O(m, 2H), 7,7-7-9(m, 4H).
(2) Ácido [4-[3-[4-Isopropil-2-(4-metoxifenil)-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxilpropiónico El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (3) del Ejemplo 1. Cristal amarillo pálido (Pf: 170-172°C) 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,31(d, 6H, J=7Hz), 2,32(3H, s), 3,11(dq, 1H, J=7Hz, 7Hz), 3,1-3,3(m, 4H), 3,84(s, 3H),
4,76(s, 2H), 6,74(d, 1H, J=8Hz), 6,91(d, 2H, J=9Hz), 7,7-7,9(m, 4H).
IR (KBr) cm-1: 2970, 1726, 1672, 1605, 1517, 1456, 1367, 1304, 1302, 1300, 1282, 1261, 1209, 1176, 1130, 1065, 1034, 1018, 995, 843, 824. Ejemplo 27 Ácido [4-[3-[2-(3, 5-Difluorofenil)-4-isopropiltiazol-5-il]propionil]-2-metilfenoxi]acético
(1)
[4-[3-[2-(3,5-difluorofenil)-4-isopropiltiazol-5-il]propionil]-2-metilfenoxi]acetato de etilo El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (1) del Ejemplo 2. 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,28(t, 3H, J=7Hz), 1,32(d, 6H, J=7Hz), 2,33(s, 3H), 3,14(m, 1H), 3,2-3,3(m, 4H),
4,27(q, 2H, J=7Hz), 4,71(s, 2H), 6,71(d, 1H, J=8Hz), 6,7-6,9(m, 1H), 7,4-7,5(m, 2H), 7,7-7,8(m, 2H).
(2)
Ácido [4-[3-[2-(3,5-difluorofenil)-4-isopropiltiazol-5-il]propionil]-2-metilfenoxi]acético El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 2. Cristal amarillo pálido (Pf: 125-128°C) 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,31(d, 6H, J=7Hz), 2,32(s, 3H), 3,13(m, 1H), 3,2-3,3(m, 4H), 4,75(s, 2H), 6,7-6,8(m,
2H), 7,4-7,5(m, 2H), 7,7-7,9(m, 2H).
IR (KHr) cm-1: 3446, 2970, 2929, 2376, 1749, 1743, 1676, 1620, 1599, 1533, 1504, 1502, 1458, 1439, 1363, 1321, 1271, 1230, 1176, 1136, 1134, 1132, 1072, 1053, 987, 879, 847, 808, 677. Ejemplo 28 Ácido 2-[4-[3-[2-(3,5-Difluorofenil)-4-isopropil-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropiónico
(1) 2-[4-[3-[2-(3, 5-difluorofenil)-4-isopropil-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropionato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 1.
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,21(t, 3H, J=7Hz), 1,31(d, 6H, J=7Hz), 1,65(s, 6H), 2,27(3H, s), 3,13(dq, 1H, J=7Hz, 7Hz), 3,2-3,3(m, 4H), 4,22(q, 2H, J=7Hz), 6,62(d, 1H, J=9Hz), 6,79(dt, 1H, J=2Hz, 9Hz), 7,4-7,5(m, 2H), 7,69 (dd, 1H, J=2Hz, 9Hz), 7,79(d, 1H, J=2Hz).
(2) Ácido 2-[4-[3-[2-(3,5-Difluorofenil)-4-isopropilotiazol-5-il]propionil]-2-metilfenoxi)-2-metilpropiónico El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (3) del Ejemplo 1.
Cristal blanco (Pf: 132-133°C)
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,31(d, 6H, J=7Hz), 1,69(s, 6H), 2,28(s, 3H), 3,13(dq, 1H, J=7Hz, 7Hz), 3,2-3,3(m, 4H), 6,77(d, 1H, J=9Hz), 6,7-6,8(m, 1H), 7,4-7,5(m, 2H), 7,73(dd, 1H, J=2Hz, 9Hz), 7,81(d, 1H, J=2Hz). IR (KBr) cm-1: 2974, 2927, 1741, 1652, 1620, 1605, 1535, 1506, 1502, 1458, 1363, 1327, 1321, 1284, 1263, 1147,
1122, 1068, 987, 876, 850, 675. Ejemplo 29 Ácido [4-(3-[4-Isopropil-2-(2-naftil)-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]acético
(1)
[4-[3-[4-Isopropil-2-(2-naftil)-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]acetato de etilo El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (1) del Ejemplo 2.
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,28(3H, t, J=7Hz), 1,37(6H, J=7Hz) ; 2,33(3H, s), 3,18 (1H, m), 3,2-3,3(4H, m), 4,25(2H, q, J=7Hz), 4,69(2H, s), 6,71(1H, d, J=8Hz), 6,4-6,5(2H, m), 7,7-7,9(5H, m), 8,04(1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8,34(1H, s)
(2)
Ácido [4-[3-[4-Isopropil-2-(2-naftil)-5-tiazolil]propionil)-2-metilfenoxi]acético El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 2. Cristal amarillo pálido (Pf: 97-100°C) 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,37 (6H, d, J=7Hz), 2,32(3H, s), 3,18(1H, m), 3,2-3,3(4H, m), 4,76(2H, s), 6,74(1H, d,
J=8Hz), 7,4-7,5(2H, m), 7,7-7,9(5H, m), 8,03(114, dd, J=2Hz, 8Hz), 8,33(1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3845, 3745, 3429, 2962, 2929, 2368, 2345, 1749, 1676, 1601, 1506, 1502, 1362, 1255, 1228, 1132, 1068, 858, 813, 748, 476, 420 Ejemplo 30 Ácido 2-[4-[3-[4-Isopropil-2-(2-naftil)-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropiónico El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (3) del Ejemplo 1. Cristal blanco (Pf: 164-166°C) 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,36(d, 6H, J=7Hz), 1,68(s, 6H), 2,28(s, 3H), 3,16(dq, 1H, J=7Hz, 7Hz), 3,2-3,41m, 4H),
6,76(d, 1H, J=8Hz), 7,4-7,5(m, 2H), 7,73(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,8-7,9(m, 3H), 7,82(d, 1H, J=2Hz), 8-03(dd, 1H, J=2Hz, 9Hz), 8,34(s, 1H). IR (KBr) cm-1: 2966, 1741, 1655, 1620, 1605, 1365, 1284, 1263, 1180, 1147, 1146, 808, 750. Ejemplo 31 Ácido (4-[3-[2-(4-Butilfenil)-4-isopropil-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]acético
(1) 4-[3-(2-(4-Butilfenil)-4-isopropil-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]acetato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (1) del Ejemplo 2.
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 0,92(3H, t, J=7Hz), 1,29(3H, J=7Hz), 1,32(6H, d, J=7Hz), 1,3-1,4(2H, m), 1,5-1,6(2H, m), 2,32(3H, s), 2,62(2H, t, J=8Hz), 3,15(1H, m), 3,2-3,3(4H, m), 4,26(2H, q, J=7Hz), 4,70(21-i, s), 6,71(1H, d, J=8Hz), 7,19(2H, d, J=8Hz), 7,7-7-8(4H, m)
(2) Ácido [4-(3-[2-(4-Butilfenil)-4-isopropil-5- tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]acético El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 2. Producto amorfo amarillo pálido 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 0,92(3H, t, J=7Hz), 1,31(6H, d, J=7Hz), 1,3-1,4(2H, m), 1,5-1,7(2H, m), 2,31(3H, s),
2,62(2H, t, J=8Hz), 3,12(1H, m), 3,1-3,3(4H, m), 4,74(2H, s), 6,72(1H, d, J=8Hz), 7,19(2H, d, J=8Hz), 7,7-7,8(4H, m). IR (KBr) cm-1: 3435, 2960, 2929, 2870, 2860, 2368, 1741, 1676, 1601, 1502, 1456, 1414, 1360, 1319, 1275, 1230, 1176, 1138, 1065, 985, 885, 837, 812, 627.
Ejemplo 32 Ácido 2-[4-[3-[2-(4-Butilfenil)-4-isopropil-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropiónico
(1) 2-[4-[3-[2-(4-Butilfenil)-4-isopropil-5-tiazolil)propionil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropionato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 1.
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 0,92(t, 3H, J=7Hz), 1,21(t, 3H, J=7Hz), 1,32(d, 6H, J=7Hz), 1,3-1,4(m, 2H), 1,5-1,7(m, 2H), 1,65(s, 6H), 2,26(s, 3H), 2,62(t, 2H, J=8Hz), 3,11(dq, 1H, J=7Hz, 7Hz)3,2-3,3(m, 4H), 4,22(q, 2H, J=7Hz), 6,61(d, 1H, J=9Hz), 7,19(d, 2H, J=8Hz), 7,70(dd, 1H, J=2Hz, 9Hz), 7,79(d, 2H, J=8Hz), 7,79(d, 1H, J=2Hz).
(2)
Ácido 2-[4-(3-[2-(4-Butilfenil)-4-isopropil-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropiónico El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (3) del Ejemplo 1. Cristal blanco (Pf: 121-122°C) 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 0,92(t, 3H, J-7Hz), 1,31(d, H, J=7Hz) 1,3-1,4(m, 2H), 1,5-1,7(m, 2H), 1,68(s, 6H),
2,27(s, 3H), 2,62(t, 2H, J=8Hz), 3,11(dq, 1H, J=7Hz, 7Hz), 3,2-3,3(m, 4H), 6,76(ld, 1H, J=9Hz), 7,19(d, 2H, J=8Hz), 7,72(dd, 1H, J=2Hz, 9Hz), 7,78(d, 2H, J=8Hz), 7,80(d, 1H, 15 J=2Hz). Ejemplo 33 Ácido [4-[3-[4-Isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]propionil)-2-clorofenoxi]acético
(1)
(4-[3-[4-isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]propionil]-2-clorofenoxi]acetato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (1) del Ejemplo 2.
1H RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,29(t, 3H, J=7Hz), 1,34(d, 6H, J=7Hz), 3,15(m, 1H), 3,26(s, 4H), 4,27(q, 2H, J=7Hz), 4,77(s, 2H), 6,85(d, 1H, J=9Hz), 7,64(d, 2H, J=8Hz), 7,84(dd, 1H, J=2Hz, 9Hz), 8,00(d, 2H, J=8Hz), 8,03(d, 1H, 30 J=2Hz).
(2) Ácido [4-[3-[4-Isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]propionil]-2-clorofenoxi]acético El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 2. Cristal blanco (Pf: 149-151°C) 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,34(d, 6H, J=7Hz), 3,15(m, 1H), 3,26(s, 4H), 4,82(s, 2H), 6,90(d, 1H, J=8Hz), 7,64(d,
2H, J=8Hz), 7,87(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 8,00(d, 2H, J=8Hz), 8,04(d, 1H, J=2Hz). IR (KBr) cm-1: 1724, 1684, 1616, 1595, 1496, 1406, 1360, 1329, 1281, 1232, 1203, 1157, 1117, 1016, 839, 773. Ejemplo 34 Ácido [4-[3-[2-(4-Trifluorometil)fenil-4-isopropil-5-tiazolil]propionil]-2-clorofenoxi)-2-metilpropiónico (1)[4-13-[2-(4-trifluorometil)fenil-4-isopropil-5-tiazolil]propionil)-2-clorofenoxi]-2-metilpropionato de etilo El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 1. 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,23(t, 3H, J=7Hz), 1,33(d, 6H, J=7Hz), 1,68(s, 6H), 3,14(m, 1H), 3,25(s, 4H), 4,23(q,
2H, J=7Hz), 6,82(d, 1H, J=8Hz), 7,64(d, 2H, J=8Hz), 7,75(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 8,00(d, 2H, J=8Hz), 8,01(d, 1H, J=2Hz).
(2)
Ácido [4-[3-[2-(4-Trifluorometil)fenil-4-isopropil-5-tiazolil]propionil]-2-clorofenoxi)-2-metilpropiónico El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (3) del Ejemplo 1. Producto amorfo amarillo pálido 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,33(d, 6H, J=7Hz), 1,71(s, 6H), 3,14(m, 1H), 3,26(g, 4H), 7,02(d, 1H, J=8Hz), 7,64(d,
2H, J=8Hz), 7,80(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 8,00(d, 2H, J=8Hz), 8,03(d, 1H, J=2Hz). Ejemplo 35 Ácido [4-[3-[2-(2,4-Diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]-2-clorofenoxi)acético
(1)
[4-[3-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]-2-clorofenoxi]acetato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (1) del Ejemplo 3.
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,28(t, 311, J=7Hz), 1,30(d, 6H, J=7Hz), 2,96(t, 211, J=7Hz), 3,17(m, 1H), 3,33(t, 2H, J=7Hz), 4,27(q, 2H, J=7Hz), 4,76(s, 2H), 6,83(d, 1H, J=8Hz), 7,30(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,49(d, 1H, J=2Hz), 7,87,9(m, 2H), 8,05(d, 1H, J=8Hz).
(2)
Ácido [4-[3-[2-(2,4-Diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]-2-clorofenoxi]acético El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 2. Cristal blanco (Pf: 134-137°C) 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,31(d, 6H, J=7Hz), 2,96(t, 2H, J=7Hz), 3,19(m, 1H), 3,30(t, 2H, J=7Hz), 4,78(s, 2H),
6,84(d, 1H, J=8Hz), 7,31(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,49(d, 1H, J=2Hz), 7,81(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,84(d, 1H, J=8Hz), 8,03(d, 1H, J=2Hz). IR (KBr) cm-1: 3437, 1720, 1687, 1593, 1562, 1497, 1458, 1406, 1221, 1203, 1088, 1038, 833, 808, 744, 692. Ejemplo 36 Ácido 2-[4-[3-[2-(2,4-Diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]-2-clorofenoxi]-2-metilpropiónico
(1)
2-[4-[3-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]-2-clorofenoxi]-2-metilpropionato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 1.
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,23(t, 3H, J=7Hz), 1,30 (d, 6H, J=7Hz), 1,67(s, 6H), 2,95(t, 2H, J=7Hz), 3,17(m, 1H), 3,31(t, 2H, J=7Hz), 4,23(q, 2H, J=7Hz), 6,80(d, 1H, J=9Hz), 7,30(dd, 1H, J=2Hz, 9Hz), 7,49(d, 1H, J=2Hz), 7,77(dd, 1H, J=2Hz, 9Hz), 7,88(d, 1H, J=9Hz), 8,03(d, 1H, J=2Hz).
(2) Ácido 2-[4-[3-[2-(2,4-Diclorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]-2-clorofenoxi]-2-metilpropiónico El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 1. Cristal blanco (Pf: 76-79°C) 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,30(d, 6H, J=7Hz), 1,68(s, 6H), 2,95(t, 2H, J=7Hz), 319(m, 1H), 3,29(t, 2H, J=7Hz),
6,97(d, 1H., J=9Hz), 7,29(dd, 1H, J=2Hz, 9Hz), 7,48(d, 1H, J=2Hz), 7,72(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,84(d, 1H, J=8Hz),
8,02(d, 1H, J=2Hz). IR (KBr) cm-1: 2968, 1720, 1686, 1593, 1562, 1493, 1460, 1402, 1385, 1306, 1259, 1200, 1180, 1146, 1059, 968, 902, 879, 822, 777, 739, 700, 571.
Ejemplo 37 Ácido (4-(3-(5-Isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-4-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi)acético
(1) (4-[3-[5-Isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-4-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]acetato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (1) del Ejemplo 2.
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,29(t, 3H, J=7Hz), 1,33(d, 6H, J=7Hz), 2,31(s, 3H), 3,14(t, 2H, J=7Hz), 3-37(m, 1H), 3,43(t, 2H, J=7Hz), 4,26(q, 2H, J=7Hz), 4,70(s, 2H), 6,70(d, 1H, J=9Hz), 7,63(d, 2H, J=8Hz), 7,8-7,9(m, 2H), 7,95(d, 2H, J=8Hz).
(2) Ácido [4-[3-[2-(4-Trifluorometil)fenil-5-isopropil-4-5 tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]acético El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (1) del Ejemplo 2. Cristal blanco (Pf: 125-132°C) 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,33(d, 6H, J=7Hz), 2,30(s, 3H), 3,14(t, 2H, J=7Hz), 3,37(m, 1H), 3,42(t, 2H, J=7Hz),
4,74(s, 2H), 6,73(d, 1H, J=9Hz), 7,63(d, 2H, J=8Hz), 7,8-7,9(m, 2H), 7,94(d, 2H, J=8Hz).
IR (KBr) cm-1: 3425, 2964, 1751, 1686, 1603, 1581, 1504, 1433, 1410, 1365, 1329, 1252, 1173, 1132, 1111, 1068, 1018, 989, 841, 815, 675, 611. Ejemplo 38 Ácido 2-[4-[3-[5-Isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-4-tiazolil)propionil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropiónico
(1) (4-[3-[5-isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-4-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropionato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 1.
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,21(t, 3H, J=7Hz), 1,33(d, 6H, J=7Hz), 1,64(s, 6H), 2,25(s, 3H), 3,14(t, 2H, J=7Hz), 3,36(m, 1H), 3,41(t, 2H, J=7Hz), 4,21(q, 2H, J=7Hz), 6,61(d, 1H, J=8Hz), 7,63(d, 2H, J=8Hz), 7,74(dd, 1H, J=2, 8Hz), 7,81(bs, 1H), 7,95(d, 2H, J=8Hz).
(2) Ácido 2-[4-[3-[5-isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-4-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropiónico El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (3) del Ejemplo 1. Cristal blanco (Pf: 89-93°C) 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,34(d, 6H, J=7Hz), 1,67(s, 6H), 2,25(s, 3H), 3,14(t, 2H, J=7Hz), 3,38(m, 1H), 3,40(t,
2H, J=7Hz), 6,75(d, 1H, J=8Hz), 7,63(d, 2H, J=8Hz), 7,72(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,82(d, 1H, J=2Hz), 7,93(d, 2H, J=8Hz). IR (KBr) cm-1: 2964, 1720, 1678, 1601, 1498, 1458, 1410, 1365, 1325, 1257, 1169, 1135, 1068, 1016, 972, 847, 771,
606. Ejemplo 39 Ácido [4-[3-[2-(2,4-Diclorofenil)-5-isopropil-4-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi)acético
(1) Ácido (4-[3-[2-(2,4-Diclorofenil)-5-isopropil-4-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]acético El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 2. Cristal blanco (Pf: 158-161°C) 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,34(d, 6H, J=7Hz), 2,29(s, 3H), 3,15(t, 2H, J=7Hz), 3,37(m, 1H), 3,40(t, 2H, J=7Hz),
4,73(s, 2H), 6,71(d, 1H, J=8Hz), 7,2-7,3(m, 1H), 7,47(d, 1H, J=2Hz), 7,7-7,9(m, 2H), 8,03(d, 1H, J=8Hz).
IR (KBr) cm-1: 2953, 1740, 1664, 1602, 1583, 1551, 1504, 1475, 1429, 1363, 1317, 1277, 1254, 1244, 1176, 1132, 1103, 1063, 989, 887, 862, 821, 777, 683. Ejemplo 40 Ácido 2-[4-[3-[2-(2,4-Diclorofenil)-5-isopropil-4-tiazolil]propionill-2-metilfenoxi]-2-metilpropiónico
(1) 2-[4-(3-[2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-4-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropionato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 1.
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,21(t, 3H, J=7Hz), 1,34(d, 6H, J=7Hz), 1,62(s, 6H), 2,25(s, 3H), 3,14(t, 2H, J=7Hz), 3,36(m, 1H), 3,40(t, 2H, J=7Hz), 4,22(q, 2H, J=7Hz), 6,60(d, 1H, J=9Hz), 7,27(dd, 1H, J=2, 9Hz), 7,47(d, 1H, J=2Hz), 7,73(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,81(bs, 1H), 8,07(d, 1H, J=8Hz).
(2)
Ácido 2-[4-[3-[2-(2,4-Diclorofenil)-5-isopropil-4-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropiónico El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 1. Producto amorfo blanco 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,34(d, 6H, J=7Hz), 1,66 (S, 6H), 2,25(s, 3H), 3,14(t, 2H, J=7Hz), 3,38(m, 1H), 3-39(t,
2H, J=7Hz), 6,73(d, 1H, J=8Hz), 7,26(dd, 1H, J=2Hz, 9Hz), 7,46(d, 1H, J=2Hz), 7,70(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,81(d, 1H, J=2Hz), 8,02(d, 1H, J=8Hz). Ejemplo 41 Ácido [5-(3-[4-Isopropil-2-(4-trifiuorometil)fenil-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]acético
(1)
[5-[3-[4-isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]propionil)-2-metilfenoxi]acetato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (1) del Ejemplo 2.
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,30(t, 3H, J=7Hz), 1,33(d, 6H, J=7Hz), 2,35(s, 3H), 3,14(m, 1H), 3,2-3,3(m, 4H), 4,26(q, 2H, J=7Hz), 4,71(s, 2H), 7,24(d, 1H, J=7Hz), 7,35(d, 1H, J=2Hz), 7,49(dd, 1H, J=2Hz, 7Hz), 7,64(d, 2H, J=8Hz), 8,00(d, 2H, J=8Hz).
(2) Ácido [5-(3-(4-Isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi)acético El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 2. Cristal amarillo pálido (Pf: 130-133°C) 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz) o: 1,28(d, 6H, J=7Hz), 2,26(s, 3H), 3,1-3,3(m, 3H), 3,38(t, 2H, J=7Hz), 4,77(s, 2H),
7,30(d, 1H, J=8Hz), 7,35(s, 1H), 7,55(d, 1H, J=8Hz), 7,81(d, 2H, J=8Hz), 8,05(d, 2H, J=8Hz).
IR (KBr) cm-1: 2968, 2931, 2872, 1767, 1741, 1678, 1618, 1616, 1579, 1533, 1506, 1450, 1412, 1362, 1327, 1294, 1242, 1167, 1126, 1124, 1122, 1068, 1016, 978, 874, 847, 777, 609. Ejemplo 42 Ácido 2-[5-[3-[4-Isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropiónico
(1) 2-[5-[3-[4-isopropil-2-(4-trifluorometilfenil)-5-tiazolil]propionil]-2-25 metilfenoxi]-2-metilpropionato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 1.
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,26(t, 3H, J=7Hz), 1,33(d, 6H, J=7Hz), 1,63(s, 6H), 2,29(s, 3H), 3,14(m, 1H), 3,2-3,4(m, 4H), 4,26(q, 2H, J=7Hz), 7,22(d, 1H, J=8Hz), 7,31(d, 1H, J=2Hz), 7,47(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,64(d, 2H, J=8Hz), 8,00(d, 2H, J=8Hz)
(2)
Ácido 2-[5-[3-[4-Isopropil-2-(4-trifluorometilfenil)-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropiónico El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (3) del Ejemplo 1. Cristal blanco (Pf: 124-126°C) 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz) o: 1,27(d, 6H, J=7Hz), 1,54(s, 6H), 2,22(s, 3H), 3,1-3,4(m, 5H), 7,30(s, 1H), 7,31(d, 1H,
J=8Hz), 7,56(d, 1H, J=8Hz), 7,81(d, 2H, J=8Hz), 8,05(d, 2H, J=8Hz), 13,12(bs, 1H) IR (KBr) cm-1: 2972, 1736, 1684, 1618, 1616, 1498, 1452, 1412, 1327, 1259, 1167, 1130, 1068, 1016, 972, 845, 777. Ejemplo 43 Ácido 2-[4-[3-[4-Isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]propiónico
(1)
2-[4-[3-[4-isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi)propionato de etilo
El intermedio del Ejemplo 3, a saber 3-[2-(4-trifluorometil)fenil-4-isopropil-5-tiazolil]-1-(3-metil-4-hidroxifenil)propan-1ona (433 mg, 1,00 mmol), y carbonato de potasio (166 mg, 1,20 mmol) se suspendieron en acetona (10 mL). A la suspensión se añadió 2-bromopropionato de etilo (216 mg, 1,20 mmol) mientras se enfriaba con hielo. La mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (20 mL) y solución salina saturada (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (5/1) para dar el compuesto deseado (534 mg) como aceite incoloro (rendimiento cuantitativo).
1H RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,24(t, 3H, J=7Hz), 1,33(d, 6H, J=7Hz), 1,66(d, 3H, J=7Hz), 2,31(s, 3H), 3,15(dq, 1H, J=7Hz, 7Hz), 3,2-3,3(m, 4H), 4,20(q, 2H, J=7Hz), 4,82(q, 1H, J=7Hz), 6,68(d, 1H, J=8Hz), 7,64(d, 2H, J=8Hz), 7,76(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,80(d, 1H, J=2Hz), 8,00(d, 2H, J=8Hz).
(2)
Ácido 2-[4-[3-[4-Isopropil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil)propionil]-2-metilfenoxi]propiónico El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 2. Cristal blanco (Pf: 120-123°C) 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,33(d, 6H, J=7Hz), 1,70(d, 3H, J=7Hz), 2,31(s, 3H), 3,15(dq, 1H, J=7Hz, 7Hz), 3,2
3,3(m, 4H), 4,88(q, 1H, J=7Hz), 6,73(d, 1H, J=9Hz), 7,63(d, 21, J=8Hz), 7,77(dd, 1H, J=2, 9Hz), 7,80(d, 1H, J=2Hz), 7,99(d, 2H, J=8Hz). (KBr) cm-1: 2950, 1740, 1670, 1600, 1500, 1450, 1320, 1300, 1275, 1250, 1190, 1160, 1130, 1060, 845. Ejemplo 44 Ácido 4-[3-[4-Metil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]acético
(1)
[4-[3-[4-metil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]acetato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (1) del Ejemplo 2.
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,29(t, 3H, J=7Hz), 2,31(s, 3H), 2,46(s, 3H), 3,2-3,3(m, 4H), 4,26(q, 2H, J=7Hz), 4,70(s, 2H), 6,71(d, 1H, J=8Hz), 7,64(d, 2H, J=8Hz), 7,76(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,80(d, 1H, J=2Hz), 7,97(d, 2H, J=8Hz).
(2)
Ácido [4-[3-[4-Metil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]acético El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (1) del Ejemplo 2. Cristal blanco (Pf: 194-195°C) 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 2,32(3, 3H), 2,45(s, 3H), 3,2-3,3(m, 4H), 4,75(s, 2H), 6,74(d, 1H, J=8Hz), 7,64(d, 2H,
J=8Hz), 7,7-7,9(m, 2H), 7,96(d, 2H, J=8Hz). IR (KBr) cm-1: 3500, 2900, 1780, 1730, 1680, 1610, 1500, 1410, 1370, 1330, 1240, 1180, 1080, 850. Ejemplo de referencia 45 Ácido 2-(4-[3-[4-Hexil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil)-1-propenil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropiónico
(1)
2-[4-[3-[4-hexil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]-1-propenil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropionato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 1.
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 0,88(t, 3H, J=7Hz), 1,25(t, 3H, J=7Hz), 1,3-1,5(m, 6H), 1,58(s, 6H), 1,7-1,8(m, 2H), 2,22(s, 3H), 2,74(t, 2H, J=7Hz), 3,65(d, 2H, J=6Hz), 4,24(q, 2H, J=7Hz), 6,16 (dt, 1H, J=6Hz, 16Hz), 6,40(d, 1H, J=16Hz), 6,60(d, 1H, J=6Hz), 7,04(dd, 1H, J=2, 8Hz), 7,16(d, 1H, J=2Hz), 7,64(d, 2H, J=8Hz), 7,99(d, 2H, J=8Hz)
(2)
Ácido 2-[4-[3-[4-Hexil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]-1-propenil)-2-metilfenoxi)-2-metilpropiónico El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (3) del Ejemplo 1. Polvo marrón pálido (Pf: 152-155°C) 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 0,88(t, 3H, J=7Hz), 1,2-1,5(m, 6H), 1,61(s, 6H), 1,7-1,8(m, 2H), 2,23(s, 3H), 2,74(t, 2H,
J=7Hz), 3,66(d, 2H, J=6Hz), 6,20(dt, 1H, J=6Hz, 16Hz), 6,41(d, 1H, J=16Hz), 6,78(d, 1H, J=8Hz), 7,09(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,19(d, 1H, J=2Hz), 7,64(d, 2H, J=8Hz), 7,99(d, 2H, J=8Hz). IR (KBr) cm-1: 2920, 1700, 1610, 1500, 1445, 1320, 1250, 1160, 1120, 1060, 900, 840. Ejemplo 46 Ácido 2-[5-(3-[4-Hexil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropiónico
(1)
2-[5-[3-[4-hexil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropionato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 1.
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 0,89(t, 3H, J=7Hz), 1,26(t, 3H, J=7Hz), 1,3-1,4(m, 6H), 1,54(s, 6H), 1,7-1,8(m, 2H), 2,29(s, 3H), 2,74(t, 2H, J=8Hz), 3,2-3,3(m, 4H), 4,26(q, 2H, J=7Hz), 7,22(d, 1H, J=8Hz), 7,31(d, 2H, J=8Hz), 7,47(dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,64(d, 1H, J=2Hz), 7,98(d, 2H, J=8Hz).
(2)
Ácido 2-[5-[3-[4-Hexil-2-(4-trifluorometil) fenil-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropiónico El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (3) del Ejemplo 1. Aceite amarillo 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 0,88(t, 3H, J=7Hz), 1,2-1,4(m, 6H), 1,64(s, 6H), 1,7-1,8(m, 2H), 2,29(s, 3H), 2,73(t, 2H,
J=7Hz), 3,2-3,3(m, 4H), 7,25(d, 1H, J=8Hz), 7,43(s, 1H), 7,50(d, 1H, J=8Hz), 7,62(d, 2H, J=8Hz), 7,96(d, 2H, J=8Hz). Ejemplo 47 Ácido [4-[3-[4-Etil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]acético
(1)
[4-[3-[4-Etil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]acetato de etilo El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (1) del Ejemplo 2. 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,30(t, 3H, J=7Hz), 1,32(t, 3H, J=7Hz), 2,33(s, 3H), 2,79(q, 2H, J=7Hz), 3,2-3,3(m, 4H),
4,27(q, 2H, J=7Hz), 4,71(s, 2H), 6,71(d, 1H, J=8Hz), 7,64(d, 2H, J=8Hz), 7,8-7,9(m, 2H), 7,99(d, 2H, J=8Hz).
(2)
Ácido (4-[3[-[4-Etil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]acético El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 2. Cristal blanco (Pf: 165-167°C) 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,31(t, 3H, J=7Hz), 2,32(s, 3H), 2,79(q, 2H, J=7Hz), 3,2-3,3(m, 4H), 4,76(s, 2H), 6,74(d,
1H, J=8Hz), 7,64(d, 2H, J=8Hz), 7,80(dd, 1H, J=2, 8Hz), 7,81(d, 1H, J=2Hz), 7,97(d, 2H, J=8Hz).
IR (1(:Br) cm-1: 2975, 1760, 1740, 1670, 1610, 1600, 1580, 1500, 1440, 1360, 1320, 1260, 1220, 1160, 1130, 1110, 1960, 840, 820. Ejemplo 48 Ácido 2-[4-[3-[4-Etil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi)-2-metilpropiónico
(1) 2-[4-[3-[4-etil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropionato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 1.
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,21(t, 3H, J=7Hz), 1,32(t, 3H, J=7Hz), 1,55(s, 6H), 2,27(s, 3H), 2,79(q, 2H, J=7Hz), 3,2-3,3(m, 4H), 4,22(q, 2H, J=7Hz), 6,62(d, 1H, J=8Hz), 7,64(d, 2H, J=8Hz), 7,69(dd, 1H, J=2, 8Hz), 7,79(d, 1H, J=2Hz), 7,99(d, 2H, J=8Hz).
(2)
Ácido 2-(4-[3-[4-Etil-2-(4-trifluorometil)fenil-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropiónico El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (3) del Ejemplo 1. Cristal blanco (PF: 168-170°C) 1H-RMN (CDCl3, 400MHz)5: 1,31(t, 3H, J=7Hz), 1,69(s,6H), 2,27(s, 3H), 2,78(q, 2H, J=7Hz), 3,2-3,3(m, 4H), 6,75(d,
1H, J=8Hz), 7,63(d, 2H, J=8Hz), 7,72(dd, 1H, J=2, 8Hz), 7,80(d, 1H, J=2Hz), 7,97(d, 2H, J=8Hz). IR (KBr) cm-1: 2950, 1720, 1680, 1660, 1580, 1540, 1440, 1400, 1360, 1320, 1260, 1160, 1120, 1060, 960, 840, 820. Ejemplo 49 Ácido [4-[3-[4-Isopropil-2-(4-metilfenil)-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]acético
(1)
[4-[3-[4-Isopropil-2-(4-metilfenil)-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]acetato de etilo El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (1) del Ejemplo 2. 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,29(t, 3H, J=7Hz), 1,31(d, 6H, J=7Hz), 2,32(s, 3H), 2,37(s, 3H), 3,12(dq, 1H, J=7Hz,
7Hz), 3,2-3,3(m, 4H), 4,27(q, 2H, J=7Hz), 4,70(s, 2H), 6,71(d, 1H, J=8Hz), 7,19(d, 2H, J=8Hz), 7,7-7,8(m, 4H).
(2)
Ácido [4-[3-[4-Isopropil-2-(4-metilfenil)-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]acético El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 2. Cristal blanco (Pf: 188-190°C) 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,32(d, 6H, J=7Hz), 2,32(s, 3H), 2,37(s, 3H), 3,12(dq, 1H, J=7Hz, 7Hz), 3,2-3,3(m, 4H),
4,75(s, 2H), 6,73(d, 1H, J=8Hz), 7,18(d, 2H, J=8Hz), 7,7-7,8(m, 4H). IR (KBr) cm-1: 2950, 1720, 1670, 1600, 1580, 1500, 1440, 1360, 1310, 1280, 1210, 1180, 1120, 1060, 820. Ejemplo 50 Ácido 2-[4-[3-[4-Isopropil-2-(4-metilfenil)-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropiónico
(1)
2-[4-[3-[4-Isopropil-2-(4-metilfenil)-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropionato de etilo
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (2) del Ejemplo 1.
1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,21(t, 3H, J=7Hz), 1,32(d, 6H, J=7Hz), 1,65(s, 6H), 2,26(s, 3H), 2,37(s, 3H), 3,11(dq, 1H, J=7Hz, 7Hz), 3,2-3,3(m, 4H), 4,22(q, 2H, J=7Hz), 6,61(d, 1H, J=8Hz), 7,19(d, 2H, J=8Hz), 7,69(dd, 1H, J=2, 8Hz), 7,7-7,8(m, 3H).
(2) Ácido 2-[4-[3-[4-Isopropil-2-(4-metilfenil)-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]-2-metilpropiónico
El compuesto deseado se obtuvo de manera análoga que en (3) del Ejemplo 1. Producto amorfo amarillo 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) o: 1,31(d, 6H, J=7Hz), 1,67(s,6H), 2,27(s, 3H), 2,36(s, 3H), 3,11(dq, 1H, J=7Hz, 7Hz), 3,2
3,3(m, 4H), 6,72(d, 1H, J=8Hz), 7,18(d, 2H, J=8Hz), 7,70(d, 1H, J=8Hz), 7,72(d, 2H, J=8Hz), 7,79(s, 1H). 5 Ejemplo 51 (Experimento farmacológico 1)
I. Procedimiento
(1) Medición de actividad de transactivación de PPARa, y y o
Se midió la actividad de transactivación de cada compuesto [Ejemplos 1-8 y un agonista conocido de PPARo (L10 16504: Berger, J., et al. (1999), J. Biol. Chem., 274:6718-6725)] de la manera que se describe a continuación.
1) Material
Se obtuvieron células CV-1 de Tohoku University Aging Medical Laboratory, Medical Cell Collection Center. Todos los compuestos de ensayo se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO). La concentración final de DMSO fue 0,1%.
2) Plásmido
15 Se usaron el plásmido de expresión del receptor (GAL4-hPPARa, LBD GAL4-hPPARy LBD, GAL4-hPPARo LBD), plásmido indicador (UASx4-TK-LUC), y plásmido de expresión de -galactosidasa (�-GAL) similar a Kliewer, S.A., et al., ((1992) Nature, 358:771-774).
3) Transfección
Las células CV-1 se sembraron en placas de cultivo de 24 pocillos a razón de 2x105 células por pocillo, y se
20 cultivaron durante 24 horas en el medio de suero reducido OPTI-MEM I (Life Technologies, 500 μL/pocillo) que contenía 4% de suero fetal bovino (FBS). Después de lavar con OPTI-MEM, se añadieron la mezcla de transfección (250 μL/pocillo) que contenía 0,03 μg de GAL4-hPPARo LBD, 0,25 μg de UASx4-TKLUC, 0,35 μg de 1GAL y 2 μL de reactivo de lipofección, DMRIE-C (Life Technologies). Las células se incubaron durante 5 horas a 37°C.
4) Tratamiento celular por adición del compuesto de ensayo
25 Las células se lavaron e incubaron durante 40 horas en presencia del compuesto de ensayo (la concentración final fue 10-7M o 10-6M).
5) Medición del nivel de expresión del gen indicador
El medio de cultivo se extrajo y las células se lavaron con PBS dos veces. Se añadió un tampón de solubilización (100 ILUpocillo) que contenía Tris -PO4 25 mM (pH 7,8), 15% v/v de glicerol, 2% de CHAPS, 1% de lecitina, 1% de 30 BSA, EGTA 4 mM (pH 8,0), MgCl2 8 mM, DTT 1 mM. Después de la incubación durante 10 minutos a temperatura ambiente, se transfirió una porción (20 μL) de la solución a una placa de 96 pocillos. Posteriormente, se añadieron 100 μL de solución de sustrato de luciferasa (Piccagene: disponible de Nippon Gene Co., Ltd.) y se midió una intensidad luminosa para un segundo (actividad de luciferasa) por medio de un microluminolector (Tipo MLR-100, Corona Electrics Co., Ltd.). Cada actividad de luciferasa se corrigió por la eficiencia de transfección que se calculó a
35 partir de la actividad de -galactosidasa. El procedimiento de ensayo de la actividad de -galactosidasa fue el siguiente: una porción (50 IL) de la mezcla solubilizada se transfirió a otra placa de 96 pocillos; se añadieron 100 μL de solución de ONPG (2-nitrofenil-�-galactopiranósido) y se incubó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron 50 IL de una solución de detención de la reacción (solución de carbonato de sodio 1 M). Posteriormente se midió la absorbancia a 414 nm.
40 Se calculó la actividad de PPAR relativa de la siguiente manera: 0% (actividad de luciferasa de las células tratadas con DMSO (0,1%) solo), 100% (actividad de luciferasa de las células tratadas con un control (PPARa: WY16504110-4 M, PPARy: Rosiglitazona 10-5 M, PPARo: L-165041 10-4 M)).
II. Resultados
Los resultados se muestran en la Tabla 8. 45
TABLA 8
a
1 o
Ejemplo 1
76 10 84
Ejemplo 2
0 2 61
Ejemplo 3
0 5 101
Ejemplo 4
11 12 86
Ejemplo 5
1 6 75
Ejemplo 6
0 6 73
Ejemplo 7
0 3 61
Ejemplo 8
0 4 48
GW-2433
64 7 52
GW-501516
0 1 90
Se mostraron actividades relativas para la transactivación de PPAR. Cada valor se representa como % respecto del control. Las células se cultivaron en presencia de compuestos a la 5 concentración de 10-7 M, excepto el Ejemplo 1 (10-6 M). Control positivo:
a: WY-14643 10-4 M
y: Rosiglitazona 10-5 M
o: L-165041 10-4 M
10 Es evidente que los compuestos de los Ejemplos tienen actividad de transactivación de PPARo similar a o más
potente que L-165041.
Ejemplo 52
(Pruebas farmacológicas 2)
Se analizaron las actividades de transactivación de PPAR de los compuestos de los Ejemplos 9-50 de la misma 15 manera que se describió en el Ejemplo 51. Los resultados se muestran en la Tabla 9.
TABLA 9 (* indica Ejemplo de referencia)
Compuesto de ensayo
a 1 o
*
Ejemplo 9 (0) (4) (84)
*
Ejemplo 10 0 1 67
Ejemplo 11
0 1 56
Ejemplo 12
75 31 45
*
Ejemplo 13 63 17 62
Ejemplo 14
0 0 42
Ejemplo 15
(NT) (NT) (58)
Ejemplo 16
62 3 57
Ejemplo 17
NT NT (90)
Ejemplo 18
0 1 70
Compuesto de ensayo
a 1 o
Ejemplo 19
0 2 86
*
Ejemplo 20 NT NT (72)
*
Ejemplo 21 NT NT (62)
Ejemplo 22
0 0 52
Ejemplo 23
NT NT (93)
*
Ejemplo 24 0 0 75
*
Ejemplo 25 NT NT 61
Ejemplo 26
NT NT 18
Ejemplo 27
NT NT 37
Ejemplo 28
0 NT 21
Ejemplo 29
NT NT 27
Ejemplo 30
(85) (47) (76)
Ejemplo 31
NT NT 51
Ejemplo 32
1 NT 14
Ejemplo 33
0 1 44
Ejemplo 34
5 3 66
Ejemplo 35
(0) (1) (71)
Ejemplo 36
(14) (5) (92)
Ejemplo 37
NT NT (71)
Ejemplo 38
(3) (9) (69)
Ejemplo 39
NT NT (65)
Ejemplo 40
(22) (3) (72)
Ejemplo 41
(5) (60) NT
Ejemplo 42
(68) (55) NT
Ejemplo 43
3 5 42
Ejemplo 44
(0) (0) (38)
*
Ejemplo 45 90 20 49
Ejemplo 46
(78) (69) (46)
Ejemplo 47
0 0 57
Ejemplo 48
(84) (13) (51)
Ejemplo 49
0 2 56
Ejemplo 50
104 50 30
Se mostraron las actividades relativas para la transactivación de PPAR. Cada valor se representa como % respecto del control. Las células se cultivaron en presencia de los compuestos a
la concentración 10-7 M excepto en los compuestos cuyos valores se dan entre paréntesis (por ejemplo, Ejemplo 44, etc.). Los compuestos se ensayaron a la concentración 10-6 M.
NT o (NT) significa "no ensayado".
Control positivo:
5 a: WY-14643 10-4 M
y: Rosiglitazona 10-5 M
o: L-165041 10-4 M
Es evidente a partir de la Tabla 9 que los compuestos de los Ejemplos 9-50 tienen potentes actividades de transactivación de PPAR5. También es evidente a partir de las Tablas 8 y 9 que el compuesto de fórmula (I) en el
10 que R2 es metilo (Ejemplo 44) es inferior en la actividad de transactivación de PPARo a los otros compuestos de fórmula (I) en los que R2 es etilo (Ejemplo 47, etc.), isopropilo (Ejemplo, 3 etc.), o hexilo (Ejemplo 11, etc.). En consecuencia, el grupo alquilo de R2 con preferencia tiene dos o más átomos de carbono.
Ejemplo 53
(Experimento farmacológico 2)
15 Efecto elevador del colesterol HDL
I. Procedimiento
Se midió el efecto elevador del colesterol HDL utilizando ratones db/db, que son ratones con obesidad hereditaria. Los ratones db/db (10 semanas) se dividieron en grupos en base a los niveles séricos de colesterol de HDL. Cada uno de los compuestos de la presente invención (compuestos sintetizados en los Ejemplos 4 y 10) y GW-501516 se 20 administraron por vía oral durante una semana dos veces por día. A los ratones del grupo control (al cual no se administró agente) se les administró por vía oral solución de metil celulosa 1%. 16 horas después de la administración final, se recolectó una muestra de sangre y se midió el nivel de colesterol de HDL sérico. El colesterol de HDL se separó por electroforesis en geles de agarosa (Chol/Trig Combo, Helena Laboratories). Los niveles de colesterol sérico total se midieron enzimáticamente por medio de un kit (Pure Auto, Daiichi Chemicals) por un
25 analizador automático (tipo 7060E, Hitachi Ltd.). Se calcularon los niveles de colesterol de HDL a partir de los niveles de colesterol y de las relaciones colesterol de HDL/colesterol total.
II. Resultados
Los niveles séricos de colesterol de HDL de los grupos experimentales se muestran en la Tabla 10. Cada valor se representa como % respecto del grupo control.
30 TABLA 10
Compuesto de ensayo
Dosis (mg/kg/b.i.d.) Relación de colesterol de HDL creciente (% respecto del control)
Ejemplo 4
10 176
Ejemplo 10
10 134
GW-501516
10 149
Como se muestra en la Tabla 10, los compuestos de la presente invención elevaron el colesterol de HDL sérico de modo significativo. Es evidente que ellos tienen un potente efecto de elevación del colesterol HDL.
En consecuencia, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de la dislipidemia.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula (I):
    o una sal del mismo,
    5 en el que:
    R1 es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede tener sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquilo C1-8 que tiene halógeno, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8 que tiene halógeno, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, halógeno, acilo C2-7, benzoílo, hidroxilo, nitro, amino, fenilo y piridilo;
    R2 es alquilo C2-8; 10 A es oxígeno o azufre;
    X es una cadena de alquileno C1-8;
    Y es C(=O);
    cada uno de R3, R4 y R5 es hidrógeno, alquilo C1-8, alquilo C1-8 que tiene halógeno, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8 que tiene
    halógeno, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, halógeno, acilo C2-7, benzoílo, hidroxilo, nitro, amino, fenilo o piridilo; 15 B es CH;
    Z es oxígeno o azufre;
    cada uno de R6 y R7 es hidrógeno o alquilo C1-8; y
    R8 es hidrógeno o alquilo C1-8;
    con la condición de que al menos uno de R3, R4 y R5 no sea hidrógeno.
    20 2. El compuesto o sal del mismo definido en la reivindicación 1, en el que R1 está unido a la 2da. posición.
  2. 3.
    El compuesto o sal del mismo definido en la reivindicación 1 o 2, en el que R8 es hidrógeno,
  3. 4.
    El compuesto o sal del mismo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que los sustituyentes de R3, R4 y R5 diferentes de hidrógeno están ubicados en las posiciones orto con respecto a Z-CR6R7CO28.
    25 5. El compuesto definido por cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto es ácido [4-[3-[2(4-trifluorometil)fenil-4-isopropil-5-tiazolil]propionil]-2-metilfenoxi]acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 6. El compuesto definido por cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto es ácido [4-[3-[2
    2-hidroxi-4-clorofenil)-5-isopropil-4-oxazolil)propionil]-2-metilfenoxi]acético o una sal farmacéuticamente aceptable 30 del mismo.
  5. 7. Un activador del receptor o activado por proliferadores de peroxisomas que contiene como componente efectivo un compuesto o una sal del mismo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
ES02755779T 2001-08-10 2002-08-02 Activador del receptor delta sensible a proliferadores de peroxisomas. Expired - Lifetime ES2372813T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001243734 2001-08-10
JP2001243734 2001-08-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2372813T3 true ES2372813T3 (es) 2012-01-26

Family

ID=19073779

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02755779T Expired - Lifetime ES2372813T3 (es) 2001-08-10 2002-08-02 Activador del receptor delta sensible a proliferadores de peroxisomas.

Country Status (16)

Country Link
US (3) US7265137B2 (es)
EP (1) EP1424330B1 (es)
JP (3) JP4421895B2 (es)
KR (1) KR100901683B1 (es)
CN (1) CN1330641C (es)
AT (1) ATE526319T1 (es)
AU (1) AU2002323776B2 (es)
BR (1) BRPI0211844B8 (es)
CA (1) CA2457054C (es)
CY (1) CY1112130T1 (es)
DK (1) DK1424330T3 (es)
ES (1) ES2372813T3 (es)
IL (2) IL160304A0 (es)
MX (1) MXPA04001258A (es)
PT (1) PT1424330E (es)
WO (1) WO2003016291A1 (es)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7105551B2 (en) * 2000-12-20 2006-09-12 Smithkline Beecham Corporation Thiazole derivatives for treating PPAR related disorders
BRPI0211844B8 (pt) * 2001-08-10 2021-05-25 Nippon Chemiphar Co composto de ácido fenóxi-acético ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e, composição farmacêutica
PT1445258E (pt) * 2001-10-12 2009-07-02 Nippon Chemiphar Co Activador para o receptor delta activado por proliferador de peroxissoma
US20070037882A1 (en) * 2003-04-22 2007-02-15 Astellas Pharma Inc. Remedy for cerebral neurodegenerative diseases using ppar agonist
WO2005042478A2 (en) 2003-09-19 2005-05-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
WO2005060958A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Kalypsys, Inc. (5- (2-phenyl)-thiazol-5-ylmethoxy)-indol-1-yl) -acetic acid derivatives and related compounds as modulators of the human ppar-delta receptor for the treatment of metabolic disorders such as type 2 diabetes
US7554974B2 (en) * 2004-03-09 2009-06-30 Tekelec Systems and methods of performing stateful signaling transactions in a distributed processing environment
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
ES2352085T3 (es) 2004-05-05 2011-02-15 High Point Pharmaceuticals, Llc Nuevos compuestos, su preparación y uso.
WO2005105736A1 (en) 2004-05-05 2005-11-10 Novo Nordisk A/S Novel compounds, their preparation and use
WO2006041197A1 (ja) * 2004-10-14 2006-04-20 Nippon Chemiphar Co., Ltd. ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤
BRPI0609178A2 (pt) * 2005-02-28 2016-08-23 Nippon Chemiphar Co composto ou um sal do mesmo, e, ativador para o receptor ativado do proliferador de peroxissoma delta
KR20080014075A (ko) * 2005-05-25 2008-02-13 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 페록시좀 증식제 활성화 수용체의 활성화제
ATE529404T1 (de) 2005-06-30 2011-11-15 High Point Pharmaceuticals Llc Phenoxyessigsäuren als ppar-delta-aktivatoren
BRPI0615948A2 (pt) * 2005-09-07 2011-05-31 Plexxikon Inc composto ativo de ppar, sua composição, seu kit e seu uso
JO3006B1 (ar) 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك
SI1931660T1 (sl) * 2005-09-29 2012-12-31 Sanofi Derivati fenil-(1,2,4)-oksadiazol-5-ona s fenilno skupino, postopki za njihovo pripravo in njihova uporaba kot zdravila
CA2624102A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Sanofi-Aventis Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
BRPI0620468A2 (pt) 2005-12-22 2011-11-08 Transtech Pharma, Inc. ácidos fenóxi acéticos como ativadores de ppar delta
US7649098B2 (en) * 2006-02-24 2010-01-19 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Imidazole-based compounds, compositions comprising them and methods of their use
WO2007101864A2 (en) 2006-03-09 2007-09-13 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds that modulate ppar activity, their preparation and use
AU2013202514B2 (en) * 2006-04-18 2015-09-17 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Activating agent for peroxisome proliferator activated receptor delta
CN101466687B (zh) * 2006-04-18 2012-04-11 日本化学医药株式会社 过氧化物酶体增殖剂激活受体δ的激活剂
PE20080188A1 (es) 2006-04-18 2008-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados del acido benzoazepin-oxi-acetico como agonistas de ppar-delta usados para aumentar hdl-c, reducir ldl-c y reducir colesterol
WO2007122970A1 (ja) * 2006-04-20 2007-11-01 Osaka University 核内受容体に結合するリガンド
CA2666310C (en) 2006-10-20 2012-07-31 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as bombesin receptor subtype-3 modulators
US8106070B2 (en) 2006-10-20 2012-01-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazoles as bombesin receptor subtype-3 modulators
CA2667003A1 (en) 2006-10-20 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as bombesin receptor subtype-3 modulators
FR2910893A1 (fr) * 2006-12-29 2008-07-04 Genfit Sa Derives de (phenylthiazolyl)-phenyl-propan-1-one et de (phenyloxazolyl)-phenyl-propan-1-one substitues, preparations et utilisations.
CA2687957C (en) * 2007-05-21 2014-11-25 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical containing ppar.delta. agonist
TW200920355A (en) * 2007-09-06 2009-05-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating immunological and inflammatory diseases and disorders
AU2008338963A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-25 Sri International PPAR-delta ligands and methods of their use
EP2277874B1 (en) 2008-04-15 2018-06-27 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Activator for peroxisome proliferator-activated receptor
EP2348857B1 (en) 2008-10-22 2016-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
TW201022221A (en) 2008-12-01 2010-06-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Carboxylic acid derivatives containing thiazole ring and pharmaceutical use thereof
JP2012116753A (ja) * 2009-03-26 2012-06-21 Nippon Chemiphar Co Ltd ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化剤
CN102724978A (zh) * 2009-08-14 2012-10-10 塞伦尼斯治疗公司 用于治疗或预防炎症或能量代谢/产生相关疾病的PPARδ配体的用途
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
SG192941A1 (en) 2011-02-25 2013-09-30 Merck Sharp & Dohme Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
RU2015106909A (ru) 2012-08-02 2016-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Антидиабетические трициклические соединения
KR20150118158A (ko) 2013-02-22 2015-10-21 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병 비시클릭 화합물
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2015035171A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 High Point Pharmaceuticals, Llc Use of a ppar-delta agonist for treating muscle atrophy
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CN105237487B (zh) * 2015-10-19 2017-10-10 安徽中医药大学 含川芎嗪基查尔酮芳氧烷酸类化合物、制备方法及其应用
CN109562101A (zh) * 2016-05-12 2019-04-02 日本化学药品株式会社 创伤治疗剂
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
EP3558298B1 (en) 2016-12-20 2026-03-11 Merck Sharp & Dohme LLC Antidiabetic spirochroman compounds
US11634387B2 (en) 2019-09-26 2023-04-25 Abionyx Pharma Sa Compounds useful for treating liver diseases
WO2022189856A1 (en) * 2021-03-08 2022-09-15 Abionyx Pharma Sa Compounds useful for treating liver diseases
WO2023147309A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 Reneo Pharmaceuticals, Inc. Use of ppar-delta agonists in the treatment of disease

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
GB9027023D0 (en) 1990-12-12 1991-01-30 Wellcome Found Anti-atherosclerotic aryl compounds
HUT64023A (en) 1991-03-22 1993-11-29 Sandoz Ag Process for producing aminoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
CA2090283A1 (en) * 1992-02-28 1993-08-29 Nobuyuki Hamanaka Phenoxyacetic acid derivatives
JP3722855B2 (ja) * 1993-09-14 2005-11-30 武田薬品工業株式会社 ２，４−オキサゾリジンジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬
GB9426448D0 (en) 1994-12-30 1995-03-01 Wellcome Found Process
KR100436812B1 (ko) * 1995-01-06 2004-08-31 도레이 가부시끼가이샤 벤젠축합헤테로환유도체및그유도체를유효성분으로함유하는의약조성물
CA2171702A1 (en) 1995-03-14 1996-09-15 Takashi Sohda Benzofuran compounds and their use
AU5121796A (en) 1995-05-08 1996-11-29 Nippon Chemiphar Co. Ltd. 2,4-thiazolidinedione or oxazolidinedione derivatives and hy poglycemic agent
CN1209809A (zh) 1996-01-22 1999-03-03 藤泽药品工业株式会社 新化合物
AU721452B2 (en) 1996-02-02 2000-07-06 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
US20020032330A1 (en) * 1996-12-24 2002-03-14 Yutaka Nomura Propionic acid derivatives
CA2295930C (en) * 1997-07-24 2010-12-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical compositions having cholesterol-lowering effect
US6589969B1 (en) * 1998-10-16 2003-07-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
GB9914977D0 (en) 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6417212B1 (en) * 1999-08-27 2002-07-09 Eli Lilly & Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
TWI302149B (en) * 1999-09-22 2008-10-21 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method
PE20011010A1 (es) * 1999-12-02 2001-10-18 Glaxo Group Ltd Oxazoles y tiazoles sustituidos como agonista del receptor activado por el proliferador de peroxisomas humano
JP2001354671A (ja) 2000-04-14 2001-12-25 Nippon Chemiphar Co Ltd ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤
EP1310494B1 (en) 2000-08-11 2012-01-25 Nippon Chemiphar Co., Ltd. PPAR (delta) ACTIVATORS
GB0031109D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7078422B2 (en) * 2001-03-23 2006-07-18 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Activator for peroxisome proliferator-activated receptor
GB0111523D0 (en) * 2001-05-11 2001-07-04 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
BRPI0211844B8 (pt) 2001-08-10 2021-05-25 Nippon Chemiphar Co composto de ácido fenóxi-acético ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e, composição farmacêutica

Also Published As

Publication number Publication date
EP1424330B1 (en) 2011-09-28
DK1424330T3 (da) 2012-01-16
ATE526319T1 (de) 2011-10-15
AU2002323776B2 (en) 2008-07-31
CN1330641C (zh) 2007-08-08
KR20040023741A (ko) 2004-03-18
CA2457054C (en) 2011-10-11
JP2009280622A (ja) 2009-12-03
MXPA04001258A (es) 2005-06-06
IL160304A (en) 2010-12-30
EP1424330A1 (en) 2004-06-02
WO2003016291A1 (en) 2003-02-27
US7648999B2 (en) 2010-01-19
BR0211844A (pt) 2004-08-31
US20050054674A1 (en) 2005-03-10
US20080009525A1 (en) 2008-01-10
JP4421895B2 (ja) 2010-02-24
CY1112130T1 (el) 2015-11-04
JPWO2003016291A1 (ja) 2004-12-02
JP5097180B2 (ja) 2012-12-12
KR100901683B1 (ko) 2009-06-08
US20080009631A1 (en) 2008-01-10
IL160304A0 (en) 2004-07-25
CA2457054A1 (en) 2003-02-27
JP2009102442A (ja) 2009-05-14
US7265137B2 (en) 2007-09-04
CN1568316A (zh) 2005-01-19
BRPI0211844B1 (pt) 2019-08-27
PT1424330E (pt) 2011-12-22
EP1424330A4 (en) 2004-10-27
BRPI0211844B8 (pt) 2021-05-25
US7652045B2 (en) 2010-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2372813T3 (es) Activador del receptor delta sensible a proliferadores de peroxisomas.
KR100706735B1 (ko) ｈＰＰＡＲ 알파 활성제로서 치환된 옥사졸 및 티아졸유도체
AU2007239283B2 (en) Activating agent for peroxisome proliferator activated receptor delta
JP4790969B2 (ja) ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤
JP4931893B2 (ja) Ｐｐａｒ活性化化合物及びこれを含有する医薬組成物
CZ300654B6 (cs) Thiazolové a oxazolové deriváty a jejich farmaceutické použití
WO2002076957A1 (en) Activator for peroxisome proliferator-activated receptor
JPWO2002014291A1 (ja) ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤
JP2006514069A (ja) Ｐｐａｒ調節因子としての融合複素環式誘導体
JPWO2002046176A1 (ja) ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体の活性化剤
JP2004517100A (ja) ｈＰＰＡＲアルファアゴニストとしての置換オキサゾールおよびチアゾール
AU6594600A (en) Substituted benzylthiazolidine-2,4-dione derivatives
WO2004071509A1 (ja) オリゴデンドロサイト分化促進剤
KR100859591B1 (ko) Ｈｐｐａｒ-알파 수용체의 옥사졸/티아졸-유도체 활성제
KR20070053622A (ko) ＰＰＡＲγ와 ＰＰＡＲα의 활성을 항진시키는 신규화합물, 그것의 제조방법및 그것을 함유한 약제 조성물
US20090203908A1 (en) Activator for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor
AU2013202514B2 (en) Activating agent for peroxisome proliferator activated receptor delta