ES2374321T3

ES2374321T3 - Derivados del ácido (3-amino-1,2,3,4-tetrahidro-9h-carbazol-9-il)-acético.

Info

Publication number: ES2374321T3
Application number: ES07805287T
Authority: ES
Inventors: Heinz Fretz; Julien Pothier; Philippe Risch
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2006-08-07
Filing date: 2007-08-02
Publication date: 2012-02-15
Anticipated expiration: 2027-08-02
Also published as: JP5220013B2; RU2009107889A; RU2448092C2; CY1112276T1; HRP20120044T1; CA2658986A1; MX2009001105A; IL196891A; WO2008017989A1; NZ574705A; EP2051962A1; CL2007002274A1; CN101500996B; EP2316824A1; CN101500996A; TW200817328A; MA30696B1; EP2051962B1; AU2007282949B8; PT2051962E

Abstract

Un compuesto de la fórmula I: en la que R1, R2, R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5 5, alquenilo, halógeno, nitro, ciano, haloalcoxi-C1-6, haloalquilo C1-6, alquil C1-6-sulfonilo o formilo; R5 representa hidrógeno, alquenilo, alquilo C1-6, cicloalquilalquilo C1-4, alcoxi C1-3-alquilo C1-4, aril-alquilo C1-4- o ariloxialquilo C1-4; en los que el arilo está no sustituido, mono- o disustituido con un grupo independientemente seleccionado entre alquilendioxi C1-2, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi; y R6 representa aril-alcoxi-C1-3-alcoxi C1-3-carbonilo; arilalcoxi C1-3-carbonilo; aril-alquil C1-3-aminocarbonilo; arilalquil C1-6-carbonilo; arilalcoxi-C1-3-alquil C1-3-carbonilo; arilcarbonil-alquil C1-4-carbonilo; ariloxi-alquil C1-3-carbonilo; cicloalquil-alquil C1-3-carbonilo; diaril-alquil C1-3-carbonilo; heteroaril-alquil C1-3-carbonilo; aril-cicloalquil C3-6- carbonilo; o R7-alquil C1-4-carbonilo, en los que el grupo alquilo C1-4 conector puede estar adicionalmente monosustituido con arilo y R7 representa arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, alquil C1-6-aminocarbonilo, o aril-alquil C1-3-aminocarbonilo; en los que el arilo está no sustituido, mono- o disustituido con un grupo independientemente seleccionado entre alquilendioxi C1-2; alcoxi C1-6; alquilo C1-6; alquil C1-6-sulfonilo, halógeno; hidroxilo; haloalquilo C1-6; haloalcoxi C1-6; alquiltio C1-6 y alcoxi C1-4-carbonilamino, o una sal de dicho compuesto.

Description

Derivados del ácido (3-amino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético

Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados del ácido (3-amino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético de la fórmula I y su uso como moduladores del receptor de prostaglandina, muy particularmente como moduladores del receptor de prostaglandina D2 (“receptor DP”), en el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos mediados por las prostaglandinas, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a procesos para su preparación. Específicamente, dichos derivados se pueden usar solos o en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de las enfermedades o trastornos alérgicos/inmunitarios crónicos y agudos tales como asma alérgica, rinitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), dermatitis, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoidea, nefritis alérgica, conjuntivitis, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia alimentaria, trastornos sistémicos de los mastocitos, choque anafiláctico, urticaria, eczema, prurito, inflamación, lesión isquémica por reperfusión, trastornos cerebrovasculares, pleuritis, colitis ulcerativa, enfermedades relacionadas con los eosinófilos tales como síndrome de Churg-Strauss y sinusitis y enfermedades relacionadas con los basófilos tales como leucemia basofílica y leucocitosis basofílica en seres humanos y otros mamíferos.

Antecedentes de la Invención

En respuesta a la exposición a alergenos en los trastornos alérgicos, los mastocitos se activan y liberan mediadores quimiotácticos clave tales como histamina, tromboxano A2 (TxA2), cisteinil leucotrienos (CysLTs) y prostaglandina D2 (PGD2). Estos mediadores interactúan con sus respectivos receptores y causan efectos fisiológicos tales como permeabilidad vascular incrementada, edema, prurito, congestión nasal y pulmonar, broncoconstricción y secreción de moco. Una permeabilidad vascular incrementada, por ejemplo, permite la infiltración excesiva de leucocitos eosinófilos y basófilos en el tejido y, de esa manera, aumenta la respuesta alérgica.

Los tratamientos actuales de las enfermedades alérgicas comprenden agentes que pueden bloquear o de otro modo interrumpir dichas interacciones, por ejemplo antihistaminas (antagonistas del receptor de histamina H1), antagonistas del receptor de leucotrienos, agonistas del receptor beta-adrenérgico y corticoesteroides. En general, los tratamientos con antihistamínicos y antagonistas del leucotrieno son de eficacia limitada y el uso a largo plazo de corticoesteroides está asociado con efectos colaterales adversos.

La PGD2 es un agonista conocido por su acción sobre dos receptores acoplados a la proteína G, el receptor DP1 de PGD2 y el recientemente identificado receptor CRTH2 (molécula homóloga del receptor quimioatrayente expresada en las células Th2) (también conocido como “receptor DP2”).

Se considera que los niveles elevados de PGD2 causan acciones inflamatorias observadas en las enfermedades alérgicas tales como rinitis alérgica, asma alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica y demás. Por lo tanto, el bloqueo de la interacción de PGD2 con sus receptores se considera una estrategia terapéutica útil para el tratamiento de dichas enfermedades.

El documento WO 01/79169 describe derivados del ácido (tetrahidrocarbazol-1-il)acético como antagonistas del receptor de PGD2.

El documento GB 2388540 (Bayer AG) describe el uso del ramatroban (ácido ((3R)-3-(4-fluorobencen-sulfonamido)1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-9-propiónico), un antagonista del receptor TxA2 (también denominado receptor TP”) con más actividad antagonista sobre CRTH2, para la profilaxis y tratamiento de las enfermedades alérgicas tales como asma, asma alérgica o conjuntivitis alérgica. En la obra de T. Ishizuka y col., Cardiovascular Drug Rev. 2004, 22(2), 71-90, se describen los efectos del ramatroban sobre la inflamación de fase tardía. Más aun, se ha descrito la biodisponibilidad oral del ramatrobán y su capacidad para inhibir la migración de eosinófilos inducida por las prostaglandinas D2 in vitro (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 305(1), p.347-352 (2003)).

Los documentos WO 03/097598 y WO 03/097042 describen análogos de ramatrobán con actividad antagonista del CRTH2. Ulven y col., in J. Med. Chem. 2005, 48(4), 897-900 describen otros análogos de ramatrobán.

Los compuestos de la presente invención son estructuralmente diferentes de los corticoesteroides, antihistamínicos, antagonistas de leucotrieno o agonistas beta-adrenérgicos.

Descripción de la Invención

i) La presente invención se refiere a compuestos de ácido 3-amino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético de la fórmula I:

R5

I

en la que

R1, R2, R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, alquenilo (especialmente alilo o vinilo), halógeno, nitro, ciano, haloalcoxi-C1-6, haloalquilo C1-6, alquil C1-6-sulfonilo o formilo;

5 R5 representa hidrógeno, alquenilo (especialmente alilo o vinilo), alquilo C1-6, cicloalquilalquilo C1-4, alcoxi C1-3-alquilo C1-4, aril-alquilo C1-4 o ariloxialquilo C1-4 (especialmente R5 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilalquilo C1-4, alcoxi C1-3-alquilo C1-4, arilalquilo C1-4 o ariloxialquilo-C1-4);

en el que el arilo está no sustituido, mono- o disustituido con un grupo seleccionado independientemente entre alquilendioxi C1-2, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi (especialmente trifluorometilo); y

10 R6 representa alquil C1-9-aminocarbonilo; alquil C1-9-aminotiocarbonilo; alquil C1-9-carbonilo; alcoxi C1-9-carbonilo; arilalquenilcarbonilo; arilaminocarbonilo; arilaminotiocarbonilo; aril-alcoxi-C1-3-alcoxi C1-3-carbonilo; arilalcoxi C1-3carbonilo; aril-alquil C1-3-aminocarbonilo; arilalquil C1-6-carbonilo; arilalcoxi-C1-3-alquil C1-3-carbonilo; arilcarbonilo; arilcarbonil-alquil C1-4-carbonilo; ariloxi-alquil C1-3-carbonilo; arilsulfonilaminocarbonilo; cicloalquil-alquil C1-3carbonilo; diaril-alquil C1-3-carbonilo; heterociclilcarbonilo; heteroaril-alquil C1-3-carbonilo; heteroarilcarbonilo; aril

15 cicloalquil C1-6-carbonilo; cicloalquilcarbonilo o R7-alquil C1-4-carbonilo, en el que el grupo alquilo C1-4 conector puede estar además monosustituido con arilo o disustituido con hidroxilo y R7 representa arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, alquil C1-6-aminocarbonilo, o aril-alquil C1-3-aminocarbonilo;

en el que el arilo está no sustituido, mono- o disustituido con un grupo independientemente seleccionado entre alquilendioxi C1-2; alcoxi C1-6; alquilo C1-6; alquil C1-6-sulfonilo; fenilo que está no sustituido, mono- o disustituido con 20 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, trifluorometilo, metoxi y metilo; naftilo; fenilalquilo C1-3,en el que el grupo fenilo está no sustituido, mono- o disustituido con sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, trifluorometilo, metoxi y metilo; naftilalquilo C1-3; fenoxi, en el que el grupo fenilo está no sustituido, mono- o disustituido con sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, trifluorometilo, metoxi y metilo; naftiloxi; halógeno; hidroxilo; haloalquilo C1-6; haloalcoxi C1-6; alquiltio C1-6 y

25 alcoxicarbonilamino C1-4.

ii) En otra realización, la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con la realización i), en los que

R5 representa hidrógeno, alquenilo (especialmente alilo o vinilo), o alquilo C1-6; y

R6 representa alquil C1-9-aminocarbonilo, alquil C1-9-aminotiocarbonilo, alquil C1-9-carbonilo, alcoxi C1-9-carbonilo,

30 arilalquenilcarbonilo, arilaminocarbonilo, arilaminotiocarbonilo, arilalcoxi-C1-3-alcoxi C1-3-carbonilo, arilalcoxi C1-3carbonilo, aril-alquilamino C1-3-carbonilo, aril-alquil C1-3-carbonilo, arilalcoxi-C1-3-alquil C1-3-carbonilo, arilcarbonilo, arilcarbonil-alquil C1-4-carbonilo, ariloxi-alquil C1-3-carbonilo, arilsulfonilaminocarbonilo, cicloalquil-alquil C1-3carbonilo, diaril-alquil C1-3-carbonilo, heterociclilcarbonilo, heteroaril-alquil C1-3-carbonilo, o heteroarilcarbonilo;

en el que el arilo está no sustituido, mono- o disustituido con un grupo independientemente seleccionado entre

35 alquilendioxi C1-2; alcoxi C1-6; alquilo C1-6; alquil C1-6-sulfonilo; fenilo que está no sustituido, mono- o disustituido con sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, trifluorometilo, metoxi y metilo; naftilo; fenil-alquilo C1-3, en el que el grupo fenilo está no sustituido, mono- o disustituido con sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, trifluorometilo, metoxi y metilo; naftilalquilo C1-3; fenoxi, en el que el grupo fenilo está no sustituido, mono- o disustituido con sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, trifluorometilo, metoxi y metilo; naftiloxi; halógeno; hidroxilo; haloalquilo C1-6 y haloalcoxi C1-6.

iii) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con la realización ii), en los cuales

R1, R2, R3 y R4 representan independientemente hidrógeno; alquilo C1-5, especialmente metilo o isopropilo; alcoxi C15, especialmente metoxi; alquenilo, especialmente alilo o vinilo; halógeno, especialmente flúor o cloro; haloalquilo C16, especialmente trifluorometilo o alquil C1-6-sulfonilo, especialmente metanosulfonilo;

R5 representa hidrógeno; alquenilo, especialmente etenilo o 2-propenilo, o alquilo C1-6, especialmente metilo, etilo o propilo y

R6 representa alquil C1-9-aminocarbonilo, tal como butilaminocarbonilo; alquil C1-9-carbonilo, como por ejemplo propilcarbonilo, isobutilcarbonilo, hexilcarbonilo o nonilcarbonilo; alcoxi C1-9-carbonilo, como por ejemplo propoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo o isobutoxicarbonilo; arilalquenilcarbonilo, tal como naftaleniletenilcarbonilo (especialmente 2-naftalen-2-il-etenilcarbonilo), o feniletenilcarbonilo; arilaminocarbonilo, tal como naftalenaminocarbonilo (especialmente naftalen-1-aminocarbonilo) o fenilaminocarbonilo, arilalcoxi-C1-3-alcoxi C1-3carbonilo, como por ejemplo benciloxietoxicarbonilo (especialmente 2-benciloxi-etoxicarbonilo); arilalcoxi C1-3carbonilo, como por ejemplo benciloxicarbonilo; aril C1-3-alquilaminocarbonilo, tal como bencilaminocarbonilo o feniletilaminocarbonilo; arilalquil C1-3-carbonilo, tal como fenilmetilcarbonilo, feniletilcarbonilo (especialmente 2feniletil-carbonilo) o naftaleniletilcarbonilo (especialmente 2-naftalen-2-il-etilcarbonilo); arilalcoxi-C1-3-alquil C1-3carbonilo, tal como benciloximetil-carbonilo; arilcarbonilo, tal como fenilcarbonilo; arilcarbonil-alquil C1-4-carbonilo, tal como fenilcarboniletilcarbonilo (especialmente 2-fenilcarbonil-etilcarbonilo); ariloxialquil C1-3-carbonilo, tal como fenoximetilcarbonilo; arilsulfonilaminocarbonilo, tal como fenilsulfonilaminocarbonilo; cicloalquilalquil C1-3-carbonilo, tal como ciclopentiletilcarbonilo (especialmente 2-ciclopentiletilcarbonilo) o indanilmetilcarbonilo (especialmente indan-2-ilmetilcarbonilo); diarilalquil C1-3-carbonilo, tal como 1,2-difeniletilcarbonilo, o 2,2-difeniletilcarbonilo; heterociclilcarbonilo, tal como dihidroindolilcarbonilo (especialmente 2,3-dihidro-1H-indol-2-carbonilo); heteroarilalquilcarbonilo, tal como bencimidazolil-alquil C1-3-carbonilo (especialmente 2-1H-bencimidazol-2-il-etilcarbonilo), o indolil-alquil C1-3-carbonilo, tal como indoliletilcarbonilo (especialmente 2-1H-indol-3-il-etilcarbonilo), o tienilmetilcarbonilo (especialmente 2-tienilmetilcarbonilo), o piridiniletilcarbonilo (especialmente 2-(piridin-3il)etilcarbonilo); o heteroarilcarbonilo, tal como indolilcarbonilo (especialmente 1H-indol-2-il-carbonilo);

en el que arilo (especialmente fenilo o naftilo) está no sustituido, mono- o disustituido con (a) uno o más grupos independientemente seleccionados entre alquilendioxi C1-2 (especialmente metilendioxi), alcoxi C1-6 (especialmente metoxi), alquilo C1-6 (especialmente metilo, etilo, isopropilo, o terc-butilo), alquil C1-6-sulfonilo (especialmente metanosulfonilo), halógeno (especialmente cloro, flúor o bromo), hidroxilo y haloalquilo-C1-6 (especialmente trifluorometilo).

iv) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a iii), en los que R1 representa hidrógeno o halógeno.

v) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a iv), en los que R2 representa hidrógeno, trifluorometilo o halógeno (especialmente hidrógeno

o halógeno).

vi) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a v), en los que R3 representa hidrógeno o halógeno.

vii) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a vi), en los que R4 representa hidrógeno, alquenilo (especialmente alilo o vinilo), halógeno (especialmente cloro o bromo), alquilsulfonilo C1-6 (especialmente metanosulfonilo); especialmente hidrógeno o halógeno.

viii) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a vii), en los que R1, R3 y R4 representan hidrógeno.

ix) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a viii), en los que R2 representa flúor.

x) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) y iv) a ix), en los que R5 representa hidrógeno, alquilo C1-6 (especialmente alquilo C1-3), cicloalquilalquilo C1-4 (especialmente ciclopropilmetilo), alcoxi C1-3-alquilo C1-4 (especialmente 2-metoxietilo), arilalquilo C1-4 (especialmente naftilmetilo, o preferentemente fenilalquilo C2-3), o ariloxialquilo C1-4 (especialmente fenoxietilo); en el que arilo (especialmente fenilo) está sin sustituir (es preferente), o mono- o disustituido con un grupo seleccionado entre alquilendioxi C1-2, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi.

xi) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) y iv) a ix), en los que R5 representa hidrógeno; alquilo C1-3 (especialmente metilo); ciclopropilmetilo; 2-metoxietilo; fenilalquilo C2-3 o fenoxietilo, en los que el grupo fenilo está sin sustituir (es preferente), o mono sustituido con un grupo seleccionado entre alquilendioxi C1-2, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi (especialmente trifluorometilo).

xii) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) y iv) a ix), en los que R5 representa alquilo C1-3 (especialmente metilo); ciclopropilmetilo; 2metoxietilo; fenilalquilo C2-3, o fenoxietilo, en los que el grupo fenilo está sin sustituir (es preferente), o mono sustituido con un grupo seleccionado entre alquilendioxi C1-2, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi (especialmente trifluorometilo).

xiii) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) y iv) a ix), en los que R5 representa hidrógeno, alquilo C1-3 (especialmente metilo), ciclopropilmetilo o 2-metoxietilo; especialmente ciclopropilmetilo o 2-metoxietilo.

xiv) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) y iv) a ix), en los que R5 representa hidrógeno, metilo, etilo, o n-propilo.

xv) Otra realización de la presente invención se refiere a los compu estos de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) y iv) a ix), en los que R5 representa hidrógeno.

xvi) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) y iv) a ix), en los que R5 representa fenilalquilo C2-3.

xvii) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) y iv) a xvi), en los que R6 representa alquil C1-9-aminocarbonilo; alquil C1-9-carbonilo; alcoxi C19-carbonilo; arilalquenilcarbonilo; arilaminocarbonilo; arilalcoxi-C1-3-alcoxi C1-3-carbonilo; arilalcoxi C1-3-carbonilo; arilalquil C1-3-aminocarbonilo; arilalquil C1-6-carbonilo; arilalcoxi-C1-3-alquil C1-3-carbonilo; arilcarbonilo; arilcarbonilalquil C1-4-carbonilo; ariloxialquil C1-3-carbonilo; arilsulfonilaminocarbonilo; cicloalquilalquil C1-3-carbonilo; diarilalquil C1-3-carbonilo; heterociclilcarbonilo; heteroarilalquil C1-3-carbonilo; heteroarilcarbonilo; arilcicloalquil C3-6-carbonilo; cicloalquilcarbonilo o R7-alquil C1-4-carbonilo, en los que el grupo alquilo C1-4 conector puede estar monosustituido, además, con arilo y R7 representa arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, alquil C1-6-aminocarbonilo o arilalquil C1-3-aminocarbonilo; en los que el arilo está no sustituido, mono- o disustituido con un grupo independientemente seleccionado entre alquilendioxi C1-2, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquil C1-6-sulfonilo, halógeno, hidroxilo, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquil C1-6-tio y alcoxi C1-4-carbonilamino.

xviii) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) y iv) a xvi), en los que R6 representa arilalcoxi C1-3-carbonilo; arilalquil C1-3-aminocarbonilo; arilalquil C1-6-carbonilo; arilalcoxi-C1-3-alquil C1-3-carbonilo; aril C1-4-carbonilalquilcarbonilo; ariloxialquil C1-3-carbonilo; cicloalquilalquil C1-3-carbonilo; diarilalquil C1-3-carbonilo; arilcicloalquil C3-6–carbonilo o R7-alquil C1-4-carbonilo, en los que el grupo alquilo C1-4 conector puede estar monosustituido, adicionalmente, con arilo y R7 representa arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, alquil C1-6-aminocarbonilo o arilalquil C1-3-aminocarbonilo; en los que el arilo está no sustituido, mono- o disustituido con un grupo independientemente seleccionado entre alquilendioxi C1-2, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquil C1-6-sulfonilo, halógeno, hidroxilo, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquil C1-6-tio y alcoxi C1-4-carbonilamino.

xix) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) y iv) a xvi), en los que R6 representa aril-alcoxi C1-3-carbonilo; aril-alquil C1-3-aminocarbonilo; aril-alquil C1-6-carbonilo; ariloxi-alquil C1-3-carbonilo; diaril-alquil C1-3-carbonilo o R7-alquil C1-4-carbonilo, en los que el grupo alquilo C1-4 conector puede estar monosustituido, adicionalmente, con arilo y R7 representa arilaminocarbonilo

o alquil C1-6-aminocarbonilo, en el que el arilo está no sustituido, mono- o disustituido con un grupo independientemente seleccionado entre alquilendioxi C1-2, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquil C1-6-sulfonilo, halógeno, hidroxilo, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquil C1-6-tio y alcoxi C1-4-carbonilamino.

xx) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) y iv) a xvi), en los que R6 representa arilalcoxi C1-2-carbonilo; arilalquil C1-2-aminocarbonilo; arilalquil C1-4-carbonilo; ariloxialquil C1-2-carbonilo o diarilalquil C2-3-carbonilo o R7-alquil C2-4-carbonilo, en el que el grupo alquilo C2-4 conector puede estar monosustituido adicionalmente con arilo y R7 representa arilaminocarbonilo o alquil C1-4-aminocarbonilo;

en el que el arilo está no sustituido, mono- o disustituido con un grupo independientemente seleccionado entre alquilendioxi C1-2, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquil C1-6-sulfonilo, halógeno, hidroxilo, trifluorometilo y trifluorometoxi.

xxi) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) y iv) a xvi), en los que R6 representa aril-alquilaminocarbonilo C1-2; en el que el arilo está no sustituido, mono- o disustituido con un grupo independientemente seleccionado entre alquilendioxi C1-2, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquil C1-6-sulfonilo, halógeno, hidroxilo, trifluorometilo y trifluorometoxi.

xxii) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) y iv) a xvi), en los que R6 representa arilalcoxi C1-2-carbonilo; arilalquil C1-4-carbonilo; ariloxialquil C1-2-carbonilo o diarilalquil C2-3-carbonilo; en los que el arilo está no sustituido, mono-o disustituido con un grupo independientemente seleccionado entre alquilendioxi C1-2, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquil C1-6-sulfonilo, halógeno, hidroxilo, trifluorometilo y trifluorometoxi.

xxiii) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a xxii), en los que, en caso de que R6 represente un grupo que contiene arilo, el grupo arilo es fenilo que está no sustituido, mono- o disustituido con sustituyentes independientemente seleccionados entre alcoxi C1-4, alquilo C1-4, halógeno y trifluorometilo.

xxiv) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) y iv) a xvi), en los que R6 representa alquilcarbonilo C1-4 (especialmente acetilo) o arilalquilcarbonilo C2-4, en el que el arilo está no sustituido, mono-o disustituido con sustituyentes independientemente seleccionados entre alcoxi C1-4, alquilo C1-4, halógeno y trifluorometilo.

xxv) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) y iv) a xvi), en los que R6 representa arilalquil C2-4-carbonilo, en el que el arilo está no sustituido, mono- o disustituido con sustituyentes independientemente seleccionados entre alcoxi C1-4, alquilo C1-4, halógeno y trifluorometilo.

xxvi) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a xxv), en los que, en el caso en que R6 representa un grupo que contiene un grupo carbonilo y una o más restos arilo, dicho grupo es tal que contiene un grupo conector entre el grupo carbonilo y dicho resto (o restos) arilo de dicho R6, en el que el grupo carbonilo y por lo menos una de los restos arilo están directamente unidos a diferentes átomos de dicho grupo conector.

xxvii) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a xxv), en los que, en el caso en que R6 representa un grupo que contiene un grupo carbonilo y exactamente un resto arilo, dicho grupo es tal que contiene un grupo conector entre el grupo carbonilo y dicho resto arilo de dicho R6, en el que el grupo carbonilo y el resto arilo están directamente unidos al mismo átomo de dicho grupo conector.

xxviii) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con la realización i), en los que

R1 representa hidrógeno o halógeno;

R2 representa hidrógeno, trifluorometilo o halógeno;

R3 representa hidrógeno o halógeno;

R4 representa hidrógeno, halógeno (especialmente cloro o bromo), o alquilsulfonilo C1-6 (especialmente metanosulfonilo);

R5 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilalquilo C1-4, alcoxi C1-3-alquilo C1-4, arilalquilo C1-4 o ariloxialquilo C1-4;

en los que el arilo está no sustituido, monosustituido con un grupo seleccionado entre trifluorometilo; y

R6 representa alquil C1-9-aminocarbonilo; alquil C1-9-carbonilo; alcoxi C1-9-carbonilo; arilalquenilcarbonilo; arilaminocarbonilo; arilalcoxi-C1-3-alcoxi C1-3-carbonilo; arilalcoxi C1-3-carbonilo; arilalquil C1-3-aminocarbonilo; arilalquil C1-6-carbonilo; arilalcoxi C1-3-alquil C1-3-carbonilo; arilcarbonilo; arilcarbonilalquil C1-4-carbonilo; ariloxialquil C1-3-carbonilo; arilsulfonilaminocarbonilo; cicloalquilalquil C1-3-carbonilo; diarilalquil C1-3-carbonilo; heterociclilcarbonilo; heteroarilalquil C1-3-carbonilo; heteroarilcarbonilo; arilcicloalquil C3-6-carbonilo; cicloalquilcarbonilo; o R7-alquil C1-4-carbonilo, en el que el grupo alquilo C1-4 conector puede estar monosustituido, adicionalmente, con arilo o disustituido con hidroxilo y R7 representa arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, alquil C1-6-aminocarbonilo o arilalquil C1-3-aminocarbonilo; en los que el arilo está no sustituido, mono- o disustituido con un grupo independientemente seleccionado entre alquilendioxi C1-2, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquil C1-6-sulfonilo, halógeno, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil C1-6-tio y alcoxi C1-4-carbonilamino.

xxix) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a xxviii), en los que la posición C(3) del anillo de tetrahidrocarbazol de la fórmula I tiene la configuración (S).

xxx) Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a xxviii), en los que la posición C(3) del anillo de tetrahidrocarbazol de la fórmula I tiene la configuración (R).

En otra realización preferente, los compuestos de la fórmula I se seleccionan del grupo que consiste en Ácido (3S)-[3-(3,3-difenil-propionilamino)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-{3-[2-(3-cloro-fenoxi)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(3-fenil-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-{3-[2-(4-cloro-fenoxi)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[3-(2-cloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-(3-isobutoxicarbonilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3R)-[6-fluoro-3-(3-fenil-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-{3-[3-(4-cloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-(3-benciloxicarbonilamino-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(3-benciloxicarbonilamino-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético y Ácido (3S)-{3-[2-(4-cloro-fenoxi)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético. En otra realización, los compuestos preferentes de la fórmula I se seleccionan del grupo que consiste en: Ácido (3R)-{3-[2-(2-cloro-fenoxi)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[3-(3-cloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(4-oxo-4-fenil-butirilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(2-indan-2-il-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-{3-[(2,3-dihidro-1H-indol-2-carbonil)-amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-(3-{[2-(4-cloro-fenil)-acetil]-etil-amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3R)-(3-propoxicarbonilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3R)-[6-fluoro-3-(2-p-toliloxi-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[metil-(3-fenil-propionil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(3-1H-indol-3-il-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[3-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-propionilamino)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[etil-(3-fenil-propionil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[2-(4-cloro-fenil)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-[3-(2,3-difenil-propionilamino)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-[6-fluoro-3-(2-fenoxi-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-{3-[3-(3,4-difluoro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-[3-(3-fenil-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-[3-(2-benciloxi-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(2-metoxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[propil-(3-fenil-propionil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-[3-(2-benciloxi-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético;

Ácido (3R)-(3-benciloxicarbonilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3R)-{6-fluoro-3-[2-(4-metoxi-fenil)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{3-[3-(4-cloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[4-(4-bromo-fenil)-4-oxo-butirilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-(3-{[2-(4-cloro-fenil)-acetil]-propil-amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3R)-(3-fenilacetilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3R)-{3-[3-(2-cloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[2-(4-trifluorometil-fenoxi)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-(6-fluoro-3-fenilacetilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-{-fluoro-3-[3-(2-hidroxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-[3-(3-1H-benzoimidazol-2-il-propionilamino)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-hidroxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(2-p-toliloxi-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-[6-fluoro-3-(2-p-tolil-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-{3-[3-(3-cloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-[3-(2-fenoxi-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(3-p-tolil-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-(3-benciloxicarbonilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(2-p-tolil-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[3-(3-fenetil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(3-hidroxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-[3-(2-benciloxi-etoxicarbonilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(3-naftalen-2-il-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[4-(4-metanosulfonil-fenil)-4-oxo-butirilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-(3-{[2-(4-cloro-fenil)-acetil]-metil-amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-[3-(3-fenilsulfonil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-metoxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-[3-(3-fenil-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-{3-[2-(4-cloro-fenil)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-[6-fluoro-3-(3-p-tolil-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-{6-fluoro-3-[3-(4-metoxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[2-(3-trifluorometil-fenil)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[2-(4-metoxi-fenil)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{3-[2-(3-cloro-fenil)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[2-(4-trifluorometil-fenil)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético;

Ácido (3R)-(3-terc-butoxicarbonilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3R)-{3-[2-(3,4-dicloro-fenil)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-(3-isobutoxicarbonilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(3-metoxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético y Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(2-fenoxi-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético. En otra realización, los compuestos preferentes de la fórmula I se seleccionan del grupo que consiste en: Ácido (3R)-[3-(3-fenetil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[3-(2-benciloxi-etoxicarbonilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[3-(2-fenoxi-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-(3-propoxicarbonilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-[3-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-(3-fenilacetilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3R)-[3-(3-fenilsulfonil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[3-(3-bencil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-[3-(3-naftalen-1-il-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-(3-decanoilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(3-naftalen-2-il-acriloilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-{3-[2-(4-terc-butil-fenil)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-(3-benciloxicarbonilamino-8-cloro-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(3-benciloxicarbonilamino-8-cloro-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(3-piridin-3-il-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-[3-(3-bencil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[3-(3-metil-butirilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-{6-fluoro-3-[2-(4-trifluorometil-fenil)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-[3-(3-fenil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[3-(3-ciclopentil-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-[3-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-(3-butirilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3R)-(3-benciloxicarbonilamino-8-cloro-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(3-benciloxicarbonilamino-8-cloro-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(3-heptanoilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3R)-[3-(3-ciclopentil-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-(3-decanoilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3R)-(3-benzoilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3R)-[3-(3-butil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[(1H-indol-2-carbonil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético;

Ácido (3R)-[3-(3-metil-butirilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético y Ácido (3S)-[3-(3-butil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético. En otra realización, los compuestos preferentes de la fórmula I se seleccionan del grupo que consiste en: Ácido (3R)-[3-(3-bencil-ureido)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[3-(3-bencil-ureido)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(3-fenetil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-[3-(3-bencil-ureido)-8-cloro-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[3-(3-bencil-ureido)-8-cloro-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-[8-cloro-6-fluoro-3-(3-fenetil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[8-cloro-6-fluoro-3-(3-fenetil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-(3-benciloxicarbonilamino-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(3-benciloxicarbonilamino-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3R)-(3-benciloxicarbonilamino-8-bromo-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(3-benciloxicarbonilamino-8-bromo-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3R)-(3-benciloxicarbonilamino-6-fluoro-8-vinil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(3-benciloxicarbonilamino-6-fluoro-8-vinil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3R)-(3-benciloxicarbonilamino-6-fluoro-8-metanosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(3-benciloxicarbonilamino-6-fluoro-8-metanosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(3-benciloxicarbonilamino-6-fluoro-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(3-benciloxicarbonilamino-7-cloro-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(8-alil-3-benciloxicarbonilamino-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3R)-(3-benciloxicarbonilamino-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-{3-[3-(2,4-dimetoxi-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(3-naftalen-1-il-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-{6-fluoro-3-[2-(2-metoxi-fenoxi)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[2-(2-metoxi-fenoxi)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{6-fluoro-3-[3-(2-metilfenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(2-metilfenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{6-fluoro-3-[3-(3-metilfenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(3-metilfenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{6-fluoro-3-[3-(3-metoxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(3-metoxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{6-fluoro-3-[2-(3-metoxi-fenoxi)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[2-(3-metoxi-fenoxi)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{6-fluoro-3-[2-(2-metilfenoxi)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[2-(2-metilfenoxi)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético;

Ácido (3S)-{3-[3-(2,5-dimetoxi-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[3-(2,6-dicloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[3-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-metilsulfanil-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-iodo-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-isopropil-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(3-trifluorometil-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[3-(2,4-dicloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-fluoro-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[3-(4-etil-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(3-iodo-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-metanosulfonil-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[3-(2,3-dimetoxi-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[3-(2-bromo-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(3-trifluorometoxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[3-(2,4-dimetil-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[3-(3-bromo-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[3-(3-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}

acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[(S)-3-(4-fluoro-fenil)-2-fenil-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[(S)-3-(4-metoxi-fenil)-2-fenil-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(2-fluoro-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-(6-fluoro-3-{[(2RS)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carbonil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)

acético;

Ácido (3S)-(6-fluoro-3-{[(2RS)-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carbonil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol9-il)-acético; Ácido (3S)-(6-fluoro-3-{(2RS)-2-[(4-fluoro-fenilcarbamoil)-metil]-3-fenil-propionilamino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol

9-il)-acético; Ácido (3S)-{3-[(2RS)-2-Bencil-3,3-dimetil-butirilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-(6-fluoro-3-{[(2RS)-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carbonil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol

9-il)-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(3-fluoro-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-(6-fluoro-3-{[(2RS)-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carbonil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol

9-il)-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[(2R)-2-metil-3-fenil-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-[3-(2,2-dimetil-3-fenil-propionilamino)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético;

Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(3-metil-3-fenil-butirilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[(3S)-3-fenil-butirilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-[3-(2-benciloxi-acetilamino)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(4-fenil-butirilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-{3-[(2R,3R)-2,3-Dihidroxi-3-(2-metoxi-fenilcarbamoil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H

carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{8-cloro-6-fluoro-3-[3-(2-metilfenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{8-cloro-6-fluoro-3-[3-(2-metilfenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{8-cloro-6-fluoro-3-[2-(2-metoxi-fenoxi)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{8-cloro-6-fluoro-3-[2-(2-metoxi-fenoxi)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{8-cloro-6-fluoro-3-[3-(3-hidroxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{8-cloro-6-fluoro-3-[3-(3-hidroxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{8-cloro-6-fluoro-3-[3-(3-metoxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{8-cloro-6-fluoro-3-[3-(3-metoxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{8-cloro-6-fluoro-3-[3-(3-metilfenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{8-cloro-6-fluoro-3-[3-(3-metilfenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{8-cloro-6-fluoro-3-[3-(2-hidroxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{8-cloro-6-fluoro-3-[3-(2-hidroxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-[8-cloro-6-fluoro-3-(3-fenil-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[8-cloro-6-fluoro-3-(3-fenil-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-{8-cloro-6-fluoro-3-[3-(2-metoxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{8-cloro-6-fluoro-3-[3-(2-metoxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{8-cloro-3-[3-(3-cloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{8-cloro-3-[3-(3-cloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-[8-cloro-6-fluoro-3-(3-1H-indol-3-il-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[8-cloro-6-fluoro-3-(3-1H-indol-3-il-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-{8-cloro-3-[2-(2-cloro-fenoxi)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{8-cloro-3-[2-(2-cloro-fenoxi)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{8-cloro-6-fluoro-3-[2-(2-metilfenil)-oxi-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{8-cloro-6-fluoro-3-[2-(2-metilfenil)-oxi-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-[3-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-propionilamino)-8-cloro-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[3-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-propionilamino)-8-cloro-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-{8-cloro-6-fluoro-3-[2-(3-metoxi-fenoxi)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{8-cloro-6-fluoro-3-[2-(3-metoxi-fenoxi)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{8-cloro-3-[2-(3-cloro-fenoxi)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{8-cloro-3-[2-(3-cloro-fenoxi)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético;

Ácido (3R)-{8-cloro-3-[3-(2-cloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{8-cloro-3-[3-(2-cloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-[8-cloro-6-fluoro-3-(2-indan-2-il-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[8-cloro-6-fluoro-3-(2-indan-2-il-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(1-metil-3-fenetil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-{3-[3-(2-cloro-bencil)-1-metil-ureido]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-[3-(3-bencil-1-metil-ureido)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[3-(benciloxicarbonil-metil-amino)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido {(3S)-3-[(2-cloro-benciloxicarbonil)-metil-amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-(6-fluoro-3-{[2-(4-metoxi-fenil)-acetil]-metil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(6-fluoro-3-{metil-[2-(4-metilfenil)-acetil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(6-fluoro-3-{[2-(2-metoxi-fenil)-acetil]-metil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[(2-indan-2-il-acetil)-metil-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-(3-{[2-(3-cloro-fenil)-acetil]-metil-amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(6-fluoro-3-{metil-[2-(3-metilfenil)-acetil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(6-fluoro-3-{[2-(3-metoxi-fenil)-acetil]-metil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(3-{[2-(2-cloro-fenoxi)-acetil]-metil-amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(3-{[2-(4-cloro-fenoxi)-acetil]-metil-amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(6-fluoro-3-{[3-(3-metoxi-fenil)-propionil]-metil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(6-fluoro-3-{metil-[2-(2-metilfenil)-acetil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-{3-[(3,3-difenil-propionil)-metil-amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-(6-fluoro-3-{[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-metil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[(3-1H-indol-3-il-propionil)-metil-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[(2-benciloxi-acetil)-metil-amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[(2,3-difenil-propionil)-metil-amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-(3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[acetil-(3-fenil-propil)-amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[3-bencil-(1-ciclopropilmetil)-ureido]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-[3-(benciloxicarbonil-ciclopropilmetil-amino)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-{3-[ciclopropilmetil-(3-fenil-propionil)-amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[ciclopropilmetil-((S)-2-metil-3-fenil-propionil)-amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}

acético;

Ácido (3S)-(3-{ciclopropilmetil-[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)

acético;

Ácido (3S)-(3-{[2-(3-cloro-fenoxi)-acetil]-ciclopropilmetil-amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético;

Ácido (3S)-{3-[ciclopropilmetil-(3,3-difenil-propionil)-amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético;

Ácido (3S)-{3-[ciclopropilmetil-(2-naftalen-1-il-acetil)-amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético;

Ácido (3S)-(3-{benciloxicarbonil-[2-(4-trifluorometil-fenoxi)-etil]-amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)acético; Ácido (3S)-(3-{acetil-[2-(4-trifluorometil-fenoxi)-etil]-amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético;

Ácido (3S)-(6-fluoro-3-{propionil-[2-(4-trifluorometil-fenoxi)-etil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(6-fluoro-3-{(3-fenil-propionil)-[2-(4-trifluorometil-fenoxi)-etil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)acético;

Ácido (3S)-(6-fluoro-3-{[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-[2-(4-trifluorometil-fenoxi)-etil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[(2-fenoxi-etil)-(3-fenil-propionil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[((S)-2-metil-3-fenil-propionil)-(2-fenoxi-etil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-(2-fenoxi-etil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[acetil-(2-fenoxi-etil)-amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[3-bencil-1-(2-metoxi-etil)-ureido]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[benciloxicarbonil-(2-metoxi-etil)-amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[(2-metoxi-etil)-(3-fenil-propionil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[(2-metoxi-etil)-((S)-2-metil-3-fenil-propionil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-(6-fluoro-3-{(2-metoxi-etil)-[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-{3-[[2-(3-cloro-fenoxi)-acetil]-(2-metoxi-etil)-amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[(3,3-difenil-propionil)-(2-metoxi-etil)-amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[(2-metoxi-etil)-(2-naftalen-1-il-acetil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-(6-fluoro-3-{[(2S)-2-metil-3-fenil-propionil]-fenetil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(6-fluoro-3-{[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-fenetil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-[3-(acetil-fenetil-amino)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[(2-naftalen-1-il-acetil)-fenetil-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[fenetil-(3-fenil-propionil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-[3-(3-bencil-1-naftalen-1-ilmetil-ureido)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[3-(benciloxicarbonil-naftalen-1-ilmetil-amino)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético;

Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[naftalen-1-ilmetil-(3-fenil-propionil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[((S)-2-metil-3-fenil-propionil)-naftalen-1-ilmetil-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}acético;

Ácido (3S)-(6-fluoro-3-{[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-naftalen-1-ilmetil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)acético; Ácido (3S)-{3-[(3,3-difenil-propionil)-naftalen-1-ilmetil-amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-[3-(acetil-naftalen-1-ilmetil-amino)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético;

Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(naftalen-1-ilmetil-propionil-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-{3-[(RS)-2-bencil-3-(2-metilfenil)-carbamoil-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}acético;

Ácido (3S)-{3-[(RS)-2-bencil-3-(3-metoxi-fenilcarbamoil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}acético; Ácido (3S)-{3-[(RS)-2-bencil-3-(4-cloro-fenilcarbamoil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}acético;

Ácido (3S)-{3-[(RS)-2-bencil-3-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}acético;

Ácido [(3S)-3-((RS)-2-bencil-3-propilcarbamoil-propionilamino)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético;

Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(3-tiofen-2-il-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético;

Ácido (3S)-{3-[3-(3-cloro-isoxazol-5-il)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético;

Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(3-pirimidin-2-il-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético;

Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-fenil-4-([1,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-butirilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}acético;

Ácido (3S)-[3-(1,3-dibencil-ureido)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético;

Ácido (3S)-(3-{acetil-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético;

Ácido (3S)-(3-{acetil-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético;

Ácido (3S)-[3-(3-bencil-1-ciclohexilmetil-ureido)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético y

Ácido (3S)-(3-{ciclohexilmetil-[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético.

A menos que explícitamente se indique lo contrario, los términos y nombres generales usados precedentemente y en lo sucesivo tienen los siguientes significados en el contexto de la presente descripción:

Cuando se usa una forma plural para los compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y demás, esto pretende indicar también un compuesto, sal o similar individual.

Cualquier referencia a un compuesto de la fórmula I se ha de considerar una referencia también a las sales (especialmente las sales aceptables para uso farmacéutico) de un compuesto de la fórmula I, según resulte apropiado y oportuno.

La expresión “sales aceptables para uso farmacéutico” se refiere a sales inorgánicas u orgánicas de adición de ácido y/o base. Se puede hacer referencia a “Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

El término “grupo conector” o “átomo conector” tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo o átomo que está situado entre dos restos diferenciados de la molécula. Entre los ejemplos de dichos grupos conectores se cuenta el grupo alquilo C1-6 conector de un grupo aril-alquil C1-6-carbonilo que está situado entre el resto arilo y la carbonilo; el grupo alquilo C1-4 conector es un grupo arilalquilo C1-4 que está situado entre el resto arilo y el resto molecular parental, o bien el grupo alquilo C1-4 conector es un grupo R7-alquil C1-4-carbonilo que está situado entre el grupo R7 y el resto carbonilo. Un ejemplo de dichos átomos conectores es el átomo de carbono conector de un grupo metileno (-CH2-) de un grupo benciloxi o bencilamino, que está situado entre el anillo de fenilo y el átomo de oxígeno, o el anillo de fenilo y el átomo de nitrógeno, respectivamente.

El término “alquilo” tal como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo alifático saturado que incluye una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene el número indicado de átomos de carbono, por ejemplo alquilo C1-9, es decir un alquilo con 1-9 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen, aunque no a modo de limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, isobutilo (o también denominado “2-metilpropilo”), n-pentilo (al que también se hace referencia como “n-amilo”), isopentilo (al que también se hace referencia como “iso-amilo”), n-hexilo, n-heptilo, y n-octilo. Son preferentes metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, e iso-butilo. Los más preferentes son metilo, etilo, n-propilo, and iso-propilo.

Un grupo alquilo C1-6 puente como el usado en “aril-alquil C1-6-carbonilo” como se define con respecto a R6 se refiere preferentemente a un grupo alquilo C2-4, por lo cual el resto arilo y el resto carbonilo están preferentemente unidos a dos átomos de carbono diferentes del grupo alquilo C2-4, puente. Entre los ejemplos preferentes de grupos alquilo C16 puente usados en R6 que es aril-alquil C1-6-carbonilo se cuentan, etano-1,2-diilo, propano-1,2-diilo, propano-1,3diilo y 2-metil-propano-1,2-diilo. En otra realización, un grupo alquilo C1-6 puente como el usado en “arilalquilcarbonilo C1-6” tal como se define con respecto a R6 se refiere al respectivo grupo alquilo C1-6, a través del que el resto arilo y el resto carbonilo están unidos preferentemente al mismo átomo de carbono del grupo alquilo C1-6 puente. Entre los ejemplos de dichos grupos alquilo C1-6 puente usados en R6, siendo éster aril-alquilcarbonilo C1-6, se cuentan un grupo metileno (preferente) y etano-1,1-diilo.

Un grupo alquilo C1-3 puente tal como se usa en “diaril-alquil C1-3-carbonilo” como se define con respecto a R6 se refiere preferentemente a un grupo alquilo C2-3, por lo que el resto carbonilo y por lo menos uno de los grupos arilo están unidos preferentemente a dos átomos de carbono diferentes del grupo alquilo C2-3 puente. Los ejemplos preferentes de dichos grupos alquilo C1-3 puente tal como se usan en R6, siendo éster diaril-alquil C1-3-carbonilo, son etano-1,2,2-triilo y etano-1,1,2-triilo.

Un grupo alquilo C1-4 puente tal como se usa en “R7-alquil C1-4-carbonilo en el que el grupo alquilo C1-4 puente puede estar monosustituido adicionalmente con arilo” como se define con respecto a R6 se refiere preferentemente a un grupo alquilo C2-4 (especialmente, en caso de estar presente el sustituyente arilo adicional, se refiere a propano1,2,3-triilo) a través del que el grupo R7, el resto carbonilo y el sustituyente arilo (en caso de estar presente) están unidos preferentemente a dos átomos de carbono (tres, si el sustituyente arilo adicional está presente), diferentes del grupo alquilo C2-4 puente. Los ejemplos preferentes de dichos grupos alquilo C1-4 puente que se usan en R6 que es R7-alquil C1-4-carbonilo, en el que el grupo alquilo C1-4 puede estar monosustituido adicionalmente con arilo” son etano-1,2-diilo, propano-1,2-diilo, propano-1,3-diilo, 2-fenil-propano-1,3-diilo y 1-fenil-propano-2,3-diilo; son preferentes 2-fenil-propano-1,3-diilo y 1-fenil-propano-2,3-diilo, especialmente 1-fenil-propano-2,3-diilo. Un ejemplo de grupo alquilo C1-4 puente tal como se usa en R6, siendo éste R7-alquil C1-4-carbonilo, en el que el grupo alquilo C14 puede estar disustituido adicionalmente con hidroxilo es 1,2-hidroxietano-1,2-diilo.

El término “alquenilo”, tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene 2-7, preferentemente 2-4 átomos de carbono con por lo menos un enlace doble carbono-carbono ((RaRbC=CRcRd). Ra-Rd se refiere a sustituyentes, cada uno individual e independientemente seleccionado entre hidrógeno o alquilo. Entre los ejemplos representativos de alquenilo se incluyen, aunque no a modo de limitación, etenilo (al que también se hace referencia como “vinilo”), 2-propenilo (también denominado “alilo”), 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo y 5-hexenilo, especialmente etenilo o 2propenilo.

El término “alquilendioxi C1-2”, tal como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo -O(CH2)nO-, en el cual n es 1 ó 2, y en el que los átomos de oxígeno están unidos a dos átomos de carbono del resto molecular parental, preferentemente a los dos átomos de carbono adyacentes de un anillo de fenilo.

El término “alcoxi”, tal como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular parental a través de un puente de oxígeno. Entre los ejemplos representativos de alcoxi se cuentan, aunque no a modo de limitación, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentoxi, and hexiloxi, especialmente metoxi.

El término “alcoxicarbonilo”, tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo alcoxi unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo. Entre los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo se cuentan, aunque no a modo de limitación, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, y iso-butoxicarbonilo, especialmente metoxi. R6 que representa alcoxicarbonilo significa preferentemente npropoxicarbonilo e iso-butoxicarbonilo. El término “alquilcarbonilo”, tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo. Entre los ejemplos representativos de alquilcarbonilo se cuentan, aunque no a modo de limitación, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-1-oxopropilo, 1-oxobutilo y 1-oxopentilo. Otros ejemplos son 1-oxo-2-metil-butilo, and 3,3dimetil-1-oxopropilo. Son preferentes acetilo, 1-oxopropilo, 1-oxobutilo, 1-oxo-2-metil-butilo y 3,3-dimetil-1oxopropilo.

El término “alquilsulfonilo”, tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo sulfonilo. Los ejemplos representativos de alquilsulfonilo incluyen, aunque no a modo de limitación, metanosulfonilo y etanosulfonilo, preferentemente metanosulfonilo

El término “aminocarbonilo” (al que también se hace referencia como “carbamoilo”), tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo amino unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.

El término “arilo” o “grupo arilo”, tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados y se refiere preferentemente a fenilo o naftilo, muy preferentemente a un grupo fenilo. Un grupo arilo está preferentemente no sustituido. En otra realización, el grupo arilo puede estar sustituido de acuerdo con lo descrito específicamente en las realizaciones de la presente invención. Si un grupo arilo está mono- o di-sustituido, los ejemplos preferentes aunque no excluyentes son 4-trifluorometil-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 2,5-bistrifluorometil-fenilo, 3,5-bis-trifluorometil-fenilo, 3-trifluorometoxi-fenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 2,6diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 4-etilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-terc.-butilfenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-yodofenilo, 3-bromofenilo, 2bromofenilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 2-hidroxifenilo, 4-metiltio-fenilo, 4-metanosulfonil-fenilo y 3-terc.-butoxicarbonilaminofenilo.

El término “arilalquenilo”, tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular parental por medio de un grupo alquenilo. Entre los ejemplos representativos de arilalquenilo se incluyen, aunque no a modo de limitación, 2-feniletenilo, 3-fenilpropen-2-ilo y 2-naft-2-iletenilo.

El término “ariloxi”, tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular parental por medio de un puente de oxígeno.

El término “arilsulfonilo”, tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular parental por medio de un grupo sulfonilo.

El término “carbonilo”, tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo –C(O)-.

El término “tiocarbonilo”, tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo –C(S)-.

El término “carboxi”, tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo –CO2H.

El término “ciano”, tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo –C�N.

El término “cicloalquilo”, tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un resto hidrocarburo cíclico saturado que contiene 3-10 átomos de carbono (por ejemplo, cicloalquilo C3-6 se refiere a un grupo cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono), preferentemente un radical ciclopentilo o ciclohexilo, a través del que dichos radicales, especialmente el radical ciclopentilo, pueden estar sustituidos con un anillo de benceno anillado. En otra realización, dicho anillo de benceno puede estar mono- o disustituido, en el que el o los sustituyentes pueden seleccionarse independientemente entre alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y halógeno (especialmente alcoxi C1-4). En caso de usar el grupo cicloalquilo como grupo puente o conector, como por ejemplo en un grupo “arilcicloalquilcarbonilo C3-6” como se define con respecto a R6, éste es preferentemente un radical ciclopropano-diilo, ciclopentano-diilo o ciclohexano-diilo (especialmente ciclopropano-1,2-diilo), en el que dicho radical está preferentemente en forma no sustituida.

El término “formilo”, tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo –C(O)H.

El término “halo” o “halógeno”, tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a flúor, bromo, cloro o yodo, y a menos que específicamente se indique lo contrario, se refiere específicamente a flúor o cloro.

El término “haloalquilo”, tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo alquilo en el que se ha reemplazado por lo menos un átomo de hidrógeno por un átomo de halógeno. Entre los ejemplos representativos de haloalquilo se cuentan, aunque no a modo de limitación, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y 2-cloro-3-fluoropentilo, preferentemente trifluorometilo.

El término “haloalcoxi”, tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo alquilo en el que se ha reemplazado por lo menos un átomo de hidrógeno por un átomo de halógeno. Entre los ejemplos representativos de haloalcoxi se cuentan, aunque no a modo de limitación, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi y pentafluoroetoxi, preferentemente trifluorometoxi.

El término “heterociclilo”, tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un sistema de anillos no aromáticos monocíclico, bicíclico o policíclico que contiene hasta 15 átomos en el anillo (preferentemente 5 a 10 átomos del anillo), en el que por lo menos uno de estos es un heteroátomo, preferentemente de uno a tres heteroátomos, independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, preferentemente nitrógeno. Este sistema de anillos puede estar saturado, parcialmente saturado o insaturado y preferentemente contiene uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno. Los ejemplos representativos de heterociclilo incluyen, aunque no a modo de limitación, dihidroindolilo (especialmente dihidroindol2-ilo) y cromano (especialmente croman-3-ilo).

El término “heteroarilo”, tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, tiene el significado definido anteriormente con respecto a heterociclilo, con la diferencia de que el sistema de anillos es aromático.

El término “heteroarilalquilo”, tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo heteroarilo unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo. Entre los ejemplos representativos de heteroarilalquilo se cuentan, aunque no a modo de limitación, tienilalquilo (especialmente tien-2ilalquilo), isoxazolilalquilo (especialmente 3-cloro-isoxazol-5-ilalquilo), piridilalquilo (especialmente piridin-3-ilalquilo), pirimidilalquilo (especialmente pirimidin-2-ilalquilo), indolilalquilo (especialmente indol-3-ilalquilo) y benzoimidazolilalquilo (especialmente benzoimidazol-2-ilalquilo).

El término “heteroarilcarbonilo”, tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo heteroarilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo. Un ejemplo representativo de heteroarilcarbonilo incluye, aunque no a modo de limitación, indolilcarbonilo (especialmente indol2-ilcarbonilo).

El término “heteroarilamino”, tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo heteroarilo unido al resto molecular parental a través de un grupo amino. Un ejemplo representativo de heteroarilamino incluye tiadiazolilamino (especialmente 1,3,4-tiadiazol-2-il-amino).

El término “heterociclilcarbonilo”, tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo heterociclilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo. Un ejemplo representativo de heterociclilcarbonilo incluye dihidroindolilcarbonilo (especialmente dihidroindol-2-ilcarbonilo) y cromanocarbonilo (especialmente croman-3-ilcarbonilo).

El término “hidroxi” o “hidroxilo”, tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo –OH.

El término “nitro”, tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo –NO2.

El término “oxo”, tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo =O.

El término “oxi”, tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo – O-.

El término “sulfonilo”, tal como se usa en el presente documento, solo o en cualquier combinación, se refiere a un grupo –S(O)2.

El término “acilo”, tal como se usa en el presente documento se refiere un grupos que contienen un grupo carbonilo que está ligado a un átomo de carbono, como por ejemplo los grupos alquil C1-9-carbonilo, arilalquenilcarbonilo, arilalquil C1-6-carbonilo, arilalcoxi-C1-3-alquil C1-3-carbonilo, arilcarbonilo, arilcarbonil-alquil C1-4-carbonilo, ariloxi-alquil C13-carbonilo, cicloalquilalquil C1-3-carbonilo, diarilalquil C1-3-carbonilo, heterociclilcarbonilo, heteroarilalquil C1-3carbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcicloalquil C3-6-carbonilo, cicloalquilcarbonilo o R7-alquil C1-4-carbonilo tal como se usan en R6 de la fórmula I.

De manera análoga, el término “acilamino”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo acilo de acuerdo con lo descrito anteriormente, que está ligado al resto molecular parental por medio de un átomo de nitrógeno.

El término “ureido” , tal como se usa en el presente documento, se refiere a grupos tales como alquilaminocarbonilo C1-9, arilaminocarbonilo o arilalquil C1-3-aminocarbonilo que están ligados al resto molecular parental por medio de un átomo de nitrógeno.

El término “oxicarbonilamino”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a grupos tales como alcoxi C1-9carbonilo, aril-alcoxi C1-3-carbonilo o aril-alcoxi-C1-3-alcoxi C1-3-carbonilo que están ligados al resto molecular parental por medio de un átomo de nitrógeno.

Los compuestos de la fórmula I pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, como por ejemplo uno o más átomos de carbono asimétricos. Los sustituyentes en un enlace doble o un anillo pueden estar presentes en la forma cis (= Z-) o trans (= E-) a menos que se indique lo contrario. Los compuestoas de la fórmula I pueden estar presentes, por consiguiente, en forma de mezclas de estereoisómeros o, preferentemente, en forma de estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros se pueden separar de manera conocida para una persona con capacitación en la técnica.

Los compuestos de la presente invención tienen propiedades ventajosas, especialmente ventajosas desde el punto de vista farmacológico. Se unen al receptor CRTH2 y, por consiguiente, modulan los efectos de PGD2 endógeno. Los compuestos de acuerdo con la fórmula I se pueden usar para la preparación de un medicamento, y son adecuados para la prevención y/o tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en enfermedades/trastornos alérgicos/ inmunes crónicos y agudos, que comprenden asma alérgica, rinitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), dermatitis, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoidea, nefritis alérgica, conjuntivitis, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia alimentaria, trastornos sistémicos de los mastocitos, shock anafiláctico, urticaria, eczema, prurito, inflamación, lesión isquémica por reperfusión, trastornos cerebrovasculares, pleuritis, colitis ulcerativa, enfermedades relacionadas con los eosinófilos tales como síndrome de Churg-Strauss y sinusitis y enfermedades relacionadas con los basófilos tales como leucemia basofílica y leucocitosis basofílica en humanos y otros mamíferos.

Se puede usar un compuesto de la fórmula I o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I para la preparación de un medicamento y es adecuado para la prevención y/o tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo constituido tanto por enfermedades/trastornos alérgicos/ inmunes crónicos como agudos tales como los mencionados en el párrafo anterior, tales como asma alérgica, asma, rinitis, rinitis alérgica, EPOC, dermatitis, enfermedades inflamatoria intestinal y artritis reumatoidea.

En otro aspecto, los compuestos de la fórmula I se pueden usar como compuestos patrón o de referencia en pruebas o ensayos que implican la modulación del receptor CRTH2. Dichos compuestos se podrían colocar en el mercado para usar como referencia, patrón de calidad o control, por ejemplo en investigación farmacéutica en el desarrollo de nuevos ensayos o protocolos relacionados con la actividad del receptor CRTH2.

Como se mencionara anteriormente, los compuestos de la fórmula I modulan la activación por PGD2 del receptor CRTH2. Se puede analizar el efecto biológico de dichos compuestos en diversos ensayos in vitro, ex vivo e in vivo. Se puede medir la capacidad de los compuestos de la fórmula I para unirse al receptor CRTH2 mediante procedimientos similares a los descritos en la bibliografía (Arimura A. y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 298(2), 411-419; and Sawyer N. y col., Br. J. Pharmacol, 2002, 137, 1163-1172, respectivamente) y por los ensayos descritos más adelante, en la parte experimental.

Se puede usar un ensayo funcional con células que expresan el receptor CRTH2 humano (hCRTH2) para detectar cambios en los niveles de concentración de calcio intracelular después del tratamiento con el compuesto. Después de la adición del compuesto, se desafía a las células con PGD2. En un Lector de placas de imágenes fluorescentes (FLIPR™, Molecular Devices, Sunnyvale, California), se registra la emisión de fluorescencia durante ambas adiciones, se exportan los valores picos de emisión por encima del nivel base tras la adición de PGD2 y se normalizan a controles bajos (sin PGD2) y controles elevados (sin compuesto activo). Se usan los valores relativos de la actividad restante para determinar los valores de CI50 mediante ajuste a la curva de los datos en un solo sitio, a una curva logística de dosis respuesta sigmoidal de cuatro parámetros de la ecuación (A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))).

Se puede medir la capacidad de los compuestos para modular los cambios inducidos por PGD2 de los niveles intracelulares de calcio por medio de la activación del receptor CRTH2 por procedimientos conocidos por una persona con capacitación en la técnica o por medio del ensayo descrito más adelante, en la parte experimental.

La presente invención se refiere asimismo a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I o una sal aceptable para uso farmacéutico y un vehículo aceptable para uso farmacéutico; con el uso de dichas composiciones farmacéuticas para el tratamiento terapéutico y, en un aspecto más amplio de la invención, también para el tratamiento profiláctico de las enfermedades/ trastornos, para uso como medicamento, y con el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de las enfermedades o trastornos mencionados en la presente.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención son las adecuadas para la administración parenteral tales como la administración nasal, bucal, rectal, dérmica o, especialmente oral, y para la administración parenteral, como por ejemplo intramuscular, intravenosa o subcutánea, intraesternal, intravítrea, por inyección o infusión, a animales de sangre caliente, especialmente humanos. Dichas composiciones comprenden una dosis eficaz del ingrediente con actividad farmacéutica, solo o junto con un vehículo aceptable para uso farmacéutico. La dosis del ingrediente activo depende de la especie de animal de sangre caliente, del peso corporal, la edad y las condiciones del individuo, los datos farmacocinéticos individuales, de la enfermedad o trastorno a tratar y del modo de administración.

La producción de las composiciones farmacéuticas se puede efectuar de manera que resulte familiar a cualquier persona con capacitación en la técnica (ver, por ejemplo, Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical PreFórmulation and Fórmulation, IHS Health Group, Englewood, CO, EEUU, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Edición, Philadelphia College of Pharmacy and Science) formando con los compuestos descritos de la fórmula I

o sus sales aceptables para uso farmacéutico, optativamente en combinación con otras sustancias de valor terapéutico, una forma de administración galénica junto con materiales vehículo sólidos o líquidos no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles adecuados y, si resulta conveniente, los coadyuvantes farmacéuticos habituales.

En una realización, la invención se refiere asimismo a un preocedimiento para la prevención o tratamiento de enfermedades o trastornos que responden a una inhibición del receptor CRTH2, en particular con un procedimiento para la prevención o tratamiento de las enfermedades o trastornos mencionados en el presente documento, procedimientos estos que comprenden la administración a un paciente de una cantidad con actividad farmacéutica de un compuesto de la fórmula I o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

Otro aspecto de la invención consiste en un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la presente invención se pueden preparar de acuerdo con el orden de 5 reacciones esbozado en los esquemas expuestos más adelante, en los que R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se los definiera anteriormente con respecto a la fórmula I. En la sección experimental se definen otras abreviaturas usadas. En algunos casos, los grupos genéricos R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 pueden ser incompatibles con el acople ilustrado en los siguientes esquemas y, por lo tanto, requieren el uso de grupos protectores (GP). Por ejemplo, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos tales como grupos hidroxilo, amino, imino, tio o 10 carboxi, donde estos son convenientes en el producto final, para evitar su participación perjudicial en las reacciones. El uso de grupos protectores es muy conocido en la técnica (ver, por ejemplo, “Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). Se podrá suponer que dichos grupos protectores son los necesarios en el lugar. En la siguiente descripción, por ejemplo, GP, usado como grupo protector de amino, se refiere a un grupo tal como terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o aliloxicarbonilo, muy preferentemente terc

15 butoxicarbonilo. Además, L se refiere a un grupo saliente tal como hidroxilo activado o no activado (por ejemplo como mesilato, éster activo, etc.) o halo, especialmente cloro o bromo. Más aun, R y R’ se refieren independientemente a un grupo alquilo C1-4, preferentemente etilo o terc-butilo, por lo cual, cuando R’ está presente, R es preferentemente etilo y R’ es preferentemente terc-butilo.

En general, todas las transformaciones se pueden llevar a cabo de acuerdo con metodologías estándar muy

20 conocidas descritas en la bibliografía, por ejemplo las descritas por Larock R. C. in "Comprehensive organic transformations: a guide to functional group preparations", VCH publishers, 1999, o de acuerdo con lo descrito en los siguientes procedimientos. Los compuestos obtenidos también se pueden convertir en sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos de manera conocida por sí misma.

Por lo general, los compuestos de la fórmula I se obtienen a partir de un éster de la Estructura I, en la que R

25 representa alquilo C1-4, preferentemente etilo o terc-butilo, mediante la hidrólisis del grupo éster usando procedimientos de rutina, por ejemplo agitando un intermedio de la Estructura 1 con hidróxido acuoso de litio, sodio

o potasio en un codisolvente orgánico tal como un alcohol, como MeOH o EtOH, THF, acetona, MeCN o TFA, respectivamente.

R5

30 Estructura 1, en la que R representa alquilo C1-4

Se obtiene un intermedio de la Estructura 1 mediante la reacción de un intermedio de la Estructura 2a o 2b, o una sal del mismo, tal como una sal de clorhidrato, con un reactivo de la fórmula L-R6, en la que R6 es tal como se ha definido en la fórmula I y L es un grupo saliente de acuerdo con lo definido anteriormente. El reactivo de transferencia de R6 de la Estructura L-R6 puede ser un cloroformiato o un haluro de acilo, preferentemente un cloruro

35 de ácido o bromuro de ácido usado como tal, o se lo puede generar in situ a partir del ácido carboxílico comercialmente disponible o conocido con un reactivo de activación, tal como un reactivo de halogenación, en condiciones conocidas por una persona capacitada, preferentemente por medio de cloruro de oxalilo u oxicloruro de fósforo; o bien un anhídrido de acilo, transferir R6 en presencia de una base tal como Et3N, DIEA, N-etilmorfolina, Nmetilpiperidina o piridina, en un disolvente adecuado tal como THF o DCM.

40 En otro aspecto, se condensa un intermedio de la Estructura 2a o 2b con un ácido carboxílico comercialmente disponible o conocido en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como DCC, diisopropilacarbodiimido, HATU y demás, en presencia de una base descrita anteriormente en este documento, para formar un intermedio de la Estructura 1.

En otro aspecto, se hace reaccionar un intermedio de la Estructura 2a o 2b con un isocianato o isotiocianato 45 comercialmente disponible en presencia de una base para formar un intermedio de la Estructura 1.

R5 PGNH NH

R1 R2 R1

R2

N

N R3

R3

OO R4R4

OR OR

Estructura 2a: R5 " H 2c

2b: R5= H

En un caso específico, se obtienen los intermedios de la Estructura 1, en la que R4 representa un grupo alquilo C1-5,

5 alilo, vinilo o metanosulfonilo, mediante la reacción de los intermedios de la Estructura 2c en los que R4 representa halógeno, preferentemente I o Br, o un grupo metanosulfoniloxi, o toluenosulfoniloxi, con reactivos tales como tetrametilestaño, aliltributilestaño, un complejo de anhídrido vinilbórico y piridina junto con una base tal como K2CO3, en presencia de un catalizador de paladio tal como tetraquis(trifenilfosfaina)paladio (0) o similar, o metanosulfinato de sodio en presencia de yoduro de cobre (I), respectivamente, en un disolvente aprótico polar tal como DMF o DME

10 o NMP, a una temperatura de entre 60 °C y 130 °C.

Se obtiene un sustituyente R5 en un intermedio de la Estructura 2a mediante la reacción de un intermedio de la Estructura 2b con el aldehído respectivo en un disolvente tal como DCM o similar en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio y una base tal como DIEA.

Alternativamente, se obtiene un intermedio de la estructura 2a en el cual R5 no es hidrógeno, a partir de un

15 intermedio de la Estructura 2b por medio de una sulfonamida de la Estructura 3a. En primer lugar, se hace reaccionar un intermedio de la Estructura 2b con cloruro de p-nitrobencensulfonilo en un disolvente tal como DCM, THF u otro disolvente orgánico adecuado, en presencia de una base tal como DIEA, con o sin una cantidad catalítica de N,N-dimetilaminopiridina, para dar la sulfonamida buscada de la Estructura 3a. En un segundo paso, para dar una sulfonamida de la Estructura 3b, la sulfonamida de la Estructura 3a se alquila fácilmente con el agente de

20 alquilación respectivo comercialmente disponible o muy conocido R5-L con K2CO3 o cualquier otra base adecuada, en un disolvente orgánico tal como tolueno, preferentemente en presencia de un agente de transferencia de fases tal como bromuro de tetrabutilamonio de acuerdo con un procedimiento descrito en la bibliografía (C. Peña y col., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2783-2787). Específicamente, se introduce un grupo metilo mediante la reacción con una sulfonamida de la Estructura 3a, ya sea yoduro de metilo o con diazometano disuelto en éter dietílico.

25 Seguidamente, se trata la sulfonamida de la Estructura 3b en un procedimiento típico de acuerdo con S.C. Miller y colaborador (J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 2301-2302) con un tiol, tal como tiofenol o ácido tioacético, en presencia de una base tal como DBU o similar, en un disolvente orgánico adecuado tal como DMF para separar el grupo sulfonamido, para dar un intermedio de la Estructura 2a.

R5 O

O

NS

N

R1

O

R2

N

R3

O

R4 OR

Estructura 3a, en la que R5 representa H 3b, en la que R5 " H Se obtiene un intermedio de la Estructura 2b después de eliminar el grupo protector (GP) de un intermedio de la Estructura 2c, aplicando las condiciones de reacción conocidas por una persona con capacitación. De preferencia, el

GP es un grupo tal como terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o aliloxicarbonilo, muy preferentemente tercbutoxicarbonilo.

Se genera un intermedio de la Estructura 2c mediante la reacción de un intermedio de la Estructura 4 con un compuesto de la fórmula L-CH2CO2R en la cual R y L son como se los definiera anteriormente, en presencia de una base tal como carbonato de cesio, hidruro de sodio, terc-butanolato de potasio o similar, en un disolvente adecuado tal como acetona, MeCN, THF o dioxano. El L adecuado es un grupo saliente tal como halo, en especial bromo o cloro, mesiloxi o tosiloxi. De preferencia, el compuesto de la fórmula L-CH2CO2R es bromoacetato de etilo.

PG NH

R1 R2

N H R3

R4

Estructura 4

10 Se obtiene un intermedio de la Estructura 4 con un GP de acuerdo con lo descrito anteriormente, en una síntesis de indol del tipo de Fischer de acuerdo con la bibliografía (J. D. Ha y col., Bulletin of the Korean Soc. Chem. 2004, 25, 1784-1790): la reacción de una hidrazina comercialmente disponible o conocida de la Estructura 5 (ya sea en forma de base libre o de sal) y una ciclohexanona de la Estructura 6, que está comercialmente disponible o cuya síntesis es como se describe en la bibliografía antes mencionada, para dar el intermedio de la Estructura 4 en forma de

15 racemato.

R1 H R2

N

PG

NH2

OR3

N R4 H

Estructura 5 6

En otro aspecto, se obtiene un intermedio de la Estructura 4 por medio de la protección del grupo amino en una tetrahidrocarbazol-3-ilamina de la Estructura 7 con un GP antes descrito aplicando procedimientos conocidos por

20 una persona capacitada.

NH2

R1 R2

N HR3

R4

Estructura 7

Se obtiene tanto el enantiómero (R) como el (S) de la tetrahidrocarbazol-3-ilamina de partida de la Estructura 7 en una reacción estereoespecífica siguiendo un procedimiento descrito en la bibliografía (Rosentreter U. y col.,

25 Arzneim.-Forsch. 1989, 39(12), 1519-1521; and EP 0242518).

En la bibliografía se describe la síntesis de etil (3RS)-(3-amino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato clorhidrato racémico (Ulven, T.; Kostenis, E. J. Med. Chem. 2005, 48, 897-900).

En WO 03/097598 se describe una síntesis estereoselectiva de metil (3R)-(3-terc-butoxicarbonilamino-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato.

Estructura 8a, en la que R' representa H y R representa alquilo C1-4

8b, en la que R' y R representan independientemente alquilo C1-4

En un caso específico, se obtiene un compuesto de la Estructura 1, en el que R6 representa “R7-alquilcarbonilo C1-4,

5 en el que el grupo alquilo C1-4 puente puede estar además monosustituido con arilo y R7 representa arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6 o aril-alquilaminocarbonilo C1-3”, mediante la reacción del compuesto respectivo de la Estructura 8a con la amina respectiva, en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como DCC, diisopropilcarbodiimida, HATU o similar, en presencia de Et3N, DIEA o similar, en un disolvente tal como DCM o DMF.

10 Se obtiene un compuesto de la estructura 8a en la cual el grupo puente alquilo C1-4 puede estar sustituido adicionalmente con arilo mediante el tratamiento de un compuesto respectivo de la Estructura 8b en la cual R’ representa alquilo C1-4, especialmente terc-butilo, como grupo protector, con la reacción con TFA en DCM o ácido clorhídrico en un disolvente orgánico tal como dioxano, éter dietílico, AcOEt o similar, a temperatura ambiente.

15 Estructura 9, en la que R' representa alquilo C1-4

Se obtiene un compuesto de la estructura 8b mediante la reacción de un compuesto de la Estructura 2a o 2b con el correspondiente compuesto de la Estructura 9, en la que el grupo puente alquilo C1-4 puede estar monosustituido adicionalmente con arilo, que se puede obtener en el comercio o sintetizar de acuerdo con procedimientos muy conocidos, como por ejemplo alquilación de enolatos (ver, por ejemplo, J. Org. Chem. 1986, 51(6), 938-940), en

20 presencia de un reactivo de acoplamiento tal como DCC, diisopropilcarbodiimida, HATU o similar, en presencia de una base tal como Et3N, DIEA o similar, en un disolvente tal como DCM o DMF.

Siempre que se obtienen los compuestos de la fórmula I en forma de mezclas de enantiómeros, se pueden separar los enantiómeros usando procedimientos conocidos por una persona con capacitación en la técnica, por ejemplo mediante la formación y separación de sales diastereoméricas o por HPLC sobre una fase estacionaria quiral tal

25 como una columna Regis Whelk-O1(R,R) (10 μm), una columna Daicel ChiralCel OD-H (5-10 μm), o una columna Daicel ChiralPak IA (10 μm) o AD-H (5 μm). Las condiciones típicas para la HPLC quiral son una mezcla isocrática del eluyente A (EtOH, en presencia o ausencia de una amina tal como Et3N, dietilamina) y el eluyente B (hexano) a caudal de 0,8 a 150 ml/min.

Sección Experimental:

30 Abreviaturas (usadas en la presente)

AcOEt Acetato de etilo

AcOH Ácido acético

ac. acuoso

Un. Unión

35 BSA Seroalbúmina bovina

CC: Cromatografía en columna en gel de sílice

DBU: 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno

DCC: 1,3-Diciclohexilcarbodiimida

DCM: Diclorometano

DIEA: N,N-Diisopropiletilamina

DMAP: N,N-Dimetil-4-aminopiridina

DME: Dimetoxietano

DMF: Dimetilformamida

DMSO: Dimetilsulfóxido

EDTA: Ácido etilendiamino tetraacético

ESI-EM: Espectroscopía de masa por ionización en electroatomización

Et3N: Trietilamina

FC: Cromatografía ultrarrápida en gel de sílice

h: hora(s)

HATU: O-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato

HPLC: Cromatografía líquida de alto rendimiento

l: litro(s)

CL-EM: Cromatografía líquida – Espectroscopía de masa

Me: Metilo

MeCN: Acetonitrilo

MeI: Yoduro de metilo

MeOH: Metanol

mesilo: Metanosulfonilo

Met.: Procedimiento

min: minuto(s)

EM: Espectroscopía de masa

PM: Peso molecular

N: Normalidad de la solución

NaBH(OAc)3: Triacetoxiborohidruro de sodio

NMP: N-Metilpirrolidinona

org.: orgánico

PBS: Solución salina tamponada con fosfato

PG: Grupo Protector

PGD2: Prostaglandina D2

PMSF: Fluoruro de fenilmetilsulfonilo

ta: Temperatura ambiente

24

s: segundo(s)

sat.: saturado

sust.: sustituido

TFA: Ácido trifluoracético

THF: Tetrahidrofurano

tlc: Cromatografía de capa fina

tosilo: Toluenosulfonilo

tR: Tiempo de retención

Tris: Tampón de tris-(hidroximetil)aminometano

Química

Comentarios generales

Todos los disolventes y reactivos se usan tal como se obtienen de los proveedores comerciales a menos que se indique lo contrario.

Las temperaturas están consignadas en grados Celsius (°C). A menos que específicamente se indique lo contrario, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente (ta).

En las mezclas, las relaciones de partes de disolvente o eluyente o mezclas de reactivos en forma líquida se presentan en términos de relaciones en volumen (v/v) a menos que se indique lo contrario.

Condiciones analíticas de HPLC usadas en los ejemplos siguientes:

Los análisis de HPLC/EM se realizaron en un instrumento Waters 2795 Alliance HPLC, equipado con un Detector de Matriz de Fotodiodo Waters 996 con un espectrómetro de masa Micromass ZQ™ Waters (ionización por electroatomización), detección a 200 – 400 nm (CL-1 y CL-2) o en una disposición Agilent 1100, equipada con una bomba binaria Dionex P580, un Detector de Matriz de Fotodiodo Dionex PDA-100 y un espectrómetro de masa Finnigan AQA (CL-3).

Los tiempos de retención de CL se obtienen usando las siguientes condiciones de elución:

-CL-1: HPLC analítica en una columna Xterra™ EM C18 (4,6 x 50 mm, 5 μm, Waters), gradiente lineal de agua / ácido fórmico al 0,06 % (A) y MeCN/ ácido fórmico al 0,06 % (B) de 5 % a 95 % de B en un lapso de 1 min; índice de flujo 3 ml/min, detección a 215 nm.

-: CL-2: HPLC analítica en una columna Zorbax® SB-AQ (4,6 x 50 mm, 5 μm, Agilent), gradiente lineal de agua / ácido fórmico al 0,06 % (A) y MeCN/ ácido fórmico al 0,06 % (B) de 5 % a 95 % de B en un lapso de 1 min; índice de flujo 3 ml/min, detección a 215 nm.

-: CL-3: HPLC analítica en una columna Zorbax® SB-AQ (4,6 x 50 mm, 5 μm, Agilent), gradiente lineal de agua / TFA al 0,05 % (A) y MeCN (B) de 5 % a 95 % de B en un lapso de 1 min; índice de flujo 4,5 ml/min, detección a 215 nm.

Las purificaciones por HPLC preparativa/EM se llevaron a cabo en una disposición de HPLC Waters, equipada con controlador Waters 600, un administrador de muestreo Waters 2767, Detector de Matriz de Fotodiodo Waters 996 y un espectrómetro de masa Micromass ZQTM (ionización por electroatomización), detección a 20 – 400 nm, usando una columna Zorbax® PrepHT SB.Aq (5 μm, 21,2 x 50 mm) o una columna Phenomenex® Gemini (10 μm, 21,2 x 50 mm) con un gradiente lineal de agua/ ácido fórmico al 0,02 % (A) y MeCN/ ácido fórmico al 0,02 % (B) de 5 % a 95 % de B en un lapso de 5 min; índice de flujo 4 ml/min, detección a 215 nm.

Los espectros de 1H RMN se registran en un espectrómetro Varian Mercury 300VX FT-NMR o en un espectrómetro Bruker Advance II 400. Los desplazamientos (O) se dan a conocer en partes por millón (ppm) con respecto a las resonancias protónicas que se producen como resultado de la deuterización incompleta del disolvente de RMN, por ejemplo en el caso del dimetilsulfóxido O(H) 2,49 ppm, en el caso del cloroformo O(H) 7,24 ppm y las abreviaturas s, d, t, q, m y br se refieren a singlete, doblete, triplete, cuartete, multiplete y amplio, respectivamente.

Síntesis de los compuestos de la fórmula I:

Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos con actividad farmacológica de acuerdo con la presente invención, aunque no limitan el alcance de la misma. En primer lugar se describe la síntesis de los compuestos de los ejemplos, y luego sigue la descripción de la síntesis de los intermedios y los materiales de

5 partida. Siempre que se usan en la parte experimental las Estructuras 1 a 9 se refieren, en forma genérica, a las Estructuras descritas en la descripción general que antecede de la preparación de los compuestos de la fórmula I.

Procedimiento general para la saponificación de los intermedios de la Estructura 1:

Se agrega LiON ac 1N o NaOH ac, 1 N (1 ml, 1 mmol) a una solución agitada del compuesto apropiado de la Estructura 1 (0,105 mmol) en THF (1 ml) y se continúa agitando durante la noche la mezcla bifásica así obtenida. Se

10 agrega DCM (2 ml) y AcOH (1 ml) o HCl 2 N a la mezcla de reacción. Se extrae tres veces la capa acuosa, obtenida tras la separación de las fases, con DCM (1 ml). Se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera y se secan sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente. Se realiza la purificación por CC con una mezcla 1:1 de AcOEt/ heptano que contiene el 1 % de AcOH o mediante HPLC preparativa para dar el compuesto deseado de la fórmula I con un rendimiento del 6 al 98 %.

15 En la Tabla 1 siguiente se enumeran ejemplos de los compuestos de la fórmula I, preparados de acuerdo con el procedimiento antes mencionado con el correspondiente compuesto de la Estructura 1 como material de partida:

Tabla 1

Ejemplo Compuesto de la Fórmula I Fórmula tR [min] Datos de Procedimiento EM m/zPM CL-EM [M+H]+

1: ácido (3R)-[3-(3-butil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il]-acético C19H25N3O3 343,426 1,01 CL-1 344,08

2: ácido (3R)-[3-(3-bencil-ureido)-1,2,3,4tetrahidro-9H -carbazol-9-il]-acético C22H23N3O3 377,443 1,15 CL-1 378,04

3: ácido (3R)-[3-(3-fenetil-ureido)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético C23H25N3O3 391,47 1,32 CL-1 392,05

4: ácido (3R)-[3-(3-naftalen-1-il-ureido)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético C25H23N3O3 413,476 1,7 CL-1 413,97

5: ácido (3R)-[3-(3-fenilsulfonil-ureido)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético C21H21N3O5S 427,48 1,13 CL-1 [M+Na]+ 449,90

6 ácido (3R)-(3-terc-butoxicarbonilamino-1,2,3,4-C19H24N2O4 344,10 1,05 CL-1 [M+Na]+ tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético 367,07

7: ácido (3R)-(3-propoxicarbonilamino-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético C18H22N2O4 330,383 1,35 CL-1 331,03

8: ácido (3R)-(3-isobutoxicarbonilamino-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético C19H24N2O4 344,41 1,69 CL-1 345,03

9: ácido (3R)-(3-benciloxicarbonilamino-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético C22H22N2O4 378,427 1,82 CL-1 [M+Na]+ 400,96

10: ácido (3R)-[3-(2-benciloxi-etoxicarbonilamino)1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético C24H26N2O5 422,479 1,77 CL-1 [M+Na]+ 444,94

11: ácido (3R)-(3-benzoilamino-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il)-acético C21H20N2O3 348,401 1,00 CL-2 349,00

12: ácido (3R)-[3-(2-fenoxi-acetilamino)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético C22H22N2O4 378,427 1,43 CL-1 379,04

13: ácido (3R)-(3-fenilacetilamino-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il)-acético C22H22N2O3 362,428 1,21 CL-1 363,02

14: ácido (3R)-[3-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético C20H20N2O3S 368,456 1,11 CL-1 368,96

15: ácido (3R)-[3-(3-fenil-propionilamino)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético C23H24N2O3 376,455 1,36 CL-1 377,04

16: ácido (3R)-[3-(2-benciloxi-acetilamino)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético C23H24N2O4 392,454 1,44 CL-1 392,98

17: ácido (3R)-[3-(3-metil-butirilamino)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético C19H24N2O3 328,411 0,97 CL-1 329,08

18: ácido (3R)-[3-(3-ciclopentil-propionilamino)1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético C22H28N2O3 368,475 1,77 CL-1 369,07

19: ácido (3R)-(3-decanoilamino-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il)-acético C24H34N2O3 398,545 2,77 CL-1 399,10

20: ácido (3S)-[3-(3-butil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il]-acético C19H25N3O3 343,426 0,98 CL-2 344,18

21: ácido (3S)-[3-(3-bencil-ureido)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético C22H23N3O3 377,443 0,99 CL-2 378,18

22: ácido (3S)-[3-(3-fenetil-ureido)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético C23H25N3O3 391,47 1,01 CL-2 392,17

23: ácido (3S)-[3-(3-fenilsulfonil-ureido)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético C21H21N3O5S 427,48 0,99 CL-2 428,05

24: ácido (3S)-[3-(3-fenil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il]-acético C21H21N3O3 363,416 1,00 CL-2 364,13

25: ácido (3S)-(3-propoxicarbonilamino-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético C18H22N2O4 330,383 1,01 CL-2 331,17

26: ácido (3S)-(3-isobutoxicarbonilamino-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético C19H24N2O4 344,41 1,04 CL-2 345,15

27: ácido (3S)(3-benciloxicarbonilamino-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético C22H22N2O4 378,427 1,06 CL-2 379,15

28: ácido (3S)[3-(2-benciloxi-etoxicarbonilamino)1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético C24H26N2O5 422,479 1,06 CL-2 423,20

29: ácido (3S)[3-(2-fenoxi-acetilamino)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético C22H22N2O4 378,427 1,02 CL-2 379,08

30: ácido (3S)(3-fenilacetilamino-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il)-acético C22H22N2O3 362,428 1,00 CL-2 363,16

31: ácido (3S)[3-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético C20H20N2O3S 368,456 0,99 CL-2 369,11

32: ácido (3S)[3-(3-fenil-propionilamino)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético C23H24N2O3 376,455 1,02 CL-2 377,08

33: ácido (3S)[3-(2-benciloxi-acetilamino)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético C23H24N2O4 392,454 1,03 CL-2 393,14

34: ácido (3S)[3-(3-metil-butirilamino)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético C19H24N2O3 328,411 0,97 CL-2 329,16

35: ácido (3S)[3-(3-ciclopentil-propionilamino)1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético C22H28N2O3 368,475 1,01 CL-2 369,18

36: ácido (3S)(3-decanoilamino-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il)-acético C24H34N2O3 398,545 1,16 CL-2 398,82

37: ácido (3S)(3-butirilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il)-acético C18H22N2O3 314,384 0,94 CL-2 315,18

38: ácido (3S)(3-heptanoilamino-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il)-acético C21H28N2O3 356,464 1,06 CL-2 357,20

39: (3R)-[6-fluoro-3-(2-fenoxi-acetilamino)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético C22H21N2O4F 396,417 1,04 CL-2 397,16

40: (3R)-(6-fluoro-3-fenilacetilamino-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético C22H21N2O3F 380,418 1,01 CL-2 381,16

41: (3R)-[6-fluoro-3-(3-fenil-propionilamino)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético C23H23N2O3F 394,445 1,03 CL-2 395,22

42: (3R)-{3-[2-(4-cloro-fenil)-acetilamino]-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético C22H20N2O3ClF 414,863 1,05 CL-2 415,16

43: (3R)-{6-fluoro-3-[2-(4-metoxi-fenil)-acetilamino]1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético C23H23N2O4F 410,444 1,01 CL-2 411,22

44: (3R)-[6-fluoro-3-(2-p-tolil-acetilamino)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético C23H23N2O3F 394,445 1,04 CL-2 395,22

45: (3R)-{3-[2-(3,4-Dicloro-fenil)-acetilamino]-6fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}acético C22H19N2O3Cl2F 449,308 1,09 CL-2 447,16

46: (3R)-{3-[2-(3-cloro-fenil)-acetilamino]-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético C22H20N2O3ClF 414,863 1,06 CL-2 415,16

47: (3R)-{6-fluoro-3-[2-(4-trifluorometil-fenil)acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}acético C23H20N2O3F4 448,415 1,08 CL-2 449,17

48: (3R)-{3-[2-(4-cloro-fenoxi)-acetilamino]-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético C22H20N2O4ClF 430,862 1,08 CL-2 431,16

49: (3R)-[6-fluoro-3-(2-p-toliloxi-acetilamino)1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético C23H23N2O4F 410,444 1,08 CL-2 411,22

50: (3R)-{3-[2-(2-cloro-fenoxi)-acetilamino]-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético C22H20N2O4ClF 430,862 1,07 CL-2 431,16

51: (3R)-{3-[2-(3-cloro-fenoxi)-acetilamino]-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético C22H20N2O4ClF 430,862 1,08 CL-2 431,16

52: (3R)-{6-fluoro-3-[3-(4-metoxi-fenil)propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol9-il}-acético C24H25N2O4F 424,471 1,03 CL-2 425,28

53: (3R)-[6-fluoro-3-(3-p-tolil-propionilamino)1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético C24H25N2O3F 408,472 1,06 CL-2 409,21

54: (3R)-{3-[3-(4-cloro-fenil)-propionilamino]-6fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}acético C23H22N2O3ClF 428,89 1,07 CL-2 429,15

55: (3R)-{3-[3-(2-cloro-fenil)-propionilamino]-6fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}acético C23H22N2O3ClF 428,89 1,07 CL-2 429,15

56: (3R)-{3-[3-(3-cloro-fenil)-propionilamino]-6fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}acético C23H22N2O3ClF 428,89 1,07 CL-2 429,15

57: ácido (3S){3-[2-(4-cloro-fenil)-acetilamino]-6fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}acético C22H20N2O3ClF 414,863 1,05 CL-2 415,23

58: ácido (3S){6-fluoro-3-[2-(4-metoxi-fenil)acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}acético C23H23N2O4F 410,444 1,01 CL-2 411,22

59: ácido (3S)[6-fluoro-3-(2-p-tolil-acetilamino)1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético C23H23N2O3F 394,445 1,01 CL-2 395,15

60: ácido (3S)[6-fluoro-3-(2-fenoxi-acetilamino)1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético C22H21N2O4F 396,417 1,04 CL-2 397,23

61: ácido (3S)[6-fluoro-3-(3-fenil-propionilamino)1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético C23H23N2O3F 394,445 1,03 CL-2 395,22

62: ácido (3S){3-[2-(4-cloro-fenoxi)-acetilamino]-6fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}acético C22H20N2O4ClF 430,862 1,08 CL-2 431,16

63: ácido (3S)[6-fluoro-3-(2-p-toliloxi-acetilamino)1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético C23H23N2O4F 410,444 1,07 CL-2 411,22

64: ácido (3S){6-fluoro-3-[3-(4-metoxi-fenil)propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol9-il}-acético C24H25N2O4F 424,471 1,03 CL-2 425,21

65: ácido (3S)[6-fluoro-3-(3-p-tolil-propionilamino)1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético C24H25N2O3F 408,472 1,06 CL-2 409,21

66: ácido (3S){3-[3-(4-cloro-fenil)-propionilamino]-6fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}acético C23H22N2O3ClF 428,89 1,07 CL-2 429,15

67: ácido (3S){3-[3-(2-cloro-fenil)-propionilamino]-6fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}acético C23H22N2O3ClF 428,89 1,07 CL-2 429,15

68: ácido (3S){3-[3-(3-cloro-fenil)-propionilamino]-6fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}acético C23H22N2O3ClF 428,89 1,07 CL-2 429,15

69: ácido (3S){3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il}-acético C23H21N2O3F3 430,425 1,05 CL-2 431,26

70: ácido (3S){6-fluoro-3-[3-(3-metoxi-fenil)propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol9-il}-acético C24H25N2O4F 424,471 1,03 CL-2 425,21

71: ácido (3S){6-fluoro-3-[3-(2-metoxi-fenil)propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol9-il}-acético C24H25N2O4F 424,471 1,04 CL-2 425,21

72: ácido (3S)[3-(2,3-Difenil-propionilamino)-6fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]acético C29H27N2O3F 470,542 1,12 CL-2 471,27

73: ácido (3S)[3-(3,3-Difenil-propionilamino)-6fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]acético C29H27N2O3F 470,542 1,1 CL-2 471,20

74: ácido (3S){3-[4-(4-bromo-fenil)-4-oxobutirilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il}-acético C24H22N2O4BrF 501,351 1,07 CL-2 503,06

75: ácido (3S)[6-fluoro-3-(4-oxo-4-fenilbutirilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]acético C24H23N2O4F 422,455 1,02 CL-2 423,20

76: ácido (3S){6-fluoro-3-[4-(4-metanosulfonil-fenil)-4-oxo-butirilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il}-acético C25H25N2O6FS 500,545 0,97 CL-2 501,19

77: ácido (3S)[6-fluoro-3-(2-indan-2-il-acetilamino)1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético C25H25N2O3F 420,483 1,07 CL-2 421,19

78: ácido (3S){6-fluoro-3-[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il}-acético C24H25N2O5F 440,47 0,98 CL-2 441,00

79: ácido (3S){6-fluoro-3-[3-(4-hidroxi-fenil)propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol9-il}-acético C23H23N2O4F 410,444 0,97 CL-2 411,02

80: ácido (3S){6-fluoro-3-[3-(3-hidroxi-fenil)propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol9-il}-acético C23H23N2O4F 410,444 0,99 CL-2 411,02

81: ácido (3S){6-fluoro-3-[3-(2-hidroxi-fenil)propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol9-il}-acético C23H23N2O4F 410,444 1,02 CL-2 411,02

82: ácido (3S){3-[(2,3-Dihidro-1H-indol-2-carbonil)amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol9-il}-acético C23H22N3O3F 407,444 1,04 CL-2 408,04

83: ácido (3S)[6-fluoro-3-(3-1H-indol-3-ilpropionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol9-il]-acético C25H24N3O3F 433,482 1,04 CL-2 434,07

84: ácido (3S)[3-(3-1H-benzoimidazol-2-ilpropionilamino)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il]-acético C24H23N4O3F 434,47 0,79 CL-2 435,04

85: ácido (3S)[3-(3-benzo[1,3]dioxol-5-ilpropionilamino)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il]-acético C24H23N2O5F 438,454 1,04 CL-2 438,99

86: ácido (3S){6-fluoro-3-[(1H-indol-2-carbonil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}acético C23H20N3O3F 405,428 1,07 CL-2 406,03

87: ácido (3S)[6-fluoro-3-(3-piridin-3-ilpropionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol9-il]-acético C22H22N3O3F 395,433 0,7 CL-3 396,11

88: ácido (3S){3-[2-(4-terc-butil-fenil)-acetilamino]-6fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}acético C26H29N2O3F 436,525 1,02 CL-3 437,17

89: ácido (3S){6-fluoro-3-[2-(4-trifluorometil-fenil)acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}acético C23H20N2O3F4 448,415 0,98 CL-3 449,14

90 ácido (3S){6-fluoro-3-[2-(3-trifluorometil-fenil)-C23H20N2O3F4 0,98 CL-3 449,09 acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-448,415 acético

91 ácido (3S){6-fluoro-3-[2-(4-trifluorometil-fenoxi)-C23H20N2O4F4 1,00 465,15 acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-464,414 acético

CL-3

92 ácido (3S)[6-fluoro-3-(3-naftalen-2-il-C27H23N2O3F 1,01 CL-3 443,07 acriloilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-442,489 il]-acético

93 ácido (3S)[6-fluoro-3-(3-naftalen-2-il-C27H25N2O3F 0,99 CL-3 445,15 propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-444,505 9-il]-acético

94 ácido (3S){6-fluoro-3-[metil-(3-fenil-propionil)-C24H25N2O3F 0,98 CL-3 409,16 amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-408,472 acético

95 ácido (3S)(3-{[2-(4-cloro-fenil)-acetil]-metil-C23H22N2O3ClF 0,99 CL-3 429,10 amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-428,89 9-il)-acético

96 ácido (3S){6-fluoro-3-[etil-(3-fenil-propionil)-C25H27N2O3F 0,99 CL-3 423,10 amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-422,498 acético

97 ácido (3S)(3-{[2-(4-cloro-fenil)-acetil]-etil-C24H24N2O3ClF 1,01 CL-3 443,06 amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-442,917 9-il)-acético

98 ácido (3S){6-fluoro-3-[propil-(3-fenil-propionil)-C26H29N2O3F 1,02 CL-3 437,20 amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-436,525 acético

99 ácido (3S)(3-{[2-(4-cloro-fenil)-acetil]-propil-C25H26N2O3ClF 1,03 CL-3 457,21 amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-456,943 9-il)-acético

100 ácido (3RS)-(3-benciloxicarbonilamino-6-fluoro-C22H21N2O4F 0,98 CL-3 397,11 1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético 396,410

101 ácido (3RS)-(3-benciloxicarbonilamino-8-cloro-C22H20N2O4ClF 1,01 CL-3 431,05 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-430,862 acético

102 ácido (3RS)-(3-benciloxicarbonilamino-8-cloro-C22H20N2O4ClF 1,01 CL-3 431,04 5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-430,862 acético

En la siguiente Tabla 1a se enumeran otros compuestos de la fórmula I, preparados de acuerdo con el procedimiento antes mencionado con el correspondiente compuesto de la Estructura 1 como material de partida:

Tabla 1a Ejemplo

115 Datos de EM m/z [M+H]+

Compuesto de la Fórmula I: Fórmula tR [min] Procedimiento

PM: CL-EM

ácido (3RS)[3-(3-bencil-ureido)-6-fluoro-: C22H22N3O3F 0,92 CL-3

1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético: 395,433

ácido (3S)[6-Fluoro-3-(3-fenetil-ureido)-: C23H24N3O3F 0,92 CL-3

1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético: 409,46

ácido (3RS)[3-(3-bencil-ureido)-8-cloro-6-: C22H21N3O3ClF 0,95 CL-3

fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]: 429,878

acético

ácido (3RS)[8-cloro-6-fluoro-3-(3-fenetil-: C23H23N3O3ClF 0,97 CL-3

ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9: 443,905

il]-acético

ácido (3RS)(3-benciloxicarbonilamino-6-: C23H21N2O4F3 1,02 CL-3

trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-9H: 446,424

carbazol-9-il)-acético

ácido (3RS)(3-benciloxicarbonilamino-8-: C22H20N2O4BrF 1,02 CL-3

bromo-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H: 475,313

carbazol-9-il)-acético

ácido (3RS)(3-benciloxicarbonilamino-6-: C24H23N2O4F 1,01 CL-3

fluoro-8-vinil-1,2,3,4-tetrahidro-9H: 422,455

carbazol-9-il)-acético

ácido (3RS)(3-benciloxicarbonilamino-6-: C23H23N2O6FS 0,95 CL-3

fluoro-8-metanosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro: 474,508

9H-carbazol-9-il)-acético

ácido (3S)(3-benciloxicarbonilamino-6-: C23H23N2O4F 0,99 CL-3

fluoro-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-9H: 410,444

carbazol-9-il)-acético

ácido (3S)(3-benciloxicarbonilamino-7-: C22H20N2O4ClF 1,01 CL-3

cloro-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H: 430,862

carbazol-9-il)-acético

ácido (3S)(8-alil-3-benciloxicarbonilamino-: C25H25N2O4F 1,02 CL-3

6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9: 436,482

il)-acético

(3R)-(3-benciloxicarbonilamino-8-cloro-: C22H21N2O4Cl 1

1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético: 412,872 CL-3

ácido (3S){3-[3-(2,4-dimetoxi-fenil)-: C25H27N2O5F 0,95 CL-3

propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro: 454,496

9H-carbazol-9-il}-acético

ácido (3S)[6-Fluoro-3-(3-naftalen-1-il-: C27H25N2O3F 0,99 CL-3

propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H: 444,505

carbazol-9-il]-acético

ácido (3RS){6-Fluoro-3-[2-(2-metoxi-: C23H23N2O5F 0,94 CL-3

fenoxi)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H: 426,443

carbazol-9-il}-acético

396,17

410,52

430,07

444,07

447,25

474,98

423,15

475,15

411,14

431,16

437,1

413,03

455,11

445,14

427,16

118: ácido (3RS){6-Fluoro-3-[3-(2-metilfenil)propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il}-acético C24H25N2O3F 408,472 0,97 CL-3 409,08

119: ácido (3RS){6-Fluoro-3-[3-(3-metilfenil)propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il}-acético C24H25N2O3F 408,472 0,97 CL-3 409,11

120: ácido (3RS){6-Fluoro-3-[3-(3-metoxi-fenil)propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il}-acético C24H25N2O4F 424,471 0,94 CL-3 425,1

121: ácido (3RS){6-Fluoro-3-[2-(3-metoxifenoxi)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il}-acético C23H23N2O5F 426,443 0,95 CL-3 427,12

122: ácido (3RS){6-Fluoro-3-[2-(2-metilfenoxi)acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il}-acético C23H23N2O4F 410,444 0,98 CL-3 411

123: ácido (3S){3-[3-(2,5-dimetoxi-fenil)propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il}-acético C25H27N2O5F 454,496 0,94 CL-3 455,19

124: ácido (3S){6-Fluoro-3-[3-(4-trifluorometilfenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il}-acético C24H22N2O3F4 462,442 0,99 CL-3 463,15

125: ácido (3S){3-[3-(2,6-dicloro-fenil)propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il}-acético C23H21N2O3Cl2F 463,335 0,99 CL-3 463,07

126: ácido (3S){3-[3-(2,5-bis-trifluorometilfenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético C25H21N2O3F7 530,439 1,04 CL-3 530,97

127: ácido (3S){6-Fluoro-3-[3-(4-metilsulfanilfenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il}-acético C24H25N2O3FS 440,538 0,97 CL-3 441,1

128: ácido (3S){6-Fluoro-3-[3-(4-yodo-fenil)propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il}-acético C23H22N2O3FI 520,337 0,99 CL-3 521,03

129: ácido (3S){6-Fluoro-3-[3-(4-isopropil-fenil)propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il}-acético C26H29N2O3F 436,525 1,01 CL-3 437,17

130: ácido (3S){6-Fluoro-3-[3-(3-trifluorometilfenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il}-acético C24H22N2O3F4 462,442 0,99 CL-3 463,13

131: ácido (3S){3-[3-(2,4-dicloro-fenil)propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il}-acético C23H21N2O3Cl2F 463,335 1,01 CL-3 463,08

132: ácido (3S){6-Fluoro-3-[3-(4-fluoro-fenil)propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il}-acético C23H22N2O3F2 412,435 0,95 CL-3 413,08

133: ácido (3S){3-[3-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético C25H21N2O3F7 530,439 1,03 CL-3 530,99

134: ácido (3S){3-[3-(4-Etil-fenil)- C25H27N2O3F

propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro: 422,498

9H-carbazol-9-il}-acético

135: ácido (3S){6-Fluoro-3-[3-(3-yodo-fenil)- C23H22N2O3FI

propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H: 520,337

carbazol-9-il}-acético

136: ácido (3S){6-Fluoro-3-[3-(4- C24H25N2O5FS

metanosulfonil-fenil)-propionilamino]: 472,536

1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético

137: ácido (3S){3-[3-(2,3-dimetoxi-fenil)- C25H27N2O5F

propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro: 454,496

9H-carbazol-9-il}-acético

138: ácido (3S){3-[3-(2-bromo-fenil)- C23H22N2O3BrF

propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro: 473,341

9H-carbazol-9-il}-acético

139: ácido (3S){6-Fluoro-3-[3-(3-trifluorometoxi- C24H22N2O4F4

fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro: 478,441

9H-carbazol-9-il}-acético

140: ácido (3S){3-[3-(2,4-dimetil-fenil)- C25H27N2O3F

propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro: 422,498

9H-carbazol-9-il}-acético

141: ácido (3S){3-[3-(3-bromo-fenil)- C23H22N2O3BrF

propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro: 473,341

9H-carbazol-9-il}-acético

142: ácido (3S){3-[3-(3-terc- C28H32N3O5F

butoxicarbonilamino-fenil)-propionilamino]: 509,576

6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9

il}-acético

143: ácido (3S){6-Fluoro-3-[(S)-3-(4-fluoro- C29H26N2O3F2

fenil)-2-fenil-propionilamino]-1,2,3,4: 488,532

tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético

144: ácido (3S){6-Fluoro-3-[(S)-3-(4-metoxi- C30H29N2O4F

fenil)-2-fenil-propionilamino]-1,2,3,4: 500,568

tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético

145: ácido (3S){6-Fluoro-3-[3-(2-fluoro-fenil)- C23H22N2O3F2

propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H: 412,435

carbazol-9-il}-acético

146: ácido (3S)(6-Fluoro-3-{[(2RS)-1,2,3,4- C25H25N2O3F

tetrahidro-naftalen-2-carbonil]-amino}: 420,483

1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético

147: ácido (3S)(6-Fluoro-3-{[(2RS)-8-metoxi- C26H27N2O4F

1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carbonil]: 450,508

amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9

il)-acético

148: ácido (3S)(6-Fluoro-3-{(2RS)-2-[(4-fluoro- C31H29N3O4F2

fenilcarbamoil)-metil]-3-fenil: 545,584

propionilamino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H

carbazol-9-il)-acético

0,99 CL-3

0,97 CL-3

0,87 CL-3

0,94 CL-3

0,98 CL-3

1 CL-3

0,99 CL-3

0,98 CL-3

1,02 CL-3

1,01 CL-3

0,95 CL-3

0,98 CL-3

0,98 CL-3 423,12

521,41

473,12

455,16

474,97

479,11

423,14

474,93

510,17

489,15

501,16

413,09

421,11

451,08

546,06 1,02 CL-3

149: ácido (3S){3-[(2RS)-2-bencil-3,3-dimetil- C27H31N2O3F

butirilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro: 450,552

9H-carbazol-9-il}-acético

150: ácido (3S)(6-Fluoro-3-{[(2RS)-8-metoxi- C24H23N2O4F

1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carbonil]: 422,455

amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9

il)-acético

151: ácido (3S){6-Fluoro-3-[3-(3-fluoro-fenil)- C23H22N2O3F2

propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H: 412,435

carbazol-9-il}-acético

152: ácido (3S)(6-Fluoro-3-{[(2RS)-8-metoxi- C24H23N2O3F

1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carbonil]: 406,456

amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9

il)-acético

153: ácido (3S){6-Fluoro-3-[(2R)-2-metil-3-fenil- C24H25N2O3F

propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H: 408,472

carbazol-9-il}-acético

154: ácido (3S)[3-(2,2-dimetil-3-fenil- C25H27N2O3F

propionilamino)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro: 422,498

9H-carbazol-9-il]-acético

155: ácido (3S)[6-Fluoro-3-(3-metil-3-fenil- C25H27N2O3F

butirilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H: 422,498

carbazol-9-il]-acético

156: ácido (3S){6-Fluoro-3-[ácido (3S)3-fenil- C24H25N2O3F

butirilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H: 408,472

carbazol-9-il}-acético

157: ácido (3S)[3-(2-benciloxi-acetilamino)-6- C23H23N2O4F

fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]: 410,444

acético

158: ácido (3S)[6-Fluoro-3-(4-fenil- C24H25N2O3F

butirilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H: 408,472

carbazol-9-il]-acético

159: ácido (3S){3-[(2R,3R)-2,3-dihidroxi-3-(2- C25H26N3O7F

metoxi-fenilcarbamoil)-propionilamino]-6: 499,493

fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}

acético

160: ácido (3RS){8-cloro-6-fluoro-3-[3-(2- C24H24N2O3ClF

metilfenil)-propionilamino]-1,2,3,4: 442,917

tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético

161: ácido (3RS){8-cloro-6-fluoro-3-[2-(2- C23H22N2O5ClF

metoxi-fenoxi)-acetilamino]-1,2,3,4: 460,888

tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético

162: ácido (3RS){8-cloro-6-fluoro-3-[3-(3- C23H22N2O4ClF

hidroxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4: 444,889

tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético

163: ácido (3RS){8-cloro-6-fluoro-3-[3-(3- C24H24N2O4ClF

metoxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4: 458,916

tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético

0,95 CL-3

0,94 CL-3

0,96 CL-3

0,95 CL-3

0,99 CL-3

1 CL-3

0,95 CL-3

0,94 CL-3

0,96 CL-3

0,86 CL-3

1 CL-3

0,98 CL-3

0,88 CL-3

0,98 CL-3 451,12

423,11

413,08

407,1

409,11

423,19

423,2

409,2

411,06

409,16

500,19

443,11

461,18

445,32

459,04

164: ácido (3RS){8-cloro-6-fluoro-3-[3-(3metilfenil)-propionilamino]-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético C24H24N2O3ClF 442,917 1,01 CL-3 443,01

165: ácido (3RS){8-cloro-6-fluoro-3-[3-(2hidroxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético C23H22N2O4ClF 444,889 0,92 CL-3 486,38

166: ácido (3RS)[8-cloro-6-fluoro-3-(3-fenilpropionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il]-acético C23H22N2O3ClF 428,89 0,98 CL-3 429,13

167: ácido (3RS){8-cloro-6-fluoro-3-[3-(2metoxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético C24H24N2O4ClF 458,916 0,99 CL-3 459,03

168: ácido (3RS){8-cloro-3-[3-(3-cloro-fenil)propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il}-acético C23H21N2O3Cl2F 463,335 1,01 CL-3 463,11

169: ácido (3RS)[8-cloro-6-fluoro-3-(3-1H-indol-3-il-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il]-acético C25H23N3O3ClF 467,927 0,97 CL-3 468,11

170: ácido (3RS){8-cloro-3-[2-(2-cloro-fenoxi)acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il}-acético C22H19N2O4Cl2F 465,307 1,01 CL-3 465,09

171: ácido (3RS){8-cloro-6-fluoro-3-[2-(2metilfenil)-oxi-acetilamino]-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético C23H22N2O4ClF 444,889 1,02 CL-3 445,11

172: ácido (3RS)[3-(3-benzo[1,3]dioxol-5-ilpropionilamino)-8-cloro-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético C24H22N2O5ClF 472,899 0,93 CL-3 473,17

173: ácido (3RS){8-cloro-6-fluoro-3-[2-(3metoxi-fenoxi)-acetilamino]-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético C23H22N2O5ClF 460,888 0,99 CL-3 461,09

174: ácido (3RS){8-cloro-3-[2-(3-cloro-fenoxi)acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il}-acético C22H19N2O4Cl2F 465,307 1,02 CL-3 465

175: ácido (3RS){8-cloro-3-[3-(2-cloro-fenil)propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il}-acético C23H21N2O3Cl2F 463,335 1,01 CL-3 463,07

176: ácido (3RS)[8-cloro-6-fluoro-3-(2-indan-2il-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il]-acético C25H24N2O3ClF 454,928 1,01 CL-3 455,16

177: ácido (3S)[6-Fluoro-3-(1-metil-3-fenetilureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9il]-acético C24H26N3O3F 423,486 0,98 CL-3 429,13

178: ácido (3S){3-[3-(2-cloro-bencil)-1-metilureido]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il}-acético C23H23N3O3ClF 443,905 0,97 CL-3 444,16

179: ácido (3S)[3-(3-bencil-1-metil-ureido)-6fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]acético C23H24N3O3F 409,46 0,94 CL-3 410,12

180: ácido (3S)[3-(benciloxicarbonil-metilamino)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il]-acético C23H23N2O4F 410,444 1,01 CL-3 411,07

181: {ácido (3S)3-[(2-cloro-benciloxicarbonil)metil-amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il}-acético C23H22N2O4ClF 444,889 1,03 CL-3 445,15

182: ácido (3S)(6-Fluoro-3-{[2-(4-metoxi-fenil)acetil]-metil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il)-acético C24H25N2O4F 424,471 0,95 CL-3 425,19

183: ácido (3S)(6-Fluoro-3-{metil-[2-(4metilfenil)-acetil]-amino}-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético C24H25N2O3F 408,472 0,98 CL-3 409,18

184: ácido (3S)(6-Fluoro-3-{[2-(2-metoxi-fenil)acetil]-metil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il)-acético C24H25N2O4F 424,471 0,96 CL-3 425,18

185: ácido (3S){6-Fluoro-3-[(2-indan-2-il-acetil)metil-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il}-acético C26H27N2O3F 434,509 1,01 CL-3 435,16

186: ácido (3S)(3-{[2-(3-cloro-fenil)-acetil]metil-amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il)-acético C23H22N2O3ClF 428,89 0,99 CL-3 429,13

187: ácido (3S)(6-Fluoro-3-{metil-[2-(3metilfenil)-acetil]-amino}-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético C24H25N2O3F 408,472 0,98 CL-3 409,1

188: ácido (3S)(6-Fluoro-3-{[2-(3-metoxi-fenil)acetil]-metil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il)-acético C24H25N2O4F 424,471 0,95 CL-3 425,08

189: ácido (3S)(3-{[2-(2-cloro-fenoxi)-acetil]metil-amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il)-acético C23H22N2O4ClF 444,889 0,97 CL-3 445,38

190: ácido (3S)(3-{[2-(4-cloro-fenoxi)-acetil]metil-amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il)-acético C23H22N2O4ClF 444,889 0,98 CL-3 445,39

191: ácido (3S)(6-Fluoro-3-{[3-(3-metoxi-fenil)propionil]-metil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il)-acético C25H27N2O4F 438,497 0,96 CL-3 439,47

192: ácido (3S)(6-Fluoro-3-{metil-[2-(2metilfenil)-acetil]-amino}-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético C24H25N2O3F 408,472 0,96 CL-3 409,48

193: ácido (3S){3-[(3,3-difenil-propionil)-metilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il}-acético C30H29N2O3F 484,569 1,02 CL-3 485,52

194: ácido (3S)(6-Fluoro-3-{[3-(2-metoxi-fenil)propionil]-metil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il)-acético C25H27N2O4F 438,497 0,97 CL-3 439,45

195: ácido (3S){6-Fluoro-3-[(3-1H-indol-3-ilpropionil)-metil-amino]-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il}-acético C26H26N3O3F 447,508 0,94 CL-3 448,44

196: ácido (3S){3-[(2-benciloxi-acetil)-metilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il}-acético C24H25N2O4F 424,471 0,94 CL-3 425,44

197: ácido (3S){3-[(2,3-difenil-propionil)-metilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il}-acético C30H29N2O3F 484,569 1,04 CL-3 485,53

198: ácido (3S){6-Fluoro-3-[[3-(2-metoxi-fenil)propionil]-(3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético C33H35N2O4F 542,649 1,07 CL-3 543,18

199: ácido (3S){3-[acetil-(3-fenil-propil)-amino]6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9il}-acético C25H27N2O3F 422,498 1,01 CL-3 423,14

200: ácido (3S){3-[3-bencil-(1-ciclopropilmetil)ureido]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il}-acético C26H28N3O3F 449,524 0,99 CL-3 450,2

201: ácido (3S)[3-(benciloxicarbonilciclopropilmetil-amino)-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético C26H27N2O4F 450,508 1,05 CL-3 451,15

202: ácido (3S){3-[ciclopropilmetil-(3-fenilpropionil)-amino]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético C27H29N2O3F 448,536 1,02 CL-3 449,25

203: ácido (3S){3-[ciclopropilmetil-((S)-2-metil3-fenil-propionil)-amino]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético C28H31N2O3F 462,563 1,03 CL-3 463,27

204: ácido (3S)(3-{ciclopropilmetil-[3-(2-metoxifenil)-propionil]-amino}-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético C28H31N2O4F 478,562 1,02 CL-3 479,28

205: ácido (3S)(3-{[2-(3-cloro-fenoxi)-acetil]ciclopropilmetil-amino}-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético C26H26N2O4ClF 484,953 1,03 CL-3 485,2

206: ácido (3S){3-[ciclopropilmetil-(3,3-difenilpropionil)-amino]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético C33H33N2O3F 524,634 1,07 CL-3 525,26

207: ácido (3S){3-[ciclopropilmetil-(2-naftalen1-il-acetil)-amino]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético C30H29N2O3F 484,569 1,04 CL-3 485,26

208: ácido (3S)(3-{benciloxicarbonil-[2-(4trifluorometil-fenoxi)-etil]-amino}-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético C31H28N2O5F4 584,564 1,15 CL-3 585,14

209: ácido (3S)(3-{acetil-[2-(4-trifluorometilfenoxi)-etil]-amino}-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético C25H24N2O4F4 492,468 1,07 CL-3 493,17

210: ácido (3S)(6-Fluoro-3-{propionil-[2-(4trifluorometil-fenoxi)-etil]-amino}-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético C26H26N2O4F4 506,494 1,08 CL-3 507,18

211: ácido (3S)(6-Fluoro-3-{(3-fenil-propionil)[2-(4-trifluorometil-fenoxi)-etil]-amino}1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético C32H30N2O4F4 582,592 1,13 CL-3 583,14

ácido (3S)(6-Fluoro-3-{[3-(2-metoxi-fenil)propionil]-[2-(4-trifluorometil-fenoxi)-etil]amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9il)-acético

ácido (3S){6-Fluoro-3-[(2-fenoxi-etil)-(3fenil-propionil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il}-acético

ácido (3S){6-Fluoro-3-[((S)-2-metil-3-fenilpropionil)-(2-fenoxi-etil)-amino]-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético

ácido (3S){6-Fluoro-3-[[3-(2-metoxi-fenil)propionil]-(2-fenoxi-etil)-amino]-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético

ácido (3S){3-[acetil-(2-fenoxi-etil)-amino]6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9il}-acético

ácido (3S){3-[3-bencil-1-(2-metoxi-etil)ureido]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il}-acético

ácido (3S){3-[benciloxicarbonil-(2-metoxietil)-amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il}-acético

ácido (3S){6-Fluoro-3-[(2-metoxi-etil)-(3fenil-propionil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il}-acético

ácido (3S){6-Fluoro-3-[(2-metoxi-etil)-((S)2-metil-3-fenil-propionil)-amino]-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético

ácido (3S)(6-Fluoro-3-{(2-metoxi-etil)-[3(2-metoxi-fenil)-propionil]-amino}-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético

ácido (3S){3-[[2-(3-cloro-fenoxi)-acetil]-(2metoxi-etil)-amino]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético

ácido (3S){3-[(3,3-difenil-propionil)-(2metoxi-etil)-amino]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético

ácido (3S){6-Fluoro-3-[(2-metoxi-etil)-(2naftalen-1-il-acetil)-amino]-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético

ácido (3S)(6-Fluoro-3-{[(2S)-2-metil-3fenil-propionil]-fenetil-amino}-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético

ácido (3S)(6-Fluoro-3-{[3-(2-metoxi-fenil)propionil]-fenetil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il)-acético

ácido (3S)[3-(acetil-fenetil-amino)-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético

C33H32N2O5F4 612,618

C31H31N2O4F 514,595

C32H33N2O4F 528,622

C32H33N2O5F 544,621

C24H25N2O4F 424,471

C25H28N3O4F 453,512

C25H27N2O5F 454,496

C26H29N2O4F 452,524

C27H31N2O4F 466,551

C27H31N2O5F 482,55

C25H26N2O5ClF 488,941

C32H33N2O4F 528,622

C29H29N2O4F 488,557

C32H33N2O3F 512,623

C32H33N2O4F 528,622

C24H25N2O3F 408,472 1,13 CL-3

1,06 CL-3

1,07 CL-3

1,06 CL-3

0,98 CL-3

0,97 CL-3

0,98 CL-3

1 CL-3

0,98 CL-3

1 CL-3

1,04 CL-3

1,01 CL-3

1,07 CL-3

1,06 CL-3

0,98 CL-3 613,26

515,17

529,26

545,25

425,19

454,26

453,25

467,18

483,19

489,17

529,28

489,24

513,27

529,27

409,16

ácido (3S){6-Fluoro-3-[(2-naftalen-1-ilacetil)-fenetil-amino]-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il}-acético

ácido (3S){6-Fluoro-3-[fenetil-(3-fenilpropionil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il}-acético

ácido (3S)[3-(3-bencil-1-naftalen-1-ilmetilureido)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il]-acético

ácido (3S)[3-(benciloxicarbonil-naftalen-1ilmetil-amino)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il]-acético

ácido (3S){6-Fluoro-3-[naftalen-1-ilmetil(3-fenil-propionil)-amino]-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético

ácido (3S){6-Fluoro-3-[((S)-2-metil-3-fenilpropionil)-naftalen-1-ilmetil-amino]-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético

ácido (3S)(6-Fluoro-3-{[3-(2-metoxi-fenil)propionil]-naftalen-1-ilmetil-amino}-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético

ácido (3S){3-[(3,3-difenil-propionil)naftalen-1-ilmetil-amino]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético

ácido (3S)[3-(acetil-naftalen-1-ilmetilamino)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il]-acético

ácido (3S)[6-Fluoro-3-(naftalen-1-ilmetilpropionil-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il]-acético

ácido (3S){3-[(RS)-2-bencil-3-(2metilfenil)-carbamoil-propionilamino]-6fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}acético

ácido (3S){3-[(RS)-2-bencil-3-(3-metoxifenilcarbamoil)-propionilamino]-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético

ácido (3S){3-[(RS)-2-bencil-3-(4-clorofenilcarbamoil)-propionilamino]-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético

ácido (3S){3-[(RS)-2-bencil-3-(4-fluorobencilcarbamoil)-propionilamino]-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético

[ácido (3S)3-((RS)-2-bencil-3propilcarbamoil-propionilamino)-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético

ácido (3S)[6-Fluoro-3-(3-tiofen-2-ilpropionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il]-acético

C34H31N2O3F 534,629

C31H31N2O3F 498,596

C33H30N3O3F 535,617

C33H29N2O4F 536,601

C34H31N2O3F 534,629

C35H33N2O3F 548,656

C35H33N2O4F 564,655

C40H35N2O3F 610,727

C27H25N2O3F 444,505

C28H27N2O3F 458,531

C32H32N3O4F 541,621

C32H32N3O5F 557,620

C31H29N3O4ClF 562,039

C32H31N3O4F2 559,611

C28H32N3O4F 493,577

C21H21FN2O3S 400,47 1,08 CL-3

1,06 CL-3

1,05 CL-3

1,09 CL-3

1,07 CL-3

1,09 CL-3

1,07 CL-3

1,11 CL-3

1 CL-3

1,01 CL3

0,97 CL-3

1,01 CL-3

0,96 CL-3

0,91 CL-3

0,93 CL-3 535,27

499,2

536,25

537,24

535,25

549,26

565,26

611,21

445,24

459,15

542,22

558,24

562,09

560,21

494,25

400,61 5

244 ácido (3S){3-[3-(3-cloro-isoxazol-5-il)-C20H19ClFN3O4 0,91 CL-3 420,09 propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-419,83 9H-carbazol-9-il}-acético

245 ácido (3S)[6-Fluoro-3-(3-pirimidin-2-il-C21H21FN4O3 0,8 CL-3 397,11 propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-396,41 carbazol-9-il]-acético

246 ácido (3S){6-Fluoro-3-[3-fenil-4-C27H26FN5O4S 0,87 CL-3 536,14 ([1,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-535,59 butirilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il}-acético

247 ácido (3S)[3-(1,3-dibencil-ureido)-6-fluoro-C29H28FN3O3 1,02 CL,3 486,22 1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético 485,55

248 ácido (3S)(3-{acetil-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-C24H24F2N2O3 0,99 CL-3 427,07 amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-426,46 carbazol-9-il)-acético

249 ácido (3S)(3-{acetil-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-C24H24F2N2O3 0,99 CL-3 427,07 amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-426,46 carbazol-9-il)-acético

250 ácido (3S)[3-(3-bencil-1-ciclohexilmetil-C29H34N3O3F 1,06 CL-3 492,26 ureido)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-491,605 carbazol-9-il]-acético

251 ácido (3S)(3-{ciclohexilmetil-[3-(2-metoxi-C31H37N2O4F 1,10 CL-3 521,25 fenil)-propionil]-amino}-6-fluoro-1,2,3,4-520,643 tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético

Síntesis de los precursores e intermedios:

Procedimientos generales para la síntesis de los intermedios de la Estructura 1: R5 R6

N

R1 R2

R3

N

O

R4 OR

Estructura 1, en la que R representa alquilo C1-4

1) N-carbamoilación de un intermedio de la Estructura 2a o 2b:

Se agrega el isocianato apropiado (0,132) y una cantidad catalítica de DMAP a una solución fría a 0 °C de un clorhidrato del intermedio apropiado de la Estructura 2a o 2b (0,11 mmol) y Et3N (0,034 ml, 0,242 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla de reacción se agita a ta durante la noche. A continuación se agrega una mezcla 1:4 (1 ml) de NaHCO3 saturado y H2O. Después de la separación de fases, se extrae la capa ac. tres veces con DCM. Se lavan las fases org. combinadas con ácido cítrico al 10 %. Se evapora el disolvente y se obtiene el derivado de [3-ureido1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato puro de la Estructura 1 por medio de HPLC preparativa con un rendimiento del 8 al 98 %.

En la siguiente Tabla 2 se enumeran los derivados de [3-ureido-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo puro de la Estructura 1, preparado de acuerdo con el procedimiento antes descrito con el correspondiente compuesto de la Estructura 2a o 2b como material de partida.

Tabla 2

Intermedios de la Estructura 1:

derivados de [3-ureido-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3R)-[3-(3-butil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3R)-[3-(3-bencil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3R)-[3-(3-fenetil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3R)-[3-(3-naftalen-1-il-ureido)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3R)-[3-(3-fenilsulfonil-ureido)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3S)-[3-(3-butil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3S)-[3-(3-bencil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3S)-[3-(3-fenetil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3S)-[3-(3-fenilsulfonil-ureido)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3S)-[3-(3-fenil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

Fórmula PM

C21H29N3O3 371,47

C24H27N3O3 405,496

C25H29N3O3 419,523

C27H27N3O3 441,52

C23H25N3O5S 455,534

C21H29N3O3 371,479

C24H27N3O3 405,496

C25H29N3O3 419,523

C23H25N3O5S 455,534

C23H25N3O3 391,47

tR [min] Datos de Procedimiento EM m/z [M+H]+ CL-EM

1,1 CL-2 372,05

1,99 CL-1 406,06

2,15 CL-1 420,04

1,19 CL-2 441,95

1,96 CL-1 454,1

1,08 CL-2 372,16

1,1 CL-2 406,16

1,12 CL-2 420,15

1,09 CL-2 454,16

1,11 CL-2 392,17

En la siguiente Tabla 2a se enumeran otros derivados de [3-ureido-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo de la Estructura 1, preparado de acuerdo con el procedimiento antes descrito con el correspondiente compuesto de la Estructura 2a o 2b como material de partida.

Tabla 2a

Intermedios de la Estructura 1:

derivados de [3-ureido-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9il]-acetato de etilo

(3RS)-[3-(3-bencil-ureido)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il]-acetato de etilo

(3S)-[6-fluoro-3-(3-fenetil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il]-acetato de etilo

(3RS)-[3-(3-bencil-ureido)-8-cloro-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3RS)-[8-cloro-6-fluoro-3-(3-fenetil-ureido)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3S)-[6-fluoro-3-(1-metil-3-fenetil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3S)-{3-[3-(2-cloro-bencil)-1-metil-ureido]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-[3-(3-bencil-1-metil-ureido)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3S)-{3-[3-bencil-(1-ciclopropilmetil)-ureido]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{3-[3-bencil-1-(2-metoxi-etil)-ureido]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

Fórmula PM

C25H28FN3O3 437,51

C25H28N3O3F 437,51

C24H25ClFN3O3 457,93

C25H27ClFN3O3 471,95

C26H30FN3O3 451,53

C25H27ClFN3O3 471,95

C25H28FN3O3 437,51

C28H32FN3O3 477,57

C27H32FN3O4 481,56 (3S)-[3-(3-bencil-1-ciclohexilmetil-ureido)-6-fluoro-1,2,3,4-C31H37N3O3F

tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo 519,655

(3S)-[3-(1,3-dibencil-ureido)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-C29H28FN3O3

carbazol-9-il]-acetato de etilo 513,60

2) Reacción de los intermedios de la Estructura 2a o 2b con cloroformiatos:

Se agrega el cloroformiato apropiado (puro) y una cantidad catalítica de DMAP a una solución fría a 0 °C de un clorhidrato del intermedio apropiado de la Estructura 2a o 2b (0,132 mmol) y Et3N (0,034 ml, 0,242 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla de reacción se agita a ta durante la noche. A continuación se agrega una mezcla 1:4 (1 ml) de

5 NaHCO3 saturado y H2O. Después de la separación de fases, se extrae la capa ac. tres veces con DCM. Se lavan las fases org. combinadas con ácido cítrico al 10 %. Se evapora el disolvente y se obtiene el derivado de (3oxicarbonilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo puro de la Estructura 1 por medio de HPLC preparativa con un rendimiento del 5 al 96 %.

En la siguiente Tabla 3 se enumeran los derivados de 3-oxicarbonilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato

10 de etilo de la Estructura 1, preparado de acuerdo con el procedimiento antes descrito con el correspondiente compuesto de la Estructura 2a o 2b como material de partida.

Tabla 3

Intermedios de la Estructura 1: Fórmula tR [min] Datos de

PM Procedimiento EM m/zderivados de (3-oxicarbonilamino-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de CL-EM etilo

380,98 (3R)-(3-propoxicarbonilamino-1,2,3,4-C20H26N2O4

1,14 CL-2tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo 358,436 [M+Na]+

395,04 (3R)-(3-isobutoxicarbonilamino-1,2,3,4-C21H28N2O4

1,20 CL-2tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo 372,463 [M+Na]+

407,02 (3R)-(3-benciloxicarbonilamino-1,2,3,4-C24H26N2O4

1,17 CL-2tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo 406,48 [M+H]+

(3R)-[3-(2-benciloxi-etoxicarbonilamino)- 473,01

C26H30N2O5

1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato 1,17 CL-2

450,533

de etilo [M+Na]+

(3S)-(3-propoxicarbonilamino-1,2,3,4-C20H26N2O4 381,09

1,12 CL-2

tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo 358,436 [M+Na]+

373,13 (3S)-(3-isobutoxicarbonilamino-1,2,3,4-C21H28N2O4

1,15 CL-2tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo 372,463 [M+H]+

407,2(3S)-(3-benciloxicarbonilamino-1,2,3,4-C24H26N2O4

1,16 CL-2tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo 406,48 [M+H]+

(3S)-[3-(2-benciloxi-etoxicarbonilamino)- 473,14

C26H30N2O5

1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato 1,17 CL-2

450,533

de etilo [M+Na]+ En la siguiente Tabla 3a se enumeran otros derivados de 3-oxicarbonilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)acetato de etilo de la Estructura 1, preparado de acuerdo con el procedimiento antes descrito con el correspondiente

compuesto de la Estructura 2a o 2b como material de partida.

Tabla 3a

Intermedios de la Estructura 1: Fórmula

Derivados de (3-oxicarbonilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-PM carbazol-9-il)-acetato de etilo

(3RS)-(3-benciloxicarbonilamino-6-trifluorometil-1,2,3,4-C25H25N2O4F3 tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo 474,478

(3RS)-(3-benciloxicarbonilamino-8-bromo-6-fluoro-1,2,3,4-C24H24N2O4BrF tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo 503,367

(3RS)-(3-benciloxicarbonilamino-6-fluoro-8-vinil-1,2,3,4-C26H27N2O4F tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo 450,508

(3RS)-(3-benciloxicarbonilamino-6-fluoro-8-metanosulfonil-C25H27N2O6FS 1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato 502,561

(3S)-(3-benciloxicarbonilamino-6-fluoro-8-metil-1,2,3,4-C25H27N2O4F tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo 438,497

(3S)-(3-benciloxicarbonilamino-7-cloro-6-fluoro-1,2,3,4-C24H24ClFN2O4 tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato 458,91

(3S)-(8-alil-3-benciloxicarbonilamino-6-fluoro-1,2,3,4-C27H29N2O4F tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo 464,535

(3R)-(3-benciloxicarbonilamino-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-C24H25N2O4Cl 9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo 440,926

(3S)-[3-(benciloxicarbonil-metil-amino)-6-fluoro-1,2,3,4-C25H27N2O4F tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo 438,494

{(3S)-3-[(2-cloro-benciloxicarbonil)-metil-amino]-6-fluoro-C25H26N2O4ClF 1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo 472,939

(3S)-[3-(benciloxicarbonil-ciclopropilmetil-amino)-6-fluoro-C28H31N2O4F 1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo 478,558

(3S)-(3-{benciloxicarbonil-[2-(4-trifluorometil-fenoxi)-etil]-C33H32N2O5F4amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato 612,614 de etilo

(3S)-{3-[benciloxicarbonil-(2-metoxi-etil)-amino]-6-fluoro-C27H31N2O5F 1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo 482,546

5 3) N-acilación de un intermedio de la Estructura 2a o 2b:

Procedimiento (A):

Se agrega el cloruro de ácido apropiado (0,132 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP a a una solución agitada de un clorhidrato del intermedio apropiado de la Estructura 2a o 2b (0,1a mmol) y Et3N (0,034 ml, 0,242 mmol) en DCM (2 ml) a 0 °C y se mantiene la mezcla de reacción así obtenida con agitación durante la nocje a ta. A 10 continuación se agrega una mezcla 1:4 (1 ml) de NaHCO3 saturado y H2O. Después de la separación de fases, se

extrae la capa ac. tres veces con DCM y se lavan las fases org. combinadas con ácido cítrico al 10 % para separar la DMAP. Se evapora el disolvente y se obtiene el derivado de (3-acilamido-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)acetato de etilo puro de la Estructura 1 por medio de HPLC preparativa con un rendimiento de 10 a 96 %.

Procedimiento (B):

5 Se agrega por goteo una solución de un clorhidrato del intermedio apropiado de la Estructura 2a o 2b (0,075 mmol) y DIEA (0,15 mmol) en una mezcla 4:1 (2 ml) de DMF seca y THF a una solución agitada del ácido carboxílico apropiado (0,113 mmol), HATU (0,15 mmol) y DIEA (0,15 mmol) en una mezcla 4:1 (2 ml) de DMF seca y THF a 0 °C. Se agita la mezcla a ta durante 1 h, o durante la noche, luego se le agrega una solución de NaHCO3. Después de la separación de las fases, se extrae la capa ac. tres veces con DCM. Se evaporan las fases orgánicas

10 combinadas. Se obtiene el derivado de (3-acilamido-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo bruto de la Estructura 1 con > 50 % de rendimiento y se usa como tal en el siguiente paso o se purifica por HPLC preparativa para dar el derivado de (3-acilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo puro de la Estructura 1 con dell 13 al 95 % de rendimiento.

En la siguiente Tabla 4 se enumeran los derivados de (3-acilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de

15 etilo de la Estructura 1, preparado de acuerdo con los procedimientos (A) o (B) antes mencionados con el correspondiente compuesto de la Estructura 2a o 2b como material de partida.

Tabla 4

Intermedios de la Estructura 1: Derivados de (3-acilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il)-acetato de etilo: Fórmula PM tR [min] Procedimiento CL-EM Datos de EM m/z [M+H]+

(3R)-(3-benzoilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9il)-acetato de etilo: C23H24N2O3 376,455 1,11 CL-2 399,00 [M+Na]+

428,93

(3R)-[3-(2-fenoxi-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-

C24H26N2O4 406,48 1,13 CL-2

carbazol-9-il]-acetato de etilo

[M+Na]+

(3R)-(3-fenilacetilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol9-il)-acetato de etilo (3R)-[3-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il]-acetato de etilo (3R)-[3-(3-fenil-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il]-acetato de etilo (3R)-[3-(2-benciloxi-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il]-acetato de etilo: C24H26N2O3 390,481 C22H24N2O3S 396,51 C25H28N2O3 404,508 C25H28N2O4 420,507 1,11 1,09 1,13 1,14 CL-2 CL-2 CL-2 CL-2 412,97 [M+Na]+ 396,98 427,03 [M+Na]+ 421,07

(3R)-[3-(3-metil-butirilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il]-acetato de etilo: C21H28N2O3 356,464 1,09 CL-2 357,1

(3R)-[3-(3-ciclopentil-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo (3R)-(3-decanoilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol9-il)-acetato de etilo (3S)-[3-(2-fenoxi-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il]-acetato de etilo: C24H32N2O3 396,529 C26H38N2O3 426,599 C24H26N2O4 406,48 1,17 CL-2 1,28 CL-2 1,03 CL-2 397,05 449,01 [M+Na]+ 407,23

(3S)-(3-fenilacetilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol9-il)-acetato de etilo

(3S)-[3-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il]-acetato de etilo

(3S)-[3-(3-fenil-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il]-acetato de etilo

(3S)-[3-(2-benciloxi-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il]-acetato de etilo

(3S)-[3-(3-metil-butirilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il]-acetato de etilo

(3S)-[3-(3-ciclopentil-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3S)-(3-decanoilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol9-il)-acetato de etilo

(3S)-(3-butirilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)acetato de etilo

(3S)-(3-heptanoilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol9-il)-acetato de etilo

(3R)-[6-fluoro-3-(2-fenoxi-acetilamino)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3R)-(6-fluoro-3-fenilacetilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il)-acetato de etilo

(3R)-[6-Fluoro-3-(3-fenil-propionilamino)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3R)-{3-[2-(4-Cloro-fenil)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3R)-{6-fluoro-3-[2-(4-metoxi-fenil)-acetilamino]-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3R)-[6-fluoro-3-(2-p-tolil-acetilamino)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3R)-{3-[2-(3,4-dicloro-fenil)-acetilamino]-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3R)-{3-[2-(3-cloro-fenil)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

C24H26N2O3 390,481

C22H24N2O3S 396,51

C25H28N2O3 404,508

C25H28N2O4 420,507

C21H28N2O3 356,464

C24H32N2O3 396,529

C26H38N2O3 426,599

C20H26N2O3 342,437

C23H32N2O3 384,518

C24H25N2O4F 424,471

C24H25N2O3F 408,472

C25H27N2O3F 422,498

C24H24N2O3ClF 442,917

C25H27N2O4F 438,497

C25H27N2O3F 422,498

C24H23N2O3Cl2F 477,362

C24H24N2O3ClF 442,917 1,1

1,1

1,13

1,14

1,1

1,18

1,15

1,07

1,18

1,15

1,12

1,15

1,18

1,12

1,14

1,18

1,16 CL-2

CL-2

CL-2 391,13

405,12

421,09

357,13

397,16

427,32

343,15

385,18

425,28

409,28

423,27

443,21

439,2

423,34

477,22

443,28

(3R)-{6-fluoro-3-[2-(4-trifluorometil-fenil)-acetilamino]-C25H24N2O3F4

1,17 CL-2 477,29

1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo 476,469

(3R)-{3-[2-(4-cloro-fenoxi)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3R)-[6-fluoro-3-(2-p-toliloxi-acetilamino)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3R)-{3-[2-(2-cloro-fenoxi)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3R)-{3-[2-(3-cloro-fenoxi)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3R)-{6-fluoro-3-[3-(4-metoxi-fenil)-propionilamino]1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3R)-[6-fluoro-3-(3-p-tolil-propionilamino)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3R)-{3-[3-(4-cloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3R)-{3-[3-(2-cloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3R)-{3-[3-(3-cloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{3-[2-(4-cloro-fenil)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{6-fluoro-3-[2-(4-metoxi-fenil)-acetilamino]-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-[6-fluoro-3-(2-p-tolil-acetilamino)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3S)-[6-fluoro-3-(2-fenoxi-acetilamino)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3S)-[6-fluoro-3-(3-fenil-propionilamino)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3S)-{3-[2-(4-cloro-fenoxi)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-[6-fluoro-3-(2-p-toliloxi-acetilamino)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

C24H24N2O4ClF 458,916

C25H27N2O4F 438,497

C24H24N2O4ClF 458,916

C26H29N2O4F 452,524

C26H29N2O3F 436,525

C25H26N2O3ClF 456,943

C24H24N2O3ClF 442,917

C25H27N2O4F 438,497

C25H27N2O3F 422,498

C24H25N2O4F 424,471

C25H27N2O3F 422,498

C24H24N2O4ClF 458,916

C25H27N2O4F 438,497 1,18

1,18

1,17

1,18

1,14

1,17

1,18

1,17

1,15

1,12

1,15

1,14

1,17

1,18 CL-2

CL-2

CL-2 459,28

439,27

459,21

453,26

437,26

457,2

443,21

439,33

423,27

425,28

423,27

459,21

439,27

(3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-metoxi-fenil)-propionilamino]1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-[6-fluoro-3-(3-p-tolil-propionilamino)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3S)-{3-[3-(4-cloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{3-[3-(2-cloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{3-[3-(3-cloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{3-[3-(3,4-difluoro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{6-fluoro-3-[3-(3-metoxi-fenil)-propionilamino]1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{6-fluoro-3-[3-(2-metoxi-fenil)-propionilamino]1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-[3-(2,3-difenil-propionilamino)-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3S)-[3-(3,3-difenil-propionilamino)-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3S)-{3-[4-(4-bromo-fenil)-4-oxo-butirilamino]-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-[6-fluoro-3-(4-oxo-4-fenil-butirilamino)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3S)-{6-Fluoro-3-[4-(4-metanosulfonil-fenil)-4-oxobutirilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}acetato de etilo

(3S)-[6-fluoro-3-(2-indan-2-il-acetilamino)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}acetato de etilo

(3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-hidroxi-fenil)-propionilamino]1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{6-fluoro-3-[3-(3-hidroxi-fenil)-propionilamino]1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

C26H29N2O4F 452,524

C26H29N2O3F 436,525

C25H26N2O3ClF 456,943

C25H25N2O3F3 458,479

C26H29N2O4F 452,524

C31H31N2O3F 498,596

C26H26N2O4BrF 529,404

C26H27N2O4F 450,508

C27H29N2O6FS 528,599

C27H29N2O3F 448,536

C26H29FN2O5 468,52

C25H27FN2O4 438,49

C25H27FN2O5 439,49 1,14

1,17

1,18

1,17

1,14

1,16

1,21

1,2

1,17

1,12

1,07

1,18

1,08

1,07

1,08 CL-2

CL-2

CL-3

CL-3 453,33

437,33

457,27

459,28

453,33

499,39

531,25

451,25

529,31

449,31

469,04

439,06

(3S)-{6-fluoro-3-[3-(2-hidroxi-fenil)-propionilamino]1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{3-[(2,3-dihidro-1H-indol-2-carbonil)-amino]-6fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-[6-fluoro-3-(3-1H-indol-3-il-propionilamino)-1,2,3,4

tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3S)-[3-(3-1H-benzoimidazol-2-il-propionilamino)-6fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato etilo: de

(3S)-[3-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-propionilamino)-6fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato etilo: de

(3S)-{6-fluoro-3-[(1H-indol-2-carbonil)-amino]-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-[6-fluoro-3-(3-piridin-3-il-propionilamino)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3S)-{3-[2-(4-terc-butil-fenil)-acetilamino]-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{6-fluoro-3-[2-(4-trifluorometil-fenil)-acetilamino]1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{6-fluoro-3-[2-(3-trifluorometil-fenil)-acetilamino]1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{6-fluoro-3-[2-(4-trifluorometil-fenoxi)-acetilamino]1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-[6-fluoro-3-(3-naftalen-2-il-acriloilamino)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3S)-[6-fluoro-3-(3-naftalen-2-il-propionilamino)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3S)-{6-fluoro-3-[metil-(3-fenil-propionil)-amino]-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-(3-{[2-(4-cloro-fenil)-acetil]-metil-amino}-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo

(3S)-{6-fluoro-3-[etil-(3-fenil-propionil)-amino]-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-(3-{[2-(4-cloro-fenil)-acetil]-etil-amino}-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo

C25H27FN2O6 440,49

C25H26FN3O3 435,49

C27H28FN3O3 461,53

C26H27FN4O3 462,52

C26H27FN2O5 466,5

C25H24FN3O3 433,47

C24H26FN3O3 423,48

C28H33FN2O3 464,57

C25H24F4N2O3 476,46

C25H24F4N2O4 492,46

C29H27FN2O3 470,53

C29H29FN2O3 472,55

C26H29FN2O3 436,52

C25H26ClFN2O3 456,94

C27H31FN2O3 450,55

C26H28ClFN2O3 470,96

n. d.: CL-3

1,14: CL-3

1,15: CL-3

0,86: CL-3

1,15: CL-3

n. d.: CL-3

n. d.: CL-3,

n. d.: CL-3

n. d.: CL-3

1,26: CL-2

n. d.: CL-3,

1,29: CL-2

1,27: CL-2

1,08: CL-3

1,09: CL-3

1,09: CL-3

1,1: CL-3

n. d.

436,08

462,05

463,09

467,03

n.: d.

n.: d.

n.: d.

n.: d.

477,04

n. d.

471,05

473,08

437,28

473,08

451,23

471,22

(3S)-{6-fluoro-3-[propil-(3-fenil-propionil)-amino]-C28H33FN2O3 1,11 CL-3 465,23 1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo 464,57

(3S)-(3-{[2-(4-cloro-fenil)-acetil]-propil-amino}-6-fluoro-C27H30ClFN2O 484,99 1,12 CL-3 485,20 1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo

En la siguiente Tabla 4a se enumeran otros derivados de (3-acilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo de la Estructura 1, preparado de acuerdo con los procedimientos (A) o (B) antes mencionados con el correspondiente compuesto de la Estructura 2a o 2b como material de partida.

Tabla 4a

Intermedios de la Estructura 1:

Derivados de (3-acilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il)-acetato de etilo

(3S)-{3-[3-(2,4-dimetoxi-fenil)-propionilamino]-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-[6-fluoro-3-(3-naftalen-1-il-propionilamino)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3RS)-{6-fluoro-3-[2-(2-metoxi-fenoxi)-acetilamino]-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3RS)-{6-fluoro-3-[3-(2-metilfenil)-propionilamino]-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3RS)-{6-fluoro-3-[3-(3-metilfenil)-propionilamino]-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3RS)-{6-fluoro-3-[3-(3-metoxi-fenil)-propionilamino]1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3RS)-{6-fluoro-3-[2-(3-metoxi-fenoxi)-acetilamino]-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3RS)-{6-fluoro-3-[2-(2-metilfenoxi)-acetilamino]-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{3-[3-(2,5-dimetoxi-fenil)-propionilamino]-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-propionilamino]1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{3-[3-(2,6-dicloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{3-[3-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-propionilamino]-6fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-metilsulfanil-fenil)-propionilamino]1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-iodo-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-isopropil-fenil)-propionilamino]1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{6-fluoro-3-[3-(3-trifluorometil-fenil)-propionilamino]1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{3-[3-(2,4-dicloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-fluoro-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{3-[3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-propionilamino]-6fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{3-[3-(4-etil-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

Fórmula PM

C27H31N2O5F 482,546

C29H29N2O3F 472,555

C25H27N2O5F 454,493

C26H29N2O3F 436,522

C26H29N2O4F 452,521

C25H27N2O5F 454,493

C25H27N2O4F 438,494

C22H31N2O5F 482,546

C26H26N2O3F4 490,492

C25H25N2O3Cl2F 491,385

C27H25N2O3F7 558,489

C26H29N2O3FS 468,588

C25H26N2O3FI 548,387

C28H33N2O3F 464,575

C26H26N2O3F4 490,492

C25H25N2O3Cl2F 491,385

C25H26N2O3F2 440,485

C27H25N2O3F7 558,489

C27H31N2O3F 450,548

(3S)-{6-fluoro-3-[3-(3-iodo-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-metanosulfonil-fenil)-propionilamino]1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{3-[3-(2,3-dimetoxi-fenil)-propionilamino]-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{3-[3-(2-bromo-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{6-fluoro-3-[3-(3-trifluorometoxi-fenil)-propionilamino]1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{3-[3-(2,4-dimetil-fenil)-propionilamino]-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{3-[3-(3-bromo-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{3-[3-(3-terc-butoxicarbonilamino-fenil)propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9il}-acetato de etilo

(3S)-{6-fluoro-3-[(S)-3-(4-fluoro-fenil)-2-fenilpropionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{6-fluoro-3-[(S)-3-(4-metoxi-fenil)-2-fenilpropionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{6-fluoro-3-[3-(2-fluoro-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-(6-fluoro-3-{[(2RS)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2carbonil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)acetato de etilo

(3S)-(6-fluoro-3-{[(2RS)-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carbonil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol9-il)-acetato de etilo

(3S)-(6-fluoro-3-{(2RS)-2-[(4-fluoro-fenilcarbamoil)-metil]-3fenil-propionilamino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)acetato de etilo

(3S)-{3-[(2RS)-2-bencil-3,3-dimetil-butirilamino]-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-(3-{[(3RS)-chroman-3-carbonil]-amino}-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo

(3S)-{6-fluoro-3-[3-(3-fluoro-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-(6-fluoro-3-{[(1R,2R)-2-fenil-ciclopropanecarbonil]amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo

(3S)-{6-fluoro-3-[(2R)-2-metil-3-fenil-propionilamino]1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-[3-(2,2-dimetil-3-fenil-propionilamino)-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

C25H26N2O3FI 548,387

C26H29N2O5FS 500,586

C27H31N2O5F 482,546

C25H26N2O3BrF 501,391

C26H26N2O4F4 506,491

C27H31N2O3F 450,548

C25H26N2O3BrF 501,391

C30H36N3O5F 537,626

C31H30N2O3F2 516,582

C32H33N2O4F 528,618

C25H26N2O3F2 440,485

C27H29N2O3F 448,533

C28H31N2O4F 478,558

C33H33N3O4F2 573,634

C29H35N2O3F 478,602

C26H27N2O4F 450,505

C25H26N2O3F2 440,485

C26H27N2O3F 434,506

C26H29N2O3F 436,522

C27H31N2O3F 450,552 450,548

(3S)-[6-fluoro-3-(3-metil-3-fenil-butirilamino)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3S)-{6-fluoro-3-[(3S)-3-fenil-butirilamino]-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-[3-(2-benciloxi-acetilamino)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3S)-[6-fluoro-3-(4-fenil-butirilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il]-acetato de etilo

(3S)-{3-[(2R,3R)-2,3-dihidroxi-3-(2-metoxi-fenilcarbamoil)propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9il}-acetato de etilo

(3RS)-{8-cloro-6-fluoro-3-[3-(2-metilfenil)-propionilamino]1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3RS)-{8-cloro-6-fluoro-3-[2-(2-metoxi-fenoxi)-acetilamino]1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3RS)-{8-cloro-6-fluoro-3-[3-(3-hidroxi-fenil)propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3RS)-{8-cloro-6-fluoro-3-[3-(3-metoxi-fenil)propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3RS)-{8-cloro-6-fluoro-3-[3-(3-metilfenil)-propionilamino]1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3RS)-{8-cloro-6-fluoro-3-[3-(2-hidroxi-fenil)propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3RS)-[8-cloro-6-fluoro-3-(3-fenil-propionilamino)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3RS)-{8-cloro-6-fluoro-3-[3-(2-metoxi-fenil)propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3RS)-{8-cloro-3-[3-(3-cloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3RS)-[8-cloro-6-fluoro-3-(3-1H-indol-3-il-propionilamino)1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3RS)-{8-cloro-3-[2-(2-cloro-fenoxi)-acetilamino]-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3RS)-{8-cloro-6-fluoro-3-[2-(2-metilfenil)-oxi-acetilamino]1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3RS)-[3-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-propionilamino)-8-cloro-6fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3RS)-{8-cloro-6-fluoro-3-[2-(3-metoxi-fenoxi)-acetilamino]1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3RS)-{8-cloro-3-[2-(3-cloro-fenoxi)-acetilamino]-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3RS)-{8-cloro-3-[3-(2-cloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

C27H31N2O3F 450,548

C26H29N2O3F 436,522

C25H27N2O4F 438,494

C26H29N2O3F 436,522

C27H30N3O7F 527,543

C26H28N2O3ClF 470,967

C25H26N2O5ClF 488,938

C25H26N2O4ClF 472,939

C26H28N2O4ClF 486,966

C22H28N2O3ClF 470,967

C25H26N2O4ClF 472,939

C25H26N2O3ClF 456,94

C26H28N2O4ClF 486,966

C25H25N2O3Cl2F 491,385

C27H27N3O3ClF 495,977

C24H23N2O4Cl2F 493,357

C25H26N2O4ClF 472,939

C26H26N2O5ClF 500,949

C25H26N2O5ClF 488,938

C24H23N2O4Cl2F 493,357

C25H25N2O3Cl2F 491,385

(3RS)-[8-cloro-6-fluoro-3-(2-indan-2-il-acetilamino)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo

(3S)-(6-fluoro-3-{[2-(4-metoxi-fenil)-acetil]-metil-amino}1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo

(3S)-(6-fluoro-3-{metil-[2-(4-metilfenil)-acetil]-amino}1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo

(3S)-(6-fluoro-3-{[2-(2-metoxi-fenil)-acetil]-metil-amino}1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo

(3S)-{6-fluoro-3-[(2-indan-2-il-acetil)-metil-amino]-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-(3-{[2-(3-cloro-fenil)-acetil]-metil-amino}-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo

(3S)-(6-fluoro-3-{metil-[2-(3-metilfenil)-acetil]-amino}1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo

(3S)-(6-fluoro-3-{[2-(3-metoxi-fenil)-acetil]-metil-amino}1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo

(3S)-(3-{[2-(2-cloro-fenoxi)-acetil]-metil-amino}-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo

(3S)-(3-{[2-(4-cloro-fenoxi)-acetil]-metil-amino}-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo

(3S)-(6-fluoro-3-{[3-(3-metoxi-fenil)-propionil]-metil-amino}1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo

(3S)-(6-fluoro-3-{metil-[2-(2-metilfenil)-acetil]-amino}1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo

(3S)-{3-[(3,3-difenil-propionil)-metil-amino]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-(6-fluoro-3-{[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-metil-amino}1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo

(3S)-{6-fluoro-3-[(3-1H-indol-3-il-propionil)-metil-amino]1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{3-[(2-benciloxi-acetil)-metil-amino]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{3-[(2,3-difenil-propionil)-metil-amino]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{6-fluoro-3-[[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-(3-fenilpropil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{3-[acetil-(3-fenil-propil)-amino]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{3-[ciclopropilmetil-(3-fenil-propionil)-amino]-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{3-[ciclopropilmetil-((S)-2-metil-3-fenil-propionil)amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-(3-{ciclopropilmetil-[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato

C27H28N2O3ClF 482,978

C26H29N2O4F 452,521

C22H29N2O3F 436,522

C26H29N2O4F 452,521

C28H31N2O3F 462,559

C25H26N2O3ClF 456,94

C26H29N2O3F 436,522

C26H29N2O4F 452,521

C25H26N2O4ClF 472,939

C27H31N2O4F 466,547

C26H29N2O3F 436,522

C32H33N2O3F 512,619

C27H31N2O4F 466,547

C28H30N3O3F 475,558

C26H29N2O4F 452,521

C32H33N2O3F 512,619

C35H39N2O4F 570,699

C27H31N2O3F 450,548

C29H33N2O3F 476,586

C30H35N2O3F 490,613

C30H35N2O4F 506,612

de etilo

(3S)-(3-{[2-(3-cloro-fenoxi)-acetil]-ciclopropilmetil-amino}-6fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo

(3S)-{3-[ciclopropilmetil-(3,3-difenil-propionil)-amino]-6fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{3-[ciclopropilmetil-(2-naftalen-1-il-acetil)-amino]-6fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-(3-{acetil-[2-(4-trifluorometil-fenoxi)-etil]-amino}-6fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo

(3S)-(6-fluoro-3-{propionil-[2-(4-trifluorometil-fenoxi)-etil]amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo

(3S)-(6-fluoro-3-{(3-fenil-propionil)-[2-(4-trifluorometilfenoxi)-etil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)acetato de etilo

(3S)-(6-fluoro-3-{[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-[2-(4trifluorometil-fenoxi)-etil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il)-acetato de etilo

(3S)-{6-fluoro-3-[(2-fenoxi-etil)-(3-fenil-propionil)-amino]1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{6-fluoro-3-[((S)-2-metil-3-fenil-propionil)-(2-fenoxietil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{6-fluoro-3-[[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-(2-fenoxi-etil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{3-[acetil-(2-fenoxi-etil)-amino]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{6-fluoro-3-[(2-metoxi-etil)-(3-fenil-propionil)-amino]1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{6-fluoro-3-[(2-metoxi-etil)-((S)-2-metil-3-fenilpropionil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}acetato de etilo

(3S)-(6-fluoro-3-{(2-metoxi-etil)-[3-(2-metoxi-fenil)propionil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)acetato de etilo

(3S)-{3-[[2-(3-cloro-fenoxi)-acetil]-(2-metoxi-etil)-amino]-6fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{3-[(3,3-difenil-propionil)-(2-metoxi-etil)-amino]-6fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{6-fluoro-3-[(2-metoxi-etil)-(2-naftalen-1-il-acetil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-(6-fluoro-3-{[(2S)-2-metil-3-fenil-propionil]-fenetilamino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo

(3S)-(6-fluoro-3-{[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-fenetilamino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo

(3S)-[3-(acetil-fenetil-amino)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il]-acetato de etilo

C28H30N2O4ClF 513,003

C35H37N2O3F 552,684

C32H33N2O3F 512,619

C27H28N2O4F4 520,518

C28H30N2O4F4 534,544

C34H34N2O4F4 610,642

C35H36N2O5F4 640,668

C33H35N2O4F 542,645

C34H37N2O4F 556,672

C34H37N2O5F 572,671

C26H29N2O4F 452,521

C28H33N2O4F 480,574

C29H35N2O4F 494,601

C29H35N2O5F 510,6

C27H30N2O5ClF 516,991

C34H37N2O4F 556,672

C31H33N2O4F 516,607

C34H37N2O3F 540,673

C34H37N2O4F 556,672

C26H29N2O3F 436,522

(3S)-{6-fluoro-3-[(2-naftalen-1-il-acetil)-fenetil-amino]-C36H35N2O3F 1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo 562,679

(3S)-{6-fluoro-3-[fenetil-(3-fenil-propionil)-amino]-1,2,3,4-C33H35N2O3F tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo 526,646

(3S)-[3-(3-bencil-1-naftalen-1-ilmetil-ureido)-6-fluoro-C35H34N3O3F 1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo 563,667

(3S)-[3-(benciloxicarbonil-naftalen-1-ilmetil-amino)-6-fluoro-C35H31N2O4F 1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo 564,651

(3S)-{6-fluoro-3-[naftalen-1-ilmetil-(3-fenil-propionil)-amino]-C36H35N2O3F 1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo 562,679

(3S)-{6-fluoro-3-[((S)-2-metil-3-fenil-propionil)-naftalen-1-C37H37N2O3Filmetil-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato 576,706 de etilo

(3S)-(6-fluoro-3-{[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-naftalen-1-C37H37N2O4F ilmetil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato 592,705 de etilo

(3S)-{3-[(3,3-difenil-propionil)-naftalen-1-ilmetil-amino]-6-C42H39N2O3F fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo 638,777

(3S)-[3-(acetil-naftalen-1-ilmetil-amino)-6-fluoro-1,2,3,4-C29H29N2O3F tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo 472,555

(3S)-[6-fluoro-3-(naftalen-1-ilmetil-propionil-amino)-1,2,3,4-C30H31N2O3F tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo 486,581

(3S)-{6-fluoro-3-[3-fenil-4-([1,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-C29H30FN5O4Sbutirilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de 563,64 etilo

(3S)-[6-fluoro-3-(3-tiofen-2-il-propionilamino)-1,2,3,4-C23H25FN2O3S tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo 428,012

(3S)-{3-[3-(3-cloro-isoxazol-5-il)-propionilamino]-6-fluoro-C22H23ClFN3O4 1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo 447,88

(3S)-[6-Fluoro-3-(3-pirimidin-2-il-propionilamino)-1,2,3,4-C23H25FN4O3 tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo 424,46

(3S)-(3-{acetil-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-amino}-6-fluoro-C26H28F2N2O3 1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo 454,51

(3S)-(3-{acetil-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-amino}-6-fluoro-C26H28F2N2O3 1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo 454,51

(3S)-(3-{ciclohexilmetil-[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-amino}-C33H41N2O4F 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo 548,693

Procedimiento general para la preparación de los intermedios de la Estructura 1, en la cual R4 representa alquilo C1-5

o alilo

A una solución agitada y desgasificada de un derivado de (3-amino-8-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)acetato de etilo apropiadamente protegido de la Estructura 2c (0,2 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,02 mmol, 0,1 eq.) en DMF 5 seca (1,5 ml) se agrega en atmósfera inerte el tetraalquilestaño C1-5 o aliltrialquilestaño, respectivamente (0,22 mmol, 1,1 eq.). Se deja que la mezcla de reacción en agitación durante la noche a 110 °C. Después del enfriamiento a ta, se agrega acetonitrilo (1 ml) y heptano (1 ml). Se lava la fase de acetonitrilo /DMF tres veces con heptano. A continuación se agrega agua y se extrae la fase ac. así obtenida dos veces con AcOEt. Se lavan las capas org. combinadas con salmuera y se secan sobre Na2SO4. La evaporación del disolvente da el derivado protegido de (3

10 amino-8-alquil C1-5-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo o el derivado de (3-amino-8-alil-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo de la Estructura 1, respectivamente.

Intermedios de la Estructura I en los cuales R4 representa alquilo C1-5 o alilo: Se obtiene (3S)-(3-benciloxicarbonilamino-6-fluoro-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo con rendimiento cuantitativo en forma de aceite amarillo. tR = 1,09 min (CL-3), ESI-EM (pos.): m/z 439,15 [M+H]+.

Se obtiene 3S)-(3-benciloxicarbonilamino-6-fluoro-8-alil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo con rendimiento cuantitativo en forma de aceite amarillo. tR = 1,11 min (CL-3), ESI-EM (pos.): m/z 465,22 [M+H]+.

5 Procedimiento general para la preparación de los intermedios de la Estructura 1 en los que R4 representa vinilo

Se agita a reflujo, durante 4 horas, una suspensión de un derivado apropiadamente protegido de (3-amino-8-bromo1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo de la estructura 2c (0,4 mmol), complejo anhídrido vinilbórico piridina (0,22 mmol, 0,56 eq.) Pd(PPh3)4 (23 mg, 0,02 mmol, 0,05 eq.) y K2CO3 (55 mg, 0,4 mmol, 1 eq.) en 1 ml de (DME/ H2O). Se agrega agua y se extrae la fase acuosa así obtenida tres veces con AcOEt. Se secan las fases

10 orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtran y se concentra al vacío. Se purifica el producto bruto por FC (heptano/ AcOEt, 3:1) para dar los derivados de (3-amino-8-vinil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo de la Estructura 1.

Intermedios de la Estructura I en los que R4 representa vinilo:

Se obtiene (3S)-(3-benciloxicarbonilamino-6-fluoro-8-vinil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo con el 15 87 % de rendimiento en forma de sólido blanco. tR = 1,11 min (CL-3), ESI-EM (pos.): m/z 451,13 [M+H]+.

Procedimiento general para la preparación de los intermedios de la Estructura 1 en la que R4 representa alquilsulfonilo C1-6

Se calienta una solución de un derivado de 3-amino-8-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo de la estructura 2c adecuadamente preotegido (0,238 mmol), yoduro cuproso (204 mg, 1,073 mmol, 4,5 eq.) y 20 metanosulfinato de sodio (129 mg, 1,073 mmol, 4,5 eq.) en NMP desgasificada (5 ml) en atmósfera inerte a 140 °C durante la noche. A continuación, se diluye la mezcla con heptano (5 ml) y AcOEt (5 ml) y se la filtra sobre un lecho de gel de sílice con AcOEt como eluyente. Se separa el disolvente al vacío y se disuelve el residuo en AcOEt y H2O. Se separan las fases y se extrae la fase ac. con AcOEt. Se lavan las fases org. combinadas con salmuera y H2O, se secan sobre Na2SO4 y se concentra al vacío para dar el correspondiente derivado de (3-amino-8-metanosulfonil

25 1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo de la Estructura 1.

Intermedio de la estructura 1 en la que R4 representa alquilsulfonilo C1-6

Se obtiene (3RS)-(3-benciloxicarbonilamino-6-fluoro-8-metanosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo con rendimiento cuantitativo en forma de sólido marrón. tR = 1,04 min (CL-3), ESI-EM (pos.): m/z 503,12 [M+H]+.

Procedimientos generales para la preparación de los intermedios de la Estructura 2a:

R5

30 OR

Estructura 2a: R5 " H

2b: R5= H

Procedimiento (A)

Paso A) 4-nitrobencenosulfonilación de un intermedio de la Estructura 2b para dar un derivado de [3-(4-nitro35 bencensulfonilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo de la Estructura 3a:

Se agrega una cantidad catalítica de DMAP y cloruro de p-nitrobencenosulfonilo (223 mg, 1,01 mmol) a una solución agitada helada del clorhidrato del derivado (3-amino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato apropiado de la Estructura 2b (0,92 mmol) y piridina (0,96 ml, 11,9 mmol) en DCM. Se deja calentar la mezcla de reacción a ta y se continúa agitando durane la noche. A continuación se inactiva la reacción mediante la adición de H2O y una solución

40 sat. de NaHCO3. Después de la separación de fases se extrae la fase ac. con DCM. Se secan las fases org. combinadas sobre Na2SO4, se filtran y se evapora el disolvente hasta sequedad. Se filtra el producto bruto a través de un tapón de gel de sílice (heptano /AcOEt, 2:1) para dar el intermedio buscado de la Estructura 3a.

Intermedio de la Estructura 3a: Se obtiene (3S)-[6-fluoro-3-(4-nitro-bencenosulfonilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il]-acetato de etilo con el 71 % de rendimiento en forma de sólido amarillo. tR = 1,05 min (CL-3), ESI-EM (pos.): m/z 476,12 [M+H]+.

Paso B) N-sustitución de un intermedio 4-nitro-bencensulfonamida de la Estructura 3a para dar los intermedios de la 5 Estructura 3b:

Siguiendo un procedimiento descrito en la bibliografía (Peña, C. y col. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2783-2787), se calienta una suspensión agitada del intermedio apropiado de la Estructura 3a (0,21 mmol), K2CO3 (291 mg, 2,1 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (6,78 mg, 0,021 mmol) en tolueno (2 ml) a 70 °C durante 30 min antes de agregar el correspondiente reactivo de alquilación R5-L (0,841 mmol). Se continúa agitando la mezcla de reacción a

10 70 °C durante la noche, se la enfría a ta, y se la trata con una solución sat. de NH4Cl. Después de la separación de las fases, se extrae la capa ac. tres veces con DCM. Se secan las fases org. combinadas sobre Na2SO3, se las filtra y se evapora el disolvente hasta sequedad, para dar el correspondiente intermedio de la Estructura 3b con rendimiento cuantitativo.

En la siguiente Tabla 5 se enumeran los intermedios de la Estructura 3b, preparados de acuerdo con el 15 procedimiento antes mencionado.

Tabla 5

Intermedios de la Estructura 3b Fórmula tR [min] Datos de EM Met, m/z [M+H]+ PM

(3S)-{6-fluoro-3-[metil-(4-nitro-bencensulfonil)-amino]-1,2,3,4-C23H24N3O6F

1,09 (CL-3) 490,05

tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo 489,52

(3S)-{6-fluoro-3-[etil-(4-nitro-bencensulfonil)-amino]-1,2,3,4-C24H26N3O6FS 1,11

504,15

tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo 503,549 CL-3

(3S)-{6-fluoro-3-[propil-(4-nitro-bencensulfonil)-amino]-1,2,3,4-C25H28N3O6FS 1,13

518,23

tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo 517,576 CL-3

En la siguiente Tabla 5a se enumeran otros intermedios de la Estructura 3b, preparados de acuerdo con el procedimiento antes mencionado.

Tabla 5a

Intermedios de la Estructura 3b Fórmula tR [min] Datos de Procedimiento EM m/zPM [M+H]+

(3S)-{6-fluoro-3-[(4-nitro-bencensulfonil)-(3-fenil-propil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo: C31H32N3O6FS 593,674 1,16 CL-3 594,12

(3S){-3-[ciclopropilmetil-(4-nitro-bencensulfonil)-amino]6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo: C26H28N3O6FS 529,587 1,12 CL-3 530,02

(3S)-(6-fluoro-3-{(4-nitro-bencensulfonil)-[2-(3trifluorometil-fenoxi)-etil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il)-acetato de etilo: C31H29N3O7F4S 663,643 1,17 CL-3 664,17

(3S)-{6-fluoro-3-[(4-nitro-bencensulfonil)-(2-fenoxi-etil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo: C30H30N3O7FS 595,646 1,14 CL-3 596,18

(3S)-{6-fluoro-3-[(2-metoxi-etil)-(4-nitro-bencensulfonil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo: C25H28N3O7FS 533,575 1,09 CL-3 534,16

20

Paso C) Escisión del grupo 4-nitro-bencenosulfonilo para dar un intermedio de la Estructura 2a:

De manera análoga a la bibliografía (Miller, S. C.; Scanlan, T. S. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 2301-2302), se agrega ácido mercaptoacético (0,019 ml, 0,267 mmol) y DBU (0,081 ml, 0,53 mmol) a una solución agitada de un intermedio de la Estructura 3b (0,179 mmol) en DMF seco (2 ml). Se deja agitar la mezcla de reacción durante la

5 noche y luego a ta, se agrega una solución de Na2CO3, H2O y DCM. Después de la separación de las fases, se extrae la capa org. dos veces con una solución sat. de Na2CO3 y dos veces con H2O. Se lavan las fases org. combinadas con solución salina y se las seca sobre Na2SO4. Después de la fitlración, se evapora el disolvente y se purifica el residuo por tlc preparativa en gel de sílice (DCM/ MeOH/NH4OH, 90:10:1) para dar el intermedio deseado de la Estructura 2a con un rendimiento del 30 – 40 %.

10 En la Tabla 6 expuesta a continuación se enumeran intermedios de la Estructura 2a, preparados de acuerdo con el procedimiento precedentemente mencionado.

Tabla 6

Intermedios de la Estructura 2a Fórmula tR [min] Datos de EM Procedimiento m/z [M+H]+ PM

(3S)-(6-fluoro-3-metilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol9-il)-acetato de etilo: C17H21FN2O2 304,36 0,76 CL-3 305,19

(3S)-(6-fluoro-3-etilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9il)-acetato de etilo: C18H23FN2O2 318,39 0,78 CL-3 319,14

(3S)-(6-fluoro-3-propilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol9-il)-acetato de etilo: C19H25FN2O2 332,41 0,81 CL-3 333,15

En la Tabla 6a expuesta a continuación se enumeran intermedios de la Estructura 2a, preparados de acuerdo con el procedimiento precedentemente mencionado.

15 Tabla 6a

Intermedios de la Estructura 2a Fórmula tR [min] Datos de Procedimiento EM m/zPM CL-EM [M+H]+

(3S)-[6-fluoro-3-(3-fenil-propilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-C25H29N2O2F 0,91 CL-3 409,15

9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo 408,515

(3S)-[3-(ciclopropilmetil-amino)-6-fluoro-1,2,3,4-C20H25N2O2F 0,82 CL-3 345,18

tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo 344,428

(3S)-{6-fluoro-3-[2-(4-trifluorometil-fenoxi)-etilamino]-C25H26N2O3F4 0,95 CL-3 479,07 1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo 478,484

(3S)-[6-fluoro-3-(2-fenoxi-etilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-C24H27N2O3F 0,88 CL-3 411,10

9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo 410,487

(3S)-[6-fluoro-3-(2-metoxi-etilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-C19H25N2O3F 0,77 CL-3 349,15

9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo 348,417

Procedimiento (B)

A una suspensión agitada de un clorhidrato apropiado del derivado de (3-amino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)acetato de etilo de la Estructura 2b (0,73 mmol) y DIEA (0,769 mmol, 0,132 ml, 1,05 eq.) y el correspondiente aldehído (0,806 mmoo, 1,1 eq.) en DCM (10 ml) se agrega NaBH(OAc)3 (1,62 mmol, 2,2 eq.). Se agita la mezcla de

20 reacción de un día para otro y se la diluye con DCM y una solución sat. de NaHCO3. Se extrae la fase ac. así obtenida tres veces con DCM. Se secan las fases org. combinadas sobre Na2SO4 y se evapora el disolvente hasta sequedad. Se purifica el producto bruto por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (DCM/MeOH, 95:5) para dar el intermedio 4 deseado de la Estructura 2a con un rendimiento del 66 a 95 %.

En la Tabla 6b expuesta a continuación se enumeran intermedios de la Estructura 2a, preparados de acuerdo con el

procedimiento precedentemente mencionado.

Tabla 6b

Intermedios de la Estructura 2a: Fórmula

PM

(3S)-(6-fluoro-3-fenetilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-: C24H27N2O2F

carbazol-9-il)-acetato de etilo: 394,488

(3S)-{6-fluoro-3-[(naftalen-1-ilmetil)-amino]-1,2,3,4-: C27H27N2O2F

tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo: 430,521

(3S)-(3-bencilamino-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-: C23H25N2O2F

carbazol-9-il)-acetato de etilo: 380,461

(3S)-{6-fluoro-3-[2-(2-fluoro-fenil)-etilamino]-1,2,3,4-: C24H26N2O2F2

tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo: 412,478

(3S)-{6-fluoro-3-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-1,2,3,4-: C24H26N2O2F2

tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo: 412,478

(3S)-[3-(ciclohexilmetil-amino)-6-fluoro-1,2,3,4-: C23H31N2O2F

tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo: 386,509

tR [min] Procedimiento CL-EM

0,88 CL-3 0,91 CL-3 0,89 CL-30,88 CL-30,88 CL-30,88 CL-3

Datos de EM m/z [M+H]+

395,18 431,22 381,16 413,14 413,14 387,20

Procedimientos generales para la preparación de los intermedios de la Estructura 2b:

PG NH2 NH

R1 R1 R2

R2 N

N R3R3 O

O

R4 OR OR Estructura 2b 2c Escisión de GP = terc-butoxicarbonilo

R4

A una solución agitada de un derivado 3-terc-butoxicarbonilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo de la estructura 2c (1,61 mmol) en THF (4 ml) se agrega HCl 2 N (2 ml) en éter dietílico o en AcOEt. Se agita la

10 mezcla de reacción durante la noche y se separa por filtración el precipitado así formado, se lo enjuaga con éter dietílico y se lo seca para dar el intermedio deseado de la Estructura 2b en forma de sólido blanco con rendimiento cuantitativo.

En la Tabla 7 expuesta a continuación se enumeran intermedios de la Estructura 2b, preparados de acuerdo con el procedimiento precedentemente mencionado.

Tabla 7

Intermedios de la Estructura 2b: Fórmula PM

Clorhidrato de (3R)-(3-amino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-: C16H21N2O2Cl

carbazol-9-il)-acetato de etilo: 308,807

Clorhidrato de (3S)-(3-amino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-: C16H21N2O2Cl

carbazol-9-il)-acetato de etilo: 308,807

Clorhidrato de (3R)-(3-amino-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-: C16H20ClFN2O2

9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo: 326,79

Clorhidrato de (3S)-(3-amino-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-: C16H20N2O2ClF

9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo: 326,79

Escisión de GP = terc-benciloxicarbonilo

tR [min] Procedimiento

0,74 CL-2

0,73 CL-2

Datos de EM m/z [M+H]+

(progenitor)

273,16

291,15

291,11

A una solución agitada de un derivado de (3-benciloxicarbonilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo de la estructura 2c (7,58 mmol) en AcOH (85 ml) y EtOH (20 ml) se agrega Pd/ C (806 mg, 0,76 mmol, 0,1 eq.).

5 Se agita la mezcla de reacción durante 1 h en atmósfera de H2, luego se la diluye con DCM y se la filtra sobre un tapón de celite. Se agrega una solución de HCl 4 M en dioxano (30 ml, 3,0 eq.) al filtrado y se separan los disolventes al vacío para dar un intermedio de la Estructura 2b.

En la Tabla 7a expuesta a continuación se enumeran intermedios de la Estructura 2b, preparados de acuerdo con los procedimientos precedentemente mencionados, con el correspondiente intermedio de la Estructura 2c como

10 material de partida.

Tabla 7a

Intermedios de la Estructura 2b Fórmula tR [min] Datos de Procedimiento EM m/zPM CL-EM [M+H]+

C16H19N2O2Cl2F Clorhidrato de (3RS)-(3-amino-8-cloro-6-fluoro-1,2,3,40,78 CL-3 325,05 tetrahidro-carbazol-9-il)-acetato de etilo 361,243

C20H19N2O2FClorhidrato de (3RS)-(3-amino-6-fluoro-1,2,3,41,02 CL-3 339,12 tetrahidro-carbazol-9-il)-acetato de etilo 338,381

Procedimiento general para la síntesis de los intermedios de la Estructura 2c:

PG

Estructura 2c 15 Alquilación de un intermedio de la Estructura 4: Se agrega una solución de, por ejemplo, bromoacetato de etilo (1,25 ml, 11,25 mmol) en DMF seca (20 ml) gota a gota a una solución calentada (60 °C) de un intermedio de la Estructura 4 (10,22 mmol) y Cs2CO3 (9,99 g, 30,67

mmol) en DMF seca (50 ml) en el transcurso de un período de 15 min. Se continúa agitando la suspensión así obtenida a 60 °C durante 1 h o durante la noche. Una vez enfriada a ta, se filtra la mezcla de reacción y se la lava con DCM. Se evapora el DCM y se reparte el residuo entre AcOEt y H2O. Se extrae la capa ac. tres veces con AcOEt. Se lavan las capas org. combinadas con H2O y salmuera, se las seca sobre MgSO4 y se las filtra. Se

5 evapora el disolvente y se purifica el residuo sólido por FC con un gradiente continuo de eluyentes de AcOEt/ heptano 1:99 a 1:1 para dar el intermedio deseado de la Estructura 2c con un rendimiento del 40 a 80 %.

En la Tabla 8 expuesta a continuación se enumeran los intermedios de la Estructura 2c, preparados de acuerdo con el procedimiento precedentemente mencionado, a partir del correspondiente intermedio de la Estructura 4.

Tabla 8

Intermedios de la Estructura 2c Fórmula tR [min] Datos de Procedimiento EM m/zPM [M+Na]+ o CL-EM [M+H]+

(3R)-(3-terc-butoxicarbonilamino- 1,15

C21H28N2O4

1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)- 394,95

372,463

acetato de etilo CL-2

(3S)-(3-terc-butoxicarbonilamino-C21H28N2O4

1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)- 1,15 CL-2 395,15

372,463 acetato de etilo

(3R)-(3-terc-butoxicarbonilamino-6-C21H27FN2O4

fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9- 1,15 CL-2 413,09

390,45 il)-acetato de etilo

(3S)-(3-terc-butoxicarbonilamino-6-C21H27FN2O4

fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9- 1,16 CL-2 413,09

390,45 il)-acetato de etilo

(3RS)-(3-benciloxicarbonilamino-8-C24H24N2O4ClF

cloro-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H- 1,11 CL-3 458,99

458,916 carbazol-9-il)-acetato de etilo

(3RS)-(3-benciloxicarbonilamino-6-C24H25N2O4F

fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9- 1,06 CL-3 425,22

424,47 il)-acetato de etilo

(3RS)-(3-benciloxicarbonilamino-8-C24H24N2O4ClF

cloro-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H- 1,11 CL-3 459,05

458,916 carbazol-9-il)-acetato de etilo

10 En la Tabla 8a expuesta a continuación se enumeran otros intermedios de la Estructura 2c, preparados de acuerdo con el procedimiento precedentemente mencionado, a partir del correspondiente intermedio de la Estructura 4.

Tabla 8a

Intermedios de la Estructura 2c Fórmula tR [min] Datos de EM Procedimiento m/z [M+H]+ PM

CL-EM

(3RS)-(3-benciloxicarbonilamino-6-trifluorometil-1,2,3,4-C25H25N2O4F3 1,11 CL-3 475,14

tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo 474,478

(3RS)-(3-benciloxicarbonilamino-8-bromo-6-fluoro-C24H24N2O4BrF 1,11 CL-3 505,11 1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo 503,367

(3S)-(3-benciloxicarbonilamino-7-cloro-6-fluoro-1,2,3,4-C24H24ClFN2O4 No se No se tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo 458,91 determinó determinó (3R)-(3-benciloxicarbonilamino-8-cloro-1,2,3,4-C24H25N2O4Cl 1,1 CL-3 441,07

tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo 440,926

En la siguiente Tabla 9 se enumeran los intermedios de la Estructura 4 preparados de manera análoga al procedimiento descrito en la bibliografía ((Ha, J. D. y col., Bulletin of te Korean Soc. Chem. 2004, 25, 1784-1790).

Tabla 9

Intermedios de la Estructura 4 Fórmula tR [min] Datos de EM PM Procedimiento m/z [M+H]+

Éster bencílico del ácido (3RS)-(8-Cloro-C20H18N2O2ClF

5-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3- 1,07 CL-3 373,03

372,825

il)-carbámico Éster bencílico del ácido (3RS)-(8-Cloro-

C20H18N2O2ClF

6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3- 1,06 CL-3 372,99

372,825

il)-carbámico Éster bencílico del ácido (3RS)-(6-Fluoro-

C20H19N2O2F

2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)- 1,02 CL-3 339,12

338,38 carbámico

En la siguiente Tabla 9a se enumeran otros intermedios de la Estructura 4 preparados de acuerdo con el procedimiento antes expuesto.

Tabla 9a

Intermedios de la Estructura 4 Fórmula tR [min] Datos de PM Metod EM m/z [M+H]+

Éster bencílico del ácido (3RS)-(6Trifluorometil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol3-il)-carbámico C21H19N2O2F3 388,388: 1,07 CL-3 389,08

Éster bencílico del ácido (3RS)-(8-Bromo-6fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)carbámico C20H18N2O2BrF 417,277: 1,07 CL-3 417,03

Éster bencílico del ácido (3RS)-(7-Cloro-6fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)carbámico C20H18N2O2ClF 372,825: 1,05 CL-3 373,07

Éster bencílico del ácido (3R)-(8-Cloro-C20H19N2O2Cl 1,05 355,11 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)-carbámico 354,836 CL-3

Procedimiento general para la preparación de los intermedios de la Estructura 1 a partir de los intermedios de la Estructura 8a.

A una solución de la amina respectiva (0,140 mmol, 1,5 eq.), HATU (0,140 mmol, 1,5 eq.) y DIEA (0,048 ml, 0,280

10 mmol, 3 eq.) en 0,5 ml de (DMF/ THF (4:1), se agrega una solución de un intermedio de la Estructura 8a en 0,5 ml de (DMF/ THF 4:1). Se agita la mezcla de reacción durante 20 h, luego se la diluye con DCM y una solución sat. de NaHCO3. Después de agitar durante 1 h más, se agrega H2O y se separa la fase org. Se extrae la fase ac con DCM, se concentran los extractos org. combinados bajo una corriente de aire para dar el intermedio bruto deseado de la Estructura 1.

15 En la Tabla 10 expuesta a continuación se enumeran intermedios de la Estructura 1, preparados de acuerdo con el procedimiento precedentemente mencionado, a partir del correspondiente intermedio de la Estructura 8a como material de partida.

Intermedios de la Estructura 1 a partir de los Intermedios de la Estructura 8a

(3S)-{3-[(RS)-2-bencil-3-(2-metilbencil)-carbamoilpropionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{3-[(RS)-2-bencil-3-(3-metoxi-fenilcarbamoil)propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{3-[(RS)-2-bencil-3-(4-cloro-fenilcarbamoil)propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il}-acetato de etilo

(3S)-{3-[(RS)-2-bencil-3-(4-fluoro-bencilcarbamoil)propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il}-acetato de etilo

[(3S)-3-((RS)-2-bencil-3-propilcarbamoilpropionilamino)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il]-acetato de etilo

Tabla 10

Fórmula

PM

C34H36FN3O4 569,67

C34H36FN3O5 585,67

C33H33ClFN3O4 590,08

C34H35F2N3O4 587,66

C30H36FN3O4 521,62

tR [min] Datos de Procedimiento EM m/z CL-EM [M+H]+

1,06 CL-3 570,21

1,06 CL-3 586,21

1,09 CL-3 590,2

1,05 CL-3 588,25

1 CL-3 522,26

Procedimiento general para la preparación de los intermedios de la Estructura 8a a partir de los intermedios de la Estructura 8b.

5 Estructura 8a, en la que R' representa H y R representa alquilo

C1-4

8b, en la que R' y R representan independientemente

alquilo C1-4

Se agita una solución del intermedio de la Estructura 8b (0,54 mmol) y TFA (0,8 ml, 10 mmol, 20 eq.) en DCM (8 ml) 10 durante 2,5 h. Se separan los compuestos volátiles a presión reducida para dar un intermedio de la Estructura 8a.

Intermedio de la Estructura 8a: ácido 3-bencil-N-(9-etoxicarbonilmetil-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)succinámico con rendimiento cuantitativo en forma de espuma de color marrón claro. tR = 0,97 min (CL-3), ESI-EM (pos.): m/z 481,22 [M+H]+.

Procedimiento general para la preparación de los intermedios de la Estructura 8b a partir de los intermedios 15 de la Estructura 2a o 2b

Se agita durante la noche una solución de un intermedio apropiado de la Estructura 2a o 2b (2,16 mmol) un monoéster apropiado del ácido alcanodicarboxílico C1-4 de la Estructura 9 (4,05 mmol, 1,9 eq.), DIEA (1,5 ml, 8,65 mmol, 4 eq.) y HATU (1,64 g, 4,32 mmol, 2 eq.) en 10 ml de (DMF / THF, 4:1). Se diluye la mezcla de reacción con AcOEt y NaHCO3 sat. Se extrae la fase ac. dos veces con AcOEt. Se lavan los extractos org. combinados con

20 salmuera, se los seca sobre MgSO4 y concentra al vacío. Se purifica el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con un gradiente de heptano /AcOEt para dar el intermedio deseado de la Estructura 8b.

Intermedio de la Estructura 8b: 66

Se obtiene el éster terc.butílico del ácido 3-bencil-N-(9-etoxicarbonilmetil-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)succinámico con el 25 % de rendimiento en forma de aceite anaranjado: tR = 1,10 min (CL-3), ESI-EM (pos.): m/z 537,28 [M+H]+.

Materiales de Partida:

5 Materiales de partida de la Estructura 4: Se prepara éster 1,1-dimetiletílico del ácido (3R)-(2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)-carbámico, éster 1,1-dimetiletílico del ácido (3S)-(2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)-carbámico, éster 1,1-dimetiletílico del ácido (3R)-(6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)-carbámico y

10 éster 1,1-dimetiletílico del ácido (3S)-(6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)-carbámico; así como también Materiales de partida de la Estructura 7: (3R)-(2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-ilamina), (3S)-(2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-ilamina), (3R)-(6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-ilamina) y

15 (3S)-(6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-ilamina),

de acuerdo con los procedimientos de la bibliografía (Rosentreter U. y col., Arzneim.-Forsch. 1989, 39(12), 15191521); EP 0242518; Ha J. D. y col., Bulletin of the Korean Soc. Chem. 2004, 25, 1784-1790; WO 03/033099). Materiales de partida de la Estructura 9: Los materiales de partida de la Estructura 9 se pueden obtener en el comercio o se los sintetiza de acuerdo con

20 procedimientos muy conocidos (ver, por ejemplo, J. Org. Chem. 1986, 51(6), 938-940). En la siguiente Tabla 11 se presentan los datos de RMN de los compuestos seleccionados

Tabla 11

Compuesto: Desplazamientos químicos (O) en partes por millón (ppm) Solvente

ácido (3S)-[3-(3-Ciclopentilpropionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il]-acético: 0,99 (amp,s, 2H), 1,41-1,64 (m, 9H), 1,98 (m, 2H), 2,06 (t, 2H), 2,48-2,72 (m, 4H), 2,99 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 6,03 (d, 1H), 6,94-7,14 (m, 3H), 7,32 (d, 2H), CDCl3

ácido (3RS)-[3-(3-Bencil-ureido)-6fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il]-acético: 1,78 (m, 1 H), 2,02 (m, 1 H), 2,48 (m, 1 H), 2,69 (m, 2 H), 2,92 (dd, 1 H), 3,93 (m, 1 H), 4,23 (m, 2 H), 4,86 (d, 2 H), 6,09 (d, 1 H), 6,30 (t, 1 H), 6,88 (td, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 7,24 (m, 3 H), 7,32 (m, 3 H) DMSO-d6

ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(4isopropil-fenil)-propionilamino]1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9il}-acético: 1,19 (d, 6 H), 1,73 (m, 1 H), 1,97 (m, 1 H), 2,38 (t, 2 H), 2,362,45 (m, 1H), 2,70 (m, 2 H), 2,80 (t, 2H), 2,82-2,90 (m, 2H), 4,01 (m, 1 H), 4,87 (m, 2 H), 6,88 (dt, 1 H), 7,01 (m, 4 H), 7,33 (dd, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 12,90 (bs, 1H) DMSO-d6

ácido (3S)-(6-Fluoro-3-{(2RS)-2[(4-fluoro-fenilcarbamoil)-metil]-3fenil-propionilamino}-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético: 1,59 (m, 0,5 H), 1,74 (m, 1 H), 1,91 (m, 0,5 H), 2,32 (m, 2 H), 2,68 (m, 4 H), 2,90 (m, 1 H), 3,08 (m, 1 H), 3,57 (m, 1 H), 3,95 (m, 1 H), 4,84 (m, 2 H), 6,87 (m, 1 H), 6,97 (d, 0,5 H), 7,10 (m, 2,5 H), 7,21 (m, 3 H), 7,30 (m, 3 H), 7,60 (m, 2 H), 7,97 (t, 1 H), 9,99 (d, 1 H), 13,00 (amp,s, 1H) DMSO-d6

ácido (3S)-[3-(Benciloxicarbonilciclopropilmetil-amino)-6-fluoro: 0,26 (m, 2 H), 0,47 (d, 2 H), 1,07 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 2,18 (m, 1 H), 2,82 (m, 2H), 3,21 (d, 2 H), 4,10 (m, 1 H), 4,88 (s, 2 DMSO-d6

1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9il]-acético: H), 5,14 (s, 2 H), 6,88 (t, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 7,45 (m, 6 H), 12,90 (amp,s, 1H),

ácido (3S)-{3-[Benciloxicarbonil-(2metoxi-etil)-amino]-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9il}-acético: 2,06 (m, 2 H), 2,77 (m, 6 H), 3,29 (m, 2 H), 3,45 (m, 3 H), 4,08 (dd, 1 H), 4,88 (m, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 6,89 (m, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 7,34 (m, 6 H), 13,00 (amp, s, 1H), DMSO-d6

ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[[3-(2metoxi-fenil)-propionil]-(2-fenoxietil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il}-acético: 1,93 (dd, 1 H), 2,09 (m, 1 H), 2,75 (m, 8 H), 3,66 (m, 3 H), 3,77 (m, 2 H), 4,13 (m, 3 H), 4,90 (m, 2 H), 6,90 (m, 6 H), 7,17 (m, 3 H), 7,33 (m, 3 H), 12,90 (amp, s, 1H) DMSO-d6

ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[naftalen-1ilmetil-(3-fenil-propionil)-amino]1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9il}-acético: 1,93 (m, 2 H), 2,70-3,08 (m, 8 H), 4,41 (m, 0,5 H), 4,86 (m, 2,5 H), 5,05 (m, 2 H), 6,87 (m, 1 H), 7,04 (m, 2 H), 7,19 (m, 3 H), 7,35 (m, 3 H), 7,56 (m, 3 H), 7,83 (m, 1 H), 7,97 (m, 1 H), 8,15 (m, 1 H), 13,00 (amp,s, 1H), DMSO-d6

ácido (3RS)-(3benciloxicarbonilamino-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9il)-acético: 1,76 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,75 (t, 1H), 2,93 (d, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,87 (dt, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,29-7,38 (m, 5H), 7,46 (m, 1H), DMSO-d6

(3S)-[3-(3-butil-ureido)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo: 0,86 (t, 3H), 1,20 (t, 3H), 1,31 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 2,64 (dd, 1H), 2,70 (m, 2H), 3,03-3,10 (m, 3H), 4,18 (q, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 7,04-7,21 (m, 3H), 7,45 (d, 1H), DMSO-d6

(3S)-(3-propoxicarbonilamino1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9il)-acetato de etilo: 0,93 (t, 3H), 1,24 (t, 3H), 1,63 (m, 2H), 2,03-2,14 (m, 2H), 2,65 (dd, 1H), 2,77 (t, 2H), 3,12 (dd, 1H), 4,02 (t, 2H), 4,20 (m, 4H), 4,72 (s, 2H), 7,07-7,14 (m, 1H, H), 7,17 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), CDCl3

(3S)-[3-(2-fenoxi-acetilamino)1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9il]-acetato de etilo: 1,24 (t, 3H), 2,04 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,60-2,86 (m, 3H), 3,15 (dd, 1H), 4,20 (q, 2H), 4,53 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,90 (s, 2H), 7,02-7,27 (m, 6H), 7,45 (d, 1H), CDCl3

(3R)-(3-terc-butoxicarbonilamino1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9il)-acetato de etilo: 1,25 (t, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,99 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,63 (dd, 1H,), 2,75 (m, 2H), 3,09 (dd, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,21 (d, 2H), 4,72 (s, 2H), 7,18 (m, 3H), 7,45 (d, 1H), CDCl3

(3R)-{6-fluoro-3-[2-(4-trifluorometilfenil)-acetilamino]-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo: 1,24 (t, 3H), 2,04 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,70 (dt, 1H), 3,01 (dd, 1H), 3,54 (s, 2H), 4,19 (q, 2H), 4,43 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 5,58 (d, 1H), 6,88 (dt, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), CDCl3

(3RS)-(3-benciloxicarbonilamino-8cloro-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il)-acetato de etilo: 1,18 (t, 3H), 1,76 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,63-2,80 (m, 2H), 2,90 (dd, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,14 (q, 2H), 5,03 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,01 (dd, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,27-7,36 (m, 5), 7,45 (d, 1H). DMSO-d6

(3S)-[6-fluoro-3-(4-nitrobencenosulfonilamino)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acetato de etilo: 1,28 (t, 3H), 2,07 (dd, 2H), 2,54 (dd, 1H), 2,73 (t, 2H), 2,87 (dd, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,21 (d, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,90 (d, 1H), 6,856,94 (m, 2H), 7,06 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,30 (d, 1H). CDCl3

(3S)-{6-fluoro-3-[metil-(4-nitrobencenosulfonil)-amino]-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acetato de etilo: 1,27 (t, 3H), 1,85 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 2,65 (dd, 1H), 2,752,82 (m, 3H), 2,94 (s, 3H), 4,20 (d, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 6,90 (dt, 1H), 6,97 (dd, 1H),7,06 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,37 (d, 1H). CDCl3

éster bencílico del ácido (3RS)-(8Cloro-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro1H-carbazol-3-il)-carbámico: 1,76 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,74-2,93 (m, 3H), 3,80 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 7,00 (dd, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,287,36 (m, 5H), 7,43 (d, 1H), 11,10 (s, 1H). DMSO-d6

Ensayos biológicos:

Preparación de membranas del receptor hCRTH2 y ensayo de unión al radioligando

La preparación de las membranas y los ensayos de unión a los radioligandos se llevan a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos (por ejemplo, e.g. Sawyer N. y col., Br. J. Pharmacol. 2002, 137, 1163-1172). Se 5 selecciona una línea celular por clonación de HEK 293 que expresa un nivel elevado del receptor hCRTH2 recombinante, para la preparación de las membranas. Se desprende a las células de las placas de cultivo en 5 ml de tampón A por placa (Tris 5 mM, pH 7,4, MgCl2 1 mM, PMSF 0,1 mM, fenantrolina 0,1 mM) usando una goma policía y se lo transfiere a los tubos de centrifugación y se congela a -80 °C. Después del descongelamiento, se centrifugan las células a a 500 g durante 5 min y luego se las resuspende en tampón A. A continuación se fragmentan las

10 células por homogenización con un homogeneizador de células Polutron durante 30 s. Se recogen los fragmentos de membrana por centrifugación a 3000 g durante 40 min y se los resuspende en tampón B (Tris 50 mM, pH 7,4, MgCl2 25 mM, sacarosa 250 mM) y se almacenan las partes alícuotas a -20 °C.

Se lleva a cabo el ensayo de unión en un volumen total de 250 μl. En cada pocillo se mezclan 75 μl de tampón C (Tris 50 mM, pH 7,4, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, BSA al 0,1 % (libre de proteasa), 0,01 % de NaN3) con 50 μl de 15 {3H}-PGD2 (2,5 nM, 220'000 dpml pocillo, Amersham Biosciences, TRK734), 100 1l de membranas de CRTH2 para dar 80 μg por pocillo y 25 μl del compuesto de ensayo en tampón C con un contenido del 1 % de DMSO. En lo que respecta a la unión específica, se agrega PGD2 a la mezcla de reacción en una concentración final de 1 μM. Se incuba esta mezcla para el ensayo de unión a temperatura ambiente durante 90 min y luego se la filtra a través de una placa de filtro GF/C. Se lava tres veces el filtro con tampón C de unión helado. A continuación se agrega

20 Microscint-40 (Packard, 40 μl/ pocillo) y se cuantifica la cantidad de radioactividad unida al receptor mediante recuento por centello en un contador de centelleo de microplacas de laboratorio “TopCount” (Packard).

Resultados correspondientes a la unión al ligando del receptor hCRTH2

Las actividades antagónicas (valores de CI50) de los compuestos de la fórmula I están en el rango de 0,1 a 10000

nM con respecto al receptor hCRTH2 (compuestos preferidos: < 1000 nM; compuestos más preferentes: < 100 nM,

25 compuestos muy preferentes: < 10 nM. Los valores de CI50 de 242 de 251 compuestos ejemplificados (no se dispone de 9 valores de CI50) están en el intervalo de 0,4 – 2050 nM con un promedio de 97 nM con respecto al receptor hCRTH2. Las actividades antagónicas de los compuestos seleccionados están consignadas en la Tabla 12.

Tabla 12

Compuesto: Unión a hCRT2 IC50 (nM)

ácido (3S)-[3-(3,3-Difenil-propionilamino)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il]-acético: 2

ácido (3S)-(3-{Acetil-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-amino}-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético: 4

ácido (3S)-(6-Fluoro-3-{(2-metoxi-etil)-[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético: 6

ácido (3S)-{3-[(RS)-2-Bencil-3-(3-metoxi-fenilcarbamoil)propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético: 6

ácido (3S)-[3-(3-Bencil-1-ciclohexilmetil-ureido)-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético: 6

ácido (3S)-{3-[2-(4-Cloro-fenoxi)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético: 9

ácido (3S)-{3-[(2,3-Dihidro-1H-indol-2-carbonil)-amino]-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético: 11

ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[3-(4-metilsulfanil-fenil)-propionilamino]1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético: 14

(continuación)

ácido (3S)-{3-[3-(2,5-Bis-trifluorometil-fenil)-propionilamino]-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético: 15

ácido (3S)-[3-(3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-propionilamino)-6-fluoro1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético: 15

ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[etil-(3-fenil-propionil)-amino]-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético: 16

ácido (3S)-{3-[3-(2,4-Dicloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético: 16

ácido (3S)-(6-Fluoro-3-{[(2RS)-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen2-carbonil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético: 18

ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[((S)-2-metil-3-fenil-propionil)-(2-fenoxi-etil)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético: 21

Ácido (3RS)-(3-Benciloxicarbonilamino-6-trifluorometil-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético: 26

ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[3-(2-hidroxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético: 33

(3R)-{3-[3-(3-Cloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il}-acético: 39

ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[3-(3-trifluorometoxi-fenil)-propionilamino]1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético: 47

Ácido (3RS)-[8-Cloro-6-fluoro-3-(3-fenil-propionilamino)-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético: 57

ácido (3S)-{3-[(2-Benciloxi-acetil)-metil-amino]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético: 60

(continuación)

Ácido (3R)-[6-Fluoro-3-(3-p-tolil-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro9H-carbazol-9-il]-acético: 61

ácido (3S)-{6-Fluoro-3-[3-(4-metanosulfonil-fenil)-propionilamino]1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético: 72

ácido (3S)-(3-Isobutoxicarbonilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol9-il)-acético: 84

ácido (3S)-{3-[3-(3-terc-Butoxicarbonilamino-fenil)-propionilamino]-6fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético: 93

ácido (3S)-[3-(2-Benciloxi-etoxicarbonilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il]-acético: 117

ácido (3R)-[3-(3-Fenilsulfonil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol9-il]-acético: 147

ácido (3R)-[3-(3-Naftalen-1-il-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol9-il]-acético: 152

ácido (3R)-[3-(2-Tiofen-2-il-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il]-acético: 297

ácido (3R)-[3-(3-Ciclopentil-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9Hcarbazol-9-il]-acético: 400

ácidoacético: (3R)-(3-Benzoilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il) 488

ácido: (3S)-{6-Fluoro-3-[(1H-indol-2-carbonil)-amino]-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético 824

ácidoacético: (3S)-[3-(3-Butil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il] 896

Ensayo de movilización del calcio intracelular (FLIPR):

Se cultivan células (HEK-293) que expresan de manera estable el receptor hCRTH2 bajo el control del promotor de citomegalovirus a partir de una inserción única del vector de expresión pcDNA5 (Invitrogen) a confluencia en medio 5 DMEM (bajo contenido de glucosa, Gibco) suplementado con suero fetal bovino al 10 % (Bioconcept, Suiza) en condiciones estándar de cultivo de células de mamífero (37 °C en atmósfera humedecida de CO2 al 5 %). Se desprende a las células de los platos de cultivo usando un tampón de disociación (EDTA al 0,02 % en PBS, Gibco) durante 1 min y se las recoge por centrifugación a 200 g a temperatura ambiente durante 5 min en tampón de ensayo (partes iguales de BSS de Hank (HBSS, Bioconcept) y DMEM (bajo contenido de glucosa, sin rojo fenol,

10 Gibco)). Después de 45 minutos de incubación (a 37 °C y 5 % de CO2) en presencia de Fluo-4 1 μM y 0,04 % de Pluronic F-127 (ambos de Molecular Probes) y HEPES 20 mM (Gibco) en tampón de ensayo, se lavan las células con tampón de ensayo y se las resuspende en el mismo, luego se las siembra en placas de ensayo de FLIPR de 384 pocillos (Greiner) a razón de 50.000 células en 66 μl por pocillo y se las hace sedimentar por centrifugación.

Se preparan soluciones madre de los compuestos de ensayo en una concentración de 10 mM en DMSO y se las

15 diluye en serie en tampón de ensayo a las concentraciones necesarias para las curvas de inhibición y dosis respuesta. Se usa prostaglandina D2 (Biomol, Plymouth Meeting, PA) como agonista.

Se hace funcionar un instrumento FLIPR384 (Molecular Devices) de acuerdo con las instrucciones estándar del fabricante, agregando 4 μl del compuesto de ensayo disuelto a 10 mM en DMSO y diluido antes del experimento en tampón de ensayo para obtener la concentración final pretendida. A continuación se agregan 10 μl de prostaglandina 20 D2 80 nM (Biomol, Plymouth Meeting, PA) en tampón de ensayo, suplementado con 0,8 % de seroalbúmina bovina (contenido de ácidos grasos < 0,02 %, Sigma) para obtener una concentración final de 10 nM y 0,1 %, respectivamente. Se monitorean los cambios de fluorescencia antes y después de la adición de los compuestos de ensayo a Aex=488 nm y Aem=540 nm. Se exportan los valores pico de emisiones por encima del nivel base después de la adición de prostaglandina D2 tras la substracción de la línea de base. Se normalizan los valores al control de

25 alto nivel (sin agregado de compuesto de ensayo) después de la sustracción del valor basal (sin agregado de prostaglandina D2). Se usa el programa XLIfit 3.0 (IDBS) para ajustar los datos a un solo sitio de la curva de dosis respuesta de la ecuación (A+((B-A)/(1+((C/x)^D))) y para calcular los valores de CI50

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula I:

R5

I

en la que

5 R1, R2, R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, alquenilo, halógeno, nitro, ciano, haloalcoxi-C1-6, haloalquilo C1-6, alquil C1-6-sulfonilo o formilo;

R5 representa hidrógeno, alquenilo, alquilo C1-6, cicloalquilalquilo C1-4, alcoxi C1-3-alquilo C1-4, aril-alquilo C1-4- o ariloxialquilo C1-4;

en los que el arilo está no sustituido, mono- o disustituido con un grupo independientemente seleccionado entre 10 alquilendioxi C1-2, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi; y

R6 representa aril-alcoxi-C1-3-alcoxi C1-3-carbonilo; arilalcoxi C1-3-carbonilo; aril-alquil C1-3-aminocarbonilo; arilalquil C1-6-carbonilo; arilalcoxi-C1-3-alquil C1-3-carbonilo; arilcarbonil-alquil C1-4-carbonilo; ariloxi-alquil C1-3-carbonilo; cicloalquil-alquil C1-3-carbonilo; diaril-alquil C1-3-carbonilo; heteroaril-alquil C1-3-carbonilo; aril-cicloalquil C3-6carbonilo; o R7-alquil C1-4-carbonilo, en los que el grupo alquilo C1-4 conector puede estar adicionalmente

15 monosustituido con arilo y R7 representa arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, alquil C1-6-aminocarbonilo, o aril-alquil C1-3-aminocarbonilo;

en los que el arilo está no sustituido, mono- o disustituido con un grupo independientemente seleccionado entre alquilendioxi C1-2; alcoxi C1-6; alquilo C1-6; alquil C1-6-sulfonilo, halógeno; hidroxilo; haloalquilo C1-6; haloalcoxi C1-6; alquiltio C1-6 y alcoxi C1-4-carbonilamino,

20 o una sal de dicho compuesto.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R1, R3 y R4 representan hidrógeno,

o una sal de dicho compuesto.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el cual R2 representa hidrógeno, trifluorometilo o halógeno,

25 o una sal de dicho compuesto.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R5 representa hidrógeno; alquilo C1-3; ciclopropilmetilo; 2-metoxietilo; fenilalquilo C2-3 o fenoxietilo, en los que el grupo fenilo está sin sustituir,

o monosustituido con un grupo seleccionado entre alquilendioxi C1-2, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi,

30 o una sal de dicho compuesto.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R5 representa hidrógeno; metilo, etilo o n-propilo,

o una sal de dicho compuesto.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R6 representa arilalcoxi C13-carbonilo; arilalquil C1-3-aminocarbonilo; arilalquil C1-6-carbonilo; arilalcoxi-C1-3-alquil C1-3-carbonilo; arilcarbonilalquil C1-4-carbonilo; ariloxialquil C1-3-carbonilo; cicloalquilalquil C1-3-carbonilo; diarilalquil C1-3-carbonilo; arilcicloalquil C3-6-carbonilo; o R7-alquil C1-4-carbonilo, en el que el grupo alquilo C1-4 conector puede estar monosustituido, adicionalmente, con arilo y R7 representa arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, alquil C1-6-aminocarbonilo o arilalquil C1-3-aminocarbonilo;

en los que el arilo está no sustituido, mono- o disustituido con un grupo independientemente seleccionado entre alquilendioxi C1-2, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquil C1-6-sulfonilo, halógeno, hidroxilo, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquil C1-6-tio y alcoxi C1-4-carbonilamino,

o una sal de dicho compuesto.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R6 representa arilalcoxi C12-carbonilo; arilalquil C1-2-aminocarbonilo; arilalquil C1-4-carbonilo; ariloxialquil C1-2-carbonilo o diarilalquil C2-3carbonilo o R7-alquil C2-4-carbonilo, en el que el grupo alquilo C2-4 conector puede estar monosustituido adicionalmente con arilo y R7 representa arilaminocarbonilo o alquil C1-4-aminocarbonilo;

en el que el arilo está no sustituido, mono- o disustituido con un grupo independientemente seleccionado entre alquilendioxi C1-2, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, halógeno, hidroxilo, trifluorometilo y trifluorometoxi

o una sal de dicho compuesto.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R6 representa arilalquil C2-4carbonilo, en el que el arilo está no sustituido, mono- o disustituido con un grupo independientemente seleccionado entre alcoxi C1-4, alquilo C1-4, halógeno y trifluorometilo;

o una sal de dicho compuesto.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que en el caso en que R6 representa un grupo que contiene un grupo carbonilo y uno o varios restos arilo, dicho grupo es tal que contiene un grupo conector entre el grupo carbonilo y dicho resto (o dichos restos) arilo de dicho R6, en el que el resto carbonilo, y por lo menos uno de los restos arilo, está directamente unido a diferentes átomos de dicho grupo conector;

o una sal de dicho compuesto.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: Ácido (3S)-[3-(3,3-difenil-propionilamino)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-{3-[2-(3-cloro-fenoxi)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(3-fenil-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-{3-[2-(4-cloro-fenoxi)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[3-(2-cloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-[6-fluoro-3-(3-fenil-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-{3-[3-(4-cloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-(3-benciloxicarbonilamino-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(3-benciloxicarbonilamino-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético y Ácido (3S)-{3-[2-(4-cloro-fenoxi)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético. Ácido (3R)-{3-[2-(2-cloro-fenoxi)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[3-(3-cloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(4-oxo-4-fenil-butirilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(2-indan-2-il-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético;

Ácido (3S)-(3-{[2-(4-cloro-fenil)-acetil]-etil-amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3R)-[6-fluoro-3-(2-p-toliloxi-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[metil-(3-fenil-propionil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(3-1H-indol-3-il-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[3-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-propionilamino)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[etil-(3-fenil-propionil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[2-(4-cloro-fenil)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-[3-(2,3-difenil-propionilamino)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-[6-fluoro-3-(2-fenoxi-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-{3-[3-(3,4-difluoro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-[3-(3-fenil-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-[3-(2-benciloxi-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(2-metoxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[propil-(3-fenil-propionil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-[3-(2-benciloxi-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-(3-benciloxicarbonilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3R)-{6-fluoro-3-[2-(4-metoxi-fenil)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{3-[3-(4-cloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[4-(4-bromo-fenil)-4-oxo-butirilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-(3-{[2-(4-cloro-fenil)-acetil]-propil-amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3R)-(3-fenilacetilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3R)-{3-[3-(2-cloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[2-(4-trifluorometil-fenoxi)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-(6-fluoro-3-fenilacetilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(2-hidroxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-[3-(3-1H-benzoimidazol-2-il-propionilamino)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-hidroxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(2-p-toliloxi-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-[6-fluoro-3-(2-p-tolil-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-{3-[3-(3-cloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-[3-(2-fenoxi-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(3-p-tolil-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-(3-benciloxicarbonilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(2-p-tolil-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[3-(3-fenetil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(3-hidroxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético;

Ácido (3R)-[3-(2-benciloxi-etoxicarbonilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(3-naftalen-2-il-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[4-(4-metanosulfonil-fenil)-4-oxo-butirilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-(3-{[2-(4-cloro-fenil)-acetil]-metil-amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-metoxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-[3-(3-fenil-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-{3-[2-(4-cloro-fenil)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-[6-fluoro-3-(3-p-tolil-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-{6-fluoro-3-[3-(4-metoxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[2-(3-trifluorometil-fenil)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[2-(4-metoxi-fenil)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{3-[2-(3-cloro-fenil)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[2-(4-trifluorometil-fenil)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{3-[2-(3,4-dicloro-fenil)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(3-metoxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético, Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(2-fenoxi-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético. Ácido (3R)-[3-(3-fenetil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[3-(2-benciloxi-etoxicarbonilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[3-(2-fenoxi-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[3-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-(3-fenilacetilamino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-[3-(3-bencil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-{3-[2-(4-terc-butil-fenil)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-(3-benciloxicarbonilamino-8-cloro-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(3-benciloxicarbonilamino-8-cloro-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(3-piridin-3-il-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-[3-(3-bencil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-{6-fluoro-3-[2-(4-trifluorometil-fenil)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-[3-(3-ciclopentil-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-[3-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-(3-benciloxicarbonilamino-8-cloro-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(3-benciloxicarbonilamino-8-cloro-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3R)-[3-(3-ciclopentil-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético;

o una sal de dicho compuesto.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

Ácido (3R)-[3-(3-bencil-ureido)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[3-(3-bencil-ureido)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(3-fenetil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-[3-(3-bencil-ureido)-8-cloro-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[3-(3-bencil-ureido)-8-cloro-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-[8-cloro-6-fluoro-3-(3-fenetil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[8-cloro-6-fluoro-3-(3-fenetil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-(3-benciloxicarbonilamino-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(3-benciloxicarbonilamino-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3R)-(3-benciloxicarbonilamino-8-bromo-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(3-benciloxicarbonilamino-8-bromo-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3R)-(3-benciloxicarbonilamino-6-fluoro-8-vinil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(3-benciloxicarbonilamino-6-fluoro-8-vinil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3R)-(3-benciloxicarbonilamino-6-fluoro-8-metanosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(3-benciloxicarbonilamino-6-fluoro-8-metanosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(3-benciloxicarbonilamino-6-fluoro-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(3-benciloxicarbonilamino-7-cloro-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(8-alil-3-benciloxicarbonilamino-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3R)-(3-benciloxicarbonilamino-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-{3-[3-(2,4-dimetoxi-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(3-naftalen-1-il-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-{6-fluoro-3-[2-(2-metoxi-fenoxi)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[2-(2-metoxi-fenoxi)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{6-fluoro-3-[3-(2-metilfenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(2-metilfenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{6-fluoro-3-[3-(3-metilfenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(3-metilfenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{6-fluoro-3-[3-(3-metoxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(3-metoxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{6-fluoro-3-[2-(3-metoxi-fenoxi)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[2-(3-metoxi-fenoxi)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{6-fluoro-3-[2-(2-metilfenoxi)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[2-(2-metilfenoxi)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[3-(2,5-dimetoxi-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[3-(2,6-dicloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético;

Ácido (3S)-{3-[3-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-metilsulfanil-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-iodo-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-isopropil-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(3-trifluorometil-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[3-(2,4-dicloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-fluoro-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[3-(4-etil-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(3-iodo-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(4-metanosulfonil-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[3-(2,3-dimetoxi-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[3-(2-bromo-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(3-trifluorometoxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[3-(2,4-dimetil-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[3-(3-bromo-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[3-(3-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}

acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[(S)-3-(4-fluoro-fenil)-2-fenil-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[(S)-3-(4-metoxi-fenil)-2-fenil-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(2-fluoro-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-(6-fluoro-3-{[(2RS)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carbonil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)

acético; Ácido (3S)-{3-[(2RS)-2-Bencil-3,3-dimetil-butirilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-(3-fluoro-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[(2R)-2-metil-3-fenil-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-[3-(2,2-dimetil-3-fenil-propionilamino)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(3-metil-3-fenil-butirilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[(3S)-3-fenil-butirilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-[3-(2-benciloxi-acetilamino)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(4-fenil-butirilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-{8-cloro-6-fluoro-3-[3-(2-metilfenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{8-cloro-6-fluoro-3-[3-(2-metilfenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{8-cloro-6-fluoro-3-[2-(2-metoxi-fenoxi)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{8-cloro-6-fluoro-3-[2-(2-metoxi-fenoxi)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{8-cloro-6-fluoro-3-[3-(3-hidroxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{8-cloro-6-fluoro-3-[3-(3-hidroxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético;

Ácido (3R)-{8-cloro-6-fluoro-3-[3-(3-metoxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{8-cloro-6-fluoro-3-[3-(3-metoxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{8-cloro-6-fluoro-3-[3-(3-metilfenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{8-cloro-6-fluoro-3-[3-(3-metilfenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{8-cloro-6-fluoro-3-[3-(2-hidroxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{8-cloro-6-fluoro-3-[3-(2-hidroxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-[8-cloro-6-fluoro-3-(3-fenil-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[8-cloro-6-fluoro-3-(3-fenil-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-{8-cloro-6-fluoro-3-[3-(2-metoxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{8-cloro-6-fluoro-3-[3-(2-metoxi-fenil)-propionilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{8-cloro-3-[3-(3-cloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{8-cloro-3-[3-(3-cloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-[8-cloro-6-fluoro-3-(3-1H-indol-3-il-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[8-cloro-6-fluoro-3-(3-1H-indol-3-il-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-{8-cloro-3-[2-(2-cloro-fenoxi)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{8-cloro-3-[2-(2-cloro-fenoxi)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{8-cloro-6-fluoro-3-[2-(2-metilfenil)-oxi-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{8-cloro-6-fluoro-3-[2-(2-metilfenil)-oxi-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-[3-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-propionilamino)-8-cloro-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[3-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-propionilamino)-8-cloro-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3R)-{8-cloro-6-fluoro-3-[2-(3-metoxi-fenoxi)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{8-cloro-6-fluoro-3-[2-(3-metoxi-fenoxi)-acetilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{8-cloro-3-[2-(3-cloro-fenoxi)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{8-cloro-3-[2-(3-cloro-fenoxi)-acetilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-{8-cloro-3-[3-(2-cloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{8-cloro-3-[3-(2-cloro-fenil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3R)-[8-cloro-6-fluoro-3-(2-indan-2-il-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[8-cloro-6-fluoro-3-(2-indan-2-il-acetilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(1-metil-3-fenetil-ureido)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-{3-[3-(2-cloro-bencil)-1-metil-ureido]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-[3-(3-bencil-1-metil-ureido)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[3-(benciloxicarbonil-metil-amino)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido {(3S)-3-[(2-cloro-benciloxicarbonil)-metil-amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-(6-fluoro-3-{[2-(4-metoxi-fenil)-acetil]-metil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(6-fluoro-3-{metil-[2-(4-metilfenil)-acetil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(6-fluoro-3-{[2-(2-metoxi-fenil)-acetil]-metil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético;

Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[(2-indan-2-il-acetil)-metil-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-(3-{[2-(3-cloro-fenil)-acetil]-metil-amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(6-fluoro-3-{metil-[2-(3-metilfenil)-acetil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(6-fluoro-3-{[2-(3-metoxi-fenil)-acetil]-metil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(3-{[2-(2-cloro-fenoxi)-acetil]-metil-amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(3-{[2-(4-cloro-fenoxi)-acetil]-metil-amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(6-fluoro-3-{[3-(3-metoxi-fenil)-propionil]-metil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(6-fluoro-3-{metil-[2-(2-metilfenil)-acetil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-{3-[(3,3-difenil-propionil)-metil-amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-(6-fluoro-3-{[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-metil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[(3-1H-indol-3-il-propionil)-metil-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[(2-benciloxi-acetil)-metil-amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[(2,3-difenil-propionil)-metil-amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-(3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[3-bencil-(1-ciclopropilmetil)-ureido]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-[3-(benciloxicarbonil-ciclopropilmetil-amino)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-{3-[ciclopropilmetil-(3-fenil-propionil)-amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[ciclopropilmetil-((S)-2-metil-3-fenil-propionil)-amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}

acético;

Ácido (3S)-(3-{ciclopropilmetil-[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)

acético;

Ácido (3S)-(3-{[2-(3-cloro-fenoxi)-acetil]-ciclopropilmetil-amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético;

Ácido (3S)-{3-[ciclopropilmetil-(3,3-difenil-propionil)-amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético;

Ácido (3S)-{3-[ciclopropilmetil-(2-naftalen-1-il-acetil)-amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético;

Ácido (3S)-(3-{benciloxicarbonil-[2-(4-trifluorometil-fenoxi)-etil]-amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)

acético;

Ácido (3S)-(6-fluoro-3-{(3-fenil-propionil)-[2-(4-trifluorometil-fenoxi)-etil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)acético; Ácido (3S)-(6-fluoro-3-{[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-[2-(4-trifluorometil-fenoxi)-etil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H

carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[(2-fenoxi-etil)-(3-fenil-propionil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[((S)-2-metil-3-fenil-propionil)-(2-fenoxi-etil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-(2-fenoxi-etil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[3-bencil-1-(2-metoxi-etil)-ureido]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[benciloxicarbonil-(2-metoxi-etil)-amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[(2-metoxi-etil)-(3-fenil-propionil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[(2-metoxi-etil)-((S)-2-metil-3-fenil-propionil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-(6-fluoro-3-{(2-metoxi-etil)-[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético;

Ácido (3S)-{3-[[2-(3-cloro-fenoxi)-acetil]-(2-metoxi-etil)-amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[(3,3-difenil-propionil)-(2-metoxi-etil)-amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[(2-metoxi-etil)-(2-naftalen-1-il-acetil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-(6-fluoro-3-{[(2S)-2-metil-3-fenil-propionil]-fenetil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-(6-fluoro-3-{[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-fenetil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[(2-naftalen-1-il-acetil)-fenetil-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[fenetil-(3-fenil-propionil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-[3-(3-bencil-1-naftalen-1-ilmetil-ureido)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[3-(benciloxicarbonil-naftalen-1-ilmetil-amino)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[naftalen-1-ilmetil-(3-fenil-propionil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[((S)-2-metil-3-fenil-propionil)-naftalen-1-ilmetil-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}

acético;

Ácido (3S)-(6-fluoro-3-{[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-naftalen-1-ilmetil-amino}-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)acético; Ácido (3S)-{3-[(3,3-difenil-propionil)-naftalen-1-ilmetil-amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético; Ácido (3S)-{3-[(RS)-2-bencil-3-(2-metilfenil)-carbamoil-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}

acético;

Ácido (3S)-{3-[(RS)-2-bencil-3-(3-metoxi-fenilcarbamoil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}acético; Ácido (3S)-{3-[(RS)-2-bencil-3-(4-cloro-fenilcarbamoil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}

acético;

Ácido (3S)-{3-[(RS)-2-bencil-3-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}

acético;

Ácido [(3S)-3-((RS)-2-bencil-3-propilcarbamoil-propionilamino)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético;

Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(3-tiofen-2-il-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético;

Ácido (3S)-{3-[3-(3-cloro-isoxazol-5-il)-propionilamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}-acético;

Ácido (3S)-[6-fluoro-3-(3-pirimidin-2-il-propionilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético;

Ácido (3S)-{6-fluoro-3-[3-fenil-4-([1,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-butirilamino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il}

acético; Ácido (3S)-[3-(1,3-dibencil-ureido)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético; Ácido (3S)-[3-(3-bencil-1-ciclohexilmetil-ureido)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il]-acético y Ácido (3S)-(3-{ciclohexilmetil-[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-amino}-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético,

o una sal de dicho compuesto.
12.

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo y un vehículo aceptable para uso farmacéutico.
13.

Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, para su uso como medicamento.
14.

El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades/trastornos alérgicos/inmunitarios crónicos y agudos, que comprenden asma alérgica, rinitis, rinitis

alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, dermatitis, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoidea, nefritis alérgica, conjuntivitis, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia alimentaria, trastornos sistémicos de los mastocitos, choque anafiláctico, urticaria, eczema, prurito, inflamación, lesión isquémica por reperfusión, trastornos cerebrovasculares, pleuritis, colitis ulcerativa, enfermedades relacionadas con los eosinófilos que comprenden síndrome de Churg-Strauss y sinusitis y enfermedades relacionadas con los basófilos, comprendiendo leucemia basofílica y leucocitosis basofílica.