ES2377223T3 - Éster metílico de ácido [[3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-11H-indol-4-IL]oxi]acético como inhibidor de sPLA2 - Google Patents

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Abstract

El compuesto ester metilico de acido [[3- (2-amino-1, 2-dioxoetil) -2-etil-1- (fenilmetil) -1H-indol-4-il]oxi]acetico.

Description

Ester metilico de acido [[3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-11H-indol-4-il]oxi]acetico como inhibidor de sPLA2
Esta invenci6n se refiere a una 1H-indol-3-glioxilamida novedosa util para la inhibici6n de la liberaci6n mediada por 5 acidos grasos de sPLA2 para afecciones tales como el choque septico.
La estructura y las propiedades fisicas de la fosfolipasa secretora no pancreatica humana A2 (referida mas adelante, "sPLA2") han sido descritas a fondo en dos articulos, a saber, "Cloning and Recombinant Expression of Phospholipase A2 Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid" de Seilhamer, Jeffrey J.; Pruzanski, Waldemar; Vadas Peter; Plant, Shelley; Miller, Judy A.; Klors, Jean; y Johnson, Lorin K.; The Journal of Biological Chemistry,
10 Vol. 264, Num. 10, Expedido el 5 de Abril, pags. 5335-5338, 1989; y Structure and Properties of a Human Nonpancreatic Phospholipase A2" de Kramer, Ruth M.; Hession, Katherine; Johansen, Hermit; Hayes, Gretchen; McGray, Paula; Chow, E. Pingchang; Tizard, Richard; y Pepinsky, R. Blake; The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, Num. 10, Expedido el 5 de Abril, pags. 5768-5775, 1989; cuyas descripciones se incorporan a la presente memoria como referencia.
15 Se cree que la sPLA2 es una enzima limitante de la velocidad en la cascada del acido araquid6nico que hidroliza los fosfolipidos de la membrana. De este modo, es importante desarrollar compuestos que inhiban la liberaci6n de acidos grasos (p. ej., el acido araquid6nico) mediada por sPLA2. Tales compuestos serian valiosos en el tratamiento general de afecciones inducidas y/o mantenidas por la producci6n en exceso de sPLA2; tales como el choque septico, el sindrome de dificultad respiratoria del adulto, la pancreatitis, los traumatismos, el asma bronquial, la rinitis
20 alergica, la artritis reumatoide, etc.
El articulo, "Recherches en serie indolique. VI sur tryptamines substituees", de Marc Julia, Jean Igolen y Hanne Igolen, Bull. Soc. Chim. France, 1962, pags. 1060-1068, describe ciertas indol-3-glioxilamidas y su conversi6n en derivados de triptamina.
El articulo, "12-Aril-3-Indoleglioxilamides (FGIN-1): A New Class of Portent and Specific Ligands for the Mitochondrial
25 DBI Receptor (MDR)" de E. Romeo, et al., The Journal of Pharmacology and Experimental -Therapeutics, Vol. 262, Num. 3, (pags. 971-978) describe ciertas 2-aril-3-indolglioxilamidas que tienen aplicaciones para la investigaci6n en sistemas nerviosos centrales de mamiferos.
El resumen, "Fragmentation of N-benzyl indols in Mass Spectrometry"; Chemical Abstracts, Vol. 67, 1917, 73028h, informa sobre varios fenoles sustituidos con bencilo incluyendo aquellos que tienen grupos glioxilamida en la
30 posici6n 3 del nucleo de los indoles.
La Patente Europea 490263 describe derivados oxoacetamida de indoles que tienen actividad receptora de serotonina.
La Patente de los Estados Unidos Num. 3.449.363 describe trifluorometilindoles que tienen grupos glioxilamida en la posici6n 3 del nucleo del indol. Se ha establecido que estos compuestos son analgesicos al suscitar antagonismo
35 del "sindrome de torsi6n" por fenil-p-quinona.
La Patente de los Estados Unidos Num. 3.351.630 describe compuestos de acido 3-indolilacetico sustituido en alfa y su preparaci6n incluyendo los intermedios de glioxilamida.
La Patente de los Estados Unidos Num. 2.825.734 describe la preparaci6n de 3-(2-amino-1-hidroxietil) indoles utilizando intermedios de 3-indolglioxilamida tales como 1-fenetil-2-etil-6-carboxi-N-propil-3-indolglioxilamida (vease
40 el Ejemplo 30).
La Patente de los Estados Unidos Num. 4.397.850 prepara isoxazolil-indolaminas utilizando glioxilamidoindoles como intermedios.
La Patente de los Estados Unidos Num. 3.801.594 describe analgesicos preparados utilizando intermedios de 3indol glioxilamida.
45 El articulo, "Num. 565. - Inhibiteurs d'enzymes. XII. - Preparation de (propargyamino-2 ethyl)-3 indoles" de A. Alemanhy, E. Fernandez Alvarez. O. Nieto Lopey y M. E. Rubio Herraez; Bulletin De La Societe Chimique De France, 1974, Num. 12, pags. 2883-2888 describe varias indolil-3-glioxamidas que estan sustituidas con hidr6geno en el anillo de 6 miembros del nucleo de indol.
El articulo "Indol-Umlagerung von 1-Diphenylamimo-2,3-dihydro-2,3-pyrroldionen" de Gert Kollenz y Christa Labes; 50 Liebigs Ann. Chem., 1975, pags. 1979-1983 describe 3-glioxilamidas sustituidas con fenilo.
Es deseable desarrollar nuevos compuestos y tratamientos para las enfermedades inducidas por sPLA2.
Esta invenci6n representa un uso novedoso de una 1H-indol-3-glioxilamida para inhibir la liberaci6n mediada por acidos grasos de sPLA2 en mamiferos.
Esta invenci6n tambien representa una 1H-indol-3-glioxilamida que tiene una efectividad potente y selectiva como inhibidor de la sPLA2 de mamifero.
5 Esta invenci6n tambien representa una composici6n farmaceutica que contiene la 1H-indol-3-glioxilamida de la invenci6n.
Esta invenci6n tambien representa un metodo para prevenir y tratar el choque septico, el sindrome de dificultad respiratoria del adulto, la pancreatitis, los traumatismos, el asma bronquial, la rinitis alergica, la artritis reumatoide, y las enfermedades relacionadas en mamiferos por medio del contacto con una cantidad terapeuticamente eficaz de la
10 1H-indol-3-glioxilamida de la invenci6n.
Definiciones:
La 1H-indol-3-glioxilamida de la invenci6n tiene la siguiente f6rmula:
La sintesis de la 1H-indol-3-glioxilamida de la invenci6n se puede completar mediante metodos bien conocidos 15 registrados en las publicaciones quimicas. Aquellos procedimientos utiles para las sintesis del compuesto de la invenci6n se ilustran en la presente memoria y se esbozan en el siguiente esquema de reacci6n 1.
Para obtener las glioxilamidas sustituidas en la posici6n 4 con una funci6n acida a traves de un atomo de oxigeno, se utilizan las reacciones esbozadas en el esquema 1 (para las conversiones 1 a 5, vease la ref. Robin D. Clark, Joseph M. Muchowski, Lawrence E. Fisher, Lee A. Flippin, David B. Repke, Michel Souchet, Synthesis, 1991., 8715 878. El orto-nitrotolueno, 1, es facilmente reducido a la 2-metilanilina, 2, utilizando Pd/C como catalizador. La reducci6n se puede llevar a cabo en metanol o tetrahidrofurano (THF) o en una combinaci6n de ambos, utilizando una baja presi6n de hidr6geno. La anilina, 2, al calentarse con dicarbonato de di-t-butilo en THF a temperatura de reflujo se convierte en el derivado de N-t-butilcarbonilo, 3, con un buen rendimiento. La sal de dilitio del diani6n de 3 se genera de -40 a -20°C en THF utilizando sec-butil-litio y se hace reaccionar con la N-metoxi-N-metilalcanamida 10 apropiadamente sustituida. Este producto, 4, se puede purificar mediante cristalizaci6n en hexano, o, se hace reaccionar directamente con acido trifluoroacetico en cloruro de metileno para producir el indol no sustituido en las posiciones 1,3 5. El indol no sustituido en las posiciones 1,3 5 se hace reaccionar con hidruro de sodio en dimetilformamida a la temperatura ambiente (20-25°C) durante 0,5-1,0 horas. La sal de sodio resultante de 5 se trata con un equivalente de haluro de arilmetilo y la mezcla se agita a un intervalo de temperatura de 0-100°C, 15 normalmente a la temperatura ambiente, durante un periodo de 4 a 36 horas para producir el 1-arilmetilindol, 6. El O de este indol, 6, se desmetila mediante agitaci6n con tribromuro de boro en cloruro de metileno durante aproximadamente 5 horas (vease la ref. Tsung-Ying Shem y Charles A Winter, Adv. Drug Res., 1977, 12, 176, cuya descripci6n se incorpora a la presente memoria como referencia). El 4-hidroxiindol, 7, es alquilado con un ester de acido alfa-bromoalcanoico en dimetilformamida (DMF) utilizando hidruro de sodio como base, con condiciones de
20 reacci6n similares a las descritas para la conversi6n de 5 en 6. El ester de acido a-[(indol-4-il)oxi]alcanoico, 8, se hace reaccionar con cloruro de oxalilo en cloruro de metileno para producir 9, que no esta purificado pero que reacciona directamente con amoniaco para producir la glioxamida 10.
Se cree que la 1H-indol-3-glioxilamida descrita en la presente memoria logra su acci6n terapeutica beneficiosa principalmente mediante inhibici6n directa de sBLA2 de mamifero (incluyendo ser humano) y no mediante su acci6n
25 como antagonista para el acido araquid6nico, ni otros agentes activos por debajo del acido araquid6nico en la cascada del acido araquid6nico, tales como 5-lipooxigenasas, ciclooxigenasas, etc.
El metodo de la invenci6n para la inhibici6n de la liberaci6n de acidos grasos mediada por sPLA2 comprende poner en contacto la sPLAde mamifero con una cantidad terapeuticamente eficaz de la 1H-indol-B-glioxilamida.
Un metodo preferido de la invenci6n comprende poner en contacto sPLA2 con una cantidad terapeuticamente eficaz de 1FI-indol-3-glioxilamida representada por el compuesto (I). Otro aspecto de esta invenci6n es el uso del compuesto I para tratar el choque septico, el sindrome de dificultad respiratoria del adulto, la pancreatitis, los traumatismos, el asma bronquial, la rinitis alergica, la artritis reumatoide, y las enfermedades relacionadas que comprende administrar a un mamifero (incluyendo un ser humano) una dosis terapeuticamente eficaz de la 1H-indol3-glioxilamida de la invenci6n (vease, compuesto I). Como se ha observado previamente el compuesto de esta invenci6n es util para la inhibici6n de la liberaci6n de acidos grasos mediada por sPLA2 tal como el acido araquid6nico. Por el termino, "inhibir" se quiere significar la prevenci6n o la reducci6n terapeuticamente significativa en la liberaci6n de acidos grasos iniciada por sPLA2 por parte del compuesto de la invenci6n. Por "farmaceuticamente aceptable" se quiere significar que el portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulaci6n y no perjudicial para el receptor de la misma.
La dosis especifica de un compuesto administrado de acuerdo con esta invenci6n para obtener efectos terapeuticos
o profilacticos estara determinada, por supuesto, por las circunstancias concretas que rodeen el caso, incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la ruta de administraci6n y la afecci6n que se este tratando. Las dosis diarias tipicas contendran un nivel de dosificaci6n no t6xico de alrededor de 0,01 mg/kg a alrededor de 50 mg/kg de peso corporal de un compuesto activo de esta invenci6n.
Preferiblemente la formulaci6n farmaceutica esta en una forma de dosificaci6n unitaria. La forma de dosificaci6n unitaria puede ser una capsula o un comprimido tal cual, o el numero apropiado de cualquiera de estos. La cantidad de ingrediente activo en una dosis unitaria de composici6n se puede variar o ajustar desde alrededor de 0,1 a alrededor de 1000 miligramos o mas de acuerdo con el tratamiento concreto implicado. Se puede apreciar que puede ser necesario realizar variaciones rutinarias de la dosificaci6n dependiendo de la edad y la afecci6n del paciente. La dosificaci6n tambien dependera de la ruta de administraci6n.
El compuesto se puede administrar mediante una variedad de rutas incluyendo oral, en aerosol, rectal, transdermica, subcutanea, intravenosa, intramuscular, e intranasal.
Las formulaciones farmaceuticas de la invenci6n se preparan combinando (p. ej., mezclando) una cantidad terapeuticamente eficaz de la 1H-indol-3-glioxilamida de la invenci6n junto con un portador o diluyente para el mismo farmaceuticamente aceptable. Las presentes formulaciones farmaceuticas se preparan mediante procedimientos bien conocidos e ingredientes facilmente asequibles.
Al elaborar las composiciones de la presente invenci6n, el ingrediente activo se mezclara normalmente con un portador, o se diluira por medio de un portador, o se incluira en un portador que puede estar en forma de una capsula, un sobrecito, un papel u otro contenedor. Cuando el portador sirve como diluyente, este puede ser un material s6lido, semi-s6lido o liquido que actua como un vehiculo, o puede estar en forma de comprimidos, pildoras, polvos, grageas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma de un s6lido o en un medio liquido), o pomadas, que contienen, por ejemplo, hasta un 10� en peso del compuesto activo. Los compuestos de la presente invenci6n se formulan preferiblemente antes de su administraci6n.
Para las formulaciones farmaceuticas se puede utilizar cualquier portador adecuado conocido en la tecnica. En dicha formulaci6n, el portador puede ser un s6lido, un liquido, o una mezcla de un s6lido y un liquido. Por ejemplo, para la inyecci6n intravenosa se pueden disolver los compuestos de la invenci6n a una concentraci6n de 2 mg/ml en una soluci6n acuosa de dextrosa al 4�/citrato de Na al 0,5�. Las formulaciones en forma s6lida incluyen polvos, comprimidos y capsulas. Los portadores s6lidos pueden ser una o mas sustancias que tambien pueden actuar como agentes aromatizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes suspensores, aglutinantes, agentes disgregantes de comprimidos y material encapsulante.
Los comprimidos para la administraci6n oral pueden contener excipientes adecuados tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, junto con agentes disgregantes, tales como, almid6n, o acido alginico, y/o agentes aglutinantes, por ejemplo, gelatina o acacia, y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, acido estearico, o talco.
En los polvos el portador es un s6lido finamente dividido que se mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En los comprimidos el ingrediente activo se mezcla con un portador que tiene las propiedades de uni6n necesarias en las proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tama�o deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente de alrededor de 1 a alrededor de 99 por ciento en peso del ingrediente activo que es el compuesto novedoso de esta invenci6n. Los portadores s6lidos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, galactosa, pectina, dextrina, almid6n, gelatina, tragacanto, metil celulosa, sal de sodio de carboximetil celulosa, ceras de bajo punto de fusi6n, y manteca de cacao.
Las formulaciones en forma liquida esteril incluyen suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires.
El ingrediente activo se puede disolver o suspender en un portador farmaceuticamente aceptable, tal como agua esteril, disolvente organico esteril o una mezcla de ambos. El ingrediente activo se puede disolver a menudo en un disolvente organico adecuado, por ejemplo propilenglicol acuoso. Otras composiciones se pueden elaborar dispersando el ingrediente activo finamente dividido en almid6n acuoso o en una soluci6n de sal de sodio de
5 carboximetilcelulosa o en un aceite adecuado.
Las siguientes formulaciones farmaceuticas 1 a 8 son solamente ilustrativas y no se pretende que limiten el alcance de la invenci6n en modo alguno. "Ingrediente activo", hace referencia a un compuesto de acuerdo con la Formula (I)
o a una sal, solvato, o profarmaco del mismo farmaceuticamente aceptable.
Formulaci6n�
10 Se preparan capsulas de gelatina dura utilizando los siguientes ingredientes:
Cantidad (mg/capsula)
Ingrediente activo
250
Almid6n, seco
200
Estearato de magnesio
10
Total
460 mg
Formulaci6n�
Se prepara un comprimido utilizando los ingredientes de mas abajo:
Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente activo
250
Celulosa, microcristalina
400
Di6xido de silicio, ahumado
10
Acido estearico
5
Total
665 mg
Los componentes se combinan y se comprimen para formar comprimidos que pesan cada uno 665 mg
Formulaci6n�
15 Se prepara una soluci6n para aerosol que contiene los siguientes componentes: El Compuesto activo se mezcla con etanol y la mezcla se a�ade a una porci6n de propelente 22, se enfria a -30°C y se transfiere a un dispositivo de llenado. Despues se introduce la cantidad requerida en un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el resto del propelente. Despues se equipa el recipiente con las unidades de valvula.
Peso
Ingrediente activo
0,25
Etanol
25,75
Propelente 22 (Clorodifluorometano)
74,00
Total
100,00
Formulaci6n�
Se elaboran como sigue comprimidos, que contienen cada uno 60 mg de ingrediente activo:
Ingrediente activo
60 mg
Almid6n
45 mg
Celulosa microcristalina
35 mg
Polivinilpirrolidona (en forma de una soluci6n en agua al 10�)
4 mg
Sal de sodio de carboximetil-almid6n
4,5 mg
Estearato de magnesio
0,5 mg
Talco
1 mg
Total
150 mg
El ingrediente activo, el almid6n y la celulosa se hacen pasar a traves de un tamiz U.S. con malla Num. 45 y se mezcla cuidadosamente. La soluci6n acuosa que contiene polivinilpirrolidona se mezcla con el polvo resultante, y despues se hace pasar la mezcla a traves de un tamiz U.S. con malla Num. 14. Los granulos producidos de ese modo se secan a 50°C y se hacen pasar a traves de un tamiz U.S. con malla Num. 18. La sal de sodio de
10 carboximetil-almid6n, el estearato de magnesio y el talco, previamente pasados a traves de un tamiz U.S. con malla Num. 60, se a�aden despues a los granulos que, despues de mezclarlos, se comprimen en una maquina para comprimidos para dar comprimidos que pesan cada uno 150 mg.
Formulaci6n�
Se elaboran como sigue capsulas, que contienen cada una 80 mg de ingrediente activo:
Ingrediente activo
80 mg
Almid6n
59 mg
Celulosa microcristalina
59 mg
Estearato de magnesio
2 mg
Total
200 mg
15 El ingrediente activo, la celulosa, el almid6n, y el estearato de magnesio se combinan, se hacen pasar a traves de un tamiz U.S. con malla Num. 45, y se cargan en capsulas de gelatina duras en cantidades de 200 mg.
Formulaci6n�
Se elaboran como sigue supositorios, que contienen cada uno 225 mg de ingrediente activo: El ingrediente activo se hace pasar a traves de un tamiz U.S. con malla Num. 60 y se suspende en los gliceridos de acidos grasos saturados previamente fundidos utilizando el minimo calor necesario. La mezcla se vierte despues en un molde para supositorios de una capacidad nominal de 2 g y se permite que se enfrie.
Ingrediente activo
225 mg
Gliceridos de acidos grasos saturados
2.000 mg
Total
2.225 mg
Formulaci6n�
Se elabora una suspensi6n, que contiene cada una 50 mg de ingrediente activo por dosis de 5 ml:
Ingrediente activo
50 mg
Sal de sodio de carboximetilcelulosa
50 mg
Jarabe
1,25 ml
Soluci6n de acido benzoico
0,10 ml
Aroma
q.v.
Colorante
q.v.
Agua purificada hasta el total
5 ml
Se hace pasar el ingrediente activo a traves de un tamiz U.S. con malla Num. 45 y se mezcla con la sal de sodio de carboximetil-celulosa y el jarabe para formar una pasta suave. Se diluyen la soluci6n de acido benzoico, el aroma y el colorante con una porci6n de agua y se a�aden, con agitaci6n. Despues se a�ade agua suficiente para producir el volumen requerido.
10 Formulaci6n�
Se puede preparar una formulaci6n intravenosa como sigue:
Ingrediente activo
100 mg
Soluci6n salina isot6nica
1.000 ml
La soluci6n de los ingredientes anteriores se administra intravenosamente a un sujeto a una velocidad de 1 ml por minuto.
Todos los productos del Ejemplo descrito mas abajo asi como los intermedios utilizados en los siguientes
15 procedimientos mostraron espectros de RMN e IR satisfactorios. Tambien tuvieron valores del espectro de masas correctos.
Ejemplo Comparativo �
Preparaci6n de Acido [[3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-�-il]oxi]acetico, un compuesto representado por la f6rmula:
20 10
Parte�.� Preparaci6n de 2-Etil-�-metoxi-1H-indol.
Una soluci6n de 140 mL (0,18 moles) de sec-butil litio en ciclohexano 1,3 M se a�adi6 lentamente a N-tbutoxicarbonil-3-metoxi-2-metilanilina (21,3 g, 0,09 mol) en 250 mL de THF manteniendo la temperatura por debajo de -40°C con un ba�o de hielo seco-etanol. El ba�o se separ6 y se dej6 que la temperatura alcanzara los 0°C y despues se volvi6 a colocar el ba�o. Una vez que la temperatura se hubo enfriado a -60°C, se a�adieron gota a gota 18,5 g (0,18 moles) de N-metoxi-N-metilpropanamida en un volumen igual de THF. La mezcla de reacci6n se agit6 5 minutos, se separ6 el ba�o refrigerante y se agit6 18 horas mas. Despues se verti6 en una mezcla de 300 mL de eter y 400 mL de HCl 0,5 N. La capa organica se separ6, se lav6 con agua, salmuera, se sec6 sobre MgSO4, y se concentr6 a presi6n reducida para producir 25,5 g de una 1-[2-(t-butoxicarbonilamino)-6-metoxifenil]-2-butanona bruta. Este material se disolvi6 en 250 mL de cloruro de metileno y 50 mL de acido trifluoroacetico y se agit6 durante un total de 17 horas. La mezcla se concentr6 a presi6n reducida y se a�adieron acetato de etilo y agua al aceite restante. El acetato de etilo se separ6, se lav6 con salmuera, se sec6 (MgSO4) y se concentr6. El residuo se someti6 a cromatografia tres veces sobre silice eluyendo con EtOAc/hexano al 20� para producir 13,9 g de 2-etil-4-metoxi1H-indol.
Analisis para C11H13NO:
Calculado:
C, 75,40; H, 7,48; N, 7,99
Encontrado:
C, 74,41; H, 7,64; N, 7,97.
Parte�.� Preparaci6n de 2-Etil-�-metoxi-1-(fenilmetil)-1H-indol.
Se disolvi6 2-etil-4-metoxi-1H-indol (4,2 g, 24 mmoles) en 30 mL de DMF y se a�adieron 960 mg (24 mmoles) de NaH/aceite mineral al 60�. Despues de 1,5 horas, se a�adieron 2,9 mL (24 mmoles) de bromuro de bencilo. Despues de 4 horas, la mezcla se diluy6 con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El acetato de etilo combinado se lav6 con salmuera, se sec6 (MgSO4) y se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se someti6 a cromatografia sobre silice gel y se hizo eluir con EtOAc/hexano al 20� para producir 3,1 g (rendimiento 49�) de 2etil-4-metoxi-1-(fenilmetil)-1H-indol.
Parte�C� Preparaci6n de 2-Etil-�-hidroxi-1-(fenilmetil)-1H-indol.
Mediante el metodo utilizado en el Ejemplo 1, Parte D, se desmetilaron 3,1 g (11,7 mmoles) de oxigeno de 2-etil-4metoxi-1-(fenilmetil)-1H-indol tratandolo con 48,6 mL de BBr3/CH2Cl2 1 M para producir un material que se someti6 a cromatografia sobre gel de silice (eluyendo con EtOAc/hexano al 20�) para producir 1,58 g (rendimiento 54�) de 2etil-4-hidroxi-1-(fenilmetil)-1H-3-indol, p.f. 86-90°C. Analisis para C17H17NO:
Calculado:
C, 81,24; H, 6,82; N, 5,57
Encontrado:
C, 81,08; H, 6,92; N, 5,41.
Parte�D� Preparaci6n de Ester metilico de acido [[2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-�-il]oxi]acetico.
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte E, se trat6 2-etil-4-hidroxi-1-(fenilmetil)-1H-indol mg, 6,2 mmoles) con 248 mg (6,2 mmoles) de NaH/aceite mineral al 60� y despues con 0,6 mL (6,2 mmoles) de bromoacetato de metilo. El producto se purific6 mediante cromatografia sobre gel de silice eluyendo con EtOAc:/hexano al 20�, para producir 1,37 g (rendimiento 69�) de ester metilico de acido [[2-metil-1-(fenilmetil)-1Hindol-4-il]oxi]acetico, 89-92°C.
Analisis para C20H21NO3:
Calculado:
C, 74,28; H, 6,55; N, 4,33
Encontrado:
C, 74,03; H, 6,49; N, 4,60.

Parte E. Preparaci6n de Ester metilico de acido [[3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-�il]oxi]acetico.
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1, Parte F, se hicieron reaccionar primero 1,36 g (4,2 mmoles) de ester metilico de acido [[2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oxi]acetico con 0,4 mL (4,2 mmoles) de cloruro de oxalilo y despues con amoniaco en exceso para producir un s6lido de color blanco. Este se agit6 con acetato de etilo y el
material insoluble se separ6 y se sec6 para producir 1,37 g de una mezcla de ester metilico de acido [[3-(2-amino1,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oxi]acetico y cloruro de amonio. Esta mezcla fundia a 172-187°C.
Parte�F. Preparaci6n de Acido [[3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-�-il]oxi]acetico.
Una mezcla de 788 mg (2 mmoles) de ester metilico de acido [3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol4-il]oxi]acetico, 10 mL de NaOH 1 N y 30 mL de MeOH se calent6 para mantener el reflujo durante 0,5 horas, se agit6 a la temperatura ambiente durante 0,5 horas y se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se recogi6 en acetato de etilo y agua, la capa acuosa se separ6 y se volvi6 acida a pH 2-3 con HCl 1 N. El producto precipitado se filtr6 y se lav6 con acetato de etilo para producir 559 mg (rendimiento 74�) de acido [[3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-etil1(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oxi]acetico, p.f, 230-234°C.
Analisis para C21H20N2O5:
Calculado:
C, 65,96; H, 5,80; N, 7,33
Encontrado:
C, 66,95; H, 5,55; N, 6,99.
Ejemplo de .nalisis Comparativo 1
Se utiliz6 el siguiente analisis cromogenico para identificar y evaluar los inhibidores de la fosfolipasa A2 secretada humana recombinante. El analisis descrito en la presente memoria ha sido adaptado para un escrutinio de un volumen elevado utilizando placas de microtitulaci6n de 96 pocillos. Una descripci6n general de este metodo de analisis se encuentra en el articulo, "Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Phosphatidilcholine-Mixed Micelles: Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader", de Laure J. Reynolds, Lori L. Hughes, y Edward A Dennis, Analytical Biochemistry, 204, pags. 190-197, 1992.
Reactivos:
T.MPON DE RE.CCION -
CaCl222H2O
(1,47 g/L)
KCl
(7,455 g/L)
Albumina de Suero Bovino (sin acido graso) (1 g/L) (Sigma A-7030, producto de Sigma Chemical Co. St. Louis MO, EEUU)
TRIS HCl
(3,94 g/L)
pH 7,5 (ajustar con NaOH)
T.MPON P.R. ENZIM.
0,05 NaOAc.3H2O, pH 4,5 0,2 NaCl Ajustar el pH a 4,5 con acido acetico DTNB - acido 5,5'-ditiobis-2-nitrobenzoico DIHEPTANOIL TIO -PC RACEMICA 1,2-bis(heptanoiltio)-1,2-didesoxi-sn-glicero-3-fosforilcolina racemica TRITON X-100' preparar a 6,249 mg/ml en tamp6n de reacci6n para igualar 10 IM.
MEZCL. DE RE.CCION -
Un volumen medido de diheptanoil tio PC racemica suministrada en cloroformo a una concentraci6n de 100 mg/ml se lleva a sequedad y se redisuelve en una soluci6n acuosa de detergente no i6nico TRITON X-100' 10 milimolar. Se a�ade tamp6n de reacci6n a la soluci6n, despues DTNB para producir la Mezcla de Reacci6n.
La mezcla de reacci6n obtenida de este modo contiene sustrato diheptanoil tio-PC 1 mM, detergente Triton X-100 ' 0,29 mM, y DTMB 0,12 mM en una soluci6n acuosa tamponada a pH 7,5.
Procedimiento de Analisis:
1.
A�adir 0,2 ml de la mezcla de reacci6n a todos los pocillos;
2.
A�adir 10 Il de compuesto de ensayo (o blanco disolvente) a los pocillos apropiados, mezclar 20 segundos;
3.
A�adir 50 nanogramos de sPLA2 (10 microlitros) a los pocillos apropiados;
4.
Incubar la placa a 40°C durante 30 minutos;
5.
Leer la absorbancia de los pocillos a 405 nan6metros con un lector de placa automatico.
Todos los compuestos se sometieron a ensayo por triplicado. Por lo general, los compuestos fueron sometidos a ensayo a una concentraci6n final de 5 Ig/ml. Los compuestos se consideraron activos cuando mostraban una inhibici6n del 40� o superior en comparaci6n con las reacciones de control no inhibidas cuando se midi6 a 405 nan6metros. La carencia de desarrollo de color a 405 nan6metros evidenci6 inhibici6n. Los compuestos que se encontr6 inicialmente que eran activos se volvieron a analizar para confirmar su actividad, y si eran suficientemente activos, se determinaron sus valores de CI50. Por lo general, se determinaron los valores de CI50 (vease la Tabla I, mas abajo) diluyendo seriadamente el compuesto de ensayo dos veces de manera que la concentraci6n final de la reacci6n oscilara de 45 Ig/mL a 0,35 Ig/ml. Los inhibidores mas potentes requerian una diluci6n significativamente mayor. En todos los casos, se determin6 el � de inhibici6n medido a 405 nan6metros generado por reacciones de enzima que contenian inhibidores con respecto a las reacciones de control no inhibidas. Cada muestra fue titulada por triplicado y los valores resultantes fueron promediados para el trazado de los datos y el calculo de los valores de CI50. Las CI50 se determinaron trazando la concentraci6n log frente a los valores de inhibici6n en el intervalo de 1090� de inhibici6n.
Resultados de los Ensayos de Inhibici6n de la Fosfolipasa .2 Secretada Humana para 1H-indol-3glioxilamida
Tabla I
Compuesto del Ejemplo Num.
Inhibici6n de PLA2 secretada humana CI50 ± desviaci6n media (3-4 ensayos)
1
9,00 ± 1,73 nM
El compuesto de Ejemplo 1 es altamente activo en la inhibici6n de sPLA2.
Ejemplo de .nalisis Comparativo 2
Metodo:
Se sacrificaron cobayas de la cepa Hartley macho (500-700 g) mediante dislocaci6n cervical y se retiraron intactos su coraz6n y sus pulmones y se colocaron en tamp6n Krebs aireado (95� de O2:5� de CO2). Se diseccionaron tiras pleurales dorsales (4 x 1 x 25 mm) de los segmentos parenquimales intactos (8x4x25mm) cortados paralelamente hasta el borde externo de los l6bulos pulmonares inferiores. Dos tiras pleurales adyacentes, obtenidas de un unico l6bulo y que representaban una unica muestra de tejido, se ataron en cualquier extremo y se anclaron independientemente a una varilla de soporte metalica. Una varilla se ancl6 a un transductor de fuerza desplazamiento Grass (Modelo FTO3C, producto de Grass Medical Instruments Co., Quincy, MA, EEUU). Los cambios en la tensi6n isometrica se presentaron en un monitor y un aparato de registro termico (producto de Modular Instruments, Malvern, PA). Todos los tejidos se colocaron en ba�os para tejidos con camisa de 10 ml mantenidos a 37°C. Los ba�os para tejidos estaban continuamente aireados y contenian una soluci6n de Krebs modificada con la siguiente composici6n (milimolar) NaCl, 118,2; KCl, 4,6; CaCl222H2O, 2,5; MgSO427H2O, 1,2; NaHCO3, 24,8; KH2PO4, 1,0; y dextrosa, 10,0. Se utilizaron tiras pleurales de los l6bulos opuestos del pulm6n para los experimentos emparejados. Los datos preliminares generados a partir de las curvas tensi6n/respuesta demostraron que una tensi6n en reposo de 800 mg resultaba 6ptima. Se dej6 que los tejidos se equilibraran durante 45 minutos ya que el fluido del ba�o se cambi6 peri6dicamente.
Curvas�de�concentraci6n-respuesta�acumulativa:
Inicialmente los tejidos se sensibilizaron 3 veces con KCl (40 mM) para someter a ensayo la viabilidad del tejido y para obtener una respuesta consistente. Despues de registrar la maxima respuesta a KCl, los tejidos se lavaron y se dej6 que volvieran a la linea base antes de la siguiente sensibilizaci6n. Las curvas de concentraci6n-respuesta acumulativa se obtuvieron a partir de tiras pleurales incrementando la concentraci6n de agonista (sPLA2) en el ba�o de tejidos por medio de incrementos semi-log10 mientras la concentraci6n previa permanecia en contacto con los tejidos (Ref.1, mas arriba). La concentraci6n de agonista se increment6 despues de alcanzar la meseta de la contracci6n lograda por la concentraci6n precedente. Se obtuvo una curva de concentraci6n-respuesta de cada
5 tejido. Para minimizar la variabilidad entre tejidos obtenidos de diferentes animales, se expresaron las respuestas contractiles como un porcentaje de la maxima respuesta obtenida con la sensibilizaci6n por KCl final. Cuando se estudian los efectos de diferentes farmacos sobre los efectos contractiles de sPLA2, se a�aden los compuestos y sus respectivos vehiculos a los tejidos 30 min. antes de empezar las curvas de concentraci6n-respuesta de sPLA2.
.nalisis�estadistico:
10 Se reunieron los datos de diferentes experimentos y se presentaron como un porcentaje de las respuestas a KCl maximas (media ± E.T.). Para estimar los desplazamientos hacia la derecha inducidos por el farmaco en las curvas de concentraci6n respuesta, se analizaron las curvas simultaneamente utilizando metodos de modelado estadistico no lineal similares a los descritos por Waud (1976), Ecuaci6n 26, pag. 163, (Ref. 2). El modelo incluye cuatro parametros: la respuesta del tejido maxima que se suponia igual para cada curva, la DE50 para la curva de control, la
15 inclinaci6n de las curvas, y la pA2, la concentraci6n de antagonista que requiere un incremento al doble en el agonista para lograr una respuesta equivalente. Se determin6 que la pendiente de Schild era 1, utilizando metodos de modelado estadistico no lineal similares a los descritos por Waud (1976), Ecuaci6n 27, pag. 164 (Ref. 2). Una pendiente de Schild igual a 1 indica que el modelo es coherente con las suposiciones de un antagonista competitivo; por lo tanto, el pA2 se puede interpretar como la KB aparente, la constante de disociaci6n del inhibidor.
20 Para estimar la supresi6n inducida por farmaco de las respuestas maximas, se determinaron las respuestas de sPLA2 (10 Ig/ml) en ausencia y en presencia de farmaco, y se calcul6 el porcentaje de supresi6n para cada par de tejidos. Los ejemplos representativos de las actividades inhibidoras se presentan en la Tabla 2, mas abajo.
Ref. 1 -van, J.M.: Cumulative dose-response curves. II. Technique for the making de dose-response curves in isolated organs and the evaluation of drug parameters. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 143: 299-330, 1963.
25 Ref. 2 -Waud, D.: Analysis of dose-response relationships. in Advances in General and Cellular Pharmacology eds Narahashi, Bianchi 1:145-178, 1976.
Resultados de los Ensayos de Inhibici6n de la Fosfolipasa A2 Secretada Humana sobre tejido pulmonar de cobaya
Tabla II
Compuesto Num.
del Ejemplo KB Aparente de PLA2 secretada en el ensayo de tejidos nM
1
88,7 ± 18,2

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    El compuesto ester metilico de acido [[3-(2-amino-1,2-dioxoetil)-2-etil-1-(fenilmetil)-1H-indol-4-il]oxi]acetico.
  2. 2.
    Una formulaci6n farmaceutica que comprende como ingrediente activo el compuesto de la reivindicaci6n 1 junto con uno o mas portadores o diluyentes farmaceuticamente aceptables para el mismo.
    5 3. El compuesto de la reivindicaci6n 1 para su uso como farmaco.
  3. 4.
    El compuesto de la reivindicaci6n 1 para su uso como farmaco para la inhibici6n de la liberaci6n mediada por acidos grasos de sPLA2.
  4. 5.
    El compuesto de la reivindicaci6n 1 para su uso como farmaco para el tratamiento de un mamifero, incluyendo un
    ser humano, para aliviar los efectos patol6gicos del choque septico, el sindrome de dificultad respiratoria del adulto, 10 la pancreatitis, los traumatismos, el asma bronquial, la rinitis alergica o la artritis reumatoide.
  5. 6.
    El uso del compuesto de la reivindicaci6n 1 para la fabricaci6n de un medicamento para la inhibici6n de la liberaci6n mediada por acidos grasos de sPLA2.
  6. 7.
    El uso del compuesto de la reivindicaci6n 1 para la fabricaci6n de un medicamento para el tratamiento de un mamifero, incluyendo un ser humano, para aliviar los efectos patol6gicos del choque septico, el sindrome de
    15 dificultad respiratoria del adulto, la pancreatitis, los traumatismos, el asma bronquial, la rinitis alergica o la artritis reumatoide.
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