CZ82295A3 - Derivative of 1h-indole-3-glyoxylamide and a pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

Description

Vynález se týká derivátu 1H-indo1-3-g1yoxyIamidu vhodného pro inhibicí SPLA2 zprostředkovávající uvolňování mastných kyselin, pro podmínky, jako je septický šok a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje.

Do s.a vad n í.........stev techn i ky

Struktura a fysiologické vlastnosti lidské nepankreatické sekreČní fosfolipasy A2 (nadále označované jakožto sPLA?) jsou podrobně popsány v publikaci Cloning and Recombinant Expression of Phospho1 i pase A2 Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid“ [Klonování a rekombinantní exprese fosfolipasy A2 obsažené v rheumatoi dní arthritieké synoviální kapalině] (Ssi1hamer, Jeffrey 3.; Pruzanski UaIdemar; Vadas Peter, Plant Shelley;, Mí 1ier Judy A.; Kloss Jean a Johnson, Lorin K, The Journal of Biological Chemistry, . sv. 254, číslo 10, 5. dubna 1989, str. 5335 až 5338) a “Structure and Properties of a Human Non-pancreatic Phospholipase A2 [Struktura a vlastnosti lidské nepankreatické fosfolipasy A2] (Kramer Ruth, M.; Hession Catherine; Johansen Berit; Hayes Gretchen; McGray Paula; Chow E. Pingchang; Tizard Richard; a Pepinsky R. Blake (The Journal of Biological Chemistry, sv.264, číslo 10, 5. dubna 1989, str. 5768 až 5775).

Je doměnka, že SPLA2 je míru limitující enzym v kaskádě arašidonové kyseliny, který hydrolyzuje membránové fosfolipidy. Proto je důležité vyvinout sloučeniny, které inhibiují SPLA2 zprostředkovávané uvolňování mastných kyselin (například arašidonové kyseliny). Takové sloučeniny by byly cenné při obecném ošetřování stavů navozovaných a/nebo udržovaných nadprodukcí sPLA2, jako je například septický šok, syndrom dýchacích potíží dospělých, pankreatítis, trauma, bronchiální asthma, alergická rýma, reumathoidn í arthritis.

Ve článku Recherches en serie indolique. VI sur tryptamines substituees [Výzkum v indotové řadě. VI na substituovaných tryptaminech] (Marc Julia, Jean Igolen a Hanne Igolen, BuI1.Soc.Chim.

France, 1962, str. 1060 až 1068) se popisují určité indo1-3-g1yoxylamidy a jejich konverse na tryptaminové deriváty.

Ve článku 2-Aryl-3-1ndo1 eg 1yoxyl amides (FGIN-1: A New Class of Potent and Specific Ligands for the Mitochondri a 1 DBI Receptor (MDR) [2-Ary1-3-indo1g1yoxy1amidy (FGIN-1: Nová třída potentních a specifických ligandů pro mitochondriá1 ní DBI receptor (MDR)] (E. Romeo a kol., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, sv. 262, číslo 3, str.971 až 978) se popisují určité 2-aryl-3-indo1glyoxylamidy, používané ve výzkumu centrálního nervového systému savců.

Abstrakt Fragmentati on of N-benzy1 indo1 es in Mass Spectrometry [Fragmentace N-benzylindo1ů ve hmotové spektrometrii], Chemical .Abstracts, sv. 67, 1967, 73O28h se popisují různé fenoly substituované benzylem včetně derivátů majících g1yoxylamidové skupiny v poloze 3 indolovéhů jádra.

Evropský patentový spis číslo 490263 popisuje oxoacetamidové deriváty indolu se serotoninovou receptorovou aktivitou;

Americký patentový spis číslo 3 449363 popisuje trifluormethylindoly mající glyoxylamídové skupiny v poloze 3 indolového jádra. O těchto sloučeninách se uvádí, že jsou arialgetiky za antagonizování fenyl-p-chinonového křečového syndromu.

Americký patentový spis číslo 3 351S3O popisuje sloučeniny α-substituované 3-indo1yloctové kyseliny a způsob jejich přípravy včetně g1yoxylamidového meziproduktu.

Americký patentový spis číslo 2 825734 popisuje způsob přípravy 3-(2-amino-1-hydroxyethyl)indo1ů za použití 3-indolglyoxylamidových meziproduktů, například 1-fenéthy1-2-ethy1-6-karboxy-Npropy 1-3-indo1g1yoxylamidu (příklad 30).

Americký patentový spis Číslo 4 397850 popisuje způsob přípravy isoxazo1y1 indo1aminů za. použití glyoxylamidindo1ů jakožto meziproduktů.

Americký patentový spis číslo 3 801594 popisuje analgetika, připravená za použití 3-indo1glyoxyl amidu jakožto meziproduktů.

Článek No. 565 - Inhibiteurs ďenzymes. XII. Preparation de (propargylamino-2-ethyl)-3-indo1 es [No.565 - Inhibitory enzymů.

,' XII. Příprava (propargylamino-2-ethy1)-3-indo1ů] (A. Alemanhy, E.

Fernandez Alvarez, 0. Nieto Lopey a M.E. Rubio Herraez, Bulletin ' De La Societate Chimique De France, 1974, číslo 12, str. 2883 až

2888) popisuje různé indo1yl-3-glyoxyl amidy, které mají substituovaný vodík na šestičlenném kruhu indolového jádra.

Článek Indol-Umlagerung von 1-Díphenylamino-2,3-dihydro2,3-pyrroIdi onen [Indolový přesmyk 1-difenyIamino-2,3-dihydro-2~

3-pyrro1dionů] (Gert Kollenz a Christa Labes, Liebigs Ann. Chem. 1975, str. 1979 až 1983) popisuje fenylovou skupinou substituované 3-gl yoxyl amidy.

Se zřetelem na známý stav techniky je žádoucí vyvíjet nové -i sloučeniny, vhodné pro ošetřování prostřednictvím sPLA2 navoze$ ných nemocí .

··;$ íl·· Vynález se týká nového využití třídy sloučenin, známých jakožto 1H-indo1-3-g1yoxy1amidy k- inhibici. savčím sPLA2 zprostřed-_t kovávaného uvolňování mastných kyselin.

Vynález se. týká nových* tříd 1 H-i ndo 1 -3-gl yoxyl ami dů; ma j í cích potentí a selektivní účinnost jakožto inhibitory savčí sPLA2.

Vynález se týká farmaceutických prostředků, které obsahují 1H-indo1-3-glyoxylamidy podle vynálezu.

Vynález se také týká způsobu prevence a ošetřování septického šoku, syndromu dýchacích potíží dospělých, pankreatitis, trauma, bronchiá1 ní ho aethrna, alergické rýma, reumathodiní arthritis a podobných onemocnění savců uváděním do styku s terapeuticky účinným množstvím 1H-indo1-3-glyoxyl amidů podle vynálezu.

Následné jednotlivé používané výrazy v souvislosti s 1Hindo1-3-g1yoxy1amidy mají následující význam:

Výrazem alkyl jako takovým nebo jako podílem jiného substituentu se zde vždy míní, pokud není uvedeno jinak, jednovalentní uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, mající uvedený počet atomů uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová, n-propylová, iso-propylová, n-butylová, terč.4 butylová, isobutylová, sek .-buty l o vá , n-penty]ová a n-hexylová skupina.

Výrazem alkenyl jako takovým nebo jako podílem jiného substituentu se zde vždy míní, pokud není uvedeno jinak, jednovalentní uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, s uvedeným počtem atomů uhlíku a mající dvojnou vazbu. Příkladně se uvádějí skupina vinylová, propenylová, krotonylová, isopentenylová skupina a různé butenylové isomery.

Výrazem hydrokarbyl se míní organická skupina obsahující pouze atomy uhlíku a vodíku.

Výrazem halogen se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Výrazem heterocyk1 ická skupina se zde vždy míní skupina odvozená od monocyklických nebo po 1ycyk1 ických, nasycených nebo nenasycených, nesubstituováných nebo substituovaných heterocyklických jader majících 5 až 14 atomů v kruhu a která obsahuje atomy uhlíku a jeden až tři heteroatomy, ze- souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku nebo síry. Jako typické heterocyk1 ické skupiny se příkladně uvádějí skupina pyrrolylová, furanylová, thiofenylová, pyrazo1ylová, i midazo1ylová, fenyli midazo1ylová, triazolylovoá, isoxazo1ylová, oxazolylová, thiazo1y1 ová, thiadiažolylová, indolylová, karbažo1ylová, norharmany1ová, azaindo1y1 ová, benzofuranylová, dibenzofuranylová, dibenzothiofeny1ová, indazolylová, i midazo(1.2-A)pyridinylová, benzotriazo1ýlová, anthranilylová, 1,2-benzisoxazo1ylová, benzoxazo1ylová, benzothiazo1ylová, pyrinylová, pyr i d i nyl ová, d i pyr i dyl y 1 o vá, f eiiy 1 pyr i d i ny 1 o vá, benzy1pyridinylová, pyri midinylová, fenylpyri midinylová, pyrazínylová, 1,3,5-triaziny1 ová, chino 1 iny1 ová, fta 1azinylová, chinazolinylová a chinoxa 1 inylová skupina.

Výrazem karbocyklická skupina se vždy míní skupiny, odvozené od nasycených nebo nenasycených, substituovaných nebo nesubstituovaných pětičlenných až čtrnáct ič1enných organických jader, jejichž kruh tvořícími atomy (jinými než atom vodíku) jsou výhradně atomy uhlíku. Jakožto typické karbocyki ické skupiny se uvádějí příkladné skupina cyk1oa1ky1 ová, cykloa1kenylová, fenylová, naftylová, norbornanylová, bícyk1 oheptad ieny1 ová, lenylová, indenylová, sti 1beny1 ová, terfeny1y1ová, nylová, feny1cyk1 ohexeny1 ová, acenaftylenylová, a bifenylová, bibenzylylová a příbuzné bibenzyIylové ce bb to 1u1y1 o vá, xydifenylethyleantracenylová, homology vzor-

(bb) kde znamená n 1 až 8.

Výrazem ne interferující substituent se vždy míní skupina vhodná pro substituci v poloze 4, 5, 6 a/nebo 7 indolového jádra (jak naznačeno v obecném vzorci I) a skupina nebo skupiny vhodné - pro substituci heterockylické nebo karbocyk1 ické skupiny shora se definované. Jakožto příklady takových skupin se uvádějí skupina alkylová s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinylové s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylová se 7 až 12 atomy uhlíku, alkarylová se 7 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylové se 3 až 8 atomy uhlíku, cyk1oa1kenylová se 3 až 8 atomy uhlíku, fenylová, toluylová, xylenylová, bifenylová, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, aIkóxya1kylová skupina s 2 až 12 atomy uhlíku, a 1koxya1kyloxyskupi na se 2 až 12 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, a 1 ky1 karbony iaminoskupina se 2 až 12 atomy uhlíku, a 1koxyaminoskupi na se 1 až 12 atomy uhlíku, a 1koxyaminokarbony1ová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, a 1ky1aminoskupina s 1 až 12 atomy uhlíku, a 1ky1thioskupi na s 1 až 6 atomy uhlíku, a Ikylthiokarbonylskupina se 2 až 12 atomy uhlíku, a Ikylsu1finy1 ová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a 1 ky1su1fony 1 ová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, ha 1ogenaIkoxyskupi na se 2 až 6 atomy. uhlíku, ha 1 ogena 1 kyl sul f ony 1 ová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, ha 1ogena1kylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyaIkyIová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina vzorce -C( 0)0(a 1ky1), (CH2)η—O—(a1ky1) vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, benzyloxyskupina, fenoxyskupina, fenylthioskupina, skupina vzorce -(CONHSOOR), -CHO, aminoskupina, amidinoskupina, atom bromu, karbaaylová skupina, karboxylové skupina, karbalkoxyskupina, skupina vzorce -(CH2)n-COOH, atom chloru, kyanoskupinu, kyanoguanídinylová skupina, atom fluoru, guanidinoskupina, hydrazidskupina, hydrazinoskupina, hydrazidoskupina, hydroxyskupina, hydroxyaminoskupina, atom jodu, nitroskupinu, fosfonoskupina, skupina -SOsH, thioacetalová skupina, thiokarboňylčvá skupina a karbonylová skupina, přičemž index n znamená vždy 1 až 8.

Výrazem kyselá skupina se vždy míní organická skupina, která je-li vázána na indolové jádro vhodnými vaznými atomy (zde označovanými jako kyselé linkery), působící jako donor protonu schopný vodíkové vazby. Příkladně se ja*ko takové skupiny uvádějí 5-tetrazolylová skupina, skupina SOsH, skupina obecného vzorce

O t

--P-OH , I.....

OŘg9

O

O-P-OH

I

ORgj

O ?— OH

OH

OH

OH

O t . l” y_O_₍c_Hj)ir_' _Rs9

O

kde 2namená η 1 až 8, Rs? atom kovu nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a R99 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku.

Výrazem kyselý linker se zde vždy míní dvouvazná skupina symbolu -(La)- , která váže polohu 4 nebo 5 indolového jádra na kyselou skupinu v obecném vztahu

Výraz kyselá linkerová délka se týká počtu atomů (s výjimkou vodíkových) v nejkratším řetězci vázající skupiny - (La)- , které spojují polohu 4 nebo 5 indolového jádra s kyselou skupi8 nou. Přítomnost karbocyklického kruhu v -(La)- se počítá jako počet atomů přibližně ekvivalentní vypočtenému průměru karbocyklického kruhu. Proto benzenový nebo cyklohexanový kruh v kyselé* linkeru se počítá jako dva atomy ve výpočtu délky -(La)- . Jako objasňující linkerové skupiny se příkladně uvádějí skupiny (a), (b) a (c):

kde skupiny (a), (b) a (c) mají kyselou linkerovou délku 5, 7 a

2.

Výrazem amin se zde vždy míní primární, sekundární a terciární amin.

Výraz savčí zde vždy zahrnuje také výraz lidský.

Výrazem alkylenový řetězec s 1 nebo 2 atomy uhlíku se vždy rozumí dvouvazná skupina -CH2-CH2- a -CH2-.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je derivát l-H-indol-3-glyoxylamidu obec-

kde znamená

X vždy na sobě nezávisle atom kyslíku nebo síry,

Ri skupinu (a), (b) nebo (c), kde znamená (a) alkylovou skupjnu se 7 až 20 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, karbocyklickou nebo heterocyklíckou skupinu, (b) skupinu (a) substituovanou jedním nebo několika navzájem nezávislými neinterferujícími substituenty, (c) skupinmu obecného vzorce -(L)-Rbo, kde znamená — (L)dvouvaznou skupinu s 1 až 12 atomy, volenými ze souboru zahrnujícího atom uhlíku, vodíku, kyslíku, dusíku a síry, přičemž kombinace atomů ve dvouvazné skupině symbolu — (L) — je volena ze souboru zahrnujícího (i) pouze atom uhlíku a vodíku, (ii) pouze atom síry, (iii) pouze atom kyslíku, (iv) pouze atom dusíku a vodíku, (v) pouze atom uhlíku, vodíku a síry, (vi) pouze atom uhlíku, vodíku a kyslíku a Rbo skupinu (a) nebo (b),

R2 atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, cyk1oaIkeny1 ovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, -0(alkylovou) skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, -S-(a 1ky1ovou) skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, nebo neínterferující substituent celkem s 1 až 3 atomy jinými než atomy vodíku, to znamená, že skupina symbolu R.z může obsahovat atomy vodíku avšak zbylé 1 až 3 atomy jsou jiné než atom vodíku,

R.4 a Rs na sobě nezávisle atom vodíku, ne interferující substituent nebo skupinu -(La)- (kyselou skupinu), kde znamená -(La)- kyselou linkerovou skupinu mající kyselou linkerovou délku 1 až 4 za podmínky, že alespoň jeden ze substituentů R4 a Rs musí znamenat skupinu symbolu -(La)- (kyselou skup inu),

Rď a R7 na sobe nezávisle atom vodíku, ne interferující substituent, karbocyk1 ickou skupinu, karbocyklickou skupinu substituovanou ne interferujícími substituenty, heterocyklickou skupinu a heterocyk1 ickou skupinu substituovanou, ne interferujícími substituenty.

Výhodnou podskupinou derivátů 1-H-indo1-3-gl yoxy 1 amidu obecného vzorce I jsou deriváty, kde obě skupiny symbolu X' znamenají atom kyslíku.

Další výhodnou podskupinou derivátů 1-H-indo1-3-g1yoxy1amidu obecného vzorce I jsou deriváty, kde znamená R2 atom halogenu, skupinu cyk1opropylovou, methylovou, ethylovou, propylovou, -O-methylovou a -S-methylovou.

Jinou další výhodnou podskupinou derivátů 1-H-indo1-3-glyoxytamidu obecného vzorce I jsou deriváty, kde znamená Ri skupinu symbolu -(L)-, kterou je alkylenová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku.

Jinou další výhodnou podskupinou derivátů 1-H-i ndo 1-3-g 1 yoxylamidu obecného vzorce I jsou deriváty, kde ve skupině Ri znamená skupina symbolu Rso substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu, volenou ze souboru zahrnujícího skupinu cykloalkylovou, cykloalkenylovou, fenylovou, naftylovou, norbornanylovou, bicyk11 loheptadienylovou, tolulylovou, xylenylovou, indenylovou, stilbenylovou, terfenylylovou, difenylethylenylovou, fenylcyklohexenylovou, acenaftylenylovou a antračenylovou, bifenylovou, bibenzylylovou a podobné bibenzylylové homology vzorce bb

V // (bb) kde znamená η 1 až 8. Substituenty skupiny symbolu Rbo jsou neinteferující skupiny. Výhodné substituenty skupiny symbolu Rbo jsou voleny na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylovou* skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -S-(alkylovou)skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku.

Obzvláště výhodnou podskupinou derivátů l-H-indol-3-glyoxylamidu obecného vzorce I jsou deriváty, kde je skupina Ri volena ze souboru zahrnujícího skupinu obecného vzorce

kde znamená

Rio na sobě nezávisle atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -S-(alky12 lovou)skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a t 0 až 5.

Jinou výhodnou podskupinou derivátů l-H-indol-3-glyoxylamídu obecného vzorce I jsou deriváty, kde skupinou symbolu Ra je substituent mající kyselý linker s kyselou linkerovou délkou 2 nebo 3. Nejvýhodnější jsou deriváty l-H-indol-3-glyoxylamidu obecného vzorce I, kde je kyselá skupina volena ze souboru zahrnujícího skupinu -5-tetrazolylovou, skupinu -SOsH, skupinu obecného vzorce

O f

-P-OH

ORg₉

O i

O-P-OH

OR₉₉

o t

-P-O-(CH₂)

R99

N-R₉₉

OH

R₉₉

O ?99

ORg₉

R₉₉

R₉₉

kde znamená η 1 až 8,

R89 atom kovu nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a R99 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku.

Obzvláště výhodnou podskupinou derivátů l-H-indol-3-glyoxylamidu obecného vzorce I jsou deriváty, kde je kyselý skupina R4 volena ze souboru zahrnujícího skupinu vzorce

- COOH ,

- SOsH ,

- P(0)(0H)₂ , nebo její sůl a jejich prodroga (například ester).

Jinou výhodnou podskupinou derivátů l-H-indol-3-glyoxylamidu obecného vzorce I jsou deriváty, kde skupina symbolu R< má kyselý linker s kyselou linkerovou délkou 2 nebo 3 a kyselá linkerová skupina -(La)- pro R« je volena ze souboru skupin obecného vzorce

kde znamená

Q skupinu -{CH2Ϊ-, -0-, -NH- a -S- a

Ree a Ras na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až * atomy uhlíku, arylovou skupinu, alkarylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aralkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu, karboxyskupinu, karbalkoxyskupinu a atom halogenu. Nejvýhodnějšími jsou deriváty l-H-indol-3glyoxylanidu, kde kyselé linkery -(La)- pro R« jsou voleny ze souboru zahrnujícího skupinu vzorce

I

kde znamená R alkylovou skupinu.

Jinou výhodnou podskupinou derivátů l-H-indol-3-glyoxylamidu obecného vzorce I jsou deriváty, kde skupinou symbolu Rs je substituent mající kyselý linker s kyselou linkerovou délkou 3 až 8 atomů. Nejvýhodnější jsou deriváty l-H-indol-3-glyoxylamidu obecného vzorce 1, kde je kyselá skupina volena ze souboru zahrnujícího skupinu -5-tetrazolylovou, skupinu -SOsH, skupinu obecného vzorce —P—OH .

I- ......

ORgs t

-0—-p-—OH

I

ORgg

O t

--P—OH

I

OH

O

Λ

OH

- 16 ?99

O-(CH₂)_n N—— R„ ,

OH

R₉₉

HO v^s kde znamená η 1 až 8,

Rb9 atom kovu nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a R99 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku.

Obzvláště výhodnou podskupinou derivátů l-H-indol-3-glyoxylamidu obecného vzorce I jsou deriváty, kde je kyselý skupina R« volena ze souboru Zahrnujícího skupinu vzorce

- COOH

- SOsH ,

- P(.O) (OH) 2 , nebo její sůl a jejich prodroga (například ester).

Jinou výhodnou podskupinou derivátů l-H-indol-3-glyoxylamidu obecného vzorce I jsou deriváty, kde skupina symbolu Rs má kyselý linker s kyselou linkerovou délkou 3 až 8 atomů a kyselá linkerová skupina -(La)- pro Rs je volena ze souboru skupin obecného vzorce

R84

Q (CH₂)_r —— (; t.enylen )_B-Res kde znamená r 1 až 7, s 0 nebo 1,

Q skupinu -{CH2)-, -0-, -NH- a -S- a

Re« a Res na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s.1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, alkarylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aralkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu, karboxyskupinu, karbalkoxyskupinu a atom halogenu. NejvýhodnějSími jsou deriváty l-H-indol-3glyoxylamidu, kde kyselé linkery -(La)- pro Rs jsou voleny ze souboru zahrnujícího skupinu vzorce

	H I	^84				H 1	l84
—HN—	1 T	— (C) 2-4			H2C—	1 f	(C)2-4 ”
	1 H	l85		a;		H	R85

kde znamená

Rb« a Ros na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, alkarylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu, áralkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu, karhoxyskupinu, karbalkoxyskupinu a atom halogenu.

Jinou výhodnou podskupinou derivátů l-H-indol-3-glyoxylamidu obecného vzorce 1 jsou deriváty, kde znamená Re a R7 na sobě nezávisle atom vodíku a neinterferující substituenty volené ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkarylovou skupinu se 7 až 12 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, tolulylovou, xylenylovou, bifenylovou, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkyloxyskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, alkylkarbonylaainoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyaminoskupinu se 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyaminokarbonylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthiokarbonylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenal* kylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -C(O)O{alkyl) nebo (CHj)n-0-(alkyl) vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, benzyloxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, skupinu vzorce -(CONHSOOR), -CHO, aminoskupinu, amidinoskupinu, atom bromu, karbamylovou skupinu, karboxylovou skupinu, karhalkoxyskupinu, skupinu vzorce -(CHž)nCOOH, atom chloru, kyanoskupinu, kyanoguanidinylovou skupinu, atom fluoru, guanidinoskupinu, hydrazidskupinu, hydrazinoskupinu, hydrazidoskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyaminoskupinu, atom jodu, nitroskupinu, fosfonoskupinu, skupinu -SO3H, thioacetalovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu a karbonylovou skupinu, priCemž index n znamená vždy 1 až 8.

Výhodnými podle vynálezu jsou deriváty l-H-indol-3-glyoxyla-

kde znamená

X vždy na sobě nezávisle atom kyslíku nebo síry,

R. 11 skupinu (a), (b) nebo (c), kde znamená (a) alkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, alkinylovou ekupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, karbocyk1 ickou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupinu cykloalkylovou, cyk1oa1kenylovou, fenylovou, naftylovou, norbornanylovou, bicykloheptadienylovou, tolulylovou, xylenylovou, indenylovou, stt1benylovou, terfenylylovou, difenylethylenylovou, f enyl cykl ohexenyl ovou, a,cenaf t y 1 e ny 1 o vou, a antracenylovou, bifenylovou, bibenzylylovou a příbuzné bibenzylylové homology vzorce bb

(bb) kde znamená η 1 až 8, (b) skupinu (a) substituovanou jedním nebo několika navzájem nezávislými ne interferujícími substituenty, volenými ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 12 atomy uhlíku, alkarylovou skupinu se 7 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cyk1oa1kenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, tolulylovou, xylenylovou, bifenylovou, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a 1kenyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinyl oxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a 1koxya1kylovou skupinu s 2 až 12 atomy uhlíku, a 1koxya1kyloxyskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, a 1 kylkarbonyl ovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, alky 1 karbonyl ami noskup i nu se 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyaminoskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, a 1 koxyaminokarbony 1 ovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, a 1kylaminoskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkyl thioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku._a.l.k.y.Lt.h.Lo.ka.iL=bonylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, a 1kylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a 1kylsulfony 1ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylsulíonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -C(O)O(alkyl) nebo (CHz)n-0-{alkyl) vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, benzyloxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupínu, skupinu vzorce -(CONHSOOR), -CHO aminoskupinu, amidinoskupinu, atom bromu, karbamylovou skupinu, karboxylovou skupinu, karbalkoxyskupinu, skupinu vzorce -(CH2)_nCOOH, atom chloru, kyanoskupinu, kyanoguanidinylovou skupinu, atom fluoru, guanidinoskupinu, hydrazidskupinu, hydrazinoskupinu, hydrazidoskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyaminoskupinu, atom jodu, nitroskupinu, fosfonoskupinu, skupinu -SO3H, thioacetalovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu a karbonylovou skupinu, přičemž index n znamená vždy 1 až 8, (c) skupinmu obecného vzorce -(Li)-Rbí, kde znamená -(Li)dvouvaznou skupinu obecného vzorce

kde znamená

Re* a Res na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, alkarylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aralkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu, karboxyskupinu, karbalkoxyskupinu a atom halogenu, ρ 1 až 5

Z vazbu, skupinu -(CH2)-, atom kyslíku, skupinu vzorce -N(alkyl)- s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu -NH- nebo -S- a

Rat skuinu (a) nebo (b),

R12 atom vodíku, halogenu, alkylovou skup.i.nu_s_l_až—3-atomv—uhl-i--ku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, -0-(alkylovou) skupi22 nu s 1 až 2 atomy uhlíku, -S-(alkylovou) skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku,

Ri« atom vodíku, neinterferující substituent nebo skupinu -(La)(kyselou skupinu), kde znamená -(La)- kyselou linkerovou skupinu mající kyselou linkerovou délku 2 nebo 3 atomy vzorce

Ras kde znamená

Q skupinu -(CHí)-, -0-, -NH- nebo -S- a

Rfle a Rbs na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, alkarylovou skupinu š 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aralkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu, hydroxyskupinu a atom halogenu a t

kyselá skupina volena ze souboru zahrnujícího skupinu -5-tetrazolylovou, skupinu -SOsH, skupinu obecného vzorce t

--P-OH

I

ORgg t

-O-P-OH

ORg$ u

>

0H »

OH

O il

OH

OH

R99 o— (CH₂)^ jJ—r_9!>

OH

R99 ^99 o— p θ (OH 2) ™' Ň R99

ORg9

R99

C-OH

C-OH kde znamená η 1 až 8, Rb9 atom kovu nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy_ubliku-aR99 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku. Symbol R15 znamená atom vodíku, neinterferující substituent nebo skupinu -ÍLa)- (kyselou skupinu) s kyselou linkerovou délkou 3 až 8 atomů a kyselou linkerovou skupinou - (La)- je skupina obecnébo vzorce

Rb4

--Q--(CH₂)_r —(. fenylen· )₈-fe

Res kde znamená r 1 až 7, s 0 nebo 1,

Q skupinu —(CH2)-, -0-, -NH- a -S- a

R&4 a Res na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až, 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, alkárylovou skupinu s X až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aralkyíovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu, karboxyskupinu, karbalkoxyskupinu a atom halogenu a kyselá skupina je volena ze souboru zahrnujícího skupinu -5-tetrazolylovou, skupinu -SOsH, skupinu obecného vzorce t

-P-OH

I

ORgg t

-O-P-OH

ORnq

O il p

OH

OH t

?99

P— I	—0-	(CH2) u N R99 1
1 OH		l H99
<		R99
	>-o—	1 -(CH2)ň-Ν'-R„
1	^89	1 R99

* »

kde znamená η 1 až 8,

R.89 atom kovu nebo aikylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a

R99 atom vodíku nebo aikylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, za podmínky, že alespoň jedna ze skupin symbolu R14 a R15 musí být skupinou -(La)- (kyselinou skupinou,

R16 a R17 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, ne interferující substituenty volené ze souboru zahrnujícího aikylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a 1kiny1 ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkarylovou skupinu se 7 až 12 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 12 atomy uhlíku, cyk1oa1ky1 ovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cyk1oa1kenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu, fenylovou, tolulylovou, xylenylovou, bifenylovou, alkoxyskupinu s 1 až S atomy uhlíku, a 1kenyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a 1kiny1oxyskupi nu s 1 až 6 atomy uhlíku, a 1koxya1kylovou skupinu s 2 až 12 atomy uhlíku, a 1koxyalkyloxyskupi nu se 2 až 12 atomy uhlíku, a 1kylkarbonylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, a 1kylkarbonylaminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, a 1koxyamino-, skupinu se 1 až 12 atomy uhlíku, a 1koxyaminokarbonylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, a 1kylaminoskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a 1kylthiokarbonylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, a 1ky1 sulfiny1 ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylsulfonytovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ha 1ogenalkylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxya1kylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -C(0)0(a 1kyl) nebo (CH2)n-0-(a 1ky1) vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, benzy1oxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, skupinu vzorce -(CONHSOOR), -CHO, aminoskupinu, amidinoskupi nu, atom bromu, karbamylovou skupinu, karboxylovou skupinu, kar ba 1koxyskupi nu, skupinu vzorce -(CH2)n~ COOH, atom chloru, kyanoskupinu, kyanoguantdinylovou skupinu, atom fluoru, guanidinoskupi nu, hydrazidskupinu, hydrazinoskupinu, hydrazidoskupínu, hydroxyskupinu, hydroxyaminoskupinu, atom jodu, nitroskupinu, fosfonoskupinu, skupinu -SO3H, thioaceta1ovou sku1 pinu, thiokarbonylovou skupinu a karbonylovou skupinu, přičemž index n znamená vždy 1 až 8.

Výhodnou třídou derivátů l-H-indol-3-glyoxylamidu obecného vzorce II jsou deriváty, kde obě skupiny symbolu X' znamenají atom kyslíku.

Další výhodnou třídou derivátů l-H-indol-3-glyoxylamidu obecného vzorce II jsou deriváty, kde kyselá linkerová skupina -(La)- pro Ris je volena ze souboru zahrnujícího skupiny obecného vzorce

Ϊ^Μ (CH₂)i—c—-4 ň *84 (C)₂-4

Ras *84 (C) 2-4 :i85

H *84

I I

-HN- j:-(C) 2-4 ^H R.S

H *84 h₂c· (O 2-4 tes kde znamená

Rb« a Res na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, alkarylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aralkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu, karboxyskupina, karbalkoxyskupinu a atom halogenu.

Výhodnými jsou také deriváty l-H-indol-3-glyoxylamidu obecného vzorce III

(m) kde znamená

R21 skupinám obecného vzorce -(L2)-Rei, kde dvouvaznou skupinu obecného vzorce znamená -(L2)

-·<·

kde znamená ρ 1 až 5 a

Rei skupinu (a) nebo (b), kde znamená (a) skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupinu obecného vzorce

ai

CH₂)0-2

kde znamená

Rio na sobě nezávisle atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -S-(alkylovou)skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a t 0 až 5 a (b) skupinu (a) substituovanou jedním nebo několika navzájem nezávislými neinterferujícími substituenty, volenými ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, atom^c^loru, fluoru nebo jodu,

R24 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, atom chloru, fluoru nebo jodu, nebo skupinu -(La)- (kyselou skupinu) s kyselou linkerovou délkou 2 nebo 3 atomy, přičemž skupinou -(La)- je skupina obecného vzorce

Rbs kde znamená

Q skupinu -(CH2)—, -0-, -NH- a

Re» a Ras na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, alkarylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aralkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu a kyselá skupina je volena ze souboru zahrnujícího skupinu vzorce

- COOH ,

- SOsH

- P(O)(OH)2 ,

Rž5 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, atom hramnu ^čhloru, fluoru nebo jodu, nebo skupinu -(La)- (kyselou skupinu) s kyselou linkerovou délkou 3 až 8 atomů, přičemž skupinou -(la)je skupina obecného vzorce

Q {CH₂) _r — { r eny len ) _e — —

I

RB5 kde znamená r 1 až 7, s 0 nebo l.a .. , . . ,, ,

Q skupinu -(CH2)-, -0-, -NH- a.-S- a

Res a Ros na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, aryloyou skupinu, alkarylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aralkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu, karboxyskupinu, karbalkoxyskupinu nebo atom halogenu a kyselá skupina je volena ze souboru zahrnujícího skupinu vzorce

- COOH ,

- SOsH ,

- P(0)(OH)2 , za podmínky, že alespoň jeden ze symbolů R24 a R25 musí znamenat skupinu -(La)-(kyselou skupinu,

R26 a R27 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu se 2 až atomy uhlíku, atom bromu, chloru, fluoru nebo jodu. Nejvýhodnějšími jsou deriváty 1-H-indo1-3-glyoxy1amidu obecného vzorce III, kde pouze jeden ze symbolů R24 a R25 znamená -(La)-(kyše 1 ou skupinu, R26 a/nebo R27 atom vodíku a kyselou skupinou je karboxylová skupina.

Specificky výhodnými součeninami jsou všechny farmaceuticky vhodné soli, solváty a prodrogové deriváty, přičemž takové sloučeniny objasňují následující sloučeniny:

(A) kyselina [[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-2-methy1~1-(feny1 methyl) ~1 H-i ndo 1-4-yl ]oxy] octová, (B) kyselina d1-2-[[3-(2-amino-1,2-dioxoethy1)-2-methy1-1-( feny 1 methy 1 )-1H-i ndo1-4-y1Joxy]propanoová, (C) kyselina [[3-£2-amino-1,2-dioxoethyl)-1-([1,Γ-bifeny13-2y1 methy1)-2-methy1-lH-indol-4-yl]oxy]octová, (D) kyselina [[ 3-( 2-amino-1 , 2-dioxoethyl)-1-[(1,1'-bifenyl]-3ylmethyl)-2-methyl-1H-i ndo1-4-yl]oxy]octová, (E) kyselina [[3-(2-amino-1,2-dioxoethy 1)-1-[ ( 1, 1'-bifeny1]-4ylmethyl)-2-methyt-1H-indo1-4-yl]oxy]octová , ( F) kyselina [[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-1-[(2,6-dichlorfenyl]methyl)-2-methyl-1H-i ndo1-4-yl]oxy]octová , (G) kyselina [[3-( 2-amino-1,2-dioxoethyl)-1-[4-(f1uorfeny1]methyl)-2-methy1-1H-indo1-4-yl]oxy]octová, (H) kyselina [[3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-2-methyl-1-[(l-nafta1eny1)methy1]-1H-í ndo1-4-y1]oxy]octová, (I) kyselina [[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-2-ethyl-1-[(1-fe1enyI)methyl]-1H-i ndo1-4-yl]oxy]octová, (J) kyselina [[3-(2~amino-1,2-dioxoethyl)-l-((3-chlorfenyl)methyl]-2-ethy1-1H-indol-4-ýl]oxy]octová, (K) kyselina [[3-{2-amino-1,2-dioxoethyl)-1-([1,1'-bifenyl]-2y 1 methyl)-2-ethyl-1H-i ndo1-4-yl]-oxy]octová, (L) kyselina [[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-1~[(1,1'-bifenyl)-2ylmethyl)-2-propyl-1H-i ndo1-4-y1]oxy]octová, (M) kyselina [[3-(2-amino~1,2-dioxoethyl)-2-cyklopropyt-1-(fenyl methyl ) -1 H-i ndo 1 -4-yl ]oxy]oc to vá, (N) kyselina [[ 3-( 2-amino-1, 2-dioxoethyl)-1-([1,Γ-bifeny1]-233 ylmethyl)-2-cyklopropyl-lH-indol-4-yl]oxy]octová, (O) kyselina 4-[[3-{2-amino-l,2-dioxoethyl)-2-ethyl)-l“{fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]-oxyJbutanoová, (P) směsi (A) až (0) ve všech kombinacích.

Nejvýhodnejšími jsou lH-indol-3-glyoxylamidy vzorců

Soli shora uvedených derivátů lH-indol-3-glyoxylamidu obec něho vzorce I a II se označují jako sloučeniny A až P a vynále se jich rovněž týká. V případě, kdy mají sloučeniny podle vynálezu kyselé nebo zásadité funkční skupiny, se mohou připravovat soli, které jsou ve vodě rozpustnější a jsou fysiologicky vhodnější než mateřská sloučenina. Jakožto representativní farmaceuticky vhodné soli se bez záměru na jakémkoliv omezení příkladně uvádějí soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako soli lithné, sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a hlinité. Soli se zpravidla připravují z volné kyseliny zpracováním kyseliny v roztokU'Zásadou nebo zpracováním kyseliny na ionexové pryskyřici.

Výrazem farmaceuticky vhodné soli se zde vždy míní poměrně netoxické anorganické a organické adiční soli sloučenin podle vynálezu , jako jsou například soli amoniové, kvarterní amoniové a aminové soli, odvozené od dusíkatých zásad dostatečné bazicity k vytvoření solné sloučeniny podle vynálezu (například S.M. Berge a kol., Pharmaceuti ca 1 Salts [Farmaceutické soli] J. Phar. Sc i . 66, str. 1 až 19, 1977). Kromě toho zásaditá skupina nebo zásadité skupiny sloučenin podle vynálezu mohou reagovat se vhodnými anorganickými a organickými kyselinami za vytváření soli. Jakožto takové soli se příkladně uvádějí acetát, benzensulfonát, benzoát, hydrogenuhličitan, hydrogeneulfát, hydrogentartrát, borát, bromid, kamsylát, karbonát, chlorid, clavulanát, citrát, edetát, edisylát, estolát, esylát, fluorid, fumarát, gluceptát, glukonát, glutamát, g1yko1 arsani 1át, hexylresorcinát, bromid, hydroxynaftoát, jodid, isothionát, laktát, laktobionát, laurát, malát, malseát, mandelát, mesylát, methylbromid, methy1nitrát, methylsu1fát, mukat, napsylát, nitrát, oleát, oxalát, palmitát, pantothenát, fosfát, po 1yga1akturonát, salicylát, stearát, subacetát, sukcinát, tannát, tartrát, tosylát, trif1uoracetát, trif1uormethansulfonát, tosylát, trif1uoracetát, trif1uormethansu1fonát a valerát.

Určité sloučeniny podle vynálezu mají jedno nebo několik chirálních centrer, a proto mohou být v opticky aktivních formách. Podobně sloučeniny podle vynálezu, obsahující alkenylovou nebo a 1keny1enovou skupinu, mohou být v cis- a trans- isomerních formách. R-a S- isomery a jejich směsi, včetně racemických směsí a směsi cis- a trans- isomerů vynález zahrnuje. Přídavné asymetrie35 ké atomy uhlíku mohou být obsaženy v substituční skupině, jako například alkylová skupina. Vynález zahrnuje všechny takové isomery a jejich smési. Pokud je žádoucí určitý steroeisomer, může se připravovat o sobě známými způsoby použitím stereospecifických reakcí s výchozími látkami, které obsahují asymetrická centra a jsou již rozštěpeny nebo způsobů, při kterých se získají směsi stereo isomerů, které se následně dělí o sobě známými způsoby.

Prodrogy a deriváty sloučenin podle vynálezu, které mají chemicky nebo metabolicky odštěpitelné skupiny stávají se solvolysou za fysi o Iogických podmínek sloučeninami podle vynálezu, které jsou farmaceuticky účinné in vivo. Deriváty sloučenin podle vynálezu mají účinnost jak ve svých kyselých tak zásaditých formách, kyselé deriváty jsou však mnohdy vhodnější pro výhody své rozpustnosti, slučitelnosti s tkáněmi nebo zpožděného působením v organismu savců (Bundfard H. Design of Prodrugs, str. 7 ±až 9 a 21 až 24, Elsevier, Amsterdam, 1985). Prodrogy zahrnují ^kyselé deriváty dobře známé pracovníkom v oboru, jako jsou například estery, připravované reakcí mateřské kyselé sloučeniny se vhodným alkoholem nebo amidy, připravované reakcí mateřské sloučeniny se vhodným aminem. Jednoduché alifatické nebo aromatické estery, odvozené od kyselých zavěšených skupin na sloučeninách podle vynálezu jsou výhodnými prodrogami. V některých případech je žádoucí připravovat podvojné estery typu prodrog, jako jsou například (acyloxy)a 1ky1estery nebo ((a 1koxykarbony1)oxy)a 1ky1este r y.

Příprava 1H-indo1-3-glyoxylamidů podle vynálezu (například obecného vzorce I) je možná o sobě známými způsoby z chemické literatury. Vhodné způsoby pro přípravu sl oučen in podle vynálezu jsou objasněny následujícími schématy 1 až 6.

Schéma 1

Pro přípravu glyoxylamidů substituovaných v poloze 4 kyselou funkční skupinou přes atom kyslíku se používá reakcí podle schéma 1 (pro konverzi 1 až 5 Robin D. Clark, Joseph M. Muchowski, Lavrence E. Fisher, Lee A. Flippin, David B. Repke, Michel Souchet, Synthesis, 1991, str. 871 až 878). Snadno se redukuje orto-nitrotoluen (sloučenina 1) na 2-methylanilin (sloučenina 2) za použití palladia na uhlí jakožto katalyzátoru. Redukce se provádí v ethanolu nebo v tetrahydrofuranu nebo v jejich směsi za použití vodíku a za nízkého tlaku. Anilin (sloučenina 2) se zahříváním za udržování na teplotě zpětného toku s di-terc.-butyΙό ikarboxy1átem v tetrahydrofuranu převádí na N-terc.-buty1karbo nylový derivát (sloučenina 3) v dobrém výtěžku. Di1 ithiová sůl dianiontu (sloučenina 3) se generuje za teploty -40 až -20 * C v tetrahydrofuranu za použití sek.-butyt1 ithia a nechává se reagovat se vhodně substituovaným N-methoxy-N-methy1 a 1kanamidem. Tento produkt (sloučenina 4) se může Čistit krystalizací z hexanu nebo se může nechávat přímo reagovat s kyselinou trif1uoroctovou v methylenchloridu, čímž se získá v poloze 1,3 nesubstituovaný indol (sloučenina 5).Tento v poloze 1,3 nesubstituovaný indol (sloučenina 5) se nechává reagovat s hydridem sodným v dimethyl forma5 midu při teplotě místnosti (20 až 25 *C) po dobu půl až jedné hodiny. Získaná sodná sůl (sloučenina 5) se zpracovává, ekvivalentem arylmethy1 ha 1ogenidu a směs se míchá při teplotě O až 100 ’C, zpravidla při teplotě okolí po dobu 4 až 36 hodin, čímž se získá , 1-ary 1methy1 indo1 (sloučenina 6). Tento indol (sloučenina 6) se O-demethyluje mícháním s bortribromídem v methylenchloridu po dobu přibližně pěti hodin (Tsung-Ying Shem a Charles A. Winter, Adv. Drug Res. 1977, 12, str, 176), 4-Hydroxyindo1 (sloučenina 7) se alkyluje esterem kyseliny α-bromalkanoové v dimethylformamidu za použití hydridu sodného jakožto zásady, za reakčních podmínek podobných, jako jsou popsány pro reakci 5a 6, Ester kyseliny ot-[ ( i ndo 1 -4-y 1) oxy] alkanoové (sloučenina 8) se nechává reagovat s oxa1ylch1oridem v methylenchloridu za získání sloučeniny 9, která se nečistí, ale nechá se přímo reagovat s amoniakem za získání glyoxamidu (s1oučeniny 10). Tento produkt se hydrolyzuje za použití hydroxidu sodného v methanolu. Výsledný g1yoxy1amid (sloučenina 11). se izoluje buď jako volná karboxylová kyselina, nebo jako její sodná sůl nebo v obou formách.

Schéma 2

Pro přípravu glyoxylamidů, substituovaných na indolovém jádru v poloze 5 oxybutanoovou kyselinou a v poloze 2 alkylovou skupinou se používá reakcí podle schéma 2. V poloze 1,3 nesubstituované indoly (sloučenina 12) se připravují stejným způsobem, jako je popsáno ve schéma 1 pro přípravu sloučeniny 5. Jestliže se sloučenina 12 ve směsi dimethylformamidu a tetrahydrofuranu zpracovává nejdříve systémem hydrid sodný/minerální olej a pak arylmethylhalogenidem, získá se v dobrém výtěžku 1-arylmethylindol (sloučenina 13). Tento indol (sloučenina 13) se v methylen39 chloridu nechává reagovat s oxalylchloridem a reakční směs se přidá přímo do tetrahydrofuranu nasyceného amoniakem, čímž se získá 5-methoxyglyoxamid (sloučenina 15). 5-Methóxyderivát se 0-demethyluje za získání 5-hydroxyslouČeniny (sloučenina 16) mícháním s bortribromidem v methylenchloridu. 2ískaný produkt se nechává reagovat se systémem hydrid sodný/minerální olej a s terc.-butylesterem gama-brommáselné kyseliny shora popsaným způsobem, čímž se získá meziprodukt 17» který se převádí snadno na karboxylový produkt 18 mícháním s kyselinou trifluoroctovou v methylenchloridu .

Schéma 3

Pro přípravu glyoxylamidů, substituovaných v poloze 5 oxybutanoovou kyselinou a v poloze 2 atomem vodíku, se převádí obchodně dostupný indol (sloučenina 19) řadou reakcí naznačených ve schéma 3 na glyoxylamid 24 za reakčních podmínek podobných,, jako jsou popsány v případě schéma 1.

Schéma 4

Wo o

R7OCOO

O O

HOCO^O ' S S

NH₂ OCH₃

Pro přípravu glyoxylamidů, substituovaných v poloze 4 kyselou funkční skupinou prostřednictvím atomu kyslíku a v poloze 2 atomem chloru, methoxyskupinou nebo methylthioskupinou, se může používat reakcí podle schéma 4. Může se převádět 2-oxindol {sloučenina 25) na 4-oxyester (sloučenina 27) způsobem podle schéma 1. Tento meziprodukt se zpravovává oxalylchloridem a následně amoniakem, čímž se získá glyoxamid (sloučenina 29). Alkylací henzylbromidem v přítomnosti hydridu sodného se následnou hydrolypou získá 2-chlorderivát kyseliny (sloučenina 31). Za použití meziproduktu 30 se může 2-chlorový substituent nahradit methylmerkaptanem nebo methanolem, Čímž se získá 2-methylthioderivát a 2-methoxyderivát (sloučenina 34 a 35).

Pro přípravu glyoxylamidů, kde je karboxylové skupina v poloze 4 vázána prostřednictvím atomu dusíku, se může použít reakčního sledu podle schéma 5. Nitroindol (sloučenina 36), (získaný

způsobem, který popsal Jan Bergman a Peter Sand, Tetrahedron 46 (17), str. 6085 až 6112, 1990) se může alkylovat arylmethylbromidem za použití hydridu sodného jakožto zásady, čímž se získá sloučenina 37. Zpracováním sloučeniny 37 oxalylchloridem a pak amoniakem se získá glyoxylamid (sloučenina 38). Redukcí nitroskupiny sloučeniny 38 vodíkem v přítomnosti platiny na síranu barna- tém jakožto katalyzátoru a následnou alkylací 2-bromacetátem za použití hydrogenuhličitanu sodného jakožto zásady se získá sloučenina 40. Zásaditou hydrolyzou za použití hydroxidu sodného se získá sloučenina 41.

Schéma 6

CHO

Pro přípravu glyoxylamidů, kde je karboxylová skupina v poloze 4 vážena prostřednictvím atomu uhlíkovéhořetězce, se může použít reakčního sledu podle schéma 5. Kyselina benzoová (sloučenina 53) se nechává reagovat s thionylchloridem, Čímž se získá odpovídající benzoylchlorid, který se nechává reagovat s 2-amÍno2-methyl-l-propanolem a pak s thionylchloridem, čímž se získá chráněná kyselina (sloučenina 54). Nitroskupina oxazolínu se redukuje vodíkem za použití palladia na uhlí jakožto katalyzátoru a anilin (sloučenina 55) se zahřívá s di-terc.-butyldikarboxylátem za získání N-terc.-buťoxykarbonylového derivátu (sloučenina 56). Sloučenina 56 se převádí na indol (sloučenina 57) způsobem podle schéma 1 a indol se alkyluje benzylbromidem za použití hydridu sodného a zásady za získání sloučeniny 58. Oxazolinová skupina se převádí na aldehydovou zpracováním methyljodidem, redukci borhydridem sodným a hydrolysou kyselinou. Zpracování tohoto aldehydu (karbethoxymethylen)trifenylfosforanem poskytuje derivát akrylové kyseliny (sloučenina 60). Sloučenina 60 se nechává reagovat s oxa1y1chI oridem a amoniakem, jako shora popsáno, a pak se redukuje katalyticky za použití palladia na uhlí za získání glyoxylamidu (sloučenina 62). tento ester se hydrolyzuje na derivát karboxylové kyseliny (sloučenina 63). 2a použití podobné chemie se také může připravit derivát kyseliny karboxylové, který je prodloužen jedním atomem uhlíku (sloučenina 64).

Zdá se, že 1H-indo1-3-glyoxylamidy zde popsané mají své příznivé terapeutické působení v podstatě pro přímou inhibici savčí (včetně lidské) sPLÁ2 a nikoliv působením jakožto antagonisty pro arašidonovou kyselinu ani pro jiná aktivní činidla pod arašidonovou kyselinou v kaskádě arašidonové kyseliny, jako jsou například

5-1 ipoxygenasy a cyk1ooxygenasy.

Způsob podle vynálezu inhibice sPLA2 zprostředkovávaného uvolňování mastných kyselin zahrnuje uvádění do styku savčí sPLA2 s terapeuticky účinným množstvím 1H-indo1-3-g1yoxylamidu substituovaného v poloze 4 nebo 5 kyselým derivátem, s jeho solí nebo s jeho prodrogou.

Výhodný způsob podle vynálezu zahrnuje uvádění do styku sPLA2 s terepaeuticky účίnným.množstvím 1 H-indo1-3-glyoxylamidu obecného vzorce I, II nebo III nebo se shora uvedenými sloučeninami A až 0.

Výhodný způsob také zahrnuje uvádění do styku lidské sPLA2 s terepaeuticky účinným množstvím 1H-indol-3-glyoxylamidu obecného vzorce III, přičemž je glyoxylamid substituován v poloze 4 kyselou skupinou (nebo s jeho solí nebo s prodrogovým derivátem). Vynález se rovněž týká způsobu ošetřování septického šoku, syndromu dýchacích potíží dospělých, pankreatitis, trauma, bronchiálního asthma, alergické rýma, reumathodiní arthritis a podobných onemocnění, přičemž 38 podává savcům (včetně Hdí) terapeuticky· účinné množství 1H-indo1-3-glyoxylamidů podle vynálezu (sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, II, III nebo sloučenin A až 0) nebo jejich farmaceuticky vhodných solí nebo prodrogových derivýtů. Nejvýhodnějším způsobem ošetřování septického šoku lidí je podávání terapeutického množství 1 H-indo1-3-g1yoxylamidů vzorce

nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, solvátů nebo prodrogových derivátů.

Jak shora uvedeno, jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné pro inhibici SPLA2 zprostředkovávaného uvolňování ' mastných kyselin, například kyseliny arašidonové. Výrazem inhibice se zde vždy míní prevence nebo terapeuticky významné snižování uvolňování mastných kyselin iniciované sPLAj podáváním sloučenin podle vynálezu. Výrazem farmaceuticky vhodný se míní, že nosič, ředidlo nebo excipient musí být kompatibilní s ostatními složkami farmaceutického prostředku a nesmí být škodlivý pro příjemce.

Určitá dávka sloučeniny podle vynálezu, podávaná k dosažení terapeutického nebo profy1 akt ického půlsobení, závisí ostatně na okolnostech případu, jako jsou například typ podávané sloučeniny, cesta podání a ošetřovaný stav. Zpravidla je denní netoxická dávka účinné látky přibližné 0,01 až přibližně 50 mg/kg tělesné hmotnost i .

Výhodným farmaceutickým prostředkem je jednotková dávkovači forma. Jednotkovou dávkovači formou muže být kapsle nebo tableta nebo jejich jakýkoliv vhodný počet. Množství účinné látky v jednotkové dávce farmaceutického prostředku může být přibližně 0,1 až přibližně 1000 mg nebo větší podle určitého ošetřování. Dávka se mění s vousislosti s věkem a se stavem ošetřovaného jedince.

Sloučeniny nebo farmaceutické prostřtedky podle vynálezu se mohou podávat orálně a rektálně, transdermá1 ně, subkutanně, i ntravenozně, i ntramusku 1 ár.né , intranasálně nebo. jako aerosol.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připavují o sobě známými způsoby kombinování (například míšením) terapeuticky účinného množství 1H-indo1-3-gl yoxy 1 amidů podle vynálezu s farmaceuticky vhodným nosičem nebo ředidlem. Farmaceutické prostředky se tedy připravují o sobě známými způsoby za použití snadno dostupných složek. Pro výrobu farmaceutických prostředků podle vynálezu se účinná látka zpravidla mísí s nosiči nebo se ředí nosiči nebo se zapouzdřuje do nosiče, který může mít formu kapsla, sáčku, papírku nebo jiného obalu. Pokud nosič slouží jako ředidlo, může to být pevná, polopevná nebo kapalná látka, která působí jako nosič, excipient nebo prostředí pro účinnou látku. Farmaceutické prostředky mohou proto mít formu tablet, pilulek, prášků, past i 1 ek, sáčků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, eirupů, aerosolů (jakožto pevné nebo kapalné prostředí), mastí, obsahujících například až hmotnostně 10 % účinné látky. Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou před podáváním formulují na farmaceutické prostředky.

Pro farmaceutické prostředky se může používat jakýchkoliv o sobě známých nosičů. Nosič může být pevný nebo kapalný, nebo to může být směs pevného a kapalného nosiče. Například pro intravenozní injekce se mohou sloučeniny podle vynálezu rozpouštět v koncentraci ? mg/ml ve vodném roztoku 4 % dextrosy/0,5 % citrátu sodného. Jakožto pevná forma farmaceutických prostředků se uvádějí prásky, tablety a kapsle. Pevným nosičem může být jedna nebo několik látek, které mohou působit jako ochucovací látka, mazadlo, solubilizer, suspenzační činidlo, pojidlo, rozptylovací činidlo a zapouzdrovací látka.

Tablety pro orální podání mohou obsahovat vhodné excipienty, jako jsou například uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktosa, fosforečnan vápenatý spolu s rozptyl ovací mi činidly, jako jsou kukuřičný škrob nebo alginová kyselina a/nebo pojidly, jako jsou například želatina nebo akacia a mazadla, například stearát hořečnatý, kyselina stearová nebo mastek.

V případě prášků je nosičem jemně rozptýlená pevná látka, 'která je ve směsi s jemně rozptýlenou účinnou látkou. V případě tablet se účinná látka mísí s nosičem majícím potřebné pojidtové vlastnosti ve vhodných podílech a slisovává se na žádaný tvar a velikost. Prášky a tablety s výhodou obsahují hmotnostně přibližně 1 až přibližně 99 % účinné látky, kterou' je s toučeni na pod 1e vynálezu. Jakožto vhodné pevné nosiče se uvádějí příkladně uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek,1aktosa, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragakant, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza, nízko tající vosky a kakaové máslo.

Sterilní kapalná forma farmaceutických prostředků zahrnuje suspenze, emulze, sirupy a elixíry.

Účinná látka se může rozpouštět nebo suspendovat ve farmaceuticky vhodném nosiči, jako jsou příkladně sterilní voda, sterilní organické rozpouštědlo nebo jejích směsi. Účinná látka se může často rozpouštět ve vhodném organickém rozpouštědle, například ve vodném propylenglyko1u. Jiné farmaceutické prostředky se mohou připravovat dispergováním jemně- rozptýlené účinné látky ve vodném škrobu nebo v roztoku karboxymethy1ce1u1ózy nebo ve vhodném oleji

Následující farmaceutické prostředky 1 až 8 vynález toliko blíže objasňují a nijek jej neomezují. Účinnou látkou se vždy míní sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu nebo její farmaceuticky vhodná sůl, solvát nebo prodrogový derivát.,

Příklad farmaceutického prostředku 1

Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek:

Množství (mg/kapsle) účinná látka 250 škrob, sušený 200 stearát hořečnatý 10 celkem 460 mg

Uvedené složky se smísí a plní se do tvrdých želatinových kapslí v množství 460 mg.

Příklad farmaceutického prostředku 2

Tablety se připravují z následujících složek:

Množství (mg/tableta)

účinná látka	250
celulóza, mikrokrysta 1 ická.	400
oxid křemičitý, sublimovaný	10
kyše lina stearová	5
celkem	665
Uvedené složky se smísí a	slisují se na tablety
hmotnosti 665 mg.

Příklad farmaceutického prostředku 3

Aerosolový roztok se připravuje z následujících složek:

Hmotnost účinná látka 0,-25 methanol 25,75 hnací prostředek 22 ( ch1 ordif1uormet han) 74,00 celkem 100,00

Účinná látka se smísí s ethanolem a směs se vnese po do Části hnacího prostředku 22 ochlazeného na teplotu -30 ’C a vše se převede do plnicího zařízení. Požadované množství se plní do nádobek z nerezavějící ocele a zředí se zbytkem hnacího prostředku. Obal se opatří ventilem.

Příklad farmaceutického prostředku 4

Tablety, obsahující vždy 60 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:

Množství (mg/tableta) úč i nná 1 átka 60,0 škrob 45,0 celulóza, mikrokrysta1 ická 35,0 po 1yv iny1pyrro 1 i don (10% roztok ve vodě) 4,0 natriumkarboxymethy1 ováný Škrob 4,5 stearát horečnatý 0,5 :mastek 1,0 ícelkem 150,0

Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No.45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladné se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok po 1yvinylpyrro1 i donu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 ’C vedou sítem No.18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natriumkarboxymethy1 ováný škrob, stearát horečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety vždy o hmotnosti 150 mg.

Příklad farmaceutického prostředku 5

Kapsle, obsahující vždy 80 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:

Množství (mg/kaps1e) úč i nná 1 át ka .80 škrob 59 mikrokrystalická celulóza 59 stearát horečnatý 2 celkem 200

Účinná látka, škrob a stearát hořečnatý se smísí, vedou se sítem No.45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kapslí v množství vždy 200 mg.

Příklad farmaceutického prostředku 6

Čípky, obsahující vždy 225 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:

Množství (mg) úč i nná látka 225 glyceridy nasycených mastných kyselin do 2000

Účinná látka se vede sítem No.60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů) a suspenduje se v glyceridech nasycených mastných kyselin, předem roztavených za použití minimálně nutného tepla. Směs se lije do formy na čípky o nominální kapacitě 2,0 g a nechá se ochladit.

Příklad farmaceutického prostředku 7

Suspenze, obsahující vždy 50 mg účinné látky v 5,0 ml, se připravuje z následujících složek:

úč i nná látka	50,00	mg
natři umkarboxymethy 1 celulóza	50,00	mg
sirup	1,25	ml
roztok kyseliny benzoové	0, 10	ml
chuťová přísada	q. v.
barvivo	q. v.
čištěná voda do	5,0 ml

Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethy1ce1utózou a-sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chuťové přísady a barviva, zředěné trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.

Farmaceutický prostředek 8

Intravenozní prostředek se připravuje z následujících složek:

účinná látka 100 mg isotonická solanka 1000 ml

Roztok shora uvedených složek se obecně podává intravenózně ošetřovanému subjektu rychlostí 1 ml/min.

Všechny produkty podle následujících příkladů, stejně jako používané meziprodukty vykazují dostatečná nmr a ir spektra. Sloučeniny mají rovněž správné hodnoty hmotových spekter. Následující příklady praktického provedení vynález toliko objasňují a nijak jej neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 £

Příprava kyseliny [[3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-2-methyl-l(fenylmethyl)-1H-indol-4-yl]oxy]octové vzorce

Část A

Příprava N-terc.-butoxykarbonyl-3-methoxy-2-methylani 1 inu

Při teplotě zpětného toku se zahřívá po dobu čtyř hodin roztok 44,4 g ( 344 mmol) 3-methoxy-2-methy1 ani 1 i nu a 75 g ( 344 mmol) di-terc.-buty1 dikarboxylátu ve 400 ml tetrahydrofuranu. Po zkoncentrování za sníženého tlaku se zbytek vyjme do ethylacetátu, promyje se 1N citrónovou kyselinou, vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek nechá vykrysta1 o vat z hexanu, čímž se získá 64,5 g (84 Ϊ teorie) N-terc.-butoxykarbony1-3-methoxy-2-methyl ani 1 i nu, s teplotou tání 56 až 57 'C.

Analysa pro C13H19NQ3:

vypočteno: C 65,80, H 8,07, N 5,90 nalezeno : C 63,32, H 7,83, N 5,56.

Část B

Příprava 4-met hoxy-2-methyl-1H-i ndo1u.

Do N-terc . -butoxykarbony 1 -3-methoxy-2-methy 1 an i 1 ί nu (43 g,

0,18 mol) ve 300 ml tetrahydrofuranu se pomalu přidává roztok 280 ml (0,36 mol) 1,3M sek.-buty11 ithia v cyklohexanu při udržování teploty pod -40 ’C na lázni suchého ledu a ethanolu. Lázeň se odstaví a teplota se nechá stoupnout na -20 ’C a pak se lázeň vrátí. Po snížení teploty na -60 *C se po kapkách přidá 18,5 g (0,18 mol) N-methoxy-N-methy1gl yoxyl amidu ve stejném objemu tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, chladicí lázeň se odstaví a v míchání se pokračuje po dobu další jedné hodiny. Pak se nalije do směsi 600 ml etheru a 600 ml IN kyseliny chlorovodíkové.. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku,čímž se získá 39,5 g směsi l-[2-(terc-butoxykarbonalamino)6-methoxyfeny1]-2-propanonu a výchozího ani lidu. Tato směs se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu a 40 ml kyseliny trifluoroc< _ tové a míchá se po dobu celkem 26 hodin. Sniěs sé promýje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí chromatograíi na si1 ilkagelu za eluování směsí 20 % ethano1u/hexan, čímž se získá po krystalizaci ze směsi methy1enchlorid/hexan 13,9 g 4-methoxy-2-methy1-1H-indo1u s tepc o l o t o u tání 80 až 86 ' C,

Analysa pro C1OH11NO:

vypočteno: C 74,51, H 6,88, N 8,69 nalezeno : C 74,41, H 7,08, N 8,47.

Část C

Příprava 4-me t hoxy-2-methy1—1—(fenylmethyl}-1H-índolu

Do roztoku 248 mg (6,2 mmol) systému 60 % hydridu sodného/ minerální olej (promyté hexanem před přidáním dimethylformamidu) v 15 ml dimethylformamidu se přidá 4-methoxy-2-methy1-1H~indol (1 g, 6,2 mmol) a po půlhodinovém míchání se přidá 0,74 mí (6,2 mmol) benzy1bromidu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, zředí se vodou a extrahuuje se ethylacetátem. Ethytacetátový roztok se promyje solankou, vysuší se síranem hořečnatým a po zkoncentrování za sníženého tlaku se zbytek podrobí chromatografii na sililkagelu za použití jako elučního činidla systému 20 % ethylacetátu/hexan, Čím se získá 1,3 g (84 % teorie) 4-methoxy2-methyl-1-(fenylmethyl)-1H-indo1u s teplotou tání 96 až 116 ’C. Analysa pro C17H17NO:

vypočteno: C 81,24, H 6,82, N 5,57 nalezeno : C 81,33, H 6,74, N 5,29.

Část D

Příprava 4-hydroxy-2-met hyl-1-(fenylmethyl)-1H-indolu

Roztok 1,25 g (5 mmol) 4-methoxy-2-methyl-1-(fenylmethyl)-1Hindolu a 20 ml systému 1H bromid bor itý/methylenchlorid v 50 ml methylenchloridu se míchá při teplotě místnosti po dobu pěti hodin a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Po zkoncentro vání za sníženého tl,aku se zbytek podrobí chromatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 20 Ϊ ethylacetátu/hexan, Čímž se získá 577 mg (49 % teorie) 4-hydroxy-2-methyl-1-(fenylmethyl)-1H-indo1u s teplotou tání 125 až 127 ‘C.

Analysa pro CisH-tsNO:

vypočteno	: C 80, 98, H	6,37,	N	5,90
nalezeno	: C 80,76, H	6,26,	N	5,80,
Část E
Příprava	methyl esteru	kysel i	i ny	[[2-methyl-1-(fenylmethyl)-lH

indol-4-yljoxyjoctové

Do 88 mg (2,2 mmol) systému 60 % hydroxidu sodného/minerá1 ní olej ve 20 ml dimethylformamidu se přidá 4-hydroxy-2-methyl-1(feny1methy1)-1H-indo1 (530 mg, 2,2 mmol) a směs se míchá po dobu 0,67 hodiny. Pak se přidá 0,21 ml (2,2 mmol) methy1bromacetátu a v míchání se pokračuje po dobu 17 hodin. Směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Směs se promyje solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí chromatografi i na sililkagelu za použití jako elučního činidla systému 20 % ethylacetátu/hexan, čím se získá 597 mg (88 % teorie) methylesteru kyseliny [[2-methyl-1-(fenylmethyl)-1Hindo1-4-yl]oxy]octové s teplotou tání 140 až 143 *C.

Analysa pro C19H19NO3:

vypočteno: C 73,77, H 6,19, N 4,53 nalezeno : C 74,01, H 6,23, N 4,32.

Část F

Příprava methylesteru kyseliny [[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-2methyl~1~(fenylmethyl)-1H-indol-4-yl]oxy]octové

Do 582 mg (1,9 mmol) methylesteru (fenylmethyl)-1H-indol-4-yl]oxy]octové v kyseliny [[2-methyl-1 10 ml methylenchloridu se přidá oxa 1 yl chi or i d (0,16 ml, 1,9 mmol)· a směs se míchá po doza sníženého tlaku se zbytek Nechá se probublávat bezvodý se míchá po dobu 1,5 hodiny., a bu 1,5 hodiny. Po zkoncentrování vyjme do 10 ml methylenchloridu. amoniak po dobu 0,25 hodin, směs odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se míchá s 20 ml ethylacetátu a směs se zfiltruje. Filtrát se zkoncentruje za získání 672 mg směsi methylesteru kyseliny [[3-(2-amino-1 , 2-dioxoethyl)-2-methy 1 -1-( f eny 1 methy 1 )-1 H-i ndo 1-4-y 1 ] oxy] octové a chloridu amonného s teplotou tání 202 až 215 *C.

Část G

Příprava kyseliny [[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl) - 2-methyl-1-(fenyl methyl)-1Η-indo1-4*y1 ]oxy)octové

Směs 660 mg (1,7 mmol) methylesteru kyseliny [[3-(2-amino1,2-dioxoethyl)-2-methy1-1-( fenylmethyl)-lH-indol-4-yl]oxy]octové a 10 ml IN hydroxidu sodného ve 30 ml methanolu se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny, ochladí se na teplotu místnosti a míchá se po dobu půl hodiny. Po zkoncentrování za sníženého tlaku se zbytek vyjme do systému ethylacetát/voda. Vodná vrstva se oddělí, okyselí se na hodnotu pH 2 až 3 IN kyselinou »

chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Po zkoncentrování ethylacetátového roztoku vykrystaluje 431 mg (69 X teorie) kyseliny [[3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-2-methyl-l-(f enylmethyl)-lH-indol-4-yl]oxy]octové s teplotou tání 218 až 220 ’C.

Analysa pro C2OH18N2O5:

vypočteno: C 65,57, H 4,95, N 7,65 nalezeno : C 63,31, H 4,79, N 6,91.

ť}

Příklad 2

Příprava kyseliny dl-2-[[3-( 2-amino-l,2-dioxoethyl)-2-methyl-l(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl]oxy]propanoové vzorce

Část A

Příprava methylesteru kyseliny d1-2-[[-2-methy1-1-(feny1methyl)1H—indol—4—yljoxyjpropanoové

Nechá se reagovat (483 mg, 2,0 mmol) 4-hydroxy-2-methyl-1(feny1methy1)-1 Η-indolu s 82 mg (2,0 mmol) systému 60 % hydridu sodné ho/minerální olej ve 20 ml dimethylformamidu a pak s 0,22 ml (2,0 mmol) d1-methy1-2-brompropionátu, jak popsáno v příkladu 1, část E, čímž se získá po chromatografií na sililkagelu za použití jako elučního činidla systému 20 % ethylacetátu/hexan 480 mg (74 % teorie) methylesteru kyseliny d1-2-[[-2-methyl-1-(feny1methy1)IH-indol-4-yl]oxy]propanoové.

Část B

Příprava methylesteru kyseliny d1-2-[[3-(2-amino-1, 2-dioxoethy1)2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl]oxyjpropanoové

Nechá se reagovat oxa1ylchlorid (0,16 ml, 1,9 mmol) se 480 mg (1,5 mmol) methylesteru kyseliny d1-2-[[-2-methyl-1-(fenylmethyl)-1H-indo1-4-ylJoxyjpropanoové a pak s bezvodým amoniakem* jako podle příkladu 1, část F a produkt reakce se rozpustí v ethylacetátu promyje se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se podrobí chromatografií na sililkagelu (za eluování ethylacetátem), čímž se získá 531 mg (90 % teorie) methyl esteru kyseliny d1-2~[[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-2-methyl-1(feny 1 methyl)-1H-indo1-4-yl]oxy]propanoové s teplotou tání přibližně 175 *C.

Analysa pro C22H22N2O5:

vypočteno: C 66,99, H 5,62, N 7,10 nalezeno : C 67,28, H 5,59, N 7,03.

Část C

Příprava kyseliny d1-2-[[3-{2-amino-1,2-dioxoethyl)-2-methyl-1 (fenylmethyl)-1H-indol-4-yl]oxy]propanoové

Směs 521 mg (1,3 mmol) methylesteru kyseliny d1-2-[[3-(2-amíno-1,2-dioxoethyl)-2-me thy1 —1—(fenylmethy1)-1H-i ndo1-4-y1 ]oxy]propanoové a 10 ml IN hydroxidu sodného ve 30 ml methanolu se u57 drŽuje na teplotě zpětného toku po dobu 0,17 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a míchá se půl hodiny. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se vyjme systémem ethylacetát/voda. Vod* ná vrstva se oddělí, okyselí se na hodnotu pH 2 až 3 IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se míchá se směsí ethylacetát/ether. Nerozpustný materiál se odfiltruje, čímž se získá 246 mg (50 X teorie) kyseliny dl-2-[[3-(2-amino-l,2-dioxoethyl ) -2-me thy 1-1- ( fenyImethyl)-lH-indo1-4-y1]oxyIpropanoové, s teplotou tání 201 až 204 ’C.

Analysa pro C21H2ON2O5:

vypočteno: C 66,31, H 5,30, N 7,36 nalezeno : C 65,63, H 5,61, N 7,03.

Příklad 3

Příprava kyseliny [[3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-l-([1,1'-bifenyl ]-2-y Imethyl )-2-methyl-lH-indol-4-yl]oxy]octové vzorce

Část A

Příprava 1-(11,1'-bifenyl]-2-ylmethyl)-4-methoxy-2-methyl-lH58 i ndoIu

Způsobem popsaným v příkladu 1, část C, se nechá reagovat 1 g (5,2 mmol) 4-methoxy-2-methyl-1H-indo 1 u s 248 mg (6,2 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerá1 ηí olej a pak s 1,1 ml (6,2 mmol) 2-(brommethyl)bifenylu, čímž se získá po chromatografií na si1 ilkagelu (za eluování systémem 17 % ethy1acetátu/hexan), 1,63 g (80 % teorie) 1-([1,1'-bifeny1]-2-y1 methy1)-4-methoxy-2-methy1 1H-indolu ve formě oleje.

Analysa pro C23H21NO:

vypočteno: C 84,37, H 6,46, N 4,28 nalezeno : C 84,ll, H 5,66, N 3,83.

Část B

Příprava 1 - ([ 1 , 1'-bifenyl)-2-ylmethyl)-4-hydroxy-2-me thy 1 -1 Hí ndo 1 u

Způsobem popsaným v příkladu 1, část D, se O-demethyluje 1,6 g (4,9 mmol) 1-([ 1, 1'-b i f eny l ]-2-yl methy 1 )-4.-metho xy-2-methy 1-t Hindolu zpracováním 20 ml systému 1M borid bromitý/methylenchlorid_t Surový produkt se podrobí chromatografií na si1ílkagelu a eluuje se systémem 20 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 841 mg (55 % teorie) 1 -([1,1'-bifenyl]-2-ylmethyl)-4-hydroxy-2-methyl-1H-i ndo1 u.

Analysa pro C22H19NO:

vypočteno: C 84,32, H 6,11, N 4,47 nalezeno : C 84,59, H 6,33, N 4,75.

Část C

Příprava methylesteru kyseliny [[1,1'-bÍfenyl]-2-yl-methyl)-2methy1-1H-i ndo1-4-yl]oxy]octové

Alkyluje se 1 -( [ 1, 1 ' -bi fenyl ]-2-yl methyl) -4-liydroxy-2-methy l IH-indol (767 mg, 2,45 mmol) zpracováním 0,23 ml (2,45 mmol) methy 1 broma c et á t u a 98 mg (2,45 mmol) systému 60 $ hydridu sodného/ minerální olej v dimethyl forma 1dehydu, jak je popsáno v příkladu 1, část E. Produkt se čistí chromatografií na sililkagelu za eluování systémem 20 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 730 mg (77 % teorie) methylesteru kyseliny [ [ 1, 1 '-b i f e ny 1 ]-2-y l me t hy I )-2 methy1 -1H-indo1-4-y1]oxy]octové , s teplotou táni 99 až 101 ’C. Analysa pro C25H23NO3:

vypočteno: C 77,90, H 6,01, N 3,63 nalezeno : C 78,11, H 6,17, N 3,74.

Část D

Příprava methylesteru kyseliny [ [ 3-( 2-ami no-1,2-d i oxoe t hy 1 ) -1[ ( 1,1'-bifenyl]-2-yImethyl)-2-me thyl -1H-indol-4-yt]oxy]octové

Způsobem popsaným v příkladu 1, část F, se nechá reagovat nejdříve 715 mg (1,9 mmol) methylesteru kyseliny [[1,1'-bifenyl]2-ylmethy1)-2-methyl-1 H-ίndo1-4-y1]oxy]octové s 0,16 ml (1,9 mmol) oxalylchloridu a pak s nadbytkem amoniaku za získání bílé pevné látky. Tato látka se pak míchá s ethylacetátem a nerozpustný materiál se oddělí a vysuší se za získání 660 mg směsi methyl^Ťe steru kyseliny [[3-(2-amino-1,2-di oxoethyl )-1-((1,1'-bi fenyl]-2^,5yl -methy 1 ) 2-methyl-1 H-i ndo 1 -4-yl ]oxy] octové a chloridu amonného.

Směs má teplotu, tání 144 až 148 *C.

Část E

Příprava kyseliny [(3-(2-amino-1,2-dioxoethy1)-1-((1,1'-bifenyl]2-ylmethyl)-2-methyl-1H-indol-4-yl]oxy]octové

2ahříváním se směs 648 mg (1,4 mmol) methylesteru kyseliny [[3-(2-ami no-1,2-di oxoethyl)-1 - [( 1, 1 ' -bi feny 1]-2-ylmethyl)-2-met~ hyl-1H-indo1-4-yl]oxy]octové v 10 ml 1N hydroxidu sodného a 20 ml methanolu udržuje na teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny, ochladí se na teplotu místnosti a míchá se půl hodiny. Směs se zkoncentruje a míchá se se směsí ethylacetát/voda a pevný, nerozpuštěný materiál se odfiltruje, čímž se získá 227 mg (35 % teorie) sodné eoli kyseliny [[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-1-[(1,1'b i f e ny1]-2-yImethy1)-2-methyl -1H-indol-4-yl]oxy]octové s teplotou tání vyšší než 265 ’C.

Analysa pro C26H21N2O5Na: vypočteno: C 67,24, H 4,56, N 6,03 nalezeno : C 69,38, H 4,88, N 5,42.

i ί

Část F

Vodná vrstva se oddělí ze shora uvedeného filtrátu, okyselí se IN kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 2 až 3. Sraženina se extrahuje ethylacetátem a po zkoncentrováuí ethylacetátového roztoku se vysráží 128 mg (20 Z teorie) kyseliny [[3-(2-amino1,2-dioxoethy1)-1-((1,1'-bifenyl]- 2-ylmethyl)-2-nethyl-lH-indol- *

4-yljoxyJoctové s teplotou tání 228 až 231 ’C.

Analysa pro C26H22N2O5:

vypočteno: C 70,58, H 5,01, N 6,33 nalezeno : C 73,12, H 5,37, N 5,81.

Příklad 4

Příprava kyseliny [[3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-1-((1,1'-bifenyl]3-yInethyl)-2-methyl-lH-indol-4-yl]oxy]octové vzorce

Část A

Příprava 1-((1,1 '-bifenyl]-3-yImethy1)-4-methoxy-2-methyl-lHindolu

Způsobem popsaným v příkladu 1, část C, se nechá reagovat 805 mg (5 mmol) 4-methoxy-2-methy1 -1H-indo1u se 200 mg (5 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerá1nt olej a pak s 1,0 g (5 mmol) 3-(chlormethy1)bifenylu v dimethylformamidu, čímž se získá po chromatografií na sililkagelu (za eluování systémem 20 % ethyl ace t á t u/hexa n ) 1,25 g (76 % teorie) 1-([1, 1'-bifeny1]-3-y1methy I)-4-methoxy-2-methyl-1 H-i ndo 1 u s teplotou tání 127 až 131 ‘C. Analysa pro C23H21NO:

vypočteno: C 84,37, H 6,46, N 4,27 nalezeno : C 83,30, H 6,55, N 4,07.

Část B

Příprava 1-([l, 1'-bi f eny1]-3-y1methy1)-4-hydroxy-2-me thyl—1H— indolu.

Způsobem popsaným v příkladu 1, část D, se O-de.methy 1 uj e 1,25 g (3,8 mmol) 1-([1,1'-bifeny1]-3-y1methy1)-4-methoxy-2-methy1-1H-indo1u zpracováním 15,2 ml systému 1M borid bro mitý/methylenchlorid, čím se získá 1,03 g (87 % teprie) surového 1 -([1,1'-¹ bifenyl]-3-ylmethyl)-4-hydroxy-2-methy 1 -1 H-i ndo1u.

Část C ·

Příprava methylesteru kysel iny [[ 1, 1 '-bifenyl ]-3-ylmethyl)-2-methy 1-1 H-i ndo I-4-yl ] oxy] octové

Alkyluje se 1-([1,1'-bifeny1]-3-yl methyl )-4-hydroxy-2-methy1 IH-indot (1,03 g, 3,3 mmol) zpracováním 0,31 ml (3,3 mmol) methyl bromacetátu a 132 mg (3,3 mmol) systému 60 % hydridu sodného/ minerální olej v dimethy1 forma 1dehydu, jak je popsáno v příkladu 1, část E. Produkt se čistí chromatografií na sililkagelu za eluováním systémem 20 % ethylacetátu/hexan, čím se získá 1,0 g (79 % teorie) methylesteru kyseliny [[1,1'-bifeny1]-3-y1 methyI)-2-methyl-1 H-i ndo 1-4-yl ]oxy]octové, s teplotou tání 99 až 102 ’C.

Analysa pro C25H23NO3:

vypočteno: C 77,90, H 6,01, N 3,63 nalezeno : C 77,61, H 6,09, N 3,62.

Část D

Příprava methylesteru kyseliny [[3-(2-amino-1,2-di oxoethy1)-1[ (1,1'-bifenyl] -3-ylme thyl)-2-methy1-IH-indol-4-yl]oxy]octové

Do 1,0 g (2,6 mmol) methylesteru kyseliny [[l,1'-bifenyl]-3- ylmethy1)-2-methyl-1H-indo1-4-yl ]oxy]octové v 15 ml methylenchloridu se přidá oxalylchlorid (0,23 ml, 2,6 mmol). Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se znovu rozpustí v 15 ml methylenchloridu a amoniak se nechá probublévat 0,25 hodin, načež se směs míchá 0,25 hodin a zkoncentruje se. Zbytek se míchá se systémem ethylacetát/voda a nerozpustný materiál se odfiltruje za získání 300 mg methylesteru kyseliny [[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-1-[(1,1'-b i feny1]-3-y1me thy1)-2-methyl-1H-indol-4-yl]oxy]octové. Vrstva ethylacetátu se od filtrátu oddělí, promyje se solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se podrobí chromatografií na sililkagelu za eluování ethylacetátem, čímž se získá dalších 671 mg methylesteru kyseliny [[3-(2-amino1,2-d i o xoethy1)- 1-[(1,1'-bi feny1]-3-yl methy 1)-2-methyl-1H-indol4- yl]oxy]octové s teplotou tání 175 až 179 ’C. Celkový výtěžek i

produktu je 82 $ teorie.

Analysa pro C27H24N2O5:

vypočteno: C 71,04, H 5,30, N 6,14 nalezeno : C 71,30, H 5,41, N 6,35.

Část E

Příprava kyše 1iny [[3-(2-emi no-1,2-di oxoethyl)-1-[(1,1'-bi fenyl]3-ylmethyl)-2-methyl-1H-i ndo1-4-y1]oxy]octové

Způsobem popsaným v příkladu 2, část E, se hydrolyzuje 956 mg (2,1 mmol) methylesteru kyseliny [[3-(2-amino-1,2-dioxoethy1)1 - [(1, 1 ' - bifenyl]-3- ylmethyl)-2-methyl-1H-i ndo1-4-y1]oxy]oc tové v 10 ml 1N hydroxidu sodného a 20 ml methanolu, čímž se získá 403 mg (41 % teorie) sodné soli kyseliny [[3-(2-amino-1,2-dioxoe t hy1)-!-[(1,1'-b i f eny1]-3-y1methy1)-2-methyl-1H-í ndo1-4-y1]oxy]octové □ teplotou tání vyšší než 265 *C.

Analysa pro C26H21N20sNa: vypočteno: C 67,24, H 4,56, N 6,03 nalezeno: C 67,20, H 4,58, N 6,03 líská se také 346 mg (37 X teorie) kyseliny [[3-(2-amino-1,2dioxoethyl)-1- [(1,1 '-bif enyl]-3-ylmethyl)-2-methyl-lH-indol-4-yl ] oxyjoctové s teplotou tání 236 až 238 ’C.

Analysa pro C2í>H22N2Os:

vypočteno: C 70,58, H 5,01, N 6,33 nalezeno : C 70,58, H 5,25, N 6,11.

Příklad 5

Příprava kyseliny [[3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)^l-[(l,l'-bifenyl]4-ylmethyl)-2-methyl-lH-indol-4-yl]oxy)octové vzorce

Část A

Příprava 1-((1,1'-bifenyl)-4-ylmethyl)-4-methoxy-2-methyl-1Hindolu

Způsobem popsaným v příkladu 1, část C, se nechá reagovat 805 mg (5 mmol) 4-methoxy-2-methyl-lH-indolu se 200 mg (5 mmol) systému 60 X hydridu sodného/minerální olej a pak s 1,0 g (5 mmol) 4-(chlormethyl)bifenylu v dimethylformamidu, čímž se získá po chromatografií na sililkagelu (za eluování systémem 20X ethylacetát/hexan), 1,3 g (80 X teorie) l-{[1,1 '-bifenyl]-4-ylmethyl)4-methoxy-2-methyl-lH-indolu s teplotou tání 118 až 123 ’C. Analysa pro C23H21NO: vypočteno: C 84,37, H 6,46, N 4,27 nalezeno : C 84,66, H 6,62, N 4,00.

Část Β

Příprava 1 -{[1, 1'-bi feny 1]-4-ylmethyl)-4-hydroxy-2-methy1-1Hindolu

Způsobem popsaným v příkladu 1, část D, se O-demethy1uje 1,3 g (4,0 mmol) 1-([1, 1'-bifeny1]-4-y1methy1)-4-methoxy-2-methy1 -1Hindolu zpracováním 16 ml systému 1H borid bro mitý/methy1enchlo rid, čím se získá 970 mg (77 X teorie) surového 1-([1,1'-bifenyl}-4-ylmethyl)-4-hydroxy-2-methyI-1H-i ndo1u.

Část C

Příprava methylesteru kyseliny [[1,1'-bifeny 1]-4-y1 methyl)-2-methyl-1H-indol-4-y!]oxy]octové

2působem popsaným v příkladu 1, část E, se zpracuje í-([1,1'bifeny1]-3-y1methy1)-4-hydroxy-2-methy1-1H-indo1 (970 mg, 3,1 mmol) se 124 mg (3,1 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerá1 ní olej a pak 0,29 ml (3,1 mmo 1 ) . .methyl bromacetátu . Produkt se čistí chromatografií na silílkagelu za eluování systémem 20 % ethylacetátu/hexan, čím se získá 747 mg (63 % teorie) methylesteru kyše-. 1 i ny [[1,1'-bi f eny1]-4-ylmethyl)-2-methyl-1H-i ndo1-4-y1]-oxy]octové, s teplotou tání 164 až 167 *C.

Analysa pro C25H23NO3:

vypočteno: C 77,90, H 6,01, N 3,63 nalezeno : C 78,83, H 6,10, N 3,56.

Část D

Příprava methylesteru kyseliny [[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-1 [(1,1'-bifenyl]-4-ylmethyl)-2-methy1 -1H-i ndo1-4-yl]oxy]octové

Do 747 mg (2,6 mmol) methylesteru kyseliny [ [ 1, 1 ' bifenyl]-4- ylmethyl)-2-methyl-1H-indo1-4-yl]oxy]octové v 15 ml methylenchloridu se přidá oxa1y1ch1orid (0,17 ml, 1,9 mmol). a směs se míchá 1,3 hodiny. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se znovu rozpustí v 15 ml methylenchloridu a plynný amoniak se nechá probublávat po dobu 0,25 hodin, načež se směs míchá 0,25 hodin a zkoncentruje se. Zbytek se smísí se systémem ethy 1 acetát/voda a nerozpustný materiál se zfiltruje, čímž se získá

818 mg (.94 % teorie) methylesteru kyseliny [ [ 3-{ 2-a m i no - 1 , 2-d i oxoet hy!)-1-[(1,1 ' - bifenyl]-4-ylmethyl)-2- methyl-lH-indol-4-yl]-

oxy]octové, s teplotou	tání	215	až	217 ’C
Analysa pro C27H24N2O5:
vypočteno: C 71,04, H	5,30,	N	s,	1 4
na 1 ezeno : C 7 1 ,32, H	5,43,	N	6,	33 .

Část E

Příprava kyseliny [[3-(2-ami no-1,2-d i oxoethyl)-1-[ ( 1, 1'-bifenyl]4-ylmethyl)-2-methyl-1H-i ndo1-4-yl]oxy]octové

Způsobem popsaným v příkladu 2, část E, se hydrolyzuje 803 mg (1,8 mmol) methylesteru kyseliny [[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)1-[(1,1' -b i f eny1]-4-y1 methy1)-2~met hy1 - 1H-indol-4-yl]oxy]octové v 10 ml IN hydroxidu sodného a 20 ml methanolu, čímž se získá 614 mg (74 % teorie) sodné soli kyseliny [[3-(2-amino-1,2-dioxoe t hy1)-!-[(1,1'-bifenyl]-4-y1methy1)-2-met hy1-1H-i ndo1-4-y1]o xy]octové s teplotou tání vyšší než 265 *C.

Analysa pro C26H21N20sNa:

vypočteno: C 67,24, H 4,56, N 6,03 nalezeno ; C 67,48, H 4,62, N.6,14.

Získá se také 35 mg (4 % teorie) kyseliny [[3-(2-amino-1,2d í oxoethyl)-!-[(1,1'-b i f eny1]-4-ylme thy1)-2-me thy1-lH-indol-4-yl]oxy]octové s teplotou tání 228 až 232 ’C.

Analysa pro C26H22N2O5:

vypočteno: C 70,58, H 5,01, N 6,33 nalezeno : C 70,54, H 5,08, N 6,-14,

Příklad 6

Příprava kyseliny [[3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-l-[(2,6-dichlorfeny1]-methy1)-2-methyl-1H-indo1-4-y1]oxy]octové vzorce

Část A

Příprava l-{[2,6-dichlorfenylImethy1)-4-methoxy-2-methyl-lHindolu.

Do směsi 160 mg (4 mmol) systému 60 Z hydridu sodného/minerální olej (promytého hexanem před přidáním dimethylformamidu) v 10 ml dimethylformamidu se přidá 4-méthoxy-2-methyl-lH-indol (805 mg, 5 mmol) a po míchání po dobu 0,67 hodin s^e přidá 782 mg (4 mmol) ct, 2,6-tr ichlortoluenu. Směs se míchá při teplotě místností po dobu 5 hodin, zředí se vodou a extrahuuje se ethylacetátem. Ethylácetátový roztok se promyje solankou, vysuší se síranem horečnatým a po zkoncentrování za sníženého tlaku se zbytek podrobí chromatografií na sililkagelu za použití jako elučního činidla systému 20 Z ethylacetátu/hexan, čímž se získá 1,08 g (84 Z teorie) 1 — £[2,6-dichlorf enyl]methyl)-4-methoxy-2-methyl-lH-indolu s teplotou tání 154 až 157 *C.

Analysa pro C17H15CI2NO:

vypočteno: C 63,77, H 4,72, N 4,37 nalezeno : C 67,16, H 5,14, N 4,19.

Část B

Příprava 1-([2,6-dichlorfenylImethy1)-4-hydroxy-2-methyl-lH-indolu Způsobem popsaným v příkladu 1, část D, se O-demethyluje 1,08 g (3,38 mmol) 1-([2,6-dichlorfenylJmethyl)-4-methoxy-2-methy1-1H67 indolu zpracováním 13,5 ml systému 1M borid bromi t.ý/methyl enchl orid, čímž se získá 862 mg (83 X teorie) 1-([2,6-dich1orfeny1]methy 1)-4-hydroxy-2-methy1 -1H-indo1u po chromatografi i na silikagelu (za eluování systémem 20 % ethano 1u/hexan).

Analysa pro C16Hi3C12 NO:

vypočteno: C 62,76, H 4,28, N 4,57 nalezeno : C 63,03, H 4,45, N 4,56.

Část C

Příprava methylesteru kyseliny [[1-[(2,6-dichlorfeny1)methy1]-2methyl-IH-indol-4-yljoxy]octové

Způsobem popsaným v příkladu 1, část E, se zpracovává 1-([2,6-dichlorfenyl]methyl)-4-hydroxy-2-me thy1 - IH-indol (862 mg, 2,8 mmol) se 112 mg (2,8 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej a pak 0,27 ml (2,8 mmol) methylbromacetátu. Produkt se očistí chromatografií na si1 iIkagelu za eluování systémem 20 % eti£hy 1 acetátu/hexan, čím se získá 411 mg (39 % teorie) methylesteru kyseliny [[1-[(2,6-dichlorfenyl]methyl )-2-me thy1 -1 H-i ndo1-4-yl ]oxy]-octové, s teplotou tání 168 až 169 ’C.

Analysa pro Ci9H17CI2NO3: vypočteno: C 60,33, H 4,53, N 3,70 nalezeno : C 60,55, H 4,70, N 3,75.

Část D

Příprava methylesteru kyseliny [[3-(2-amino-t,2-dioxoethyl)-1[2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-met hy1-lH-indol-4-yl]oxy]octové

Do 405 mg (1,07 mmol) methylesteru kyseliny [[1-[(2,6-dichlorfenyljmethyl)-2-methyl- 1H-indol-4- yljoxyjoctové, v 10 ml methylenchloridu se přidá oxa1ylchlorid (0,09 ml, 1,07 mmol) a směs se míchá po dobu tří hodin. Směs s£ zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se znovu rozpustí v 15 ml methylenchloridu a plynný amoniak se nechá probublávat 0,25 hodin, načež se směs míchá po dobu 0,25 hodin a zkoncentruje se. Zbytek se smísí se systémem ethylacetát/voda. Ethylacetátové vrstva se oddělí, promyje se solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zby68 tek se podrobí chromátografi i na si 1 ilkagelu za eluování ethylacetátem, čímž se získá 426 mg (88 X teorie) methylesteru kyseliny [[3 -(2-ami no-1, 2-dioxoethyl)-1 -[2 , 6-dichlorfenyl)methyl] -2 -methyl 1H-indo1-4-y1]oxy]octové s teplotou tání 200 až 202 *C.

Analysa pro C21H1sCl2N2O5: vypočteno: C 56,14, H 4,04, N 6,24 nalezeno : C 56,39, H 4,15, N 6,45.

. Část E

Příprava kyseliny [ [ 3-( 2-ami no-1,2-d i oxoe t hy 1)-1-[ 2,6-d i chl or fenyl)me thy1]-2-me t hy1-1H-i ndo 1 -4-y 1 ]oxy]oc tové

Zahříváním se směs 420 mg (0,94 mmol) methylesteru kyse1iny [[3-(2-amino-1,2- dioxoethyl)-1-[2,6-dichlorfenyl)methyl]-2me t hy I-1 H-i ndo 1-4-y 1 ]oxy] oc t o vé , 5 ml 1N hydroxidu sodného a 15 ml methanolu udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 0,17 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a míchá se půl hodiny. Přidá se ethylacetát a voda, vodná vrstva se oddělí, okyselí se na hodnotu pH 2 až 3 1N kyselinou chlorovodíkovou a směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Pevný nerozpuštěný materiál se odfiltruje. Filtrát se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se. 2bylá pevná látka se promyje malým množstvím systému ether/methylenchlorid a nerozpustný materiál se odfiltruje a spojí se s uvedeným odfiltrovaným materiálem, čímž se získá 351 mg (86 % teorie) kyseliny [[3-(2- amino-l,2-dioxoethyl)-1-[2,6-dichlorfenyl)methyl]-2- methy 1-1H-indo1-4-yl]oxy]octové s teplotou tání 236 až 239 ’C. Analysa pro C20H16CI2N2O5:

vypočteno: C 55,19, H 3,70, N 6,44 nalezeno : C 55,34, H 3,72, N 6,35.

Příklad 7

Příprava kyseliny [[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-1 -[ 4-( fluorofenyl) methyl]-2-methyl-IH-indo1-4-yl ]oxy]octové vzorce

Část A

Příprava 1- [ (4-fluorfenyl)methyl]-4-methoxy-2-methyl-ÍH-indolu

Do směsi 200 mg (5 mmol) systému 60 Z hydridu sodného/minerální olej (promytého hexanem před přidáním dimethylformamidu) v 10 ml dimethylformamidu se přidá 4-methoxy-2-methy1-lH-indol (805 mg, 5 mmol) a po míchání po dobu půl hodiny se přidá 0,6 ml (5 mmol) 4-fluorbenzylchloridu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, zředí se vodou a extrahuuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje solankou, vysuší se síranem hořečnatým a po zkoncentrování za sníženého tlaku se zbytek podrobí chromatografi i na sililkagelu za použití jako elučního činidla systému 20 Z ethylacetátu/hexan, čím se získá 1,1 g (84 Z teorie) l-[(4-fluorfenyl)methy1]-4-methoxy-2-methyl-ÍH-indolu s teplotou tání L04 až 108 *C.

Analysa‘pro CizHitFNO:

vypočteno: C 75,82, H 5,99, N 5,20 nalezeno : C 73,82, H 5,95, N 5,01.

Část B

Příprava l-[(4-fluorfenylJmethyl]-4-hydroxy-2-methyl-lH-indolu

Způsobem popsaným v příkladu 1, část D, se 0-demethyluje 1,1 g (4,1 mmol) 1-[(4-fluorfenylJmethyl]-4-methoxy-2-methyl-lH-indo70 lu zpracováním 15,4 ml systému 1M borid bromitý/methyIenchlorid, čímž se získá 881 mg (84 % teorie) surového .1 -[ ( 4-f 1 uo r f e ny l J methy I]-4-hydroxy-2-methyI-1H-indo1u.

Část C

Příprava methylesteru kyseliny 1-[(4-f1uorfeny1)methy1]-2-methy 1 - * 1H-i ndo i-4-yl]oxy]octové.

Způsobem popsaným v příkladu 1, část E, se zpracuje 1~[(4f1uorfeny1)methy1]-4-hydroxy-2-methyl-1 H-indo 1 (831 mg,3,45 mmol) se 138 mg (3,45 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerá1 ηí olej a pak 0,33 ml (3,45 mmol) methylbromacetátu. Produkt se čistí chromatografií na sililkagelu za eluování systémem 20 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 914 mg (81 % teorie) methylesteru kyseliny [[1-[(4-fluorfenyl)methyl]-2-methy 1-1 H-indol-4-yl]oxy]-octové s teplotou tání 92 až 98 *C.

Analysa pro C19H19FNO3:

vypočteno: C 69,71, H 5,54, N 4,28 nalezeno : C 70,83, H 6,00, N 4,08.

Část D

Příprava methylesteru kyseliny [ [3-( 2-amino-1,2-dioxoethy1)-1[(4-fluorfenylJmethyl]-2-methy1-1H-i ndol-4-yl]oxy]octové

Do 914 mg (2,8 mmol) methylesteru kyseliny [[1-[(4-fluorfenyl ) met hyl ] -2-met hyl -1 H-i ndo 1 -4-y 1 ]oxy] -oc to vé , v 15 ml methylenchloridu se přidá oxa1ylchlorid (0,24 ml, 2,6 mmol) a směs se míchá po dobu 1,3 hodin. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se znovu rozpustí v 15 ml methylenchloridu a nechává se probublávat plynný amoniak po dobu 0,25 hodin, načež se směs míchá 0,25 hodin a zkoncentruje se. Zbytek sé smísí se systémem ethy 1acetát/voda a nerozpuštěný materiál se zfiltruje, čímž se získá 25 mg (4 X teorie) methylesteru kyseliny [[3-(2-amino-1,2-dίο xo ethy l)-1-[(4- fluorfenylmethyl]-2-methyl-1H-i ndo1-4-yI]oxy]octové. Ethylacetátové vrstva z filtrátu se oddělí, promyje se solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se podrobí chromatografií na sililkagelu za eluování ethylacetátem.

čímž se získá delších 757 mg methylesteru kyseliny [[3-( 2-amino1,2-d i oxoet hy1)- I-Γ(4-f!uorf eny1)met hy1]-2-me t hy 1 -1H-i ndo1-4-yI]oxyjoctové s teplotou taní 178 až 180 ’ C. Celkový kombinovaný výtěžek je 70% teorie.

Analysa pro C21H19FN2O5:

vypočteno: C 63,31, H 4,81, N 7,03 nalezeno : C 62,31, H 4,78, N 6,85.

Část E

Příprava kyseliny [[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-1-[(4-f1uorfenyl)methyl]-2-methyl—1H—indol—4—yl]oxy]octové

Zahříváním se směs 767 mg (1,9 mmol) methylesteru kyseliny [ [3-( 2- ami no-1,2- dioxoethyl)-1-[{4-f1uorfenyl)methylJ-2-met hy11 H-indo1-4-yl ]oxy]octové, 10 ml IN hydroxidu sodného a 30 ml methanolu udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 0,67 hodiny, ochladí se na teplotu místnosti a míchá se 1 hodinu. Přidá se ethylacetát a voda, vodná vrstva se oddělí, okyselí se na hodnotu pH 2 až 3 1N kyselinou chlorovodíkovou a směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují se. Zbylá pevná látka se promyje malým množstvím ethylacetátu, čímž se získá 593 mg (81 % teorie) kyse1i ny [[3-(2-amino-1,2-d i oxoethyl)-1-[ ( 4-f1uorfenyl)methyl]-2-methyl-IH-indo1-4-yl]oxy]octové s teplotou tání 244 až 247 ’C. Analysa pro C20H17FN2O5:

vypočteno: C 62,50, H 4,46, N 7,29 nalezeno : C 62,40, H 4,57, N 7,00.

Příklad 8

Příprava kyseliny [ [3-( 2-ami no-1,2-d i oxoethy 1 ) -2-methyl-1 - ..

[(1-nafta 1enyl)methyl]-1H-indol-4-yl]oxy]octové vzorce

Část A

Příprava 4-methoxy-2-methy1-1-[{1-naftalenyl)methy1]-lH-indolu

Rozpustí se 4-methoxy-2-methyl-lH-indol {644 mg, 4 mmol) v 10 ml dimethylformamidu a přidá se 160 mg (4 mmol) systému 60 £ hydridu sodného/minerální olej. Po 0,67 hodinách se přidá 707 mg (4 mmol) 1-{chloroethyl)naftalenu. Po pěti hodinách se směs dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se fl promyjí solankou, vysuSí se síranem hořečnatým a zkoncentrují se za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za eluování systémem 20 X ethylacetátu/hexan, Čímž se získá 1,17 g {97 X teorie) 4-methoxy-2-methyl-l-[(1-naftalenyljmethylJlH-indolu.

Analysa pro CziRivNO:

vypočteno: C 83,69, H 6,35 N 4,65 nalezeno : C 83,71, H 6,45, N 4,41.

Část B

Příprava 4-hydroxy-2-methyl-l-l(1-naftalenyl)methyl]-lH-indolu

Způsobem popsaným v příkladu 1, část D, se 0-demethyluje

1,17 g (3,9 mmol) 4-methoxy-2-methyl-l-[(1-naftalenyl)methyl]-lHindolu zpracováním 15,6 ml systému ÍM borid broraitý/methylenchlo73 rid, čímž se získá produkt, který se chromatografuje na sililkagelu (za eluování systémem 20 X ethylacetátu/hexan a pak systémem 50 X e t hy 1 a ce t á t u/he xa n ) , čímž se získá 796 mg (71 % teorie).

4-hydroxy-2-me t hy1 -1 -[ (1-naftalenyl)methyl]-1H-i ndo1u.

ČástC

Příprava methylesteru kyseliny [[2-methy1 -1-[(1-naťta 1enyl)methy 1 ] - 1 H-i ndo 1-4-y 1 ] oxy ] o c t o vé

Způsobem popsaným v příkladu 1, část E, se- zpracuje 4-hydroxy-2-methyl-1-[(1-nafta 1enyl)methylJ-1H-indo1 ( 796 mg, 2,8 mmol) se 112 mg (2,8 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej a pak 0,27 ml (0,27 mmol) methylbromacetátu. Produkt se čistí chromatografií na sililkagelu za eluování systémem 20 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 450 mg (45 % teorie) methylesteru kyseliny [[2-methyl-1-[(1-naftalenyl)methyl]-1H-indol-4-yl]oxy]octové s teplotou tání 167 až 171 ’ C.

-Analysa pro C23H21NO3: vypočteno; C 76,86, H 5,89, N 3,30 nalezeno : C 77,95, H 6,25, N 3,72.

.. .. ^r* *

Část D

Příprava methylesteru kyseliny [[3-(2-amino-l,2-dioxoethyt)-2methyl-1-[(1-naftalenyl)methyl)-1H-indol-4-yl]oxy]octové

Způsobem popsaným v příkladu 1, část F, se nechá reagovat napřed 445 g (1,24 mmol) methylesteru kyseliny [[2-methyl-1~[(1nafta 1eny1)methy1]-1H-indo1-4-y1]oxy]octové s 0,11 ml (1,24 mmol) oxaIy1chloridu a pak s nadbytkem amoniaku za získání bílé pevné látky. Tato pevná látka se pak mícha s ethylacetátem a vodou. Ethylacetátový extrakt se promyje solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí chromatografií na sililkagelu za eluování ethylacetátem, čím se získá 409 mg methylesteru kyseliny [ [3-( 2-ami no-1,2-di oxoethyl) 2-methy1-1-[(1-naf ta 1eny1)methy1)-1H-i ndo1-4-yI]oxy]octové s teplotou tání 188 až 190 ’C

Analysa pro C25H22N2O5:

vypočteno: C 69,76, H 5,15, N 6,51 nalezeno : C 69,94, H 5,28, N 6,55.

Část E

Příprava kyseliny [(3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-2-methyl-l[(1-naftalényl)methyl)-lH-indol-4-yl]oxy]octové

Zahříváním se směs 402 mg (0,93 mmol) methylesteru kyseliny [[3-(2- amino-1,2- dioxoethyl)-l-[(4-fluorfenyl)methyl]-2-methyllH-indol-4-yl]oxy]octové, 5 ml IN hydroxidu sodného a 15 ml methanolu udržuje na teplotě zpětného toku po dobu půl hodiny, míchá se při teplotě místnosti půl hodiny a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a vody, vodná vrstva se oddělí, okyselí se IN kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 2 až 3. Směs se extrahuje ethylacetátem, ethylácetátový extrakt se promyje solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se smíchá se systémem ether/methylenchlorid a zfiltruje se, čímž se získá 284 mg (73 Z teorie) kyseliny ([ 3 - (2-amino-l,2-dioxoethyl)-l-[ (1-nafta1enyl)methy1)-lH-indol-4-yl]oxyJoctové, s teplotou tání 233 až 235 ’C.

Analysa pro C2«H2oN2Os:

vypočteno: C 69,22, H 4,84, N 6,73 nalezeno : C 68,98, H 5,01, N 6,36.

Příklad 9

Příprava kyseliny ([3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-2-ethyl-l-[(1-feny lmethyl)-lH-indol-4-yl]oxy] octové vzorce

Část A

Pří prava 2-ethyl-4-met hoxy-1H-indo1u

Do N-terc.-butoxykarbonyl-3-methoxy-2-methyIani 1 i nu (21,3 g

0,09 mmol) ve 250 ml tetrahydrofuranu se pomalu přidává roztok 140 ml (0,18 mol) 1,3M sek.-buty11 ithi a v cyklohexanu při udržování teploty pod -40 C na lázni suchého ledu a ethanolu. Lázeň se odstaví a teplota se nechá stoupnout na O ’C a pak se lázeň vrátí. Po snížení teploty na -60 ’C se po kapkách přidá 18,5 g (0,18 mol) N-methoxy-N-methylpropanamidu ve stejném objemu tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 5 minut, chladicí lázeň se odstaví a v míchání se pokračuje po dobu dalších 18 hodin. Roztok se vlije do směsi 300 ml etheru a 400 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá 25,5 g surového 1-[2-(terc.-butoxykariíbony 1 ami no )-6-methoxyf enyl ]-2-butanonu. Tento materiál se rozpustí ve 250 ml methylenchloridu a 50 ml kyseliny tr i f 1 uoroctové a míchá se po dobu celkem 17 hodin. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a do zbylého oleje se přidá ethylacetát a voda. Ethylacetát se oddělí·,, promyje. se solankou,, vysuší se síranem horečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se podrobí trojnásobné chromatografii na oxidu křemičitém za eluování systémem 20 % ethylacetátu/ hexan, čím se získá 13,9 g 2-ethyl-4-methoxy-1H-indo1u.

Analysa pro C11H13NO:

vypočteno: C 75,40, H 7,48, N 7,99 nalezeno : C 74,41, H 7,64, N 7,97.

Část B

Pří prava 2-ethyl-4-methoxy-1-(fenylmethyl)-1H-i ndo1u

Rozpustí se 2-ethyl-4-methoxy-1H-i ndo.1 (4,2 g, 24 mmol) ve ml dimethylformamidu a přidá se 960 mg (24 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerá1 ní olej. Po 1,5 hodinách se přidá 2,9 ml (24 mmol) benzy1bromidu. Po 4 hodinách se směs rozředí vodou a dvakrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkon,iF ,ί centrují se za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí chromatografií na silílkagelu za eluování systémem 20 % ethy1 acetátu/hexaη, čímž se získá 3,1 g (49 t teorie) 2-ethyl-4-methoxy-1-(feny1methy1)1H-índo1u.

Část C

Příprava 2-ethyl-4-hydroxy-l-(fenylmethyl)-lH-indolu

Způsobem popsaným v příkladu 1, část D, se O-demethyluje 3,1 g (11,7 mmol) 2-ethy1-4-methoxy-1-(feny1methy1)-1H-indoIu zpracováním 48,6 ml systému 1M borid bromitý/methy1ench1 orid, čímž se získá produkt, který se chromatografuje na silílkagelu (za eluování systémem 20 % ethylacetátu/hexan), čímž se získá 1,58 mg 54 % teorie) 2-ethyl-4-hydroxy-l-(fenylmethyl)-1H-indo1u s teplotou tání 86 až 90 *C.

Analysa pro C17H17NO:

vypočteno: C 81,24, H 8,82, N 5,57 nalezeno : C 81,08, H 6,92, N 5,41.

t

Část D

Příprava methylesteru kyše 1 iny [[2-ethyl-1-(fenyímethyl)-1Hi ndo1-4-y1]oxy]octové

Způsobem popsaným v příkladu 1, část E se zpracovává 2-ethyl4-hydroxy-l-(fenylmethyl)-1H-indo1 (1,56 g, 6,2 mmol) 248 mg (6,2 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerá1 ηí olej a následně 0,6 ml (6,2 mmol) methylbromacetátu. Produkt se Čistí chromatografií na silikagelu za eluování systémem 20 % ethy1acetátu/hexan, čímž se získá 1,37 g (69 % teorie) methylesteru kyseliny [[2-ethyl-l(feny1methy1)-1H-indo1-4-yl]oxy]octové s teplotou tání 89 až 92 *C.

Analysa pro C20H21NO3: vypočteno: C 74,28, H 6,55, N 4,33 nalezeno : C 74,03, H 6,49, N 4,60.

Část E

Příprava methylesteru kyseliny [ [ 3-( 2-ami no -1, 2-d i oxoe t hy 1 )-2ethyl-l-(fenylmethyl)-1H- indo!-4-yl]oxy]octové

Způsobem podle příkladu 1, část F se nechává reagovat 1,36 g (4,2 mmol) methylesteru kyseliny [[2-ethyl~l-(fenylmethyl)-1Hindo 1-4~y1]oxy]octo vé nejdříve s 0,4 ml (4,2 mmol) oxa1y1ch1 oridu a pak s nadbytkem amoniaku, čímž se získáš bílá pevná látka. Tato pevná látka se míchá s ethylacetátem a nerozpustný podíl se oddělí a vysuší se, čímž se získá 1,37 g směsi methylesteru kyseliny [[3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-2-ethyl- 1-(f eny1methy1)-1H-i ndo1-4yl]oxy]octové a chloridu amonného. Směs má teplotu tání 172 až 187 *C.

Část F

Příprava kyseliny [[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-2-ethyl-1 (fenylmethyl)-1H-i ndoI-4-yl]oxy]octové.

Zahříváním se směs 788 mg (2 mmol) methylesteru kyseliny ^;[[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl)-2- ethyl-1(fenylmethy)-1H- indol-4^£;yl ]oxy]octové, 10 ml IN hydroxidu sodného a 30 ml methanolu udržuje na teplotě zpětného toku po dobu půl hodiny, míchá se při teplotě místnosti půl hodiny a zkoncentruje se za sní zeného 11aku. Zbytek se vyjme do ethylacetátu. a vódý, vodná' vrstva' se oddělí, okyseli.se IN kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 2 až 3, Sraženina se zfiltruje a promyje se ethylacetátem, čímž se získá 559 mg (74 % teorie) kyseliny [[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-1-(fenyl methyl ) -1 H-i ndo 1 -4-yl ]oxy]octové s teplotou tání 230 až 234 ‘C.

Analysa pro C21H2ON2O5:

vypočteno: C 65,96, H 5,80, N 7,33 nalezeno : C 66,95, H 5,55, N 6,99.

Příklad 10

Příprava kyseliny [[3-(2-amino-l,2-dioxoethy1)-1-((3-chlorfenyl)methy1]-2-ethy1-1H-indo1-4-yl]oxy]octové vzorce

Část A

Příprava l-[(3-chlorfenylImethyl]-2-ethy1-4-methoxy-ÍH-indolu

Způsobem popsaným v příkladu 1» část C se nechává reagovat

1,61 g {9,2 mmol) 2-ethyl-4-methoxy-lH-indolu s 368 mg (9,2 mmol) systému 60 X hydridu sodného/minerální olej a pak s 1,2 ml (9,2 mmol) 3-chlorbenzylchloridu v 10 ml dimethylformamidú, čímž se získá po chromatografii na silílkagelu (za eluování systémem 20 X ethylacetátu/hexan), 1,34 g (49 X teorie) l-[(3-chlorfenylJmethyl ]-2-e thyl -4 -methoxy-lH-i ndo lu.

Část B

Příprava 1-((3-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-ÍH-indolu

Způsobem popsaným v příkladu 1, část D se O-demethyluje 1,34 g (4,5 mmol) 1-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-lH-indolu zpracováním 36 ml IN boridu brom itého, čímž se získá po chromatografii na silílkagelu (za eluování systémem 5 X methanolu/ethylacetát) 512 mg (40 X teorie) l-[(3-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-4hydroxy-lH-indolu.

Část C

Příprava methylesteru kyseliny [[l-((3-chlorfenyl)methyl]-2-et79 hy1-1H-indol-4-y1]oxy]octové

Způsobem popsaným v příkladu 1, část E se zpracuje l—[(3— chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-4-hydroxy-lH-indol (512 mg, 1,8 mmol) se 72 mg (1,8 mmol) systému 60 X hydridu sodného/minerálni olej a pak 0,17 ml (1,8 mmol) methylbromacetátu. Produkt se čistí chromatografií na sililkagelu za eluování systémem 20 Z ethylacetátu/ hexan, čímž se získá 418 mg (65 Z teorie) methylesteru kyseliny [t1“[(3-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-lH-indol-4-yl]oxy]octové o teplotě tání 85 až 90 *C

Analysa pro C20H20CIN03: vypočteno: C 67,13, H 5,63, N 3,91 nalezeno : C 64,41, H 5,63, N 3,10.

Část D

Příprava methylesteru kyseliny [[3-(2-amino-l, 2-dioxoethyl)-l>[ (3-chlorfenyl)methy1]-2-ethyl-1H-indo1-4-yl]oxy]octové - Způsobem popsaným v příkladu 1, část Pse nechává reagovat napřed 410 mg (1,15 mmol) methylesteru kyseliny ([l-[(3-chlorfenylJmethyl]-2-ethyl-lH-indol-4-yl]oxy]octové 8 0,1 ml (1,15 mmol) oxalylchloridu a pak s nadbytkem amoniaku na bílou pevnou látku, která se pak smíchá s ethylacetátem, nerozpustný materiál se oddělí a vysuší, čímž se získá 424 mg směsi methylesteru kyseliny t(3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-1-[(3-chlorfenyl)methyl)-2-ethyl-lHindol-4-y1]oxyJoctové a chloridu amonného. Směs má teplotu tání 173 až 185 *C.

Část E

Příprava kyseliny ([3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-1-1(3-chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-lH-indol-4-yl]oxy]octové

Způsobem popsaným v příkladu 2, část E se hydrolyzuje 418 mg (1 mmol) methylesteru kyseliny [[3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-ΙΕ (3-chlorf enyl )raethyl ]-2-ethyl-lH-indol-4-yl]oxy]octové v 5 ml hydroxidu sodného a 15 ml methanolu, čím se získá 268 mg (61 Z teorie) sodné soli kyseliny [[3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-l-[(3chlorfenyl)methyl]-2-ethyl-lH-indol-4-yl]oxy]octové, s teplotou tání vyšší než 265 *C.

Analysa pro C21Hia CÍN2OsNa:

vypočteno: C 57,74, H 4,15, N 6,41 nalezeno : C 58,36, H 4,61, N 5,57,

Získá se také 60 mg (14 % teorie) kyseliny [[3-(2-amino-l,2dioxoethyl)-1-[(3- chlořfenyl)methyl]-2-ethyl-lH-indol-4-yl]oxy]octové s teplotou tání 210 až 212 'C.

Analysa pro C21H19CIN2O5:

vypočteno: C 60,88, H 4,61, N 6,75 nalezeno : G 60,53, H 4,78, N 6,59.

Příklad 11

Příprava kyseliny [[3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-1-((1,1 '-bifenyl ]2-ylmethyl)-2-ethyl-lH-indol-4-yl]-oxy]octové vzorce

Část A

Příprava 1-((1,1'-bifenyl]-2-ylmethyl)-2-ethy1-4-methoxy-IH-indolu Způsobem popsaným v příkladu 1, část C se nechává reagovat

1»75 g (10 mmol) 2-ethyl-4-methoxy-lH-indolu se 400 mg (10 mmol) systému 60 X hydridu sodného/minerálni olej a pak s 1,83 ml (10 i r ' 'V

- 81 mmol) 2-(brommethy1)bífenylu, čímž se získá po chromatografi i na oxidu křemičitém (za eluování systémem 20 X ethylacetátu/hexan) 1,25 g (37 X teorie) 1-([1,1'-bifenyl]-2-ylmethyl)-2-ethyl-4-methoxy-1H-indolu ve formě oleje.

Část B

Příprava 1-[(1,1' -bifenyl]-2-ylmethy1-2-ethyl-4-hydroxy-lH-indolu

Způsobem popsaným v příkladu 1, Část D se O-demethyluje 911 mg (2,6 mmol) 1-{[1,1'-bifenyl]-2-ylmethyl)-2-ethy1-4-methoxy-lHindolu zpracováním 10 ml ÍM systému borid bromitý/methylenchlorid. Surový produkt se podrobí chromatografi i na silikagelu a za eluování systémem 20 X ethylacetátu/hexan se získá 590 mg (69 X teorie) l-[(l,l'-bifenyl]-2-ylmethy1-2-ethy1-4-hydroxy-1H-indolu ve formě oleje.

Část C

Příprava methylesteru kyseliny [[1,1'-bifenyl]-2-ylmethyl)-2ethy1-1H-indol-4-yl]-oxy]octové.

Alkyluje se 1-[(1,1'-bifeny1]-2-ylmethyl-2-ethy1-4-hydroxylH-indol (911 mg, 2,8 mmol) zpracováním 0,26 ml (2,8 mmol) methy lbroraacetátu a 111 mg (2,8 mmol) systému 60 X hydridu sodného/ minerální olej v dimethylformamidu podle příkladu 1, část E. Produkt se podrobí chromatografi i na silikagelu a za eluování systémem 20 X ethylacetátu/hexan se získá 655 mg (59 X teorie) methylesteru kyseliny l-[(1,1'-bifenyl]-2-ylmethyl-2-ethyl-lH-indol-4yl]-oxy]octové.

Část D

Příprava methylesteru kyseliny [[3-(2-amino-l,2-dioxoethy1)-ΙΕ ( 1 , 1 ' -bi f eny1)-2-ylmethy1)-2-ethyl-lH-indol-4-yl]oxy]octové

Do 555 mg (1,4 mmol) methylesteru kyseliny [[1-([1,1'-bifenyl]-2-ylmethyl)-2-ethyl-lH-indol-4-yl]-oxyJoctové v 10 .ml methylenchloridu se přidá oxalylchlorid (0,12 ml, 1,4 mmol) a směs se míchá po dobu 2,5 hodin při teplotě místnosti. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se znovu rozpustí v 10 ml methy82 lenchloridu a bezvodý amoniak se nechá probublávat po dobu 0,25hodin, načež se sraženina odfiltruje. Sraženina se podrobí chromatografii na silikagelu a za eluování ethylacetátem se získá 605 mg (92 X teorie) methylesteru kyseliny [[3- (2-amino-l,2-dioxoethy1)-1-((1,1' -bifenyl)-2-ylmethyl)-2-ethyl-lH-indol-4-yl]oxy]octové.

Část E

Příprava kyseliny [[3-(2-amiňo-1,2-dioxoethyl)-1-((1,1'-bifenyl)2-ylaethyl)-2-ethyi-1H-indo1-4-yl]oxy]octové

Zahříváním se směs 600 mg (1,3 mmol) methylesteru kyseliny ([3-(2-amino-l,2- dioxoethyl}-l-[(1,1'-bifenyl)-2-ylmethyl)-2-ethyl-lH-indol-4-yl]oxy]octové v 8 ml IN hydroxidu sodného a 20 ml methanolu udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 0,67 hodin, zkoncentruje se za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do ethylacetátu a vody. Vodná vrstva se oddělí, okyselí se IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se a zbytek vykrystaluje z methanolu, čímž se získá 352 mg (59 X teorie) kyseliny [[3(2-amino-l,2- dioxoethyl)-1-((1,1'- bifenyl)-2-ýlmethyl)-2-ethyllH-indol-4-yl]oxy]octové, s teplotou tání 211 až 214 *C.

Analysa pro C27H24N2O5:

vypočteno: C 71,04, H 5,30, N 6,14 nalezeno : C 71,26, H 5,54, N 5,98.

Příklad 12

Příprava kyseliny [[3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-1-((1,1'-bifenyl) 2-ylmethyl)-2*propyl-lH-indol-4-yl]oxy]octové vzorce

Část A

Příprava 4-methoxy-2-propyl-lH-indolu

Do N-terc.-butoxykarbonyl-3-methoxy-2-methylanilinu (7,7 g

32,5 mmol) ve 100 ml tetrahydrofuranu se pomalu přidává roztok 50 ml (65 mmol) 1,3H sek.-butyllithia v cyklohexanu při udržování teploty pod -40 *C na lázni suchého ledu a ethanolu. Lázeň se odstaví a teplota se nechá stoupnout na -10 *C a pak se lázeň vrátí. Po snížení teploty na -60 ’C se po kapkách přidá 4,3 g (32,5 mmol) N-methoxy-N-methylbutanamidu ve stejném objemu tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny, chladicí lázeň se odstaví a v míchání se pokračuje po dobu dalších 22 hodin. Pak se roztok vlije do smési 200 ml etheru a 200 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, vysuší se síranem horečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá 9,9 g surového l-[2-(terc-butoxykarbonylamino)6-methoxyfenyl]-2-pentanonu. Tento materiál se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu a 20 ml kyseliny trifluoroctové a míchá se po dobu celkem 23 hodin. Směs se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu za eluování systémem 20 X ethylacetátu/hexan, čímž se získá 2,19 g 4-methoxy-2-propyl-lH-Índolu ve formě oleje.

Analysa pro C12H15NO:

vypočteno: C 76,16, H 7,99, N 7,40 nalezeno : C 74,18, H 8,10, N 6,51.

Část B

Příprava 1-((1,l'-bifenyl]-2-ylmethyl)-4-nethoxy-2-propyl-lH-indolu

Způsoben popsaným v příkladu 1, část C se nechá reagovat 945 ng (5 mmol) 4-methoxy-2-propyl-lH-indolu se 200 ng (5 mmol) systému 60 X hydridu sodného/minerální olej a pak s 0,92 ml (5 mmol) 2-{bromomethyl)bifenylu, čímž se získá po chromatografi i na silikagelu (za eluování systémem 20 X ethylacetátu/hexan), 1,16 g (65 X teorie) l-([1,1'-bifenyl]-2-ylmethyl)-4-methoxy-2propyl-lH-indolu ve formě oleje.

Část C

Příprava 1-((1,1'-bifenyl]-2-ylmethyl-4-hydroxy-2-propyl-lH-indolu

Způsobem popsaným v příkladu 1, část D se O-demethyluje 1,16 g (3,27 mmol) l-([1,1'-bifenyl]-2-ylmethyl)-4-methoxy-2-propyllH-indolu zpracováním 13 ml systému 1M borid bromitý/methylenchlorid. Surový produkt se podrobí chromatografi i na silikagelu a za eluování systémem 20 X ethylacetátu/hexan se získá 794 mg (71 X teorie) 1-((1,1'-bifenyl]-2-ylmethy1-4-hydroxy-2-propyl-lH-indolu ve formě oleje.

Část D

Příprava methylesteru kyseliny [[l-([l,l'-bifenyl]-2-ylmethyl)-2propy1-lH-indol-4-y1]-oxy]octové.

Alkyluje se l-[(1,1'-bifenyl]-2-ylmethyl-4-hydroxy-2-propyllH-indol (794 mg, 2,8 mmol) zpracováním 0,22 ml (2,3 mmol) methylbronacetátu a 93 mg (2,3 mmol) systému 60 X hydridu sodného/ minerální olej v dimethylformamidu podle příkladu 1, část E. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu a za eluování systémem 20 X ethylacetátu/hexan se získá 533 ng (56 X teorie) methylesteru kyseliny 1-((1,1'-bifenyl]-2-ylmethy1-2-propyl-lH-indo1-4-y1]85 oxy]octové.

Část E

Příprava nethylesteru kyseliny [[3-(2-anino-l,2-dioxoethyl)-l[(1,1'-bifenyl)-2-ylmethyl)-2-propyl-lH-indol-4-yl}oxyJoctové

Do 533 ag (1,3 nmol) nethylesteru kyseliny [[1-([1,1'-bifenyl]-2-ylnethyl)-2-propyl-lH-indol-4-yl]-oxy]octové, v 10 nl aethylenchloridu se přidá oxalylchlorid (0,11 nl, 1,3 nnol) a saěs se síchá 2,0 hodin při teplotě místnosti. Sněs se zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se znovu rozpustí v 10 al nethylenchloridu, bezvodý amoniak se nechá probublávat 0,25 hodin a sněs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vyjae do ethylacetátu a vody, ethylacetát se oddělí, pronyje se solankou a vysuší se síranen hořečnatýa. Po zkoncentrování se zbytek podrobí chroaatografii na oxidu křemičité· a za eluování ethylacetáten se získá 440 ag (70 X teorie) nethylesteru kyseliny [[3-(2-aaino-l,2-dioxoethyl)-l-[(1,1' -bifenyl)-2-ylaethyl)-2-propy1-1H-indol-4-yl]oxyjoctové.

Část F

Příprava kyseliny [[3-(2-aaino-l,2-dioxoethyl)-l-[(1,1 '-bifenyl)2-ylaethyl)-2-propy1-1H-indol-4-ylJoxy]octové

Míchá se saěs 440 ag (0,9 aaol) aethylesteru kyseliny [[3(2-aaino- 1,2-dioxoethyl)-l-[(1,1'-bifenyl)-2-ylaethyl)-2-propy1lH-indol-4-yl]oxyJoctové v 5 al IN hydroxidu sodného a 15 al aethanolu po dobu 0,75 hodin, zkoncentruje se za sníženého tlaku a zbytek se vyjae do ethylacetátu a vody. Vodná vrstva se oddělí, okyselí se IN kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 2 až 3a extrahuje se ethylacetáten. Ethylacetátový roztok se vysuší sírane» hořečnatýa, číaž se získá 374 ag (88 X teorie) kyseliny [[3(2-amino-l,2-di-oxoethyl )-1-((1,1'-bifenyl)-2-ylaethyl)-2-propy1lH-indol-4-yl]oxy]octové.

Analysa pro C2fiH26tÍ20s*.

vypočteno: C 71,47, H 5,57, N 5,95 nalezeno : C 69,58, H 5,65, N 5,53.

Příklad 13

Příprava kyseliny [[3-(2-amino-l,2-dioxoethyl}-2-cyklopropyl-1(fenylmethyl)-1H-indol-4-yl]oxy]octové vzorce

Část A

Příprava 2-cyklopropyl-4-aethoxy-lH-indolu

Způsobem popsaným v příkladu, 9, část A, se nechá reagovat

100 ml {130 mmol) 1,3 M sek-butyllithia v cyklohexanu s N-terc.butoxykarbonyl-3-methoxy-2-methylanilinem (15,4 g, 65 mmol) ve 100 ml tetrahydrofuranu a pak s 8,4 g (65 mmol) N-methoxy-N-methylcyklopropylkarboxamidu, čímž se získá surový [2-(terc-butoxykarbonylam ino)-6-methoxyfenyl]methylcyklopropylketou. Výsledkem zpracování tohoto materiálu se 20 ml kyseliny trifluoroctové ve 300 ml methylenchloridu po dobu 6 hodin je materiál, který se podrobí chromatografií na silikagelu. Eluováním s gradientem toluen —>5 Z ethylacetátu/toluen se získá 6,4 g (52 Z teorie) 2-cyklopropyl-4-methoxy-lH-indolu ve formě oleje.

Analysa pro C12H13NO:

vypočteno: C 76,98, H 7,00, N 7,48 nalezeno : C 74,33, H 7,11, N 6,62.

Část Β

Příprava 2-cyklopropyl-4-aethoxy-l-(fenylnethyl)-1H-indolu

Způsoben popsaným v příkladu 1, Část C se nechává reagovat

935 ag (5 aaol) 2-cyklopropyl-4-aethoxy-lH-indolu se 200 ng (5 aaol) systému 60 X hydridu sodného/ainerální olej a pak s 0,6 al (5 amol) benzylbronidu, čímž se získá po chroaatografii na silikagelu (za eluování systéaea 20 X ethylacetátu/hexan), 630 ag (45 X teorie) 2-cyklopropyl-4-aethoxy-l-(fenylaethyl}-lH-indolu ve foraě oleje.

Část C

Příprava 2~cyklopropyl-4-hydroxy-l-{fenylaethyl)-1H-indolu

Způsobem popsaným v přikladu 1, část D se O-deaethyluje 630 g (2,3 aaol) 2-cyklopropyl-4- methoxy-l-(fenyímethyl )-lH-indolu zpracováním 9 al systému ÍM borid broaitý/aethylenchlorid. Surový produkt se podrobí chroaatografii na silikagelu a za eluování systéaea 20 X ethylacetátu/hexan se získá 316 ng (52 X teorie) 2cyklopropyl-4-hydroxy-l-(fenylmethy1)-ΙΗ-indolu ve formě oleje.

Část D , ,

Příprava methylesteru kyseliny [t2-cyklopropyl-l-(fenylmethyl)1H-indo1-4-y1]-oxy]octové

Alkyluje se 2-cyklopropyl-4-hydroxy-l-(fenyímethyl)-lH-indol (316 ag, 1,2 aaol) zpracováním 0,11 al (1,2 aaol) aethylbroaacetátu a 48 ag (1,2 aaol) systému 60 X hydridu sodného/ainerální olej v dimethylforaaaidu, jak je popsáno v příkladu 1, část E. Produkt se čistí chroaatografií na silikagelu a za eluování systémem 20 X ethylacetátu/hexan se získá 253 mg (63 X teorie) aethylesteru kyseliny ((2-cyklopropyl-l- (fenylaethyl)-lH-indol-4yl ]-oxyloctové.

Část E

Příprava methylesteru kyseliny [[3-(2-aaino-l,2-dioxoethyl}-2cyklopropy1-1-(fenyímethyl)-1H-indol-4-yl)oxy]octové

Do 253 ag (0,76 aaol) methylesteru kyseliny [(2-cyklopropyl88

1- (fenylmethyl)-lH-indol-4-yl]-oxy]octové, v 10 nl methylenchloridu se přidá oxalylchlorid (0,07 ml, 0,76 mmol) a směs se míchá 1,5 hodin při teplotě místnosti. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se znovu rozpustí v 10 ml methylenchloridu a bezvodý amoniak se nechá probublávat po dobu 0,25 hodin. Vytvoří se sraženina, která se oddělí, čímž se získá 226 mg směsi methylesteru kyseliny [[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-2-cyklopropyl-1-(fenylmethyl)-lH-indol-4-ylJ-oxy]octové a chloridu amonného.

Část F

Příprava kyseliny tl3-{2-amino-1,2-dioxoethyl)-2-cyklopropy1-1(fenyImethyl)-1H-indol-4-yl]oxy]octové

Zahříváním se směs 220 mg (0,54 mmol) methylesteru kyseliny [[3-(2-amino-1,2-dioxoethy1)-2-cyklopropy1-1-(fenylmethyl)-lH-indo1-4-y1]oxy1 octové v 5 ml IN hydroxidu sodného a 15 ml methanolu po dobu 0,67 hodin udržuje na teplotě zpětného toku, zkoncentruje se za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do ethylacetátu a vody. Vodná vrstva se oddělí, okyselí se IN kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 2 až 3 a přidá se ethylacetát. Vytvořená sraženina se oddělí, čímž se získá 169 mg (80 X teorie) kyseliny (Í3-(2-amino- 1,2-dioxoethyl)-2- cyklopropyl-1- (fenylmethyl)-lH-indol-4ylloxyloctové s teplotou tání 246 až 249 *C.

Analysa pro C22H2ON2O5:

vypočteno: C 67,34, H 5,14, N 7,14 nalezeno : C 67,11, H 5,33, N 6,86.

Příklad 14

Příprava kyseliny [(3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-1-((1,1'-bifenyl]2- ylmethyl)-2-cyklopropyl-lH-indol-4-yl]oxyloctové vzorce

Část A

Příprava 1-((1,1 '-bifenyl]-2-ylmethyl)-2-cyklopropy1-4-methoxylH-indolu

Způsobem popsaným v příkladu 1, část C, se nechává reagovat 935 mg (5 mmol) 2-cyklopropyl-4-methoxy-lH-indolu se 200 mg (5 mmol) systému 60 % hydridu sodného/minerální olej a pak s 0,92 ml (5 mmol) 2-(bromomethyl)bifenylu, čímž se získá po chromatografií na silikagelu (za eluování systémem 20 X ethylacetátu/hexán), 911 mg (52 X teorie) l-((1,1'-bifenyl]-2-ylmethyl)-2-cyklopropyl-4methoxy-lH-indolu ve formě oleje.

Část B

Příprava 1-((1,1 '-bifenyl]-2-ylmethyl) - 2-cyklopropyl-4-hydroxylH-indolu

Způsobem popsaným v přikladu 1, část D se O-demethyluje 1,25 g (3,7 mmol) l-{[1,1 '-bifenyl]-2-ylmethyl)-2-cyklopropyl-4-aethoxy-lH-indolu zpracováním 15 ml systému 1M borid bromitý/ methylenchlorid. Surový produkt se podrobí chromatografií na silikagelu a za eluování systémem 20 X ethylacetátu/hexan se získá 367 mg (29 X teorie) l-((1,1'-bifenyl]-2-ylmethyl)-2-cyklopropyI-4-hydroxy-lH-indolu ve formě oleje.

Část C

Příprava methylesteru kyseliny [[l-([l,l'-bifenyl]-2-ylnethyl}-2cyklopropyl-lH-indol-4-yl]oxy]octové

Alkyluje se l-([1,1'-bifenyl]-2-ylmethyl)-2-cyklopropyl-4hydroxy-1H-indol (367 mg, 1,1 mmol) zpracováním 0,1 ml (1,1 mmol) methylbromacetátu a 43 mg (1,1 mmol) systému 60 X hydridu sodného/ minerální olej v dimethylformamidu, jak je popsáno v příkladu 1, část E. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu a za eluování systémem 20 X ethylacetát/hexan, čímž se získá 265 mg (59 X teorie) methylesteru kyseliny [[l-([1,1'-bifenyl)-2-ylmethyl)-2-cyklopropyl-IH-indol-4-yl]oxy]octové.

Část D

Příprava methylesteru kyseliny [(3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-l([1,1'-bifenyl)-2-ylmethyl)-2-cyklopropyl-lH-indol-4-yl)oxy)octové

Do 265 mg (0,64 mmol) methylesteru kyseliny [[-1-{[1,1'-bifenyl ]-2-ylmethyl )-2-cyklopropyl-lH-indol-4-yl)oxy]octové v 10 ml. methylenchloridu se přidá oxalylchlorid (0,06 ml, 0,64 mmol) a směs se míchá po dobu 1,5 hodin při teplotě místnosti. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se znovu rozpustí v 10 ml methylenchloridu a bezvodý amoniak se nechá probublávat po dobu 0,25 hodin a směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Směs se vyjme do systému ethylacetát/voda, ethylacetát se oddělí, promyje se solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Po zkoncetrování se zbytek podrobí chromatografií na oxidu křemičitém za eluování ethylacetátem, čím se získá 181 mg (59 X teorie) methylesteru kyseliny [[3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-l-([l,l'-bifenyl]-2-ylmethyl)2-cyklopropy1-1H-indol-4-yl]oxy]octové _ζ

Část E

Příprava kyseliny [[3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-l-([1,1 '-bifenyl]2-ylmethyl)-2-cyklopropy1-IH-indo1-4-y1]oxy]octové.

Míchá se směs 175 ng (0,36 mmol) methylesteru kyseliny [[3(2-anino- 1,2-dioxoethyl)-l-[(1,1'- bifenyl)-2-ylmethyl)-2-cyklo91 propy1-lH-indol-4-yl]oxy]octové ve 4 ml IN hydroxidu sodného a 10 ml methanolu po dobu půl hodiny, zkoncentruje se za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do ethylacetátu a vody. Vodná vrstva se oddělí, okyselí se IN kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 2 až 3 a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se vysuší síranem horečnatým a zbytek se smísí se systémem ethylacetát/ ether. Nerozpustný materiál se odfiltruje, čímž se získá 105 mg (62 X teorie) kyseliny [[3-(2-auino-l,2-díoxoethyl)-l-((l,l'-bifenyl)-2-yImethyl)-2-cyklopropyl-ΙΗ-indol-4-yl]-oxy]octové o teplotě tání 172 až 174 ’C.

Analysa pro C28H24N20s:

vypočteno: C 71,78, H 5,16, N 5,98 nalezeno : C 72,08, H 5,30, N 5,92.

Příklad 15

Příprava kyseliny 4-[[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-2-ethyl)-l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]-oxy]butanoové vzorce

Část A

Příprava N-terc.-butoxykarbonyl-4-methoxy-2-methylani1 inu

Způsobem popsaným v příkladu 1, část A se nechává reagovat

13,7 g (0,1 mol) 4-methoxy-2-methylanilinu s 25 g (0,1145 mol) di-terč.-butyldikarboxylatu, čímž se získá 17,25 g (73 X teorie) N-terč.-butoxykarbonyl-4-methoxy-2-methylani1 inu s teplotou tání 80 až 82 ’C, po vykrystalování z hexanu.

Analysa pro C13H19NO3:

vypočteno: C 65,80, H 8,07, íí 5,90 nalezeno : C 65,86, H 8,15, N 5,61.

Část B

Příprava l-[2-(terc.-butoxykarbonylamino)-5-methoxyfenyl1-2butanonu

Do 11,85 g (0,05 mol) N-terc.-butoxykarhonyl-4-methoxy-2-methylani linu ve 80 ml tetrahydrofuranu se pomalu přidává roztok 1,3 M sek.-butyllithia v cyklohexanu (81 ml, 0,105 mol) při udržování teploty pod -40 ’C na lázni suchého ledu a ethanolu. Lázeň se odstaví a teplota se nechá stoupnout na -20 'C a pak se lázeň vrátí. Po snížení teploty na -60 'C se po kapkách přidá 6,1 g (0,052 mol) N-methoxy-N-methylpropanamidu ve stejném objemu tetrahydrofuranu. Reakční smés se míchá po dobu jedné hodiny. Chla- , dici lázeň se odstaví a míchá se po dobu další jedné hodiny. Pak se roztok vlije do směsi 200 ml etheru a 200 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá 10,9 g (74 X teorie) 1-[2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-methoxyfeny1]-2-butanonu 3 teplotou tání 80 až 81 ’C po chromatografii na silikagelu za eluování systémem 5 X ethylacetátu/toluen. Analysa pro C16H23NO4:

vypočteno: C 65,51, H 7,90, N 4,77 nalezeno : C 65,69, H 7,89, N 4,90.

Část C

Příprava 2-ethyl-5-methoxy-lH-indolu

Míchá se l-[2-(terc.-butoxykarbonylamino)-5-methoxyfenyl]-2butanon (7,33 g, 0,025 mol) ve 120 ml methylenchloridu a 20 ml kyseliny trifluoroctová po dobu 20 hodin, promyje se vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a podrobí se chromatografi i na oxidu křemičitém (za eluování systémem 20 X ethanolu/hexan), Čímž se získá 2,54 g (58 X teorie) 2-ethyl-5-methoxy-lH-indolu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 49 až 50 ’C.

Analysa pro C11H13NO:

vypočteno: C 75,40, H 7,48, N 7,99 nalezeno : C 75,64, H 7,61, N 8,04.

Část D

Příprava 2-ethyl-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indolu

Rozpustí se 2-ethyl-5-methoxy-lH-indol (5,6 g, 21,5 mmol) ve 150 ml dimethylformamidu a 20 ml tetrahydrofuranu a přidá se 1,0 g (25 mmol) 60X hydridu sodného. Míchá se po dobu 0,17 hodin a pak se přidá 3,0 ml (25 mmol) benzylbromidu, Směs se míchá po dobu 10 hodin při teplotě místnosti, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje vodou, nasyceným v; roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Ethylacetát -se odpaří a zbytek se podrobí chromatografi i na sililkagelu za eluování gradientem 5 X ethylacetátu/hexan --> 15 X ethylacetátu/, hexan, čímž se získá 4,6 g (82 X teorie) 2-ethyl-5-methoxy-l-(fenylmethyl)-IH-indolu. r

Část E

Příprava 2-ethyl-5-methoxy-2-methy1-1-(fenylmethyl)-lH-Índol-3glyoxylamidu

Do 2,1 g (7,9 mmol) 2-ethyl-5-methoxy-l-(fenylmethyi)-lH-indolu se přidá oxalylchlorid (0,8 ml, 9,2 mmol) při ochlazení na teplotu -5 ‘C. Chladicí lázeň se odstraní a v míchání se pokračuje po dobu jedné hodiny a směs se přidá za teploty 0 až 5 *C do 150 ml tetrahydrofuranu nasyceného amoniakem. Po 0,33 hodinách se směs zředí vodou, organická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Po zkoncentrování za sníženého tlaku sé zbytek podrobí chromatografii na silkagelu za eluování napřed methylenchloridem a pak etherem, čímž se získá 2,1 g (79 X teorie) 2-ethyl-5-methoxy-2methy1-1-(fenylmethyl)-lH-indol-3-glyoxylamidu.

Část F

Příprava 2-ethyl-5-hydroxy-2-methyl-l-(fenyImethyl)-IH-indol-3glyoxylamidu

Roztok 1,3 g (4 mmol) 2-ethyl-5-methoxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-glyoxylamidu a 16 ml systému 1M borid bromitý/ methylenchlorid v 50 ml methylenchloridu se míchá po dobu 1,5 hodin, smísí se s vodou, organický materiál se oddělí a promyje se solankou. Po vysušení se roztok zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se podrobí chromatografi i na silikagelu.Materiál se eluuje gradientem 1 % methanolu/ethylacetát —> 3 X methánolu/ethylacetát, Čímž se získá po překrystalování ze systému methylenchlorid/ ethanol 270 mg (21 X teorie) 2-ethyl-5-hydroxy-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-3-glyoxylamidu s teplotou tání 224 až 225 ‘C. Analysa pro C19H1BN2O3:

vypočteno: C 70,70, H 5,63, N 8,69 nalezeno : C 70,99, H 5,56, N 8,43.

Část G

Příprava terc-butylesteru kyseliny 4-[[3-(2-amino-l,2-dioxoethyl) -2 -ethyl )-1-( fenyImethyl)-1H-indol-5-y1]-oxy]butanoové

V 10 ml tetrahydrofuranu a 20 ml dimethylformamidu se rozpustí 2-ethyl- 5-hydroxy-2-methy1-1-(fenyImethyl)-lH-indol-3-glyoxylamid (355 mg, 1,1 mmol) a přidá se 50 mg (1,2 mmol) systému 60 X hydridu sodného/minerálni olej. Po míchání po dobu 0,17 hodin se přidá 290 mg (1,3 mmol) terč.-butyl-4-brombutyrátu a v míchání se pokračuje po dobu 4,75 hodin. Směs se zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem a ethylacetátová extrakt se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Po zkoncentrováhí za sníženého tlaku se zbytek podrobí chromatografií na sililkagelu a eluuje se gradientem ethylacetát —> 2 X methanolu/ethylacetát, čímž se získá po překrystalování ze systému ether/hexan 460 mg (90 X teorie) terč.-butylesteru kyseliny 4-[[3-(2-amino-l,2- dioxoethyl)-2-ethyl)-1-(fenyImethyl)lH-indol-5-yl]-oxy]butanoové s teplotou tání 101 až 104 *C. Analysa pro C27H32N2O5:

vypočteno: C 69,81, H 6,94, N 6,03 nalezeno : C 70,54, H 7,02, N 6,37.

Část H

Příprava kyseliny 4-([3-(2-amino-l,2-díoxoethyl)-2-ethyl)-1-(feny lmethyl)-1H-indol-5-yl]-oxy]butanoové

Roztok 450 mg {0,97 mmol) terč.-butylesteru kyseliny 4—[[3— (2-amino-l,2-dioxoethyl)-2-ethy1)-1-{fenylmethyl)-1H-indol-5-yl]oxy]butanoové v 75 ml methylenchlortidu a 1 ml trifluoroctové kyseliny se míchá po dobu 2,25 hodin při teplotě místnosti a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu a eluuje se ethylacetátem, čímž se získá 250 mg (63 X teorie) kyseliny 4-[[3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-2-ethyl)-1-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]-oxyJbutanoové s teplotou tání 173 až 175 ’C.

Analysa pro C23H24N2O5:

vypočteno: C 67,63, H 5,92, N 6,86 nalezeno : C 67,09, H 6,00, N 6,76.

Příklad 16

Příprava kyseliny 4-[ [3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-1-(fenylmethyl)lH-indol-5-yl]-oxyJbutanoové vzorce

Část A

Příprava 5-hydroxy-l-(fenylmethyl)-1H-indolu

Nechá se reagovat 5-methoxy-lH-indol (5,6 g, 21,5 mmol) s 1,0 g (25 mmol) 60X hydridu sodného a pak s 3,0 ml (25 mmol) benzylbromidu postupem popsaným v příkladu 12, část D za získání surového 5-methoxy-l-(fenylmethyl)-ΙΗ-indolu, Tento produkt se rozpustí ve 250 sl methylenchloridu, ochladí se na teplotu -5 *C, přidá se 50 ml systému 1M borid bromitý/methylenchlorid, chladicí lázeň se odstaví a směs se míchá po dobu 1,75 hodin. Přidá se ledová voda a směs se míchá. Organická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí chromatografií na sililkagelu a eluuje se systémem 20 X etheru/hexan —> ether, čímž se získá 870 mg (celkově 19 X teorie) surového 5-hydroxy-1-(fenylmethyl)-1H-indolu,

Část B

Příprava ethylesteru kyseliny 4-[[—l-(fenylmethyl)-lH-indol-5-yl] oxyIbutanoové

Roztok 850 mg (4,0 mmol) 5-hydroxy-l-(fenylmethylj-lH-indolu v 75 ml dimethylformamidu a 20 ml tetrahydrfuranu se zpracuje 200 mg (5,0 mmol) systému 60 X hydridu sodného/minerální olej a po míchání po dobu 0,17 hodin se přidá 0,7 ml (4,9 mmol) ethyl-4brombutyrátu. Po 2,75 hodinách se směs zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylácetátový roztok se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu eluováním gradientem 15 X ether/hexan --> 50 X ether/hexan, čímž se získá 545 mg (40 X teorie) ethylesteru kyseliny 4[[-1-(fenylmethyl) -1H-indol-5-yl]-oxyIbutanoové.

Část C

Příprava ethylesteru kyseliny 4-[[3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-1(fenyImethy1)-1H-indol-5-yl]-oxyIbutanoové

Do 545 mg (1,6 mmol) ethylesteru kyseliny 4-[[-!-(fenylmet97 hyl)-lH-indol-5-yl]-oxy]butanoové ve 40 ml methylenchloridu se přidá oxalyleh1oř id (0,15 ml, 1,7 mmol) při ochlazení na teplotu -5 'C. Chladicí lázeň se odstaví a směs se míchá po dobu 0,83 hodin a směs se přidá za teploty 0 až 5 *C do 75 ml tetrahydrofuranu nasyceného plynným amoniakem. Po 0,25 hodinách se směs zředí vodou a extrahuje se aethylenchloridem. Tento roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze systému methylenchlorid/etbanol, čímž se získá 490 mg (75 X teorie) ethylesteru kyseliny 4-[[3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-l-{fenylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy]butanoové s teplotou tání 168 až 170 *C.

Analysa pro C23H24N2O5:

vypočteno: C 67,63, H 5,92, N 6,86 nalezeno : C 67,60, H 6,13, N 6,93.

Část D

Příprava kyseliny 4-[[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-1-(fenylmethyl)lH-indol-5-yl]-oxy]butanoové

Míchá se směs 450 mg ,(1,1, mmol) ethylesteru kyseliny .4-((3(2-amino- 1,2-dioxoethyl) ..-1-( feny lmethyl )-lH-i ndol -5-yl ] oxy] butanoové ve 450 ml tetrahydrofuranu a 50 ml 5N kyseliny chlorovodíkové po dobu 16 hodin, zředí se ethylacetátem a promyje se vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Po zkoncentrování za sníženého tlaku se zbytek podrobí chromatografií na sililkagelu za eluování napřed systémem 2 X methanolu/ methylenchloridu a pak ethylacetátem a pak krystalizaci ze systému methanol/methylenchlorid, čímž se získá 190 mg (45 X teorie) kyseliny 4-[[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-l-(fenylmethyl)-1H-indol5-yl]-oxy]butanoové s teplotou tání 193 až 195 ‘C.’

Analysa pro C21H2ON2O5:

vypočteno: C 66,31, H 5,30, N 7,36 nalezeno : C 60,82, H 5,08, N 6,64, zbytek 1,39 X..

Příklad 17

Příprava kyseliny [[3-(aminoacetyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-1Bindol-4-yi]amino]octové, vzorce

Část A

Příprava 1-fenyImethyl-2-ethyl-4-nitrο-lH-indolu

Do směsi 60 X hydridu sodného/minerální olej (promyté hexanem před přidáním dimethylformamidu) ve 40 ml dimethylformamidu se přidá 2-ethyl-4-nitro-lH-indol (4,75 g, 25 mmol). Po 45 minutách se přidá 3,0 ml (25 mmol) benzylbromidu. Směs se míchá po dobu čtyř hodin při teplotě místnosti, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje solankou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografi i na silílkagelu za eluování systémem 20 X ethanolu/hexan, čím se získá 6,36 g (91 X teorie) 1-fenylmethy1-2-ethyl-4-nitro-lH-indolu ve formě oleje.

Analysa pro C17H1&N2O2 vypočteno: C 72,84, H 5,75, N 9,99 nalezeno : C 72,67, H 5,86, N 9,69.

Část B

Příprava 2-ethyl-4-nitro-cr-oxo-l- (fenylmethyl)- lH-indol-3-acetamidu

Do 6,36 g (22,7 mmol) 1-fenylmethyl-2-ethyl-4-nitro-lH-indolu ve 30 ml methylenchloridu se přidá oxalylchlorid (1,98 ml, 22,7 (5,7 mmol) oxa1y1chioridu a míchá se dobu dalších 16,5 hodin. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se znovu rozpustí ve 30 ml methylenchloridu a nechá se probublávat 0,25 hodin plynným amoniakem. Směs se odpaří ve vakuu a zbytek se míchá s ethylacetátem a vodou. Ethylacetátový roztok se promyje solankou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sililkagelu za eluování systémem 20 X ethanolu/hexan, čímž se získá 6,0 g (75 % teorie) 2-ethyl-4-nitro-a-oxo -1-( f e ny 1 tne t hy 1) -1 H-i ndo 1-3-ace t ami du s teplotou tání 207 až 208 *C.

Analysa pro CigHi?N304:

vypočteno: C 64,95, H 4,88, N 11,96 nalezeno : C 65,14, H 4,98, N 12,11.

Část C

Příprava 4-ami no-2-ethyl-a-oxo-1-(f enyl methy1)-1H-i ndo1-3-acetamidu

Hydrogenuje se roztok 6,0 g (17,lmmol)2-ethyl-4-nitro-a-oxo1-(feny1 methyl)-1H-indo1-3-acetamidu ve 140 ml systému 1:1 tetrahydrofuran/ethy1acetát obsahujicím- 1, O g 5X platiny na¹ síranu barnatém při teplotě místnosti a za tlaku 414 kPa po dobu 4 hodin Katalyzátor se odfiltruje a f ititrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografi i na sililkagelu za eluování systémem 50 až 100 % ethylacetátu/hexan, Čímž se získá 1,66 g (30 % teorie)

4-ami no-2-ethy1-a-oxo-1-{feny1methyl)-1H-i ndo1-3-acetami du s teplotou tání 140 až 144 *C.

Analysa pro C19H19N3O2:

vypočteno: C 71,01, H 5,96, N 13,08 nalezeno : C 68,50, H 5,93, N 11,88.

Část D

Příprava methylesteru kyseliny [[3-(aminooxoacetyl)-2-ethyl-1( fenylmethyl)-1H-indol-4-yl]amino]octové

Do 250 mg (0,78 mmol) 4-amino-2~ethyl-a-oxo-1-(fenylmethyI)1H-indo1-3-acetamidu ve 4 ml dimethylformamidu se přidá methyl. 1’

100 bromacetát (0,07 ml, 0,78 mmol), míchá se půl hodiny pří teplotě 60 *C a pak 20 hodin při teplotě místnosti. Směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje solankou, vysuší se síraném hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografií na sililkagelu za eluování systémem 50 až 100 X ethany 1acetátu/hexan, čím se získá 196 mg (64 % teorie) methylesteru kyseliny [[3-( aminooxoacetyl)-2-ethyl-1-(feny I methyl)-1 H-i ndo 1-4-yl ]ami no]octové s teplotou tání 188 až 193 ’C. Analysa pro C22H23N3O4:

vypočteno: C 67,16, H 5,89, N 10,68 nalezeno : C 67,66, H 5,71, N 9,78.

Část E

Příprava kyseliny [[3-(aminooxoacetyl)-2-ethyl-1-(fenylmethyl)1H-indo1-4-yl]amino]octové

Směs 190 mg (0,48 mmol) methylesteru kyseliny [[3-(aminooxoacetyl) -2-ethy1-1-(fenylmethy1)-1H-indol -4-y1 ]ami no]octové, 5 ml 1N hydroxidu sodného a 15 ml methanolu se zahříváním udržuje na, teplotě zpětného toku po dobu 0,33 hodin, ochladí se a míchá se při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Přidá 3e'ethyl acetát a vodná chlorovodíková kyselina a ethylacetátové vrstva se promyje solankou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se překrysta1uje z methanolu, čímž se získá 96 mg (53 % teorie) kyseliny [[3-(aminooxoacetyl)-2-ethyl-1-(fenylmethyl)-1HindoI-4-yl]-amino]octové s teplotou tání 151 až 157 ’C.

Analysa pro C21H21N3O4:

vypočteno: C 66,48, H 5,58, N 11,08 nalezeno : C 66,30, H 5,61, N 10,80.

Test 1

Následujícího chromogenického testu se používá k identifikaci a vyhodnocení inhibitorů rekombinantní lidské sekretované fosfolipázy A2. 2de popsaný teet je upraven pro vysokoobjemové skrínování pomocí 96 důlkových mikrotitračních destiček. Obecný popis tohoto testovacího způsobu je obsažen v článku “ Analysis of Hu10 1 man Synovial Fluid Phospho1 i pase A2 in Short Chain PhosphatidyΙέ hotine-Mixed Micelles: Development of a Spectrometric Assay Suitable for Mi crotiterρ1ate Reader , Laure J. Reynolds©, Lotři E. Hughese a Edward A. Dennise, Analytical Biochemistry, 204, str. 190 až 187, 1992.

Reakční Činidla:

Reakční pufr:

CaCl2.2H2O (1,47 g/1)

KC1 (7,455 g/1)

Albumin hovězího séra (prostý mastných kyselin) (1 g/1) (Sigma A-7O3O, výrobek společnosti Sigma Chemical Co. St. Louis MO, USA)

Tris HC1 (3,94 g/1) pH 7,5 (nastaveno hydroxidem sodným)

Enzymový pufr:

0,05 NaOAc.3H2O, hodnota pH, 4,5 0,2 NaCl nastavení hodnoty pH na 4,6 kyselinou octovou DTNB -· 5,5'-dithiobís-2-nitrobenzoová kyselina

Racemický diheptanoyl.thio-PC:

racemický 1,2-b i s(heptanoylthi o)-1,2-d i deoxy-sn-g1ycero3-fosfory1cho1 i n

Triton X-100™ připravený při 6,249 mg/ml v reakčním pufru k vyrovnání na ΙΟμΜ.

Reakční smés:

Odměřený objem racemíckého diheptanoylthio PC dodávaný ve chloroformu v koncentrací 100 mg/ml se odpaří k suchu a znovu se rozpustí ve vodném neionickém detergentním 10 mi limolárním roztoku Tritonu X-100™. Do roztoku se přidá reakční pufr, pak DTNB, čímž se získá reakční ťměs.

Takto získaná reakční směs obsahuje 1mM diheptanoylthi0PC substrátu, 0,29 mm detergentu Triton X 100™ a 0,12 mm DTMB v pufrovaném vodném roztoku o hodnotě pH 7,5.

Postup testu:

1. do všech důlků se přidá 0,2 ml reakční směsi.

102

2. do příslušných důlků se přidá 10 μΐ testované sloučeniny (nebo. slepého roztoku), míchá se 20 sekund,

3. do příslušných důlků se přidá 50 nanogranů sPLAí (10 mikrolitrú),

4. destička se inkubuje 30 minut při 40 *C,

5. odečte se absorbance důlků při 405 nanometrech automatickým čtecím zařízením.

Všechny sloučeniny se testují třikrát. Typicky se sloučeniny testují s konečnou koncentrací 5 ng/ml. Sloučeniny se považují za aktivní, jestliže vykazují 40% nebo větší inhibici ve srovnání s ne inhibibovanou kontrolní reakční směsí měřeno při 405 namometrech. Odbarvení při 405 nanometrech je známkou inhibice. Součeniny, které jsou shledány jako aktivní, se znovu testují k potvrzení jejich aktivity a jsou-li dostatečně aktivní, stanoví se hodnoty IC50. Typicky jsou hodnoty IC50 (viz tabulku I) zjišťovány dvojnásobným sériovým zředěním testované sloučeniny, takže konečná koncentrace v reakční směsi je 45 pg/ml až 0,35 pg/ml. Mocnější inhibitory vyžadují významně větší zředění. Ve všech případech se zjišťuje procento inhibice měřené při 405 nanometrech, vytvořené enzymovou reakční směsí obsahující inhibitory vůči neínhibovaným kontrolním reakčním směsím. Každý vzorek se titruje tři krát a výsledné hodnoty se zprůmšrují k vynesení a k výpočtu hodnot ICso. Hodnoty IC50 se zjistí vynesením logaritmu koncentrace v závislosti na hodnotách inhibice v romezí 10 až 90% inhibice. Výsledky testů inhibice lidské sekretované fosfolipázy A2 1H-indo1-3-g1yoxylamidy jsou v tabulce I,

Tabulka 1

Sloučenina podle Inhibice lidské sekretované PLA2 ICso příkladu č. ± směrodatná odchylka (3 až 4 testy)

1	10,67	±	5,51	nM
2	9,00	±	1,73	nM
3	5,33	±	1,15	nM
4	9,69	±	1,14	nM

03

5	49,00 ±	11,53	nM
6	6,00 ±	1,00	nM
7	6,00 ±	1,00	nM
8	32,75 ±	7,04	nM
9	9,00 i	1 ,73	nM
10	6,67 *	2,83	nM
1 1	4,33 ±	2,31	nM
12	62,23 ±	18,01	nM
13	27,60 ±	13,07	nM
14	5,57 ±	2,89	nM
15	210,00 ±	60,00	nM
16	62 010,00 ±	3750	nM
17	1 1.48,00 ±	120	nM
Sloučeniny	podle příkladů	1 až	15 jsou v inhibitování SPLA2

vysoce aktivní. Sloučenina podle příkladu 16 (mající kyselinový substituent v poloze 5 a nepreferovaný vodík v poloze 2 indolového jádra, víz Rz v obecném vzorci I), je daleko méně aktivní.

Tet 2 ' ····?'·,

Způsob:

Usmrtí se samečci morčat Hartley (o hmotnosti 500 až 700 g) mozkovou dislokací a jejich neporušené srdce a plíce se vyjmou a vloží se do provzdušňovaného (95 % 02 : 5 % CO2) Krebsova pufru. Z intaktních parenchymá1 ních segmentů (8 x 4- x 25mm), vyříznutých rovnoběžně s vnějším okrajem dolních plicních laloků, se oddělí dorsální pleunární proužky (4x1 x 25 mm). Dva sousední pleurální proužky, získané z jednoho laloku a reprezentující jediný tkáňový vzorek, se podvážou na každém konci a nezávisle se připojí ke kovové podložní tyčce. Jedna tyčka se připojí ke TSrassově snímači síly (model FT03C, výrobek Grass Medical Instruments Co., Quíncy, MA, USA). Změny isometrického napětí se zobrazují na monitoru a teplotním zapisovači (výrobek Modular Instruments, Ma 1 vern, PA). Všechny tkáně se umístí do 10 ml opláštěných tkáňových lázní udržovaných na teplotě 37 ’C. Tkáňové lázně se průběžně

104 provzdušňují a obsahují modifikovaný složení (v milimol) chloridu sodného 4,6, dihydrochloridu vápenatého 2,5, tého 1,2, hydrogenuhličitanu sodného ho 1,0 a dextrózy 10,0. Pleunárních plic se použije k z kř i vek závislosti mg je optimální, po dobu 45 mi nut.

24,8, proužků z k párovým pokusům. Předběžné napětí-odezva ukazují,

Tkáně se nechávej í přičemž tekutina

Krebsův roztok následujícího 118,2, chloridu draselného heptahydrátu síranu hořečnafosforečnanu draselnéprotilehlých laloků údaje, pocházející že zbytkové napětí 800 uvést do rovnovážného stavu lázně se mění periodicky.

Kumulativní křivky závislosti koncentrace-odezva

Napřed se tkáně vybudí třikrát chloridem draselným (40 mM) k vyzkoušení schůdnosti testu k dosažení konsistentní odezvy. Po zaznamenání maximální odezvy na chlorid draselný se tkáně promyjí a nechají se vrátit na základní čáru před následujícím vybuzením. Kumulativní křivky závislosti koncentrace - odezva z pleurálních proužků se získají zvyšováním koncentrace agonistu (sPLA2) ve tkáňové lázni v semilogari tmickýc1 o přírůstcích při zachování* předchozí koncentrace ve styku s tkáněmi (viz 1 shora). Koncentrace agonistu se zvyšuje po dosažení úrovně kontrakce vyvolané předchozí koncentrací. Křivka závislosti koncentrace-odezva se získá z každé tkáně. K minimalizaci odchylek mezi získanými tkáněmi z rozdílných zvířat se vyjadřují kontrakční odezvy jako procento maximální odezvy získané při konečeném vybuzení chloridem draselným. Při studiu různých drog na kontrakční účinky sPLA2 se sloučeniny a jejich příslušné nosiče přidávají do tkání 30 minut před započetím křivek závislosti koncentrace sPLA2-odezva.

Statistická analysa

Údaje z různých pokusů se shromáždí a vyjádří se v procentech maximální odezvy na chlorid draselný (průměr ± směrodatná odchylka). K určení drogou vyvolaného posunutí doprava v křivkách závislosti odezvy na koncentraci, se křivky analyzují simultáně za pomoci statistických metod nelineárního modelování podobných metodám, jež popsal Uaud (1976), rovnice 26, str. 163, (odkaz 2).

05

Model zahrnuje čtyři parametry: maximální odezvu tkáně, která byla předpokládána jako stejná pro každou křivku, EDsp pro kontrolní křivku, strmost křivky, a pA2, koncentrace antagonistů, která vyžaduje dvojnásobbný nárůst agonistu k dosažení ekvivalentní odezvy. Schlidova strmost byla stanovena jako 1, pomocí statistických metod, nelineárního modelování podobných jaké popsal Waud (1976, rovnice 27, str. 164.(odkaz 2). Schlidova strmost 1 znamená, že model je konsistentní za předpokladu kompetitivních agonistů; pA2 může být interpretována jako zdánlivé Kb, což je disociační konstanta inhibitoru.

K určení drogou vyvolaného potlačení maximálních odezev, se zjišťují odezvy sPLA2 (10 pg/ml) v nepřítomnosti a v přítomnosti drogy a procento potlačení se vypočítá pro každý pár tkání. Reprezentativní příklady inhibičních aktivit jsou uvedeny v tabulce II.

Odkaz 1 - van J.M.: Cumulative dose-response curves. II. Technigue for the making of dose-response curves in isolated organs and the evaluation of drug parameters. (Způsob získávání křivek závislosti na dávce u izolovaných orgánů a vyhodnocování parametrů drogy). Arch. Int. Pharm. Ther., 143: str.299 až 330, 1963.

Odkaz 2 - Waud, D: Analysis of dose-response re 1ationships (Analysa závislostí odezvy na dávce). Advances in General and Cellular Pharmaco1ogy, vydavatelé Narahashi, Bianchi 1: str 145 až 178, 1976,

Výsledky testů inhibice lidské sekretované fosfolipázy A2 na plicní tkáni morčat jsou v tabulce II.

106

Tabulka II

SIoučeni na podle příkladu č.

Zdánlivý Kb nM při tkáňovém testu sekretované pLA2 (sodná sůl) 9

O (sodná sůl)

143,0 ± 67,0

67.6 ± 11,8

88.7 ± 18,2 110,0 ± 10,0

57,0 ± 11,0 75,0 ± 9,0

I když byl vynález ilustrován určitými specifickými druhy provedení, nejsou uvedené příklady míněny jako jakékoliv omezení vynálezu.

Průmyslová využitelnost

Nová třída derivátů 1H-indo1-3-g1yoxylamidů účinných pro inhibici sPLA2 zprostředkovávaného uvolňování mastných kyselin a vhodných pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování stavů, jako je například septický Šok.

Claims (8)

1. Derivát l-H-indol-3-glyoxylamidu obecného vzorce I kde znamená

X vždy na sobě nezávisle atom kyslíku nebo síry,

Rl skupinu (a), (b) nebo (c), kde znamená (a) alkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu, (b) skupinu (a) substituovanou jedním nebo několika navzájem nezávislými neinterferujícími substituenty, (c) skupinmu obecného vzorce -(Lj-Reo, kde znamená —(L)dvouvaznou skupinu s 1 až 12 atomy, volenými ze souboru zahrnujícího atom uhlíku, vodíku, kyslíku, dusíku a síry, přičemž kombinace atomů ve dvouvazné skupině symbolu -(L)je volena ze souboru zahrnujícího (i) pouze atom uhlíku a vodíku, (ii) pouze atom síry, (iii) pouze atom kyslíku, (iv) pouze atom dusíku a vodíku, (v) pouze atom uhlíku, vodíku a síry, (vi) pouze atom uhlíku, vodíku a kyslíku a Rso skupinu (a) nebo (b),

Rj atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku,

108 cykloa1kenylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, -0(alkylovou) skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, -S-( a 1 ky 1 ovouJ skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, nebo neinterferující substituent celkem s 1 až 3 atomy jinými než atomy vodíku,

R.4 a Rs na sobě nezávisle atom vodíku, neinterferující substituent nebo skupinu -(La)- (kyselá skupina), kde znamená -(La)- kyselou linkerovou skupinu mající kyselou linkerovou délku 1 až 4 za podmínky, že alespoň jeden ze substituentů R4 a Rs musí znamenat skupinu symbolu -(La)- (kyseláskupina),

Re a R7 na sobě nezávisle atom vodíku, neinterferující substituent, karbocyklickou skupinu, karbocyklickou skupinu substituovanou ne interferujícími substituenty, heterocyklickou skupinu a heterocyklíckou skupinu substituovanou ne interferujícími substituenty, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, solvát nebo prodrogový derivát .

2. Derivát ί-H-indo1-3-glyoxyl amidu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená (ί) X vždy atom kyslíku, (i i) R2 atom halogenu, cyklopropylovou, methylovou, ethylovou nebo propylovou skupinu, (iii) vaznou skupinou -(L)- Ri je alkylenová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku a Rgo znamená substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu, volenou ze souboru zahrnujícího skupinu cykloa1 kýlovou, cyk1oa1kenylovou, fenylovou, naftylovou, norbornanylovou, bicyk1oheptadienylovou, tolulylovou, xylenylovou, indenylovou, stilbenylovou, terfeny1ylovou, difenylethylenylovou, fenylcyklohexenylovou, acenafty 1enylovou a antracenylovou, bifenylovou, bibenzylylovou a podobné b1benzylylové homology vzorce bb (CH2)n (bb)

109 kde znamená η 1 až 8 a substituenty skupiny symbolu Rao jsou na sobě nezávisle voleny ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -S-(alkylovou)skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, (iv) kyselá skupina na skupině -(La)- symbolu Re nebo Rs je volena ze souboru zahrnujícího skupinu -5-tetrazolylovou, skupinu -SOjH, skupinu obecného vzorce

O t

-P-OH

I

ORg9

O t

-O-P-OH

OR.89

O :>—OH

OH

O n

>-OH

OH

O f

-P-O-(CH₂)

R99

OH

R99

110

ORgg *99 (CH₂)n-N-*99 *99 kde znamená η 1 až 8,

Re? atom kovu nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a R99 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, (v) za podmínky že když Re je skupina -(La)-(kyselá skupina), pak je R» substituent mjící kyselý linker s kyselou linkerovou délkou Z nebo 3 a kyselá linkerová skupina —{La)— pro R« má obecný vzorec kde znamená

Q skupinu -(CH2)-, -0-, -NH- a -S- a

111

Rb4 a Rbs na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, alkarylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aralkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu, karboxyskupinu, karbalkoxyskupinu a atom halogenu, (vi) za podmínky že když Rs je skupina -(La)-(kyselá skupina), pak je Rs substituent mající kyselý linker s kyselou linkerovou délkou 3 až 8 atomů a kyselá linkerová skupina -(La)- pro Rs má obecný vzorec

Rs4

Q (CH2)_r-(γιβηγΙβη )_s

Res kde znamená r 1 až 7, s 0 nebo 1,

Q skupinu -(CHz)-, -0-, -NH- a -S- a

Rq4 a Res na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, alkarylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aralkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu, karboxyskupinu, karbalkoxyskupinu a atom halogenu a (vií) Rs a R7 znamená na sobě nezávisle atom vodíku a neinterferující substituenty volené ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkarylovou skupinu se 7 až 12 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, tolulylovou, xylenylovou, bifenylovou, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 2 až 12

112 atomy uhlíku, alkoxyalkyloxyskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, a.1kylkarbonylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyaminoskupinu se 1 ař 12 atomy uhlíku, alkoxyaminokarbonylovou skupinu se 2 až 12 atomy . uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthiokarbonylskupinu se 2 až 12 a- , torny uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -C{O)O(alkyl) nebo (CH2) r»-O-(alkyl) vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, benzyloxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, skupinu vzorce -(CONHSOOR), -CHO, aminoskupinu, amidinoskupinu, atom bromu, karbamylovou skupinu, karboxylovou skupinu, karbalkoxyskupinu, skupinu vzorce -(CH2)n~C00H, atom chloru, kyanoskupinu, kyanoguanidinylovou skupinu, atom fluoru, guanidinoskupinu, hydrazídskupinu, hydrazinoskupinu, hydrazidoskupinu, «

hydroxyskupinu, hydroxyaminoskupinu, atom jodu, nitroskupinu, fosfonoskupinu, skupinu -SO3H, thioacetalovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu a karbonylovou skupinu, přičemž index n znamená vždy 1 až 8, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, solvát nebo prodrogový derivát.

3. Derivát l-H-indol-3-glyoxylamídu podle nároku 1 obecného kde znamená

1 13

X vždy na sobě nezávisle atom kyslíku nebo síry,

R.11 skupinu (a), (b) nebo (c), kde znamená (a) alkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, karbocyk1 ickou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupinu cykloalkylovou, cykloa1kenylovou, fenylovou, naftylovou, norbornanylovou, bicykloheptadíenylovou, tolulylovou, xylenylovou, indenylovou> sti 1benylovou, terfenylylovou, difenylethylenylovou, fenylcyk1ohexenylovou, acenaftyleny1ovou, a ántracenylovou, bifenylovou, bibenzylylovou a příbuzné bibenzylylové homo1ogy vzorce bb kde znamená η 1 až 8, ·’··' (b) skupinu (a) substituovanou jedním nebo několika navzájem nezávislými ne interferujícími substituenty, volenými ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,,a 1kinylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 12 atomy uhlíku, alkarylovou skupinu se 7 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloa1kenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, tolulylovou, xylenylovou, bifenylovou, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a 1keny1oxyskupi nu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkiny1oxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, a 1koxya1kylovou skupinu s 2 až 12 atomy uhlíku, a 1koxya1kyloxyskupi nu se 2 až 12. atomy uhlíku, a 1ky1 karbonylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, alkyl karbonyl ami noskupi nu se 2 až , 12 atomy uhlíku, alkoxyaminoskupinu s 1 až.12 .atomy uhlíku, a 1koxyaminokarbony1ovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, a 1kylaminoskupi nu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkylthioskupinu 3 1 až 6 atomy uhlíku, a 1kylthiokarbonylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, a 1kylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a 1ky1su1fony1ovou skupinu s 1 až 6 atomy

114 uhlíku, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkyl sulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -C{0)0(alkyl) nebo (CH2)n-0-{alkyl) vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, benzyloxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, skupinu vzorce -(CONHSOOR), -CHO_r aminoskupinu, aoidinoskupinu, atom bromu, karbamylovou skupinu,, karboxylovou skupinu, karbalkoxyskupinu, skupinu vzorce -(CH2ÍnCOOH, atom chloru, kyanoskupinu, kyanoguanidinylovou skupinu, atom fluoru, guanidinoskupinu, hydrazidskupinu, hydrazinoskupinu, hydrazidoskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyaminoskupinu, atom jodu, nitroskupinu, fosfonoskupinu, skupinu -SO3H, thioacetalovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu a karbonylovou skupinu, přičemž index n znamená vždy 1 až 8, (c) skupinou obecného vzorce -(Li)-Rei, kde znamená -(L1)dvouvaznou skupinu obecného vzorce

Z· kde znamená

Ran a Ras na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, karboxyskupinu, karbalkoxyskupinu a atom halogenu , ρ 1 až 5

Z vazbu, skupinu -(CH2)-, atom kyslíku, skupinu vzorce -N(alkyl)- s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu -NH- nebo -S- a

Rai skupinu (a) nebo (b),

R12 atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, -O-(alkylovou) skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, -S-(alkylovou) skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku,

115

Ria a Ris na sobě nezávisle atom vodíku, neinterferující substituent nebo skupinu -(La)-(kyšelá skupina), za podmínky, že alespoň jeden ze symbolů Ru a Ris musí znamenat -(La)-(kyselá skupina), a dále za podmínky, že když Ru je -(La)-(kyselá skupina) pak R14 je substituent mající kyselou linkerovou délku 2 nebo 3 a kyselá linkerová skupina -(La)- pro Rin má obecný vzorec

R84

---Q — C---Ras kde znamená

Q skupinu -{CH2)-, -0-, -NH- nebo -S- a

Rb4 a Ras na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, alkarylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aralkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu, hydroxyskupinu a atom halogenu a za další podmínky, že když.

Ris znamená skupinu -(La)-(kyselá skupina),pak je Ris substituent mající kyselý linker s kyselou linkerovou délkou 3 až 8 atomů a kyselou linkerovou skupinou -,(La)- pro Ris je skupina obecného vzorce

R84

--Q-^- (CH₂) r-(·/ .enylen ) ₈-Res kde znamená r 1 až 7, s 0 nebo 1,

1 16

O skupinu -(CH2)-, -Ο-, -NH- a -S- a

R84 a Ses na sobě nezávisle atom vodíku, aikylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, alkarylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aralkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu, karboxyskupinu, karbalkoxyskupinu a atom halogenu a

R-16 a Ri 7 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, ne interferujicí substituenty volené ze souboru zahrnujícího aikylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkarylovou skupinu se 7 až 12 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 12 atomy uhlíku, cyk1oa1kylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloa1kenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, tolulylovou, xylenylovou, bifenylovou, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a 1kenyloxyskupi nu s 1 až 6 atomy uhlíku, a 1kínyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a 1koxya1kylovou skupinu s 2 až 12 atomy uhlíku, a 1koxya1kyloxyskupi nu se 2 až 12 atomy uhlíku, a 1kylkarbonylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku,' a 1kylkarbonyíaminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyaminoskupinu se 1 až 12 atomy uhlíku, a 1koxyaminokarbonylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, a 1kylaminoskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a Iky1thiokarbonylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, a 1ky1suífiny1 ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalky1su1fonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ha 1ogena1kylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -C(O)0(a 1ky1) nebo ( CH2)n-0-(a 1ky1) vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, benzyloxyskupi nu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, skupinu vzorce -(CONHSOOR), -CHO, aminoskupinu, amidinoskupi nu, atom bromu, karbamylovou skupinu, karboxylovou skupinu, karba1koxyskupinu, skupinu vzorce -(CH2)nCOOH, atom chloru, kyanoskupinu, kyanoguanidiny1ovou skupinu, atom fluoru, guanidinoskupinu, hydrazidskupinu, hydrazinoskupinu, hydrazidoskupínu, hydroxyskupi nu, hydroxyaminoskupi nu, atom jodu,

117 nitroskupinu, fosfonoskupinu, skupinu -SO3H, thioacetalovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu a karbonylovou skupinu, přičemž index n znamená vždy 1 až 8, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, solvát nebo prodrogový derivát.

4. Derivát l-H-indol-3-glyoxylamidu podle nároku 1 obecného vzorce III kde znamená

R21 skupinmu obecného vzorce -(Lal-Rei, dvouvaznou skupinu obecného vzorce kde znamená -(L2) kde znamená ρ 1 až 5 a

Rbi skupinu (a) nebo (b), kde znamená .

(a) skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupinu obecného vzorce

118 kde znamená

RiO na sobě nezávisle atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -S-(alkylovou)skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a t 0 až 5 a (b) skupinu (a) substituovanou jedním nebo několika navzájem nezávislými neinterferujícími substituenty, volenými ze souboru, zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu,

R24 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, atom bromu, chloru, fluoru nebo jodu, nebo skupinu -(La)-(kyselá skupina), přičemž je kyselý linker -(La)- pro R2» volen ze souboru zahrnujícího skupinu

0 -CH₂

S -CH₂

- 119 R

N -CH₂· ch₂-CH₂ kde znamená

R alkylovou skupinu a kyselá skupina je volena ze souboru zahrnujícího skupinu vzorce

- COOH ,

- SOsH ,

- P(0)(OH)2 ,

R25 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy♦ lovou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, atom bromu, chloru, fluoru nebo jodu, nebo skupinu -{La)-(kyselá skupina), přičemž kyselý linker (La)- pro R25 je volen ze souboru zahrnujícího skupinu obecného vzorce

120

121 *85 *84

Η *84

S- c -(Ο 2-4

I

H •HN- -(C) 2-4 *85 *84

-(C) 2-4 *85 kde znamená

R84 a Ras na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, alkarylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aralkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém podílu, karboxyskupinu, karbalkoxyskupinu a atom halogenu a kyselá skupina je volena ze souboru zahrnujícího skupinu vzorce

- COOH ,

- SQsH , - P{0)(OH)2 , za podmínky že alespoň jeden ze symbolu R2fl a R25 musí znamenat skupinu -(La)-(kyselá skupina) a

26 a R27 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxy122 skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, atom bromu, chloru, fluoru nebo jodu, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, solvát nebo prodrogový derivát .

5. Derivát 1-H-indo1-3-g1yoxy1amidu podle nároku 4 obecného vzorce III, kde pouze jeden ze symbolů R24 « R25 znamená -(La)(kyselou skupinu), R26 a R27 atom vodíku a kyselou skupinou je skupina karboxylová, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, solvát nebo prodrogový derivát.

6, Derivát 1-H-indo1-3-g1yoxy1amidu podle nároku 1 obecného vzorce I ze souboru zahrnujícího sloučeninu A až P (A) kyselina [[3~( 2-amino-1,2-di 0x00thy1)-2-methy1-1-(feny1 methyl )-1H-indo1-4-yl]oxy]octová, (B) kyselina d1-2-[[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-2-methy1-1-( fenylmethyl)-lH-indo1-4-yl]oxy]propan00vá, (C) kyselina [[3-(2-amino-1,2-dioxoethy1)-1-( [1,1'-bifeny1]-2yt methyl)-2-methyl-1H-i ndo 1 -4-y1]oxy]octová, (D) kyselina [[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-1-[(1,1'-bifenyl]-3y1methyl)-2-methyl-1H-i ndo1-4-y1]oxy]octová, (E) kyselina [[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-1~[ ( 1,1'-bifeny1]-4y1methyi)-2-methyl-1H-i ndo1-4-y|]oxy]octová, (F) kyše 1ina [[3-{2-amino-1,2-dÍoxoethyl)-1-[(2,6-dichlorfenyl]methyl)-2-methyl-1H-i ndo 1 -4-yl]oxy]octová, (G) kyselina [[3-(2-amino-1,2-dloxoethyl)-1-[4-(fluorfenyl]methyl)-2-methyl-1H-indol-4-yl]oxy]octová, (H) kyselina [[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-2-methyl-1-[(1-naftalenyl)methyl]-1H-indol-4-yl]oxy]octová, (I) kyselina [[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-2-ethy1 - i-[(1-felenyl)methyl]-lH-indol-4-yl]oxy]octová, (J) kyselina [[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-1-[(3-ch1orfenyl) met hyl] -2 -ethy 1-lH-indol -4-yl]oxy]octová, (K) kyselina [[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-1-([1,1'-bifenyl ]-2ylmethyl)-2-ethyl-1H-i ndo1-4-yl ]-oxy]octová,

123 (L) kyselina [[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-1-[(1,1'-bifenyl)-2ylmethyl)-2-propyl-lH-indol-4-yl]oxy]octová, (M) kyselina [f3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-2-cyklopropyl-l-(feny lmethyl)-lH-indol-4-yl]oxy] octová, (N) kyselina [[3-{2-amino-l,2-dioxoethyl)-l-{{1,1'-bifenyl]-2yImethy!)-2-cyklopropyl-lH-indol-4-yl]oxy]octová, (O) kyselina 4-[[3-(2-amino-l,2-dioxoethyl)-2-ethyl)-l-(fenylme thy 1 ) -ÍH-indol-5-yl]-oxyJbutanoová, (P) směsi (A) až (0) ve všech kombinacích, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, solvát nebo prodrogový derivát .

7 .

vzorce

Derivát l-H-indol-3-glyoxylamidu podle nároku 1 I, kterým je obecného nebo

- 124 nebo jejich prodrogový derivát.

8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje jakožto účinnou látku 1H-indo1-3-g1yoxylamid podle nároku 1 až 7 a jeden nebo několik farmaceuticky vhodných nosičů nebo ředidel.