ES2380206T3

ES2380206T3 - 2,4-Pirimidindiaminas útiles para el tratamiento de enfermedades neoplásicas, trastornos inflamatorios y del sistema inmunitario

Info

Publication number: ES2380206T3
Application number: ES04764093T
Authority: ES
Inventors: Carlos Garcia-Echeverria; Takanori;KAWAHARA Eiji KANAZAWA; Keiichi; MATSUURA Naoko MASUYA; Takahiro; OHMORI Osamu MIYAKE; Ichiro; STEENSMA Ruo UMEMURA; Greg; JIANG Jiqing CHOPIUK; Yongqin; DING Qiang WAN; Qiong; GRAY Nathanael Schiander ZHANG; Donald Karanewsky
Original assignee: IRM LLC; Novartis AG
Current assignee: IRM LLC; Novartis AG
Priority date: 2003-08-15
Filing date: 2004-08-13
Publication date: 2012-05-09
Anticipated expiration: 2024-08-13
Also published as: IS8349A; EP1660458B1; TNSN06052A1; PT1660458E; JP4607879B2; ECSP066371A; RU2006107785A; MY147449A; JP2007502260A; HRP20130724T1; US7893074B2; PL1660458T3; PT2287156E; CO5680434A2; SG145749A1; WO2005016894A1; TWI378923B; NO333306B1; ES2424881T3; KR20060039938A

Abstract

Un compuesto de fórmula I' en la que: n' se selecciona de 1 y 2; R'2 se selecciona de hidrógeno y halo;R'3 se selecciona de -S (O) 0-2NR'5R'6, -S (O) 0-2R'6, -NR'5S (O) 0-2R'6 y -C (O) NR'5R'6; en las que R'5 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6; y R'6 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-12, y R'1 se selecciona de fenilo, piridinilo, pirazolilo y pirimidinilo; en la que cualquier R'1 está sustituido con 3 radicales independientemente seleccionados de etoxi, etilo, propilo, metilo, t-butilo, trifluorometilo, nitrilo, ciclobutiloxi, 2, 2, 2- trifluoroetoxi, isobutiloxi, t-butiloxi, isopropiloxi, metil-amino-carbonilo, ciclopropil-metoxi, dimetilamino-propil-amino, metoxi-etoxi, -X'R'4, -C (O) R'4 y -OX'R'4; en la que X' es un enlace, metileno o etileno; R'4 se selecciona de piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolino, azepanilo y 1, 4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo; en la que R'4 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de metilo, isopropilo, acetilo, acetilmetil-amino, 3-dimetilamino-2, 2-dimetil-propilamino, etil-metil-amino-etoxi, dietil-amino-etoxi, amino-carbonilo, etilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, pirrolidinilo, pirrolidinil-metilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con metilo o etilo, morfolino, dimetilamino, dimetilamino-propil-amino, metil-amino y etil-amino; con la condición de que no incluya el siguiente compuesto:

Description

2,4-pirimidindiaminas útiles en el tratamiento de enfermedades neoplásicas, trastornos inflamatorios y del sistema inmunitario.

5 [0001] La presente invención se refiere al uso de derivados de pirimidina novedosos, a ciertos derivados de pirimidina novedosos, a procedimientos para su producción, a su uso como productos farmacéuticos y a composiciones farmacéuticas que los comprenden.

10 [0002] Se conocen ciertos compuestos de pirimidina. El documento WO 01/60816 desvela compuestos de derivados de pirimidina sustituidos usados como inhibidores de la actividad de cinasas. El documento WO 00/39101 desvela compuestos de derivados de 2,4-diaminopirimidina sustituidos, sus usos como inhibidores de la actividad del ciclo celular. El documento WO 97/19065 desvela 2-anilinopirimidinas sustituidas como inhibidores de proteínas cinasas.

15 [0003] El documento WO 01/64656 desvela derivados de pirimidina sustituidos y su uso como inhibidores de la serina/treonina cinasa dependiente de ciclinas (CDK) y de la cinasa de adhesión focal (FAK). El documento WO 00/12485 desvela compuestos de derivados de 2,4-aminopirimidina sustituidos, sus usos como agentes anticancerígenos.

20 [0004] Las presentes invenciones generalmente desvelan compuestos de fórmula I

25 en la que

R se selecciona de arilo C6-10, heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-12 y heterocicloalquilo C3-10;

cada uno de R0, R1, R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8,

30 cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C8, aril C5-C10-alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8, aminoalquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, arilo C5-C10 sin sustituir o sustituido, heterociclilo de 5 ó 6 miembros sin sustituir o sustituido que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, hidroxi, alcoxi C1-C8, hidroxialcoxi C1-C8, alcoxi C1-C8-alcoxi C1-C8, haloalcoxi C1-C8, aril C5-C10-alcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, heterocicliloxi sin sustituir o sustituido, o heterociclilalcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, amino sin sustituir o

35 sustituido, alquiltio C1-C8, alquil C1-C8-sulfinilo, alquil C1-C8-sulfonilo, aril C5-C10-sulfonilo, halógeno, carboxi, alcoxi C1-C8-carbonilo, carbamoílo sin sustituir o sustituido, sulfamoílo sin sustituir o sustituido, ciano, nitro, -S(O)02NR12R13, -S(O)0-2R13, -NR12S(O)0-2R13, -C(O)NR12R13, -C(O)R13 y -C(O)OR13; en las que R12 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-8; y R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-8 y cicloalquilo C3-12;

40 o R0 y R1, R1 y R2 y/o R2 y R3 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo carbocíclico

o heterocíclico de 5 ó 6 miembros que comprende 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-C8;

45 cada uno de R5 y R6 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, halógeno, carboxi, alcoxi C1-C8-carbonilo, carbamoílo sin sustituir o sustituido, ciano o nitro;

R está sin sustituir o sustituido con R7, R8, R9, R10 y R'10;

50 R7, R8, R9, R10 o R'10 es un sustituyente independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C8, aril C5-C10-alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8, aminoalquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, arilo C5-C10 sin sustituir o sustituido, heterociclilo de 5 ó 6 miembros sin sustituir o sustituido que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, hidroxi, alcoxi C1-C8, hidroxialcoxi C1-C8, alcoxi C1-C8-alcoxi C1-C8, haloalcoxi C1-C8, aminoalcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, aril C5-C10-alcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, heterocicliloxi sin sustituir o sustituido, o heterociclilalquilo C1-C8 sin sustituir o sustituido, heterociclilalcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, amino sin sustituir o sustituido; alquiltio C1-C8, alquil C1-C8-sulfinilo, alquil C1-C8-sulfonilo, aril C5-C10-sulfonilo, heterociclosulfonilo, halógeno, carboxi, alquil C1-C8-carbonilo, alcoxi C1-C8-carbonilo, carbamoílo sin sustituir o sustituido, sulfamoílo sin sustituir o sustituido, ciano, nitro, -S(O)0-2NR12R13, -S(O)0-2R12, -C(O)R11, -OXR11, -NR12XR11, -NR12XNR12R13, -OXNR12R13, -OXOR12 y -XR11;

o dos sustituyentes adyacentes en R pueden formar junto con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros sin sustituir o sustituido que comprende 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

X es un enlace o alquileno C1-6; y

R11 se selecciona independientemente de arilo C6-10, heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-12 y heterocicloalquilo C3-10;

y cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R11 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de alquilo C1-6, heterocicloalquil C3-10-alquilo C0-4 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, -C(O)R12, -C(O)NR12R13, -XNR12R13, -NR12XNR12R13 y -NR12C(O)R13; en las que X es un enlace o alquileno C1-6; R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6;

y sales de los mismos en el tratamiento de una enfermedad asociada a la actividad de tirosina cinasas de cinasa del linfoma anaplásico (ALK) o para la preparación de composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento de dichas enfermedades, además del uso en el tratamiento de dichas enfermedades, a procedimientos de uso de tales derivados de pirimidina en el tratamiento de dichas enfermedades y a composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados de pirimidina para el tratamiento de dichas enfermedades.

[0005] Los términos generales usados anteriormente en este documento y denominados en lo sucesivo tienen preferentemente dentro del contexto de esta divulgación los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario:

Si la forma plural se usa para los compuestos, sales y similares, se toma que ésta también significa un único compuesto, sal o similares.

[0006] Cualquier átomo de carbono asimétrico puede estar presente en la configuración (R), (S) o (R,S), preferentemente en la configuración (R) o (S). Por tanto, los compuestos pueden estar presentes como mezclas de isómeros o como isómeros puros, preferentemente como diaestereómeros puros en enantiómeros.

[0007] La invención también se refiere a posibles tautómeros de los compuestos de fórmula I.

[0008] Alquilo C1-C8 denota un radical alquilo que tiene de 1 hasta 8, especialmente hasta 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión tanto lineales como ramificados con una única o múltiples ramificaciones; preferentemente, alquilo C1-C8 es butilo tal como n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, propilo tal como n-propilo o isopropilo, etilo o metilo; especialmente metilo, propilo o terc-butilo.

[0009] Alquenilo C2-C8 denota un radical alquenilo que tiene de 2 hasta 8, especialmente hasta 5 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión tanto lineales como ramificados con una única o múltiples ramificaciones; preferentemente, alquenilo C2-C8 es pentenilo tal como 3-metil-2-buten-2-ilo, butenilo tal como 1- o 2-butenilo o 2buten-2-ilo, propenilo tal como 1-propenilo o alilo, o vinilo.

[0010] Alquinilo C2-C8 denota a un radical alquinilo que tiene de 2 hasta 8, especialmente hasta 5 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión tanto lineales como ramificados; preferentemente, alquinilo C2-C8 es propinilo tal como 1-propinilo o propargilo, o acetilenilo.

[0011] Cicloalquilo C3-C8 denota un radical cicloalquilo que tiene de 3 hasta 8 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, preferentemente ciclopropilo, ciclopentilo o trifluorometilo o pentafluoroetilo.

ciclohexilo.

[0012]: Alcoxi C1-C8 es especialmente metoxi, etoxi, isopropiloxi o terc-butoxi.

[0013]: Hidroxialquilo C1-C8 es especialmente hidroximetilo, 2-hidroxietilo o 2-hidroxi-2-propilo.

[0014]: Hidroxialcoxi C1-C8 es especialmente 2-hidroxietoxi o 3-hidroxipropoxi.

[0015]: Alcoxi C1-C8-alcoxi C1-C8 es especialmente 2-metoxietoxi.

[0016]: Alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8 es especialmente metoximetilo, 2-metoxietilo o 2-etoxietilo.

[0017]: Halógeno es preferentemente flúor, cloro, bromo o yodo, especialmente flúor, cloro o bromo.

[0018]: Haloalquilo C1-C8 es preferentemente cloroalquilo C1-C8 o fluoroalquilo C1-C8, especialmente

[0019] Haloalcoxi C1-C8 es preferentemente cloroalcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8, especialmente trifluorometoxi.

[0020] Alcoxi C1-C8-carbonilo es especialmente terc-butoxicarbonilo, iso-propoxicarbonilo, metoxicarbonilo

o etoxicarbonilo.

[0021] Carbamoílo sin sustituir o sustituido es carbamoílo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8alquilo C1-C8, aril C5-C10-alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, arilo C5-C10 sin sustituir o sustituido o aminoalquilo C1-C8, o carbamoílo en el que los sustituyentes y el átomo de nitrógeno del grupo carbamoílo representan un heterociclilo de 5 ó 6 miembros que comprende además 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y es preferentemente carbamoílo, metilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, propilcarbamoílo, hidroxietil-metil-carbamoílo, di(hidroxietil)carbamoílo, dimetilaminoetilcarbamoílo o pirrolidinocarbonilo, piperidinocarbonilo, N-metilpiperazinocarbonilo o morfolinocarbonilo, especialmente carbamoílo o dimetilcarbamoílo.

[0022] Sulfamoílo sin sustituir o sustituido es sulfamoílo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8alquilo C1-C8, aril C5-C10-alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, arilo C5-C10 sin sustituir o sustituido o aminoalquilo C1-C8, o sulfamoílo en el que los sustituyentes y el átomo de nitrógeno del grupo sulfamoílo representan un heterociclilo de 5 ó 6 miembros que comprende además 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y es preferentemente sulfamoílo, metilsulfamoílo, propilsulfamoílo, ciclopropilmetilsulfamoílo, 2,2,2-tritluoroetilsulfamoílo, dimetilaminoetilsulfamoílo, dimetilsulfamoílo, hidroxietil-metilsulfamoílo, di(hidroxietil)sulfamoílo o pirrolidinosulfonilo, piperidinosulfonilo, N-metilpiperazinosulfonilo o morfolinosulfonilo, especialmente sulfamoílo o metilsulfamoílo. Amino sin sustituir o sustituido es amino sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8-alquilo C1-C8, aril C5-C10-alquilo C1-C5, hidroxialquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, arilo C5-C10 sin sustituir o sustituido, aminoalquilo C1-C8, acilo, por ejemplo formilo, alquil C1-C8-carbonilo, aril C5-C10-carbonilo, alquil C1-C8-sulfonilo o aril C5-C10-sulfonilo, y es preferentemente amino, metilamino, dimetilamino, propilamino, bencilamino, hidroxietil-metil-amino, di(hidroxietil)amino, dimetilaminoetilamino, acetilamino, acetil-metilamino, benzoilamino, metilsulfonilamino o fenilsulfonilamino, especialmente amino o dimetilamino. Aminoalquilo C1-C8 es especialmente aminoetilo, metilaminoetilo, dimetilaminoetilo o dimetilaminopropilo.

[0023] Arilo C5-C10 sin sustituir o sustituido es, por ejemplo, fenilo, indenilo, indanilo, naftilo o 1,2,3,4tetrahidronaftalenilo, opcionalmente sustituido con alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, hidroxi, alcoxi C1-C8, metilendioxi, amino, amino sustituido, halógeno, carboxi, alcoxi C1-C8-carbonilo, carbamoílo, sulfamoílo, ciano o nitro; preferentemente fenilo, tolilo, trifluorometilfenilo, metoxifenilo, dimetoxifenilo, metilendioxifenilo, clorofenilo o bromofenilo, por lo que los sustituyentes pueden estar en posición orto, meta o para, preferentemente meta o para.

[0024] Ariloxi C5-C10 es especialmente fenoxi o metoxifenoxi, por ejemplo, p-metoxifenoxi.

[0025] Aril C5-C10-alquilo C1-C8 es especialmente bencilo o 2-feniletilo.

[0026] Aril C5-C10-alcoxi C1-C8 es especialmente benciloxi o 2-feniletoxi.

[0027] El heterociclilo de 5 ó 6 miembros sin sustituir o sustituido que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S puede estar insaturado, parcialmente insaturado o saturado, y adicionalmente condensado con un grupo benzo o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros, y puede unirse mediante un heteroátomo o un átomo de carbono y es, por ejemplo, pirrolilo, indolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, piperidilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, purinilo, tetrazinilo, oxazolilo, isoxalilo, morfolinilo, tiazolilo, benzotiazolilo, oxadiazolilo y benzoxadiazolilo. Sustituyentes considerados son alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, hidroxi, amino, amino sustituido, alcoxi C1-C8, halógeno, carboxi, alquil C1-C8-carbonilo, alcoxi C1-C8-carbonilo, carbamoílo, alquil C1-C8-carbamoílo, ciano, oxo o heterociclilo de 5 ó 6 miembros sin sustituir o sustituido como se define en este párrafo. Heterociclilo de 5 ó 6 miembros comprende preferentemente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y es especialmente indolilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, imidazolilo, N-metilimidazolilo, bencimidazolilo, S,S-dioxoisotiazolidinilo, piperidilo, 4acetilaminopiperidilo, 4-metilcarbamoilpiperidilo, 4-piperidinopiperidilo, 4-cianopiperidilo, piperazinilo, Nmetilpiperazinilo, N-(2-hidroxietil)piperazinilo, morfolinilo, 1-aza-2,2-dioxo-2-tiaciclohexilo o sulfolanilo.

[0028] En heterocicliloxi sin sustituir o sustituido, heterociclilo tiene el significado que se define anteriormente, y es especialmente N-metil-4-piperidiloxi. En heterociclilalcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, heterociclilo tiene el significado que se define anteriormente, y es especialmente 2-pirrolidinoetoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 1-metil-piperidin-3-ilmetoxi, 3-(N-metilpiperazino)propoxi o 2-(1-imidazolil)etoxi.

[0029] En un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros que comprende 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y está formado por dos sustituyentes adyacentes junto con el anillo de benceno, el anillo puede estar adicionalmente sustituido, por ejemplo, con alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, hidroxi, amino, amino sustituido, alcoxi C1-C8, halógeno, carboxi, alcoxi C1-C8-carbonilo, carbamoílo, ciano u oxo. Los dos sustituyentes adyacentes que forman un anillo tal son preferentemente propileno, butileno, 1-aza-2-propilideno, 3aza-1-propilideno, 1,2-diaza-2-propilideno, 2,3-diaza-1-propilideno, 1-oxapropileno, 1-oxapropilideno, metilendioxi, difluorometilendioxi, 2-aza-1-oxopropileno, 2-aza-2-metil-1-oxopropileno, 1-aza-2-oxopropileno, 2-aza-1,1-dioxo-1tiapropileno o los derivados de butileno correspondientes que forman un anillo de 6 miembros.

[0030] Sales son especialmente las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I'.

[0031] Tales sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, preferentemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de compuestos de fórmula I con un átomo de nitrógeno básico, especialmente lassales farmacéuticamente aceptables. �?cidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos de halógeno tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. �?cidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metano o etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 1,5-naftaleno-disulfónico, ácido 2-, 3-o 4-metilbencenosulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido Nciclohexilsulfámico, ácido N-metil-, N-etil- o N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos tales como ácido ascórbico.

[0032] Para fines de aislamiento o purificación también es posible usar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo, picratos o percloratos. Para uso terapéutico sólo se emplean sales farmacéuticamente aceptables o compuestos libres (si procede en forma de preparaciones farmacéuticas) y, por tanto, se prefieren éstos.

[0033] En vista de la estrecha relación entre los compuestos novedosos en forma libre y aquellos en forma de sus sales, que incluyen aquellas sales que pueden usarse como productos intermedios, por ejemplo, en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, cualquier referencia a los compuestos libres anteriormente y posteriormente en este documento debe entenderse que también se refiere a las sales correspondientes, según convenga y sea oportuno.

[0034] Los compuestos de fórmula I tienen valiosas propiedades farmacológicas como se describe anteriormente y posteriormente en este documento.

[0035] En la fórmula I se prefieren los siguientes significados independientemente, conjuntamente o en cualquier combinación o subcombinación. R es arilo C6-10, heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-12 o heterocicloalquilo C310, preferentemente R es

en la que R7, R8, R9, R10 o R'10 son como se definen anteriormente;

[0036] En cada uno de los siguientes significados A, D o E es C o N pero A, D y E pueden no ser todos N, preferentemente A, D o E es C:

(a): cada uno de R0 o R2 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo, hidroxialquilo C1-C8, por ejemplo, hidroxietilo o hidroxibutilo, haloalquilo C1-C8, por ejemplo, trifluorometilo, arilo C5-C10 sin sustituir o sustituido, por ejemplo, fenilo o metoxifenilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros sin sustituir o sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino o N-metilpiperazino, alcoxi C1-C8, por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi, haloalcoxi C1-C8, por ejemplo, trifluorometoxi, ariloxi C5-C10, por ejemplo, fenoxi, heterocicliloxi sin sustituir o sustituido, por ejemplo, 1-metil-4piperidiloxi, heterociclilalcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, por ejemplo, 2-(1-imidazolil)etoxi, 3-morfolinopropoxi o 2morfolinoetoxi, amino sin sustituir o sustituido, por ejemplo, metilamino, dimetilamino o acetilamino, alquil C1-C8sulfonilo, por ejemplo, metilsulfonilo, halógeno, por ejemplo, flúor o cloro, carbamoílo sin sustituir o sustituido, por ejemplo, ciclohexilcarbamoílo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo, N-metilpiperazinocarbonilo o morfolinocarbonilo, sulfamoílo sin sustituir o sustituido, por ejemplo, sulfamoílo, metilsulfamoílo o dimetilsulfamoílo; preferentemente hidrógeno, piperazino, N-metilpiperazino o 1-metil-4-piperidiloxi, -S(O)0-2NR12R13, -S(O)0-2R13, NR12S(O)0-2R13, -C(O)NR12R13 y -C(O)OR13, en particular hidrógeno;

(b): R1 es hidrógeno, alquilo C1-C8, por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo, hidroxialquilo C1-C8, por ejemplo, hidroxietilo o hidroxibutilo, haloalquilo C1-C8, por ejemplo, trifluorometilo, arilo C5-C10 sin sustituir o sustituido, por ejemplo, fenilo o metoxifenilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros sin sustituir o sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino o N-metilpiperazino, alcoxi C1-C8, por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi, haloalcoxi C1-C8, por ejemplo, trifluorometoxi, ariloxi C5-C10, por ejemplo, fenoxi, heterocicliloxi sin sustituir o sustituido, por ejemplo, 1-metil-4-piperidiloxi, heterociclilalcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, por ejemplo, 2-(1-imidazolil)etoxi, 3-morfolinopropoxi o 2-morfolinoetoxi, amino sin sustituir o sustituido, por ejemplo, metilamino, dimetilamino o acetilamino, alquil C1-C8-sulfonilo, por ejemplo, metilsulfonilo, halógeno, por ejemplo, flúor o cloro, carbamoílo sin sustituir o sustituido, por ejemplo, ciclohexilcarbamoílo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo, N-metilpiperazinocarbonilo o morfolinocarbonilo, sulfamoílo sin sustituir o sustituido, por ejemplo, sulfamoílo, metilsulfamoílo o dimetilsulfamoílo; preferentemente hidrógeno, piperazino, Nmetilpiperazino, morfolino, 1-metil-4-piperidiniloxi, 3-morfolinopropoxi o 2-morfolinoetoxi, en particular hidrógeno;

(c): R3 es hidrógeno, alquilo C1-C8, por ejemplo, metilo o etilo, hidroxialquilo C1-C8, por ejemplo, hidroxietilo o hidroxibutilo, haloalquilo C1-C8, por ejemplo, trifluorometilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros sin sustituir o sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, 2-pirrolidonilo o S,Sdioxoisotiazolidinilo, alcoxi C1-C8, por ejemplo, metoxi, amino sustituido, por ejemplo, acetilamino, acetil-metil-amino, benzoilamino, metilsulfonilamino o fenilsulfonilamino, alquil C1-C8-sulfonilo, por ejemplo, metilsulfonilo, propilsulfonilo, ciclohexil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo, aril C5-C10-sulfonilo, por ejemplo, fenilsulfonilo, halógeno, por ejemplo, flúor o cloro, carboxi, carbamoílo sustituido o sin sustituir, por ejemplo, carbamoílo, metilcarbamoílo, etilamino-carbonilo o dimetilcarbamoílo, sulfamoílo sin sustituir o sustituido, por ejemplo, sulfamoílo, metilsulfamoílo, propilsulfamoílo, isopropilsulfamoílo, isobutilsulfamoílo, ciclopropilmetil-sulfamoílo, 2,2,2-trifluoroetilsulfamoílo, dimetilsulfamoílo o morfolinosulfonildimetil-sulfamoílo, etilsulfamoílo, 1-etil-propil-sulfamoílo, ciclopentil-sulfamoílo, ciclobutil-sulfamoílo; preferentemente sulfamoílo, metilsulfamoílo o propilsulfamoílo;

(d): cada par de sustituyentes adyacentes R0 y R1, o R1 y R2, o R2 y R3 son -CH2-NH-CO-, -CH2-CH2-NH-CO-, -CH2-CO-NH-, -CH2-CH2-CO-NH-, -CH2-NH-SO2-, -CH2-CH2-NH-SO2-, -CH2-SO2-NH-, -CH2-CH2-SO2-NH-, -CH2-CH2-SO2, -CH2-CH2-CH2-SO2-, -O-CH2-O- o -O-CF2-O-, y tales pares en los que el hidrógeno en NH está sustituido con alquilo C1-C8; preferentemente el par de sustituyentes adyacentes R0 y R1, o R1 y R2 que es -O-CH2-O-, y el par de sustituyentes adyacentes R2 y R3 que es -CH2-NH-CO- o -CH2-NH-SO2-.

(e): R4 es hidrógeno o alquilo C1-C8, por ejemplo, metilo; preferentemente hidrógeno;

(f): R5 es hidrógeno; alquilo C1-C8, por ejemplo, metilo o etilo, halógeno, por ejemplo, cloro o bromo, haloalquilo C1-C8, por ejemplo, trifluorometilo, ciano o nitro; preferentemente hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, trifluorometilo o nitro; en particular cloro o bromo;

(g): R6 es hidrógeno;

(h): cada uno de R7 y R9 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo, hidroxialquilo C1-C8, por ejemplo, hidroxietilo o hidroxibutilo, alquil C1-C8-carbonilo, por ejemplo, metilcarbonilo, aminoalcoxi, por ejemplo, dietilaminoetoxi, haloalquilo C1-C8, por ejemplo, trifluorometilo, arilo C5-C10 sin sustituir o sustituido, por ejemplo, fenilo o metoxifenilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros sin sustituir o sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino o N-metilpiperazino, alcoxi C1-C8, por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi, haloalcoxi C1-C8, por ejemplo, trifluorometoxi, ariloxi C5-C10, por ejemplo, fenoxi, heterocicliloxi sin sustituir o sustituido, por ejemplo, 1-metil-4-piperidiloxi, heterociclilalcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, por ejemplo, 2-(1-imidazolil)etoxi, 3-morfolinopropoxi o 2-morfolinoetoxi, amino sin sustituir o sustituido, por ejemplo, metilamino, dimetilamino o acetilamino, alquil C1-C8-sulfonilo, por ejemplo, metilsulfonilo, heterociclosulfonilo, por ejemplo, piperazinilsulfonilo, heterociclocarbonilo, por ejemplo, metilpiperazinilcarbonilo, ciano, halógeno, por ejemplo, flúor o cloro, carbamoílo sin sustituir o sustituido, por ejemplo, ciclohexilcarbamoílo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo, N-metilpiperazinocarbonilo o morfolinocarbonilo, sulfamoílo sin sustituir o sustituido, por ejemplo, sulfamoílo, metilsulfamoílo o dimetilsulfamoílo; preferentemente hidrógeno, metilo, isopropilo, trifluorometilo, fenilo, metoxifenilo, piperidino, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, metoxi, etoxi, isopropoxi, fenoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 2-(1-imidazolil)etoxi, dimetilamino, flúor, morfolinocarbonilo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo o ciclohexilcarbamoílo;

(i): R8 es hidrógeno, alquilo C1-C8, por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo, hidroxialquilo C1-C8, por ejemplo, hidroxietilo

: o hidroxibutilo, haloalquilo C1-C8, por ejemplo, trifluorometilo, arilo C5-C10, por ejemplo, fenilo o metoxifenilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros sin sustituir o sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino o N-metilpiperazino, heterociclilalquilo, por ejemplo, metilpiperazinoetilo, heterociclilcarbonilo, por ejemplo, piperazinocarbonilo, heterociclilalquil C1-C8-amino, por ejemplo, piridiletil(metil)amino, alcoxi C1-C8, por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi, haloalcoxi C1-C8, por ejemplo, trifluorometoxi, ariloxi C5-C10, por ejemplo, fenoxi, heterocicliloxi sin sustituir o sustituido, por ejemplo, 1-metil-4piperidiloxi, heterociclilalcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, por ejemplo, 2-(1-imidazolil)etoxi, 3-morfolinopropoxi o 2morfolinoetoxi, amino sin sustituir o sustituido, por ejemplo, metilamino o dimetilamino, alquil C1-C8-amino-alquil C1C8-amino, por ejemplo, dimetilamino-propilamino, alquil C1-C8-sulfonilo, por ejemplo, metilsulfonilo, halógeno, por ejemplo, flúor o cloro, carbamoílo sin sustituir o sustituido, por ejemplo, ciclohexilcarbamoílo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo, N-metilpiperazinocarbonilo o morfolinocarbonilo, sulfamoílo sin sustituir o sustituido, por ejemplo, sulfamoílo, metilsulfamoílo o dimetilsulfamoílo, ciano o nitro; preferentemente hidrógeno, metilo, piperidino, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, fenoxi, 1-metil-4-piperidiloxi, 3morfolinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-(N-metilpiperazino)-propoxi, metilamino, flúor, cloro, sulfamoílo o nitro;

(j): R10 es hidrógeno, alquilo C1-C8, por ejemplo, metilo, etilo o butilo, hidroxi, ciano, hidroxialquilo C1-C8, por ejemplo, hidroxietilo o hidroxibutilo, haloalquilo C1-C8, por ejemplo, trifluorometilo, alcoxi C1-C8, por ejemplo, metoxi o etoxi, cicloalquilalcoxi, ariloxi, haloalcoxi C1-C8, heterociclilalcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, por ejemplo, 2-(1imidazolil)etoxi, amino sin sustituir o sustituido, por ejemplo, metilamino o dimetilamino, halógeno, por ejemplo, flúor

: o cloro; carboxi, carbamoílo o sulfamoílo sin sustituir o sustituido, por ejemplo, sulfamoílo, metilsulfamoílo o dimetilsulfamoílo; preferentemente metilo, butilo, metoxi, etoxi, 2-(1-imidazolil)etoxi, metilamino, dimetilamino o flúor; y

(k): cada par de sustituyentes adyacentes R7 y R8, o R8 y R9 o R9 y R10, son -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-, -CH2C(CH3)2O-, -CH=C(CH3)O-, -OCH2CH2O-, (morfolinopropil)N-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH2-O- o -O-CF2-O-; preferentemente el par de sustituyentes adyacentes R7 y R8 o R8 y R9 que es -O-CH2-O- o el par de sustituyentes adyacentes R9 y R10 que es -NH-CH=CH-, -CH=N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- o -O-CF2-O-.

(l): o R7, R8, R9, R10 y R'10 son etoxi, etilo, propilo, metilo, t-butilo, trifluorometilo, nitrilo, ciclobutiloxi, 2,2,2trifluoroetoxi, metoxi, isobutiloxi, t-butiloxi, isopropiloxi, metil-amino-carbonilo, ciclopropil-metoxi, dimetilamino-propilamino, metoxi-etoxi, -XR11, -C(O)R11 y -OXR11; en las que X es un enlace, metileno o etileno; R11 se selecciona de piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolino, azepanilo y 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo; en la que R11 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de metilo, isopropilo, acetilo, acetilmetil-amino, 3-dimetilamino-2,2-dimetil-propilamino, etil-metil-amino-etoxi, dietil-amino-etoxi, amino-carbonilo, etilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, pirrolidinilo, pirrolidinil-metilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con metilo o etilo, morfolino, dimetilamino, dimetilamino-propil-amino, metil-amino y etil-amino.

[0037] Más preferidos son los siguientes significados, independientemente, conjuntamente o en cualquier combinación o subcombinación:

(a') cada uno de R0 o R2 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo, haloalquilo C1-C8, por ejemplo, trifluorometilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros sin sustituir o sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino o Nmetilpiperazino, alcoxi C1-C8, por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi, heterocicliloxi sin sustituir o sustituido, por ejemplo, 1-metil-4-piperidiloxi, heterociclilalcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, por ejemplo, 2-(1-imidazolil)etoxi, 3morfolinopropoxi o 2-morfolinoetoxi, amino sin sustituir o sustituido, por ejemplo, metilamino, dimetilamino o acetilamino, halógeno, por ejemplo, flúor o cloro; preferentemente hidrógeno, piperazino, N-metilpiperazino o 1-metil4-piperidiloxi, en particular hidrógeno;

(b') R1 es hidrógeno, alquilo C1-C8, por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo, haloalquilo C1-C8, por ejemplo, trifluorometilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros sin sustituir o sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino o N-metilpiperazino, alcoxi C1-C8, por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi, heterocicliloxi sin sustituir o sustituido, por ejemplo, 1-metil-4-piperidiloxi, heterociclilalcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, por ejemplo, 2-(1-imidazolil)etoxi, 3-morfolinopropoxi o 2morfolinoetoxi, amino sin sustituir o sustituido, por ejemplo, metilamino, dimetilamino o acetilamino, halógeno, por ejemplo, flúor o cloro; preferentemente hidrógeno, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, 1-metil-4-piperidiniloxi, 3morfolinopropoxi o 2-morfolinoetoxi, en particular hidrógeno;

(c') R3 es hidrógeno, alquilo C1-C8, por ejemplo, metilo o etilo, haloalquilo C1-C8, por ejemplo, trifluorometilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros sin sustituir o sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, 2-pirrolidonilo o S,S-dioxoisotiazolidinilo, alcoxi C1-C8, por ejemplo, metoxi, amino sustituido, por ejemplo, acetilamino, acetil-metil-amino, benzoilamino, metilsulfonilamino o fenilsulfonilamino, alquil C1-C8-sulfonilo, por ejemplo, metilsulfonilo, aril C5-C10-sulfonilo, por ejemplo, fenilsulfonilo, halógeno, por ejemplo, flúor o cloro, carboxi, carbamoílo sustituido o sin sustituir, por ejemplo, carbamoílo, metilcarbamoílo o dimetilcarbamoílo, sulfamoílo sin sustituir o sustituido, por ejemplo, sulfamoílo, metilsulfamoílo, propilsulfamoílo, isopropilsulfamoílo, isobutilsulfamoílo, ciclopropilmetil-sulfamoílo, 2,2,2-trifluoroetilsulfamoílo, dimetilsulfamoílo o morfolinosulfonilo; preferentemente sulfamoílo, metilsulfamoílo o propilsulfamoílo;

(d') cada par de sustituyentes adyacentes R0 y R1, o R1 y R2, o R2 y R3 son -CH2-NH-CO-, -CH2-NH-SO2-, -CH2-CH2-SO2-, -O-CH2-O- o -O-CF2-O-, y tales pares en los que el hidrógeno en NH está sustituido con alquilo C1-C8; preferentemente el par de sustituyentes adyacentes R0 y R1, o R1 y R2 que es -O-CH2-O-, y el par de sustituyentes adyacentes R2 y R3 que es -CH2-NH-CO- o -CH2-NH-SO2-.

(e') R4 es hidrógeno;

(f') R5 es hidrógeno, halógeno, por ejemplo, cloro o bromo, haloalquilo C1-C8, por ejemplo, trifluorometilo, o nitro; preferentemente hidrógeno, cloro, bromo, trifluorometilo o nitro; en particular cloro o bromo;

(g') R6 es hidrógeno;

(h') cada uno de R7 y R9 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo, haloalquilo C1-C8, por ejemplo, trifluorometilo, arilo C5-C10 sin sustituir o sustituido, por ejemplo, fenilo o metoxifenilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros sin sustituir o sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino o N-metilpiperazino, alcoxi C1-C8, por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi, heterocicliloxi sin sustituir o sustituido, por ejemplo, 1-metil-4-piperidiloxi, heterociclilalcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, por ejemplo, 2-(1-imidazolil)etoxi, 3-morfolinopropoxi o 2-morfolinoetoxi, amino sin sustituir o sustituido, por ejemplo, metilamino, dimetilamino o acetilamino, halógeno, por ejemplo, flúor o cloro, carbamoílo sin sustituir o sustituido, por ejemplo, ciclohexilcarbamoílo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo, Nmetilpiperazinocarbonilo o morfolinocarbonilo, sulfamoílo sin sustituir o sustituido, por ejemplo, sulfamoílo, metilsulfamoílo o dimetilsulfamoílo; preferentemente hidrógeno, metilo, isopropilo, trifluorometilo, fenilo, o-, m-o pmetoxifenilo, piperidino, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, metoxi, etoxi, isopropoxi, fenoxi, 3morfolinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 2-(1-imidazolil)etoxi, dimetilamino, flúor, morfolinocarbonilo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo o ciclohexilcarbamoílo;

(i') R8 es hidrógeno, alquilo C1-C8, por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo, haloalquilo C1-C8, por ejemplo, trifluorometilo, arilo C5-C10, por ejemplo, fenilo o metoxifenilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros sin sustituir o sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino o Nmetilpiperazino, alcoxi C1-C8, por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi, haloalcoxi C1-C8, por ejemplo, trifluorometoxi, ariloxi C5-C10, por ejemplo, fenoxi, heterocicliloxi sin sustituir o sustituido, por ejemplo, 1-metil-4-piperidiloxi, heterociclilalcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, por ejemplo, 2-(1-imidazolil)etoxi, 3-morfolinopropoxi o 2morfolinoetoxi, amino sin sustituir o sustituido, por ejemplo, metilamino o dimetilamino, halógeno, por ejemplo, flúor o cloro, sulfamoílo sin sustituir o sustituido, por ejemplo, sulfamoílo, metilsulfamoílo o dimetilsulfamoílo, o nitro; preferentemente hidrógeno, metilo, piperidino, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, fenoxi, 1-metil-4-piperidiloxi, 3-morfolinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-(N-metilpiperazino)-propoxi, metilamino, flúor,

5 cloro, sulfamoílo o nitro;

(j') R10 es alquilo C1-C8, por ejemplo, metilo, etilo o butilo, haloalquilo C1-C8, por ejemplo, trifluorometilo, alcoxi C1-C8, por ejemplo, metoxi o etoxi, heterociclilalcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, por ejemplo, 2-(1-imidazolil)etoxi, amino sin sustituir o sustituido, por ejemplo, metilamino o dimetilamino, halógeno, por ejemplo, flúor o cloro;

10 preferentemente metilo, butilo, metoxi, etoxi, 2-(1-imidazolil)etoxi, metilamino, dimetilamino o flúor; y

(k') cada par de sustituyentes adyacentes R7 y R8, o R8 y R9 o R9 y R10, son -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH, -CH=N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CH2-O- o -O-CF2-O-; preferentemente el par de sustituyentes adyacentes R7 y R8 o R8 y R9 que es -O-CH2-O- o el par de sustituyentes adyacentes R9 y R10 que es -NH-CH=CH-,

15 -CH=N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- o -O-CF2-O-.

[0038] Los más preferidos como compuestos de fórmula I son aquellos en los que los sustituyentes tienen el significado facilitado en los ejemplos.

20 [0039] La invención proporciona un compuesto de fórmula I'

n' se selecciona de 1 y 2;

25 R'2 se selecciona de hidrógeno y halo;

R'3 se selecciona de halógeno, -S(O)0-2NR'5R'6, -S(O)0-2R'6, -NR'5S(O)0-2R'6, -C(O)NR'5R'6 y -C(O)OR'6; en las que R'6 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6; y R'6 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-12; y

30 R'1 se selecciona de fenilo, piridinilo, pirazolilo y pirimidinilo; en la que cualquiera de R'1 está sustituido con 3 radicales independientemente seleccionados de etoxi, etilo, propilo, metilo, t-butilo, trifluorometilo, nitrilo, ciclobutiloxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, metoxi, isobutiloxi, t-butiloxi, isopropiloxi, metilamino-carbonilo, ciclopropil-metoxi, dimetilaminopropil-amino, metoxi-etoxi, -X'R'4, -C(O)R'4 y -OX'R'4; en las que X' es un enlace, metileno o etileno; R'4 se selecciona

35 de piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolino, azepanilo y 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo; en las que R'4 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de metilo, isopropilo, acetilo, acetil-metil-amino, 3-dimetilamino-2,2-dimetil-propilamino, etil-metil-amino-etoxi, dietil-amino-etoxi, amino-carbonilo, etilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, pirrolidinilo, pirrolidinil-metilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con metilo o etilo, morfolino, dimetilamino, dimetilamino-propil-amino, metil-amino y etil-amino.

40 [0040] Incluso más preferentemente, un compuesto de fórmula I' en la que R'2 se selecciona de hidrógeno y halo; y R'3 se selecciona de halógeno, dimetil-sulfamoílo, isobutil-sulfamoílo, metil-sulfamoílo, etil-sulfamoílo, propilsulfonilo, etil-amino-carbonilo, 1-etil-propil-sulfamoílo, ciclopentil-sulfamoílo, isopropil-sulfamoílo, ciclohexil-sulfonilo, ciclopropil-metil-sulfamoílo, ciclobutil-sulfamoílo, isopropil-sulfonilo.

45 [0041] Lo más preferentemente, un compuesto del Ejemplo 53, compuesto número 344, 348, 351, 355, 359, 366, 371 ó 377.

[0042] Los compuestos de fórmula I' pueden prepararse usando un procedimiento para la producción de un 50 compuesto de fórmula I que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II en la que R0, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen anteriormente, y Y es un grupo saliente, preferentemente halógeno tal como bromuro, yodo, o en particular cloruro;

5 con un compuesto de fórmula III

en la que R7, R8, R9 y R10 son como se definen anteriormente;

10 y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula I, en la que los sustituyentes tienen el significado que se ha definido anteriormente, en otro compuesto de fórmula I como se ha definido;

y recuperar el compuesto resultante de fórmula I en forma libre o como una sal, y, si se requiere, convertir el 15 compuesto de fórmula I obtenido en forma libre en la sal deseada, o una sal obtenida en la forma libre.

[0043] La reacción puede llevarse a cabo de un modo por sí conocido, dependiendo las condiciones de reacción especialmente de la reactividad del grupo saliente Y y la reactividad del grupo amino en la anilina de fórmula III, normalmente en presencia de un disolvente adecuado o diluyente o de una mezcla de los mismos y, si 20 fuera necesario, en presencia de un ácido o una base, con enfriamiento o, preferentemente, con calentamiento, por ejemplo, en un intervalo de temperatura de aproximadamente -30ºC a aproximadamente +150ºC, especialmente aproximadamente de 0ºC a +100ºC, preferentemente de temperatura ambiente (aprox. +20ºC) a +80ºC, en un recipiente de reacción abierto o cerrado y/o en la atmósfera de un gas inerte, por ejemplo, nitrógeno. Alternativamente, la reacción puede avanzar en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, di-bencil

25 acetona de paladio) en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de cesio) y en presencia de un facilitador de la reacción adecuado (por ejemplo, xantphos).

[0044] Si uno o varios grupos funcionales, por ejemplo, carboxi, hidroxi o amino, van a o necesitan protegerse en un compuesto de fórmula II o III, debido a que no deben tomar parte en la reacción, éstos son grupos 30 tales como los normalmente usados en la síntesis de compuestos peptídicos, cefalosporinas y penicilinas, además de derivados de ácidos nucleicos y azúcares.

[0045] Los grupos protectores ya pueden estar presentes en precursores y deben proteger los grupos funcionales en cuestión de reacciones secundarias no deseadas tales como reacción de sustitución o solvólisis. Es

35 una característica de los grupos protectores que se presten fácilmente, es decir, sin reacciones secundarias no deseadas, a la eliminación, normalmente por solvólisis, reducción, fotólisis, o también por actividad enzimática, por ejemplo, en condiciones análogas a condiciones fisiológicas, y que no estén presentes en los productos finales. El especialista sabe, o puede establecer fácilmente, qué grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas anteriormente en este documento.

40 [0046] Pueden prepararse sales de un compuesto de fórmula I con un grupo formador de un modo por sí conocido. Por tanto, las sales de adición de ácido de compuestos de fórmula I pueden obtenerse mediante tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio aniónico adecuado.

[0047] Las sales pueden convertirse normalmente en compuestos en forma libre, por ejemplo, tratando con agentes básicos adecuados, por ejemplo, con carbonatos de metales alcalinos, hidrogenocarbonatos de metales alcalinos o hidróxidos de metales alcalinos, normalmente carbonato de potasio o hidróxido sódico.

5 [0048] Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo, mezclas de diaestereómeros, pueden separarse en sus isómeros correspondientes de un modo por sí conocido por medio de procedimientos de separación adecuados. Las mezclas diaestereoméricas pueden separarse, por ejemplo, en sus diaestereómeros individuales por medio de cristalización fraccionada, cromatografía, distribución en disolventes y procedimientos similares. Esta separación

10 puede tener lugar tanto al nivel de un compuesto de partida como en el propio compuesto de fórmula I. Los enantiómeros pueden separarse mediante la formación de sales diaestereoméricas, por ejemplo, por formación de sales con un ácido quiral puro en enantiómeros, o por medio de cromatografía, por ejemplo, por HPLC, usando sustratos cromatográficos con ligandos quirales.

15 [0049] Debe enfatizarse que las reacciones análogas a las conversiones mencionadas en este capítulo también pueden tener lugar al nivel de productos intermedios apropiados.

[0050] Los compuestos de fórmula I, que incluyen sus sales, también son obtenibles en forma de hidratos,

o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, el disolvente usado para la cristalización (presente como solvatos).

20 [0051] El compuesto de fórmula II usado como materiales de partida puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV

con un compuesto de fórmula V

30 en las que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen anteriormente, y Y1 y Y2 son grupos salientes idénticos o diferentes como se definen anteriormente para Y. Las condiciones de reacción son aquellas mencionadas anteriormente para la reacción de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III.

[0052] Los compuestos de fórmula IV y V son conocidos o pueden producirse según procedimientos 35 conocidos.

[0053] Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables presentan valiosas propiedades farmacológicas cuando se prueban in vitro en ensayos de cinasas libres de células y en ensayos celulares y, por tanto, son útiles como productos farmacéuticos. En particular, los compuestos de la invención son

40 inhibidores de la cinasa de adhesión focal y son útiles como productos farmacéuticos para tratar afecciones producidas por un mal funcionamiento de las cascadas de señales conectadas a la cinasa de adhesión focal, en particular tumores como se describen más adelante en este documento.

[0054] La cinasa de adhesión focal (FAK) es una enzima clave en la cascada de señales de fuera a dentro

45 mediada por integrinas (D. Schlaepfer y col., Prog Blophys Mol Biol 1999, 71, 435-478). La interacción entre células y las proteínas de la matriz extracelular (ECM) se transduce como señales intracelulares importantes para el crecimiento, la supervivencia y la migración a través de los receptores de la superficie celular, las integrinas. La FAK desempeña una función esencial en estas cascadas de señales de fuera a dentro mediadas por integrinas. El desencadenante en la cascada de transducción de señales es la autofosforilación de Y397. Y397 autofosforilado es un sitio de enlace SH2 para las tirosina cinasas de la familia Src. La cinasa c-Src unida fosforila otros residuos de tirosina en FAK. Entre ellos, Y925 fosforilado se convierte en un sitio de unión para el sitio SH2 de la proteína adaptadora pequeña Grb2. Esta unión directa de Grb2 a FAK es una de las etapas clave para la activación de dianas aguas abajo tal como la cascada de la cinasa Ras-ERK2/MAP.

[0055] La inhibición de resultados de la señalización de FAK endógena produce motilidad reducida y en algunos casos induce muerte celular. Por otra parte, la potenciación de la señalización de FAK por expresión exógena aumenta la motilidad celular y la transmisión de una señal de supervivencia celular de ECM. Además, FAK se expresa en exceso en cánceres epiteliales, mesenquimatosos, de tiroides y de próstata invasivos y metastásicos. Por consiguiente, es probable que un inhibidor de FAK sea un fármaco para el crecimiento antitumoral y metástasis. Por tanto, los compuestos de la invención están indicados, por ejemplo, para prevenir y/o tratar un vertebrado y más particularmente un mamífero afectado por un enfermedad neoplásica, en particular tumor de mama, cáncer del intestino (colon y recto), cáncer de estómago y cáncer de ovario y próstata, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de hígado, melanoma, tumor de vejiga y cáncer de cabeza y cuello.

[0056] La relación entre la inhibición de FAK y el sistema inmunitario se describe, por ejemplo, en G.A. van Seventer y col., Eur. J. Immunol. 2001, 31, 1417-1427. Por tanto, los compuestos de la invención son, por ejemplo, útiles para prevenir y/o tratar un vertebrado, y más particularmente un mamífero, afectado por trastornos del sistema inmunitario, enfermedades o trastornos mediados por linfocitos T, linfocitos B, mastocitos y/o eosinófilos, por ejemplo, rechazo agudo o crónico de órgano o aloinjertos o xenoinjertos de tejido, aterosclerosis, oclusión vascular debida a lesión vascular tal como angioplastia, reestenosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad del SNC tal como enfermedad de Alzheimer o esclerosis lateral amiotrófica, cáncer, enfermedad infecciosa tal como SIDA, choque séptico o síndrome disneico del adulto, lesión por isquemia/reperfusión, por ejemplo, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, isquemia del intestino, insuficiencia renal o choque por hemorragia, o choque traumático. El agente de la invención también es útil en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades inflamatorias agudas o crónicas o trastornos o enfermedades autoinmunitarias, por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes (tipo I y II) y los trastornos asociados a la misma, enfermedades respiratorias tales como asma o lesión hepática inflamatoria, lesión glomerular inflamatoria, manifestaciones cutáneas de trastornos o enfermedades inmunológicamente mediadas, enfermedades de la piel inflamatorias e hiperproliferativas (tales como psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, dermatitis de contacto irritante y adicionalmente dermatitis eccematosa, dermatitis seborreica), enfermedades oculares inflamatorias, por ejemplo, síndrome de Sjoegren, queratoconjuntivitis o uveítis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.

[0057] Los compuestos de la invención son activos en un sistema de ensayo de FAK como se describe en los ejemplos, y muestran una CI50 de inhibición en el intervalo de 1 nM a 100 nM. Particularmente activos son los compuestos de Ejemplo nº 3-12 y nº 3-17 descritos más adelante en este documento que muestran valores de CI50 en el intervalo de 1 a 5 nM.

[0058] Algunos de los compuestos de la invención también presentan actividad inhibidora de la proteína tirosina cinasa ZAP-70 (proteína asociada a la cadena zeta de 70 kD). La interacción de la proteína tirosina cinasa ZAP-70 de los agentes de la invención puede demostrarse por su capacidad para prevenir la fosforilación de, por ejemplo, LAT-11 (ligador para la activación de linfocito T) por la proteína tirosina cinasa ZAP-70 humana en disolución acuosa como se describe en los ejemplos. Por tanto, los compuestos de la invención están indicados para la prevención o el tratamiento de trastornos o enfermedades en los que la inhibición de ZAP-70 desempeña una función.

[0059] Los compuestos de la invención son activos en un sistema de ensayo de ZAP-70 como se describe en los ejemplos, y muestran una CI50 de inhibición en el intervalo de 1 μM a 10μM, como los compuestos Ejemplo nº 2 y nº 3-2 descritos más adelante en este documento.

[0060] Los compuestos de la presente invención también son buenos inhibidores del IGF-1R (receptor 1 del factor de crecimiento similar a la insulina) y, por tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por IGF-1R, por ejemplo, tales enfermedades incluyen enfermedades proliferativas tales como tumores como, por ejemplo, de mama, renales, de próstata, colorrectales, de tiroides, de ovario, de páncreas, neuronales, de pulmón, uterinos y tumores gastrointestinales, además de osteosarcomas y melanomas. La eficacia de los compuestos de la invención como inhibidores de la actividad de tirosina cinasas de IGF-1R puede demostrarse usando un “ELISA de captura” celular. En este ensayo se determina la actividad de los compuestos de la invención contra la autofosforilación del IGF-1R inducida por el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1).

[0061] Los compuestos de fórmula I' y sus sales farmacéuticamente aceptables presentan valiosas propiedades farmacológicas cuando se prueban in vitro en ensayos de cinasas libres de células y en ensayos celulares y, por tanto, son útiles como productos farmacéuticos. En particular, los compuestos de la invención son inhibidores de la cinasa de adhesión focal (ALK) y son útiles como productos farmacéuticos para tratar afecciones producidas por un mal funcionamiento de las cascadas de señales conectadas a la cinasa de adhesión focal, en particular tumores como se describen más adelante en este documento.

[0062] La señalización mediada por ALK podría desempeñar una función en el desarrollo y/o la progresión de varios tumores sólidos comunes (Pulford, K., y col., J. Cell. Physiol. 2004 Jun;199(3):330-58). Los compuestos de la presente invención también presentan una poderosa inhibición de la actividad de tirosina cinasas de cinasa del linfoma anaplásico (ALK) y sus proteínas de fusión, particularmente la proteína de fusión NPM-ALK. Esta proteína tirosina cinasa resulta de una fusión de genes de nucleofosmina (NPM) y la cinasa del linfoma anaplásico (ALK), haciendo que la actividad de las proteínas tirosina cinasas sea independiente del ligando de ALK. NPM-ALK desempeña una función clave en la transmisión de señales en varias células hematopoyéticas y otras humanas conduciendo a enfermedades hematológicas y neoplásicas, por ejemplo, en linfoma de células grandes anaplásicas (ALCL) y linfomas no Hodgkin (NHL), específicamente en ALK+ NHL o alcomas, en tumores miofibroblásticos inflamatorios (IMT) y neuroblastomas (Duyster J y col. 2001 Oncogene 20, 5623-5637). Se ha mostrado que NPM-ALK es un potente oncogén in vitro, pudiendo transformar diversas líneas celulares y células hematopoyéticas primarias. Además, las células de la médula ósea transducidas por NPM-ALK puede inducir una enfermedad similar a linfoma después del trasplante en ratones receptores irradiados. Las rutas de señalización activadas por NPM-ALK incluyen las rutas ras, PLC y PI3K y, además, se ha mostrado que STAT5 se fosforila por NPM-ALK. Además de NPM-ALK se han identificado otras fusiones de genes en enfermedades hematológicas y neoplásicas humanas; principalmente TPM3-ALK (una fusión de tropomiosina 3 de no músculo con ALK). Además, la proteína de fusión de ALK CLTC-ALK está asociada a enfermedades que incluyen ALCL de linfocitos T o nulo clásico, ALK+ DLBCL y tumores miofibroblásticos inflamatorios. También se cree que CLTCL-ALK desempeña una función en la patogénesis de linfomas de linfocitos B grandes.

[0063] Además, la proteína de fusión de ALK CLTC-ALK está asociada a enfermedades que incluyen ALCL de linfocitos T o nulo clásico, ALK+ DLBCL y tumores miofibroblásticos inflamatorios. También se cree que CLTCL-ALK desempeña una función en la patogénesis de linfomas de linfocitos B grandes.

[0064] La actividad anómala de ALK participa en el desarrollo de tumores cerebrales y se ha informado de la expresión en exceso de ALK en neuroblastomas y varias líneas celulares derivadas de tejido neural. La señalización mediada por ALK podría desempeñar una función en el desarrollo y/o la progresión de varios tumores sólidos comunes (Pulford, K., y col., J. Cell. Physiol. 2004 Jun;199(3):330-58).

[0065] La inhibición de la actividad de tirosina cinasas ALK puede demostrarse usando procedimientos conocidos, por ejemplo, usando el dominio de cinasas recombinante de ALK en analogía al ensayo de cinasas VEGF-R descrito en J. Wood y col. Cancer Res. 60, 2178-2189 (2000). Los ensayos enzimáticos in vitro usando la proteína tirosina cinasa GST-ALK se realizan en placas de 96 pocillos como un ensayo de unión a filtro en Tris·HCl 20 mM, pH = 7,5, MgCl2 3 mM, MnCl2 10 mM, DTT 1 mM, 0,1 μCl/ensayo (= 30 μl) de [y-33P]-ATP, ATP 2 μM, 3 μg/ml de poli (Glu, Tyr 4:1) Poly-EY (Sigma P-0275), 1% de DMSO, 25 ng de enzima ALK. Los ensayos se incuban durante 10 min a temperatura ambiente. Las reacciones se terminan añadiendo 50 μl de EDTA 125 mM y la mezcla de reacción se transfiere a una placa MAIP Multiscreen (Millipore, Bedford, MA, EE.UU.) previamente humedecida con metanol, y se rehidrata durante 5 min con H2O. Tras el lavado (0,5% de H3PO4), las placas se cuentan en un contador de centelleo líquido. Los valores de CI50 se calculan por análisis de regresión lineal de la inhibición en porcentaje. En comparación con el control sin inhibidor, los compuestos de fórmula I inhiben la actividad enzimática el 50% (CI50), por ejemplo, en una concentración de 0,001 a 0,5 μM, especialmente de 0,01 a 0,1 μM.

[0066] Los compuestos de fórmula I' inhiben potentemente el crecimiento de células BaF3 murinas que expresan en exceso NPM-ALK humana (DSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Alemania). La expresión de NPM-ALK se logra transfectando la línea celular BaF3 con un vector de expresión pCIneo™ (Promega Corp., Madison WI, USA) que codifica NPM-ALK y posterior selección de células resistentes a G418. Las células BaF3 no transfectadas dependen de IL-3 para la supervivencia celular. A diferencia, las células BaF3 que expresan NPM-ALK (llamadas BaF3-NPM-ALK en lo sucesivo) pueden proliferar en ausencia de IL-3 debido a que obtienen la señal proliferativa por la cinasa NPM-ALK. Por tanto, los inhibidores putativos de la cinasa NPM-ALK abolen la señal de crecimiento y producen actividad antiproliferativa. Sin embargo, la actividad antiproliferativa de inhibidores putativos de la cinasa NPM-ALK puede vencerse mediante la adición de IL-3 que proporciona señales de crecimiento por un mecanismo independiente de NPM-ALK [para un sistema de células análogo usando FLT3 cinasa véase E Weisberg y col. Cancer Cell; 1, 433-443 (2002)]. La actividad inhibitoria de los compuestos de fórmula I se determina, brevemente, del siguiente modo: células BaF3-NPM-ALK (15.000/pocillo de placa de microtitulación) se transfieren a placas de microtitulación de 96 pocillos. Los compuestos de prueba [disueltos en sulfóxido de dimetilo (DMSO)] se añaden en una serie de concentraciones (series de dilución) de tal forma que la concentración final de DMSO no sea superior al 1% (v/v). Después de la adición, las placas se incuban durante dos días durante los cuales los cultivos de control sin compuesto de prueba pueden experimentar dos ciclos de división celular. El crecimiento de las células BaF3-NPM-ALK se mide por medio de tinción Yopro™ [T Idziorek y col. J. Immunol. Methods; 185: 249-258 (1995)]: 25 μl de tampón de lisis que consisten en citrato de sodio 20 mM, pH 4,0, cloruro sódico 26,8 mM, 0,4% de NP40, EDTA 20 mM y 20 mM se añaden a cada pocillo. La lisis de células se completa en el plazo de 60 min a temperatura ambiente y la cantidad total de ADN unido a Yopro se determina por medición usando el lector de 98 pocillos Cytofluor II (PerSeptive Biosystems) con los siguientes parámetros: excitación (nm) 485/20 y emisión (nm) 530/25.

[0067] Los valores de CI50 se determinan por un sistema asistido por ordenador usando la fórmula:

CI50 = [(ABSprueba – ABSinicial) / (ABScontrol – ABSinicial)] x 100 (ABS = absorción)

[0068] El valor de CI50 en aquellos experimentos se facilita como la concentración del compuesto de prueba en cuestión que produce una cifra de células que es el 50% inferior a la obtenida usando el control sin inhibidor. Los compuestos de fórmula l' presentan una actividad inhibitoria con una CI50 en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 1 μM.

[0069] La acción antiproliferativa de los compuestos de fórmula I' también puede determinarse en la línea celular de linfoma KARPAS-299 humano (DSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Alemania) [descrita en WG Dirks y col. Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002)] usando la misma metodología descrita anteriormente para la línea celular BaF3-NPM-ALK. Los compuestos de fórmula I presentan actividad inhibitoria con una CI50 en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 1 μM.

[0070] La acción de los compuestos de fórmula I' sobre la autofosforilación de ALK puede determinarse en la línea celular de linfoma KARPAS-299 humano por medio de una inmunotransferencia como se describe en WG Dirks y col. Int J. Cancer 100, 49-56 (2002). En esa prueba, los compuestos de fórmula I presentan una CI50 de aproximadamente de 0,001 a 1 μM.

[0071] Entre los compuestos de fórmula I, la 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4ilamino]-N-metil-benzamida es un inhibidor de ALK especialmente potente debido a que este compuesto inhibe el crecimiento de las células BaF3-NPM-ALK con una CI50 de 97 nM. Compuestos más específicamente preferidos que inhiben la actividad de tirosina cinasas de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) son los compuestos descritos en lo sucesivo en los Ejemplos 7A y 7B, además de 7-2, 7-15, 19-5, 21-1, 26-3 y 28-5, respectivamente, todos los cuales tiene una CI50 dentro del intervalo de <0,5 a 200 nM.

[0072] Para los usos anteriores en el tratamiento de enfermedades neoplásicas y trastornos del sistema inmunitario, la dosificación requerida variará por supuesto dependiendo del modo de administración, la afección particular que va a tratarse y el efecto deseado. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios sistémicamente a dosificaciones diarias de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Una dosificación diaria indicada en el mamífero superior, por ejemplo, seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2000 mg, convenientemente administrada, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en forma retardada.

[0073] Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier vía convencional, en particular parenteralmente, por ejemplo, en forma de disoluciones o suspensiones inyectables, enteralmente, preferentemente por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos o cápsulas, tópicamente, por ejemplo, en forma de lociones, geles, pomadas o cremas, o en una forma nasal o un supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en asociación con al menos un vehículo o diluyente farmacéutico aceptable pueden prepararse de manera convencional mezclando con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Formas de dosificación unitaria para administración por vía oral contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg de sustancia activa. La administración tópica es, por ejemplo, a la piel. Otra forma de administración tópica es al ojo.

[0074] Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de un modo por sí conocido, por ejemplo, por medio de procedimientos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento, disolución o liofilización.

[0075] Se da preferencia al uso de disoluciones del principio activo, y también a suspensiones o dispersiones, especialmente disoluciones, dispersiones o suspensiones acuosas isotónicas que, por ejemplo, en el caso de composiciones liofilizadas que comprenden el principio activo solo o junto con un vehículo, por ejemplo, manitol, pueden prepararse hasta antes de uso. Las composiciones farmacéuticas pueden esterilizarse y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo, conservantes, estabilizadores, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o tampones y se preparan de un modo por sí conocido, por ejemplo, por medio de procedimientos convencionales de disolución y liofilización. Dichas disoluciones o suspensiones pueden comprender agentes que aumentan la viscosidad, normalmente carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa, dextrano, polivinilpirrolidona o gelatinas, o también solubilizantes, por ejemplo, Tween 80® (mono-oleato de polioxietileno(20)-sorbitano).

[0076] Las suspensiones en aceite comprenden como componente de aceite los aceites vegetales, sintéticos o semisintéticos tradicionales para fines de inyección. Respecto a esto puede hacerse mención especial de ésteres de ácidos grasos líquidos que contienen como componente de aceite un ácido graso de cadenas largas que tiene de 8 a 22, especialmente de 12 a 22 átomos de carbono, por ejemplo, ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico o ácidos insaturados correspondientes, por ejemplo, ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brasídico o ácido linoleico, si se desea con la adición de antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, -caroteno o 3,5-di-terc-butil-4

f hidroxitolueno. El componente de alcohol de estos ésteres de ácidos grasos tiene un máximo de 6 átomos de carbono y es un alcohol monovalente o polivalente, por ejemplo, uno mono-, di- o trivalente, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, butanol o pentanol o los isómeros de los mismos, pero especialmente glicol y glicerol. Por tanto, como ésteres de ácidos grasos se mencionan los siguientes: oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, “Labrafil M 2375” (polioxietilenglicerol), “Labrafil M 1944 CS” (glicéridos poliglicolizados insaturados preparados por alcohólisis de aceite de huesos de albaricoque y que consisten en glicéridos y éster de polietilenglicol), “Labrasol” (glicéridos poliglicolizados saturados preparados por alcohólisis de TCM y que consisten en glicéridos y éster de polietilenglicol; todos disponibles de Gattefossé, Francia) y/o “Miglyol 812” (triglicérido de ácidos grasos saturados de longitud de cadena C8 a C12 de Hüls AG, Alemania), pero especialmente aceites vegetales tales como aceite de semilla de algodón, aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de sésamo, aceite de soja y más especialmente aceite de cacahuete.

[0077] La preparación de preparaciones inyectables se lleva a cabo normalmente bajo condiciones estériles como es el envasado, por ejemplo, en ampollas o viales, y el sellado de los recipientes.

[0078] Las composiciones farmacéuticas para administración por vía oral pueden obtenerse, por ejemplo, combinando el principio activo con uno o más vehículos sólidos, si se desea granulando una mezcla resultante, y procesando la mezcla o los gránulos, si se desea o es necesario, por la inclusión de excipientes adicionales para formar comprimidos o núcleos de comprimido.

[0079] Vehículos adecuados son especialmente cargas tales como azúcares, por ejemplo, lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo, trifosfato de calcio o hidrogenofosfato de calcio, y también aglutinantes tales como almidones, por ejemplo, almidón de maíz, trigo, arroz

o de patata, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona y/o, si se desea, disgregantes tales como los almidones anteriormente mencionados, es decir, carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona reticulada, ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato de sodio. Excipientes adicionales son especialmente acondicionadores del flujo y lubricantes, por ejemplo, ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales del mismo tal como estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol, o derivados del mismo.

[0080] Los núcleos de comprimido pueden proporcionarse con recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, mediante el uso de, entre otros, disoluciones de azúcar concentradas que pueden comprender goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o disoluciones de recubrimiento en disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes o, para la preparación de recubrimientos entéricos, disoluciones de preparaciones de celulosa adecuadas tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de comprimido, por ejemplo, para fines de identificación o para indicar diferentes dosis de principio activo.

[0081] Las composiciones farmacéuticas para administración por vía oral también incluyen cápsulas duras que consisten en gelatina, y también cápsulas selladas blandas que consisten en gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener el principio activo en forma de gránulos, por ejemplo, en mezcla con cargas tales como almidón de maíz, aglutinantes y/o deslizantes tales como talco o estearato de magnesio, y opcionalmente estabilizadores. En las cápsulas blandas, el principio activo está preferentemente disuelto o suspendido en excipientes líquidos adecuados tales como aceites grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles líquidos o ésteres de etileno de ácidos grasos o propilenglicol, a los que también pueden añadírsele estabilizadores y detergentes, por ejemplo, del tipo de ésteres de ácidos grasos de polioxietileno-sorbitano.

[0082] Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal son, por ejemplo, supositorios que consisten en una combinación del principio activo y una base de supositorio. Bases de supositorio adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos de parafina, polietilenglicoles o alcanoles superiores.

[0083] Para administración parenteral son especialmente adecuadas disoluciones acuosas de un principio activo en forma soluble en agua, por ejemplo, de una sal soluble en agua, o suspensiones para inyección acuosa que contienen sustancias que aumentan la viscosidad, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol y/o dextrano y, si se desea, estabilizadores. El principio activo, opcionalmente junto con excipientes, también puede estar en forma de un liofilizado y puede prepararse en una disolución antes de la administración parenteral mediante la adición de disolventes adecuados.

[0084] Disoluciones como tales se usan, por ejemplo, para administración parenteral, también pueden emplearse como disoluciones para infusión.

[0085] Conservantes preferidos son, por ejemplo, antioxidantes tales como ácido ascórbico, o microbicidas tales como ácido sórbico o ácido benzoico.

[0086] Los compuestos de la invención pueden administrarse como el único principio activo o junto con otros fármacos útiles contra enfermedades neoplásicas o útiles en pautas de inmunomodulación. Por ejemplo, los agentes de la invención pueden usarse según la invención en combinación con composiciones farmacéuticas eficaces en diversas enfermedades como se han descrito anteriormente, por ejemplo, con ciclofosfamida, 5fluorouracilo, fludarabina, gemcitabina, cisplatino, carboplatino, vincristina, vinblastina, etopósido, irinotecan, paclitaxel, docetaxel, rituxan, doxorubicina, gefitinib o imatinib; o también con ciclosporinas, rapamicinas, ascomicinas o sus análogos inmunosupresores, por ejemplo, ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, sirolimus o everolimus, corticosteroide, por ejemplo, prednisona, ciclofosfamida, azatiopreno, metrotrexato, sales de oro, sulfasalazina, antipalúdicos, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, micofenolato, mofetilo, 15desoxispergualina, anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo, anticuerpos monoclonales para receptores de leucocitos, por ejemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD152, CD137, CD154, ICOS, LFA-1, VLA-4 o sus ligandos, u otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo, CTLA4Ig.

[0087] Según lo anterior, la presente invención también proporciona:

(1): Un compuesto de la invención para su uso como producto farmacéutico;

(2): una composición farmacéutica, por ejemplo, para su uso en cualquiera de las indicaciones expuestas anteriormente en este documento que comprende un compuesto de la invención como principio activo junto con uno

: o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables;

(3): un compuesto de la invención o una composición farmacéutica del mismo para su uso en un procedimiento para el tratamiento de cualquier indicación particular expuesta anteriormente en este documento en un sujeto en necesidad del mismo;

(4): el uso de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección en la que la activación de FAK y/o ALK y/o ZAP-70 y/o IGF-I desempeña una función o participa, preferentemente ALK;

(5): el procedimiento como se ha definido anteriormente en (3) que comprende co-administración, por ejemplo, concomitantemente o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención y uno

: o más principios activos adicionales, siendo dicho principio activo adicional útil en cualquiera de las indicaciones particulares expuestas anteriormente en este documento;

(6): una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención y uno o más principios activos adicionales, siendo dicho principio activo adicional útil en cualquiera de las indicaciones particulares expuestas anteriormente en este documento;

(7): uso de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad que responde a inhibición de la cinasa del linfoma anaplásico;

(8): el uso según (8), en el que la enfermedad que va a tratarse se selecciona de linfoma, linfoma de células grandes anaplásico, linfomas no Hodgkin, tumores miofibroblásticos inflamatorios y neuroblastomas;

(9): el uso según (8) o (7), en el que el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquiera de los compuestos descritos en lo sucesivo en los ejemplos o una sal farmacéuticamente aceptable de uno

cualquiera de estos;

(10): compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad que responde a inhibición de la cinasa del linfoma anaplásico, especialmente una enfermedad seleccionada de linfoma de células grandes anaplásico, linfomas no Hodgkin, tumores miofibroblásticos inflamatorios y neuroblastomas,

[0088] Un compuesto adicionalmente preferido según la presente invención que es útil como se ha descrito anteriormente en este documento es un compuesto específicamente mencionado en los ejemplos.

[0089] Compuestos específicamente preferidos adicionales según la presente invención que son útiles tanto como inhibidor de FAK, como inhibidor de ALK como para la inhibición de ambos y que pueden prepararse esencialmente según los procedimientos descritos anteriormente en este documento son los siguientes:

2-[5-Cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-benzamida, N2-(4-[1,4']Bipiperidinil-1'-il-2-metoxi-fenil)-5-cloro-N4-[2-(propano-1-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina, 2-{5-Cloro-2-[2-metoxi-4-(4-metil)-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-N-isopropil-bencenosulfonamida, 2-[5-Bromo-2-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-bencenosulfonamida 2-{2-[5-(1-Acetil-piperidin-4-iloxi)-2-metoxi-fenilamino]-5-bromo-pirimidin-4-ilamino}-N-metil-bencenosulfonamida, N-[5-Bromo-2-(2,5-dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-N-(4-morfolin-4-il-fenil)-metanosulfonamida, 5-Bromo-N-4-(4-fluoro-fenil)-N*2*-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-pirimidin-2,4-diamina, 2-[5-Cloro-2-(2-metoxi-4-piperazin-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilaminol-N-metil-bencenosulfonamida, 2-[5-Bromo-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-bencenosulfonamida, 2-[5-Cloro-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-isobutil-bencenosulfonamida, y 2-{5-Cloro-2-[2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-N-metil-bencenosulfonamida, 5-Cloro-N*2*-{2-metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil}-N*4*-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4diamina.

[0090] La divulgación también proporciona un compuesto de fórmula 2-{5-cloro-2-[4-(3-metilamino-pirrolidin1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-N-isopropil-bencenosulfonamida. La divulgación también proporciona un compuesto de fórmula 5-cloro-N*2*-{2-metoxi-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil-4-N*4*-[2-(propano-2sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina

[0091]: Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención.

Ejemplos

Abreviaturas

[0092]: AcOH = ácido acético, ALK = cinasa del linfoma anaplásico, ATP = adenosin 5'-trifosfato, salmuera =

disolución saturada de cloruro sódico, BSA = albúmina de suero bovino, DIAD = azodicarboxilato de diisopropilo, DIPCDI = N,N'-diisopropilcarbodiimida, DMAP = 4-dimetilaminopiridina, DMF = N,N-dimetilformamida, DTT = 1,4ditio-D,L-treitol, EDTA = ácido etilendiaminatetraacético, Et = etilo, EtOAc = acetato de etilo, EtOH = etanol, Eu-PT66 = anticuerpo antifosfotirosina marcado con europio W1024 LANCE™ (Perkin Elmer), FAK = cinasa de adhesión focal, FRET = transferencia de energía por resonancia de fluorescencia, HEPES = ácido N-2-hidroxietilpiperazin-N'-2etanosulfónico, HOAt = 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, Me = metilo, RT-PCR = reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa, SA-(SL)APC = estreptavidina conjugada con aloficocianina SuperLight™ (Perkin Elmer), sust. = sustituido, TBTU = tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilamonio, THF = tetrahidrofurano.

Ejemplo 53:

[0093]

Número de Estructura Datos físicos compuesto RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

EM m/z 621,20 / 623,20 (M + 1)

EM m/z 635,20 / 637,20 (M + 1)

EM m/z 585,20 / 587,20 (M + 1)

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,54 (s, a, 1H), 8,76 (s, a, 1H), 8,31 (s, 1), 8,28 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,95 (t, J = 5,64 Hz, 7,85 (dd, J = 7,95, 1,48 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,53 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,05 (q, J = 6,92, 2H), 3,98 (m, 4H),

3,71 (m, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,82 (D, J = 5,77 EM m/z 563,20 / 565,20 (M + 1)

EM m/z 541,20 / 543,20 (M + 1)

EM m/z 649,20 / 651,20 (M + 1)

EM m/z 577,20 / 579,20 (M + 1)

EM m/z 605,30 / 607,20 (M + 1)

EM m/z 607,1 (M + 1)

EM m/z 563,2 (M + 1)

RMN 400 MHz (CD3OD) 8 8,17 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 1,6, 8,0 Hz), 7,53 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,00 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,83 9m, 4H), 3,76 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,29 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,2 Hz); EM m/z 547,2 (M + 1)

[0094] Los siguientes ejemplos proporcionan una divulgación de compuestos de fórmula I que no se encuentran dentro del alcance de la reivindicación 1. 5 Ejemplo 1: 2-[2-(2,5-Dimetoxi-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-bencenosulfonamida [0095]

10 [0096] A una disolución de 2-(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-bencenosulfonamida (100 mg, 0,29 mmoles) en EtOH (3 ml) se añade 2,5-dimetoxianilina (49 mg, 0,32 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a 78ºC durante 5 h. El disolvente se evapora, y la mezcla se purifica por HPLC de fase inversa dando el producto del título. Rf = 0,47 (n-hexano : acetato de etilo = 1:1). RMN 1H (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm): 2,36 (d, 3H),

15 3,57 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 6,72 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,4-7,6 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,0-8,2 (m, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,41 (s a, 1H), 11,0 (s, 1H).

Preparación de 2-(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-bencenosulfonamida:

20 [0097] Se disuelven 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina (1,94 g, 10 mmoles) y 2-amino-N-metilbencenosulfonamida (1,86 g, 10 mmoles) en CHCl3 (30 ml). La mezcla de reacción se calienta a 61ºC durante 2 h. El disolvente se evapora y el residuo se lava con éter dando el producto del título.

Rf = 0,5 (n-hexano : acetato de etilo = 1:1). RMN 1H (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm): 2,67 (d, 3H), 4,6-4,7 (m, 2H), 7,41 25 (dd, 1H), 7,7 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 9,21 (s, 1H), 11,2 (s, 1H).

Ejemplo 2: 2-[5-Bromo-2-(2-4-dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-bencenosulfonamida

[0098]

30 [0099] A una disolución de 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-bencenosulfonamida (300 mg, 0,79 mmoles) se añade 2,4-dimetoxianilina (181,5 mg, 1,18 mmoles) en etanol (3 ml), ácido clorhídrico 1 N (0,03 ml) y se agita a condición de reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se

5 vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava sucesivamente con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a vacío. El residuo se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 5:1 a 1:1) proporcionando el compuesto del título. RMN 1H (CDCl3), 8 (ppm): 8,95 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,58 (ddd, 1H), 7,22-7,32 (m, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,56-4,48 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,64 (d, 3H). Rf (n-hexano : acetato de etilo =

10 1:1): 0,31.

Preparación de 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-bencenosulfonamida

[0100] Una disolución de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (684 mg, 3,0 mmoles) y 2-amino-N-metil

15 bencenosulfonamida (559 mg, 3,0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 ml) que contiene carbonato de potasio (830 mg, 6,0 mmoles) se agita a temperatura ambiente durante 23 horas. Se añade cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a vacío. El residuo se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de n-hexano - acetato de etilo) proporcionando el compuesto del título como un sólido ligeramente

20 amarillo.

RMN 1H (CDCl3), 8 (ppm): 2,67 (d, 3H), 4,79 (q, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,29 (ddd, 1H), 7,66 (ddd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,52 (s, 1H). Rf (n-hexano : acetato de etilo = 10:3): 0,33.

25 Ejemplo 3:

[0101] Las siguientes 2-[5-bromo-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-benceno-sulfonamidas se preparan a partir de 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-bencenosulfonamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2:

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN 1H (400 MHz), 8 (ppm)

3-1: 0,48 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 2,64 (d, 3H), 4,48-4,40 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,87 (s a, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,54 (ddd, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,32 (dd, 1H), 9,07 (s, 1H)

3-2: 0,58 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 2,25 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,63 (d, 3H), 4,53-4,45 (m, 1H), 6,61 (s a, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,18 (ddd, 1H), 7,43 (ddd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,41 (dd, 1H), 9,08 (s, 1H)

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN 1H (400 MHz), 8 (ppm)

3-3: 0,36 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 2,23 (s, 3H), 2,62 (d, 3H), 3,69 (s, 3H), 4,53-4,44 (m, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,69 (s a, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,44 (dd, 1H), 9,09 (s1, 1H)

3-4: 0,41 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 2,32 (s, 3H), 2,63 (d, 3H), 4,45-4,44 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,00 (s a, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 9,00 (s a, 1H)

3-5: 0,39 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 2,33 (s, 3H), 2,63 (d, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,46-4,44 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,48 (s a, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,92 (s a, 1H)

3-6: 0,27 (n-hexano : AcOEt = 3:1) CDCl3: 2,63 (d, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,45-4,40 (m, 1H), 6,90-6,86 (m, 2H), 7,00-6,96 (m, 1H), 7,237,17 (m, 3H), 7,45 (dd, 1H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,97 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,94 (s a, 1H)

3-7: 0,34 (n-hexano : AcOEt = 3:1) CDCl3: 2,30 (s, 3H), 2,63 (d, 3H), 4,44-4,43 (m, 1H), 6,68 (s a, 1H), 7,00-6,68 (m, 1H), 7,23-7,17 (m, 2H), 7,46-7,43 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,01 (s a, 1H)

3-8: 0,12 (n-hexano : AcOEt = 3:1) CDCl3: 2,62 (d, 3H), 2,81 (s, 3H), 4,07-3,98 (m, 1H), 4,52-4,45 (m, 1H), 6,37 (s a, 1H), 6,77-6,73 (m, 2H), 7,12 (dd, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,307,27 (m, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,19 (s a, 1H)

3-9: 0,28 (n-hexano : AcOEt = 3:1) CDCl3: 2,62 (d, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,49-4,43 (m, 1H), 6,99-6,90 (m, 3H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,317,24 (m, 3H), 7,63 (s a, 1H), 7,93-7,86 (m, 1H), 8,28-8,23 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,45 (s a, 1H), 8,89 (s a, 1H)

310: 0,23 (n-hexano : AcOEt = 3:1) CDCl3: 0,91 (t, 3H), 1,37 (dd, 2H), 1,64-1,55 (m, 2H), 2,64-2,60 (m, 2H), 4,45-4,40 (m, 1H), 6,69 (s a, 1H), 7,23-7,10 (m, 1H), 7,46-7,38 (m, 1H), 7,73 (d 1H), 7,92 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,38-8,46 (m, 1H), 9,09 (s a, 1H)

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN 1H (400 MHz), 8 (ppm)

311: 0,12 (n-hexano : AcOEt = 3:1) CDCl3: 2,63 (d, 3H), 4,15-4,10 (m, 1H), 6,58 (s a, 1H), 7,31-7,10 (m, 4H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,71(d 1H), 7,95 (d, 1H), 8,30-8,23 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,03 (s a, 1H)

312: 0,4 (n-hexano : AcOEt = 3:1) CDCl3: 2,09 (dd, 2H), 2,63 (d, 3H), 2,85 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 4,46-4,43 (m, 2H), 6,73 (s a, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,74 (d 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,02 (s a, 1H)

313: 0,33 (AcOEt) CDCl3: 2,63 (d, 3H), 4,63-4,64 (m, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,42-7,34 (m, 1H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,19-8,10 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 11,6-11,4 (m, 1H)

314: 0,28 (n-hexano : AcOEt = 3:1) CDCl3: 2,63 (d, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,47-4,41 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,95 (s, 1H)

315: 0,30 (n-hexano : AcOEt = 3:1) CDCl3: 2,63 (d, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,45-4,44 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,97 (dd, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,96 (s, 1H)

316: 0,22 (n-hexano : AcOEt = 3:1) CDCl3: 2,17 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,63 (d, 3H), 4,46-4,44 (m, 1H), 6,57 (s a, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 9,06 (s, 1H)

317: 0,46 (AcOEt) CDCl3: 2,22 (s, 3H), 2,63 (d, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,52-4,47 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,12 (s, 1H)

318: 0,35 (n-hexano : AcOEt = 3:1) CDCl3: 1,16 (d, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,62 (d, 3H), 2,77 (t, 1H), 4,49-4,48 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 9,02 (s, 1H)

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN 1H (400 MHz), 8 (ppm)

319: 0,23 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 2,63 (d, 3H), 3,13-3,10 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 3,89-3,86 (m, 4H), 4,97-4,93 (m, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,98 (s, 1H)

320: 0,36 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 2,22 (s, 3H), 2,64 (d, 3H), 3,00-3,2,97 (m, 4H), 3,76-3,74 (m, 4H), 4,54-4,50 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,09 (s, 1H)

321

322: 0,27 (AcOEt) CDCl3: 2,33 (s, 3H), 2,65 (d, 3H), 3,60-3,45 (m, 8H), 4,53-4,49 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,22-7,18 (m, 1H), 7,58-7,54 (m 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 9,13 (s, 1H)

323: 0,38 (AcOEt) CDCl3: 1,24-1,08 (m, 2H), 1,46-1,32 (m, 2H), 1,761,67 (m, 2H), 1,98-1,90 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,64 (d, 3H), 3,95-3,90 (m, 1H), 4,49-4,47 (m, 1H), 5,89-5,80 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,48-7,31 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,18 (s, 1H)

324: 0,11 (AcOEt) CDCl3: 2,35 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 3,07-2,73 (m, 2H), 3,86-3,31 (m, 6H), 6,85 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,24-7,19 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,66-7,59 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,27-8,21 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 9,11 (s, 1H)

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN 1H (400 MHz), 8 (ppm)

325: 0,5 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 2,52 (d, 3H), 2,62 (s, 3H), 4,36-4,32 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,00-6,91 (m, 2H), 7,00-6,97 (m, 2H), 7,38 (dd, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 9,04 (s, 1H)

326: 0,45 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 1,62-1,34 (m, 6H), 2,13 (s, 3H), 2,56 (d, 3H), 3,01-2,87 (m, 4H), 4,54-4,38 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,69-6,59 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 9,01 (s, 1H)

327: 0,45 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 2,32 (s, 3H), 2,58 (d, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,37-4,44 (m, 1H), 6,77-6,73 (m, 1H), 6,89-6,82 (m 1H), 6,97-6,91 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,25-7,24 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H)

328: 0,35 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 2,34 (s, 3H), 2,64 (d, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,57-4,50 (m, 1H), 6,76 (s a, 1H), 6,91-6,84 (m, 41H), 7,04 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,23 (s, 1H), 9,00 (s, 1H)

329: 0,45 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 1,50 (t, 3H), 2,62 (d, 3H), 4,17 (dd, 2H), 4,51-4,44 (m, 1H), 6,95-6,89 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,31-7,23 (m, 5H), 7,67 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,28-8,23 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,89 (s, 1H)

330: 0,45 (n-hexano : AcOEt = CDCl3: 1,49 (t, 3H), 2,63 (d, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,16 (dd, 2H), 4,55-4,48 (m, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,956,91 (m, 3H), 7,11 (dd, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,90-7,88 (m, 1H), 8,28-8,26 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,90 (s, 1H)

331: 0,29 (n-hexano : AcOEt = 1:1) RMN 1H : (CDCl3) 1,83-1,72 (4H, m), 2,63 (3H, d), 2,66-2,62 (2H, m), 2,80 (2H, t), 4,41-4,44 (1H, m), 6,64 (1H, s a), 6,92 (1H, d), 7,09 (1H, dd), 7,18 (1H, dd), 7,45 (1H, dd), 7,59 (1H, dd), 7,92 (1H, d), 8,20 (1H, s), 8,42 (1H, d), 9,08 (1H, s a).

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN 1H (400 MHz), 8 (ppm)

332: 0,3 (n-hexano : AcOEt = 1:1) DMSO-d6: 2,43 (s, 3H), 2,80-2,82 (m, 4H), 3,613,64 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 6,62 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,77 (dd, 2H), 8,14 (s a, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,38-8,30 (m, 1H), 9,14 (s a, 1H)

333: 0,61 (MeOH : CH2Cl2 = 1:1) DMSO-d6: 1,59-1,68 (m, 2H), 1,88-1,98 (m, 2H), 2,13-2,25 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,602,70 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,32-4,40 (m, 1H), 6,51 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,70-7,78 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,38-8,41 (m, 1H), 9,22 (s, 1H)

334: 0,17 (AcOEt) CDCl3: 2,11 (s, 3H), 2,68 (d, 3H), 2,76-2,83 (m, 2H), 2,89-2,97 (m, 2H), 3,47-3,55 (m, 2H), 3,583,66 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,70-4,78 (m, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,54-7,62 (m, 2H), 7,97 (dd, 1H), 8,02-8,03 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,99 (s a, 1H)

335: 0,22 (AcOEt solo) DMSO-d6: 2,40-2,48 (m, 7H), 2,63 (t, 2H), 3,503,58 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,91 (t, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,75-7,80 (m, 1H), 7,80 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,21 (s, 1H)

336: 0,4 (n-hexano : AcOEt = 1:1) DMSO-d6: 2,43 (s, 3H), 7,03-7,08 (m, 1H), 7,217,23 (m, 1H), 7,25-7,36 (m, 1H), 7,47-7,57 (m, 2H), 7,74-7,77 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,24 (s, 1H)

337: 0,4 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 2,64 (d, 3H), 4,53-4,54 (m, 1H), 6,88-6,93 (m, 1H), 7,14-7,28 (m, 3H), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,95-7,98 (m, 1H), 8,16-8,21 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,33-8,36 (m, 1H), 9,05 (s, 1H)

338: 0,42 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 2,64 (d, 3H), 4,46-4,47 (m, 1H), 6,63-6,68 (m, 1H), 7,30-7,32 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,64-7,68 (m, 1H), 7,97-7,99 (m, 1H), 8,20-8,39 (m, 3H), 9,03 (s, 1H)

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN 1H (400 MHz), 8 (ppm)

339: 562, 564 [M + 1]+ CDCl3: 2,37 (s, 3H), 2,58-2,64 (m, 7H), 3,15-3,18 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,60-4,65 (m, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,44-6,54 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,94-7,99 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,95 (s, 1H)

340: 572, 574 [M + 1]+ DMSO-d6: 1,79-1,88 (m, 2H), 1,98-2,02 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 3,02-3,08 (m, 3H), 3,28-3,39 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,74-7,77 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,41-8,44 (m, 1H), 9,21 (s a, 1H)

341: 565, 567 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,44 (d, 3H), 2,69-2,71 (m, 4H), 3,493,52 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,45 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,23 (ddd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,46-7,50 (m, 1H), 7,72-7,77 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,42-8,45 (m, 1H), 9,22 (s, 1H)

342: 595, 597 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,44 (s, 3H), 3,31 (s, 6H), 3,48-3,53 (m, 8H), 3,72 (s, 3H), 6,24 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 7,187,21 (m, 2H), 7,40-7,55 (m, 1H), 7,72-7,76 (m, 2H), 8,17-8,19 (m, 2H), 8,40-8,50 (m, 1H), 9,23 (s, 1H)

343: 590, 592 [M + 1]+ DMSO-d6: 1,64-1,71 (m, 2H), 1,75-1,82 (m, 2H), 2,21-2,28 (m, 1H), 2,43 (d, 3H), 2,62-2,67 (m, 2H), 3,68-3,74 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,45 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,75-6,81 (m, 1H), 7,20 (ddd, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,45-7,52 (m, 1H), 7,70-7,77 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,408,47 (m, 1H), 9,22 (s, 1H)

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN 1H (400 MHz), 8 (ppm)

344: 597, 599 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,44 (s, 3H), 3,12-3,17 (m, 4H), 3,683,85 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 6,55 (dd, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,46-7,53 (m, 1H), 7,73-7,78 (m, 2H), 8,19-8,22 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,38-8,45 (m, 1H), 9,20 (s a, 1H)

345: 600, 602 [M + 1]+ DMSO-d6: 1,85-1,95 (m, 2H), 2,19 (t, 2H), 2,252,35 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 3,52-3,64 (m, 4H), 4,19 (t, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,23 (ddd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,40-7,46 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,70-7,75 (m, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,22 (s, 1H), 9,23 (s, 1H)

346: 590, 592 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,05 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,08-3,17 (m, 4H), 3,55-3,63 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,45-7,52 (m, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,72-7,78 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,40-8,47 (m, 1H), 9,22 (s a, 1H)

347: 548, 550 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,43 (s, 3H), 2,82-2,87 (m, 4H), 2,993,15 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,43 (dd, 1H), 6,61 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,43-7,51 (m, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,388,45 (m, 1H), 9,12-9,28 (m, 1H)

348: EM 530, 532 CDCl3: 2,65 (d, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,40-4,48 (m, 1H), 6,85-6,88 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,25-7,31 (m, 1H), 7,56-7,65 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,39 (dd, 1H), 9,00 (s, 1H).

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN 1H (400 MHz), 8 (ppm)

349: Rf (AcOEt : MeOH = 9:1) 0,20 CDCl3: 2,18-2,50 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,65 (d, 3H), 3,10-3,75 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,50-4,61 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,59-7,67 (m, 2H), 7,93-7,97 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,37-8,43 (m, 2H), 9,02 (s, 1H).

350: Rf 0,4 (hexano/AcOEt=1/1) CDCl3: 2,63 (d, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,39-4,47 (m, 1H), 6,23 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,227,25 (m, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,96 (s, 1H)

351: EM 535, 537 CDCl3: 1,17 (t, 3H), 1,71-1,79 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,62 (d, 3H), 3,41 (q, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,79 (q, 2H), 4,41-4,48 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,10-6,18 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,35-7,42 (m, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,07 (s, 1H).

352: Rf CDCl3: 2,66 (d, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,41-4,47 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,26-7,35 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,27-8,32 (m, 2H), 8,38 (dd, 1H), 8,97 (s, 1H).

353: EM 491, 493 CDCl3: 2,26 (s, 3H), 2,62 (d, 3H), 2,68 (s, 6H), 4,72 (q, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,41 (dd, 1H), 9,11 (s, 1H).

354: EM 525, 527 CDCl3: 2,04 (s, 3H), 2,65 (d, 3H), 4,42-4,48 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,96-7,00 (m, 2H), 7,28-7,34 (m, 4H), 7,87-7,91 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,23-8,26 (m, 2H), 8,53 (d, 2H), 9,07 (s, 1H).

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN 1H (400 MHz), 8 (ppm)

355: Rf (hexano : AcOEt = 3:1) 0,19 CDCl3:1,34 (t, 3H), 1,44 (t, 3H), 2,63 (d, 3H), 3,81 (q, 2H), 4,06 (q, 2H), 4,46 (q, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,63-7,69 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,93 (s, 1H).

356: EM 570, 572 CDCl3: 2,63 (d, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,52 (q, 1H), 6,78-6,83 (m, 2H), 6,93 (d, 2H), 6390-7,02 (m, 1H), 7,11-7,15 (m, 1H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,87-7,92 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,20-8,30 (m, 1H), 8,38-8,41 (m, 1H), 8,92 (s, 1H).

357: Rf (hexano : AcOEt = 3:1) 0,16 CDCl3: 1,44 (t, 3H), 2,65 (d, 3H), 2,79-2,89 (m, 4H), 3,65-3,74 (m, 4H), 4,07 (q, 2H), 4,52 (q, 4H), 6,48 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,55-7,67 (m, 2H), 7,92-7,98 (m, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,95 (s, 1H).

358: Rf 0,17 (hexano/AcOEt=1/1) CDCl3: 1,46 (t, 3H), 2,63 (d, 3H), 3,08-3,13 (m, 4H), 3,83-3,90 (m, 4H), 4,09 (q, 2H), 4,46 (q, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 7,21-7,28 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,94 (s, 1H).

359: EM 538, 540 CDCl3: 2,63 (d, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,69-3,73 (m, 2H), 4,10-4,15 (m, 2H), 4,40 (q, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,93-7,97 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,95 (s, 1H).

360: Rf (AcOEt) 0,54 CDCl3: 2,63 (d, 3H), 3,67 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 4,38-4,49 (m, 3H), 6,46 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,60-7,69 (m, 2H), 7,92-7,99 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 9,00 (s, 1H).

361: Rf (hexano : AcOEt = 2:1) 0,46 CDCl3: 1,44 (t, 3H), 2,63 (d, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,07 (q, 2H), 4,47 (q, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,21-7,28 (m, 1H), 7,40-7,48 (m, 2H), 7,93-7,99 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,96 (s, 1H).

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN 1H (400 MHz), 8 (ppm)

362: Rf (hexano : AcOEt = 3:1) 0,31 CDCl3: 1,36 (d, 6H), 2,63 (d, 3H), 3,63 (s, 3H), 4,41-4,52 (m, 2H), 6,45 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,59-7,68 (m, 2H), 7,91-7,98 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,96 (s, 1H).

363: Rf (hexano : AcOEt = 3:1) 0,40 CDCl3: 1,07 (t, 3H), 1,84 (m, 2H), 6,63 (d, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,96 (t, 2H), 4,40-4,49 (m, 1H), 6,46 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,20-7,27 (m, 1H), 7,587,66 (m, 2H), 7,94-7,97 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,97 (s, 1H).

364: Rf (hexano : AcOEt = 3:1) 0,19 CDCl3: 2,62 (d, 3H), 6,68 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 4,41-4,48 (m, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,17-7,24 (m, 1H), 7,51-7,62 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,3*9-8,45 (m, 1H), 8,91 (s, 1H).

365: Rf (hexano : AcOEt = 1:1) 0,12 CDCl3: 2,66 (d, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,47-4,55 (m, 1H), 6,96-7,10 (m, 3H), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,47 (d, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,96 (s, 1H).

366: EM 541, 543 CDCl3: 2,65 (d, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,61-4,71 (m, 1H), 6,89-7,05 (m, 3H), 7,16 (dd, 1H), 7,15-7,23 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,51 (a, s, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,93 (s, 1H).

367: EM 541, 543 CDCl3: 2,65 (d, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,51 (q, 1H), 6,90-7,06 (m, 3H), 7,11-7,16 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,50-7,61 (m, 2H), 7,62-7,67 (m, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,79 (s a, 1H), 8,94 (s, 1H).

368: EM-CL 590 CDCl3: 1,45-1,59 (m, 2H), 1,70-1,78 (m, 1H), 1,821,90 (m, 1H), 2,38-2,50 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,62-2,77 (m, 2H), 3,56-3,70 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,46 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,82-6,88 (a, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,31-7,40 (m, 2H), 7,43-7,51 (m, 1H), 7,50-7,80 (m, 2H), 8,14-8,20 (a, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,39-8,48 (m, 1H), 9,16-9,26 (a, 1H)

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN 1H (400 MHz), 8 (ppm)

369: 0,34 (CH2Cl2 : MeOH = 9:1) CDCl3: 1,58-1,82 (a, 7H), 1,88-2,03 (a, 3H), 2,442,45 (m, 5H), 3,42-3,52 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,66 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,44 (a, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,79-7,81 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,35-8,37 (m, 1H), 9,17 (s, 1H)

370: EM: 607, 609 DMSO-d6: 1,84-1,92 (m, 2H), 2,34-2,41 (m, 4H), 2,41-2,45 (m, 3H), 2,44 (t, 2H), 3,58 (t, 4H), 3,75 (s, 3H), 4,02 (t, 2H), 6,48 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,727,78 (m, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,22 (s, 1H)

371: EM: 591, 593 DMSO-d6: 1,84-1,92 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,352,4 (m, 4H), 2,43 (t, 2H), 2,44 (d, 3H), 3,58 (t, 4H), 4,01 (t, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,3-7,39 (m, 1H, 7,71-7,77 (m, 2H), 8,2 (s, 1H), 8,35-8,44 (m, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,27 (s, 1H)

372: EM: 620, 622 DMSO-d6: 1,82-1,9 (m, 2H), 2,13-2,17 (m, 3H), 2,25-2,47 (m, 13H), 3,75 (s, 3H), 4,01 (t, 2H), 6,47 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,43-7,5 (m, 1H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,25 (s a, 1H), 8,37-8,44 (m, 1H), 9,22 (s, 1H)

373: EM: 607, 609 DMSO-d6: 1,78 (t, 2H), 2,32-2,36 (m, 4H9, 2,352,38 (m, 3H), 3,54-3,59 (m, 4H), 3,74 (t, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,38-6,42 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,86-6,95 (m, 1H), 7,33-7,43 (m, 2H), 7,63-7,68 (m, 1H), 7,85-8,15 (m, 3H), 8,64-8,8 (m, 1H).

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN 1H (400 MHz), 8 (ppm)

374: EM: 605, 607 DMSO-d6: 1,47-1,67 (m, 2H), 1,84-2,01 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,41-2,46 (m, 3H), 3,23-3,39 (m, 2H), 3,65-3,73 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,8-3,88 (m, 1H), 4,58-4,65 (m, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,27,26 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,42-7,51 (m, 1H), 7,77,8 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,26 (s a, 1H), 8,37-8,44 (m, 1H), 9,22 (s a, 1H)

375: EM: 605, 607 DMSO-d6: 1,38-1,6 (m, 2H), 1,74-1,9 (m, 2H), 2,0 (s, 3H), 2,42-2,47 (m, 3H), 3,12-3,3 (m, 2H), 3,553,65 (m, 1H), 3,7-3,8 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,274,34 (m, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,24-7,3 (m, 1H), 7,53-7,63 (m, 2H), 7,74-7,83 (m, 2H), 8,09 (s a, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 9,19 (s a, 1H)

376: EM: 577, 579 DMSO-d6: 1,51-1,61 (m, 2H), 1,79-1,87 (m, 2H), 2,03-2,11 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,42-2,47 (m, 3H), 2,52-2,6 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,02-4,09 (m, 1H), 6,6 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,24-7,3 (m, 1H), 7,527,6 (m, 2H), 7,74-7,82 (m, 2H), 8,08 (s a, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 9,2 (s a, 1H)

377: Rf : 0,4 (n-hexano : AcOEt = 7:3) DMSO-d6: 2,41-2,45 (m, 3H), 6,89-6,96 (m, 1H), 6,69 (s a, 1H), 7,24-7,33 (m, 2H), 7,51-7,57 (m, 1H), 7,63-7,7 (m, 1H), 7,73-7,78 (m, 1H), 7,79 (dd, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,21 (s a, 1H), 9,24 (s a, 1H)

378: EM: 563, 565 DMSO-d6: 1,33-1,43 (m, 2H), 1,79-1,86 (m, 2H), 2,43-2,46 (m, 3H), 2,46-2,53 (m, 2H), 2,87-2,94 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,07-4,14 (m, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,53-7,59 (m, 2H), 7,79 (dd, 1H), 8,03 (s a, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,7-9,5 (s a, 1H)

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN 1H (400 MHz), 8 (ppm)

379: EM: 563, 565 DMSO-d6: 1,41-1,51 (m, 2H), 1,88-1,95 (m, 2H), 2,41-2,45 (m, 3H), 2,54-2,63 (m, 2H), 2,92-3,0 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,35-4,43 (m, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,427,48 (m, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,228,25 (m, 1H), 8,37-8,42 (m, 1H), 8,9-9,5 (s a, 1H)

380: EM: 482, 484 DMSO-d6: 2,4-2,46 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,72 (ddd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,477,53 (m, 1H), 7,59-7,64 (m, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,29-8,37 (m, 2H), 8,8-9,6 (m, 1H)

381: EM: 482, 484 DMSO-d6: 2,41-2,49 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,80 (ddd, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,3-7,35 (m, 1H), 7,567,63 (m, 1H), 7,7-7,8 (m, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,35 (dd, 1H), 9,18 (s a, 1H)

382: EM: 563, 565 DMSO-d6: 1,73-1,82 (m, 1H), 2,23-2,34 (m, 4H), 2,34-2,42 (m, 3H), 2,42-2,46 (m, 3H), 2,59 (dd, 1H), 2,62-2,68 (m, 1H), 2,80 (dd, 1H), 3,75 (s, 1H), 4,85-4,91 (m, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,43-7,51 (m, 1H), 7,68-7,79 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,378,43 (m, 1H), 9,21 (s a, 1H).

383: EM 544, 546 2,36 (s, 3H), 2,65 (d, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,46-4,51 (m, 1H), 6,75-6,80 (m, 2H), 6,97-7,04 (m, 2H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,56-7,66 (m, 2H), 7,98 (dd, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,36-8,44 (m, 2H), 9,01 (s, 1H).

384: EM 562, 564 CDCl3: 2,32 (s, 3H), 2,39-2,47 (m, 4H), 2,64 (d, 3H), 2,89-2,97 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,54-4,52 (m, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,52-7,64 (m, 2H), 7,94-7,99 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,93 (s, 1H).

Ejemplo 4: 2-[5-Bromo-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino]-N-propil-bencenosulfonamidas [0102] Estos compuestos se preparan en analogía al Ejemplo 2 usando 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4

5 ilamino)-N-propil-bencenosulfonamida y la anilina correspondiente dando los compuestos nº 4-1 a 4-31 que tienen el sustituyente Rx como se enumera en el Ejemplo 3 para los compuestos nº 3-1 a 3-31. Preparación de 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-propil-bencenosulfonamida 10 [0103] A una disolución de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (90 μl, 0,70 mmoles) y 2-amino-N

propilbencenosulfonamida (100 mg, 0,47 mmoles) se añade hidruro de sodio (54,2 mg, 0,56 mmoles) en DMSO (1,0 ml) y la disolución resultante se agita a 80ºC durante 3,0 h. La mezcla se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo tres veces. La fase orgánica se lava con agua y luego salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a vacío. El residuo se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 5:1)

5 proporcionando el compuesto del título como un sólido ligeramente amarillo.

RMN 1H (8, ppm): 0,89 (t, 3H), 1,41 (q, 2H), 3,56 (t, 2H), 4,92 (s a, 2H), 6,71 (dd, 1H), 6,77 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 8,79 (s, 1H)

10 Rf (hexano : acetato de etilo = 1:1): 0,64.

Ejemplo 5: 2-[5-Trifluorometil-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino]-N-metilbencenosulfonamidas

[0104] Estos compuestos se preparan en analogía al Ejemplo 2 usando 2-(2-cloro-5-trifluorometilpirimidin-4

15 ilamino)-N-metil-bencenosulfonamida y la anilina correspondiente dando los compuestos nº 5-1 a 5-31 que tienen el sustituyente Rx como se enumera en el Ejemplo 3 para los compuestos nº 3-1 a 3-31.

Preparación de 2-(2-cloro-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-bencenosulfonamida

20 [0105] A una disolución de 2,4-dicloro-5-trifluorometil-pirimidina (386 mg, 1,79 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) se añaden sucesivamente 2-amino-N-metil-bencenosulfonamida (333 mg, 1,79 mmoles) y 1,8-diaza[5.4.0]biciclo-7-undeceno (280 μl, 1,88 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 h a temperatura ambiente se añade diclorometano (30 ml) a la mezcla y la disolución se lava con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro sódico saturado acuoso, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a vacío. El

25 sólido resultante se purifica por cromatografía ultrarrápida.

RMN 1H (CDCl3) 8: 3,73 (s, 3H), 6,67-6,69 (m, 1H), 6,72-6,73 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,78 (dd, 1H), 8,60 (s, 1H). Rf (hexano : acetato de etilo = 1:1): 0,28.

30 Ejemplo 6: 2-[5-Bromo-2-(2,3-[difluorometilendioxi]fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-bencenosulfonamida

[0106]

35 [0107] Este compuesto se obtiene como producto secundario formado por N-desmetilación de la reacción de 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-ilamino)-N-metil-bencenosulfonamida con 2,3-(difluorometilendioxi)anilina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. También puede prepararse haciendo reaccionar 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4ilamino)bencenosulfonamida con 2,3-(difluorometilendioxi)-anilina.

40 Rf (n-hexano : acetato de etilo = 1:1): 0,46.

RMN 1H : (CDCl3) 4,83 (s a, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,31-7,24 (m, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,88 (s, 1H).

45 [0108] Preparación de 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-ilamino)bencenosulfonamida: A una disolución de 5bromo-2,4-dicloropirimidina (300 mg, 1,32 mmoles) y 2-amino-bencenosulfonamida (340 mg, 1,97 mmoles) en 2propanol (3 ml) se añade ácido clorhídrico concentrado (0,06 ml) y la mezcla se agita a 90ºC durante 4,5 horas. La mezcla se vierte en hidrogenocarbonato de sodio acuoso y se extrae con acetato de etilo tres veces. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a vacío. El residuo se purifica por

50 cromatografía en columna (hexano : acetato de etilo = 2:1) proporcionando el compuesto del título.

Rf (hexano : acetato de etilo = 1:1): 0,55. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 : 4,78 (s a, 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,61 (ddd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 9,18 (s, 1H).

Ejemplo 7A: 2-[5-Cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-benzamida [0109]

[0110] A una suspensión de 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il-amino)-N-metil-benzamida (5,05 g, 17,0 mmoles) en

10 90 ml de 2-metoxietanol se añaden diclorhidrato de 2-metoxi-4-morfolinoanilina (4,56 g, 16,2 mmoles) y 17,0 ml de disolución etanólica 1 N de cloruro de hidrógeno (17,0 mmoles). Después de agitarse la mezcla de reacción a 110ºC durante 4 horas y enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla se neutraliza con disolución acuosa de NaOH 1 N y se extrae con EtOAc (100 ml x 3). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra a presión reducida. El sólido negro resultante se lava con EtOH (90 ml), luego se purifica con cromatografía en

15 columna de gel de sílice (CH2Cl2 a CH2Cl2 : AcOEt = 1:2) dando 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)pirimidin-4-ilamino]-N-metil-benzamida como un sólido amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 2,80 (d, 3H, J = 4,52 Hz), 3,10-3,20 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,70-3,80 (m, 4H), 6,49 (dd, 1H, J = 8,56, 2,52 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 2,52 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 8,04, 8,04 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 8,04, 1,48 Hz), 8,10 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 8,04 Hz) 8,68-8,75 (m, 1H), 11,59 (s, 1H). EM m/z 469, 471 (M + 1)+.

20 [0111] La siguientes 2-[5-cloro-2-(fenilamino sustituido)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-benzamidas se prepara a partir de 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benzamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A.

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)

7-1: EM: m/z 550, 552 (M + 1) DMSO-d6: 1,44-1,33 (m, 2H), 1,64-1,45 (m, 6H), 1,73-1,89 (m, 2H), 2,34-2,44 (m, 1H), 2,43-2,55 (m, 4H), 2,65 (t, 2H), 2,80 (d, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,72-3,75 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 11,58 (s, 1H)

7-2: 0,3 (MeOH : AcOEt = 5:95) CDCl3: 1,70-1,97 (m, 4H), 2,62-2,79 (m, 1H), 3,04 (d, 3H), 3,02-3,18 (m, 2H), 3,23-3,33 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 5,39-5,47 (m, 1H), 6,15-6,24 (m, 1H), 6,55-6,62 (m, 2H), 6,74-6,82 (m, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,23-7,32 (m, 1H), 7,46-7,52 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,68 (d, 1H) 11,0 (s a, 1H)

7-3: EM (ESI) m/z 482, 484 (M + 1)+ DMSO-d6: 2,24 (s, 3H), 2,45-2,55 (m, 4H), 2,80 (d, 3H, J = 4,52 Hz), 3,12-3,17 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H, J = 8,56, 2,52 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 2,52 Hz), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,27-7,35 (m, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,69-7,72 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,55-8,65 (m, 1H), 8,67-8,75 (m, 1H), 11,59 (s, 1H)

7-4: 0,46 (MeOH : CH2Cl2 = 1:4) DMSO-d6: 2,48-2,55 (m, 4H), 2,71 (t, 2H), 2,80 (d, 3H), 3,58-3,61 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 4,11 (t, 2H), 6,52 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,54-8,60 (m, 1H), 8,608,75 (m, 1H), 11,6 (s, 1H)

7-5: m/z 497, 499 (M + 1)+ DMSO-d6: 1,60-1,70 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 2H), 2,13-2,25 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,60-2,67 (m, 2H), 2,80 (d, 3H, J = 4,52 Hz), 3,75 (s, 3H), 4,30-4,40 (m, 1H), 6,54 (dd, 1H, J = 8,56, 2,0 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,68-7,73 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,18 (s, 1H) 8,52-8,59 (m, 1H), 8,68-8,75 (m, 1H), 11,57 (s, 1H)

7-6: 0,25 (n-hexano : AcOEt = 1:2) CDCl3 : 2,95 (m, 4H), 3,03 (d, 3H), 3,75 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,21-6,19 (a, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,09-7,05 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 11,07 (s, 1H)

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)

7-7: EM m/z 510, 512 (M + 1) DMSO-d6: 2,06 (s, 3H), 2,80 (d, 3H), 3,11 (t, 2H), 3,16 (t, 2H), 3,60 (dd, 4H), 3,77 (s, 3H), 6,51 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,59-8,61 (m, 1H), 8,70-8,71 (m, 1H), 11,59 (s, 1H)

7-8: 0,48 (MeOH : AcOEt = 5:95) CDCl3: 1,46 (d, 1H), 1,68-1,82 (m, 2H), 2,022,09 (m, 2H), 2,83-2,96 (m, 2H), 3,03 (d, 3H), 3,44-3,53 (m, 2H), 3,82-3,92 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,15-6,23 (m, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,56 (s a, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,48 (d, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,08-8,10 (m, 1H), 8,69 (d, 1H), 11,0 (s a, 1H)

7-9: 0,4 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 1,22 (t, 3H), 1,73-1,85 (m, 2H), 2,002,09 (m, 2H), 2,81-2,90 (m, 2H), 3,03 (d, 3H), 3,41-3,56 (m, 3H), 3,56 (dd, 2H), 3,58-3,62 (m, 2H), 3,64-3,68 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,15-6,24 (m, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,24-7,30 (m, 1H), 7,45-7,52 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,06-8,08 (m, 1H), 8,69 (d, 1H), 11,0 (s a, 1H)

7-10: 0,4 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 1,73-1,85 (m, 2H), 2,01-2,10 (m, 2H), 2,82-2,90 (m, 2H), 3,03 (d, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,45-3,51 (m, 2H), 3,56-3,58 (m, 2H), 3,653,68 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,14-6,22 (m, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,237,30 (m, 1H), 7,44-7,52 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,06-8,08 (m, 1H), 8,69 (d, 1H), 11,0 (s a, 1H)

7-11: 0,54 (MeOH : CH2Cl2 = 1:4) DMSO-d6: 1,78-1,89 (m, 1H), 2,13-2,22 (m, 1H), 2,22 (s, 6H), 2,77-2,87 (m, 1H), 2,79 (d, 3H), 3,04-3,10 (m, 1H), 3,23-3,50 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,11 (dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,21-7,32 (m, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,57-8,66 (m, 1H), 8,66-8,73 (m, 1H), 11,6 (s, 1H)

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)

7-12: 0,27 (MeOH : CH2Cl2 = 1:1) DMSO-d6: 1,77-1,87 (m, 1H), 2,09-2,18 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,79 (d, 1H), 3,02-3,07 (m, 1H), 3,23-3,50 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 6,09 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 7,04 (dd, H), 7,22-7,32 (m, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,57-8,67 (m, 1H), 8,67-8,73 (m, 1H), 11,6 (s, 1H)

7-13: 0,23 (MeOH : AcOEt = 5:95) CDCl3: 1,62-1,74 (m, 3H), 1,76-1,85 (m, 2H), 2,00-2,09 (m, 2H), 2,20-2,31 (m, 1H), 2,642,69 (m, 2H), 2,79 (d, 3H), 3,56-4,04 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 6,49 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,78 (s a, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,28-7,38 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,09-8,11 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 11,6 (s a, 1H)

7-14: 0,30 (MeOH : CH2Cl2 = 4:1) DMSO-d6: 1,61-1,46 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,41-2,23 (m, 5H, 2,60-2,45 (m, 4H), 2,67 (t, 2H), 2,79 (d, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,71-3,75 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,10-7,03 (m, 1H), 7,34-7,27 (m, 1H), 7,437,35 (m, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,11 (s a, 1H), 8,65-8,56 (m, 1H), 8,75-8,67 (m, 1H), 11,6 (s, 1H)

7-15: EM (ESI) m/z 524, 526 (M + 1)+ DMSO-d6: 2,19-2,37 (m, 4H), 2,65-2,85 (m, 3H), 2,80 (d, 3H, J = 4,5 Hz), 3,15-3,21 (m, 1H), 3,48-3,59 (m, 2H), 3,61-3,67 (m, 1H), 3,72-3,81 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H, J = 8,6, 2,5 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,047,10 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,69-7,74 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,55-8,63 (m, 1H), 8,68-8,73 (m, 1H), 11,60 (s, 1H)

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)

7-16: EM (ESI) m/z 524, 526 (M + 1)+ DMSO-d6: 2,19-2,37 (m, 4H), 2,65-2,85 (m, 3H), 2,80 (d, 3H, J = 4,5 Hz), 3,15-3,21 (m, 1H), 3,48-3,59 (m, 2H), 3,61-3,67 (m, 1H), 3,72-3,81 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H, J = 8,6, 2,5 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,047,10 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,69-7,74 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,55-8,63 (m, 1H), 8,68-8,73 (m, 1H), 11,60 (s, 1H)

7-17: EM 510 DMSO-d6: 0,98 (t, 3H), 1,81-1,71 (m, 3H), 1,95-1,84 (m, 3H), 2,68-2,63 (m, 1H), 2,80 (d, 3H), 3,12-3,08 (m, 4H), 3,28 (d, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,50 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,86 (s a, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,46-7,19 (m, 3H), 7,71 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,15-8,10 (m, 1H), 8,66-8,58 (m, 1H), 8,77-8,70 (m, 1H), 11,6 (s, 1H)

7-18: EM 510 DMSO-d6: 0,98 (t, 3H), 1,81-1,71 (m, 3H), 1,95-1,84 (m, 3H), 2,68-2,63 (m, 1H), 2,80 (d, 3H), 3,12-3,08 (m, 4H), 3,28 (d, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,50 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,86 (s a, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,46-7,19 (m, 3H), 7,71 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,15-8,10 (m, 1H), 8,66-8,58 (m, 1H), 8,77-8,70 (m, 1H), 11,6 (s, 1H)

7-19: 0,16 (CH2Cl2 : MeOH = 9:1) 1,40-1,53 (m, 2H), 1,72-1,80 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,19-2,44 (m, 5H), 2,80 (d, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,65 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,07-7,10 (m, 1H), 7,36-7,40 (m, 1H), 7,457,49 (m, 1H), 7,73 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,72-8,77 (m, 1H), 11,68 (s, 1H)

7-20: EM: 511 1,25-1,37 (m, 2H), 1,62-1,79 (m, 3H), 1,81-1,9 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,75-2,85 (m, 5H), 3,76 (s, 3H), 3,8-3,88 (m, 2H), 6,45-6,55 (m, 1H), 6,6-6,67 (m, 1H), 7,02-7,12 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,67-7,78 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,19 (s a, 1H) 8,5-8,62 (m, 1H), 8,66-8,8 (m, 1H), 11,6 (s, 1H)

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)

7-21: EM: 526 2,17 (s, 3H), 2,29-2,39 (m, 3H), 2,45-2,56 (m, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,09 (t, 2H), 6,52 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,5-8,6 (m, 1H), 8,67-8,75 (m, 1H), 11,6 (s, 1H)

7-22: EM: 482 2,24 (s, 3H), 2,42-2,5 (m, 4H), 2,8 (d, 3H), 2,94-3,0 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 6,65 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,07-7,14 (m, 1H), 7,34-7,4 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,61 (dd, 1H), 8,7-8,77 (m, 1H), 11,7 (s, 1H)

7-23: EM: 482 1,67-1,76 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,25-2,31 (m, 3H), 2,8 (d, 3H), 2,85-2,91 (m, 1H), 3,043,12 (m, 1H), 3,14-3,3 (m, 3H), 3,7 (s, 3H), 6,26 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,01-7,04 (m, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,7-8,78 (m, 1H), 11,6 (s, 1H)

7-24: EM: 550 1,35-1,57 (m, 8H), 1,7-1,78 (m, 2H), 2,81 (d, 3H), 3,46-3,52 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,65 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,34-7,42 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,62 (dd, 1H), 8,71-8,78 (m, 1H), 11,7 (s, 1H)

7-25: 536 [M + 1]+ DMSO-d6: 1,48-1,58 (m, 2H), 1,65-1,72 (m, 4H), 1,90-1,97 (m, 2H), 2,07-2,14 (m, 1H), 2,49-2,55 (m, 4H), 2,70-2,77 (m, 2H), 2,79 (d, 3H), 3,60-3,65 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,03-7,09 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,55-8,65 (m, 1H), 8,69-8,73 (m, 1H), 11,59 (s, 1H)

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)

7-26: 468 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,80 (d, 3H), 2,84-2,89 (m, 4H), 3,04-3,08 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,62 (dd, 1H), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,69 -7,73 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,55-8,63 (m, 1H), 8,68-8,73 (m, 1H), 11,59 (s, 1H) (un NH alifático está escondido)

7-27: 393 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,80 (d, 3H), 6,64-6,67 (m, 1H), 7,01-7,08 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,69-7,73 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,65-8,73 (m, 2H), 9,15 (s, 1H), 11,06 (s, 1H), 11,63 (s, 1H)

7-28: 407 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,81 (d, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,67 (d, 1H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,70-7,73 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,70-8,75 (m, 1H), 9,17 (s, 1H), 11,64 (s, 1H)

7-29: 492 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,80 (d, 3H), 2,91-2,99 (m, 4H), 3,65-3,81 (m, 2H), 3,82-3,95 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 6,58 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,05-7,09 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,63-8,67 (m, 1H), 8,6,8-8,72 (m, 1H), 9,06 (s, 1H), 11,64 (s, 1H)

7-30: EM m/z 510 DMSO-d6: 2,02 (s, 3H), 2,80 (d, 3H), 2,82-2,92 (m, 2H), 2,92-3,01 (m, 2H), 3,44-3,53 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,35-7,40 (m, 1H), 7,50 (s a, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,69-8,76 (m, 1H), 11,66 (s, 1H).

[0112] Las siguientes 2-[5-bromo-2-(fenilamino sustituido)-pirimidin-4-ilamino]-N-etil-benzamidas se preparan a partir de 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-etil-benzamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN

8-1: 0,27 (n-hexano : AcOEt = 1:2) DMSO-d6: 2,80 (d, 3H), 2,88 (t, 4H), 3,65 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 6,64 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,11-7,08 (m, 1H), 7,387,34 (m, 1H), 7,47-7,46 (m, 1H), 7,70 (dd, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,51-8,49 (m, 1H), 8,72-8,71 (m, 1H), 11,41 (s, 1H)

8-2: m/z 513, 515 (M + 1) DMSO-d6: 2,79 (d, 3H, J = 4,04 Hz), 3,10-3,20 (m, 4H), 3,77 (s, 3H); 3,70-3,80 (m, 4H), 6,45-6,55 (m, 1H), 6,636,69 (m, 1H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,407,45 (m, 1H), 7,65-7,70 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,50-8,56 (m, 1H) 8,65-8,72 (m, 1H), 11,40 (s, 1H)

8-3: 0,48 (n-hexano : AcOEt = 4:1) DMSO-d6: 2,80 (d, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,11 (t, 2H), 6,82 (ddd, 1H), 7,03 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,70-8,77 (m, 1H), 11,3 (s, 1H).

8-4: EM 446,448 2,79 (d, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,75 (ddd, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,3-7,36 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,69 (dd, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,66-8,73 (m, 1H), 11,4 (s a, 1H).

[0113] Las siguientes 2-[5-cloro-2-(fenilamino sustituido)-pirimidin-4-ilamino]-N-etil-benzamidas se preparan a partir de 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-N-etil-benzamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento 5 del Ejemplo 7A

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)

9-1: 0,35 (n-hexano : AcOEt = 1:2) CDCl3: 1,27 (t, 3H), 3,10-3,15 (m, 4H), 3,47-3,58 (m, 2H), 3,85-3,93 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 6,08-6,17 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,05-7,11 (m, 1H), 7,42-7,53 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 10,94 (s a, 1H).

9-2: EM (ESI) m/z 497, 499 (M + 1)+ CDCl3: 1,26 (t, 3H, J = 7,56 Hz), 2,37 (s, 3H), 2,572,62 (m, 4H), 3,15-3,20 (m, 4H), 3,49 (dq, 2H, J = 7,56, 1,52 Hz), 3,87 (s, 3H), 6,11-6,16 (m, 1H), 6,49 (dd, 1H, J = 8,56, 2,52 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 2,52 Hz), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,41-7,50 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 8,658,69 (m, 1H), 10,93 (s, 1H)

9-3: m/z 564, 566 (M + 1)+ DMSO-d6: 1,26 (t, 3H, J = 7,56 Hz), 1,40-1,50 (m, 2H), 1,56-1,64 (m, 4H), 1,67-1,82 (m, 2H), 1,88-1,97 (m, 2H), 2,33-2,44 (m, 1H), 2,52-2,57 (m, 4H), 2,632,73 (m, 2H), 3,51 (dq, 2H, J = 7,56, 1,52 Hz), 3,623,69 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,10-6,15 (m, 1H), 6,49 (dd, 1H, J = 8,56, 2,52 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 2,52 Hz), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,43-7,50 (m, 2H) 8,05-8,11 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,65-8,69 (m, 1H), 10,91 (s, 1H)

9-4: 0,39 (MeOH : CH2Cl2 = 1:4) DMSO-d6: 1,19 (t, 3H), 1,52-1,68 (m, 2H), 1,71-1,79 (m, 4H), 1,92-2,05 (m, 2H), 2,12-2,23 (m, 1H), 2,762,85 (m, 2H), 3,65-3,73 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,54 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,15-8,18 (m, 1H), 8,608,68 (m, 1H), 8,74-8,83 (m, 1H).

9-5: Rf (hexano : AcOEt = 1:2): 0,30 CDCl3: 1,27 (t, 3H), 3,08-3,14 (m, 4H), 3,52 (q, 2H), 3,71-3,90 (m, 7H), 6,05-6,18 (m, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,53 (dd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,41-7,53 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 10,94 (s, 1H).

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)

9-6: Rf (AcOEt : MeOH = 4:1) 0,050 DMSO: 1,11 (t, 3H), 1,60-1,69 (m, 1H), 1,88-1,96 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,55-2,68 (m, 2H), 3,30-3,45 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,33-4,43 (m, 1H), 6,54 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,54 (d a, 1H), 8,75 (dd, 1H), 11,49 (s, 1H).

9-7: 0,44 (CH2Cl2 : MeOH = 8:2) CDCl3: 1,34 (t, 3H), 1,62-1,68 (m, 2H), 1,93-2,18 (m, 8H), 2,37-2,40 (a, 2H), 2,74-2,86 (a, 3H), 3,203,23 (m, 2H), 3,34 (a, 2H), 3,53 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,13-8,17 (m, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,42-8,53 (a, 1H), 10,91 (s, 1H), 11,59-11,75 (a, 1H)

[0114] Las siguientes 2-[5-cloro-2-(fenilamino sustituido)-pirimidin-4-ilamino]-6,N-dimetilbenzamidas se preparan a partir de 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-6,N-dimetil-benzamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A

5 [0115] Las siguientes 2-[5-cloro-2-(fenilamino sustituido)-pirimidin-4-ilamino]-5-fluoro-N-metil-benzamidas se preparan a partir de 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-5-fluoro-N-metil-benzamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A

Ej. nº: Rx Identificación

10-1: RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8): 1,58-1,68 (m, 2H), 1,87-1,96 (m, 2H), 2,13-2,22 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,57-2,65 (m, 2H), 2,76 (d, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,29-4,37 (m, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,37-8,43 (m, 1H), 8,49 (s, 1H). Rf: 0,39 (MeOH : CH2Cl2 = 1:4).

10-2: RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8): 1,35-1,42 (m, 2H), 1,45-1,60 (m, 6H), 1,75-1,85 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,30-2,35 (m, 1H), 2,43-2,50 (m, 4H), 2,57-2,66 (m, 2H), 2,76 (d, 3H, J = 5,0 Hz), 3,65-3,74 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,40 (dd, 1H, J = 9,0, 2,0 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,91-7,94 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,36-8,42 (m, 1H) 8,47 (s, 1H). EM (ESI) m/z 564, 566 (M + 1)+

Ej. nº: Rx Identificación

10-3: DMSO-d6: 2,29 (s, 3H), 2,77 (d, 3H), 3,07-3,11 (m, 4H), 3,73-3,76 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 6,41 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,37-8,42 (m, 1H), 8,49 (s, 1H). EM m/z 483 [M + 1]+

5 12-1 Preparación de 7-(5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-2-metil-2,3-dihidro-isoindol1-ona

Ej. nº: Rx Identificación

111: RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8): 2,79 (d, 3H), 3,10-3,15 (m, 4H), 3,74-3,78 (m, 7H), 6,50 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,55-8,65 (m, 1H), 8,75-8,82 (m, 1H), 11,39 (s, 1H). EM (ESI): m/z 487, 489 (M + 1).

112: RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8): 1,68-1,33 (m, 8H), 1,93-1,73 (m, 2H), 2,35-2,60 (m, 1H), 2,62-2,74 (m, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,74 (d, 3H), 3,25-3,38 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,83-3,71 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,65-8,55 (m, 1H), 8,78 (d, 1H), 11,39 (s, 1H) EM (ESI): m/z 568, 570 (M + 1)

113: DMSO-d6: 2,80 (d, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,64 (d, 1H), 7,05-7,20 (m, 3H), 7,23 (d, 1H), 7,42-7,49 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,62-8,69 (m, 1H), 8,75-8,82 (m, 1H), 9,17 (s, 1H), 11,43 (s, 1H). EM m/z 425 [M + 1]+

Ej. nº: Rx Identificación

114: DMSO-d6: 2,06 (s, 3H), 2,79 (d, 3H), 3,10-3,14 (m, 2H), 3,15-3,19 (m, 2H), 3,553,62 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 6,52 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 7,15-7,23 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,56-8,65 (m, 1H), 8,75-8,81 (m, 1H), 11,39 (s, 1H). EM m/z 528 [M + 1]+

5 Procedimiento de síntesis para 7-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

[0116] N-Metil-7-nitro-2,3-dihidroisoindol-1-ona. A temperatura ambiente, una disolución de 2-bromometil-6nitrobenzoato de metilo (1,26 g, 4,63 mmoles) en THF (13 ml) se trata con solución 2 M de metilamina en THF (14 ml), se agita durante 5 h, se diluye con EtOAc (100 ml), se lava con disolución acuosa sat. de NaHCO3 (15 ml) y

10 salmuera (15 ml), se seca (MgSO4) y se evapora. Una cromatografía ultrarrápida (30 g de gel de sílice; CH2Cl2/EtOAc 1:1) da N-metil-7-nitro-2,3-dihidroisoindol-1-ona (0,561 g, 2,92 mmoles) al 63%. Sólido amarillo. Rf (CH2Cl2/EtOAc 1:1) 0,46. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 3,21 (s), 4,44 (s), 7,63 - 7,69 (m, 2 H), 7,70 - 7,75 (m, 1H).

[0117] 7-Amino-N-metil-2,3-dihidroisoindol-1-ona. A temperatura ambiente, una disolución de N-metil-7

15 nitro-2,3-dihidroisoindol-1-ona (561,0 mg, 2,92 mmoles) en EtOAc (8,4 ml) se trata con SnCl2°2H2O (2,68 g), se agita a 80ºC a reflujo durante 5 h y se trata con 30 ml de NaOH 5 N a 0ºC. Después de separarse ambas fases, la fase acuosa se extrae con EtOAc (2 x 8 ml), los extractos combinados se lavan con salmuera (5 ml), se secan (MgSO4) y se evaporan dando 7-amino-N-metil-2,3-dihidroisoindol-1-ona (455,9 g, 2,81 mmoles) en 96%. Sólido amarillo. Rf (CH2Cl2/EtOAc 1:1) 0,53. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 3,12 (s), 4,28 (s), 5,20 (s a), 6,56 (d, J = 8,0), 6,68 (d, J = 8,0),

20 7,21 (dd, J = 8,0, 8,0).

[0118] 7-(4-Amino-2,5-dicloropirimidin-4-il)amino-N-metil-2,3-dihidroisoindol-1-ona. A 0ºC, una disolución de 7-amino-N-metil-2,3-dihidroisoindol-1-ona (232,6 mg, 1,43 mmoles) en DMF (2,0 ml) se trata con 60% de NaH (89,8 mg), se agita a la misma temperatura durante 1,5 h, se trata con una disolución de 2,4,5-tricloropirimidina (0,557 g) 25 en DMF (3,5 ml), se agita durante 1 h y se calienta hasta temperatura ambiente. Después de agitarse adicionalmente durante 13 h, la mezcla se trata con NH4Cl acuoso sat. (6 ml) y los precipitados marrones resultantes se recogen por filtración, seguido de lavado con H2O, hexano y CH3CN dando 7-(4-amino-2,5-dicloropirimidin-4il)amino-N-metil-2,3-dihidroisoindol-1-ona (130,2 g, 0,416 mmoles) al 26%. Sólido marrón. Rf (CH2Cl2/EtOAc 1:1) 0,50. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,22 (s), 4,43 (s), 7,15 (d, J = 8,0), 7,59 (dd, J = 8,0, 8,0), 8,24 (s), 8,71 (d, J = 8,0),

30 11,05 (s a).

[0119] Las siguientes 7-(5-cloro-2-(fenilamino sustituido)-pirimidin-4-ilamino]-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1

onas se preparan a partir de 7-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A.

7-[5-Cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

[0120]

10 [0121] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8): 3,07 (s, 3H), 3,13-3,17 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,34-3,78 (m, 4H), 4,46 (s, 2H), 6,54 (dd, 1H, J = 8,6, 2,5 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,25-7,34 (m, 1H) 7,36 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,13 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,37-8,50 (m, 1H) 10,57 (s, 1H). EM (ESI) m/z 481. 483 (M + 1)+ [0122] Las siguientes 7-(5-cloro-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino)-2-metil-2,3- dihidro-isoindol-1-onas se preparan a partir de 7-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona y la anilina

15 correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2:

Ej. nº: Rx Masa (m/z) RMN (400 MHz), 8 (ppm)

12-2: 494 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,24 (s, 3H), 2,45-2,50 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,15-3,19 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 6,52 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25-7,36 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,35-8,45 (m, 1H), 10,57 (s, 1H)

12-3: 495 [M + 1]+ DMSO-d6: 1,48-1,57 (m, 2H), 1,83-1,88 (m, 2H), 2,832,90 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,51-3,60 (m, 2H), 3,61-3,70 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 4,69 (d, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,35-8,45 (m, 1H), 10,57 (s, 1H)

12-4: 577 [M + 1]+ DMSO-d6:1,48-1,59 (m, 2H), 1,83-1,88 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,25-2,39 (m, 4H), 2,42-2,60 (m, 5H), 2,66-2,73 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,73-3,77 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 6,52 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,25-7,34 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,35-8,45 (m, 1H), 10,57 (s, 1H)

12-5: 562 [M + 1]+ DMSO-d6: 1,35-1,65 (m, 8H), 1,73-1,85 (m, 2H), 2,402,59 (m, 7H), 3,08 (s, 3H), 3,52-3,61 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,34-7,39 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,458,53 (m, 1H), 10,64 (s, 1H)

12-6: EM m/z 536 DMSO-d6: 2,19-2,42 (m, 4H), 2,65-2,89 (m, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,11-3,30 (m, 1H), 3,48-3,61 (m, 2H), 3,62-3,71 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,75-3,83 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,486,52 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,26-7,37 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,42 (s a, 1H), 10,57 (s, 1H).

[0123] Las siguientes 7-(5-cloro-2-( fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino)-2-etil-2,3-dihidroisoindol-1-onas se preparan a partir de 7-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-2-etil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona y la anilina correspondiente 5 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2:

Ej. nº: Rx Masa (m/z) RMN (400 MHz), 8 (ppm)

13-1: 508 [M + 1]+ DMSO-d6: 1,19 (t, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,47-2,51 (m, 4H), 3,15-3,21 (m, 4H), 3,54 (q, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 6,54 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,26-7,36 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,37-8,48 (m, 1H), 10,58 (s, 1H)

5 Ejemplo 7B: 2-[5-Cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-N-ilaminol-N-metil-benzamida (síntesis alternativa a los Ejemplos 7A)

[0124] A una suspensión de ácido 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]benzoico (5,5 g, 12,1 mmoles) en 100 ml de THF se añaden Et3N (2,06 ml, 14,8 mmoles) y cloroformiato de isobutilo

10 (1,7 ml, 12,8 mmoles) a -5ºC. Después de agitar a la misma temperatura durante 30 min, la mezcla de reacción se agita adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se añade H2O a la mezcla de reacción. El precipitado resultante se recoge por filtración, se lava con H2O y se seca a presión reducida dando un producto intermedio (4,80 g) (10,96 mmoles, 91%) como un sólido amarillo.

15 RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8): 3,10-3,20 (m, 4H), 3,70-3,80 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 6,53 (dd, 1H, J = 9,08, 2,0 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,49-7,54 (m, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,85-7,95 (m, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 9,08 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 12,60 (s, 1H).

[0125] A una disolución 1 M de metilamina en THF (560 μl, 0,56 mmoles) se añaden 82 mg del producto

20 intermedio obtenido (0,187 mmoles) seguido de disolución 1 M de NaHMDS en THF (560 μl, 0,56 mmoles) gota a gota. Después agitarse la mezcla de reacción durante 10 minutos se añaden 5 ml de H2O y la extracción se realiza con AcOEt. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se concentra a presión reducida y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : AcOEt = 1:1 a AcOEt) dando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. Los datos se facilitan en el Ejemplo 7A.

25 [0126] Repitiendo los procedimientos descritos anteriormente usando materiales de partida y condiciones apropiadas se obtienen los siguientes compuestos como se identifican a continuación.

Ej. nº: Ry Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)

14-1: 0,10 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 3,02-3,19 (m, 10H), 3,83-3,91 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 6,45 (dd, 1H), 6,52 (d. 1H), 7,09-7,14 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,38-7,45 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,97 (s, 1H).

14-2: 0,36 (n-hexano : AcOEt = 1:2) CDCl3: 1,27 (d, 6H), 3,09,3,16 (m, 4H), 3,81-3,92 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 4,26-4,37 (m, 1H), 5,93-5,98 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,05-7,11 (m, 1H), 7,42-7,49 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 10,88 (s a, 1H).

14-3: 505 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,79 (d, 3H), 3,09-3,14 (m, 4H), 3,743,77 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 6,49 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,65-8,79 (m, 2H), 11,39 (s, 1H)

14-4: 466 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,70-2,75 (m, 2H), 3,04-3,09 (m, 2H), 3,12-3,18 (m, 4H), 3,74-3,80 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 6,54 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,37-7,44 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,35-8,50 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 10,59 (s, 1H)

14-5: Rf (hexano : AcOEt = 1:2): 0,31 DMSO: 1,18 (t, 3H), 3,11-3,21 (4, 4H), 3,30-3,60 (m, 2H), 3,71-3,85 (m, 7H), 6,50-6,58 (m, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,17-7,26 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,57-8,68 (m, 1H), 8,808,87 (m, 1H), 11,36 (s, 1H).

14-6: Rf (hexano : AcOEt = 1:1): 0,051 DMSO: 1,71-1,92 (m, 2H), 1,92-2,06 (m, 2H), 3,083,14 (m, 4H), 3,48-3,57 (m, 2H), 3,63-3,75 (m, 2H), 3,84-3,90 (m, 7H), 6,47 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,09 (ddd, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,38-7,44 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,45 (dd, 1H), 9,60 (s, 1H).

14-7: (d, RMN 1H (400 MHz, 8 ppm, CDCl3): 3,04-3,10 (m, 4H), 3,10-3,16 (m, 4H), 3,63-3,68 (m, 4H), 3,85-3,90 (m, 7H), 6,46 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,33 (s a, 1H), 7,56-7,62 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,57-8,61 (m, 1H), 9,30 (s, 1H).

[0127] Las siguientes 2-(5-cloro-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-5-pirrolidin-1-il-benzamidas se preparan a partir de 2-(5-cloro-2-metil-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-5-pirrolidin-1-il-benzamida y la anilina 5 correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2:

Ej. nº: Rx Masa (m/z) RMN (400 MHz), 8 (ppm)

151: 551 [M + 1]+ DMSO-d6: 1,94-1,99 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,43-2,48 (m, 4H), 2,78 (d, 3H), 3,11-3,17 (m, 4H), 3,22-3,29 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,46 (dd, 1H), 6,48-6,53 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 10,88 (s, 1H)

152: 566 [M + 1]+ DMSO-d6: 1,60-1,70 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 6H), 2,12-2,20 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,60-2,65 (m, 2H), 2,78 (d, 3H), 3,22-3,28 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 4,25-4,37 (m, 1H), 6,49-6,55 (m, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,58-8,63 (m, 1H), 10,88 (s, 1H)

153: 538 [M + 1]+ DMSO-d6: 1,94-1,99 (m, 4H), 2,78 (d, 3H), 3,09-3,15 (m, 4H), 3,22-3,27 (m, 4H), 3,73-3,77 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,47-6,53 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 10,88 (s, 1H)

[0128] Las siguientes 2-[5-cloro-2-(4-fluoro-2-metoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-5-sust.-N-metil5 benzamidas se preparan a partir de la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2:

Ej. nº: Ry Masa (m/z) RMN (400 MHz), 8 (ppm)

16-1: 487 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,79 (d, 3H), 3,11-3,15 (m, 4H), 3,74-3,81 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 6,76 (ddd, 1H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,63-8,73 (m, 1H), 11,17 (s, 1H)

16-2: 500 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,24 (s, 3H), 2,45-2,52 (m, 4H), 2,79 (d, 3H), 3,13-3,18 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 6,75 (ddd, 1H), 6,94-7,02 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 8,03-8,11 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,60-8,70 (m, 1H), 11,14 (s, 1H)

16-3: 432 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,79 (d, 3H), 3,80-3,81 (m, 6H), 6,75 (ddd, 1H), 6,90-7,02 (m, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,70-8,76 (m, 1H), 11,20 (s, 1H)

16-4: 568 [M + 1]+ DMSO-d6: 1,35-1,62 (m, 8H), 1,78-1,85 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,41-2,52 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 2H), 2,78 (d, 3H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,75 (ddd, 1H), 6,95-7,02 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 8,05-8,08 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,63-8,69 (m, 1H), 11,12 (s, 1H)

Ejemplo 16B 5 [0129]

[0130] CDCl3: 3,01-3,10 (m, 4H), 3,63-3,68 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 6,59 (ddd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 7,20-7,26 10 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,57-7,63 (m, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,09-8,14 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,30 (s, 1H).

Ejemplo 16C [0131]

[0132] CDCl3: 3,56-3,65 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 5,11-5,19 (m, 1H), 6,50-6,56 (m, 1H), 6,61-6,66 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,38 (s a, 1H), 7,58-7,62 (m, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,02-8,10 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,81 (s, 1H).

5 [0133] Las siguientes 2-(5-cloro-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino)-5-fluoro-N-metil-benzamidas se preparan a partir de 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-5-fluoro-N-metil-benzamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2:

Ej. nº: Rx Masa (m/z) RMN (400 MHz) 8 (ppm)

18-1: 595 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,06 (s, 3H), 2,78 (d, 3H), 3,05-3,18 (m, 8H), 3,53-3,64 (m, 4H), 3,68-3,77 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 6,51 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,88 (d a, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,99-8,03 (m, 2H), 8,34 (d a, 1H), 8,63-8,71 (m, 1H), 11,15 (s, 1H).

[0134] Las siguientes 2-[5-cloro-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino]-N-isopropil-bencenosulfonamidas se preparan a partir de 2-(5-cloro-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-isopropil-bencenosulfonamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A.

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)

19-1: 0,39 (MeOH : CH2Cl2 = 1:4) DMSO-d6: 0,94 (d, 6H), 1,75-1,84 (m, 1H), 2,07-2,16 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,98-3,04 (m, 1H), 3,22-3,36 (m, 5H), 3,42-3,47 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 6,05 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35-7,45 (m, 1H), 7,77-7,82 (m, 1H), 7,70-8,10 (m, 1H), 8,09-8,17 (m, 2H), 8,45-8,63 (m, 1H), 9,34 (s, 1H)

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)

19-2: 0,40 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 1,00 (d, 6H), 1,13 (t, 3H), 1,83-1,92 (m, 1H), 2,23-2,30 (m, 1H), 2,70-2,78 (m, 2H), 3,08-3,13 (m, 1H), 3,27-3,54 (m, 5H), 3,85 (s, 3H), 4,33 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,13 (s, 1H), 7,13 (s a, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,52-7,56 (m, 1H), 7,83-7,86 (m, 1H), 7,95-7,98 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,47-8,49 (m, 1H), 8,89 (s, 1H)

19-3: 0,30 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 0,93 (d, 6H), 1,05-1,09 (m, 1H), 1,48-1,99 (m, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,61-2,67 (m, 1H), 2,80-2,83 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,80-3,89 (m, 2H), 6,44-6,47 (m, 1H), 6,62-6,63 (m, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,42-7,46 (m, 1H), 7,80-7,89 (m, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,42-8,44 (m, 1H), 8,89 (s, 1H)

19-4: 0,69 (MeOH : CH2Cl2 = 1:3) DMSO-d6 : 0,94 (d, 6H), 1,45-1,57 (m, 2H), 1,80-1,88 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,25-2,35 (m, 4H), 2,45-2,55 (m, 4H), 2,62-2,70 (m, 2H), 3,28-3,37 (m, 1H), 3,68-3,74 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 6,44 (dd, 1H, J = 8,82, 2,0 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,21 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,81 (dd, 1H, J = 1,82, 1,52 Hz), 7,847,92 (m, 1H), 8,12-8,20 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,438,51 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)

19-5: 0,35 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 0,93 (d, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,45-2,48 (m, 4H), 3,12-3,15 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 6,42-6,45 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,38-7,47 (m, 2H), 7,80-7,89 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,46-8,48 (m, 1H), 9,34 (s, 1H)

19-6: 0,45 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 0,99 (d, 6H), 3,40-3,49 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,29-4,31 (d, 1H), 6,51-6,56 (m, 1H), 6,62-6,65 (m, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,56-7,60 (m, 1H), 7,98-8,15 (m, 3H), 8,34-8,37 (m, 1H), 8,89 (s, 1H)

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)

19-7: 0,28 (n-hexano : AcOEt = 1:1) DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 1,59-1,67 (m, 2H), 1,90-1,93 (m, 2H), 2,10-2,24 (m, 5H), 2,60-2,67 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,33-4,37 (m, 1H), 6,47-6,50 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,41-7,45 (m, 2H), 7,79-7,87 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,41-8,43 (m, 1H), 9,29 (s, 1H)

19-8: 0,25 (n-hexano : AcOEt = 1:1) DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 3,09-3,12 (m, 4H), 3,74-3,76 (m, 7H), 6,43-6,46 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,46-8,48 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)

19-9: 0,56 (MeOH : CH2Cl2 = 1:4) DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 1,89-1,90 (m, 1H), 2,30 (s a, 6H), 3,13-3,50 (m, 6H), 3,74 (s, 3H), 6,10 (d, 1H), 6,22 (s, 1H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,25-7,27 (m, 1H), 7,40 (s a, 1H), 7,79-7,81 (m, 1H), 7,86-7,88 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,34 (s, 1H)

19-10: 0,45 (MeOH : CH2Cl2 = 1:4) CDCl3: 0,99 (d, 12H), 2,27 (s, 2H), 2,31 (s, 6H), 2,96 (s, 2H), 3,39-3,48 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,30 (d, 1H), 6,09-6,12 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,197,23 (m, 1H), 7,51-7,57 (m, 1H), 7,76-7,79 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,46-8,49 (m, 1H), 8,88 (s, 1H)

19-11: 0,30 (n-hexano : AcOEt = 1:1) DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 2,96-2,99 (m, 4H), 3,74-3,76 (m, 7H), 6,67-6,72 (m, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,317,34 (m, 1H), 7,44-7,48 (m, 1H), 7,80-7,83 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,30 (s, 1H)

19-12: 0,42 (MeOH : CH2Cl2 = 1:4) DMSO-d6: 0,94 (d, 6H), 1,68-1,76 (m, 1H), 1,99-2,07 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 3,05-3,49 (m, 6H), 3,75 (s, 3H), 6,36-6,40 (m, 1H), 7,10-7,37 (m, 3H), 7,70-7,80 (m, 1H), 8,08-8,39 (m, 3H), 9,24 (s, 1H)

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)

19-13: 0,50 (MeOH : CH2Cl2 = 1:4) CDCl3: 1,01 (d, 6H), 1,94-1,96 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 2,29-2,37 (m, 1H), 3,19-3,58 (m, 5H), 3,86 (s, 3H), 4,42 (d, 1H), 4,59-4,63 (m, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,056,08 (m, 1H), 6,15-6,16 (m, 1H), 7,17-7,24 (m, 2H), 7,53-7,57 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,91-7,98 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,91 (s, 1H)

19-14: 0,53 (MeOH : CH2Cl2 = 1:4) CDCl3: 1,00 (d, 6H), 2,04 (s, 3H), 2,05-2,29 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,19-3,54 (m, 5H), 3,86 (s, 3H), 4,57-4,63 (m, 1H), 5,39-5,46 (m, 1H), 6,07-6,09 (m, 1H), 6,16 (d, 1H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,53-7,57 (m, 1H), 7,89-7,98 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,94 (d, 1H)

19-15: CH2Cl2=1:4) 0,56 (MeOH : CH2Cl2 = 1:4) DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 1,48-1,56 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 4H), 1,90-1,93 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 1H), 2,452,55 (m, 5H), 2,69-2,75 (m, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,74 (s, 1H), 6,42-6,51 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,43-7,47 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,81-7,89 (m, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,46-8,48 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)

19-16: 0,56 (MeOH : CH2Cl2 = 1:4) DMSO-d6: 0,92 (d, 6H), 1,65-1,75 (m, 4H), 1,88-2,00 (m, 4H), 2,39-2,43 (m, 2H), 2,60-2,65 (m, 2H), 3,033,07 (m, 1H), 3,03-3,40 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,773,78 (m, 1H), 6,09 (d, 1H), 6,23 (s, 1H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,23-7,25 (m, 1H), 7,30-7,42 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,40-8,50 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)

19-17: 0,23 (n-hexano : AcOEt = 1:1) DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 1,24-1,57 (m, 4H), 1,69-1,78 (m, 2H), 1,98-2,04 (m, 1H), 2,15-2,33 (m, 5H), 2,702,80 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,91-3,94 (m, 1H), 4,054,09 (m, 1H), 6,46-6,49 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,187,22 (m, 1H), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,42 -8,44 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)

19-18: 0,48 (n-hexano : AcOEt = 1:1) DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 1,03 (t, 3H), 1,13 (t, 3H), 1,421,81 (m, 4H), 2,57-2,83 (m, 4H), 3,17-3,41 (m, 4H), 3,65-3,75 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,21 (s a, 1H), 6,426,47 (m, 2H), 6,51 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,38-7,47 (m, 2H), 7,80-7,82 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,47 -8,49 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)

19-19: 0,44 (CH2Cl2 : MeOH = 9:1) CDCl3: 1,45-1,62 (m, 2H), 1,72-1,78 (m, 1H), 1,821,90 (m, 1H), 2,40-2,46 (m, 1H), 2,61-2,75 (m, 2H), 3,75-3,70 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,45 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,36-7,48 (m, 3H), 7,80-7,82 (m, 1H), 7,85-7,93 (a, 1H), 8,16 (s, 2H), 8,43-8,52 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)

19-20: EM: 547 DMSO-d6: 0,94 (d, 6H), 1,73-1,82 (m, 1H), 2,23-2,33 (m, 4H), 2,34-2,41 (m, 1H), 2,54-2,62 (m, 1H), 2,622,69 (m, 1H), 2,77-2,82 (m, 1H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,85-4,92 (m, 1H), 6,4 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 7,16-7,24 (m, 1H), 7,38-7,51 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,82-7,94 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,22 (s a, 1H), 8,38-8,48 (m, 1H), 9,3 (s a, 1H)

19-21: EM: 579 DMSO-d6: 0,92 (d, 6H), 1,61-1,71 (m, 2H), 1,86-1,96 (m, 2H), 2,12-2,22 (m, 5H), 2,57-2,64 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,27-4,35 (m, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,19-7,27 (m, 1H), 7,39-7,46 (m, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,84-7,92 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,36-8,42 (m, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,28 (s, 1H)

19-22: EM: 549 DMSO-d6: 0,90 (s, 6H), 0,94 (d, 6H), 2,9 (d, 2H), 3,24 (d, 2H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,27-3,36 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,58 (t, 1H), 5,3 (t, 1H), 6,16 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,15-7,21 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,83-7,92 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,45-8,57 (m, 1H), 9,33 (s, 1H)

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)

19-23: Rf : 0,51 (n-hexano : AcOEt = 1:1) DMSO-d6: 0,94 (d, 6H), 1,22 (s, 6H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,36 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,73-4,79 (s a, 1H), 4,81 (t, 1H), 6,29 (dd, 1H), 6,44 (d, 1H), 7,14-7,22 (m, 2H), 7,38-7,46 (m, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,85-7,9 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,45-8,55 (m, 1H), 9,32 (s, 1H)

19-24: EM: 577 DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 0,96 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,46 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,16-7,23 (m, 1H), 7,38-7,47 (m, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,85-7,9 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,38-8,48 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)

19-25: EM: 521 DMSO-d6: 0,94 (d, 6H), 3,12 (t, 4H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,75 (t, 4H), 6,73 (dd, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,167,24 (m, 1H), 7,25-7,32 (m, 1H), 7,38-7,47 (m, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,42-8,52 (m, 1H), 8,86 (s, 1H), 9,36 (s, 1H)

19-26: EM: 565 DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 2,4-2,56 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,25-3,38 (m, 1H), 3,59 (t, 4H), 4,11 (t, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,16-7,23 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 1H), 7,4-7,38 (m, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,36-8,5 (m, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,34 (s, 1H)

19-27: EM: 614 DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 1,3-1,62 (m, 8H), 1,75-1,85 (m, sH), 2,26-2,4 (m, 1H), 2,4-2,58 (m, 4H), 3,28-3,38 (m, 1H), 3,68-3,78 (m, 5H), 6,42 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,42-7,5 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,4-8,5 (m, 1H), 9,36 (s, 1H)

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)

19-28: Rf : 0,5 (MeOH : CH2Cl2 = 3: 7) DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 1,6-1,7 (m, 2H), 1,88-1,98 (m, 2H), 2,17-2,35 (m, 5H), 2,6-2,73 (m, 2H), 3,25-3,4 (m, 1H), 4,34-4,44 (m, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,16-7,23 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 1H), 7,37-7,47 (m, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,36-8,46 (m, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,31 (s, 1H)

19-29: EM: 577 DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 2,45-2,55 (m, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,59 (t, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,1 (t, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,4-8,48 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)

19-30: EM: 590 DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 4H), 2,4-2,6 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,08 (t, 2H), 6,47 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,187,24 (m, 1H), 7,41-7,49 (m, 2H), 7,81 (dd, 1H), 7,867,91 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,39-8,46 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)

19-31: EM: 588 DMSO-d6: 0,94 (d, 6H), 2,19-2,36 (m, 4H), 2,66-2,85 (m, 3H), 3,15-3,21 (m, 1H), 3,73-3,8 (m, 5H), 6,43 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,18-7,25 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,437,5 (m, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,42-8,52 (m, 1H), 9,32 (s, 1H)

19-32: EM: 560 CDCl3: 1,01 (s, 6H), 1,45-1,56 (m, 2H), 2,03-2,11 (m, 2H), 2,11-2,2 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,78-2,87 (m, 2H), 3,22-3,31 (m, 1H), 3,39-3,5 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,54,6 (m, 1H), 6,13 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,5-7,57 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,92 (s, 1H)

Las siguientes 2[5-cloro-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-bencenosulfonamidas se preparan a partir de 2-(5-cloro-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-bencenosulfonamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo A.

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)

20-1: 0,50 (AcOEt) CDCl3: 2,63 (d, 3H), 3,14 (t, 4H), 3,87-3,90 (m,7H), 4,64 (m, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,23-7,26 (m, 1H), 7,51-7,55 (m, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 9,26 (s, 1H)

20-2: m/z 546, 548 (M + 1) DMSO-d6: 2,06 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,59-3,62 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 6,49 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,21-7,25 (m. 1H), 7,42 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,75-7,77 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,35 (s, 1H)

20-3: 0,27 (n-hexano : AcOEt = 3:1) CDCl3: 2,65 (d, 3H), 4,45-4,49 (m, 1H), 6,997,04 (m, 1H), 7,17-7,28 (m, 4H), 7,56-7,60 (m, 1H), 7,96-7,98 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,31-8,34 (m, 1H), 8,41-8,44 (m, 1H), 9,14 (s, 1H)

20-4: 0,27 (n-hexano : AcOEt = 3:1) CDCl3: 2,65 (d, 3H), 4,54-4,58 (m, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,11-7,15 (m, 2H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,35 (s a, 1H), 7,57-7,61 (m, 1H), 7,95-7,98 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,29-8,32 (m, 1H), 8,42-8,46 (m, 1H), 9,14 (s, 1H)

20-5: 0,46 (MeOH : CH2Cl2 = 1:4) CDCl3: 1,95-2,00 (m, 5H), 2,29-2,37 (m, 1H), 2,62 (d, 3H), 3,20-3,78 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 4,60-4,64 (m, 2H), 5,68-5,69 (m, 1H), 6,09-6,16 (m, 2H), 7,15 (s a, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,547,58 (m, 1H), 7,88-7,95 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,55-8,57 (m, 1H), 9,08 (s, 1H)

20-6: 518 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,23 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,45-2,50 (m, 4H), 3,12-3,17 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,45 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,74-7,78 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,46-8,53 (m, 1H), 9,35 (s a, 1H)

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)

20-7: 504 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,43 (s, 3H), 2,80-2,89 (m, 4H), 2,993,07 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,44 (dd, 1H), 6,61 (d, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,447,50 (m, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,45-8,55 (m, 1H), 9,20-9,45 (m, 1H)

20-8: 586 [M + 1]+ DMSO-d6: 1,35-1,43 (m, 2H), 1,45-1,61 (m, 6H), 1,75-1,85 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,43 (d, 3H), 2,42-2,55 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 2H), 3,683,77 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 6,45 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,43-7,51 (m, 1H), 7,73-7,81 (m, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,45-8,52 (m, 1H), 9,34 (s a, 1H)

20-9: 569 [M + 1]+ DMSO-d6: 1,85-1,95 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,18 (t, 2H), 2,22-2,40 (m, 8H), 2,43 (s, 3H), 4,17 (t, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,22 (ddd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,39-7,47 (m, 2H), 7,72-7,82 (m, 1H), 7,77 (dd, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 9,22 (s, 1H), 9,36 (s, 1H)

20-10: 556 [M + 1]+ DMSO-d6: 1,85-1,95 (m, 2H), 2,19 (t, 2H), 2,252,35 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 3,55-3,60 (m, 4H), 4,19 (t, 2H), 6,66 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,177,24 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,397,45 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,36 (s, 1H)

20-11: Rf (hexano : AcOEt = 1:1) 0,29 DMSO-d6: 2,64 (d, 3H), 2,87-2,96 (m, 4H), 3,653,74 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 4,41-4,51 (m, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,55-7,64 (m, 2H), 7,96 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 9,07 (s, 1H).

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)

20-12: EM 535 DMSO-d6: 2,64 (d, 3H), 3,05 (s a, 4H), 3,59 (s a, 3H), 3,87 (s a, 3H), 3,89 (s a, 4H), 4,52-4,48 (m, 1H), 6,57 (s a, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,44-7,32 (m, 1H), 7,63-7,52 (m, 1H), 7,94 (s a, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,06 (s a, 1H)

20-13: EM 548 DMSO-d6: 2,17 (s a, 3H), 2,63 (d, 3H), 2,68 (s a, 4H), 3,10 (s a, 4H), 3,57 (s, 3H), 4,54-4,46 (m, 1H), 6,59 (s a, 1H), 7,27-7,18 (m, 1H), 7,37 (s a, 1H), 7,62-7,55 (m, 1H), 7,94 (s a, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,04 (s a, 1H)

20-14: EM 546 DMSO-d6: 1,06 (t, 3H), 1,86 (dd, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,62-2,59 (m, 4H), 2,64 (d, 3H), 4,00-3,97 (m, 4H), 4,62-4,54 (m, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,34 (s a, 1H), 7,587,54 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,07 (s a, 1H)

20-15: EM-CL 545 DMSO-d6: 1,46-1,62 (m, 2H), 1,72-1,79 (m, 1H), 1,82-1,90 (m, 1H), 2,38-2,46 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,62-2,76 (m, 2H), 3,59-3,69 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,82-6,89 (a, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,44-7,52 (m, 1H), 7,71-7,82 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,158,20 (a, 1H), 8,44-8,53 (m, 1H), 9,28-9,38 (m, 1H)

20-16: 0,24 (CH2Cl2:MeOH=8:2) DMSO-d6: 1,47-1,55 (m, 2H), 1,80-1,91 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,25-2,41 (m, 5H), 2,42-2,48 (m, 3H), 2,61-2,73 (m, 2H), 3,68-3,79 (m, 5H), 6,45 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,45-7,49 (m, 1H), 7,73-7,80 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,45-8,54 (m, 1H), 9,34 (s, 1H)

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)

20-17: EM-CL 518 DMSO-d6: 1,76-1,84 (m, 1H), 2,08-2,16 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,00-3,03 (m, 1H), 3,23-3,27 (m, 3H), 3,42-3,46 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 6,06 (dd, 1H), 6,18- 6,20 (m, 1H), 7,17-7,23 (m, 1H), 7,38-7,48 (a, 1H), 7,72-7,77 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,17-8,21 (a, 1H), 8,46-8,58 (a, 1H), 9,30-9,40 (a, 1H)

20-18: EM-CL 601 DMSO-d6: 1,36-1,49 (m, 2H), 1,69-1,76 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,15-2,23 (m, 1H), 2,24-2,36 (a, 4H), 2,39-2,48 (m, 5H), 2,43 (s, 3H), 3,27-3,40 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,62 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,41-7,46 (m, 1H), 7,497,53 (m, 1H), 7,55-7,86 (a, 1H), 7,77 (dd, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,28 (s, 1H)

20-19: EM-CL 519 DMSO-d6: 1,37-1,46 (m, 2H), 1,69-1,75 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,53-2,61 (m, 2H), 3,18-3,26 (m, 2H), 3,40-3,74 (m, 2H), 4,62 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,42-7,46 (a, 1H), 7,48-7,55 (m, 1H), 7,77-7,80 (m, 2H), 8,13-8,18 (a, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,40-8,45 (m, 1H), 9,25-9:30 (m, 1H)

20-20: EM-CL 532 DMSO-d6: 1,66-1,76 (m, 1H), 2,00-2,07 (m, 1H), 2,14 (s, 6H), 2,43 (s, 3H), 2,68-2,76 (m, 1H), 2,87-2,91 (m, 1H), 2,99-3,10 (m, 2H), 3,24-3,28 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 6,25 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,00-7,03 (m, 1H), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,407,45 (m, 1H), 7,78-7,83 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 9,27-9,36 (a, 1H)

20-21: EM: 549 DMSO-d6: 2,37-2,47 (m, 4H), 2,48-2,53 (m, 3H), 2,64 (t, 2H), 3,57 (t, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,92 (t, 2H), 6,61 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,56-7,63 (m, 2H), 7,75-7,85 (m, 2H), 7,74-7,84 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,29 (s, 1H) 8,46 (d, 1H), 9,33 (s, 1H)

20-22: EM: 562 DMSO-d6: 2,20 (s, 3H), 2,3-2,5 (m, 11H), 2,64 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,91 (t, 2H), 6,61 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,25-7,31 (m, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,58-7,64 (m, 1H), 7,74-7,84 (m, 2H), 8,12 (s a, 1H), 8,28 (s, 1H) 8,46 (d, 1H), 9,33 (s a, 1H)

20-23: EM: 438 DMSO-d6: 2,42-2,45 (m, 3H), 3,83 (s, 2H), 6,8 (ddd, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,3-7,36 (m, 1H), 7,587,64 (m, 1H), 7,74-7,8 (m, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,18 (s a, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,3 (s a, 1H)

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)

20-24: EM: 438 DMSO-d6: 2,41-2,45 (m, 3H), 3,79 (s, 2H), 6,74 (ddd, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,497,55 (m, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,75-7,8 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,37 (s a, 1H), 8,39-8,45 (m, 1H), 9,34 (s a, 1H)

20-25: EM: 547 DMSO-d6: 1,24-1,38 (m, 2H), 1,64-1,8 (m, 3H), 1,83-1,92 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,41-2,45 (m, 3H), 2,76-2,83 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,84 (d, 2H), 6,48 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,43-7,5 (m, 1H), 7,74-7,8 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,26 (s a, 1H) 8,44-8,5 (m, 1H), 9,34 (s a, 1H)

20-26: EM: 547 DMSO-d6: 1,18-1,3 (m, 2H), 1,56-1,7 (m, 3H), 1,8-1,88 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,41-2,45 (m, 3H), 2,73-2,8 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (d, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,57 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,51-7,6 (m, 2H), 7,7-7,9 (m, 2H), 8,09 (s a, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,31 (s a, 1H)

20-27: EM: 533 DMSO-d6: 1,62-1,72 (m, 2H), 1,9-1,99 (m, 2H), 2,3-2,35 (m, 5H), 2,41-2,45 (m, 3H), 2,64-2,74 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,35-4,43 (m, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,43-7,49 (m, 1H), 7,74-7,8 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,27 (s a, 1H), 8,42-8,5 (m, 1H), 9,34 (s a, 1H)

20-28: EM: 547 DMSO-d6: 0,96-1,2 (m, 2H), 1,75-1,9 (m, 1H), 2,2-2,3 (m, 1H), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,41-2,45 (m, 2H), 2,43 (d, 3H), 2,6-3,0 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,85-5,0 (m, 1H), 6,43-6,49 (m, 1H), 6,576,64 (m, 1H), 7,18-7,25 (m, 1H), 7,39-7,52 (m, 2H), 7,73-7,83 (m, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,27 (s a, 1H), 8,44-8,51 (m, 1H), 9,35 (s a, 1H)

20-29: EM: 519 DMSO-d6: 1,74-1,83 (m, 1H), 2,23-2,31 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,35-2,4 (m, 1H), 2,41-2,45 (m, 3H), 2,58-2,63 (m, 1H), 2,63-2,7 (m, 1H), 2,782,83 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,86-4,92 (m, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,44-7,51 (m, 1H), 7,73-7,83 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,26 (s a, 1H), 8,43-8,52 (m, 1H), 9,34 (s a, 1H)

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)

20-30: EM: 533 DMSO-d6: 1,04 (t, 3H), 1,74-1,82 (m, 1H), 2,232,33 (m, 1H), 2,47-2,5 (m, 6H), 2,62-2,72 (m, 2H), 2,8-2,87 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,86-4,92 (m, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,44-7,51 (m, 1H), 7,737,8 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,26 (s a, 1H), 8,448,51 (m, 1H), 9,34 (s a, 1H)

20-31: EM: 518 DMSO-d6: 2,23 (s, 3H), 2,38-2,47 (m, 7H), 2,872,93 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 6,63 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,487,54 (m, 1H), 7,76-7,84 (m, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,43 (dd, 1H) 9,29 (s, 1H)

20-32: EM: 586 DMSO-d6: 1,35-1,55 (m, 8H), 1,66-1,75 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,41-2,45 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 6,63 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,21-7,28 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,48-7,54 (m, 1H), 7,76-7,87 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,43 (dd, 1H) 9,29 (s, 1H)

20-33: EM: 518 DMSO-d6: 1,62-1,71 (m, 1H), 1,95-2,04 (m, 1H), 2,23-2,27 (m, 3H), 2,39-2,43 (m, 3H), 2,93-3,1 (m, 2H), 3,13-3,26 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,19 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,07-7,13 (m, 1H), 7,137,2 (m, 1H), 7,4-7,48 (m, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,06 (s a, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,4 (d, 1H)

20-34: EM: 546 DMSO-d6: 2,02 (m, 1H), 2,42-2,46 (m, 3H), 2,71-2,91 (m, 4H), 3,44-3,51 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,66 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,75-7,85 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,28 (s a, 1H).

20-35: EM (ESI) 464 (M+H) Tiempo de retención de HPLC (min) 2,68

[0135] Las siguientes 2-[5-cloro-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino]-N-sec-butil-bencenosulfonamidas se preparan a partir de 2-(5-cloro-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-sec-butilbencenosulfonamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)

21-1: 0,35 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 0,62 (t, 3H), 0,88 (d, 3H), 1,22-1,29 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,45-2,47 (m, 4H), 3,05-3,14 (m, 5H), 3,75 (s, 3H), 6,40-6,43 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,187,22 (m, 1H), 7,39-7,47 (m, 2H), 7,80-7,82 (m, 1H), 8,15-8,16 (m, 2H), 8,44-8,46 (m, 1H), 9,32 (s, 1H)

21-2: 0,30 (n-hexano : AcOEt = 3:1) DMSO-d6 : 0,62 (t, 3H), 0,87 (d, 3H), 1,17-1,26 (m, 2H), 3,03-3,10 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 6,66-6,71 (m, 1H), 6,96-7,00 (m, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,47-7,51 (m, 1H), 7,60-7,64 (m, 1H), 7,79-7,83 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,35-8,37 (m, 1H), 9,29 (s, 1H)

21-3: 0,30 (n-hexano : AcOEt = 1:1) DMSO-d6: 0,61 (t, 3H), 0,87 (d, 3H), 1,21-1,29 (m, 2H), 1,58-1,67 (m, 2H), 1,86-1,93 (m, 2H), 2,14-2,20 (m, 5H), 2,59-2,67 (m, 2H), 3,06-3,08 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,32-4,36 (m, 1H), 6,46-6,48 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,17-7,21 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,79-7,81 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,21 (s a, 1H), 8,35-8,42 (m, 1H), 9,29 (s, 1H)

21-4: 0,30 (n-hexano : AcOEt = 1:1) DMSO-d6: 0,61 (t, 3H), 0,87 (d, 3H), 1,22-1,29 (m, 2H), 2,43-2,47 (m, 2H), 2,61-2,63 (m, 1H), 2,68-2,70 (m, 2H), 3,04-3,11 (m, 1H), 3,56-3,60 (m, 5H), 3,75 (s, 3H), 3,93-3,96 (m, 1H), 4,08-4,11 (m, 2H), 6,45-6,47 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,43-7,46 (m, 2H), 7,80-7,82 (m, 2H), 8,17 (s, H), 8,21 (s, 1H), 8,42-8,44 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)

[0136] Las siguientes 2-[5-cloro-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino]-N-iso-butil-bencenosulfonamidas se preparan a partir de 2-(5-cloro-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-sec-butilbencenosulfonamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A

Ej. nº.: Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)

22-1: 0,30 (n-hexano : AcOEt = 3:1) DMSO-d6: 0,69 (d, 6H), 1,52-1,59 (m, 1H), 2,57-2,58 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,75-6,80 (m, 1H), 6,99-7,02 (m, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,56-7,60 (m, 1H), 7,82-7,93 (m, 3H), 8,14 (s a, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,23 (s, 1H)

22-2: 0,30 (n-hexano : AcOEt = 3:1) CDCl3: 0,74 (d, 6H), 1,57-1,64 (m, 1H), 2,72-2,76 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,55-4,56 (m, 1H), 6,52-6,57 (m, 1H), 6,62-6,65 (m, 1H), 7,24-7,28 (m, 2H), 7,36 (s a, 1H), 7,56-7,60 (m, 1H), 7,95-8,08 (m, 1H), 8,10-8,14 (m, 2H), 8,36-8,39 (m, 1H), 8,98 (s a, 1H)

22-3: 0,54 (AcOEt) DMSO-d6: 0,73 (d, 6H), 1,55-1,62 (m, 1H), 2,56-2,59 (m, 2H), 3,10-3,12 (m, 4H), 3,74-3,76 (m, 7H), 6,43-6,46 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,40-7,48 (m, 2H), 7,76-7,78 (m, 1H), 7,90-7,95 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,43-8,45 (m, 1H), 9,32 (s, 1H)

[0137] Las siguientes 2-[5-cloro-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino]-N-(1-etil-propil)bencenosulfonamidas se preparan a partir de 2-(5-cloro-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-(1-etil-propil)5 bencenosulfonamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)

23-1: 0,46 (MeOH : CH2Cl2 = 3:7) DMSO-d6: 0,58 (t, 6H), 1,14-1,34 (m, 4H), 1,58-1,68 (m, 2H), 1,87-1,96 (m, 2H), 2,12-2,22 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,57-2,65 (m, 2H), 2,86-2,96 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,30-4,39 (m, 1H), 6,46 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,39-7,48 (m, 2H), 7,75-7,84 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 9,33 (s a, 1H)

23-2: 0,35 (n-hexano : AcOEt = 1:1) CDCl3: 0,59 (t, 6H), 1,14-1,34 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,45-2,47 (m, 4H), 2,90-2,95 (m, 1H), 3,11-3,14 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,39-6,42 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,41-7,46 (m, 2H), 7,76-7,82 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,43-8,44 (m, 1H), 9,35 (s, 1H)

23-3: 0,41 (MeOH : CH2Cl2 = 1:4) DMSO-d6: 0,59 (t, 6H), 1,16-1,35 (m, 4H), 1,75-1,89 (m, 1H), 2,08-2,15 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,90-3,02 (m, 2H), 3,21-3,45 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 6,02 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,357,45 (m, 1H), 7,77-7,82 (m, 2H), 8,10 (s, 1H) 8,12 (s, 1H), 8,45-8,55 (m, 1H), 9,38 (s, 1H)

23-4: 0,41 (MeOH : CH2Cl2 = 1:4) DMSO-d6: 0,60 (t, 6H), 1,04 (t, 3H), 1,17-1,35 (m, 4H), 1,76-1,83 (m, 1H), 2,10-2,15 (m, 1H), 2,56-2,64 (m, 2H), 2,91-3,01 (m, 2H), 3,21-3,47 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 6,02 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 7,14-7,17 (m, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,35-7,45 (m, 1H), 7,77-7,82 (m, 2H), 8,11 (s, 1H) 8,12 (s, 1H), 8,45-8,55 (m, 1H), 9,38 (s, 1H)

23-5: 0,25 (n-hexano : AcOEt = 1:1) DMSO-d6: 0,58 (t, 6H), 1,06-2,16 (m, 11H), 2,16 (s, 3H), 2,62-2,67 (m, 1H), 2,81-2,94 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,80-3,89 (m, 2H), 6,41-6,44 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,17-7,21 (m, 1H), 7,42-7,47 (m, 2H), 7,77-7,82 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,35 -8,42 (m, 1H), 9,35 (s, 1H)

23-6: EM: 561 DMSO-d6: 0,59 (t, 6H), 1,14-1,38 (m, 4H), 2,87-2,98 (m, 1H), 3,1 (t, 4H), 3,72-3,79 (m, 7H), 6,42 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,42-7,5 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,4-8,5 (m, 1H), 9,36 (s, 1H)

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)

23-7: EM: 575 DMSO-d6: 0,58 (t, 6H), 1,13-1,37 (m, 4H), 1,72-1,82 (m, 1H), 2,21-2,31 (m, 4H), 2,32-2,4 (m, 1H), 2,542,61 (m, 1H), 2,62-2,68 (m, 1H), 2,75-2,82 (m, 1H), 2,87-2,97 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,84-4,91 (m, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,14-7,24 (m, 1H), 7,387,52 (m, 2H), 7,72-7,86 (m, 1H), 8,12-8,25 (m, 2H), 8,34-8,45 (m, 1H), 9,33 (s a, 1H)

23-8: EM: 605 DMSO-d6: 0,58 (t, 6H), 1,14-1,36 (m, 4H), 2,43-2,53 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 2,89-2,95 (m, 1H), 3,59 (t, 4H), 3,76 (s, 3H), 4,09 (t, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,17-7,23 (m, 1H), 7,41-7,52 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,36-8,46 (m, 1H), 9,35 (s, 1H)

23-9: EM: 618 DMSO-d6: 0,58 (t, 6H), 1,14-1,37 (m, 4H), 2,15 (s, 1H), 2,25-2,4 (m, 4H), 2,45-2,55 (m, 4H), 2,68 (t, 2H), 2,88-2,97 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,07 (t, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,15-7,23 (m, 1H), 7,417,51 (m, 2H), 7,7-7,84 (m, 2H), 8,12-8,22 (m, 1H), 8,34-8,44 (m, 1H), 9,34 (s, 1H)

[0138] Las siguientes 2-[5-cloro-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino]-N-iso-butil-bencenosulfonamidas se preparan a partir de 2-(5-cloro-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-ciclobutilbencenosulfonamida y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)

24-1: 0,35 (n-hexano : AcOEt = 1:1) DMSO-d6: 1,37-1,48 (m, 2H), 1,69-1,91 (m, 4H), 3,093,12 (m, 4H), 3,63-3,74 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 6,43-6,45 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,76-7,78 (m, 1H), 8,17-8,24 (m, 3H), 8,46 (d, 1H), 9,33 (s, 1H)

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)

24-2: 0,46 (MeOH : CH2Cl2 = 3:7) DMSO-d6:1,37-1,93 (m, 10H), 2,18 (s, 3H), 2,59-2,62 (m, 1H), 3,60-3,74 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,32-4,36 (m, 1H), 6,46-6,49 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,75-7,77 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,22 (s a, 1H), 8,40-8,42 (m, 1H), 9,30 (s a, 1H)

24-3: 0,46 (MeOH : CH2Cl2 = 1:4) CDCl3: 1,45-1,75 (m, 5H), 1,94-2,06 (m, 6H), 2,29-2,37 (m, 1H), 3,21-3,56 (m, 4H), 3,72-3,81 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,55-4,65 (m, 1H), 4,90 (d, 1H), 5,72 (d, 1H), 6,07 (s a, 1H), 6,15 (s a, 1H), 7,18-7,22 (m, 2H), 7,52-7,56 (m, 1H), 7,89-7,94 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,00 (s, 1H)

Ej. nº: Rx EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)

25-1: EM: 559 DMSO-d6: 1,2-1,38 (m, 4H), 1,4-1,65 (m, 4H), 3,11 (t, 4H), 3,42-3,5 (m, 1H), 3,73,8 (m, 7H), 6,44 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,18-7,26 (m, 1H), 7,38-7,5 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,88-7,96 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,4-8,5 (m, 1H), 9,34 (s, 1H)

25-2: EM: 587 DMSO-d6: 1,2-1,38 (m, 4H), 1,42-1,6 (m, 6H), 1,88-1,98 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 5H), 2,55-2,65 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,3-4,4 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,38-7,47 (m, 1H), 7,77-7,82 (m, 1H), 7,887,96 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,36-8,46 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)

[0139] Las siguientes 5-cloro-N2-(sustituido fenil)-N4-[2-(propano-1-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diaminas se preparan a partir de (2,5-dicloro-pirimidin-il)-[2-(propano-1-sulfonil)-fenil]-amina y la anilina correspondiente siguiendo 5 el procedimiento del Ejemplo 7A

Ej. nº: Rx Rf (disolvente), EM o pf RMN (400 MHz), 8 (ppm)

26-1: 0,58 (AcOEt) CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,72-1,82 (m, 2H), 3,08-3,14 (m, 6H), 3,87-3,89 (m, 7H), 6,46 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,60-7,64 (m, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,40 (s, 1H)

26-2: 0,57 (MeOH : AcOEt = 1:4) CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,85-1,68 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,16-3,07 (m, 6H), 3,67-3,62 (m, 2H), 3,81-3,78 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,47 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,41 (s, 1H)

26-3: 0,13 (MeOH : AcOEt = 1:4) CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,43-1,52 (m, 2H), 1,52-1,67 (m, 4H), 1,69-1,72 (m, 4H), 1,90-1,98 (m, 2H), 2,34-2,46 (m, 1H), 2,51-2,59 (m, 4H), 2,64-2,74 (m, 2H), 3,11 (dd, 2H), 3,64-3,73 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,24-7,33 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,39 (s a, 1H).

26-4: 0,22 (AcOEt) CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,45 (d, 1H), 1,681,82 (m, 4H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,91 (ddd, 2H), 3,10 (ddd, 2H), 3,46-3,51 (m, 2H), 3,84-3,92 (m, 1H), 3,88 (s, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 7,23-7,32 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,02 (dd, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,39 (s a, 1H)

26-5: 0,1 (AcOEt) CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,71-1,82 (m, 2H), 1,86-1,98 (m, 2H), 2,01-2,08 (m, 2H), 2,25-2,37 (m, 1H), 2,75 (ddd, 2H), 3,10 (ddd, 2H), 3,63-3,66 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 5,25-5,40 (m, 1H), 5,40-5,58 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 7,22-7,34 (m, 1H), 7,62 (ddd, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,40 (m, 1H)

Ej. nº: Rx Rf (disolvente), EM o pf RMN (400 MHz), 8 (ppm)

26-6: EM 587 CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,77 (ddd, 2H), 2,001,85 (m, 4H), 2,27-2,18 (m, 1H), 2,72 (ddd, 2H) 3,12-3,08 (m, 2H), 3,69-3,61 (m, 2H), 3,58-3,46 (m, 1H), 3,64 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 5,56-5,46 (m, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,32-7,23 (m, 1H), 7,30 (s a, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,40 (s, 1H)

26-7: EM 587 CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,46 (s a, 6H) 1,821,73 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,58-3,46 (m, 1H), 2,95-2,84 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 7,30-7,22 (m, 1H), 7,31 (s a, 1H), 7,667,60 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,43 (s, 1H)

26-8: EM 573 CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 1,77 (ddd, 2H), 2,41 (m, 2H), 3,18-3,09 (m, 6H), 3,68-3,64 (m, 2H), 3,85-3,78 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,34 (s a, 1H), 7,647,60 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,41 (s, 1H)

26-9: EM 587 CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,17 (d, 3H) 1,76 (ddd, 2H), 2,88-2,81 (m, 2H), 3,18-3,05 (m, 6H), 3,74-3,67 (m, 2H), 3,86-3,78 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,29-7,20 (m, 1H), 7,34 (s a, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,41 (s, 1H)

Ej. nº: Rx Rf (disolvente), EM o pf RMN (400 MHz), 8 (ppm)

26-10: EM 517 CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,76 (ddd, 2H), 2,86 (d, 3H), 3,14-3,08 (m, 2H), 3,13 (t, 4H), 3,55 (t, 4H), 3,89 (s, 3H), 4,48-4,39 (m, 1H), 6,46 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,29-7,21 (m, 1H), 7,34 (s a, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,41 (s, 1H)

26-11: EM 587 CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,51 (s, 6H), 1,821,72 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 5,56-5,46 (m, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 7,00 (s a, 1H), 7,627,58 (m, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 9,42 (s, 1H)

26-12: EM 559 CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,81-1,71 (m, 3H), 1,95-1,84 (m, 3H), 2,68-2,63 (m, 1H), 3,12-3,08 (m, 4H), 3,28 (d, 2H), 3,89 (s, 3H), 5,45-5,38 (m, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,71-6,62 (m, 1H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,35 (s a, 1H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,41 (s, 1H)

26-13: EM 559 CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,81-1,71 (m, 3H), 1,95-1,84 (m, 3H), 2,68-2,63 (m, 1H), 3,12-3,08 (m, 4H), 3,28 (d, 2H), 3,89 (s, 3H), 5,45-5,38 (m, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,71-6,62 (m, 1H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,35 (s a, 1H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,41 (s, 1H)

26-14: EM 559 CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,85-1,74 (m, 3H), 2,00-1,86 (m, 3H), 2,70-2,51 (m, 1H), 3,13-3,08 (m, 4H), 3,29-3,27 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 5,46-5,37 (m, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,69-6,56 (m, 1H), 7,29-7,19 (m, 1H), 7,34 (s a, 1H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,41 (s, 1H)

Ej. nº: Rx Rf (disolvente), EM o pf RMN (400 MHz), 8 (ppm)

26-15: EM 559 CDCl3: 0,99 (t, 3H), 1,79-1,72 (m, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 3,16-3,12 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,54 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,29-7,19 (m, 1H), 7,56 (s a, 1H), 7,67-7,62 (m, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,59 (dd, 1H), 9,46 (s, 1H)

26-16: EM 561 CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,81-1,72 (m, 2H), 2,49 (t, 4H), 2,66 (t, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,18 (t, 2H), 3,74 (t, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,53 (dd, 1H), 6,20 (dd, 1H), 6,26 (d, 1H), 7,13 (s a, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,627,57 (m, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 9,40 (s, 1H)

26-17: EM 518 CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,78-1,73 (m, 2H), 2,49 (t, 4H), 2,66 (t, 2H), 2,94-2,92 (m, 4H), 3,15-3,11 (m, 2H), 3,76-3,73 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 6,52 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,57 (s a, 1H), 7,257,21 (m, 1H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,41 (s, 1H)

26-18: EM 559 CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,81-1,72 (m, 2H), 2,08-2,00 (m, 2H), 2,49 (t, 4H), 2,66 (t, 2H), 2,40 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,41 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,41 (s, 1H)

26-19: EM 587 CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,82-1,73 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,55-3,45 (m, 2H), 3,66-3,56 (m, 4H), 3,79-3,68 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,95 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,69-7,64 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 9,46 (s, 1H)

Ej. nº: Rx Rf (disolvente), EM o pf RMN (400 MHz), 8 (ppm)

26-20: EM 546 CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,82-1,73 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,80-3,58 (m, 8H), 3,94 (s, 3H), 6,94 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,327,28 (m, 1H), 7,69-7,64 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 9,45 (s, 1H)

26-21: EM 615 CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,82-1,72 (m, 2H), 2,71 (t, 3H), 3,05 (s, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,88 (s, 3H), 4,17-4,08 (m, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,99-6,89 (m, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,31 (s a, 1H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,41 (s, 1H)

26-22: EM 530 CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,80-1,74 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,45-3,42 (m, 2H), 3,55-3,53 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 5,98-5,89 (m, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 7,35-7,19 (m, 2H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,43 (s, 1H)

26-23: EM 558 CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,80-1,74 (m, 2H), 2,80-2,63 (m, 5H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,19-3,17 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,307,23 (m, 2H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,40 (s, 1H)

26-24: EM 544 CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,81-1,72 (m, 2H), 2,03-1,91 (m, 1H), 2,28-2,19 (m, 1H), 2,33 (s, 6H), 2,92-2,84 (m, 1H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,17 (t, 1H), 3,35 (ddd, 1H), 3,513,42 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,11 (dd, 1H), 6,14 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 9,41 (s, 1H)

Ej. nº: Rx Rf (disolvente), EM o pf RMN (400 MHz), 8 (ppm)

26-25: EM 530 CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,82-1,71 (m, 2H), 1,96-1,86 (m, 1H), 2,33-2,20 (m, 1H), 2,51 (s, 1H), 3,17-3,08 (m, 3H), 3,35-3,30 (m, 1H), 3,54-3,30 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,12 (dd, 1H), 6,16 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,327,21 (m, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 9,40 (s, 1H)

26-26: EM 546 CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,83-1,71 (m, 2H), 1,98-1,81 (m, 2H), 2,16-2,02 (m, 2H), 2,53-2,28 (m, 5H), 2,87-2,72 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,32 (s a, 3H), 6,44 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,32-7,25 (m, 2H), 7,63-7,59 (m, 2H), 7,94 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,42 (s, 1H)

26-27
26-27: EM 545 CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,38-1,30 (m, 1H), 1,49-1,40 (m, 2H), 1,70-1,62 (m, 1H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 2,74-2,10 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,57 (d, 2H), 3,63 (d, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,50 (d, 1H), 6,58 (s, 1H), 7,34-7,24 (m, 2H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,60 (dd, 1H), 9,40 (s, 1H)

26-28: EM 517 CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,88-1,65 (m, 3H), 2,05-1,97 (m, 2H), 2,21-2,08 (m, 1H), 2,67-2,55 (m, 4H), 2,78-2,71 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,60 (dd, 1H), 9,39 (s, 1H)

26-29: EM 585 CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,89-1,65 (m, 8H), 2,03 (d, 2H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,68-2,58 (m, 4H), 2,78-2,72 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,647,60 (m, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,60 (dd, 1H), 9,39 (s, 1H)

Ej. nº: Rx Rf (disolvente), EM o pf RMN (400 MHz), 8 (ppm)

26-30: EM 451, 453 0,97 (t, 3H), 1,71-1,82 (m, 2H), 3,06-3,14 (m, 2H), 3,89 (s, 1H), 6,60 (ddd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,35 (s a, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,098,18 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,52 (dd, 1H), 9,42 (s, 1H).

26-31: EM 647, 649 0,98 (t, 3H), 1,71-1,83 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,47-2,64 (m, 4H), 2,72-2,84 (m, 2H), 3,08-3,15 (m, 2H), 3,42-3,54 (m, 2H), 3,58-3,69 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,94-4,03 (m, 2H), 6,45-6,51 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,67-7,74 (m, 1H), 7,93-7,97 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 9,33 (s, 1H).

26-32: pf 139,4 400 MHz, CDCl3, 8 (ppm): 0,98 (t; 3H), 1,55-1,90 (m; 6H), 2,38 (s; 3H), 2,45-2,80 (m; 6H), 3,13 (m; 2H), 3,47 (m; 2H), 3,84 (s; 3H), 6,54 (dd; 1H), 6,79 (d; 1H), 7,23 (dd; 1H); 7,51 (s; 1H), 7,64 (dd: 1H), 7,92 (d; 1H), 8,00 (s; 1H), 8,19 (s; 1H), 8,57 (d; 1H), 9,41 (s; 1H).

26-33: pf 163,4 400 MHz, CDCl3, 8 (ppm): 0,98 (t; 3H), 1,50-1,90 (m; 6H), 2,24 (s a; 1H), 2,452,65 (m; 6H), 3,12 (m; 2H), 3,45 (m; 2H), 3,77 (m; 4H9, 3,85 (s; 3H), 6,55 (dd; 1H); 6,79 (d; 1H), 7,24 (dd; 1H). 7,52 (s; 1H), 7,64 (dd; 1H), 7,93 (d; 1H), 8,01 (s; 1H), 8,20 (s; 1H9, 9,42 (s; 1H).

26-34: pf 232,9 400 MHz, CDCl3, 8 (ppm): 1,00 (s; 3H), 1,78 (m; 2H), 2,83 (s; 3H), 3,03 (m; 2H), 3,12 (m; 2H), 3,38-3,60 (m; 8H), 3,88 (s; 3H), 6,56 (m; 1H), 6,82 (d; 1H), 7,29 (m; 1H), 7,60 (s; 1H), 7,64 (m; 1H), 7,95 (d; 1H), 8,12 (s; 1H), 8,20 (s; 1H), 8,59 (d; 1H), 9,50 (s; 1H).

26-35: pf 197,3 400 MHz, CDCl3, 8 (ppm): 0,99 (t; 3H), 1,43 (m; 1H), 1,63 (m; 2H), 1,77 (m; 2H), 1,90 (m; 2H), 2,70 (m; 2H), 3,13 (m; 2H), 3,28 (m; 2H), 3,75 (s; 1H), 3,84 (s; 3H), 6,55 (m; 1H), 6,80 (d; 1H), 7,24 (m; 1H), 7,53 (s; 1H), 7,64 (s; 1H), 7,93 (d; 1H), 8,02 (s; 1H), 8,20 (s; 1H), 8,58 (d; 1H), 9,41 (s; 1H).

Ej. nº: Rx Rf (disolvente), EM o pf RMN (400 MHz), 8 (ppm)

26-36: pf 147,6 400 MHz, CDCl3, 8 (ppm): 1,00 (t; 3H), 1,78 (m; 2H), 3,12 (m; 2H), 3,56 (m; 1H), 3,87 (s; 3H), 6,53 (dd; 1H), 6,80 (d; 1H), 7,30 (dd; 1H), 7,52 (s; 1H), 7,64 (m; 1H), 7,95 (dd; 1H), 8,08 (s; 1H), 8,20 (s; 1H), 8,60 (d; 1H), 9,48 (s; 1H).

26-37: pf 143,2 500 MHz, CDCl3, 8 (ppm): 0,96 (t; 3H), 1,70 (m; 2H), 2,11 (m; 1H), 2,39 (m; 1H), 2,75 (s; 3H), 3,02 (m; 1H), 3,22 (m; 2H), 3,43 (d; 2H), 3,82 (s; 3H), 3,86 (m; 1H), 6,40 (dd; 1H), 6,94 (d; 1H), 7,34 (ddd; 1H), 7,47 (s; 1H), 7,63 (ddd; 1H), 7,93 (dd; 1H), 8,18 (s; 1H), 8,51 (d; 1H).

26-38: pf 133,5 400 MHz, CDCl3, 8 (ppm): 1,00 (t; 3H), 1,70-1,95 (m; 6H), 2,63 (s; 1H), 2,92 (s; 1H), 3,00-3,25 (m; 5H), 3,89 (s; 3H), 5,42 (s; 1H), 6,70 (s; 1H), 6,83 (m; 2H), 7,25 (m; 1H), 7,55 (s; 1H), 7,63 (m; 1H9, 8,95 (m; 1H), 8,15 (s; 1H), 8,23 (s; 1H), 8,54 (d; 1H), 9,45 (s; 1H).

26-39: pf 188,8 400 MHz, CDCl3, 8 (ppm): 0,99 (t; 3H), 1,70-1,90 (m; 3H), 2,08 (m; 1H), 2,28 (s; 6H9, 2,83 (s; 1H), 3,00-3,23 (m; 4H9, 3,37 (m; 1H), 3,83 (s; 3H), 6,19 (dd; 1H), 6,83 (d; 1H), 7,23 (dd; 1H), 7,50 (s; 1H), 7,59 (m; 2H), 7,93 (d; 1H), 8,19 (s; 1H), 8,60 (d; 1H), 9,42 (s; 1H).

[0140] Las siguientes 5-cloro-N2-(fenil sustituido)-N4-[2-etanosulfonil-fenil]-pirimidin-2,4-diaminas se preparan a partir de (2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-[2-etanosulfonil-fenil]-amina y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A

Ej. nº: Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm) o tiempo de retención en min (HPLC)

27-1: 0,53 (AcOEt) CDCl3: 1,28 (t, 3H), 3,12-3,19 (m, 6H), 3,87-3,89 (m, 7H), 6,45 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,60-7,64 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,39 (s, 1H)

27-2: 585 (M+H) 2,38

27-3: 486 (M+H) 3,07

27-4: 587 (M+H) 2,29

27-5: 545 (M+H) 2,59

27-6: 545 (M+H) 2,45

27-7: 531 (M+H) 2,25

27-8: 545 (M+H) 2,45

27-9: 600 (M+H) 2,17

Condición de HPLC Columna: YMC CombiScreen ODS-A (5 um, 12 nm), 50 x 4,6 mm de D.I. Velocidad de flujo: 2,0 ml/min Eluyente: A) TFA/agua (0,1/100), B) TFA/acetonitrilo (0,1/100) Gradiente: 5-100% de B (0-5 min) Detección: UV a 215 nm

[0141] Las siguientes 5-cloro-N2-(sustituido fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil)-pirimidin-2,4-diaminas se preparan a partir de (2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-amina y la anilina correspondiente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A

28-1: 0,2 (AcOEt) CDCl3: 1,31 (d, 6H), 1,85-1,73 (m, 1H), 1,86-1,98 (m, 3H), 2,62-2,70 (m, 1H), 3,11-3,13 (m, 2H), 3,21-8,28 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,88 8s, 3H), 5,41 (s a, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,64 (s a, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,60-7,67 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,55 (s, 1H).

28-2: EM m/z 561, 563 (M + 1) CDCl3: 1,31 (d, 6H), 2,64 (t, 2H), 2,68-2,77 (m, 4H), 3,19 (t, 4H), 3,17-3,28 (m, 1H), 3,68 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,237,32 (m, 1H), 7,62 (ddd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,04 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,54 (s a, 1H)

28-3: 0,55 (AcOEt) CDCl3: 1,31 (d, 6H), 3,12-3,14 (m, 4H), 3,21-3,27 (m, 1H), 3,87-3,89 (m, 7H), 6,46 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,23-7,27 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,597,64 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,55 (s, 1H)

28-4: 0,37 (AcOEt) CDCl3: 1,32 (d, 6H), 3,21-3,27 (m, 1H), 4,00 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,26-7,27 (m, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,66-7,71 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 9,59 (s, 1H)

28-5: 0,03 (AcOEt) CDCl3: 1,31 (d, 6H), 1,67-1,77 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,39-2,48 (m, 1H), 2,48-2,61 (m, 2H), 2,63-2,78 (m, 8H), 3,24 (sept, 1H), 3,71-3,63 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,21-7,28 (m, 1H), 7,61 (ddd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,53 (s a, 1H)

28-6: 502 (M+H) 2,84

28-7: 478 (M+H) 4,53

28-8: EM 599 CDCl3: 1,31 (d, 6H), 1,51-1,42 (m, 2H), 1,67-1,53 (m, 4H), 1,81-1,68 (m, 2H), 1,96-1,89 (m, 2H), 2,47-2,36 (m, 1H), 2,57-2,54 (m, 4H), 2,69 (dd, 2H)3,24 (sept, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,87 (s, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,31-7,21 (m, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,55 (s, 1H)

28-9: EM 585 CDCl3: 1,26 (t, 3H), 1,31 (d, 6H), 1,74-1,68 (m, 2H), 1,85-1,76 (m, 4H), 2,08-1,98 (m, 2H), 2,192,10 (m, 2H), 2,67-2,58 (m, 4H), 2,79-2,72 (m, 2H), 3,24 (sept, 1H) 3,61 (d, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,53 (s, 1H)

28-10: EM 559 CDCl3: 1,31 (d, 6H), 1,59-1,37 (m, 2H), 1,81-1,69 (m, 1H), 1,87 (d, 2H), 2,73-2,67 (m, 2H), 3,283,21 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,61 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,49 (dd, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,31-7,21 (m, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,60 (d, 1H) 9,53 (s, 1H)

28-11: EM 558 CDCl3: 1,31 (d, 6H), 2,15 (s, 3H), 3,12 (ddd, 4H), 3,24 (sept, 1H), 3,64 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,33 (s a, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,60 (d, 1H) 9,55 (s, 1H)

28-12: EM 544 CDCl3: 1,16, (t, 3H), 1,31 (d, 6H), 2,56-2,44 (b, 2H), 2,71-2,60 (m, 4H), 3,28-3,17 (m, 5H), 3,88 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,30-7,22 (m, 1H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,60 (d, 1H) 9,54 (s, 1H)

28-13: EM 601 CDCl3: 1,31 (d, 6H, J = 6,55), 1,75-1,63 (m, 2H), 2,00-1,91 (m, 2H), 2,37-2,27 (m, 1H), 2,60 (t, 4H, J = 4,79), 2,74-2,59 (m, 2H), 3,24 (sept, 1H), 3,66 (d, 2H, J = 12,1), 3,75 (t, 4H, J = 4,53), 3,88 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H, J = 2,52, 8,56), 6,56 (d, 1H, J = 2,52), 7,33-7,22 (m, 1H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H, J = 8,05, 1,51), 8,01 (d, 1H, J = 8,56), 8,12 (s, 1H), 8,61 (d, 1H, J = 7,55) 9,54 (s, 1H)

28-14: EM 559 CDCl3: 1,11 (d, 6H, J = 6,55), 1,31 (d, 6H, J = 7,05), 2,82-2,68 (m, 5H), 3,20-3,17 (m, 4H), 3,28-3,17 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H, J = 2,52, 8,56), 6,56 (d, 1H, J = 2,52), 7,33-7,24 (m, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,90 (dd, 1H, J=), 8,01 (d, 1H, J = 8,56), 8,12 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 8,56) 9,54 (s, 1H)

28-15: EM 559 CDCl3: 1,31 (d, 6H, J = 7,05), 1,97-1,85 (m, 2H), 2,17-1,98 (m, 2H), 2,35-2,25 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 3,24 (sept, 1H), 3,65 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 5,30 (s a, 1H), 5,48 (s a, 1H), 6,48 (dd, 1H, J = 2,51, 8,56), 6,56 (d, 1H, J = 2,52), 7,33-7,21 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H, J = 1,51, 8,06), 8,03 (dd, 1H, J = 3,02, 8,56), 8,13 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 8,57), 9,54 (s, 1H)

28-16: EM 532 CDCl3: 1,31 (d, 6H, J = 7,06), 1,46-1,43 (m, 1H), 1,79-1,68 (m, 2H), 2,08-1,99 (m, 2H), 2,99-2,88 (m, 2H), 3,24 (sept, 1H), 3,51-3,45 (m, 2H), 3,913,80 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 6,49 (dd, 1H, J = 2,52, 8,56), 6,57 (d, 1H, J = 2,52), 7,34-7,23 (m, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H, J = 1,51, 8,06), 8,02 (dd, 1H, J = 3,02, 9,06), 8,13 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 8,06) 9,53 (s, 1H)

28-17: EM 532 CDCl3: 1,31 (d, 6H, J = 6,96), 2,18-2,12 (m, 2H), 3,24 (sept, 1H), 3,37-3,32 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,43 (d, 1H, J = 8,56), 3,51 (dd, 1H, J = 5,04, 10,6), 3,87 (s, 3H), 4,17-4,09 (m, 1H) 6,13 (dd, 1H, J = 2,51, 8,56), 6,16 (d, 1H, J = 2,52), 7,09 (s a, 1H), 7,31-7,21 (m, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 8,56), 7,89 (dd, 1H, J = 1,51, 8,06), 8,10 (s, 1H), 8,65 (d, 1H, J = 9,06) 9,54 (s, 1H)

28-18: EM 546 CDCl3: 1,31 (d, 6H, J = 7,05), 1,82-1,70 (m, 2H), 2,08-1,99 (m, 2H), 2,96-2,87 (m, 2H), 3,24 (sept, 1H), 3,41-3,33 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,51-3,42 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,49 (dd, 1H, J = 2,52, 9,07), 6,57 (d, 1H, J = 2,52), 7,32-7,22 (m, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H,), 8,00 (dd, 1H, J = 3,02, 9,06), 8,12 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 8,56) 9,53 (s, 1H)

28-19: 0,33 (AcOEt) CDCl3: 1,31 (d, 6H, J = 7,05), 1,82-1,70 (m, 2H), 2,08-1,99 (m, 2H), 2,96-2,87 (m, 2H), 3,24 (sept, 1H), 3,41-3,33 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,51-3,42 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,49 (dd, 1H, J = 2,52, 9,07), 6,57 (d, 1H, J = 2,52), 7,32-7,22 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H,), 8,00 (dd, 1H, J = 3,02, 9,06), 8,12 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 8,56) 9,53 (s, 1H)

28-20: EM 544 CDCl3: 1,31 (d, 6H), 1,66-1,53 (m, 2H), 2,10-2,01 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,70-2,13 (m, 1H), 2,832,74 (m, 2H), 3,24 (sept, 1H), 3,63-3,55 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,34-4,25 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,34-7,24 (m, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,60 (dd, 1H), 9,53 (s, 1H)

28-21: EM 531 CDCl3: 1,30 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 2,33-2,22 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 3,37-3,20 (m, 3H), 3,57-3,44 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,12 (dd, 1H), 6,16 (d, 1H), 7,14-7,08 (m, 1H), 7,30-7,20 (m, 1H), 7,65-7,58 (m, 1H), 7,93-7,87 (m, 1H,), 8,10 (s, 1H), 8,64 (d, 1H) 9,54 (s, 1H)

28-22: EM 545 CDCl3: 1,30 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 2,03-1,89 (m, 1H), 2,30-2,18 (m, 1H), 2,34 (s, 6H), 2,96-2,83 (m, 1H), 3,29-3,16 (m, 2H), 3,40-3,34 (m, 1H), 3,53-3,43 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,11 (dd, 1H,) 6,13 (dd, 1H), 7,08 (s a, 1H), 7,31-7,21 (m, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,66 (d, 1H) 9,54 (s, 1H)

28-23: EM 545 CDCl3: 1,31 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,24 (sept, 1H), 3,50-3,43 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,11 (dd, 1H,) 6,43 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,58 (d, 1H) 9,55 (s, 1H)

28-24: 0,05 (AcOEt/MeOH=4/1) CDCl3: 1,30 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,92-1,83 (m, 1H), 2,17-1,95 (m, 1H), 2,43-2,27 (m, 2H), 2,792,71 (m, 4H), 3,15-2,97 (m, 4H), 3,23-3,16 (m, 4H), 3,24 (sept, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,11 (dd, 1H,) 6,47 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,33-7,23 (m, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,60 (d, 1H) 9,54 (s, 1H)

28-25: EM 600 CDCl3: 1,30 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,80-1,70 (m, 2H), 2,01-1,93 (m, 2H), 2,49-2,28 (m, 12H), 2,762,62 (m, 4H), 3,04-2,96 (m, 4H), 3,16-3,05 (m, 2H), 3,24 (sept, 1H), 3,72-3,63 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,31-7,23 (m, 1H), 7,66-7,589 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,60 (d, 1H) 9,53 (s, 1H)

28-26: EM 573 CDCl3: 1,30 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 2,59-2,43 (m, 4H), 2,78-2,73 (m, 1H), 3,00-2,86 (m, 2H), 3,383,20 (m, 3H), 3,54-2,45 (m, 1H), 3,73 (dd, 1H), 3,84-3,77 (m, 1H), 3,94-3,87 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 6,46 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,32-7,23 (m, 1H), 7,31 (s a, 1H), 7,63-7,52 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,60 (d, 1H) 9,54 (s, 1H)

28-27: EM 559 CDCl3: 1,30 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,82-1,73 (m, 1H), 1,97-1,84 (m, 3H), 2,73-2,51 (m, 1H), 3,12 (t, 2H), 3,31-3,20 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,46-5,37 (m, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,68-6,62 (m, 1H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,33 (s a, 1H), 7,657,61 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,55 (s, 1H)

28-28: EM 559 CDCl3: 1,30 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,82-1,73 (m, 1H), 1,97-1,84 (m, 3H), 2,73-2,51 (m, 1H), 3,12 (t, 2H), 3,31-3,20 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,46-5,37 (m, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,68-6,62 (m, 1H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,33 (s a, 1H), 7,657,61 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,55 (s, 1H)

28-29: EM 413 CDCl3: 1,31 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 2,92 (t, 4H), 3,28 (sept, 1H) 3,73 (t, 4H), 3,87 (s, 3H), 6,51 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,32-7,23 (m, 1H), 7,57 (s a, 1H), 7,70-7,64 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,01 (s a, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,53 (s, 1H)

28-30: EM 493 CDCl3: 1,30 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 3,25 (sept, 1H) 3,60 (s a, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,59 (s, 1H), 7,277,18 (m, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,83 (s a, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,55 (s, 1H)

28-31: EM 445 CDCl3: 1,31 (d, 6H), 1,59-1,37 (m, 2H), 1,81-1,69 (m, 1H), 1,87 (d, 2H), 2,73-2,67 (m, 2H), 3,283,21 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,61 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,49 (dd, 1H), 7,025 (s a, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,93-7,89 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,57 (dd, 1H) 9,56 (s, 1H)

Ej. nº: Rx Tiempo de retención de HPLC (min) Masa (ESI) m/z

29-1: 3,30 546 (M+H)

29-2: 2,82 627 (M+H)

29-3: 3,07 587 (M+H)

Ej. nº: Rx Tiempo de retención de HPLC (min) Masa (ESI) m/z

30-1: 2,82 516 (M+H)

30-2: 2,65 557 (M+H)

30-3: 2,50 557 (M+H)

30-4: 3,10 498 (M+H)

30-5: 2,30 543 (M+H)

30-6: 2,52 557 (M+H)

Ej. nº: Rx Tiempo de retención de HPLC (min) Masa (ESI) m/z

30-7: 2,23 612 (M+H)

Ej. nº: Rx Tiempo de retención de HPLC (min) Masa (ESI) m/z

31-1: 3,15 423 (M+H)

31-2: 2,62 490 (M+H)

Ej. nº: Rx EM RMN (400 MHz) en CDCl3, 8 (ppm)

32-1: 585,3 1,03 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,32 (sept, 1H) 3,00 (d, 2H) 3,10 (t, 2H), 3,13 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,45 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,34-7,26 (m, 1H), 7,52 (s a, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 9,32 (s, 1H)

32-2: 532 (M+H) 3,17

Ej. nº: Rx EM RMN (400 MHz) en CDCl3, 8 (ppm)

33-1: 585,3 1,66-1,52 (m, 2H), 1,92-1,73 (m, 4H), 2,12-2,03 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,00 (d, 2H) 3,11 (t, 2H), 3,14 (t, 2H), 3,58-3,46 (m, 1H), 3,64 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,307,24 (m, 1H), 7,52 (s a, 1H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,54 (s, 1H)

33-2: 544 (M+H) 3,15

Ej. nº: Rx Tiempo de retención de HPLC (min) Masa (ESI) m/z

34-1: 3,15 532 (M+H)

34-2: 3,34 558 (M+H)

34-3: 3,35 546 (M+H)

34-4: 3,32 546 (M+H)

34-5: 3,09 566 (M+H)

34-6: 2,87 552 (M+H)

Ej. nº: EM RMN (400 MHz), CDCl3, 8 ppm

34-7: EM 435, 436 1,05 (t, 3H), 1,69-1,78 (m, 2H), 2,86-2,95 (m, 1H), 3,16-3,25 (m, 1H), 6,57-6,68 (m, 2H), 7,17 (dd, 1H), 7,35-7,39 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,168,21 (m, 1H), 8,48 (d, 1H), 10,14 (s, 1H)

34-8: EM 549, 551 0,94 (t, 3H), 1,69-1,80 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,552,64 (m, 4H), 3,02-3,08 (m, 2H), 3,22-3,29 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 6,55 (ddd, 1H), 6,60-6,66 (m, 1H), 7,137,18 (m, 1H), 7,34 (s a, 1H), 7,44 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,10-8,23 (m, 2H), 8,88 (s, 1H).

35-1: 567 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,24 (s, 3H), 2,45-2,50 (m, 4H), 2,78 (d, 3H), 3,10-3,17 (m, 8H), 3,74-3,79 (m, 7H), 6,49 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,85-6,89 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,98-8,02 (m, 2H), 8,29 (d a, 1H), 8,60-8,66 (m, 1H), 11,17 (s, 1H).

35-2: 505 [M + 1]+ DMSO-d6: 2,24 (s, 3H), 2,46-2,50 (m, 4H), 2,79 (d, 3H), 3,13-3,17 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 6,69 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,07-7,17 (m, 2H), 7,19-7,23 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,65-8,75 (m, 1H), 9,04 (s, 1H), 11,19 (s, 1H)

Ejemplo 36 (Productos intermedios para las anilinas restantes)

36-1 Preparación de 2-amino-N-metil-benzamida

[0142]

[0143] A una suspensión de 16,3 g (100 mmoles) de anhídrido isatoico en 100 ml de H2O se añade en porciones 100 ml de disolución de metilamina 2 N - tetrahidrofurano (200 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora y luego se extrae con AcOEt. La fase orgánica se lava con H2O y

15 salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra a presión reducida dando 13,79 g del producto deseado, 2-aminoN-metil-benzamida (92 mmoles, 92%) como un sólido incoloro.

[0144] RMN (400 MHz, CDCl3, 8): 2,97 (d, 3H, J = 4,52 Hz), 5,49 (s a, 1H), 6,07 (s a, 1H), 6,64 (ddd, 1H, J = 8,04, 7,56, 1,0 Hz), 6,68 (dd, 1H, J = 8,32, 1,0 Hz), 7,20 (ddd, 1H, J = 8,32, 7,56, 1,52 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 8,04, 20 1,52 Hz).

36-2 2-(2,5-Dicloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benzamida

5 [0146] A una disolución de 15,0 g (99,8 mmoles) de 2-amino-N-metil-benzamida en DMF (300 ml) se añaden 2,4,5-tricloropirimidina (23,8 g, 130 mmoles) y carbonato de potasio (17,9 g, 130 mmoles). La mezcla de reacción se agita a 75ºC durante 5 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y luego se vierte en H2O (600 ml). El precipitado resultante se recoge por filtración seguido de lavado con 50% de CH3CN acuoso (200 ml) y se seca a

10 presión reducida (40ºC, 10 horas) dando la 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il-amino)-N-metil-benzamida deseada como un sólido de color marfil (26,4 g, 88,9 mmoles, 89%).

RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8): 2,81 (d, 3H, J = 4,52 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 8,56, 8,04 Hz), 7,60 (ddd, 1H, J = 8,56, 8,56, 1,0 Hz), 7,81 (dd, 1H, J = 8,04, 1,0 Hz), 8,48 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 8,56 Hz) 8,80-8,90 (m, 1H), 12,18 (s, 1H). 15 [0147] Los siguientes compuestos se preparan según el modo descrito anteriormente.

36-3 2-(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benzamida

20 [0148]

RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8): 2,81 (d, 3H), 7,23 (ddd, 1H, J = 7,54, 7,54, 1,0 Hz), 7,59 (ddd, 1H, J = 7,93, 8,06, 1,52 25 Hz), 7,79 (dd, 1H, J = 7,8, 1,52 Hz), 8,47 (dd, 1H, J = 8,06, 1,0 Hz), 8,55 (s, 1H), 8,81-8,87 (m, 1H), 12,0 (s a, 1H). Rf: 0,46 (n-hexano : AcOEt = 7:3).

36-4 2-(2,5-Dicloro-pirimidin-4-ilaminol-N-etil-benzamida

30 [0149]

[0150] RMN (400 MHz, CDCl3, 8): 1,28 (t, d=7,04, 3H), 3,48-3,57 (m, 2H), 6,22 (s a, 1H), 7,11-7,17 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 1,0, 8,04, 1H), 7,53-7,61 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,69-8,74 (m, 1H), 11,66 (s a, 1H). Rf: 0,60 (hexano :

AcOEt = 1:1).

36-5 Preparación de 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-bencenosulfonamida 5 [0151]

[0152] Una suspensión de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (684 mg, 3,0 mmoles) y 2-amino-N-metilbencenosulfonamida (559 mg, 3,0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 ml) que contiene carbonato de potasio (830

10 mg, 6,0 mmoles) se agita a temperatura ambiente durante 23 horas. Se añade cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de n-hexano - acetato de etilo) proporcionando el compuesto del título como un sólido ligeramente amarillo.

15 RMN 1H (CDCl3), 8 (ppm): 2,67 (d, 3H), 4,79 (q, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,29 (ddd, 1H), 7,66 (ddd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,52 (s, 1H). Rf (n-hexano : acetato de etilo = 10:3): 0,33.

[0153] El siguiente compuesto se prepara según el modo descrito anteriormente. 20 36-6 2-(2,5-Dicloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-bencenosulfonamida

[0154]

[0155] RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8);2,67 (d, 3H), 4,97-5,04 (m, 1H), 7,29 (ddd, 1H, J = 7,54, 7,54, 1,0 Hz), 7,66 (ddd, 1H, J = 7,93, 8,08, 1,48 Hz), 7,94 (dd, 1H, J = 8,04, 1,52 Hz), 8,24 (s, 1H), 8,51 (dd, 1H J = 8,06, 1,0 Hz), 9,64 (s a, 1H). Rf: 0,45 (n-hexano : AcOEt = 4:1).

30 36-7 2-(2,5-Dicloro-pirimidin-4-ilamino)-N-isopropil-bencenosulfonamida

[0156]

[0157] A una disolución de 2-amino-N-isopropil-bencenosulfonamida (16,1 g, 75,1 mmoles) en DMI (150 ml) se añade hidruro de sodio (6,6 g, 165,3 mmoles) en porciones a 0ºC. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante una hora se añade 2,4,5-tricloropirimidina (20,7 g, 112,7 mmoles) a 0ºC. Después de agitarse más

10 a temperatura ambiente durante 5 h se añade agua y la mezcla se extrae tres veces con AcOEt. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano a hexano : AcOEt = 4:1) proporcionando el compuesto del título como un sólido marrón pálido (10,2 g, 38%).

15 RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8): 1,06 (d, 6H), 3,43-3,53 (m, 1H), 4,38 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 9,51 (s a, 1H). Rf: 0,45 (n-hexano : AcOEt = 4:1)

[0158] Los siguientes compuestos se preparan del mismo modo descrito anteriormente.

Ej. nº: Rz Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), 8 (ppm)

36-8: 0,45 (n-hexano : AcOEt = 4:1) DMSO-d6: 0,63 (t, 6H), 0,86 (d, 3H), 1,21-1,31 (m, 2H), 3,02-3,12 (m, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,51 (s a, 1H)

36-9: 0,46 (n-hexano : AcOEt = 7:3) CDCl3: 0,70 (t, 6H), 1,23-1,45 (m, 4H), 3,03-3,13 (m, 1), 4,27 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 9,59 (s a, 1H)

36-10 Preparación de 2-(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-bencenosulfonamida:

[0159]

[0160] Se disuelven 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina (1,94 g, 10 mmoles) y 2-amino-N-metilbencenosulfonamida (1,86 g, 10 mmoles) en CHCl3 (30 ml). La mezcla de reacción se calienta a 61ºC durante 2 h. El disolvente se evapora y el residuo se lava con éter dando el producto del título.

10 Rf = 0,5 (n-hexano : acetato de etilo = 1:1). RMN 1H (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm): 2,67 (d, 3H), 4,6-4,7 (m, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,7 (t, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 9,21 (s, 1H), 11,2 (s, 1H).

36-11 Preparación de (2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-[2-(propano-1-sulfonil)-fenil]-amina 15

[0161]

20 [0162] A una disolución de 2-(propano-1-sulfonil)-fenilamina (3,69 g, 18,5 mmoles) de N,N-dimetilformamida (40 ml) se añade hidruro de sodio (1,48 g, 37 mmoles) en porciones a 0ºC. Después de agitar se añade 2,4,5tricloropirimidina (2,1 ml, 18,5 mmoles). La mezcla se agita a 0ºC durante 30 minutos y se agita adicionalmente a temperatura ambiente durante 7 h. Después de añadir cloruro de amonio acuoso saturado, la mezcla se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de

25 sodio y se evapora a vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de nhexano - acetato de etilo) proporcionando el compuesto del título como sólidos incoloros.

RMN 1H (CDCl3), 8 (ppm): 0,99 (t, 3H), 1,77 (d, 2H), 3,07-3,11 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,32 (ddd, 1H), 7,73 (ddd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,61 (dd, 1H), 9,94 (s a, 1H). Rf (n-hexano : acetato de etilo = 3:1): 0,63

30 [0163] Los siguientes compuestos se preparan según el modo descrito anteriormente.

Ej. nº: Rx Identificación

36-12: RMN 1H (CDCl3), 8 (ppm): 1,35 (d, 6H), 3,18-3,24 (m, 1H), 7,30-7,34 (m, 1H), 7,70-7,75 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 10,06 (s, 1H). Rf 0,70: (AcOEt)

36-13: RMN (400 MHz) en CDCl3, 8 (ppm): 1,29 (t, 3H), 3,15 (q, 1H), 7,31-7,35 (m, 1H), 7,71-7,75 (m, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,92 (s, 1H). Rf: 0,67 (AcOEt).

36-14: 1,01-1,06 (m, 2H), 1,32-1,37 (m, 2H), 2,49-2,55 (m, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,69-7,73 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,90 (s, 1H). Rf 0,69 (AcOEt)

36-15: 0,99 (t, 6H), 1,72-1,90 (m, 4H), 2,76-2,82 (m, 1H), 7,26-7,34 (m, 1H), 7,69-7,74 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 10,02 (s, 1H). Rf: 0,73 (AcOEt)

Ejemplo 36-16

Síntesis de aminas sustituidas que no están comercialmente disponibles: 5 Preparación de 3-amino-4'-metoxi-4-metilbifenilo

[0164] A una disolución de ácido 4-metoxifenil-borónico (500 mg, 3,29 mmoles) en tolueno (5,2 ml) y etanol (1,3 ml) se añaden carbonato de potasio (910 mg, 6,58 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (228,1 mg, 0,099

10 mmoles) y 4-bromo-1-metil-2-nitrobenceno (711 mg, 3,29 mmoles) y se agita a 100ºC durante 7 horas. La mezcla se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y luego salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a vacío. El residuo se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 5:1) proporcionando 4'-metoxi-4-metil-3-nitrobifenilo como un sólido amarillo.

15 RMN 1H (8, ppm): 2,62 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,02-6,98 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,54 (dd, 2H), 7,68 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H). Rf (hexano : acetato de etilo = 3:1): 0,40.

[0165] Una suspensión de 4'-metoxi-4-metil-3-nitrobifenilo (630 mg, 2,95 mmoles) y 10% de paladio sobre carbón vegetal (63 mg, 0,059 mmoles) en metanol (6 ml) se agita bajo atmósfera de hidrógeno durante 12 horas. El 20 catalizador de paladio se elimina por filtración y la disolución resultante se evapora a vacío proporcionando el compuesto del título.

RMN 1H (8, ppm): 2,20 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,87 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,48 (d, 2H). Rf (nhexano : acetato de etilo = 1:1): 0,50. 25 Preparación de éster terc-butílico de ácido 4-(3-amino-4-metilbenzoil)-piperazin-1-carboxílico

[0166] A una disolución de ácido 4-metil-3-nitro-benzoico (300 mg, 2,76 mmoles), Nbutoxicarbonilpiperazina (340 mg, 1,83 mmoles) en DMF (3,0 ml) se añaden trietilamina (300 μl, 3,59 mmoles),

30 TBTU (800 mg, 2,49 mmoles) y HOAt (270,5 mg,1,99 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y luego salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a vacío. El residuo se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 5:1) proporcionando éster terc-butílico de ácido 4-(4-metil-3nitrobenzoil)-piperazin-1-carboxílico como un sólido incoloro.

35 RMN 1H (8, ppm): 1,47 (s, 9H), 2,64 (s, 3H), 3,28-3,88 (m, 8H), 7,42 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H). Rf (hexano : acetato de etilo = 10:1): 0,13.

[0167] El compuesto del título se obtiene mediante reducción con hidrógeno sobre 10% de paladio sobre 40 carbón vegetal en disolución de metanol.

Preparación de 4-(3-amino-4-metilfenil)-morfolina

[0168] A una disolución de 4-bromo-1-metil-2-nitrobenceno (225 mg, 1,04 mmoles), morfolina (125 μl, 1,25 mmoles) y carbonato de cesio (474,4 mg, 1,46 mmoles) en tolueno se añaden diacetato de paladio (31,2 mg, 0,139 mmoles) y 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (125 mg, 0,403 mmoles) y se agita a 100ºC durante 5 horas. Después de enfriarse, la mezcla se filtra para eliminar el material insoluble. El filtrado se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y luego salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se

5 evapora a vacío. El residuo se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 5:1) proporcionando 4-(4-metil-3-nitrofenil)-morfolina como un sólido amarillo.

RMN 1H (8, ppm): 2,50 (s, 3H), 3,17-3,19 (m, 4H), 3,86-3,88 (m, 4H), 7,04 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,47 (d, 1H). Rf (hexano : acetato de etilo = 5:1): 0,20.

10 [0169] El compuesto del título se obtiene mediante reducción con hidrógeno sobre 10% de paladio sobre carbón vegetal en disolución de metanol.

Ejemplo 37: Síntesis de aminas sustituidas que no están comercialmente disponibles: 15 37-1 Preparación de 1-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-piperidin-4-ol

[0170]

[0171] A una suspensión de piperidin-4-ol (2,79 g, 28 mmoles) y carbonato de potasio (3,88 g, 28 mmoles) en N,N-dimetilformamida (40 ml) se añade 4-fluoro-2-metoxi-1-nitro-benceno (4,0 g, 23 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se vierte en agua y el precipitado se recoge por filtración. El

25 sólido resultante se seca a vacío a 50ºC proporcionando 1-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-piperidin-4-ol (5,23 g) como sólidos amarillos con un rendimiento del 89%.

RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 1,54 (d, 1H), 1,62-1,71 (m, 2H), 1,98-2,04 (m, 2H), 3,22 (ddd, 4H), 3,73-3,80 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,98-4,02 (m, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H).

30 [0172] Los siguientes compuestos se obtienen repitiendo los procedimientos descritos anteriormente usando materiales de partida y condiciones apropiados.

Ej. nº: Rx Identificación

37-2: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 1,53-1,72 (m, 2H), 1,80-1,83 (m, 4H), 1,99-2,04 (m, 2H), 2,24-2,31 (m, 1H), 2,54-2,67 (m, 4H), 3,03 (dt, 2H), 3,84-3,89 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,31 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H). Rf 0,54 (AcOEt)

37-3: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 1,81-1,91 (m, 2H), 1,99-2,04 (m, 2H), 2,38-2,48 (m, 1H), 3,03 (ddd, 2H), 3,91-3,96 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 5,22-5,41 (m, 1H), 5,40-5,53 (m, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H). Rf 0,15 (AcOEt)

37-4: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 1,15 (t, 3H), 1,88-1,96 (m, 1H), 2,22-2,30 (m, 1H), 2,68-2,77 (m, 2H), 3,15-3-18 (m, 1H), 3,38-3,44 (m, 1H), 3,52-3,62 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 5,92 (d, 1H), 6,07-6,10 (m, 1H), 8,00-8,02 (m, 1H). Rf 0,65 (n-hexano : AcOEt = 1:1).

37-5: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 2,36 (s, 3H), 2,52-2,57 (m, 4H), 3,40-3,43 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 6,32 (d, 1H, J = 2,52 Hz), 6,43 (dd, 1H, J = 9,56, 2,52 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 9,08 Hz). Rf 0,60 (MeOH : CH2Cl2 = 4:1).

Ej. nº: Rx Identificación

37-6: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 1,10-1,19 (m, 1H), 1,59-2,18 (m, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,71-2,74 (m, 1H), 2,88-2,91 (m, 1H), 3,86-3,95 (m, 5H), 6,47-6,52 (m, 2H), 7,97-8,00 (m, 1H). Rf 0,65 (n-hexano : AcOEt = 1:1)

37-7: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 4,08 (s, 3H), 7,30 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,67 (s, 1H). Rf: 0,42 (AcOEt)

37-8: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 1,40 - 1,50 (m, 2H), 1,55 -1,69 (m, 6H), 1,90 - 1,96 (m, 2H), 2,45 - 2,53 (m, 5H), 2,90 - 2,99 (m, 2H), 3,90 - 4,00 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 6,30 (d, 1H, J =, 2,5 Hz), 6,41 (dd, 1H, J = 9,0, 2,5 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 9,0 Hz)

37-9: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8, ppm): 1,95-1,82 (m, 2H), 2,15-2,06 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 3,17 (dd, 1H), 3,32-3,23 (m, 1H), 3,56-3,34 (m, 3H), 3,96 (s, 1H), 6,09 (d, 1H), 6,21 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H)

Ej. nº: Rx Identificación

37-10: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 2,30 - 2,48 (m, 3H), 2,59 - 2,66 (m, 1H), 2,70 - 2,76 (m, 1H), 2,85 - 2,92 (m, 1H), 3,09 - 3,17 (m, 1H), 3,30 - 3,34 (m, 1H), 3,52 - 3,58 (m, 1H), 3,68 - 3,84 (m, 3H), 3,87 3,91 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 6,32 (d, 1H, J = 2,5 Hz ), 6,42 (dd, 1H, J = 9,6, 2,5 Hz ), 8,00 (d, 1H, J = 9,6 Hz)

37-11: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, CDCl3, 8, ppm): 1,90-1,79 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,87-2,77 (m, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,42-3,32 (m, 1H), 3,59-3,52 (m, 1H), 3,67-3,61 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 6,13 (d, 1H), 6,24 (dd, 1H) ), 7,91 (dd, 1H)

37-12: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,43-1,00 (m, 2H), 1,95-1,81 (m, 2H), 2,94-2,17 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,27 (d, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,97-3,90 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,30 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H) 8,00 (d, 1H). Rf: 0,25 (AcOEt)

37-13: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,14 (t, 3H), 2,48 (dd, 2H), 2,59 (t, 4H), 3,42 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 6,32 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H) 8,01 (d, 1H). Rf 0,15 (AcOEt)

Ej. nº: Rx Identificación

37-14: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,02-0,89 (m, 2H), 2,01-1,94 (m, 2H), 2,52-2,38 (m, 1H), 2,65-2,53 (m, 4H), 3,04-2,94 (m, 2H), 3,79-3,69 (m, 4H), 3,97-3,88 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,32 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H) 8,00 (d, 1H). Rf 0,10 (AcOEt)

37-15: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,08 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 2,66 (t, 4H), 2,74 (sept, 1H), 3,41 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 6,32 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H) 8,00 (d, 1H). Rf 0,15 (AcOEt)

37-16: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,91-1,81 (m, 2H), 2,06-1,97 (m, 2H), 2,48-2,40 (m, 1H), 3,07-2,98 (m, 2H), 3,97-3,93 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 5,37-5,30 (m, 1H), 5,55-5,43 (m, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H) 8,00 (d, 1H). Rf 0,10 (AcOEt)

37-17: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,18-2,07 (m, 1H), 2,30-2,22 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,56-3,44 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,13 (ddd, 1H), 5,96 (d, 1H), 6,12 (dd, 1H) 8,03 (d, 1H). Rf 0,30 (AcOEt)

Ej. nº: Rx Identificación

37-18: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,46 (s, 9H), 1,81-1,68 (m, 4H), 2,73 (s a, 3H), 3,07-2,97 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,03-3,94 (m, 2H), 6,32 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H) 8,00 (d, 1H). Rf 0,55 (hexano : AcOEt)

37-19: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,60-3,57 (m, 2H), 3,68-3,65 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 6,17 (s a, 1H), 6,26 (d, 1H), 6,39 (dd, 1H) 8,04 (d, 1H). Rf 0,85 (AcOEt)

37-20: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,08 (s, 3H), 3,54 (dd, 2H), 3,67 (dd, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H) 8,03 (d, 1H). Rf 0,30 (AcOEt)

37-21: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,73-1,55 (m, 2H), 1,99-1,91 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,61-2,49 (m, 5H), 3,47 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,99-3,89 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,32 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H) 8,01 (d, 1H). Rf 0,10 (AcOEt : MeOH = 4:1)

Ej. nº: Rx Identificación

37-22: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,90 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,56 (s, 1H), 7,59 (s, 1H). Rf 0,605 (AcOEt)

37-23: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,25-3,22 (m, 4H), 3,90-3,87 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 6,48 (s, 1H), 7,57 (s, 1H). Rf 0,060 (hexano : AcOEt = 5:1)

37-24: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,37 (s, 3H), 2,61 (s a, 4H), 3,27 (s a, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,48 (s, 1H), 7,56 (s, 1H). Rf 0,10 (AcOEt : MeOH = 5:1)

37-25: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,09 (t, 3H), 1,89 (dd, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,55 (t, 4H), 3,39 (t, 4H), 4,03 (t, 2H), 6,32 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H). Rf 0,12 (AcOEt : MeOH = 9:1)

37-26: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,36 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,10 (s, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,27-2,96 (m, 2H), 3,71 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 6,33 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H). Rf 0,10 (AcOEt)

Ej. nº: Rx Identificación

37-27: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,16 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 2,50 (dd, 2H), 3,02-2,47 (m, 2H), 3,69 (dd, 2H), 3,96 (s, 3H), 6,31 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H). Rf 0,070 (AcOEt)

37-28: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,16 (d, 3H), 2,57 (dd, 1H), 3,00-2,89 (m, 4H), 3,18-3,11 (m, 1H), 3,75-3,68 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 6,31 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H). Rf 0,070 (AcOEt)

37-29: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,18 (t, 3H), 2,40 (dd, 2H), 3,47-3,38 (m, 4H), 3,71-3,63 (m, 2H), 3,85-3,79 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 6,32 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H). Rf 0,20 (AcOEt)

37-30: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,16 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 2,82 (sept, 1H), 3,50-3,37 (m, 4H), 3,77-3,65 (m, 2H), 3,86-3,78 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 6,33 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H). Rf 0,48 (AcOEt)

Ej. nº: Rx Identificación

37-31: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,86 (d, 3H), 3,48-3,45 (m, 4H), 3,61-3,58 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 4,48-4,37 (m, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,40 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H). Rf 0,20 (AcOEt)

37-32: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,72-1,60 (m, 2H), 2,06-1,97 (m, 2H), 3,25-3,17 (d, 3H), 3,78-3,70 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,04-3,99 (m, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H). Rf 0,20 (AcOEt)

37-33: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,53 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,61-3,58 (m, 2H), 3,97-3,81 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 6,10 (d, 1H), 6,26 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H). Rf 0,030 (AcOEt)

37-34: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,54-2,23 (m, 4H), 2,67 (t, 2H), 3,29-3,23 (m, 2H), 3,74 (t, 4H), 3,94 (s, 3H), 6,07 (d, 1H), 6,16 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H). Rf 0,15 (AcOEt)

Ej. nº: Rx Identificación

37-35: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,10-2,02 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 3,56 (dd, 2H), 3,71 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,19 (t, 2H), 6,49 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,99 (d, 1H). Rf 0,10 (AcOEt)

37-36: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,14 (s, 3H), 3,87-3,34 (m, 8H), 3,99 (s, 3H), 7,01 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,88 (d, 1H). Rf 0,25 (AcOEt)

37-37: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,49-3,37 (m, 2H), 3,88-3,55 (m, 6H), 3,99 (s, 3H), 7,00 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,87 (d, 1H). Rf 0,50 (AcOEt)

37-38: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,17 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 2,69 (t, 4H), 3,06 (s, 2H), 3,42 (t, 4H), 3,96 (s, 3H), 4,13 (sept, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,90-6,79 (m, 1H), 8,00 (d, 1H). Rf 0,20 (AcOEt)

Ej. nº: Rx Identificación

37-39: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,44-1,34 (m, 2H), 1,84-1,77 (m, 1H), 1,94-1,85 (m, 2H), 3,04-2,94 (m, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,96-3,57 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,31 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H). Rf 0,30 (AcOEt)

37-40: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,44-1,34 (m, 2H), 1,84-1,77 (m, 1H), 1,94-1,85 (m, 2H), 3,04-2,94 (m, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,96-3,57 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,31 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H). Rf 0,45 (AcOEt)

37-41: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 4,05 (s, 3H), 7,07 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,27-7,26 (m, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,04 (d, 1H). Rf: 0,20 (AcOEt)

37-42: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,34 (s, 3H), 2,55-2,37 (m, 4H), 3,86-3,38 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 7,13 (d, 1H). 7,66 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H). Rf: 0,30 (AcOEt : MeOH = 4:1)

Ej. nº: Rx Identificación

37-43: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,43 (s, 3H), 2,74 (s, 6H), 7,91 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H). Rf: 0,70 (hexano : AcOEt = 5:1)

37-44: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,15 (s, 3H), 3,80-3,48 (m, 2H), 6,87 (dd, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H), 8,54 (dd, 2H).

37-45: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,86 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 6,78 (d, 1H), 6,99 (dd, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,48 (dd, 2H), 7,71 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H). Rf: 0,30 (hexano : AcOEt = 3:1)

37-46: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,44 (t, 3H), 3,10 (t, 4H), 3,86 (t, 4H), 4,13 (q, 2H), 7,01 (dd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H). Rf: 0,25 (hexano : AcOEt = 3:1)

37-47: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,26 (t, 3H), 3,32 (t, 4H), 3,85 (t, 4H), 4,15 (q, 2H), 6,34 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H). Rf: 0,45 (hexano : AcOEt = 5:1)

37-48: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,45 (s, 3H), 3,77 (dd, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,06 (t, 2H), 7,08-7,08 (m, 2H), 7,37 (t, 1H). Rf: 0,45 (hexano : AcOEt = 3:1)

Ej. nº: Rx Identificación

37-49: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,44 (t, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,96 (ddd, 2H), 4,20 (t, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H). Rf: 0,10 (hexano : AcOEt = 3:1)

37-50: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,45 (t, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,13 (q, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H). Rf: 0,20 (hexano : AcOEt = 3:1)

37-51: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,35 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,52 (sept, 1H), 7,08-7,01 (m, 2H), 7,31 (d, 1H). Rf: 0,30 (hexano : AcOEt = 3:1)

37-52: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,05 (t, 3H), 1,83 (ddd, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,01 (t, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H). Rf: 0,35 (hexano : AcOEt = 3:1)

37-53: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,86 (s, 6H), 3,79 (s, 3H), 6,91 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,18 (d, 1H). Rf: 0,5 (hexano : AcOEt = 9:1)

37-54: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 4,04 (s, 3H), 7,22 (d, 1H), 7,48 (dd, 2H), 7,83 (dd, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,69 (dd, 2H). Rf: 0,12 (hexano : AcOEt = 1:1)

Ej. nº: Rx Identificación

37-55: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 4,02 (s, 3H), 7,22 (d, 1H), 7,39 (ddd, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,85 (ddd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,63 (dd, 1H), 8,83 (d, 1H). Rf: 0,55 (hexano : AcOEt = 2:1)

37-56: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 4,03 (s, 3H), 7,19 (d, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,80-7,76 (m, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,69 (ddd, 1H). Rf: 0,55 (hexano : AcOEt = 2:1)

37-57: pf 90,7ºC; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 1,68 (m; 2H), 2,00 (m; 2H), 2,36 (s; 1H), 2,62 (s a; 4H), 2,72 (m; 2H), 3,62 (m; 2H), 3,78 (s a; 4H), 3,90 (s; 3H), 6,99 (d; 1H); 7,13 (dd; 1H), 7,26 (s; 1H); 7,40 (s; 1H).

38 Preparación de 1-[4-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-etanona

[0173]

[0174] A una disolución de 5-bromo-1-metoxi-2-nitrobenceno (300 mg, 1,29 mmoles) en dioxano se añaden

1-acetilpiperazina (400 mg, 3,12 mmoles), carbonato de cesio (1,0 g, 3,07 mmoles), diacetato de paladio (29,0 mg, 10 0,129 mmoles) y 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (77 mg, 0,258 mmoles) y se agita a 100ºC durante 8 horas. Después de

enfriarse, la mezcla se filtra para eliminar el material insoluble. El filtrado se vierte en agua y se extrae dos veces con

acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y luego salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se

evapora a vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de n-hexano :

acetato de etilo) proporcionando 1-[4-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-etanona (319 mg, 44%) como sólidos 15 amarillos. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 2,14 (s, 3H), 3,63 (ddd, 4H), 3,63 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,92 (s, 3H),

7,03 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,41 (d, 1H). Rf (acetato de etilo): 0,18

39 Preparación de 1-(3-metoxi-nitro-fenil)-piperidin-4-ona

[0175]

[0176] A una disolución de clorhidrato de 4-piperidona monohidratado (10,0 g, 0,065 moles) en DMF (80 ml) se añaden 4-fluoro-2-metoxi-1-nitro-benceno (10,0 g, 0,058 moles) y carbonato de potasio (20,2 g) y la mezcla se agita a 70ºC durante 20 h. Después de una filtración, el filtrado se vierte en H2O (aprox. 300 ml) y los precipitados

10 resultantes se recogen por filtración seguido de lavado con H2O durante varias veces dando el compuesto del título (8,98 g) con un rendimiento del 61%. Sólido naranja. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8): 2,65-2,62 (4H, m), 3,81-3,78 (4H, m), 3,98 (3H, s), 6,34 (1H, d), 6,45 (1H, dd), 8,05 (1H, d).

40 Preparación de 1-[1-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-piperazina 15

[0177]

20 [0178] A una disolución de 1-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-piperidin-4-ona (4,96 g, 0,020 moles) en dicloroetano (50 ml) se añade N-metilpiperazina (2,7 ml, 0,024 moles) a 0ºC y la mezcla se agita a temperatura ambiente. Después de 4 h se añade triacetoxi-borohidruro de sodio (5,04 g, 0,024 moles) y la mezcla se agita adicionalmente a temperatura ambiente durante 24 h. Después de la adición de hidróxido sódico 1 N a 0ºC, la mezcla se vierte en agua y se extrae tres veces con diclorometano. La fase orgánica se combina y se extrae tres veces con clorhidrato 1

25 N. La base acuosa se basifica con hidróxido sódico 2 N y se extrae tres veces con diclorometano. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a vacío dando el compuesto del título como sólidos amarillos (6,04 g) con un rendimiento del 91%.

RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8): 1,70-1,57 (2H, m), 2,03-1,93 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,55-2,38 (5H, m), 2,70-2,56 (4H, 30 m), 2,97 (2H, ddd), 3,97-3,92 (2H, m), 3,95 (3H, s), 6,31 (1H, d), 6,42 (1H, dd), 8,00 (1H, d).

41 Preparación de 4'-metoxi-4-metil-3-nitro-bifenilo

[0179]

35 [0180] A una disolución de ácido 4-metoxifenil-borónico (500 mg, 3,29 mmoles) en tolueno (5,2 ml) y etanol (1,3 ml) se añaden carbonato de potasio (910 mg, 6,58 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (228,1 mg, 0,099

5 mmoles) y 4-bromo-1-metil- 2-nitrobenceno (711 mg, 3,29 mmoles) y se agita a 100ºC durante 7 horas. La mezcla se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y luego salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a vacío. El residuo se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 5:1) proporcionando 4'-metoxi-4-metil-3-nitro-bifenilo (630 mg, 79%) como un sólido amarillo.

10 RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 2,62 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,02-6,98 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,54 (dd, 2H), 7,68 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H). Rf (hexano : acetato de etilo = 3:1): 0,40.

42 Preparación de 4-(2-etoxi-etoxi)-1-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-piperidina 15

[0181]

20 [0182] A una disolución de 1-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-piperidin-4-ol (300 mg, 1,2 mmoles) en N,Ndimetilformamida (3,0 ml) se añade hidruro de sodio (1,52 g, 3,8 mmoles). Después de agitar se añade éter 2bromoetilmetílico de (150 μl, 1,6 mmoles) y la mezcla se agita adicionalmente a 70ºC durante 15 horas. Después de la adición de cloruro de amonio acuoso saturado la mezcla se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a vacío. El residuo se

25 purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de n-hexano - acetato de etilo) proporcionando 4(2-metoxi-etoxi)-1-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-piperidina (111 mg, 29%) como un aceite amarillo.

RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 1,52 (t, 3H), 1,95-2,00 (m, 2H), 1,70-1,79 (m, 2H), 3,23 (ddd, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H), 3,65-3,68 (m, 2H), 3,64-3,72 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,31 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H). Rf 0,53 (n-hexano :

30 AcOEt = 1:1).

[0183] Los siguientes compuestos se preparan según el procedimiento descrito anteriormente usando haluros de alquilo apropiados.

Ej. nº: Rx Identificación

42-1: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 2,04-2,21 (m, 1H), 2,63 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 3,42 (t, 4H), 3,87 (t, 4H), 3,96 (s, 3H), 6,33 (d, 1H), 6,44 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H). Rf 0,09 (AcOEt).

42-2: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 1,71-1,79 (m, 2H), 1,95-2,02 (m, 2H), 3,22 (ddd, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,55-3,57 (m, 2H), 3,59-3,73 (m, 3H), 3,65-3,67 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,31 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H). Rf 0,35 (nhexano : AcOEt = 1:1)

Ejemplo : 43

5 2-Metoxi-4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenilamina 4-(3-Metoxi-4-nitro-fenoxi)-1-metilpiperidina

[0184]

[0185] A una disolución de 4-fluoro-2-metoxi-1-nitro-benceno (10,3 g, 60 mmoles) en tolueno (50 ml) y 25% de KOH ac. (50 ml) se añaden 4-hidroxi-1-metilpiperidina (13,8 g, 120 mmoles) y bromuro de tetra-n-butilamonio

15 (3,87 g, 12 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a 60ºC durante 1 día. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se vierte en agua con hielo y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava sucesivamente con HCl dil. y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a vacío proporcionando el compuesto bruto con rendimiento cuantitativo (13,4 g).

Rf = 0,22 (metanol : diclorometano = 1:4). RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 1,84-1,92 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,65-2,75 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,39-4,46 (m, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 7,99 (d, 1H).

5 Ejemplo : 44

2-Metoxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamina

3-Metoxi-4-nitro-fenol 10

[0186]

15 [0187] A una disolución de 3-fluoro-4-nitro-fenol (15,7 g, 100 mmoles) en THF (300 ml) se añade 30% de KOMe en metanol (49 ml, 210 mmoles) a 0ºC. La mezcla se calienta a reflujo suavemente durante 18 horas. 4-[2-(3-Metoxi-4-nitro-fenoxi)-etil]-morfolina

20 [0188]

[0189] A una disolución de 3-metoxi-4-nitro-fenol (1,69 g, 10 mmoles) en DMF (25 ml) se añaden clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (2,05 g, 11 mmoles), K2CO3 (1,52 g, 11 mmoles), KI (332 mg, 2 mmoles) a temperatura

25 ambiente. La mezcla se calienta a reflujo suavemente durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se extingue con agua. La mezcla resultante se extrae dos veces con acetato de etilo y luego la fase orgánica se lava sucesivamente con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora a vacío proporcionando el compuesto bruto con un rendimiento del 90% (2,55 g).

30 Rf = 0,11 (AcOEt solo). RMN 1H (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm): 2,56-2,61 (m, 4H), 2,83 (t, La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se extingue lentamente con HCl ac 1 N a 0ºC. La mezcla resultante se extrae dos veces con acetato de etilo y luego la fase orgánica se lava sucesivamente con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora a vacío proporcionando el compuesto bruto con un rendimiento del 94% (15,9 g).

35 Rf = 0,22 (metanol : diclorometano = 1:4). RMN 1H (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm): 3,95 (s, 3H), 5,49 (s, 1H), 6,44 (dd, 1H, J = 8,8, 2,52 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 2,52 Hz), 7,96 (d, 1H J = 8,6 Hz), 3,72-3,76 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 6,51 (dd, 1H, J = 9,08, 2,52 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 2,48 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 9,08 Hz). 2H),

Ejemplo: 45

2-Metoxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamina 5 Éster 4-metoxi-3-nitro-fenílico de ácido acético

[0190]

10 [0191] A una disolución de 4-metoxifenol (12,4 g, 100 mmoles) en AcOH (50 ml) se añade Ac2O (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a reflujo suavemente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se añade lentamente HNO3 conc. (d=1,38, 10 ml) a 0ºC. La mezcla se calienta a 55ºC durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se extingue con agua a 0ºC. El

15 sólido resultante se filtra en un embudo Buchner proporcionando el compuesto bruto con un rendimiento de 76% (16,0 g).

Rf = 0,59 (AcOEt : n-hexano = 3:7). RMN 1H (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm): 2,31 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,08 (d, 1H, J = 9,04 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 9,04, 3,04 Hz), 7,96 (d, 1H J = 3,04 Hz). 20 4-Metoxi-3-nitro-fenol

[0192]

[0193] A una disolución de éster 4-metoxi-3-nitro-fenílico de ácido acético (1,06 g, 5 mmoles) en EtOH (20 ml) se añade NaOH 1 N ac. (5,5 ml) a 0ºC. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactiva con AcOH y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava

30 sucesivamente con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora a vacío proporcionando el compuesto bruto con rendimiento cuantitativo (840 mg).

Rf = 0,59 (AcOEt : n-hexano = 3:7). RMN 1H (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm): 3,91 (s, 3H), 6,99 (d, 1H, J = 9,04 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 9,04, 3,00 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 3,04 Hz).

4-[2-(4-Metoxi-3-nitro-fenoxi)-etil]-morfolina

[0194]

[0195] A una disolución de 4-metoxi-3-nitro-fenol (1,01 g, 6 mmoles) en DMF (15 ml) se añaden clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (1,34 g, 7,2 mmoles), K2CO3 (2,49 g, 18 mmoles), KI (2,99 g, 18 mmoles) a temperatura 5 ambiente. La mezcla se calienta a 80ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se extingue con disolución saturada de NH4CI en agua. La mezcla resultante se extrae dos veces con acetato de etilo y luego la fase orgánica se lava sucesivamente con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora a vacío proporcionando el compuesto bruto con rendimiento cuantitativo (1,70 g). Rf = 0,14 (AcOEt solo). RMN 1H (400 MHz, DMSO, 8, ppm): 2,36-2,51 (m, 4H), 2,67 (t, J = 5,5, 2H), 3,52-3,60 (m, 4H), 3,86 (s,

10 3H), 4,11 (t, J = 6,0, 2H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,46-7,49 (m, 1H).

Preparación de 2-metoxi-4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenilamina

[0196]

[0197] A una disolución de 4-(3-metoxi-4-nitro-fenoxi)-1-metil-piperidina (3,0 g, 11,3 mmoles) en etanol (50 ml) se añade 5% de paladio sobre carbono (300 mg) bajo una atmósfera de nitrógeno. El recipiente de reacción se

20 ajusta con un adaptador de balón y se carga con hidrógeno y se evacúa tres veces hasta que la reacción está bajo una atmósfera de hidrógeno. La reacción se deja con agitación durante la noche. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de Celite y se lava con metanol. El filtrado se concentra a vacío proporcionando 2-metoxi4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenilamina con rendimiento cuantitativo (2,7 g).

25 Rf = 0,41 (metanol : diclorometano = 1:1). RMN 1H (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm): 1,75-1,86 (m, 2H), 1,92-2,05 (m, 2H), 2,2-2,32 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 3,4-3,7 (s a, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,1-4,2 (m, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,61 (d, 1H).

[0198] Los siguientes compuestos se obtienen repitiendo los procedimientos descritos anteriormente 30 usando materiales de partida y condiciones apropiadas.

Ej. nº: Rx Identificación

46-1: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 3,92 (s, 3H), 3,97 (a, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,41 (s, 1H). Rf 0,32 (AcOEt)

46-2: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 1,13 (t, 3H), 1,77-1,86 (m, 1H), 2,19-2,27 (m, 1H), 2,67-2,75 (m, 2H), 3,01-3,06 (m, 1H), 3,20-3,26 (m, 1H), 3,33-3,38 (m, 1H), 3,42-3,49 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,046,07 (m, 1H), 6,14-6,15 (m, 1H), 6,64-6,66 (m, 1H). Rf 0,2 (AcOEt solo)

46-3: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 2,44 (s, 3H), 2,70-2,73 (m, 4H), 3,13-3,17 (m, 4H), 3,48 (s a, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,41 (dd, 1H, J = 8,5, 2,52 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 2,52 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,5 Hz). Rf 0,2 (AcOEt solo).

46-4: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 1,01-1,12 (m, 1H), 1,57-2,13 (m, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,74-2,77 (m, 1H), 2,93-2,96 (m, 1H), 3,47 (s a, 2H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,31-6,34 (m, 1H), 6,446,45 (m, 1H), 6,60-6,62 (m, 1H). Rf 0,2 (AcOEt solo)

Ej. nº: Rx Identificación

46-5: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,80-1,67 (2H, m), 1,99-1,90 (2H, m), 2,42-2,27 (1H, m), 2,56-2,43 (4H, m), 2,68-2,58 (2H, m), 2,76-2,58 (4H, m), 3,57-3,48 (2H, m), 3,83 (3H. s), 6,41 (1H, dd), 6,52 (1H, d), 6,63 (1H, d). Rf (hexano : acetona = 1:1) 0,44.

46-6: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 1,83-1,95 (m, 2H), 1,97-2,08 (m, 2H), 2,20-2,31 (m, 1H), 2,60-2,72 (m, 2H), 3,46-3,53 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 5,42-5,60 (m, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,64 (d, 1H).

46-7: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 2,13 (s, 3H), 3,01-3,05 (m, 4H), 3,59 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,30 (dd, 1H), 6,39 (s a, 1H), 6,71 (d, 1H).

46-8: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 1,84-1,97 (m, 2H), 1,98-2,07 (m, 2H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,61-2,72 (m, 2H), 3,47-3,55 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 5,20-5,38 (m, 1H), 5,40-5,56 (m, 2H), 6,43 (d, 1H), 6,53 (s a, 1H), 6,64 (d, 1H).

46-9: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 2,59-2,67 (m, 2H), 2,77-2,68 (m, 4H), 3,08-3,15 (m, 4H), 3,49-3,56 (m, 1H), 3,67-3,77 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 6,41-6,43 (m, 1H), 6,52 (s a, 1H), 6,65 (d, 1H).

Ej. nº: Rx Identificación

46-10: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 1,72-1,96 (m, 2H), 1,98-2,10 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,73-2,84 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,34-3,42 (m, 2H), 3,44-3,49 (m, 1H), 3,55-3,57 (m, 2H), 3,64-3,66 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,41-6,43 (m, 1H), 6,53 (s a, 1H), 6,63 (d, 1H).

46-11: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 1,22 (t, 3H), 1,72-1,84 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 2H), 2,72-2,82 (m, 2H), 3,33-3,38 (m, 2H), 3,43-3,49 (m, 1H), 3,55 (q, 2H), 3,58-3,61 (m, 2H), 3,64-3,66 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,41-6,43 (m, 1H), 6,53 (s a, 1H), 6,63 (d, 1H).

46-12: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 2,20 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,87 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,48 (d, 2H). Rf (n-hexano : acetato de etilo = 1:1): 0,50.

46-13: 1H- RMN (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 1,49 - 1,59 (m, 3H), 1,70 1,95 (m, 6H), 2,00 - 2,20 (m, 2H), 2,60 - 2,90 (m, 7H), 3,50 - 3,60 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,85 - 3,91 (m, 1H), 6,41 (dd, 1H, J = 8,0, 2,5 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 8,0 Hz)

Ej. nº: Rx Identificación

46-14: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8, ppm): 1,87-1,79 (m, 1H), 2,22 (ddd, 1H), 2,48 (s, 3H), 3,05 (dd, 1H), 3,28-3,21 (m, 1H), 3,40-3,32 (m, 2H), 3,45 (dd, 1H), 3,84 (s, 3H), 6,06 (dd, 1H), 6,15 (d, 1H)), 6,66 (d, 1H)

46-15: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 2,35 - 2,73 (m, 4H), 2,68 - 2,75 (m, 1H), 2,82 - 2,93 (m, 2H), 3,14 - 3,19 (m, 1H), 3,29 - 3,40 (m, 2H), 3,50 - 3,60 (s a, 2H), 3,69- 3,78 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,85 3,91 (m, 1H), 6,40 (dd, 1H, J = 8,0, 2,5 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,0 Hz)

46-16: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8, ppm): 1,95-1,85 (m, 1H), 2,222,14 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,89-2,79 (m, 1H), 3,10 (t, 1H), 3,393,25 (m, 3H), 3,42 (t, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,05 (dd, 1H), 6,14 (d, 1H), 6,67 (d, 1H)

46-17: RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 8, ppm): 1,68-1,81 (m, 2H), 1,97-2,09 (m, 2H), 2,74-2,87 (m, 2H), 3,31-3,41 (m, 2H), 3,77-3,88 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 6,40-6,48 (m, 1H), 6,65 (s a, 1H), 6,64 (d, 1H).

46-18: RMN 1H (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm): 2,55-2,61 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 3,72-3,77 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 6,24 (dd, 1H, J = 8,56, 2,52 Hz), 6,34 (d, 1H, J = 2,52 Hz), 6,68 (d, 1H J = 8,56 Hz). Rf = 0,31 (metanol : diclorometano = 1:9).

Ej. nº: Rx Identificación

46-19: RMN 1H (400 MHz, CDCl3), 8 (ppm): 2,55-2,61 (m, 4H), 2,78 (t, 2H), 3,72-3,77 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 6,35 (dd, 1H, J = 8,56, 2,52 Hz), 6,47 (d, 1H, J = 2,52 Hz), 6,63 (d, 1H J = 8,56 Hz). Rf = 0,61 (metanol : diclorometano = 1:4).

46-20: RMN 1H (DMSO), 8 (ppm): 3,84 (s, 3H), 6,95-7,00 (m, 1H), 7,087,12 (m, 2H).

46-21: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,47-1,34 (m, 2H), 1,75-1,63 (m, 1H), 1,86-1,79 (m, 2H), 2,64-2,58 (m, 2H), 3,28 (d, 2H), 3,61 (d, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,36 (s, 1H), 3,49-3,45 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,43 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H) 6,64 (d, 1H)

46-22: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,13 (t, 3H), 2,49 (dd, 2H), 2,68-2,59 (m, 4H), 3,10 (t, 4H), 3,84 (s, 3H), 6,43 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H) 6,65 (d, 1H)

46-23: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,78-1,68 (m, 2H), 1,99-1,89 (m, 2H), 2,36-2,20 (m, 1H), 2,67-2,50 (m, 6H), 3,56-3,48 (m, 2H), 3,79-3,69 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 6,42 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H) 6,64 (d, 1H)

Ej. nº: Rx Identificación

46-24: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,08 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 2,69 (t, 4H), 2,72-2,68 (m, 1H), 3,08 (t, 4H), 3,83 (s, 3H), 6,42 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H) 6,64 (d, 1H)

46-25: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,96-1,84 (m, 2H), 2,07-1,99 (m, 2H), 2,32-2,28 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 2H), 3,54-3,47 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 5,35-5,24 (m, 1H), 5,50-5,45 (m, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H) 6,64 (d, 1H)

46-26: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,18-2,03 (m, 2H), 3,28-3,19 (m, 2H), 3,39-3,31 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,49-3,42 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,07 (dd, 1H), 6,16 (d, 1H), 6,66 (d, 1H)

46-27: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,48 (s, 9H), 1,88-1,71 (m, 2H), 1,971,82 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,84-2,64 (m, 2H), 3,55-3,48 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,43 (d, 1H), 6,52 (s a, 1H), 6,64 (d, 1H)

46-28: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,02 (s, 3H), 3,33 (dd, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,38 (dd, 1H), 6,47 (d 1H), 6,66 (d, 1H)

Ej. nº: Rx Identificación

46-29: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,78-1,38 (m, 2H), 1,96-1,89 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,39-2,31 (m, 1H), 2,55-2,42 (m, 4H), 2,71-2,56 (m, 6H), 3,35-3,49 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,41 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H) 6,63 (d, 1H)

46-30: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,80 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,40 (s, 1H), 6,54 (s, 1H)

46-31: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,20 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 6,55 (dd, 1H), 6,70-6,65 (m, 1H), 6,68 (d, 1H). Rf 040 (AcOEt)

46-32: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,98 (t, 4H), 3,62 (s a, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,87 (t, 4H), 6,36 (s, 1H), 6,53 (s, 1H)

46-33: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,37 (s, 3H), 2,61 (t, 4H), 3,27 (t, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,48 (s, 1H), 7,56 (s, 1H)

Ej. nº: Rx Identificación

46-34: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,05 (t, 3H), 1,83 (ddd, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,58 (t, 4H), 3,07 (t, 4H), 3,94 (t, 2H), 6,41 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,65 (d, 1H)

46-35: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,28 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 2,04 (s, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,84-2,72 (m, 2H), 3,20 (d, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,41 (d, 1H), 6,46 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H)

46-36: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,18 (t, 3H), 2,39 (dd, 2H), 3,07-2,98 (m, 4H), 3,61 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,41 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,65 (d, 1H)

46-37: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,15 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 2,83 (sept, 1H), 3,07-2,98 (m, 4H), 3,73-3,64 (m, 2H), 3,83-3,76 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,41 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,65 (d, 1H)

Ej. nº: Rx Identificación

46-38: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,84 (d, 3H), 3,02 (t, 4H), 3,51 (t, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,48-4,38 (m, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,65 (d, 1H)

46-39: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,99-1,81 (m, 2H), 2,23-2,12 (m, 2H), 2,69-2,58 (m, 2H), 2,84 (d, 3H), 3,54-3,45 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 5,55-5,45 (m, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,64 (d, 1H)

46-40: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,53 (s, 6H), 2,11 (s, 3H), 3,05 (s, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,26 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,67 (d, 1H)

46-41: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,55-2,41 (m, 4H), 2,63 (t, 2H), 3,13 (t, 2H), 3,77-3,68 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 6,15 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,62 (d, 1H)

Ej. nº: Rx Identificación

46-42: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,05-2,00 (m, 2H), 2,39 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,04 (t, 2H), 6,32 (dd, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,63 (d, 1H)

46-43: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,13 (s, 3H), 3,53-3,46 (m, 2H), 3,653,55 (m, 4H), 3,71-3,66 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,67 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H)

46-44: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,73-3,61 (m,8H), 3,87 (s, 3H), 6,65 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H)

46-46: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,17 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 2,69 (t, 4H), 3,04 (s, 2H), 3,08 (t, 4H), 4,15-4,07 (m, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,01-6,94 (m, 1H)

Ej. nº: Rx Identificación

46-47: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,35-3,28 (m, 2H), 3,53-3,46 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 5,92-5,83 (m, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,67 (d, 1H)

46-48: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,09-2,00 (m, 2H), 2,25-2,15 (m, 2H), 3,29-3,20 (m, 2H), 3,51-3,40 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,62-4,55 (m, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 6,67 (d, 1H)

46-49: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,52-1,40 (m, 2H), 1,90-1,84 (m, 2H), 2,68-2,59 (m, 2H), 3,51-3,45 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,44 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,64 (d, 1H)

46-50: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,14 (s, 3H), 2,66 (s, 6H), 6,44 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,98 (t, 1H).

46-51: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,63 (s, 3H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,747,62 (m, 2H), 7,76 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,77-8,64 (m, 2H).

Ej. nº: Rx Identificación

46-52: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,84 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,78 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,00-6,89 (m, 3H), 7,45 (d, 1H).

46-53: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,40 (t, 3H), 3,03 (t, 4H), 3,84 (t, 4H), 4,00 (q, 2H), 6,27 (dd, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H).

46-54: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,26 (t, 3H), 3,02 (t, 4H), 3,85 (t, 4H), 4,05 (q, 2H), 6,40 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,66 (d, 1H).

46-55: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,44 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,74-3,68 (m, 2H), 3,95-3,85 (m, 2H), 4,10-4,05 (m, 2H), 6,21 (dd, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,75 (d, 1H).

46-56: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,35-2,26 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,933,86 (m, 2H), 4,09-4,07 (m, 2H), 6,25 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,76 (d, 1H).

46-57: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,40 (t, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,00 (q, 2H), 6,22 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,69 (d, 1H).

Ej. nº: Rx Identificación

46-58: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,32 (d, 6H), 3,73 (s, 3H), 3,85-3,71 (m, 2H), 4,37 (sept, 1H), 6,22 (dd, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,72 (d, 1H).

46-59: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,04 (t, 3H), 1,80 (ddd, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,85-3,75 (m, 2H), 3,90 (t, 2H), 6,22 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,69 (d, 1H).

46-60: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,94 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 6,16 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,72 (d, 1H).

46-61: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,91 (s, 3H), 6,87 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,44 (dd, 2H), 8,59 (dd, 2H).

46-62: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,91 (s, 3H), 6,88 (d, 1H), 6,96-6,93 (m, 1H), 7,31 (ddd, 1H), 7,83-7,80 (m, 1H), 8,51 (dd, 1H), 8,78 (dd, 1H).

46-63: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,91 (s, 3H), 6,87 (dd, 1H), 7,16 (ddd, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,72-7,64 (m, 2H), 8,63-8,61 (m, 1H).

Ej. nº: Rx Identificación

46-64: pf 148,6ºC; RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 1,63 (m; 2H), 1,99 (m; 2H), 2,27 (m; 1H), 2,60 (m; 6H), 3,52 (m; 2H), 3,71 (m; 4H), 3,78 (s; 3H), 6,36 (dd; 1H); 6,52 (d; 1H), 6,73 (d; 1H).

46-65

47 Preparación de éster terc-butílico de ácido 4-(3-amino-4-metilbenzoil)-piperazin-1-carboxílico

[0199]

[0200] A una disolución de ácido 4-metil-3-nitro-benzoico (300 mg, 2,76 mmoles) se añaden Nbutoxicarbonilpiperazina (340 mg, 1,83 mmoles) en DMF (3,0 ml), trietilamina (300 μl, 3,59 mmoles), TBTU (800 mg,

10 2,49 mmoles) y HOAt (270,5 mg, 1,99 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y luego salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a vacío. El residuo se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 5:1) proporcionando éster terc-butílico de ácido 4-(4-metil-3-nitrobenzoil)piperazin-1-carboxílico como un sólido incoloro.

15 RMN 1H (8, ppm): 1,47 (s,9H), 2,64 (s, 3H), 3,88-3,28 (m, 8H), 7,42 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H). Rf (hexano : acetato de etilo = 10:1): 0,13.

[0201] El compuesto del título se obtiene mediante reducción con hidrógeno sobre 10% de paladio sobre 20 carbón vegetal en disolución de metanol.

48 Preparación de 4-(3-amino-4-metilfenil)-morfolina

[0202]

[0203] A una suspensión de 4-bromo-1-metil-2-nitrobenceno (225 mg, 1,04 mmoles), morfolina (125 μl, 1,25 mmoles) y carbonato de cesio (474,4 mg, 1,46 mmoles) en tolueno se añaden diacetato de paladio (31,2 mg, 0,139

30 mmoles) y 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (125 mg, 0,403 mmoles) y se agita a 100ºC durante 5 horas. Después de enfriarse, la mezcla se filtra para eliminar el material insoluble. El filtrado se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y luego salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a vacío. El residuo se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 5:1) proporcionando 4-(4-metil-3-nitrofenil)-morfolina como un sólido amarillo.

RMN 1H (8, ppm): 2,50 (s, 3H), 3,19-3,17 (m, 4H), 3,88-3,86 (m, 4H), 7,04 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,47 (d, 1H). Rf (hexano : acetato de etilo = 5:1): 0,20.

[0204] El compuesto del título se obtiene mediante reducción con hidrógeno sobre 10% de paladio sobre 5 carbón vegetal en disolución de metanol.

49 Preparación de ácido 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-benzoico

[0205]

[0206] A una disolución de 1,0 g (3,37 mmoles) de 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benzamida en 15 ml de ácido acético se añaden diclorhidrato de 2-metoxi-4-morfolinoanilina (1,9 g, 6,73 mmoles) y 6,0 ml de

15 disolución etanólica 1 N de cloruro de hidrógeno (6,0 mmoles). Después agitarse la mezcla de reacción a 120ºC durante 16 horas y enfriarse hasta temperatura ambiente se añade disolución acuosa de NaHCO3 para ajustar la acidez entre pH 5 y pH 6. El precipitado resultante se recoge por filtración y se seca a presión reducida dando ácido 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-pirimidin-4-ilamino]-benzoico (970 mg, 2,12 mmoles, 63%) como sólido de color marfil.

20 RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8): 3,10-3,20 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,70-3,80 (m, 4H), 6,52 (dd, 1H, J = 8,56, 2,52 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 2,52 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 8,04, 8,04 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,35-7,45 (m, 1H), 7,99 (dd, 1H, J = 8,04, 1,52 Hz), 8,14 (s, 1H), 8,28 (s, 1H) 8,70-8,80 (m, 1H).

25 Ejemplo 50: Se preparan restos de sulfonamida del siguiente modo:

Preparación de cloruro de 2-amino-4-cloro-5-metil-bencenosulfonilo

[0207] A una disolución de ácido 2-amino-5-cloro-4-metil-bencenosulfónico (3,0 g, 1,35 mmoles) en

30 dicloroetano (10 ml) se añade cloruro de sulfurilo (4,4 ml, 3,83 mmoles) y se agita a 60ºC. Después de una hora se añade cloruro de tionilo (1,3 ml) y la mezcla se agita adicionalmente a 100ºC durante 7,0 horas. La mezcla se vierte en agua con hielo y se extrae tres veces con éter. La fase orgánica se lava con agua y luego salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a vacío. RMN 1H (8, ppm): 2,35 (s, 3H), 6,68 (s, 1H), 7,75 (s, 1H).

35 [0208] Este cloruro de sulfonilo sustituido se hace reaccionar con una amina adecuada. En la reacción, por ejemplo, con metilamina se forma 2-amino-5-cloro-4,N-dimetilbencenosulfonamida.

Ejemplo 51

40 Preparación de 2-[5-bromo-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N,N-dimetilbencenosulfonamida

[0209]

[0210] A una disolución de 2-[5-bromo-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metilbencenosulfonamida (Ej. 3-19) (1,0 g, 1,82 mmoles) en DMF (10 ml) se añade carbonato de potasio (300 mg, 2,17

5 mmoles) y yodometano (116 μl, 1,86 mmoles). La suspensión resultante se agita a 50ºC durante 1 h. A la mezcla de reacción se añade agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna de óxido de aluminio (AcOEt) proporcionando el compuesto del título (728 mg, rendimiento del 71%).

10 RMN (400 MHz, CDCl3, 8): 2,74 (s, 6H), 3,05-3,18 (m, 4H), 3,84-3,93 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 6,43 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,87 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 9,27 (s, 1H). Rf: 0,23 (AcOEt : hexano = 1:1).

Ejemplo 52

15 Preparación de 2-[5-bromo-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-5-fluoro-N-metilbencenosulfonamida

[0211]

Preparación de 7-fluoro-1,1-dioxo-1,4-dihidro-2H-1I6-benzo[1,2,4]tiadiazin-3-ona

25 [0212] A una disolución de isocianato de clorosulfonilo (1,2 ml, 13,5 mmoles) en nitroetano (10 ml) se añade gota a gota 4-fluoroanilina (1,0 g, 8,97 mmoles) a 0ºC y la mezcla de reacción se agita durante 30 min. A la disolución se añade cloruro de aluminio (1,3 g, 9,87 mmoles) a 0ºC y la mezcla se agita a 100ºC durante 1 hora. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente se añade agua y la mezcla se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Los

30 sólidos resultantes se recogen por filtración y se lavan con éter dando sólidos ligeramente grises (803,9 mg, 41%).

RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8): 7,22-7,28 (m, 1H), 7,45-7,57 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 11,15-11,30 (m, 1H). Rf: 0,43 (MeOH : AcOEt = 1:5).

35 Preparación de 7-fluoro-2-metil-1,1-dioxo-1,4-dihidro-2H-1I6-benzo[1,2,4]tiadiazin-3-ona

[0213] A una disolución de 7-fluoro-1,1-dioxo-1,4-dihidro-2H-1-I6-benzo[1,2,4]tiadiazin-3-ona (5,19 g, 24,0 mmoles) en DMF (50 ml) se añaden sucesivamente hidruro de sodio (1,04 g, 26,0 mmoles) y yodometano (1,5 ml, 24,0 mmoles) y la mezcla se agita durante 1 hora a 70ºC. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla se vierte en agua y el precipitado se recoge por filtración y se lava con agua y hexano, sucesivamente, dando sólidos ligeramente grises (5,38 g, 94%).

RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8): 3,32 (s, 3H), 7,44 (dd, 1H), 7,75 (ddd, 1H), 7,94 (dd, 1H). Rf (MeOH : AcOEt = 1:5): 0,21. Rf: 0,39 (hexano : AcOEt = 1:1).

Preparación de 2-amino-5-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida

[0214] Se disuelven 6,79 g de 7-fluoro-2-metil-1,1-dioxo-1,4-dihidro-2H-1I6-benzo[1,2,4]tiadiazin-3-ona (29,5 mmoles) en 20% de hidróxido sódico ac. y la disolución resultante se agita a 100ºC durante 13,5 horas. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se vierte en agua. Se añaden 78 ml de HCl ac. 5 M y el precipitado se recoge por filtración y se lava con agua proporcionando sólidos de color ligeramente púrpura (3,96 g, 65%).

RMN (400 MHz, CDCl3, 8): 2,60 (d, 3H), 4,55-4,82 (m, 3H), 6,74 (dd, 1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H). Rf: 0,41 (hexano : AcOEt = 1:1).

2-(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-5-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida

[0215] La reacción de pirimidina con 2-amino-5-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida se realiza del mismo modo descrito en el ejemplo B.

RMN (400 MHz, CDCl3, 8): 2,67 (d, 3H), 4,56 (m, 1H), 7,36-7,45 (m, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,42 (dd, 1H), 9,26 (s, 1H). Rf 0,59 (hexano : AcOEt = 1:1).

2-[5-Bromo-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-5-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida

[0216] La introducción de anilina sustituida se realiza según el modo descrito en el ejemplo A. RMN (400 MHz, CDCl3, 8): 2,65 (d, 3H), 3,09-3,16 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,50 (q, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 7,25-7,33 (m, 2H), 7,69 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,70 (s, 1H). Rf 0,30 (hexano : AcOEt = 1:1)

Ejemplo 53: [0217]

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

5 RMN 1H 400 MHz (CDCl3) 8 12,5 (s, a, 1H), 10,3 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 8,38 Hz), 7,97 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H, J = 1,63, 7,55 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8,69 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 2,49 Hz), 6,43 (dd, 1H, J = 2,51, 8,73 Hz), 4,70 (s, 1H), 4,04 (q, 2H, J = 6,98 Hz), 3,51 (m, 2H), 3,29 (d, 1H, J = 19,2 Hz), 3,18 (m, 2H), 2,89 (d, 3H, J = 3,26 Hz), 2,77 (s, 6H), 2,39 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,40 (t, 3H, J = 6,97 Hz). EM m/z 561,4 (M + 1)

EM m/z 589,4 (M + 1) 6

EM m/z 633,4 / 635,4 (M + 1).

EM m/z 591,3 / 593,3 (M + 1).

EM m/z 547,4 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

10 RMN 1H 400 MHz (acetona-d6) 8 9,45 (a, 1H), 8,88 (a, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,72 (dd, 1H, J = 1,25, 7,96 Hz), 7,45 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,86 (m, 1H), 6,79 (a, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,13 (m, 1H), 3,97 (t, 2H, J = 6,98 Hz), 3,63 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,99 (m, 4H), 1,17 (t, 3H, J = 6,98 Hz). EM m/z 560,4 (M + 1). EM m/z 561,4 (M + 1).

EM m/z 591,3 / 593,3 (M + 1).

EM m/z 547,4 (M + 1).

EM m/z 559,4 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

EM m/z 564,5 (M + 1).

EM m/z 575,4 (M + 1).

EM m/z 605,3 / 607,3 (M + 1).

EM m/z 561,4 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

19 EM m/z 532,4 (M + 1).

20 RMN 1H 400 MHz (acetona-d6) 8 8,60 (d, 1H, J = 8,27 Hz), 8,40 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 1,55, 7,95 Hz), 7,76 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,94 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 3,00, 8,91 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 4,99 Hz, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,78 (m, 4H), 3,37 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,44 Hz, 3H). EM m/z 562,4 (M + 1).

EM m/z 560,4 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

22 RMN 1H 600 MHz (acetona-d6) 8 11,20 (a, 1H), 9,75 (d, J = 15,25 Hz, 1H), 8,46 (m, 2H), 8,04 (dd, J = 1,12, 7,93 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,47 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,77 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,13 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,26 (m, 3H), 2,08 (m, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 0,89 (d, J = 6,65 Hz, 6H). EM m/z 672,4 / 674,4 (M + 1).

23 EM m/z 600,4 (M + 1).

24 EM m/z 586,4 (M + 1).

EM m/z 642,5 (M + 1).

EM m/z 640,5 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

27 EM m/z 630,3 / 632,3 (M + 1).

28 EM m/z 633,4 / 635,3 (M + 1).

EM m/z 603,4 (M + 1).

EM m/z 601,4 (M + 1).

EM m/z 603,4 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

32 EM m/z 601,4 (M + 1).

33 EM m/z 575,4 (M + 1).

EM m/z 561,4 (M + 1).

35 RMN 1H 600 MHz (acetona-d6) 8 8,47 (d, J = 7,13, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,85 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,73 (t, J = 7,67 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 5,46 (d, J = 31,2 Hz, 1H), 4,22 (m, 3H), 3,55 (m, 5H), 2,51 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,50 (m, 6H), 1,10 (d, J = 6,56 Hz, 6H). EM m/z 575,4 (M + 1).

36 EM m/z 574,4 (M + 1).

37 EM m/z 562,4 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

38 EM m/z 560,4 (M + 1).

39 EM m/z 546,4 (M + 1).

EM m/z 560,4 (M + 1).

EM m/z 559,4 (M + 1).

EM m/z 547,4 (M + 1).

EM m/z 559,4 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

44 EM m/z 600,4 (M + 1).

EM m/z 586,4 (M + 1).

EM m/z 600,4 (M + 1).

47 EM m/z 599,4 (M + 1).

48 EM m/z 587,4 (M + 1).

RMN 1H 600 MHz (acetona-d6) 8 10,35 (m, 1H), 8,72 (s, a, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,50 (t, J = 7,77 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,22 (q, J = 6,93 Hz, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,80 (t, J = 8,45 Hz, 1H), 3,58 (q, J = 8,38 Hz, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,17 (s, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 1,73 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,59 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,43 (m, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,25 (m, 1H). EM m/z 599,4 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

EM m/z 562,4 (M + 1).

EM m/z 614,5 (M + 1).

EM m/z 640,5 (M + 1).

EM m/z 628,5 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

55 EM m/z 600,4 (M + 1).

56 EM m/z 644,4 / 646,4 (M + 1).

EM m/z 613,5 (M + 1).

EM m/z 578,5 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

EM m/z 560,4 (M + 1).

EM m/z 586,4 (M + 1).

EM m/z 574,4 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

EM m/z 546,4 (M + 1).

64 EM m/z 590,4 / 592,4 (M + 1).

EM m/z 559,4 (M + 1).

66 RMN 1H 600 MHz (CD3OD) 8 8,65 (a, 1H), 8,03 (a, 1H), 7,78 (d, J = 7,76 Hz, 1H), 7,49 (a, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,33 (dd, J = 1,69, 8,64 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 6,96 Hz, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,71 (dd, J = 6,68, 10,74 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,56 (dd, J = 4,71, 10,76 Hz, 1H), 3,42 (m, 3H), 3,22 (q, J = 7,28 Hz, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 1,39 (t, J = 7,28 Hz, 3H), 1,34 (t, J = 6,96 Hz, 3H). EM m/z 524,4 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

67 EM m/z 574,4 (M + 1).

68 RMN 1H 600 MHz (CD3OD) 8 8,23 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,44 Hz, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,22 (d, J = 2,29 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 2,30, 8,81 Hz, 1H), 4,20 (q, J = 6,99 Hz, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,75 (d, J = 7,03 Hz, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,18 (m, 4H), 1,47 (t, J = 6,97 Hz, 3H), 0,75 (m, 1H), 0,30 (m, 2H), 0,00 (m, 2H). EM m/z 600,4 (M + 1).

69 EM m/z 600,4 (M + 1).

EM m/z 588,4 (M + 1).

EM m/z 560,4 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

72 EM m/z 604,3/606,3 (M + 1).

73 EM m/z 573,4 (M + 1).

EM m/z 538,4 (M + 1).

EM m/z 573,4 (M + 1).

EM m/z 578,5 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

EM m/z 613,5 (M + 1).

EM m/z 511,4 (M + 1).

EM m/z 525,5 (M + 1).

EM m/z 524,5 (M + 1).

EM m/z 510,5 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

EM m/z 525,4 (M + 1).

83 EM m/z 627,5 (M + 1).

84 RMN 1H 600 MHz (CD3OD) 8 9,18 (m, 2H), 8,05 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 7,64 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,58 (t, J = 7,54 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,07 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,34 (a, 4H), 2,96 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,87 (s, 6H), m, 2H), 2,28 (s, 1H), 2,00 (a, 7H), 1,81 (a, 2H). EM m/z 627,5 (M + 1).

85 EM m/z 591,5 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

EM m/z 601,5 (M + 1).

EM m/z 602,4 (M + 1).

EM m/z 566,5 (M + 1).

EM m/z 656,5 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

90 RMN 1H 600 MHz (CD3OD) 8 8,16 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 1,42, 7,98 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,24 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,15 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,58, 8,91 Hz, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,82 (d, J = 12,63 Hz, 2H), 3,50 (s, a, 4H), 3,29 (m, 5H), 3,19 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,73 (s, 6H), 2,25 (d, J = 12,40 Hz, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,40 (s, 9H). EM m/z 657,5 (M + 1).

91 EM m/z 621,6 (M + 1).

92 RMN 1H 600 MHz (CD3OD) 8 8,31 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 1,33, 7,96 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,70 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,68 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 1,37 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,66 Hz, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,11 (a, 2H), 3,91 (d, J = 12,68 Hz, 2H), 3,83 (a, 2H), 3,58 (a, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,23 (a, 2H), 3,00 (t, J = 12,19 Hz, 2H), 2,73 (s, 6H), 2,33 (d, J = 12,14 Hz, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,04 Hz, 6H). EM m/z 630,5 (M + 1).

93 EM m/z 629,5 (M + 1).

EM m/z 594,5 (M + 1).

EM m/z 471,1 (M + 1).

RMN 1H 600 MHz (DMSO-d6) 8 11,7 (s a, 1H), 11,14 (s a, 1H), 9,50 (b, 2H), 7,89 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,72 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,46 (m, 1H), 4,06 (q, 2H, J = 6,6 Hz), 3,73 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,11 (m, 4H), 2,40 (m, 3H), 1,24 (m, 3H); EM m/z 485,1 (M + 1). EM m/z 577,1 (M + 1).

RMN 1H 600 MHz (DMSO-d6) 8 9,97 (s a, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,48 (s a, 1H), 8,34 (s a, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,80 (q, 1H, J = 4,8 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,48 (m, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 8,4 Hz,), 7,25 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,71 (s, 1H), 6,49 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,85 (d, 2H, J = 12 Hz), 3,54 (d, 2H, J = 12 Hz), 3,18 (q, 2H, J = 9,0 Hz), 2,94 (t, 2H, J = 11 Hz), 2,88 (s, 3H), 2,42 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 1,64 (m, 2H), 0,85 (t, 3H, J = 7,2 Hz); EM m/z 590,1 (M + 1). EM m/z 578,1 (M + 1).

EM m/z 593,1 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos

compuesto RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z) RMN 1H 600 MHz (DMSO-d6) 8 10,0 (s a, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,47 (s a, 1H), 8,33 (s a, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,50 (m, 2H), 7,27 (t, 1H, J = 7,8 Hz,), 6,75 (s, 1H), 6,53 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,84 (d, 2H, J = 12 Hz), 3,59 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,53 (d, 2H, J = 12 Hz), 3,23 (s, 3H), 3,17 (q, 2H, J = 9,0 Hz), 2,94 (t, 2H, J = 11 Hz), 2,88 (s, 3H), 2,43 (d, 3H, J = 4,8 Hz); EM m/z 606,1 (M + 1). EM m/z 594,1 (M + 1).

EM m/z 547,1 (M + 1).

EM m/z 533,1 (M + 1).

EM m/z 496,4 (M + 1).

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,35 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,17 (s a, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,45 (s a, 1H), 7,29 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,47 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,02 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,76 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,14 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 2,41 (d, 3H, J = 4,0 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7,2 Hz); EM m/z 510,4 (M + 1).

107 EM m/z 524,5 (M + 1).

RMN 1H 600 MHz (DMSO-d6) 8 9,61 (s, 1H), 9,10 (s a, 1H), 8,35 (s a, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,41 (s a, 1H), 7,26 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,89 (s, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 3,77 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,15 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 2,52 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,41 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,2 Hz); EM m/z 503,2 (M + 1). EM m/z 547,2 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

110 EM m/z 494,2 (M + 1).

111 EM m/z 557,3 (M + 1).

EM m/z 559,3 (M + 1).

EM m/z 561,2 (M + 1).

114 EM m/z 508,2 (M + 1).

EM m/z 529,2 (M + 1).

116 RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,91 (s a, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,49 (s a, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,41 (s a, 1H), 7,23 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,89 (m, 2H), 3,84 (d, 2H, J = 11,4 Hz), 3,54 (d, 2H, J = 11,4 Hz), 3,18 (q, 2H, J = 8,0 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 11,4 Hz), 2,88 (s, 3H), 2,64 (s, 6H), 2,53 (m, 2H), 1,06 (t, 3H, J = 8,0 Hz); EM m/z 530,2 (M + 1). EM m/z 556,2 (M + 1).

EM m/z 556,2 (M + 1).

EM m/z 548,2 (M + 1).

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) 8 10,24 (s a, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,50 (s a, 1H), 8,41 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,21 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,50 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,28 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,32 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,17 (dd, 1H, J1 = 2,4 Hz, J2 = 8,4 Hz), 4,61 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,25 (q, 1H, J = 8,8 Hz), 2,88 (s, 6H), 2,42 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,19 (m, 1H), 1,20 (d, 6H, J = 4,8 Hz); EM m/z 560,2 (M + 1).

121 EM m/z 600,2 (M + 1).

EM m/z 562,2 (M + 1).

EM m/z 574,2 (M + 1).

EM m/z 575,2 (M + 1).

EM m/z 600,2 (M + 1).

EM m/z 574,2 (M + 1).

EM m/z 573,2 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

128 EM m/z 604,1 (M + 1).

EM m/z 576,2 (M + 1).

EM m/z 588,2 (M + 1).

EM m/z 561,2 (M + 1).

EM m/z 561,1 (M + 1).

EM m/z 589,2 (M + 1).

EM m/z 575,2 (M + 1).

EM m/z 574,2 (M + 1).

EM m/z 601,2 (M + 1).

EM m/z 560,2 (M + 1).

EM m/z 575,2 (M + 1).

RMN 1H 600 MHz (DMSO-d6) 8 10,35 (s a, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,33 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,23 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,68 (s, 0,4H), 6,64 (s, 0,6H), 6,50 (s, 0,6H), 6,49 (s, 0,4H), 5,19 (s, 0,6H), 5,15 (s, 0,4H), 4,58 (m, 1H), 3,99 (m, 0,4H), 3,73 (m, 1,6H), 3,36 (m, 0,6H), 3,26 (m, 0,8H), 3,15 (m, 0,6H), 2,96 (s, 1,2H), 2,89 (s, 1,8H), 2,64 (s, 6H), 2,60 (m, 1H), 2,24 (m, 0,6H), 2,07 (m, 0,4H), 1,20 (d, 6H, J = 6,0 Hz); EM m/z 561,2 (M + 1).

140 EM m/z 587,2 (M + 1).

EM m/z 587,2 (M + 1).

EM m/z 560,2 (M + 1).

EM m/z 575,2 (M + 1).

EM m/z 561,2 (M + 1).

EM m/z 587,2 (M + 1).

RMN 1H 600 MHz (DMSO-d6) 3 9,81 (s a, 0,4H), 9,74 (s a, 0,6H), 9,59 (s a, 1H), 8,48 (s a, 1H), 8,34 (s, 0,4H), 8,33 (s, 0,6H), 8,232 (s, 0,6H), 8,228 (s, 0,4H), 7,82 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,59 (m, 1H), 7,49 (d, 0,6H, J = 8,4 Hz), 7,47 (d, 0,4H, J = 8,4 Hz), 7,34 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 6,75 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,57 (dd, 0,6H, J, = 2,4 Hz, J2 8,4 Hz), 6,54 (dd, 0,4H, J, = 2,4 Hz, J2 = 8,4 Hz), 4,73 (m, 0,6H), 4,58 (m, 1H), 4,52 (m, 0,4H), 3,52 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,35 (m, 0,4H), 3,33 (m, 0,6H), 3,21 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,85 (d, 1,8H, J = 4,8 Hz), 2,82 (d, 1,2H, J = 3,0 Hz), 2,25 (m, 1H), 2,07 (m, 0,4H), 2,05 (m, 0,6H), 1,98 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,20 (d, 3,6H, J = 6,0 Hz), 1,18 (d, 2,4H, J = 6,0 Hz), 1,15 (d, 6H, J = 7,2 Hz); EM m/z 574,2 (M + 1).

148 EM m/z 589,3 (M + 1).

EM m/z 575,2 (M + 1).

EM m/z 601,3 (M + 1).

151 EM m/z 601,3 (M + 1).

152 EM m/z 559,1 (M + 1).

153 RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) 8 10,07 (s a, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,52 (s a, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,61 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,10 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,66 (s, 6H); EM m/z 560,1 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

154 EM m/z 586,1 (M + 1).

EM m/z 586,1 (M + 1).

155 EM m/z 587,2 (M + 1).

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) 8 10,05 (s a, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,43 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,35 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H, J1 = 1,6 Hz, J2 = 8,0 Hz), 7,58 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,15 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,65 (s, 6H), 1,27 (d, 6H, J = 6,0 Hz); EM m/z 588,2 (M + 1). EM m/z 614,2 (M + 1).

EM m/z 573,2 (M + 1).

RMN 1H 600 MHz (DMSO-d6) 8 9,45 (s, 1H), 8,44 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,38 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,64 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,97 (s, 1H), 6,76 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,06 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,59 (m, 6H), 3,29 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,64 (s, 6H), 1,31 (t, 3H, J = 6,6 Hz); EM m/z 574,2 (M + 1). EM m/z 600,2 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

162 EM m/z 600,2 (M + 1).

163 EM m/z 627,5 (M + 1).

EM m/z 628,5 (M + 1).

EM m/z 654,5 (M + 1).

EM m/z 592,3 (M + 1).

EM m/z 588,2 (M + 1).

EM m/z 614,2 (M + 1).

EM m/z 574,2 (M + 1).

Número de: Estructura Datos físicos

compuesto: RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z) RMN 1H 600 MHz (DMSO-d6) 8 9,66 (s, 1H),

8,48 (s a, 1H), 8,40 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,30

(s, 1H), 7,66 (dd, 1H, J = 1,6 Hz, J2 = 7,6 Hz),

7,71 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,41 (t,

1H, J = 8,0 Hz), 7,17 (s a, 1H), 6,96 (s, 1H),

6,93 (s a, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,02 (q, 1H, J =

7,2 Hz), 3,65 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,34 (m,

1H), 2,54 (m, 1H), 1,94 (m, 4H), 1,26 (d, 6H,

J = 6,0 Hz), 1,15 (d, 6H, J = 6,0 Hz); EM m/z

587,2 (M + 1). RMN 1H 600 MHz (DMSO-d6) 8 9,63 (s a,

1H), 8,50 (s a, 1H), 8,46 (s a, 1H), 8,29 (s,

1H), 7,82 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,61 (t, 1H, J =

7,2 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,34 (t, 1H,

J = 7,2 Hz), 6,75 (s, 1H), 6,58 (d, 1H, J = 6,6

Hz), 4,04 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,82 (m, 2H),

3,76 (m, 5H), 3,44 (m, 1H), 3,22 (m, 4H),

2,85 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,71

(m, 2H), 1,25 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,16 (d, 6H,

J = 7,2 Hz); EM m/z 628,2 (M + 1).

EM m/z 615,2 (M + 1).

EM m/z 659,1 (M + 1).

RMN 1H 600 MHz (DMSO-d6) 8 9,43 (s, 1H),

8,45 (s a, 1H), 8,38 (s a, 1H), 8,24 (s, 1H),

7,91 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8,4

Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,48 (d, 1H, J =

8,4 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,76 (s, 1H),

6,55 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,05 (q, 2H, J = 6,6

Hz), 3,82 (m, 2H), 3,59 (m, 5H), 3,30 (m, 1H),

3,25 (m, 4H), 2,85 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 2,09

(m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,26 (t, 3H, J = 6,6

Hz), 0,92 (d, 6H, J = 7,2 Hz); EM m/z 643,2

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

179 EM m/z 633,3 (M + 1).

180 EM m/z 629,2 (M + 1).

181 EM m/z 669,2 (M + 1).

182 EM m/z 642,2 (M + 1).

183 EM m/z 615,3 (M + 1).

184 RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,94 (s a, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,49 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H, J1 = 2,0 Hz, J2 = 8,0 Hz), 7,58 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,51 (dd, 1H, J1 = 2,0 Hz, J2 = 8,4 Hz), 421 (m, 2H), 4,04 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,86 (d, 2H, J = 12 Hz), 3,68 (t, 2H, J = 12 Hz), 3,51 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 3,38 (t, 1H, J = 12 Hz), 3,13 (m, 2H), 2,73 (t, 2H, J = 11,2 Hz); 2,64 (s, 6H), 2,16 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 1,73 (m, 2H), 1,24 (t, 3H, J = 7,2 Hz); EM m/z 616,3 (M + 1). EM m/z 642,3 (M + 1).

EM m/z 606,7 (M + 1).

EM m/z 599,3 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

188 EM m/z 600,3 (M + 1).

189 EM m/z 626,3 (M + 1).

190 EM m/z 590,3 (M + 1).

191 EM m/z 599,3 (M + 1).

192 RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,86 (s a, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,59 (s a, 1H), 8,47 (s a, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H, J1 = 1,6 Hz, J2 = 8,0 Hz), 7,58 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,51 (dd, 1H, J1 = 2,4 Hz, J2 = 8,4 Hz), 4,03 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,81 (d, 2H, J = 12,4 Hz), 3,58 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,74 (t, 2H, J = 12 Hz), 2,64 (s, 6H), 2,15 (d, 2H, J = 11,6 Hz), 2,03 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,24 (t, 3H, J = 6,8 Hz); EM m/z 600,2 (M + 1). EM m/z 626,2 (M + 1).

RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,29 (s, a, 1H), 8,07 (s, a, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,60 (m, 1H), 7,39 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,22 (s, a, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,22 (s, a, 1H), 4,08 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 3,95 (p, 1H, J = 6,0 Hz), 3,61 (m, 2H), 3,53 (dd, 1H, J = 4,2, 11,4 Hz), 3,36 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,52 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,31 (t, 3H, J = 6,6 Hz), 0,98 (d, 6H, J = 6,6 Hz); EM m/z 560,40 (M + 1).

Número de: Estructura Datos físicos

compuesto: RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z) RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,30 (s, a, 1H),

8,05 (s, a, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,60

(m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,17 (s, a, 1H), 6,28

(s, 1H), 6,19 (s, a, 1H), 4,04 (q, 2H, J = 6,6

Hz), 3,91 (p, 1H, J = 5,4 Hz), 3,60 (m, 2H),

3,50 (dd, 1H, J = 3,6, 10,8 Hz), 3,33 (m, 1H),

2,75 (s, 3H), 2,66 (s, 6H), 2,48 (m, 1H), 2,20

(m, 1H), 1,27 (t, 3H, J = 6,6 Hz); EM m/z

546,40 (M + 1).

EM m/z 572,40 (M + 1).

EM m/z 545,40 (M + 1).

EM m/z 545,40 (M + 1).

RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,37 (s, a, 1H),

8,11 (s, a, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 7,8 Hz,), 7,65

(s, a, 1H), 7,43 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,25 (s, a,

1H), 6,34 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,11(q, 2H, J

= 7,2 Hz), 3,99 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,57

(dd, 1H, J = 3,6, 10,8 Hz), 3,41 (m, 2H), 2,82

(s, 3H), 2,56 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,35 (t,

3H, J = 6,6 Hz), 1,01 (d, 6H, J = 6,6 Hz); EM

m/z 560,40 (M + 1). RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,30 (s, a, 1H),

8,10 (s, a, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,57

(s, a, 1H), 7,38 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,21 (s,

1H), 6,30 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,08 (q, 2H, J

= 7,2 Hz), 3,95 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,62

(m, 2H), 3,53 (dd, 1H, J = 4,2, 10,8 Hz), 3,36

(m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,25 (m,

1H), 1,94 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,50 (m,

2H), 1,31 (t, 3H, J = 7,2 Hz); EM m/z 572,40

(M + 1).

Número de: Estructura Datos físicos

compuesto: RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z) EM m/z 532,40 (M + 1).

EM m/z 546,40 (M + 1).

EM m/z 545,40 (M + 1).

EM m/z 532,40 (M + 1).

RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,27 (s, a, 1H),

8,07 (m, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,61

(s, a, 1H), 7,40 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,20 (s,

1H), 6,30 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,08 (q, 2H, J

= 7,2 Hz), 3,95 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,53

(dd, 1H, J = 4,2, 10,8 Hz), 3,35 (m, 1H), 2,78

(s, 3H), 2,73 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 2,51 (m,

1H), 2,23 (m, 1H), 1,31 (t, 3H, J = 7,2 Hz),

0,742 (s, a, 1H), 0,32 (s, 2H), 0,00 (s, 2H);

EM m/z 572,40 (M + 1). RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,24 (s, a, 1H),

8,07 (s, a, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,57

(s, 1H), 7,38 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,20 (s, 1H),

6,29 (s, 1H), 6,19 (s, a, 1H), 4,06 (q, 2H, J =

7,2 Hz), 3,93 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,50 (dd,

1H, J = 6,0, 10,8 Hz), 3,35 (m, 1H), 2,76 (s,

3H), 2,72 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 2,50 (m, 1H),

2,22 (m, 1H), 1,30 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,73

(m, 1H), 0,31 (m, 2H), 0,01 (m, 2H); EM m/z

572,40 (M + 1).

Número de: Estructura Datos físicos

compuesto: RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z) EM m/z 545,40 (M + 1).

EM m/z 549,10 (M + 1).

EM m/z 532,40 (M + 1).

RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,22 (d, 1H, J =

7,8 Hz), 8,20 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H, J = 1,2,

7,8 Hz), 7,58 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,48 (d, 1H, J

= 9,1 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,65 (s,

1H), 6,46 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 5,20 (s, 1H),

4,06 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,86 (m, 1H), 3,38

(m, 1H), 3,05 (m, 3H), 2,64 (m, 1H), 2,50 (s,

3H), 2,30 (m, 1H), 1,34 (t, 3H, J = 7,2 Hz);

EM m/z 577,30 (M + 1).

: EM m/z 533,30 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

212 RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,30 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,11 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,58 )t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,65 (s, 1H), 6,47 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,20 (s, 1H), 4,07 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,87 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,38 (m, 1H), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz); EM m/z 533,30 (M + 1).

EM m/z 533,30 (M + 1).

EM m/z 519,30 (M + 1).

EM m/z 563,30 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

216 EM m/z 505,10 (M + 1).

EM m/z 563,30 (M + 1).

EM m/z 563,10 (M + 1).

EM m/z 561,40 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

220 EM m/z 577,30 (M + 1).

EM m/z 524,45 (M + 1).

EM m/z 511,20 (M + 1).

EM m/z 573,40 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

224 EM m/z 547,40 (M + 1).

225 EM m/z 547,40 (M + 1).

226 EM m/z 546,40 (M + 1).

EM m/z 546,40 (M + 1).

EM m/z 559,40 (M + 1).

EM m/z 519,35 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

232 EM m/z 532,35 (M + 1).

233 RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,06 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,73 (dd, 1H, J = 1,6, 8,0 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,22 (m, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,38 (dd, 1H, J = 2,0, 8,8 Hz), 3,67 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,01 (m, 2H), 1,69 (m, 7H), 1,27 (m, 1H), 0,95 (m, 1H), 0,33 (m, 2H), 0,05 (m, 2H); EM m/z 626,5 (M

+ 1).

234 EM m/z 561,4 (M + 1).

EM m/z 547,25 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

236 RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,23 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,15 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H, J = 1,6, 8,0 Hz), 7,56 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,51 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,83 (m, 6H), 3,34 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,23 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,14 (m, 1H), 0,51 (m, 2H), 0,23 (m, 2H); EM m/z 672,4 (M + 1).

EM m/z 532,4 (M + 1).

EM m/z 546,4 (M + 1).

EM m/z 576,3 (M + 1).

EM m/z 590,4 (M + 1).

EM m/z 533,3 (M + 1).

RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,26 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,90 (dd, 1H, J = 1,2, 8,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,62 (m, 1H), 7,38 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 1,6, 8,4 Hz), 3,86 (s, 3H), 3,43 (m, 4H), 3,00 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,72 (m, 6H), 1,45 (m, 2H); EM m/z 658,4 (M + 1).

EM m/z 546,3 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

244 EM m/z 591,2 (M + 1).

EM m/z 547,3 (M + 1).

246 EM m/z 591,2 (M + 1).

EM m/z 546,1 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

248 EM m/z 560,2 (M + 1).

EM m/z 604,3 (M + 1).

EM m/z 559,4 (M + 1).

EM m/z 573,4 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

252 EM m/z 573,4 (M + 1).

EM m/z 573,4 (M + 1).

EM m/z 519,1 (M + 1).

EM m/z 563,1 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

256 EM m/z 577,1 (M + 1).

257 EM m/z 530,4 (M + 1).

EM m/z 590,4 (M + 1).

EM m/z 588,2 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

260 EM m/z 546,4 (M + 1).

261 EM m/z 520,4 (M + 1).

EM m/z 534,4 (M + 1).

EM m/z 544,2 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

264 EM m/z 516,4 (M + 1).

EM m/z 574,2 (M + 1).

EM m/z 577,1 (M + 1).

EM m/z 579,3 (M + 1)

EM m/z 614,5 (M + 1)

EM m/z 658,4 (M + 1)

EM m/z 590,3 (M + 1)

EM m/z 546,4 (M + 1)

EM m/z 524,4 (M + 1)

EM m/z 614,5 (M + 1)

RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,17 9s, 1H0, 8,15 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,89 9dd, 1H, J = 1,2, 8,0 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,61 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 1,6, 8,0 Hz), 4,10 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,45 (m, 3H), 2,94 9m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,75 (m, 6H), 1,49 (m, 1H), 1,37 (t,

3H, J = 6,8 Hz); EM m/z 628,5 (M + 1) RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,17 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,74 (dd, 1H, J = 1,6, 8,0 Hz), 7,47 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,13 (d, 1H, 8,8 Hz), 6,48 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,37 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz), 3,66 (m, 4H), 3,34 (m, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,98 (d, 2H, J = 12 Hz), 1,68 (m, 7H), 1,30 (m, 1H), 1,02 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 0,99 (m, 1H), 0,32 (m, 2H), 0,04 (m, 2H); EM m/z 639,5 (M + 1)

Número de: Estructura Datos físicos

compuesto: RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z) RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,32 (d, 1H, J =

8,0 Hz), 8,11 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H, J = 1,6,

8,0 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,43 (t, 1H, J

= 7,6 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,67 (d,

1H, J = 2,4 Hz), 6,56 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8

Hz), 4,03 (m, 2H), 3,86 (m, 4H), 3,73 (m, 2H),

3,36 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,23 (m, 2H),

2,85 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 1,83 (m, 2H),

1,19 (d, 6H), 1,13 (m, 1H), 0,48 (m, 2H), 0,21

(m, 2H); EM m/z 641,5 (M + 1)

RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,06 (d, 1H, J =

7,6 Hz), 7,91 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H), J = 1,6,

8,0 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,20 (m,

1H), 7,10 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,48 (d, 1H, 2,4

Hz), 6,36 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz), 3,85 (m,

2H), 3,66 (m, 4H), 3,56 (m, 2H), 3,18 (m,

2H), 3,16 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,65 (t, 2H, J

= 12 Hz), 2,29 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,64 (m,

2H), 0,95 (m, 1H), 0,32 (m, 2H), 0,03 (m,

2H); EM m/z 628,5 (M + 1)

RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,18 (d, 1H, J =

8,0 Hz), 8,15 (s, 1H), 7,89 (dd, 1H, J = 1,6,

8,0 Hz), 7,56 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,38 (m,

1H), 7,25 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,65 (d, 1H, J =

2,4 Hz), 6,53 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz), 3,82

(m, 4H), 3,49 (m, 2H), 3,31 (m, 1H), 2,95 (m,

2H), 2,83 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,17 (m, 2H),

1,86 (m, 7H), 1,52 (m, 1H), 1,15 (m, 1H),

0,49 (m, 2H), 0,21 (m, 2H); EM m/z 670,4 (M

+ 1)

EM m/z 641,5 (M + 1)

RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,13 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,85 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 7,83 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 7,57 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,02 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 1,6, 8,4 Hz), 4,05 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,36 (m, 4H), 3,08 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 6,8 Hz); EM m/z 560,4 (M + 1)

EM m/z 600,5 (M + 1)

RMN 400 MHz (CD3OD) 8 8,30 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,21 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,91 (dd, 1H, J = 1,63, 8,0 Hz), 7,71 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,08 (d, 1H. J = 2,0 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 1,6, 8,4 Hz), 4,30 (m, 2H), 4,13 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,60 (m, 4H), 3,16 (m, 2H), 1,41 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,90 9d, 6H, J = 6,8 Hz); EM m/z. 573,40 (M + 1)

EM m/z 681,5 (M + 1)

EM m/z 559,4 (M + 1)

EM m/z 577,3 (M + 1)

RMN 400 MHz (CD3OD) 8 8,28 (s, a, 1H), 8.,11 (s, a, 1H), 7,89 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,53 (s, a, 1H), 7,35 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,29 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,20 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 4,07 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,02 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,95 (s, 6H), 2,57 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 1,30 (t, 3H, J = 7,2 Hz); EM m/z 590,3 (M + 1)

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

287 EM m/z 533,3 (M + 1)

EM m/z 565,3 (M + 1)

EM m/z 546,4 (M + 1)

290 RMN 400 MHz (CD3OD) 8 8,29 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,24 (s, 1H), 7,91 (dd, 1H, J = 1,2, 7,8 Hz), 7,57 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,77 (dd, 1H, J = 3,0, 9,0 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 3,17 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,3 (s, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,79 (m, 3H), 1,53 (m, 1H); EM m/z 591,3 (M + 1)

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

291 EM m/z 521,4 (M + 1)

292 RMN 400 MHz (CD3OD) 8 8,28 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,15 (s, 1H), 7,89 (dd, 1H, J = 2,4, 7,8 Hz), 7,55 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,99 (dd, 1H, J = 3,6, 9,0 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 3,0, 9,0 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,51 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,29 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); EM m/z 535,4 (M + 1)

293 RMN 400 MHz (CD3OD) 8 8,31 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,14 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H, J = 1,2, 7,8 Hz), 7,59 (m, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 3,0, 8,4 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 4,2 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,46 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,00 (t, 2H, J = 12,0 Hz), 2,50 (s, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,77 (m, 3H), 1,52 (m, 1H); EM m/z 547,4 (M + 1)

EM m/z 605,3 (M + 1)

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

295 RMN 400 MHz (CD3OD) 8 8,33 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,14)s, 1H), 7,90 (dd, 1H, J = 1,2, 7,8 Hz), 7,57 (m, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,74 (dd, 1H, J = 3,0, 9,0 Hz), 4,17 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,51 (m, 4H), 3,27 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,85 (m, 4H0, 1,70 (m, 4H); m/z 561,4 (M + 1)

296 EM m/z 587,4 (M + 1)

EM m/z 589,4 (M + 1)

EM m/z 590,4 (M + 1)

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

299 EM m/z 589,4 (M + 1)

EM m/z 591,4 (M + 1)

EM m/z 606,4 (M + 1)

EM m/z 574,4 (M + 1)

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

304 EM m/z 618,2 (M + 1)

EM m/z 588,2 (M + 1)

EM m/z 562,4 (M + 1)

EM m/z 530,4 (M + 1)

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

308 EM m/z 562,4 (M + 1)

309 EM m/z 576,2 (M + 1)

EM m/z 546,5 (M + 1)

EM m/z 558,2 (M + 1)

313 EM m/z 616,5 (M + 1)

314 RMN 400 MHz (CD3OD) 8 8,17 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,88 (m, 2H), 7,56 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,37 (m, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,47 9dd, 1H, J = 2,4, 8,4 Hz), 3,75 (m, 7H), 3,12 (m, 4H), 2,42 (s, 3H); EM m/z 489,1 (M + 1)

315 EM m/z 546,4 (M + 1)

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

316 RMN 400 MHz (CD3OD) 5 8,22 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 1,6, 8,0 Hz), 7,55 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,45 (dd, 1H, J = 1,6, 8,8 H), 4,00 (q. 2H, J = 6,8 Hz), 3,75 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,10 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,94 (m, 6H), 1,25 (t, 3H, J = 6,8 Hz); EM m/z 503,2 (M + 1)

317 EM m/z 575,4 (M + 1)

318 RMN 400 MHz (CD3OD) 8 8,24 9d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,17 9s, 1H), 7,94 9dd, 1H, J = 1,6, 8,0 Hz), 7,60 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,44 (m, 1H), 7,39 (t, 1H, J = 7,23 Hz), 6,68 (s, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,10 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,84 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 2,83 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,37 (m, 6H), 0,75 (t, 3H, J = 7,6 Hz); EM m/z 591,1 (M + 1)

319 EM m/z 573,4 (M + 1)

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

320 EM m/z 586,1 (M + 1)

321 EM m/z 575,4 (M + 1)

EM m/z 572,4 (M + 1) 322

323 EM m/z 573,4 (M + 1)

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

324 EM m/z 572,4 (M + 1)

325 EM m/z 589,4 (M + 1)

EM m/z 589,4 (M + 1)

EM m/z 587,4 (M + 1)

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

328 EM m/z 587,4 (M + 1)

EM m/z 586,4 (M + 1) 329

330 EM m/z 587,1 (M + 1)

331 EM m/z 586,4 (M + 1)

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

332 EM m/z 600,2 (M + 1)

EM m/z 434,2 (M + 1)

EM m/z 520,0 (M + 1)

EM m/z 478,0 (M + 1)

336 EM m/z 543,2 (M + 1)

338 RMN 400 MHz (CD3OD) 8 8,18 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 1,6, 8,0 Hz), 7,56 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); EM m/z 418,1 (M + 1)

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

340 EM m/z 588,4 (M + 1)

EM m/z 600,4 (M + 1)

EM m/z 602,4 (M + 1)

EM m/z 593,00 / 595,00 (M + 1)

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) 8 8,95 (s, a, 1H), 8,49 (s, a, 2H), 7,80 (dd, J = 7,54, 2,13 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,36, 2H), 7,14 (m, 3 H), 6,93 (m, 3 H); EM m/z 540,10 / 542,10 (M + 1)

EM m/z 508,10 / 508,10 (M + 1)

EM m/z 522,10/524,10 (M + 1)

EM m/z 458,10/458,10 (M + 1)

EM m/z 472,10 / 474,10 (M + 1)

EM m/z 571,20 /573,10 (M + 1)

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

353 EM m/z 448,10/450,10 (M + 1)

EM m/z 464,10 / 466,10 (M + 1)

EM m/z 563,20 / 565,20 (M + 1)

EM m/z 412,10 / 414,10 (M + 1)

EM m/z 428,10 / 430,10 (M + 1)

EM m/z 527,20 / 529,20 (M + 1)

EM m/z 492,10 / 494,10 (M + 1)

EM m/z 508,00 / 510,05 (M + 1)

EM m/z 607,10 / 609,10 (M + 1)

EM m/z 563,10 / 565,10 (M + 1)

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

365 EM m/z 487,10 / 489,10 (M + 1)

367 EM m/z 591,20 / 593,20 (M + 1)

EM m/z 605,20 / 607,20 (M + 1) 368

EM m/z 448,10 / 450,10 (M + 1)

370 RMN 1H 600 MHz (DMSO-d6) 8 9,46 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,12 Hz, 1H), 8,25 s, (1H), 7,75 (dd, 7,87, 1,40 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,30 (dt, J = 8,05, 0,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,92 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,88, 3,04 Hz, 3,70 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,58 (s,

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

372 EM m/z 563,20 / 565,20 (M + 1)

EM m/z 519,20 / 521,20 (M + 1)

EM m/z 533,20 / 535,20 (M + 1)

375 EM m/z 476,20 / 478,20 (M + 1)

376 RMN 1H 600 MHz (DMSO-d6) 8 9,39 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,88 (t, J = 6,02 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,94, 1,35 Hz, 1H), 7,50 (dt, J = 8,24, 1,89 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,25 (t, J = 7,39 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,92 Hz, 1H) 5,65 (dd, J = 8,87, 3,03 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,54 (s,

EM m/z 591,20 / 593,20 (M + 1)

EM m/z 547,20 / 549,20 (M + 1)

EM m/z 561,20 / 563,20 (M + 1)

EM m/z 548,20 / 550,20 / 552,20 (M + 1)

EM m/z 563,30 / 565,30 (M + 1)

EM m/z 577,30 / 579,30 (M + 1)

EM m/z 591,40 / 593,30 (M + 1)

EM m/z 605,40 / 607,40 (M + 1)

EM m/z 617,40 / 619,40 (M + 1)

EM m/z 619,40 / 621,40 (M + 1)

EM m/z 576,30 / 578,30 (M + 1)

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

390 EM m/z 563,30 / 565,30 (M + 1)

391 EM m/z 560,40 / 562,40 (M + 1)

EM m/z 574,40 / 576,50 (M + 1) 392

393 RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) 8 9,47 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,37 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8,07 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,54 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 12,67, 2,42 Hz, 1H), 6,49 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 4,013,68 (m, 3H). 3,48-EM m/z 587,40 / 589,40 (M + 1)

EM m/z 573,40 / 575,40 (M + 1)

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

396 EM m/z 587,40 / 589,40 (M + 1)

EM m/z 586,40 / 588,40 (M + 1)

399 EM m/z 560,40 / 562,40 (M + 1)

400 RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) 8 10,30 (s, a, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,41 (d, J = 7,90 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 7,91,1,25 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,48 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 13,68, 2,49 Hz, 1H), 6,46 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 4,04 (m, EM m/z 573,20 / 575,20 (M + 1)

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

EM m/z 573,20 / 575,20 (M + 1)

EM m/z 587,40 / 589,40 (M + 1)

EM m/z 573,401575,40 (M + 1)

EM m/z 587,40 / 589,40 (M + 1)

EM m/z 586,40 / 588,40 (M + 1)

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

407 EM m/z 586,40 / 588,40 (M + 1)

408 RMN 1H 600 MHz (CD3OD) 8 8,18 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 7,96, 1,21 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,25 (t, J = 7,82 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,40 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 5,13 (s, 1H), 3,78 (m, 4H), 3,30 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,92 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,30

(m. 2H), 0,89 (d. J =EM m/z 547,40 / 549,40 (M + 1)

EM m/z 547,40 / 549,40 (M + 1) 411

EM m/z 587,50 / 589,40 (M + 1)

412 EM m/z 588,50 / 590,40 (M + 1)

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

413 EM m/z 637,50 / 639,50 (M + 1)

EM m/z 638,50 / 640,50 (M + 1)

EM m/z 602,50 / 604,50 (M + 1)

EM m/z 583,40 / 585,40 (M + 1)

EM m/z 584,40 / 586,40 (M + 1)

EM m/z 548,40 / 550,40 (M + 1)

EM m/z 540,40 / 542,40 (M + 1)

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

420 EM m/z 541,40 / 543,40 (M + 1)

421 EM m/z 505,40 / 507,40 (M + 1)

EM m/z 667,30 / 669,30 (M + 1)

EM m/z 632,30 / 634,30 (M + 1)

EM m/z 573,40 / 575,40 (M + 1)

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

425 RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 1,2, 7,8 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,57 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,02 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 2,80 (t, J = 11,8, 1H), 2,65 (m, 4H), 2,54, (s, 3H), 2,26 (s, 6H), 1,56 (m, 4H), 1,36 (d, J = 7,2 Hz, 6H). EM m/z 574,20 (M + 1).

EM m/z 603,20 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

427 EM m/z 504,20 (M + 1).

EM m/z 585,30 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

429 EM m/z 627,20 (M + 1).

EM m/z 616,20 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

431 EM m/z 602,20 (M + 1).

EM m/z 562,10 (M + 1).

EM m/z 408,1 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

434 EM m/z 421,1 (M + 1).

EM m/z 421,1 (M + 1).

436 EM m/z 480,10 (M + 1).

437 EM m/z 394,10 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

438 EM m/z 408,10 (M + 1).

439 RMN 1H 400 MHz (CD3OD) 8 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 1,3, 7,9 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,13 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,58 (s, 6H), 2,54 (s, 3H). EM m/z 574,20 (M + 1).

440 EM m/z 468,20 (M + 1).

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

441 EM m/z 552,30 (M + 1).

EM m/z 592,30 (M + 1)

EM m/z 504,20 (M + 1)

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

444 EM m/z 588,30 (M + 1)

445 EM m/z 628,30 (M + 1)

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

446 EM m/z 617,20 (M + 1)

EM m/z 503,20 (M + 1)

EM m/z 587,20 (M + 1)

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

449 EM m/z 627,30 (M + 1)

450 EM m/z 616,30 (M + 1)

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

451 EM m/z 549,30 (M + 1)

EM m/z 509,30 (M + 1)

EM m/z 495,20 (M + 1)

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

454 EM m/z 495,20 (M + 1)

EM m/z 585,20 (M + 1) 455

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

456 EM m/z 545,20 (M + 1)

EM m/z 531,20 (M + 1)

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

459 EM m/z 584,30 (M + 1)

EM m/z 544,20 (M + 1) 460

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

461 EM m/z 530,20 (M + 1)

462 EM m/z 530,20 (M + 1)

Número de Estructura Datos físicos compuesto

RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) y/o EM (m/z)

463 EM m/z 601,30 (M + 1)

464 EM m/z 626,30 (M + 1)

[0218] El ensayo de cinasas ZAP-70 se basa en la transferencia de energía por resonancia de

5 fluorescencia resuelta en el tiempo (FRET). Se incuba ZAP-70 80 nM con Lck 80 nM (proteína tirosina cinasa de linfocitos T linfoides) y ATP 4 μM en tampón cinasa ZAP-70 (Tris 20 mM, pH 7,5, Na3VO4 10 μM, DTT 1 mM, MnCl2 1 mM, 0,01% de BSA, 0,05% de Tween-20) durante 1 hora a temperatura ambiente en un tubo de polipropileno siliconizado. Entonces se añade el inhibidor de Lck selectivo PP2 (1-terc-butil-3-(4-cloro-fenil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ilamina; Alexis Biochemicals) (concentración final 1,2 μM) y se incuba durante otros 10 min. 10 μl de

10 esta disolución se mezclan con 10 μl del péptido biotinilado LAT-11 (1 μM) como sustrato y 20 μl de diluciones seriadas de inhibidores y se incuban durante 4 horas a temperatura ambiente. La reacción de la cinasa se termina con 10 μl de una disolución de EDTA 10 mM en tampón de detección (Tris 20 mM, pH 7,5, 0,01% de BSA, 0,05% de Tween-20). Se añaden 50 μl de anticuerpo antifosfotirosina marcado con europio (Eu-PT66; concentración final 0,125 nM); y 50 μl de estreptavidina-aloficocianina (SA-APC; concentración final 40 nM) en tampón de detección.

15 Después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente la fluorescencia se mide en el contador Victor2 Multilabel (Wallac) a 665 nm. Los valores de referencia (control bajo) se obtienen en ausencia de muestras de prueba y ATP y se restan de todos los valores. Las señales obtenidas en ausencia de muestras de prueba se toman como el 100% (control alto). La inhibición obtenida en presencia de compuestos de prueba se calcula como inhibición en porcentaje de control alto. La concentración de compuestos de prueba resultante con una inhibición del 50% (CI50) se determina a partir de las curvas de dosis-respuesta. En este ensayo, los agentes de la invención tienen valores de CI50 en el intervalo de 10 nM a 2 μM, preferentemente de 10 nM a 100 nM.

[0219] Se obtiene cinasa ZAP-70 recombinante del siguiente modo: un ácido nucleico que codifica ZAP-70 humano de longitud completa (GenBank nº L05148) se amplifica a partir de una biblioteca de ADNc de Jurkat por RT-PCR y se clona en el vector pBluescript KS (Stratagene, California, EE.UU.). La autenticidad del inserto de ADNc de ZAP-70 se valida por análisis de secuencias completo. Este plásmido donante se usa luego para la construcción de un vector de transferencia de baculovirus recombinante basado en el plásmido pVL1392 (Pharmingen, California, EE.UU.) que además caracteriza una marca de hexahistidina en el extremo N. Tras la co-transfección con ADN vírico de AcNPV, 10 cepas aisladas víricas independientes se derivan mediante purificación en placa, se amplifican a pequeña escala y posteriormente se analizan para la expresión de ZAP-70 recombinante por transferencia Western usando un anticuerpo anti-ZAP-70 comercialmente disponible (clon 2F3.1, Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY, EE.UU.). Tras la amplificación adicional de una placa recombinante positiva se preparan cepas de virus valoradas y se usan para la infección de células Sf9 cultivadas en medio SF900 II libre de suero (Life Technologies, Basilea, Suiza) bajo condiciones optimizadas definidas. La proteína ZAP-70 se aísla del lisado de células Sf9 infectadas por cromatografía de afinidad sobre una columna Ni-NTA (Qiagen, Basilea, Suiza). [0220] También está disponible ZAP-70 marcada con His recombinante de PanVera LLC, Madison, Wisconsin, EE.UU.

[0221] LAT-11 (ligador para la activación de linfocito T): el péptido biotinilado LAT-11 (biotina-EEGAPDYENLQELN) usado como sustrato en el ensayo de cinasas ZAP-70 se prepara en analogía a los procedimientos conocidos de la síntesis de péptidos. El grupo N-a Fmoc de Fmoc-Asn(Trt)-oximetil-4-fenoximetilco(poliestireno-1%-divinil-benceno), contenido de Asn aprox. 0,5 mmol/g, se escinde usando piperidina, 20% en DMF. Cuatro equivalentes por grupo amino de Fmoc-aminoácido protegido en sus cadenas laterales [Asp(OtBu), Glu(OtBu), Asn(Trt), Gln(Trt) y Tyr(tBu)] se acoplan usando DIPCDI y HOBt en DMF. Después de completarse el ensamblaje de la cadena de péptidos el grupo protector Fmoc terminal se elimina con piperidina en DMF como antes. Luego se acopla ácido L(+)-biotinil-aminohexanoico al grupo amino terminal usando DIPCDI y HOBt en DMF usando cuatro equivalentes de los reactivos durante cuatro días a TA. El péptido se escinde del soporte de resina y todos los grupos protectores de la cadena lateral se eliminan simultáneamente usando un reactivo que consiste en 5% de sulfuro de dodecilmetilo y 5% de agua en TFA durante dos horas a TA. Las partículas de resina se separan por filtración, se lavan con TFA y el producto se precipita en los filtrados combinados mediante la adición de 10 a 20 volúmenes de éter dietílico, se lava con éter y se seca. El producto se purifica por cromatografía sobre una columna de silicona de poro ancho C-18 usando un gradiente de acetonitrilo en 2% de ácido fosfórico acuoso. Las fracciones que contienen el compuesto puro se recogen, se filtran a través de una resina de intercambio aniónico (Biorad, forma de acetato AG4-X4) y se liofilizan dando el compuesto del título. EM: 1958,0 (M-H)-1

Ejemplo 56: Ensayo celular de crecimiento tumoral independiente del anclaje

[0222] Células 4T1 de carcinoma mamario de ratón (5 x 103) se siembran en placas Ultra low Attachment de 96 pocillos (nº 3474, Corning Inc.) en 100 μl de medio Eagle modificado por Dulbecco que contiene 10% de SBF. Las células se cultivan durante 2 h y se añaden inhibidores a diversas concentraciones en una concentración final de 0,1% de DMSO. Después de 48 h, el crecimiento celular se ensaya con kit de recuento de células 8 (Wako Pure Chemical) que usa una sal de tetrazolio soluble en agua WST8. Se añaden veinte μl de reactivo a cada pocillo y las células se cultivan adicionalmente durante 2 h. La densidad óptica se mide a 450 nm. Se determina la concentración de compuesto que provoca el 50% de inhibición del crecimiento.

Ejemplo 59 Actividad in vivo en el modelo de xenoinjerto de ratón sin pelo:

[0223] Ratones sin pelo BALB/c macho o hembra (5-8 semanas de edad, Charles River Japan, Inc., Yokohama, Japón) se mantienen bajo condiciones estériles con agua y alimento a voluntad. Los tumores se inducen por inyección subcutánea de células tumorales (línea celular epitelial humana MIA PaCa-2; Colección europea de cultivos celulares (ECACC), Salisbury, Wiltshire, RU, número de catálogo 85062806; línea celular de un varón caucásico de 65 años de edad; línea celular de carcinoma pancreático humano sin diferenciar) en el flanco derecho

o izquierdo de ratones bajo anestesia Forene® (Abbott Japan Co., Ltd., Tokio, Japón). El tratamiento con el compuesto de prueba se empieza cuando los volúmenes de tumor medios alcanzaron aproximadamente 100 mm3. El crecimiento del tumor se mide dos veces por semana y 1 día después del último tratamiento determinando la longitud de dos ejes perpendiculares. Los volúmenes del tumor se calculan según procedimientos publicados (véase Evans y col., Brit. J. Cancer 45, 466-8, 1982). La eficacia antitumoral se determina como el aumento medio en el volumen de tumor de los animales tratados dividido entre el aumento medio en el volumen de tumor de los animales sin tratar (controles) y, después de la multiplicación por 100, se expresa como delta T/C [%]. La regresión del tumor se informa como los cambios medios del volumen de tumor de los animales tratados divididos entre el volumen de tumor medio al principio del tratamiento y, después de la multiplicación por 100, se expresa como regresión [%]. El compuesto de prueba se administra diariamente por vía oral con o sin descanso de fármaco. Como alternativa a la línea celular MIA PaCa-2 también puede usarse otra línea celular del mismo modo, por ejemplo:

-: la línea celular de carcinoma de mama 4T1 (número ATCC CRL-2539; véase también Cancer. 88(12 Supple), 2979-2988, 2000) con ratones BALB/c hembra (inyección en el panículo adiposo mamario).

[0224] Basándose en estos estudios, un compuesto de fórmula I según la invención muestra eficacia 10 terapéutica especialmente contra enfermedades proliferativas sensibles a una inhibición de una tirosina cinasa.

Ejemplo 60: Comprimidos

[0225] Comprimidos que comprenden 50 mg de principio activo, por ejemplo, uno de los compuestos de 15 fórmula I descritos en los Ejemplos 1 a 131, y que tienen la siguiente composición, se preparan de forma tradicional.

Composición:

[0226]

principio activo almidón de trigo lactosaácido silícico coloidal talcoestearato de magnesio Total:: 50 mg 150 mg 125 mg 12,5 mg 22,5 mg 2,5 mg 362,5 mg

20 [0227] Preparación: El principio activo se mezcla con una parte del almidón de trigo, con la lactosa y el ácido silícico coloidal y la mezcla se obliga a pasar por un tamiz. Otra porción del almidón de trigo se prepara en una pasta, en un baño de agua, con cinco veces la cantidad de agua y la mezcla en polvo se amasa con la pasta hasta que se obtiene una masa ligeramente plástica.

25 [0228] La masa plástica se comprime a través de un tamiz de aproximadamente 3 mm de tamaño de malla y se seca, y los gránulos secos resultantes se obligan de nuevo a pasar por un tamiz. Entonces, el resto del almidón de trigo, el talco y el estearato de magnesio se mezclan y la mezcla se comprime para formar comprimidos que pesan 145 mg y que tienen una muesca de rotura.

30 Ejemplo 61: Cápsulas blandas

[0229] Se preparan de forma tradicional 5000 cápsulas de gelatina blanda que comprende cada una 50 mg de principio activo, por ejemplo, uno de los compuestos de fórmula I descritos en los Ejemplos 1 a 131: 35 Composición:

[0230]

principio activo 250 g Lauroglykol 2 litros

40 [0231] Preparación: el principio activo pulverizado se suspende en Lauroglykol® (laurato de propilenglicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, Francia) y se muele en un pulverizador en húmedo a un tamaño de partícula de aprox. 1 a 3 μm. Entonces, porciones de 0,419 g de la mezcla se dispensan a cápsulas de gelatina blanda usando una máquina envasadora de cápsulas.

45 Resultados biológicos:

[0232]

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula I'

5 en la que:

n' se selecciona de 1 y 2; R'2 se selecciona de hidrógeno y halo; 10 R'3 se selecciona de -S(O)0-2NR'5R'6, -S(O)0-2R'6, -NR'5S(O)0-2R'6 y -C(O)NR'5R'6; en las que R'5 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6; y R'6 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-12, y

R'1 se selecciona de fenilo, piridinilo, pirazolilo y pirimidinilo; en la que cualquier R'1 está sustituido con 3 radicales independientemente seleccionados de etoxi, etilo, propilo, metilo, t-butilo, trifluorometilo, nitrilo, ciclobutiloxi, 2,2,215 trifluoroetoxi, isobutiloxi, t-butiloxi, isopropiloxi, metil-amino-carbonilo, ciclopropil-metoxi, dimetilamino-propil-amino, metoxi-etoxi, -X'R'4, -C(O)R'4 y -OX'R'4; en la que X' es un enlace, metileno o etileno; R'4 se selecciona de piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolino, azepanilo y 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo; en la que R'4 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de metilo, isopropilo, acetilo, acetilmetil-amino, 3-dimetilamino-2,2-dimetil-propilamino, etil-metil-amino-etoxi, dietil-amino-etoxi, amino-carbonilo, etilo,

20 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, pirrolidinilo, pirrolidinil-metilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con metilo o etilo, morfolino, dimetilamino, dimetilamino-propil-amino, metil-amino y etil-amino;

con la condición de que no incluya el siguiente compuesto:
2. Un compuesto de fórmula I' según la reivindicación 1 en el que R'2 se selecciona de hidrógeno y halo; y R'3 se selecciona de dimetil-sulfamoílo, isobutil-sulfamoílo, metil-sulfamoílo, etil-sulfamoílo, propil-sulfonilo, etilamino-carbonilo, 1-etil-propil-sulfamoílo, ciclopentil-sulfamoílo, isopropil-sulfamoílo, ciclohexil-sulfonilo, ciclopropil

30 metil-sulfamoílo, ciclobutil-sulfamoílo, isopropil-sulfonilo.
3.

Un compuesto de fórmula I' según la reivindicación 1 seleccionado de
4.

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 como principio activo junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
5.

El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades neoplásicas y trastornos del sistema inmunitario.
6.

Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y uno o más principios activos adicionales, siendo dicho principio activo adicional útil en el tratamiento de enfermedades neoplásicas o trastornos del sistema inmunitario.
7.

Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad que responde a inhibición de FAK y/o ALK y/o ZAP-70 y/o IGF-IR, en el que la enfermedad que va a tratarse se selecciona de enfermedades proliferativas.
8.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades proliferativas.
9.

El uso según la reivindicación 8, en el que la enfermedad proliferativa que va a tratarse se selecciona de un tumor de mama, renal, de próstata, colorrectal, de tiroides, de ovario, de páncreas, neuronal, de pulmón, uterino y tumores gastrointestinales, además de osteosarcomas y melanomas.
10.

El uso según la reivindicación 7, en el que la enfermedad que va a tratarse es una enfermedad inmunitaria.
11.

Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de trastorno inflamatorio y/o inmunitario.
12.

Uso según la reivindicación 11, en el que el trastorno inflamatorio y/o inmunitario se selecciona de rechazo de trasplante, alergia y trastornos autoinmunitarios mediados por células inmunitarias que incluyen linfocitos T, linfocitos B, macrófagos, células dendríticas, mastocitos y eosinófilos.