ES2409885T3 - 2,4-Di(fenilamino)pirimidinas útiles para el tratamiento de enfermedades neoplásicas y de trastornos inflamatorios y del sistema inmune - Google Patents

2,4-Di(fenilamino)pirimidinas útiles para el tratamiento de enfermedades neoplásicas y de trastornos inflamatorios y del sistema inmune Download PDF

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Eiji Kawahara
Keiichi Masuya
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Osamu Ohmori
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Abstract

Compuesto de fórmula I **Fórmula** cada uno de R0 o R2 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, o halógeno; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, heterociclilo de 5 ó 6 miembros no sustituido o sustituido quecomprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, alcoxi 20 C1-C8, o halógeno; R3 es alquil C1-C8-sulfonilo, aril C5-C10-sulfonilo, carbamoílo sustituido o no sustituido, o sulfamoílo no sustituido osustituido; o los sustituyentes adyacentes R2 y R3 son -CH2-NH-CO-, -CH2-NH-SO2-, -CH2-CH2-SO2-, y aquellas parejas en lasque el hidrógeno en NH está sustituido por alquilo C1-C8; R4 es hidrógeno; R5 es cloro o bromo; R6 es hidrógeno; cada uno de R7 y R9 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, arilo C5-C10 no sustituido osustituido, heterociclilo de 5 ó 6 miembros no sustituido o sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomosseleccionados entre N, O y S, alcoxi C1-C8, heterocicliloxi no sustituido o sustituido, heterociclilalcoxi C1-C8 nosustituido o sustituido, amino no sustituido o sustituido, halógeno, carbamoílo no sustituido o sustituido, o sulfamoílono sustituido o sustituido; R8 es hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, arilo C5-C10, heterociclilo de 5 ó 6 miembros no sustituido osustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, alcoxi C1-C8, haloalcoxi C1-C8, aril C5-C10-oxi, heterocicliloxi no sustituido o sustituido, heterociclilalcoxi C1-C8 no sustituido o sustituido, amino no sustituidoo sustituido, halógeno, sulfamoílo no sustituido o sustituido, o nitro; y, R10 es alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, o halógeno; o cada pareja de sustituyentes adyacentes R7 y R8, o R8 y R9 o R9 y R10, es -NH-CH>=CH-, -CH>=CH-NH-, -NHN>=CH-, -CH>=N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, o -O-CF2-O-.

Description

2,4-Di(fenilamino)pirimidinas útiles para el tratamiento de enfermedades neoplásicas, trastornos inflamatorios y del sistema inmune
5 [0001] La presente invención se refiere a derivados de pirimidina novedosos, a procedimientos para su preparación, a su uso como agentes farmacéuticos y a composiciones farmacéuticas que los comprenden.
[0002] El documento WO 03/018021 A1 describe derivados de pirimidinilo 2,4-disustituidos según la fórmula (I) para 10 utilizar como agentes anticancerosos.
[0003] El documento WO 01/60816 A1 describe derivados de pirimidinilo 2,4-disustituidos según la fórmula siguiente 20 para utilizar como inhibidores de quinasas en el tratamiento de enfermedades.
30 [0004] El documento WO 00/39101 A1 describe compuestos de pirimidina de fórmula (I) para utilizar como agentes anticancerosos.
[0005] El documento WO 97/19065 A1 describe 2-anilinopirimidines sustituidas de fórmula (1) para utilizar como inhibidores de proteína quinasa y en el tratamiento de enfermedades.
[0006] El documento WO 01/64655 A1 describe 2,4-di(hetero-)arilamino (-oxi)-5-sustituidas pirimidinas de fórmula (I) como agentes antineoplásicos.
[0007] El documento WO 03/078404 A1 describe derivados de pirimidina de fórmula (I) para utilizar en trastornos en los que la inhibición de ZAP-70 y/o Syk juega un papel o están causados por un malfuncionamiento de las cascadas 20 de señales conectadas con FAK.
30 [0008] Más particularmente, la presente invención proporciona en un primer aspecto, un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1. En el presente documento se describen en general compuestos de fórmula I
en la que cada uno de R0, R1, R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8,
50 cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C8, aril C5-C10-alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8, aminoalquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, arilo C5-C10 no sustituido o sustituido, heterociclilo de 5 ó 6 miembros no sustituido o sustituido que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, hidroxi, alcoxi C1-C8, hidroxialcoxi C1-C8, alcoxi C1-C8-alcoxi C1-C8, haloalcoxi C1-C8, aril C5-C10-alcoxi C1-C8 no sustituido o sustituido, heterocicliloxi no sustituido o sustituido, o heterociclilalcoxi C1-C8 no sustituido o sustituido, amino no sustituido o
55 sustituido, alquil C1-C8-tio, alquil C1-C8-sulfinilo, alquil C1-C8-sulfonilo, aril C5-C10-sulfonilo, halógeno carboxi, alcoxi carbonilo C1-C8, carbamoílo no sustituido o sustituido, sulfamoílo no sustituido o sustituido, ciano o nitro;
o R0 y R1, R1 y R2, y/o R2 y R3 forman juntos con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros que comprende 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C8; cada uno de R5 y R6 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, halógeno, carboxi, alcoxi-carbonilo C1-C8, carbamoílo no sustituido o sustituido, ciano, o nitro; cada uno de R7, R8, R9, y R10 es independientemente alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3
5 C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C8, aril C5-C10-alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8, aminoalquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, arilo C5-C10 no sustituido o sustituido, heterociclilo de 5 ó 6 miembros no sustituido o sustituido que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, hidroxi, alcoxi C1-C8, hidroxialcoxi C1-C8, alcoxi C1-C8-alcoxi C1-C8, haloalcoxi C1-C8, aril C5-C10-alcoxi C1-C8 no sustituido o sustituido, heterocicliloxi no sustituido o sustituido, o heterociclilalcoxi C1-C8 no sustituido o sustituido, amino no sustituido o
10 sustituido, alquil C1-C8-tio, alquil C1-C8-sulfinilo, alquil C1-C8-sulfonilo, aril C5-C10-sulfonilo, halógeno carboxi, alcoxi C1-C8-carbonilo, carbamoílo no sustituido o sustituido, sulfamoílo no sustituido o sustituido, ciano o nitro; en la que R7, R8 y R9 independientemente entre sí también pueden ser hidrógeno;
o R7 y R8, R8 y R8, y/o R9 y R10 forman juntos con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros que comprende 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y
15 S; A es C o N, lo más preferiblemente C; y sales de los mismos.
[0009] Los términos generales usados anteriormente y en lo sucesivo en el presente documento tienen 20 preferentemente, salvo que se indique lo contrario, los significados siguientes en el contexto de esta memoria descriptiva:
Cuando los compuestos, las sales y similares se usan en plural, éstos también se refieren a un solo compuesto, sal
o similar.
25 [0010] Cualquier átomo de carbono asimétrico puede estar presente en la configuración (R), (S) o (R,S), preferentemente en la configuración (R) o (S). Por lo tanto, los compuestos pueden estar presentes en forma de mezclas de isómeros o como isómeros puros, preferentemente en forma de diaestereoisómeros enantioméricamente puros.
30 [0011] La invención también se refiere a los posibles tautómeros de los compuestos de fórmula I.
[0012] Alquilo C1-C8 denota un radical alquilo que presenta entre 1 y hasta 8, especialmente hasta 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión lineales o ramificados con ramificaciones simples o múltiples; 35 preferentemente, alquilo C1-C8 es butilo, tal como n-butilo, sec.-butilo, isobutilo, terc-butilo, propilo, tal como n-propilo
o isopropilo, etilo o metilo; especialmente metilo, propilo o terc-butilo.
[0013] Alquenilo C2-C8 denota un radical alquenilo que presenta entre 2 y hasta 8, especialmente hasta 5 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión lineales o ramificados con ramificaciones simples o múltiples; 40 preferentemente, alquenilo C2-C8 es pentenilo, tal como 3-metil-2-buten-2-ilo, butenilo, tal como 1- o 2-butenilo o 2buten-2-ilo, propenilo, tal como 1-propenilo o alilo, o vinilo.
[0014] Alquinilo C2-C8 denota un radical alquinilo que presenta entre 2 y hasta 8, especialmente hasta 5 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión lineales o ramificados; preferentemente, alquinilo C2-C8 es 45 propinilo, tal como 1-propinilo o propargilo, o acetilenilo.
[0015] Cicloalquilo C3-C8 denota un radical cicloalquilo que presenta entre 3 y hasta 8 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, preferentemente ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
50 [0016] Alcoxi C1-C8 es, en especial, metoxi, etoxi, isopropiloxi o terc-butoxi.
[0017] Hidroxialquilo C1-C8 es, en especial, hidroximetilo, 2-hidroxietilo o 2-hidroxi-2-propilo.
55 [0018] Hidroxialcoxi C1-C8 es, en especial, 2-hidroxietoxi o 3-hidroxipropoxi.
[0019] Alcoxi-C1-C8-alcoxi-C1-C8 es, en especial, 2-metoxietoxi.
[0020] Alcoxi-C1-C8-alquilo-C1-C8 es, en especial, metoximetilo, 2-metoxietilo o 2-etoxietilo.
[0021] Halógeno es preferentemente flúor, cloro, bromo o yodo, especialmente flúor, cloro o bromo.
[0022] Haloalquilo C1-C8 es preferentemente cloroalquilo C1-C8 o fluoroalquilo C1-C8, especialmente 5 trifluorometilo o pentafluoroetilo.
[0023] Haloalcoxi C1-C8 es preferentemente cloroalcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8, especialmente trifluorometoxi.
10 [0024] Alcoxi-C1-C8-carbonilo es, en especial, terc-butoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo.
[0025] Carbamoílo no sustituido o sustituido es carbamoílo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil-C3-C815 alquilo C1-C8, aril-C5-C10-alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alcoxi-C1-C8-alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, arilo C5-C10 no sustituido o sustituido, o aminoalquilo C1-C8 o carbamoílo, en el que los sustituyentes y el átomo de nitrógeno del grupo carbamoílo representan heterociclilo de 5 a 6 miembros que comprende adicionalmente 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; y es preferentemente carbamoílo, metilcarbamoílo, dimetil-carbamoílo, propilcarbamoílo, hidroxietilmetil-carbamoílo, di(hidroxietil)carbamoílo, dimetilaminoetil-carbamoílo, o 20 pirrolidinocarbonilo, piperidinocarbonilo, N-metil-piperazinocarbonilo o morfolinocarbonilo, especialmente carbamoílo
o dimetilcarbamoílo.
[0026] Sulfamoílo no sustituido o sustituido es sulfamoílo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil-C3-C8-alquilo C1-C8, aril25 C5-C10-alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alcoxi-C1-C8-alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, arilo C5-C10 no sustituido o sustituido, o aminoalquilo C1-C8 o sulfamoílo, en el que los sustituyentes y el átomo de nitrógeno del grupo sulfamoílo representan heterociclilo de 5 a 6 miembros que comprende adicionalmente 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; y es preferentemente sulfamoílo, metilsulfamoílo, propilsulfamoílo, ciclopropilmetilsulfamoílo, 2,2,2-trifluoroetilsulfamoílo, dimetilaminoetilsulfamoílo, dimetilsulfamoílo, 30 hidroxietilmetilsulfamoílo, di(hidroxietil)sulfamoílo, o pirrolidinosulfonilo, piperidinosulfonilo, N-metilpiperazinosulfonilo
o morfolinosulfonilo, especialmente sulfamoílo o metilsulfamoílo.
[0027] Amino no sustituido o sustituido es amino sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil-C3-C8-alquilo C1-C8, aril-C5
35 C10-alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alcoxi-C1-C8-alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, arilo C5-C10 no sustituido o sustituido, aminoalquilo C1-C8, acilo, por ejemplo formilo, alquil-C1-C8-carbonilo, aril-C5-C10-carbonilo, alquil-C1-C8sulfonilo o aril-C5-C10-sulfonilo, y es preferentemente amino, metilamino, dimetilamino, propilamino, bencilamino, hidroxietilmetilamino, di(hidroxietil)amino, dimetilamino-etilamino, acetilamino, acetil-metilamino, benzoilamino, metilsulfonilamino o fenilsulfonilamino, especialmente amino o dimetilamino.
40 [0028] Aminoalquilo C1-C8 es, en especial, aminoetilo, metilaminoetilo, dimetilaminoetilo o dimetilaminopropilo.
[0029] Arilo C5-C10 no sustituido o sustituido es, por ejemplo, fenilo, indenilo, indanilo, naftilo o 1,2,3,4tetrahidronaftalenilo, sustituido opcionalmente con alquilo C1-C8, alcoxi-C1-C8-alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8,
45 hidroxi, alcoxi C1-C8, metilendioxi, amino, amino sustituido, halógeno, carboxi, alcoxi-C1-C8-carbonilo, carbamoílo, sulfamoílo, ciano o nitro; preferentemente fenilo, tolilo, trifluorometilfenilo, metoxifenilo, dimetoxifenilo, metilendioxifenilo, clorofenilo o bromofenilo, pudiendo encontrarse los sustituyentes en posición orto, meta o para, preferentemente meta o para.
50 [0030] Ariloxi C5-C10 es, en especial, fenoxi o metoxifenoxi, por ejemplo, p-metoxifenoxi.
[0031] Aril-C5-C10-alquilo C1-C8 es, en especial, bencilo o 2-feniletilo.
[0032] Aril-C5-C10-alcoxi C1-C8 es, en especial, benciloxi o 2-feniletoxi.
55 [0033] Heterociclilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S puede estar insaturado, parcialmente insaturado o saturado y estar condensado adicionalmente con un grupo benzo o un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros, y puede estar unido a través de un heteroátomo o un átomo de carbono y es, por ejemplo, pirrolilo, indolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, benzimidazolilo,
pirazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, piperidilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, purinilo, tetrazinilo, oxazolilo, isoxalilo, morfolinilo, tiazolilo, benzotiazolilo, oxadiazolilo y benzoxadiazolilo. Los sustituyentes considerados son alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alcoxi-C1-C8-alquilo C1-C8, alcoxi-C1-C8-alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, hidroxi, amino, amino sustituido, alcoxi 5 C1-C8, halógeno, carboxi, alquil-C1-C8-carbonilo, alcoxi-C1-C8-carbonilo, carbamoílo, alquil-C1-C8-carbamoílo, ciano, oxo, o heterociclilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido como se define en este párrafo. Heterociclilo de 5 o 6 miembros comprende preferentemente 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y es especialmente indolilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, imidazolilo, N-metilimidazolilo, benzimidazolilo, S,S-dioxoisotiazolidinilo, piperidilo, 4-acetilaminopiperidilo, 4-metilcarbamoilpiperidilo, 4-piperidinopiperidilo, 4-cianopiperidilo, piperazinilo, N
10 metilpiperazinilo, N-(2-hidroxietil)piperazinilo, morfolinilo, 1-aza-2,2-dioxo-2-tiaciclohexilo o sulfolanilo.
[0034] En heterocicliloxilo no sustituido o sustituido, heterociclilo presenta el significado antes definido y es especialmente N-metil-4-piperidiloxi. En heterociclil-alcoxi C1-C8 no sustituido o sustituido, heterociclilo presenta el significado antes definido y es especialmente 2-pirrolidinoetoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 1-metilpiperidin
15 3-il-metoxi, 3-(N-metilpiperazino)propoxi o 2-(1-imidazolil)etoxi.
[0035] En un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros que comprende 0, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y que está formado por dos sustituyentes adyacentes junto con el anillo de benceno, el anillo puede estar sustituido adicionalmente, por ejemplo por alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, hidroxi,
20 amino, aminosustituido, alcoxi C1-C8, halógeno, carboxi, alcoxi-C1-C8-carbonilo, carbamoílo, ciano u oxo. Los dos sustituyentes adyacentes que forman este anillo son preferentemente propileno, butileno, 1-aza-2-propilideno, 3-aza1-propilideno, 1,2-diaza-2-propilideno, 2,3-diaza-1-propilideno, 1-oxapropileno, 1-oxapropilideno, metilendioxi, difluorometilendioxi, 2-aza-1-oxopropileno, 2-aza-2-metil-1-oxopropileno, 1-aza-2-oxopropileno, 2-aza-1,1-dioxo-1tiapropileno o los derivados correspondientes de butileno que forman un anillo de 6 miembros.
25 [0036] Las sales son, en especial, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I.
[0037] Tales sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, preferentemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de los compuestos de fórmula I con un átomo de nitrógeno básico, especialmente 30 las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, haloácidos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílicos, fosfónicos o sulfámicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido acelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido 35 aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metano- o etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido etano-1,2disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 1,5-naftalenodisulfónico, ácido 2-, 3- o 4metilbencenosulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclohexilsulfámico,
40 ácido N-metil-, N-etil- o N-propil-sulfámico u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico.
[0038] Para fines de aislamiento o de purificación también es posible usar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para el uso terapéutico se usan únicamente sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (si se pueden administrar en forma de preparaciones
45 farmacéuticas) y, por lo tanto, se prefieren.
[0039] En vista de la estrecha relación existente entre los nuevos compuestos en forma libre y los que están presentes en forma de sus sales, incluidas las sales que se pueden usar como productos intermedios, por ejemplo en la purificación o identificación de los nuevos compuestos, se entenderá que cualquier referencia que se haga
50 anteriormente o en lo sucesivo a los compuestos libres se refiere también, cuando resulte apropiado y oportuno, a las sales correspondientes.
[0040] Los compuestos de fórmula I poseen valiosas propiedades farmacológicas, como se ha descrito anteriormente y se describirá en lo sucesivo.
55 [0041] En la fórmula I, se prefieren independientemente los siguientes significados, ya sea colectivamente o en cualquier combinación o subcombinación. En cada uno de los siguientes significados A es C.
(a) cada uno de R0 o R2 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, por ejemplo metilo, etilo o isopropyilo,
haloalquilo C1-C8, por ejemplo trifluorometilo, o halógeno por ejemplo flúor o cloro; en particular hidrógeno;
(b) R1 es hidrógeno, alquilo C1-C8, por ejemplo metilo, etilo o isopropilo, haloalquilo C1-C8, por ejemplo trifluorometilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros no sustituido o sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, por ejemplo morfolino, piperidino, piperazino o N-metilpiperazino, alcoxi C1-C8, por ejemplo metoxi, etoxi o
5 isopropoxi, o halógeno por ejemplo flúor o cloro; preferiblemente hidrógeno, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino; en particular hidrógeno;
(c) R3 es alquilo C1-C8-sulfonilo, por ejemplo metilsulfonilo, arilo C5-C10-sulfonilo, por ejemplo fenilsulfonilo, carbamoílo sustituido o no sustituido, por ejemplo carbamoílo, metilcarbamoílo o dimetilcarbamoílo, sulfamoílo no sustituido o sustituido, por ejemplo sulfamoílo, metilsulfamoílo, propilsulfamoílo, isopropilsulfamoílo,
10 isobutilsulfamoílo, ciclopropilmetil-sulfamoílo, 2,2,2-trifluoroetilsulfamoílo, dimetilsulfamoílo o morfolinosulfonilo; preferiblemente sulfamoílo, metilsulfamoílo o propilsulfamoílo;
(d) los sustituyentes adyacentes R2 y R3 son -CH2-NH-CO-, -CH2-NH-SO2-, -CH2-CH2-SO2-, y aquellas parejas en las que el hidrógeno en NH está sustituido por alquilo C1-C8; preferiblemente siendo la pareja de los sustituyentes adyacentes R2 y R3 -CH2-NHCO- o -CH2-NH-SO2-.
15 (e) R4 es hidrógeno;
(f)
R5 es cloro o bromo;
(g)
R6 es hidrógeno;
(h) cada uno de R7 y R9 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, por ejemplo metilo, etilo o isopropilo, haloalquilo C1-C8, por ejemplo trifluorometilo, arilo C5-C10 no sustituido o sustituido, por ejemplo fenilo o metoxifenilo, 20 heterociclilo de 5 ó 6 miembros no sustituido o sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, por ejemplo morfolino, piperidino, piperazino o N-metilpiperazino, alcoxi C1-C8, por ejemplo metoxi, etoxi o isopropoxi, haloalcoxi C1-C8, por ejemplo trifluorometoxi, arilo C5-C10-oxi, por ejemplo fenoxi, heterocicliloxi no sustituido o sustituido, por ejemplo 1-metil-4-piperidiloxi, heterociclilalcoxi C1-C8 no sustituido o sustituido, por ejemplo 2-(1-imidazolil)etoxi, 3-morfolinopropoxi o 2-morfolinoetoxi, amino no sustituido o sustituido, por ejemplo 25 metilamino, dimetilamino o acetilamino, halógeno, por ejemplo flúor o cloro, carbamoílo no sustituido o sustituido, por ejemplo ciclohexilcarbamoílo, piperidincarbonilo, piperazincarbonilo, N-metilpiperazincarbonio o morfolincarbonilo, sulfamoílo no sustituido o sustituido, por ejemplo sulfamoílo, metilsulfamoílo o dimetilsulfamoílo; preferiblemente hidrógeno, metilo, isopropilo, trifluorometilo, fenilo, metoxifenilo, piperidino, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, metoxi, etoxi, isopropoxi, fenoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 2-(1-imidazolil)etoxi, dimetilamino, fluoro,
30 morfolinocarbonilo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo o ciclohexilcarbamoílo;
(i) R8 es hidrógeno, alquilo C1-C8, por ejemplo metilo, etilo o isopropilo, haloalquilo C1-C8, por ejemplo trifluorometilo, arilo C6-C10, por ejemplo fenilo o metoxifenilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros no sustituido o sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, por ejemplo morfolino, piperidino, piperazino o Nmetilpiperazino, alcoxi C1-C8, por ejemplo metoxi, etoxi o isopropoxi, haloalcoxi C1-C8, por ejemplo trifluorometoxi,
35 arilo C5-C10 -oxi, por ejemplo fenoxi, heterocicliloxi no sustituido o sustituido, por ejemplo 1-metil-4-piperidiloxi, heterociclilalcoxi C1-C8 no sustituido o sustituido, por ejemplo 2-(1-imidazolil)etoxi, 3-morfolinopropoxi o 2morfolinoetoxi, amino no sustituido o sustituido, por ejemplo metilamino
o dimetilamino, halógeno por ejemplo flúor o cloro, sulfamoílo no sustituido o sustituido, por ejemplo sulfamoílo, metilsulfamoílo o dimetilsulfamoílo, o nitro; preferiblemente hidrógeno, metilo, piperidino, piperazino, N
40 metilpiperazino, morfolino, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, fenoxi, 1-metil-4-piperidiloxi, 3-morfolinopropoxi, 2morfolinoetoxi, 3-(N-metilpiperazino)-propoxi, metilamino, flúor, cloro, sulfamoílo o nitro;
(j) R10 es alquilo C1-C8, por ejemplo metilo, etilo o butilo, o haloalquilo C1-C8, por ejemplo trifluorometilo, alcoxi C1-C8, por ejemplo metoxi o etoxi, halógeno por ejemplo flúor o cloro; preferiblemente metilo, butilo, metoxi, etoxi, 2-(1imidazolil)etoxi, o flúor;
45 y, (k) cada pareja de sustituyentes adyacentes R7 y R8, o R8 y R9 o R9 y R10, son -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, NHN=CH-, -CH=N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -O-CH2-O-, o -O-CF2-O-; siendo preferiblemente la pareja de los sustituyentes adyacentes R7 y R8 o R8 y R9 -O-CH2-O- o siendo la pareja de los sustituyentes adyacentes R9 y R10 -NH-CH=CH-, -CH=N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- o -O-CF2-O-.
50 [0042] Más preferiblemente los significados son los siguientes, ya sean independientemente, de forma colectiva o en cualquier combinación o subcombinación:
(a’) cada uno de R0 o R2 es independientemente hidrógeno;
55 (b’) R1 es hidrógeno; (c’) R3 es alquil C1-C8-sulfonilo, por ejemplo metilsulfonilo, aril C5-C10-sulfonilo, por ejemplo fenilsulfonilo, halógeno por ejemplo flúor o cloro, carboxi, carbamoílo sustituido o no sustituido, por ejemplo carbamoílo, metilcarbamoílo o dimetilcarbamoílo, sulfamoílo no sustituido o sustituido, por ejemplo sulfamoílo, metilsulfamoílo, propilsulfamoílo, isopropilsulfamoílo, isobutilsulfamoílo, ciclopropilmetil-sulfamoílo, 2,2,2-trifluoroetilsulfamoílo, dimetilsulfamoílo o
morfolinosulfonilo; preferiblemente sulfamoílo, metilsulfamoílo o propilsulfamoílo; (d’) los sustituyentes adyacentes R2 y R3 son -CH2-NH-CO-, - CH2-NH-SO2-, -CH2-CH2-SO2-, y aquellas parejas en las que el hidrógeno en NH está sustituido por alquilo C1C8; (e’) R4 es hidrógeno;
5 (f) R5 es cloro o bromo; (g’) R6 es hidrógeno; (h’) cada uno de R7 y R9 es independientemente hidrógeno, metilo, isopropilo, trifluorometilo, fenilo, o-, m- o pmetoxifenilo, piperidino, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, metoxi, etoxi, isopropoxi, fenoxi, 3morfolinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 2-(1-imidazolil)etoxi, dimetilamino, fluoro, morfolinocarbonilo, piperidinocarbonilo,
10 piperazinocarbonilo o ciclohexilcarbamoílo; (i’) R8 es hidrógeno, metilo, piperidino, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, fenoxi, 1-metil-4-piperidiloxi, 3-morfolinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-(N-metilpiperazino)-propoxi, metilamino, fluoro, cloro, sulfamoílo o nitro; (j’) R10 es alquilo C1-C8, por ejemplo metilo, etilo o butilo, alcoxi C1-C8, por ejemplo metoxi o etoxi, o halógeno por
15 ejemplo flúor o cloro; preferiblemente metilo, butilo, metoxi, etoxi, 2-(1-imidazolil)etoxi, metilamino, dimetilamino o flúor; y (k’) cada pareja de sustituyentes adyacentes R7 y R8, o R8 y R9 o R9 y R10, son -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, o -O-CF2-O-; siendo preferiblemente la pareja de sustituyentes adyacentes R7 y R8 o R8 y R9 -O-CH2-O- o siendo la pareja de los sustituyentes adyacentes R9 y
20 R10 -NH-CH=CH-, -CH=N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- o -O-CF2-O-.
[0043] Los compuestos de fórmula I más preferidos son aquellos en los que los sustituyentes presentan el significado indicado en los ejemplos.
25 [0044] La presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula II
en la que R0, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se han definido anteriormente e Y es un grupo saliente, preferentemente halógeno tal como bromo, yodo o, en particular, cloro; 30 con un compuesto de fórmula III
en la que R7, R8, R9 y R10 son como se han definido anteriormente; y, si se desea, la conversión de un compuesto de fórmula I, en la que los sustituyentes presentan el significado antes definido, en otro compuesto de fórmula I como se ha definido;
35 y la recuperación del compuesto resultante de fórmula I en forma libre o en forma de una sal y, si es necesario, la conversión del compuesto de fórmula I obtenido en forma libre en la sal deseada o de una sal obtenida en la forma libre.
[0045] La reacción se puede llevar a cabo de manera conocida por sí misma, dependiendo las condiciones de reacción especialmente de la reactividad del grupo saliente Y y de la reactividad del grupo amino de la anilina de fórmula III, habitualmente en presencia de un disolvente o diluyente adecuado o de una mezcla de ellos y, si es necesario, en presencia de un ácido o una base, con refrigeración o, preferentemente, calentamiento, por ejemplo
5 en un intervalo de temperaturas de aproximadamente -30ºC a aproximadamente +150ºC, en especial de aproximadamente 0ºC a +100ºC, preferentemente de temperatura ambiente (aproximadamente +20ºC) a +80ºC, en un recipiente de reacción abierto o cerrado y/o bajo una atmósfera de un gas inerte, por ejemplo nitrógeno.
[0046] Si uno o más grupos funcionales, por ejemplo carboxi, hidroxi o amino, están o deben estar protegidos
10 en un compuesto de fórmula II o III porque no deben participar en la reacción, éstos son los grupos que se usan normalmente en la síntesis de compuestos peptídicos, cefalosporinas y penicilinas, así como de derivados de ácido nucleico y azúcares.
[0047] Los grupos protectores pueden estar presentes ya en los precursores y proteger los grupos funcionales
15 en cuestión frente a reacciones secundarias no deseadas, tales como una reacción de sustitución o solvolisis. Una característica de los grupos protectores es que se eliminan con facilidad, es decir, sin reacciones secundarias no deseadas, típicamente por solvolisis, reducción, fotolisis o también por actividad enzimática, por ejemplo en condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que no están presentes en los productos finales. El experto sabe o puede establecer con facilidad qué grupos protectores son adecuados para las reacciones antes
20 mencionadas.
[0048] Las sales de un compuesto de fórmula I con un grupo formador de sal se pueden preparar de manera conocida en sí. Así, las sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula I se pueden obtener mediante el tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio aniónico adecuado.
25 [0049] Las sales generalmente se pueden convertir en compuestos libres, por ejemplo mediante el tratamiento con agentes básicos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metales alcalinos, hidrogenocarbonatos de metales alcalinos o hidróxidos de metales alcalinos, típicamente con carbonato potásico o hidróxido de sodio.
30 [0050] Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo las mezclas de diaestereoisómeros, se pueden separar de manera conocida en sí en sus isómeros correspondientes por medio de procedimientos de separación adecuados. Las mezclas de diaestereoisómeros, por ejemplo, se pueden separar en sus diaestereoisómeros individuales por cristalización fraccionada, cromatografía, distribución en disolventes y procedimientos similares. Esta separación se puede llevar a cabo bien a nivel de un compuesto de partida o bien en un compuesto de fórmula I propiamente
35 dicho. Los enantiómeros se pueden separar mediante la formación de sales diaestereoisoméricas, por ejemplo por formación de sales con un ácido quiral enantioméricamente puro, o mediante cromatografía, por ejemplo por HPLC, usando sustratos cromatográficos con ligandos quirales.
[0051] Cabe destacar que también se pueden realizar reacciones análogas a las conversiones mencionadas 40 en este capítulo a nivel de los productos intermedios apropiados.
[0052] Los compuestos de fórmula I, incluidas sus sales, también se pueden obtener en forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, el disolvente usado para la cristalización (presentes en forma de solvatos).
45 [0053] El compuesto de fórmula II usado como material de partida se puede obtener por reacción de un compuesto de fórmula IV
con un compuesto de fórmula V
en las que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se han definido anteriormente e Y1 e Y2 son grupos salientes idénticos o diferentes como se han definido anteriormente para Y. Las condiciones de reacción son las mencionadas anteriormente para la reacción de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III.
5 [0054] Los compuestos de las fórmulas IV y V son conocidos o se pueden producir de acuerdo con procedimientos conocidos.
[0055] Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables muestran valiosas
10 propiedades farmacológicas cuando se ensayan in vitro en ensayos de cinasa sin células y en ensayos celulares y, por lo tanto, son útiles como agentes farmacéuticos. En particular, los compuestos de la invención son inhibidores de la cinasa de adhesión focal y son útiles como agentes farmacéuticos para el tratamiento de estados causados por un mal funcionamiento de las cascadas de señalización asociadas con la cinasa de adhesión focal, en particular de tumores, como se describirá más adelante.
15 [0056] La cinasa de adhesión focal (FAK) es una enzima clave en la cascada de señalización exterior-interior mediada por integrinas (D. Schlaepfer y col., Prog Biophys Mol Biol 1999, 71, 435-478). La interacción entre las células y las proteínas de la matriz extracelular (MEC) se transduce en señales intracelulares importantes para el crecimiento, la supervivencia y la migración a través de receptores de la superficie celular, las integrinas. La FAK
20 desempeña un papel esencial en estas cascadas de señalización exterior-interior mediadas por integrinas. La cascada de transducción de señales es desencadenada por la autofosforilación de Y397. La Y397 fosforilada es un sitio de acoplamiento SH2 para las tirosina cinasas de la familia Src. La cinasa c-Src unida fosforila otros restos tirosina en la FAK. Entre ellos, la Y925 fosforilada se convierte en un sitio de unión para el sitio SH2 de la proteína adaptadora pequeña Grb2. Esta unión directa de la Grb2 a la FAK es una de las etapas clave para la activación de
25 dianas cascada abajo, tales como la cascada de cinasas Ras-ERK2/MAP.
[0057] La inhibición de la señalización mediada por FAK endógena reduce la motilidad y, en algunos casos, induce la muerte celular. Por otra parte, la potenciación de la señalización mediada por FAK mediante expresión exógena aumenta la motilidad celular y la transmisión de una señal de supervivencia celular desde la MEC. Además, 30 la FAK se expresa en exceso en los cánceres epiteliales, mesenquimales, tiroideos y prostáticos invasivos y metastásicos. En consecuencia, un inhibidor de la FAK puede constituir un fármaco contra el crecimiento tumoral y las metástasis. Así, por ejemplo, los compuestos de la invención están indicados para prevenir y/o tratar a un vertebrado y, más concretamente, a un mamífero que padece una enfermedad neoplásica, en particular un tumor de mama, un cáncer de intestino (colon y recto), un cáncer de estómago y cáncer de ovario y de próstata, un cáncer
35 pulmonar de células no pequeñas, un cáncer pulmonar de células pequeñas, un cáncer de hígado, un melanoma, un tumor de vejiga y un cáncer de cabeza y cuello.
[0058] En G.A. van Seventer y col., Eur. J. Immunol. 2001, 31, 1417-1427, por ejemplo, se describe la relación entre la inhibición de la FAK y el sistema inmune. Por lo tanto, los compuestos de la invención son útiles, por 40 ejemplo, para prevenir y/o tratar un vertebrado, más concretamente un mamífero, que padece trastornos del sistema inmune, enfermedades o trastornos mediados por linfocitos T, linfocitos B, células cebadas y/o eosinófilos, por ejemplo rechazo agudo o crónico de alo- o xenoinjertos de órganos o tejidos, aterosclerosis, oclusión vascular debida a lesiones vasculares tales como angioplastia, reestenosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades del SNC tales como la enfermedad de Alzheimer o la esclerosis lateral 45 amiotrófica, cáncer, enfermedades infecciosas tales como SIDA, choque séptico o el síndrome de dificultad respiratoria en adultos, isquemia/ lesión por reperfusión, por ejemplo infarto de miocardio, ictus, isquemia intestinal, insuficiencia renal o choque hemorrágico, o choque traumático. Los agentes de la invención también son útiles para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o trastornos inflamatorios agudos o crónicos o enfermedades autoinmunes, por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto,
esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes (tipos I y II) y los trastornos asociados con ella, enfermedades respiratorias tales como asma o lesión hepática inflamatoria, lesión glomerular inflamatoria, manifestaciones cutáneas de trastornos o enfermedades mediados por el sistema inmune, enfermedades cutáneas inflamatorias e hiperproliferativas (tales como psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, dermatitis irritativa por
5 contacto y otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica), enfermedades inflamatorias del ojo, por ejemplo el síndrome de Sjoegren, queratoconjuntivitis o uveítis, enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
[0059] Los compuestos de la invención son activos en un sistema de ensayo de la FAK descrito en los
10 ejemplos y muestran una concentración inhibidora CI50 comprendida en el intervalo de 1 nM a 100 nM. Son especialmente activos los compuestos de los ejemplos nº 3-12 y nº 3-17 descritos más adelante, que muestran valores de CI50 comprendidos en el intervalo de 1 a 5 nM.
[0060] Algunos de los compuestos de la invención muestran también una actividad inhibidora de la proteína
15 tirosina cinasa ZAP-70 (proteína de 70 kD asociada a la cadena zeta). La interacción de los agentes de la invención con la proteína tirosina cinasa ZAP-70 se puede demostrar mediante su capacidad para inhibir la fosforilación de, por ejemplo, LAT-11 (conector para la activación de linfocitos T) por la proteína tirosina cinasa ZAP-70 humana en disolución acuosa, como se describe en los ejemplos. Por lo tanto, los compuestos de la invención también están indicados para la prevención o el tratamiento de trastornos o enfermedades en los que está implicada la inhibición
20 de ZAP-70.
[0061] Los compuestos de la invención son activos en un sistema de ensayo de ZAP-70 descrito en los ejemplos y muestran una concentración inhibidora CI50 comprendida en el intervalo de 1 µM a 10 µM, por ejemplo los compuestos de los ejemplos nº 2 y nº 3-2 descritos más adelante.
25 [0062] Los compuestos de la presente invención también son buenos inhibidores del IGF-IR (receptor del factor de crecimiento similar a la insulina I) y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por el IGF-IR; tales enfermedades incluyen, por ejemplo, enfermedades proliferativas, tales como tumores como, por ejemplo, tumores de mama, renales, de próstata, colorrectales, de tiroides, de ovario, de páncreas, neuronales, de
30 pulmón, de útero y gastrointestinales, así como osteosarcomas y melanomas. La eficacia de los compuestos de la invención como inhibidores de la actividad tirosina cinasa del IGF-IR se puede demostrar usando un “ELISA de captura” celular. En este ensayo se determina la actividad de los compuestos de la invención frente a la autofosforilación del IGF-IR inducida por el factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I).
35 [0063] Los compuestos de la presente invención muestran también una potente inhibición de la actividad tirosina cinasa de la cinasa de linfoma anaplásico (ALK) y de la proteína de fusión NPM-ALK. Esta proteína tirosina cinasa es el resultado de una fusión génica de la nucleofosmina (NPM) y la cinasa de linfoma anaplásico (ALK) que hace que la actividad proteína tirosina cinasa de ALK se vuelva independiente de ligando. La NPM-ALK desempeña un papel clave en la transmisión de señales en numerosas células hematopoyéticas y en otras células humanas,
40 conduciendo a enfermedades hematológicas y neoplásicas, por ejemplo al linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) y linfomas no Hodgkin (NHL), especialmente NHL ALK+ o Alkomas, tumores miofibroblásticos inflamatorios (IMT) y neuroblastomas (Duyster J y col. 2001 Oncogene 20, 5623-5637). Además de la NPM-ALK se han identificado otras fusiones génicas en enfermedades hematológicas y neoplásicas humanas, principalmente TPM3-ALK (una fusión de tropomiosina no muscular con ALK).
45 [0064] La inhibición de la actividad tirosina cinasa de ALK se puede demostrar usando procedimientos conocidos, por ejemplo usando el dominio cinasa recombinante de la ALK en analogía al ensayo de la cinasa VEGF-R descrito en J. Wood y col. Cancer Res. 60, 2178-2189 (2000). Los ensayos enzimáticos in vitro en los que se usa la proteína tirosina cinasa GST-ALK se realizan en placas de 96 pocillos en forma de un ensayo de unión a filtros en
50 Tris-HCl 20 mM, pH = 7,5, MgCl2 3 mM, MnCl2 10 mM, DTT 1 mM, 0,1 µCi/ensayo (= 30 µl) de [γ-33P]-ATP, ATP 2 µM, 3 µg/ml poli (Glu, Tyr 4:1) Poli-EY (Sigma P-0275), 1% de DMSO, 25 ng de enzima ALK. Los ensayos se incuban durante 10 min a temperatura ambiente. Las reacciones se terminan añadiendo 50 µl de EDTA 125 mM, y la mezcla de reacción se transfiere a una placa MAIP Multiscreen (Millipore, Bedford, MA, EE.UU.) humedecida previamente con metanol y rehidratada durante 5 min con H2O. Una vez lavadas (0,5% de H3PO4), las placas se
55 someten al recuento en un contador de centelleo líquido. Los valores CI50 se calculan mediante un análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición. En comparación con el control sin inhibidor, los compuestos de fórmula I inhiben la actividad enzimática en un 50% (CI50) a una concentración de, por ejemplo, 0,001 a 0,5 µM, en especial de 0,01 a 0,1 µM.
[0065] Los compuestos de fórmula I inhiben fuertemente el crecimiento de células BaF3 murinas que expresan en exceso la NPM-ALK humana (DSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Alemania). La expresión de NPM-ALK se logra transfectando la línea celular BaF3 con un vector de expresión pClneoTM (Promega Corp., Madison, WI, EE.UU.) que codifica la NPM-ALK y seleccionando 5 seguidamente las células resistentes a G418. Las células BaF3 no transfectadas dependen de la IL-3 para la supervivencia de las células. Por el contrario, las células BaF3 que expresan la NPM-ALK (denominadas en lo sucesivo BaF3-NPM-ALK) pueden proliferar en ausencia de IL-3 puesto que obtienen la señal de proliferación a través de la cinasa NPM-ALK. Así, los posibles inhibidores de la cinasa NPM-ALK anulan la señal de crecimiento e inducen una actividad antiproliferativa. Sin embargo, la actividad antiproliferativa de los posibles inhibidores de la 10 cinasa NPM-ALK se puede suprimir mediante la adición de IL-3, que proporciona señales de crecimiento a través de un mecanismo independiente de NPM-ALK. [Para un sistema celular análogo en el que se usa la cinasa FLT3, véase E. Weisberg y col. Cancer Cell; 1, 433-443 (2002)]. La actividad inhibidora de los compuestos de fórmula I se determina, brevemente, de la siguiente manera: Se transfieren células BaF3-NPM-ALK (15.000/pocillo de la placa de microvaloración) a placas de microvaloración de 96 pocillos. Los compuestos de ensayo [disueltos en 15 dimetilsulfóxido (DMSO)] se añaden en una serie de concentraciones (serie de dilución) de tal manera que la concentración final de DMSO no supere el 1% (v/v). Después de la adición, las placas se incuban durante dos días, periodo durante el cual los cultivos de control sin compuesto de ensayo pueden sufrir dos ciclos de división celular. El crecimiento de las células BaF3-NPM-ALK se mide por tinción con YoproTM [T Idziorek y col. J. Immunol. Methods;
185: 249-258 (1995)]: se añaden a cada pocillo 25 µl del tampón de lisis compuesto por citrato sódico 20 mM, pH
20 4,0, cloruro sódico 26,8 mM, 0,4% de NP40, EDTA 20 mM. La lisis celular se completa en un plazo de 60 min a temperatura ambiente, y la cantidad total de Yopro unida al ADN se determina por medición en el lector de placas de 96 pocillos Cytofluor II (PerSeptive Biosystems) con los ajustes siguientes: excitación (nm) 485/20 y emisión (nm) 530/25. Los valores de la CI50 se determinan mediante un sistema asistido por ordenador mediante la fórmula:
25 CI50 = [(ABSensayo - ABSinicial)/(ABScontrol - ABSinicial)] x 100. (ABS = absorción)
[0066] En estos experimentos, el valor de la CI50 es aquella concentración del compuesto de ensayo en cuestión que proporciona un recuento celular que es un 50% menor que el obtenido con el control sin inhibidor. Los compuestos de fórmula I muestran una actividad inhibidora con una CI50 comprendida en el intervalo de
30 aproximadamente 0,01 a 1 µM.
[0067] La actividad antiproliferativa de los compuestos de fórmula I también se puede determinar en la línea celular de linfoma humano KARPAS-299 (DSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Alemania) [descrita en WG Dirks y col. Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002)] usando la misma
35 metodología descrita anteriormente para la línea celular BaF3-NPM-ALK. Los compuestos de fórmula I muestran una actividad inhibidora con una CI50 comprendida en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 1 µM.
[0068] La actividad de los compuestos de fórmula I sobre la autofosforilación de la ALK se puede determinar en la línea celular de linfoma humano KARPAS-299 mediante una inmunotransferencia como se describe en WG
40 Dirks y col. Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002). En ese ensayo, los compuestos de fórmula I muestran una CI50 de aproximadamente 0,001 a 1 µM.
[0069] Entre los compuestos de formula I, la 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-Nmetil-benzamida es un inhibidor de ALK especialmente potente, donde este compuesto inhibe el crecimiento de las
45 células BaF3-NPM-ALK con una CI50 de 97 nM. Compuestos más específicamente preferidos que inhiben la actividad de tirosina quinasa de la quinasa de linfoma anaplásico (ALK) son los compuestos descritos a continuación en los ejemplos 7A y 7B, así como 7-2, 7-15, 7-36, 7-39, 7-44 y 7-52, respectivamente, todos ellos con una CI50 en el intervalo de <0,5 a 200 nM.
50 [0070] Para los usos anteriores en el tratamiento de enfermedades neoplásicas y de trastornos del sistema inmune, la dosis requerida variará lógicamente en función del modo de administración, la afección concreta que se ha de tratar y el efecto deseado. En general, se obtienen resultados satisfactorios de forma sistémica a dosis diarias de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Una dosis diaria indicada para un mamífero más grande, por ejemplo para seres humanos, se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a
55 aproximadamente 2.000 mg, administrada convenientemente, por ejemplo, hasta cuatro veces al día en dosis divididas o en una forma de liberación retardada.
[0071] Los compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier vía convencional, en particular por vía parenteral, por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones inyectables, enteral, preferentemente oral, por
ejemplo en forma de comprimidos o cápsulas, tópica, por ejemplo en forma de lociones, geles, pomadas o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención junto con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable se pueden preparar de manera convencional por mezclado con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosis unitarias
5 para la administración oral contienen, por ejemplo, entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 500 mg de principio activo. La administración tópica se realiza, por ejemplo, en la piel. Otra forma de administración tópica es la oftálmica.
[0072] Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de manera conocida por sí mismas,
10 por ejemplo mediante procedimientos convencionales de mezclado, granulación, recubrimiento, disolución o liofilización.
[0073] Se prefiere el uso de disoluciones del ingrediente activo, así como suspensiones o dispersiones, especialmente soluciones, dispersiones o suspensiones acuosas isotónicas que se pueden preparar antes del uso, 15 por ejemplo en el caso de las composiciones liofilizadas que comprenden el ingrediente activo solo o junto con un vehículo, por ejemplo manitol. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservantes, estabilizadores, humectantes y/o emulsionantes, solubilizadores, sales para regular la presión osmótica y/o tampones, y se preparan de manera conocida en sí, por ejemplo mediante procesos convencionales de disolución y liofilización. Dichas soluciones o suspensiones pueden comprender agentes que 20 aumentan la viscosidad, típicamente carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa, dextrano, polivinil-pirrolidona
o gelatinas, o también solubilizadores, por ejemplo Tween 80® (monooleato de polioxietilen (20) sorbitán).
[0074] Las suspensiones en aceite comprenden como componente oleoso los aceites vegetales, sintéticos o semisintéticos habituales para fines de inyección. A este respecto, son de mencionar especialmente ésteres de 25 ácidos grasos líquidos que contienen como componente ácido un ácido graso de cadena larga que presenta entre 8 y 22, en especial entre 12 y 22, átomos de carbono, por ejemplo ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico o los ácidos insaturados correspondientes, por ejemplo ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brasídico o ácido linoleico, si se desea con la adición de antioxidantes, por ejemplo vitamina E, β-caroteno o 0,5-di-terc-butil-430 hidroxitolueno. El componente alcohólico de estos ésteres de ácidos grasos presenta un máximo de 6 átomos de carbono y es un alcohol monofuncional o polifuncional, por ejemplo mono-, di- o trifuncional, por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol o pentanol o los isómeros de los mismos, pero especialmente glicol y glicerol. Como ésteres de ácidos grasos se mencionan, por lo tanto, los siguientes: oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, “Labrafil M 2375” (polioxietilenglicol), “Labrafil M 1944 CS” (glicéridos poliglicolizados insaturados 35 preparados por alcoholisis de aceite de hueso de albaricoque y formados por glicéridos y éster de polietilenglicol), “Labrasol” (glicéridos poliglicolizados saturados preparados por alcoholisis de TCM y formados por glicéridos y éster de polietilenglicol; se pueden adquirir todos de Gattefossé, Francia) y/o “Miglyol 812” (triglicérido de ácidos grasos saturados con una longitud de cadena de C8 a C12, de Hüls AG, Alemania), pero especialmente aceites vegetales tales como aceite de semilla de algodón, aceite de almendras, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de sésamo,
40 aceite de soja y, muy especialmente, aceite de cacahuete.
[0075] La elaboración de preparaciones inyectables se realiza generalmente en condiciones estériles, al igual que el llenado en, por ejemplo, ampollas o viales y el sellado de los envases.
45 [0076] Las composiciones farmacéuticas para la administración oral se pueden obtener, por ejemplo, combinando el principio activo con uno o más vehículos sólidos, granulando la mezcla resultante, si se desea, y procesando la mezcla o los gránulos, si se desea o si es necesario, mediante la inclusión de excipientes adicionales para formar comprimidos o núcleos de comprimidos.
50 [0077] Los vehículos adecuados son, en especial, cargas, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparados de celulosa y/o fosfatos cálcicos, por ejemplo fosfato tricálcico o hidrogenofosfato cálcico, así como aglutinantes, tales como almidones, por ejemplo almidón de maíz, trigo, arroz o patata, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona, y/o, si se desea, desintegrantes, tales como los almidones antes mencionados, así como carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona
55 reticulada, ácido algínico o una sal suya, tal como alginato sódico. Excipientes adicionales son, en especial, fluidificantes y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol o derivados del mismo.
[0078] Los núcleos de comprimidos se pueden proveer de recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos,
mediante el uso de, entre otros, disoluciones concentradas de azúcar que pueden comprender goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o disoluciones de recubrimiento en disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparados de celulosa adecuados, tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Se pueden añadir
5 colorantes o pigmentos a los comprimidos o a los recubrimientos de los comprimidos, por ejemplo con fines de identificación o para indicar diferentes dosis del principio activo.
[0079] Las composiciones farmacéuticas para la administración oral también incluyen cápsulas duras formadas por gelatina, así como cápsulas blandas selladas formadas por gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. 10 Las cápsulas duras pueden contener el principio activo en forma de gránulos, por ejemplo en mezcla con cargas, tales como almidón de maíz, aglutinantes y/o deslizantes, tales como talco o estearato de magnesio, y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, el principio activo preferentemente está disuelto o suspendido en excipientes líquidos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles líquidos o ésteres de ácidos grasos de etilenglicol o propilenglicol, a los cuales se pueden añadir asimismo
15 estabilizadores y detergentes, por ejemplo del tipo de los ésteres de ácido graso y polietilensorbitán.
[0080] Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración rectal son, por ejemplo, supositorios formados por una combinación del principio activo y una base de supositorio. Las bases de supositorio adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos parafínicos, polietilenglicoles o alcanoles
20 superiores.
[0081] Para la administración parenteral son especialmente adecuadas las soluciones acuosas de un principio activo en forma hidrosoluble, por ejemplo de una sal hidrosoluble, o las suspensiones acuosas para inyección que contienen sustancias que aumentan la viscosidad, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano, y,
25 si se desea, estabilizadores. El principio activo, opcionalmente junto con excipientes, también puede encontrarse en forma de un liofilizado y se puede solubilizar antes de la administración parenteral mediante la adición de disolventes adecuados.
[0082] Las disoluciones que se usan, por ejemplo, para la administración parenteral también se pueden utilizar 30 como soluciones para infusión.
[0083] Los conservantes preferidos son, por ejemplo, antioxidantes, tales como ácido ascórbico, o microbicidas, tales como ácido sórbico o ácido benzoico.
35 [0084] Los compuestos de la invención se pueden administrar como principio activo único o junto con otros fármacos útiles frente a enfermedades neoplásicas o útiles en regímenes inmunomoduladores. Por ejemplo, los agentes de la invención se pueden usar de acuerdo con la invención en combinación con composiciones farmacéuticas eficaces en diversas enfermedades descritas anteriormente, por ejemplo con ciclofosfamida, 5fluorouracilo, fludarabina, gemcitabina, cisplatino, carboplatino, vincristina, vinblastina, etopósido, irinotecán,
40 paclitaxel, docetaxel, rituxan, doxorrubicina, gefitinib o imitanib; o también con ciclosporinas, rapamicinas, ascomicinas o sus análogos inmunosupresores, por ejemplo ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, sirolimus o everolimus, corticosteroides, por ejemplo prednisona, ciclofosfamida, azatiopreno, metotrexato, sales de oro, sulfasalazina, antimaláricos, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, micofenolato, mofetil, 15desoxispergualina, anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo anticuerpos monoclonales contra
45 receptores de leucocitos, por ejemplo MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD152, CD137, CD154, ICOS, LFA-1, VLA-4 o sus ligandos, u otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo CTLA41g.
[0085] Según lo anterior, también se describen en el presente documento: 50
(1)
un compuesto de la invención para utilizar como un compuesto farmacéutico;
(2)
un compuesto de la presente invención para utilizar como un inhibidor de FAK, un inhibidor de ALK y/o un inhibidor de ZAP-70, por ejemplo para utilizar en cualquiera de las indicaciones particulares indicadas anteriormente aquí;
55 (3) una composición farmacéutica, por ejemplo para utilizar en cualquiera de las indicaciones indicadas anteriormente aquí, que comprende un compuesto de la invención como principio activo junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables;
(4) un método de tratamiento de cualquiera de las indicaciones particulares indicadas anteriormente aquí en un sujeto con necesidad del mismo que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o
una composición farmacéutica que comprende al mismo;
(5) la utilización de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o patología en las que la activación de FAK, ALK y/o ZAP-70 juega un papel está implicada;
5 (6) el método definido anteriormente en (4) que comprende la coadministración, por ejemplo simultáneamente o secuencialmente, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención y una o más sustancias farmacológicas adicionales, siendo dicha sustancia farmacológica adicional útil en cualquiera de las indicaciones particulares indicadas anteriormente aquí;
(7) una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente
10 invención y una o más sustancias farmacológicas adicionales, siendo dicha sustancia farmacológica adicional útil en cualquiera de las indicaciones particulares indicadas anteriormente aquí;
(8) la utilización de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad que es sensible a la inhibición de la quinasa de linfoma anaplásico;
(9) utilización según el punto (8), en la que la enfermedad a tratar se selecciona linfoma anaplásico de células 15 grandes, linfomas no de Hodgkin, tumores miofibroblásticos inflamatorios y neuroblastomas;
(10) utilización según los puntos (8) ó (9), en la que el compuesto es 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-ilfenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o cualquiera de los compuestos descritos a continuación en los ejemplos o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de éstos;
20 (11) un método de tratamiento de una enfermedad que es sensible a la inhibición de la quinasa de linfoma anaplásico, especialmente una enfermedad seleccionada entre linfoma anaplásico de células grandes, linfomas no de Hodgkin, tumores miofibroblásticos inflamatorios y neuroblastomas, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, especialmente la 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-ilfenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
25 [0086] Adicionalmente preferente, un compuesto según la presente invención que es útil tal como se ha descrito anteriormente aquí es un compuesto mencionado específicamente en los ejemplos.
[0087] Los compuestos específicamente preferentes adicionales según la presente invención que son útiles como
30 inhibidores de FAK, como inhibidores de ALK o para la inhibición de ambos y que se pueden preparar esencialmente según los métodos descritos anteriormente aquí son los siguientes:
2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-benzamida,
N2-(4-[1,4]Bipiperidinil-1’-il-2-metoxi-fenil)-5-cloro-N4-[2-(propano-1-sulfonilo)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina,
35 2-{5-Cloro-2-[2-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-N-isopropil-benceno sulfonamida, 2-[5-Bromo-2-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-bencenosulfonamida, 2-{2-[5-(1-Acetil-piperidin-4-iloxi)-2-metoxi-fenilamino]-5-bromo-pirimidin-4-ilamino}-N-metil-benceno sulfonamida, N-[5-Bromo-2-(2,5-dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-N-(4-morfolin-4-il-fenil)-metanosulfonamida, 5-Bromo-N-4-(4-fluoro-fenil)-N*2*-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenil)-pirimidin-2,4-diamina,
40 2-[5-Cloro-2-(2-metoxi-4-piperazin-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-bencenosulfonamida, 2-[5-Bromo-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-bencenosulfonamida, 2-[5-Cloro-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-isobutil-bencenesulfonamida, y 2-{5-Cloro-2-[2-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-N-metil-benceno sulfonamida.
45 [0088] La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula 2-{5-Cloro-2-[4-(3-metilamino-pirrolidin1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-N-isopropil-bencenosulfonamida.
[0089] Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención.
50 Ejemplos
Abreviaturas
[0090] AcOH = ácido acético, ALK = cinasa de linfoma anaplásico, ATP = 5’-trifosfato de adenosina, salmuera =
55 disolución saturada de cloruro sódico, ASB = albúmina de suero bovino, DIAD = azodicarboxilato de diisopropilo, DIPCDI = N,N’-diisopropilcarbodiimida, DMAP = 4-dimetilaminopiridina, DMF = N,N-dimetilformamida, DTT = 1,4ditio-D,L-treitol, EDTA = ácido etilendiaminotetraacético, Et = etilo, EtOAc = acetato de etilo, EtOH = etanol, Eu-PT66 = anticuerpo contra fosfotirosina marcado con europio W1024 LANCETM (Perkin Elmer), FAK = cinasa de adhesión focal, FRET = transferencia de energía por resonancia de fluorescencia, HEPES = ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N’
2-etanosulfónico, HOAt = 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, Me = metilo, RT-PCR = reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa, SA-(SL)APC = estreptavidina conjugada con aloficocianina SuperLightTM (Perkin Elmer), sust. = sustituido, TBTU = tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilamonio, THF = tetrahidrofurano.
Ejemplo 1: 2-[2-(2,5-Dimetoxi-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-ilamino]-N-metilbencenosulfonamida
10 [0092] A una disolución de 2-(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-ilamino)-N-metilbencenosulfonamida (100 mg, 0,29 mmoles) en EtOH (3 ml) se añade 2,5-dimetoxianilina (49 mg, 0,32 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a 78ºC durante 5 h. El disolvente se evapora y la mezcla se purifica mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el producto del título. Rf = 0,47 (n-hexano: acetato de etilo = 1:1). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm):
15 2,36 (d, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 6,72 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,4-7,6 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,0-8,2 (m, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,41 (sa, 1H), 11,0 (s, 1H).
Preparación de 2-(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-bencenosulfonamida
20 [0093] Se disuelven 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (1,94 g, 10 mmoles) y 2-amino-N-metil-bencenosulfonamida (1,86 g, 10 mmoles) en CHCl3 (30 ml). La mezcla de reacción se calienta a 61ºC durante 2 h. El disolvente se evapora y el residuo se lava con éter para dar el producto del título.
Rf = 0,5 (n-hexano: acetato de etilo = 1:1). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 2,67 (d, 3H), 4,6-4,7 (m, 2H), 7,41 25 (dd, 1H), 7,7 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 9,21 (s, 1H), 11,2 (s, 1H).
Ejemplo 2: 2-[5-Bromo-2-(2,4-dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-bencenosulfonamida
[0094]
[0095] A una disolución de 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-bencenosulfonamida (300 mg, 0,79 mmoles) y 2,4-dimetoxianilina (181,5 mg, 1,18 mmoles) en etanol (3 ml) se añade ácido clorhídrico 1N (0,03 ml) y se agita a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se vierte en agua y se
35 extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava sucesivamente con agua y salmuera, se seca mediante sulfato de magnesio y se evapora al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 5:1 a 1:1) para proporcionar el compuesto del título.
1H-RMN (CDCl3), δ (ppm): 8,95 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,58 (ddd, 1H), 7,22-7,32 (m, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,56-4,48 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,64 (d, 3H). Rf (n-hexano: acetato de etilo = 1:1): 0,31.
5 Preparación de 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-bencenosulfonamida
[0096] Se agita durante 23 horas a temperatura ambiente una disolución de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (684 mg, 3,0 mmoles) y 2-amino-N-metil-bencenosulfonamida (559 mg, 3,0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 ml) que
10 contiene carbonato potásico (830 mg, 6,0 mmoles). Se añade cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca mediante sulfato sódico y se evapora al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de n-hexano - acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido ligeramente amarillento.
15 1H-RMN (CDCl3), δ (ppm): 2,67 (d, 3H), 4,79 (c, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,29 (ddd, 1H), 7,66 (ddd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,52 (s, 1H). Rf (n-hexano: acetato de etilo = 10:3): 0,33.
Ejemplo 3:
20 [0097] Las 2-[5-bromo-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino-N-metil-benceno-sulfonamidas siguientes se preparan a partir de 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benceno-sulfonamida y la anilina correspondiente según el procedimiento del ejemplo 2:
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM 1H-RMN (400 MHz), δ (ppm):
3-1
0,48 (n-hexano:AcOEt = 1:1) CDCl3: 2,64 (d, 3H), 4,48-4,40 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,87 (sa, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,54 (ddd, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,32 (dd, 1H), 9,07 (s, 1H)
3-2
0,58 (n-hexano:AcOEt = 1:1) CDCl3: 2,25 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,63 (d, 3H), 4,53-4,45 (m, 1H), 6,61 (sa, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,18 (ddd, 1H), 7,43 (ddd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,41 (dd, 1H), 9,08 (s, 1H)
3-3
0,36 (n-hexano:AcOEt = 1:1) CDCl3: 2,23 (s, 3H), 2,62 (d, 3H), 3,69 (s, 3H), 4,53-4,44 (m, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,69 (sa, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,44 (dd, 1H), 9,09 (s, 1H)
3-4
0,41 (n-hexano:AcOEt = 1:1) CDCl3: 2,32 (s, 3H), 2,63 (d, 3H), 4,45-4,44 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,00 (sa, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 9,00 (sa, 1H)
3-5
0,39 (n-hexano:AcOEt = 1:1) CDCl3: 2,33 (s, 3H), 2,63 (d, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,46-4,44 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,48 (sa, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,92 (sa, 1H)
3-6
0,27 (n-hexano:AcOEt = 3:1) CDCl3: 2,63 (d, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,45-4,40 (m, 1H), 6,90-6,86 (m, 2H), 7,00-6,96 (m, 1H), 7,23-7,17 (m, 3H), 7,45 (dd, 1H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,97 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,94 (sa, 1H)
3-7
0,34 (n-hexano:AcOEt = 3:1) CDCl3: 2,30 (s, 3H), 2,63 (d, 3H), 4,44-4,43 (m, 1H), 6,68 (sa, 1H), 7,00-6,68 (m, 1H), 7,23-7,17 (m, 2H), 7,46-7,43 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,01 (sa, 1H)
3-8 (ejemplo de referencia)
0,12 (n-hexano:AcOEt = 3:1) CDCl3: 2,62 (d, 3H), 2,81 (s, 3H), 4,07-3,98 (m, 1H), 4,52-4,45 (m, 1H), 6,37 (sa, 1H), 6,77-6,73 (m, 2H), 7,12 (dd, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,19 (sa, 1H)
3-9
0,28 (n-hexano:AcOEt = 3:1) CDCl3: 2,62 (d, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,49-4,43 (m, 1H), 6,99-6,90 (m, 3H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,31-7,24 (m, 3H), 7,63 (sa, 1H), 7,93-7,86 (m, 1H), 8,28-8,23 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,45 (sa, 1H), 8,89 (sa, 1H)
3-10
0,23 (n-hexano:AcOEt = 3:1) CDCl3: 0,91 (t, 3H), 1,37 (dd, 2H), 1,64-1,55 (m, 2H), 2,64-2,60 (m, 2H), 4,45-4,40 (m, 1H), 6,69 (sa, 1H), 7,23-7,10 (m, 1H), 7,46-7,38 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,38-8,46 (m, 1H), 9,09 (sa, 1H)
3-11
0,12 (n-hexano:AcOEt = 3:1) CDCl3: 2,63 (d, 3H), 4,15-4,10 (m, 1H), 6,58 (sa, 1H), 7,31-7,10 (m, 4H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,30-8,23 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,03 (sa, 1H)
3-12
0,4 (n-hexano:AcOEt = 3:1) CDCl3: 2,09 (dd, 2H), 2,63 (d, 3H), 2,85 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 4,46-4,43 (m, 2H), 6,73 (sa, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,02 (sa, 1H)
3-13
0,33 (AcOEt) CDCl3: 2,63 (d, 3H), 4,63-4,64 (m, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,427,34 (m, 1H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,19-8,10 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 11,611,4 (m, 1H)
3-14
0,28 (n-hexano:AcOEt = 3:1) CDCl3: 2,63 (d, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,47-4,41 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,95 (s, 1H)
3-15
0,30 (n-hexano:AcOEt = 3:1) CDCl3: 2,63 (d, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,45-4,44 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,97 (dd, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,96 (s, 1H)
3-16
0,22 (n-hexano:AcOEt = 3:1) CDCl3: 2,17 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,63 (d, 3H), 4,46-4,44 (m, 1H), 6,57 (sa, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 9,06 (s, 1H)
3-17
0,46 (AcOEt) CDCl3: 2,22 (s, 3H), 2,63 (d, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,52-4,47 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,12 (s, 1H)
3-18
0,35 (n-hexano:AcOEt = 3:1) CDCl3: 1,16 (d, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,62 (d, 3H), 2,77 (t, 1H), 4,49-4,48 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 9,02 (s, 1H)
3-19
0,23 (n-hexano:AcOEt = 1:1) CDCl3: 2,63 (d, 3H), 3,13-3,10 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 3,89-3,86 (m, 4H), 4,97-4,93 (m, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,98 (s, 1H)
3-20
0,36 (n-hexano:AcOEt = 1:1) CDCl3: 2,22 (s, 3H), 2,64 (d, 3H), 3,00-3,297 (m, 4H), 3,76-3,74 (m, 4H), 4,54-4,50 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,09 (s, 1H)
3-22
0,27 (AcOEt) CDCl3: 2,33 (s, 3H), 2,65 (d, 3H), 3,60-3,45 (m, 8H), 4,53-4,49 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,22-7,18 (m, 1H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 9,13 (s, 1H)
3-23
0,38 (AcOEt) CDCl3: 1,24-1,08 (m, 2H), 1,46-1,32 (m, 2H), 1,76-1,67 (m, 2H), 1,98-1,90 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,64 (d, 3H), 3,95-3,90 (m, 1H), 4,49-4,47 (m, 1H), 5,89-5,80 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,48-7,31 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,18 (s, 1H)
3-24
0,11 (AcOEt) CDCl3: 2,35 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 3,07-2,73 (m, 2H), 3,86-3,31 (m, 6H), 6,85 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,24-7,19 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,66-7,59 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,27-8,21 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 9,11 (s, 1H)
3-25
0,5 (n-hexano:AcOEt = 1:1) CDCl3: 2,52 (d, 3H), 2,62 (s, 3H), 4,36-4,32 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,00-6,91 (m, 2H), 7,00-6,97 (m, 2H), 7,38 (dd, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 9,04 (s, 1H)
3-26
0,45 (n-hexano:AcOEt = 1:1) CDCl3: 1,62-1,34 (m, 6H), 2,13 (s, 3H), 2,56 (d, 3H), 3,01-2,87 (m, 4H), 4,54-4,38 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,696,59 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 9,01 (s, 1H)
3-27
0,45 (n-hexano:AcOEt = 1:1) CDCl3: 2,32 (s, 3H), 2,58 (d, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,37-4,44 (m, 1H), 6,776,73 (m, 1H), 6,89-6,82 (m, 1H), 6,976,91 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,25-7,24 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H)
3-28
0,35 (n-hexano:AcOEt = 1:1) CDCl3: 2,34 (s, 3H), 2,64 (d, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,57-4,50 (m, 1H), 6,76 (sa, 1H), 6,91-6,84 (m, 41H), 7,04 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,23 (s, 1H), 9,00 (s, 1H)
3-29
0,45 (n-hexano:AcOEt = 1:1) CDCl3: 1,50 (t, 3H), 2,62 (d, 3H), 4,17 (dd, 2H), 4,51-4,44 (m, 1H), 6,95-6,89 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,31-7,23 (m, 5H), 7,67 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,28-8,23 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,89 (s, 1H)
3-30
0,45 (n-hexano:AcOEt = 1:1) CDCl3: 1,49 (t, 3H), 2,63 (d, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,16 (dd, 2H), 4,55-4,48 (m, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,95-6,91 (m, 3H), 7,11 (dd, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,90-7,88 (m, 1H), 8,28-8,26 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,90 (s, 1H)
3-31
0,29 1H-RMN: (CDCl3) 1,83-1,72 (4H, m),
(n-hexano:AcOEt = 1:1)
2,63 (3H, d), 2,66-2,62 (2H, m), 2,80
(2H, t), 4,41-4,44 (1H, m), 6,64 (1H,
sa), 6,92 (1H, d), 7,09 (1H, dd), 7,18
(1H, dd), 7,45 (1H, dd), 7,59 (1H, dd),
7,92 (1H, d), 8,20 (1H, s), 8,42 (1H,
d) 9,08 (1H, sa)
3-32
0,3 (n-hexano:AcOEt = 1:1) DMSO-d6: 2,43 (s, 3H), 2,80-2,82 (m, 4H), 3,61-3,64 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 6,62 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,77 (dd, 2H), 8,14 (sa, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,38-8,30 (m, 1H), 9,14 (sa, 1H)
3-33
0,61 (MeOH:CH2Cl2 = 1:1) DMSO-d6: 1,59-1,68 (m, 2H), 1,881,98 (m, 2H), 2,13-2,25 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,60-2,70 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,32-4,40 (m, 1H), 6,51 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,707,78 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,38-8,41 (m ,1H), 9,22 (s, 1H)
3-34
0,17 (AcOEt) CDCl3: 2,11 (s, 3H), 2,68 (d, 3H), 2,76-2,83 (m, 2H), 2,89-2,97 (m, 2H), 3,47-3,55 (m, 2H), 3,58-3,66 (m ,2H), 3,86 (s, 3H), 4,70-4,78 (m, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,54-7,62 (m, 2H), 7,97 (dd, 1H), 8,02-8,03 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,99 (sa, 1H)
3-35
0,22 (AcOEt solo) DMSO-d6: 2,40-2,48 (m, 7H), 2,63 (t, 2H), 3,50-3,58 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,91 (t, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,75-7,80 (m, 1H), 7,80 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,21 (s, 1H)
3-36
0,4 (n-hexano:AcOEt = 1:1) DMSO-d6: 2,43 (s, 3H), 7,03-7,08 (m, 1H), 7,21-7,23 (m, 1H), 7,25-7,36 (m, 1H), 7,47-7,57 (m, 2H), 7,74-7,77 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,24 (s, 1H)
3-37
0,4 (n-hexano:AcOEt = 1:1) CDCl3: 2,64 (d, 3H), 4,53-4,54 (m, 1H), 6,88-6,93 (m, 1H), 7,14-7,28 (m, 3H), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,95-7,98 (m, 1H), 8,16-8,21 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,33-8,36 (m, 1H), 9,05 (s, 1H)
3-38
0,42 (n-hexano:AcOEt = 1:1) CDCl3: 2,64 (d, 3H), 4,46-4,47 (m, 1H), 6,63-6,68 (m, 1H), 7,30-7,32 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,64-7,68 (m, 1H), 7,97-7,99 (m, 1H), 8,20-8,39 (m, 3H), 9,03 (s, 1H)
3-39
562, 564 [M+1]+ CDCl3: 2,37 (s, 3H), 2,58-2,64 (m, 7H), 3,15-3,18 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,60-4,65 (m, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,44-6,54 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,94-7,99 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,95 (s, 1H)
3-40
572, 574 [M+1]+ DMSO-d6: 1,79-1,88 (m, 2H), 1,982,02 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 3,02-3,08 (m, 3H), 3,28-3,39 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,74-7,77 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,41-8,44 (m, 1H), 9,21 (sa, 1H)
3-41
565, 567 [M+1]+ DMSO-d6: 2,44 (d, 3H), 2,69-2,71 (m, 4H), 3,49-3,52 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,45 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,23 (ddd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,46-7,50 (m, 1H), 7,72-7,77 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,42-8,45 (m, 1H), 9,22 (s, 1H)
3-42
595, 597 [M+1]+ DMSO-d6: 2,44 (s, 3H), 3,31 (s, 6H), 3,48-3,53 (m, 8H), 3,72 (s, 3H), 6,24 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 7,18-7,21 (m, 2H), 7,40-7,55 (m, 1H), 7,72-7,76 (m, 2H), 8,17-8,19 (m, 2H), 8,40-8,50 (m, 1H), 9,23 (s, 1H)
3-43
590, 592 [M+1]+ DMSO-d6: 1,64-1,71 (m, 2H), 1,751,82 (m, 2H), 2,21-2,28 (m, 1H), 2,43 (d, 3H), 2,62-2,67 (m, 2H), 3,68-3,74 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,45 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,75-6,81 (m, 1H), 7,20 (ddd, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,45-7,52 (m, 1H), 7,70-7,77 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,408,47 (m, 1H), 9,22 (s, 1H)
3-44
597, 599 [M+1]+ DMSO-d6: 2,44 (s, 3H), 3,12-3,17 (m, 4H), 3,68-3,85 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 6,55 (dd, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,46-7,53 (m, 1H), 7,73-7,78 (m, 2H), 8,19-8,22 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,38-8,45 (m, 1H), 9,20 (sa, 1H)
3-45
600, 602 DMSO-d6: 1,85-1,95 (m, 2H), 2,19 (t,
(ejemplo
[M+1]+ 2H), 2,25-2,35 (m, 4H), 2,43 (s, 3H),
de
3,52-3,64 (m, 4H), 4,19 (t, 2H), 6,65
referencia)
(d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,23 (ddd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,407,46 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,70-7,75 (m, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,22 (s, 1H), 9,23 (s, 1H)
3-46
590, 592 [M+1]+ DMSO-d6: 2,05 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,08-3,17 (m, 4H), 3,55-3,63 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,457,52 (m, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,72-7,78 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,40-8,47 (m, 1H), 9,22 (sa, 1H)
3-47
548, 550 [M+1]+ DMSO-d6: 2,43 (s, 3H), 2,82-2,87 (m, 4H), 2,99-3,15 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,43 (dd, 1H), 6,61 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,43-7,51 (m, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,38-8,45 (m, 1H), 9,12-9,28 (m, 1H)
3-48
EM 530, 532 CDCl3: 2,65 (d, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,40-4,48 (m, 1H), 6,85-6,88 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,25-7,31 (m, 1H), 7,567,65 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,39 (dd, 1H), 9,00 (s, 1H)
3-49
Rf (AcOEt:MeOH = 9:1) 0,20 CDCl3: 2,18-2,50 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,65 (d, 3H), 3,10-3,75 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,50-4,61 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,59-7,67 (m, 2H), 7,93-7,97 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,37-8,43 (m, 2H), 9,02 (s, 1H)
3-50
Rf 0,4 (hexano/Ac OEt = 1/1) CDCl3: 2,63 (d, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,39-4,47 (m, 1H), 6,23 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,22-7,25 (m, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,96 (s, 1H)
3-51
EM 535, 537 CDCl3: 1,17 (t, 3H), 1,71-1,79 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,62 (d, 3H), 3,41 (c, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,79 (c, 2H), 4,41-4,48 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,106,18 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,35-7,42 (m, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,07 (s, 1H)
3-52
Rf CDCl3: 2,66 (d, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,41-4,47 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,26-7,35 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,27-8,32 (m, 2H), 8,38 (dd, 1H), 8,97 (d, 1H).
3-53
EM 491, 493 CDCl3: 2,26 (s, 3H), 2,62 (d, 3H), 2,68 (s, 6H), 4,72 (c, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,41 (dd, 1H), 9,11 (s, 1H)
3-54
EM 525, 527 CDCl3: 2,04 (s, 3H), 2,65 (d, 3H), 4,42-4,48 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,967,00 (m, 2H), 7,28-7,34 (m, 4H), 7,877,91 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,23-8,26 (m, 2H), 8,53 (d, 2H), 9,07 (s, 1H).
3-55
Rf (hexano:AcOEt = 3:1) 0,19 CDCl3: 1,34 (t, 3H), 1,44 (t, 3H), 2,63 (d, 3H), 3,81 (c, 2H), 4,06 (c, 2H), 4,46 (c, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,63-7,69 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,93 (s, 1H)
3-56
EM 570, 572 CDCl3: 2,63 (d, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,52 (c, 1H), 6,78-6,83 (m, 2H), 6,93 (d, 2H), 6,90-7,02 (m, 1H), 7,11-7,15 (m, 1H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,87-7,92 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,20-8,30 (m, 1H), 8,388,41 (m, 1H), 8,92 (s, 1H)
3-57
Rf (hexano:AcOEt = 3:1) 0,16 CDCl3: 1,44 (t, 3H), 2,65 (d, 3H), 2,79-2,89 (m, 4H), 3,65-3,74 (m, 4H), 4,07 (c, 2H), 4,52 (c, 4H), 6,48 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,55-7,67 (m, 2H), 7,92-7,98 (m, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,95 (s, 1H)
3-58
Rf 0,17 (hexano/AcOEt = 1/1) CDCl3: 1,46 (t, 3H), 2,63 (d, 3H), 3,08-3,13 (m, 4H), 3,83-3,90 (m, 4H), 4,09 (c, 2H), 4,46 (c, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 7,21-7,28 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,94 (s, 1H)
3-59 (ejemplo de referencia)
EM 538, 540 CDCl3: 2,63 (d, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,69-3,73 (m, 2H), 4,104,15 (m, 2H), 4,40 (c, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,93-7,97 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,95 (s, 1H)
3-60 (ejemplo de referencia)
Rf (AcOEt) 0,54 CDCl3: 2,63 (d, 3H), 3,67 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 4,38-4,49 (m, 3H), 6,46 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,60-7,69 (m, 2H), 7,92-7,99 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 9,00 (s, 1H)
3-61
Rf (hexano:AcOEt = 2:1) 0,46 CDCl3: 1,44 (t, 3H), 2,63 (d, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,07 (c, 2H), 4,47 (c, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,21-7,28 (m, 1H), 7,40-7,48 (m, 2H), 7,93-7,99 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,96 (s, 1H)
3-62
Rf (hexano:AcOEt = 3:1) 0,31 CDCl3: 1,36 (d, 6H), 2,63 (d, 3H), 3,63 (s, 3H), 4,41-4,52 (m, 2H), 6,45 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,59-7,68 (m, 2H), 7,91-7,98 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,96 (s, 1H)
3-63
Rf (hexano:AcOEt = 3:1) 0,40 CDCl3: 1,07 (t, 3H), 1,84 (m, 2H), 6,63 (d, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,96 (t, 2H), 4,40-4,49 (m, 1H), 6,46 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,20-7,27 (m, 1H), 7,587,66 (m, 2H), 7,94-7,97 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,97 (s, 1H). 2,62 6,68 3,84 4,41
3-64
Rf (hexano:AcOEt = 3:1) 0,19 CDCl3: (d, 3H), (s, 6H), s, 3H), 4,48 (m, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,17-7,24 (m, 1H), 7,51-7,62 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,3*9-8,45 (m, 1H), 8,91 (s, 1H)
3-65
Rf (hexano:AcOEt = 1:1) 0,12 CDCl3: 2,66 (d, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,47-4,55 (m, 1H), 6,96-7,10 (m, 3H), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,47 (d, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,96 (s, 1H)
3-66
EM 541, 543 CDCl3: 2,65 (d, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,61-4,71 (m, 1H), 6,89-7,05 (m, 3H), 7,16 (dd, 1H), 7,15-7,23 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,51 (sa, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,93 (s, 1H)
3-67
EM 541, 543 CDCl3: 2,65 (d, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,51 (c, 1H), 6,90-7,06 (m, 3H), 7,117,16 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,50-7,61 (m, 2H), 7,62-7,67 (m, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,79 (sa, 1H), 8,94 (s, 1H)
3-68
EM-CL 590 CDCl3: 1,45-1,59 (m, 2H), 1,70-1,78 (m, 1H), 1,82-1,90 (m, 1H), 2,38-2,50 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,62-2,77 (m, 2H), 3,56-3,70 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,46 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,82-6,88 (a, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,31-7,40 (m, 2H), 7,43-7,51 (m, 1H), 7,50-7,80 (m, 2H), 8,14-8,20 (a, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,39-8,48 (m, 1H), 9,16-9,26 (a, 1H)
3-69
0,34 (CH2Cl2:MeOH = 9,1) CDCl3: 1,58-1,82 (a, 7H), 1,88-2,03 (a, 3H), 2,44-2,45 (m, 5H), 3,42-3,52 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,66 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,44 (a, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,79-7,81 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,35-8,37 (m, 1H), 9,17 (s, 1H)
3-70
EM. 607, 609 DMSO-d6: 1,84-1,92 (m, 2H), 2,342,41 (m, 4H), 2,41-2,45 (m, 3H), 2,44 (t, 2H), 3,58 (t, 4H), 3,75 (s, 3H), 4,02 (t, 2H), 6,48 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,72-7,78 (m, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,22 (s, 1H)
3-71
EM: 591, 593 DMSO-d6: 1,84-1,92 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,35-2,4 (m, 4H), 2,43 (t, 2H), 2,44 (d, 3H), 3,58 (t, 4H), 4,01 (t, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,3-7,39 (m, 1H), 7,71-7,77 (m, 2H), 8,2 (s, 1H), 8,358,44 (m, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,27 (s, 1H)
3-72
EM: 620, 622 DMSO-d6: 1,82-1,9 (m, 2H), 2,132,17 (m, 3H), 2,25-2,47 (m, 13H), 3,75 (s, 3H), 4,01 (t, 2H), 6,47 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,43-7,5 (m, 1H), 7,707,79 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,25 (sa, 1H), 8,37-8,44 (m, 1H), 9,22 (s, 1H)
3-73
EM: 607, 609 DMSO-d6: 1,78 (t, 2H), 2,32-2,36 (m, 4H), 2,35-2,38 (m, 3H), 3,54-3,59 (m, 4H), 3,74 (t, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,386,42 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,86-6,95 (m, 1H), 7,33-7,43 (m, 2H), 7,63-7,68 (m, 1H), 7,85-8,15 (m, 3H), 8,64-8,8 (m, 1H)
3-74
EM: 605, 607 DMSO-d6: 1,47-1,67 (m, 2H), 1,842,01 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,41-2,46 (m, 3H), 3,23-3,39 (m, 2H), 3,65-3,73 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,8-3,88 (m, 1H), 4,58-4,65 (m, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,2-7,26 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,42-7,51 (m, 1H), 7,7-7,8 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,26 (sa, 1H), 8,37-8,44 (m, 1H), 9,22 (sa, 1H)
3-75
EM: 605, 607 DMSO-d6: 1,38-1,6 (m, 2H), 1,74-1,9 (m, 2H), 2,0 (s, 3H), 2,42-2,47 (m, 3H), 3,12-3,3 (m, 2H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,7-3,8 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,27-4,34 (m, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,24-7,3 (m, 1H), 7,53-7,63 (m, 2H), 7,74-7,83 (m, 2H), 8,09 (sa, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 9,19(sa, 1H)
3-76
EM: 577, 579 DMSO-d6: 1,51-1,61 (m, 2H), 1,791,87 (m, 2H), 2,03-2,11 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,42-2,47 (m, 3H), 2,52-2,6 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,02-4,09 (m, 1H), 6,6 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,247,3 (m, 1H), 7,52-7,6 (m, 2H), 7,747,82 (m, 2H), 8,08 (sa, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 9,2 (sa, 1H)
3-77
Rf: 0,4 (n-hexano:AcOEt = 7:3) DMSO-d6: 2,41-2,45 (m, 3H), 6,896,96 (m, 1H), 6,69 (sa, 1H), 7,24-7,33 (m, 2H), 7,51-7,57 (m, 1H), 7,63-7,7 (m, 1H), 7,73-7,78 (m, 1H), 7,79 (dd, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,21 (sa, 1H), 9,24 (sa, 1H)
3-78
EM: 563, 565 DMSO-d6: 1,33-1,43 (m, 2H), 1,791,86 (m, 2H), 2,43-2,46 (m, 3H), 2,462,53 (m, 2H), 2,87-2,94 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,07-4,14 (m, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,53-7,59 (m, 2H), 7,79 (dd, 1H), 8,03 (sa, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,7-9,5 (sa, 1H)
3-79
EM: 563, 565 DMSO-d6: 1,41-1,51 (m, 2H), 1,881,95 (m, 2H), 2,41-2,45 (m, 3H), 2,542,63 (m, 2H), 2,92-3,0 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,35-4,43 (m, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,42-7,48 (m, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,22-8,25 (m, 1H), 8,37-8,42 (m, 1H), 8,9-9,5 (sa, 1H)
3-80
EM: 482, 484 DMSO-d6: 2,4-2,46 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,72 (ddd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,47-7,53 (m, 1H), 7,59-7,64 (m, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,29-8,37 (m, 2H), 8,8-9,6 (m, 1H)
3-81
EM: 482, 484 DMSO-d6: 2,41-2,49 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,80 (ddd, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,3-7,35 (m, 1H), 7,56-7,63 (m, 1H), 7,7-7,8 (m, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,35 (dd, 1H), 9,18 (m, 1H)
3-82
EM: 563, 565 DMSO-d6: 1,73-1,82 (m, 1H), 2,232,34 (m, 4H), 2,34-2,42 (m, 3H), 2,422,46 (m, 3H), 2,59 (dd, 1H), 2,62-2,68 (m, 1H), 2,80 (dd, 1H), 3,75 (s, 1H), 4,85-4,91 (m, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,43-7,51 (m, 1H), 7,68-7,79 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,378,43 (m, 1H), 9,21 (sa, 1H)
3,83
EM 2,36 (s, 3H), 2,65 (d, 3H), 3,93 (s,
544, 546
3H), 4,46-4,51 (m, 1H), 6,75-6,80 (m,
2H), 6,97-7,04 (m, 2H), 7,25-7,30 (m,
1H), 7,56-7,66 (m, 2H), 7,98 (dd, 1H),
8,29 (s, 1H), 8,36-8,44 (m, 2H), 9,01
(s, 1H)
3-84
EM 582, 564 DMSO-d6: 2,32 (s, 3H), 2,39-2,47 (m, 4H), 2,64 (d, 3H), 2,89-2,97 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,54-4,52 (m, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,52-7,64 (m, 2H), 7,94-7,99 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,93 (s, 1H)
Ejemplo 4: 2-[5-Bromo-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-4-il-amino-N-propil-bencenosulfonamidas
[0098] Estos compuestos de manera análoga al ejemplo 2 usando 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-propil5 bencenosulfonamida y la anilina correspondiente para proporcionar los compuestos nº 4-1 a 4-31, que tienen los sustituyentes Rx expuestos en el ejemplo 3 para los compuestos nº 3-1 a 3-31.
Preparación de 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-propil-bencenosulfonamida
10 [0099] A una disolución de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (90 µl, 0,70 mmoles) y 2-amino-N-propilbencenosulfonamida (100 mg, 0,47 mmoles) se añade hidruro sódico (54,2 mg, 0,56 mmoles) en DMSO (1,0 ml) y la disolución resultante se agita durante 3,0 h a 80ºC. La mezcla se vierte en agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y después con salmuera, se seca mediante sulfato sódico y se evapora al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 5:1)
15 para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido ligeramente amarillento.
1H-RMN (δ, ppm): 0,89 (t, 3H), 1,41 (c, 2H), 3,56 (t, 2H), 4,92 (sa, 2H), 6,71 (dd, 1H), 6,77 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 8,79 (s, 1H). Rf (hexano: acetato de etilo = 1:1): 0,64.
20 Ejemplo 5: 2-[5-Trifluorometil-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-bencenosulfonamidas
[0100] Estos compuestos de manera análoga al ejemplo 2 usando 2-(2-cloro-5-trifluorometil-pirimidin-4ilamino)-N-metil-bencenosulfonamida y la anilina correspondiente para proporcionar los compuestos nº 5-1 a 5-31, que presentan los sustituyentes Rx expuestos en el ejemplo 3 para los compuestos nº 3-1 a 3-31.
5 Preparación de 2-(2-cloro-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino-N-metil-bencenosulfonamida
[0101] A una disolución de 2,4-dicloro-5-trifluorometil-pirimidina (386 mg, 1,79 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) se añaden sucesivamente a temperatura ambiente 2-amino-N-metil-bencenosulfonamida (333 mg, 1,79 mmoles) y
10 1,8-diaza[5.4.0]-biciclo-7-undeceno (280 µl, 1,88 mmoles). Tras agitar durante 15 h a temperatura ambiente se añade dicloromoetano (30 ml) a la mezcla, y la disolución se lava con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, se seca mediante sulfato de magnesio y se evapora al vacío. El sólido resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida.
15 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,73 (s, 3H), 6,67-6,69 (m, 1H), 6,72-6,73 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,78 (dd, 1H), 8,60 (s, 1H). Rf (hexano: acetato de etilo = 1:1): 0,28.
Ejemplo 6: 2-[5-Bromo-2-(2,3-[difluorometilendioxi]fenil-amino)-pirimidin-4-ilamino]-bencenosulfonamida
20 [0102]
[0103] Este compuesto se obtiene como producto secundario por N-desmetilación en la reacción de 2-(5bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-bencenosulfonamida con 2,3-(difluorometilendioxi)anilina según el
25 procedimiento del ejemplo 2. También se puede preparar por reacción de 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)bencenosulfonamida con 2,3-(difluorometilendioxi)anilina. Rf (n-hexano: acetato de etilo = 1:1): 0,46.
1H-RMN (CDCl3) 4,83 (sa, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,31-7,24 (m, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,81 (d, 30 1H), 8,02 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,88 (s, 1H).
[0104] Preparación de 2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il-amino)bencenosulfonamida: A una disolución de 5bromo-2,4-dicloropirimidina (300 mg, 1,32 mmoles) y 2-amino-bencenosulfonamida (340 mg, 1,97 mmoles) en 2propanol (3 ml) se añade ácido clorhídrico concentrado (0,06 ml) y la mezcla se agita durante 4,5 horas a 90ºC. La
35 mezcla se vierte en hidrogenocarbonato sódico acuoso y se extrae tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca mediante sulfato sódico y se evapora al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo = 2:1) para proporcionar el compuesto del título.
Rf (hexano: acetato de etilo = 1:1): 0,55. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 4,78 (sa, 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,61 (ddd, 1H), 40 7,95 (dd, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 9,18 (s, 1H).
Ejemplo 7A: 2-[5-Cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)pirimidin-4-ilamino]-N-metil-benzamida
[0105]
[0106] A una suspensión de 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il-amino)-N-metilbenzamida (5,05 g, 17,0 mmoles) en 90 ml de 2-metoxietanol se añaden dihidrocloruro de 2-metoxi-4-morfolinoanilina (4,56 g, 16,2 mmoles) y 17,0 ml de 5 una disolución etanólica de cloruro de hidrógeno 1N (17,0 mmoles). Tras agitar la mezcla de reacción durante 4 horas a 110ºC y enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla se neutraliza con una disolución acuosa de NaOH 1N y se extrae con EtOAc (100 ml x 3). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca mediante Na2SO4 y se concentra a presión reducida. El sólido negro resultante se lava con EtOH (90 ml) y después se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2Cl2 a CH2Cl2:AcOEt = 1:2) para dar 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin
10 4-ilfenilamino)-pirimidin-4-il-amino]-N-metil-benzamida en forma de un sólido amarillo pálido. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,80 (d, 3H, J = 4,52 Hz), 3,10-3,20 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,70-3,80 (m, 4H), 6,49 (dd, 1H, J = 8,56, 2,52 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 2,52 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 8,04, 8,04 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 8,04, 1,48 Hz), 8,10 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 8,04 Hz), 8,68-8,75 (m, 1H), 11,59 (s, 1H). EM m/z 469, 471 (M+1)+.
15 [0107] Las siguientes 2-[5-cloro-2-(fenilamino sustituido)-pirimidin-4-ilamino-N-metil-benzamidas se preparan a partir de 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benzamida y la anilina correspondiente según el procedimiento del ejemplo 7A.
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), δ (ppm)
7-1
EM: m/z 550, 552 (M+1) DMSO-d6: 1,44-1,33 (m, 2H), 1,641,45 (m, 6H), 1,73-1,89 (m, 2H), 2,342,44 (m, 1H), 2,43-2,55 (m, 4H), 2,65 (t, 2H), 2,80 (d, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,72-3,75 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 11,58 (s, 1H)
7-2
0,3 (MeOH:AcOEt = 5:95) CDCl3: 1,70-1,97 (m, 4H), 2,62-2,79 (m, 1H), 3,04 (d, 3H), 3,02-3,18 (m, 2H), 3,23-3,33 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 5,39-5,47 (m, 1H), 6,15-6,24 (m, 1H), 6,55-6,62 (m, 2H), 6,74-6,82 (m, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,23-7,32 (m, 1H), 7,46-7,52 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 11,0 (sa, 1H)
7-3
EM (ESI) m/z 482, 484 (M+1)+ DMSO-d6: 2,24 (s, 3H), 2,45-2,55 (m, 4H), 2,80 (d, 3H, J=4,52 Hz), 3,123,17 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H, J=8,56, 2,52 Hz), 6,63 (d, 1H, J=2,52 Hz), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,277,35 (m, 1H), 7,40 (d, 1H, J=8,56 Hz), 7,69-7,72 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,55-8,65 (m, 1H), 8,67-8,75 (m, 1H), 11,59 (s, 1H)
7-4
0,46 (MeOH:CH2Cl2 = 1:4) DMSO-d6: 2,48-2,55 (m, 4H), 2,71 (t, 2H), 2,80 (d, 3H), 3,58-3,61 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 4,11 (t, 2H), 6,52 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,54-8,60 (m, 1H), 8,60-8,75 (m, 1H), 11,6 (s, 1H)
7-5
m/z 497, 499 (M+1)+ DMSO-d6: 1,60-1,70 (m, 2H), 1,901,98 (m, 2H), 2,13-2,25 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,60-2,67 (m, 2H), 2,80 (d, 3H, J=4,52 Hz), 3,75 (s, 3H), 4,304,40 (m, 1H), 6,54 (dd, 1H, J=8,56, 2,0 Hz), 6,65 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,047,09 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 1H), 7,43 (d, 1H, J=8,56 Hz), 7,68-7,73 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,52-8,59 (m, 1H), 8,68-8,75 (m, 1H), 11, 57 (s, 1H)
7-6
0,25 (n-hexano:AcOEt = 1:2) CDCl3: 2,95 (m, 4H), 3,03 (d, 3H), 3,75 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,21-6,19 (a, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,09-7,05 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 11,07 (s, 1H)
7-7
EM m/z 510, 512 (M+1) DMSO-d6: 2,06 (s, 3H), 2,80 (d, 3H), 3,11 (t, 2H), 3,16 (t, 2H), 3,60 (dd, 4H), 3,77 (s, 3H), 6,51 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,59-8,61 (m, 1H), 8,70-8,71 (m, 1H), 11,59 (s, 1H)
7-8
0,48 (MeOH:AcOEt = 5:95) CDCl3: 1,46 (d, 1H), 1,68-1,82 (m, 2H), 2,02-2,09 (m, 2H), 2,83-2,96 (m, 2H), 3,03 (d, 3H), 3,44-3,53 (m, 2H), 3,82-3,92 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,156,23 (m, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,56 (sa, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,48 (d, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,08-8,10 (m, 1H), 8,69 (d, 1H), 11,0 (sa, 1H)
7-9
0,4 (n-hexano:AcOEt = 1:1) CDCl3: 1,22 (t, 3H), 1,73-1,85 (m, 2H), 2,00-2,09 (m, 2H), 2,81-2,90 (m, 2H), 3,03 (d, 3H), 3,41-3,56 (m, 3H), 3,56 (dd, 2H), 3,58-3,62 (m, 2H), 3,64-3,68 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,15-6,24 (m, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,24-7,30 (m, 1H), 7,45-7,52 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,06-8,08 (m, 1H), 8,69 (d, 1H), 11,0 (sa, 1H)
7-10
0,4 (n-hexano:AcOEt = 1:1) CDCl3: 1,73-1,85 (m, 2H), 2,01-2,10 (m, 2H), 2,82-2,90 (m, 2H), 3,03 (d, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,45-3,51 (m, 2H), 3,56-3,58 (m, 2H), 3,65-3,68 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,14-6,22 (m, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,23-7,30 (m, 1H), 7,44-7,52 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,06-8,08 (m, 1H), 8,69 (d, 1H), 11,0 (sa, 1H)
7-11
0,54 (MeOH:CH2Cl2 = 1:4) DMSO-d6: 1,78-1,89 (m, 1H), 2,132,22 (m, 1H), 2,22 (s, 6H), 2,77-2,87 (m, 1H), 2,79 (d, 3H), 3,04-3,10 (m, 1H), 3,23-3,50 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,11 (dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,21-7,32 (m, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,57-8,66 (m, 1H), 8,66-8,73 (m, 1H), 11,6 (s, 1H),
7-12
0,27 (MeOH:CH2Cl2 = 1:1) DMSO-d6: 1,77-1,87 (m, 1H), 2,092,18 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,79 (d, 3H), 3,02-3,07 (m, 1H), 3,23-3,50 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 6,09 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,22-7,32 (m, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,57-8,67 (m, 1H), 8,67-8,73 (m, 1H), 11,6 (s, 1H),
7-13
0,23 (MeOH:AcOEt = 5:95) CDCl3: 1,62-1,74 (m, 3H), 1,76-1,85 (m, 2H), 2,00-2,09 (m, 2H), 2,20-2,31 (m, 1H), 2,64-2,69 (m, 2H), 2,79 (d, 3H), 3,56-4,04 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 6,49 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,78 (sa, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,28-7,38 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,09-8,11 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 11,6 (sa, 1H)
7-14
0,30 (MeOH:CH2Cl2 = 4:1) DMSO-d6: 1,61-1,46 (m, 2H), 1,921,82 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,41-2,23 (m, 5H), 2,60-2,45 (m, 4H), 2,67 (t, 2H), 2,79 (d, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,713,75 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,10-7,03 (m, 1H), 7,34-7,27 (m, 1H), 7,43-7,35 (m, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,11 (sa, 1H), 8,65-8,56 (m, 1H), 8,75-8,67 (m,, 1H), 11,6 (s, 1H)
7-15
EM (ESI) m/z 524, 526 (M+1)+ DMSO-d6: 2,19-2,37 (m, 4H), 2,652,85 (m, 3H), 2,80 (d, 3H, J=4,5 Hz), 3,15-3,21 (m, 1H), 3,48-3,59 (m, 2H), 3,61-3,67 (m, 1H), 3,72-3,81 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H, J=8,6, 2,5 Hz), 6,65 (d, 1H, J=2,5 Hz), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 1H), 7,42 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,69-7,74 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,55-8,63 (m, 1H), 8,68-8,73 (m, 1H), 11,60 (s, 1H)
7-16
EM (ESI) m/z 524, 526 (M+1)+ DMSO-d6: 2,19-2,37 (m, 4H), 2,652,85 (m, 3H), 2,80 (d, 3H, J=4,5 Hz), 3,15-3,21 (m, 1H), 3,48-3,59 (m, 2H), 3,61-3,67 (m, 1H), 3,72-3,81 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H, J=8,6, 2,5 Hz), 6,65 (d, 1H, J=2,5 Hz), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 1H), 7,42 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,69-7,74 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,55-8,63 (m, 1H), 8,68-8,73 (m, 1H), 11,60 (s, 1H)
7-17
EM 510 DMSO-d6: 0,98 (t, 3H), 1,81-1,71 (m, 3H), 1,95-1,84 (m, 3H), 2,68-2,63 (m, 1H), 2,80 (d, 3H), 3,12-3,08 (m, 4H), 3,28 (d, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,50 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,86 (sa, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,46-7,19 (m, 3H), 7,71 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,15-8,10 (m, 1H), 8,66-8,58 (m, 1H), 8,77-8,70 (m, 1H), 11,6 (s, 1H)
7-18
EM 510 DMSO-d6: 0,98 (t, 3H), 1,81-1,71 (m, 3H), 1,95-1,84 (m, 3H), 2,68-2,63 (m, 1H), 2,80 (d, 3H), 3,12-3,08 (m, 4H), 3,28 (d, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,50 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,86 (sa, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,46-7,19 (m, 3H), 7,71 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,15-8,10 (m, 1H), 8,66-8,58 (m, 1H), 8,77-8,70 (m, 1H), 11,6 (s, 1H)
7-19
0,16 1,40-1,53 (m, 2H), 1,72-1,80 (m, 2H),
(CH2Cl2:MeOH = 9:1)
2,18 (s, 3H), 2,19-2,44 (m, 5H), 2,80
(d, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,74 (s, 3H),
6,65 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,07-7,10
(m, 1H), 7,36-7,40 (m, 1H), 7,45-7,49
(m, 1H), 7,73 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H),
8,18 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,72-8,77
(m, 1H), 11,68 (s, 1H)
7-20
EM: 519 1,25-1,37 (m, 2H), 1,62-1,79 (m, 3H),
1,81-1,9 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,75
2,85 (m, 5H), 3,76 (s, 3H), 3,8-3,88
(m, 2H), 6,45-6,55 (m, 1H), 6,6-6,67
(m, 1H), 7,02-7,12 (m, 1H), 7,25-7,35
(m, 1H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,67-7,78
(m, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,19 (sa, 1H),
8,5-8,62 (m, 1H), 8,66-8,8 (m, 1H),
11,6 (s, 1H)
7-21
EM: 526 2,17 (s, 3H), 2,29-2,39 (m, 3H), 2,45
2,56 (m, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,76 (s, 3H),
4,09 (t, 2H), 6,52 (dd, 1H), 6,66 (d,
1H), 7,06 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,45
(d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,1 (s, 1H),
8,19 (s, 1H), 8,5-8,6 (m, 1H), 8,67
8,75 (m, 1H), 11,6 (s, 1H)
7-22
EM: 482 2,24 (s, 3H), 2,42-2,5 (m, 4H), 2,8 (d,
3H), 2,94-3,0 (m, 4H), 3,74 (s, 3H),
6,65 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,07-7,14
(m, 1H), 7,34-7,4 (m, 1H), 7,45 (d,
1H), 7,73 (dd, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,18
(s, 1H), 8,61 (dd, 1H), 8,7-8,77 (m,
1H), 11,7 (s, 1H)
7-23
EM: 482 1,67-1,76 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H),
2,25-2,31 (m, 3H), 2,8 (d, 3H), 2,85
2,91 (m, 1H), 3,04-3,12 (m, 1H), 3,14
3,3 (m, 3H), 3,7 (s, 3H), 6,26 (dd, 1H),
6,91 (d, 1H), 7,01-7,04 (m, 1H), 7,07
(dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H),
8,14 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,63 (d,
1H), 8,7-8,78 (m, 1H), 11,6 (s, 1H)
7-24
EM: 550 1,35-1,57 (m, 8H), 1,7-1,78 (m, 2H),
2,81 (d, 3H), 3,46-3,52 (m, 2H), 3,74
(s, 3H), 6,65 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H),
7,05-7,12 (m, 1H), 7,34-7,42 (m, 1H),
7,46 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 8,11 (s,
1H), 8,18 (s, 1H), 8,62 (dd, 1H), 8,71
8,78 (m, 1H), 11,7 (s, 1H)
7-25
36 [M+1]+ DMSO-d6: 1,48-1,58 (m, 2H), 1,651,72 (m, 4H), 1,90-1,97 (m, 2H), 2,072,14 (m, 1H), 2,49-2,55 (m, 4H), 2,702,77 (m, 2H), 2,79 (d, 3H), 3,60-3,65 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,03-7,09 (m, 1H), 7,287,34 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,558,65 (m, 1H), 8,69-8,73 (m, 1H), 11,59 (s, 1H)
7-26
468 [M+1]+ DMSO-d6: 2,80 (d, 3H), 2,84-2,89 (m, 4H), 3,04-3,08 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,62 (dd, 1H), 7,047,10 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,69-7,73 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,55-8,63 (m, 1H), 8,68-8,73 (m, 1H), 11,59 (s, 1H) (un NH alifático oculto)
7-27
393 [M+1]+ DMSO-d6: 2,80 (d, 3H), 6,64-6,67 (m, 1H), 7,01-7,08 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,697,73 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,65-8,73 (m, 2H), 9,15 (m, 1H), 11,06 (s, 1H), 11,63 (s, 1H)
7-28
407 [M+1]+ DMSO-d6: 2,81 (d, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,67 (d, 1H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,707,73 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,70-8,75 (m, 1H), 9,17 (s, 1H), 11,64 (s, 1H)
7-29
492 [M+1]+ DMSO-d6: 2,80 (d, 3H), 2,91-2,99 (m, 4H), 3,65-3,81 (m, 2H), 3,82-3,95 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 6,58 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,05-7,09 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,63-8,67 (m, 1H), 8,68-8,72 (m, 1H), 9,06 (s, 1H), 11,64 (s, 1H)
7-30
EM m/z 510 DMSO-d6: 2,02 (s, 3H), 2,80 (d, 3H), 2,82-2,92 (m, 2H), 2,92-3,01 (m, 2H), 3,44-3,53 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,35-7,40 (m, 1H), 7,50 (sa, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,69-8,76 (m, 1H), 11,66 (s, 1H)
[0108] Las siguientes 2-[5-bromo-2-(fenilamino sustituido)-pirimidin-4-ilamino]-N-etil-benzamidas se preparan a partir de 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-etil-benzamida y la anilina correspondiente según el
procedimiento del ejemplo 7A.
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN
8-1
0,27 (n-hexano:AcOEt = 1:2) DMSO-d6: 2,80 (d, 3H), 2,88 (t, 4H), 3,65 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 6,64 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,11-7,08 (m, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,47-7,46 (m, 1H), 7,70 (dd, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,51-8,49 (m, 1H), 8,72-8,71 (m, 1H), 11,41 (s, 1H)
8-2
m/z 513, 515 (M+1) DMSO-d6: 2,79 (d, 3H, J=4,04 Hz), 3,103,20 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,70-3,80 (m, 4H), 6,45-6,55 (m, 1H), 6,63-6,69 (m, 1H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,40-7,45 (m, 1H), 7,65-7,70 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,50-8,56 (m, 1H), 8,65-8,72 (m, 1H), 11,40 (s, 1H)
8-3
0,48 (n-hexano:AcOEt = 4:1) DMSO-d6: 2,80 (d, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,11 (t, 2H), 6,82 (ddd, 1H), 7,03 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,70-8,77 (m, 1H), 11,3 (s, 1H)
8-4
EM 446, 448 2,79 (d, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,75 (ddd, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,3-7,36 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,69 (dd, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,668,73 (m, 1H), 11,4 (sa, 1H)
[0109] Las siguientes 2-[5-cloro-2-(fenilamino sustituido)-pirimidin-4-ilamino]-N-etil-benzamidas se preparan a partir de 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-N-etil-benzamida y la anilina correspondiente según el procedimiento del 10 ejemplo 7A.
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), δ (ppm)
9-1
0,35 (n-hexano:AcOEt = 1:2) CDCl3: 1,27 (t, 3H), 3,10-3,15 (m, 4H), 3,47-3,58 (m, 2H), 3,85-3,93 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 6,08-6,17 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,05-7,11 (m, 1H), 7,42-7,53 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 10,94 (sa, 1H).
9-2
EM (ESI) m/z 497, 499 (M+1)+ CDCl3: 1,26 (t, 3H, J=7,56 Hz), 2,37 (s, 3H), 2,57-2,62 (m, 4H), 3,15-3,20 (m, 4H), 3,49 (dc, 2H, J=7,56, 1,52 Hz), 3,87 (s, 3H), 6,11-6,16 (m, 1H), 6,49 (dd, 1H, J=8,56, 2,52 Hz), 6,55 (d, 1H, J=2,52 Hz), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,41-7,50 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J=8,56 Hz), 8,65-8,69 (m, 1H), 10,93 (s, 1H)
9-3
m/z 564, 566 (M+1)+ DMSO-d6: 1,26 (t, 3H, J=7,56 Hz), 1,40-1,50 (m, 2H), 1,56-1,64 (m, 4H), 1,67-1,82 (m, 2H), 1,88-1,97 (m, 2H), 2,33-2,44 (m, 1H), 2,52-2,57 (m, 4H), 2,63-2,73 (m, 2H), 3,51 (dc, 2H, J=7,56, 1,52 Hz), 3,62-3,69 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,10-6,15 (m, 1H), 6,49 (dd, 1H, J=8,56, 2,52 Hz), 6,55 (d, 1H, J=2,52 Hz), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,43-7,50 (m, 2H), 8,05-8,11 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,65-8,69 (m, 1H), 10,91 (s, 1H)
9-4
0,39 (MeOH:CH2Cl2 = 1:4) DMSO-d6: 1,19 (t, 3H), 1,52-1,68 (m, 2H), 1,71-1,79 (m, 4H), 1,92-2,05 (m, 2H), 2,12-2,23 (m, 1H), 2,76-2,85 (m, 2H), 3,65-3,73 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,54 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,15-8,18 (m, 1H), 8,60-8,68 (m, 1H), 8,74-8,83 (m, 1H)
9-5
Rf (hexano:AcOEt = 1:2): 0,30 CDCl3: 1,27 (t, 3H), 3,08-3,14 (m, 4H), 3,52 (c, 2H), 3,71-3,90 (m, 7H), 6,056,18 (m, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,53 (dd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,41-7,53 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 10,94 (s, 1H)
9-6
Rf (AcOEt:MeOH = 4:1) 0,050 DMSO-d6: 1,11 (t, 3H), 1,60-1,69 (m, 1H), 1,88-1,96 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,55-2,68 (m, 2H), 3,30-3,45 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,33-4,43 (m, 1H), 6,54 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,54 (da, 1H), 8,75 (dd, 1H), 11,49 (s, 1H)
9-7
0,44 (CH2Cl2:MeOH = 8:2) CDCl3: 1,34 (t, 3H), 1,82-1,68 (m, 2H), 1,93-2,18 (m, 8H), 2,37-2,40 (a, 2H), 2,74-2,86 (a, 3H), 3,20-3,23 (m, 2H), 3,34 (a, 2H), 3,53 (c, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,13-8,17 (m, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,42-8,53 (a, 1H), 10,91 (s, 1H), 11,59-11,75 (a, 1H)
[0110] Las siguientes 2-[5-cloro-2-(fenilamino sustituido)-pirimidin-4-ilamino]-6,N-dimetil-benzamidas se preparan a partir de 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-6,N-dimetil-benzamida y la anilina correspondiente según el procedimiento del ejemplo 7A.
Ej. nº
Rx Identificación
10-1
RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1,58-1,68 (m, 2H), 1,87-1,96 (m, 2H), 2,13-2,22 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,57-2,65 (m, 2H), 2,76 (d, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,29-4,37 (m, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,37-8,43 (m, 1H), 8,49 (s, 1H). Rf: 0,39 (MeOH:CH2Cl2=1:4)
10-2
RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1,35-1,42 (m, 2H), 1,45-1,60 (m, 6H), 1,75-1,85 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,30-2,35 (m, 1H), 2,43-2,50 (m, 4H), 2,57-2,66 (m, 2H), 2,76 (d, 3H, J=5,0 Hz), 3,65-3,74 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,40 (dd, 1H, J=9,0, 2,0 Hz), 6,59 (d, 1H, J=2,0 Hz), 6,98 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,20 (dd, 1H, J=7,6, 7,6 Hz), 7,43 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,917,94 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,36-8,42 (m, 1H), 8,47 (s, 1H). EM (ESI) m/z 564, 566 (M+1)+
10-3
DMSO-d6: 2,29 (s, 3H), 2,77 (d, 3H), 3,07-3,11 (m, 4H), 3,73-3,76 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 6,41 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,37-8,42 (m, 1H), 8,49 (s, 1H). EM m/z 483 [M+1]+
5 [0111] Las siguientes 2-[5-cloro-2-(fenilamino sustituido)-pirimidin-4-ilamino]-5-fluoro-N-metil-benzamidas se preparan a partir de 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-5-fluoro-N-metil-benzamida y la anilina correspondiente según el procedimiento del ejemplo 7A.
Ej. nº
Rx Identificación
11-1
RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,79 (d, 3H), 3,10-3,15 (m, 4H), 3,74-3,78 (m, 7H), 6,50 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,55-8,65 (m, 1H), 8,75-8,82 (m, 1H), 11,39 (s, 1H). EM (ESI): m/z 487, 489 (M+1).
11-2
RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1,68-1,33 (m, 8H), 1,93-1,73 (m, 2H), 2,352,60 (m, 1H), 2,62-2,74 (m, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,74 (d, 3H), 3,25-3,38 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,83-3,71 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,65-8,55 (m, 1H), 8,78 (d, 1H), 11,39 (s, 1H). EM (ESI) m/z 568, 570 (M+1)
11-3
DMSO-d6: 2,80 (d, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,64 (d, 1H), 7,05-7,20 (m, 3H), 7,23 (d, 1H), 7,42-7,49 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,62-8,69 (m, 1H), 8,75-8,82 (m, 1H), 9,17 (s, 1H), 11,43 (s, 1H). EM m/z 425 [M+1]+
11-4
DMSO-d6: 2,06 (s, 3H), 2,79 (d, 3H), 3,10-3,14 (m, 2H), 3,15-3,19 (m, 2H), 3,55-3,62 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 6,52 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 7,15-7,23 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,56-8,65 (m, 1H), 8,75-8,81 (m, 1H), 11,39 (s, 1H). EM m/z 528 [M+1]+
12-1 Preparación de 7-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-2-metil-2,3-dihidro-isoindol1-ona 5 Procedimiento sintético para la 7-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
[0112] N-Metil-7-nitro-2,3-dihidroisoindol-1-ona. Una disolución de 2-bromometil-6-nitrobenzoato de metilo (1,26 g, 4,63 mmoles) en THF (13 ml) se trata a temperatura ambiente con una disolución de metilamina 2 M en THF
10 (14 ml), se agita durante 5 h, se diluye con EtOAc (100 ml), se lava con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml) y salmuera (15 ml), se seca (MgSO4) y se evapora. La cromatografía ultrarrápida (30 g de gel de sílice; CH2Cl2/EtOAc 1:1) proporciona N-metil-7-nitro-2,3-dihidroisoindol-1-ona (0,561 g, 2,92 mmoles) al 63%. Sólido amarillo. Rf(CH2Cl2/EtOAc 1:1) 0,46. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 3,21 (s), 4,44 (s), 7,63-7,69 (m, 2H), 7,70-7,75 (m, 1H).
15 7-Amino-N-metil-2,3-dihidroisoindol-1-ona. Una disolución de N-metil-7-nitro-2,3-dihidroisoindol-1-ona (561,0 mg, 2,92 mmoles) en EtOAc (8,4 ml) se trata a temperatura ambiente con SnCl2·2H2O (2,68 g), se agita a 80ºC a reflujo durante 5 h y se trata con 30 ml de NaOH 5 N a 0ºC. Tras separarse las dos fases, la fase acuosa se extrae con EtOAc (2 x 8 ml), los extractos combinados se lavan con salmuera (5 ml), se secan (MgSO4) y se evaporan para dar 7-amino-N-metil-2,3-dihidroisoindol-1-ona (455,9 g, 2,81 mmoles) al 96%. Sólido amarillo. Rf(CH2Cl2/EtOAc 1:1)
0,53. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 3,12 (s), 4,28 (s), 5,20 (sa), 6,56 (d, J = 8,0), 6,68 (d, J = 8,0), 7,21 (dd, J = 8,0, 8,0). 7-(4-Amino-2,5-dicloropirimidin-4-il)amino-N-metil-2,3-dihidroisoindol-1-ona. Una disolución de 7-amino-N-metil-2,3dihidroisoindol-1-ona (232,6 mg, 1,43 mmoles) en DMF (2,0 ml) se trata a 0ºC con NaH al 60% (89,8 mg), se agita a
5 la misma temperatura durante 1,5 h, se trata con una disolución de 2,4,5-tricloropirimidina (0,557 g) en DMF (3,5 ml), se agita durante 1 h y se calienta a temperatura ambiente. Tras agitar durante otras 13 h, la mezcla se trata con NH4Cl acuoso sat. (6 ml) y los precipitados pardos resultantes se recogen por filtración y seguidamente se lavan con H2O, hexano y CH3CN para proporcionar 7-(4-amino-2,5-dicloropirimidin-4-il)amino-N-metil-2,3-dihidroisoindol-1-ona (130,2 g, 0,416 mmoles) al 26%. Sólido pardo. Rf (CH2Cl2/EtOAc 1:1) 0,50. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 3,22 (s), 4,43
[0113] Las siguientes 7-[5-cloro-2-(fenilamino sustituido)-pirimidin-4-ilamino]-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1onas se preparan a partir de 7-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona y la anilina 15 correspondiente según el procedimiento del ejemplo 7A.
7-[5-Cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-2-metil-2,3-dihidroisoindol-1-ona
[0114]
35 [0115] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3,07 (s, 3H), 3,13-3,17 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,34-3,78 (m, 4H), 4,46 (s, 2H), 6,54 (dd, 1H, J = 8,6, 2,5 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,25-7,34 (m, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,13 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,37-8,50 (m, 1H), 10,57 (s, 1H). EM (ESI) m/z 481, 483 (M+1)+
40 [0116] Las siguientes 7-(5-cloro-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino)-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-onas se preparan a partir de 7-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona y la anilina correspondiente según el procedimiento del ejemplo 2:
Ej. nº
Rx Masa (m/z) RMN (400 MHz) δ (ppm)
12-2
494 [M+1]+ DMSO-d6: 2,24 (s, 3H), 2,45-2,50 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,15-3,19 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 6,52 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25-7,36 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,35-8,45 (m, 1H), 10,57 (s, 1H)
12-3
495 [M+1]+ DMSO-d6: 1,48-1,57 (m, 2H), 1,83-1,88 (m, 2H), 2,83-2,90 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,51-3,60 (m, 2H), 3,61-3,70 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 4,69 (d, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,35-8,45 (m, 1H), 10,57 (s, 1H)
12-4
577 [M+1]+ DMSO-d6: 1,48-1,59 (m, 2H), 9,83-1,88 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,25-2,39 (m, 4H), 2,42-2,60 (m, 5H), 2,66-2,73 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,73-3,77 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 6,52 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,25-7,34 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,35-8,45 (m, 1H), 10,57 (s, 1H)
12-5
562 [M+1]+ DMSO-d6: 1,35-1,65 (m, 8H), 1,73-1,85 (m, 2H), 2,40-2,59 (m, 7H), 3,08 (s, 3H), 3,52-3,61 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,34-7,39 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,45-8,53 (m, 1H), 10,64 (s, 1H)
12-6
EM m/z 536 DMSO-d6: 2,19-2,42 (m, 4H), 2,65-2,89 (m, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,11-3,30 (m, 1H), 3,48-3,61 (m, 2H), 3,62-3,71 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,75-3,83 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,48-6,52 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,26-7,37 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,42 (sa, 1H), 10,57 (s, 1H)
[0117] Las siguientes 7-(5-cloro-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-1-ilamino)-2-etil-2,3-dihidro-isoindol-1-onas se preparan a partir de 7-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-2-etil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona y la anilina correspondiente
según el procedimiento del ejemplo 2:
Ej. nº
Rx Masa (m/z) RMN (400 MHz) δ (ppm)
13-1
508 [M+1]+ DMSO-d6: 1,19 (t, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,47-2,51 (m, 4H), 3,15-3,21 (m, 4H), 3,54 (c, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 6,54 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,267,36 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,37-8,48 (m, 1H), 10,58 (s, 1H)
Ejemplo 7B: 2-[5-Cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-4-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-benzamida (síntesis alternativa al ejemplo 7A)
10 [0118] A una suspensión de ácido 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)pirimidin-4-ilamino]benzoico (5,5 g, 12,1 mmoles) en 100 ml de THF se añaden Et3N (2,06 ml, 14,8 mmoles) y cloroformiato de isobutilo (1,7 ml, 12,8 mmoles) a -5ºC. Tras agitar durante 30 min a la misma temperatura, la mezcla de reacción se sigue agitando durante 1 hora a temperatura ambiente y después se añade H2O a la mezcla de reacción. El precipitado
15 resultante se recoge por filtración, se lava con H2O y se seca a presión reducida para proporcionar un producto intermedio (4,80 g) (10,96 mmoles, 91%) en forma de un sólido amarillo.
RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3,10-3,20 (m, 4H), 3,70-3,80 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 6,53 (dd, 1H, J = 9,08, 2,0 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,49-7,54 (m, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,85-7,95 (m, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 20 9,08 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 12,60 (s, 1H).
[0119] A una disolución de metilamina 1 M en THF (560 µl, 0,56 mmoles) se añaden 82 mg del producto intermedio obtenido (0,187 mmoles) y, seguidamente, gota a gota una disolución de NaHMDS 1 M en THF (560 µl, 0,56 mmoles). Después de agitar la mezcla de reacción durante 10 minutos se añaden 5 ml de H2O y se realiza una
25 extracción con AcOEt. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca mediante Na2SO4, se concentra a presión reducida y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: AcOEt = 1:1 hasta AcOEt) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. Los datos se proporcionan en el ejemplo 7A.
[0120] Por repetición de los procedimientos antes descritos usando materiales de partida y condiciones apropiados se obtienen los compuestos siguientes identificados a continuación.
Ej. nº
Ry Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz) δ (ppm)
14-1
0,10 (n-hexano:AcOEt = 1:1) CDCl3: 3,02-3,19 (m, 10H), 3,833,91 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 6,45 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 7,09-7,14 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,38-7,45 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,97 (s, 1H)
14-2
0,36 (n-hexano:AcOEt = 1:2) CDCl3: 1,27 (d, 6H), 3,09-3,16 (m, 4H), 3,81-3,92 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 4,26-4,37 (m, 1H), 5,93-5,98 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,05-7,11 (m, 1H), 7,42-7,49 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 10,88 (sa, 1H)
14-3
505 [M+1]+ DMSO-d6: 2,79 (d, 3H), 3,09-3,14 (m, 4H), 3,74-3,77 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 6,49 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,658,79 (m, 2H), 11,39 (s, 1H)
14-4
466 [M+1]+ DMSO-d6: 2,70-2,75 (m, 2H), 3,043,09 (m, 2H), 3,12-3,18 (m, 4H), 3,74-3,80 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 6,54 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,37-7,44 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,35-8,50 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 10,59 (s, 1H)
14-5
Rf (hexano:AcOEt = 1:2): 0,31 DMSO: 1,18 (t, 3H), 3,11-3,21 (4, 4H), 3,30-3,60 (m, 2H), 3,71-3,85 (m, 7H), 6,50-6,58 (m, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,17-7,26 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,57-8,68 (m, 1H), 8,80-8,87 (m, 1H), 11,36 (s, 1H).
14-6
Rf (hexano:AcOEt = 1:1): DMSO: 1,71-1,92 (m, 2H), 1,92
0,051
2,06 (m, 2H), 3,08-3,14 (m, 4H),
3,48-3,57 (m, 2H), 3,63-3,75 (m,
2H), 3,84-3,90 (m, 7H), 6,47 (dd,
1H), 6,53 (d, 1H), 7,09 (ddd, 1H),
7,25-7,29 (m, 1H), 7,38-7,44 (m,
1H), 8,06 (s, 1H), 8,15 (d, 1H),
8,45 (dd, 1H), 9,60 (s, 1H).
14-7
1H-RMN (400 MHz, δ ppm, CDCl3): 3,04-3,10 (m, 4H), 3,103,16 (m, 4H), 3,63-3,68 (m, 4H), 3,85-3,90 (m, 7H), 6,46 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,33 (sa, 1H), 7,56-7,62 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,57-8,61 (m, 1H), 9,30 (s, 1H).
[0121] Las siguientes 2-(5-cloro-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-5-pirrolidin-1-il-benzamidas se preparan a partir de 2-(5-cloro-2-metil-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-5-pirrolidin-1-ilbenzamida y la anilina
Ej. nº
Rx Masa (m/z) RMN (400 MHz) δ (ppm)
15-1
551 [M+1]+ DMSO-d6: 1,94-1,99 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,43-2,48 (m, 4H), 2,78 (d, 3H), 3,11-3,17 (m, 4H), 3,22-3,29 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,46 (dd, 1H), 6,48-6,53 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 10,88 (s, 1H)
15-2
566 [M+1]+ DMSO-d6: 1,60-1,70 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 6H), 2,12-2,20 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,60-2,65 (m, 2H), 2,78 (d, 3H), 3,22-3,28 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 4,254,37 (m, 1H), 6,49-6,55 (m, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,58-8,63 (m, 1H), 10,88 (s, 1H)
15-3
538 [M+1]+ DMSO-d6: 1,94-1,99 (m, 4H), 2,78 (d, 3H), 3,09-3,15 (m, 4H), 3,22-3,27 (m, 4H), 3,73-3,77 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,47-6,53 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 10,88 (s, 1H)
[0122] Las siguientes 2-(5-cloro-2-(4-fluoro-2-metoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino)-5-sust.-N-metilbenzamidas se preparan a partir de la anilina correspondiente según el procedimiento del ejemplo 2:
Ej. nº
Ry Masa (m/z) RMN (400 MHz) δ (ppm)
16-1
487 [M+1]+ DMSO-d6: 2,79 (d, 3H), 3,11-3,15 (m, 4H), 3,74-3,81 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 6,76 (ddd, 1H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,63-8,73 (m, 1H), 11,17 (s, 1H)
16-2
500 [M+1]+ DMSO-d6: 2,24 (s, 3H), 2,45-2,52 (m, 4H), 2,79 (d, 3H), 3,13-3,18 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 6,75 (ddd, 1H), 6,94-7,02 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 8,03-8,11 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,60-8,70 (m, 1H), 11,14 (s, 1H)
16-3
432 [M+1]+ DMSO-d6: 2,79 (d, 3H), 3,80-3,81 (m, 6H), 6,75 (ddd, 1H), 6,90-7,02 (m, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,70-8,76 (m, 1H), 11,20 (s, 1H)
16-4
568 [M+1]+ DMSO-d6: 1,35-1,62 (m, 8H), 1,78-1,85 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,41-2,52 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 2H), 2,78 (d, 3H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,75 (ddd, 1H), 6,95-7,02 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 8,05-8,08 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,63-8,69 (m, 1H), 11,12 (s, 1H)
Ejemplo 16B
[0123]
[0124] CDCl3: 3,01-3,10 (m, 4H), 3,63-3,68 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 6,59 (ddd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 7,20-7,26 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,57-7,63 (m, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,09-8,14 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,30 (s, 1H).
Ejemplo 16C
[0125]
10 [0126] CDCl3: 3,56-3,65 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 5,11-5,19 (m, 1H), 6,50-6,56 (m, 1H), 6,61-6,66 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,38 (sa, 1H), 7,58-7,62 (m, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,02-8,10 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,81 (s, 1H).
[0127] La siguiente 2-(5-cloro-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino)-5-fluoro-N-metil-benzamida se prepara 15 a partir de 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamino)-5-fluoro-N-metil-benzamida y la anilina correspondiente según el procedimiento del ejemplo 2:
Ej. nº
Rx Masa (m/z) RMN (400 MHz) δ (ppm)
18-1
595* [M+1]+ DMSO-d6: 2,06 (s, 3H), 2,78 (d, 3H), 3,05-3,18 (m, 8H), 3,53-3,64 (m, 4H), 3,68-3,77 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 6,51 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,88 (da, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,99-8,03 (m, 2H), 8,34 (da, 1H), 8,63-8,71 (m, 1H), 11,15 (s, 1H)
[0128] Las siguientes 2-[5-cloro-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino]-N-isopropil-bencenosulfonamidas se preparan a partir de 2-(5-cloro-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-isopropil-bencenosulfonamida y la anilina 5 correspondiente según el procedimiento del ejemplo 7A:
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), δ (ppm)
19-1
0,39 (MeOH:CH2Cl2 = 1:4) DMSO-d6: 0,94 (d, 6H), 1,75-1,84 (m, 1H), 2,07-2,16 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,98-3,04 (m, 1H), 3,22-3,36 (m, 5H), 3,42-3,47 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 6,05 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35-7,45 (m, 1H), 7,77-7,82 (m, 1H), 7,70-8,10 (m, 1H), 8,09-8,17 (m, 2H), 8,45-8,63 (m, 1H), 9,34 (s, 1H)
19-2
0,40 (n-hexano:AcOEt = 1:1) CDCl3: 1,00 (d, 6H), 1,13 (t, 3H), 1,831,92 (m, 1H), 2,23-2,30 (m, 1H), 2,702,78 (m, 2H), 3,08-3,13 (m, 1H), 3,273,54 (m, 5H), 3,85 (s, 3H), 4,33 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,13 (s, 1H), 7,13 (sa, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,52-7,56 (m, 1H), 7,83-7,86 (m, 1H), 7,95-7,98 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,47-8,49 (m, 1H), 8,89 (s, 1H)
19-3
0,30 (n-hexano:AcOEt = 1:1) CDCl3: 0,93 (d, 6H), 1,05-1,09 (m, 1H), 1,48-1,99 (m, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,612,67 (m, 1H), 2,80-2,83 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,80-3,89 (m, 2H), 6,44-6,47 (m, 1H), 6,62-6,63 (m, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,42-7,46 (m, 1H), 7,80-7,89 (m, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,42-8,44 (m, 1H), 8,89 (s, 1H)
19-4
0,69 (MeOH:CH2Cl2 = 1:3) DMSO-d6: 0,94 (d, 6H), 1,45-1,57 (m, 2H), 1,80-1,88 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,25-2,35 (m, 4H), 2,45-2,55 (m, 4H), 2,62-2,70 (m, 2H), 3,28-3,37 (m, 1H), 3,68-3,74 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 6,44 (dd, 1H, J=8,82, 2,0 Hz), 6,61 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,21 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,81 (dd, 1H, J=1,82, 1,52 Hz), 7,84-7,92 (m, 1H), 8,12-8,20 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,43-8,51 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)
19-5
0,35 (n-hexano:AcOEt = 1:1) CDCl3: 0,93 (d, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,452,48 (m, 4H), 3,12-3,15 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 6,42-6,45 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,38-7,47 (m, 2H), 7,80-7,89 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,468,48 (m, 1H), 9,34 (s, 1H)
19-6
0,45 (n-hexano:AcOEt = 1:1) CDCl3: 0,99 (d, 6H), 3,40-3,49 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,29-4,31 (d, 1H), 6,51-6,56 (m, 1H), 6,62-6,65 (m, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,56-7,60 (m, 1H), 7,98-8,15 (m, 3H), 8,34-8,37 (m, 1H), 8,89 (s, 1H)
19-7
0,28 (n-hexano:AcOEt = 1:1) CDCl3: 0,93 (d, 6H), 1,59-1,67 (m, 2H), 1,90-1,93 (m, 2H), 2,10-2,24 (m, 5H), 2,60-2,67 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,334,37 (m, 1H), 6,47-6,50 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,41-7,45 (m, 2H), 7,79-7,87 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,41-8,43 (m, 1H), 9,29 (s, 1H)
19-8
0,25 (n-hexano:AcOEt = 1:1) DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 3,09-3,12 (m, 4H), 3,74-3,76 (m, 7H), 6,43-6,46 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,46-8,48 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)
19-9
0,56 (MeOH:CH2Cl2 = 1:4) DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 1,89-1,90 (m, 1H), 2,30 (sa, 6H), 3,13-3,50 (m, 6H), 3,74 (s, 3H), 6,10 (d, 1H), 6,22 (s, 1H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,25-7,27 (m, 1H), 7,40 (sa, 1H), 7,79-7,81 (m, 1H), 7,867,88 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,34 (s, 1H)
19-10
0,45 (MeOH:CH2Cl2 = 1:4) CDCl3: 0,99 (d, 12H), 2,27 (s, 2H), 2,31 (s, 6H), 2,96 (s, 2H), 3,39-3,48 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,30 (d, 1H), 6,09-6,12 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,51-7,57 (m, 1H), 7,76-7,79 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,46-8,49 (m, 1H), 8,88 (s, 1H)
19-11
0,30 (n-hexano:AcOEt = 1:1) DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 2,96-2,99 (m, 4H), 3,74-3,76 (m, 7H), 6,67-6,72 (m, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,31-7,34 (m, 1H), 7,44-7,48 (m, 1H), 7,80-7,83 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,30 (s, 1H)
19-12
0,42 (MeOH:CH2Cl2 = 1:4) DMSO-d6: 0,94 (d, 6H), 1,68-1,76 (m, 1H), 1,99-2,07 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 3,05-3,49 (m, 6H), 3,75 (s, 3H), 6,366,40 (m, 1H), 7,10-7,37 (m, 3H), 7,707,80 (m, 1H), 8,08-8,39 (m, 3H), 9,24 (s, 1H)
19-13
0,50 (MeOH:CH2Cl2 = 1:4) CDCl3: 1,01 (d, 6H), 1,94-1,96 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 2,29-2,37 (m, 1H), 3,193,58 (m, 5H), 3,86 (s, 3H), 4,42 (d, 1H), 4,59-4,63 (m, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,056,08 (m, 1H), 6,15-6,16 (m, 1H), 7,177,24 (m, 2H), 7,53-7,57 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,91-7,98 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,91 (s, 1H)
19-14
0,53 (MeOH:CH2Cl2 = 1:4) CDCl3: 1,00 (d, 6H), 2,04 (s, 3H), 2,052,29 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,19-3,54 (m, 5H), 3,86 (s, 3H), 4,57-4,63 (m, 1H), 5,39-5,46 (m, 1H), 6,07-6,09 (m, 1H), 6,16 (d, 1H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,537,57 (m, 1H), 7,89-7,98 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,94 (d, 1H)
19-15
0,56 (MeOH:CH2Cl2 = 1:4) DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 1,48-1,56 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 4H), 1,90-1,93 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 1H), 2,45-2,55 (m, 5H), 2,69-2,75 (m, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,74 (s, 1H), 6,42-6,51 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,43-7,47 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,817,89 (m, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,46-8,48 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)
19-16
0,56 (MeOH:CH2Cl2 = 1:4) DMSO-d6: 0,92 (d, 6H), 1,65-1,75 (m, 4H), 1,88-2,00 (m, 4H), 2,39-2,43 (m, 2H), 2,60-2,65 (m, 2H), 3,03-3,07 (m, 1H), 3,03-3,40 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,77-3,78 (m, 1H), 6,09 (d, 1H), 6,23 (s, 1H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,23-7,25 (m, 1H), 7,30-7,42 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,40-8,50 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)
19-17
0,23 (n-hexano:AcOEt = 1:1) DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 1,24-1,57 (m, 4H), 1,69-1,78 (m, 2H), 1,98-2,04 (m, 1H), 2,15-2,33 (m, 5H), 2,70-2,80 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,91-3,94 (m, 1H), 4,05-4,09 (m, 1H), 6,46-6,49 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,427,46 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,42-8,44 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)
19-18
0,48 (n-hexano:AcOEt = 1:1) DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 1,03 (t, 3H), 1,13 (t, 3H), 1,42-1,81 (m, 4H), 2,57-2,83 (m, 4H), 3,17-3,41 (m, 4H), 3,65-3,75 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,21 (sa, 1H), 6,426,47 (m, 2H), 6,51 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,38-7,47 (m, 2H), 7,80-7,82 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,47-8,49 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)
19-19
0,44 (CH2Cl2:MeOH = 9:1) CDCl3: 1,45-1,62 (m, 2H), 1,72-1,78 (m, 1H), 1,82-1,90 (m, 1H), 2,40-2,46 (m, 1H), 2,61-2,75 (m, 2H), 3,75-3,70 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,45 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,36-7,48 (m, 3H), 7,80-7,82 (m, 1H), 7,85-7,93 (a, 1H), 8,16 (s, 2H), 8,43-8,52 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)
19-20
EM: 547 DMSO-d6: 0,94 (d, 6H), 1,73-1,82 (m, 1H), 2,23-2,33 (m, 4H), 2,34-2,41 (m, 1H), 2,54-2,62 (m, 1H), 2,62-2,69 (m, 1H), 2,77-2,82 (m, 1H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,85-4,92 (m, 1H), 6,4 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 7,16-7,24 (m, 1H), 7,38-7,51 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,827,94 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,22 (sa, 1H), 8,38-8,48 (m, 1H), 9,3 (sa, 1H)
19-21
EM: 579 DMSO-d6: 0,92 (d, 6H), 1,61-1,71 (m, 2H), 1,86-1,96 (m, 2H), 2,12-2,22 (m, 5H), 2,57-2,64 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,27-4,35 (m, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,19-7,27 (m, 1H), 7,39-7,46 (m, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,84-7,92 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,36-8,42 (m, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,28 (s, 1H)
19-22
EM: 549 DMSO-d6: 0,90 (s, 6H), 0,94 (d, 6H), 2,9 (d, 2H), 3,24 (d, 2H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,27-3,36 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,58 (t, 1H), 5,3 (t, 1H), 6,16 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,15-7,21 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,837,92 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,45-8,57 (m, 1H), 9,33 (s, 1H)
19-23
Rf: 0,51 (n-hexano:AcOEt = 1:1) DMSO-d6: 0,94 (d, 6H), 1,22 (s, 6H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,36 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,73-4,79 (sa, 1H), 4,81 (t, 1H), 6,29 (dd, 1H), 6,44 (d, 1H), 7,14-7,22 (m, 2H), 7,38-7,46 (m, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,85-7,9 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,458,55 (m, 1H), 9,32 (s, 1H)
19-24
EM: 577 DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 0,96 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,46 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,16-7,23 (m, 1H), 7,38-7,47 (m, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,85-7,9 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,38-8,48 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)
19-25
EM: 521 DMSO-d6: 0,94 (d, 6H), 3,12 (t, 4H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,75 (t, 4H), 6,73 (dd, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,16-7,24 (m, 1H), 7,25-7,32 (m, 1H), 7,38-7,47 (m, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,428,52 (m, 1H), 8,86 (s, 1H), 9,36 (s, 1H)
19-26
EM: 565 DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 2,4-2,56 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,25-3,38 (m, 1H), 3,59 (t, 4H), 4,11 (t, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,16-7,23 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 1H), 7,4-7,38 (m, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,36-8,5 (m, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,34 (s, 1H)
19-27
EM: 614 DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 1,3-1,62 (m, 8H), 1,75-1,85 (m, sH), 2,26-2,4 (m, 1H), 2,42,58 (m, 4H), 3,28-3,38 (m, 1H), 3,683,78 (m, 5H), 6,42 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,42-7,5 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,4-8,5 (m, 1H), 9,36 (s, 1H)
19-28
Rf: 0,5 (MeOH:CH2Cl2 = 3:7) DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 1,6-1,7 (m, 2H), 1,88-1,98 (m, 2H), 2,17-2,35 (m, 5H), 2,6-2,73 (m, 2H), 3,25-3,4 (m, 1H), 4,344,44 (m, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,16-7,23 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 1H), 7,37-7,47 (m, 1H), 7,8 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,36-8,46 (m, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,31 (s, 1H)
19-29
EM: 577 DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 2,45-2,55 (m, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,59 (t, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,1 (t, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,47,5 (m, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,4-8,48 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)
19-30
EM: 590 DMSO-d6: 0,93 (d, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,22,4 (m, 4H), 2,4-2,6 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,08 (t, 2H), 6,47 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,187,24 (m, 1H), 7,41-7,49 (m, 2H), 7,81 (dd, 1H), 7,86-7,91 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,39-8,46 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)
19-31
EM: 588 DMSO-d6: 0,94 (d, 6H), 2,19-2,36 (m, 4H), 2,66-2,85 (m, 3H), 3,15-3,21- (m, 1H), 3,73-3,8 (m, 5H), 6,43 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,18-7,25 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,43-7,5 (m, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,42-8,52 (m, 1H), 9,32 (s, 1H)
19-32
EM: 560 CDCl3: 1,01 (s, 6H), 1,45-1,56 (m, 2H), 2,03-2,11 (m, 2H), 2,11-2,2 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,78-2,87 (m, 2H), 3,22-3,31 (m, 1H), 3,39-3,5 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,54,6 (m, 1H), 6,13 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,5-7,57 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,92 (s, 1H)
[0129] Las siguientes 2-[5-cloro-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-bencenosulfonamidas se preparan a partir de 2-(5-cloro-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-bencenosulfonamida y la anilina correspondiente según el procedimiento del ejemplo 7A.
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), δ (ppm)
20-1
0,50 (AcOEt) CDCl3: 2,63 (d, 3H), 3,14 (t, 4H), 3,873,90 (m, 7H), 4,64 (m, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,23-7,26 (m, 1H), 7,51-7,55 (m, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 9,26 (s, 1H)
20-2
m/z 546, 548 (M+1) DMSO-d6: 2,06 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,59-3,62 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 6,49 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,75-7,77 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,35 (s, 1H)
20-3 (ejemplo de referencia)
0,27 (n-hexano:AcOEt = 3:1) CDCl3: 2,65 (d, 3H), 4,45-4,49 (m, 1H), 6,99-7,04 (m, 1H), 7,17-7,28 (m, 4H), 7,56-7,60 (m, 1H), 7,96-7,98 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,31-8,34 (m, 1H), 8,418,44 (m, 1H), 9,14 (s, 1H)
20-4 (ejemplo de referencia)
0,27 (n-hexano:AcOEt = 3:1) CDCl3: 2,65 (d, 3H), 4,54-4,58 (m, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,117,15 (m, 2H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,35 (sa, 1H), 7,57-7,61 (m, 1H), 7,95-7,98 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,29-8,32 (m, 1H), 8,42-8,46 (m, 1H), 9,14 (s, 1H)
20-5
0,46 (MeOH:CH2Cl2 = 1:4) CDCl3: 1,95-2,00 (m, 5H), 2,29-2,37 (m, 1H), 2,62 (d, 3H), 3,20-3,78 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 4,60-4,64 (m, 2H), 5,685,69 (m, 1H), 6,09-6,16 (m, 2H), 7,15 (sa, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,88-7,95 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,55-8,57 (m, 1H), 9,08 (s, 1H)
20-6
518 [M+1]+ DMSO-d6: 2,23 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,45-2,50 (m, 4H), 3,12-3,17 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,45 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,74-7,78 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,468,53 (m, 1H), 9,35 (sa, 1H)
20-7
504 [M+1]+ DMSO-d6: 2,43 (s, 3H), 2,80-2,89 (m, 4H), 2,99-3,07 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,44 (dd, 1H), 6,61 (d, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,44-7,50 (m, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,45-8,55 (m, 1H), 9,20-9,45 (m, 1H)
20-8
586 [M+1]+ DMSO-d6: 1,35-1,43 (m, 2H), 1,45-1,61 (m, 6H), 1,75-1,85 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,43 (d, 3H), 2,42-2,55 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 2H), 3,68-3,77 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 6,45 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,437,51 (m, 1H), 7,73-7,81 (m, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,45-8,52 (m, 1H), 9,34 (sa, 1H)
20-9
569 DMSO-d6: 1,85-1,95 (m, 2H), 2,15 (s,
(ejemplo
[M+1]+ 3H), 2,18 (t, 2H), 2,22-2,40 (m, 8H),
de
2,43 (s, 3H), 4,17 (t, 2H), 6,65 (d, 1H),
referencia)
7,06 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,22 (ddd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,39-7,47 (m, 2H), 7,72-7,82 (m, 1H), 7,77 (dd, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 9,22 (s, 1H), 9,36 (s, 1H)
20-10
556 DMSO-d6: 1,85-1,95 (m, 2H), 2,19 (t,
(ejemplo
[M+1]+ 2H), 2,25-2,35 (m, 4H), 2,43 (s, 3H),
de
3,55-3,60 (m, 4H), 4,19 (t, 2H), 6,66 (d,
referencia)
1H), 7,06 (dd, 1H), 7,17-7,24 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,39-7,45 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,36 (s, 1H)
20-11
Rf (hexano:AcOEt = 1:1) 0,29 DMSO-d6: 2,64 (d, 3H), 2,87-2,96 (m, 4H), 3,65-3,74 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 4,41-4,51 (m, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,55-7,64 (m, 2H), 7,96 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 9,07 (s, 1H)
20-12
EM 535 DMSO-d6: 2,64 (d, 3H), 3,05 (sa, 4H), 3,59 (sa, 3H), 3,87 (sa, 3H), 3,89 (sa, 4H), 4,52-4,48 (m, 1H), 6,57 (sa, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,44-7,32 (m, 1H), 7,63-7,52 (m, 1H), 7,94 (sa, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,06 (sa, 1H)
20-13
EM 548 DMSO-d6: 2,17 (sa, 3H), 2,63 (d, 3H), 2,68 (sa, 4H), 3,10 (sa, 4H), 3,57 (s, 3H), 4,54-4,46 (m, 1H), 6,59 (sa, 1H), 7,27-7,18 (m, 1H), 7,37 (sa, 1H), 7,627,55 (m, 1H), 7,94 (sa, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,04 (sa, 1H)
20-14
EM 546 DMSO-d6: 1,06 (t, 3H), 1,86 (dd, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,62-2,59 (m, 4H), 2,64 (d, 3H), 4,00-3,97 (m, 4H), 4,62-4,54 (m, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 7,277,22 (m, 1H), 7,34 (sa, 1H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,07 (sa, 1H)
20-15
CL-EM 545 DMSO-d6: 1,46-1,62 (m, 2H), 1,72-1,79 (m, 1H), 1,82-1,90 (m, 1H), 2,38-2,46 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,62-2,76 (m, 2H), 3,59-3,69 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,82-6,89 (a, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,44-7,52 (m, 1H), 7,71-7,82 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,15-8,20 (a, 1H), 8,44-8,53 (m, 1H), 9,28-9,38 (m, 1H)
20-16
0,24 (CH2Cl2:MeOH = 8:2) DMSO-d6: 1,47-1,55 (m, 2H), 1,80-1,91 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,25-2,41 (m, 5H), 2,42-2,48 (m, 3H), 2,61-2,73 (m, 2H), 3,68-3,79 (m, 5H), 6,45 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,45-7,49 (m, 1H), 7,73-7,80 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,458,54 (m, 1H), 9,34 (s, 1H)
20-17
CL-EM 518 DMSO-d6: 1,76-1,84 (m, 1H), 2,08-2,16 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,003,03 (m, 1H), 3,23-3,27 (m, 3H), 3,423,46 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 6,06 (dd, 1H), 6,18-6,20 (m, 1H), 7,17-7,23 (m, 1H), 7,38-7,48 (a, 1H), 7,72-7,77 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,17-8,21 (a, 1H), 8,46-8,58 (a, 1H), 9,30-9,40 (a, 1H)
20-18
CL-EM 601 DMSO-d6: 1,36-1,49 (m, 2H), 1,69-1,76 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,15-2,23 (m, 1H), 2,24-2,36 (a, 4H), 2,39-2,48 (m, 5H), 2,43 (s, 3H), 3,27-3,40 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,62 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,41-7,46 (m, 1H), 7,49-7,53 (m, 1H), 7,55-7,86 (a, 1H), 7,77 (dd, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,28 (s, 1H)
20-19
CL-EM 519 DMSO-d6: 1,37-1,46 (m, 2H), 1,69-1,75 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,53-2,61 (m, 2H), 3,18-3,26 (m, 2H), 3,40-3,74 (m, 2H), 4,62 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,42-7,46 (a, 1H), 7,48-7,55 (m, 1H), 7,77-7,80 (m, 2H), 8,13-8,18 (a, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,40-8,45 (m, 1H), 9,25-9,30 (m, 1H)
20-20
CL-EM 532 DMSO-d6: 1,66-1,76 (m, 1H), 2,00-2,07 (m, 1H), 2,14 (s, 6H), 2,43 (s, 3H), 2,682,76 (m, 1H), 2,87-2,91 (m, 1H), 2,993,10 (m, 2H), 3,24-3,28 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 6,25 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,00-7,03 (m, 1H), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,40-7,45 (m, 1H), 7,78-7,83 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 9,27-9,36 (a, 1H)
20-21
EM: 549 DMSO-d6: 2,37-2,47 (m, 4H), 2,48-2,53 (m, 3H), 2,64 (t, 2H), 3,57 (t, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,92 (t, 2H), 6,61 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,56-7,63 (m, 2H), 7,75-7,85 (m, 2H), 7,74-7,84 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 9,33 (s, 1H)
20-22
EM: 562 DMSO-d6: 2,20 (s, 3H), 2,3-2,5 (m, 11H), 2,64 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,91 (t, 2H), 6,61 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,257,31 (m, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,58-7,64 (m, 1H), 7,74-7,84 (m, 2H), 8,12 (sa, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 9,33 (sa, 1H)
20-23
EM: 438 DMSO-d6: 2,42-2,45 (m, 3H), 3,83 (s, 2H), 6,83 (ddd, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,37,36 (m, 1H), 7,58-7,64 (m, 1H), 7,747,8 (m, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,18 (sa, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,3 (sa, 1H)
20-24
EM: 438 DMSO-d6: 2,41-2,45 (m, 3H), 3,79 (s, 2H), 6,74 (ddd, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,227,28 (m, 1H), 7,49-7,55 (m, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,75-7,8 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,37 (sa, 1H), 8,39-8,45 (m, 1H), 9,34 (sa, 1H)
20-25
EM: 547 DMSO-d6: 1,24-1,38 (m, 2H), 1,64-1,8 (m, 3H), 1,83-1,92 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,41-2,45 (m, 3H), 2,76-2,83 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,84 (d, 2H), 6,48 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,43-7,5 (m, 1H), 7,74-7,8 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,26 (sa, 1H), 8,44-8,5 (m, 1H), 9,34 (sa, 1H)
20-26
EM: 547 DMSO-d6: 1,18-1,3 (m, 2H), 1,56-1,7 (m, 3H), 1,8-1,88 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,41-2,45 (m, 3H), 2,73-2,8 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (d, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,57 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,51-7,6 (m, 2H), 7,7-7,9 (m, 2H), 8,09 (sa, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,31 (sa, 1H)
20-27
EM: 533 DMSO-d6: 1,62-1,72 (m, 2H), 1,9-1,99 (m, 2H), 2,3-2,35 (m, 5H), 2,41-2,45 (m, 3H), 2,64-2,74 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,35-4,43 (m, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,43-7,49 (m, 1H), 7,74-7,8 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,27 (sa, 1H), 8,42-8,5 (m, 1H), 9,34 (sa, 1H)
20-28
EM: 547 DMSO-d6: 0,96-1,2 (m, 2H), 1,75-1,9 (m, 9H), 2,2-2,3 (m, 1H), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,41-2,45 (m, 2H), 2,43 (d, 3H), 2,6-3,0 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,85-5,0 (m, 1H), 6,43-6,49 (m, 1H), 6,57-6,64 (m, 1H), 7,18-7,25 (m, 1H), 7,39-7,52 (m, 2H), 7,73-7,83 (m, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,27 (sa, 1H), 8,44-8,51 (m, 1H), 9,35 (sa, 1H)
20-29
EM: 519 DMSO-d6: 1,74-1,83 (m, 1H), 2,23-2,31 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,35-2,4 (m, 1H), 2,41-2,45 (m, 3H), 2,58-2,63 (m, 1H), 2,63-2,7 (m, 1H), 2,78-2,83 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,86-4,92 (m, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,44-7,51 (m, 1H), 7,73-7,83 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,26 (sa, 1H), 8,43-8,52 (m, 1H), 9,34 (sa, 1H)
20-30
EM: 533 DMSO-d6: 1,04 (t, 3H), 1,74-1,82 (m, 1H), 2,23-2,33 (m, 1H), 2,47-2,5 (m, 6H), 2,62-2,72 (m, 2H), 2,8-2,87 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,86-4,92 (m, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,44-7,51 (m, 1H), 7,73-7,8 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,26 (sa, 1H), 8,44-8,51 (m, 1H), 9,34 (sa, 1H)
20-31
EM: 518 DMSO-d6: 2,23 (s, 3H), 2,38-2,47 (m, 7H), 2,87-2,93 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 6,63 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,48-7,54 (m, 1H), 7,76-7,84 (m, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,43 (dd, 1H), 9,29 (s, 1H)
20-32
EM: 586 DMSO-d6: 1,35-1,55 (m, 8H), 1,66-1,75 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,41-2,45 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 6,63 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,21-7,28 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,48-7,54 (m, 1H), 7,76-7,87 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,43 (dd, 1H), 9,29 (s, 1H)
20-33
EM: 518 DMSO-d6: 1,62-1,71 (m, 1H), 1,95-2,04 (m, 1H), 2,23-2,27 (m, 3H), 2,39-2,43 (m, 3H), 2,93-3,1 (m, 2H), 3,13-3,26 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,19 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,07-7,13 (m, 1H), 7,13-7,2 (m, 1H), 7,4-7,48 (m, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,06 (sa, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,4 (d, 1H)
20-34
EM: 546 DMSO-d6: 2,02 (m, 1H), 2,42-2,46 (m, 3H), 2,71-2,91 (m, 4H), 3,44-3,51 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,66 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,75-7,85 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,28 (sa, 1H)
20-35
EM (ESI) 464 (M+H) Tiempo de retención HPLC (min) 2,68
[0130] Las siguientes 2-[5-cloro-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino]-N-sec.-butil-bencenosulfonamidas se preparan a partir de 2-(5-cloro-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-sec.-butil-bencenosulfonamida y la anilina correspondiente según el procedimiento del ejemplo 7A:
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), δ (ppm)
21-1
0,35 (n-hexano:AcOEt = 1:1) CDCl3: 0,62, (t, 3H), 0,88 (d, 3H), 1,221,29 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,45-2,47 (m, 4H), 3,05-3,14 (m, 5H), 3,75 (s, 3H), 6,406,43 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,39-7,47 (m, 2H), 7,80-7,82 (m, 1H), 8,15-8,16 (m, 2H), 8,44-8,46 (m, 1H), 9,32 (s, 1H)
21-2
0,30 (n-hexano:AcOEt = 3:1) DMSO-d6: 0,62 (t, 3H), 0,87 (d, 3H), 1,171,26 (m, 2H), 3,03-3,10 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 6,66-6,71 (m, 1H), 6,96-7,00 (m, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,47-7,51 (m, 1H), 7,60-7,64 (m, 1H), 7,79-7,83 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,35-8,37 (m, 1H), 9,29 (s, 1H)
21-3
0,30 (n-hexano:AcOEt = 1:1) DMSO-d6: 0,61 (t, 3H), 0,87 (d, 3H), 1,211,29 (m, 2H), 1,58-1,67 (m, 2H), 1,86-1,93 (m, 2H), 2,14-2,20 (m, 5H), 2,59-2,67 (m, 2H), 3,06-3,08 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,324,36 (m, 1H), 6,46-6,48 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,17-7,21 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,79-7,81 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,21 (sa, 1H), 8,35-8,42 (m, 1H), 9,29 (s, 1H)
21-4
0,30 (n-hexano:AcOEt = 1:1) DMSO-d6: 0,61 (t, 3H), 0,87 (d, 3H), 1,221,29 (m, 2H), 2,43-2,47 (m, 2H), 2,61-2,63 (m, 1H), 2,68-2,70 (m, 2H), 3,04-3,11 (m, 1H), 3,56-3,60 (m, 5H), 3,75 (s, 3H), 3,933,96 (m, 1H), 4,08-4,11 (m, 2H), 6,45-6,47 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,43-7,46 (m, 2H), 7,80-7,82 (m, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,42-8,44 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)
[0131] Las siguientes 2-[5-cloro-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino]-N-isobutil-bencenosulfonamidas se preparan a partir de 2-(5-cloro-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-sec.-butil-bencenosulfonamida y la anilina correspondiente según el procedimiento del ejemplo 7A:
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), δ (ppm)
22-1
0,30 (n-hexano:AcOEt = 3:1) DMSO-d6: 0,69 (d, 6H), 1,52-1,59 (m, 1H), 2,57-2,58 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,75-6,80 (m, 1H), 6,99-7,02 (m, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,56-7,60 (m, 1H), 7,82-7,93 (m, 3H), 8,14 (sa, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,23 (s, 1H)
22-2
0,30 (n-hexano:AcOEt = 3:1) CDCl3: 0,74 (d, 6H), 1,57-1,64 (m, 1H), 2,72-2,76 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,55-4,56 (m, 1H), 6,52-6,57 (m, 1H), 6,62-6,65 (m, 1H), 7,24-7,28 (m, 2H), 7,36 (sa, 1H), 7,56-7,60 (m, 1H), 7,95-8,08 (m, 1H), 8,10-8,14 (m, 2H), 8,36-8,39 (m, 1H), 8,98 (sa, 1H)
22-3
0,54 (AcOEt) DMSO-d6: 0,73 (d, 6H), 1,55-1,62 (m, 1H), 2,56-2,59 (m, 2H), 3,10-3,12 (m, 4H), 3,74-3,76 (m, 7H), 6,43-6,46 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,40-7,48 (m, 2H), 7,76-7,78 (m, 1H), 7,90-7,95 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,17(s, 1H), 8,43-8,45 (m, 1H), 9,32 (s, 1H)
[0132] Las siguientes 2-[5-cloro-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino]-N-(1-etilpropil)-bencenosulfonamidas se preparan a partir de 2-(5-cloro-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-(1-etilpropil)-bencenosulfonamida y la anilina correspondiente según el procedimiento del ejemplo 7A:
23-1
0,46 (MeOH:CH2Cl2 = 3:7) DMSO-d6: 0,58 (t, 6H), 1,14-1,34 (m, 4H), 1,58-1,68 (m, 2H), 1,87-1,96 (m, 2H), 2,12-2,22 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,57-2,65 (m, 2H), 2,86-2,96 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,30-4,39 (m, 1H), 6,46 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,39-7,48 (m, 2H), 7,75-7,84 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 9,33 (sa, 1H)
23-2
0,35 (n-hexano:AcOEt = 1:1) CDCl3: 0,59 (t, 6H), 1,14-1,34 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,45-2,47 (m, 4H), 2,90-2,95 (m, 1H), 3,11-3,14 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,39-6,42 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,41-7,46 (m, 2H), 7,76-7,82 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,43-8,44 (m, 1H), 9,35 (s, 1H)
23-3
0,41 (MeOH:CH2Cl2 = 1:4) DMSO-d6: 0,59 (t, 6H), 1,16-1,35 (m, 4H), 1,75-1,89 (m, 1H), 2,08-2,15 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,90-3,02 (m, 2H), 3,21-3,45 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 6,02 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,357,45 (m, 1H), 7,77-7,82 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,45-8,55 (m, 1H), 9,38 (s, 1H)
23-4
0,41 (MeOH:CH2Cl2 = 1:4) DMSO-d6: 0,60 (t, 6H), 1,04 (t, 3H), 1,171,35 (m, 4H), 1,76-1,83 (m, 1H), 2,102,15 (m, 1H), 2,56-2,64 (m, 2H), 2,913,01 (m, 2H), 3,21-3,47 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 6,02 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 7,147,17 (m, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,35-7,45 (m, 1H), 7,77-7,82 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,45-8,55 (m, 1H), 9,38 (s, 1H)
23-5
0,25 (n-hexano:AcOEt = 1:1) DMSO-d6: 0,58 (t, 6H), 1,06-2,16 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,62-2,67 (m, 1H), 2,81-2,94 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,80-3,89 (m, 2H), 6,41-6,44 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,17-7,21 (m, 1H), 7,42-7,47 (m, 2H), 7,77-7,82 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,35-8,42 (m, 1H), 9,35 (s, 1H)
23-6
EM: 561 DMSO-d6: 0,59 (t, 6H), 1,14-1,38 (m, 4H), 2,87-2,98 (m, 1H), 3,1 (t, 4H), 3,72-3,79 (m, 7H), 6,42 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,187,24 (m, 1H), 7,42-7,5 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,4-8,5 (m, 1H), 9,36 (s, 1H)
23-7
EM: 575 DMSO-d6: 0,58 (t, 6H), 1,13-1,37 (m, 4H), 1,72-1,82 (m, 1H), 2,21-2,31 (m, 4H), 2,32-2,4 (m, 1H), 2,54-2,61 (m, 1H), 2,622,68 (m, 1H), 2,75-2,82 (m, 1H), 2,872,97 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,84-4,91 (m, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,147,24 (m, 1H), 7,38-7,52 (m, 2H), 7,727,86 (m, 1H), 8,12-8,25 (m, 2H), 8,348,45 (m, 1H), 9,33 (sa, 1H)
23-8
EM: 605 DMSO-d6: 0,58 (t, 6H), 1,14-1,36 (m, 4H), 2,43-2,53 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 2,89-2,95 (m, 1H), 3,59 (t, 4H), 3,76 (s, 3H), 4,09 (t, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,177,23 (m, 1H), 7,41-7,52 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,36-8,46 (m, 1H), 9,35 (s, 1H)
23-9
EM: 618 DMSO-d6: 0,58 (t, 6H), 1,14-1,37 (m, 4H), 2,15 (s, 1H), 2,25-2,4 (m, 4H), 2,45-2,55 (m, 4H), 2,68 (t, 2H), 2,88-2,97 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,07 (t, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,15-7,23 (m, 1H), 7,41-7,51 (m, 2H), 7,7-7,84 (m, 2H), 8,12-8,22 (m, 1H), 8,34-8,44 (m, 1H), 9,34 (s, 1H)
[0133] Las siguientes 2-[5-cloro-2-(fenilamino sust.)-pirimidin-4-ilamino]-N-isobutil-bencenosulfonamidas se preparan a partir de 2-(5-cloro-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-ciclobutil-bencenosulfonamida y la anilina correspondiente según el procedimiento del ejemplo 7A:
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), δ (ppm)
24-1
0,35 (n-hexano:AcOEt = 1:1) DMSO-d6: 1,37-1,48 (m, 2H), 1,69-1,91 (m, 4H), 3,09-3,12 (m, 4H), 3,63-3,74 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 6,43-6,45 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,76-7,78 (m, 1H), 8,17-8,24 (m, 3H), 8,46 (d, 1H), 9,33 (s, 1H)
Ej. nº
Rx EM RMN (400 MHz), δ (ppm)
25-1
EM: 559 DMSO-d6: 1,2-1,38 (m, 4H), 1,4-1,65 (m, 4H), 3,11 (t, 4H), 3,42-3,5 (m, 1H), 3,7-3,8 (m, 7H), 6,44 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,18-7,26 (m, 1H), 7,38-7,5 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,88-7,96 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,4-8,5 (m, 1H), 9,34 (s, 1H)
25-2
EM: 587 DMSO-d6: 1,2-1,38 (m, 4H), 1,42-1,6 (m, 6H), 1,88-1,98 (m, 2H), 2,1-2,25 (m, 5H), 2,55-2,65 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,3-4,4 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,38-7,47 (m, 1H), 7,77-7,82 (m, 1H), 7,88-7,96 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,36-8,46 (m, 1H), 9,31 (s, 1H)
[0134] Las siguientes 5-cloro-N2-(fenil sust.)-N4-[2-(propano-1-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diaminas se 5 preparan a partir de (2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-[2-(propano-1-sulfonil)-fenil]-amina y la anilina correspondiente según el procedimiento del ejemplo 7A:
Ej. nº
Rx Rf (disolvente), EM o p.f. RMN (400 MHz), δ (ppm)
26-1
0,58 (AcOEt) CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,72-1,82 (m, 2H), 3,08-3,14 (m, 6H), 3,87-3,89 (m, 7H), 6,46 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,60-7,64 (m, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,40 (s, 1H)
26-2
0,57 (MeOH:AcOEt = 1:4) CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,85-1,68 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,16-3,07 (m, 6H), 3,67-3,62 (m, 2H), 3,81-3,78 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,47 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,41 (s, 1H)
26-3
0,13 (MeOH:AcOEt = 1:4) CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,43-1,52 (m, 2H), 1,52-1,67 (m, 4H), 1,69-1,72 (m, 4H), 1,90-1,98 (m, 2H), 2,34-2,46 (m, 1H), 2,51-2,59 (m, 4H), 2,64-2,74 (m, 2H), 3,11 (dd, 2H), 3,64-3,73 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,247,33 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,39 (sa, 1H)
26-4
0,22 (AcOEt) CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,45 (d, 1H), 1,681,82 (m, 4H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,91 (ddd, 2H), 3,10 (ddd, 2H), 3,46-3,51 (m, 2H), 3,84-3,92 (m, 1H), 3,88 (s, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 7,23-7,32 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,02 (dd, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,39 (sa, 1H)
26-5
0,1 (AcOEt) CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,71-1,82 (m, 2H), 1,86-1,98 (m, 2H), 2,01-2,08 (m, 2H), 2,25-2,37 (m, 1H), 2,75 (ddd, 2H), 3,10 (ddd, 2H), 3,63-3,66 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 5,25-5,40 (m, 1H), 5,40-5,58 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 7,227,34 (m, 1H), 7,62 (ddd, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,40 (m, 1H)
26-6
EM 587 CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,77 (ddd, 2H), 2,001,85 (m, 4H), 2,27-2,18 (m, 1H), 2,72 (ddd, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,69-3,61 (m, 2H), 3,58-3,46 (m, 1H), 3,64 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 5,56-5,46 (m, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,327,23 (m, 1H), 7,30 (sa, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,40 (s, 1H)
26-7
EM 587 CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,46 (sa, 6H), 1,821,73 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,58-3,46 (m, 1H), 2,95-2,84 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 7,30-7,22 (m, 1H), 7,31 (sa, 1H), 7,66-7,60 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,43 (s, 1H)
26-8
EM 573 CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 1,77 (ddd, 2H), 2,41 (m, 2H), 3,18-3,09 (m, 6H), 3,68-3,64 (m, 2H), 3,85-3,78 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,34 (sa, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,41 (s, 1H)
26-9
EM 587 CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,17 (d, 3H), 1,76 (ddd, 2H), 2,88-2,81 (m, 2H), 3,18-3,05 (m, 6H), 3,74-3,67 (m, 2H), 3,86-3,78 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,29-7,20 (m, 1H), 7,34 (sa, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,41 (s, 1H)
26-10
EM 517 CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,76 (ddd, 2H), 2,86 (d, 3H), 3,14-3,08 (m, 2H), 3,13 (t, 4H), 3,55 (t, 4H), 3,89 (s, 3H), 4,48-4,39 (m, 1H), 6,46 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,297,21 (m, 1H), 7,34 (sa, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,41 (s, 1H)
26-11
EM 587 CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,51 (s, 6H), 1,821,72 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 5,56-5,46 (m, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 7,00 (sa, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 9,42 (s, 1H)
26-12
EM 559 CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,81-1,71 (m, 3H), 1,95-1,84 (m, 3H), 2,68-2,63 (m, 1H), 3,12-3,08 (m, 4H), 3,28 (d, 2H), 3,89 (s, 3H), 5,45-5,38 (m, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,71-6,62 (m, 1H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,35 (sa, 1H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,41 (s, 1H)
26-13
EM 559 CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,81-1,71 (m, 3H), 1,95-1,84 (m, 3H), 2,68-2,63 (m, 1H), 3,12-3,08 (m, 4H), 3,28 (d, 2H), 3,89 (s, 3H), 5,45-5,38 (m, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,71-6,62 (m, 1H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,35 (sa, 1H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,41 (s, 1H)
26-14
EM 559 CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,85-1,74 (m, 3H), 2,00-1,86 (m, 3H), 2,70-2,51 (m, 1H), 3,13-3,08 (m, 4H), 3,29-3,27 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 5,46-5,37 (m, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,69-6,56 (m, 1H), 7,29-7,19 (m, 1H), 7,34 (sa, 1H), 7,657,61 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,41 (s, 1H)
26-15
EM 559 CDCl3: 0,99 (t, 3H), 1,79-1,72 (m, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 3,16-3,12 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,54 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,297,19 (m, 1H), 7,56 (sa, 1H), 7,67-7,62 (m, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,59 (dd, 1H), 9,46 (s, 1H)
26-16
EM 561 CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,81-1,72 (m, 2H), 2,49 (t, 4H), 2,66 (t, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,18 (t, 2H), 3,74 (t, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,53 (dd, 1H), 6,20 (dd, 1H), 6,26 (d, 1H), 7,13 (sa, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,62-7,57 (m, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 9,40 (s, 1H)
26-17
EM 518 CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,78-1,73 (m, 2H), 2,49 (t, 4H), 2,66 (t, 2H), 2,94-2,92 (m, 4H), 3,15-3,11 (m, 2H), 3,76-3,73 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 6,52 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,57 (sa, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,41 (s, 1H)
26-18
EM 559 CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,81-1,72 (m, 2H), 2,08-2,00 (m, 2H), 2,49 (t, 4H), 2,66 (t, 2H), 2,40 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,41 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,41 (s, 1H)
26-19
EM 587 CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,82-1,73 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,55-3,45 (m, 2H), 3,66-3,56 (m, 4H), 3,79-3,68 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,95 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,69-7,64 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 9,46 (s, 1H)
26-20
EM 546 CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,82-1,73 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,80-3,58 (m, 8H), 3,94 (s, 3H), 6,94 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,69-7,64 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 9,45 (s, 1H)
26-21
EM 615 CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,82-1,72 (m, 2H), 2,71 (t, 3H), 3,05 (s, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,88 (s, 3H), 4,17-4,08 (m, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,996,89 (m, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,31 (sa, 1H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,41 (s, 1H)
26-22
EM 530 CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,80-1,74 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,45-3,42 (m, 2H), 3,55-5,53 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 5,98-5,89 (m, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 7,35-7,19 (m, 2H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,43 (s, 1H)
26-23
EM 558 CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,80-1,74 (m, 2H), 2,80-2,63 (m, 5H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,19-3,17 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,40 (s, 1H)
26-24
EM 544 CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,81-1,72 (m, 2H), 2,03-1,91 (m, 1H), 2,28-2,19 (m, 1H), 2,33 (s, 6H), 2,92-2,84 (m, 1H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,17 (t, 1H), 3,35 (ddd, 1H), 3,51-3,42 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,11 (dd, 1H), 6,14 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 9,41 (s, 1H)
26-25
EM 530 CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,82-1,71 (m, 2H), 1,96-1,86 (m, 1H), 2,33-2,20 (m, 1H), 2,51 (s, 1H), 3,17-3,08 (m, 3H), 3,35-3,30 (m, 1H), 3,54-3,30 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,12 (dd, 1H), 6,16 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,32-7,21 (m, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 9,40 (s, 1H)
26-26
EM 546 CDCl3: 0,98 (t, 3H), 1,83-1,71 (m, 2H), 1,98-1,81 (m, 2H), 2,16-2,02 (m, 2H), 2,53-2,28 (m, 5H), 2,87-2,72 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,32 (sa, 3H), 6,44 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,327,25 (m, 2H), 7,63-7,59 (m, 2H), 7,94 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,42 (s, 1H)
26-27
EM 545 CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,38-1,30 (m, 1H), 1,49-1,40 (m, 2H), 1,70-1,62 (m, 1H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 2,74-2,10 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,57 (d, 2H), 3,63 (d, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,50 (d, 1H), 6,58 (s, 1H), 7,34-7,24 (m, 2H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,60 (dd, 1H), 9,40 (s, 1H)
26-28
EM 517 CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,88-1,65 (m, 3H), 2,05-1,97 (m, 2H), 2,21-2,08 (m, 1H), 2,67-2,55 (m, 4H), 2,78-2,71 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,287,23 (m, 2H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,60 (dd, 1H), 9,39 (s, 1H)
26-29
EM 585 CDCl3: 0,97 (t, 3H), 1,89-1,65 (m, 8H), 2,03 (d, 2H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,68-2,58 (m, 4H), 2,78-2,72 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,60 (dd, 1H), 9,39 (s, 1H)
26-30
EM 0,97 (t, 3H), 1,71-1,82 (m, 2H), 3,06-3,14
451, 453
(m, 2H), 3,89 (s, 1H), 6,60 (ddd, 1H), 6,66
(dd, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,35 (sa,
1H), 7,63 (dd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,09
8,18 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,52 (dd, 1H),
9,42 (s, 1H)
26-31
EM 0,98 (t, 3H), 1,71-1,83 (m, 2H), 2,18 (s,
647, 649
3H), 2,47-2,64 (m, 4H), 2,72-2,84 (m,
2H), 3,08-3,15 (m, 2H), 3,42-3,54 (m,
2H), 3,58-3,69 (m, 2H), 3,84 (s, 3H),
3,94-4,03 (m, 2H), 6,45-6,51 (m, 1H),
6,78 (d, 1H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,60 (s,
1H), 7,67-7,74 (m, 1H), 7,93-7,97 (m,
1H), 7,73 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,54 (d,
1H), 9,33 (s, 1H)
26-32
p.f. 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 0,98 (t, 3H),
139,4
1,55-1,90 (m, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,45-2,80
(m, 6H), 3,13 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,84
(s, 3H), 6,54 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,23
(dd, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,92
(d, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,57 (d,
1H), 9,41 (s, 1H)
26-33
p.f. 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 0,98 (t, 3H),
163,4
1,50-1,90 (m, 6H), 2,24 (sa, 1H), 2,45
2,65 (m, 6H), 3,12 (m, 2H), 3,45 (m, 2H),
3,77 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 6,55 (dd, 1H),
6,79 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,52 (s, 1H),
7,64 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,01 (s, 1H),
8,20 (s, 1H), 9,42 (s, 1H)
26-34
p.f. 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 1,00 (s, 3H),
232,9
1,78 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 3,03 (m, 2H),
3,12 (m, 2H), 3,38-3,60 (m, 8H), 3,88 (s,
3H), 6,56 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,29 (m,
1H), 7,60 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,95 (d,
1H), 8,12 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,59 (d,
1H), 9,50 (s, 1H)
26-35
p.f. 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 0,99 (t, 3H),
197,3
1,43 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,77 (m, 2H),
1,90 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,13 (m, 2H),
3,28 (m, 2H), 3,75 (s, 1H), 3,84 (s, 3H),
6,55 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,24 (m, 1H),
7,53 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,93 (d, 1H),
8,02 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,58 (d, 1H),
9,41 (s, 1H)
26-36
p.f. 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 1,008 (t, 3H),
147,6
1,78 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,56 (m, 1H),
3,87 (s, 3H), 6,53 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H),
7,30 (dd, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,64 (m, 1H),
7,95 (dd, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,20 (s, 1H),
8,60 (d, 1H), 9,48 (s, 1H)
26-37
p.f. 500 MHz, CDCl3, δ (ppm): 0,96 (t, 3H),
143,2
1,70 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,39 (m, 1H),
2,75 (s, 3H), 3,02 (m, 1H), 3,22 (m, 2H),
3,43 (d, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,86 (m, 1H),
6,40 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,34 (ddd,
1H), 7,47 (s, 1H), 7,63 (ddd, 1H), 7,93
(dd, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,51 (d, 1H)
26-38
p.f. 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 1,00 (t, 3H),
133,5
1,70-1,95 (m, 6H), 2,63 (s, 1H), 2,92 (s,
1H), 3,00-3,25 (m, 5H), 3,89 (s, 3H), 5,42
(s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,25
(m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,95
(m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,54
(d, 1H), 9,45 (s, 1H)
26-39
p.f. 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 0,99 (t, 3H),
188,8
1,70-1,90 (m, 3H), 2,08 (m, 1H), 2,28 (s,
6H), 2,83 (s, 1H), 3,00-3,23 (m, 4H), 3,37
(m, 1H), 3,83 (s, 3H), 6,19 (dd, 1H), 6,83
(d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,59
(m, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,60
(d, 1H), 9,42 (s, 1H)
[0135] Las siguientes 5-cloro-N2-(fenil sust.)-N4-[2-etanosulfonil-fenil]-pirimidin-2,4-diaminas se preparan a partir de (2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-[2-etanosulfonil-fenil]-amina y la anilina correspondiente según el procedimiento del ejemplo 7A:
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), δ (ppm) o tiempo de retención en min (HPLC)
27-1
0,53 (AcOEt) CDCl3: 1,28 (t, 3H), 3,12-3,19 (m, 6H), 3,87-3,89 (m, 7H), 6,45 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,60-7,64 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,39 (s, 1H)
27-2
585 (M+H) 2,38
23-3
486 (M+H) 3,07
27-4
587 (M+H) 2,29
27-5
545 (M+H) 2,59
27-6
545 (M+H) 2,45
27-7
531 (M+H) 2,25
27-8
545 (M+H) 2,45
27-9
600 (M+H) 2,17
Condiciones de HPLC Columna: YMC CombiScreen ODS-A (5 µm, 12 nm), 50 x 4,6 mm D.I. Caudal: 2,0 ml/min Eluyente: A) TFA/agua (0,1/100), B) TFA/acetonitrilo (0,1/100) Gradiente: 5-100% B (0-5 min) Detección: UV a 215 nm
preparan a partir de (2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-amina y la anilina correspondiente según el procedimiento del ejemplo 7A:
Ej. nº
Rx Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), δ (ppm) o tiempo de retención en min (HPLC)
28-1
0,2 (AcOEt) CDCl3: 1,31 (d, 6H), 1,85-1,73 (m, 1H), 1,86-1,98 (m, 3H), 2,62-2,70 (m, 1H), 3,113,13 (m, 2H), 3,21-8,28 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 5,41 (sa, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,64 (sa, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,60-7,67 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,55 (s, 1H)
28-2
EM m/z 561, 563 (M+1) CDCl3: 1,31 (d, 6H), 2,64 (t, 2H), 2,68-2,77 (m, 4H), 3,19 (t, 4H), 3,17-3,28 (m, 1H), 3,68 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,23-7,32 (m, 1H), 7,62 (ddd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,04 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,54 (sa, 1H)
28-3
0,55 (AcOEt) CDCl3: 1,31 (d, 6H), 3,12-3,14 (m, 4H), 3,21-3,27 (m, 1H), 3,87-3,89 (m, 7H), 6,46 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,23-7,27 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,59-7,64 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,55 (s, 1H)
28-4
0,37 (AcOEt) CDCl3: 1,32 (d, 6H), 3,21-3,27 (m, 1H), 4,00 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,26-7,27 (m, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,667,71 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 9,59 (s, 1H)
28-5
0,03 (AcOEt) CDCl3: 1,31 (d, 6H), 1,67-1,77 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,39-2,48 (m, 1H), 2,482,61 (m, 2H), 2,63-2,78 (m, 8H), 3,24 (sept, 1H), 3,71-3,63 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,21-7,28 (m, 1H), 7,61 (ddd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,53 (sa, 1H)
28-6
502 (M+H) 2,84
28-7
478 (M+H) 4,53
28-8
EM 599 CDCl3: 1,31 (d, 6H), 1,51-1,42 (m, 2H), 1,67-1,53 (m, 4H), 1,81-1,68 (m, 2H), 1,961,89 (m, 2H), 2,47-2,36 (m, 1H), 2,57-2,54 (m, 4H), 2,69 (dd, 2H), 3,24 (sept, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,87 (s, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,31-7,21 (m, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,55 (s, 1H)
28-9
EM 585 CDCl3: 1,26 (t, 3H), 1,31 (d, 6H), 1,74-1,68 (m, 2H), 1,85-1,76 (m, 4H), 2,08-1,98 (m, 2H), 2,19-2,10 (m, 2H), 2,67-2,58 (m, 4H), 2,79-2,72 (m, 2H), 3,24 (sept, 1H), 3,61 (d, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,53 (s, 1H)
28-10
EM 559 CDCl3: 1,31 (d, 6H), 1,59-1,37 (m, 2H), 1,81-1,69 (m, 1H), 1,87 (d, 2H), 2,73-2,67 (m, 2H), 3,28-3,21 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,61 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,49 (dd, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,31-7,21 (m, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,53 (s, 1H)
28-11
EM 558 CDCl3: 1,31 (d, 6H), 2,15 (s, 3H), 3,12 (ddd, 4H), 3,24 (sept, 1H), 3,64 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,33 (sa, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,55 (s, 1H)
28-12
EM 544 CDCl3: 1,16 (t, 3H), 1,31 (d, 6H), 2,56-2,44 (a, 2H), 2,71-2,60 (m, 4H), 3,28-3,17 (m, 5H), 3,88 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,30-7,22 (m, 1H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,54 (s, 1H)
28-13
EM 601 CDCl3: 1,31 (d, 6H, J=6,55), 1,75-1,63 (m, 2H), 2,00-1,91 (m, 2H), 2,37-2,27 (m, 1H), 2,60 (t, 4H, J=4,79), 2,74-2,59 (m, 2H), 3,24 (sept, 1H), 3,66 (d, 2H, J=12,1), 3,75 (t, 4H, J=4,53), 3,88 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H, J=2,52, 8,56), 6,56 (d, 1H, J=2,52), 7,337,22 (m, 1H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H, J=8,05, 1,51), 8,01 (d, 1H, J=8,56), 8,12 (s, 1H), 8,61 (d, 1H, J=7,55), 9,54 (s, 1H)
28-14
EM 559 CDCl3: 1,11 (d, 6H, J=6,55), 1,31 (d, 6H, J=7,05), 2,82-2,68 (m, 5H), 3,20-3,17 (m, 4H), 3,28-3,17 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H, J=2,52, 8,56), 6,56 (d, 1H, J=2,52), 7,33-7,24 (m, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,90 (dd, 1H, J=), 8,01 (d, 1H, J=8,56), 8,12 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J=8,56), 9,54 (s, 1H)
28-15
EM 559 CDCl3: 1,31 (d, 6H, J=7,05), 1,97-1,85 (m, 2H), 2,17-1,98 (m, 2H), 2,35-2,25 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 3,24 (sept, 1H), 3,65 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 5,30 (sa, 1H), 5,48 (sa, 1H), 6,48 (dd, 1H, J=2,51, 8,56), 6,56 (d, 1H, J=2,52), 7,33-7,21 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H, J=1,51, 8,06), 8,03 (dd, 1H, J=3,02, 8,56), 8,13 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J=8,57), 9,54 (s, 1H)
28-16
EM 532 CDCl3: 1,31 (d, 6H, J=7,06), 1,46-1,43 (m, 1H), 1,79-1,68 (m, 2H), 2,08-1,99 (m, 2H), 2,99-2,88 (m, 2H), 3,24 (sept, 1H), 3,513,45 (m, 2H), 3,91-3,80 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 6,49 (dd, 1H, J=2,52, 8,56), 6,57 (d, 1H), J=2,52), 7,34-7,23 (m, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H, J=1,51, 8,06), 8,02 (dd, 1H, J=3,02, 9,06), 8,13 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J=8,06), 9,53 (s, 1H)
28-17
EM 532 CDCl3: 1,31 (d, 6H, J=6,96), 2,18-2,12 (m, 2H), 3,24 (sept, 1H), 3,37-3,32 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,43 (d, 1H, J=8,56), 3,51 (dd, 1H, J=5,04, 10,6), 3,87 (s, 3H), 4,17-4,09 (m, 1H), 6,13 (dd, 1H, J=2,51, 8,56), 6,16 (d, 1H, J=2,52), 7,09 (sa, 1H), 7,31-7,21 (m, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,85 (d, 1H, J=8,56), 7,89 (dd, 1H, J=1,51, 8,06), 8,10 (s, 1H), 8,65 (d, 1H, J=9,06), 9,54 (s, 1H)
28-18
EM 546 CDCl3: 1,31 (d, 6H, J=7,05), 1,82-1,70 (m, 2H), 2,08-1,99 (m, 2H), 2,96-2,87 (m, 2H), 3,24 (sept, 1H), 3,41-3,33 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,51-3,42 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,49 (dd, 1H, J=2,52, 9,07), 6,57 (d, 1H, J=2,52), 7,32-7,22 (m, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,00 (dd, 1H, J=3,02, 9,06), 8,12 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J=8,56), 9,53 (s, 1H)
28-19
0,33 (AcOEt) CDCl3: 1,31 (d, 6H, J=7,05), 1,82-1,70 (m, 2H), 2,08-1,99 (m, 2H), 2,96-2,87 (m, 2H), 3,24 (sept, 1H), 3,41-3,33 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,51-3,42 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,49 (dd, 1H, J=2,52, 9,07), 6,57 (d, 1H, J=2,52), 7,32-7,22 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,00 (dd, 1H, J=3,02, 9,06), 8,12 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J=8,56), 9,53 (s, 1H)
28-20
EM 544 CDCl3: 1,31 (d, 6H), 1,66-1,53 (m, 2H), 2,10-2,01 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,70-2,13 (m, 1H), 2,83-2,74 (m, 2H), 3,24 (sept, 1H), 3,63-3,55 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,34-4,25 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,347,24 (m, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,60 (dd, 1H), 9,53 (s, 1H)
28-21
EM 531 CDCl3: 1,30 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 2,33-2,22 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 3,37-3,20 (m, 3H), 3,57-3,44 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,12 (dd, 1H), 6,16 (d, 1H), 7,14-7,08 (m, 1H), 7,307,20 (m, 1H), 7,65-7,58 (m, 1H), 7,93-7,87 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 9,54 (s, 1H)
28-22
EM 545 CDCl3: 1,30 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 2,03-1,89 (m, 1H), 2,30-2,18 (m, 1H), 2,34 (s, 6H), 2,96-2,83 (m, 1H), 3,29-3,16 (m, 2H), 3,403,34 (m, 1H), 3,53-3,43 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,11 (dd, 1H), 6,13 (dd, 1H), 7,08 (sa, 1H), 7,31-7,21 (m, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 9,54 (s, 1H)
28-23
EM 545 CDCl3: 1,31 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,24 (sept, 1H), 3,50-3,43 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,11 (dd, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,55 (s, 1H)
28-24
0,05 (AcOEt/MeOH = 4/1) CDCl3: 1,30 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,92-1,83 (m, 1H), 2,17-1,95 (m, 1H), 2,43-2,27 (m, 2H), 2,79-2,71 (m, 4H), 3,15-2,97 (m, 4H), 3,23-3,16 (m, 4H), 3,24 (sept, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,11 (dd, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,33-7,23 (m, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,54 (s, 1H)
28-25
EM 600 CDCl3: 1,30 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,80-1,70 (m, 2H), 2,01-1,93 (m, 2H), 2,49-2,28 (m, 12H), 2,76-2,62 (m, 4H), 3,04-2,96 (m, 4H), 3,16-3,05 (m, 2H), 3,24 (sept, 1H), 3,723,63 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,31-7,23 (m, 1H), 7,66-7,589 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,53 (s, 1H)
28-26
EM 573 CDCl3: 1,30 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 2,59-2,43 (m, 4H), 2,78-2,73 (m, 1H), 3,00-2,86 (m, 2H), 3,38-3,20 (m, 3H), 3,54-2,45 (m, 1H), 3,73 (dd, 1H), 3,84-3,77 (m, 1H), 3,94-3,87 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 6,46 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,32-7,23 (m, 1H), 7,31 (sa, 1H), 7,63-7,52 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,54 (s, 1H)
28-27
EM 559 CDCl3: 1,30 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,82-1,73 (m, 1H), 1,97-1,84 (m, 3H), 2,73-2,51 (m, 1H), 3,12 (t, 2H), 3,31-3,20 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,46-5,37 (m, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,68-6,62 (m, 1H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,33 (sa, 1H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,55 (s, 1H)
Ej. nº
Rx Tiempo de retención HPLC (min) Masa (ESI) m/z
29-1
3,30 546 (M+H)
Ej. nº
Rx Tiempo de retención HPLC (min) Masa (ESI) m/z
30-1
2,82 516 (M+H)
30-2
2,65 557 (M+H)
30-3
2,50 557 (M+H)
30-4
3,10 498 (M+H)
30-5
2,30 543 (M+H)
30-6
2,52 557 (M+H)
30-7
2,23 612 (M+H)
Ej. nº
Rx EM RMN (400 MHz) en CDCl3, δ (ppm)
32-1
585,3 1,03 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,32 (sept, 1H), 3,00 (d, 2H), 3,10 (t, 2H), 3,13 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,45 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,34-7,26 (m, 1H), 7,52 (sa, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 9,32 (s, 1H)
Ej. nº
Rx Tiempo de retención HPLC (min) Masa (ESI) m/z
34-1
3,15 532 (M+H)
34-2
3,34 558 (M+H)
34-3
3,35 546 (M+H)
34-4
3,32 546 (M+H)
34-5
3,09 566 (M+H)
34-6
2,87 552 (M+H)
34-7
EM 435, 436 1,05 (t, 3H), 1,69-1,78 (m, 2H), 2,862,95 (m, 1H), 3,16-3,25 (m, 1H), 6,576,68 (m, 2H), 7,17 (dd, 1H), 7,35-7,39 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,16-8,21 (m, 1H), 8,48 (d, 1H), 10,14 (s, 1H)
34-8
EM 549, 551 0,94 (t, 3H), 1,69-1,80 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,55-2,64 (m, 4H), 3,02-3,08 (m, 2H), 3,22-3,29 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 6,55 (ddd, 1H), 6,60-6,66 (m, 1H), 7,13-7,18 (m, 1H), 7,34 (sa, 1H), 7,44 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,10-8,23 (m, 2H), 8,88 (s, 1H)
35-1
567 [M+1]+ DMSO-d6: 2,24 (s, 3H), 2,45-2,50 (m, 4H), 2,78 (d, 3H), 3,10-3,17 (m, 8H), 3,74-3,97 (m, 7H), 6,49 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,85-6,89 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,98-8,02 (m, 2H), 8,29 (da, 1H), 8,60-8,66 (m, 1H), 11,17 (s, 1H)
35-2
505 [M+1]+ DMSO-d6: 2,24 (s, 3H), 2,46-2,50 (m, 4H), 2,79 (d, 3H), 3,13-3,17 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 6,69 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,07-7,17 (m, 2H), 7,19-7,23 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,65-8,75 (m, 1H), 9,04 (s, 1H), 11,19 (s, 1H)

Ejemplo 36 (productos intermedios para L-anilinas)
36-1 Preparación de 2-amino-N-metil-benzamida
10 [0138] A una suspensión de 16,3 g (100 mmoles) de anhídrido isatónico en 100 ml de H2O se añaden en porciones a temperatura ambiente 100 ml de una disolución de metilamina 2N en tetrahidrofurano (200 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 1 hora y después se extrae con AcOEt. La fase orgánica se lava con H2O y salmuera, se seca mediante Na2SO4 y se concentra a presión reducida para dar 13,79 g del producto deseado, 2
15 amino-N-metil-benzamida (92 mmoles, 92%), en forma de un sólido incoloro. RMN (400 MHz, CDCl3, δ): 2,97 (d, 3H, J = 4,52 Hz), 5,49 (sa, 1H), 6,07 (sa, 1H), 6,64 (ddd, 1H, J = 8,04, 7,56, 1,0 Hz), 6,68 (dd, 1H, J = 8,32, 1,0 Hz), 7,20 (ddd, 1H, J = 8,32, 7,56, 1,52 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 8,04, 1,52 Hz).
36-2 20 2-(2,5-Dicloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benzamida
[0139]
[0140] A una disolución de 15,0 g (99,8 mmoles) de 2-amino-N-metil-benzamida en DMF (300 ml) se añaden 2,4,5-tricloropirimidina (23,8 g, 130 mmoles) y carbonato potásico (17,9 g, 130 mmoles). La mezcla de reacción se
5 agita durante 5 horas a 75ºC, se enfría a temperatura ambiente y después se vierte en H2O (600 ml). El precipitado resultante se recoge mediante filtración y seguidamente se lava con CH3CN acuoso al 50% (200 ml) y se seca a presión reducida (40ºC, 10 horas) para dar la 2-(2,5-dicloro-pirimidin-4-il-amino)-N-metil-benzamida deseada en forma de un sólido de color marfil (26,4 g, 88,9 mmoles, 89%). RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,81 (d, 3H, J = 4,52 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 8,56, 8,04 Hz), 7,60 (ddd, 1H, J = 8,56,
10 8,56, 1,0 Hz), 7,81 (dd, 1H, J = 8,04, 1,0 Hz), 8,48 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 8,80-8,90 (m, 1H), 12,18 (s, 1H).
[0141] Los siguientes compuestos se preparan como se ha descrito anteriormente.
36-3 15 2-(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benzamida
[0142]
20 [0143] RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,81 (d, 3H), 7,23 (ddd, 1H, J = 7,54, 7,54, 1,0 Hz), 7,59 (ddd, 1H, J = 7,93, 8,06, 1,52 Hz), 7,79 (dd, 1H, J = 7,8, 1,52 Hz), 8,47 (dd, 1H, J=8,06, 1,0 Hz), 8,55 (s, 1H), 8,81-8,87 (m, 1H), 12,0 (sa, 1H). Rf: 0,46 (n-hexano:AcOEt = 7:3).
25 36-4
2-(2,5-Dicloro-pirimidin-4-ilamino)-N-etil-benzamida
[0144]
[0145] RMN (400 MHz, CDCl3, δ): 1,28 (t, d=7,04, 3H), 3,48-3,57 (m, 2H), 6,22 (sa, 1H), 7,11-7,17 (m, 1H), 7,51 (dd, J=1,0, 8,04, 1H), 7,53-7,61 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,69-8,74 (m, 1H), 11,66 (sa, 1H). Rf: 0,60 (hexano:AcOEt = 1:1). 36-5 Preparación de 2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-bencenosulfonamida
[0146]
10 [0147] Una suspensión de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (684 mg, 3,0 mmoles) y 2-amino-N-metilbencenosulfonamida (559 mg, 3,0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 ml) que contiene carbonato potásico (830 mg, 6,0 mmoles) se agita durante 23 horas a temperatura ambiente. Se añade cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se
15 seca mediante sulfato sódico y se evapora al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de n-hexano-acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillento. 1H-RMN (CDCl3), δ (ppm): 2,67 (d, 3H), 4,79 (c, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,29 (ddd, 1H), 7,66 (ddd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,52 (s, 1H). Rf (n-hexano: acetato de etilo = 10:3): 0,33.
20 [0148] El compuesto siguiente se prepara como se ha descrito anteriormente.
36-6
25 2-(2,5-Dicloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-benceno-sulfonamida
[0149]
30 [0150] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ): 2,67 (d, 3H), 4,97-5,04 (m, 1H), 7,29 (ddd, 1H, J=7,54, 7,54, 1,0 Hz), 7,66 (ddd, 1H, J=7,93, 8,08, 1,48 Hz), 7,94 (dd, 1H, J=8,04, 1,52 Hz), 8,24 (s, 1H), 8,51 (dd, 1H, J=8,06, 1,0 Hz), 9,64 (sa, 1H). Rf: 0,45 (n-hexano:AcOEt = 4:1).
36-7
35 2-(2,5-Dicloro-pirimidin-4-ilamino)-N-isopropil-benceno-sulfonamida
[0151]
[0152] A una disolución de 2-amino-N-isopropil-benceno-sulfonamida (16,1 g, 75,1 mmoles) en DMI (150 ml) se añade en porciones hidruro sódico (6,6 g, 165,3 mmoles) a 0ºC. Tras agitar la mezcla durante una hora a
5 temperatura ambiente se añade a 0ºC 2,4,5-tricloropirimidina (20,7 g, 112,7 mmoles). Tras agitar durante otras 5 h a temperatura ambiente se añade agua y la mezcla se extrae tres veces con AcOEt. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca mediante sulfato sódico y se evapora a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano a hexano:AcOEt = 4:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido pardo pálido (10,2 g, 38%).
10 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ): 1,06 (d, 6H), 3,43-3,53 (m, 1H), 4,38 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 9,51 (sa, 1H). Rf: 0,45 (n-hexano:AcOEt = 4:1).
[0153] Los compuestos siguientes se preparan como se ha descrito anteriormente.
Ej. nº
Rz Rf (disolvente) o EM RMN (400 MHz), δ (ppm)
36-8
0,45 (n-hexano:AcOEt = 4:1) DMSO-d6: 0,63 (t, 6H), 0,86 (d, 3H), 1,21-1,31 (m, 2H), 3,02-3,12 (m, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,51 (sa, 1H)
36-9
0,46 (n-hexano:AcOEt = 7:3) CDCl3: 0,70 (t, 6H), 1,23-1,45 (m, 4H), 3,033,13 (m, 1H), 4,27 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 9,59 (sa, 1H)
36-10 Preparación de 2-(2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-bencenosulfonamida:
[0154]
[0155] Se disuelven 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina (1,94 g, 10 mmoles) y 2-amino-N-metil-bencenosulfonamida (1,86 g, 10 mmoles) en CHCl3 (30 ml). La mezcla de reacción se calienta a 61ºC durante 2 h. El disolvente se evapora y el residuo se lava con éter para dar el producto del título. Rf = 0,5 (n-hexano: acetato de etilo = 1:1). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 2,67 (d, 3H), 4,6-4,7 (m, 2H), 7,41 (t,
5 1H), 7,7 (t, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 9,21 (s, 1H), 11,2 (s, 1H).
Preparación de (2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-[2-(propano-1-sulfonil)-fenil]-amina 10
[0156]
[0157] A una disolución de 2-(propano-1-sulfonil)-fenilamino (3,69 g, 18,5 mmoles) en N,N-dimetilformamida (40 ml)
15 se añade en porciones hidruro sódico (1,48 g, 37 mmoles) a 0ºC. Tras agitar se añade 2,4,5-tricloropirimidina (2,1 ml, 18,5 mmoles). La mezcla se agita durante 30 minutos a 0ºC y se sigue agitando durante 7 h a temperatura ambiente. Tras añadir cloruro de amonio acuoso saturado, la mezcla se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca mediante sulfato sódico y se evapora al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de n-hexano-acetato de etilo) para
20 proporcionar el compuesto del título en forma de sólidos incoloros.1H-RMN (CDCl3), δ (ppm): 0,99 (t, 3H), 1,77 (d, 2H), 3,07-3,11 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,32 (ddd, 1H), 7,73 (ddd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,61 (dd, 1H), 9,94 (sa, 1H). Rf (n-hexano: acetato de etilo = 3:1): 0,63
[0158]
Ej. nº
Rx Identificación
36-12
1H-RMN (CDCl3), δ (ppm): 1,35 (d, 6H), 3,18-3,24 (m, 1H), 7,30-7,34 (m, 1H), 7,70-7,75 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 10,06 (s, 1H). Rf 0,70 (AcOEt)
36-13
RMN (400 MHz) en CDCl3, δ (ppm): 1,29 (t, 3H), 3,15 (c, 1H), 7,31-7,35 (m, 1H), 7,71-7,75 (m, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,92 (s, 1H). Rf: 0,67 (AcOEt)
36-14
1,01-1,06 (m, 2H), 1,32-1,37 (m, 2H), 2,49-2,55 (m, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,69-7,73 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,90 (s, 1H). Rf =,69 (AcOEt)
36-15
0,99 (t, 6H), 1,72-1,90 (m, 4H), 2,76-2,82 (m, 1H), 7,26-7,34 (m, 1H), 7,697,74 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 10,02 (s, 1H). Rf: 0,73 (AcOEt)
Ejemplo 36-16
[0159] Síntesis de aminas sustituidas no disponibles en el mercado: 5 Preparación de 3-amino-4’-metoxi-4-metilbifenilo
[0160] A una disolución de ácido 4-metoxifenilbórico (500 mg, 3,29 mmoles) en tolueno (5,2 ml) y etanol (1,3 ml) se añaden carbonato potásico (910 mg, 6,58 mmoles), tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio (228,1 mg, 0,099 mmoles)
10 y 4-bromo-1-metil-2-nitrobenceno (711 mg, 3,29 mmoles) y se agita durante 7 horas a 100ºC.La mezcla se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y después con salmuera, se seca mediante sulfato de magnesio y se evapora al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 5:1) para proporcionar 4’-metoxi-4-metil-3-nitrobifenilo en forma de un sólido amarillo.
15 1H-RMN (δ, ppm): 2,62 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,02-6,98 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,54 (dd, 2H), 7,68 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H). Rf (hexano: acetato de etilo = 3:1): 0,40. Una suspensión de 4’-metoxi-4-metil-3-nitrobifenilo (630 mg, 2,95 mmoles) y 10% de paladio sobre carbón (63 mg, 0,059 mmoles) en metanol (6 ml) se agita durante 12 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador de paladio se elimina por filtración y la disolución resultante se evapora al vacío para proporcionar el compuesto del
20 título. 1H-RMN (δ, ppm): 2,20 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,87 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,48 (d, 2H). Rf (n-hexano: acetato de etilo = 1:1): 0,50.
Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-(3-amino-4-metilbenzoil)-piperazin-1-carboxílico
25 [0161] A una disolución de ácido 4-metil-3-nitrobenzoico (300 mg, 2,76 mmoles) y N-butoxicarbonilpiperazina (340 mg, 1,83 mmoles) en DMF (3,0 ml) se añaden trietilamina (300 µl, 3,59 mmoles), TBTU (800 mg, 2,49 mmoles) y HOAt (270,5 mg, 1,99 mmoles) y se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y después con salmuera, se seca
30 mediante sulfato de magnesio y se evapora al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 5:1) para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-(4-metil-3nitrobenzoil)-piperazin-1-carboxílico en forma de un sólido incoloro.1H-RMN (δ, ppm): 1,47 (s, 9H), 2,64 (s, 3H), 3,28-3,88 (m, 8H), 7,42 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H). Rf (hexano: acetato de etilo = 10:1): 0,13.
35 Preparación de 4-(3-amino-4-metilfenil)-morfolina
[0162] A una disolución de 4-bromo-1-metil-2-nitrobenceno (225 mg, 1,04 mmoles), morfolina (125 µl, 1,25 mmoles) y carbonato de cesio (474,4 mg, 1,46 mmoles) en tolueno se añaden diacetato de paladio (31,2 mg, 0,139
40 mmoles) y 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (125 mg, 0,403 mmoles) y se agita durante 5 horas a 100ºC. Una vez enfriada, la mezcla se filtra para eliminar el material insoluble. El filtrado se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y después con salmuera, se seca mediante sulfato de magnesio y se evapora al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 5:1) para proporcionar 4-(4-metil-3-nitrofenil)-morfolina en forma de un sólido amarillo.
45 1H-RMN (δ, ppm): 2,50 (s, 3H), 3,17-3,19 (m, 4H), 3,86-3,88 (m, 4H), 7,04 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,47 (d, 1H). Rf (hexano: acetato de etilo = 5:1): 0,20. El compuesto del título se obtiene por reducción con hidrógeno sobre 10% de paladio sobre carbón en una disolución metanólica.
50 Ejemplo 37: Síntesis de aminas sustituidas no disponibles en el mercado.
37-1
Preparación de 1-(3-metoxi-4-nitrofenil)-piperidin-4-ol
[0163]
5 [0164] A una suspensión de piperidin-4-ol (2,79 g, 28 mmoles) y carbonato potásico (3,88 g, 28 mmoles) en N,N-dimetilformamida (40 ml) se añade 4-fluoro-2-metoxi-1-nitrobenceno (4,0 g, 23 mmoles) y se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vierte en agua y el precipitado se recoge por filtración. El sólido resultante se seca al vacío a 50ºC para proporcionar 1-(3-metoxi-4-nitrofenil)-piperidin-4-ol (5,23 g) en forma de sólidos amarillos con un rendimiento del 89%.
10 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 1,54 (d, 1H), 1,62-1,71 (m, 2H), 1,98-2,04 (m, 2H), 3,22 (ddd, 4H), 3,73-3,80 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,98-4,02 (m, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H).
[0165] Por repetición de los procedimientos antes descritos usando materiales de partida y condiciones apropiados se obtienen los compuestos siguientes.
Ej. nº
Rx Identificación
37-2
1H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm) 1,53-1,72 (m, 2H), 1,80-1,83 (m, 4H), 1,99-2,04 (m, 2H), 2,24-2,31 (m, 1H), 2,54-2,67 (m, 4H), 3,03 (dt, 2H), 3,84-3,89 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,31 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H). Rf 0,54 (AcOEt)
37-3
1H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 1,81-1,91 (m, 2H), 1,99-2,04 (m, 2H), 2,38-2,48 (m, 1H), 3,03 (ddd, 2H), 3,91-3,96 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 5,22-5,41 (m, 1H), 5,40-5,53 (m, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H). Rf 0,15 (AcOEt)
37-4
Etil-[1-(3-metoxi-4-nitrofenil-pirrolidin3-il]-amina 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm); 1,15 (t, 3H), 1,88-1,96 (m, 1H), 2,22-2,30 (m, 1H), 2,68-2,77 (m, 2H), 3,15-3,18 (m, 1H), 3,38-3,44 (m, 1H), 3,52-3,62 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 5,92 (d, 1H), 6,07-6,10 (m, 1H), 8,00-8,02 (m, 1H). Rf 0,65 (n-hexano:AcOEt = 1:1)
37-5
1-(3-Metoxi-4-nitro-fenil)-4-metilpiperazina 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 2,36 (s, 3H), 2,52-2,57 (m, 4H), 3,40-3,43 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 6,32 (d, 1H, J=2,52 Hz), 6,43 (dd, 1H, J=9,56, 2,52 Hz), 7,99 (d, 1H, J=9,08 Hz). Rf 0,60 (MeOH:CH2Cl2 = 4:1)
37-6
3-(3-Metoxi-4-nitro-fenoximetil-1metil-piperidina 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 1,10-1,19 (m, 1H), 1,59-2,18 (m, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,71-2,74 (m, 1H), 2,88-2,91 (m, 1H), 3,863,95 (m, 5H), 6,47-6,52 (m, 2H), 7,97-8,00 (m, 1H). Rf 0,65 (nhexano:AcOEt = 1:1)
37-7
1H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 4,08 (s, 3H), 7,30 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,67 (s, 1H). Rf =,42 (AcOEt)
37-8
1H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 1,40-1,50 (m, 2H), 1,55-1,69 (m, 6H), 1,90-1,96 (m, 2H), 2,45-2,53 (m, 5H), 2,90-2,99 (m, 2H), 3,90-4,00 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 6,30 (d, 1H, J=2,5 Hz), 6,41 (dd, 1H, J=9,0, 2,5 Hz), 7,99 (d, 1H, J=9,0 Hz)
37-9
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 1,95-1,82 (m, 2H), 2,152,06 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 3,17 (dd, 1H), 3,32-3,23 (m, 1H), 3,563,34 (m, 3H), 3,96 (s, 1H), 6,09 (d, 1H), 6,21 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H)
37-10
1H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 2,30-2,48 (m, 3H), 2,59-2,66 (m, 1H), 2,70-2,76 (m, 1H), 2,85-2,92 (m, 1H), 3,09-3,17 (m, 1H), 3,30-3,34 (m, 1H), 3,52-3,58 (m, 1H), 3,68-3,84 (m, 3H), 3,873,91 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 6,32 (d, 1H, J=2,5Hz), 6,42 (dd, 1H, J=9,6, 2,5 Hz), 8,00 (d, 1H, J=9,6 Hz)
37-11
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, CDCl3, δ, ppm): 1,90-1,79 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,87-2,77 (m, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,42-3,32 (m, 1H), 3,59-3,52 (m, 1H), 3,67-3,61 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 6,13 (d, 1H), 6,24 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H)
37-12
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,43-1,00 (m, 2H), 1,95-1,81 (m, 2H), 2,94-2,17 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,27 (d, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,97-3,90 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,30 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H). Rf: 0,25 (AcOEt)
37-13
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,14 (t, 3H), 2,48 (dd, 2H), 2,59 (t, 4H), 3,42 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 6,32 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H). Rf 0,15 (AcOEt)
37-14
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,02-0,89 (m, 2H), 2,01-1,94 (m, 2H), 2,52-2,38 (m, 1H), 2,65-2,53 (m, 4H), 3,04-2,94 (m, 2H), 3,79-3,69 (m, 4H), 3,97-3,88 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,32 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H). Rf 0,10 (AcOEt)
37-15
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,08 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 2,66 (t, 4H), 2,74 (sept, 1H), 3,41 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 6,32 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H). Rf 0,15 (AcOEt)
37-16
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,91-1,81 (m, 2H), 2,06-1,97 (m, 2H), 2,48-2,40 (m, 1H), 3,07-2,98 (m, 2H), 3,97-3,93 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 5,37-5,30 (m, 1H), 5,55-5,43 (m, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H). Rf 0,10 (AcOEt)
37-17
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 2,18-2,07 (m, 1H), 2,30-2,22 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,56-3,44 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,13 (ddd, 1H), 5,96 (d, 1H), 6,12 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H). Rf 0,30 (AcOEt)
37-18
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,46 (s, 9H), 1,81-1,68 (m, 4H), 2,73 (sa, 3H), 3,07-2,97 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,03-3,94 (m, 2H), 6,32 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H). Rf 0,55 (hexano:AcOEt)
37-19
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 3,60-3,57 (m, 2H), 3,68-3,65 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 6,17 (sa, 1H), 6,26 (d, 1H), 6,39 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H). Rf 0,85 (AcOEt)
37-20
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 3,08 (s, 3H), 3,54 (dd, 2H), 3,67 (dd, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H). Rf 0,30 (AcOEt)
37-21
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,73-1,55 (m, 2H), 1,99-1,91 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,61-2,49 (m, 5H), 3,47 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,99-3,89 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,32 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H). Rf 0,10 (AcOEt:MeOH = 4:1)
37-22
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 3,90 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,56 (s, 1H), 7,59 (s, 1H). Rf 0,605 (AcOEt)
37-23
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 3,25-3,22 (m, 4H), 3,90-3,87 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 6,48 (s, 1H), 7,57 (s, 1H). Rf 0,060 (hexano:AcOEt = 5:1)
37-24
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 2,37 (s, 3H), 2,61 (sa, 4H), 3,27 (sa, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,48 (s, 1H), 7,56 (s, 1H). Rf 0,10 (AcOEt:MeOH = 5:1
37-25
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,09 (t, 3H), 1,89 (dd, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,55 (t, 4H), 3,39 (t, 4H), 4,03 (t, 2H), 6,32 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H). Rf 0,12 (AcOEt:MeOH = 9:1)
37-26
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,36 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,10 (s, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,27-2,96 (m, 2H), 3,71 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 6,33 (s, 1H), 6,43 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H). Rf 0,10 (AcOEt)
37-27
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,16 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 2,50 (dd, 2H), 3,02-2,47 (m, 2H), 3,69 (dd, 2H), 3,96 (s, 3H), 6,31 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H). Rf 0,070 (AcOEt)
37-28
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,16 (d, 3H), 2,57 (dd, 1H), 3,00-2,89 (m, 4H), 3,18-3,11 (m, 1H), 3,75-3,68 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 6,31 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H). Rf 0,070 (AcOEt)
37-29
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,18 (t, 3H), 2,40 (dd, 2H), 3,47-3,38 (m, 4H), 3,71-3,63 (m, 2H), 3,85-3,79 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 6,32 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H). Rf 0,20 (AcOEt)
37-30
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,16 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 2,82 (sept, 1H), 3,50-3,37 (m, 4H), 3,77-3,65 (m, 2H), 3,86-3,78 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 6,33 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H). Rf 0,48 (AcOEt)
37-31
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 2,86 (d, 3H), 3,48-3,45 (m, 4H), 3,61-3,58 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 4,48-4,37 (m, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,40 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H). Rf 0,20 (AcOEt)
37-32
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,72-1,60 (m, 2H), 2,06-1,97 (m, 2H), 3,25-3,17 (d, 3H), 3,78-3,70 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,04-3,99 (m, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H). Rf 0,20 (AcOEt)
37-33
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,53 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,61-3,58 (m, 2H), 3,97-3,81 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 6,10 (d, 1H), 6,26 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H). Rf 0,030 (AcOEt)
37-34
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 2,54-2,23 (m, 4H), 2,67 (t, 2H), 3,293,23 (m, 2H), 3,74 (t, 4H), 3,94 (s, 3H), 6,07 (d, 1H), 6,16 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H). Rf 0,15 (AcOEt)
37-35
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 2,10-2,02 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 3,56 (dd, 2H), 3,71 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,19 (t, 2H), 6,49 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,99 (d, 1H). Rf 0,10 (AcOEt)
37-36
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 2,14 (s, 3H), 3,87-3,34 (m, 8H), 3,99 (s, 3H), 7,01 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,88 (d, 1H). Rf 0,25 (AcOEt)
37-37
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 3,49-3,37 (m, 2H), 3,88-3,55 (m, 6H), 3,99 (s, 3H), 7,00 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,87 (d, 1H). Rf 0,50 (AcOEt)
37-38
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,17 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 2,69 (t, 4H), 3,06 (s, 2H), 3,42 (t, 4H), 3,96 (s, 3H), 4,13 (sept, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,90-6,79 (m, 1H), 8,00 (d, 1H). Rf 0,20 (AcOEt)
37-39
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,44-1,34 (m, 2H), 1,84-1,77 (m, 1H), 1,94-1,85 (m, 2H), 3,04-2,94 (m, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,96-3,57 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,31 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H). Rf 0,30 (AcOEt)
37-40
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,44-1,34 (m, 2H), 1,84-1,77 (m, 1H), 1,94-1,85 (m, 2H), 3,04-2,94 (m, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,96-3,57 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,31 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H). Rf 0,45 (AcOEt)
37-41
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 4,05 (s, 3H), 7,07 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,27-7,26 (m, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,04 (d, 1H). Rf: 0,20 (AcOEt)
37-42
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 2,34 (s, 3H), 2,55-2,37 (m, 4H), 3,863,38 (m, 4), 4,00 (s, 3H), 7,13 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H). Rf: 0,30 (AcOEt:MeOH = 4:1)
37-43
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 2,43 (s, 3H), 2,74 (s, 6H), 7,91 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), Rf: 0,70 (hexano:AcOEt = 5:1)
37-44
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 2,15 (s, 3H), 3,80-3,48 (m, 2H), 6,87 (dd, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H), 8,54 (dd, 2H)
37-45
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 3,86 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 6,78 (d, 1H), 6,99 (dd, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,48 (dd, 2H), 7,71 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H). Rf: 0,30 (hexano:AcOEt = 3:1)
37-46
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,44 (t, 3H), 3,10 (t, 4H), 3,86 (t, 4H), 4,13 (c, 2H), 7,01 (dd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H). Rf: 0,25 (hexano:AcOEt = 3:1)
37-47
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,26 (t, 3H), 3,32 (t, 4H), 3,85 (t, 4H), 4,15 (c, 2H), 6,34 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H). Rf: 0,45 (hexano:AcOEt = 5:1)
37-48
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 3,45 (s, 3H), 3,77 (dd, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,06 (t, 2H), 7,08-7,08 (m, 2H), 7,37 (t, 1H). Rf: 0,45 (hexano:AcOEt = 3:1)
37-49
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 2,44 (t, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,96 (ddd, 2H), 4,20 (t, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H). Rf: 0,10 (hexano:AcOEt = 3:1)
37-50
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,45 (t, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,13 (c, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H). Rf: 0,10 (hexano:AcOEt = 3:1).
37-51
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,35 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 4,52 (sept, 1H), 7,08-7,01 (m, 2H), 7,31 (d, 1H). Rf: 0,30 (hexano:AcOEt = 3:1)
37-52
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,05 (t, 3H), 1,83 (ddd, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,01 (t, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H). Rf: 0,35 (hexano:AcOEt = 3:1)
37-53
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 3,86 (s, 6H), 3,79 (s, 3H), 6,91 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,18 (d, 1H). Rf: 0,5 (hexano:AcOEt = 9:1)
37-54
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 4,04 (s, 3H), 7,22 (d, 1H), 7,48 (dd, 2H), 7,83 (dd, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,69 (dd, 2H). Rf: 0,12 (hexano:AcOEt = 1:1)
37-55
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 4,02 (s, 3H), 7,22 (d, 1H), 7,39 (ddd, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,85 (ddd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,63 (dd, 1H), 8,83 (d, 1H). Rf: 0,55 (hexano:AcOEt = 2:1)
37-56
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 4,03 (s, 3H), 7,19 (d, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,80-7,76 (m, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,69 (ddd, 1H). Rf: 0,55 (hexano:AcOEt = 2:1)
37-57
p.f. 90,7ºC; 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,68 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,36 (s, 1H), 2,62 (sa, 4H), 2,72 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,78 (sa, 4H), 3,90 (s, 3H), 6,99 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,40 (s, 1H)
38 Preparación de 1-[4-(4-metoxi-3-nitrofenil)-piperazin-1-il]-etanona
[0166]
[0167] A una disolución de 5-bromo-1-metoxi-2-nitrobenceno (300 mg, 1,29 mmoles) en dioxano se añaden
5 1-acetil-piperazina (400 mg, 3,12 mmoles), carbonato de cesio (1,0 g, 3,07 mmoles), diacetato de paladio (29,0 mg, 0,129 mmoles) y 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (77 mg, 0,258 mmoles) y se agita durante 8 horas a 100ºC. Una vez enfriada, la mezcla se filtra para eliminar el material insoluble. El filtrado se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y después con salmuera, se seca mediante sulfato de magnesio y se evapora al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de n
10 hexano: acetato de etilo) para proporcionar 1-[4-(4-metoxi-3-nitrofenil)-piperazin-1-il]-etanona (319 mg, 44%) en forma de sólidos amarillos. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 2,14 (s, 3H), 3,63 (ddd, 4H), 3,63 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 7,03 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,41 (d, 1H). Rf (acetato de etilo: 0,18
15 Preparación de 1-(3-metoxi-4-nitrofenil)-piperidin-4-ona
[0168]
20 [0169] A una disolución de clorhidrato de 4-piperidona monohidrato (10,0 g, 0,065 moles) en DMF (80 ml) se añaden 4-fluoro-2-metoxi-1-nitrobenceno (10,0 g, 0,058 moles) y carbonato potásico (20,2 g) y la mezcla se agita durante 20 h a 70ºC. Tras una filtración, el filtrado se vierte en H2O (aproximadamente 300 ml) y los precipitados resultantes se recogen por filtración y, seguidamente, se lavan varias veces con H2O para dar el compuesto del título
25 (8,98 g) con un rendimiento del 61%. Sólido naranja. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ): 2,65-2,62 (4H, m), 3,81-3,78 (4H, m), 3,98 (3H, s), 6,34 (1H, d), 6,45 (1H, dd), 8,05 (1H, d).
30 Preparación de 1-[1-(3-metoxi-4-nitrofenil)-piperidin-4-il]-4-metil-piperazina
[0170]
[0171] A una disolución de 1-(3-metoxi-4-nitrofenil)-piperidin-4-ona (4,96 g, 0,020 moles) en dicloroetano (50 ml) se añade N-metilpiperazina (2,7 ml, 0,024 moles) a 0ºC y la mezcla se agita a temperatura ambiente. Al cabo de 5 4 h se añade triacetoxi-borohidruro sódico (5,04 g, 0,024 moles) y la mezcla se sigue agitando durante 24 h a temperatura ambiente. Tras añadir hidróxido de sodio 1N a 0ºC, la mezcla se vierte en agua y se extrae tres veces con diclorometano. La fase orgánica se combina y se extrae tres veces con clorhidrato 1N. La fase acuosa se basifica con hidróxido de sodio 2N y se extrae tres veces con diclorometano. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca mediante sulfato sódico y se evapora al vacío para dar el compuesto del título en forma de sólidos amarillos
10 (6,04 g) con un rendimiento del 91%.1H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ): 1,70-1,57 (2H, m), 2,03-1,93 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,55-2,38 (5H, m), 2,70-2,56 (4H, m), 2,97 (2H, ddd), 3,97-3,92 (2H, m), 3,95 (3H, s), 6,31 (1H, d), 6,42 (1H, dd), 8,00 (1H, d).
41 15 Preparación de 4’-metoxi-4-metil-3-nitrobifenilo
[0172]
20 [0173] A una disolución de ácido 4-metoxifenil-bórico (500 mg, 3,29 mmoles) en tolueno (5,2 ml) y etanol (1,3 ml) se añaden carbonato potásico (910 mg, 6,58 mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (228,1 mg, 0,099 mmoles) y 4-bromo-1-metil-2-nitrobenceno (711 mg, 3,29 (mmoles) y se agitan durante 7 horas a 100ºC. La mezcla se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y después con salmuera, se
25 seca mediante sulfato de magnesio y se evapora al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 5:1) para proporcionar 4’-metoxi-4-metil-3-nitrobifenilo (630 mg, 79%) en forma de un sólido amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ): 2,62 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,02-6,98 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,54 (dd, 2H), 7,68 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H). Rf (hexano: acetato de etilo = 3:1): 0,40.
30 42
Preparación de 4-(2-etoxi-etoxi)-1-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-piperidina
35 [0174]
[0175] A una disolución de 1-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-piperidin-4-ol (300 mg, 1,2 mmoles) en N,Ndimetilformamida (3,0 ml) se añade hidruro sódico (1,52 g, 3,8 mmoles). Tras agitar se añade éter 2-bromoetil
5 metílico (150 μl, 1,6 mmoles) y la mezcla se sigue agitando durante 15 horas a 70ºC. Tras añadir cloruro de amonio acuoso saturado, la mezcla se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca mediante sulfato sódico y se evapora al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de n-hexano-acetato de etilo) para proporcionar 4-(2-metoxi-etoxi)-1-(3metoxi-4-nitro-fenil)-piperidina (111 mg, 29%) en forma de un aceite amarillo.
10 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 1,52 (t, 3H), 1,95-2,00 (m, 2H), 1,70-1,79 (m, 2H), 3,23 (ddd, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H), 3,65-3,68 (m, 2H), 3,64-3,72 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,31 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H). Rf 0,53 (nhexano:AcOEt = 1:1).
[0176] Los compuestos siguientes se preparan de acuerdo con el procedimiento antes descrito usando los 15 haluros de alquilo apropiados.
Ej. nº
Rx Identificación
42-1
1H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 2,04-2,21 (m, 1H), 2,63 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 3,42 (t, 4H), 3,87 (t, 4H), 3,96 (s, 3H), 6,33 (d, 1H), 6,44 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H). Rf 0,09 (AcOEt)
42-2
1H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 1,71-1,79 (m, 2H), 1,95-2,02 (m, 2H), 3,22 (ddd, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,55-3,57 (m, 2H), 3,59-3,73 (m, 3H), 3,65-3,67 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,31 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H). Rf 0,35 (n-hexano:AcOEt = 1:1)
Ejemplo 43 20 2-Metoxi-4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenilamino-4-(3-metoxi-4-nitrofenoxi)-1-metilpiperidina
[0177]
[0178] A una disolución de 4-fluoro-2-metoxi-1-nitrobenceno (10,3 g, 60 mmoles) en tolueno (50 ml) y KOH
5 ac. al 25% (50 ml) se añaden a temperatura ambiente 4-hidroxi-1-metilpiperidina (13,8 g, 120 mmoles) y bromuro de tetra-n-butilamonio (3,87 g, 12 mmoles). La mezcla se calienta a 60ºC durante 1 día. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se vierte en agua helada y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava sucesivamente con HCl dil. y salmuera, se seca mediante sulfato sódico y se evapora al vacío para proporcionar el compuesto bruto con un rendimiento cuantitativo (13,4 g).
10 [0179] Rf = 0,22 (metanol: diclorometano = 1:4). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 1,84-1,92 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,65-2,75 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,39-4,46 (m, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 7,99 (d, 1H).
15 Ejemplo 44
2-Metoxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamina 3-Metoxi-4-nitro-fenol
[0180]
[0181] A una disolución de 3-fluoro-4-nitrofenol (15,7 g, 100 mmoles) en THF (300 ml) se añade a 0ºC KOMe al 30% en metanol (49 ml, 210 mmoles). La mezcla se calienta a reflujo suave durante 18 horas.
25 4-[2-(3-Metoxi-4-nitrofenoxi)-etil]-morfolina
[0182]
[0183] A una disolución de 3-metoxi-4-nitrofenol (1,69 g, 10 mmoles) en DMF (25 ml) se añaden a temperatura ambiente clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (2,05 g, 11 mmoles) y KI (332 mg, 2 mmoles). La mezcla
5 se calienta a reflujo suave durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se inactiva con agua. La mezcla resultante se extrae dos veces con acetato de etilo, y la fase orgánica se lava después sucesivamente con agua y salmuera, se seca mediante sulfato sódico, se filtra y se evapora al vacío para proporcionar el compuesto bruto con un rendimiento del 90% (2,55 g). Rf = 0,11 (AcOEt solo). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 2,56-2,61 (m, 4H), 2,83 (t). La mezcla de reacción se
10 enfría a temperatura ambiente y se inactiva lentamente con HCl ac. 1N a 0ºC. La mezcla resultante se extrae dos veces con acetato de etilo, y la fase orgánica sucesivamente se lava con salmuera, se seca mediante sulfato sódico, se filtra y se evapora al vacío para proporcionar el compuesto bruto con un rendimiento del 94% (15,9 g). Rf = 0,22 (metanol: diclorometano = 1:4). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3,95 (s, 3H), 5,49 (s, 1H), 6,44 (dd, 1H, J=8,8, 2,52 Hz), 6,54 (d, 1H, J=2,52 Hz), 7,96 (d, 1H, J=8,6 Hz).
15 3,72-3,76 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 6,51 (dd, 1H, J=9,08, 2,52 Hz), 6,56 (d, 1H, J=2,48 Hz), 8,00 (d, 1H, J=9,08 Hz).
Ejemplo 45
20 2-Metoxi-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamina Éster 4-metoxi-3-nitrofenílico del ácido acético
[0184]
25 [0185] A una disolución de 4-metoxifenol (12,4 g, 100 mmoles) en AcOH (50 ml) se añade Ac2O (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a reflujo suave durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade lentamente HNO3 c. (d=1,38, 10 ml) a 0ºC. La mezcla se calienta a 55ºC durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se inactiva con agua a 0ºC. El sólido resultante se filtra a través de un embudo de Buchner para proporcionar el compuesto bruto con un rendimiento del 76% (16,0 g).
30 Rf = 0,59 (AcOEt:n-hexano = 3:7). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 2,31 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,08 (d, 1H, J=9,04 Hz), 7,31 (dd, 1H, J=9,04, 3,04 Hz), 7,96 (d, 1H, J=3,04 Hz).
4-Metoxi-3-nitrofenol
35 [0186]
[0187] A una disolución de éster 4-metoxi-3-nitrofenílico del ácido acético (1,06 g, 5 mmoles) en EtOH (20 ml) se añade NaOH ac. 1N (5,5 ml) a 0ºC. La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de
5 reacción se inactiva con AcOH y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava sucesivamente con agua y salmuera, se seca mediante sulfato sódico, se filtra y se evapora al vacío para proporcionar el compuesto bruto con un rendimiento cuantitativo (840 mg). Rf = 0,59 (AcOEt:n-hexano = 3:7). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3,91 (s, 3H), 6,99 (d, 1H, J=9,04 Hz), 7,17 (dd, 1H, J=9,04, 3,00 Hz), 7,38 (d, 1H, J=3,04 Hz).
10 4-[2-(4-metoxi-3-nitrofenoxi)-etil]-morfolina
[0188]
15 [0189] A una disolución de 4-metoxi-3-nitrofenol (1,01 g, 6 mmoles) en DMF (15 ml) se añaden a temperatura ambiente clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (1,34 g, 7,2 mmoles), K2CO3 (2,49 g, 18 mmoles), KI (2,99 g, 18 mmoles). La mezcla se calienta a 80ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se inactiva con una disolución saturada de NH4Cl en agua. La mezcla resultante se extrae dos veces con acetato de
20 etilo, y la fase orgánica se lava después sucesivamente con agua y salmuera, se seca mediante sulfato sódico, se filtra y se evapora al vacío para proporcionar el compuesto bruto con un rendimiento cuantitativo (1,70 g). Rf = 0,14 (AcOEt solo). 1H-RMN (400 MHz, DSMO, δ, ppm): 2,36-2,51 (m, 4H), 2,67 (t, J=5,5, 2H), 3,52-3,60 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 4,11 (t, J=6,0, 2H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,46-7,49 (m, 1H).
25 Preparación de 2-metoxi-4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenilamina: [0191] A una disolución de 4-(3-metoxi-4-nitrofenoxi)-1-metil-piperidina (3,0 g, 11,3 mmoles) en etanol (50 ml) se añade 5% de paladio sobre carbono bajo una atmósfera de nitrógeno. El recipiente de reacción se equipa con un adaptador para balones, se carga con hidrógeno y se evacua tres veces hasta que la reacción se encuentre bajo una atmósfera de hidrógeno. La reacción se deja agitando durante la noche. La mezcla de reacción se filtra a través
5 de una almohadilla de Celite y se lava con metanol. El filtrado se concentra al vacío para proporcionar 2-metoxi-4-(1metilpiperidin-4-iloxi)-fenilamina con un rendimiento cuantitativo (2,7 g). Rf = 0,41 (metanol: diclorometano = 1:1). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 1,75-1,86 (m, 2H), 1,92-2,05 (m, 2H), 2,2-2,32 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 3,4-3,7 (sa, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,1-4,2 (m, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,61 (d, 1H).
10 Por repetición de los procedimientos antes descritos usando materiales de partida y condiciones apropiados se obtienen los compuestos siguientes.
Ej. nº
Rx Identificación
46-1
1H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 3,92 (s, 3H), 3,97 (a, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,41 (s, 1H). Rf 0,32 (AcOEt)
46-2
[1-(4-Amino-3-metoxifenil)-pirimidin-3il]-etilamina 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 1,13 (t, 3H), 1,77-1,86 (m, 1H), 2,19-2,27 (m, 1H), 2,67-2,75 (m, 2H), 3,01-3,06 (m, 1H), 3,20-3,26 (m, 1H), 3,33-3,38 (m, 1H), 3,42-3,49 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,04-6,07 (m, 1H), 6,14-6,15 (m, 1H), 6,64-6,66 (m, 1H). Rf 0,2 (AcOEt solo)
46-3
2-Metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamina 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 2,44 (s, 3H), 2,70-2,73 (m, 4H), 3,13-3,17 (m, 4H), 3,48 (sa, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,41 (dd, 1H, J=8,5, 2,52 Hz), 6,51 (d, 1H, J=2,52 Hz), 6,64 (d, 1H, J=8,5 Hz). Rf 0,2 (AcOEt solo)
46-4
2-Metoxi-4-(1-metil-piperidin-3dimetoxi)-fenilamina 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 1,01-1,12 (m, 1H), 1,572,13 (m, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,74-2,77 (m, 1H), 2,93-2,96 (m, 1H), 3,47 (sa, 2H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,31-6,34 (m, 1H), 6,44-6,45 (m, 1H), 6,60-6,62 (m, 1H). Rf 0,2 (AcOEt solo)
46-5
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 1,80-1,67 (2H, m), 1,99-1,90 (2H, m), 2,42-2,27 (1H, m), 2,56-2,43 (4H, m), 2,68-2,58 (2H, m), 2,76-2,58 (4H, m), 3,57-3,48 (2H, m), 3,83 (3H, s), 6,41 (1H, dd), 6,52 (1H, d), 6,63 (1H, d). Rf (hexano/acetona 1:1) 0,44.
46-6
1H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 1,83-1,95 (m, 2H), 1,972,08 (m, 2H), 2,20-2,31 (m, 1H), 2,60-2,72 (m, 2H), 3,46-3,53 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 5,42-5,60 (m, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,64 (d, 1H)
46-7
1H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 2,13 (s, 3H), 3,01-3,05 (m, 4H), 3,59 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,30 (dd, 1H), 6,39 (sa, 1H), 6,71 (d, 1H)
46-8
1H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 1,84-1,97 (m, 2H), 1,982,07 (m, 2H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,61-2,72 (m, 2H), 3,47-3,55 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 5,20-5,38 (m, 1H), 5,40-5,56 (m, 2H), 6,43 (d, 1H), 6,53 (sa, 1H), 6,64 (d, 1H)
46-9
1H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 2,59-2,67 (m, 2H), 2,772,68 (m, 4H), 3,08-3,15 (m, 4H), 3,49-3,56 (m, 1H), 3,67-3,77 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 6,41-6,43 (m, 1H), 6,52 (sa, 1H), 6,65 (d, 1H)
46-10
1H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 1,72-1,96 (m, 2H), 1,982,10 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,73-2,84 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,34-3,42 (m, 2H), 3,44-3,49 (m, 1H), 3,55-3,57 (m, 2H), 3,64-3,66 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,41-6,43 (m, 1H), 6,53 (sa, 1H), 6,63 (d, 1H)
46-11
1H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 1,22 (t, 3H), 1,72-1,84 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 2H), 2,72-2,82 (m, 2H), 3,33-3,38 (m, 2H), 3,43-3,49 (m, 1H), 3,55 (c, 2H), 3,58-3,61 (m, 2H), 3,643,66 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,41-6,43 (m, 1H), 6,53 (sa, 1H), 6,63 (d, 1H)
46-12
1H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 2,20 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,87 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,48 (d, 2H). Rf (n-hexano:acetato de etilo = 1:1): 0,50
46-13
1H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 1,49-1,59 (m, 3H), 1,701,95 (m, 6H), 2,00-2,20 (m, 2H), 2,60-2,90 (m, 7H), 3,50-3,60 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,85-3,91 (m, 1H), 6,41 (dd, 1H, J=8,0, 2,5 Hz), 6,50 (d, 1H, J=2,5 Hz), 6,63 (d, 1H, J=8,0 Hz)
46-14
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 1,87-1,79 (m, 1H), 2,22 (ddd, 1H), 2,48 (s, 3H), 3,05 (dd, 1H), 3,28-3,21 (m, 1H), 3,40-3,32 (m, 2H), 3,45 (dd, 1H), 3,84 (s, 3H), 6,06 (dd, 1H), 6,15 (d, 1H), 6,66 (d, 1H)
46-15
1H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 2,35-2,73 (m, 4H), 2,682,75 (m, 1H), 2,82-2,93 (m, 2H), 3,14-3,19 (m, 1H), 3,29-3,40 (m, 2H), 3,50-3,60 (sa, 2H), 3,69-3,78 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,85-3,91 (m, 1H), 6,40 (dd, 1H, J=8,0, 2,5 Hz), 6,50 (d, 1H, J=2,5 Hz), 6,64 (d, 1H, J=8,0 Hz)
46-16
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 1,95-1,85 (m, 1H), 2,22-2,14 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,89-2,79 (m, 1H), 3,10 (t, 1H), 3,39-3,25 (m, 3H), 3,42 (t, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,05 (dd, 1H), 6,14 (d, 1H), 6,67 (d, 1H)
46-17
1H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 1,68-1,81 (m, 2H), 1,972,09 (m, 2H), 2,74-2,87 (m, 2H), 3,39-3,41 (m, 2H), 3,77-3,88 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 6,40-6,48 (m, 1H), 6,65 (sa, 1H), 6,64 (d, 1H)
46-18
1H-RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 2,55-2,61 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 3,72-3,77 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 6,24 (dd, 1H, J=8,56, 2,52 Hz), 6,34 (d, 1H, J=2,52 Hz), 6,68 (d, 1H, J=8,56). Rf = 0,31 (metanol: diclorometano = 1:9)
46-19
1H-RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 2,55-2,61 (m, 4H), 2,78 (t, 2H), 3,72-3,77 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 6,35 (dd, 1H, J=8,56, 2,52 Hz), 6,47 (d, 1H, J=2,52 Hz), 6,63 (d, 1H, J=8,56 Hz). Rf = 0,61 (metanol: diclorometano = 1:4)
46-20
1H-RMN (DMSO), δ (ppm): 3,84 (s, 3H), 6,95-7,00 (m, 1H), 7,08-7,12 (m, 2H)
46-21
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,47-1,34 (m, 2H), 1,75-1,63 (m, 1H), 1,86-1,79 (m, 2H), 2,64-2,58 (m, 2H), 3,28 (d, 2H), 3,61 (d, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,36 (s, 1H), 3,49-3,45 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,43 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,64 (d, 1H)
46-22
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,13 (t, 3H), 2,49 (dd, 2H), 2,682,59 (m, 4H), 3,10 (t, 4H), 3,84 (s, 3H), 6,43 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,65 (d, 1H)
46-23
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,78-1,68 (m, 2H), 1,99-1,89 (m, 2H), 2,36-2,20 (m, 1H), 2,67-2,50 (m, 6H), 3,56-3,48 (m, 2H), 3,79-3,69 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 6,42 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,64 (d, 1H)
46-24
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,08 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 2,69 (t, 4H), 2,72-2,68 (m, 1H), 3,08 (t, 4H), 3,83 (s, 3H), 6,42 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,64 (d, 1H)
46-25
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,96-1,84 (m, 2H), 2,07-1,99 (m, 2H), 2,32-2,28 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 2H), 3,54-3,47 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 5,35-5,24 (m, 1H), 5,50-5,45 (m, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,64 (d, 1H)
46-26
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 2,18-2,03 (m, 2H), 3,28-3,19 (m, 2H), 3,39-3,31 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,49-3,42 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,07 (dd, 1H), 6,16 (d, 1H), 6,66 (d, 1H)
46-27
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,48 (s, 9H), 1,88-1,71 (m, 2H), 1,97-1,82 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,84-2,64 (m, 2H), 3,55-3,48 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,43 (d, 1H), 6,52 (sa, 1H), 6,64 (d, 1H)
46-28
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 3,02 (s, 3H), 3,33 (dd, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,38 (dd, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,66 (d, 1H)
46-29
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,78-1,38 (m, 2H), 1,96-1,89 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,39-2,31 (m, 1H), 2,55-2,42 (m, 4H), 2,712,56 (m, 6H), 3,35-3,49 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,41 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,63 (d, 1H)
46-30
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 3,80 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,40 (s, 1H), 6,54 (s, 1H)
46-31
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 3,20 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 6,55 (dd, 1H), 6,70-6,65 (m, 1H), 6,68 (d, 1H). Rf 0,40 (AcOEt)
46-32
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 2,98 (t, 4H), 3,62 (sa, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,87 (t, 4H), 6,36 (s, 1H), 6,53 (s, 1H)
46-33
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 2,37 (s, 3H), 2,61 (t, 4H), 3,27 (t, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,48 (s, 1H), 7,56 (s, 1H)
46-34
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,05 (t, 3H), 1,83 (ddd, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,58 (t, 4H), 3,07 (t, 4H), 3,94 (t, 2H), 6,41 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,65 (d, 1H)
46-35
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,28 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 2,04 (s, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,84-2,72 (m, 2H), 3,20 (d, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,41 (d, 1H), 6,46 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H)
46-36
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,18 (t, 3H), 2,39 (dd, 2H), 3,072,98 (m, 4H), 3,61 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,41 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,65 (d, 1H)
46-37
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,15 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 2,83 (sept, 1H), 3,07-2,98 (m, 4H), 3,73-3,64 (m, 2H), 3,83-3,76 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,41 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,65 (d, 1H)
46-38
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 2,84 (d, 3H), 3,02 (t, 4H), 3,51 (t, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,48-4,38 (m, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,65 (d, 1H)
46-39
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,99-1,81 (m, 2H), 2,23-2,12 (m, 2H), 2,69-2,58 (m, 2H), 2,84 (d, 3H), 3,54-3,45 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 5,55-5,45 (m, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,64 (d, 1H)
46-40
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,53 (s, 6H), 2,11 (s, 3H), 3,05 (s, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,26 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,67 (d, 1H)
46-41
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 2,55-2,41 (m, 4H), 2,63 (t, 2H), 3,13 (t, 2H), 3,77-3,68 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 6,15 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,62 (d, 1H)
46-42
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 2,05-2,00 (m, 2H), 2,39 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,04 (t, 2H), 6,32 (dd, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,63 (d, 1H)
46-43
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 2,13 (s, 3H), 3,53-3,46 (m, 2H), 3,65-3,55 (m, 4H), 3,71-3,66 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,67 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H)
46-44
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 3,73-3,61 (m, 8H), 3,87 (s, 3H), 6,65 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H)
46-46
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,17 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 2,69 (t, 4H), 3,04 (s, 2H), 3,08 (t, 4H), 4,15-4,07 (m, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,01-6,94 (m, 1H)
46-47
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 3,35-3,28 (m, 2H), 3,53-3,46 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 5,92-5,83 (m, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,67 (d, 1H)
46-48
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 2,09-2,00 (m, 2H), 2,25-2,15 (m, 2H), 3,29-3,20 (m, 2H), 3,51-3,40 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,624,55 (m, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 6,67 (d, 1H)
46-49
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,52-1,40 (m, 2H), 1,90-1,84 (m, 2H), 2,68-2,59 (m, 2H), 3,51-3,45 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,44 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,64 (d, 1H)
46-50
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 2,14 (s, 3H), 2,66 (s, 6H), 6,44 (d, 1H), 6,54 (d, 9H), 6,98 (t, 1H)
46-51
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 2,63 (s, 3H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,74-7,62 (m, 2H), 7,76 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,77-8,64 (m, 2H)
46-52
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 3,84 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,78 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,00-6,89 (m, 3H), 7,45 (d, 1H)
46-53
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,40 (t, 3H), 3,03 (t, 4H), 3,84 (t, 4H), 4,00 (c, 2H), 6,27 (dd, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H)
46-54
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,26 (t, 3H), 3,02 (t, 4H), 3,85 (t, 4H), 4,05 (c, 2H), 6,40 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,66 (d, 1H)
46-55
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 3,44 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,743,68 (m, 2H), 3,95-3,85 (m, 2H), 4,10-4,05 (m, 2H), 6,21 (dd, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,75 (d, 1H)
46-56
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 2,35-2,26 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,93-3,86 (m, 2H), 4,09-4,07 (m, 2H), 6,25 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,76 (d, 1H)
46-57
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,40 (t, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,00 (c, 2H), 6,22 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,69 (d, 1H)
46-58
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,32 (d, 6H), 3,73 (s, 3H), 3,853,71 (m, 2H), 4,37 (sept, 1H), 6,22 (dd, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,72 (d, 1H)
46-59
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,04 (t, 3H), 1,80 (ddd, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,85-3,75 (m, 2H), 3,90 (t, 2H), 6,22 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,69 (d, 1H)
46-60
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 2,94 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 6,16 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 8,72 (d, 1H)
46-61
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 3,91 (s, 3H), 6,87 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,44 (dd, 2H), 8,59 (dd, 2H)
46-62
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 3,91 (s, 3H), 6,88 (d, 1H), 6,966,93 (m, 1H), 7,31 (ddd, 1H), 7,83-7,80 (m, 1H), 8,51 (dd, 1H), 8,78 (dd, 1H)
46-63
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 3,91 (s, 3H), 6,87 (dd, 1H), 7,16 (ddd, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,72-7,64 (m, 2H), 8,63-8,61 (m, 1H)
46-64
p.f. 148,6ºC; 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,63 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,60 (m, 6H), 3,52 (m, 2H), 3,71 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 6,36 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,73 (d, 1H)
47 Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-(3-amino-4-metilbenzoil)-piperazin-1-carboxílico
[0192]
[0193] A una disolución de ácido 4-metil-3-nitrobenzoico (300 mg, 2,76 mmoles) y N-butoxicarbonilpiperazina
10 (340 mg, 1,83 mmoles) en DMF (3,0 ml) se añaden trietilamina (300 μl, 3,59 mmoles), TBTU (800 mg, 2,49 mmoles) y HOAt (270,5 mg, 1,99 mmoles) y se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y después con salmuera, se seca mediante sulfato de magnesio y se evapora al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 5:1) para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-(4-metil-3
15 nitrobenzoil)-piperazin-1-carboxílico en forma de un sólido incoloro.1H-RMN (δ, ppm): 1,47 (s, 9H), 2,64 (s, 3H), 3,88-3,28 (m, 8H), 7,42 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H). Rf (hexano: acetato de etilo = 10:1): 0,13. El compuesto del título se obtiene por reducción con hidrógeno sobre 10% de paladio sobre carbón en disolución metanólica.
20 48 Preparación de 4-(3-amino-4-metilfenil)-morfolina
[0194]
[0195] A una disolución de 4-bromo-1-metil-2-nitrobenceno (225 mg, 1,04 mmoles), morfolina (125 μl, 1,25 mmoles) y carbonato de cesio (474,4 mg, 146 mmoles) en tolueno se añaden diacetato de paladio (31,2 mg, 0,139 mmoles) y 2-(di-t-butilfosfino)-bifenilo (125 mg, 0,403 mmoles) y se agita durante 5 horas a 100ºC. Una vez enfriada,
10 la mezcla se filtra para eliminar el material insoluble. El filtrado se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y después con salmuera, se seca mediante sulfato de magnesio y se evapora al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 5:1) para proporcionar 4-(4-metil-3-nitrofenil)-morfolina en forma de un sólido amarillo.1H-RMN (δ, ppm): 2,50 (s, 3H), 3,19-3,17 (m, 4H), 3,88-3,86 (m, 4H), 7,04 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,47 (d, 1H). Rf
15 (hexano: acetato de etilo = 5:1): 0,20. El compuesto del título se obtiene por reducción con hidrógeno sobre 10% de paladio sobre carbón en disolución metanólica.
49 20 Preparación de ácido 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-benzoico
25 [0197] A una disolución de 1,0 g (3,37 mmoles) de 2-(2,5-dicloropirimidin-4-ilamino)-N-metilbenzamida en 15 ml de ácido acético se añaden dihidrocloruro de 2-metoxi-4-morfolinoanilina (1,9 g, 6,73 mmoles) y 6,0 ml de una disolución etanólica de cloruro de hidrógeno (6,0 mmoles). Después de agitar la mezcla de reacción durante 16 horas a 120ºC y enfriarla a temperatura ambiente se añade una disolución acuosa de NaHCO3 para ajustar la acidez
30 entre pH 5 y pH 6. El precipitado resultante se recoge por filtración y se seca a presión reducida para dar ácido 2-[5cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-benzoico (970 mg, 2,12 mmoles, 63%) en forma de un sólido de color marfil. RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3,10-3,20 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,70-3,80 (m, 4H), 6,52 (dd, 1H, J=8,56, 2,52 Hz), 6,67 (d, 1H, J=2,52 Hz), 7,08 (dd, 1H, J=8,04, 8,04 Hz), 7,39 (d, 1H, J=8,56 Hz), 7,35-7,45 (m, 1H), 7,99 (dd, 1H,
35 J=8,04, 1,52 Hz), 8,14 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,70-8,80 (m, 1H).
Ejemplo 50: Los restos sulfonamida se preparan de la siguiente manera:
Preparación de cloruro de 2-amino-4-cloro-5-metil-benceno-sulfonilo [0198] A una disolución de ácido 2-amino-5-cloro-4-metil-bencenosulfónico (3,0 g, 1,35 mmoles) en dicloroetano (10 ml) se añade cloruro de sulfurilo (4,4 ml, 3,83 mmoles) y se agita a 60ºC. Al cabo de una hora se añade cloruro de tionilo (1,3 ml) y la mezcla se sigue agitando durante 7,0 horas a 100ºC. La mezcla se vierte en
5 agua helada y se extrae tres veces con éter. La fase orgánica se lava con agua y después con salmuera, se seca mediante sulfato sódico y se evapora al vacío. 1H-RMN (δ, ppm): 2,35 (s, 3H), 6,68 (s, 1H), 7,75 (s, 1H).
[0199] Este cloruro de sulfonilo se hace reaccionar con una amina adecuada. En la reacción con, por ejemplo, metilamina se forma 2-amino-5-cloro-4,N-dimetilbencenosulfonamida. 10
Ejemplo 51
Preparación de 2-[5-bromo-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N,N-dimetil-benceno15 sulfonamida
[0200]
20 [0201] A una disolución de 2-[5-bromo-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metilbencenosulfonamida (ejemplo 3-19) (1,0 g, 1,82 mmoles) en DMF (10 ml) se añaden carbonato potásico (300 mg, 2,17 mmoles) y yodometano (116 μl, 1,86 mmoles). La suspensión resultante se agita durante 1 h a 50ºC. Se añade agua a la mezcla de reacción y se extrae tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca mediante sulfato sódico y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de óxido
25 de aluminio (AcOEt) para proporcionar el compuesto del título (728 mg, rendimiento 71%). H-RMN (400 MHz, CDCl3, δ): 2,74 (s, 6H), 3,05-3,18 (m, 4H), 3,84-3,93 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 6,43 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,87 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 9,27 (s, 1H). Rf: 0,23 (AcOEt:hexano = 1:1).
30 Ejemplo de referencia 52
Preparación de 2-[5-bromo-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-5-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida
35 [0202]
Preparación de 7-fluoro-1,1-dioxo-1,4-dihidro-2H-1λ6,s-benzo[1,2,4]tiadiazin-3-ona
[0203] A una disolución de isocianato de clorosulfonilo (1,2 ml, 13,5 mmoles) en nitroetano (10 ml) se añade gota a gota 4-fluoroanilina (1,0 g, 8,97 mmoles) a 0ºC y la mezcla de reacción se agita durante 30 min. Se añade a la disolución cloruro de aluminio (1,3 g, 9,87 mmoles) a 0ºC y la mezcla se agita durante 1 h a 100ºC. Una vez enfriada a temperatura ambiente se añade agua y la mezcla se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca mediante sulfato sódico y se concentra a presión reducida. Los sólidos resultantes se recogen por filtración y se lavan con éter para dar sólidos grisáceos (803,9 mg, 41%). RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7,22-7,28 (m, 1H), 7,45-7,57 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 11,15-11,30 (m, 1H). Rf: 0,43 (MeOH:AcOEt = 1:5).
Preparación de 7-fluoro-2-metil-1,1-dioxo-1,4-dihidro-2H-1λ6-benzo[1,2,4]tiadiazin-3-ona
[0204] A una disolución de 7-fluoro-1,1-dioxo-1,4-dihidro-2H-1λ6-benzo[1,2,4]tiadiazin-3-ona (5,19 g, 24,0 mmoles) en DMF (50 ml) se añaden sucesivamente hidruro sódico (1,04 g, 26,0 mmoles) y yodometano (1,5 ml, 24,0 mmoles) y la mezcla se agita durante 1 hora a 70ºC. Una vez enfriada a temperatura ambiente, la mezcla se vierte en agua y el precipitado se recoge por filtración y se lava sucesivamente con agua y hexano para dar sólidos grisáceos (5,38 g, 94%). RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 3,32 (s, 3H), 7,44 (dd, 1H), 7,75 (ddd, 1H), 7,94 (dd, 1H). Rf (MeOH:AcOEt = 1:5): 0,21. Rf: 0,39 (hexano:AcOEt = 1:1).
Preparación de 2-amino-5-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida
[0205] Se disuelven 6,79 g de 7-fluoro-2-metil-1,1-dioxo-1,4-dihidro-2H-1λ6-benzo[1,2,4]tiadiazin-3-ona (29,5 mmoles) en hidróxido de sodio ac. al 20% y la disolución resultante se agita durante 13,5 horas a 100ºC. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se vierte en agua. Se añaden 78 ml de HCl ac. 5 M y el precipitado se recoge por filtración y se lava con agua para proporcionar sólidos ligeramente morados (3,96 g, 65%). RMN (400 MHz, CDCl3, δ): 2,60 (d, 3H), 4,55-4,82 (m, 3H), 6,74 (dd, 1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H). Rf: 0,41 (hexano:AcOEt = 1:1).
2-(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-5-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida
[0206] La reacción de pirimidina con 2-amino-5-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida se realiza como se ha descrito en el ejemplo B. RMN (400 MHz, CDCl3, δ): 2,67 (d, 3H), 4,56 (m, 1H), 7,36-7,45 (m, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,42 (dd, 1H), 9,26 (s, 1H). Rf 0,59 (hexano:AcOEt = 1:1).
2-[5-Bromo-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-5-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida
[0207] La introducción de anilina sustituida se efectúa como se ha descrito en el ejemplo A. RMN (400 MHz, CDCl3, δ): 2,65 (d, 3H), 3,09-3,16 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,50 (c, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 7,25-7,33 (m, 2H), 7,69 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,70 (s, 1H). Rf 0,30 (hexano:AcOEt = 1:1)
Ejemplo 53: Ensayo de la FAK
[0208] Todos los pasos se realizan en una placa de microvaloración negra de 96 pocillos. El dominio cinasa de la FAK humana recombinante purificado y marcado con hexahistidina se diluye con tampón de dilución (HEPES 50 mM, pH 7,5, 0,01% de ASB, 0,05% de Tween-20 en agua) a una concentración de 94 ng/ml (2,5 nM). La mezcla de reacción se prepara mezclando 10 μl de tampón de cinasa 5x (HEPES 250 mM, pH 7,5, Na3VO4 50 μM, DTT 5 mM, MgCl2 10 mM, MnCl2 50 mM, 0,05% ASB, 0,25% Tween-20 en agua), 20 μl de agua, 5 μl de sustrato peptídico biotinilado 4 μM (Biot-Y397) en disolución acuosa, 5 μl del compuesto de ensayo en DMSO y 5 μl de disolución de enzima recombinante y se incuba durante 30 min a temperatura ambiente. La reacción enzimática se inicia mediante la adición de 5 μl de ATP 5 μM en agua y la mezcla se incuba durante 3 horas a 37ºC. La reacción se termina añadiendo 200 μl de mezcla de detección (Eu-PT66 1 nM, 2,5 μg/ml de SA-(SL)APC, EDTA 6,25 mM en tampón de dilución) y la señal de FRET del europio a la aloficocianina se mide mediante ARVOsx+L (Perkin Elmer) después de 30 min de incubación a temperatura ambiente. Como señal de FRET para el análisis de datos se usa la relación entre las intensidades de fluorescencia a 665 nm y 615 nm con el fin de anular el efecto de extinción del color por un compuesto de ensayo. Los resultados se expresan en porcentaje de inhibición de la actividad enzimática. Como control del 0% y 100% de inhibición se usan DMSO y EDTA 0,5 M, respectivamente. Los valores de CI50 se determinan mediante un análisis de regresión no lineal usando el programa OriginPro 6.1 (OriginLab).
[0209] El péptido Biot-Y397 (sal amonio de biotina-SETDDYAEIID) está diseñado de manera que presente la misma secuencia de aminoácidos que la región de S392 a D402 del humano (número de acceso a GenBank L13616) y se prepara mediante procedimientos convencionales.
[0210] El dominio cinasa de la FAK humana recombinante purificado y marcado con hexahistidina se obtiene de la siguiente manera: Se aísla ADNc de la FAK humana de longitud completa a partir de ADNc de placenta humana Marathon-ReadyTM (Clontech, nº 7411-1) mediante amplificación por PCR con el cebador de PCR 5’ (ATGGCAGCTGCTTACCTTGAC) y el cebador de PCR 3’ (TCAGTGTGGTCTCGTCTGCCC) y se subclona en un vector pGEM-T (Promega, nº A3600). Tras la digestión con AccIII el fragmento de ADN purificado se trata con el fragmento Klenow. El fragmento de ADNc se digiere con BamHI y se clona en el plásmido pFastBacHTb (Invitrogen Japan K.K., Tokio) cortado previamente con BamHI y StuI. El plásmido resultante, hFAK KD (M384G706)/pFastBacHTb, se secuencia para confirmar su estructura. El ADN resultante codifica una proteína de 364 aminoácidos que contiene una marca de hexahistidina, una región espaciadora y un sitio de escisión para la proteasa rTEV en el extremo N-terminal y el dominio cinasa de la FAK (Met384-Gly706) desde la posición 29 hasta la 351.
[0211] El plásmido donante se transpone al genoma de baculovirus usando células de E. coli MaxEfficacy DH10Bac. El ADN del Bacmido se prepara mediante un simple protocolo de lisis alcalina descrito en el sistema de expresión de baculovirus Bac-to-Bac® (Invitrogen). Las células de insecto Sf9 se transfectan según el protocolo proporcionado por el suministrador (CellFECTIN®, Invitrogen). La expresión de FAK en cada lisado se analiza mediante electroforesis en gel de poliacrilamida con SDS y transferencia Western con un anticuerpo monoclonal contra la FAK humana (clon nº 77 de Transduction Laboratories).
[0212] El clon vírico que muestra la mayor expresión se amplifica adicionalmente por infección de células Sf9. La expresión en células ExpresSF+® (Protein Sciences Corp., Meriden, Connecticut, EE.UU.) proporciona un alto nivel de proteína con poca degradación. Los lisados celulares se aplican en una columna de HiTrapTM Chelating Sepharose HP (Amersham Biosciences) cargada con sulfato de níquel y equilibrada con HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 0,5 M e imidazol 10 mM. La proteína capturada se eluye con cantidades crecientes de imidazol en tampón HEPES/NaCl y se purifica adicionalmente por diálisis en HEPES 50 mM, pH 7,5, 10% de glicerol y DTT 1 mM.
Ejemplo 54: Ensayo de la cinasa ZAP-70 sin células
[0213] El ensayo de la cinasa ZAP-70 se basa en la transferencia de energía por resonancia de fluorescencia a lo largo del tiempo (FRET). En un tubo se polipropileno siliconizado se incuba durante 1 hora a temperatura ambiente ZAP-70 80 nM con Lck 80 nM (proteína tirosina cinasa específica de linfocitos T) y ATP 4 μM en tampón de cinasa ZAP-70 (Tris 20 mM, pH, 7,5, Na3VO4 10 μM, DTT 1 mM, MnCl2 1 mM, 0,01% de ASB, 0,05% de Tween20). A continuación se añade el inhibidor PP2 (1-terc-butil-3-(4-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamina; Alexis Biochemicals) selectivo de Lck (concentración final 1,2 μM) y se incuba durante otros 10 min. Se mezclan 10 μl de esta disolución con 10 μl del péptido biotinilado LAT-11 (1 μM) como sustrato y 20 μl de diluciones seriadas de inhibidores y se incuban durante 4 horas a temperatura ambiente. La reacción de la cinasa se termina con 10 μl de una disolución de EDTA 10 mM en tampón de detección (Tris 20 mM, pH 7,5, 0,01% de ASB, 0,05% de Tween-20).
Se añaden 50 μl de anticuerpo contra fosfotirosina marcado con europio (Eu-PT66; concentración final 0,125 nM) y 50 μl de estreptavidina-aloficocianina (SA-APC; concentración final 40 nM) en tampón de detección. Tras una incubación de 1 hora a temperatura ambiente se mide la fluorescencia en el contador multitécnica Victor2 (Wallac) a 665 nm. Los valores de fondo (control bajo) se obtienen en ausencia de muestras de ensayo y ATP y se restan a todos los valores. Las señales obtenidas en ausencia de muestras de ensayo representan el 100% (control alto). La inhibición obtenida en presencia de los compuestos de ensayo se calcula como porcentaje de inhibición del control alto. La concentración de los compuestos de ensayo que produce una inhibición del 50% (CI50) se determina a partir de las curvas de dosis-respuesta. En este ensayo, los agentes de la invención presentan valores de CI50 comprendidos en el intervalo de 10 nM a 2 μM, preferentemente de 10 nM a 100 nM.
[0214] La cinasa ZAP-70 recombinante se obtiene de la siguiente manera: Se amplifica por RT-PCR un ácido nucleico que codifica la ZAP-70 humana de longitud completa (GenBank nº L05148) a partir de una biblioteca de ADNc de células Jurkat y se clona en el vector pBluescript KS (Stratagene, California, EE.UU.). La autenticidad del inserto de ADNc de ZAP-70 se valida mediante un análisis de secuencia completa. Este plásmido donante se usa entonces para construir un vector de transferencia recombinante en baculovirus basado en el plásmido pVL1392 (Pharmingen, California, EE.UU.) que está provisto adicionalmente de una marca de hexahistidina N-terminal. Tras la transfección simultánea con ADN vírico AcNPV se obtienen 10 aislados víricos independientes por purificación a partir de placas que se amplifican a pequeña escala y seguidamente se analizan respecto a la expresión de ZAP-70 recombinante mediante transferencia Western usando un anticuerpo contra ZAP-70 disponible en el mercado (clon 2F3.1, Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY, EE.UU.). Tras una amplificación adicional de una placa recombinante positiva se preparan poblaciones de virus titulados que se usan para la infección de células Sf9 cultivadas en medio SF900 II sin suero (Life Technologies, Basilea, Suiza) en condiciones optimizadas definidas. La proteína ZAP-70 se aísla a partir del lisado de células Sf9 infectadas por cromatografía de afinidad en una columna de Ni-NTA (Qiagen, Basilea, Suiza).
[0215] También se puede adquirir ZAP-70 recombinante marcada con His de PanVera LLC, Madison, Wisconsin, EE.UU.
[0216] LAT-11 (conector para la activación de linfocitos T): El péptido LAT-11 biotinilado (Biotina-EEGAPDYENLQELN) usado como sustrato en el ensayo de la cinasa ZAP-70 se prepara conforme a procedimientos conocidos de la síntesis peptídica. El grupo N-α Fmoc de Fmoc-Asn(Trt)-oximetil-4-fenoximetilco(poliestireno-1%-divinilbenceno), con un contenido aproximado de Asn de 0,5 mmol/g, se disocia usando piperidina al 20% en DMF. Se acoplan cuatro equivalentes por grupo amino de Fmoc-aminoácido protegido en sus cadenas laterales [Asp(OtBu), Glu(OtBu), Asn(TrT), Gln(Trt) y Tyr(tBu)] usando DIPCDI y HOBt en DMF. Una vez ensamblada por completo la cadena peptídica se elimina el grupo protector Fmoc terminal con piperidina en DMF como anteriormente. Después se acopla ácido L(+)-biotinil-aminohexanoico al grupo amino terminal usando DIPCDI y HOBt en DMF y usando cuatro equivalentes de los reactivos durante cuatro días a TA. El péptido se disocia del soporte de resina, y todos los grupos protectores de la cadena lateral se eliminan simultáneamente usando un reactivo compuesto por 5% de sulfuro de dodecilmetilo y 5% de agua en TFA durante dos horas a TA. Las partículas de resina se eliminan por filtración, se lavan con TFA y el producto se precipita a partir de los filtrados combinados por adición de 10 a 20 volúmenes de éter dietílico, se lava con éter y se seca. El producto se purifica mediante cromatografía en una columna de sílice de poros grandes C-18 usando un gradiente de acetonitrilo en ácido fosfórico acuoso al 2%. Las fracciones que contienen el compuesto puro se recogen, se filtran a través de una resina de intercambio aniónico (Biorad, AG4-X4, forma de acetato) y se liofilizan para dar el compuesto del título. EM: 1958,0 (M-H)-1.
Ejemplo 55: Niveles de fosforilación de la FAK
[0217] Los niveles de fosforilación de la FAK en Tyr397 se cuantifican mediante el ELISA sándwich. Se plantan células de carcinoma mamario de ratón 4T1 (1 x 105) en los pocillos de placas de cultivo de 96 pocillos y se incuban durante 1 h con o sin diferentes concentraciones de inhibidores en medio de Eagle modificado por Dulbecco que contiene 0,5% de ASB. El medio se retira y las células se lisan en 200 μl de Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, que contiene 1% de NP-40, 0,25% de desoxicolato sódico, NaCl 150 mM, EDTA 1 mM, PMSF 1 mM, Na3VO4 1 mM, NaF 1 mM, 1 μg/ml de aprotinina, 1 μg/ml de leupeptina y 1 μg/ml de pepstatina. Tras la centrifugación, los sobrenadantes se someten a un ELISA sándwich para cuantificar la FAK fosforilada y la FAK total. Los lisados celulares se introducen en placas para ELISA de 96 pocillos de fondo plano recubiertas previamente durante 18 h a 4ºC con 100 μl/pocillo de 4 μg/ml de un anticuerpo monoclonal de ratón contra la FAK (clon 77, Beckton Dickinson Transduction Laboratories) en Tris-HCl 50 mM, pH 9,5, que contiene NaCl 150 mM y se bloquean durante 2 h a temperatura ambiente con 300 μl de BlockAce (Dainippon Pharmaceuticals Co.) diluido 1:4 con H2O. Tras el lavado con TBSN (Tris-HCl 20 mM, pH 8,3, que contiene NaCl 300 mM, 0,1% de SDS y 0,05% de NP-40) se detecta la FAK total con 100 μl de 1 μg/ml de un anticuerpo policlonal contra la FAK (nº 65-6140, Upstate Biology Inc.) y la FAK fosforilada con 100 μl de 0,25 μg/ml de un anticuerpo contra la FAK fosforilada (Y397) (Affinity BioReagents, nº OPA1-03071) en BlockAce diluido 1:10 con H2O. Después de incubarlas durante 1 h a temperatura ambiente las placas se lavan con TBSN y se incuban durante 1 h a temperatura ambiente con 100 μl de un anticuerpo biotinilado contra IgG de conejo (nº 65-6140, Zymed Laboratories Inc.) diluido 1:2.000 con BlockAce diluido 1:10 con H2O. Tras el lavado con TBSN se usa el kit de disolución sustrato ABTS (nº 00-2011, Zymed Laboratories Inc.) para el revelado del color. Después de una incubación de 20 min a temperatura ambiente se mide la absorbancia a 405 nm. Se determina la concentración del compuesto que produce una reducción del 50% en el nivel de fosforilación de la FAK.
Ejemplo 56: Ensayo del crecimiento de células tumorales independiente de anclaje
[0218] Se plantan células de carcinoma mamario de ratón 4T1 (5 x 103) en placas de 96 pocillos de ultrabaja adhesión (nº 3474, Corning Inc.) en 100 μl de medio de Eagle modificado por Dulbecco que contiene 10% de SBF. Las células se cultivan durante 2 h y los inhibidores se añaden a diferentes concentraciones en una concentración final de DMSO al 0,1%. Transcurridas 48 h se ensaya el crecimiento celular con el kit-8 de recuento celular (Wako Pure Chemical) en el que se usa una sal de tetrazolio hidrosoluble WST8. Se añaden 20 μl del reactivo a cada pocillo y las células se siguen cultivando durante 2 h. Se mide la densidad óptica a 450 nm. Se determina la concentración del compuesto que produce una inhibición del crecimiento del 50%.
Ejemplo 57: Ensayo de la migración de linfocitos T in Vitro
[0219] Las actividades inhibidoras de los inhibidores de la FAK sobre la movilidad de las células inmunológicas se determinan mediante el siguiente estudio in vitro. Es decir, se introducen 1 x 105 células de la línea celular de linfocitos T leucémicos humanos Jurkat en la cámara superior de un Fluoroblok con poros de 8 μm (Beckton Dickinson, RU) y se dejan que migren durante cuatro horas de cultivo a 37ºC bajo 95% de aire y 5% de CO2 dependiendo de un gradiente de concentración de suero bovino fetal (10% de SBF). La movilidad celular se evalúa a partir del número de células que han migrado a la cámara inferior por marcado con calceína-AM (Molecular Probes, Países Bajos) a 8 μg/ml en HBSS durante 1 h. Para la evaluación de los inhibidores de la FAK se añaden a las cámaras superior e inferior diferentes concentraciones de inhibidores de la FAK (0,03 – 1 μM). Los valores de CI50 se calculan a partir de la disminución de la intensidad de fluorescencia en comparación con la del grupo tratado con vehículo, medida con Ascent (ex.: 485 nm, em.: 538 nm).
Ejemplo 58: Ensayo de la actividad frente a la autofosforilación de IGF-IR inducida por IGF-I usando el ensayo celular “ELISA de captura”
[0220] El ensayo se realiza de la siguiente manera: Para el ensayo se usan fibroblastos de ratón NIH-3T3 transfectados con ADNc de IGF-IR humano (ADNc de IGF-IR humano completo: nº de acceso a GenBank NM_000875) preparados como se describe en Kato y col., J. Biol. Chem. 268, 2655-61, 1993. Las células que expresan en exceso el IGF-IR humano se cultivan en medio mínimo esencial de Dulbecco (DMEM) que contiene 10% de suero bovino fetal (SBF). Para el ensayo se plantan el día 1
5.000 células/pocillo en placas de 96 pocillos (Costar nº 3595) en medio de cultivo normal y se incuban durante 2 días a 37ºC en un incubador celular de CO2 convencional. Al tercer día, la densidad de las células no excede del 7080%. El día 3 se desecha el medio y las células se incuban durante 24 h en medio mínimo (DMEM que contiene 0,5% de SBF). Los compuestos de fórmula I se añaden [partiendo de soluciones madre 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO)] de forma que se obtengan concentraciones finales de 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 1, 3 y 10 μM para determinar el valor de CI50. Las células se incuban durante 90 min en presencia de un compuesto de fórmula I. Después, las células se estimulan con 50 μl de IGF-I (concentración final de IGF-I en el pocillo = 10 ng/ml; IGF-I se obtiene de Sigma; código de producto: I 3769) y se incuban durante 10 min a 37ºC.
El medio se desecha y las células se lavan dos veces con PBS/O (= disolución salina tamponada con fosfato sin CaCl2) y se lisan durante 15 min en hielo con 50 μl/pocillo de tampón RIPA [Tris-HCl 50 mM, pH=7,2, NaCl 120 mM, EDTA 1 mM, EGTA 6 mM, 1% de NP-40, NaF 20 mM, benzamidina 1 mM, pirofosfato sódico 15 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) 1 mM y Na3VO4 0,5 mM] y se agitan durante 10 min usando un agitador para placas de 96 pocillos (= extractos celulares).
[0221] Se recubren durante la noche a 4ºC placas negras HTRF-96 de Packard con 50 μl de un anticuerpo monoclonal (mAB) contra IGF-IR (Santa Cruz; nº de catálogo: SC-462) a una concentración de 5 μg/ml. Las placas se lavan dos veces con 0,05% (v/v) de Tween-20 en disolución salina tamponada con fosfato (PBS) y una vez con H2O nanopura. El bloqueo se realiza durante 2 h a temperatura ambiente (TA) con albúmina de suero bovino (ASB) al 3% en tampón TBS-T (Tris-HCl 20 mM, pH=7,6, NaCl 137 mM, 0,05% de Tween-20). Una vez bloqueadas las placas se lavan una vez con H2O nanopura.
En las placas de Packard recubiertas previamente se pipetean extractos celulares (40 μl/pocillo) junto con 40 μl del mAB de ratón contra fosfotirosina PY-20 conjugado con fosfatasa alcalina (FA) (diluido 1:1.000 en tampón RIPA; el anticuerpo se obtiene de Transduction Labs; nº de catálogo: P11120).
[0222] Tras incubar los extractos y el anticuerpo secundario durante 2 h a 4ºC se desechan los extractos y las placas se lavan dos veces con 0,05% (v/v) de Tween-20 en PBS y una vez con agua nanopura. A continuación se añaden 90 μl/pocillo de sustrato de la FA (CDP-Star; adquirido en Tropix; nº de catálogo: MS100RY), las placas se incuban durante 45 min a TA en la oscuridad y seguidamente se mide la actividad de la FA en un contador de centelleo para la lectura de microplacas TopCount de Packard. Los valores de CI50 para los compuestos de fórmula I se calculan mediante un análisis de regresión lineal usando el programa GraphPad Instat (GraphPad Software, EE.UU.). Se obtienen valores de CI50 comprendidos en el intervalo de 5 nM a 1 μM, especialmente en el intervalo de 5 nM a 300 nM.
[0223] Ejemplo 59: Actividad in vitro en el modelo de xenoinjerto en ratones sin pelo: Se mantienen ratones sin pelo BALB/c hembra o macho (5 a 8 semanas de edad, Charles River Japan Inc., Yokohama, Japón) en condiciones estériles con agua y alimento a voluntad. Se inducen tumores por inyección subcutánea de células tumorales (línea celular epitelial humana MIA PaCa-2; Colección Europea de Cultivos Celulares (ECACC), Salisbury, Wiltshire, RU, número de catálogo 85062806; línea celular de un hombre caucásico de 65 años de edad; línea celular de carcinoma pancreático humano no diferenciado) en el costado izquierdo o derecho de los ratones bajo anestesia con Forene® (Abbott Japan Co., Ltd., Tokio, Japón). El tratamiento con el compuesto de ensayo se inicia cuando los volúmenes tumorales medios alcanzan aproximadamente 100 mm3. El crecimiento tumoral se mide dos veces por semana y 1 día después del último tratamiento determinando la longitud de dos ejes perpendiculares. Los volúmenes tumorales se calculan de acuerdo con procedimientos publicados (véase Evans y col., Brit. J. Cancer 45, 466-8, 1982). La eficacia antitumoral se determina como el incremento medio del volumen tumoral en los animales tratados dividido por el incremento medio del volumen tumoral en los animales no tratados (controles) y, tras multiplicarla por 100, se expresa como delta T/C [%]. La regresión tumoral se define como los cambios medios del volumen tumoral en los animales tratados divididos por el volumen tumoral medio al comienzo del tratamiento y, tras multiplicarla por 100, se expresa como regresión [%]. El compuesto de ensayo se administra diariamente por vía oral con o sin dosificación discontinua.
[0224] Como alternativa a la línea celular MIA PaCa-2 también se puede usar del mismo modo otra línea celular, por ejemplo:
-
la línea celular de carcinoma mamario 4T1 (número ATCC CRL-2539; véase también Cancer 88 (12 supl.), 29792988, 2000) con ratones BALB/c hembra (inyección en el panículo adiposo mamario).
[0225] Según estos estudios, un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención muestra eficacia terapéutica especialmente frente a enfermedades proliferativas que responden a la inhibición de una tirosina cinasa.
Ejemplo 60: Comprimidos
[0226] Se preparan de manera habitual comprimidos que contienen 50 mg del principio activo, por ejemplo de uno de los compuestos de fórmula I descritos en los ejemplos 1 a 131, y que presentan la composición siguiente:
Composición: [0228] Preparación: El principio activo se mezcla con una porción del almidón de trigo, la lactosa y el ácido silícico coloidal y la mezcla se fuerza a través de un tamiz. Con otra porción del almidón de trigo se elabora una pasta en un baño de agua con cinco veces la cantidad de agua, y la mezcla de polvos se amasa con la pasta hasta obtener una masa ligeramente plástica.
[0227]
Principio activo Almidón de trigo 50 mg 150 mg
Lactosa Ácido silícico coloidal
125 mg 12,5 mg
Talco
22,5 mg
Estearato de magnesio
2,5 mg
Total:
362,5 mg
5 [0229] La masa plástica se presiona a través de un tamiz con un tamaño de malla de aproximadamente 3 mm y se seca, y los gránulos secos resultantes se vuelven a forzar a través de un tamiz. Después se añaden el resto del almidón de trigo, el talco y el estearato de magnesio y la mezcla se comprime para formar comprimidos con un peso de 145 mg y una muesca de rotura.
10 Ejemplo 61: Cápsulas blandas
[0230] Se preparan de manera habitual 5.000 cápsulas de gelatina blanda que comprenden cada una 50 mg del principio activo, por ejemplo de uno de los compuestos de fórmula I descritos en los ejemplos 1 a 131: 15 Composición:
[0231] Principio activo 250 mg Lauroglicol 2 litros
20 [0232] Preparación: El principio activo pulverizado se suspende en Lauroglycol® (laurato de propilenglicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, Francia) y se muele en un pulverizador para material húmedo hasta un tamaño de partícula de aproximadamente 1 a 3 μm. Después se reparten porciones de 0,419 g de la mezcla en cápsulas de gelatina blanda usando una máquina llenadora de cápsulas.
25 Resultados biológicos:
[0233]
Ejemplo
CI50 FAK (nM) CI50 Fos (μM) CI50 Crecimiento (μM) CI50 Migración linf. T (μM) CI50 IGF-1R (μM)
1.00
140 0,7 > 10
2.00
13 1,2
3.01
44 0,34 > 10
3.02
36 0,85 4
3.03
9,1 0,14 0,8
3.04
32 0,53 2
3.05
21 0,17 2 > 10
3.06
13 0,11 2
3.07
16 0,45 2
3.08
74 0,3 6
3.09
48 0,5 0,7
3.10
52 0,95 > 10
3.11
9 0,04 0,3 0,2
3.12
5,4 0,01 1
3.13
58 1,7 0,6 0,74
3.14
54 0,4 5
3.15
7 0,02 0,8 0,94
3.16
48 1,1 3
3.17
2,8 0,03 0,2 < 0,08
3.18
130 1,5 9
3.19
6,8 0,35 0,8 0,1
3.20
16 0,22 0,3
3.22
120 0,9 2
3.23
38 0,39 0,5
3.24
64 3,5 5
3.25
22 0,3 0,3 0,81
3.26
50 0,79 2
3.28
43 0,71 0,7
3.29
89 0,6 > 10
3.30
69 0,6 3
3.31
13 1,1 5
3.32
14 0,18 0,49 0,28 0,12
3.33
2,9 0,03 0,05 0,09 0,13
3.34
7 0,1 0,24 0,13 < 0,08
3.35
13 0,02 0,17 0,8 3,55
3.36
43 1,8 2,8
3.37
39 1,1 2,6
3.38
64 1,7 3,8
3.39
2 0,02 0,03 1 0,09
3.40
9 > 10 0,9
3.41
22 > 10 0,43
3.42
29 0,35 0,3
3.43
5,6 0,2 0,11 0,27
3.44
11 0,05 0,09 0,09
3.45
0,9 0,02 0,02
3.46
4 0,1 0,18 0,3
3.47
1 0,1 0,06
3.48
7 0,07 0,3 0,21
3.49
39 10 0,39
3.50
13 0,12 1 1,19
3.51
29 0,2 0,4 0,41
3.52
29 0,42 2
3.53
6 0,07 0,21
3.54
0,9 0,01 0,07 < 0,08
3.55
34 > 10 3
3.56
28 0,53 0,15
3.57
28 0,61 3
3.58
21 0,08 0,3 0,14
3.59
95 1,2 > 10
3.60
90 0,93 2
3.61
12 10 > 10
3.62
63 > 10 > 10
3.63
27 > 10 > 10
3.64
5 0,13 0,7 0,21
3.65
8 0,08 0,1 0,15
3.66
1 0,08 0,07 0,25
3.67
6 0,38 0,39
3.68
5,5 0,2 0,63 1
3.69
4 0,2 0,11 0,58
3.70
3,5 0,02 0,13
3.71
11 0,05 0,08
3.72
2,1 0,11 0,06
3.73
11 0,03 0,29 1,63
3.74
15 0,1 0,15
3.75
72 0,5 1,3
3.76
15 0,29 1,3 0,7
3.77
65 > 10 3
3.78
10 > 10 0,22
3.79
5 1,3 0,12
3.80
12 0,22 0,45 5
3.81
21 0,52 0,98 > 10
3.82
4,8 0,2 0,07
3.83
20 0,08 0,32 0,68
3.84
10 1 0,08
6.00
110 0,35 5
7.00
5,3 0,21 0,47 0,04 0,19
7.01
4,7 0,6 0,54 0,19
7.02
7,5 0,1 0,36 0,77
7.03
2,9 0,3 0,39 0,27
7.04
5,2 1 0,29
7.05
6,2 0,3 0,2 0,25
7.06
17 0,8 1,09 0,25
7.07
4,1 0,9 0,18
7.08
8,7 0,8 1
7.09
8,2 1 0,85
7.10
6,6 1 0,98
7.11
2,5 0,6 1,2 0,77
7.12
1,9 0,9 1 0,31 0,62
7.13
5,5 0,8 1,22
7.14
7,6 0,3 0,36 0,33
7.15
4,5 0,06 0,19 0,26
7.16
6,4 0,2 0,42
7.17
4,3 0,7 0,69
7.18
6,2 0,5 0,7
7.19
13 0,33
7.20
2,5 > 10 0,11
7.21
3,3 > 10 0,46
7.22
25 0,48
7.23
1,4 0,25
7.24
5,1 0,09
7.25
13 0,2 0,73
7.25
2 > 10 0,57
7.26
4,1 0,15
7.27
21 0,5 0,22
7.28
34 1 0,15
7.29
57 2 0,48
7.30
2,1 0,3 1
8.01
6,6 0,6 0,33
8.02
2,4 0,5 0,99
8.03
13 0,22 1 > 10
8.04
8 > 10 1,1
9.01
22 0,36 1 0,6
9.02
15 0,5 0,81
9.03
18 0,1 0,37
9.04
13 0,2 0,73
9.05
22 0,36 1,6 0,6
9.06
23 3 0,4 0,3
9.07
17 > 10 0,26
10.01
39 1 0,44
10.02
26 0,9 1,06
10.03
23 0,9 2,4
11.01
9 0,7 0,85
11.02
4,1 0,8 0,69
11.03
26 0,41 0,1
11.04
4,3 > 10 3,2
12.01
2,5 0,09 0,4 0,22
12.02
1,6 0,05
12.03
2,3 0,25
12.04
1,1 0,14
12.06
2,6
13.01
65 0,81
14.01
19 0,2 1,47 0,28
14.02
190 2 1,1 1
14.03
30 10 1,01
14.04
18 0,54
14.05
37 > 10 1
14.06
63 10 1,11
14.07
7,5 0,2 1,4
15.01
15 10 0,47
15.02
21 > 10 0,66
15.03
44 2 1,67
16.01
44 > 10 4
16.02
6 > 10 0,6
16.03
21 3 > 10
16.04
9,5 > 10 0,92
16B
11 3 7
16C
28 0,9 > 10
18.01
19 > 10 1,29
19.01
< 1 0,2 0,3 0,29 1,41
19.02
1,6 0,13 0,38 0,91
19.03
< 1 0,3 0,09 0,64
19.04
1,6 0,2 0,34 0,14
19.05
1,8 0,2 0,67 0,07 0,47
19.06
5 1 0,7
19.07
2,1 0,3 0,11
19.08
3,2 0,03 0,4 0,29 0,13
19.09
1,3 0,17 0,39 0,3 0,48
19.10
1,3 0,06 0,56 1,02
19.11
38 > 10 2
19.12
9 > 10 0,7 0,63
19.13
2,5 0,3 1,1
19.14
2,6 0,4 1,13 0,44
19.15
3,1 0,5 0,36
19.16
2,3 0,7 1,1
19.17
1 > 10 0,17
19.18
7 0,13 0,87
19.19
5,7 0,4
19.20
1,6 0,03 0,07 0,23
19.21
84 > 10 1,71
19.22
3,4 0,12 0,51
19.23
6,4 0,7 0,71
19.24
1,8 0,05 0,12
19.25
7,2 1 0,49 0,24
19.26
6,1 0,1 0,3
19.27
1,5 0,3 0,4
19.28
4,8 0,1 0,12 0,3 0,46
19.29
1,9
19.30
< 1 0,06 0,1
19.31
1,8 0,4 0,38
19.32
1,4 0,2 0,31
20.01
10 0,3 0,18 0,25 0,7
20.02
9 0,12 0,17 0,75 0,52
20.03
42 0,4 2,5 2,78
20.04
23 0,58 1,9
20.05
6,8 0,87 1,46
20.06
5 0,36 0,14 49
20.07
3 0,1 0,05 0,38
20.08
6,8 0,17 0,05 0,29
20.09
2 0,3 0,01
20.10
2 0,1 0,02
20.11
26 2 0,4
20.12
9,5
20.13
6,3 0,04
20.14
33 0,32
20.15
14 0,4 0,97 0,3
20.16
7,5 0,06
20.17
2 0,14
20.18
15 0,81
20.19
28 0,21
20.20
3,12 0,1
20.21
26 3 0,68
20.22
8 > 10 0,19
20.23
30 0,49 3
20.24
19 0,48 2
20.25
6,2 0,21 0,06
20.26
5,3 0,76 0,27
20.27
12 0,85 0,05 0,29
20.28
9,2 0,17 0,08 0,42
20.29
6,1 0,2 0,05 0,31
20.30
7,6 0,3 0,08 0,67
20.31
39 0,5
20.32
13 0,11
20.33
2,5 0,38
20.34
13 1 0,12
20.35
8,7 0,09 0,09 0,15
21.01
1 0,07 0,19 0,47
21.02
8,5 0,33 > 10
21.03
1,7 0,3 0,3
21.04
1,8 0,05 0,3
22.01
43 > 10 > 10
22.02
26 1 3
22.03
6,6 0,09 0,15 0,26
23.01
3,4 0,6 0,2 0,63 0,53
23.02
1,5 0,2 0,4 0,8
23.03
1,7 1 1,12 0,82
23.04
1,2 0,9 1,07 0,6
23.05
1,9 > 10 0,59
23.06
16 1 0,57
23.07
2,1 3 0,84
23.08
6,7 0,3 0,49
23.09
2,1 0,2 0,28
24.01
3,6 0,11 0,44 0,05
24.02
2,1 0,5 0,11 0,39
24.03
1 0,3 1,08
25.01
8,5 3 1
25.02
3 0,4 0,13 0,64
26.01
4,4 0,05 0,35 0,29
26.02
1,9 0,03 0,12 0,09 0,39
26.03
1,4 0,1 0,13 0,23
26.04
4,9 0,05 0,43 0,29 1,16
26.05
2,1 0,09 0,23 1,5
26.06
4,4 0,1 0,35
26.07
11 0,5 0,95
26.08
2,9 0,01 0,18
26.09
2,3 0,04 0,22
26.10
2 0,01 0,14
26.11
4,4 0,4 0,78 0,5
26.12
3,7 0,2 0,19
26.13
1,6 0,2 0,44
26.14
5 0,19
26.15
6,9 1,2 0,08 0,07
26.16
9 0,32 2
26.17
17 0,3 0,1 0,26
26.18
1,3 6 1,17
26.19
9,2 0,43 0,79
26.20
10 0,14 0,22 0,6 0,49
26.21
1,1 0,1 0,49
26.22
< 1 0,1 0,28
26.23
1,4 0,3 0,09 0,3 0,18
26.24
1 0,5 0,48 0,9
26.25
< 1 0,6 0,73 0,3
26.26
1,9 0,2 0,07 0,34
26.27
4,8 0,6 1,49
26.28
2,1 0,5 1,52
26.29
< 1 0,31 0,26
26.30
4,4 1 0,76
26.31
2 0,3 0,16
26.32
1,6 0,05 0,6
26.33
4 0,06 0,23
26.34
7 0,1 0,25
26.35
4,5 0,05 0,3
26.36
1,9 0,07 0,09
26.37
< 1
26.38
< 1
26.39
3,1
27.01
14 0,06 0,47
27.02
5,1 0,5 1,1
27.03
6,3 > 10 0,56
27.04
11 0,1 0,27
27.05
8,2 0,04 0,3
27.06
1 0,08 0,31
27.07
5,5 2 0,57
27.08
9,3 0,6 0,75
27.09
4,2 0,5 0,36
28.01
12 0,3 0,46 0,3
28.02
1,9 0,08 0,44 3,71
28.03
7,4 0,07 0,29
28.04
7,5 0,3 0,3
28.05
6,7 0,1 0,12 1,39
28.06
17 0,6 0,56
28.07
47 3 > 10
28.08
4,6 0,4 0,37
28.09
3,1 0,5 0,36
28.10
20 3 1,85
28.11
4,2 0,5 0,63
28.12
3,2 0,3 0,43 0,1
28.13
7,8 0,1 0,55 0,29
28.14
3 0,1 1,44
28.15
10 0,5 0,69
28.16
11 0,11 1 0,6
28.17
15 0,16 1,9
28.18
9,1 > 10 2,03
28.19
3,7 0,5 0,14
28.20
4,4 2 0,4
28.21
1,3 0,1 0,23
28.22
1,3 0,1 0,3
28.23
5,9 0,5 0,28
28.24
2,9 0,2 0,09 2,57
28.25
3,9 0,04 0,13
28.26
6,6 0,2 0,57
28.27
2,4 0,3 0,42 0,5
28.28
5,2 0,4 0,52 1
28.29
11 0,4 0,36
28.30
2,3 0,9 0,11
28.31
7,4 0,06 1,06
29.01
13 0,7 2,2 0,09
29.02
3,3 0,7 1,1
29.03
5,6 0,1 0,99
30.01
22 0,2 0,89
30.02
12 0,2 0,47
30.03
19 0,5 0,68
30.04
25 0,3 0,99
30.05
8,5 2 0,29
30.06
15 1 1,03
30.07
8,8 0,6 0,47
31.01
30 > 10 1,6
31.02
31 0,28 0,29 0,42
32.01
4,1 0,1 0,29
32.02
5,9 0,05 0,37 0,12
33.01
2,5 0,08 0,25
33.02
5,2 0,06 0,25 0,1
34.01
8 0,1 0,37 0,28
34.02
11 0,08 1,17
34.03
33 0,19 2,25
34.04
13 > 10 1,22
34.05
51 0,36 5,1
34.06
14 > 10 3
34.07
27 > 10 2,7
34.08
8,7 > 10 1,9
35.01
6,8 > 10 1,43
35.02
6,1 0,7 0,23
51.00
8,1 0,013 0,19 0,2
52.00
13 0,2 0,41 < 0,08

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula I
    cada uno de R0 o R2 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, o halógeno; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, heterociclilo de 5 ó 6 miembros no sustituido o sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, alcoxi C1-C8, o halógeno; R3 es alquil C1-C8-sulfonilo, aril C5-C10-sulfonilo, carbamoílo sustituido o no sustituido, o sulfamoílo no sustituido o sustituido; o los sustituyentes adyacentes R2 y R3 son –CH2-NH-CO-, -CH2-NH-SO2-, -CH2-CH2-SO2-, y aquellas parejas en las que el hidrógeno en NH está sustituido por alquilo C1-C8; R4 es hidrógeno; R5 es cloro o bromo; R6 es hidrógeno; cada uno de R7 y R9 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, arilo C5-C10 no sustituido o sustituido, heterociclilo de 5 ó 6 miembros no sustituido o sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, alcoxi C1-C8, heterocicliloxi no sustituido o sustituido, heterociclilalcoxi C1-C8 no sustituido o sustituido, amino no sustituido o sustituido, halógeno, carbamoílo no sustituido o sustituido, o sulfamoílo no sustituido o sustituido; R8 es hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, arilo C5-C10, heterociclilo de 5 ó 6 miembros no sustituido o sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, alcoxi C1-C8, haloalcoxi C1-C8, aril C5C10-oxi, heterocicliloxi no sustituido o sustituido, heterociclilalcoxi C1-C8 no sustituido o sustituido, amino no sustituido
    o sustituido, halógeno, sulfamoílo no sustituido o sustituido, o nitro; y, R10 es alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, o halógeno; o cada pareja de sustituyentes adyacentes R7 y R8, o R8 y R9 o R9 y R10, es -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NHN=CH-, -CH=N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, o -O-CF2-O-; A es C; y en la que: el heterociclilo de 5 ó 6 miembros sustituido es un heterociclilo de 5 ó 6 miembros sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alcoxi C1-C8 -alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8 -alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, hidroxi, amino, amino sustituido, alcoxi C1-C8, halógeno, carboxi, alquilo C1-C8 –carbonilo, alcoxi C1-C8 -carbonilo, carbamoílo, alquilo C1-C8 -carbamoílo, ciano, oxo, y heterociclilo de 5 ó 6 miembros; carbamoílo sustituido es carbamoílo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8 -alquilo C1-C8, aril C5-C10 -alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alcoxi C1-C8 -alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, arilo C5-C10 no sustituido o sustituido, o aminoalquilo C1-C8, o carbamoílo, en la que los sustituyentes y el átomo de nitrógeno del grupo carbamoílo representan un heterociclilo de 5 ó 6 miembros que comprende además 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; sulfamoílo sustituido es sulfamoílo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8 -alquilo C1-C8, aril C5-C10 -alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alcoxi C1-C8 -alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, arilo C5-C10 no sustituido o sustituido, o aminoalquilo C1-C8, o sulfamoílo en el que los sustituyentes y el átomo de nitrógeno del grupo sulfamoílo representan un heterociclilo de 5 ó 6 miembros que comprende además 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; heterocicliloxi sustituido es un anillo heterociclioxi sustituido además por uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alcoxi C1-C8 -alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8 -alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, hidroxi, amino, amino sustituido, alcoxi C1-C8, halógeno, carboxi, alquil C1-C8 –carbonilo, alcoxi C1-C8 –carbonilo, carbamoílo,
    alquil C1-C8 -carbamoílo, ciano, oxo, y heterociclilo de 5 ó 6 miembros; heterociclilalcoxi C1-C8 sustitudo es un heterociclilalcoxi C1-C8 sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionadas entre alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alcoxi C1-C8 -alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8 -alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, hidroxi, amino, amino sustituido, alcoxi C1-C8, halógeno, carboxi, alquil C1-C8 –carbonilo, alcoxi C1-C8 –carbonilo, carbamoílo, alquil C1-C8 -carbamoílo, ciano, oxo, y heterociclilo de 5 ó 6 miembros; arilo C5-C10 sustituido está sustituido por alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8 alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, hidroxi, alcoxi C1-C8, metilendioxi, amino, amino sustituido, halógeno, carboxi, alcoxi C1-C8 –carbonilo, carbamoílo, sulfamoílo, ciano o nitro; amino sustituido es amino sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8 -alquilo C1-C8, aril C5-C10 -alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alcoxi C1-C8 -alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, arilo C5-C10 no sustituido o sustituido, aminoalquilo C1-C8, acilo, formilo, alquil C1-C8 –carbonilo, aril C5-C10 -carbonilo, alquil C1-C8 -sulfonilo o aril C5-C10 -sulfonilo.
  2. 2.
    Compuesto de formula I, según la reivindicación 1, en la que cada uno de R0, R1 o R2 es hidrógeno.
  3. 3.
    Compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que R7 y R9 son independientemente hidrógeno, metilo, isopropilo, trifluorometilo, fenilo, metoxifenilo, piperidino, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, metoxi, etoxi, isopropoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 2-(1-imidazolil)etoxi, dimetilamino, flúor, morfolinocarbonilo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo o ciclohexilcarbamoílo.
  4. 4.
    Compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que R8 es hidrógeno, metilo, piperidino, piperazino, N-metilpiperazino, morfolino, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, fenoxi, 1-metil-4-piperidiloxi, 3morfolinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-(N-metilpiperazino)-propoxi, metilamino, flúor, cloro, sulfamoílo o nitro.
  5. 5.
    Compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que R10 es alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8,
    o halógeno.
  6. 6.
    Compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que dicho compuesto se selecciona entre 2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-benzamida, N2-(4[1,4’]Bipiperidinil-1’-il-2-metoxifenil)-5-cloro-N4-[2-(propano-1-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina y 2-{5-cloro-2-[2metoxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-N-isopropil-bencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  7. 7.
    Compuesto de formula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, seleccionado del grupo de compuestos con los siguientes nombres o fórmulas: un compuesto de fórmula
    en la que Rx tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    2-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-benzamida; un compuesto de fórmula
    en la que Rx tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    un compuesto de fórmula
    en la que Rx tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    un compuesto de fórmula
    en la que Rx tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    un compuesto de fórmula en la que Rx tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    un compuesto de fórmula
    en la que Rx tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    7-[5-cloro-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-2-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona; un compuesto de fórmula
    en la que Rx tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    un compuesto de fórmula
    en la que Rx tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    un compuesto de fórmula
    en la que Ry tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    un compuesto de fórmula
    en la que Rx tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    un compuesto de fórmula
    en la que Ry tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    un compuesto de fórmula
    un compuesto de fórmula
    un compuesto de fórmula
    en la que Rx tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    un compuesto de fórmula
    en la que Rx tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    un compuesto de fórmula
    en la que Rx tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    un compuesto de fórmula
    en la que Rx tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    un compuesto de fórmula
    en la que Rx tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    un compuesto de fórmula
    en la que Rx tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    un compuesto de fórmula
    en la que Rx tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    un compuesto de fórmula
    en la que Rx tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    un compuesto de fórmula
    en la que Rx tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    un compuesto de fórmula
    en la que Rx tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    un compuesto de fórmula
    en la que Rx tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    un compuesto de fórmula
    en la que Rx tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    un compuesto de fórmula
    en la que Rx tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    un compuesto de fórmula
    en la que Rx tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    un compuesto de fórmula
    en la que Rx tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    un compuesto de fórmula
    en la que Rx tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    un compuesto de fórmula
    en la que Ry tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    un compuesto de fórmula:
    un compuesto de fórmula
    en la que Rx tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    2-[5-bromo-2-(2-metoxi-4morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N, N-dimetil-bencenosulfonamida; y 2-[5-bromo-2-(2-metoxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-5-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  8. 8. Compuesto que tiene la fórmula un compuesto de fórmula
    en la que Rx tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente: un compuesto de fórmula en la que Rx tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    un compuesto de fórmula
    un compuesto de fórmula
    en la que Rx tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    un compuesto de fórmula
    en la que Ry tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    un compuesto de fórmula en la que Rx tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    un compuesto de fórmula
    en la que Rx tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    un compuesto de fórmula
    en la que Rx tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    un compuesto de fórmula
    en la que Rx tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    un compuesto de fórmula en la que Rx tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    un compuesto de fórmula en la que Rx tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    un compuesto de fórmula
    en la que Rx tiene uno de los significados indicados en la tabla siguiente:
    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  9. 9.
    Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, como principio activo junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.
  10. 10.
    Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades neoplásicas y trastornos del sistema inmune.
  11. 11.
    Combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y una o más sustancias farmacológicas adicionales, siendo dicha sustancia farmacológica adicional útil en el tratamiento de enfermedades neoplásicas o trastornos del sistema inmune.
  12. 12.
    Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad que es sensible a la inhibición de IGF-1R y/o la quinasa de linfoma anaplásico (ALK), en la que la enfermedad a tratar se selecciona entre una enfermedad proliferativa.
  13. 13.
    Utilización según la reivindicación 12, en la que la enfermedad proliferativa a tratar se selecciona entre un tumor de mama, renal, próstata, colorrectal, tiroides, ovarios, páncreas, neuronal, pulmón, uterino y tumores gastrointestinales, así como osteosarcomas y melanomas.
  14. 14.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para utilizar en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad neoplásica, un trastorno del sistema inmune o una enfermedad proliferativa.
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Families Citing this family (341)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
HRP20050089B1 (hr) 2002-07-29 2015-06-19 Rigel Pharmaceuticals Upotreba 2,4 pirimidindiaminskog spoja za proizvodnju lijeka za lijeäśenje ili sprjeäśavanje autoimunosne bolesti
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
WO2005012294A1 (en) 2003-07-30 2005-02-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases
ATE506953T1 (de) * 2003-08-07 2011-05-15 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und verwendungen als antiproliferative mittel
PT1660458E (pt) * 2003-08-15 2012-04-27 Novartis Ag 2,4-pirimidinodiaminas úteis no tratamento de doenças neoplásicas, desordens inflamatórias e do sistema imunitário
GB0321710D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
US20070105839A1 (en) * 2003-09-18 2007-05-10 Patricia Imbach 2, 4-Di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders
EP1598343A1 (de) * 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
WO2005118543A1 (ja) * 2004-06-03 2005-12-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. キナーゼ阻害薬およびその用途
US7521457B2 (en) * 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
GB0419161D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0419160D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
AU2005309019A1 (en) * 2004-11-24 2006-06-01 Novartis Ag Combinations of JAK inhibitors and at least one of Bcr-Abl, Flt-3, FAK or RAF kinase inhibitors
SI1814878T1 (sl) 2004-11-24 2012-06-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Spojine spiro-2,4-pirimidindiamina in njihova uporaba
AU2006206458B2 (en) 2005-01-19 2012-10-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7968538B2 (en) * 2005-01-25 2011-06-28 Galenea Corp. Substituted arylamine compounds and methods of treatment
PL1879573T3 (pl) 2005-05-10 2013-05-31 Incyte Holdings Corp Modulatory 2,3-dioksygenazy indoloaminy i sposoby ich zastosowania
BRPI0610876B8 (pt) 2005-06-08 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc composto, formulação farmacêutica, e métodos de inibir uma atividade de uma jak cinase, e de inibir uma cascata de transdução de sinal em que jak3 cinase desempenha um papel
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2007028445A1 (en) * 2005-07-15 2007-03-15 Glaxo Group Limited 6-indolyl-4-yl-amino-5-halogeno-2-pyrimidinyl-amino derivatives
TW200740805A (en) * 2005-07-15 2007-11-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2621261C (en) 2005-09-22 2014-05-20 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
JP5191391B2 (ja) 2005-11-01 2013-05-08 ターゲジェン インコーポレーティッド キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤
SG10202003901UA (en) 2005-12-13 2020-05-28 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
US20080318989A1 (en) * 2005-12-19 2008-12-25 Burdick Daniel J Pyrimidine Kinase Inhibitors
WO2007085540A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Glaxo Group Limited 1h-indaz0l-4-yl-2 , 4-pyrimidinediamine derivatives
US7659280B2 (en) 2006-02-17 2010-02-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for treating or preventing autoimmune diseases
TW200804364A (en) 2006-02-22 2008-01-16 Boehringer Ingelheim Int New compounds
ES2622493T3 (es) 2006-02-24 2017-07-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK
CN101405283B (zh) 2006-03-30 2014-06-18 泰博特克药品有限公司 Hiv抑制性5-酰氨基取代的嘧啶类化合物
PT2450437T (pt) 2006-04-14 2017-08-25 Cell Signaling Technology Inc Defeitos de genes e cinase alk mutante em tumores sólidos humanos
US8168383B2 (en) 2006-04-14 2012-05-01 Cell Signaling Technology, Inc. Gene defects and mutant ALK kinase in human solid tumors
PE20120006A1 (es) 2006-05-15 2012-02-02 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de pirimidina como inhibidores de la quinasa aurora
WO2008009458A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Novartis Ag 2, 4 -di (arylaminio) -pyrimidine-5-carboxamide compounds as jak kinases inhibitors
EP1914240B1 (en) 2006-10-11 2009-12-02 Astellas Pharma Inc. EML4-ALK fusion gene
CA2598893C (en) 2006-10-11 2012-04-10 Astellas Pharma Inc. Eml4-alk fusion gene
ES2555803T3 (es) 2006-10-23 2016-01-08 Cephalon, Inc. Fusión de derivados bicíclicos 2,4-diaminopirimidina como utilizar inhibidores ALK y c-Met
EA017405B9 (ru) 2006-12-08 2014-05-30 АйАрЭм ЭлЭлСи Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
NZ577197A (en) * 2006-12-08 2011-02-25 Irm Llc Pyrimidine compounds especially 4-phenylamino-2-arylamino-pyrimidine derivatives and compositions as protein kinase inhibitors
CN101563327A (zh) * 2006-12-19 2009-10-21 健泰科生物技术公司 嘧啶类激酶抑制剂
MX2009006613A (es) * 2006-12-21 2009-07-02 Nerviano Medical Sciences Srl Derivados de pirazolo-quinazolina sustituidos, proceso para su preparacion y su uso como inhibidores de cinasa.
CA2673038C (en) 2006-12-22 2015-12-15 Incyte Corporation Substituted tricyclic heteroaryl compounds as janus kinase inhibitors
PE20081636A1 (es) 2007-01-26 2009-01-10 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de antranilamida para aurora quinasa
US7834024B2 (en) 2007-03-26 2010-11-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
CN101678215B (zh) 2007-04-18 2014-10-01 辉瑞产品公司 用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
KR20150036210A (ko) 2007-06-13 2015-04-07 인사이트 코포레이션 야누스 키나제 억제제（Ｒ）―３―（４―（７Ｈ―피롤로［２，３－ｄ］피리미딘―4―일）―1Ｈ―피라졸―1―일）―３―사이클로펜틸프로판니트릴의 염
TWI389893B (zh) * 2007-07-06 2013-03-21 Astellas Pharma Inc 二（芳胺基）芳基化合物
EA201000101A1 (ru) 2007-07-16 2010-08-30 Астразенека Аб Производные пиримидина 934
ES2424977T3 (es) * 2007-08-08 2013-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Derivados de 2-[(2-{fenilamino}-1H-pirrolo[2,3-D]pirimidin-4-il)amino]benzamida como inhibidores de IGF-1R para el tratamiento del cáncer
EA017252B1 (ru) * 2007-08-28 2012-11-30 Айрм Ллк Производные 2-бифениламино-4-аминопиримидина в качестве ингибиторов киназ
UA104849C2 (uk) 2007-11-16 2014-03-25 Інсайт Корпорейшн 4-піразоліл-n-арилпіримідин-2-аміни і 4-піразоліл-n-гетероарилпіримідин-2-аміни як інгібітори кіназ janus
WO2009071480A2 (en) * 2007-12-04 2009-06-11 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted dihydropteridin-6-one derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
HUE029767T2 (en) 2008-03-11 2017-04-28 Incyte Holdings Corp JAK inhibitor azetidine and cyclobutane derivatives
MX2010010968A (es) * 2008-04-07 2010-10-26 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina.
WO2009127642A2 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Cellzome Limited Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases
US8063058B2 (en) 2008-04-16 2011-11-22 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of syk and JAK protein kinases
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
EP2274288A2 (en) 2008-04-24 2011-01-19 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
MX353308B (es) * 2008-05-21 2018-01-08 Ariad Pharma Inc Derivados fosforosos como inhibidores de cinasa.
WO2009153589A1 (en) 2008-06-17 2009-12-23 Astrazeneca Ab Pyridine compounds
US8445505B2 (en) 2008-06-25 2013-05-21 Irm Llc Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
PE20100087A1 (es) 2008-06-25 2010-02-08 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
NZ603525A (en) 2008-06-27 2015-02-27 Celgene Avilomics Res Inc Pyrimidine based compound and uses thereof
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
JP5465720B2 (ja) 2008-07-08 2014-04-09 インサイト・コーポレイション インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤としての１，２，５−オキサジアゾール
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
AR074210A1 (es) 2008-11-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina como inhibidores de ptk2-quinasa
TW201024281A (en) 2008-11-24 2010-07-01 Boehringer Ingelheim Int New compounds
WO2010085597A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
US9908884B2 (en) 2009-05-05 2018-03-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. EGFR inhibitors and methods of treating disorders
LT3009428T (lt) 2009-05-08 2018-04-10 Astellas Pharma Inc. Diamino heterociklinis karboksamido junginys
AR076794A1 (es) 2009-05-22 2011-07-06 Incyte Corp Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen
SI2432472T1 (sl) 2009-05-22 2019-11-29 Incyte Holdings Corp 3-(4-(7H-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)oktan- ali heptan-nitril kot inhibitorji JAK
TW201100441A (en) * 2009-06-01 2011-01-01 Osi Pharm Inc Amino pyrimidine anticancer compounds
ES2575084T3 (es) 2009-06-10 2016-06-24 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Compuesto tetracíclico
KR101763656B1 (ko) 2009-06-29 2017-08-01 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｐｉ3ｋ 저해물질로서의 피리미디논
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
EA021478B1 (ru) 2009-10-09 2015-06-30 Инсайт Корпорейшн ГИДРОКСИЛЬНЫЕ, КЕТО И ГЛЮКУРОНИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-(4-(7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)-3-ЦИКЛОПЕНТИЛПРОПАННИТРИЛА
TW201130842A (en) 2009-12-18 2011-09-16 Incyte Corp Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as PI3K inhibitors
US8759359B2 (en) 2009-12-18 2014-06-24 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as PI3K inhibitors
JP5858434B2 (ja) 2010-02-18 2016-02-10 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害薬としてのシクロブタンおよびメチルシクロブタン誘導体
EP3354652B1 (en) 2010-03-10 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
EP2558463A1 (en) 2010-04-14 2013-02-20 Incyte Corporation Fused derivatives as i3 inhibitors
EP2571875A4 (en) 2010-05-14 2013-10-30 Dana Farber Cancer Inst Inc CONTRACEPTIVE COMPOSITIONS FOR MEN AND METHODS OF USE THEREOF
PL2902030T3 (pl) 2010-05-14 2017-07-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Związki tienotriazolodiazepinowe do leczenia nowotworu
MX354217B (es) 2010-05-14 2018-02-19 Dana Farber Cancer Inst Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de leucemia.
US8927547B2 (en) 2010-05-21 2015-01-06 Noviga Research Ab Pyrimidine derivatives
PE20130216A1 (es) 2010-05-21 2013-02-27 Incyte Corp Formulacion topica para un inhibidor de jak
WO2011163195A1 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as pi3k inhibitors
US20120101108A1 (en) 2010-08-06 2012-04-26 Cell Signaling Technology, Inc. Anaplastic Lymphoma Kinase In Kidney Cancer
MX336875B (es) 2010-08-10 2016-02-04 Celgene Avilomics Res Inc Sal de besilato de un inhibidor de tirosina cinasa de bruton (btk).
CN103052386B (zh) 2010-08-20 2016-03-02 中外制药株式会社 含有四环化合物的组合物
WO2012061303A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Avila Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
EP2635284B1 (en) 2010-11-01 2019-12-18 Celgene CAR LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2010363329A1 (en) 2010-11-07 2013-05-09 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
WO2012064706A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Avila Therapeutics, Inc. Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
EP2646448B1 (en) 2010-11-29 2017-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Macrocyclic kinase inhibitors
EP3660016A1 (en) 2010-12-20 2020-06-03 Incyte Holdings Corporation N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors
US8546443B2 (en) 2010-12-21 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylic oxindole pyrimidines
RS54189B1 (sr) 2011-02-02 2015-12-31 Novartis Ag Postupci za korišćenje inibitora alk
US9174946B2 (en) 2011-02-17 2015-11-03 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Selective FAK inhibitors
US20130324532A1 (en) 2011-02-17 2013-12-05 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Fak inhibitors
ES2547916T3 (es) 2011-02-18 2015-10-09 Novartis Pharma Ag Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK
US9108984B2 (en) 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
DK2688883T3 (en) 2011-03-24 2016-09-05 Noviga Res Ab pyrimidine
WO2012135009A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Incyte Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors
ES2759615T3 (es) * 2011-04-01 2020-05-11 Univ Utah Res Found Análogos de N-fenilpirimidina-2-amina sustituidos como inhibidores de la quinasa AXL
EP2704572B1 (en) 2011-05-04 2015-12-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
CN103797010B (zh) 2011-06-20 2016-02-24 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲酰胺衍生物
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
PT3513793T (pt) 2011-09-02 2021-05-10 Incyte Holdings Corp Heterociclilaminas como inibidores de pi3k
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
US9364476B2 (en) 2011-10-28 2016-06-14 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a Bruton's Tyrosine Kinase disease or disorder
MX363551B (es) 2011-11-23 2019-03-27 Portola Pharmaceuticals Inc Star Compuestos derivados de pirazina como inhibidores de cinasa.
MX348920B (es) * 2011-11-29 2017-07-04 Genentech Inc Derivados de 2-(fenil o pirid-3-il)aminopirimidina como moduladores de proteina cinasa 2 de repeticion rica en leucina (lrrk2) para el tratamiento de la enfermedad de parkinson.
CA2866852C (en) 2012-03-15 2020-12-29 Celgene Avilomics Research, Inc. Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
BR112014022790B1 (pt) 2012-03-15 2022-04-19 Celgene Car Llc Sais de um inibidor de quinase de receptor de fator do crescimento epidermal, composição farmacêutica e usos do mesmo
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
WO2013169401A1 (en) 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
RS58514B1 (sr) 2012-06-13 2019-04-30 Incyte Holdings Corp Supstituisana triciklična jedinjenja kao inhibitori fgfr
KR101446742B1 (ko) * 2012-08-10 2014-10-01 한국화학연구원 Ｎ2,ｎ4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
MY170904A (en) 2012-09-25 2019-09-13 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Ret inhibitor
CN103788066A (zh) * 2012-10-31 2014-05-14 韩冰 一类保护移植器官的化合物及其用途
TWI646099B (zh) 2012-11-01 2019-01-01 英塞特控股公司 作爲ｊａｋ抑制劑之三環稠合噻吩衍生物
CN104854101B (zh) * 2012-11-06 2018-05-01 上海复尚慧创医药研究有限公司 Alk激酶抑制剂
PH12020551186B1 (en) 2012-11-15 2024-03-20 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
US9126950B2 (en) 2012-12-21 2015-09-08 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
MX2015009952A (es) 2013-02-08 2015-10-05 Celgene Avilomics Res Inc Inhibidores de cinasas reguladas por señales extracelulares (erk) y sus usos.
JP2016509045A (ja) 2013-02-22 2016-03-24 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんを治療し、薬剤耐性を防止する方法
TWI687220B (zh) 2013-03-01 2020-03-11 美商英塞特控股公司 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ相關病症之用途
RS62867B1 (sr) 2013-03-06 2022-02-28 Incyte Holdings Corp Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak
WO2014159392A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bromodomain binding reagents and uses thereof
MX394360B (es) 2013-03-14 2025-03-24 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de jak2 y alk2 y metodos para su uso.
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
PH12015502383B1 (en) 2013-04-19 2023-02-03 Incyte Holdings Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
HUE033587T2 (hu) 2013-05-17 2017-12-28 Incyte Corp Bipirazol-származékok mint JAK inhibitorok
EP3019489A4 (en) 2013-07-11 2016-12-28 Betta Pharmaceuticals Co Ltd MODULATORS OF TYROSINE KINASE PROTEIN AND METHODS OF USE
US9975896B2 (en) 2013-07-25 2018-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of transcription factors and uses thereof
SMT202000315T1 (it) 2013-08-07 2020-07-08 Incyte Corp Forme di dosaggio a rilascio prolungato per un inibitore di jak1
CA2921568A1 (en) 2013-08-20 2015-02-25 Incyte Corporation Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
RU2016122654A (ru) 2013-11-08 2017-12-14 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Комбинированная терапия злокачественной опухоли с использованием ингибиторов бромодоменового и экстратерминального (вет) белка
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
CN105940005A (zh) 2014-01-31 2016-09-14 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 二氮杂环庚烷衍生物及其用途
EP3099677A4 (en) 2014-01-31 2017-07-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof
US10793571B2 (en) 2014-01-31 2020-10-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of diazepane derivatives
TWI672141B (zh) 2014-02-20 2019-09-21 美商醫科泰生技 投予ｒｏｓ１突變癌細胞之分子
KR20160136323A (ko) 2014-02-28 2016-11-29 인사이트 코포레이션 골수형성이상증후군 치료용 jak1 억제제
JP2017506666A (ja) 2014-02-28 2017-03-09 テンシャ セラピューティクス，インコーポレイテッド 高インスリン血症に関連した症状の処置
KR101656382B1 (ko) 2014-02-28 2016-09-09 한국화학연구원 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물
SI3129021T1 (sl) 2014-04-08 2021-07-30 Incyte Corporation Zdravljenje malignosti B-celic s kombinacijo zaviralcev JAK in PI3K
JP6873698B2 (ja) 2014-04-25 2021-05-19 中外製薬株式会社 ４環性化合物の新規結晶
TWI831128B (zh) 2014-04-25 2024-02-01 日商中外製藥股份有限公司 以高用量含有４環性化合物的製劑
MA39987A (fr) 2014-04-30 2017-03-08 Incyte Corp Procédés de préparation d'un inhibiteur de jak1 et nouvelles formes associées
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
JP6487527B2 (ja) * 2014-07-04 2019-03-20 チル ファーマシューティカル カンパニー リミテッド スピロ環アリールリン酸化物及びアリールリン硫化物（ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｉｃ ａｒｙｌ ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｏｘｉｄｅ ａｎｄ ａｒｙｌ ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｓｕｌｆｉｄｅ）
CN105330698B (zh) * 2014-07-04 2019-05-28 齐鲁制药有限公司 螺环芳基磷氧化物和硫化物
WO2016022460A1 (en) * 2014-08-03 2016-02-11 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Potent dual brd4-kinase inhibitors as cancer therapeutics
CN106793775B (zh) 2014-08-08 2020-06-02 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 二氢碟啶酮衍生物及其用途
TWI803187B (zh) 2014-08-08 2023-05-21 日商中外製藥股份有限公司 包含４環性化合物的非晶質體之固體分散體及製劑
CN106715437A (zh) 2014-08-08 2017-05-24 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 二氮杂环庚烷衍生物及其用途
EP3179858B1 (en) 2014-08-13 2019-05-15 Celgene Car Llc Forms and compositions of an erk inhibitor
WO2016029002A2 (en) * 2014-08-22 2016-02-25 Clovis Oncology, Inc. Growth factor receptor inhibitors
US10266549B2 (en) * 2014-08-25 2019-04-23 Salk Institute For Biological Studies ULK1 inhibitors and methods using same
EP3202765B1 (en) * 2014-09-29 2020-03-25 Hainan Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Polycyclic anaplastic lymphoma kinase inhibitor
KR101633722B1 (ko) 2014-10-08 2016-06-28 한국화학연구원 4-(1-퍼롤-3,4-디카르복시아미드)피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20170068597A (ko) 2014-10-27 2017-06-19 텐샤 세러퓨틱스 인코포레이티드 브로모도메인 저해제
CN107207471B (zh) 2014-12-02 2020-06-26 伊尼塔公司 用于治疗神经母细胞瘤的组合
KR102584344B1 (ko) 2015-01-16 2023-09-27 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 병용 의약
JP6479490B2 (ja) * 2015-01-27 2019-03-06 東ソー・ファインケム株式会社 ５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体及びその製造方法
WO2016130501A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as pi3k-gamma inhibitors
CN105985317B (zh) * 2015-02-12 2018-09-18 正大天晴药业集团股份有限公司 一种色瑞替尼的制备方法及其中间体
TWI712601B (zh) 2015-02-20 2020-12-11 美商英塞特公司 作為fgfr抑制劑之雙環雜環
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
SG10201907576SA (en) 2015-02-27 2019-09-27 Incyte Corp Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation
KR101772134B1 (ko) 2015-04-14 2017-08-29 한국화학연구원 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN106146468B (zh) * 2015-04-17 2020-12-01 杭州雷索药业有限公司 吡啶酮类蛋白激酶抑制剂
KR101653571B1 (ko) 2015-04-22 2016-09-05 한국화학연구원 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US20160362424A1 (en) 2015-05-11 2016-12-15 Incyte Corporation Salts of (s)-7-(1-(9h-purin-6-ylamino)ethyl)-6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-5h-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one
WO2016201370A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
CN104892526A (zh) * 2015-06-17 2015-09-09 药源药物化学（上海）有限公司 一种2,5-二氯-n-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法
EP3347021A4 (en) 2015-09-11 2019-07-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. CYANOTHIENOTRIAZOLDIAZEPINE AND USES THEREOF
RU2018112953A (ru) 2015-09-11 2019-10-14 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Ацетамидтиенотриазолодиазепины и пути их применения
WO2017066428A1 (en) 2015-10-13 2017-04-20 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. Brd4-kinase inhibitors as cancer therapeutics
CN106699743B (zh) * 2015-11-05 2020-06-12 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 嘧啶类衍生物及其用途
PT3371190T (pt) 2015-11-06 2022-07-08 Incyte Corp Compostos heterocíclicos como inibidores de pi3k-gamma
MX2018006499A (es) 2015-11-25 2018-08-01 Dana Farber Cancer Inst Inc Inhibidores de bromodominio bivalentes y usos de los mismos.
AU2016370846B2 (en) 2015-12-18 2022-08-25 Ignyta, Inc. Combinations for the treatment of cancer
CN106928275B (zh) * 2015-12-29 2020-10-02 齐鲁制药有限公司 螺环胺类芳基磷氧化合物的制备方法及其中间体和晶型
US20170190689A1 (en) 2016-01-05 2017-07-06 Incyte Corporation Pyridine and pyridimine compounds as pi3k-gamma inhibitors
CN107216319B (zh) * 2016-03-21 2021-10-08 中国科学院上海药物研究所 一种2，4-二氨基嘧啶类衍生物、其制备方法及用途
US10138248B2 (en) 2016-06-24 2018-11-27 Incyte Corporation Substituted imidazo[2,1-f][1,2,4]triazines, substituted imidazo[1,2-a]pyridines, substituted imidazo[1,2-b]pyridazines and substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as PI3K-γ inhibitors
CN106220608B (zh) * 2016-07-25 2018-11-27 安润医药科技（苏州）有限公司 二苯氨基嘧啶及三嗪化合物、其药用组合物及用途
KR101937529B1 (ko) * 2016-07-26 2019-01-14 한국화학연구원 신규한 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN115043821B (zh) 2016-08-29 2024-08-06 密歇根大学董事会 作为alk抑制剂的氨基嘧啶
KR101923852B1 (ko) 2017-02-24 2018-11-29 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 혈액 뇌관문을 통과할 수 있는 화합물을 유효성분으로 함유하는 뇌암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN106905303A (zh) * 2017-03-16 2017-06-30 北京师范大学 一类靶向fak的化合物和其标记物、及它们的制备方法和应用
IT201700047189A1 (it) * 2017-05-02 2018-11-02 Fondazione St Italiano Tecnologia Composti e composizioni per il trattamento di cancro, disordini della retina e cardiomiopatie
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2019007293A1 (zh) * 2017-07-01 2019-01-10 浙江同源康医药股份有限公司 用作alk激酶抑制剂的化合物及其应用
KR102718538B1 (ko) 2017-07-19 2024-10-21 이그니타, 인코포레이티드 엔트렉티닙을 포함하는 약학적 조성물
SG11201913517UA (en) 2017-07-28 2020-02-27 Yuhan Corp Improved process for preparing aminopyrimidine derivatives
CN111225662B (zh) 2017-10-17 2022-11-22 伊尼塔公司 药物组合物和剂型
KR102717072B1 (ko) 2017-10-18 2024-10-15 인사이트 코포레이션 Pi3k-감마 저해제로서의 3차 하이드록시기로 치환된 축합된 이미다졸 유도체
CN109836415B (zh) * 2017-11-29 2020-11-06 北京博远精准医疗科技有限公司 作为alk抑制剂的脲类化合物
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11306079B2 (en) 2017-12-21 2022-04-19 Incyte Corporation 3-(5-amino-pyrazin-2-yl)-benzenesulfonamide derivatives and related compounds as PI3K-gamma kinase inhibitors
JP7085242B2 (ja) * 2017-12-21 2022-06-16 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 キナーゼ活性を阻害するためのアリールホスフィンオキシド
CN108047204A (zh) * 2018-01-08 2018-05-18 沈阳药科大学 2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其制备方法和应用
SG11202007164UA (en) 2018-01-30 2020-08-28 Incyte Corp Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
CN110092759A (zh) * 2018-01-31 2019-08-06 陆柯潮 作为抗肿瘤药物的5-氯-2,4-嘧啶衍生物
KR102925957B1 (ko) 2018-02-16 2026-02-11 인사이트 코포레이션 사이토카인-관련 장애의 치료를 위한 jak1 경로 억제제
TWI877770B (zh) 2018-02-27 2025-03-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之咪唑并嘧啶及三唑并嘧啶
BR112020018094A2 (pt) 2018-03-08 2020-12-22 Incyte Corporation Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-¿
SMT202400306T1 (it) 2018-03-30 2024-09-16 Incyte Corp Trattamento dell'idrosadenite suppurativa utilizzando inibitori di jak.
KR20210003780A (ko) 2018-04-05 2021-01-12 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Axl 키나제 억제제 및 그의 용도
US11220510B2 (en) 2018-04-09 2022-01-11 Incyte Corporation Pyrrole tricyclic compounds as A2A / A2B inhibitors
HRP20241288T1 (hr) 2018-05-04 2024-12-06 Incyte Corporation Čvrsti oblici fgfr inhibitora i postupci za njihovu proizvodnju
AU2019262579B2 (en) 2018-05-04 2024-09-12 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor
EP3810610A1 (en) 2018-05-18 2021-04-28 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as a2a / a2b inhibitors
JP7570235B2 (ja) 2018-05-25 2024-10-21 インサイト・コーポレイション Ｓｔｉｎｇ活性化剤としての三環式複素環式化合物
SG11202011680YA (en) 2018-06-01 2020-12-30 Incyte Corp Dosing regimen for the treatment of pi3k related disorders
BR112020025499A2 (pt) 2018-06-29 2021-03-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Composição farmacêutica que compreende agente básico pouco solúvel
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
WO2020010197A1 (en) 2018-07-05 2020-01-09 Incyte Corporation Fused pyrazine derivatives as a2a / a2b inhibitors
AU2019310590A1 (en) 2018-07-26 2021-01-14 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
US11008344B2 (en) 2018-07-31 2021-05-18 Incyte Corporation Tricyclic heteroaryl compounds as STING activators
WO2020028566A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
CN110835320B (zh) * 2018-08-15 2025-12-30 江苏奥赛康药业有限公司 二氨基嘧啶类化合物及其应用
PL3848361T3 (pl) 2018-09-04 2025-07-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Sposób wytwarzania związku tetracyklicznego
CR20250050A (es) 2018-09-05 2025-03-19 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fosfoinositida 3–quinasa (pi3k) (divisional 2021-0165)
EP3856190A4 (en) * 2018-09-27 2022-09-21 Dana Farber Cancer Institute, Inc. DEGRADATION OF FAK OR FAK AND ALK BY CONJUGATION OF FAK AND ALK INHIBITORS WITH E3-LIGASE LIGANDS AND METHODS OF USE
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
CN111171017B (zh) * 2018-11-09 2021-12-24 天津大学 基于嘧啶的衍生物及其制备方法和应用
WO2020102198A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
WO2020102216A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Incyte Corporation Substituted heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
WO2020102150A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
US11596692B1 (en) 2018-11-21 2023-03-07 Incyte Corporation PD-L1/STING conjugates and methods of use
WO2020140054A1 (en) 2018-12-28 2020-07-02 Spv Therapeutics Inc. Cyclin-dependent kinase inhibitors
WO2020146237A1 (en) 2019-01-07 2020-07-16 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
PH12021551976A1 (en) 2019-02-15 2022-07-04 Incyte Corp Cyclin-dependent kinase 2 biomarkers and uses thereof
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
TW202100520A (zh) 2019-03-05 2021-01-01 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之吡唑基嘧啶基胺化合物
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
EA202192575A1 (ru) 2019-03-21 2022-01-14 Онксео Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
JP7532511B2 (ja) 2019-06-10 2024-08-13 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ阻害剤による尋常性白斑の局所治療
EP3994132A1 (en) 2019-07-03 2022-05-11 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
KR20220044527A (ko) 2019-08-01 2022-04-08 인사이트 코포레이션 Ido 억제제의 투여 요법
CA3150681A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Incyte Corporation Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
PE20230372A1 (es) 2019-08-26 2023-03-06 Incyte Corp Triazolopirimidinas como inhibidores de a2a/a2b
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11851426B2 (en) 2019-10-11 2023-12-26 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
CA3157361A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP7518900B2 (ja) 2019-10-16 2024-07-18 インサイト・コーポレイション 皮膚エリテマトーデス及び扁平苔癬（ｌｐ）の治療のためのｊａｋ１阻害剤の使用
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11992490B2 (en) 2019-10-16 2024-05-28 Incyte Corporation Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)
KR102168179B1 (ko) 2019-10-31 2020-10-20 주식회사 온코빅스 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 헤테로 고리 치환 피리미딘 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
KR102472103B1 (ko) 2019-12-03 2022-11-29 삼진제약주식회사 국소 부착 키나아제 저해제로서 신규한 아다만탄 유도체
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP7832891B2 (ja) 2019-12-04 2026-03-18 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤の誘導体
JP7659560B2 (ja) * 2019-12-16 2025-04-09 コリア リサーチ インスティチュート オブ ケミカル テクノロジー 新規なピリミジン誘導体及びその用途
AU2020406824A1 (en) * 2019-12-16 2022-08-11 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel pyrimidine derivative and use thereof
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
KR20220153582A (ko) 2020-02-14 2022-11-18 솔크 인스티튜트 포 바이올로지칼 스터디즈 마크로시클릭 ulk1/2 억제제
WO2021178779A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Incyte Corporation Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors
CN111233834B (zh) * 2020-03-09 2021-08-31 北京师范大学 一类靶向fak的化合物和其标记物、及它们的制备方法和应用
AU2021254794A1 (en) 2020-04-16 2022-12-15 Incyte Corporation Fused tricyclic KRAS inhibitors
US11739102B2 (en) 2020-05-13 2023-08-29 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors
MX2022015221A (es) 2020-06-02 2023-03-08 Incyte Corp Procesos para preparar un inhibidor de cinasa jano 1 (jak1).
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CN111560013B (zh) * 2020-06-08 2023-04-07 中山大学 一种自噬抑制剂及其应用
US11999752B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of KRAS
WO2022061351A1 (en) 2020-09-16 2022-03-24 Incyte Corporation Topical treatment of vitiligo
US11767320B2 (en) 2020-10-02 2023-09-26 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of KRAS
CN112390760B (zh) * 2020-10-15 2022-07-29 北京师范大学 靶向fak的化合物及其制备方法和应用
CA3204374A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
WO2022155941A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors
CN113024454B (zh) * 2021-03-25 2022-09-09 浙江工业大学 一种布格替尼中间体的合成方法
CN113061117B (zh) * 2021-03-30 2023-02-10 长治学院 一种2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺衍生物
WO2022206888A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors and use thereof
IL307327A (en) * 2021-04-01 2023-11-01 Therapex Co Ltd Inhibitors of protein kinase with a pyrimidine skeleton, and preparations for treatment containing them
WO2022221170A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
UA129643C2 (uk) 2021-05-03 2025-06-18 Інсайт Корпорейшн Інгібітори шляху jak1 для лікування вузлуватого свербця
CA3220155A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
MX2024000357A (es) 2021-07-07 2024-02-12 Incyte Corp Compuestos triciclicos como inhibidores de homologo de oncogen viral de sarcoma de rata kirsten (kras).
WO2023287896A1 (en) 2021-07-14 2023-01-19 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
US12441742B2 (en) 2021-08-31 2025-10-14 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of KRAS
WO2023049697A1 (en) 2021-09-21 2023-03-30 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras
CA3234375A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline kras inhibitors
CA3235146A1 (en) 2021-10-14 2023-04-20 Incyte Corporation Quinoline compounds as inhibitors of kras
MX2024006113A (es) 2021-11-22 2024-07-29 Incyte Corp Terapia de combinación que comprende un inhibidor del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr) y un inhibidor del sarcoma de rata de kirsten (kras).
WO2023102184A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Incyte Corporation Bicyclic amine compounds as cdk12 inhibitors
US12084453B2 (en) 2021-12-10 2024-09-10 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK12 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
CN117043151A (zh) * 2021-12-13 2023-11-10 希格生科（深圳）有限公司 嘧啶或吡啶类衍生物及其医药用途
EP4452982A1 (en) 2021-12-22 2024-10-30 Incyte Corporation Salts and solid forms of an fgfr inhibitor and processes of preparing thereof
WO2023116884A1 (en) 2021-12-24 2023-06-29 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors and use thereof
WO2023168686A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Qilu Regor Therapeutics Inc. Substituted cyclopentanes as cdk2 inhibitors
JP2025512710A (ja) 2022-03-07 2025-04-22 インサイト・コーポレイション Ｃｄｋ２阻害剤の固体形態、塩、ならびに調製プロセス
CN114716385B (zh) * 2022-04-08 2024-03-12 北京师范大学 靶向粘着斑激酶的化合物及制备方法和应用
CN114956977B (zh) * 2022-06-09 2024-03-26 朗捷睿(苏州)生物科技有限公司 一种联苯类化合物、药物组合物及其制备方法和应用
AU2023293093A1 (en) 2022-06-14 2025-01-02 Incyte Corporation Solid forms of a jak inhibitor and process of preparing the same
AR129675A1 (es) 2022-06-22 2024-09-18 Incyte Corp Inhibidores de cdk12 de aminas biciclicas
US20240101557A1 (en) 2022-07-11 2024-03-28 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
JP2025527297A (ja) 2022-08-05 2025-08-20 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ阻害剤を使用した蕁麻疹の処置
CN115448906B (zh) * 2022-09-26 2024-04-02 深圳大学 一种2-苯胺基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用
CR20250500A (es) 2023-04-18 2026-01-12 Incyte Corp Inhibidores de kras de 2-azabiciclo [2.2.1] heptano
US20240390340A1 (en) 2023-04-18 2024-11-28 Incyte Corporation Pyrrolidine kras inhibitors
WO2024254245A1 (en) 2023-06-09 2024-12-12 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk2 inhibitors
CN116942671B (zh) * 2023-06-19 2024-02-27 中国人民解放军空军军医大学 ALK inhibitor 2在制备治疗食管鳞癌的药物中的应用
WO2025030163A1 (en) * 2023-08-02 2025-02-06 Horizon Therapeutics Ireland Dac Heterocyclic inhibitors of igf-1r for treatment of disease
WO2025096738A1 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Incyte Corporation Kras inhibitors
US20250195536A1 (en) 2023-12-13 2025-06-19 Incyte Corporation Bicyclooctane kras inhibitors
US20260053743A1 (en) 2024-08-26 2026-02-26 Incyte Corporation Topical skin formulations of a pharmaceutically acceptable salt of ruxolitinib
US20260069605A1 (en) 2024-09-11 2026-03-12 Incyte Corporation Kras inhibitors
CN119264116B (zh) * 2024-09-27 2025-09-23 安徽中医药大学 一种cdk6/9双重抑制剂及其制备方法与用途
US20260098044A1 (en) 2024-10-04 2026-04-09 Incyte Corporation Tricyclic heteroaryl compounds as inhibitors of tyk2 and/or jak1

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL129020C (es) * 1964-12-15
US3432493A (en) * 1966-06-27 1969-03-11 Abbott Lab Substituted sulfanilamides
US3367149A (en) * 1966-12-15 1968-02-06 Minnesota Mining & Mfg Radiant white light source
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP1054004B1 (en) * 1997-12-15 2008-07-16 Astellas Pharma Inc. Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives
EA002973B1 (ru) 1998-03-27 2002-12-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные пиримидина в качестве ингибиторов репликации вируса иммунодефицита человека
ATE342892T1 (de) 1998-08-29 2006-11-15 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
ATE288420T1 (de) 1999-06-09 2005-02-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Neuartige heterocyclische carboxamid-derivate
MXPA02003436A (es) 1999-10-07 2002-08-20 Amgen Inc Inhibidores de triazina cinasa.
AU3704101A (en) * 2000-02-17 2001-08-27 Amgen Inc Kinase inhibitors
US6376770B1 (en) * 2000-02-28 2002-04-23 Douglas Hyde Quick connecting universal electrical box and wiring system
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
DE50114839D1 (de) * 2000-08-02 2009-05-28 Continental Teves Ag & Co Ohg Aktiver magnetfeldsensor, dessen verwendung, verfahren und vorrichtung
US20020132823A1 (en) 2001-01-17 2002-09-19 Jiahuai Han Assay method
US6939874B2 (en) * 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003030909A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
AU2003209077A1 (en) 2002-02-08 2003-09-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
GB0206215D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2003095448A1 (en) 2002-05-06 2003-11-20 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
EP1518855B1 (en) 2002-06-28 2011-10-26 Astellas Pharma Inc. Diaminopyrimidinecarboxa mide derivative
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
ES2325440T3 (es) 2003-02-20 2009-09-04 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de pirimidina.
GB0305929D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
PT1660458E (pt) * 2003-08-15 2012-04-27 Novartis Ag 2,4-pirimidinodiaminas úteis no tratamento de doenças neoplásicas, desordens inflamatórias e do sistema imunitário
GB0321710D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
US20070105839A1 (en) 2003-09-18 2007-05-10 Patricia Imbach 2, 4-Di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders
US7521457B2 (en) * 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
GB0419160D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
SI1814878T1 (sl) 2004-11-24 2012-06-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Spojine spiro-2,4-pirimidindiamina in njihova uporaba

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Publication number Publication date
PL1606265T3 (pl) 2011-07-29
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AU2004220338A1 (en) 2004-09-23
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KR101148261B1 (ko) 2012-05-21
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IS2961B (is) 2017-02-15

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