ES2380217T3 - Composiciones refrigerantes fisiológicas - Google Patents

Abstract

Una composición refrigerante fisiológica, que comprende a) de 20 a 55% de peso de una carboxamida de ciclohexano seleccionada del grupo consistente en N-etil-3pmentano- carboxamida, N-(etoxicarbonilmetil)-3-p-mentano carboxamida, y mezclas de las mismas; b) de 15 a 45% de peso de N,2,3-trimetil-2-isopropilbutanamida; y c) de 20 a 55% de peso de lactato de mentilo de la fórmula donde la composición es un líquido estable a temperatura ambiente y presión atmosférica y está al menos sustancialmente libre de disolventes.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0001] Esta invención se refiere generalmente a compuestos que poseen actividad refrigerante fisiológica, composiciones que comprenden estos compuestos y métodos para la fabricación y uso de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0002] Los agentes refrigerantes fisiológicos, comúnmente conocidos como refrigerantes, continúan ganando popularidad para su uso en varias aplicaciones de consumo debido a su habilidad reconocida para mejorar las propiedades sentidas deseadas en los productos de consumo. Las propiedades sentidas deseadas generalmente se explican por la acción química de tales compuestos refrigerantes sobre las terminaciones nerviosas para la sensación de frío. Las aplicaciones y usos comunes de estos compuestos incluyen, aunque no se limitan a, alimentos, bebidas, sabores, fármacos, perfumes y productos cosméticos misceláneos.

[0003] Uno de los refrigerantes fisiológicos mejor conocidos es l-mentol, un compuesto que tiene la estructura mostrada más abajo y que se ha usado en gran medida en varias de las aplicaciones anteriormente mencionadas. En particular, l-mentol tiene una excelente fuerza refrigerante, bajo umbral de sensibilidad, y es relativamente económico en comparación con otros compuestos refrigerantes.

l-mentol

Sin embargo, el mentol también muestra varias propiedades no deseables, tales como un fuerte olor “picante”, un sabor algo amargo, y tiene relativamente una alta volatilidad. Estos inconvenientes de l-mentol han limitado su aceptación para su uso en varias aplicaciones y por lo tanto han estimulado la intensa búsqueda de agentes refrigerantes fisiológicos adecuados que posean una baja volatilidad y muestran un olor relativamente débil o que incluso no tengan ningún olor.

[0004] El principal enfoque de la búsqueda de un compuesto refrigerante fisiológico ha sido hacia la síntesis de compuestos que tienen una estructura de hidrocarburos similar al mentol, pero que también comprende un grupo funcional “más pesado” que el grupo funcional hidroxilo de mentol. Como resultado, se han desarrollado y comercializado un número de sustitutos sintéticos de mentol.

[0005] Un grupo comercialmente importante de refrigerantes sintéticos son las carboxamidas de 3-p-mentano Nsustituidas, comúnmente referidas como p-MCA y que tienen la siguiente estructura.

Originalmente desvelada por Wilkinson Sword Ltd, UK, en un número de patentes en todo el mundo, es decir, GB 1.351.761, DE 2.205.255, US 4.033.994, US 4.136.163 y US 4.150.052, las carboxamidas de 3-p-mentano Nsustituidas p-MCA representan un grupo más grande de carboxamidas de ciclohexano de la estructura general 1:

también desvelada por Wilkinson Sword Ltd, en DE 2.413.639, GB 1.422.998, US 4.248.859 y US 4.296.093. Este grupo más grande de carboxamidas de ciclohexano no solamente incluye refrigerantes que tienen una estructura de carbonos similar a la del mentol, sino también refrigerantes estructuralmente relacionados con el mentol.

[0006] Un segundo grupo comercialmente importante de refrigerantes sintéticos, y un grupo que no está estructuralmente relacionado con el mentol, son las carboxamidas acíclicas N-monosustituidas de la estructura general 2:

también desveladas en primer lugar por Wilkinson Sword Ltd en GB 1.421.743, GB 1.421.744, DE 2.317.538, y US

4.153.679.

[0007] Los sustituyentes X y X1 como los referidos en las estructuras 1 y 2 anteriormente son típicamente grupos de alquilo de cadena corta lineales o ramificados, tales como metilo, etilo, butilo terciario; grupos de arilo tales como pmetoxifenilo; o grupos de alquilo funcionalmente sustituidos tales como etoxicarbonilmetilo, y similares. Los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14, se usan en las estructura generales 1 y 2 anteriores, y típicamente independientemente átomos de hidrógeno, grupos de alquilo de cadena corta lineales o ramificados, tales como metilo, etilo, isopropilo, butilo terciario, y similares.

[0008] Los miembros comercialmente exitosos de estos dos grupos de agentes refrigerantes fisiológicos sintéticos son carboxamida N-etilil-3-p-mentano (comúnmente referida como WS-3) y N,2,3-tirmetil-2-isopropilbutanamida (comúnmente referido como WS-23), los cuales están disponibles en Millenium Specialty Chemicals, Jacksonville, Florida.

[0009] Otros refrigerantes fisiológicos importantes del tipo carboxamida incluyen carboxamida N-(etoxicarbonilmetil)3-p-mentano (WS-5) y carboxamida N-tert-butil-3-p-mentano (WS-14).

[0010] Una tercera clase comercialmente importante de agentes refrigerantes fisiológicos sintéticos son los ésteres y éteres con base de l-mentol, que tienen la estructura general:

[0011] Como se usa en el presente documento, el sustituyente Y típicamente representa un residuo de ácido láctico

– OC(O)CH(OH)CH3, un residuo de monosuccinato –OC(O)CH2CH2COOH, un residuo de monoglutarato – OC(O)CH2CH2CH2COOH, o un residuo de glicerina – OCH2CH(OH)CH2OH, y similares. Hasta la fecha, los representantes de esta clase más importantes comercialmente han sido el lactato de mentilo (ML) disponible en Symrise, Givaudan, y Millenium Specialty Chemicals; mentoxipropanediol (MPD) disponible en Takasago; succinato de monomentilo (MMS) disponible en V. Mane Fils, y glutarato de monomentilo (MMG). En general, sin embargo, los ésteres y éteres son agentes refrigerantes más débiles en comparación con las carboxamidas anteriormente mencionadas. Con este fin, el miembro más importante comercialmente de la clase éster / éter es Lactato de Mentilo ML.

[0012]Por último, la mentona glicerina acetal (MGA) representa el grupo ketal comercialmente viable de refrigerantes sintéticos, e isopulegol (vendido bajo el nombre comercial Coolact® P) y p-mentano-3,98-diol (vendido bajo el nombre comercial Coolact® 38D) son dos ejemplos de la clase de refrigerantes líquidos p-mentanol, los cuales también han ganado una considerable popularidad como compuestos refrigerantes sintéticos.

[0013] El espectro de los productos de consumo que incorporan agentes refrigerantes fisiológicos continua ampliándose y de este modo da lugar a una necesidad de compuestos y composiciones refrigerantes que tienen propiedades refrigerantes fisiológicas más sofisticadas y multifacéticas. Como resultado, las combinaciones de agentes refrigerantes están atrayendo cada vez más atención. Esta tendencia se ilustra en numerosos informes en la bibliografía técnica y de patentes, en la que los diferentes refrigerantes se han usado en combinación hasta llegar a una formulación de consumo final.

[0014] Se han hecho varios intentos para formular composiciones que contienen mentol y una o más moléculas refrigerantes sintéticas. Por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 5.009.893 y Nº 5.698.181 enseñan que las combinaciones de l-mentol y carboxamida de p-mentano en un chicle proporcionan una percepción duradera y de aliento fresco sin la amargura de l-mentol cuando se toma solo. Similarmente, la Patente de Estados Unidos Nº

5.663.460 desvela que las propiedades organolépticas de una composición de mentol mejoran cuando el mentol se mezcla con isopulegol solo o con MPD.

[0015] También se han hecho intentos para proporcionar composiciones refrigerantes fisiológicas que no contienen mentol o al menos cantidades insignificantes de mentol. Estas composiciones son particularmente deseables cuando se tienen que evitar completamente el fuerte olor y sabor del mentol. Por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Números 5.407.665, 5.681.549 y 5.686.063 enseñan combinaciones de MPD, WS-3 y WS-23, que se incorporan en una composición de enjuague bucal junto con un alcoxi o éter de glicol o acetato de etilo o un alcohol polihídrico y co-disolventes o solubilizadores. Similarmente, lociones para después del afeitado de acuerdo con las Patentes de Estados Unidos Números 5.449.512 y 5.527.530 contienen WS-3 o WS-23, o mezclas de los mismos junto con un alcohol y un metilsiloxano de bajo peso molecular o acil-lactilato.

[0016] De una manera significativa, prácticamente todos los agentes refrigerantes fisiológicos de los grupos de carboxamida son materiales sólidos a temperatura ambiente y presión atmosférica, normalmente con puntos de fusión relativamente altos (véase Tabla 1). Un representante del grupo de ésteres y éteres con base de mentol de los agentes refrigerantes fisiológicos, lactato de mentilo (ML) es también un material sólido, con un punto de fusión relativamente más bajo (véase Tabla 1). l-Mentol por sí mismo es un sólido con un punto de fusión de aproximadamente 40-44 ºC. Varios otros agentes refrigerantes comerciales enumerados anteriormente (MPD, MSS, MMG, MGA, Coolact® P y Coolact® 38D) existen como líquidos a temperatura ambiente y presión atmosférica.

Tabla 1. Puntos de fusión de agentes refrigerantes sólidos comercialmente importantes

Nombre comercial

Nombre químico Punto de fusión, ºC

l-Mentol

p-Mentano-3-ol 40-44

WS-3

N-etil-3-p-mentano carboxamida 97-101

WS-5

Carboxamida sustancialmente pura N(etoxicarbonimetil)-3-p-mentano, igual que N-[[5metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina 80-82

WS-14

N-tert-butil-3-p-mentano carboxamida 147-150

WS-23

N,2,3-trimetil-2-isopropil butanamida 60-62

Lactato de Mentilo

Éster l-Mentilo de ácido láctico 40-45

[0017] Con el fin de añadirse a la composición refrigerante, los agentes refrigerantes sólidos deben primero fundirse y disolverse en una mezcla de sabor o dispersarse en la emulsión. Por ejemplo, la bibliografía del producto del fabricante de Lactato de Mentilo (Frescolat® ML Crystal) de Symrise (anteriormente Haarmann & Reimer GmbH) aconseja que el producto debe incorporarse en un estado fundido en los aceites, fragancias o emulsiones a aproximadamente 40-45 ºC (Jacobs et al., Parfümerie und Kosmetik, 1999, Vol. 80, # 4, págs. 26-31). Esta etapa añadida de fusión, por supuesto, añade dificultades durante la fase de mezcla. Esta etapa de fusión, especialmente en el caso de materiales sólidos con puntos de fusión más altos, tales como WS-3, WS-5 y WS-14, también plantea preocupaciones sobre la seguridad. Por ejemplo, un cubo de 25 kg de WS-3 sólido con un punto de fusión de aproximadamente 100 ºC o justo por debajo de 100 ºC, deber colocarse en una “habitación caliente”, y calentarse a una temperatura igual o que exceda los 100 ºC. A su vez, el cubo caliente que contiene el WS-3 fundido tiene que ser manipulado por el personal, lo que introduce oportunidades peligrosas de que se queme en relación con las lesiones que ocurrirán.

[0018] Con este fin, si el refrigerante tiene forma de un polvo fluido o forma cristalina, puede añadirse a la composición como tal. Sin embargo, es bien conocido que la mezcla de un polvo o un material cristalino puede causar inhomogeneidad de la mezcla final. Esto es provocado por una distribución poco uniforme del refrigerante, especialmente cuando la mezcla final es un sólido, un semi-sólido, o un líquido viscoso. También plantea preocupaciones adicionales sobre la seguridad debido a la posible formación de mezclas explosivas del polvo y aire particulado. Por lo tanto, se han hecho intentos adicionales para pre-disolver el agente refrigerante sólido en un disolvente adicional de grado de comida, grado de sabor o grado farmacéutico tal como etanol o glicol de propileno. Sin embargo, como se esperaba, la presencia del disolvente adicional en el artículo final es a menudo no deseable. Por ejemplo, con respecto al glicol de propileno, su presencia en un artículo comestible final puede dar un matiz de sabor amargo no deseable.

[0019] En la actualidad, la bibliografía sobre composiciones líquidas libres de disolventes de agentes refrigerantes fisiológicos es muy limitada. Una recientes Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos de pre-concesión 2004/0018954 (Su et al.) desvela que la mezcla de l-metol y lactato de mentilo puede ser líquida bajo condiciones normales, lo que se explica razonablemente a través de una mezcla eutéctica. Debería señalarse que el mejor efecto se consigue en una proporción de peso 1:1, donde el punto de cristalización de la mezcla es 8,2 ºC. En la estación de invierno, tales mezclas se solidificarían ciertamente durante el transporte y la necesidad de descongelación o fusión seguiría existiendo. Además, estas mezclas se basan en el mentol como el principal componente que, como es mencionado anteriormente, a menudo no es deseable.

[0020] Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad en la técnica de composiciones refrigerantes fisiológicas nuevas y mejoradas que comprendan uno o más agentes refrigerantes de la clase de carboxamidas, en los que la composición sea capaz de existir como un líquido bajo condiciones normales o ambientes, incluso en la sustancial ausencia de un disolvente e incluso cuando todos los componentes individuales de tal composición existan como un sólido a temperatura ambiente y presión atmosférica, cuando se toman por separado.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[0021] La invención proporciona una composición refrigerantes fisiológica que comprende a) de 25 a 55% de peso de una carboxamida de ciclohexano seleccionada del grupo consistente en carboxamida N-etil-3-p-mentano, carboxamida N-(etoxicarbonilmetil)-3-p-mentano, y mezclas de las mismas; b) de 15 a 45% de peso de N,2,3-trimetil2-isopropilbutanamida; y c) de 20 a 55% de peso de lactato de mentilo de la fórmula

en la que la composición es un líquido estable a temperatura ambiente y presión atmosférico y está al menos sustancialmente libre de disolvente.

[0022] Las composiciones fisiológicas de refrigeración de la presente invención son capaces de existir en una forma líquida establea temperatura ambiente y presión atmosférica incluso en ausencia sustancial deun disolvente y/o mentol.

[0023] Las ventajas adicionales de la invención se expondrán en parte en la descripción a continuación, y en parte serán obvias a partir de la descripción, o pueden aprenderse mediante la práctica de la invención. Con este fin, las ventajas de la invención se realizarán y alcanzarán por medio de los elementos y combinaciones particularmente señalados en los ejemplos y reivindicaciones adjuntas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[0024] La presente invención puede entenderse más fácilmente por referencia a la siguiente descripción detallada, las realizaciones preferentes y los Ejemplos incluidos en el presente documento. También se entenderá que la diferente terminología usada en el presente documento tiene el fin de describir solamente realizaciones particulares y no pretende ser limitativa.

[0025] También debería señalarse que, como se usa en la memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “uno” y “el”, “la” incluyen referentes plurales a menos que el contexto dictamine claramente lo contrario. De este modo, por ejemplo, la referencia a “un disolvente” también incluye mezclas de disolventes.

[0026] A menudo, los intervalos se expresan en el presente documento desde “alrededor de” o “aproximadamente” un valor particular, y/o a “alrededor de” o “aproximadamente” otro valor particular. Cuando se expresa tal intervalo, otra realización incluye desde un valor particular y/o a otro valor particular. De manera similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente “alrededor de” o “aproximadamente”, se entenderá que el valor particular forma otra realización. Además se entenderá que los extremos para cada uno de los intervalos son ambos significativos en relación con el otro extremo, e independientemente del otro extremo.

[0027] En esta memoria y en las reivindicaciones a continuación, se hará referencia a un número de términos que pueden definirse para que tengan los siguientes significados:

[0028] Como se usa en el presente documento, un “porcentaje de peso” o “porcentaje por peso” de un componente, a menos que se establezca específicamente lo contrario, se basa en el peso total de la formulación o composición en la que el componente está incluido.

[0029] Como se usa en el presente documento, el término “opcional” u “opcionalmente” significa que el hecho o circunstancia descrita posteriormente puede o no ocurrir, y que la descripción incluye casos en los que dicho hecho

o circunstancia ocurre y casos en los que no.

[0030] Como se usa en el presente documento, el término “alquilo” se refiere a un grupo de hidrocarburo parafínico que puede derivarse de un alcano dejando caer uno o más hidrógenos de la fórmula. Los ejemplos no limitativos incluyen derivados de alcano C1-C20 tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo e isobutilo. Con este fine, debería entenderse que un sustituyente de alquilo adecuado para su uso en la presente invención puede ser un sustituyente de alquilo ramificado o de cadena recta.

[0031] Como se usa en el presente documento, el término “alquilo de cadena corta” se refiere a un grupo alquilo C1-C8 como se ha definido anteriormente.

[0032] Como se usa en el presente documento, el término “alquenilo” pretende referirse a un sustituyente derivado de la clase de hidrocarburos no saturados que tienen uno o más enlaces dobles. Aquellos que contienen solamente un enlace doble son referidos como sustituyentes de alquenos o alquenilos. Aquellos con dos o más enlaces dobles se llaman alcadienos (alcadienilo), alcatrienos (alcatrienilo) y etcétera. Los ejemplos no limitativos incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isooctenilo, y similares. Con este fin, debería entenderse que un sustituyente de alquenilo adecuado para su uso en la presente invención puede estar sustituido o no sustituido, incluyendo, pero sin limitación, los sustituyentes funcionales.

[0033] Como se usa en el presente documento, el término “arilo” se refiere a un compuesto o sustituyente cuyas moléculas tienen una característica de estructura de anillo de benceno, naftaleno, fenantreno, antraceno, y similares. Es decir, un grupo arilo típicamente contiene el anillo de 6 carbonos de benceno o los anillos condensados de 6 carbonos de otros derivados aromáticos. Por ejemplo, un grupo arilo puede ser un grupo fenilo o naftilo. Con este fin, debería entenderse que los sustituyentes de arilo adecuados para su uso con la presente invención pueden estar sustituidos o no sustituidos, incluyendo, pero sin limitación, los sustituyentes funcionales.

[0034] Como se usa en el presente documento, el término “alcoxi” se refiere a un grupo funcional que tiene la estructura general –OR; en la que “R” es un grupo alquilo como se define en el presente documento.

[0035] Como se usa en el presente documento, el término “alcoxicarbonilo” se refiere a un grupo funcional que tiene la estructura general –(CO)-O-R, en la que “R” es un grupo alquilo como se define en el presente documento.

[0036] Como se usa en el presente documento, el término alcoxicarbonilalquilo se refiere a un grupo funcional que tiene la estructura general -R–(CO)-O-R, en la que “R” es un grupo alquilo como se define en el presente documento. Un ejemplo no limitativo del grupo alcoxicarbonilalquilo es –CH2COOC2H5.

[0037] Como se usa en el presente documento, el término “arilalquilo” se refiere a un grupo que comprende un grupo arilo unido a un grupo alquilo. Debería entenderse que tanto el grupo alquilo como el grupo arilo que comprenden el grupo arilalquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos, incluyendo, pero sin limitación, los sustituyentes funcionales. Un ejemplo no limitativo del grupo arilalquilo es el grupo vanililo que tiene la fórmula –CH2C6H3(p-OH)(m-OMe).

[0038] Como se usa en el presente documento, el término o frase “efectivo”, “cantidad efectiva” o “condiciones efectivas” se refieren a tal cantidad o condición que es capaz de realizar la función o propiedad para la que se expresa una cantidad efectiva. Como se señalará más abajo, la cantidad exacta o condición particular necesaria variará de una realización a otra, dependiendo de las variables reconocidas tales como el material empleado y las condiciones observadas del proceso. De este modo, no es siempre posible especificar una “cantidad efectiva” exacta

o “condición efectiva para”. Sin embargo, debería entenderse que un experto en la técnica usando solamente experimentación rutinaria determinará fácilmente una cantidad efectiva apropiada.

[0039] Como se usa en el presente documento, la frase “sustituyente funcional” o “funcionalmente sustituido” se refiere a sustituyentes que incluyen, sin limitación, ácido carboxílico, anhídrido ácido, éster, haluro de ácido, haluro de alquilo, halógeno, amida, nitrilo, aldehído, cetona, alcohol o fenol, amina y éter.

[0040] Como se ha resumido anteriormente, la presente invención proporciona una composición refrigerante fisiológica, que comprende carboxamida de ciclohexano; una carboxamida acíclica; y un estereoisómero de lactato de mentilo. [0041] En un aspecto de la invención, la carboxamida de ciclohexano es una carboxamida N-etil-3-p-mentano, comúnmente conocida como WS-3 y que tiene la estructura general 1a:

[0042] En otro aspecto, la carboxamida de ciclohexano es carboxamida N-(etoxicarbonilmetil)-3-p-mentano, también conocida como N-[[5-mentil-2-(1-metiletil)ciclohexil]-carbonil]glicina o WS-5, y que tiene la estructura general 1b:

[0043] Con este fin, la carboxamida de ciclohexano 1b puede usarse en una forma sustancialmente pura o en una forma menos que sustancialmente pura. Como se usa en el presente documente, el compuesto 1b sustancialmente puro puede ser al menos 96% puro, 97% puro, 98% puro, 99% puro, 99% o incluso esencialmente 100% o forma pura.

[0044] La purificación del éter de etilo impuro de N-[[5-mentil-2-(1-metiletil)ciclohexil]-carbonil]glicina 1b puede realizarse usando métodos generales de purificación conocidos en la técnica para purificar un compuesto orgánico, que incluyen, aunque no se limitan a, cristalización, recristalización, precipitación, redestilación, sublimación, o una combinación de los mismos.

[0045] Además, el compuesto 1b puede también usarse como una mezcla de dos o más estereoisómeros o como isómeros prácticamente puros. En un aspecto, es preferente usar el isómero (1R,2S,5R), que tiene la estructura:

[0046] La al menos una carboxamida de ciclohexano, o una mezcla de carboxamidas de ciclohexano se incorpora preferentemente a la composición en una cantidad en el intervalo de desde aproximadamente 4% por peso a aproximadamente 90% por peso de la composición total de refrigerante fisiológico, incluyendo aquí todos los porcentajes y intervalos de peso. Por consiguiente, la al menos una carboxamida de ciclohexano puede también estar presente en una cantidad de porcentaje de peso en el intervalo de desde aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80% u 85% por peso. La al menos una carboxamida de ciclohexano puede también estar presente en una cantidad de porcentaje de peso en el intervalo de desde aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80% u 85% a aproximadamente 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%

o 90%. En otro aspecto adicional, la al menos una carboxamida de ciclohexano puede también estar presente en el intervalo de desde aproximadamente 10% por peso a aproximadamente 80% por peso, o desde aproximadamente 20% por peso a aproximadamente 70% por peso, o incluso desde aproximadamente 30% por peso a aproximadamente 60% por peso.

[0047] La carboxamida acíclica comprende N,2,3-trimetil-2-isopropil butanamida (también conocida como 2-(1metiletil)-N,2,3-trimetilbutanamida que tiene un nombre comercial de WS-23) que tiene la estructura:

[0048] La al menos una carboxamida acíclica, o una mezcla de carboxamidas acíclicas se incorpora preferentemente a la composición en una cantidad en el intervalo de desde aproximadamente 4% por peso a aproximadamente 90% por peso de la composición total de refrigerante fisiológico, incluyendo aquí todos los porcentajes y intervalos de peso. Por consiguiente, la al menos una carboxamida acíclica puede también estar presente en una cantidad de porcentaje de peso en el intervalo de desde aproximadamente 4%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80% u 85% por peso. La al menos una carboxamida acíclica puede también estar presente en una cantidad de porcentaje de peso en el intervalo de desde aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80% u 85% a aproximadamente 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% o 90%. En otro aspecto adicional, la al menos una carboxamida acíclica puede también estar presente en el intervalo de desde aproximadamente 10% por peso a aproximadamente 80% por peso, o desde aproximadamente 20% por peso a aproximadamente 70% por peso, o incluso desde aproximadamente 30% por peso a aproximadamente 60% por peso.

[0049] Un experto en la técnica apreciará que las varias carboxamidas analizadas en el presente documento están disponibles en el mercado o pueden obtenerse a través de varios métodos conocidos para preparar carboxamidas. Estos métodos son conocidos en la técnica y, por lo tanto, los mecanismos de reacción para proporcionar estas carboxamidas no se analizarán con detalle en el presente documento. Sin embargo, a modo de referencia, debería entenderse que los métodos adecuados pueden incluir, sin limitación, la reacción del correspondiente cloro anhídrido de ácido carboxílico con una correspondiente amina primaria tal como la desvelada en DE 2.205.255; DE 2.317.538; GB 1.351.761; GB 1.421.744; US 4.150.052; US 4.178.459; US 4.193.936; US 4.226.988; y US 4.230.688.

[0050] Métodos adecuados adicionales para la síntesis de carboxamidas de las fórmulas generales 1 y 2 incluyen la reacción de un correspondiente nitrilo con un correspondiente compuesto que contiene alcoxi en presencia de un ácido de acuerdo con US 6.482.983 y WO 2003/011816.

[0051] Y aún otro método adecuado para la síntesis de carboxamidas de las fórmulas generales 1 y 2 incluyen la reacción de un correspondiente nitrilo con un correspondiente compuesto de sulfato en presencia de un ácido de acuerdo con US 6.303.817 y WO 2003/011816.

[0052] Las composiciones refrigerantes fisiológicas de la presente invención comprenden además al menos un estereoisómero de lactato de mentilo, que tiene la estructura general (ML):

[0053] En un aspecto, el al menos un isómero de lactato de mentilo es el estereoisómero 2S-(1R,3S,5R) de la siguiente fórmula estructural ML-2S-(1R,3S,5R),

Por consiguiente, el al menos un lactato de mentilo puede comprender el ML-2S-(1R,3S,5R) en forma sustancialmente químicamente pura, o alternativamente, puede comprender este estereoisómero en combinación con uno o más estereoisómeros de lactato de mentilo. Aún en otro aspecto, las composiciones de acuerdo con la invención comprenden lactato de mentilo de la fórmula ML como una mezcla de sus estereoisómeros, pero significativamente enriquecido en el isómero ML-2S-(1R,3R,4S).

[0054] El al menos un estereoisómero de lactato se incorpora preferentemente a la composición en una cantidad en el intervalo de desde aproximadamente 4% por peso a aproximadamente 90% por peso de la composición total de refrigerante fisiológico, incluyendo aquí todos los porcentajes y intervalos de peso. Por consiguiente, el al menos un estereoisómero de lactato puede también estar presente en una cantidad de porcentaje de peso en el intervalo de desde aproximadamente 4%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80% u 85% por peso. El al menos un estereoisómero de lactato puede también estar presente en una cantidad de porcentaje de peso en el intervalo de desde aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80% u 85% a aproximadamente 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% o 90%. En otro aspecto adicional, el al menos un estereoisómero de lactato puede también estar presente en el intervalo de desde aproximadamente 10% por peso a aproximadamente 80% por peso, o desde aproximadamente 20% por peso a aproximadamente 70% por peso, o incluso desde aproximadamente 30% por peso a aproximadamente 60% por peso.

[0055] Un experto en la técnica apreciará el lactato de mentilo está disponible en el mercado y puede también obtenerse fácilmente mediante una reacción de síntesis que comprende una esterificación directa de ácido láctico con mentol seguida de un tratamiento final acuoso, como ilustran el siguiente esquema de reacción.

l-mentol �?cido Láctico ML

[0056] Debería entenderse que las composiciones refrigerantes fisiológicas de la presente invención pueden comprender cualquier combinación deseada de al menos una carboxamida acíclica, al menos una carboxamida de ciclohexano y al menos un estereoisómero de lactato de mentilo como se devela en el presente documento. Sin embargo, en un aspecto, la al menos una carboxamida de ciclohexano comprende carboxamida N-etil-3-p-mentano (WS-3), la al menos una carboxamida acíclica comprende butanamida N,2,3-trimetil-2-isopropil (WS-23), y el al menos un estereoisómero de lactato de mentilo comprende estereoisómero ML-2S-(1R,2S,5R) de lactato de mentilo.

[0057] Las composiciones refrigerantes fisiológicas de la presente invención existen como un líquido estable bajo condiciones normales o ambientes. Como se usa en el presente documento, el término “condiciones normales” se refiere a temperatura ambiente y presión atmosférica en cualquier momento determinado. Por ejemplo, en un aspecto, la temperatura ambiente está en el intervalo de desde aproximadamente 19 ºC a aproximadamente 25 ºC y todas las temperaturas e intervalos aquí. Sin embargo, debería apreciarse que en otro aspecto, las composiciones líquidas de acuerdo con la invención pueden usarse en un forma secada por atomización, co-secada o microencapsulada.

[0058] La composición líquida permanece líquida bajo condiciones normales o ambientes tras provocar una interrupción mecánica y/o sembrar con cristales o polvo de uno o más componentes individuales de la composición.

[0059] Las composiciones refrigerantes fisiológicas de la presente invención están sustancialmente libres de disolvente. Como se usa en el presente documento, el término “sustancialmente libre de disolvente” se refiere a una composición refrigerante fisiológica que existe como un líquido estable bajo condiciones normales independientemente de la presencia de un disolvente. Esto quiere decir que no es necesario un disolvente para que la composición refrigerante fisiológica retenga un estado líquido bajo condiciones normales. Con este fin, en un aspecto, la sustancialmente libre de disolvente puede ser una composición que no tenga más del 10% por peso de disolvente. Alternativamente, la sustancialmente libre de disolvente puede ser una composición que tenga menos del 5% por peso de disolvente, o menos del 2% por peso de disolvente; o menos del 1% por peso de disolvente. Aún en otro aspecto, la sustancialmente libre de disolvente puede incluir una composición que no contenga ningún disolvente.

[0060] Sin embargo, aunque en un aspecto la presente invención proporciona composiciones refrigerantes que están libres de disolventes, la adición opcional de un disolvente a la composición líquida de acuerdo con la invención no constituye una partida de la invención. Los ejemplos no limitativos de disolventes que pueden añadirse incluyen alcoholes tales como alcohol de etilo e isopropanol, glicoles tales como glicol de propileno y glicol de dipropileno, glicerina, ésteres tales como acetato de etilo, miristato de isopropilo o triacetina, hidrocarburos tales como heptano y fracciones de petróleo.

[0061] Aún en otro aspecto, las composiciones refrigerantes fisiológicas de la invención inmediata están sustancialmente libres de mentol. Como se usa en el presente documento, el término “sustancialmente libre de mentol” se refiere a una composición refrigerante fisiológica que no contiene una cantidad sustancial de mentol. Una cantidad sustancial de mentol se define en un aspecto como una cantidad que alteraría o influenciaría en las propiedades refrigerantes de la composición. En otro aspecto, una cantidad sustancial de mentol se define como una cantidad que proporciona propiedades no deseables, tales como un fuerte olor “picante”, un sabor algo amargo, o una mayor volatilidad. Por consiguiente, en un aspecto, sustancialmente libre de mentol” se refiere a una composición que comprende una cantidad de mentol que es menos que o igual a aproximadamente el 10% por peso, o menos que o igual al 5% por peso, o menos que o igual al 3% por peso, o menos que o igual al 2% por peso,

o menos que o igual al 1% por peso, o menos que o igual al 0,5% por peso o incluso aproximadamente cero por ciento por peso.

[0062] Sin embargo, la adición opcional de mentol a la composición líquida de acuerdo con la invención no constituye una partida de la invención. Debería señalarse que el mentol puede estar presente como una impureza no sustancial en lotes comerciales y muestras de lactato de mentilo. Por consiguiente, una impureza no sustancial, en un aspecto, es una impureza que es menos que o igual a aproximadamente el 10% por peso, o menos que o igual al 5% por peso, o menos que o igual al 3% por peso, o menos que o igual al 2% por peso, o menos que o igual al 1% por peso, o menos que o igual al 0,5% por peso o incluso aproximadamente cero por ciento por peso. Por lo tanto, en un aspecto, puede esperarse razonablemente la presencia de una cantidad no sustancial de mentol en la composición de acuerdo con la invención.

[0063] Como los ejemplos adjuntos ilustran, las composiciones de la aplicación inmediata proporcionan sorprendentemente un efecto refrigerante sinergístico, es decir, una fuerza refrigerante de la mezcla que notablemente excede un total de las fuerzas refrigerantes individuales de sus componentes. Este aspecto proporciona el beneficio añadido de un potencial ahorro de costes al disminuir la carga necesaria de la composición en una mezcla final y/o un producto de consumo.

[0064] En otro aspecto, la presente invención proporciona además un método para producir las composiciones refrigerantes fisiológicas descritas en el presente documento. Por consiguiente, en un aspecto, el método comprende las etapas de a) proporcionar al menos una carboxamida de ciclohexano de la estructura general (1), al menos una carboxamida acíclica de la estructura general (2), y al menos un estereoisómero de lactato de mentilo de la fórmula (ML); b) mezclar la al menos una carboxamida de ciclohexano, al menos una carboxamida acíclica y al menos un lactato de mentilo juntos bajo condiciones efectivas para proporcionar una composición refrigerante fisiológica como la desvelada en el presente documento.

[0065] Las condiciones efectivas para proporcionar una composición refrigerante fisiológica comprenden co-fundir y/o amasar la mezcla de la carboxamida de ciclohexano, carboxamida acíclica y lactato de mentilo para proporcionar una composición refrigerante fisiológica como la descrita en el presente documento. Alternativamente, los componentes individuales pueden fundirse independientemente y mezclarse juntos en sus respectivos estados líquidos para proporcionar la composición refrigerante fisiológica.

[0066] Las composiciones de la presente invención pueden usarse en cualquier producto de consumo capaz de usar un agente refrigerante. En un aspecto, las composiciones líquidas de acuerdo con la invención son adecuadas para consumo humano. En otro aspecto, los productos de consumo son adecuados para la aplicación tópica a piel de mamífero, incluyendo sin limitación, la humana así como aplicaciones veterinarias. Ejemplos más específicos de productos de consumo incluyen, sin limitación, mezclas de sabores, alimentos, preparaciones cosméticas, confitería, refrescos y bebidas alcohólicas, chicles, pasta de dientes, seda dental, enjuague bucal, composiciones anti-placa, composiciones anti-gingivitis, champús, champús anti-caspa, lociones, desodorantes, lociones para después del afeitado, geles de afeitado, compuestos para ayudar al afeitado, fragancias, composiciones limpiadora de la piel, pastillas para la garganta, gotas para la garganta, patillas antiácidas masticables, o composiciones o medicaciones farmacéuticas, incluyendo composiciones antiinflamatorias, composiciones para el tratamiento de síntomas nasales, para el dolor del tracto gastrointestinal superior, para tratar síntomas del resfriado, para alivio de la tos, para aliviar el malestar de los sofocos, o para terapia para los pies, y similares.

[0067] También debería entenderse que las composiciones de acuerdo con la invención inmediata pueden usarse en combinación con compuestos accesorios que facilitan la incorporación de los componentes de la composición en los productos de consumo anteriormente mencionados. Ejemplos de tales compuestos accesorios incluyen, aunque no se limitan a, disolventes tales como etanol o glicol de propileno, agentes antiadherentes de control o agentes que forman un gel, tales como celulosa de hidroxialquilo o almidón, almidón modificado, y varios portadores tales como silicio amorfo, alúmina, o carbono activado.

[0068] Un experto en la técnica sabrá cómo incorporar la composición de la invención inmediata a un producto de consumo.

EXPERIMENTAL

[0069] Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar a aquellos expertos en la técnica una completa divulgación y descripción de cómo las composiciones de acuerdo con la invención, y los procesos y métodos asociados se obtienen, usan y/o evalúan, y pretenden ser puramente ejemplares de la invención y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores consideran su invención. Se han hecho esfuerzos para asegurar precisión con respecto a los números (por ejemplo, cantidades, temperaturas, etc.) y las evaluaciones de fuerza de sabor y refrigeración, pero deberían explicarse algunos errores y desviaciones. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes por peso, la temperatura es en ºC (Celsius) o es a temperatura ambiente, y la presión es atmosférica o casi atmosférica.

[0070] Las soluciones acuosas de los productos para las pruebas organolépticas se obtuvieron disolviendo cantidades apropiadas de los productos ene glicol de propileno PG y añadiendo la solución PG a una cantidad apropiada de agua.

Ejemplos Comparativos 1-9

Mezclas duales de WS-3 y Lactato de Mentilo

[0071] Las mezclas de WS-3 y lactato de mentilo se prepararon co-fundiendo cantidades determinadas de WS-3 y Lactato de Mentilo y dejándolas enfriar a temperatura ambiente en el laboratorio (20-25 ºC). Las mezclas que no se solidificaron espontáneamente se perturbaron mecánicamente (se agitaron) durante 0,5-3 minutos o se sembraron con WS-3 y/o ML. Los resultados de los Ejemplos 1-9 se dan en la Tabla 2 más abajo.

Tabla 2

Ej. Nº

Cantidad de WS-3, g (%) Cantidad de ML, g (%) Cristalizados espontáneamente Cristalizados tras agitación Cristalizados tras siembra

1

2 (10) 18 (90) No Sí

2

4 (20) 16 (80) No Sí

3

6 (30) 14 (70) No Sí

4

8 (40) 12 (60) No Sí

5

10 (50) 10 (50) Sí

6

12 (60) 8 (40) Sí

7

14 (70) 6 (30) Sí

8

16 (80) 4 (20) Sí

9

18 (90) 2 (10) Sí

Ejemplos Comparativos 10-18

Mezclas duales de WS-23 y Lactato de Mentilo

[0072] Las mezclas de WS-23 y lactato de mentilo se prepararon co-fundiendo cantidades determinadas de WS-23 y Lactato de Mentilo y dejándolas enfriar a temperatura ambiente en el laboratorio (20-25 ºC). Las mezclas que no se solidificaron espontáneamente se perturbaron mecánicamente (se agitaron) durante 0,5-3 minutos o se sembraron con WS-23 y/o ML. Los resultados se dan en la Tabla 3 más abajo.

Tabla 3

Ej. Nº

Cantidad de WS-3, g (%) Cantidad de ML, g (%) Cristalizados espontáneamente Cristalizados tras agitación Cristalizados tras siembra

10

2 (10) 18 (90) No Sí

11

4 (20) 16 (80) No Sí

12

6 (30) 14 (70) No Sí

13

8 (40) 12 (60) No Sí, parcialmente

14

10 (50) 10 (50) Sí, parcialmente

15

6 (60) 4 (40) Sí

16

7 (70) 3 (30) Sí

17

8 (80) 2 (20) Sí

18

9 (90) 1 (10) Sí

Ejemplos Comparativos 19-22 Soluciones de WS-3 en MPD y WS-23 en MPD [0073] Las soluciones de WS-3 en MPD o WS-23 en MPD se prepararon disolviendo cantidades determinadas de

WS-3 y WS-23 en MPD a temperatura elevada y dejándolas enfriar a temperatura ambiente en el laboratorio (20-25 ºC). Las soluciones que no se solidificaron espontáneamente se sembraron respectivamente con WS-3 o WS-23. Los resultados se dan en la Tabla 4 más abajo.

Tabla 4

Ej. Nº

Cantidad de WS-3, g (%) Cantidad de WS-23, g (%) Cantidad de MPD, g (%) Cristalizados espontáneamente Cristalizados tras siembra

19

10 (50) 0 10 (50) No Sí

20

2,5 (20) 0 10 (80) No Sí, parcialmente

21

0 10 (50) 10 (50) Sí, parcialmente

22

0 2,5 (25) 7,5 (75) No No

Ejemplos Comparativos 23-26

Soluciones de WS-3 en MMG y WS-23 en MMG

[0074] Las soluciones de WS-3 en MMG o WS-23 en MMG se prepararon disolviendo cantidades determinadas de WS-3 y WS-23 en MMG a temperatura elevada y dejándolas enfriar a temperatura ambiente en el laboratorio (20-25 ºC). Las soluciones que no se solidificaron espontáneamente se sembraron respectivamente con WS-3 o WS-23. Los resultados se dan en la Tabla 5 más abajo.

Tabla 5

Ej. Nº

Cantidad de WS-3, g (%) Cantidad de WS-23, g (%) Cantidad de MMG, g (%) Cristalizados espontáneamente Cristalizados tras siembra

23

10 (50) 0 10 (50) No Sí

24

2,5 (20) 0 10 (80) No No

25

0 10 (50) 10 (50) No No

26

0 2,5 (25) 7,5 (75) No No

Ejemplos Comparativos 27-29

Mezclas duales de l-mentol y Lactato de Mentilo

[0075] Las mezclas de l-mentol y lactato de mentilo se prepararon co-fundiendo cantidades determinadas de mentol y Lactato de Mentilo y dejándolas enfriar aproximadamente a 23 ºC. Después, las mezclas se sembraron con mentol y/o ML. La cristalización de una mezcla 50%:50% requirió la refrigeración con siembra periódica y se solidificaron a +10,2 ºC, que es ligeramente más alta que la presentada en US 2004/0018954 (+8,2 ºC). Los resultados se dan en la Tabla 6 más abajo.

Tabla 6

Ej. Nº

Cantidad de mentol, g (%) Cantidad de ML, g (%) Cristalizados espontáneamente Cristalizados tras siembra

27

25 (25) 75 (75) No Sí

28

75 (75) 25 (25) No Sí

29

50 (50) 50 (50) No Sí, pero necesitaron una refrigeración más profunda a +10,2 ºC.

Ejemplo Comparativo 30

Una mezcla de dos carboxamidas de ciclohexano y Lactato de Mentilo en ausencia de una carboxamida acíclica

[0076] Se preparó una mezcla de WS-3, lactato de mentilo y N,2,2,6-Tetrametilciclohexano-1-carboxamida cofundiendo 5 g de WS-3, 5 g de Lactato de Mentilo y 5 g de N,2,2,6-Tetrametilciclohexano-1-carboxamida. Después de la refrigeración a temperatura ambiente en el laboratorio, la mezcla se solidificó espontáneamente.

Ejemplos Inventivos 31-38

Composiciones que comprenden WS-3 como una carboxamida de ciclohexano, WS-23 como una carboxamida acíclica, y ML que contiene el estereoisómero ML-2S-(1R,2S,5R)

[0077] Las mezclas de WS-3, WS-23, y Lactato de Mentilo se prepararon co-fundiendo cantidades determinadas de WS-3, WS-23 y Lactato de Mentilo y dejándolas enfriar a temperatura ambiente en el laboratorio (20-25ºC). Las mezclas que no se solidificaron espontáneamente se perturbaron mecánicamente (se agitaron) durante 0,5-3 minutos y/o se sembraron con WS-3, WS-23 y/o ML. Los resultados se dan en la Tabla 7 más abajo.

Tabla 7

Ej. Nº

Cantidad de WS-3, g (%) Cantidad de WS-23, g (%) Cantidad de ML, g (%) Líquido o sólido a 21 ºC Líquido o sólido tras agitación Líquido o sólido tras siembra

31

5 (25) 5 (25) 10 (50) Líquido Líquido Líquido

32

6 (30) 6 (30) 8 (40) Líquido Líquido Líquido

33

10 (33,3) 10 (33,3) 10 (33,3) Líquido Líquido Líquido

34

7 (35) 7 (35) 6 (30) Líquido Líquido Líquido

35

21 (35) 21 (35) 18 (30) Líquido Líquido Líquido

36

48 (40) 48 (40) 24 (20) Líquido Líquido Líquido

37

4 (40) 2 (20) 4 (40) Líquido Líquido Líquido

38

18 (60) 3 (10) 9 (30) Líquido Líquido Sólido

Ejemplo Inventivo 39

Aplicación del método de amasar para la preparación de una composición que comprende WS-3 como carboxamida de ciclohexano, WS-23 como carboxamida acíclica, y ML que contiene el estereoisómero ML-2S-(1R,2S,5R)

[0078] Una mezcla de 18 g de WS-3, 18 g de WS-23, y 24 g de ML se amasó durante más de 12 horas en un matraz rotatorio a temperatura ambiente y presión atmosférica. La composición resultante fue un líquido claro transparente y contenía aproximadamente 30% de WS-3, aproximadamente 30% de WS-23, y aproximadamente 40% de Lactato de Mentilo.

Ejemplos Inventivos 40-43

Composiciones que comprenden WS-14 como una carboxamida de ciclohexano, WS-23 como una carboxamida acíclica, y ML que contiene el estereoisómero ML-2S-(1R,2S,5R)

[0079] Las mezclas de WS-14, WS-23, y Lactato de Mentilo se prepararon co-fundiendo cantidades determinadas de WS-14, WS-23 y Lactato de Mentilo y dejándolas enfriar a temperatura ambiente en el laboratorio (20-25ºC). Las mezclas que no se solidificaron espontáneamente se perturbaron mecánicamente (se agitaron) durante 0,5-3 minutos y/o se sembraron con WS-14, WS-23 y/o ML. Los resultados se dan en la Tabla 8 más abajo.

Tabla 8

Ej. Nº

Cantidad de WS-14, g (%) Cantidad de WS-23, g (%) Cantidad de ML, g (%) Líquido o sólido a 21 ºC Líquido o sólido tras agitación Líquido o sólido tras siembra

40

5 (33,3) 5 (33,3) 5 (33,3) Sólido

41

5 (27,8) 6,5 (36,1) 6,5 (36,1) Líquido Líquido Sólido

42

5 (23,8) 8 (38,1) 8 (38,1) Sólido

43

5 (20) 8 (32) 12 (48) Líquido Líquido Líquido

Ejemplo Inventivo 44

Composición que comprende WS-5 como una carboxamida de ciclohexano, WS-23 como una carboxamida acíclica, y ML que contiene el estereoisómero ML-2S-(1R,2S,5R)

[0080] Cinco gramos de WS-5 muy purificado (pureza 99%+; punto de fusión aproximadamente a 82 ºC) se cofundió con cantidades iguales de WS-23 (5 g) y ML (5 g) para dar 15 g de una composición líquida clara transparente que contenía aproximadamente partes iguales por peso de WS-5, WS-23 y de Lactato de Mentilo. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, la composición mantuvo su estado líquido a temperatura ambiente y a o casi presión atmosférica después de la agitación y la siembra con WS-5, WS-23 y ML.

Ejemplo Inventivo 45

Composición que comprende WS-5 como una carboxamida de ciclohexano, WS-23 como una carboxamida acíclica, ML y un componente adicional, el éter de gliceril de ácido carboxílico de p-mentano-3 (WS-30)

[0081] Cinco gramos de WS-5 muy purificado (pureza 99%+; punto de fusión aproximadamente a 82 ºC) se cofundió con 5 g de WS-23, 5 g de ML, y 5 g de éter de gliceril de ácido carboxílico de p-mentano-3 (un refrigerante líquido también conocido en la técnica como WS30) para dar 20 g de una composición líquida clara transparente que contenía aproximadamente 25% de WS-5, aproximadamente 25% de WS-23, aproximadamente 25% de Lactato de Mentilo, y aproximadamente 25% de WS-30. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la composición mantuvo su estado líquido después de la agitación y la siembra con WS-5, WS-23 y ML.

Ejemplo Inventivo 46

Composición que comprende WS-5 como una carboxamida de ciclohexano, WS-23 como una carboxamida acíclica, ML y un componente adicional, el éter de gliceril de ácido carboxílico de p-mentano-3 (WS-30)

[0082] Cinco gramos de WS-5 muy purificado (pureza 99%+; punto de fusión aproximadamente a 82 ºC) se cofundió con 5 g de WS-23, 5 g de ML, y 5 g de éter de gliceril de ácido carboxílico de p-mentano-3 (un refrigerante líquido también conocido en la técnica como WS30) para dar 20 g de una composición líquida clara transparente que contenía aproximadamente 25% de WS-5, aproximadamente 25% de WS-23, aproximadamente 25% de Lactato de Mentilo, y aproximadamente 25% de WS-30. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la composición mantuvo su estado líquido después de la agitación y la siembra con WS-5, WS-23 y ML.

Ejemplo Inventivo 47

Composición que comprende WS-5 como una carboxamida de ciclohexano, WS-23 como una carboxamida acíclica, ML y un componente adicional MPD

[0083] Cinco gramos de WS-5 muy purificado (pureza 99%+; punto de fusión aproximadamente a 82 ºC) se cofundió con 5 g de WS-23, 5 g de ML, y 5 g de un propanediol Mentoxi refrigerante líquido (MPD) para dar 20 g de una composición líquida clara transparente que contenía aproximadamente 25% de WS-5, aproximadamente 25% de WS-23, aproximadamente 25% de Lactato de Mentilo, y aproximadamente 25% de MPD. Después de enfriar la composición a temperatura ambiente, la composición mantuvo su estado líquido después de la agitación y la siembra con WS-5, WS-23 y ML.

Ejemplos Inventivos 48-53

Composiciones que comprenden N,2,2,6-Tetrametilciclohexano-1-carboxamida como una carboxamida de ciclohexano, WS-23 como una carboxamida acíclica y ML que contiene el isómero ML-2S-(1R,2S,5R)

[0084] Las mezclas de N,2,2,6-Tetrametilciclohexano-1-carboxamida (punto de fusión a 146-148 ºC) como la carboxamida acíclica, WS-23, y Lactato de Mentilo se prepararon co-fundiendo cantidades determinadas de N,2,2,6Tetrametilciclohexano-1-carboxamida, WS-23 y Lactato de Mentilo y dejándolas enfriar a temperatura ambiente en el laboratorio (20- 25 ºC). Las mezclas que no se solidificaron espontáneamente se perturbaron mecánicamente (se agitaron) durante 0,5-3 minutos y/o se sembraron con WS-3, WS-23 y/o ML. Los resultados se dan en la Tabla 9 más abajo.

Tabla 9

Ej. Nº

Cantidad de carboxamida de ciclohexano g (%) Cantidad de WS-23, g (%) Cantidad de ML, g (%) Líquido o sólido a 21 ºC Líquido o sólido tras agitación Líquido o sólido tras siembra

48

5 (33,3) 5 (33,3) 5 (33,3) Sólido

49

5 (25) 5 (25) 10 (50) Líquido Líquido Sólido

50

2 (16,7) 2 (16,7) 8 (66,6) Líquido Líquido Sólido

51

2 (16,6) 3 (25) 7 (58,3) Líquido Líquido Sólido

52

1 (9,1) 2 (18,2) 8 (72,7) Líquido Líquido Líquido

53

1 (9,1) 3 (27,3) 7 (63,6) Líquido Líquido Líquido

Ejemplo Inventivo 54

Composición que comprende WS-3 como una carboxamida de ciclohexano, WS-23 como una carboxamida acíclica, Capsaicina como una carboxamida acíclica adicional, y ML que contiene el estereoisómero ML-2S-(1R,2S,5R)

[0085] La capsaicina, 0,1 g (de Aldrich) se añadió a 5 g de la mezcla obtenida en el Ejemplo Inventivo 39 para dar una solución clara. La solución mantuvo su estado líquido después de la siembra con cada uno de los componentes individuales.

Ejemplos Inventivos 55-60

Ilustración del efecto refrigerante sinergístico de la composición de la invención

[0086] A. Valores de fuerza de refrigeración para refrigerantes individuales. Las valores de fuerza de refrigeración usados en esta invención para refrigerantes individuales son aquellos generalmente aceptados en la técnica y también se confirman usando evaluaciones expertas conducidas por el personal de Millennium Specialty Chemicals en base a un método de dilución secuencial, es decir, una dilución controlada de muestras en la concentración donde sus fuerza es igual a la solución estándar de WS-3. Para los fines de los Ejemplos 55-60, una solución 10 ppm de WS-3 en agua se usó como la solución estándar y se le asignó un valor de fuerza de refrigeración estandarizado de 10,0. Las fuerzas de refrigeración relativas correspondientes para los agentes refrigerantes individuales se asignaron después en base a una determinación organoléptica de la concentración aproximada de agente refrigerante que fue necesario para proporcionar aproximadamente la misma fuerza de refrigeración que la solución 10 ppm estandarizada de WS-3.

[0087] Por consiguiente, se asignaron las siguientes fuerzas de refrigeración a los agentes refrigerantes como sigue: WS-5 muy purificado tuvo una fuerza de refrigeración relativa de aproximadamente 16,7; a WS-3 se le asignó una fuerza de refrigeración de 10,0; WS-23 tuvo una fuerza refrigerante relativa de aproximadamente 5,0; el Lactato de Mentilo tuvo una fuerza refrigerante relativa de aproximadamente 2,9; WS-14 tuvo una fuerza refrigerante relativa de aproximadamente 5,0; WS-30 tuvo una fuerza refrigerante relativa de aproximadamente 1,5; N,2,2,6Tetrametilciclohexano-1-carboxamida tuvo una fuerza refrigerante relativa de aproximadamente 1,0; y MMG tuvo una fuerza refrigerante relativa de aproximadamente 3,5;

[0088] B. Medición de la fuerza refrigerante de la composición. Las soluciones acuosas se prepararon de composiciones obtenidas en los ejemplos inventivos 32, 35, 37, 44, 45 y 52. Cada solución contenía la concentración 10 ppm de la composición total. Estas soluciones se probaron organolépticamente usando una escala de 0 (cero) a 10 de la fuerza de refrigeración en comparación con la solución estándar de 10 ppm de WS-3 en agua, a la que se le asignó una puntuación de 10,0.

[0089] Los resultados matemáticamente esperados (ES) se calcularon de acuerdo con la siguiente fórmula:

donde CS1, CS2 y CS3 representan la fuerza de refrigeración individual para la carboxamida de ciclohexano, carboxamida acíclica y lactato de mentilo respectivamente, y donde A%, B% y C% representan los porcentajes de peso individual para la carboxamida de ciclohexano, carboxamida acíclica y lactato de mentilo respectivamente presentes en la composición.

[0090] Los resultados comparativos para varias soluciones 10 ppm de las composiciones de acuerdo con la invención se dan en la Tabla 10 más abajo.

Tabla 10

Ej. Nº

Composición de acuerdo con Ejemplo Inventivo # Puntuación esperada en base a las fuerzas de componentes individuales (ES) Puntuación real (AS) Sinergia, % calculado como : (ASES):BS-100

55

32 5,7 8 40,3

56

35 6,1 8 31,0

57

37 6,2 8 29,0

58

44 8,2 10 22,0

59

45 6,5 7 7,7

60

52 3,3 7 112,1

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES

   1ª. – Una composición refrigerante fisiológica, que comprende

   a) de 20 a 55% de peso de una carboxamida de ciclohexano seleccionada del grupo consistente en N-etil-3p

   mentano-carboxamida, N-(etoxicarbonilmetil)-3-p-mentano carboxamida, y mezclas de las mismas; b) de 15 a 45% de peso de N,2,3-trimetil-2-isopropilbutanamida; y c) de 20 a 55% de peso de lactato de mentilo de la fórmula

   20 donde la composición es un líquido estable a temperatura ambiente y presión atmosférica y está al menos sustancialmente libre de disolventes.