ES2382807T3 - Nuevos ácidos nucleicos artificiales del tipo de enlace N-O con reticulación - Google Patents

Nuevos ácidos nucleicos artificiales del tipo de enlace N-O con reticulación Download PDF

Info

Publication number
ES2382807T3
ES2382807T3 ES04772134T ES04772134T ES2382807T3 ES 2382807 T3 ES2382807 T3 ES 2382807T3 ES 04772134 T ES04772134 T ES 04772134T ES 04772134 T ES04772134 T ES 04772134T ES 2382807 T3 ES2382807 T3 ES 2382807T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
amino
nucleic acid
synthesis
protected
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04772134T
Other languages
English (en)
Inventor
Takeshi Imanishi
Satoshi Obika
Kazuyuki Miyashita
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Application granted granted Critical
Publication of ES2382807T3 publication Critical patent/ES2382807T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula general (I) siguiente y una sal del mismo: en la que Base representa un grupo heterocíclico aromático o un grupo de anillo de hidrocarburo aromático que tiene opcionalmente un sustituyente, R1 y R2 son iguales o diferentes, y cada uno de ellos representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector para un grupo hidroxilo para la síntesis de ácido nucleico, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo acilo, un grupo sulfonilo, un grupo sililo, un grupo fosfato, un grupo fosfato protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, o -P(R4)R5 [en donde R4 y R5 son iguales o dife-rentes, y cada uno de ellos representa un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo mercapto, un grupo mercapto protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo amino, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo cianoalcoxi tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo amino susti-tuido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono], R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo acilo, un grupo sulfonilo, o un sustituyente de unidad de molécula funcional, y m indica un número entero de 0 a 2, y n indica un número entero de 1 a 3.

Description

Nuevos ácidos nucleicos artificiales del tipo de enlace N-O con reticulación.
Campo técnico.
Esta invención se refiere a análogos de oligonucleótidos, que tienen una actividad antisentido o antigénica estable excelente, o tienen excelentes actividades como reactivos para la detección de genes particulares, o como cebadores para la iniciación de la amplificación (multiplicación), o que son útiles como materiales para diversas sustancias fisiológicas y bioactivas y productos farmacéuticos, materiales funcionales para los oligonucleótidos bicatenarios para el método de interferencia de RNA (RNAi o siRNA) o el método del señuelo, materiales funcionales para los chips de DNA o balizas moleculares que se dirigen a ácidos nucleicos monocatenarios tales como cDNA, materiales funcionales para aplicaciones a diversos métodos antisentido (incluyendo ribozimas y DNAzimas), el método antigénico, y recombinación homóloga genética, y materiales para el análisis de alta sensibilidad de componentes biológicos traza por combinaciones con sustancias fluorescentes o luminiscentes. La invención también se refiere a análogos de nucleósidos que son productos intermedios para la producción de los análogos de oligonucleótidos.
Técnica de base.
En 1978 se publicó por primera vez que un oligonucleótido antisentido (molécula antisentido) inhibía la infección por el virus de la influenza. Siguieron publicaciones que indicaban que los oligonucleótidos antisentido también inhibían la expresión de oncogenes y la infección de SIDA. Dado que los oligonucleótidos antisentido controlan específicamente la expresión de genes adversos, estos son uno de los campos que han sido más esperados en los últimos años.
El método antisentido se basa en el concepto de que el flujo de información en el llamado dogma central, es decir,
DNA → ARNm → proteína, se controla usando un oligonucleótido antisentido.
Sin embargo, si un oligonucleótido de DNA o RNA natural se aplicaba como molécula antisentido a este método, surgía el problema de que era hidrolizado por una enzima in vivo, o de que la permeación de su membrana celular no era elevada. Para resolver tales problemas, se han sintetizado y estudiado detalladamente numerosos derivados de ácidos nucleicos. Por ejemplo, se han sintetizado fosforotioatos que tienen un átomo de oxígeno en el átomo de fósforo sustituido con un átomo de azufre, y fosfonatos de metilo que tienen como sustituyente un grupo metilo. Recientemente, se han sintetizado productos que tienen el átomo de fósforo también sustituido por un átomo de carbono, o moléculas que tienen una ribosa convertida en una forma de esqueleto acíclico (F. Eckstein et al, Biochem, 18, 592 (1979); P. S. Miller et al ., Nucleic Acids Res., 11, 5189 (1983); P. Herdewijn et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1567 (1993); P. E. Nielsen et al, Science, 254, 1497 (1991)); C. A. Stein y A. M. Krieg (ed) "Applied Antisense Oligonucleotide Technology", Willy-Liss (1998), y J. J. Toulme et al, Prog. Nucl. Acid Rev. Mol. Biol., 67, 1 (2001)). Biol.., 67, 1 (2001)). EP1152009 (Alkylene Bridged Nucleosides).
Sin embargo, ninguno de los oligonucleótidos artificiales han obtenido nucleósidos y análogos de oligonucleótidos totalmente satisfactorios en términos de una capacidad de formación de dúplex o doble hélice con RNA y DNA monocatenarios, una capacidad de formación de triplex o triple hélice con DNA bicatenario, estabilidad in vivo, o facilidad de síntesis de oligonucleótidos.
Descripción de la invención.
Problemas que ha de resolver la invención.
A la luz de las tecnologías convencionales descritas antes, se desea proporcionar un análogo de nucleótido que atraviese en gran medida la membrana celular in vivo, que experimente una hidrólisis por enzimas mínima, que sea fácil de sintetizar, y que sea útil para el método antisentido, el método antigénico, el método de interferencia de RNA, el método de recombinación genética homóloga, y el método del señuelo.
Medios para resolver los problemas.
Los autores de la presente invención diseñaron un análogo de ácido nucleico que tiene modificada la parte de azúcar de un ácido nucleico (es decir, un ácido nucleico artificial), que puede ser útil como material para diversas sustancias fisiológicas y bioactivas y productos farmacéuticos, un material funcional para oligonucleótidos bicatenarios para el método de interferencia de RNA (Nature, vol. 411, 494 - 498, 2001) o el método del señuelo, un material funcional para chips de DNA o balizas moleculares dirigidas a ácidos nucleicos monocatenarios tales como cDNA, un material funcional para aplicaciones a diversos métodos antisentido (incluyendo ribozimas y DNAzimas), el método antigénico, y el método de recombinación genética homóloga, y un material para el análisis de alta sensibilidad de los componentes biológicos traza mediante combinaciones con sustancias fluorescentes o luminiscentes. Los inventores sintetizaron el análogo de ácido nucleico y confirmaron su utilidad.
Como se describirá en detalle mediante los Ejemplos y los Ejemplos experimentales que se ofrecerán más adelante, se confirmó que un análogo de oligonucleótido de DNA o RNA (II) que contiene una unidad 2’,4’-BNANC de ácido nucleico artificial [en la fórmula general (I), R1 y R2 son cada uno de ellos hidrógeno, y R3 es hidrógeno o un grupo metilo], que es un aspecto de la presente invención, tiene las siguientes excelentes características:
(1) Tiene una capacidad muy alta de formación de doble hélice con una cadena de RNA complementaria.
Siempre que una unidad 2’,4’-BNANC se introduce en un oligonucleótido de DNA (por modificación), el valor de Tm aumenta en 3 a 6 °C. No obstante, hay un pequeño aumento (mejora) en la capacidad de formación de doble hélice con una cadena de DNA complementaria. En relación con esta característica, se presenta un aumento drástico del valor de Tm (una mejora acusada en la capacidad de formación de doble hélice) en la afinidad de unión para una cadena de RNA complementaria, como en el caso de un oligonucleótido de DNA modificado con 2’,4’-BNA. Por otra parte, el oligonucleótido de DNA modificado con 2’,4’-BNA muestra una mejora en la capacidad de formación de doble hélice con una cadena de DNA complementaria (tiene el valor de Tm incrementado en 2 a 4 °C por modificación), en comparación con un oligonucleótido de DNA no modificado. En cambio, el oligonucleótido de DNA modificado con 2’,4’-BNANC anteriormente mencionado muestra poca mejora en la afinidad de unión para una cadena de DNA. Así pues, este oligonucleótido de DNA modificado con 2’,4’-BNANC es muy superior en la afinidad de unión selectiva para una cadena de RNA.
(2)
El oligonucleótido de DNA modificado con 2‘, 4’-BNANC también sobrepasa en la capacidad de formación de triple hélice con una cadena de DNA bicatenaria.
Cuando se introduce una unidad 2’,4’-BNANC en un oligonucleótido de DNA, el valor de Tm se eleva en 7 a 12 ° C en la formación de una triple hélice con una cadena de DNA bicatenario. La formación de triple hélice requiere selectividad de secuencia de forma que las secuencias de bases debe estar distinguida estrictamente, y debe efectuarse la unión solamente a una secuencia diana. La diferencia en el valor de Tm del oligonucleótido de DNA modificado con 2’,4’-BNANC con respecto a una secuencia coincidente y una secuencia no coincidente es de 25 ° C o superior. Así pues, este oligonucleótido tiene una excelente selectividad de secuencia que sobrepasa la de un oligonucleótido de DNA natural.
(3)
La resistencia a la nucleasa es insuperable.
La resistencia a la nucleasa del oligonucleótido modificado con 2’,4’-BNANC es mayor que la del oligonucleótido de DNA natural, pero es mucho más baja que la del S-oligo (oligonucleótido del tipo fosforotioato). El oligonucleótido modificado con 2’,4’-BNANC de la presente invención es superior en resistencia a la nucleasa no sólo a la del oligonucleótido modificado 2', 4'-BNA, sino también a la del S-oligo que ha sido altamente evaluado por su excelente resistencia a la nucleasa. Así pues, el oligonucleótido modificado con 2',4'-BNANC de la presente invención tiene la característica de resistir potentemente la degradación in vivo.
(4)
El enlace N-O contenido en la molécula del ácido nucleico artificial 2’,4’-BNANC de la presente invención puede ser segmentado selectivamente bajo condiciones suaves con el uso de un agente reductor para liberar un grupo NH y un grupo OH. La unión de una molécula funcional diferente, con el grupo NH o el grupo OH como punto de afianzamiento, hace que sea fácil obtener diversos conjugados, tanto si es antes como después de la preparación del análogo de oligonucleótido. Como grupo funcional diferente son utilizables moléculas de marcaje tales como moléculas fluorescentes, moléculas quimioluminiscentes, y especies moleculares que contienen átomos de radioisótopos, varias moléculas con actividad de incisión de DNA (RNA) y péptidos señal de transferencia intracelular o nuclear.
Como se describió anteriormente, los análogos de oligonucleótidos de DNA o RNA de la presente invención que tienen 2', 4'-BNANC modificado en diversas formas, tienen una utilidad muy alta, no sólo como materiales altamente funcionales para la creación de fármacos genéticos por el método antisentido, el método antigénico, el método del señuelo, el método de recombinación genética homóloga, y el método de interferencia de RNA, sino también como materiales de base para los métodos genéticos de diagnóstico, tales como balizas moleculares y chips de DNA, así como materiales de partida para el desarrollo de reactivos de investigación para el análisis y el esclarecimiento de funciones génicas.
Breve descripción del dibujo.
[Fig. 1] Gráfico que muestra los cambios a lo largo del tiempo en un análogo de oligonucleótido (8) de la presente invención, y análogos de oligonucleótidos naturales y no naturales, cuando son degradados por exonucleasa, como las tasas de supervivencia de los oligonucleótidos no degradados por determinación mediante HPLC.
Realizaciones de la invención.
Los análogos de nucleósidos de la presente invención son un compuesto de la fórmula general (I) que sigue, y una sal del mismo.
en la que Base representa un grupo heterocíclico aromático o un grupo de anillo de hidrocarburo aromático que tiene opcionalmente un sustituyente,
R1 y R2 son iguales o diferentes, y representa cada uno de ellos un átomo de hidrógeno, un grupo protector para un grupo hidroxilo para la síntesis de ácido nucleico, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo acilo, un grupo sulfonilo, un grupo sililo, un grupo fosfato, un grupo fosfato protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, o -P(R 4)R5 (en donde R4 y R5 son iguales o diferentes, y cada uno de ellos representa un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo mercapto, un grupo mercapto protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo amino, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo cianoalcoxi tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo amino sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono,
R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo acilo, un grupo sulfonilo, o un sustituyente de unidad de molécula funcional, y
m indica un número entero de 0 a 2, y n indica un número entero de 1 a 3.
El análogo de oligonucleótido de la presente invención es un análogo de oligonucleótido de DNA o de oligonucleótido de RNA que contiene una o dos o más de uno cualquiera o más tipos de estructuras unidad de los análogos de nucleósido representados por la fórmula general (II) que sigue, o una sal farmacológicamente aceptable del análogo de oligonucleótido, siempre y cuando si están contenidos dos o más de uno o más tipos de estas estructuras, los grupos Base pueden ser idénticos o diferentes entre estas estructuras, y de que el enlace entre los correspondientes nucleósidos en el análogo de oligonucleótido puede contener uno o dos o más enlaces fosforotioato [-OP (O) (S-)O-] aparte de un enlace fosfodiéster [-OP (O2-)O-] idéntico al de un ácido nucleico natural,
en donde Base, R1, R2, R3, m, y n son como se definieron anteriormente.
En las fórmulas generales (I) y (II), el grupo heterocíclico aromático como Base se refiere a cualquier grupo de anillo de 5 miembros a 20 miembros que posee una estructura que tiene el átomo de carbono, como átomo constituyente de un anillo de hidrocarburo, sustituido con uno o más heteroátomos tales como átomos de nitrógeno, átomos de azufre o átomos de oxígeno, y que muestra aromaticidad, e incluye un anillo único o un anillo condensado. Sus ejemplos concretos son bases de ácido nucleico de pirimidina o purina, y bases de ácido nucleico de pirimidina o purina que tienen opcionalmente uno o más sustituyentes elegidos entre un grupo α que se describirá más adelante. Las bases de ácidos nucleicos de pirimidina o purina incluyen bases conocidas generalmente como elementos constituyentes de los ácidos nucleicos (por ejemplo, guanina, adenina, citosina, timina, uracilo), y todas las demás estructuras químicas que son similares a ellos, y que puede actuar como las bases que constituyen los ácidos nucleicos, o puede utilizarse en lugar de ellas. También están incluidos otros compuestos tales como tiofeno, tiantreno, furano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno, fenoxtina, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, piridazina, indolizina, indol, isoindol, isoquinoleína, quinoleína, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, pteridina, carbazol, fenantridina, acridina, perimidina, fenazina, fenarsazina, fenotiazina, furazano, fenoxazina, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, imidazolina, y pirazolidina. Son ejemplos preferidos las bases de ácido nucleico de pirimidina (pirimidínicas) o de purina (purínicas), y bases de ácido nucleico de pirimidina o purina que tienen opcionalmente uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo α que se describirá a continuación. Concretamente, se prefiere un grupo purin-9-ilo, un grupo 2-oxopirimidin-1-ilo, o un grupo purin-9-ilo o un grupo 2-oxopirimidin-1-ilo tiene un sustituyente elegido entre el
grupo α que sigue.
Grupo α: un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo mercapto, un grupo mercapto protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo amino sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y un átomo de halógeno. Un grupo preferido como "la base de ácido nucleico de purina que tiene opcionalmente el sustituyente" es un grupo 6-aminopurin-9-ilo (es decir adeninilo), un grupo 6-aminopurin-9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo 2,6-diaminopurin-9-ilo, un grupo 2-amino-6-cloropurin-9-ilo, un grupo 2-amino-6-cloropurin-9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis del ácido nucleico, un grupo 2-amino-6-fluoropurin-9-ilo, un grupo 2-amino-6-fluoropurin-9ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis del ácido nucleico, un grupo 2-amino-6bromopurin-9-ilo, un grupo 2-amino-6-bromopurin-9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis del ácido nucleico, un grupo 2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo (es decir, guaninilo), un grupo 2-amino-6hidroxipurin-9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis del ácido nucleico, un grupo 6-amino-2-metoxipurin-9-ilo, un grupo 6 -amino-2-cloropurin-9-ilo, un grupo 6-amino-2-fluoropurin-9-ilo, un grupo 2,6-dimetoxipurin-9-ilo, un grupo 2,6-dicloroprolin-2-ilo, o un grupo 6-mercaptopurin-9-ilo. Es más preferido un grupo 6-benzoilaminopurin-9-ilo, un grupo adeninilo, un grupo 2-isobutirilamino-6-hidroxipurin-9-ilo, o un grupo guaninilo.
Un grupo preferido como "la base de ácido nucleico de pirimidina que tiene opcionalmente el sustituyente" es un grupo 2-oxo-4-amino-1,2-dihidropirimidin-1-ilo (es decir, citosinilo), un grupo 2-oxo-4-amino-1,2-dihidropirimidin-1-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo 2-oxo-4amino-5-fluoro-1,2-dihidropirimidin-1-ilo, un grupo 2-oxo-4-amino-5-fluoro-1,2-dihidropirimidin-1-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo 4-amino-2-oxo-5-cloro-1,2dihidropirimidin-1-ilo, un grupo 2-oxo-4-metoxi-1,2-dihidropirimidin-1-ilo, un grupo 2-oxo-4-mercapto-1,2dihidropirimidin-1-ilo, un grupo 2-oxo-4-hidroxi-1,2-dihidropirimidin-1-ilo (es decir, uracililo), un grupo 2-oxo-4-hidroxi5-metil-1,2-dihidropirimidin-1-ilo (es decir, timinilo), o un grupo 4-amino-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-1-ilo (es decir, 5-metilcitosinilo). Más preferido es un grupo 2-oxo-4-benzoilamino-1,2-dihidropirimidin-1-ilo, un grupo citosinilo, un grupo timinilo, un grupo uracililo, un grupo 2-oxo-4-benzoilamino-5-metil-1,2-dihidropirimidin-1-ilo, o un grupo 5metilcitosinilo.
Son más preferidas entre "las bases de ácido nucleico de purina o pirimidina que tienen opcionalmente el sustituyente" el grupo el 6-aminopurin-9-ilo (es decir adeninilo), 6-aminopurin-9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, el grupo 2,6-diaminopurin-9-ilo, 2-amino-6-cloropurin-9-ilo, 2amino-6-cloropurin-9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, 2-amino-6-fluoropurin-9-ilo, 2-amino-6-fluoropurin-9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, 2-amino-6-bromopurin-9-ilo, 2-amino-6-bromopurin-9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, 2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo (es decir, guaninilo), 2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, 6-amino-2-metoxipurin-9-ilo, 6-amino-2-cloropurin-9-ilo, 6-amino-2-fluoropurin-9-ilo, 2,6-dimetoxipurin-9-ilo, 2,6-dicloropurin-2-ilo, 6-mercaptopurin-9-ilo, 2-oxo-4-amino-1,2-dihidropirimidin-1-ilo (es decir, citosinilo), 2-oxo-4amino-1,2-dihidropirimidin-1-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, 2-oxo-4-amino-5-fluoro-1,2-dihidropirimidin-1-ilo, 2-oxo-4-amino-5-fluoro-1,2-dihidropirimidin-1-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, 4-amino-2-oxo-5-cloro -1,2dihidropirimidin-1-ilo, 2-oxo-4-metoxi-1,2-dihidropirimidin-1-ilo, 2-oxo-4-mercapto-1,2-dihidropirimidin-1-ilo, 2-oxo -4hidroxi-1,2-dihidropirimidin-1-ilo (es decir, uracililo), 2-oxo-4-hidroxi-5-metil-1,2-dihidropirimidin-1-ilo (es decir, timinilo), 4-amino-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-1-ilo (es decir, 5-metilcitosinilo), o 4-amino-5-metil-2-oxo-1,2dihidropirimidin-1-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico.
En las fórmulas generales (I) y (II), el grupo de anillo hidrocarburo aromático como Base se refiere a un sustituyente monovalente formado eliminando un átomo de hidrógeno de un anillo de hidrocarburo que tiene de 6 a 20 átomos de carbono y que muestra aromaticidad, e incluye un anillo simple o un anillo condensado. Son ejemplos concretos el fenilo, indenilo, naftilo, pentalenilo, azulenilo, heptalenilo, bifenilenilo, indacenilo, fluorenilo, fenantrilo, y antrilo. Cualquier otra estructura que pueda ser utilizada alternativamente como la porción de base del componente de ácido nucleico para los fines de la presente invención, está también incluida en los ejemplos. Además, el anillo de hidrocarburo aromático puede estar sustituido con uno o más grupos, tales como un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo amino, un grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi, un grupo carboxilo, un grupo ariloxi, un grupo nitro, un grupo trifluorometilo, y un grupo fenilo. Son ejemplos de tal grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido el 4-hidroxifenilo, 2-hidroxifenilo, 4 aminofenilo, 2 aminofenilo, 2-metilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4 diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2-bromofenilo, 4metoxifenilo, 4-cloro-2-nitrofenilo, 4 nitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo y bifenilo. Ejemplos preferidos del grupo de anillo de hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido son un grupo fenilo, y un grupo fenilo sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo amino, un grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo alcoxi inferior, o un grupo nitro.
En la fórmula general (I) o (II), el "grupo protector para un grupo hidroxilo para la síntesis de ácido nucleico" como R1 y R2, y el grupo protector en el grupo "hidroxilo protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico" como R4 y R5 y en el grupo α, no están limitados siempre y cuando puedan proteger el grupo hidroxilo de manera estable durante la síntesis de ácido nucleico. Concretamente, se refieren a grupos protectores que son estables bajo condiciones ácidas o neutras, y que pueden ser segmentados por un método químico tal como hidrogenolisis, hidrólisis, electrolisis o fotolisis.
Ejemplos de tales grupos protectores son los “grupos acilo alifáticos", por ejemplo, grupos alquilcarbonilo, tales como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo, pivaloílo, valerilo, isovalerilo, octanoílo, nonanoílo, decanoílo, 3-metilnonanoílo, 8-metilnonanoílo, 3-etiloctanoílo, 3,7-dimetiloctanoílo, undecanoílo, dodecanoílo, tridecanoílo, tetradecanoílo, pentadecanoílo, hexadecanoílo, 1-metilpentadecanoílo, 14-metilpentadecanoílo, 13,13dimetiltetradecanoílo, heptadecanoílo, 15-metilhexadecanoílo, octadecanoílo, 1-metilheptadecanoílo, nonadecanoílo, eicosanoil, y heneicosanoílo, grupos alquilcarbonilo carboxilados tales como succinoílo, glutaroílo y adipoilo, grupos halogenados alquilcarbonilo inferior tales como cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo y trifluoroacetilo, grupos alcoxi inferior alquilcarbonilo inferior tales como metoxiacetilo, y grupos alquilcarbonilo insaturado tales como (E)-2metil-2-butenoílo; "grupos alquilo inferior", tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, 2 metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, n-hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3,-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3 dimetilbutilo, 2,3 dimetilbutilo y 2-etilbutilo; "grupos alquenilo inferior" tales como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1metil-2-propenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-etil-2-propenilo, 1-butenilo, 2butenilo, 1-metil-2-butenilo, 1-metil-1-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-etil-2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2metil-3-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3 pentenilo, 1metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 4 pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 1-hexenilo, 2 hexenilo, 3 hexenilo, 4 hexenilo, y 5-hexenilo; "grupos acilo aromáticos", por ejemplo, grupos arilcarbonilo tales como benzoílo, α-naftoílo, y β-naftoílo, grupos halogenoarilcarbonilo tales como 2-bromobenzoílo y 4 clorobenzoílo, grupos arilcarbonilo alquilados con alquilo inferior tales como 2,4,6-trimetilbenzoílo y 4 toluoílo, grupos arilcarbonilo alcoxilados con alcoxi inferior tales como 4-anisoílo, grupos arilcarbonilo carboxilados tales como 2-carboxibenzoílo, 3carboxibenzoílo, y 4-carboxibenzoílo, grupos arilcarbonilo nitrado tales como 4-nitrobenzoílo y 2 nitrobenzoílo, grupos arilcarbonilo alcoxi inferior carbonilados tales como 2-(metoxicarbonil) benzoílo, y grupos arilcarbonilo arilados tales como 4-fenilbenzoílo; "grupos tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo” tales como tetrahidropiran-2-ilo, 3bromotetrahidropiran-2-ilo, 4-metoxitetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, y 4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo; “grupos tetrahidrofuranilo o tetrahidrotiofuranilo" tales como tetrahidrofuran-2-ilo y tetrahidrotiofuran-2-ilo; "grupos sililo", por ejemplo, grupos trialquilo inferior sililo tales como trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, tbutildimetilsililo, metildiisopropilsililo, metildi-t-butilsililo, y triisopropilsililo, grupos alquilo inferior sililo sustituido con uno o dos grupos arilo, tales como difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo, y fenildiisopropilsililo; "grupos alcoxi inferior metilo" tales como metoximetilo, 1,1-dimetil-1-metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo, y terc-butoximetilo; "grupos alcoxi inferior metilo alcoxilados con alcoxi inferior" tales como 2metoxietoximetilo; "grupos halógeno alcoxi inferior metilo" tales como 2,2,2-tricloroetoximetilo y bis (2-cloroetoxi) metilo; "grupos etilo alcoxilado con alcoxi inferior" tales como 1-etoxietilo y 1-(isopropoxi) etilo; "grupos etilo halogenado", tales como 2,2,2-tricloroetilo; "grupos metilo sustituido con uno a tres grupos arilo" tales como bencilo, αnaftilmetilo, β-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, α-naftildifenilmetilo y 9-antrilmetilo; "grupos metilo sustituido con uno a tres grupos arilo que tienen un anillo arilo sustituido con un alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, o grupo ciano", tales como 4-metilbencilo, 2,4,6 -trimetilbencilo, 3,4,5-trimetilbencilo, 4-metoxibencilo, 4metoxifenildifenilmetilo, 4,4 '-dimetoxitrifenilmetilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, 4-bromobencilo, y 4cianobencilo; "grupos alcoxi inferior carbonilo", tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo; "grupos arilo sustituidos con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior, o un grupo nitro", tales como 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-nitrofenilo y 2,4-dinitrofenilo; "grupos alcoxi inferior carbonilo sustituido con halógeno o un grupo trialquilo inferior sililo", tal como 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y 2trimetilsililetoxicarbonilo; "grupos alqueniloxicarbonilo" tales como viniloxicarbonilo y ariloxicarbonilo, y "grupos aralquiloxicarbonilo que tienen un anillo arilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alcoxi inferior o nitro", tales como benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, y 4nitrobenciloxicarbonilo.
El "grupo protector para un grupo hidroxilo para la síntesis de ácido nucleico", como R1 y R2, es preferentemente el "grupo acilo alifático", el "grupo acilo aromático", el "grupo metilo sustituido con uno a tres grupos arilo", el "grupo metilo sustituido con uno a tres grupos arilo que tiene un anillo arilo sustituido con un grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, o ciano", o el "grupo sililo", más preferentemente un grupo acetilo, un grupo benzoílo, un grupo bencilo, un grupo p-metoxibenzoílo, un grupo dimetoxitritilo, un grupo monometoxitritilo, o un grupo tercbutildifenilsililo. El grupo protector en el "grupo hidroxilo protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico", como R4, R5, R6 y R7 y en el grupo α, es preferentemente el "grupo acilo alifático", el "grupo acilo aromático", el "grupo metilo sustituido con uno a tres grupos arilo", el "grupo arilo sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior o un grupo nitro", el "grupo alquilo inferior", o el "grupo alquenilo inferior", más preferentemente un grupo benzoílo, un grupo bencilo, un grupo 2-clorofenilo, un grupo 4-clorofenilo, o un grupo 2-propenilo.
En la fórmula general (I) o (II), el "grupo alquilo", como R1, R2 y R3, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, e incluye un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (un grupo alquilo así puede referirse en el presente texto a un grupo alquilo inferior), tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, n-hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1metilpentilo, 3,3,-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, o 2-etilbutilo. El grupo alquilo incluye también un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 7 a 20 átomos de carbono, tal como heptilo, octilo, nonilo o decilo. Se prefiere el mencionado grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
En la fórmula general (I) o (II), el "grupo alquenilo", como R1, R2 y R3, se refiere a un grupo alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, e incluye un grupo alquenilo de cadena lineal
o de cadena ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono (tal grupo alquenilo puede referirse en el presente texto a un grupo alquenilo inferior), tal como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-etil-2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 1-metil-1butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-etil-2-butenilo, 3 butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 1pentenilo, 2-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3 pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 4 pentenilo, 1-metil- 4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo y 5-hexenilo. El grupo alquenilo incluye también geranilo y farnesilo, y es preferentemente el anteriormente mencionado grupo alquenilo o de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono.
En la fórmula general (I) o (II), el "grupo cicloalquilo", como R1, R2 y R3, se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, norbornilo, y adamantilo. Se prefiere un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o ciclooctilo. El "grupo cicloalquilo" incluye también un grupo heterocíclico en el que uno o más grupos metileno en el anillo del grupo cicloalquilo han sido sustituidos con átomos de oxígeno o átomos de azufre, o átomos de nitrógeno sustituido con un grupo alquilo. Un ejemplo de grupo heterocíclico es un grupo tetrahidropiranilo.
En la fórmula general (I) o (II), el "grupo arilo", como R1, R2 y R3, se refiere a un sustituyente monovalente que tiene de 6 a 14 átomos de carbono que permanece después de eliminar un átomo de hidrógeno de un grupo hidrocarburo aromático, e incluye, por ejemplo, fenilo, indenilo, naftilo, fenantrenilo, y antracenilo. El grupo arilo puede estar sustituido con uno o más grupos, tales como un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi, un grupo ariloxi, un grupo amino, un grupo nitro, trifluorometilo, y un grupo fenilo. Ejemplos del grupo arilo opcionalmente sustituido son 2-metilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4 diclorofenilo, 2,5 diclorofenilo, 2-bromofenilo, 4 metoxifenilo, 4-cloro-2-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo y bifenilo. Los ejemplos preferidos son un grupo fenilo, y un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior, o un grupo nitro.
En la fórmula general (I) o (II), el "grupo aralquilo", como R1, R2 y R3, se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que ha sido sustituido con un grupo arilo. Ejemplos del grupo aralquilo son "grupos metilo sustituidos con uno a tres grupos arilo", tal como bencilo, α-naftilmetilo, β-naftilmetilo, indenilmetilo, fenantrenilmetilo, antracenilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, α-naftildifenilmetilo, y 9-antrilmetilo, y "grupos metilo sustituidos con uno a tres grupos arilo que tienen un anillo arilo sustituido con un grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, o ciano", tal como 4-metilbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 3,4,5-trimetilbencilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 4,4'dimetoxitrifenil metilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, 4-bromobencilo, y 4-cianobencilo. Otros ejemplos incluyen "grupos alquilo que tienen de 3 a 6 átomos de carbono sustituidos con un grupo arilo", tales como 1-fenetilo, 2-fenetilo, 1-naftiletilo, 2 naftiletilo, 1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 3-fenilpropilo, 1-naftilpropilo, 2-naftilpropilo, 3naftilpropilo, 1-fenilbutilo, 2-fenilbutilo, 3-fenilbutilo, 4-fenilbutilo, 1-naftilbutilo, 2-naftilbutilo, 3-naftilbutilo, 4-naftilbutilo, 1-fenilpentilo, 2-fenilpentilo, 3-fenilpentilo, 4-fenilpentilo, 5-fenilpentilo, 1-naftilpentilo, 2-naftilpentilo, 3-naftilpentilo, 4naftilpentilo, 5-naftilpentilo, 1-fenilhexilo, 2-fenilhexilo, 3-fenilhexilo, 4-fenilhexilo, 5 fenilhexilo, 6-fenilhexilo, 1naftilpentilo, 2-naftilpentilo, 3-naftilpentilo, 4-naftilpentilo, 5-naftilpentilo y 6-naftilpentilo. Son ejemplos preferidos los "grupos metilo sustituidos con uno a tres grupos arilo", y los "grupos metilo sustituido con uno a tres grupos arilo que tienen un anillo de arilo sustituido con un grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, o ciano". Son ejemplos más preferidos el 4-metoxifenildifenilmetilo, y el 4,4 '-dimetoxitrifenilmetilo.
Ejemplos del "grupo acrilo", como R1, R2 y R3 en la fórmula general (I) o (II), son "grupos acilo alifáticos", por ejemplo, grupos alquilcarbonilo, tales como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo, pivaloílo, valerilo, isovalerilo, octanoílo, nonanoílo, decanoílo, 3-metilnonanoílo, 8-metilnonanoílo, 3-etiloctanoílo, 3,7-dimetiloctanoílo, undecanoílo, dodecanoílo, tridecanoílo, tetradecanoílo, pentadecanoílo, hexadecanoílo, 1-metilpentadecanoílo, 14metilpentadecanoílo, 13,13 dimetiltetradecanoílo, heptadecanoílo, 15 metilhexadecanoílo, octadecanoílo, 1metilheptadecanoílo, nonadecanoílo, eicosanoílo, y heneicosanoílo, grupos alquilcarbonilo carboxilados tales como succinoílo, glutaroílo, y adipoílo, grupos halo alquilo inferior carbonilo tales como cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, y trifluoroacetilo, grupos alcoxi inferior alquilo inferior carbonilo, tales como metoxiacetilo, grupos ariloxi alquilo inferior carbonilo tales como un grupo fenoxiacetilo, y grupos alquilo insaturado carbonilo tales como (E)-2metil-2-butenoílo; y "grupos acilo aromáticos", por ejemplo, grupos arilcarbonilo tales como benzoílo, α-naftoílo y βnaftoílo, y grupos haloarilcarbonilo tales como 2-bromobenzoílo y 4 clorobenzoílo, grupos arilcarbonilo alquilados con alquilo inferior tales como 2,4,6-trimetilbenzoílo y 4-toluoílo, grupos arilcarbonilo alcoxilados con alcoxi inferior tales como 4-anisoílo, grupos arilcarbonilo carboxilado tales como 2-carboxibenzoílo, 3-carboxibenzoílo, y 4carboxibenzoílo, grupos arilcarbonilo nitrado tales como 4-nitrobenzoílo y 2 nitrobenzoílo, grupos arilcarbonilo alcoxi inferior carbonilado tales como 2-(metoxicarbonil) benzoílo, y grupos arilcarbonilo arilados tales como 4fenilbenzoílo. Son ejemplos preferidos los grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo, pivaloílo, benzoílo, y fenoxiacetilo.
Como "grupo sulfonilo", como R1, R2 y R3, en la fórmula general (I) o (II), pueden mencionarse los "grupos sulfonilo alifáticos", por ejemplo, grupos sulfonilo sustituidos con un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metanosulfonilo y etanosulfonilo, y los "grupos sulfonilo aromáticos", por ejemplo, grupos sulfonilo sustituidos con diversos grupos arilo, tales como bencenosulfonilo y ptoluenosulfonilo. Los ejemplos preferidos son metanosulfonilo y p-toluenosulfonilo.
Como "grupo sililo", como R1, R2 y R3, en la fórmula general (I) o (II), pueden mencionarse "grupos trialquilo inferior sililo" tales como trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, terc-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo, metildi-tercbutilsililo, y triisopropilsililo, "grupos alquilo inferior sililo sustituido con uno o dos grupos arilo", tales como difenilmetilsililo, terc-butildifenilbutilsililo, difenilisopropilsililo, y fenildiisopropilsililo. Son ejemplos preferidos el trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo. Un ejemplo más preferido es trimetilsililo.
En la fórmula general (I) o (II), el "grupo protector" en el "grupo fosfato protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico" como R1 y R2 no está limitado, siempre y cuando pueda proteger establemente el grupo fosfato durante la síntesis del ácido nucleico. Concretamente, se refiere a un grupo protector que es estable en condiciones ácidas o neutras, y que puede ser segmentado por un método químico tal como hidrogenolisis, hidrólisis, electrólisis, o fotolisis. Son ejemplos de tal grupo protector "grupos alquilo inferior", tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, 2 metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, n-hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3,-dimetilbutilo, 2,2 dimetilbutilo, 1,1 dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3 dimetilbutilo, y 2-etilbutilo; "grupos alquilo inferior cianados", tal es como 2cianoetilo, y 2-ciano-1,1-dimetiletilo; "grupos etilo sustituidos con un grupo sililo", tales como 2-metildifenilsililetilo, 2trimetilsililetilo, y 2-trifenilsililetilo; "grupos alquilo inferior halogenado", tales como 2,2,2-tricloroetilo, 2,2,2 tribromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, y 2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletilo; "grupos alquenilo inferior", tales como etenilo, 1-propenilo, 2propenilo, 1-metil-2-propenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-etil-2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1metil-2-butenilo, 1-metil-1-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-etil-2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3butenilo, 1-etil-3-butenilo, 1 pentenilo, 2-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-pentenilo, 1-metil-3pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, y 5-hexenilo; "grupos cicloalquilo", tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, y adamantilo; "grupos alquenilo inferior cianados", tales como 2-cianobutenilo; "grupos aralquilo", tales como bencilo, α-naftilmetilo, β-naftilmetilo, indenilmetilo, fenantrenilmetilo, antracenilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, 1-fenetilo, 2-fenetilo, 1-naftiletilo, 2-naftiletilo, 1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 3-fenilpropilo, 1-naftilpropilo, 2-naftilpropilo, 3-naftilpropilo, 1-fenilbutilo, 2-fenilbutilo, 3-fenilbutilo, 4-fenilbutilo, 1-naftilbutilo, 2-naftilbutilo, 3-naftilbutilo, 4naftilbutilo, 1-fenilpentilo, 2-fenilpentilo, 3-fenilpentilo, 4-fenilpentilo, 5-fenilpentilo, 1-naftilpentilo, 2-naftilpentilo, 3naftilpentilo, 4-naftilpentilo, 5-naftilpentilo, 1-fenilhexilo, 2-fenilhexilo, 3-fenilhexilo, 4-fenilhexilo, 5-fenilhexilo, 6fenilhexilo, 1-naftilpentilo, 2-naftilpentilo, 3-naftilpentilo, 4-naftilpentilo, 5-naftilpentilo, y 6-naftilpentilo; "grupos aralquilo que tienen un anillo de arilo sustituido con un grupo nitro o un átomo de halógeno", tales como 4-clorobencilo, 2 (4-nitrofenil) etilo, o-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 2,4 dinitrobencilo, y 4-cloro-2-nitrobencilo; "grupos arilo", tales como fenilo, indenilo, naftilo, fenantrenilo, y antracenilo; y "grupos arilo sustituidos con un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno, o un grupo nitro", tales como 2-metilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2-bromofenilo, 4-nitrofenilo y 4-cloro-2-nitrofenilo. Son ejemplos preferidos los "grupos alquilo inferior", "grupos alquilo inferior sustituido con un grupo ciano", "grupos aralquilo", "grupos aralquilo que tienen un anillo de arilo sustituido con un grupo nitro o un átomo de halógeno", o "grupos arilo sustituidos con un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno, o un grupo nitro". Un ejemplo más preferido es un grupo 2-cianoetilo, un grupo 2,2,2tricloroetilo, un grupo bencilo, un grupo 2-clorofenilo, o un grupo 4-clorofenilo.
En la fórmula general (I) o (II), el "sustituyente de unidad de molécula funcional " como R3 incluye moléculas de marcaje (por ejemplo, moléculas fluorescentes, moléculas quimioluminiscentes, y especies moleculares que contienen átomos de radioisótopos), moléculas con actividad de incisión de DNA o RNA, y péptidos señal de transferencia intracelular o nuclear.
En la fórmula general (I) o (II), el grupo protector en "el grupo mercapto protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico" como R4 y R5 y en el grupo α, no está limitado, siempre y cuando pueda proteger establemente el grupo mercapto durante la síntesis del ácido nucleico. Concretamente, se refiere a un grupo protector que es estable bajo condiciones ácidas o neutras, y que puede ser segmentado por un método químico tal como hidrogenolisis, hidrólisis, electrólisis o fotolisis. Los ejemplos de tal grupo protector son los mencionados anteriormente como grupo protector para el grupo hidroxilo, así como " grupos formadores de disulfuro", por ejemplo, grupos alquiltio tales como metiltio, etiltio, y terc-butiltio y grupos ariltio, tales como benciltio. Los ejemplos preferidos son "grupos acilo alifáticos" o "grupos acilo aromáticos". Son ejemplos más preferidos un grupo benzoílo y un grupo bencilo.
Ejemplos de "grupo alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono" como R4 y R5 y en el grupo α en la fórmula general
(I) o (II), son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, s-butoxi, terc-butoxi, y n-pentoxi. Un ejemplo preferido es un grupo metoxi o etoxi.
Ejemplos de "grupo alquiltio que tiene de 1 a 5 átomos de carbono" como R4 y R5 y en el grupo α en la fórmula general (I) o (II) son metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, s-butiltio, terc-butiltio, pentiltio y n-pentiltio. Un ejemplo preferido es el grupo metiltio o etiltio.
Ejemplos de "grupo cianoalcoxi tiene de 1 a 6 átomos de carbono" como R4 y R5 en la fórmula general (I) o (II) son los anteriores "grupos alcoxi que tienen de 1 a 5 átomos de carbono" que han sido sustituidos con un grupo ciano. Tales grupos son, por ejemplo, cianometoxi, 2-cianoetoxi, 3-cianopropoxi, 4-cianobutoxi, 3-ciano-2-metilpropoxi, y 1cianometil-1,1-dimetilmetoxi. Un ejemplo preferido es el grupo 2-cianoetoxi.
Ejemplos de "grupo amino sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono", como R4 y R5 y en el grupo α en la fórmula general (I) o (II), son los grupos metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, s-butilamino, terc-butilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, diisobutilamino, di (s-butil) amino, y di (terc-butil) amino. Un ejemplo preferido es el grupo metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, o diisopropilamino.
Como "grupo alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono" en el grupo α, se puede mencionar, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, terc-butilo, y n- pentilo. Un ejemplo preferido es un grupo metilo o etilo.
Como "átomo de halógeno" en el grupo α, se puede mencionar, por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo, Un ejemplo preferido es un átomo de flúor o un átomo de cloro.
El "grupo fosforoamidita" se refiere a un grupo de fórmula -P (OR1a) (NR1b) (en la que R1a representa un grupo alquilo que tiene 1 o más átomos de carbono o un grupo cianoalquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, y R1b representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono). Un ejemplo preferido es un grupo de fórmula -P (OC2H4CN) (N (i-Pr)2) o un grupo de la fórmula -P (OCH3) (N (i-Pr)2).
El grupo protector en el "grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico" en el gru
po α no está limitado, siempre y cuando pueda proteger establemente el grupo amino durante la síntesis del ácido
nucleico. Concretamente, se refiere a un grupo protector que es estable bajo condiciones ácidas o neutras, y que puede ser segmentado por un método químico tal como hidrogenolisis, hidrólisis, electrólisis o fotolisis. Son ejemplos de tal grupo protector los "grupos acilo alifáticos", por ejemplo, grupos alquilcarbonilo, tales como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo, pivaloílo, valerilo, isovalerilo, octanoílo, nonanoílo, decanoílo, 3metilnonanoílo, 8-metilnonanoílo, 3-etiloctanoílo, 3,7-dimetiloctanoílo, undecanoílo, dodecanoílo, tridecanoílo, tetradecanoílo, pentadecanoílo, hexadecanoílo, 1-metilpentadecanoílo, 14-metilpentadecanoílo, 13,13dimetiltetradecanoílo, heptadecanoílo, 15-metilhexadecanoílo, octadecanoílo, 1-metilheptadecanoílo, nonadecanoílo, eicosanoílo, heneicosanoílo, y grupos alquilcarbonilo carboxilados tales como succinoílo, glutaroílo, y adipoílo, grupos halo alquilo inferior carbonilo tales como cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, y trifluoroacetilo, grupos alcoxi inferior alquilo inferior carbonilo tales como metoxiacetilo, y grupos insaturados tales alquilcarbonilo (E)-2-metil-2butenoílo; "grupos acilo aromáticos", por ejemplo, grupos arilcarbonilo tales como benzoílo, α-naftoílo, y β-naftoílo, grupos halogenoarilcarbonilo tales como 2-bromobenzoílo y 4 clorobenzoílo, grupos arilcarbonilo alquilados con alquilo inferior tales como 2,4,6-trimetilbenzoílo y 4 toluoílo, grupos arilcarbonilo alcoxilados con alcoxi inferior tales como 4-anisoílo, grupos arilcarbonilo carboxilados tales como 2-carboxibenzoílo, 3-carboxibenzoílo, y 4carboxibenzoílo, grupos arilcarbonilo nitrados tales como 4-nitrobenzoílo y 2-nitrobenzoílo, grupos arilcarbonilo (alcoxi inferior)carbonilados tales como 2-(metoxicarbonil) benzoílo, y grupos arilcarbonilo arilados tales como 4fenilbenzoílo; "grupos alcoxi inferior carbonilo" tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo y "grupos alcoxi inferior carbonilo sustituidos con halógeno o un grupo trialquilsililo inferior ", tal como 2,2,2-tricloro y 2 trimetilsililetoxicarbonilo; "grupos alqueniloxicarbonilo" tales como viniloxicarbonilo y ariloxicarbonilo; y "grupos aralquiloxicarbonilo que tienen un anillo arilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alcoxi inferior
o nitro", tales como benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, y 4nitrobenciloxicarbonilo. Un ejemplo preferido es el "grupo acilo alifático" o el "grupo acilo aromático", y un ejemplo más preferido es el grupo benzoílo.
El "análogo de nucleósido" se refiere a un tipo no natural de "nucleósido" que consiste en una base de purina o pirimidina y un azúcar unidos entre sí, o un producto que consiste en un anillo heterocíclico aromático o un anillo de hidrocarburo aromático, que es distinto de la purina y la pirimidina y que se puede usar en vez de la base de purina o pirimidina, y un azúcar unidos entre sí.
El "análogo de oligonucleótido" se refiere a un derivado de tipo no natural de "oligonucleótido" que comprende de 2 a 50 "nucleósidos" o "análogos de nucleósidos" idénticos o diferentes unidos por enlaces fosfodiéster. Los ejemplos preferidos de tales análogos son derivados de azúcar con la porción de azúcar modificada; derivados tioato formados en la tioación de la porción de fosfodiéster; ésteres formados en la esterificación de la porción de ácido fosfórico terminal, y amidas formadas en la amidación del grupo amino en la base de purina. Son ejemplos más preferidos los derivados de azúcar con la porción de azúcar modificada.
La "sal del mismo" se refiere a una sal del compuesto (1) de la presente invención, porque el compuesto (1) puede ser convertido en la sal. Los ejemplos de sal preferidos son las sales de metales, por ejemplo, sales de metales alcalinos tales como sal de sodio, sal de potasio, y sal de litio, sales de metales alcalinotérreos tales como sal de calcio y sal de magnesio, sal de aluminio, sal de hierro, sal de zinc, sal de cobre, sal de níquel y sal de cobalto; sales de amina, por ejemplo sales inorgánicas tales como sal de amonio, y sales orgánicas tales como sal de t-octilamina, sal de dibencilamina, sal de morfolina, sal de glucosamina, sal de alquil éster de fenilglicina, sal de etilendiamina, sal de N-metilglucamina, sal de guanidina, sal de dietilamina, sal de trietilamina, sal de diciclohexilamina, sal de N, N'dibenciletilendiamina, sal de cloroprocaína, sal de procaína, sal de dietanolamina, sal de N-bencil-fenetilamina, sal de piperazina, sal de tetrametilamonio, y sal de tris (hidroximetil) aminometano; sales de ácidos inorgánicos, por ejemplo sales de hidroácido halogenado como hidrofluoruro, hidrocloruro, hidrobromuro, e hidroyoduro, nitrato, perclorato, sulfato y fosfato, sales de ácidos orgánicos, por ejemplo, alcanosulfonatos inferiores tales como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, y etanosulfonato, arilsulfonatos, tales como bencenosulfonato y p-toluenosulfonato, acetato, malato, fumarato, succinato, citrato, tartrato, oxalato y maleato; y sales de aminoácidos tales como sal de glicina, sal de lisina, sal de arginina, sal de ornitina, glutamato y aspartato.
La "sal aceptable farmacológicamente del mismo" se refiere a una sal del análogo de oligonucleótido de la presente invención, porque el oligonucleótido puede ser convertido en la sal. Los ejemplos de sal preferidos son sales de metales, por ejemplo sales de metales alcalinos tales como sal de sodio, sal de potasio, y sal de litio, sales de metales alcalinotérreos tales como sal de calcio y sal de magnesio, sal de aluminio, sal de hierro, sal de zinc, sal de cobre, sal de níquel y sal de cobalto; sales de amina, por ejemplo, sales inorgánicas tales como sal de amonio, y sales orgánicas tales como sal de t-octilamina, sal de dibencilamina, sal de morfolina, sal de glucosamina, sal alquil éster de fenilglicina, sal de etilendiamina, N-metilglucamina, sal de guanidina, sal de dietilamina, sal de trietilamina, sal de diciclohexilamina, sal de N, N'-dibenciletilendiamina, sal de cloroprocaína, sal de procaína, sal de dietanolamina, sal de N-bencil-fenetilamina, sal de piperazina, sal de tetrametilamonio, y sal de tris (hidroximetil) aminometano; sales de ácidos inorgánicos, por ejemplo, sales de hidroácido halogenado como hidrofluoruro, hidrocloruro, hidrobromuro, e hidroyoduro, nitrato, perclorato, sulfato y fosfato, sales de ácidos orgánicos, por ejemplo, alcano inferior sulfonatos tales como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, y etanosulfonato, arilsulfonatos, tales como bencenosulfonato y p-toluenosulfonato, acetato, malato, fumarato, succinato, citrato, tartrato, oxalato, y maleato; y sales de aminoácidos tales como sal de glicina, sal de lisina, sal de arginina, sal de ornitina, glutamato y aspartato.
De los compuestos (I) de la presente invención y sus sales, los compuestos preferidos son los siguientes:
(1)
Los compuestos y las sales de los mismos, siendo R1 un átomo de hidrógeno, un grupo acilo alifático, un grupo acilo aromático, un grupo sulfonilo aromático o alifático, un grupo metilo sustituido con uno a tres grupos arilo, un grupo metilo sustituido con uno a tres grupos arilo que tienen un anillo de arilo sustituido con un grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, o ciano, o un grupo sililo.
(2)
Los compuestos y las sales de los mismos, siendo R1 un átomo de hidrógeno, un grupo acetilo, un grupo benzoílo, un grupo metanosulfonilo, un grupo p-toluenosulfonilo, un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo tritilo, un dimetoxitritilo, un grupo monometoxitritilo, o un grupo terc-butildifenilsililo.
(3)
Los compuestos y las sales de los mismos, siendo R2 un átomo de hidrógeno, un grupo acilo alifático, un grupo acilo aromático, un grupo sulfonilo alifático o aromático, un grupo metilo sustituido con uno a tres grupos arilo, un grupo metilo sustituido con uno a tres grupos arilo que tiene un anillo de arilo sustituido con un grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o ciano, un grupo sililo, un grupo fósforoamidita, un grupo fosfonilo, un grupo fosfato, o un grupo fosfato protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico.
(4)
Los compuestos y sales de los mismos, siendo R2 un átomo de hidrógeno, un grupo acetilo, un grupo benzoílo, un grupo metanosulfonilo, un grupo p-toluenosulfonilo, un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo terc-butildifenilsililo, -P(OC2H4CN) (N(i-Pr)2), -P(OCH3) (N(i-Pr)2), un grupo fosfonilo, o un grupo 2-clorofenil- o 4clorofenilfosfato.
(5)
Los compuestos y sus sales, siendo R3 un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo metilo sustituido con uno a tres grupos arilo, un grupo sulfonilo alifático inferior o aromático tal como un grupo metanosulfonilo o un grupo p-toluenosulfonilo, un grupo acilo alifático que tiene de 1 a 5 átomos de carbono tal como un grupo acetilo, o un grupo acilo aromático tal como un grupo fenoxiacetilo o un grupo benzoílo, o los compuestos y sales de los mismos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 6ª, siendo el sustituyente de unidad de molécula funcional como R3 una molécula de marcaja fluorescente o quimioluminiscente, un grupo funcional con actividad de incisión de ácido nucleico, o un péptido señal de transferencia intracelular o nuclear.
(6)
Los compuestos y sales de los mismos, siendo Base un grupo 6-aminopurin-9-ilo (es decir adeninilo), un grupo 6-aminopurin-9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nuclei
co, un grupo 2,6-diaminopurin-9-ilo, un grupo 2-amino-6-cloropurin-9-ilo, un grupo 2-amino-6-cloropurin-9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo 2-amino-6fluoropurin-9-ilo, un grupo 2-amino-6-fluoropurin-9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo 2-amino-6-bromopurin-9-ilo, un grupo 2-amino-6-bromopurin-9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo 2-amino-6-hidroxipurin-9ilo (es decir, guaninilo) grupo, un grupo 2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo 6-amino-2-metoxipurin-9-ilo, un grupo 6-amino-2-cloropurin-9ilo, un grupo 6-amino-2-fluoropurin-9-ilo, un grupo 2,6-dimetoxipurin-9-ilo, un grupo 2,6-dicloropurin-9-ilo, un grupo 6mercaptopurin-9-ilo, un grupo 2-oxo-4-amino-1,2-dihidropirimidin-1-ilo (es decir, citosinilo), un grupo 2-oxo-4-amino1,2-dihidropirimidin-1-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo 2-oxo-4-amino-5-fluoro-1,2-dihidropirimidin-1-ilo, un grupo 2-oxo-4-amino-5-fluoro 1,2-dihidropirimidin-1ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo 4-amino-2oxo-5-cloro-1,2-dihidropirimidin-1-ilo, un grupo 2-oxo-4-metoxi-1,2-dihidropirimidin-1-ilo, un grupo 2-oxo-4-mercapto1,2-dihidropirimidin-1-ilo, un grupo 2-oxo-4-hidroxi-1,2 dihidropirimidin-1-ilo (es decir, uracililo), un grupo 2-oxo-4hidroxi-5-metil-1,2-dihidropirimidin-1-ilo (es decir, timinilo), un grupo 4-amino-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-1-ilo (es decir, 5-metilcitosinilo), o 4-amino-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-1-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico.
(7) También cabe mencionar los compuestos y las sales de los mismos, siendo Base un grupo benzoilaminopurin-9-ilo, adenilo, 2-isobutirilamino-6-hidroxipurin-9-ilo, guaninilo, 2-oxo-4-benzoilamino-1,2 dihidropirimidin-1-ilo, citosinilo, 2-oxo-5-metil-4-benzoilamino-1,2-dihidropirimidin-1-ilo, 5-metilcitosinilo, uracinilo, o timinilo.
Los anteriores apartados (1) a (2), (3) a (4), o (6) a (7) representan compuestos más preferidos, a medida que aumentan sus números. También son preferidos los compuestos y sales de los mismos en los que, en la fórmula general (1), R1 se elige arbitrariamente entre los apartados (1) a (2), R2 se elige arbitrariamente entre los apartados de (3) a (4), R3 se elige arbitrariamente entre el apartado (5), y Base se elige de forma arbitraria entre los apartados de (6) a (7); o compuestos y sales de los mismos obtenidos por combinaciones arbitrarias de estos números. Son particularmente preferidas las combinaciones (2) - (3) - (5) - (6), (2) - (3) - (5) - (7), (2) - (4) - (5) - (6), y (2) - (4) - (5) - (7).
Se mencionan compuestos de la fórmula general (I) y sales de los mismos, preferentemente de forma particular, compuestos de la siguiente fórmula y sales de los mismos.
En la fórmula estructural del grupo anterior, Base tiene los mismos significados que se han dado anteriormente.
De los análogos de oligonucleótidos que contienen uno o dos, o más estructuras unitarias del análogo de nucleósido representado por la fórmula general (II) de la presente invención, y sales farmacológicamente aceptables de los mismos, los ejemplos preferidos son los siguientes:
(8)
Análogos de oligonucleótidos, y sales de los mismos aceptables farmacológicamente, siendo R3 un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo aralquilo tal como un grupo bencilo, un grupo acilo alifático o aromático tal como un grupo acetilo o un grupo benzoílo, o un grupo sulfonilo alifático o aromático tal como un grupo metanosulfonilo o un grupo p-toluenosulfonilo.
(9)
Análogos de oligonucleótidos, y sales de los mismos aceptables farmacológicamente, siendo Base un grupo 6-aminopurin-9-ilo (es decir adeninilo), un grupo 6-aminopurin-9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo 2,6-diaminopurin-9-ilo, un grupo 2-amino-cloropurin-9-ilo, un grupo 2-amino-6-cloropurin-9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo 2-amino-6-fluoropurin-9-ilo, un grupo 2-amino-6-fluoropurin-9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo 2-amino-6-bromopurin-9-ilo, un grupo 2amino-6-bromopurin-9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo 2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo (es decir, guaninil), un grupo 2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo 6-amino-2-metoxipurin-9-ilo, un grupo 6-amino-2-cloropurin-9-ilo, un 6-amino-2-fluoropurin-9-ilo, un grupo 2,6-dimetoxipurin-9-ilo, un grupo 2,6
dicloropurin-9-ilo, un grupo 6-mercaptopurina-9-ilo, un grupo 2-oxo-4-amino-1,2-dihidropirimidin-1-ilo (es decir, citosinilo), un grupo 2-oxo-4-amino-1,2-dihidropirimidin-1-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo 2-oxo-4-amino-5-fluoro-1,2-dihidropirimidin-1-ilo, un grupo 2-oxo-4amino-5-fluoro-1,2-dihidropirimidin-1-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo 4-amino-2-oxo-5-cloro-1,2-dihidropirimidin-1-ilo, un grupo 2-oxo-4-metoxi-1,2dihidropirimidin-1-ilo, un grupo 2-oxo-4-mercapto-1,2-dihidropirimidin-1-ilo, un grupo 2-oxo-4-hidroxi -1,2dihidropirimidin-1-ilo (es decir, uracililo), un grupo 2-oxo-4-hidroxi-5-metil-1,2-dihidropirimidin-1-ilo (es decir, timinilo), un grupo 4-amino-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-1-ilo (es decir, 5-metilcitosinilo), o 4-amino-5-metil-2-oxo-1,2dihidropirimidin-1-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico.
(10)
También cabe mencionar los análogos de oligonucleótidos, y las sales farmacológicamente aceptables de los mismos, siendo Base un grupo benzoilaminopurin-9-ilo, adenilo, 2-isobutirilamino-6-hidroxipurin-9-ilo, guaninilo, 2-oxo-4-benzoilamino-1,2-dihidropirimidin-1-ilo, citosinilo, 2-oxo-5-metil-4-benzoilamino-1,2-dihidropirimidin-1-ilo, 5metilcitosinilo, uracinilo, o timinilo.
Los anteriores apartados (9) a (10) representan análogos de oligonucleótidos más preferidos, a medida que crecen sus números. También son preferidos los análogos de oligonucleótidos y las sales farmacológicamente aceptables de los mismos en los que R3 se elige arbitrariamente entre (8), Base se elige arbitrariamente entre los apartados (9) a (10), y el R3 elegido y Base están combinados de forma arbitraria. Son combinaciones particularmente preferidas en la fórmula general (II) (8) - (9) y (8) - (10).
Los análogos de nucleósidos y análogos de oligonucleótidos de la presente invención pueden ser sintetizados basándose en los métodos descritos en los ejemplos que se han presentado en el presente texto, y en las tecnologías convencionales en este campo de la técnica.
(1)
Síntesis de análogos de nucleósidos.
Los compuestos representados por la fórmula general (I) pueden sintetizarse basándose en los métodos descritos en los Ejemplos y en las tecnologías convencionales en este campo de la técnica. Las condiciones de reacción, los reactivos para la introducción de un grupo protector, y los reactivos de la reacción, pueden ser determinados con referencia a los métodos descritos en los Ejemplos. Sin embargo, estos métodos no son limitantes, y se pueden emplear como apropiadas condiciones de reacción y reactivos utilizables basándose en el conocimiento común en este campo de la técnica. Por ejemplo, se pueden citar los métodos descritos en la Solicitud de Patente Japonesa abierta a inspección pública N° 2000-297097 y en la Solicitud de Patente Japonesa abierta a inspección pública Nº 1998-304889. Además, si los compuestos de la fórmula general (I) o (II) tienen varias bases de ácido nucleico naturales o no naturales, u otros anillos aromáticos heterocíclicos o anillos aromáticos hidrocarbonados como Base, los materiales de partida para los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados haciendo referencia a los métodos descritos en la Solicitud de Patente Japonesa abierta a inspección pública N° 1998-304889.
(2)
Síntesis de análogos de oligonucleótidos.
El análogo de oligonucleótido que contiene el análogo de nucleósido de la presente invención puede ser sintetizado de varias formas mediante un sintetizador de DNA públicamente conocido. Después, el análogo de oligonucleótido resultante se purifica mediante el empleo de una columna de fase inversa, y la pureza del producto se analiza mediante HPLC en fase inversa o MALDI-TOF-MS, con lo que puede confirmarse la formación de un análogo de oligonucleótido purificado.
Uno o más de los análogos de nucleósidos de la presente invención pueden hacerse presentes en el análogo de oligonucleótido. Además, los análogos de nucleósidos pueden hacerse presentes en dos o más posiciones del análogo de oligonucleótido en estado espaciado a través de uno o dos o más nucleótidos naturales. De acuerdo con la presente invención, es posible sintetizar un análogo de oligonucleótido en el que los análogos de nucleósidos de la presente invención se han introducido en números necesarios (longitud) en las posiciones necesarias. La longitud del análogo de oligonucleótido completo es de 2 a 50, preferentemente de 8 a 30 unidades de nucleótidos.
El análogo de oligonucleótido de la presente invención es mínimamente degradable por la nucleasa y, después de la administración in vivo, puede existir in vivo durante un período prolongado. El análogo de oligonucleótido forma una doble hélice con RNA sentido, por ejemplo, para inhibir la transcripción de un componente etiológico in vivo (proteína) a mRNA. Se considera también que el análogo de oligonucleótido inhibe la multiplicación de un virus infeccioso.
Teniendo en cuenta estos hechos, cabe esperar que los análogos de oligonucleótidos de la presente invención sean útiles como medicamentos, incluyendo agentes antitumorales y agentes antivirales, para inhibir la acción de los genes para tratar enfermedades. Esto es, de acuerdo con la presente invención, se proporcionan análogos de oligonucleótidos que tienen una estable y excelente actividad antisentido o antigénica, o tienen excelentes actividades como reactivos para la detección de genes particulares, o como cebadores para la iniciación de la amplificación (multiplicación), o análogos de nucleósidos que son productos intermedios para la producción de los análogos de oligonucleótidos.
Los análogos de oligonucleótidos de DNA o RNA (análogos de oligonucleótidos), que tienen el monómero 2 ',4'-BNANC, como uno de los análogos de nucleósidos de la presente invención, modificados en diversas formas, son útiles como materiales para diversas sustancias fisiológicas y bioactivas y productos farmacéuticos, materiales funcionales para los oligonucleótidos bicatenarios para el método de interferencia de RNA o el método del señuelo, materiales funcionales para los chips de DNA o balizas moleculares que se dirigen a ácidos nucleicos monocatenarios, tales como cDNA, materiales funcionales para aplicaciones a varios métodos antisentido (incluyendo ribozimas y DNAzimas), el método de antígeno, y recombinación genética homóloga, materiales para análisis de alta sensibilidad de componentes biológicos traza por combinaciones con sustancias fluorescentes o luminiscentes, y materiales de partida para el desarrollo de reactivos de investigación para el análisis y el esclarecimiento de funciones génicas.
Los análogos de nucleósidos o análogos de oligonucleótidos de la presente invención pueden ser conformados en preparados para administración parenteral incorporando en el mismo coadyuvantes de uso común, tales como tampones y/o estabilizantes. Para su uso como preparados para administración tópica, se incorporan vehículos farmacéuticos habituales, por lo que los análogos de nucleósidos o análogos de oligonucleótidos se pueden conformar como pomadas, cremas, líquidos y la solución, o emplastos.
Los análogos de nucleósidos y análogos de oligonucleótidos de la presente invención fueron sintetizados de acuerdo con el esquema de síntesis que se muestra más adelante. Esta síntesis se describirá con más detalle en los Ejemplos. Los compuestos 16, 21, 17 y 22 son amiditas para introducir 2’,4’-BNANC (NMe) y 2', 4'-BNANC (NH), en las que las porciones de base de ácido nucleico son timina y metilcitosina, respectivamente, en los oligonucleótidos. También a partir del compuesto 28 se puede sintetizar amidita 29 de la manera usual (tritilación, amiditación) para la introducción de un derivado BNANC (NH) de metilcitidina. También se conocen derivados del compuesto 1, en los que las porciones de base de ácido nucleico son adenina y guanina en lugar de timina. Así pues, se considera también que los derivados 2’,4’-BNANC de adenosina y guanosina son sintetizables por esta ruta de síntesis.
Ejemplos.
Los análogos de nucleósidos y análogos de oligonucleótidos de la presente invención fueron sintetizados de acuerdo con el esquema de síntesis que se expone a continuación. Estas síntesis se describirán con más detalle en los Ejemplos. Las características de los análogos de oligonucleótidos sintetizados se midieron mediante los Ejemplos Experimentales.
Ejemplo 1. Síntesis de análogos de nucleósidos (2’,4’-BNANC amiditas).
(1) Síntesis del Compuesto 2.
Se añadió una solución acuosa al 40% de metilamina (0,11 ml, 1,50 mmoles) a una solución en tetrahidrofurano (3,5 ml) del Compuesto 1 (49 mg, 0,073 mmoles) que se muestra en el esquema de síntesis anteriormente expuesto, bajo condiciones de enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de que el disolvente de la solución de reacción se hubo separado mediante destilación, el residuo se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se separó mediante destilación. Después se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 1:1) para obtener el Compuesto 2 (45 mg, 99%) en forma de un sólido blanco.
[Ecuación 1]
P. de f. 64 - 66° C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,62 (3H, s); 2,43 (3H, s); 3,10 (1H, br); 3,63, 3,71 (2H, AB, J = 10 Hz ); 4,18 (2H, s); 4,24 (1H, d, J = 6 Hz); 4,33 (1H, dd, J = 5, 6 Hz); 4,52 (1H, s); 4,60, 4,67 (2H, AB, J = 12 Hz); 5,68 (1H, d, J = 5 Hz); 7.23 a 7.37 (13H, m); 7,71 (2H, d, J = 8 Hz); 8,52 (1H, br).
(2) Síntesis del Compuesto 3
En una corriente de nitrógeno, se añadió cloruro de metilsulfonilo (45 ml, 0,59 mmoles) a una solución en piridina (1,5 ml) del Compuesto 2 (146 mg, 0,23 mmoles), bajo condiciones de enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Entonces, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida, y el producto crudo resultante 3 (170 mg) se usó para una siguiente reacción sin purificar.
[Ecuación 2]
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,65 (3H, s); 2,43 (3H, s); 3,07 (3H, s); 3,55, 3,81 (2H, AB, J = 10 Hz); 4,13, 4,22 (2H, AB, J = 11 Hz); 4,41 (1H, d, J = 6 Hz); 4,48 (2H, s); 4,48, 4,78 (2H, AB, J = 12 Hz); 5,32 (1H, dd, J = 4, 6 Hz); 5,91 (1H, d, J = 4 Hz); 7,20 a 7,38 (13H, m); 7,72 (2H, d, J = 6 Hz).
(3) Síntesis del Compuesto 4.
Una solución acuosa de hidróxido sódico 1M (0,70 ml, 0,70 mmoles) se añadió, a temperatura ambiente, a una solución en agua-etanol (1:2, 6 ml) del producto crudo 3 (170 mg) obtenido en la reacción anterior, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después de neutralizar con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 15:1) para obtener el Compuesto 4 (139 mg, 95% a partir de 2 en 2 etapas) en forma de un sólido blanco.
[Ecuación 3]
P. de f. 73 - 76° C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,65 (3H, s); 2,38 (3H, B); 3,64, 3,70 (2H, AB, J = 9 Hz); 4,12 (1H, d, J = 2 Hz); 4,15, 4,21 (2H, AB, J = 10 Hz); 4,43, 4,64 (2H, AB, J = 11 Hz); 4,49 (2H, s); 4,55 (1H, dd, J = 2, 4 Hz); 5,97 (1H, d, J = 4 Hz); 7,19-7,36 (13H, m); 7,73 (2H, d, J = 8 Hz); 9,72 (1H, br).
(4) Síntesis del Compuesto 5.
En una corriente de nitrógeno, se añadieron hidróxido de paladio al 20% en carbono en polvo (0,60 g) y ciclohexeno (5,2 ml, 51 mmoles) a una solución en etanol (10 ml) del Compuesto 4 (0,80 g, 1,28 mmoles), y la mezcla se sometió a reflujo con calentamiento durante 5 horas. Después se añadió hidróxido de paladio-carbono en polvo (0,20 g), y la mezcla se sometió a reflujo con calentamiento durante 17 horas. Una vez filtrada la solución de reacción, el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El producto crudo resultante 5 (0,46 g) fue utilizado para una siguiente reacción sin purificar.
[Ecuación 4]
P. de f. 103 - 106 °C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,85 (3H, d, J = 1 Hz); 2,41 (3H, s); 3,67 (2H, s); 4,14, 4,25 (2H, AB, J = 11 Hz); 4,16 (1H, dd, J = 4, 5 Hz); 4,21 (1H, d, J = 4 Hz); 5,87 (1H, d, J = 5 Hz); 7,38 (2H, d, J = 8 Hz); 7,48 (1H, d, J = 1 Hz); 7,79 (2H, d, J = 8 Hz).
(5) Síntesis del Compuesto 6.
En una corriente de nitrógeno, se añadieron 1,3-dicloro-1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano (0,45 ml, 1,41 mmoles) e imidazol (0,38 g, 5,63 mmoles) a una solución en N, N-dimetilformamida (10 ml ) del Compuesto 5 (0,46 g), y la mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con éter, y la capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y a continuación se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 2:1 → 1:1) para obtener el Compuesto 6 (0,60 g, 68% a partir de 4 en 2 etapas) como un sólido blanco.
[Ecuación 5]
P. de f. 97 - 99 °C. IR νmax (KBr):. 3186, 3058, 2947, 2869, 1697, 1467, 1366, 1277, 1182, 1036, 1081, 1036 cm-1 1H-NMR (CDCl3) δ : 0,82 - 1,29 (28H, m); 1,86 (3H, s); 2,45 (3H, s); 3,73, 4,01 (2H, AB, J = 12 Hz); 4,06, 4,29 (2H, AB, J = 11 Hz ); 4,47 (1H, d, J = 7 Hz); 4,52 (1H, dd, J = 6, 7 Hz); 5,98 (1H, d, J = 6 Hz); 7,28 (1H, s); 7,43 (2H, d, J = 8 Hz); 7,81 (2H, d, J = 8 Hz).
(6) Síntesis del Compuesto 7.
En una corriente de nitrógeno, se añadieron anhídrido trifluorometanosulfónico (0,15 ml, 0,88 mmoles) y 4- (dimetilamino) piridina (7 mg, 0,06 mmoles) a una solución en piridina (3 ml) del Compuesto 6 (200 mg, 0,29 mmoles) bajo condiciones de enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 7,5 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua a la solución de reacción, y se extrajo la mezcla con diclorometano. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Después se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida, y el producto crudo resultante 7 (0,29 g) fue utilizado para una siguiente reacción sin purificar.
[Ecuación 6]
IR νmax (KBr): 3178, 3069, 2948, 2874, 1695, 1465, 1424, 1365, 1281, 1214, 1143, 1088, 1038 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,81 - 1,26 ( 28H, m); 1,92 (3H, s); 2,46 (3H, s); 3,77, 4,16 (2H, AB, J = 12 Hz); 4,15, 4,42 (2H, AB, J = 10 Hz); 5,42 (1H, d, J = Hz 7); 5,45 (1H, d, J = 7 Hz); 6,89 (1H, s); 7,37 (2H, d, J = 8 Hz); 7,82 (2H, d, J = 8 Hz ); 7,92 (1H, s).
(7) Síntesis del Compuesto 8.
En una corriente de nitrógeno se añadieron, a temperatura ambiente, N-hidroxiftalimida (67 mg, 0,41 mmoles) y 1,8diazabiciclo [5.4.0]-7-undeceno (61 ml, 0,41 mmoles) a una solución en acetonitrilo (3 ml) de producto crudo 7 (0,29 g) obtenido en la reacción anterior, y la mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y a continuación se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo) para obtener el Compuesto 8 (0,15 g, 61% a partir de 6 en 2 etapas) en forma de un sólido amarillo.
[Ecuación 7]
P. de f. 109 - 111 °C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,99 - 1,31 (28H, m), 1,87 (3H, s), 1,42 (3H, s), 3,88, 4,19 (2H, AB, J = 13 Hz), 4,41, 4,91 (2H, AB, J = 12 Hz), 4,77 (1H, d, J = 6 Hz), 4,80 (1H, d, J = 6 Hz), 6,00 (1H, s), 7,32 -7,37 (3H, m), 7,74 - 7,90 (6H, m).
(8) Síntesis del Compuesto 9
Se añadió hidrato de hidrazina (0,12 ml, 2,38 mmoles) a una solución en etanol (35 ml) del Compuesto 8 (1,16 g, 1,40 mmoles), y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Una vez separado el disolvente de la solución de reacción por destilación, el residuo se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Después, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida, y el producto crudo resultante 9 (0,93 g) fue utilizado para una reacción siguiente sin purificar.
[Ecuación 8]
P. de f. 117 -119 °C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,87 - 1,09 (28H, m); 1,92 (3H, d, J = 1 Hz); 2,45 (3H, s); 3,83, 3,91 (2H, AB, J = 12 Hz); 4,22, 4,57 (2H, AB, J = 16 Hz); 4,41 (1H, dd, J = 1, 7 Hz); 4,80 (1H, d, J = 7 Hz); 5,35 (1H, d, J = 1 Hz); 5,81 (1H, br); 7,12 (1H, d, J = 1 Hz); 7,33 (2H, d, J = 8 Hz); 7,81 (2H, d, J = 8 Hz); 8,75 (1H, s).
(9) Síntesis del Compuesto 10.
En una corriente de nitrógeno se añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (4,0 ml, 4,2 mmoles) y cloroformiato de bencilo (0,30 ml, 2,1 mmoles), bajo condiciones de enfriamiento con hielo, a una solución en cloruro de metileno (15 ml) de producto crudo 9 (0,93 g) obtenido en la reacción anterior, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió a la solución de reacción una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y a continuación se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio. El disolvente se separó mediante destilación bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 4:1) para obtener el compuesto 10 (0,92 g, 94% a partir de 8 en 2 etapas) como un sólido blanco.
[Ecuación 9]
P. de f. 82 - 84 °C. IR νmax (KBr): 3319, 3059, 2948, 2874, 1691, 1464, 1365, 1245, 1180, 1098, 1034 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,86 (28H, m); 1,87 (3H, s); 2,43 (3H, s); 3,80, 3,88 (2H, AB, J = 11 Hz); 4,25, 4,53 (2H, AB, J = 11 Hz); 4,72 (1H, d, J = 6 Hz); 5,02 (1H, d, J = 6 Hz); 5,15, 5,20 (2H, AB, J = 12 Hz); 6,37 (1H, s); 7,31 (2H, d, J = 8 Hz); 7,34 (5H, s); 7,80 (2H, d, J = 8 Hz); 7,95 (1H, s); 8,48 (1H, s).
(10) Síntesis del Compuesto 11.
En una corriente de nitrógeno, se añadió gota a gota una solución en tetrahidrofurano (15 ml) de Compuesto 10 (3,81 g, 4,57 mmoles), bajo condiciones de enfriamiento con hielo, a una suspensión en tetrahidrofurano (25 ml) de hidruro sódico (60% en aceite, 0,55 g, 13,7 mmoles), y la mezcla se agitó durante 1 hora, seguido por la agitación de la mezcla durante 5 horas a temperatura ambiente. Después de neutralizar en una solución acuosa saturada de ácido oxálico, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y acto seguido la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se separó mediante destilación bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo → cloroformo → metanol = 100:1) para obtener el compuesto 11 (2,87 g, 95%) en forma de un sólido blanco.
[Ecuación 10]
P. de f. 61 - 64 °C. IR νmax (KBr): 3178, 3026, 2941, 2864, 1697, 1463, 1271, 1221, 1164, 1073 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,80 - 1,12 (28H, m); 1,92 (3H, s); 3,62, 3,85 (2H, AB, J = 12 Hz); 3,68, 4,11 (2H, AB, J = 13 Hz); 4,11 (1H, d, J = 4 Hz); 4,55 (1H, d, J = 4 Hz); 6,21, 5,28 (2H, AB, J = 12 Hz); 5,98 (1H, s); 7,30-7,44 (5H, m); 7,61 (1H, s ); 8,80 (1H, br).
(11) Síntesis del Compuesto 12.
En una corriente de nitrógeno, se añadió una solución 1M en hexano de tricloruro de boro (5,29 ml, 5,29 mmoles), bajo condiciones de enfriamiento con hielo, a una solución en cloruro de metileno (10 ml) de producto crudo 11 (0,35 mg, 0,53 mmoles) obtenido en la reacción anterior, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y acto seguido la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se separó mediante destilación bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 50:1) para obtener el compuesto 12 (0,27 g, 96%) en forma de un sólido blanco.
[Ecuación 11]
P. de f. 102 - 104 °C. IR νmax (KBr): 4326, 3178, 3059, 2947, 2864, 1698, 1564, 1464, 1270, 1043 cm-1. 1H -NMR (CDCl3) δ 0,99 - 1,25 (28H, m); 1,93 (3H, s); 2,54, 3,68 (2H, AB, J = 13 Hz); 3,67, 4,06 (2H, AB, J = 13 Hz); 4,10 (1H, d, J = 2 Hz); 4,36 (1H, d, J = 2 Hz); 6,17 (1H, s); 7,73 (1H, s); 8,71 (1H, br).
(12) Síntesis del Compuesto 13.
Se añadió una solución acuosa al 20% de formaldehído (0,06 ml, 0,40 mmoles) a una solución 1M en ptoluenosulfonato de piridinio-metanol (3,6 ml) del Compuesto 12 (0,19 g, 0,36 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Además se añadió cianoborohidruro sódico (45 mg, 0,72 mmoles) bajo condiciones de enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo, el extracto se lavó con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se separó mediante destilación bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 2:1) para obtener el Compuesto 13 (0,19 g, 100%) en forma de un sólido blanco.
[Ecuación 12]
IR νmax (KBr): 2947, 2868, 1695, 1464, 1267, 1163, 1038 cm-1. 1H -NMR (CDCl3) δ: 0,94 - 1,12 (28H, m); 1,92 (3H, d, J = 1 Hz); 2,60, 2,91 (2H, AB, J = 11 Hz); 2,76 (3H, s); 3,67, 4,08 (2H, AB, J = 13 Hz); 3,95 (1H, d, J = 3 Hz ); 4,33 (1H, d, J = 3 Hz); 6,24 (1H, s); 7,73 (1H, d, J = 1 Hz); 8,56 (1H, br).
(13) Síntesis del Compuesto 14.
Se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (1M en tetrahidrofurano, 0,17 ml, 0,17 mmoles) a una solución en tetrahidrofurano (2 ml) del Compuesto 13 (46 mg, 0,085 mmoles), y la mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. El disolvente se separó mediante destilación bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: metanol = 15:1) para obtener el Compuesto 14 (25 mg, 100%) en forma de un sólido blanco.
[Ecuación 13]
P. de f. 101 - 103 °C. 1H-NMCR (CD3OD) δ: 1,85 (3H, d, J = 1 Hz); 2,71 (3H, s); 2,71, 2,88 (2H, AB, J = 11 Hz); 3,69, 3,76 (2H, AB, J = 12 Hz); 3,94 (1H, d, J = 3 Hz); 4,23 (1H, d, J = 3 Hz); 6,21 (1H, s); 7,99 (1H, d, J = 1 Hz).
(14) Síntesis del Compuesto 15.
A una solución en piridina (10 ml) del Compuesto 14 (0,16 g, 0,54 mmoles), se añadió cloruro de 4,4'-dimetoxitritilo (0,22 g, 0,64 mmoles), y la mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y a continuación la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se separó mediante destilación bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano que contiene 1% de trietilamina: acetato de etilo = 1:2 → acetato de etilo: metanol = 30:1) para obtener el Compuesto 15 (0,30 g, 93%) en forma de un sólido blanco.
[Ecuación 14]
P. de f. 133 - 134 °C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (3H, d, J = 1 Hz); 2,62 (1H, d, J = 9 Hz); 2,72 (3H, s); 2,77 ( 2H, s); 3,32, 3,37 (2H, AB, J = 11 Hz); 3,79 (6H, s); 4,23 (1H, dd, J = 3, 9 Hz); 4,35 (1H, d, J = 3 Hz ); 6,35 (1H, s); 6,84 (4H, d, J = 8 Hz); 7,22 - 7,46 (9H, m); 7,75 (1H, d, J = 1 Hz); 8,25 (1H, br).
(15) Síntesis del Compuesto 16.
A una solución en acetonitrilo (6 ml) del Compuesto 15 (0,17 g, 0,28 mmoles) y 4,5-dicianoimidazol (40 mg, 0,34 mmoles), se añadió 2-cianoetil-N, N, N ', N'-tetraisopropilfosforoamidita (0,13 ml, 0,42 mmoles), y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y a continuación la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se separó mediante destilación bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano que contiene 1 % de trietilamina: acetato de etilo = 1:1), seguido por la reprecipitación (acetato de etilo-hexano) para obtener el Compuesto 16 (0,20 g, 88%) en forma de un sólido blanco.
[Ecuación 15]
P. de f. 65 - 65 °C. 31P-MNR (acetona-d6) δ: 148,69, 149,82.
(16) Síntesis del Compuesto 17
En una corriente de nitrógeno, se añadió cloruro de fosforilo (86 ml, 0,92 mmoles), bajo condiciones de enfriamiento con hielo, a una suspensión en acetonitrilo (9 ml) de 1,2,4-triazol (278 mg, 4,03 mmoles), y el mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos. Después se añadió trietilamina (0,64 ml, 4,62 mmoles) y la mezcla se agitó durante 35 minutos. Bajo condiciones de enfriamiento con hielo, se añadió una solución de acetonitrilo (3 ml) del Compuesto 16 (95 mg, 0,12 mmoles), y la mezcla se agitó durante 5,5 horas. A continuación la mezcla se siguió agitando durante 2,5 horas a temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y a continuación dicha capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se separó mediante destilación bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 1:2) y después reprecipitación (acetato de etilohexano), para obtener el Compuesto 17 (83 mg, 83%) en forma de un sólido blanco.
[Ecuación 16]
P. de f.107-109 °C. 31P- NMR (acetona-d6) δ: 148,24, 149,91.
(17) Síntesis del Compuesto 18.
Se añadió cloruro de fenoxiacetilo (29 ml, 0,21 mmoles), bajo condiciones de enfriamiento con hielo, a una solución en cloruro de metileno (3 ml) del Compuesto 12 (100 mg, 0,19 mmoles) y trietilamina (32 ml, 0,12 mmoles), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió a la mezcla de reaccuna solución acuosa saturada de bicarbonato sódico ión, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y a continuación se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se separó mediante destilación bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 2:1) para obtener el Compuesto 18 (115 mg, 92%) en forma de un sólido blanco.
[Ecuación 17]
P. de f. 124 - 126 °C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,2 – 1,13 (28H, m); 1,92 (3H, s); 3,49 (1H, AB, J = 13 Hz); 3,73 (1H, AB, J = 14 Hz); 4,16 (1H, d, J = 3 Hz); 4,18 (1H, AB, J = 13 Hz); 4,23 (1H, AB, J = 14 Hz); 4,57 (1H, d, J = 3 Hz); 4,91 (1H, AB, J = 16 Hz); 5,00 (1H, AB, J = 16 Hz); 5,97 (1H, s); 6,92 - 7,00 (3H, m); 7.24 - 7.30 (2H, m); 7,60 (1H, s); 9,69 (1H, s ancho).
(18) Síntesis del Compuesto 19.
En una corriente de nitrógeno, se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (solución 1M en tetrahidrofurano, 1,0 ml, 1,0 mmoles) a una solución en tetrahidrofurano (10 ml) del Compuesto 18 (0,34 g, 0,51 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 5 minutos. El disolvente se separó mediante destilación bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: metanol = 15:1) para obtener el compuesto 19 (0,20 g, 95%) en forma de un sólido blanco.
[Ecuación 18]
P. de f. 144 - 146 °C. 1H-NMR (CD3OD) δ: 1,85 (3H, s); 3,53 (1H, AB, J = 13 Hz); 3,77 (1H, AB, J = 13 Hz); 3,85 (1H, AB, J = 13 Hz); 4,18 (1H, AB, J = 13 Hz); 4,20 (1H, d, J = 2 Hz); 4,60 (1H, d, J = 2 Hz); 4,93 (1H, AB, J = 16 Hz); 5,04 (1H, AB, J = 16 Hz); 6,05 (1H, s); 6,91 - 6,97 (3H, m); 7.23 - 7.28 (2H, m); 7,90 (1H, s).
(19) Síntesis del Compuesto 20.
En una corriente de nitrógeno, se añadió cloruro de 4,4 '-dimetoxitritilo (0,25 g, 0,73 mmoles) a una solución en piridina (8 ml) del Compuesto 19 (0,17 g, 0,41 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 7 horas. Se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y a continuación la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se separó mediante destilación bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (nhexano que contiene 1% de trietilamina: acetato de etilo = 1:1 → acetato de etilo: metanol = 50:1) para obtener el Compuesto 20 (0,25 g, 86%) en forma de un sólido blanco.
[Ecuación 19]
P. de f. 144 - 145 °C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (3H, s); 2,65 (1H, br); 3,40 (1H, AB, J = 11 Hz); 3,44 (1H, AB, J = 13 Hz); 3,62 (1H, AB, J = 11 Hz); 3,80 (6H, s); 4,23 (1H, AB, J = 13 Hz); 4,44 (1H, d, J = 3 Hz); 4,63 ( 1H, d, J = 3 Hz); 4,86 (1H, AB, J = 16 Hz); 4,99 (1H, AB, J = 16 Hz); 6,04 (1H, s); 6,83 - 6,98 (7H, m); 7,25 - 7,43 (11H, m); 7,65 (1H, s); 8,38 (1H, br).
(20) Síntesis del Compuesto 21.
A una solución en acetonitrilo (7 ml) del Compuesto 20 (0,25 g, 0,35 mmoles) y 4,5-dicianoimidazol (41 mg, 0,35 mmoles), se añadió 2-cianoetil-N, N, N ', N'-tetraisopropilfosforoamidita (0,13 ml, 0,42 mmoles), y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y a continuación la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se separó mediante destilación bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano que contiene 1% de trietilamina: acetato de etilo = 1:1), seguido por reprecipitación (acetato de etilo-hexano) para obtener el Compuesto 21 (0,27 g, 85%) en forma de un sólido blanco.
[Ecuación 20]
P. de f. 107 - 109 °C. 31P-NMR (acetona-d6) δ: 149,79; 151,04.
(21) Síntesis del Compuesto 22.
En una corriente de nitrógeno, se añadió cloruro de fosforilo (71 ml, 0,76 mmoles), bajo condiciones de enfriamiento con hielo, a una suspensión en acetonitrilo (10 ml) de 1,2,4-triazol (229 mg, 3,32 mmoles), y la mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos. Después se añadió trietilamina (0,53 ml, 3,81 mmoles), y la mezcla se agitó durante 35 minutos. Bajo condiciones de enfriamiento con hielo, se añadió una solución en acetonitrilo (2 ml) del Compuesto 21 (90 mg, 0,10 mmoles), y la mezcla se agitó durante 5 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y a continuación la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se separó mediante destilación bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó mediante reprecipitación (acetato de etilo-hexano) para obtener el Compuesto 22 (90 mg, 95%) en forma de un sólido blanco.
[Ecuación 21]
P. de f. 104 - 106° C. 31P-NMR (acetona-d6) δ: 149,58; 151,29.
(22) Síntesis del Compuesto 23.
En una corriente de nitrógeno, se añadió cloruro de fosforilo (0,44 ml, 4,67 mmoles), bajo condiciones de enfriamiento con hielo, a una suspensión en acetonitrilo (61 ml) de 1,2,4-triazol (1,41 g, 20,4 mmoles), y el mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos. Después se añadió trietilamina (3,27 ml, 23,4 mmoles), y la mezcla se agitó durante 35 minutos. Bajo condiciones de enfriamiento con hielo, se añadió una solución en acetonitrilo (3 ml) del Compuesto 11 (409 mg, 0,62 mmoles), y la mezcla se agitó durante 2 horas, y se siguió agitando durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y a continuación la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se separó mediante destilación bajo presión reducida, y el producto crudo resultante 23 (497 mg) se utilizó para una siguiente reacción sin purificar.
[Ecuación 22]
1 H-NMR (CDCl3) δ: 0,92 - 1,12 (28H, m); 2,47 (3H, s); 3,66 (1H, AB, J = 12 Hz); 3,72 (1H, AB, J = 13 Hz); 3,90 (1H, AB, J = 12 Hz); 4,06 (1H, d, J = 3 Hz); 4,16 (1H, AB, J = 13 Hz); 4,73 (1H, d, J = 3 Hz); 6,11 ( 1H, s); 7,25 - 7,48 (5H, m); 8,12 (1H, s); 8,24 (1H, s); 9,32 (1H, s).
(23) Síntesis del Compuesto 24.
A una solución en 1,4-dioxano (10,6 ml) del Compuesto 23 (497 mg), se añadió una solución acuosa al 28% de amoníaco (1,76 ml), y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se separó mediante destilación bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 30:1) para obtener el Compuesto 24 (343 mg, 84% a partir de 11 en 2 etapas) en forma de un sólido blanco.
[Ecuación 23]
P. de f. 137-139 ° C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,93 - 1,11 (28H, m); 2,03 (3H, s); 3,62 (1H, AB, J = 12 Hz); 3,69 (1H, AB, J = 13 Hz); 3,85 (1H, AB, J = 12 Hz); 4,03 (1H, d, J = 3 Hz); 4,11 (1H, AB, J = 13 Hz); 4,59 (1H, d, J = 3 Hz); 5,24 (2H, s); 6,03 (1H, s); 7,26 - 7,45 (5H, m); 7,74 (1H, s).
(24) Síntesis del Compuesto 25
Se añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (0,8 ml, 0,79 mmoles) y cloruro de benzoílo (92 ml, 0,79 mmoles) a una solución en cloruro de metileno (2,6 ml) del Compuesto 24 (175 mg, 0,26 mmoles) bajo condiciones de enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 2 horas, y se siguió agitando durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y a continuación la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se separó mediante destilación bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo) para obtener el Compuesto 25 (161 mg, 80%) en forma de un sólido blanco.
[Ecuación 24]
P. de f. 216 - 218 °C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,99 - 1,12 (28H, m); 2,12 (3H, s); 3,63 (1H, AB, J = 12 Hz); 3,70 (1H, AB, J = 13 Hz); 3,87 (1H, AB, J = 12 Hz); 4,11 (1H, d, J = 3 Hz); 4,13 (1H, AB, J = 13 Hz); 4,59 (1H, d, J = 3 Hz); 5,22 (1H, AB, J = 12 Hz); 5,29 (1H, AB, J = 12 Hz); 6,02 (1H, s); 7,31 - 7,53 (8H, m); 7,88 (1H, s ); 8,30 - 8,33 (2H, m).
(25) Síntesis del Compuesto 26.
En una corriente de nitrógeno, se añadió una solución 1M en hexano de tricloruro de boro (1,35 ml, 1,35 mmoles), enfriando al mismo tiempo a -78 °C, a una solución en cloruro de metileno (7,5 ml) del Compuesto 25 (115 mg, 0,15 milimoles), y la mezcla se agitó durante 1,5 horas, y se siguió agitando durante 2,5 horas bajo condiciones de enfriamiento con hielo. Se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y a continuación la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se separó mediante destilación bajo presión reducida, y el producto crudo resultante 26 (90 mg) se utilizó para una siguiente reacción sin purificar.
[Ecuación 25]
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,99 - 1,13 (28H, m); 2,14 (3H, s); 2,57 (1H, AB, J = 13 Hz); 3,69 (1H, AB, J = 14 Hz); 3,70 (1H, AB, J = 13 Hz); 4,09 (1H, AB, J = 14 Hz); 4,11 (1H, d, J = 3 Hz); 4,42 (1H, d, J = 3 Hz); 6,22 ( 1H, s); 7,42 - 7,56 (3H, m); 7,91 (1H, s); 8,30 - 8,33 (2H, m).
(26) Síntesis del Compuesto 27.
En una corriente de nitrógeno se añadió cloruro de fenoxiacetilo (23 ml, 0,17 mmoles), bajo condiciones de enfriamiento con hielo, a una solución en cloruro de metileno (1,5 ml) del Compuesto 26 (90 mg) y trietilamina (25 ml, 0,18 mmoles), y la mezcla se agitó durante 45 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y después la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se separó mediante destilación bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 2:1) para obtener el Compuesto 27 (49 mg, 42% a partir de 23 en 2 etapas) en forma de un sólido blanco.
[Ecuación 26]
P. de f. 224 - 226 °C. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,99 - 1,14 (28H, m); 2,13 (3H, s); 3,52 (1H, AB, J = 13 Hz); 3,75 (1H, AB, J = 13 Hz); 4,17 (1H, AB, J = 13 Hz); 4,18 (1H, d, J = 3 Hz); 4,23 (1H, AB, J = 13 Hz); 4,61 (1H, d, J = 3 Hz); 4,92 (1H, AB, J = 16 Hz); 5,05 (1H, AB, J = 16 Hz); 6,01 (1H, s); 6,95 - 7,02 (3H, m); 7,29 (2H, m ); 7,42 - 7,57 (4H, m); 7,79 (1H, s); 8,30 – 8,33 (2H, m).
(27) Síntesis del Compuesto 28.
En una corriente de nitrógeno se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (solución 1M en tetrahidrofurano, 0,12 ml, 0,12 mmoles) a temperatura ambiente a una solución en tetrahidrofurano (1,2 ml) del Compuesto 27 (45 mg, 0,06 mmoles), y la mezcla se agitó durante 10 minutos. El disolvente se separó mediante destilación bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 1:1) para obtener el Compuesto 28 (31 mg, 100%) en forma de un sólido blanco.
[Ecuación 27]
P. de f. 148 - 150 ° C. 1H-NMR (piridina-d5) δ: 1,94 (3H, s); 4,08 (1H, AB, J = 13 Hz); 4,23 (1H, AB, J = 12 Hz); 4,30 (1H, AB, J = 12 Hz); 4,73 (1H, AB, J = 13 Hz); 5,21 (1H, AB, J = 16 Hz); 6,28 (1H, d, J = 3 Hz); 5,42 ( 1H, AB, J = 16 Hz); 5,42 (1H, d, J = 3 Hz); 6,61 (1H, s); 6,95 - 7,00 (1H, m); 7,27 - 7,36 (4H, m); 7,45 – 7,54 (3H, m); 7,73 (1H, s); 8,54 - 8,56 (2H, m).
[Ejemplo 2] Síntesis y purificación de análogos de oligonucleótidos.
(1) Síntesis de oligonucleótidos modificados con 2’,4’- BNANC.
Análogos de oligonucleótidos (1) a (22) que contienen unidades de monómero 2’,4’- BNANC se sintetizaron mediante un sintetizador automático de ácidos nucleicos Expedite™ 8909 (ABI) en una escala de 0,2 mmoles de acuerdo con
un protocolo de fósforoamidita estándar. El tiempo de acoplamiento para la amidita y el grupo hidroxilo 5'-terminal se ajustó en 94 segundos para la amidita de nucleósido natural y en 300 segundos para las amiditas 2’,4’-BNANC (16, 17 y 21).
Para los oligonucleótidos modificados con 2’,4’- BNANC que tienen el terminal 5' protegido con un grupo DMTr y soportados en una fase sólida, se llevó a cabo la eliminación (1,5 h) desde una columna usando amoníaco acuoso al 28%. Los análogos de oligonucleótidos separados se hicieron reaccionar durante 16 horas a 60 °C en amoníaco acuoso al 28% para la desprotección de todos los grupos protectores.
Se llevó a cabo la purificación simple mediante una columna NAP-10, y las correspondientes fracciones obtenidas se sometieron a análisis de UV.
Basándose en los resultados de las medidas con UV, las fracciones que contienen oligo se liofilizaron, y los materiales liofilizados se purificaron adicionalmente mediante HPLC en fase inversa (columna WakoPak ® WS-DNA, 10,0 mm x 250 mm) (condiciones: elución en gradiente con 8 a 16% de acetonitrilo durante 30 minutos a una velocidad de 3 ml/min en tampón de acetato de trietilamonio 0,1 M (pH 7,0)). La pureza de los análogos de oligonucleótidos sintéticos se confirmó mediante HPLC en fase inversa (columna WakoPak ® WS-DNA, 4,6 mm x 250 mm) (condiciones: elución en gradiente con 8 a 16% de acetonitrilo durante 30 minutos a una velocidad de 1 ml / min en tampón de acetato de trietilamonio 0,1 M (pH 7,0)). Los pesos moleculares se determinaron mediante la medida de MALDI-TOF-MASS.
Los análogos de oligonucleótidos sintéticos (1) a (22) se indican a continuación.
[Fórmula química 7]
Las cantidades y rendimientos de los oligonucleótidos modificados con 2’,4’- BNANC obtenidos se muestran a continuación.
[Tabla 1]
Además, los resultados de la medida por MALDI-TOF MS de los oligonucleótidos sintéticos modificados con 2’,4’-BNANC se tabulan a continuación.
[Tabla 2]
[Ejemplo Experimental 1]. Medida de los puntos de fusión (Tm) de los oligonucleótidos modificados con 2’,4’- BNANC (evaluación de la capacidad formadora de dobles hélices).
Los análogos de oligonucleótidos (1) a (5) y (13) a (17) sintetizados en los Ejemplos (es decir, cadenas antisentido),
5 y una cadena sentido de un oligonucleótido de DNA o RNA natural fueron reasociados. Se midieron los puntos de fusión (Tm) de los productos de la reasociación para investigar la capacidad de formación de dobles hélices de las cadenas antisentido.
Soluciones de muestra (500 μL) con concentraciones finales de NaCl de 100 mM, tampón fosfato sódico (pH 7,2) 10 mM, cadena antisentido 4 μM, y cadena sentido 4 μM, se sumergieron en agua hirviendo, y se enfriaron a tempera
10 tura ambiente en el curso de 10 horas. Se pasó una corriente de nitrógeno a través de una cámara celular de un espectrofotómetro (Beckman, DU-650) para evitar la formación de condensación, y las soluciones de muestra se enfriaron gradualmente hasta 5 °C. Además, las soluciones de muestra se mantuvieron a 10 °C durante 20 minutos y después se comenzaron las medidas. La temperatura se elevó hasta 90 °C a razón de 0,5 °C/min, y se midió la absorción ultravioleta a 260 nm.
15 Los resultados se muestran en las Tablas 3 y 4.
[Tabla 3]
Capacidad de formación de dobles hélices con la cadena de DNA (5’-AGCAAAAAACGC-3’) (evaluación del valor de Tm): °C
Condiciones: NaCl 100 mM, tampón de Na2HPO4 10 mM (pH 7,2), [cadena] = 4 μM. Tm era el valor medio de 3 experimentos o más.
[Tabla 4]
Capacidad de formación de dobles hélices con la cadena de RA (5’-AGCAAAAAACGC-3’) (evaluación del valor de Tm): °C
Condiciones: NaCl 100 mM, tampón de Na2HPO4 10 mM (pH 7,2), [cadena] = 4 μM. Tm era el valor medio de 3
experimentos o más.
10 Basándose en los hallazgos anteriores, los análogos de nucleótidos de la presente invención tienen una capacidad de formación de doble hélice con un RNA monocatenario (cadena sentido) mucho mayor que su capacidad de formación de dobles hélices con DNA monocatenario (cadena sentido), y se considera que son adecuados para el método antisentido.
[Ejemplo Experimental 2]
15 Medida de Tm de oligonucleótidos modificados con 2’,4’-BNANC (evaluación de la capacidad de formación de triples hélices).
En relación con los análogos de oligonucleótidos (6) a (11) y (18) a (21) sintetizados en los Ejemplos, fue investigada la capacidad de formación de triples hélices los DNAs bicatenarios diana que se indica a continuación, por el mismo método que en el Ejemplo Experimental 1. Las concentraciones de sal y el pH durante la medida cumplían con las
20 condiciones que se describen a continuación de las correspondientes tablas.
Los resultados y las condiciones experimentales se muestran en la Tabla 5.
[Tabla 5-1]
Tabla 5-1. Valores de Tm de oligonucleótidos 2’,4’-BNANC con DNA ds
Condiciones: KCl 140 mM, tampón de Na2HPO4 7 mM (pH 7,0), cada cadena 1,5 μM, 5 °C a 90 °C (0,5 ºC /min). X*: 2’, 4'-BNANC (N-Me)·mC. [Tabla 5-2] Tabla 5-2. Valores de Tm de oligonucleótidos 2’,4’-BNANC con DNA ds
Condiciones: KCl 140 mM, MgCl2 10 mM, tampón de Na2HPO4 7 mM (pH 7,0), cada cadena 1,5 μM, 5 °C a 90 °C (0,5 ºC /min). X*: 2’, 4'-BNANC (N-Me)·mC. [Tabla 5-3] 10 Tabla 5-3. Formación de triples hélices selectiva de secuencia de oligonucleótidos 2’,4’-BNANC.
Condiciones: KCl 140 mM, tampón de fosfato sódico 7 mM (pH 7,0), cada cadena 1,5 μM, 5 °C a 90 °C (0,5 ºC /min).
C: 2’-desoxi-5-metilcitidina.
Como se muestra en la Tabla 5, se encontró que los análogos de oligonucleótidos (6) a (11) y (18) a (21) de la pre
5 sente invención tenían una excelente capacidad de formación de triples hélices. Su selectividad de secuencia fue también superior a la de la cadena antisentido natural. Así pues, se cree que son también muy útiles para el método del antígeno.
Ejemplo Experimental 3: Medida de la resistencia a enzimas.
Los oligonucleótidos naturales (oligonucleótido de DNA) y no naturales indicados a continuación fueron examinados 10 en relación con la resistencia a la exonucleasa que degrada el oligonucleótido desde el lado 3 '.
1) Se añadió cada oligonucleótido y fosfodiesterasa de veneno de serpiente (Boehringer Mannheim) como 3'exonucleasa, a concentraciones de 25 mg/mL y 0,5 mg/mL, en 400 mL de tampón Tris-HCl 50 mM (pH 8,0) que contenía MgCl2 10 mM, y la mezcla se mantuvo a 37 °C.
2) Después de un período de tiempo constante, se midió la tasa de supervivencia de cada oligonucleótido, 15 mediante HPLC.
Las secuencias de los oligonucleótidos usados en la medida se indican a continuación.
5′-TTTTTTTTXT-3′
en donde, cuando X es un monómero de DNA, el oligonucleótido es un oligonucleótido de DNA completamente
20 natural, y el oligonucleótido que contiene otro análogo de nucleótido es un oligonucleótido parcialmente no natural; además, el análogo de oligonucleótido en el que X es 2’,4’-BNANC (N-Me) es el análogo de oligonucleótido de la presente invención.
Los cambios a lo largo del tiempo en las tasas de supervivencia de los oligonucleótidos respectivos, medidos mediante HPLC, se muestran en la Tabla 6 y la Fig. 1.
En la Tabla 6 y la Fig. 1, “% de oligonucleótido intacto" se refiere a la tasa de supervivencia (%) (determinación mediante HPLC) del oligonucleótido no degradado a los valores del tiempo de medida, respecto de la del oligonucleótido no degradado a un valor del tiempo 0.
[Tabla 6]
Evaluación de la resistencia a la enzima.
Los resultados de la Tabla 6 y la Fig. 1 indican que el análogo de oligonucleótido de la presente invención tenía una excelente resistencia a la enzima en comparación con los oligonucleótidos naturales y otros no naturales.
Lista de secuencias.

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    1ª. Un compuesto de la fórmula general (I) siguiente y una sal del mismo:
    en la que Base representa un grupo heterocíclico aromático o un grupo de anillo de hidrocarburo aromático que tiene opcionalmente un sustituyente,
    R1 y R2 son iguales o diferentes, y cada uno de ellos representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector para un grupo hidroxilo para la síntesis de ácido nucleico, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo acilo, un grupo sulfonilo, un grupo sililo, un grupo fosfato, un grupo fosfato protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, o -P(R4)R5 [en donde R4 y R5 son iguales o diferentes, y cada uno de ellos representa un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo mercapto, un grupo mercapto protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo amino, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo cianoalcoxi tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo amino sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono],
    R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo acilo, un grupo sulfonilo, o un sustituyente de unidad de molécula funcional, y
    m indica un número entero de 0 a 2, y n indica un número entero de 1 a 3.
    2ª. El compuesto y las sales del mismo según la reivindicación 1ª, en el que R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo acilo alifático, un grupo acilo aromático, un grupo sulfonilo alifático o aromático, un grupo metilo sustituido con uno a tres grupos arilo, un grupo metilo sustituido con uno a tres grupos arilo que tienen un anillo de arilo sustituido con un grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, o ciano, o un grupo sililo.
    3ª. El compuesto y la sal del mismo según la reivindicación 1ª, en el que R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo acetilo, un grupo benzoílo, un grupo metanosulfonilo, un grupo p-toluenosulfonilo, un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo tritilo, un grupo dimetoxitritilo, un grupo monometoxitritilo, o un grupo terc-butildifenilsililo.
  2. 4.ª El compuesto y las sales del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 3ª, en el que R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo acilo alifático, un grupo acilo aromático, un grupo sulfonilo alifático o aromático, un grupo metilo sustituido con uno a tres grupos arilo, un grupo metilo sustituido con uno a tres grupos arilo que tienen un anillo de arilo sustituido con un grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o ciano, un grupo sililo, un grupo fósforoamidita, un grupo fosfonilo, un grupo fosfato, o un grupo fosfato protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico.
    5ª. El compuesto y la sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 3ª, en el que R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo acetilo, un grupo benzoílo, un grupo metanosulfonilo, un grupo p-toluenosulfonilo, un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo terc-butildifenilsililo, -P(OC2H4CN) (N (i-Pr)2), -P(OCH3) (N (i-Pr)2), un grupo fosfonilo, o un grupo 2-clorofenil- o 4-clorofenil-fosfato.
    6ª. El compuesto y la sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 5ª, en el que R5 es un átomo de hidrógeno, un grupo fenoxiacetilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo metilo sustituido con uno a tres grupos arilo, un grupo sulfonilo alifático inferior o aromático tal como un grupo metanosulfonilo, o un grupo p-toluenosulfonilo, un grupo acilo alifático que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, tal como un grupo acetilo, o un grupo acilo aromático tal como un grupo benzoílo.
    7ª. El compuesto y la sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 6ª, en el que el sustituyente de la unidad de molécula funcional como R3 es una molécula de marcaje fluorescente o quimioluminiscente, un grupo funcional con actividad de incisión de ácido nucleico, o un péptido señal de transferencia nuclear o intracelular.
    8ª. El compuesto y la sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 7ª, en el que Base es un grupo purin-9-ilo, un grupo 2-oxopirimidin-1-ilo, o un grupo purin-9-ilo o un grupo 2-oxopirimidin-1-ilo que tienen un sustituyente elegido entre el siguiente grupo α:
    grupo α: un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un
    grupo alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo mercapto, un grupo mercapto protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo amino sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y un átomo de halógeno.
    9ª. El compuesto y la sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 8ª, en el que Base es 6aminopurin-9-ilo (es decir, adeninilo), 6-aminopurin-9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, 2, 6-diaminopurin-9-ilo, 2-amino-6-cloropurin-9-ilo, 2-amino-6-cloropurin-9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, 2-amino-6 -fluoropurin-9-ilo, 2-amino-6-fluoropurin-9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, 2-amino-6-bromopurin-9-ilo, 2-amino-6- bromopurin-9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, 2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo (es decir, guaninilo), 2-amino-6-hidroxipurin9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, 6-amino-2metoxipurin-9-ilo, 6-amino-2-cloropurin-9-ilo, 6-amino-2-fluoropurin-9-ilo, 2,6-dimetoxipurin-9-ilo, 2,6-dicloropurin-9ilo, 6-mercaptopurin-9-ilo, 2-oxo-4-amino-1,2-dihidropirimidin-1-ilo (es decir, citosinilo), 2-oxo-4-amino-1,2dihidropirimidin-1-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, 2oxo-4-amino-5-fluoro-1,2-dihidropirimidin-1-ilo, 2-oxo-4-amino-5-fluoro-1,2-dihidropirimidin-1-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, 4-amino-2-oxo-5-cloro-1,2dihidropirimidin-1-ilo, 2-oxo-4-metoxi-1,2-dihidropirimidin-1-ilo, 2-oxo-4-mercapto-1,2-dihidropirimidin-1-ilo, 2-oxo-4hidroxi-1,2-dihidropirimidin-1-ilo (es decir, uracililo), 2-oxo-4-hidroxi-5-metil-1,2-dihidropirimidin-1-ilo (es decir, timinilo), 4-amino-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-1-ilo (es decir, 5-metilcitosinilo), o 4-amino-5-metil-2-oxo-1,2dihidropirimidin-1-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico.
    10ª. El compuesto y la sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 9ª, en el que m es 0, y n es 1.
    11ª. Un análogo de oligonucleótido, como un análogo de oligonucleótido de DNA o de oligonucleótido de RNA, que contiene uno, o dos, o más de uno o más tipos de estructuras unitarias de los análogos de nucleósidos representados por la fórmula general (II) que sigue, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, siempre y cuando una forma de unión entre respectivos nucleósidos en el análogo de oligonucleótido pueda contener uno, o dos, o más enlaces fosforotioato [-OP(O) (S-)O-] aparte de un enlace fosfodiéster [-OP (O2-)O-] idéntico al de un ácido nucleico natural, y, si están contenidos dos o más de uno o más tipos de estas estructuras, el grupo Base puede ser igual o diferente entre estas estructuras
    en la que Base representa un grupo heterocíclico aromático o un grupo de anillo de hidrocarburo aromático que tiene opcionalmente un sustituyente,
    R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo acilo, un sulfonilo, un grupo sililo, o un sustituyente de unidad de molécula funcional, y
    m indica un número entero de 0 a 2, y n indica un número entero de 1 a 3.
    12ª. El análogo de oligonucleótido o la sal farmacológicamente aceptable del mismo, según la reivindicación 11ª, en el que R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo fenoxiacetilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono, un grupo metilo sustituido con uno a tres grupos arilo, un grupo sulfonilo alifático inferior o aromático tal como un grupo metanosulfonilo o un grupo p-toluenosulfonilo, un grupo acilo alifático que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, tal como un grupo acetilo, o un grupo acilo aromático tal como un grupo benzoílo.
    13ª. El análogo de oligonucleótido o la sal del mismo aceptable farmacológicamente, según una cualquiera de las reivindicaciones 11ª a 12ª, en el que el sustituyente de unidad de molécula funcional como R3 es una molécula de marcaje fluorescente o quimioluminiscente, un grupo funcional con actividad de incisión de ácido nucleico, o un péptido señal de transferencia intracelular o nuclear.
    14ª. El análogo de oligonucleótido o la sal del mismo aceptable farmacológicamente, según una cualquiera de las reivindicaciones 11ª a 13ª, en el que Base es un grupo purin-9-ilo, un grupo 2-oxopirimidin-1-ilo, o un grupo purin9-ilo o un grupo 2-oxopirimidin-1-ilo que tiene un sustituyente elegido entre el grupo α que sigue:
    grupo α: un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un
    grupo alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo mercapto, un grupo mercapto protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo amino sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y un átomo de halógeno.
    15ª. El análogo de oligonucleótido o la sal del mismo aceptable farmacológicamente, según una cualquiera de las reivindicaciones 11ª a 14ª, en el que Base es el 6-aminopurin-9-ilo (es decir adeninilo), 6-aminopurin-9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, 2,6-diaminopurin-9-ilo, 2amino-6-cloropurin-9-ilo, 2-amino-6-cloropurin-9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, 2-amino -6-fluoropurin-9-ilo, 2-amino-6-fluoropurin-9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, 2-amino-6-bromopurin-9-ilo, 2-amino- 6-bromopurin-9ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, 2-amino-6hidroxipurin-9-ilo (es decir, guaninilo), 2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, 6-amino-2-metoxipurin-9-ilo, 6-amino-2-cloropurin-9-ilo, 6-amino-2fluoropurin-9-ilo, 2,6-dimetoxipurin-9-ilo, 2,6-dicloropurin-9-ilo, 6-mercaptopurin-9-ilo, 2-oxo-4-amino-1,2dihidropirimidin-1-ilo (es decir, citosinilo), 2-oxo-4-amino-1,2-dihidropirimidin-1-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, 2-oxo-4-amino-5-fluoro-1,2-dihidropirimidin-1-ilo, un grupo 2-oxo-4-amino-5-fluoro-1,2-dihidropirimidin-1-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, 4-amino-2-oxo-5-cloro-1,2-dihidropirimidin-1-ilo, 2-oxo-4-metoxi-1,2-dihidropirimidin-1-ilo, 2-oxo-4-mercapto-1,2-dihidropirimidin-1-ilo, 2-oxo-4-hidroxi-1,2-dihidropirimidin-1-ilo (es decir, uracililo), 2-oxo-4hidroxi-5-metil-1,2-dihidropirimidin-1-ilo (es decir, timinilo), 4-amino-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-1-ilo (es decir, 5-metilcitosinilo), o 4-amino-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-1-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico.
    16ª. El análogo de oligonucleótido o la sal del mismo aceptable farmacológicamente, según una cualquiera de las reivindicaciones 11ª a 15ª, en el que m es 0, y n es 1.
ES04772134T 2003-08-28 2004-08-25 Nuevos ácidos nucleicos artificiales del tipo de enlace N-O con reticulación Expired - Lifetime ES2382807T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003304847 2003-08-28
JP2003304847 2003-08-28
PCT/JP2004/012173 WO2005021570A1 (ja) 2003-08-28 2004-08-25 Ｎ−０結合性架橋構造型新規人工核酸

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2382807T3 true ES2382807T3 (es) 2012-06-13

Family

ID=34269280

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04772134T Expired - Lifetime ES2382807T3 (es) 2003-08-28 2004-08-25 Nuevos ácidos nucleicos artificiales del tipo de enlace N-O con reticulación

Country Status (7)

Country Link
US (1) US7427672B2 (es)
EP (1) EP1661905B9 (es)
JP (1) JP4731324B2 (es)
AT (1) ATE555118T1 (es)
DK (1) DK1661905T3 (es)
ES (1) ES2382807T3 (es)
WO (1) WO2005021570A1 (es)

Families Citing this family (594)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005042073B4 (de) * 2005-08-31 2010-11-11 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Faserlaser
EP2505649A1 (en) 2006-05-05 2012-10-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating expression of GCGR
CA3044969A1 (en) 2006-05-05 2007-12-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating gene expression
DK2092065T4 (da) 2006-10-18 2019-10-21 Ionis Pharmaceuticals Inc Antisense-forbindelser
EP2453016A1 (en) * 2006-11-27 2012-05-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
US8093222B2 (en) 2006-11-27 2012-01-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
JP5572090B2 (ja) 2007-08-15 2014-08-13 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド テトラヒドロピラン核酸類似体
US9029337B2 (en) 2007-11-09 2015-05-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of factor 7 expression
CN101984759A (zh) 2007-11-09 2011-03-09 Isis药物公司 因子9表达的调节
EP2265627A2 (en) 2008-02-07 2010-12-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs
US8426378B2 (en) 2008-03-21 2013-04-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising tricyclic nucelosides and methods for their use
EP2274423A2 (en) 2008-04-04 2011-01-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleosides and having reduced toxicity
WO2009124238A1 (en) 2008-04-04 2009-10-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising neutrally linked terminal bicyclic nucleosides
US8541387B2 (en) * 2008-05-22 2013-09-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of SMRT expression
CA2726052A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Modulation of gene expression through endogenous small rna targeting of gene promoters
JP2011529686A (ja) 2008-07-29 2011-12-15 ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム ポリグルタミンタンパク質発現の選択的阻害
DK2361256T3 (da) 2008-09-24 2013-07-01 Isis Pharmaceuticals Inc Cyclohexenyl-nukleinsyreanaloger
HRP20171969T1 (hr) 2008-10-15 2018-04-06 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulacija ekspresije faktora 11
AU2009308217B2 (en) 2008-10-24 2016-01-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5' and 2' bis-substituted nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
US8987435B2 (en) 2008-10-24 2015-03-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and methods
US9394333B2 (en) 2008-12-02 2016-07-19 Wave Life Sciences Japan Method for the synthesis of phosphorus atom modified nucleic acids
US8536320B2 (en) 2009-02-06 2013-09-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydropyran nucleic acid analogs
US20120021515A1 (en) 2009-02-06 2012-01-26 Swayze Eric E Oligomeric compounds and methods
EP2414520A2 (en) 2009-03-31 2012-02-08 Altair Therapeutics, Inc. Methods of modulating an immune response to a viral infection
WO2010113937A1 (ja) 2009-03-31 2010-10-07 武田薬品工業株式会社 ヌクレオシドの製造方法
WO2010124231A2 (en) 2009-04-24 2010-10-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Modulation of gene expression using oligomers that target gene regions downstream of 3' untranslated regions
PT3449926T (pt) 2009-06-17 2019-11-12 Cold Spring Harbor Laboratory Composições e métodos de modulação de excisões de smn2 em um sujeito
US20120108800A1 (en) * 2009-06-23 2012-05-03 Shumpei Murata Method for synthesizing nucleic acid
MX342945B (es) 2009-07-06 2016-10-18 Ontorii Inc * Profármacos de ácido nucleico novedosos y métodos de uso de los mismos.
JP2011024434A (ja) 2009-07-22 2011-02-10 Galaxy Pharma Inc オリゴヌクレオチドのスクリーニング方法及びオリゴヌクレオチドライブラリー
WO2011010706A1 (ja) 2009-07-23 2011-01-27 武田薬品工業株式会社 Fgf21シスエレメント結合物質
WO2011017521A2 (en) 2009-08-06 2011-02-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs
NZ599032A (en) 2009-09-11 2014-09-26 Isis Pharmaceuticals Inc Modulation of huntingtin expression
EP2495248B1 (en) * 2009-10-29 2017-01-11 Osaka University Bridged artificial nucleoside and nucleotide
WO2011053994A1 (en) 2009-11-02 2011-05-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Modulation of ldl receptor gene expression with double-stranded rnas targeting the ldl receptor gene promoter
EP2521556B1 (en) 2010-01-08 2018-05-30 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of angiopoietin-like 3 expression
WO2011085102A1 (en) 2010-01-11 2011-07-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Base modified bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
EP2524038A4 (en) * 2010-01-12 2013-11-20 Isis Pharmaceuticals Inc MODULATION OF TRANSFORMING A GROWTH FACTOR BETA-1 EXPRESSION
US20120322993A1 (en) 2010-01-20 2012-12-20 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Phosphorylation Reagent
US9574191B2 (en) 2010-02-03 2017-02-21 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Selective inhibition of polyglutamine protein expression
EP3561060A1 (en) 2010-02-08 2019-10-30 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Selective reduction of allelic variants
WO2011097644A2 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Selective reduction of allelic variants
EP2539356A4 (en) * 2010-02-26 2014-03-05 Isis Pharmaceuticals Inc MODULATION OF SMAD3 EXPRESSION
WO2011115817A1 (en) 2010-03-16 2011-09-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing 2'-o-substituted purine nucleosides
WO2011115818A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-substituted bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
AU2011237630B2 (en) 2010-04-06 2016-01-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of CD274/PD-L1 gene
US20130260460A1 (en) 2010-04-22 2013-10-03 Isis Pharmaceuticals Inc Conformationally restricted dinucleotide monomers and oligonucleotides
US10913767B2 (en) 2010-04-22 2021-02-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides comprising acyclic and abasic nucleosides and analogs
US9127033B2 (en) 2010-04-28 2015-09-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5′ modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
EP2601204B1 (en) 2010-04-28 2016-09-07 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
US9156873B2 (en) 2010-04-28 2015-10-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modified 5′ diphosphate nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
WO2011139911A2 (en) 2010-04-29 2011-11-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated single stranded rna
ES2625689T3 (es) 2010-04-29 2017-07-20 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulación de la expresión de transtiretina
AU2011261434B2 (en) 2010-06-02 2015-11-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods directed to treating liver fibrosis
US8957200B2 (en) 2010-06-07 2015-02-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
EP2580228B1 (en) 2010-06-08 2016-03-23 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Substituted 2'-amino and 2'-thio-bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
EP2582397A4 (en) 2010-06-15 2014-10-29 Isis Pharmaceuticals Inc COMPOUNDS AND METHOD FOR MODULATING INTERACTION BETWEEN PROTEINS AND TARGET NUCLEIC ACIDS
US20130225659A1 (en) 2010-07-19 2013-08-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of nuclear-retained rna
WO2012029870A1 (ja) * 2010-08-31 2012-03-08 国立大学法人大阪大学 オリゴヌクレオチド、およびオリゴヌクレオチドを有効成分として含有する脂質異常症治療剤
DK2620428T3 (da) 2010-09-24 2019-07-01 Wave Life Sciences Ltd Asymmetrisk hjælpegruppe
US8648053B2 (en) 2010-10-20 2014-02-11 Rosalind Franklin University Of Medicine And Science Antisense oligonucleotides that target a cryptic splice site in Ush1c as a therapeutic for Usher syndrome
WO2012064758A2 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating factor 12 expression
WO2012068405A2 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of alpha synuclein expression
EP2649182A4 (en) 2010-12-10 2015-05-06 Alnylam Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for increasing erythropoietin (epo) production
US9127275B2 (en) 2010-12-10 2015-09-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of klf-1 and bcl11a genes
EP3467109A1 (en) 2011-02-08 2019-04-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
EP2495336B8 (en) 2011-03-04 2014-07-23 Roche Diagnostics GmbH A new type of universal probes for the detection of genomic variants
EP2691121A4 (en) 2011-03-29 2015-08-26 Alnylam Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING EXPRESSION OF TMPRSS6 GENE
WO2012135736A2 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of signal transducer and activator of transcription 3 (stat3) expression
US10086043B2 (en) 2011-04-03 2018-10-02 The General Hospital Corporation Efficient protein expression in vivo using modified RNA (MOD-RNA)
CA2832972C (en) 2011-04-13 2019-04-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of ptp1b expression
MX347253B (es) 2011-04-21 2017-04-20 Ionis Pharmaceuticals Inc Modulación de la expresión del virus de hepatitis b (vhb).
SG194636A1 (en) 2011-04-25 2013-12-30 Regulus Therapeutics Inc Microrna compounds and methods for modulating mir-21 activity
KR101800333B1 (ko) 2011-04-27 2017-11-22 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 아포지방단백질 ｃｉｉｉ （ａｐｏｃｉｉｉ） 발현의 조정
US9353371B2 (en) 2011-05-02 2016-05-31 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Antisense compounds targeting genes associated with usher syndrome
WO2012170347A1 (en) 2011-06-09 2012-12-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
CA2838984A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating kallikrein (klkb1) expression
US9187749B2 (en) 2011-06-10 2015-11-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating factor 12 expression
CA2839437A1 (en) 2011-06-16 2012-12-20 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 4 expression
CN103890000B (zh) 2011-06-21 2017-09-01 阿尔尼拉姆医药品有限公司 血管生成素样3(ANGPTL3)iRNA组合物及其使用方法
EP2723390B1 (en) 2011-06-23 2017-12-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpina1 sirnas: compositions of matter and methods of treatment
WO2013003808A1 (en) 2011-06-29 2013-01-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating kallikrein (klkb1) expression
US9605019B2 (en) 2011-07-19 2017-03-28 Wave Life Sciences Ltd. Methods for the synthesis of functionalized nucleic acids
US20140328811A1 (en) 2011-08-01 2014-11-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Method for improving the success rate of hematopoietic stem cell transplants
EP2742056B2 (en) 2011-08-11 2020-06-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Selective antisense compounds and uses thereof
EP2751269B1 (en) 2011-08-29 2016-03-23 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in conditions related to repeat expansion
US10023861B2 (en) 2011-08-29 2018-07-17 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-conjugate complexes and their use
CA2849273C (en) 2011-09-20 2020-07-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of gcgr expression
WO2013059740A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
WO2013063313A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of gccr expression
US9725722B2 (en) 2011-11-07 2017-08-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of TMPRSS6 expression
US9243291B1 (en) 2011-12-01 2016-01-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of predicting toxicity
WO2013089283A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 National University Corporation Tokyo Medical And Dental University Chimeric double-stranded nucleic acid
JP6280045B2 (ja) 2011-12-22 2018-02-14 アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッドＩｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 肺腺癌内転移関連性転写物１（ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ−ｉｎ−ｌｕｎｇ−ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ−ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ−１：ｍａｌａｔ−１）の発現調節法
IL321422A (en) 2012-01-11 2025-08-01 Ionis Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for modulation of ikbkap splicing
EP2812342B1 (en) 2012-02-08 2017-11-15 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of rna by repeat targeting
WO2013142514A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating alpha-1-antitrypsin expression
US10273474B2 (en) 2012-03-30 2019-04-30 Washington University Methods for modulating Tau expression for reducing seizure and modifying a neurodegenerative syndrome
EP2850092B1 (en) 2012-04-09 2017-03-01 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic nucleic acid analogs
WO2013154799A1 (en) 2012-04-09 2013-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
US9133461B2 (en) 2012-04-10 2015-09-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the ALAS1 gene
WO2013159108A2 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
EA030211B1 (ru) 2012-04-25 2018-07-31 Регьюлэс Терапьютикс Инк. Соединения на основе микрорнк и способы модулирования активности mir-21
US9127274B2 (en) 2012-04-26 2015-09-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpinc1 iRNA compositions and methods of use thereof
WO2013177468A2 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating apolipoprotein(a) expression
US9574193B2 (en) 2012-05-17 2017-02-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating apolipoprotein (a) expression
WO2013173789A2 (en) 2012-05-17 2013-11-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide compositions
EP2852606B1 (en) 2012-05-22 2019-08-07 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of enhancer rna mediated gene expression
US9487780B2 (en) 2012-06-01 2016-11-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Antisense compounds targeting genes associated with fibronectin
US9828602B2 (en) 2012-06-01 2017-11-28 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Antisense compounds targeting genes associated with fibronectin
ES2809199T3 (es) 2012-06-25 2021-03-03 Ionis Pharmaceuticals Inc Modulación de la expresión de UBE3A-ATS
SG11201500243WA (en) 2012-07-13 2015-04-29 Shin Nippon Biomedical Lab Ltd Chiral nucleic acid adjuvant
KR20240148947A (ko) 2012-07-13 2024-10-11 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 키랄 제어
SG11201500239VA (en) 2012-07-13 2015-03-30 Wave Life Sciences Japan Asymmetric auxiliary group
EP2877579B1 (en) 2012-07-27 2019-12-18 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of renin-angiotensin system (ras) related diseases by angiotensinogen
US9403865B2 (en) 2012-08-15 2016-08-02 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Method of preparing oligomeric compounds using modified capping protocols
WO2014045126A2 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Uti Limited Partnership Treatment of pain by inhibition of usp5 de-ubiquitinase
ES2622716T3 (es) 2012-09-21 2017-07-07 Osaka University Oligonucleótido y nucleósido artificial en puente con guanidina
CA2886334C (en) 2012-09-28 2021-12-21 Bna Inc. Bna clamp method
US9175291B2 (en) 2012-10-11 2015-11-03 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of androgen receptor expression
EP2906699A4 (en) 2012-10-11 2016-06-08 Ionis Pharmaceuticals Inc OLIGOMER COMPOUNDS WITH BICYCLIC NUCLEOSIDES AND USES THEREOF
WO2014059364A1 (en) 2012-10-11 2014-04-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating kennedy's disease
EP4144845B1 (en) 2012-10-12 2024-04-24 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Antisense compounds and uses thereof
CA2887884A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Selective antisense compounds and uses thereof
WO2014062736A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for monitoring c9orf72 expression
US10443052B2 (en) 2012-10-15 2019-10-15 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating C9ORF72 expression
ES2762326T5 (es) 2012-10-15 2023-04-27 Ionis Pharmaceuticals Inc Métodos para modular la expresión de C9ORF72
US9029335B2 (en) 2012-10-16 2015-05-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted 2′-thio-bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
CN104755621A (zh) 2012-10-31 2015-07-01 埃西斯药品公司 癌症治疗
AU2013337277B2 (en) 2012-11-05 2018-03-08 Foundation Medicine, Inc. Novel NTRK1 fusion molecules and uses thereof
HK1214831A1 (zh) 2012-11-05 2016-08-05 Foundation Medicine, Inc. 新型融合分子及其应用
JP6452614B2 (ja) 2012-11-15 2019-01-16 ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス オリゴヌクレオチドコンジュゲート
US9725723B2 (en) 2012-11-26 2017-08-08 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Compositions and methods for modulation of FGFR3 expression
WO2014093291A1 (en) 2012-12-10 2014-06-19 Advandx, Inc. Use of probes for mass spectrometric identification of microorganisms or cells and associated conditions of interest
US9695475B2 (en) 2012-12-11 2017-07-04 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Competitive modulation of microRNAs
US20150337002A1 (en) * 2013-01-15 2015-11-26 Shionogi & Co., Ltd. Nucleoside and nucleotide having sulfonamide structure
US10980804B2 (en) 2013-01-18 2021-04-20 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
WO2014118272A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Santaris Pharma A/S Antimir-122 oligonucleotide carbohydrate conjugates
DK2951305T3 (en) 2013-01-30 2018-10-29 Hoffmann La Roche LNA oligonucleotide KULHYDRATKONJUGATER
US9701708B2 (en) 2013-01-31 2017-07-11 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Method of preparing oligomeric compounds using modified coupling protocols
WO2014121287A2 (en) 2013-02-04 2014-08-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Selective antisense compounds and uses thereof
KR20200123263A (ko) 2013-02-14 2020-10-28 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 지질단백질 리파제 결핍 (lpld) 모집단에서 아포지질단백질 c-iii (apociii) 발현의 조절
US9315535B2 (en) 2013-02-18 2016-04-19 Shionogi & Co., Ltd. Nucleoside and nucleotide having nitrogen-containing heterocycle structure
US20150366890A1 (en) 2013-02-25 2015-12-24 Trustees Of Boston University Compositions and methods for treating fungal infections
WO2014134179A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for classifying a cancer as susceptible to tmepai-directed therapies and treating such cancers
CN105008533A (zh) 2013-03-01 2015-10-28 国立大学法人东京医科齿科大学 嵌合单链反义多核苷酸和双链反义试剂
EP2964785B8 (en) 2013-03-04 2020-10-21 Fry Laboratories LLC Method and kit for characterizing microorganisms
CN114015692B (zh) 2013-03-14 2024-12-31 阿尔尼拉姆医药品有限公司 补体组分C5 iRNA组合物及其使用方法
RU2745324C2 (ru) 2013-03-14 2021-03-23 Ионис Фармасьютикалз, Инк. Композиции и способы модулирования экспрессии tau
CA2918194C (en) 2013-03-27 2022-12-06 The General Hospital Corporation Methods and agents for treating alzheimer's disease
JP2016522679A (ja) 2013-04-04 2016-08-04 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系を用いたゲノム編集の治療的使用
WO2014172698A1 (en) 2013-04-19 2014-10-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulation nucleic acids through nonsense mediated decay
JP6649248B2 (ja) 2013-05-01 2020-02-19 レグルス セラピューティクス インコーポレイテッド 細胞取り込みの向上のための化合物および方法
SG11201508925WA (en) 2013-05-01 2015-11-27 Regulus Therapeutics Inc Microrna compounds and methods for modulating mir-122
PE20152002A1 (es) 2013-05-01 2016-01-21 Isis Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para modular la expresion de ttr y vhb
TWI727917B (zh) 2013-05-22 2021-05-21 美商阿尼拉製藥公司 ＴＭＰＲＳＳ６ｉＲＮＡ 組成物及其使用方法
EP3412774A1 (en) 2013-05-22 2018-12-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpina1 irna compositions and methods of use thereof
AU2014272526A1 (en) 2013-05-30 2015-12-10 National University Corporation Tokyo Medical And Dental University Double-stranded agents for delivering therapeutic oligonucleotides
EP3004396B1 (en) 2013-06-06 2019-10-16 The General Hospital Corporation Compositions for the treatment of cancer
CA2915443A1 (en) 2013-06-16 2014-12-24 National University Corporation Tokyo Medical And Dental University Double-stranded antisense nucleic acid with exon-skipping effect
WO2014205449A2 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating apolipoprotein c-iii expression for improving a diabetic profile
WO2014205451A2 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulation of target nucleic acids
SG10201908122XA (en) 2013-06-27 2019-10-30 Roche Innovation Ct Copenhagen As Antisense oligomers and conjugates targeting pcsk9
WO2015002971A2 (en) 2013-07-02 2015-01-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of growth hormone receptor
JP6617702B2 (ja) 2013-07-15 2019-12-11 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｆｔｙ７２０のアザサイクリック拘束アナログ
TWI772856B (zh) 2013-07-19 2022-08-01 美商百健Ｍａ公司 用於調節τ蛋白表現之組合物
EP3027617B1 (en) 2013-07-31 2026-02-18 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in conditions related to repeat expansion
WO2015021432A1 (en) 2013-08-08 2015-02-12 The Scripps Research Institute A method for the site-specific enzymatic labelling of nucleic acids in vitro by incorporation of unnatural nucleotides
TW201536329A (zh) 2013-08-09 2015-10-01 Isis Pharmaceuticals Inc 用於調節失養性肌強直蛋白質激酶(dmpk)表現之化合物及方法
RU2712559C9 (ru) 2013-08-28 2020-10-08 Ионис Фармасьютикалз, Инк. Модуляция экспрессии прекалликреина (пкк)
CN112359042A (zh) 2013-09-13 2021-02-12 Ionis制药公司 补体因子b的调节剂
WO2015042447A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Targeted therapeutic nucleosides and their use
TWI669393B (zh) 2013-10-02 2019-08-21 艾爾妮蘭製藥公司 抑制ｌｅｃｔ２基因表現之組合物及方法
BR122020001264B1 (pt) 2013-10-04 2022-11-22 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Ácido ribonucleico de fita dupla (dsrna) para inibição da expressão de alas1, composição farmacêutica para inibição da expressão de um gene alas1, métodos de inibição da expressão de alas1 em uma célula e para diminuir um nível de uma porfirina ou de um precursor de porfirina em uma célula, usos de um dsrna, método para avaliar o nível de mrna de alas1 extracelular em circulação em um indivíduo, composição e uso da mesma
MX2016004651A (es) 2013-10-11 2016-08-05 Ionis Pharmaceuticals Inc Composiciones para modular la expresion de c9orf72.
US11162096B2 (en) 2013-10-14 2021-11-02 Ionis Pharmaceuticals, Inc Methods for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript
US9758546B2 (en) 2013-10-21 2017-09-12 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Method for solution phase detritylation of oligomeric compounds
CA2928779A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 The General Hospital Corporation Methods relating to circulating tumor cell clusters and the treatment of cancer
US9994846B2 (en) 2013-10-25 2018-06-12 Regulus Therapeutics Inc. MicroRNA compounds and methods for modulating miR-21 activity
US20170268000A1 (en) 2013-12-02 2017-09-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Antisense compounds and uses thereof
IL314045A (en) 2013-12-12 2024-09-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Complement component irna compositions and methods of use thereof
EP3082840B1 (en) 2013-12-20 2021-03-24 The General Hospital Corporation Methods and assays relating to circulating tumor cells
CN105814204B (zh) 2013-12-24 2020-04-28 Ionis制药公司 促血管生成素样3表达的调节
EP3095460A4 (en) 2014-01-15 2017-08-23 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having anti-allergic activity, and anti-allergic agent
WO2015108047A1 (ja) 2014-01-15 2015-07-23 株式会社新日本科学 免疫誘導活性を有するキラル核酸アジュバンド及び免疫誘導活性剤
WO2015108048A1 (ja) 2014-01-15 2015-07-23 株式会社新日本科学 抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤
ES2917473T3 (es) 2014-01-16 2022-07-08 Wave Life Sciences Ltd Diseño quiral
KR102592370B1 (ko) 2014-02-11 2023-10-25 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 케토헥소키나제(ＫＨＫ) ｉＲＮＡ 조성물 및 그의 사용 방법
CN106103463B (zh) * 2014-02-18 2018-11-30 国立大学法人大阪大学 桥连型核苷和核苷酸
WO2015142910A1 (en) 2014-03-17 2015-09-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic carbocyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
US10006027B2 (en) 2014-03-19 2018-06-26 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating Ataxin 2 expression
EP3119888B1 (en) 2014-03-19 2021-07-28 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating ataxin 2 expression
SI3757214T1 (sl) 2014-04-01 2022-08-31 Biogen Ma Inc. Sestave za moduliranje izražanja SOD-1
EP3129493B1 (en) 2014-04-09 2021-07-07 The Scripps Research Institute Import of unnatural or modified nucleoside triphosphates into cells via nucleic acid triphosphate transporters
MA39835A (fr) 2014-04-17 2017-02-22 Biogen Ma Inc Compositions et procédés de modulation de l'épissage du smn2 chez un patient
WO2015164693A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising alpha-beta-constrained nucleic acid
EP3647318B1 (en) 2014-04-28 2021-06-30 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Linkage modified oligomeric compounds
HUE052709T2 (hu) 2014-05-01 2021-05-28 Ionis Pharmaceuticals Inc Módosított antiszensz oligonukleotidok konjugátumai és azok alkalmazása PKK expressziójának módosítására
EP3137115B1 (en) 2014-05-01 2020-10-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Method for synthesis of reactive conjugate clusters
ES2812099T3 (es) 2014-05-01 2021-03-16 Ionis Pharmaceuticals Inc Composiciones y métodos para modular la expresión del receptor de la hormona del crecimiento
RS59182B1 (sr) 2014-05-01 2019-10-31 Ionis Pharmaceuticals Inc Kompozicije i postupci za modulaciju ekspresije faktora b komplementa
ES2844593T3 (es) 2014-05-01 2021-07-22 Ionis Pharmaceuticals Inc Composiciones y procedimientos para modular la expresión de la angiopoyetina de tipo 3
TW201607559A (zh) 2014-05-12 2016-03-01 阿尼拉製藥公司 治療ｓｅｒｐｉｎｃ１相關疾患之方法和組成物
WO2015179693A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated antisense compounds and their use
MX382901B (es) 2014-05-22 2025-03-13 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones de angiotensinogeno (agt) arni y métodos de uso de las mismas.
WO2015187541A1 (en) 2014-06-02 2015-12-10 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions for immunomodulation
BR112017001931A2 (pt) 2014-08-07 2017-11-28 Regulus Therapeutics Inc direcionamento de micrornas para distúrbios metabólicos
EP3185910A4 (en) 2014-08-29 2018-01-10 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions for the treatment of cancer
WO2016040589A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting complement component c5 and methods of use thereof
US10436802B2 (en) 2014-09-12 2019-10-08 Biogen Ma Inc. Methods for treating spinal muscular atrophy
TWI755351B (zh) 2014-10-10 2022-02-21 美商艾爾妮蘭製藥公司 用於抑制ｈａｏ１（羥酸氧化酶１（乙醇酸鹽氧化酶））基因表現的組合物及方法
EP3207138B1 (en) 2014-10-17 2020-07-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting aminolevulinic acid synthase-1 (alas1) and uses thereof
WO2016069694A2 (en) 2014-10-30 2016-05-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting serpinc1 (at3) and methods of use thereof
JOP20200092A1 (ar) 2014-11-10 2017-06-16 Alnylam Pharmaceuticals Inc تركيبات iRNA لفيروس الكبد B (HBV) وطرق لاستخدامها
US10287584B2 (en) 2014-11-12 2019-05-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for the modulation of COMP
CA2964979A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for the modulation of proteins
WO2016077704A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 The Regents Of The University Of California Modulation of agpat5 expression
CN107250362B (zh) 2014-11-17 2021-10-22 阿尔尼拉姆医药品有限公司 载脂蛋白C3(APOC3)iRNA组合物及其使用方法
US10400243B2 (en) 2014-11-25 2019-09-03 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of UBE3A-ATS expression
AU2015360794B2 (en) 2014-12-08 2021-07-08 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Lipocationic polymers and uses thereof
US20170369872A1 (en) 2014-12-18 2017-12-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Reversir tm compounds
US9688707B2 (en) 2014-12-30 2017-06-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic morpholino compounds and oligomeric compounds prepared therefrom
US10793855B2 (en) 2015-01-06 2020-10-06 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript
WO2016115490A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of dux4
JP2018510621A (ja) 2015-02-13 2018-04-19 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有３（ＰＮＰＬＡ３）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
ES2848377T3 (es) 2015-02-26 2021-08-09 Ionis Pharmaceuticals Inc Moduladores específicos de alelo de RODOPSINA P23H
US11129844B2 (en) 2015-03-03 2021-09-28 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating MECP2 expression
US20180036335A1 (en) 2015-03-03 2018-02-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating mecp2 expression
DK3265564T3 (da) 2015-03-03 2022-04-11 Ionis Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåde til modulering af mecp2-ekspression
CN115537396A (zh) 2015-03-27 2022-12-30 哈佛学院校长同事会 经过修饰的t细胞及其制备和使用方法
WO2016161429A1 (en) 2015-04-03 2016-10-06 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating tmprss6 expression
WO2016164746A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the lect2 gene
EP3722424A1 (en) 2015-04-16 2020-10-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating c9orf72 expression
WO2016167780A1 (en) 2015-04-16 2016-10-20 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating expression of c9orf72 antisense transcript
WO2016201301A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof
WO2016205323A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotde agents targeting hydroxyacid oxidase (glycolate oxidase, hao1) and methods of use thereof
WO2016209862A1 (en) 2015-06-23 2016-12-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Glucokinase (gck) irna compositions and methods of use thereof
US11414657B2 (en) 2015-06-29 2022-08-16 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modified CRISPR RNA and modified single CRISPR RNA and uses thereof
MY192997A (en) 2015-07-10 2022-09-20 Ionis Pharmaceuticals Inc Modulators of diacyglycerol acyltransferase 2 (dgat2)
WO2017011286A1 (en) 2015-07-10 2017-01-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Insulin-like growth factor binding protein, acid labile subunit (igfals) and insulin-like growth factor 1 (igf-1) irna compositions and methods of use thereof
US11053495B2 (en) 2015-07-17 2021-07-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Multi-targeted single entity conjugates
CN108025089A (zh) 2015-07-22 2018-05-11 波涛生命科学有限公司 寡核苷酸组合物及其方法
WO2017024111A1 (en) 2015-08-04 2017-02-09 The University Of Chicago Inhibitors of cacna1a/alpha1a subunit internal ribosomal entry site (ires) and methods of treating spinocerebellar ataxia type 6
SG10202007937SA (en) 2015-09-02 2020-09-29 Alnylam Pharmaceuticals Inc PROGRAMMED CELL DEATH 1 LIGAND 1 (PD-L1) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
US11247968B2 (en) 2015-09-14 2022-02-15 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Lipocationic dendrimers and uses thereof
US10844376B2 (en) 2015-09-18 2020-11-24 University Of Tokyo Structurally-enhanced miRNA inhibitor S-TuD
TW201718618A (zh) * 2015-09-18 2017-06-01 田邊三菱製藥股份有限公司 架橋型核酸ＧｕＮＡ，其製造方法，及中間體化合物
SG10201913209WA (en) 2015-09-24 2020-02-27 Ionis Pharmaceuticals Inc Modulators of kras expression
CN108366990B (zh) 2015-09-24 2021-09-03 加利福尼亚大学董事会 合成的鞘脂类分子、药物、它们的合成方法及治疗方法
US10533175B2 (en) 2015-09-25 2020-01-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating Ataxin 3 expression
JP2018530325A (ja) 2015-10-08 2018-10-18 アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッドＩｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． アンジオテンシノーゲンの発現を調節するための化合物及び方法
WO2017079291A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating c90rf72
HRP20241087T1 (hr) 2015-11-06 2024-11-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Konjugirani protusmisleni spojevi za upotrebu u terapiji
KR20250078597A (ko) 2015-11-06 2025-06-02 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 아포리포프로테인 (a) 발현 조정
WO2017096395A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating breast cancer
KR20210157474A (ko) 2015-12-07 2021-12-28 젠자임 코포레이션 Serpinc1-연관 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물
WO2017106767A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 The Scripps Research Institute Production of unnatural nucleotides using a crispr/cas9 system
WO2017117496A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing ataxin-2 expression
AU2017205462A1 (en) 2016-01-05 2018-06-07 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing LRRK2 expression
MX2018009090A (es) 2016-01-26 2019-03-28 Nissan Chemical Corp Oligonucleótido de cadena simple.
WO2017142054A1 (ja) 2016-02-17 2017-08-24 国立大学法人東京工業大学 人工ヌクレオシド及び人工ヌクレオチド並びに人工オリゴヌクレオチド
CA3013797A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for inhibiting pmp22 expression
US10961271B2 (en) 2016-03-16 2021-03-30 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods of modulating KEAP1
WO2017161168A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of dyrk1b expression
US20190142856A1 (en) 2016-04-13 2019-05-16 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing c9orf72 expression
MA45295A (fr) 2016-04-19 2019-02-27 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composition d'arni de protéine de liaison de lipoprotéines haute densité (hdlbp/vigiline) et procédés pour les utiliser
IL299516A (en) 2016-05-06 2023-02-01 Astrazeneca Ab Oligonucleotides conjugated to the GLP-1 receptor ligand complex and their uses
EP3458032A4 (en) 2016-05-16 2019-12-25 The Board of Regents of The University of Texas System CATIONIC SULFONAMIDE AMINOLIPIDS AND AMPHIPHILE ZWITTERIONIC AMINOLIPIDS
EP3469083A1 (en) 2016-06-10 2019-04-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. COMPLEMENT COMPONENT C5 iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF FOR TREATING PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA (PNH)
BR112018075667B1 (pt) 2016-06-14 2024-02-20 Biogen Ma, Inc Métodos para separar um oligonucleotídeo alvo de uma mistura contendo o oligonucleotídeo alvo e uma impureza relacionada com o produto
CA3023514A1 (en) 2016-06-17 2017-12-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of gys1 expression
ES2929047T3 (es) 2016-06-24 2022-11-24 Scripps Research Inst Transportador de nucleósido trifosfato novedoso y usos del mismo
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
IL264216B2 (en) 2016-07-15 2024-04-01 Ionis Pharmaceuticals Inc Compounds and methods for modulation of smn2
EP3506909B1 (en) 2016-09-02 2022-06-29 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. 4'-phosphate analogs and oligonucleotides comprising the same
JOP20190065A1 (ar) 2016-09-29 2019-03-28 Ionis Pharmaceuticals Inc مركبات وطرق لتقليل التعبير عن tau
KR20190065341A (ko) 2016-10-06 2019-06-11 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 올리고머 화합물들의 접합 방법
JOP20190104A1 (ar) 2016-11-10 2019-05-07 Ionis Pharmaceuticals Inc مركبات وطرق لتقليل التعبير عن atxn3
TW202313978A (zh) 2016-11-23 2023-04-01 美商阿尼拉製藥公司 絲胺酸蛋白酶抑制因子Ａ１ ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
WO2018102745A1 (en) 2016-12-02 2018-06-07 Cold Spring Harbor Laboratory Modulation of lnc05 expression
AU2017378226A1 (en) 2016-12-14 2019-06-20 Janssen Biotech, Inc. CD8A-binding fibronectin type III domains
EP3554561B1 (en) 2016-12-14 2023-06-28 Janssen Biotech, Inc. Cd137 binding fibronectin type iii domains
SG10201913552UA (en) 2016-12-16 2020-03-30 Alnylam Pharmaceuticals Inc Methods for treating or preventing ttr-associated diseases using transthyretin (ttr) irna compositions
TWI830693B (zh) 2017-02-06 2024-02-01 日商日產化學工業股份有限公司 單股寡核苷酸
US11180756B2 (en) 2017-03-09 2021-11-23 Ionis Pharmaceuticals Morpholino modified oligomeric compounds
US11479769B2 (en) 2017-03-17 2022-10-25 National University Corporation Chiba University Technique for treating cancer using structurally-reinforced S-TuD
JOP20190215A1 (ar) 2017-03-24 2019-09-19 Ionis Pharmaceuticals Inc مُعدّلات التعبير الوراثي عن pcsk9
EP3603648B1 (en) 2017-03-29 2025-09-17 Shionogi & Co., Ltd Complex of nucleic acid medicine and multibranched lipid
CN118384268A (zh) 2017-04-18 2024-07-26 阿尔尼拉姆医药品有限公司 具有乙肝病毒（hbv）感染的受试者的治疗方法
WO2018226788A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 University Of Massachusetts Anti-adam33 oligonucleotides and related methods
US20200163987A1 (en) 2017-07-10 2020-05-28 Genzyme Corporation Methods and compositions for treating a bleeding event in a subject having hemophilia
MA49716A (fr) 2017-07-11 2021-04-07 Scripps Research Inst Incorporation de nucléotides non naturels et procédés d'utilisationin vivo
TW202426655A (zh) 2017-07-11 2024-07-01 美商新索思股份有限公司 非天然核苷酸之導入及其方法
JP7277432B2 (ja) 2017-07-13 2023-05-19 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨＡ）ｉＲＮＡ組成物及びその使用方法
AU2018307294B2 (en) 2017-07-26 2025-04-17 Nissan Chemical Corporation Single-stranded oligonucleotide
MA49767A (fr) 2017-08-03 2021-05-26 Synthorx Inc Conjugués de cytokine pour le traitement de maladies auto-immunes
EP3668984A4 (en) 2017-08-18 2021-09-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. MODULATION OF THE NOTCH SIGNALING PATH FOR THE TREATMENT OF RESPIRATORY DISORDERS
CN115920032A (zh) 2017-08-31 2023-04-07 田边三菱制药株式会社 含有il-33拮抗剂的子宫内膜异位症治疗剂
WO2019051173A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc. MODULATORS OF SMAD7 EXPRESSION
US11225660B2 (en) 2017-10-12 2022-01-18 Emory University Methods and compositions for managing vascular conditions using miR-483 mimics and HIF1alpha pathway inhibitors
SG11202002940QA (en) 2017-11-01 2020-04-29 Alnylam Pharmaceuticals Inc Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof
TWI809004B (zh) 2017-11-09 2023-07-21 美商Ionis製藥公司 用於降低snca表現之化合物及方法
US20200385719A1 (en) 2017-11-16 2020-12-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Kisspeptin 1 (kiss1) irna compositions and methods of use thereof
WO2019100039A1 (en) 2017-11-20 2019-05-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serum amyloid p component (apcs) irna compositions and methods of use thereof
WO2019118916A1 (en) 2017-12-14 2019-06-20 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated antisense compounds and their use
BR112020012088A2 (pt) 2017-12-18 2020-11-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. composições de irna do grupo de elevada mobilidade box-1 (hmgb1) e métodos de uso dos mesmos
WO2019126641A2 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of frataxin expression
KR102776907B1 (ko) 2017-12-29 2025-03-11 더 스크립스 리서치 인스티튜트 비천연 염기쌍 조성물 및 사용 방법
MX2020007433A (es) 2018-01-12 2020-09-14 Bristol Myers Squibb Co Oligonucleotidos antisentido que actuan sobre alfa-sinucleina, y usos de estos.
EA202091693A1 (ru) 2018-01-12 2021-04-14 Бристол-Маерс Сквибб Компани Антисмысловые олигонуклеотиды, целенаправленно воздействующие на альфа-синуклеин, и их применения
MX2020007369A (es) 2018-01-15 2020-10-28 Ionis Pharmaceuticals Inc Moduladores de la expresion de dnm2.
AU2019218987B2 (en) 2018-02-12 2025-04-24 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modified compounds and uses thereof
CN112004547A (zh) 2018-02-26 2020-11-27 新索思股份有限公司 Il-15缀合物及其用途
TWI840345B (zh) 2018-03-02 2024-05-01 美商Ionis製藥公司 Irf4表現之調節劑
EP3759127A4 (en) 2018-03-02 2022-03-30 Ionis Pharmaceuticals, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATING AMYLOID BETA PRECURSOR PROTEIN
US20210054377A1 (en) 2018-03-20 2021-02-25 Tokyo Institute Of Technology Antisense oligonucleotide reduced in toxicity
US11661601B2 (en) 2018-03-22 2023-05-30 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating FMR1 expression
PE20201349A1 (es) 2018-04-11 2020-11-30 Ionis Pharmaceuticals Inc Moduladores de la expresion de ezh2
EP3788065B1 (en) 2018-04-30 2025-08-27 The Children's Hospital Of Philadelphia Improving anemias by combining agents
MX2020011570A (es) 2018-05-07 2020-11-24 Alnylam Pharmaceuticals Inc Administracion extrahepatica.
WO2019217708A1 (en) 2018-05-09 2019-11-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for reducing atxn3 expression
SG11202010012PA (en) 2018-05-09 2020-11-27 Ionis Pharmaceuticals Inc Compounds and methods for reducing fxi expression
TWI851574B (zh) 2018-05-14 2024-08-11 美商阿尼拉製藥公司 血管收縮素原（ＡＧＴ）ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
AU2019287635B2 (en) 2018-06-14 2026-02-12 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for increasing STMN2 expression
TWI833770B (zh) 2018-06-27 2024-03-01 美商Ionis製藥公司 用於減少 lrrk2 表現之化合物及方法
WO2020018558A1 (en) 2018-07-17 2020-01-23 Aronora, Inc. Methods for safely reducing thrombopoietin
CA3106986A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for reducing atxn2 expression
MX2021001056A (es) 2018-08-13 2021-04-12 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones de agente de acido ribonucleico bicatenario (arnbc) de virus de la hepatitis b (vhb) y metodos de uso de las mismas.
BR112021002779A2 (pt) 2018-08-15 2021-05-04 Illumina, Inc. composições e métodos para melhorar o enriquecimento de bibliotecas
EP3837367A1 (en) 2018-08-16 2021-06-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the lect2 gene
EA202190581A1 (ru) 2018-08-20 2021-07-13 Рогкон, Инк. Антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на scn2a, для лечения энцефалопатии scn1a
EP3620520A1 (en) 2018-09-10 2020-03-11 Universidad del Pais Vasco Novel target to treat a metabolic disease in an individual
US20210332367A1 (en) 2018-09-18 2021-10-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. KETOHEXOKINASE (KHK) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
TWI869213B (zh) 2018-09-19 2025-01-01 美商Ionis製藥公司 Pnpla3表現之調節劑
WO2020069055A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Transthyretin (ttr) irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing ttr-associated ocular diseases
US10913951B2 (en) 2018-10-31 2021-02-09 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Silencing of HNF4A-P2 isoforms with siRNA to improve hepatocyte function in liver failure
CN113260374A (zh) 2018-11-08 2021-08-13 新索思股份有限公司 白介素10缀合物及其用途
TW202028222A (zh) 2018-11-14 2020-08-01 美商Ionis製藥公司 Foxp3表現之調節劑
AU2019380940A1 (en) 2018-11-15 2021-06-03 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of IRF5 expression
EP3884053A4 (en) 2018-11-21 2023-02-01 Ionis Pharmaceuticals, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR REDUCING PRION EXPRESSION
EP3894559A4 (en) 2018-12-03 2023-04-05 Triplet Therapeutics, Inc. METHODS OF TREATMENT OF TRINUCLEOTIDE REPEAT EXPANSION DISORDERS RELATED TO MLH3 ACTIVITY
EP3898977A1 (en) 2018-12-20 2021-10-27 Praxis Precision Medicines, Inc. Compositions and methods for the treatment of kcnt1 related disorders
DK4285929T3 (da) 2018-12-20 2025-12-22 Humabs Biomed Sa Kombinationsterapi mod hbv
SG11202106378VA (en) 2018-12-21 2021-07-29 Ionis Pharmaceuticals Inc Modulators of hsd17b13 expression
CA3126933A1 (en) 2019-01-16 2020-07-23 Genzyme Corporation Serpinc1 irna compositions and methods of use thereof
TW202214854A (zh) 2019-01-31 2022-04-16 美商Ionis製藥公司 Yap1表現之調節劑
CA3127689A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Synthorx, Inc. Il-2 conjugates and methods of use thereof
MX2021010152A (es) 2019-02-27 2021-09-14 Ionis Pharmaceuticals Inc Moduladores de la expresion de malat1.
US12215382B2 (en) 2019-03-01 2025-02-04 The General Hospital Corporation Liver protective MARC variants and uses thereof
JP7530106B2 (ja) 2019-03-14 2024-08-07 レナセラピューティクス株式会社 Ｉｈｈ発現を調節するための核酸複合体
EP3941483A4 (en) 2019-03-21 2023-10-18 Arnay Sciences, Llc ANTISEN OLIGONUCLEOTIDES FOR ALLEL SPECIFICITY
MD3947684T2 (ro) 2019-03-29 2025-10-31 Ionis Pharmaceuticals Inc Compuși și metode pentru modularea UBE3A-ATS
US20220154189A1 (en) 2019-03-29 2022-05-19 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of kras associated diseases or disorders
WO2020203880A1 (ja) 2019-03-29 2020-10-08 田辺三菱製薬株式会社 Ｄｕｘ４の発現を調節するための化合物、方法及び医薬組成物
EP3967328A4 (en) * 2019-03-29 2022-12-28 Sysmex Corporation NEW ARTIFICIAL NUCLEIC ACID, METHOD FOR MAKING IT, AND USE THEREOF
KR20220004675A (ko) 2019-05-03 2022-01-11 다이서나 파마수이티컬, 인크. 단축 센스 가닥을 갖는 이중 가닥 핵산 억제제 분자
EP3966328A4 (en) 2019-05-06 2023-10-18 University Of Massachusetts Anti-c9orf72 oligonucleotides and related methods
KR20220036914A (ko) 2019-05-13 2022-03-23 비르 바이오테크놀로지, 인코포레이티드 B형 간염 바이러스(hbv) 감염을 치료하기 위한 조성물 및 방법
AU2020279101B2 (en) 2019-05-17 2025-07-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oral delivery of oligonucleotides
US20220243203A1 (en) 2019-05-28 2022-08-04 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for reducing fus expression
IL288941B2 (en) 2019-06-14 2025-10-01 Scripps Research Inst Reagents and methods for replication, transcription, and translation in semisynthetic organisms
EP4660307A2 (en) 2019-07-26 2025-12-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating gfap
JP7692829B2 (ja) 2019-07-30 2025-06-16 塩野義製薬株式会社 Ｍｕｒｆ１を標的とする核酸医薬
WO2021022109A1 (en) 2019-08-01 2021-02-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. SERPIN FAMILY F MEMBER 2 (SERPINF2) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2021022108A2 (en) 2019-08-01 2021-02-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. CARBOXYPEPTIDASE B2 (CPB2) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2021030522A1 (en) 2019-08-13 2021-02-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. SMALL RIBOSOMAL PROTEIN SUBUNIT 25 (RPS25) iRNA AGENT COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2021030706A1 (en) 2019-08-15 2021-02-18 Synthorx, Inc. Immuno oncology combination therapies with il-2 conjugates
WO2021030778A1 (en) 2019-08-15 2021-02-18 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Linkage modified oligomeric compounds and uses thereof
US12344648B2 (en) 2019-08-23 2025-07-01 Synthrox, Inc. IL-15 conjugates and uses thereof
MX2022002689A (es) 2019-09-03 2022-04-07 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para inhibir la expresion del gen de quimiotaxina derivada de celulas de leucocitos 2 (lect2).
AU2020347154A1 (en) 2019-09-10 2022-03-03 Synthorx, Inc. IL-2 conjugates and methods of use to treat autoimmune diseases
EP4038189A1 (en) 2019-10-04 2022-08-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for silencing ugt1a1 gene expression
EP4045061A4 (en) 2019-10-14 2024-04-17 ARO Biotherapeutics Company CD71-BINDING FIBRONECTIN TYPE III DOMAINS
JP7757277B2 (ja) 2019-10-14 2025-10-21 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｐｎｐｌａ３発現のモジュレーター
WO2021076574A2 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Aro Biotherapeutics Company Fn3 domain-sirna conjugates and uses thereof
US12491255B2 (en) 2019-10-14 2025-12-09 Aro Biotherapeutics Company EPCAM binding fibronectin type III domains
US12486512B2 (en) 2019-10-18 2025-12-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Solute carrier family member iRNA compositions and methods of use thereof
AU2020369515A1 (en) 2019-10-22 2022-04-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component C3 iRNA compositions and methods of use thereof
CN119499394A (zh) 2019-11-01 2025-02-25 阿尔尼拉姆医药品有限公司 亨廷顿（HTT）iRNA药剂组合物及其使用方法
WO2021087325A1 (en) 2019-11-01 2021-05-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for silencing dnajb1-prkaca fusion gene expression
EP4054644A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Synthorx, Inc. Interleukin 10 conjugates and uses thereof
EP4055165A1 (en) 2019-11-06 2022-09-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Transthyretin (ttr) irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing ttr-associated ocular diseases
EP4055166A2 (en) 2019-11-06 2022-09-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Extrahepatic delivery
TWI877247B (zh) 2019-11-13 2025-03-21 美商阿尼拉製藥公司 用於治療血管收縮素原相關病症之方法及組成物
WO2021102373A1 (en) 2019-11-22 2021-05-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Ataxin3 (atxn3) rnai agent compositions and methods of use thereof
WO2021113773A2 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Pai Athma A Identifying non-productive splice sites
PH12022551394A1 (en) 2019-12-13 2023-09-11 Alnylam Pharmaceuticals Inc Human chromosome 9 open reading frame 72 (c9orf72) irna agent compositions and methods of use thereof
TW202138559A (zh) 2019-12-16 2021-10-16 美商阿尼拉製藥公司 含類ＰＡＴＡＴＩＮ磷脂酶結構域３（ＰＮＰＬＡ３）ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
EP4706689A2 (en) 2019-12-19 2026-03-11 Entrada Therapeutics, Inc. Compositions for delivery of antisense compounds
MX2022008738A (es) 2020-01-15 2022-09-23 Dicerna Pharmaceuticals Inc Acidos nucleicos de fosfonato de 4'-o-metileno y analogos de estos.
WO2021154941A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als)
AU2021212949A1 (en) 2020-01-31 2022-09-01 Nissan Chemical Corporation Antisense oligonucleotide of ATN1
AU2021220765A1 (en) 2020-02-10 2022-09-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for silencing VEGF-A expression
EP4103715A4 (en) 2020-02-14 2024-03-06 University Of Massachusetts FRATAXIN-TARGETING OLIGONUCLEOTIDES AND RELATED METHODS
JP7735288B2 (ja) 2020-02-18 2025-09-08 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド アポリポタンパク質Ｃ３（ＡＰＯＣ３）ｉＲＮＡ組成物およびその使用法
CN120505310A (zh) 2020-02-28 2025-08-19 Ionis制药公司 用于调节smn2的化合物和方法
JP7773730B2 (ja) 2020-03-02 2025-11-20 国立大学法人京都大学 ｍｉＲ－３３ｂ阻害物質による動脈瘤の予防または治療
EP4116419A1 (en) 2020-03-04 2023-01-11 Nissan Chemical Corporation Antisense oligonucleotide of calm2
EP4114947A1 (en) 2020-03-05 2023-01-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing complement component c3-associated diseases
WO2021178736A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. KETOHEXOKINASE (KHK) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
KR20220152270A (ko) 2020-03-06 2022-11-15 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 트랜스티레틴 (ttr)의 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법
WO2021188611A1 (en) 2020-03-18 2021-09-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating subjects having a heterozygous alanine-glyoxylate aminotransferase gene (agxt) variant
WO2021195307A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Coronavirus irna compositions and methods of use thereof
US20230190785A1 (en) 2020-03-30 2023-06-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for silencing dnajc15 gene expression
EP4127134A4 (en) 2020-04-01 2024-07-31 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. COMPOSITIONS OF ALPHA-2A ADRENERGIC RECEPTOR (ADRA2A) ARNI AGENTS AND METHODS OF USE THEREOF
AR121769A1 (es) 2020-04-06 2022-07-06 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones y métodos para el silenciamiento de la expresión de myoc
WO2021206922A1 (en) 2020-04-07 2021-10-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Transmembrane serine protease 2 (tmprss2) irna compositions and methods of use thereof
CA3179678A1 (en) 2020-04-07 2021-10-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for silencing scn9a expression
EP4133076A1 (en) 2020-04-07 2023-02-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Angiotensin-converting enzyme 2 (ace2) irna compositions and methods of use thereof
JP2023522957A (ja) 2020-04-21 2023-06-01 フラッグシップ パイオニアリング， インコーポレイテッド 二機能性分子およびその使用方法
KR20230018377A (ko) 2020-04-27 2023-02-07 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 아포지질단백질 e (apoe) irna 제제 조성물 및 이의 사용 방법
BR112022021136A2 (pt) 2020-04-30 2022-11-29 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composições de irna de fator b de complemento (cfb) e métodos de uso das mesmas
IL297435A (en) 2020-05-01 2022-12-01 Ionis Pharmaceuticals Inc Compounds and methods for modulating atxn1
CN115667513A (zh) 2020-05-12 2023-01-31 田边三菱制药株式会社 用于调节Ataxin 3表达的化合物、方法和药物组合物
EP4150090A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of otoferlin (otof)
WO2021231673A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of leucine rich repeat kinase 2 (lrrk2)
EP4150077A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of transmembrane channel-like protein 1 (tmc1)
WO2021231675A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of argininosuccinate synthetase (ass1)
WO2021231680A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of methyl-cpg binding protein 2 (mecp2)
WO2021231691A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of retinoschisin 1 (rsi)
WO2021231679A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of gap junction protein beta 2 (gjb2)
EP4150078A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of argininosuccinate lyase (asl)
EP4153746A1 (en) 2020-05-21 2023-03-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting marc1 gene expression
AR122534A1 (es) 2020-06-03 2022-09-21 Triplet Therapeutics Inc Métodos para el tratamiento de los trastornos de expansión por repetición de nucleótidos asociados con la actividad de msh3
JP2023529903A (ja) 2020-06-09 2023-07-12 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ＧＰＡＭ（グリセロール－３－リン酸アシルトランスフェラーゼ１、ミトコンドリア）発現をサイレンシングするためのｓｉＲＮＡ組成物および方法
EP4162050A1 (en) 2020-06-09 2023-04-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Rnai compositions and methods of use thereof for delivery by inhalation
TW202214856A (zh) 2020-06-18 2022-04-16 美商阿尼拉製藥公司 黃嘌呤脫氫酶（ＸＤＨ）ｉＲＮＡ組成物及其使用之方法
CN116390943A (zh) 2020-06-24 2023-07-04 维尔生物科技有限公司 工程化乙型肝炎病毒中和抗体和其用途
KR20230027235A (ko) 2020-06-25 2023-02-27 신톡스, 인크. Il-2 콘쥬게이트 및 항-egfr 항체를 사용한 면역 종양학 병용 요법
JP7799640B2 (ja) 2020-06-29 2026-01-15 アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド Ｐｌｐ１を調節するための化合物及び方法
US20230257745A1 (en) 2020-07-10 2023-08-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Circular siRNAs
CN116209478A (zh) 2020-07-17 2023-06-02 田边三菱制药株式会社 肌病的预防或治疗剂
US12384814B2 (en) 2020-07-28 2025-08-12 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for reducing app expression
CA3187220A1 (en) 2020-08-04 2022-02-10 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Systemic delivery of oligonucleotides
PE20231567A1 (es) 2020-08-07 2023-10-04 Ionis Pharmaceuticals Inc Compuestos y metodos para modular el scn2a
BR112023003231A2 (pt) 2020-08-31 2023-03-28 Seegene Inc Método implementado por computador para fornecer conjunto de dados de sequência de ácido nucleico para projeto de oligonucleotídeo
TW202227102A (zh) 2020-09-22 2022-07-16 瑞典商阿斯特捷利康公司 治療脂肪肝病之方法
WO2022066847A1 (en) 2020-09-24 2022-03-31 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase 4 (dpp4) irna compositions and methods of use thereof
EP4219517A4 (en) * 2020-09-25 2024-09-25 Riken Genesis Co., Ltd. NOVEL ARTIFICIAL NUCLEIC ACID, METHOD FOR PRODUCING THE SAME AND USE THEREOF
WO2022076291A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. G protein-coupled receptor 75 (gpr75) irna compositions and methods of use thereof
MX2023004029A (es) 2020-10-09 2023-04-27 Synthorx Inc Terapia de combinacion de inmunoncologia con conjugados de il-2 y pembrolizumab.
CA3194880A1 (en) 2020-10-09 2022-04-14 Carolina E. CAFFARO Immuno oncology therapies with il-2 conjugates
CA3198823A1 (en) 2020-10-21 2022-04-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating primary hyperoxaluria
WO2022087329A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Mucin 5b (muc5b) irna compositions and methods of use thereof
CA3196205A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 Floyd E. Romesberg Reverse transcription of polynucleotides comprising unnatural nucleotides
IL302709A (en) 2020-11-13 2023-07-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Coagulation factor iRNA compositions (F5) and methods of using them
EP4247950A1 (en) 2020-11-18 2023-09-27 Lemba BV Umlilo antisense transcription inhibitors
MX2023005736A (es) 2020-11-18 2023-05-25 Ionis Pharmaceuticals Inc Compuestos y metodos para modular la expresion de angiotensinogeno.
WO2022106695A1 (en) 2020-11-23 2022-05-27 Alpha Anomeric Sas Nucleic acid duplexes
AU2021393417A1 (en) 2020-12-01 2023-06-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for inhibition of hao1 (hydroxyacid oxidase 1 (glycolate oxidase)) gene expression
EP4259795A1 (en) 2020-12-08 2023-10-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Coagulation factor x (f10) irna compositions and methods of use thereof
GB2603454A (en) 2020-12-09 2022-08-10 Ucl Business Ltd Novel therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders
CR20230308A (es) 2020-12-11 2023-09-08 Civi Biopharma Inc Entrega oral de conjugados antisentido que tienen por blanco a pcsk9
CA3205040A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating factor xii
KR20230135585A (ko) 2020-12-23 2023-09-25 플래그쉽 파이어니어링 이노베이션스 브이아이, 엘엘씨 변형된 trem의 조성물 및 이의 용도
AU2021411579A1 (en) 2020-12-31 2023-07-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Cyclic-disulfide modified phosphate based oligonucleotide prodrugs
WO2022147223A2 (en) 2020-12-31 2022-07-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 2'-modified nucleoside based oligonucleotide prodrugs
EP4274896A1 (en) 2021-01-05 2023-11-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component 9 (c9) irna compositions and methods of use thereof
WO2022174101A1 (en) 2021-02-12 2022-08-18 Synthorx, Inc. Skin cancer combination therapy with il-2 conjugates and cemiplimab
EP4291654A2 (en) 2021-02-12 2023-12-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Superoxide dismutase 1 (sod1) irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing superoxide dismutase 1- (sod1-) associated neurodegenerative diseases
WO2022174102A1 (en) 2021-02-12 2022-08-18 Synthorx, Inc. Lung cancer combination therapy with il-2 conjugates and an anti-pd-1 antibody or antigen-binding fragment thereof
JP2024509783A (ja) 2021-02-25 2024-03-05 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プリオンタンパク質（ｐｒｎｐ）ｉｒｎａ組成物およびその使用方法
AU2022226098A1 (en) 2021-02-26 2023-08-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. KETOHEXOKINASE (KHK) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
IL305418A (en) 2021-03-04 2023-10-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Angiopoietin-like 3 (ANGPTL3) IRNA compositions and methods of using them
EP4305169A1 (en) 2021-03-12 2024-01-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Glycogen synthase kinase 3 alpha (gsk3a) irna compositions and methods of use thereof
MX2023011466A (es) 2021-03-29 2024-02-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones de agentes de ácido ribonucleico de interferencia (arni) de huntingtina (htt) y métodos de uso de estas.
IL307298A (en) 2021-03-31 2023-11-01 Entrada Therapeutics Inc Cell-penetrating circular peptides
WO2022212153A1 (en) 2021-04-01 2022-10-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Proline dehydrogenase 2 (prodh2) irna compositions and methods of use thereof
WO2022214632A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 Neoplants Sas Compositions and methods for indoor air remediation
KR20240031947A (ko) 2021-04-14 2024-03-08 에이알오 바이오테라퓨틱스 컴패니 Fn3 도메인-시르나 접합체 및 이의 용도
CA3214552A1 (en) 2021-04-14 2022-10-20 Russell C. Addis Cd71 binding fibronectin type iii domains
TW202309280A (zh) 2021-04-26 2023-03-01 美商艾拉倫製藥股份有限公司 跨膜絲胺酸蛋白酶６（ＴＭＰＲＳＳ６）ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
EP4330396A1 (en) 2021-04-29 2024-03-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Signal transducer and activator of transcription factor 6 (stat6) irna compositions and methods of use thereof
EP4331606A4 (en) 2021-04-30 2025-05-07 Kyoto University PREVENTION OR TREATMENT OF MYOPATHY USING A MIR-33B INHIBITOR
EP4337263A1 (en) 2021-05-10 2024-03-20 Entrada Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating interferon regulatory factor-5 (irf-5) activity
AU2022271873A1 (en) 2021-05-10 2024-01-04 Entrada Therapeutics, Inc. Compositions and methods for intracellular therapeutics
JP2024518476A (ja) 2021-05-10 2024-05-01 エントラーダ セラピューティクス，インコーポレイティド ｍＲＮＡスプライシングを調節するための組成物及び方法
EP4341401A1 (en) 2021-05-18 2024-03-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Sodium-glucose cotransporter-2 (sglt2) irna compositions and methods of use thereof
US20240263177A1 (en) 2021-05-20 2024-08-08 Korro Bio, Inc. Methods and Compositions for Adar-Mediated Editing
CN118369428A (zh) 2021-05-29 2024-07-19 强新科技国际研究院 作为新型基因沉默技术的短双链体dna及其应用
CA3221935A1 (en) 2021-05-29 2022-12-08 1Globe Health Institute Llc Asymmetric short duplex dna as a novel gene silencing technology and use thereof
KR20240016342A (ko) 2021-05-31 2024-02-06 레나 테라퓨틱스 인크. 리간드-결합 핵산 복합체
WO2022256283A2 (en) 2021-06-01 2022-12-08 Korro Bio, Inc. Methods for restoring protein function using adar
EP4347823A1 (en) 2021-06-02 2024-04-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof
TW202313679A (zh) 2021-06-03 2023-04-01 美商欣爍克斯公司 包含il-2接合物及pd-1拮抗劑之頭頸癌組合療法
TW202308663A (zh) 2021-06-04 2023-03-01 美商艾拉倫製藥股份有限公司 人類染色體９開讀框７２（Ｃ９ＯＲＦ７２）ｉＲＮＡ劑組成物及其使用方法
EP4351541A2 (en) 2021-06-08 2024-04-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing stargardt's disease and/or retinal binding protein 4 (rbp4)-associated disorders
KR20240023602A (ko) 2021-06-18 2024-02-22 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 Ifnar1 발현을 감소시키기 위한 화합물 및 방법
WO2022271818A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Entrada Therapeutics, Inc. Antisense compounds and methods for targeting cug repeats
US20230194709A9 (en) 2021-06-29 2023-06-22 Seagate Technology Llc Range information detection using coherent pulse sets with selected waveform characteristics
US20250034564A1 (en) 2021-06-29 2025-01-30 Korro Bio, Inc. Methods and Compositions for ADAR-Mediated Editing
AU2022303164A1 (en) 2021-06-30 2024-01-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating an angiotensinogen- (agt-) associated disorder
JP2024527584A (ja) 2021-07-09 2024-07-25 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ＣＮＳ送達のためのＢｉｓ－ＲＮＡｉ化合物
WO2023287141A1 (ko) 2021-07-12 2023-01-19 주식회사 씨젠 용기에 수용된 용액의 높이를 결정하는 방법 및 시스템
JP2024528659A (ja) 2021-07-19 2024-07-30 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 非原発性高シュウ酸尿症疾患または障害を有するまたは発症するリスクがある対象を治療するための方法および組成物
CA3226887A1 (en) 2021-07-21 2023-01-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Metabolic disorder-associated target gene irna compositions and methods of use thereof
TW202325312A (zh) 2021-07-23 2023-07-01 美商艾拉倫製藥股份有限公司 β－鏈蛋白（ＣＴＮＮＢ１）ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
EP4377458A1 (en) 2021-07-29 2024-06-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coa reductase (hmgcr) irna compositions and methods of use thereof
CA3227852A1 (en) 2021-08-03 2023-02-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Transthyretin (ttr) irna compositions and methods of use thereof
AU2022324003A1 (en) 2021-08-04 2024-02-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. iRNA COMPOSITIONS AND METHODS FOR SILENCING ANGIOTENSINOGEN (AGT)
MX2024001573A (es) 2021-08-13 2024-02-14 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones de acido ribonucleico de interferencia (arni) contra el factor xii (f12) y sus metodos de uso.
JP2024538859A (ja) 2021-08-31 2024-10-24 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 細胞死誘導ＤＦＦＡ様エフェクターＢ（ＣＩＤＥＢ）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
EP4396352A4 (en) 2021-09-01 2025-10-01 Ionis Pharmaceuticals Inc COMPOUNDS AND METHODS FOR REDUCING DMPK EXPRESSION
CA3229661A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Xiang Li Compounds and methods for skipping exon 44 in duchenne muscular dystrophy
JP2024535850A (ja) 2021-09-17 2024-10-02 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 補体成分（Ｃ３）をサイレンシングするためのｉＲＮＡ組成物および方法
JP2024535888A (ja) 2021-09-20 2024-10-02 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド インヒビンサブユニットベータｅ（ｉｎｈｂｅ）モジュレーター組成物およびその使用方法
MX2024003519A (es) 2021-09-24 2024-04-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones de agentes de acido ribonucleico de interferencia (arni) de proteina tau asociada a microtubulos (mapt) y sus metodos de uso.
AU2022356427A1 (en) 2021-09-30 2024-05-09 Akouos, Inc. Compositions and methods for treating kcnq4-associated hearing loss
IL311518A (en) 2021-10-01 2024-05-01 Adarx Pharmaceuticals Inc Preparations that modulate perkalkerine and methods of using them
KR20240101590A9 (ko) 2021-10-15 2025-12-10 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 간외 전달 irna 조성물 및 이를 이용하는 방법
WO2023069603A1 (en) 2021-10-22 2023-04-27 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for disrupting nrf2-keap1 protein interaction by adar mediated rna editing
CA3234636A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement factor b (cfb) irna compositions and methods of use thereof
JP2024541974A (ja) 2021-10-29 2024-11-13 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ハンチンチン（ＨＴＴ）ｉＲＮＡ剤組成物およびその使用方法
WO2023080159A1 (ja) 2021-11-02 2023-05-11 レナセラピューティクス株式会社 リガンド結合核酸複合体
CA3237769A1 (en) 2021-11-10 2023-05-19 University Of Rochester Gata4-targeted therapeutics for treatment of cardiac hypertrophy
WO2023086295A2 (en) 2021-11-10 2023-05-19 University Of Rochester Antisense oligonucleotides for modifying protein expression
WO2023102188A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Quralis Corporation Gapmer antisense oligonucleotides with modified backbone chemistries
GB202117758D0 (en) 2021-12-09 2022-01-26 Ucl Business Ltd Therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders
JP7394301B2 (ja) 2021-12-10 2023-12-08 日東紡績株式会社 二本鎖核酸の融解温度上昇化剤及びその用途
CN118369437B (zh) 2021-12-10 2025-03-25 日东纺绩株式会社 用于检测核酸的对象碱基序列中的变异的方法、选择性地抑制核酸的扩增的方法、及用于实施这些的试剂盒
EP4446434A4 (en) 2021-12-10 2025-04-02 Nitto Boseki Co., Ltd. Methods for detecting mutations in the target base sequence of nucleic acids, methods for selectively inhibiting the amplification of nucleic acids, and kits for carrying them out
EP4452327A1 (en) 2021-12-20 2024-10-30 Synthorx, Inc. Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and pembrolizumab
MX2024007790A (es) 2021-12-22 2024-09-06 Camp4 Therapeutics Corp Modulación de la transcripción génica utilizando oligonucleótidos antisentido dirigidos a arn reguladores.
WO2023122750A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Synthorx, Inc. Cancer combination therapy with il-2 conjugates and cetuximab
EP4458836A4 (en) 2021-12-27 2025-05-21 Riken Genesis Co., Ltd. Novel artificial nucleic acid, method for producing same, and use of same
TW202340468A (zh) 2022-01-10 2023-10-16 中國大陸商杭州浩博醫藥有限公司 B型肝炎病毒(hbv)表現之調節
EP4469575A2 (en) 2022-01-24 2024-12-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Heparin sulfate biosynthesis pathway enzyme irna agent compositions and methods of use thereof
WO2023177866A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Decarboxylative acetoxylation using mn(ii) or mn(iii) reagent for synthesis of 4'-acetoxy- nucleoside and use thereof for synthesis of corresponding 4'-(dimethoxyphosphoryl)methoxy- nucleotide
WO2023220744A2 (en) 2022-05-13 2023-11-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Single-stranded loop oligonucleotides
KR20250022763A (ko) 2022-06-10 2025-02-17 캠프4 테라퓨틱스 코포레이션 조절 rna를 표적으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 사용하여 프로그래뉼린 발현을 조절하는 방법
EP4547683A2 (en) 2022-06-30 2025-05-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Cyclic-disulfide modified phosphate based oligonucleotide prodrugs
WO2024040041A1 (en) 2022-08-15 2024-02-22 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Regulation of activity of rnai molecules
WO2024039776A2 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Universal non-targeting sirna compositions and methods of use thereof
CN120322549A (zh) 2022-08-25 2025-07-15 生命编辑治疗股份有限公司 利用锁核酸对向导rna化学修饰以用于rna引导的核酸酶介导的基因编辑
EP4581143A1 (en) 2022-08-29 2025-07-09 University of Rochester Antisense oligonucleotide-based anti-fibrotic therapeutics
EP4569113A1 (en) 2022-09-15 2025-06-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. 17b-hydroxysteroid dehydrogenase type 13 (hsd17b13) irna compositions and methods of use thereof
US12152052B2 (en) 2022-09-23 2024-11-26 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for reducing MECP2 expression
JP2025532985A (ja) 2022-09-30 2025-10-03 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 修飾二本鎖ｒｎａ剤
WO2024101446A1 (ja) 2022-11-10 2024-05-16 ルクサナバイオテク株式会社 架橋部にグアニジノ構造を有する修飾ヌクレオシドおよびそれを用いたオリゴヌクレオチドの製造方法
CN120435559A (zh) 2022-12-01 2025-08-05 4阵营疗法公司 使用靶向调节rna的反义寡核苷酸调控syngap1基因转录
WO2024136899A1 (en) 2022-12-21 2024-06-27 Synthorx, Inc. Cancer therapy with il-2 conjugates and chimeric antigen receptor therapies
EP4662311A2 (en) 2023-02-09 2025-12-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Reversir molecules and methods of use thereof
JP2026508256A (ja) 2023-02-23 2026-03-10 ユニバーシティー オブ ロチェスター 閉端ｄｎａスレッド分子を作製するための薬剤及び方法
WO2024196937A1 (en) 2023-03-20 2024-09-26 Synthorx, Inc. Cancer therapy with il-2 peg conjugates
WO2024197242A1 (en) 2023-03-23 2024-09-26 Carbon Biosciences, Inc. Protoparvovirus compositions comprising a protoparvovirus variant vp1 capsid polypeptide and related methods
EP4683931A1 (en) 2023-03-23 2026-01-28 Carbon Biosciences, Inc. Parvovirus compositions and related methods for gene therapy
TW202444908A (zh) 2023-04-06 2024-11-16 大陸商上海舶望製藥有限公司 ５＇－膦酸酯修飾的核苷類似物及其製備的寡核苷酸
WO2024216155A1 (en) 2023-04-12 2024-10-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Extrahepatic delivery of double-stranded rna agents
EP4698652A2 (en) 2023-04-20 2026-02-25 Adarx Pharmaceuticals, Inc. Mapt-modulating compositions and methods of use thereof
WO2024220746A2 (en) 2023-04-21 2024-10-24 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Rnai agents targeting fatty acid synthase and related methods
KR20260007576A (ko) 2023-04-28 2026-01-14 빔 테라퓨틱스, 인크. 변형된 가이드 rna
WO2024233864A2 (en) 2023-05-10 2024-11-14 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Galnac-conjugated rnai oligonucleotides
EP4709855A2 (en) 2023-05-12 2026-03-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Single-stranded loop oligonucleotides
KR20260021635A (ko) 2023-05-12 2026-02-13 아다르엑스 파마슈티컬스, 인크. Nmda 리간드 접합 화합물 및 이의 용도
CN121335980A (zh) 2023-05-26 2026-01-13 阿达尔克斯制药有限公司 Sod1调节组合物及其使用方法
TW202506137A (zh) 2023-06-20 2025-02-16 美商雅迪克斯製藥公司 Ｌｒｒｋ２調節組合物及其使用方法
WO2025015338A1 (en) 2023-07-13 2025-01-16 Korro Bio, Inc. Rna-editing oligonucleotides and uses thereof
AU2024287308A1 (en) 2023-07-13 2025-12-18 Korro Bio, Inc. Rna-editing oligonucleotides and uses thereof
AU2024299328A1 (en) 2023-07-21 2026-01-22 Marrow Therapeutics, Inc. Hematopoietic cell targeting conjugates and related methods
KR20260034658A (ko) 2023-07-25 2026-03-11 주식회사 씨젠 타겟 핵산 서열에 대한 올리고뉴클레오타이드 서열의 얼라인먼트 정보를 제공하는 컴퓨터-구현 방법
AU2024299627A1 (en) 2023-07-25 2026-01-22 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Cas endonucleases and related methods
US20250092375A1 (en) 2023-07-25 2025-03-20 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Cas endonucleases and related methods
WO2025034422A1 (en) 2023-08-04 2025-02-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating ctnnb1-associated disorders
WO2025054459A1 (en) 2023-09-08 2025-03-13 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Rnai oligonucleotide conjugates
US20250243487A1 (en) 2023-09-14 2025-07-31 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and Methods for Reducing APOCIII Expression
WO2025064821A2 (en) 2023-09-21 2025-03-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting lpa
WO2025064660A2 (en) 2023-09-21 2025-03-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Activin a receptor type 1c (acvr1c) irna compositions and methods of use thereof
WO2025072331A1 (en) 2023-09-26 2025-04-03 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Cas nucleases and related methods
WO2025072699A1 (en) 2023-09-27 2025-04-03 Judo Bio, Inc. Aminoglycosides for delivery of agents to the kidney
WO2025072713A1 (en) 2023-09-27 2025-04-03 Judo Bio, Inc. Polymyxins for delivery of agents to the kidney
WO2025072672A2 (en) 2023-09-27 2025-04-03 Judo Bio, Inc. Slc6a19-targeting modulatory nucleic acid agents
WO2025076031A2 (en) 2023-10-03 2025-04-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Peritoneal macrophages comprising a nanoparticle encapsulating a nucleic acid molecule and methods of use thereof
WO2025074330A1 (en) 2023-10-04 2025-04-10 Lemba Bv Compounds for inhibition of il-1beta expression
WO2025074331A1 (en) 2023-10-04 2025-04-10 Lemba Bv Compounds for inhibiting amanzi
WO2025080939A1 (en) 2023-10-13 2025-04-17 Ultragenyx Pharmaceutical, Inc. Compositions and methods for treating conditions associated with cartilage oligomeric matrix protein (comp) mutations
AU2024369609A1 (en) 2023-10-31 2025-12-11 Korro Bio, Inc. Oligonucleotides comprising phosphoramidate internucleotide linkages
WO2025117877A2 (en) 2023-12-01 2025-06-05 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Cas nucleases and related methods
WO2025128799A1 (en) 2023-12-12 2025-06-19 Korro Bio, Inc. Double-stranded rna-editing oligonucleotides and uses thereof
WO2025128853A2 (en) 2023-12-13 2025-06-19 Ultragenyx Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for treating conditions associated with ube3a overexpression
WO2025158385A1 (en) 2024-01-25 2025-07-31 Genzyme Corporation Pegylated il-2 for suppressing adaptive immune response to gene therapy
WO2025165891A1 (en) 2024-01-29 2025-08-07 Arnatar Therapeutics, Inc Translation enhancing nucleic acid compounds: aso coupled translation - upregulation 1 (act-up1) and uses thereof
EP4671372A3 (en) 2024-01-29 2026-03-11 Arnatar Therapeutics, Inc Translation enhancing nucleic acid compounds: aso coupled translation - upregulation 1 (act-up1) and uses thereof
TW202543656A (zh) 2024-02-19 2025-11-16 美商旗艦先鋒創新有限責任（Ｖｉｉ）公司 靶向ＣＩＤＥＢ之ＲＮＡｉ藥劑及相關方法
WO2025199231A2 (en) 2024-03-20 2025-09-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Mucin-5b (muc5b) targeted sirna and antisense oligonucleotides and methods of use thereof
WO2025207517A2 (en) 2024-03-25 2025-10-02 Synthorx, Inc. Synthetic trna synthetases and cells comprising synthetic molecules for production of polypeptides
GB202404290D0 (en) 2024-03-26 2024-05-08 Senisca Ltd Novel oligoncleotides
WO2025217275A2 (en) 2024-04-10 2025-10-16 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Immune cell targeted compositions and related methods
WO2025255388A1 (en) 2024-06-05 2025-12-11 Camp4 Therapeutics Corporation Modulation of syngap1 gene transcription using antisense oligonucleotides targeting regulatory rnas
WO2025259743A1 (en) 2024-06-12 2025-12-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Dual conjugate compounds for extrahepatic delivery
WO2025259747A2 (en) 2024-06-12 2025-12-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Dystrophy myotonic protein kinase (dmpk) irna compositions and methods of use thereof
WO2026006151A2 (en) 2024-06-24 2026-01-02 University Of Rochester Functionalization of ace-trna encoding synthetic linear picovectors
WO2026006436A1 (en) 2024-06-25 2026-01-02 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of tar dna binding protein 43 kda (tdp43)
WO2026050243A1 (en) 2024-08-26 2026-03-05 Korro Bio, Inc. Galnac conjugated oligonucleotides for rna editing
WO2026055461A1 (en) 2024-09-05 2026-03-12 Aperture Therapeutics, Inc. Antibody oligonucleotide conjugates comprising an antisense polynucleotide agent conjugated to a cd33 antibody and methods of use thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6794499B2 (en) 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
DE69829760T3 (de) * 1997-09-12 2016-04-14 Exiqon A/S Bi- und tri-zyklische - nukleosid, nukleotid und oligonukleotid-analoga
US6833361B2 (en) 1998-05-26 2004-12-21 Ribapharm, Inc. Nucleosides having bicyclic sugar moiety
WO1999060855A1 (en) * 1998-05-26 1999-12-02 Icn Pharmaceuticals, Inc. Novel nucleosides having bicyclic sugar moiety
KR100573231B1 (ko) * 1999-02-12 2006-04-24 상꾜 가부시키가이샤 신규 뉴클레오시드 및 올리고뉴클레오티드 유사체
AU2003211953A1 (en) 2002-02-13 2003-09-04 Takeshi Imanishi Nucleoside analogues and oligonucleotide derivative comprising nucleotide analogue thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20070167387A1 (en) 2007-07-19
ATE555118T1 (de) 2012-05-15
EP1661905B1 (en) 2012-04-25
DK1661905T3 (da) 2012-07-23
US7427672B2 (en) 2008-09-23
EP1661905A4 (en) 2009-12-23
WO2005021570A1 (ja) 2005-03-10
JPWO2005021570A1 (ja) 2007-11-01
EP1661905A1 (en) 2006-05-31
JP4731324B2 (ja) 2011-07-20
EP1661905B9 (en) 2012-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2382807T3 (es) Nuevos ácidos nucleicos artificiales del tipo de enlace N-O con reticulación
JP5030998B2 (ja) ヌクレオシド類縁体およびそのヌクレオチド類縁体を含むオリゴヌクレオチド誘導体
JP4151751B2 (ja) 新規ビシクロヌクレオシド類縁体
DK1152009T4 (en) HIS UNKNOWN NUCLEOSIDES AND OLIGONUCLEOTIDE ANALOGS
CA2790483C (en) Phosphoramidites for synthetic rna in the reverse direction
JPWO2010150789A1 (ja) 核酸の合成法
JP7678994B2 (ja) 架橋型ヌクレオシドおよびそれを用いたヌクレオチド
JP7173467B2 (ja) ヌクレオシド誘導体及びその利用
AU659078B2 (en) Polynucleotide phosphorodithioates as therapeutic agents for retroviral infections
JP7650412B2 (ja) ５′位修飾ヌクレオシドおよびそれを用いたヌクレオチド
JP4255227B2 (ja) Ｎ３’−ｐ５’結合を有する２’，４’−ｂｎａオリゴヌクレオチド
JP2006063054A (ja) 含窒素二環式糖を有する新規人工核酸
CN118946575A (zh) 5'位修饰核苷和使用其的核苷酸
JPWO2003068794A1 (ja) 核酸糖部をｓ型に束縛したヌクレオシド類縁体およびそのヌクレオチド類縁体を含むオリゴヌクレオチド誘導体
HK1044776B (en) Novel bicyclonucleoside analogues