ES2383518T3 - Procedimientos para la preparación de compuestos de ácido glutámico e intermedios de los mismos y nuevos intermedios usados en los procedimientos - Google Patents
Procedimientos para la preparación de compuestos de ácido glutámico e intermedios de los mismos y nuevos intermedios usados en los procedimientos Download PDFInfo
- Publication number
- ES2383518T3 ES2383518T3 ES02783682T ES02783682T ES2383518T3 ES 2383518 T3 ES2383518 T3 ES 2383518T3 ES 02783682 T ES02783682 T ES 02783682T ES 02783682 T ES02783682 T ES 02783682T ES 2383518 T3 ES2383518 T3 ES 2383518T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- salt
- acid
- reaction
- acid compound
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 78
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 189
- -1 ketoglutaric acid compound Chemical class 0.000 claims abstract description 165
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N PYRUVIC-ACID Natural products CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 89
- RMLYXMMBIZLGAQ-UHFFFAOYSA-N (-)-monatin Natural products C1=CC=C2C(CC(O)(CC(N)C(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 RMLYXMMBIZLGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 79
- RMLYXMMBIZLGAQ-HZMBPMFUSA-N (2s,4s)-4-amino-2-hydroxy-2-(1h-indol-3-ylmethyl)pentanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@](O)(C[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 RMLYXMMBIZLGAQ-HZMBPMFUSA-N 0.000 claims abstract description 69
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 54
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 claims abstract description 54
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 238000011942 cross aldol reaction Methods 0.000 claims abstract description 28
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 16
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 134
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 23
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 abstract description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 111
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 32
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- SLWQCDYJBNGHQV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-(1h-indol-3-ylmethyl)-4-oxopentanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(O)(CC(=O)C(=O)O)C(O)=O)=CNC2=C1 SLWQCDYJBNGHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RSTKLPZEZYGQPY-UHFFFAOYSA-N 3-(indol-3-yl)pyruvic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)C(=O)O)=CNC2=C1 RSTKLPZEZYGQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 17
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 17
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 17
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- WDEFNCASYWIAKD-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-hydroxyimino-2-(1h-indol-3-ylmethyl)pentanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(O)(CC(=NO)C(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 WDEFNCASYWIAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 9
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 7
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N methane;rhodium Chemical compound C.[Rh] RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 6
- WDEFNCASYWIAKD-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-hydroxy-4-hydroxyimino-2-(1h-indol-3-ylmethyl)pentanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@](O)(CC(=NO)C(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 WDEFNCASYWIAKD-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 5
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 5
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- QLROSFVMFZBTIQ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-hydroxyimino-2-[(4-hydroxyphenyl)methyl]pentanedioic acid Chemical compound ON=C(C(O)=O)CC(O)(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QLROSFVMFZBTIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-N keto-phenylpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- WDEFNCASYWIAKD-CQSZACIVSA-N (2r)-2-hydroxy-4-hydroxyimino-2-(1h-indol-3-ylmethyl)pentanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@](O)(CC(=NO)C(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 WDEFNCASYWIAKD-CQSZACIVSA-N 0.000 description 3
- INEXVCJIMBNLMP-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-2-hydroxy-4-hydroxyiminopentanedioic acid Chemical compound ON=C(C(O)=O)CC(O)(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 INEXVCJIMBNLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGBAARJQSUOCEE-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-2-hydroxy-4-oxopentanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CC(O)(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JGBAARJQSUOCEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- IMPBEVYRKYYULQ-UHFFFAOYSA-N diazanium;2,5-dihydroxy-2-(1h-indol-3-ylmethyl)-4-oxidoimino-5-oxopentanoate Chemical compound [NH4+].[NH4+].C1=CC=C2C(CC(O)(CC(=NO)C([O-])=O)C([O-])=O)=CNC2=C1 IMPBEVYRKYYULQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- RMLYXMMBIZLGAQ-YGRLFVJLSA-N (2s,4r)-4-amino-2-hydroxy-2-(1h-indol-3-ylmethyl)pentanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@](O)(C[C@@H](N)C(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 RMLYXMMBIZLGAQ-YGRLFVJLSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IHYMSSBZSLOJAG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-(1h-indol-3-ylmethyl)-4-methoxyiminopentanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(O)(CC(=NOC)C(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 IHYMSSBZSLOJAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001903 2-oxo-3-phenylpropanoic acid Substances 0.000 description 2
- PPSCTWNANZJDHZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-benzyl-2-hydroxypentanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PPSCTWNANZJDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- DEDGUGJNLNLJSR-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C(O)=CC1=CC=CC=C1 DEDGUGJNLNLJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBMBKBCANUJSBK-HQGDCIDMSA-N (2R)-2-hydroxy-4-hydroxyimino-2-(1H-indol-3-ylmethyl)pentanedioic acid (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[C@H](C)N.O[C@](CC(C(=O)O)=NO)(C(=O)O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 CBMBKBCANUJSBK-HQGDCIDMSA-N 0.000 description 1
- RMLYXMMBIZLGAQ-QMTHXVAHSA-N (2r,4r)-4-amino-2-hydroxy-2-(1h-indol-3-ylmethyl)pentanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@](O)(C[C@@H](N)C(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 RMLYXMMBIZLGAQ-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- PPSCTWNANZJDHZ-JOYOIKCWSA-N (2r,4s)-4-amino-2-benzyl-2-hydroxypentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C[C@@](O)(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PPSCTWNANZJDHZ-JOYOIKCWSA-N 0.000 description 1
- AGNTWAZUPADZOC-SKDRFNHKSA-N (2s,4r)-4-amino-2-hydroxy-2-[(4-hydroxyphenyl)methyl]pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C[C@](O)(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AGNTWAZUPADZOC-SKDRFNHKSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- KKADPXVIOXHVKN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KKADPXVIOXHVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- LVWCZRKYQOMJPC-UHFFFAOYSA-L disodium;2-hydroxy-2-(1h-indol-3-ylmethyl)-4-oxopentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C2C(CC(CC(=O)C([O-])=O)(O)C([O-])=O)=CNC2=C1 LVWCZRKYQOMJPC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- NXPHCVPFHOVZBC-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine;sulfuric acid Chemical compound ON.OS(O)(=O)=O NXPHCVPFHOVZBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- NCPHGZWGGANCAY-UHFFFAOYSA-N methane;ruthenium Chemical compound C.[Ru] NCPHGZWGGANCAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001453 nickel ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910001428 transition metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
- A23L2/00—Non-alcoholic beverages; Dry compositions or concentrates therefor; Preparation or treatment thereof
- A23L2/52—Adding ingredients
- A23L2/60—Sweeteners
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
- A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
- A23L27/30—Artificial sweetening agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
- A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
- A23L27/30—Artificial sweetening agents
- A23L27/31—Artificial sweetening agents containing amino acids, nucleotides, peptides or derivatives
- A23L27/32—Artificial sweetening agents containing amino acids, nucleotides, peptides or derivatives containing dipeptides or derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
- C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
- C07C227/08—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid by reaction of ammonia or amines with acids containing functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/24—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one carboxyl group bound to the carbon skeleton, e.g. aspartic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
- C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Un proceso para producir un compuesto de ácido glutámico representado por la siguiente fórmula (7) .o una sal del mismo, incluyendo una etapa para tratar un compuesto de ácido pirúvico representado por la siguiente fórmula (1) y ácido oxalacético representado por la siguiente fórmula (2) mediante una reacción aldólica cruzada y reacción de descarboxilación o para tratar el compuesto de ácido pirúvico (excepto ácido pirúvico) y un ácido pirúvico representado por la siguiente fórmula (2') mediante una reacción aldólica cruzada, para obtener un compuesto de ácido cetoglutárico representado por la siguiente fórmula (4) o una sal del mismo, y una etapa para convertir el grupo carbonilo del compuesto de ácido cetoglutárico o una sal del mismo en un grupo amino, en el que el compuesto de ácido pirúvico, ácido oxalacético y ácido pirúvico puede estar individualmente en formas de sal de los mismos: en las fórmulas anteriores, R1 representa un grupo seleccionado de grupos alquilo, grupos arilo, grupos aralquilo y grupos hidrocarburo que contienen anillos heterocíclicos; y R1 puede tener al menos un sustituyente seleccionado de átomos de halógeno, grupo hidroxilo, grupos alquilo con uno a tres átomos de carbono, grupos alcoxi con uno a tres átomos de carbono y grupo amino.
Description
Procedimientos para la preparación de compuestos de ácido glutámico e intermedios de los mismos y nuevos intermedios usados en los procedimientos.
Campo técnico
5 La presente invención se refiere a procesos para producir compuestos de ácido glutámico que incluyen típicamente monatina, que son útiles como intermediarios de producción para edulcorantes o productos farmacéuticos, así como intermediarios de producción para los mismos, incluyendo un intermediario nuevo importante. Más específicamente, la invención se refiere a un proceso para producir industrialmente en forma eficiente los compuestos de ácido glutámico, un proceso para producir intermediarios de producción para los mismos, incluyendo un intermediario
10 nuevo, y un proceso para producir monatina ópticamente activa, un proceso para producir intermediarios de producción para los mismos, incluyendo un intermediario nuevo, y similares.
Los compuestos de ácido glutámico que incluyen típicamente monatina son compuestos prometedores para su uso como edulcorante o intermediarios de producción para productos farmacéuticos y similares. Por ejemplo, se ha
15 conocido que ácido 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-aminoglutárico (3-(1-amino-1,3-dicarboxi-3- hidroxibutan-4-il)indol, a veces denominado "monatina" de aquí en adelante) representado por la siguiente fórmula (7') en la forma (2S, 4S) está contenida en la raíz de una planta Schlerochiton ilicifolius y tiene dulzor en un nivel varias ciento de veces más que la sacarosa (véase el documento JP-A-64-25757 (US 4.975.298)).
20 En la especificación, el término "monatina" no se limita a la forma (2S, 4S) de origen natural sino que se utilice como nombre genérico del ácido 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-aminoglutárico (3- (1-amino-l, 3-dicarboxi-3-hidroxibutan-4-il) indol) incluyendo los isómeros individuales en las formas de (2S, 4S), (2S, 4R), (2R, 4S), y (2R, 4R).
Se han emitido los siguiente informes acerca de los procesos para producir monatina (los siguientes ejemplos (2) a (5)) y sonatina protegida (el siguiente ejemplo (1)).
25 (1) Proceso descrito en Tetrahedron Letters, 2001, Volumen 42, No. 39, páginas 6793-6796;
- (2)
- Proceso descrito en Organic Letters, 2000, Volumen 2, No. 19, páginas 2967-2970;
(3) Proceso descrito en el documento USP 5.994.559;
- (4)
- Proceso descrito en Synthetic Communications, 1994, Volumen 24, No. 22, páginas 3197-3211;
- (5)
- Proceso descrito en Synthetic Communications, 1993,Volumen 23, No. 18, páginas 2511-2526 y US 4,975, 298 y US 5,128,164;
10 Debido a que cualquiera de los procesos requiere múltiples etapas, sin embargo, la práctica industrial de los
procesos realmente incluye mucha dificultad. Algunas de las referencias que se muestran más arriba u otras referencias (véase T. Kitahara, et al., Japanese Agrochemical Association, the 2000-th Conference, Abstracts de Proceedings, 3B128(3 (página 221)) describe el examen de procesos para producir monatina ópticamente activa. Sin embargo, desfavorablemente, los procesos requieren múltiples etapas e incluyen etapas que son etapas muy arduas de practicar industrialmente. De ese modo, se ha deseado desarrollar un proceso industrial para producir eficientemente compuestos de ácido glutámico que incluyen típicamente monatina, particularmente un proceso industrial para producir eficientemente monatina ópticamente activa.
Divulgación de la invención
(Problema de la invención)
Los problemas que deben ser resueltos por la invención son proporcionar procesos para producir industrialmente y eficientemente compuestos de ácido glutámico que incluyen típicamente monatina e intermediarios de producción para los mismos (incluyendo formas de sales de los mismos) y proporcionar intermediarios importantes para los mismos. Más específicamente, la invención proporciona un proceso para producir industrialmente en forma eficiente compuestos de ácido glutámico, un proceso para producir intermediarios de producción para los mismos, incluyendo intermediarios nuevos importantes.
(Medios para resolver los problemas)
Los inventores han realizado investigaciones para resolver los problemas. Los inventores han descubierto que los compuestos de ácido glutámico que incluyen típicamente monatina (incluyendo formas de sal de los mismos) pueden producirse eficientemente mediante la condensación de un compuesto de ácido pirúvico específico y ácido oxalacético o ácido pirúvico junto con reacción aldólica cruzada para producir compuestos de ácido cetoglutárico como precursores de los compuestos de ácido glutámico previstos y después mediante la conversión del grupo carbonilo en los compuestos de ácido cetoglutárico resultantes al grupo amino.
En el caso de la reacción aldólica que utiliza compuestos de carbonilo de diferentes tipos como en la invención, generalmente, se producen cuatro tipos de productos en la mezcla a través de la autoreacción aldólica de los mismos tipos de compuestos y la reacción aldólica cruzada de diferentes tipos de compuestos. Aunque la reacción aldólica de autocondensación de ácido oxalacético (Journal de Organic Chemistry, 1973, Volumen 38, No. 20, páginas 3582-3585) o ácido pirúvico (Journal de American Chemical Society, 1964, Volumen 86, páginas 28052810; Analytical Chemistry, 1986, Volumen 58, No. 12, páginas 2504-2510) ya es conocida, tal como lo es la reacción aldólica cruzada en un sistema que incluye un compuesto carbonilo que no se condensa consigo mismo, tal como ácido glioxílico o ácido oxalacético, de manera que un producto siempre puede obtenerse relativamente fácilmente (Tetrahedron Letters, 1987, Volumen 28, páginas 1277-1280), no ha habido ningún informe acerca de cualquier ejemplo para obtener selectivamente un producto simple de reacción aldólica cruzada entre compuestos de ácido oxalacético o ácido pirúvico y ácido pirúvico.
Adicionalmente, se describe que una monatina ópticamente activa puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de ácido glutárico de la siguiente fórmula (9) con una amina especifica ópticamente activa para formar una sal de diastereómero, cristalizando después y separando la sal de diastereómero resultante, disociando además la sal de diastereómero o intercambiando la sal de diastereómero con una sal diferente para obtener un compuesto de ácido glutárico ópticamente activo, convirtiendo después el grupo alcoxiimino (o grupo hidroxiimino) de la sal de diastereómero o el compuesto de ácido glutárico ópticamente activo en un grupo amino, cristalizando la monatina resultante representada por la siguiente fórmula (13) (racemato en la posición 2) en un disolvente mixto de agua y un disolvente orgánico.
En base a muchos hallazgos descritos más arriba, la invención finalmente se ha logrado.
En otras palabras, la invención incluye invenciones que se refieren a los siguientes procesos de producción [1] a [10] y la sustancia nueva [11] en sus diversos modos individuales.
[1] Un proceso para producir un compuesto de ácido glutámico representado por la siguiente fórmula (7) o una sal del mismo, incluyendo una etapa para tratar un compuesto de ácido pirúvico representado por la siguiente fórmula
(1) y ácido oxalacético representado por la siguiente fórmula (2) mediante una reacción aldólica cruzada y reacción de descarboxilación o para tratar el compuesto de ácido pirúvico (excepto ácido pirúvico) y un ácido pirúvico representado por la siguiente fórmula (2') mediante una reacción aldólica cruzada, para obtener un compuesto de ácido cetoglutárico representado por la siguiente fórmula (4) o una sal del mismo, y una etapa para convertir el grupo carbonilo del compuesto de ácido cetoglutárico o una sal del mismo en un grupo amino, donde el compuesto de ácido pirúvico, ácido oxalacético y ácido pirúvico pueden estar individualmente en formas de sal de los mismos:
En las fórmulas anteriores, R1 representa un grupo seleccionado de grupos alquilo, grupos arilo, grupos aralquilo y grupos hidrocarburo que contienen anillos heterocíclicos; y R1 puede tener al menos un sustituyente seleccionado de átomos de halógeno, grupo hidroxilo, grupos alquilo con uno a tres átomos de carbono, grupos alcoxi con uno a tres átomos de carbono y grupo amino.
[2] Un proceso según lo que se describe más arriba en el punto [1], donde la etapa para convertir el grupo carbonilo del compuesto de ácido cetoglutárico representado por la fórmula (4) o una sal del mismo en un grupo amino incluye una etapa para hacer reaccionar un compuesto amina representado por la siguiente fórmula (5) o una sal del mismo con el ácido cetoglutárico o una sal del mismo, para obtener un compuesto de ácido glutárico representado por la siguiente fórmula (6) o una sal del mismo, y una etapa para tratar el compuesto de ácido glutárico resultante o una sal del mismo mediante reacción de reducción:
en las fórmulas anteriores, R1 representa un grupo seleccionado de grupos alquilo, grupos arilo, grupos aralquilo y grupos hidrocarburo que contienen anillos heterocíclicos; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de grupos alquilo, grupos arilo y grupos aralquilo; y R1 puede tener al menos un sustituyente
10 seleccionado de átomos de halógeno, grupo hidroxilo, grupos alquilo con uno a tres átomos de carbono, grupos alcoxi con uno a tres átomos de carbono y grupo amino.
[3] Un proceso según lo que se describe más arriba en el punto [1], en el que la etapa para convertir el grupo carbonilo del ácido cetoglutárico representado por la fórmula (4) o una sal del mismo en un grupo amino incluye una etapa para tratar el compuesto de ácido cetoglutárico o una sal del mismo mediante aminación
15 reductora.
[4] Un proceso según lo que se describe más arriba en el punto [1] a [3], en el que la reacción aldólica cruzada se lleva a cabo dentro de un intervalo de pH 10 a 14.
[5] Un proceso para producir un compuesto de ácido cetoglutárico representado por la siguiente fórmula (4)
o una sal del mismo, incluyendo una etapa para tratar un compuesto de ácido pirúvico representado por la siguiente
20 fórmula (1) y ácido oxalacético representado por la siguiente fórmula (2) mediante una reacción aldólica cruzada y reacción de descarboxilación, o para tratar el compuesto de ácido pirúvico (excepto ácido pirúvico) y un ácido pirúvico representado por la siguiente fórmula (2') mediante una reacción aldólica cruzada, en la que el compuesto de ácido pirúvico, ácido oxalacético y ácido pirúvico pueden estar individualmente en las formas de sal de los mismos:
En las fórmulas anteriores, R1 representa un grupo seleccionado de grupos alquilo, grupos arilo, grupos aralquilo y grupos hidrocarburo que contienen anillos heterocíclicos; y R1 puede tener al menos un sustituyente seleccionado de átomos de halógeno, grupo hidroxilo, grupos alquilo con uno a tres átomos de carbono, grupos alcoxi con uno a tres
5 átomos de carbono y grupo amino.
[6] Un proceso según lo que se describe más arriba en el punto [5], en el que la reacción aldólica cruzada se lleva a cabo dentro de un intervalo de pH 10 a 14.
[7] Un proceso para producir un compuesto de ácido glutámico representado por la siguiente fórmula (7) o una sal del mismo, incluyendo una etapa para hacer reaccionar un compuesto de ácido cetoglutárico representado
10 por la siguiente fórmula (4) o una sal del mismo con un compuesto amina representado por la siguiente fórmula (5) o una sal del mismo, para obtener un compuesto de ácido glutárico representado por la siguiente fórmula (6) o una sal del mismo, y una etapa para tratar el compuesto de ácido glutárico resultante o una sal del mismo mediante una reacción de reducción:
en las fórmulas anteriores, R1 representa un grupo seleccionado de grupos alquilo, grupos arilo, grupos aralquilo y grupos hidrocarburo que contienen anillos heterocíclicos; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo
5 seleccionado de grupos alquilo, grupos arilo y grupos aralquilo; y R1 puede tener al menos un sustituyente seleccionado de átomos de halógeno, grupo hidroxilo, grupos alquilo con uno a tres átomos de carbono, grupos alcoxi con uno a tres átomos de carbono y grupo amino.
[8] Un proceso para producir un compuesto de ácido glutámico representado por la siguiente fórmula (7) o una
sal del mismo, incluyendo una etapa para tratar un compuesto de ácido cetoglutárico representado por la siguiente 10 fórmula (4) o una sal del mismo mediante una reacción de afinación reductora:
en las fórmulas anteriores, R1 representa un grupo seleccionado de grupos alquilo, grupos arilo, grupos aralquilo y
grupos hidrocarburo que contienen anillos heterocíclicos; y R1 puede tener al menos un sustituyente seleccionado de átomos de halógeno, grupo hidroxilo, grupos alquilo con uno a tres átomos de carbono, grupos alcoxi con uno a tres átomos de carbono y grupo amino.
[9] Un proceso en conformidad con uno cualquiera de los puntos [1] a [8], en le que el grupo R1 es un grup 3-indolilmetilo que tiene la siguiente fórmula
[10] Un proceso para producir monatina representada por la siguiente fórmula estructural (7') (incluyendo formas de sal de los mismos), el proceso que pasa por un proceso en conformidad con uno cualquiera de los puntos [1] a [9]:
[24] Un compuesto representado por uno cualquiera de las siguientes fórmulas (4’) o (6’) (incluyendo formas de sal de los mismos), donde en las fórmulas, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo aralquilo;
en el caso donde un compuesto se utiliza o se prepara en una forma de sal apropiada en conformidad con la invención, no existe limitación específica en la forma de sal. Dicha forma de sal incluye por ejemplo sal de sodio, sal de potasio, sal de litio, sal de magnesio, sal de calcio, sal de amonio, y sal de diciclohexilamonio. Mediante un proceso de formación de sal, proceso de desalación, proceso de intercambio de sal y similares tal como ya se
5 conocen ara le uso de rutina, puede producirse la sal prevista.
El modo para llevar a cabo a invención ahora se describirá en mayor detalle más abajo.
(Producción de un compuesto de ácido cetoglutárico mediante la reacción aldólica cruzada y reacción de descarboxilación entre un compuesto de ácido pirúvico y ácido oxalacético y preparación de derivados del
10 compuesto de ácido glutámico)
Un compuesto de ácido pirúvico representado por la siguiente fórmula (1) y ácido oxalacético representado por la siguiente fórmula (2) son tratados mediante una reacción aldólica cruzada y reacción de descarboxilación o un compuesto de ácido pirúvico (excluyendo ácido pirúvico) y ácido pirúvico representado por la siguiente fórmula (2') son tratados mediante reacción aldólica, para obtener un compuesto de ácido cetoglutárico representado por la
15 siguiente fórmula (4) o una sal del mismo, y después, el grupo carbonilo del compuesto de ácido cetoglutárico o una sal del mismo se convierte en un grupo amino, para producir un compuesto de ácido glutámico representado por la siguiente fórmula (7) o una sal del mismo. En este caso, el compuesto de ácido pirúvico, ácido oxalacético y ácido pirúvico puede estar individualmente en formas de sal.
En las fórmulas, R1 representa un grupo seleccionado de grupos alquilo, grupos arilo, grupos aralquilo y grupos hidrocarburo que contienen anillos heterocíclicos. Estos grupos pueden tener al menos un sustituyente seleccionado de átomos de halógeno (átomo de yodo, átomo de bromo, átomo de cloro, átomo de flúor, etc.), grupo hidroxilo,
5 grupos alquilo con uno a tres átomos de carbono, grupos alcoxi con uno a tres átomos de carbono y grupo amino.
Como R1, son preferentes los grupos alquilo, grupos arilo, grupos aralquilo y grupos hidrocarburo que contienen anillos heterocíclicos con uno a once átomos de carbono (nunca incluyendo el número de carbonos en los sustituyentes si estos grupos contienen sustituyentes). Por ejemplo, R1 incluye grupos alquilo tales como grupo isopropilo, grup isobutilo y grupo 1-metilpropilo, grupos arilo tales como grupo fenilo y grupo 3-indolilo, grupos
10 aralquilo tales como grupo bencilo, grupo 2-feniletilo y grupo 2-naftilmetilo y grupos hidrocarburo que contienen anillos heterocíclicos tales como grupo 3-indolilmetilo y grupo 3-(6-metilindolil)metilo.
Para la reacción aldólica entre el compuesto de ácido pirúvico representado por la fórmula (1) y el ácido pirúvico representado por la fórmula (2'), en la presente memoria, nunca es el caso de que el compuesto de ácido pirúvico representado por la fórmula (1) sea ácido pirúvico, a saber el caso en que R1 sea un grupo metilo (un grupo alquilo con un átomo de carbono) .
Los ejemplos de R1 con sustituyentes incluyen R1 que tiene un anillo aromático o anillo heterocíclico, siempre que el anillo aromático o anillo heterocíclico contenga al menos un sustituyente seleccionado de grupos alquilo con uno a tres átomos de carbono, grupos alcoxi con uno a tres átomos de carbono, y grupo aminos. Cuando un grupo bencilo
o grupo 3-indolilmetilo por ejemplo se selecciona como R1 en la fórmula, específicamente, el anillo benceno o anillo indol contenido en el grupo puede contener al menos un sustituyente seleccionado de átomos de halógeno (átomo de yodo, átomo de bromo, átomo de cloro, átomo de flúor, etc.), grupo hidroxilo, grupos alquilo con uno a tres átomos de carbono, grupos alcoxi con uno a tres átomos de carbono, y grupo amino.
En el caso donde R1 es un grupo 3-indolilmetilo, en otras palabras, donde se utiliza ácido indol-3- pirúvico (fórmula 1') como el compuesto de ácido pirúvico, puede obtenerse ácido 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-cetoglutárico (fórmula 4') o una sal del mismo, y es un intermediario importante para la producción de monatina. Posteriormente, convirtiendo el grupo carbonilo del ácido cetoglutárico o una sal del mismo en un grupo amino, puede producirse monatina (fórmula 7') o una sal de la misma.
(Reacción aldólica cruzada)
La reacción aldólica cruzada preferentemente e lleva a cabo en condiciones alcalinas. El compuesto de ácido pirúvico y ácido oxalacético, o el compuesto de ácido pirúvico (excluyendo ácido pirúvico) y ácido pirúvico puede estar presente en un disolvente apropiado para la reacción.
Como disolvente de reacción, son preferentes los disolventes polares tales como agua, metanol, etanol, propanol, acetonitrilo y metilformamida o disolventes mixtos de los mismos. Particularmente, son preferentes agua y un disolvente mixto (disolvente orgánico hidratado) de agua y disolventes polares.
El pH del disolvente está dentro de un intervalo de preferentemente 10 a 14, más preferentemente 10,5 a 14, aún más preferentemente 11 a 13.
Cuando el pH es demasiado alto, es probable que el rendimiento disminuya. Cunado el pH es demasiado bajo, es probable que se produzcan reacciones secundarias durante la reacción aldólica cruzada.
Pueden utilizarse satisfactoriamente bases para lograr estos pH en condiciones alcalinas, e incluyen, por ejemplo, bases inorgánicas tales como sales de metales alcalinos y sales de metales alcalinos térreos incluyendo hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos térreos, por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de calcio, y bases orgánicas tales como trietilamina.
Aunque la cantidad de ácido oxalacético o ácido pirúvico que debe utilizarse respecto de la cantidad del compuesto de ácido pirúvico no tiene limitación específica y el rendimiento de la reacción probablemente debe mejorarse cuando el ácido pirúvico se utiliza en exceso, generalmente se utilizan uno a diez equivalentes y preferentemente 3 a 6 equivalentes respecto de un equivalente del compuesto de ácido pirúvico.
La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura de reacción dentro de un intervalo de preferentemente -10 a 70°C, más preferentemente 10 a 50°C. Cuando la temperatura de reacción es demasiado baja, la reacción prevista avanza tan lentamente que posiblemente se produzcan reacciones secundarias. Cuando la temperatura de reacción es alta, el compuesto de ácido cetoglutárico (o una sal del mismo) posiblemente se descomponga.
El tiempo de reacción no tiene ninguna limitación específica, y generalmente es 1 a 72 horas, preferentemente 3 a 24 horas.
(Reacción de descarboxilación)
La reacción que emplea ácido oxalacético después avanza a una reacción de descarboxilación, para obtener posteriormente el compuesto de ácido cetoglutárico previsto (o una sal del mismo). La reacción de descarboxilación del condensado de la reacción aldólica entre el ácido oxalacético y el compuesto de ácido pirúvico puede lograrse mediante una reacción de descarboxilación espontánea. Sin embargo, la reacción de descarboxilación puede llevarse a cabo efectivamente mediante la adición de un ácido o un ion de metal o ambos a la solución de la reacción. El ácido para su uso después incluye por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido p-toluenosulfónico, ácidos sólidos tales como resinas de intercambio iónico, si bien el ion de metal incluye por ejemplo iones de metales de transición tales como ion de níquel, ion de cobre, e ion de hierro. Como temperatura de reacción, puede seleccionarse preferentemente aproximadamente -10 a 100°C, más preferentemente aproximadamente 0 a 60°C.
La solución de la reacción después de la reacción aldólica cruzada o después de la reacción aldólica cruzada y la reacción de descarboxilación puede utilizarse satisfactoriamente para la etapa posterior tal como está. A partir de la solución de la reacción el compuesto de ácido cetoglutárico (o una sal del mismo) representado por la fórmula (4) se aísla y se purifica, para su uso en la etapa posterior. Cuando la etapa de aminación posterior se lleva a cabo en forma continua, generalmente, el compuesto de ácido cetoglutárico (o una sal del mismo) no necesita aislarse. Después de la finalización de la reacción, la solución de la reacción se concentra o destila, si es necesario, parta la etapa de aminación. Al utilizar el mismo disolvente que se utiliza en la etapa de reacción aldólica cruzada para la
5 etapa de aminación, la siguiente etapa puede llevarse a cabo sin destilación o sustitución del disolvente de la reacción, o similar. En el caso donde se obtiene el compuesto de ácido cetoglutárico representado por la fórmula (4)como una sal, la sal se prepara en una forma libre mediante un procedimiento conocido para los expertos en la técnica, para su uso en la etapa de aminación. Sin embargo, generalmente, no es necesario hacer esto. La sal puede utilizarse en su forma de sal.
10 En la reacción aldólica cruzada (y reacción de descarboxilación si es necesario) en conformidad con la invención donde R1 es un grupo 3-indolilmetilo, es decir donde se utiliza ácido indol-3-pirúvico (fórmula 1') como el compuesto de ácido pirúvico, puede producirse ácido 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-cetoglutárico (fórmula 4'), un intermediario importante para la producción de monatina, o una sal del misma.
(Conversión del grupo carbonilo en grupo amino)
15 Después de que se lleva a cabo la reacción aldólica cruzada (y posteriormente se lleva a cabo la reacción de descarboxilación si es necesario), el grupo carbonilo del compuesto de ácido cetoglutárico representado por la fórmula (4) o una sal del mismo se convierte en un grupo amino, para producir un compuesto de ácido glutámico representado por la fórmula (7) . La reacción ara convertir el grupo carbonilo en un grupo amino es sin limitación específica y se lleva a cabo por ejemplo mediante los siguiente procedimientos.
20 (Ejemplo de conversión 1 del grupo carbonilo en grupo amino)
Después de que se lleva a cabo la reacción aldólica cruzada (y posteriormente se lleva a cabo la reacción de descarboxilación si es necesario), un compuesto amina (que puede ser una forma de sal) representado por la siguiente fórmula (5) se hace reaccionar con el ácido cetoglutárico compuesto representado por la fórmula (4) o una sal del mismo, para producir un compuesto de ácido glutárico representado por la fórmula (6) o una sal del mismo,
25 que después se trata mediante una reacción de reducción para producir un compuesto de ácido glutámico representado por la fórmula (7).
NH2OR2 (5)
En la fórmula, R1 es según lo que se describe más arriba.
30 En el caso donde R1 es un grupo 3-indolilmetilo, es decir en el caso donde el ácido 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2cetoglutárico (fórmula 4') se utiliza como el ácido cetoglutárico representado por la fórmula (4 ) o una sal del mismo, en la presente memoria, se produce un compuesto de ácido glutárico representado por la fórmula (6') o una sal del mismo, que después se trata mediante una reacción de reducción para producir monatina representada por la fórmula (7') o una sal de la misma.
35 En la fórmula, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de grupos alquilo, grupos arilo y grupos aralquilo y similares. R2 preferentemente se selecciona de un átomo de hidrógeno y grupos alquilo y grupos aralquilo con 7 o menos átomos de carbono.
Específicamente, R2 preferentemente es un átomo de hidrógeno, grupo metilo o grupo bencilo, particularmente preferentemente un átomo de hidrógeno. En otras palabras, los ejemplos específicos del compuesto amina
40 representado por la fórmula (5) preferentemente incluyen hidroxilamina, metoxiamina y benciloxiamina, particularmente preferentemente incluyen hidroxilamina.
La sal del compuesto amina representado por la fórmula (5) incluye formas de sales del compuesto amina con ácidos orgánicos o ácidos inorgánicos y específicamente incluyen por ejemplo sal de hidrocloruro de hidroxilamina, sal de sulfato de hidroxilamina y sal de hidrocloruro de metoxiamina.
45 Cunado el hidrocloruro de hidroxilamina reacciona con ácido 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-cetoglutárico representado por la fórmula (4'), por ejemplo, se obtiene el correspondiente ácido 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-hidroxiiminoglutárico (el compuesto de la fórmula (6') donde R2 es átomo de hidrógeno) en buen rendimiento.
Para la reacción del compuesto de ácido cetoglutárico representado por la fórmula (4) o una sal del mismo con el compuesto amina representado por la fórmula (5) o una sal del mismo, la temperatura de reacción puede fijarse en preferentemente aproximadamente -10 a 100°C, más preferentemente aproximadamente 0 a 60°C. Además, el tiempo de reacción puede fijarse en preferentemente aproximadamente 1 a 100 horas, más preferentemente aproximadamente 1 a 24 horas.
Para la reacción del compuesto amina o una sal del mismo, el pH de la solución de la reacción es preferentemente 2
o más porque la reacción avanza lentamente cuando el pH es demasiado bajo. La reacción puede hacerse avanzar más preferentemente en aproximadamente pH 2 a 13, aún más preferentemente at aproximadamente pH 4 a 12.
La relación del compuesto amina o una sal del mismo que debe utilizarse no es particularmente limitada. Sin embargo, el compuesto amina (o una sal del mismo) se utiliza preferentemente en aproximadamente 1 a 7 moles, más preferentemente en aproximadamente 1 a 2 moles por 1 mol del compuesto de ácido cetoglutárico (o una sal del mismo) representado por la fórmula (4) .
Como disolvente de la reacción, los disolventes polares tales como agua, metanol, etanol, propanol, acetonitrilo y dimetilformamida, o disolventes mixtos de los mismos son preferentes. Particularmente, son preferentes agua y un disolvente mixto de agua con disolventes polares (disolvente orgánico hidratados).
Como compuesto de ácido glutárico (o una sal del mismo) representado por la fórmula (6) obtenido de ese modo, la solución de la reacción puede utilizarse satisfactoriamente tal como está para la etapa posterior. De otra manera, el compuesto de ácido glutárico puede aislarse y purificarse a partir de la solución de la reacción, previo al uso en la siguiente etapa.
Cuando se lleva a cabo el aislamiento y purificación, los procedimientos conocidos por el experto en la técnica tal como extracción y cristalización pueden utilizarse en forma apropiada. Por ejemplo, en el caso del compuesto de ácido glutárico representado por la fórmula (6') mediante la acidificación de la solución de la reacción ajustando el pH de la solución de la reacción con ácidos tales como ácido clorhídrico, mediante la extracción del compuesto de ácido glutámico en disolventes orgánicos tales como acetato de etilo, mediante la concentración de la capa orgánica resultante y mediante la cristalización del residuo en un disolvente mixto de amoníaco acuoso y alcohol, el compuesto de ácido glutárico representado por la fórmula (6') puede obtenerse como sal de diamonio del mismo en cristal. Utilizando resinas de intercambio iónico o resinas de adsorción o similar, el compuesto en la forma libre puede aislarse de la solución de la reacción. El compuesto de ácido glutárico representado por la fórmula (6') o una sal del mismo según lo obtenido en dicha forma es generalmente un racemato, que que puede obtenerse la forma ópticamente activa mediante un procedimiento descrito más abajo.
Después, el compuesto de ácido glutárico representado por la fórmula (6) (o una sal del mismo) se trata mediante una reacción de reducción, para producir un compuesto de ácido glutámico representado por la siguiente fórmula (7). A través de la reacción, el grupo alcoxiimino (o grupo hidroxiimino) en la posición 2 en el compuesto de ácido glutárico representado por la fórmula (6) puede convertirse en grupo amino.
En las fórmulas, R1 y R2 son según lo que se describe más arriba.
La reducción del grupo alcoxiimino (o grupo hidroxiimino) a un grupo amino puede realizarse preferentemente mediante una reacción de hidrogenación utilizando un catalizador para la hidrogenación.
Como catalizador para hidrogenación, pueden utilizarse catalizadores del tipo paladio (paladio-carbón, etc.), catalizadores del tipo platino (platino-carbón, etc.), catalizadores del tipo rodio (rodio-carbón, etc.), catalizadores del tipo rutenio (rutenio-carbón, etc.), catalizadores del tipo níquel (níquel Raney, etc.) y similares.
Estos catalizadores se utilizan dentro de un intervalo de preferentemente 0,1 a 20 % en mol, más preferentemente 0,5 % en mol a 5 % en mol del sustrato.
Como disolvente de la reacción, son preferentes los disolventes polares tales como agua, metanol, etanol, propanol, acetonitrilo y dimetilformamida o disolventes mixtos de los mismos. Particularmente, son referentes agua y un disolvente mixto (disolvente orgánico hidratado ) de agua con disolventes polares.
La reacción de esta etapa preferentemente se lleva a cabo en condiciones alcalinas, generalmente dentro de un intervalo de pH 7 a 14, preferentemente dentro de un intervalo de pH 8 a 12. En el caso de utilizar catalizadores del tipo rodio (rodio-carbón, etc.), en particular, la reacción se lleva a cabo generalmente dentro de un intervalo de pH 7,5 a 11, preferentemente dentro de un intervalo de pH 8 a 10. En el caso de utilizar catalizadores del tipo níquel (níquel Raney, etc.), sin embargo, la reacción preferentemente avanza en condiciones neutras, generalmente dentro de un intervalo de pH 5 a 9, preferentemente dentro de un intervalo de pH 6,5 a 7,5. Si el pH es demasiado alto, la reacción posiblemente da lugar a un incremento de subproductos. Si el pH es demasiado bajo, la reacción posiblemente avance lentamente. Cuando la reacción se lleva a cabo en condiciones alcalinas, el tipo de un álcali para su uso en el ajuste de pH no es específicamente limitado. Para las reacciones de reducción que utilizan catalizadores del tipo rodio y catalizadores del tipo paladio, se utiliza amoníaco acuoso para la reacción, y es particularmente preferente debido al incremento del rendimiento y bajos subproductos.
La reacción de hidrogenación preferentemente se lleva a cabo en una atmósfera de hidrógeno. Como presión de hidrógeno, es deseable un intervalo de preferentemente 0,5 a 100 atmósferas, más preferentemente 3 a 70 atmósferas para la reacción.
La temperatura de reacción está dentro de un intervalo de preferentemente -20 a 100°C, más preferentemente 0 a 70°C. El tiempo de reacción puede ser 6 a 24 horas.
(Ejemplo de conversión 2 del grupo carbonilo en grupo amino)
Al convertir el grupo carbonilo en la posición 2 en el compuesto de ácido cetoglutárico representado por la siguiente fórmula (4) (o una sal del mismo) mediante una reacción de afinación reductora utilizando aminas tales como amoníaco, bencilamina y 1-feniletilamina, puede obtenerse un compuesto de ácido glutámico representado por la siguiente fórmula (7).
En las fórmulas, R1 es según lo que se describe más arriba.
La amina puede utilizarse dentro de un intervalo de preferentemente 1 a 10 equivalentes respecto del compuesto de ácido cetoglutárico (o una sal del mismo). Cuando debe utilizarse amoníaco como la amina, en la presente memoria, preferentemente se utiliza un gran exceso de amoníaco.
Como catalizador resultante, pueden utilizarse catalizadores de hidruro tales como NaBH4 además de los catalizadores de hidrogenación descritos más arriba. En el caso de un catalizador de hidruro, el catalizador puede utilizarse en una cantidad generalmente dentro de un intervalo de 0,5 a 2 equivalentes. En el caso de un catalizador de hidrogenación, puede utilizarse el catalizador en una cantidad similar a la cantidad utilizada para la hidrogenación por contacto del compuesto de ácido glutárico representado por la fórmula (6). La reacción preferentemente puede hacerse avanzar en una temperatura de reacción dentro de un intervalo de preferentemente 0 a 50°C, más preferentemente 20 a 35°C. El tiempo de reacción está dentro de un intervalo de preferentemente 1 a 72 horas. Cuando se utiliza un catalizador de hidrogenación, la reacción puede llevarse a cabo en una presión de hidrógeno dentro de 1 a 15 atmósferas.
Como disolvente de la reacción, son preferentes los disolventes polares tales como agua, metanol, etanol, propanol, acetonitrilo y dimetilformamida o disolventes mixtos de los mismos. Particularmente, son preferentes agua y un disolvente mixto (disolvente orgánico hidratado) de agua con disolventes polares.
El compuesto de ácido glutárico (o una sal del mismo) representado por la fórmula (7) según lo obtenido mediante los procesos en los dos ejemplos puede aislarse y purificarse, utilizando procedimientos conocidos para un experto en la técnica, tal como extracción y cristalización. Cuando R1 es grupo 3-indolilmetilo, es decir en el caso donde se utiliza ácido 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil) -2-cetoglutárico (fórmula 4') como el compuesto de ácido cetoglutárico representado por la fórmula (4) o una sal del mismo, en la presente memoria, puede producirse monatina representada por la fórmula (7') o una sal de la misma. La monatina representada por la fórmula (7') o una sal de la misma puede aislarse y purificarse mediante un procedimiento para producir monatina ópticamente activa según lo que se describe más abajo, para obtener la forma ópticamente activa.
(Producción de monatina ópticamente activa)
La monatina tiene átomos de carbono asimétricos en las posiciones 2 y 4, de manera que existen las siguientes cuatro formas de isómeros ópticos.
Cuando se utiliza ácido 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-cetoglutárico ( fórmula 4') como el compuesto de ácido cetoglutárico representado por la fórmula (4) o una sal del mismo según lo que se describe más arriba, la reacción con un compuesto amina representado por la fórmula (5) o un reactivo que genera el compuesto o un reactivo que
5 es capaz de generar el compuesto puede producir el compuesto de ácido glutárico representado por la fórmula (6') o una sal del mismo, que generalmente es un racemato.
El racemato o el compuesto de ácido glutárico que contiene la forma R- y forma S en una relación apropiada (estas están incluidas en el compuesto de ácido glutárico representado por la fórmula (9)) es tratado mediante las siguientes etapas "a" a "c", para obtener formas ópticamente activas o monatina o una sal de la misma.
10 Etapa a: una etapa para obtener una sal del compuesto de ácido glutárico ópticamente activo representada por la siguiente fórmula (11)
[en la fórmula, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 representan los mismos significados según lo que se describe más abajo; y * indica un centro asimétrico y representa independientemente la configuración R o S], haciendo reaccionar un 15 compuesto de ácido glutárico representado por la siguiente fórmula (9)
[en la fórmula, R2 representa átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo aralquilo; y el enlace marcado con una línea ondulante expresa que la configuración R y la configuración S están incluidas] con una amina ópticamente activa representada por la siguiente fórmula (10)
en la fórmula, R3, R4, R5, R6 y R7 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo con uno a tres átomos de carbono; y * indica un centro asimétrico y representa configuración R o configuración S], para forma una sal de diastereómero y separando después la sal de diastereómero mediante cristalización;
Etapa b: una etapa para generar monatina representada por la siguiente fórmula (13) o una sal de la misma
[en la fórmula, * indica un centro asimétrico y representa la configuración R o S; y el enlace marcado con una línea ondulante significa que se incluyen la configuración R y la configuración S], disociando la sal del compuesto de ácido glutárico ópticamente activo representada por la fórmula (11) o intercambiando la sal del compuesto de ácido
10 glutárico ópticamente activo con una sal diferente según sea necesario, para preparar un compuesto de ácido glutárico ópticamente activo representado por la siguiente fórmula (12) o una sal del mismo (excluyendo la sal del compuesto de ácido glutárico ópticamente activo representada por la fórmula (11))
[en la fórmula, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo aralquilo; y * indica
15 un centro asimétrico y representa la configuración R o la configuración S], y convirtiendo posteriormente el grupo alcoxiimino o grupo hidroxiimino en un grupo amino;
Etapa c: una etapa para obtener una monatina ópticamente activa representada por la fórmula (8) o una sal de la misma cristalizando monatina representada por la fórmula (13) o una sal de la misma utilizando un disolvente mixto de agua y un disolvente orgánico.
20 Ahora se describe la etapa a.
A fin de permitir que el compuesto de ácido glutárico representado por la fórmula (9) forme una sal de diastereómero junto con la amina ópticamente activa representada por la fórmula (10), por ejemplo, dichos compuestos de sales de los mismos se disuelven en un disolvente para la reacción. Si el compuesto de ácido glutárico está en forma de sal del mismo, la sal se convierte en la forma libre neutralizando la sal con un ácido según sea necesario y extrayendo
25 posteriormente la forma libre en un disolvente orgánico, y después, la forma libre reacciona con una amina ópticamente activa para formar la sal.
Adicionalmente, puede añadirse satisfactoriamente un ácido a un disolvente que contiene la sal del compuesto de ácido glutárico disuelta en el mismo para neutralizar la sal, y después, puede añadirse una amina ópticamente activa para la reacción para formar la sal de diastereómero. Cuando se forma la sal del compuesto de ácido glutárico representada por la fórmula (11) mediante una reacción de intercambio de sales con una amina ópticamente activa 5 representada por la fórmula (10) en un disolvente, la forma de sal aún puede utilizarse tal como está para que reaccione con la amina ópticamente activa representada por la fórmula (10) .en este caso, la amina ópticamente activa representada por la fórmula (10) preferentemente se utiliza en una forma de sal tal como la sal de hidrocloruro
o sal de sulfato.
Los ejemplos particularmente preferentes de la amina ópticamente activa representada por la fórmula (10) incluyen 10 (R)-(+)-l-feniletilamina y (S)-(-)-1-feniletilamina, donde R3, R4, R5, R6 y R7 en la fórmula son átomos de hidrógeno.
La amina ópticamente activa se utiliza en una cantidad de preferentemente aproximadamente 0,1 a 1 vez en mol, más preferentemente aproximadamente 0,3 a 0,6 veces aquella del compuesto de ácido glutárico.
La temperatura de reacción se fija dentro de un intervalo de preferentemente aproximadamente -20 a 100°C, más preferentemente aproximadamente 0 a 60°C. El tiempo de reacción no está particularmente limitado pero es lo 15 suficientemente corto para la formación rápida de la sal.
El disolvente de la reacción incluye un disolvente simple seleccionado de agua, metanol, etanol, acetonitrilo, tolueno y acetato de etilo, y un disolvente mixto apropiado de dos o más de los mismos .
Particularmente, se utiliza preferentemente agua o un disolvente mixto de agua y un disolvente orgánico miscible con agua (por ejemplo, disolventes polares tales como metanol, etanol y acetonitrilo). Entre estos, es más preferente 20 un disolvente simple de agua.
Después de la finalización de la reacción, por ejemplo, la solución de la reacción se concentra si es necesario, y se añade agua para cristalizar la sal de diastereómero. La solución de la reacción puede enfriarse si se requiere. Debido a que el agua es un disolvente pobre de la sal de diastereómero resultante, se utiliza agua o un disolvente mixto de agua con un disolvente orgánico miscible con agua como disolvente de la reacción para forma la sal de 25 diastereómero, de manera que los cristales puede depositarse y cristalizarse, concurrentemente con el avance de la reacción (formación de sal). Los cristales obtenidos mediante cristalización se separan de la solución de la reacción mediante filtración y similares, para obtener la sal de diastereómero representada por la fórmula (11) . La sal de diastereómero obtenida como cristales en el caso de utilizar agua como disolvente pobre varía dependiendo de la configuración estérica de la amina ópticamente activa utilizada. Al utilizar (R)-(+)-1-feniletilamina como amina
30 ópticamente activa representada por la fórmula (10) por el ácido 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-hidroxiiminoglutárico (un compuesto de la fórmula (9) donde R2 es átomo de hidrógeno), por ejemplo, puede obtenerse la sal de diastereómero representada por la siguiente fórmula (14). En el caso de utilizar (S) -(-) -1-feniletilamina, puede obtenerse la sal de diastereómero representada por la siguiente fórmula (15).
35 En el caso de utilizar (R) - (+) -1-feniletilamina, en otras palabras, puede obtenerse un cristal de sal de
diastereómero, donde el compuesto de ácido glutárico en la configuración S en la posición 4 forma la sal junto con (R)-(+)-1-feniletilamina. En el caso de utilizar (S)-(-)-1-feniletilamina, puede obtenerse un cristal de la sal de diastereómero, donde el compuesto de ácido glutárico en la configuración R en la posición 4 forma la sal junto con (S)-(-)-l-feniletilamina. un experto en la técnica puede seleccionar una amina ópticamente activa apropiada para el compuesto previsto, para formar y cristalizar dicha sal de diastereómero, de manera que puede obtenerse una sal de diastereómero con la configuración estérica deseada.
Además, las aguas madres, después de la separación de estas sales de diastereómero como cristales, contienen como su componente principal, un compuesto de ácido glutárico en una configuración estérica opuesta al compuesto de ácido glutárico separado como cristales. De ese modo, al añadir una amina ópticamente activa con una configuración estérica opuesta a aquella de la amina ópticamente activa utilizada para formar la sal en las aguas madres, para formar y cristalizar la sal de diastereómero de la misma manera que se describe más arriba, un cristal de sal de diastereómero adicional puede separarse de las aguas madres. En otras palabras, la etapa a puede aplicarse a las aguas madres para obtener otra sal de diastereómero mediante cristalización según lo que se describe más arriba.
Ahora se describe más abajo la etapa b.
La sal del compuesto de ácido glutárico ópticamente activo representada por la fórmula (11) según lo obtenido en la etapa a se disocia para formar un compuesto de ácido glutárico ópticamente activo representado por la fórmula (12), si es necesario. Alternativamente, la sal puede reemplazarse por una sal diferente (intercambio de sales), si es necesario. Los procedimientos conocidos para los expertos en la técnica pueden utilizarse para efectuar dicha disociación y reemplazo con una sal diferente (intercambio de sales) . El procedimiento de disociación es por ejemplo un procedimiento que incluye una etapa para disolver o suspender la sal en agua, alcohol o un disolvente mixto de los mismos, una etapa para neutralizar la solución resultante o suspensión con ácidos tales como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, y una etapa de extracción en un disolvente orgánico, un procedimiento que incluye una etapa para disolver la sal en agua, y separar la forma libre representada por la fórmula (12) con resinas de intercambio iónico o resinas de adsorción. Para el asilamiento de la forma libre, el asilamiento previsto puede llevarse a cabo fácilmente mediante un procedimiento conocido, por ejemplo destilación de una solución eluente de resina, o de una solución de extracto que contiene la forma libre, bajo presión reducida. En el caso de sustitución con una sal diferente, por ejemplo, la sal del compuesto de ácido glutárico ópticamente activo representada por la fórmula (11) puede disolverse en soluciones acuosas de metales alcalinos de hidróxido de sodio e hidróxido de potasio y solución acuosa de amoníaco, de la que la amina ópticamente activa libre se extrae en un disolvente orgánico, de manera que la sal pueda intercambiarse. Al utilizar un procedimiento conocido tal como destilación bajo presión reducida de la solución acuosa después de la extracción o cristalización, adicionalmente, puede aislarse la sal del compuesto de ácido glutárico ópticamente activo representada por la fórmula (12) (excluyendo la sal del compuesto de ácido glutárico ópticamente activo representada por la fórmula (11)).
La monatina representada por la fórmula (13) puede producirse a partir del compuesto de ácido glutárico ópticamente activo representado por la fórmula (12) obtenido de ese modo o de una sal del mismo mediante el tratamiento del grupo alcoxiimino (o grupo hidroxiimino) del mismo con una reacción para convertir el grupo en un grupo amino. Además, la monatina representada por la fórmula (13) puede producirse mediante le tratamiento del grupo alcoxiimino (o grupo hidroxiimino) de la sal del compuesto de ácido glutárico ópticamente activo representada por la fórmula (11) con una reacción para convertir el grupo en un grupo amino de la misma manera que se describe más arriba.
Según lo que se describe más arriba, la conversión del grupo alcoxiimino (o grupo hidroxiimino) en el grupo amino puede realizarse mediante una reacción de hidrogenación utilizando un reactivo de hidrogenación catalítica, en condiciones de reacción según lo que se describe más arriba.
Después de la finalización de la reacción, el catalizador se elimina mediante filtración y similares y el filtrado se concentra, si es necesario, a partir del que puede obtenerse la monatina representada por la fórmula (13) mediante procedimientos de aislamiento conocidos para un experto en la técnica (por ejemplo, cristalización, HPLC, etc.). Si la siguiente etapa c debe realizarse en forma continua, adicionalmente, la monatina representada por la fórmula (13) no necesita aislarse, en general. Después de la finalización de la reacción, el catalizador se elimina de la solución de la reacción mediante filtración y similares. Después, la solución de la reacción se concentra o destila, si es necesario, para llevar a cabo la cristalización en conformidad con la etapa c. Al utilizar el mismo disolvente que se utiliza como disolvente de cristalización para la reacción de hidrogenación, la siguiente etapa c puede llevarse a cabo sin destilación del disolvente de la reacción o reemplazo del disolvente o similar. Cuando se utiliza una base para la reacción de hidrogenación, la monatina en la solución de la reacción existe en una forma de sal de la misma. Al tratar la solución de la reacción después de la eliminación del catalizador con una resina de intercambio iónico y similares, por ejemplo, puede prepararse la monatina como una forma libre o puede convertirse en una sal diferente (intercambio de sales incluyendo por ejemplo la conversión de una sal de amonio en una sal de sodio o sal de potasio o similar) . Después, el producto resultante puede cristalizarse. Para llevar a cabo la siguiente etapa c, preferentemente, la monatina resultante se utiliza en forma de sal de la misma tal como está.
Ahora se describe la etapa c.
Aunque la monatina representada por la fórmula (13) o una sal de la misma según lo obtenido en la etapa b puede retener la actividad óptica en la posición 4, la monatina resultante puede recuperarse como una mezcla de la forma y forma R en la posición 2. La monatina una sal de la misma puede resolverse ópticamente mediante cristalización en conformidad con la etapa c descrita a continuación, de manera que pueden obtenerse la monatina ópticamente
5 activa o una sal de la misma, ópticamente activas en las posiciones 2 y 4,.
La monatina representada por la fórmula (13) o una sal de la misma se trata mediante una etapa de cristalización utilizando un disolvente mixto de agua y un disolvente orgánico, para obtener la monatina ópticamente activa (cristal) representada por la fórmula (8).
Cuando se utiliza una base para la reacción de hidrogenación en la etapa (b), generalmente, la monatina puede
10 obtenerse en una forma de sal de la misma, que preferentemente se trata en una etapa de cristalización, tal como está en la forma de sal. En este caso, el agua es un buen disolvente para la sal de monatina. El procedimiento de cristalización no está limitado particularmente, e incluye por ejemplo procedimientos conocidos para un experto en la técnica, tales como cristalización bajo enfriamiento y concentración previo a la cristalización. Para cristalizar la sal de monatina, por ejemplo, el cristal de monatina en la forma libre puede obtenerse mediante la adición de un ácido a
15 una solución acuosa que contiene la sal de monatina disuelta en el mismo para neutralizar la solución y mediante la adición de un disolvente orgánico a la solución resultante. Debido a que la monatina posiblemente debe descomponerse por ácido, sin embargo, la invención preferentemente puede utilizarse particularmente en el caso en que la monatina debe obtenerse en una forma de sal.
Como disolvente orgánico, puede utilizarse un disolvente orgánico miscible con agua. Particularmente, los alcoholes
20 tales como metanol, etanol, propanol e isopropanol son preferentes. Un disolvente mixto de dos tipos diferentes o más disolventes orgánicos puede utilizarse satisfactoriamente como disolvente orgánico. La relación de un disolvente orgánico y agua en el disolvente mixto con agua puede fijarse satisfactoriamente preferentemente dentro de un intervalo de disolvente orgánico: agua = aproximadamente 1:0,1 a 1:1 en reacción en volumen, más preferentemente dentro de un intervalo de disolvente orgánico: agua = aproximadamente 1:0,3 a 1:0,9 en relación en
25 volumen. La temperatura de cristalización puede fijarse satisfactoriamente dentro de un intervalo de preferentemente aproximadamente -20 a 100°C, más preferentemente aproximadamente 0 a 60°C.
Según lo que se muestra más abajo en los siguientes esquemas, la configuración estérica del cristal de monatina obtenido en la etapa c es la siguiente. En el caso de utilizar monatina representada por la fórmula (13) en el formato R en la posición 4 y en la forma S en la posición 4, se obtienen cristales de monatina (2R, 4R) y (2S, 4S),
30 respectivamente. Adicionalmente, las aguas madres después de la separación de cristal contienen individualmente monatina (2S, 4R) y monatina (2R, 4S) como componente principal. Al tratar las soluciones madres con resinas de adsorción y similares, puede asilarse la monatina (2S, 4R) o monatina (2R, 4S).
Si se desea, la monatina ópticamente activa obtenida en la forma libre puede prepararse como una forma de sal.
35 Mediante los procedimientos conocidos por los expertos en la técnica (formación de sal), la monatina puede prepararse en formas de sal, por ejemplo como una sal de sodio o sal de potasio. Además, aún la monatina ópticamente activa obtenida en una forma de sal de la misma puede obtenerse en forma similar en forma libre si se desea o puede convertirse en una sal diferente. Al utilizar procedimientos conocidos para un experto en la técnica, por ejemplo, la sal puede convertirse en la forma libre mediante un procedimiento para convertir sales en formas
40 libres a través de disociación y similares. Alternativamente, la sal puede convertirse en una sal diferente mediante el
intercambio de la sal resultante con una sal diferente (intercambio de sales).
Realizaciones preferentes para llevar a cabo la invención
La invención ahora se describe en detalle en los siguientes ejemplos. Sin embargo, la invención no se limita a los Ejemplos.
En los Ejemplos, además, se ensayó la pureza óptica mediante HPLC en las siguientes condiciones.
<Columna para separar isómeros ópticos>
SUMICHIRAL OA-7100 fabricada por Sumika Chemical Analysis Service
<Eluente>
Tampón de fosfato 20 mM, pH 2,8: acetonitrilo = 7:3
<Temperatura de columna>
10°C; y
<Velocidad de flujo>
0,6 ml/min.
<Ejemplo 1>
Síntesis de ácido 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-cetoglutárico; N° 1
Después de que se disolvieron 8,28 g de hidróxido de potasio (con una pureza de 85 % en peso) en 27 ml de agua, se añadieron 3,0 g (14,76 mmol) de ácido indol-3-pirúvico y 5,85 g (44,29 mmol) de ácido oxalacético a la solución resultante, para la reacción a temperatura ambiente durante 72 horas (aproximadamente pH 13 al comienzo de la reacción). Se añadió una resina de intercambio iónico (Amberlite IR 120B H AG) a la solución de la reacción para ajustar la solución hasta pH 3,0, para la extracción en 200 ml de acetato de etilo a 0°C. Se añadieron 100 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado a la capa resultante de acetato de etilo, y se destiló el acetato de etilo en la capa de acetato de etilo, y se reajustó el pH de la solución hasta 7,9 con una resina de intercambio iónico (IRA400 OH AG fabricada por Organo Corporation) . La solución resultante se liofilizó tal como estaba. Se obtuvo sal sódica de 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-cetoglutarato como un producto crudo. Después, se añadieron 40 ml de agua y 200 ml de etanol al residuo resultante, en el que se filtró el sólido. La solución madre resultante se concentró hasta sequedad, para obtener sal sódica de 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-cetoglutarato de 1,5 g como un producto crudo.
<Ejemplo 2>
Síntesis de ácido 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-cetoglutárico; N° 2
Después de que se disolvieron 18,91 g (286,5 mmol) de hidróxido de potasio (en un contenido de 85 % en peso) en 64,45 ml de agua, se añadieron 7,50 g (35,8 mmol) en un contenido de 97,0 % en peso) de ácido indol-3-pirúvico y 14,18 g (107,4 mmol) de ácido oxalacético a y se disolvieron en la solución resultante (aproximadamente pH 13 al comienzo de la reacción) . La mezcla disuelta se agitó a 35°C durante 24 horas. Después, se añadieron 40,0 ml de ácido clorhídrico 3N para la neutralización (pH = 7,0), para obtener 153,5 g de una solución de la reacción neutralizada. La solución de la reacción neutralizada contenía 5,55 g de ácido 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2cetoglutárico en un rendimiento de 53,5 % (vs. ácido indol-3-pirúvico). Se añadió agua a la solución de la reacción neutralizada para preparar 168 ml, y la solución se pasó por una columna de resina (diámetro de 4,8 cm) cargada con 840 ml de adsorbente sintético (DIAION-SP207 fabricado por Mitsubishi Chemical Corporation). Después, el agua pura se pasó por la columna a una velocidad de flujo de 23,5 ml por minuto. Se recolectaron 1,73 a 2,55 L/L-R, para obtener una solución acuosa que contenía 3,04 g de ácido 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-cetoglutárico – un rendimiento de 54,7 % (respecto de la cantidad con la que se cargó la resina).
(Medición por RMN)
1H RMN (400MHz, D20): 5 3,03 (d, 1H, J=14,6 Hz), 3,11 (d, 1H, J=14,6 Hz), 3,21 (d, 1H, J=18,1 Hz), 3,40 (d, 1H, J=18,1 Hz), 7,06 - 7,15 ( m, 3H), 7,39 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,66 (d, 1H, J=7,8 Hz),.
13 C-RMN (400MHz, D2O): 5 35,43, 47,91, 77,28, 109,49, 112,05, 119,44, 119,67, 121,91, 125,42, 128,41, 136,21, 169,78, 181,43, 203,58,
(Medición de peso molecular)
Valor teórico por ESI-MS C14H13NO6= 291,07 Valor analítico = 290,02 (MH-)
<Ejemplo 3>
Síntesis de ácido 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-cetoglutárico; N° 3
Después de que se disolvieron 3,70 g (56,0 mmol) de hidróxido de potasio (en un contenido de 85 % en peso) en
5 72,1 ml de agua, se añadieron 0,81 g (4,0 mmol) de ácido indol-3-pirúvico y 3,17 g (24,0 mmol ) de ácido oxalacético a y se disolvieron en la solución resultante (aproximadamente pH 13 al comienzo de la reacción). La mezcla disuelta se agitó a 35°C durante 24 horas. Una parte de la solución de la reacción se trató con hidroxilamina para preparar ácido 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-hidroxiiminoglutárico, que se analizó por HPLC. Consecuentemente, se descubrió que se generó ácido 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-cetoglutárico en un rendimiento de 76,6 % (vs. ácido indol-3
10 pirúvico).
<Ejemplo 4>
Síntesis de ácido 4-bencil-4-hidroxi-2-cetoglutárico
Después de que se disolvieron 16,23 g de hidróxido de potasio (con una pureza de 85 % en peso) en 48 ml de agua, se añadieron 5,0 g (30,5 mmol) de ácido fenilpirúvico y 12,1 g (91,4 mmol) de ácido oxalacético a la solución
15 resultante, para la reacción a temperatura ambiente durante 72 horas (aproximadamente pH 13 al comienzo de la reacción). Al utilizar ácido clorhídrico concentrado, la solución de la reacción se ajustó hasta pH 2,2, y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó en cloruro de sodio saturado acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para obtener el residuo. El residuo se recristalizó en acetato de etilo y tolueno, para obtener 2,8 g de ácido 4-bencil-4-hidroxi-2-cetoglutárico (11,3 mmol) en cristal.
20 (Medición por RMN)
1H RMN (D2O): 5 2,48 (d, J=14,4 Hz, 0,18H), 2,60 (d, J=14,4 Hz, 0,18H), 2,85-3,30 (m, 3,64H), 7,17-7,36 (m, 5H) .
(Medición de peso molecular)
Valor teórico por ESI-MS C12H12NO6 = 252,23
Valor analítico = 251,22 (MH-)
25 <Ejemplo 5>
Síntesis de ácido 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-hidroxiiminoglutárico; N° 1
Después de que se disolvieron 13,8 g de hidróxido de potasio (con una pureza de 85 % en peso) en 50 ml de agua, se añadieron 5,0 g (24,6 mmol) de ácido indol-3-pirúvico y 9,8 g (73,8 mmol) de ácido oxalacético a la solución resultante, para la reacción a temperatura ambiente durante 72 horas (aproximadamente pH 13 al comienzo de la 30 reacción) . A la solución de la reacción se añadieron 6,8 g (98,4 mmol) de sal de hidrocloruro de hidroxilamina. Después, la solución de la reacción se ajustó hasta pH 7,5 con solución acuosa de hidróxido de sodio 4N. Después de que la solución de la reacción había sido agitada durante 24 horas a temperatura ambiente, la solución de la reacción se ajustó hasta pH 2,6 con ácido clorhídrico 6N. Después de la extracción utilizando acetato de etilo, la capa orgánica se enjuagó en cloruro de sodio saturado acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
35 concentró hasta sequedad. El residuo resultante se disolvió en 10 ml de amoníaco acuoso al 14 %, seguido por la adición gradual en gotas de 70 ml de etanol, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La suspensión resultante se filtró. Los cristales resultantes se secaron para obtener 2,7 g (7,9 mmol) de ácido 4-hidroxi-4-(3indolilmetil)-2-hidroxiiminoglutárico en forma de una sal de amonio.
(Medición por RMN)
40 1H RMN, (DMSO-d6) 5 : 2,66 (s, 2H), 2,89 (d, J= 14,4 Hz, 1H), 3,04 (d, J= 14,4 Hz, 1H), 6,89-6,94 (m, 1H), 6,97-7,03 (m, 1H), 7,11 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 10,71 ( br s, 1H) .
(Medición de peso molecular)
Valor teórico por ESI-MS C19H14NO6 = 306,28
Valor analítico = 305,17 (MH-)
45 <Ejemplo 6>
Síntesis de ácido 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-metoxiiminoglutárico
Después de que se disolvieron 9,12 g (138,1 mmol) de hidróxido de potasio (en un contenido de 85 % en peso) en 23 ml de agua, se añadieron 2,55 g (12,2 mmol) en un contenido de 97,0 % en peso) de ácido indol-3-pirúvico y 7,46 g (56,5 mmol) de ácido oxaloacético a y se disolvieron en la solución resultante (aproximadamente pH 13 al comienzo de la reacción) . La solución se agitó a 35°C durante 24 horas. A la solución de la reacción se añadieron gradualmente 5,76 g (69 mmol) de sal de hidrocloruro de metoxiamina mientras la solución de la reacción se ajustó hasta aproximadamente pH 10 con la solución de hidróxido de sodio acuosa al 25%. Después de que la reacción se continuó a temperatura ambiente durante 14 horas, la solución de la reacción se ajustó hasta pH 2,23, utilizando ácido clorhídrico 6N, y después se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó con cloruro de sodio saturado acuoso y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que se filtró el sulfato de magnesio, la solución resultante se concentró para obtener 4,66 g de residuo. El residuo resultante se purificó aproximadamente por cromatografía en columna de gel de sílice, y además ase purificó groseramente por cromatografía preparativa de capa delgada (PTLC; acetato de etilo/hexano/ácido acético =5/5/1), para obtener 0,93 g (2,92 mmol) del compuesto del título ácido 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-metoxiiminoglutárico; rendimiento 24 % (vs. ácido indol-3-pirúvico)).
(Medición por RMN)
1H RMN (400MHz, DMSO-d6) : 5 2,89 (d, J=14,9 Hz, 1H), 3,04 (s, 2H ), 3,15 (d, J=14,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 6,91 - 6,96 (m, 1H), 6,98 - 7,04 (m, 1H), 7,09 - 7,12 (m, 1H), 7,29 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J=7,4 Hz, 1H), 10,80 (br s, 1H)
<Ejemplo 7>
Síntesis de ácido 4-bencil-4-hidroxi-2-hidroxiiminoglutárico
Después de que se disolvieron 16,23 g (con una pureza de 85 % en peso) de hidróxido de potasio en 45 ml de agua, se añadieron 5,0 g (30,5 mmol) de ácido fenilpirúvico y 12,1 g (91,4 mmol) de ácido oxalacético a la solución resultante, para la reacción a temperatura ambiente durante 24 horas (aproximadamente pH 13 al comienzo de la reacción). A la solución de la reacción se añadió 8,5 g (121,8 mmol) de sal de hidrocloruro de hidroxilamina, para la reacción a temperatura ambiente durante 72 horas. La solución de la reacción se ajustó hasta pH 2,6, utilizando ácido clorhídrico 6N, y después se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó con cloruro de sodio saturado acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró hasta sequedad. El residuo resultante se recristalizó en 20 ml de acetato de etilo y 80 ml de tolueno, para obtener 4,0 g (15,1 mmol) de ácido 4-bencil-4hidroxi-2-hidroxiiminoglutárico.
(Medición por RMN)
1H RMN (DMSO-d6) 5 : 2,80 (d, J= 13,9 Hz, 1H), 2,99 (d, J=12,7Hz, 1H), 3,01 (d, J= 13,9 Hz, 1H), 3,03 (d, J=12,7Hz, 1H), 7,13 - 7,25 (m, 5H).
(Medición de peso molecular)
Valor teórico por ESI-MS C12H13NO6 = 267,24
Valor analítico = 266,12 (MH-)
<Ejemplo 8>
Síntesis de ácido 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-aminoglutárico (monatina); N° 1
Se disolvieron 0,13 g (0,38 mmol) de sal de amonio de ácido 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-hidroxiiminoglutárico en 5 ml de amoníaco acuoso al 28%, a lo que se añadieron 0,09 g de 5 % rodio-carbón, para la reacción a temperatura ambiente y una presión de hidrógeno de 7,5 atmósferas. 14 horas más tarde, el catalizador se filtró, y la solución resultante se concentró hasta sequedad, para obtener una mezcla de 0,075 g (0,23 mmol) de la sal de amonio de ácido (2S, 4S)/(2R, 4R)-4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-aminoglutárico (monatina) y 0,036 g (0,11 mmol) de la sal de amonio de ácido (2S, 4R)/(2R, 4S)-4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-aminoglutárico (monatina).
(Medición por RMN)
1H RMN (D2O) 5 : 2,05 (dd, J=12,2, 15,1Hz, 0,67H), 2,21 (dd, J= 9,9, 15,6 Hz, 0,33H), 2,48 (dd, J= 3,2, 15,6 Hz, 0,33H), 2,68 (dd, J= 2,2, 15,1 Hz, 0,67H), 3,08 (d, J=14,4 Hz, 0,67H), 3,17 - 3,25 (m, 0,66H), 3,28 (d, J= 14,4 Hz, 0,67H), 3,63 (dd, J= 2,2, 12,2 Hz, 0,67H), 3,98 (dd, J=3,2, 9,9Hz, 0,33H), 7,12 - 7,18 (m, 1H), 7,19 - 7,26 (m, 2H), 7,45 - 7,51 (m, 1H), 7,70 - 7,76 (m, 1H) ,
(medición de peso molecular)
Valor teórico por ESI-MS C14H16NO5 = 292,29
Valor analítico = 291,28 (MH-)
<Ejemplo 9>
Síntesis de ácido 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-aminoglutárico (monatina); N° 2 Se disolvieron 0,264 g (0,824 mmol) de ácido 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-metoxiiminoglutárico en 10 ml de amoníaco acuoso al 28%. Se añadieron 0,18 g de 5 % rodio-carbón (producto seco) y la mezcla se agitó a una presión de hidrógeno de 7,5 presiones atmósferas durante 18 horas . El catalizador se filtró y el disolvente se destiló bajo presión reducida, para obtener el residuo. El residuo resultante se analizó por RMN, y se descubrió que se había generado una mezcla de 0,115 g (0,395 mmol; rendimiento 48 %) de ácido (2S, 4S)/(2R, 4R)-4-hidroxi-4-(3indolilmetil)-2-aminoglutárico (monatina) y 0,065 g (0,223 mmol; rendimiento 27 %) de ácido (2S, 4R)/(2R, 4S)-4hidroxi-4-(3-indolilmetil) -2-aminoglutárico.
<Ejemplo 10>
Síntesis de ácido 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-aminoglutárico (monatina); N° 3
Se disolvieron 1,0 g (2,94 mmol) de sal de amonio de 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-hidroxiiminoglutarato en 10 ml de agua, a lo que se añadió 1 ml de un catalizador de níquel Raney (fabricado por Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd. ; catalizador de níquel desarrollado NDHT-90)con una jeringa, y la mezcla se agitó a una presión de hidrógeno de 20 atmósferas durante 10 horas. El catalizador se filtró, y la solución resultante se concentró para obtener el residuo. El residuo se analizó por RMN. Se demostró que se generaron 0,29 g (0,89 mmol; rendimiento, 30 %) de ácido (2S, 4S)/(2R, 4R)- 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-aminoglutárico (monatina) y 0,29 g (0,89 mmol; rendimiento, 30 %) de ácido (2S,4R)/(2R,4S)-4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-aminoglutárico.
<Ejemplo 11>
Síntesis de ácido 2-amino-4-bencil-4-hidroxiglutárico; N°1
Se disolvieron 0,25 g (0,94 mmol) de ácido 4-bencil-4-hidroxi-2-hidroxiiminoglutárico en 10 ml de solución acuosa de metanol al 50 %, a lo que se añadieron 0,5 ml de amoníaco acuoso al 28%. Se añadió 1,0 g de 5 % palacio-carbón (50 % producto hidratado), para la reacción a temperatura ambiente y una presión de hidrógeno de 7,7 atmósferas. 72 horas más tarde, el catalizador se filtró, y la solución de la reacción se concentró hasta sequedad, para obtener 0.,10 g (0,35 mmol) de la sal de amonio de ácido (2S, 4S)/(2R, 4R)-2-amino-4-bencil-4-hidroxiglutárico y 0,10 g (0,35 mmol) de la sal de amonio de ácido (2R, 4S)/(2S, 4R)-2-amino-4-bencil-4-hidroxiglutárico como una mezcla.
(Medición por RMN)
1H RMN (D20) 5 : 1,94 (dd, J=11,9, 15,3 Hz, 0,5H), 2,10 (dd, J= 10,2, 15,3 Hz, 0,5H), 2,36 (dd, J= 3,1, 15,3 Hz, 0,5H), 2,56 (dd, J= 2,4, 15,3 Hz, 0,5H), 2,81 (d, J= 13,6 Hz, 0,5H), 2,94 (d, J= 13,5 Hz, 0,5H), 3,01 (d, J= 13,5 Hz, 0,5H), 3,06 (d, J= 13,6 Hz, 0,5H), 3,55 (dd, J= 2,4, 11,9 Hz, 0,5H), 3,88 (dd, J= 3,1, 10,2 Hz, 0,5H), 7,17 - 7,31 (m, 5H).
(Medición de peso molecular)
Valor teórico por ESI-MS C12H15NO5 = 253,26
Valor analítico = 252,23 (MH-)
<Ejemplo 12>
Síntesis de ácido 2-amino-4-bencil-4-hidroxiglutárico; N°2
Se disolvieron 0,13 g (0,52 mmol) de ácido 4-bencil-4-hidroxi-2-cetoglutárico y 0,11 ml (1,0 mmol) de bencilamina en 5 ml de metanol, a lo que se añadió 0,1 g de 5 % paladio-carbón (50 % producto hidratado), para la reacción bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente y presión atmosférica. Dos días más tarde, el catalizador se filtró, y la solución de la reacción se concentró hasta sequedad, para obtener 0,03 g (0,12 mmol) de ácido (2S, 4S)/(2R, 4R)-2-amino-4-bencil-4-hidroxiglutárico y 0,06 g (0,24 mmol) de ácido (2R, 4S)/(2S, 4R)-2-amino-4-bencil-4hidroxiglutárico como una mezcla.
<Ejemplo 13>
Síntesis de ácido 4-hidroxi-4-(4-hidroxifenilmetil)-2-hidroxiiminoglutárico
A 10 ml de agua, en los que se disolvieron 3,18 g de hidróxido de potasio, se añadieron 1,0 g (5,55mmol) de ácido 4hidroxifenilpirúvico y 2,2 g (16,7 mmol) de ácido oxalacético, para la reacción a temperatura ambiente durante 72 horas (aproximadamente pH 13 al comienzo de la reacción). Se añadió sal de hidrocloruro de hidroxilamina (1,54 g {22,2 mmol) ) a la solución de la reacción, para la reacción a temperatura ambiente durante 10 horas. La solución de la reacción después se ajustó hasta pH 2,6, utilizando ácido clorhídrico 6N, para la extracción utilizando acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó con cloruro de sodio saturado acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró hasta sequedad, para obtener 0,7 g (2,47 mmol) de ácido 4-hidroxi-4-(4-hidroxifenilmetil)-2hidroxiiminoglutárico como un producto crudo. Además, el producto crudo se recristalizó en metanol y tolueno, para obtener 0,22 g (0,78 mmol)de ácido 4-hidroxi-4-(4-hidroxifenilmetil)-2-hidroxiiminoglutárico en cristales.
(Medición por RMN)
1H RMN (DMSO-d6) 5 : 2,67 (d, J= 13,7 Hz, 1H), 2,89 (d, J=13,7 Hz, 1H), 2,95 (d, J= 12,5 Hz, 1H), 2,99 (d, J= 12,5
Hz, 1H), 6,59 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 6,97 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 9,11 (br s, 1H) ,
(Medición de peso molecular)
Valor teórico por ESI-MS C12H13NO6 = 283,24
Valor analítico = 281,93 (MH-)
<Ejemplo 14>
Síntesis de ácido 4-hidroxi-4-(4-hidroxifenilmetil)-2-hidroxiiminoglutarato
Se disolvieron 0,06 g (0,21 mmol) de ácido 4-hidroxi-4-(4-hidroxifenilmetil)-2-hidroxiiminoglutarato en 2,5 ml de
amoníaco acuoso al 28%, a lo que se añadieron 0,04 g de rodio-carbón al 5 % para la reacción a temperatura ambiente y una presión de hidrógeno de 7,5 atmósferas. 14 horas más tarde, el catalizador se filtró, y la solución resultante se concentró hasta sequedad, para obtener una mezcla de 0,044 g (0,145 mmol) de ácido (2S, 4S)/(2R, 4R)-4-hidroxi-4-(4-hidroxifenilmetil)-2-aminoglutárico y 0,021 g (0,069 mmol) de ácido (2S, 4R)/(2R, 4S)-4-hidroxi-4(4-hidroxifenilmetil)-2-aminoglutárico.
1H RMN (D2O) 5 : 1,89 (dd, J=11,9, 15,7 Hz, 0,68H), 2,06 (dd, J= 10,2 , 15,0 Hz, 0,32H), 2,30 (dd, J= 3,3, 15,0 Hz, 0,32H), 2,51 (dd, J= 2,4 , 15,7 Hz, 0,68H), 2,70 (d, J= 13,4 Hz, 0,68H), 2,83 (d, J= 13,4 Hz , 0,32H), 2,90 (d , J= 13,4 Hz , 0,32H), 2,96 (d, J= 13,4 Hz, 0,68 H), 3,52 (dd, J= 2,4 , 11,9 Hz, 0,68H), 3,84 (dd, J=3,3 , 10,2 Hz, 0,32H), 6,71 6,77 (m, 2H), 7,02 - 7,08 (m, 2H)
(Medición de peso molecular)
Valor teórico por ESI-MS C12H15NO6 = 269,26
Valor analítico = 268,11 (MH-)
<Ejemplo 15>
Síntesis de ácido 4-hidroxi-4- (3-indolilmetil) -2-cetoglutárico; N° 4
Se añadieron 12,30 g (58,7 mmol; a una pureza de 97,0 % en peso) de ácido indol pirúvico y se disolvieron en 209
ml de agua que contenía 2,45 g de hidróxido de sodio disuelto en el mismo. Durante un período de dos horas, se
añadieron 47,61 g de una solución acuosa de hidróxido de sodio 25 % en peso y una mezcla de 25,85 g (293,5
mmol) de ácido pirúvico y 25,85 g de agua a la solución resultante bajo una atmósfera de nitrógeno a 35°C, mientras
el sistema de reacción se mantenía a pH 11,0. Posteriormente, el sistema de reacción se agitó durante 14 horas. De
esta manera, se obtuvo una solución de reacción que contenía ácido 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-cetoglutárico en un
rendimiento de 44,1 % (vs. ácido indol pirúvico). Se añadieron 3,60 g de ácido clorhídrico 1N a la solución para la
neutralización (pH = 6,91), para obtener 275ml de una solución de la reacción neutralizada.
168 ml de la solución de la reacción neutralizada obtenida de ese modo se pasó por una columna de resina (que
tenía un diámetro de 4,8 cm) cargada con 840 ml de un absorbente sintético (DIAION-SP207 fabricado por
Mitsubishi Chemical Corporation). Después, se pasó agua pura por la columna a una velocidad de flujo de 23,5 ml
por minuto, para recolectar 1,7 a 2,9 L/L-R para obtener ácido 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-cetoglutárico a una lata
pureza en un rendimiento de 66,3 %.
(Espectro de RMN)
1H RMN (400MHz, D20): 5 3,03 (d, 1H, J = 14,6 Hz), 3,11(d, 1H, J = 14,6 Hz), 3,21(d, 1H, J= 18,1 Hz), 3,40 (d, 1H, J
= 18,1 Hz), 7,06-7,15 (m, 3H), 7,39 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 7,8 Hz),
13 C-RMN (400MHz, D20) : 5 35, 43, 47,91, 77,28, 109,49, 112,05, 19, 44, 119,67, 121,91, 125,42, 128,41, 136,21,
169,78, 181,43, 203,58,
(Análisis de masa)
Valor teórico por ESI-MS C14H13NO6 = 291,07
Valor analítico = 290,02 (MH-)
<Ejemplo 16>
Síntesis de ácido 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-hidroxiiminoglutárico; N° 2
Después de que se añadieron 1,0 g (4,92 mmol) de ácido indol-3-pirúvico a y se disolvieron en 10 ml de solución de carbonato de sodio saturada acuosa, la solución resultante se ajustó hasta pH 12,55 utilizando solución de hidróxido de sodio acuosa al 25%. Después de que se añadieron 1,3 g (14,8 mmol) de ácido pirúvico, la solución resultante se ajustó hasta pH 12,6 utilizando solución de hidróxido de sodio acuosa al 25%, para la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, para obtener una solución de reacción que contenía ácido 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2cetoglutárico. Se añadieron 1,37 g (19,7 mmol) de sal de hidrocloruro de hidroxilamina a la solución de la reacción, mientras la solución de la reacción se ajustó hasta un valor de pH alrededor de la neutralidad utilizando solución acuosa de hidróxido de sodio al 25 %, y después se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Al utilizar ácido clorhídrico concentrado, la solución de la reacción se ajustó hasta un valor de pH ácido, para extraer la materia orgánica en acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó con cloruro de sodio saturado acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró, para obtener el residuo. El residuo se recristalizó en amoníaco acuoso al 28% y etanol, para obtener 0,52 g (1,5 mmol) de ácido 4-hidroxi-4- (3-indolilmetil)-2hidroxiiminoglutárico en cristales (un rendimiento de 31 % vs. ácido indol-3-pirúvico).
(Espectro de RMN)
1H RMN (DMSO-d6) 5 : 2,66 (s, 2H), 2,89 (d, J= 14,4 Hz, 1H), 3,04 (d, J= 14,4 Hz, 1H), 6,89 - 6,94 (m, 1H), 6,97 7,03 (m, 1H), 7,11 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 10,71 (br s, 1H) ,
(Análisis de masa)
Valor teórico por ESI-MS C19H19NO6 = 306,28
Valor analítico = 305,17 (MH-)
<Ejemplo 17>
Síntesis de ácido 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-hidroxiiminoglutárico; N° 3
Después de que se añadieron 10,0 g (49,2 mmol) de ácido indol-3-pirúvico a y se disolvieron en 98 ml de solución de carbonato de sodio saturada acuosa, la solución resultante se ajustó hasta pH 12,4 utilizando solución de hidróxido de sodio acuosa al 25%. Después de que se añadieron 16,3 g (147,6 mmol) de piruvato de sodio para la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, se obtuvo una solución de reacción que contenía ácido 4-hidroxi4-(3-indolilmetil)-2-cetoglutárico. Se añadieron 13,7g (197mol) de sal de hidrocloruro de hidroxilamina a la solución de la reacción mientras la solución de la reacción se ajustó hasta un valor de pH alrededor de la neutralidad utilizando solución de hidróxido de sodio acuosa al 25%, y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Al utilizar ácido clorhídrico concentrado, la solución de la reacción se ajustó hasta un valor de pH ácido, para extraer la materia orgánica en acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó con cloruro de sodio saturado acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró, para obtener el residuo. El residuo se recristalizó en amoníaco acuoso al 28% y etanol, para obtener 5,51 g (16,2 mmol) de ácido 4-hidroxi-4- (3-indolilmetil)-2hidroxiiminoglutárico en cristales (un rendimiento de 32 % vs. ácido indol-3-pirúvico).
<Ejemplo 18>
Después de que se añadieron 1,0 g (4,92 mmol) de ácido indol-3-pirúvico a y se disolvieron en 10 ml de solución de carbonato de sodio saturada acuosa de la misma manera que en el Ejemplo 16, la solución resultante se ajustó hasta pH 12,7 utilizando solución de hidróxido de sodio acuosa al 25%. Después de que se añadieron 1,3 g (14,8 mmol) de ácido pirúvico, la solución resultante se ajustó hasta pH 10,0 utilizando solución de hidróxido de sodio acuosa al 25%, para la reacción a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadieron 1,37 g (19,7 mmol) de sal de hidrocloruro de hidroxilamina a la solución de la reacción mientras la solución de la reacción se ajustaba hasta un valor de pH alrededor de la neutralidad utilizando solución de hidróxido de sodio acuosa al 25%, y se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. Utilizando ácido clorhídrico concentrado, la solución de la reacción se ajustó hasta un valor de pH ácido, para extraer la materia orgánica en acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó con cloruro de sodio saturado acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró, para obtener el residuo. El residuo se analizó por HPLC, por la que se demostró que se generó ácido 4-hidroxi-4-(3indolilmetil)-2-hidroxiiminoglutárico en un rendimiento de aproximadamente 14 %.
<Ejemplo 19>
Síntesis de ácido 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-hidroxiiminoglutárico; N° 4
Se añadieron 73,8 g (352 mmol) de ácido indol-3-pirúvico a y se disolvieron en 917 g de solución acuosa de hidróxido de sodio al 1,6% en peso. La solución resultante se ajustó hasta 35°C, a lo que se añadieron 310, 2 g (1761 mmol) de soluciona acuosa de ácido pirúvico al 50 % en gotas durante 2 horas, mientras la solución de la reacción se retenía en pH 11,1 utilizando solución acuosa de hidróxido de sodio al 30 %. Después de la reacción durante otras 4,5 horas, se obtuvo una solución de reacción que contenía ácido 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2cetoglutárico. Se añadieron 367,2 g (2114 mmol) de solución acuosa de sal de hidrocloruro de hidroxilamina al 40 % a la solución de la reacción mientras la solución de la reacción se mantenía en pH 7 utilizando soluciona acuosa de hidróxido de sodio al 30 %, y se agitó a 5°C durante 17,5 horas. Al utilizar ácido clorhídrico concentrado, la solución de la reacción se ajustó hasta pH 2, para extraer la materia orgánica en acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó con cloruro de sodio saturado acuoso y se concentró, para obtener el residuo. El residuo se recristalizó en 60 ml de amoníaco acuoso al 28% y 1350 ml de 2-propanol, para obtener 43,4 g (142 mmol) de la sal de diamonio de ácido 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-hidroxiiminoglutárico en cristales (un rendimiento de 40 % vs. ácido indol-3pirúvico) .
<Ejemplo 20>
Producción de sal de (R)-(+)-1-feniletilamina de ácido (4S)-4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-hidroxiiminoglutárico
Después de que se disolvieron 44,7 g (0,131 mol) de la sal de amonio de ácido 4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2hidroxiiminoglutárico en 500 ml de agua a 25°C, la solución acuosa resultante se ajustó hasta pH 2 utilizando 25,5 g de ácido clorhídrico al 36 %. La solución ácida se extrajo en 1300 ml de acetato de etilo, y la solución resultante de acetato de etilo se enjuagó con 200 ml de solución saturada acuosa de cloruro de sodio. Se añadieron 500 ml de una solución acuosa de carbonato de sodio (13,9 g (0,131 mol) de carbonato de sodio) a la solución resultante de acetato de etilo para agitación, para separar la solución acuosa alcalina del acetato de etilo. Se añadieron 23,1 g de ácido clorhídrico al 36 % a la solución alcalina acuosa resultante, para ajustar la solución hasta pH 2. Se añadieron 6,99 g (57,6 mmol) de (R)-(+)-l-feniletilamina en gotas a la solución ácida acuosa resultante y la solución se agitó a 25°C durante una hora. Los cristales resultantes se filtraron y se secaron bajo presión reducida, para obtener 21,8 g (47,8 mmol) de la sal de (R)-(+)-1-feniletilamina de ácido (4S)-4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-hidroxiiminoglutárico.
(Rendimiento, 72,7 %; pureza óptica, 87,4 %.).
1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 5: 1,48 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 2,63(d, 1H, J = 14,0 Hz), 2,70(d, 1H, J= 14,0 Hz), 2,90 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 3,06 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 4,40 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 6,91-7,54 (m, 10H).
<Ejemplo 21>
Producción de sal de (S)-(-)-1-feniletilamina de ácido (4R)-4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-hidroxiiminoglutárico
Se añadieron 7,12 g de (S) - (-) -1-feniletilamina (58,7 mol) en gotas a la solución restante en el Ejemplo 20 después de que se filtraron los cristales de ese ejemplo, y la mezcla se agitó a 25°C durante una hora. Los cristales resultantes se filtraron y se secaron bajo presión reducida, para obtener 23,8 g (53,3 mol) de la sal de (S)-(-)-lfeniletilamina de ácido (4R)-4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-hidroxiiminoglutárico.
(Rendimiento, 81,1 %; pureza óptica, 92,1 %.)
<Ejemplo 22>
Producción de la sal de amonio de ácido (4S)-4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-hidroxiiminoglutárico
Se añadieron 200 ml de agua y 18,5 g de amoníaco acuoso al 28% a 21,8 g (51,0 mmol) de la sal de (R) - (+) -1feniletilamina de ácido (4S) -4-hidroxi-4- (3-indolilmetil) -2-hidroxiiminoglutárico a 25°C para disolver la sal, seguido por otras adición de 200 ml de tolueno y agitación. La capa acuosa obtenida por la división de las capas resultantes se calentó hasta 60°C. A la solución acuosa resultante se añadieron en gotas 900 ml de 2-propanol durante 2 horas. Después de que se enfrió la solución acuosa de 2-propanol hasta 10°C durante 5 horas, la solución se agitó a 10°C durante 10 horas. Los cristales resultantes se filtraron y se secaron bajo presión reducida, para obtener 14,75 g de la sal de amonio de ácido (4S)-4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-hidroxiiminoglutárico.
(Rendimiento, 85,1 %; pureza óptica, 99,0 %.)
Punto de fusión; 205°C (descomposición)
Rotación específica [a]20D + 13,4 (c = 1,00, H2O)
<Ejemplo 23>
Producción de la sal de amonio de ácido (4R)-4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-hidroxiiminoglutárico
De la misma manera que en el Ejemplo descrito más arriba, se recuperaron 16,2 g de la sal de amonio de ácido (4R)-4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-hidroxiiminoglutárico de 23,8 g (53,3 mmol) de la sal de (S)-(-)-1-feniletilamina de ácido (4R)-4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-hidroxiiminoglutárico.
(Rendimiento, 89,3 %; pureza óptica, 99,9 %.)
Rotación específica [a]20D 13,6 (c = 1,00, H2O)
<Ejemplo 24> Producción de (2S, 4S) monatina
Se disolvieron 4,5 g (13,1 mmol) de la sal de amonio de ácido (4S)-4-hidroxi-4-(3-indolilmetil)-2-hidroxiiminoglutárico en 100 ml de amoníaco acuoso al 28%, seguido por la adición de 3,4 g de rodio-carbón al 5 % (50 % producto hidratado), para la reacción a temperatura ambiente y una presión de hidrógeno de 10 atmósferas (1MPa). Después de 24 horas, el catalizador se filtró. El filtrado se concentró. se añadieron 40 ml de etanol acuoso al 90 % al concentrado, seguido por agitación a 25°C durante 1,5 horas. Los cristales crudos depositados se filtraron. Se añadieron 40 ml de etanol acuoso al 90 % a los cristales crudos, seguido por agitación a 25°C durante 1,5 horas. Los cristales purificados depositados se filtraron y se secaron bajo presión reducida, para obtener 0,57 g (1,84 mmol) de la sal de amonio de (2S, 4S) monatina.
(Rendimiento, 14,1 %; pureza óptica, 99,5 %).
1H RMN (400MHz, D20) 5 :2,06 (dd, J=11,8, 15,3Hz, 1H), 2,67 (dd, J= 2,0, 15,2 Hz, 1H), 3,08 (d, J= 14,4 Hz, 1H), 3,28 (d, J= 14,4 Hz, 110 , 3,63 (dd, J= 2,2, 12,2 Hz, 1H), 7,12 - 7,16 (m, 1H), 7,20 - 7,24 (m, 2H), 7,48 - 7,49 (m, 1H), 7,71 - 7,73 (m, 1H).
Valor teórico por ESI-MS C14H16NO5 = 292,29
Valor analítico = 291,28 (MH-)
<Ejemplo 25>
Producción de sal de amonio de (2S, 4S) monatina
Se disolvieron 14,0 g (41,1 mmol) de la sal de amonio de ácido (4S)-4-hidroxi-4- (3-indolilmetil) -2hidroxiiminoglutárico en 120 ml de amoníaco acuoso al 28%, seguido por la adición de 7,38 g de rodio-carbón al 5 % (50 % producto hidratado), para la reacción a 25°C y una presión de hidrógeno de 1 MPa. Después de 24 horas, el catalizador se filtró. El filtrado se concentró. Se añadieron 110 ml de etanol acuoso al 88 % a 17,68 g del concentrado, para la agitación a 25°C durante 19 horas. Los cristales crudos resultantes se filtraron y se disolvieron en 15 ml de agua, seguido por la adición de 100 ml de etanol. Después de agitar a 25°C durante 1,5 horas, los cristales purificados depositados se filtraron y se secaron bajo presión reducida, para obtener 4,94 g (16,0 mmol) de la sal de amonio de (2S, 4S) monatina.
(Rendimiento, 39,2 % ; pureza óptica, 99,9 % . )
<Ejemplo 26>
Producción de la forma libre de (2S, 4S) monatina
2,22 g (7,18 mmol) de la sal de amonio de (2S, 4S) monatina obtenidos en el Ejemplo anterior se disolvieron en un disolvente mixto de 4,5 ml de agua y 4,2 ml (71,8 mmol) de ácido acético, seguido por la adición en gotas de 50 ml de etanol a la solución resultante a 25°C durante aproximadamente 3 horas. Después de otra agitación de 0,5 horas, el cristal resultante se filtró y se secó bajo presión reducida, para obtener 1,93 g (6,62 mmol) de (2S, 4S) monatina.
(Rendimiento, 92,2 %; contenido de amonio, 0,19 % en peso)
<Ejemplo de Referencia 1>
Utilizando cinconidina en lugar de la amina ópticamente activa utilizada en el Ejemplo 20, se llevaron a cabo los mismos procedimientos. La pureza óptica de los cristales resultantes fue 0 %.
<Ejemplo de Referencia 2>
Se utilizó L-Lisina en lugar de la amina ópticamente activa utilizada en el Ejemplo 20. Sin embargo, no se obtuvo ningún cristal.
<Ejemplo de Referencia 3>
Se utilizó L-Arginina en lugar de la amina ópticamente activa utilizada en el Ejemplo 20. Sin embargo, no se obtuvo ningún cristal.
Aplicabilidad industrial
En conformidad con la invención, los compuestos de ácido glutámico que incluyen típicamente monatina útil como edulcorante o un intermediario para producir productos farmacéuticos pueden producirse eficientemente en forma industrial.
Claims (10)
- REIVINDICACIONES1. Un proceso para producir un compuesto de ácido glutámico representado por la siguiente fórmula (7) .o una sal del mismo, incluyendo una etapa para tratar un compuesto de ácido pirúvico representado por la siguiente fórmula(1) y ácido oxalacético representado por la siguiente fórmula (2) mediante una reacción aldólica cruzada y reacción de descarboxilación o para tratar el compuesto de ácido pirúvico (excepto ácido pirúvico) y un ácido pirúvico representado por la siguiente fórmula (2') mediante una reacción aldólica cruzada, para obtener un compuesto de ácido cetoglutárico representado por la siguiente fórmula (4) o una sal del mismo, y una etapa para convertir el grupo carbonilo del compuesto de ácido cetoglutárico o una sal del mismo en un grupo amino, en el que el compuesto de ácido pirúvico, ácido oxalacético y ácido pirúvico puede estar individualmente en formas de sal de los mismos:en las fórmulas anteriores, R1 representa un grupo seleccionado de grupos alquilo, grupos arilo, grupos aralquilo y grupos hidrocarburo que contienen anillos heterocíclicos; y R1 puede tener al menos un sustituyente seleccionado de átomos de halógeno, grupo hidroxilo, grupos alquilo con uno a tres átomos de carbono, grupos alcoxi con uno a tres5 átomos de carbono y grupo amino.
- 2. Un proceso en conformidad con la reivindicación 1, en el que la etapa para convertir el grupo carbonilo del compuesto de ácido cetoglutárico representado por la fórmula (4) o una sal del mismo en un grupo amino incluye una etapa para hacer reaccionar un compuesto amina representado por la siguiente fórmula (5) o una sal del mismo con el ácido cetoglutárico o una sal del mismo, para obtener un compuesto de ácido glutárico representado por la10 siguiente fórmula (6) o una sal del mismo, y una etapa para tratar el compuesto de ácido glutárico resultante o una sal del mismo mediante una reacción de reducción:en las fórmulas anteriores, R1 representa un grupo seleccionado de grupos alquilo, grupos arilo, grupos aralquilo y grupos hidrocarburo que contienen anillos heterocíclicos; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de grupos alquilo, grupos arilo y grupos aralquilo; y R1 puede tener al menos un sustituyente seleccionado de átomos de halógeno, grupo hidroxilo, grupos alquilo con uno a tres átomos de carbono, grupos5 alcoxi con uno a tres átomos de carbono y grupo amino.
- 3. Un proceso en conformidad con la reivindicación 1, en el que la etapa para convertir el grupo carbonilo del compuesto de ácido cetoglutárico representado por la fórmula (4) o una sal del mismo en un grupo amino incluye una etapa para tratar el ácido cetoglutárico o una sal del mismo mediante una reacción de afinación reductora.
- 4. Un proceso en conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, en el que la reacción aldólica cruzada se lleva 10 a cabo dentro de un intervalo de pH 10 a 14.
- 5. Un proceso para producir un compuesto de ácido cetoglutárico representado por la siguiente fórmula (4) o una sal del mismo, incluyendo una etapa para tratar un .compuesto de ácido pirúvico representado por la siguiente fórmula (1) y ácido oxalacético representado por la siguiente fórmula (2) mediante una reacción aldólica cruzada y reacción de descarboxilación, o para tratar el compuesto de ácido pirúvico (excepto ácido pirúvico) y un ácido15 pirúvico representado por la siguiente fórmula (2') mediante una reacción aldólica cruzada, en el que el compuesto de ácido pirúvico, ácido oxalacético y ácido pirúvico pueden estar individualmente en las formas de sal de los mismos:20 en las fórmulas anteriores, R1 representa un grupo seleccionado de grupos alquilo, grupos arilo, grupos aralquilo y grupos hidrocarburo que contienen anillos heterocíclicos; y R1 puede tener al menos un sustituyente seleccionado de átomos de halógeno, grupo hidroxilo, grupos alquilo con uno a tres átomos de carbono, grupos alcoxi con uno a tres átomos de carbono y grupo amino, en donde el proceso es parte de un proceso en conformidad con la reivindicación 1 para producir un compuesto de ácido glutámico en conformidad con la fórmula (7).
-
- 6.
- Un proceso en conformidad con la reivindicación 5, en el que la reacción aldólica cruzada se lleva a cabo dentro de un intervalo de pH 10 a 14.
-
- 7.
- Un proceso para producir un compuesto de ácido glutámico representado por la siguiente fórmula
- (7)
- o una sal del mismo, incluyendo una etapa para hacer reaccionar un compuesto de ácido cetoglutárico representado por la siguiente fórmula (4) o una sal del mismo con un compuesto amina representado por la siguiente fórmula (5) o una sal del mismo, para obtener un compuesto de ácido glutárico representado por la siguiente fórmula
- (6)
- o una sal del mismo, y una etapa para tratar el compuesto de ácido glutárico resultante o una sal del mismo mediante una reacción de reducción:
en las fórmulas anteriores, R1 representa un grupo seleccionado de grupos alquilo, grupos arilo, grupos aralquilo y grupos hidrocarburo que contienen anillos heterocíclicos; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de grupos alquilo, grupos arilo y grupos aralquilo; y R1 puede tener al menos un sustituyente seleccionado de átomos de halógeno, grupo hidroxilo, grupos alquilo con uno a tres átomos de carbono, grupos15 alcoxi con uno a tres átomos de carbono y grupo amino, en donde el proceso es parte de un proceso en conformidad con la reivindicación 1 para producir un compuesto de ácido glutámico en conformidad con la fórmula (7). - 8. Un proceso para producir un compuesto de ácido glutámico representado por la siguiente fórmula (7) o una sal del mismo, incluyendo una etapa para tratar un compuesto de ácido cetoglutárico representado por la siguiente fórmula(4) o una sal del mismo mediante una reacción de afinación reductora: en las fórmulas anteriores, RI representa un grupo seleccionado de grupos alquilo, grupos arilo, grupos aralquilo y grupos hidrocarburo que contienen anillos heterocíclicos; y R1 puede tener al menos un sustituyente seleccionado de átomos de halógeno, grupo hidroxilo, grupos alquilo con uno a tres átomos de carbono, grupos alcoxi con uno a tres átomos de carbono y grupo amino, en donde el proceso es parte de un proceso en conformidad con la reivindicación 1 para producir un compuesto de ácido glutámico en conformidad con la fórmula (7).
-
- 9.
- Un proceso en conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el grupo R1 es un grupo 3indolilmetilo que tiene la siguiente fórmula
-
- 10.
- Un proceso para producir monatina representado por la siguiente fórmula estructural (7') (incluyendo formas de sal de los mismos), donde el proceso pasa por un proceso en conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9:
15 11. Un compuesto representado una cualquiera de las siguientes fórmulas (4’) o (6’) (incluyendo formas de sal de los mismos), en el que en las fórmulas, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo aralquilo
Applications Claiming Priority (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001396300 | 2001-12-27 | ||
| JP2001396300 | 2001-12-27 | ||
| JP2002149069 | 2002-05-23 | ||
| JP2002149078 | 2002-05-23 | ||
| JP2002149078 | 2002-05-23 | ||
| JP2002149069 | 2002-05-23 | ||
| JP2002182032 | 2002-06-21 | ||
| JP2002182032 | 2002-06-21 | ||
| PCT/JP2002/012473 WO2003059865A1 (en) | 2001-12-27 | 2002-11-29 | Processes for the preparation of glutamic acid compounds and intermediates thereof and novel intermediates used in the processes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2383518T3 true ES2383518T3 (es) | 2012-06-21 |
Family
ID=27482750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02783682T Expired - Lifetime ES2383518T3 (es) | 2001-12-27 | 2002-11-29 | Procedimientos para la preparación de compuestos de ácido glutámico e intermedios de los mismos y nuevos intermedios usados en los procedimientos |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US7064219B2 (es) |
| EP (1) | EP1466890B1 (es) |
| JP (2) | JP4196832B2 (es) |
| KR (1) | KR100906947B1 (es) |
| CN (2) | CN100465156C (es) |
| AT (1) | ATE552242T1 (es) |
| AU (1) | AU2002349606A1 (es) |
| CA (1) | CA2471847C (es) |
| ES (1) | ES2383518T3 (es) |
| WO (1) | WO2003059865A1 (es) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2467285C (en) * | 2001-11-30 | 2011-08-16 | Ajinomoto Co., Inc. | Crystals of non-natural-type stereoisomer salt of monatin and use thereof |
| US7297800B2 (en) | 2001-12-27 | 2007-11-20 | Ajinomoto Co., Inc. | Process of producing glutamate derivatives |
| JP4196832B2 (ja) | 2001-12-27 | 2008-12-17 | 味の素株式会社 | グルタミン酸化合物及びそれらの製造中間体の製造方法並びにそのための新規中間体 |
| EP2460884A3 (en) * | 2001-12-27 | 2013-03-27 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for preparing monatin |
| US8372989B2 (en) | 2002-04-23 | 2013-02-12 | Cargill, Incorporated | Polypeptides and biosynthetic pathways for the production of monatin and its precursors |
| US7572607B2 (en) | 2002-04-23 | 2009-08-11 | Cargill, Incorporated | Polypeptides and biosynthetic pathways for the production of monatin and its precursors |
| KR100741650B1 (ko) | 2002-08-26 | 2007-07-24 | 아지노모토 가부시키가이샤 | 신규한 알돌라제 및 치환 α-케토산의 제조방법 |
| EP2557160A3 (en) * | 2002-12-09 | 2013-03-27 | Ajinomoto Co., Inc. | Mutated D-aminotransferase and method for producing optically active glutamic acid derivatives using the same |
| RU2342360C2 (ru) * | 2003-01-09 | 2008-12-27 | Адзиномото Ко., Инк. | Способ получения производного глутаминовой кислоты и производного пироглутаминовой кислоты и новое промежуточное соединение для получения этих производных |
| EP2090173A1 (en) * | 2003-08-01 | 2009-08-19 | Cargill, Incorporated | Monatin tabletop sweetener compositions and methods of making same |
| AU2004268594A1 (en) * | 2003-08-25 | 2005-03-10 | Cargill, Incorporated | Beverage compositions comprising monatin and methods of making same |
| US8206955B2 (en) | 2003-10-21 | 2012-06-26 | Cargill, Incorporated | Production of monatin and monatin precursors |
| JP5113978B2 (ja) * | 2003-11-21 | 2013-01-09 | 味の素株式会社 | グルタミン酸誘導体の有機アミン塩及びその利用 |
| CN1922140B (zh) * | 2004-02-27 | 2010-06-16 | 味之素株式会社 | 生产莽那亭的方法 |
| US7935377B2 (en) * | 2004-06-04 | 2011-05-03 | Ajinomoto Co., Inc. | Crystals of free (2R, 4R)-monatin and use thereof |
| CA2506247C (en) | 2004-06-07 | 2012-02-21 | Ajinomoto Co., Inc. | Novel aldolase, and method for producing optically active ihog and monatin |
| KR101216575B1 (ko) * | 2004-07-14 | 2012-12-31 | 아지노모토 가부시키가이샤 | (2ｒ,4ｒ)-모나틴 칼륨 염 결정 및 이를 함유하는 감미료조성물 |
| US7180370B2 (en) * | 2004-09-01 | 2007-02-20 | Micron Technology, Inc. | CMOS amplifiers with frequency compensating capacitors |
| CN101035903A (zh) | 2004-10-05 | 2007-09-12 | 味之素株式会社 | 用于从肟基酸生产氨基酸衍生物的方法 |
| WO2006041216A1 (ja) | 2004-10-15 | 2006-04-20 | Ajinomoto Co., Inc. | 甘味料組成物 |
| RU2007142666A (ru) | 2005-04-20 | 2009-05-27 | Карджилл, Инкорпорейтед (Us) | Продукты и способы для секреции монатина in vivo |
| US8158389B2 (en) | 2005-04-20 | 2012-04-17 | Cargill, Incorporated | Products and methods for in vivo secretion of monatin |
| US7582455B2 (en) | 2005-04-26 | 2009-09-01 | Cargill, Incorporated | Polypeptides and biosynthetic pathways for the production of stereoisomers of monatin and their precursors |
| US8076108B2 (en) | 2005-04-26 | 2011-12-13 | Cargill, Incorporated | Polypeptides and biosynthetic pathways for the production of stereoisomers of monatin and their precursors |
| US9101160B2 (en) | 2005-11-23 | 2015-08-11 | The Coca-Cola Company | Condiments with high-potency sweetener |
| MX2008011477A (es) | 2006-03-07 | 2008-09-23 | Cargill Inc | Aldolasas, acidos nucleicos que las codifican y metodos para hacerlas y usarlas. |
| US7888081B2 (en) | 2006-05-24 | 2011-02-15 | Cargill, Incorporated | Methods and systems for increasing production of equilibrium reactions |
| US20090198072A1 (en) * | 2006-05-24 | 2009-08-06 | Cargill, Incorporated | Methods and systems for increasing production of equilibrium reactions |
| US8017168B2 (en) | 2006-11-02 | 2011-09-13 | The Coca-Cola Company | High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith |
| CN101239941B (zh) | 2007-02-08 | 2012-02-29 | 味之素株式会社 | 光学活性化合物的制造方法 |
| US8367847B2 (en) | 2007-10-01 | 2013-02-05 | Cargill, Incorporated | Production of monatin enantiomers |
| US8076107B2 (en) | 2007-10-01 | 2011-12-13 | Cargill, Incorporated | Production of monatin stereoisomers |
| US8003361B2 (en) | 2007-10-01 | 2011-08-23 | Cargill Incorporated | Production of monatin enantiomers |
| EP2107053A1 (en) | 2008-03-11 | 2009-10-07 | Ajinomoto Co., Inc. | Hydrate crystals of (2R,4R)-Monatin monosodium salt |
| WO2012050125A1 (ja) | 2010-10-14 | 2012-04-19 | 味の素株式会社 | モナティンの製造方法 |
| US8771997B2 (en) | 2011-04-20 | 2014-07-08 | Ajinomoto Co., Inc. | Method for producing monatin using an L-amino acid aminotransferase |
| CN115806481B (zh) * | 2022-12-05 | 2024-11-22 | 安徽丰乐香料有限责任公司 | L-薄荷基甲酸的分离提纯方法 |
| CN119775157B (zh) * | 2024-12-11 | 2025-09-19 | 西安味品荟食品科技有限公司 | 一种呈味化合物及其制备方法及应用 |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3751458A (en) * | 1972-03-02 | 1973-08-07 | Miles Lab | Citroylformic acid and its production |
| US4994559A (en) * | 1985-12-17 | 1991-02-19 | Synergen, Inc. | Human basic fibroblast growth factor |
| GB2205834B (en) | 1987-06-15 | 1990-10-31 | South African Inventions | 3-(1-amino-1,3-dicarboxy-3-hydroxy-but-4-yl)-indole compounds |
| JPS6425757U (es) | 1987-08-06 | 1989-02-13 | ||
| GB2240105B (en) * | 1990-01-19 | 1993-06-09 | Technology Finance Corp | Process for the production of 3-(1-amino-1,3-dicarboxy-3-hydroxy-but-4-yl) indole |
| DE4008179A1 (de) | 1990-03-12 | 1991-09-19 | Schering Ag | Fluorbenzolsulfonamide |
| US5994559A (en) | 1998-08-06 | 1999-11-30 | The Board Of Governors For Higher Education, State Of Rhode Island And Providence Plantations | Synthesis of monatin-A high intensity natural sweetener |
| CA2467285C (en) | 2001-11-30 | 2011-08-16 | Ajinomoto Co., Inc. | Crystals of non-natural-type stereoisomer salt of monatin and use thereof |
| US7297800B2 (en) * | 2001-12-27 | 2007-11-20 | Ajinomoto Co., Inc. | Process of producing glutamate derivatives |
| JP4196832B2 (ja) | 2001-12-27 | 2008-12-17 | 味の素株式会社 | グルタミン酸化合物及びそれらの製造中間体の製造方法並びにそのための新規中間体 |
| JP2003292484A (ja) * | 2002-04-01 | 2003-10-15 | Ajinomoto Co Inc | γ−ヒドロキシアミノ酸誘導体及びモナティン類の製造方法 |
| US8372989B2 (en) | 2002-04-23 | 2013-02-12 | Cargill, Incorporated | Polypeptides and biosynthetic pathways for the production of monatin and its precursors |
| US7572607B2 (en) | 2002-04-23 | 2009-08-11 | Cargill, Incorporated | Polypeptides and biosynthetic pathways for the production of monatin and its precursors |
| WO2003091396A2 (en) | 2002-04-23 | 2003-11-06 | Cargill, Incorporated | Polypeptides and biosynthetic pathways |
| KR100741650B1 (ko) * | 2002-08-26 | 2007-07-24 | 아지노모토 가부시키가이샤 | 신규한 알돌라제 및 치환 α-케토산의 제조방법 |
| EP2557160A3 (en) | 2002-12-09 | 2013-03-27 | Ajinomoto Co., Inc. | Mutated D-aminotransferase and method for producing optically active glutamic acid derivatives using the same |
| JP4760375B2 (ja) * | 2003-06-26 | 2011-08-31 | 味の素株式会社 | Ｉｈｏｇの回収方法およびモナティンの製造方法 |
| JP4500977B2 (ja) * | 2003-11-05 | 2010-07-14 | 味の素株式会社 | 新規アミノ酸誘導体及び甘味剤 |
| JP5113978B2 (ja) * | 2003-11-21 | 2013-01-09 | 味の素株式会社 | グルタミン酸誘導体の有機アミン塩及びその利用 |
| CN1922140B (zh) * | 2004-02-27 | 2010-06-16 | 味之素株式会社 | 生产莽那亭的方法 |
| JP4604524B2 (ja) * | 2004-03-16 | 2011-01-05 | 味の素株式会社 | 変異型アルドラーゼ、並びにこれを用いた光学活性ｉｈｏｇ及び光学活性モナティンの製造方法 |
| US7935377B2 (en) | 2004-06-04 | 2011-05-03 | Ajinomoto Co., Inc. | Crystals of free (2R, 4R)-monatin and use thereof |
| CA2506247C (en) * | 2004-06-07 | 2012-02-21 | Ajinomoto Co., Inc. | Novel aldolase, and method for producing optically active ihog and monatin |
| KR101216575B1 (ko) * | 2004-07-14 | 2012-12-31 | 아지노모토 가부시키가이샤 | (2ｒ,4ｒ)-모나틴 칼륨 염 결정 및 이를 함유하는 감미료조성물 |
| JP2007284349A (ja) * | 2004-07-27 | 2007-11-01 | Ajinomoto Co Inc | モナティンまたはその塩の製造方法 |
| CN101035903A (zh) * | 2004-10-05 | 2007-09-12 | 味之素株式会社 | 用于从肟基酸生产氨基酸衍生物的方法 |
| WO2006041216A1 (ja) * | 2004-10-15 | 2006-04-20 | Ajinomoto Co., Inc. | 甘味料組成物 |
| CN101239941B (zh) * | 2007-02-08 | 2012-02-29 | 味之素株式会社 | 光学活性化合物的制造方法 |
| EP2107053A1 (en) * | 2008-03-11 | 2009-10-07 | Ajinomoto Co., Inc. | Hydrate crystals of (2R,4R)-Monatin monosodium salt |
-
2002
- 2002-11-29 JP JP2003559970A patent/JP4196832B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-29 CA CA2471847A patent/CA2471847C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-29 WO PCT/JP2002/012473 patent/WO2003059865A1/ja not_active Ceased
- 2002-11-29 ES ES02783682T patent/ES2383518T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-29 CN CNB028264029A patent/CN100465156C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-29 KR KR1020047010083A patent/KR100906947B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-29 AU AU2002349606A patent/AU2002349606A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-29 EP EP02783682A patent/EP1466890B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-29 CN CN2009100013246A patent/CN101450907B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-29 AT AT02783682T patent/ATE552242T1/de active
-
2004
- 2004-06-22 US US10/872,573 patent/US7064219B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-11-22 US US11/283,943 patent/US7390909B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-12-06 US US11/951,395 patent/US7678925B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-08-27 JP JP2008218505A patent/JP4905426B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-06-23 US US12/490,024 patent/US7868187B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-06 US US12/613,713 patent/US20100105924A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-10-14 US US13/273,290 patent/US20120035373A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20090259052A1 (en) | 2009-10-15 |
| CN1610658A (zh) | 2005-04-27 |
| EP1466890B1 (en) | 2012-04-04 |
| WO2003059865A1 (en) | 2003-07-24 |
| EP1466890A4 (en) | 2005-01-26 |
| US20050004394A1 (en) | 2005-01-06 |
| JP4196832B2 (ja) | 2008-12-17 |
| JP2009046488A (ja) | 2009-03-05 |
| CN101450907A (zh) | 2009-06-10 |
| CN100465156C (zh) | 2009-03-04 |
| KR20040076269A (ko) | 2004-08-31 |
| US7390909B2 (en) | 2008-06-24 |
| US20060074249A1 (en) | 2006-04-06 |
| US20080091032A1 (en) | 2008-04-17 |
| EP1466890A1 (en) | 2004-10-13 |
| US7064219B2 (en) | 2006-06-20 |
| KR100906947B1 (ko) | 2009-07-09 |
| ATE552242T1 (de) | 2012-04-15 |
| US7678925B2 (en) | 2010-03-16 |
| AU2002349606A1 (en) | 2003-07-30 |
| US7868187B2 (en) | 2011-01-11 |
| US20100105924A1 (en) | 2010-04-29 |
| JP4905426B2 (ja) | 2012-03-28 |
| JPWO2003059865A1 (ja) | 2005-05-19 |
| US20120035373A1 (en) | 2012-02-09 |
| CA2471847C (en) | 2012-05-15 |
| CN101450907B (zh) | 2013-07-17 |
| CA2471847A1 (en) | 2003-07-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2383518T3 (es) | Procedimientos para la preparación de compuestos de ácido glutámico e intermedios de los mismos y nuevos intermedios usados en los procedimientos | |
| CA2557274C (en) | Method for producing monatin | |
| EP1350791B1 (en) | Process for converting dihydroisoxazole derivatives to gamma-hydroxyamino acid derivatives, e.g. monatins | |
| CA2467285C (en) | Crystals of non-natural-type stereoisomer salt of monatin and use thereof | |
| Curry et al. | Synthesis, resolution, and absolute configuration of the isomers of the neuronal excitant 1-amino-1, 3-cyclopentanedicarboxylic acid | |
| PL160103B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu L-/-/-2-amino-3-/3,4-dwuhydroksyfenylo/propionowego PL PL PL PL PL | |
| BG65832B1 (bg) | Метод за синтез на естери на n-[(s)-1-карбоксибутил]-(s)- аланин и приложението му при синтеза на периндоприл | |
| US4610827A (en) | Amino acid complex and a method for optical resolution of a DL-amino acid | |
| RU2305677C2 (ru) | Способы получения производных глутаминовой кислоты, способы получения промежуточных соединений и новое промежуточное соединение для данных способов | |
| JP4212473B2 (ja) | （ｒ）−または（ｓ）−アミノカルニチン分子内塩、その塩および誘導体の調製方法 | |
| ES2200309T3 (es) | Derivados de gamma-oxo-homofenilalanina y procedimiento de produccion de derivados de homofenilalanina mediante su reduccion. | |
| PT1981840E (pt) | Processo de fabrico de entacapona | |
| ES2436027T3 (es) | Procedimiento para la preparación de almotriptano | |
| US20080171885A1 (en) | Process for Preparation of Highly Pure Trandolapril | |
| JPH0649003A (ja) | アミノ酸複合体 |