ES2383954T3 - Antagonistas del receptor de la hormona liberadora de ganodotropina y métodos relacionados con ellos - Google Patents

Antagonistas del receptor de la hormona liberadora de ganodotropina y métodos relacionados con ellos Download PDF

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Yun-Fei Zhu
Chen Chen
Fabio C. Tucci
Zhiqiang Guo
Timothy D. Gross
Martin Rowbottom
R. Scott Struthers
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Abstract

Un compuesto que tiene la siguiente estructura: o uno de sus estereoisómeros, profármacos o sales farmacéuticamente aceptables, en donde: Q es un enlace directo; A es O, S o NR7; n es 2, 3 ó 4; R1 y R2 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, -C (R1a) (>=NR1b) o -C (NR1aR1c) (>=NR1b); o R1 y R2, tomados juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido; R3a y R3b son iguales o diferentes y, en cada aparición, son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alquiltio, alquilamino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, -COOR14 o -CONR14R15; o R3a y R3b, tomados juntos con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo homocíclico, anillo homocíclico sustituido, anillo heterocíclico o anillo heterocíclico sustituido; o R3a y R3b, tomados juntos, forman >=NR3c; o R3a y el carbono al que está unido tomados juntos con R1 y el nitrógeno al que está unido forman un anillo heterocíclico o anillo heterocíclico sustituido; R4 es arilo sustituido o heterociclo; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, alcoxi, alquiltio, alquilamino, ciano o nitro; R6 es alquilo superior, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido; R7 es hidrógeno, -SO2R11, ciano, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido; y R1a, R1b, R1c, R3c, R8a, R8b, R9, R9a, R10a, R10b, R11, R12, R13, R14 y R15 son iguales o diferentes y, en cada aparición, son, de modo independiente, hidrógeno, acilo, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; o R1a y R1b, R8a y R8b, R10a y R10b, R12 y R13 o R14 y R15 tomados juntos con el átomo o los átomos a los que están unidos forman un anillo homocíclico, anillo homocíclico sustituido, anillo heterocíclico o anillo heterocíclico sustituido, en donde "alquilo" es un hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada, no cíclico o cíclico, insaturado o saturado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, en donde alquilo consiste en 1 a 10 átomos de carbono, alquilo inferior consiste en 1 a 6 átomos de carbono y alquilo superior consiste en 2 a 10 átomos de carbono, en donde la forma de profármaco consiste en acetato, formato y benzoato derivados de alcohol y grupos funcionales de amina de compuestos de la estructura (I) y grupos funconales de ésteres de ácido carboxílico, en donde el término "sustituido" tal como se usa en la presente implica cualquiera de los grupos anteriores en donde al menos un átomo de hidrógeno está reemplazado con un sustituyente y en el caso del sustituyente ceto ("-C (>=O) 5 "), dos átomos de hidrógeno están reemplazados, en donde los sustituyentes están seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo, así como -NRaRb, -NRaC (>=O) Rb, NRaC (>=O) NRaNRb, -NRaC (>=O) ORb, -NRaSO2Rb, -C (>=O) Ra, -C (>=O) ORa, -C (>=O) NRaRb, -OC (>=O) NRaRb, -ORa, -SRa, - SORa, -S (>=O) 2Ra, -OS (>=O) 2Ra y -S (>=O) 2ORa, en donde los sustituyentes anteriores también pueden estar sustituidos con uno o varios de los sustituyentes anteriores y en donde Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido.

Description

Antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina y métodos relacionados con ellos
DECLARACIÓN DE INTERÉS GUBERNAMENTAL
Una financiación parcial del trabajo descrito en la presente fue provista por el Gobierno de los Estados Unido de América bajo la subvención N.º R43-HD38625 proporcionada por National Institutes of Health. El Gobierno de los Estados Unidos puede tener ciertos derechos sobre esta invención.
CAMPO TÉCNICO
Esta invención se refiere en general a antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y a métodos de tratamiento de trastornos por administración de tales antagonistas a un animal de sangre caliente que lo necesite.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), también conocida como hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), es un decapéptido (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2) que desempeña un papel importante en la reproducción humana. La GnRH se libera del hipotálamo y actúa sobre la glándula pituitaria para estimular la biosíntesis y la liberación de la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante de folículos (FSH). La LH liberada de la glándula pituitaria es responsable de la regulación de la producción de esteroides gonadales tanto en machos como en hembras, mientras que la FSH regula la espermatogénesis en machos y el desarrollo folicular en hembras.
Debido a su importancia biológica, los antagonistas y agonistas sintéticos de GnRH han sido el foco de considerable atención, en particular en el contexto de cáncer de próstata, cáncer de mama, endometriosis, leiomioma uterino y pubertad precoz. Por ejemplo, los agonistas peptídicos de GnRH, tales como leuprorelina (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt), se han usado para tratar tales condiciones. Estos agonistas parecen funcionar en la unión con el receptor de GnRH en las gonadotropinas de la pituitaria, induciendo así la síntesis y la liberación de las gonadotropinas. La administración crónica de agonistas de GnRH agota las gonadotropinas y posteriormente regula el receptor hacia abajo, dando como resultado la supresión de hormonas esteroides después de cierto período de tiempo (por ejemplo, en el orden de las 2-3 semanas después del inicio de la administración crónica).
Por el contrario, se cree que los antagonistas de GnRH suprime las gonadotropinas del inicio y, así, han recibido la mayor atención durante las últimas dos décadas. Hasta ahora, algunos de los obstáculos primarios para el uso clínico de tales antagonistas han sido su biodisponibilidad relativamente baja y los efectos colaterales adversos causados por la liberación de histamina. Sin embargo, se han informado varios antagonistas peptídicos con bajas propiedades de liberación de histamina, a pesar de que hayan tenido que suministrarse por medio de vías de suministro sostenidas (tales como inyección subcutánea o pulverización intranasal) debido a una limitada biodisponibilidad.
En vistas de las limitaciones asociadas con los antagonistas peptídicos de la GnRH, se han propuesto una cantidad de compuestos no peptídicos. Por ejemplo, Cho et al. (J. Med. Chem. 41:4190-4195, 1998) revela tieno[2,3-b]piridin4-onas para usar como antagonistas del receptor de GnRH; las patentes U. S. Nros. 5.780.437 y 5.849.764 enseñan indoles sustituidos como antagonistas del receptor de GnRH (tal como publican los documentos PCT WO 97/21704, 98/55479, 98/55470, 98/55116, 98/55119, 97/21707, 97/21703 y 97/21435); la PCT publicada WO 96/38438 recela diazepinas tricíclicas como antagonistas del receptor de GnRH; las PCT publicadas WO 97/14682, 97/14697 y 99/09033 revelan derivados de quinolina y tienopiridina como antagonistas de GnRH; las PCT publicadas WO 97/44037, 97/44041, 97/44321 y 97/44339 enseñan quinolin-2-onas sustituidas como antagonistas del receptor de GnRH; y la PCT publicada WO 99/33831 revela ciertos compuestos bicíclicos con contenido de nitrógeno fusionados sustituidos con fenilo como antagonistas del receptor de GnRH.
El documento US 5.859.014 se refiere a derivados de pirimidindiona, pirimidintriona, triazindiona y tetrahidroquinazolindiona como antagonista del receptor alfa1-adrenérgico. El documento WO 96/24597 describe derivados de tienopirimidina. El documento WO 00/69833 se refiere a arilo y heteroariluracilos policíclicos sustituidos como agentes anticoagulantes. El documento WO 00/29386 revela derivados de pirimidindiona para usar como antagonista del adrenoceptor alfa 1a.
Si bien se han realizado significativos avances en este campo, aún queda una necesidad en la técnica de efectos antagonistas del receptor de GnRH de moléculas pequeñas. También hay una necesidad de composiciones farmacéuticas que contengan tales antagonistas del receptor de GnRH, así como métodos que se refieran a su uso para tratar, por ejemplo, condiciones relacionadas con la hormona sexual. La presente invención cumple con estas necesidades y proporciona otras ventajas asociadas.
SÍNTESIS DE LA INVENCIÓN
Brevemente, esta invención se refiere generalmente a antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), así como a métodos para su preparación y al uso y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Más específicamente, los antagonistas del receptor de GnRH de esta invención son compuestos que tienen la siguiente estructura general (I):
incluyendo sus estereoisómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables, en donde A, Q, R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6 y n son como se definen más abajo.
Los antagonistas del receptor de GnRH de esta invención tienen una utilidad respecto de un amplio rango de aplicaciones terapéuticas y se pueden usar para tratar una variedad de condiciones relacionadas con la hormona 10 sexual tanto en hombres como en mujeres, así como un mamífero en general (también mencionado en la presente como un “sujeto”). Por ejemplo, tales condiciones incluyen endometriosis, fibroides uterinos, enfermedad de ovario poliquístico, hirsutismo, pubertad precoz, neoplasia dependiente de esteroides gonadales tales como cánceres de próstata, mama y ovario, adenomas gonadotróficos de la pituitaria, apnea del sueño, síndrome de intestino irritable, síndrome premenstrual, hipertrofia benigna de próstata, anticoncepción e infertilidad (por ejemplo, terapia 15 reproductiva asistida tal como fertilización in vitro). Los compuestos de esta invención también son de utilidad como un adyuvante del tratamiento de la deficiencia de la hormona de crecimiento y corta estatura y para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico. Los compuestos también son de utilidad en combinación con andrógenos, estrógenos, progesteronas y antiestrógenos y antiprogestógenos para el tratamiento de endometriosis, fibroides y en la anticoncepción, así como en combinación con un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, un
20 antagonista del receptor de angiotensina II o un inhibidor de renina para el tratamiento de fibroides uterinos. Además, los compuestos se pueden usar en combinación con bisfosfonatos y otros agentes para el tratamiento y/o prevención de trastornos del metabolismo de calcio, fosfato y huesos y en combinación con estrógenos, progesteronas y/o andrógenos para la prevención o el tratamiento de pérdida ósea o síntomas hipogonadales tales como irrupciones de calor durante la terapia con un antagonista de GnRH.
25 Los métodos de esta invención incluyen la administración de una cantidad efectiva de un antagonista del receptor de GnRH, con preferencia, en forma de una composición farmacéutica, a un mamífero que lo necesita. Así, el otra forma de realización más, se revelan composiciones farmacéuticas que contienen uno o varios antagonistas del receptor de GnRH de esta invención en combinación con un portador y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Estos y otros aspectos de la invención serán obvios en referencia a la siguiente descripción detallada. Para esta
30 finalidad, se establecen diversas referencias en la presente que describen con mayor detalle cierta información de fondo, procedimiento, compuestos y/o composiciones.
El problema de la presente invención se resuelve sobre la base de las reivindicaciones 1 a 48.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Tal como se mencionó con anterioridad, la presente invención se refiere en general a compuestos de utilidad como
35 antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). Los compuestos de la presente invención tienen la siguiente estructura (I):
incluyendo sus estereoisómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables, en donde: Q es un enlace directo; A es O, S o NR7; n es 2, 3 ó 4; R1 y R2 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo
sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo,
heterocicloalquilo sustituido, -C(R1a)(=NR1b) o -C(NR1aR1c)(=NR1b); o R1 y R2, tomados juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclo o un anillo heterociclo sustituido;
R3a y R3b son iguales o diferentes y, en cada aparición, son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alquiltio, alquilamino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, -COOR14 o -CONR14R15; o
R3a y R3b, tomados juntos con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo homocíclico, anillo
homocíclico sustituido, anillo heterocíclico o anillo heterocíclico sustituido; o R3a y R3b, tomados juntos, forman =NR3c; o R3a y el carbono al que está unido tomados juntos con R1 y el nitrógeno al que está unido forman un anillo heterocíclico o anillo heterocíclico sustituido;
R4 es arilo sustituido o heterociclo;
R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, alcoxi, alquiltio, alquilamino, ciano o nitro; R6 es alquilo superior, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo,
heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido; R7 es hidrógeno, -SO2R11, ciano, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido; y
R1a, R1b, R1c, R3c, R8a, R8b, R9, R9a, R10a, R10b, R11, R12, R13, R14 y R15 son iguales o diferentes y, en cada aparición, son, de modo independiente, hidrógeno, acilo, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; o
R1a y R1b, R8a y R8b, R10a y R10b, R12 y R13 o R14 y R15 tomados juntos con el átomo o los átomos a los que están unidos forman un anillo homocíclico, anillo homocíclico sustituido, anillo heterocíclico o anillo heterocíclico sustituido.
Tal como se usan en la presente, los términos anteriores tienen los siguientes significados:
“Alquilo” implica un hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada, no cíclico o cíclico, insaturado o saturado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, mientras que la expresión “alquilo inferior” tiene el mismo significado que alquilo, pero contiene de 1 a 6 átomos de carbono. La expresión “alquilo superior” tiene el mismo significado que alquilo, pero contiene de 2 a 10 átomos de carbono. Los alquilos representativos de cadena lineal saturados incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo y n-hexilo; mientras que los alquilos
ramificados saturados incluyen isopropilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo e isopentilo. Los alquilos cíclicos saturados representativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; mientras que los alquilos cíclicos insaturados incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo. Los alquilos cíclicos también se mencionan en la presente como “homociclos” o “anillos homocíclicos”. Los alquilos insaturados contienen al menos un enlace doble o triple entre átomos de carbono adyacentes (mencionados como un “alquenilo” o “alquinilo”, respectivamente). Los alquenilos de cadena lineal o ramificada representativos incluyen etilenilo, propilenilo, 1butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil- 2butenilo; mientras que los alquinilos de cadena lineal y ramificada representativos incluyen acetilenilo, propinilo, 1-butinilo, 2- butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-1-butinilo.
“Arilo” implica un resto carbocíclico aromático tales como fenilo o naftilo.
“Arilalquilo” implica un alquilo que tiene al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado con un resto de arilo, tales como bencilo, -(CH2)2fenilo, -(CH2)3fenilo, -CH(fenilo)2.
“Heteroarilo” implica un anillo heterociclo aromático de 5 a 10 miembros y tiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre y contiene al menos 1 átomo de carbono, incluyendo sistemas de anillos tanto monocíclicos como bicíclicos. Los heteroarilos representativos son furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, pirrolilo, indolilo, isoindolilo, azaindolilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isooxazolilo, benzoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo y quinazolinilo.
“Heteroarilalquilo” implica un alquilo que tiene al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por un resto de heteroarilo, tales como -CH2piridinilo, -CH2pirimidinilo.
“Heterociclo” (también mencionado en la presente como un “anillo heterocíclico”) implica un anillo heterocíclico monocíclico de 4 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros, que es saturado, insaturado o aromático y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre y en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, incluyendo anillos bicíclicos en los que cualquiera de los heterociclos anteriores están fusionados con un anillo benceno. El heterociclo se puede unir por medio de un heteroátomo o átomo de carbono. Los heterociclos incluyen heteroarilos tal como se definió con anterioridad. Así, además de los heteroarilos enumerados con anterioridad, los heterociclos también incluyen morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidroprimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo.
“Heterocicloalquilo” implica un alquilo que tiene al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado con un heterociclo, tal como -CH2morfolinilo.
“Homociclo” (también mencionado en la presente como “anillo homocíclico”) implica un anillo carbocíclico saturado o insaturado (pero no aromático) que contiene de 3-7 átomos de carbono, tales como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclohexeno y similares.
El término “sustituido” tal como se usa en la presente implica cualquiera de los grupos anteriores (es decir, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, homociclo, heterociclo y/o heterocicloalquilo), en donde al menos un átomo de hidrógeno está reemplazado con un sustituyente. En el caso de un sustituyentes de ceto (“-C(=O)-”), dos átomos de hidrógeno están reemplazados. Cuando uno o varios de los grupos anteriores están sustituidos, los “sustituyentes” dentro del contexto de la presente invención incluyen halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo, así como -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaNRb, -NRaC(=O)ORb -NRaSO2Rb. C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -ORa, -SRa, -SORa, - S(=O)2Ra, -OS(=O)2Ra y -S(=O)2Ra. Además, los sustituyentes anteriores también pueden estar sustituidos con uno o varios de los sustituyentes anteriores, tales como el sustituyente alquilo sustituido, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heterociclo sustituido o heterocicloalquilo sustituido. Ra y Rb en este contexto pueden ser iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido.
“Halógeno” implica fluoro, cloro, bromo y yodo.
“Haloalquilo” implica un alquilo que tiene al menos un átomo de hidrógeno reemplazado con halógeno, como trifluorometilo.
“Alcoxi” implica un resto de alquilo unido a través de un puente de oxígeno (es decir, -O-alquilo) tales como metoxi, etoxi.
“Alquiltio” implica un resto de alquilo unido a través de un puente de azufre (es decir, -S-alquilo) tales como metiltio, etiltio.
“Alquilsulfonilo” implica un resto de alquilo unido a través de un puente de sulfonilo (es decir, -SO2-alquilo) tales como metilsulfonilo, etilsulfonilo.
“Alquilamino” y “dialquilamino” significan uno dos restos de alquilo unidos a través de un puente de nitrógeno (es decir, -N-alquilo) tales como metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino y similares.
En una forma de realización de la presente invención, A es O y los antagonistas representativos del receptor de GnRH de la presente invención incluyen compuestos que tiene la siguiente estructura (II):
En otra forma de realización, A es S, cuando está representado por la siguiente estructura (IV):
10 De modo similar, en otra forma de realización, A es NR7, cuando está representado por la siguiente estructura (V):
En otras formas de realización de la presente invención, R6 es bencilo sustituido o no sustituido cuando está representado por la siguiente estructura (VI) (en donde Y representa uno o varios sustituyentes opcionales como se definió con anterioridad):
En una forma de realización más específica de la estructura (VI), A es O, n es 2 y cada aparición de R3a y R3b es H, cuando está representado por la siguiente estructura (VII):
Respecto del resto de “R1R2N(CR3aR3b)n-” de la estructura (I), n puede ser 2, 3 ó 4. Conforme a ello, este resto puede estar representado por la siguiente estructura (i) cuando n es 2, estructura (ii) cuando n es 3 y estructura (iii) cuando n es 3:
en donde cada aparición de R3a y R3b anteriores pueden ser iguales o diferentes y son como se definieron con 10 anterioridad. Por ejemplo, cuando cada aparición de R3a y R3b en las estructuras (i), (ii) y (iii) es hidrógeno, el resto de “R1R2N(CR3aR3b)n-” tiene la estructura R1R2N(CH2)2-, R1R2N(CH2)3- y R1R2N(CH2)4-, respectivamente.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por medio de técnicas de síntesis orgánicas conocidas, incluyendo los métodos descritos con mayor detalle en los Ejemplos. Sin embargo en general, los compuestos de la estructura (I) anterior se pueden preparar por medio de los siguientes Esquemas de reacción. 15 Específicamente, los compuestos de la estructura (I), en donde A es oxígeno, se pueden preparar por medio de los
Esquemas de reacción A a E. Los Esquemas de reacción F a K son apropiados para los compuestos de la estructura (I), en donde A es azufre o NR7, así como cuando A es oxígeno. El Esquema de reacción L muestra condiciones para la conversión de tiouracilos (donde A es azufre) en formas de realización en las que A es NR7. Todos los sustituyentes en los siguientes Esquemas de reacción son como se definen con anterioridad, a menos que se indique otra cosa.
Esquema de reacción A
Alilurea (i) y acetoacetato sustituido (ii) se condensan en condiciones ácidas en un disolvente tal como etanol o DMF
10 a 25 - 100 ºC y luego se ciclan en condiciones fuertemente básicas para dar la 3-alil-2,4-pirimidindiona (iii) sustituida. El compuesto (iii) se puede modificar luego por alquilación con un haluro de alquilo apropiado (cuando X es halógeno) en un disolvente tales como DMF o etanol durante 1 hora a 2 días en presencia de una base tales como hidruro de sodio o fluoruro de tetrabutilamonio para obtener (iv). La oxidación de la funcionalidad alilo, usando tetróxido de osmio y/o peryodato de sodio en disolvente tal como THF y/o agua durante 1-24 horas, da aldehído (v).
15 La bromación de (v) usando bromo o n-bromosuccinimida en un disolvente como ácido acético o cloroformo durante 1-24 horas da como resultado el compuesto (vi) bromado. La aminación reductiva de (vi) con una amina apropiada usando un agente de reducción como triacetoxiborhidruro de sodio en un disolvente como dicloroetano a 0 - 100 ºC durante 1-24 horas da (vii) que, cuando se acopla con un ácido borónico apropiado en un disolvente como etanol o tolueno a 25 - 150 ºC durante 1-24 horas en presencia de un catalizador de Pd(0), da como resultado (viii).
20 Las dos etapas finales de la síntesis anterior también se pueden revertir, siendo el acoplamiento de Suzuki en esta instancia la penúltima etapa y la aminación reductiva, la etapa final. De modo alternativo, el compuesto (iii) se puede sintetizar por medio del procedimiento en el Ejemplo 2.
Esquema de reacción B
El compuesto (iii) del Esquema de reacción Al también se puede sintetizar por condensación y ciclación de isocianato de alilo (viii) y éster de aminoalqueno (ix) apropiado como 3-aminocrotonato de etilo en un disolvente como tolueno o DMF a 25 - 100 ºC durante 1-24 horas.
Esquema de reacción C
La ciclación de (xi) y (xii) en un disolvente tales como etanol o DMF de 25 a 150 ºC durante 1 a 24 horas da como resultado oxazima (xiii). La aminación de (xiii) en un disolvente tales como DMF o etanol de 25 a 150 ºC durante 124 horas dio el derivado de uracilo (xiv). La alquilación de (xiv) por un bromuro de alquilo apropiado en presencia de una base tal como hidruro de sodio o hidróxido de sodio en un disolvente tal como THF o DMF de 0 a 100 ºC
10 durante 1-24 horas da como resultado uracilo sustituido (xvi). El orden del esquema de reacción se puede cambiar permitiendo que la oxazina (xiii) sea la primera en ser alquilada en las condiciones anteriores en (xv) seguido de aminación en el producto (xvi).
Esquema de reacción D
15 El compuesto (xvii) o (xviii) reacciona con un isocianato apropiadamente sustituido en un disolvente tales como tolueno o cloroformo de temperatura ambiente a 100 ºC durante 1-24 horas como una síntesis alternativa en la oxazina intermediaria (xv). La aminación con una amina sustituida en un disolvente tales como DMF o etanol a una temperatura de 25 a 100 ºC durante un período de 1-24 horas da como resultado el producto uracilo (xvi).
Esquema de reacción E
El intermediario (xvi) se puede bromar usando un agente de bromación tales como N-bromosuccinimida o bromo en un disolvente tales como ácido acético o cloroformo de 0 a 100 ºC durante un período de 1-24 horas para obtener 5 compuesto de bromo (ixx). El compuesto de bromo se puede someter a diversas reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas con paladio. El compuesto (ixx) tomado en disolvente tales como etanol o THF bajo atmósfera de nitrógeno usando un catalizador apropiado de Pd(0) como tetrakis(trifenilfosfina) Pd(0), se puede hacer reaccionar durante 1-24 horas de 25 a 150 ºC con un ácido arilborónico (ArB(OH)2, donde Ar es arilo sustituido o heteroarilo) para obtener el producto (xx) o con un ácido vinilborónico sustituido para dar el compuesto (xxi). El 10 compuesto (ixx) tomado en disolvente tales como etanol o THF usando un catalizador de Pd(0) apropiado en presencia de monóxido de carbono y ácido borónico da (xxiv) después 1-24 horas de 0 a 150 ºC. Nuevamente usando química de Pd(0), el compuesto (xxiii) se sintetiza en un disolvente tales como THF o dioxano de la alquilación de (ixx) con un reactivo de haluro metálico apropiado durante 1-24 horas de 0 a 150 ºC. El compuesto (ixx) en presencia de un acetileno sustituido, catalizador de Pd(0), haluro de metal como CuI y base como
15 trietilamina en un disolvente apropiado tales como acetonitrilo o DMF de 25 a 150 ºC durante 1-24 horas da como resultado alquino (xxii). Alquiniluracilo (xxii) se puede reducir selectivamente en el alqueno usando un catalizador tales como paladio/BaSO4 bajo atmósfera de hidrógeno en disolvente tales como acetato de etilo o metanol para dar (xxi).
Esquema de reacción F
Éster vinílico (xxvi) y(xxv) se puede ciclar en un disolvente tales como DMF o EtOH de 25 a 150 ºC durante 1-24 horas para dar (xxvii). La alquilación de (xxvii) con un alquilo o haluro de arilo apropiados en un disolvente tales como DMF o THF en presencia de una base tales como hidruro de sodio o hidróxido de sodio durante 1-24 horas de 0 a 150 ºC da como resultado (xxviii).
Esquema de reacción G
Éster vinílico (xxvi) se puede condensar con una amina sustituida en un disolvente tales como DMF o etanol de 25 a
10 150 ºC durante 1-24 horas para dar (xxix). La ciclación de (xxix) con un isocianato, isotiocianato u otro compuesto apropiado en un disolvente tales como DMF, THF o dioxano, con o sin una base tales como epóxido de sodio o hidruro de sodio de 0 a 100 ºC durante 1-24 horas da como resultado el producto (xxviii).
Esquema de reacción H
El compuesto (xxx) se puede alquilar por medio de un haluro de alquilo apropiado en presencia de una base tales como hidruro de sodio o hidróxido de sodio en un disolvente tales como THF o DMF de 0 a 50 ºC durante 1-24 horas para dar (xxxi), que bajo otra alquilación por un segundo haluro de alquilo da como resultado el producto (xxviii).
Esquema de reacción I
El compuesto (xxxi) se puede alquilar por medio de un haluro de alquilo apropiado en presencia de una base tales como hidruro de sodio o hidróxido de sodio en un disolvente tales como THF o DMF de 0 a 100 ºC durante 1-24 horas para dar (xxxii). El doble enlace terminal se oxidiza usando un reactivo de oxidación apropiado tales como tetróxido de osmio o peryodato de sodio en disolvente tales como THF y/o agua durante 1-24 horas de 0 a 100 ºC
10 para dar el aldehído (xxxiii). La aminación reductiva de (xxxiii) con una amina apropiada usando un agente de reducción tales como cianoborhidruro de sodio en un disolvente tales como dicloroetano o acetonitrilo de 0 a 100 ºC durante 1-24 horas da como resultado (xxviii).
Esquema de reacción J
15 El compuesto (xxxii) se puede oxidar en el alcohol (xxxiv) primero por hidroboración con un complejo de borano en un disolvente tales como THF seguido de oxidación con ozono o peróxido de hidrógeno en un disolvente tales como
metanol, etanol y/o agua de -25 a 100 ºC durante un período de 0,5-24 horas. El tratamiento de (xxxiv) con cloruro de mesilo o tosilo en cloruro de metileno con una base tales como trietilamina o piridina de 0 a 100 ºC durante 1-24 horas seguido por reacción con una amina en un disolvente tales como DMF o tolueno durante 0,5-12 horas de 25 a 100 ºC da como resultado (xxviii).
Esquema de reacción K
El compuesto (xxxi) se puede alquilar con un éster apropiado en un disolvente tales como DMF o etanol en presencia de una base tales como hidruro de sodio o epóxido de sodio a una temperatura de 25 a 150 ºC durante un período de 1-24 horas para dar (xxxv). El éster (xxxv) en un disolvente tales como cloroformo o benceno con amina 10 sustituida y ácido de Lewis tales como trietilaluminio da como resultado amida (xxxvi) después de 1-24 horas de 0 a 100 ºC. La reducción de (xxxvi) con hidruro de litio y aluminio o complejo de borano en un disolvente tales como THF
o éter de 0 a 100 ºC durante 1-12 horas da como resultado el producto (xxviii).
Esquema de reacción L
El compuesto de tiouracilo (xxxvii) en presencia de un sulfonilisocianato sustituido en un disolvente tales como benceno o tolueno durante 1-48 horas de 25 a 125 °C da como resultado sulfonamida (xxxviii). El tiouracilo (xxxvii) clorado con cloruro de tionilo u oxicloruro de fósforo de -25 a 100 ºC durante 1-24 horas seguido de aminación con una amina apropiada en un disolvente tales como benceno o tolueno de 25 a 150 ºC durante 1-24 horas da como resultado el compuesto (xxxix).
Esquema de reacción M
10 La amina sustituida en presencia de urea o tiourea se calienta a una temperatura de 50 -125 °C durante 0,5 a 12 horas para dar (xl). La ciclación de (xl) con diceteno de 50 - 150 °C en medios ácidos tales como ácido acético o fórmico durante 5 minutos a 4 horas da como resultado una mezcla de isómeros (xli) y (xlii). La halogenación de (xlii) usando un reactivo de halogenación tales como N-halosuccinimida en cloroformo o bromo en ácido acético durante 5 minutos a 24 horas da como resultado producto halogenado (xliii).
Esquema de reacción N
El compuesto de uracilo (xliii) y un alcohol apropiadamente sustituido se condensan en condiciones de Mitsonobu tales como axodicarboxilato de dietilo o dibutilo y trifenilfosfina en un disolvente tales como THF a 0 - 100 °C durante 5 0,5 a 10 horas para dar el compuesto (xliv). Un acoplamiento de Suzuki de (xliv) y un ácido borónico o éster de ácido borónico en un disolvente tales como etanol o tolueno de 25 a 150 ºC durante 1-24 horas en presencia de un catalizador de Pd(0) da como resultado (xlv). La desprotección de la amina protegida da como resultado (xivi). La aminación reductiva de (xlvi) con un aldehído apropiado en un disolvente tales como cloruro de metileno o acetonitrilo usando un agente de reducción tales como triacetoxiborhidruro de sodio o borhidruro de sodio de 0 a 100
10 °C durante 1-24 horas da como resultado (xlvii).
Esquema de reacción O
Ceto o aldehído xlviii en presencia de clorosulfonilisocianato o clorocarbonilisocianato da como resultado oxaz-2,4diona xlix después de agitar durante 1-24 horas de 0 °C a 75 °C en un disolvente tales como THF o éter. La
15 condensación de Mitsonobu con un alcohol apropiado da como resultado l que en presencia de amina R6NH2 a temperatura ambiente a 125 °C, con o sin disolvente tales como DMF o catalizador tales como ácido acético o ácido clorhídrico, durante media hora a 24 horas da como resultado xlvii.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en general como el ácido libre o la base libre. De modo alternativo, los compuestos de la presente invención se pueden usar en la forma de sales por adición de ácidos o bases. Las sales por adición de ácido de los compuestos amino libres de la presente invención se pueden preparar por medio de métodos conocidos en la técnica y se pueden realizar a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos orgánicos apropiados incluyen ácido maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, metansulfónico, acético, trifluoroacético, oxálico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, mandélico, cinámico, aspártico, esteárico, palmítico, glicólico, glutámico y bencensulfónico. Los ácidos inorgánicos apropiados incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico y nítrico. Las sales por adición de bases incluyen aquellas sales que se forman con el anión carboxilato e incluyen sales formadas con cationes orgánicos e inorgánicos tales como aquellos seleccionados de los metales alcalinos y alcalinotérreos (por ejemplo, de litio, sodio, potasio, magnesio, bario y calcio), así como el ion amonio y sus derivados sustituidos (por ejemplo, dibencilamonio, bencilamonio, 2hidroxietilamonio). Así, la expresión “sal farmacéuticamente aceptable” de la estructura (I) pretende incluir cualquier y todas las sales aceptables.
Además, los profármacos también están incluidos dentro del contexto de la presente invención. Los profármacos son cualquier portador unido covalentemente que liberan un compuesto de la estructura (I) in vivo cuando este profármaco se administra a un paciente. Los profármacos se preparan en general modificando los grupos funcionales de un modo tal que la modificación se clive, ya sea por manipulación de rutina o in vivo, para dar el compuesto principal. Los profármacos incluyen, por ejemplo, compuestos de la presente invención, en donde los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo se unen con cualquier grupo que, cuando se administra a un paciente, se cliva para formar los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo. Así, los ejemplos representativos de profármacos incluyen (pero sin limitación) derivados de acetato, formato y benzoato de alcohol y grupos funcionales amina de los compuestos de la estructura (I). Además, en el caso de un ácido carboxílico (-COOH), se pueden emplear ésteres, tales como ésteres metílicos, ésteres etílicos.
Respecto de los estereoisómeros, los compuestos de la estructura (I) pueden tener centros quirales y pueden aparecer como racematos, mezclas racémicas y como enantiómeros o diastereómeros individuales. Todas estas formas isoméricas están incluidas dentro de la presente invención, incluyendo sus mezclas. Los compuestos de la estructura (I) también pueden poseer quiralidad axial que puede resultar en atropisómeros. Por otra parte, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de la estructura (I) pueden existir como polimorfos, que están incluidos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos de la estructura (I) también pueden formar solvatos con agua u otros disolventes orgánicos. Estos solvatos están incluidos de forma similar dentro del alcance de la presente invención.
La efectividad de un compuesto como un antagonista del receptor de GnRH se puede determinar por medio de diversos métodos de ensayo. Los antagonistas apropiados de GnRH de la presente invención son capaces de inhibir la unión especifica de GnRH con su receptor y antagonizar las actividades asociadas con la GnRH. Por ejemplo, la inhibición de la GnRH en la liberación de LH estimulada en ratas inmaduras se puede medir de acuerdo con el método de Vilchez-Martínez (Endocrinology 96:1130-1134, 1975). En breve, a ratas Spraque-Dawley machos de 25 días de edad se les administra un antagonista de GnRH en solución salina u otra formulación apropiada por sonda oral, inyección subcutánea o inyección intravenosa. A esto le siguió una inyección subcutánea de 200 ng de GnRH en 0,2 ml de solución salina. 30 minutos después de la última inyección, se decapitó a los animales y se recogió la sangre del tronco. Después de centrifugar, el plasma separado se almacena a -20 °C hasta la determinación de LH y FSH por radioinmunoensayo. Otras técnicas para determinar la actividad de antagonistas del receptor de GnRH son bien conocidas en el campo, tales como el uso de células cultivadas de pituitaria para medir la actividad de la GnRH (Vale et al., Endocrinology 91:562-572, 1972) y una técnica para medir la unión de radioligandos a las membranas de la pituitaria de rata (Perrin et al., Mol. Pharmacol. 23:44-51, 1983).
Por ejemplo, la eficacia de un compuesto como un antagonista del receptor de GnRH se puede determinar por medio de uno o varios de los siguientes ensayos.
Ensayo de cultivo de células de la pituitaria anterior de rata de antagonistas de GnRH
Se recolectan glándulas pituitarias anteriores de ratas hembras Sprague-Dawley de siete semanas de edad y las glándulas recolectadas se digirieron con colagenasa en un recipiente de dispersión durante 1,5 hr a 37 °C. Después de la digestión con colagenasa, las glándulas se digieren luego con neuraminidasa durante 9 min a 37 °C. El tejido digerido luego se lava con 0,1% de medio BSA/McCoy 5A y las células lavadas se suspenden en 3% de FBS/medio 0,1 BSA/McCoy 5A y se plaquean en placas de cultivo tisular de 96 cavidades con una densidad celular de 40.000 células por cavidad en 200 ml de medio. Las células se incuban luego a 37 °C durante 3 días. Una glándula pituitaria normalmente da una placa de 96 cavidades de células, que se puede usar para ensayar tres compuestos. Para el ensayo de un antagonista de GnRH, las células incubadas se lavan primero con 0,1% de BSA/medio McCoy 5A una vez, seguido de la adición de la muestra de ensayo más 1 nM de GnRH en 200 ml de 0,1% de BSA/medio McCoy 5A en cavidades por triplicado. Cada muestra se ensaya en niveles de 5 dosis para generar una curva de dosisrespuesta para determinación de su potencia sobre la inhibición de la liberación de LH y/o FSH estimulada por GnRH. Después de una incubación de 4 h a 37 °C, el medio de recolecta y el nivel de LH y/o FSH secretado en el medio determinado por RIA. RIA de LH y FSH
Para la determinación de los niveles de LH, cada medio de muestra se ensaya por duplicado y todas las diluciones se realizan con tampón RIA (tampón de fosfato de sodio 0,01 M / NaCl 0,15 M /1% de BSA/0,01% de NaN3, pH 7,5) y el kit de ensayo se obtiene del programa Nation Hormone and Pituitary Program sustentado por NIDDK. A un tubo de ensayo de polietileno de 12x75 mm se añaden 100 ml del medio de muestra diluido 1:5 o rLH estándar en 5 tampóon RIA y 100 ml de rLH rotulado con [125I] (~30,000 cpm) más 100 ml de anticuerpo de conejo anti-rLH diluido
1:187.500 y 100 ml de tampón RIA. La mezcla se incuba a temperatura ambiente durante la noche. Al día siguiente, se añaden 100 ml de IgG anticonejo de cabra diluido 1:20 y 100 ml de suero de conejo normal diluido 1:1000 y la mezcla se incuba durante otras 3 hr a temperatura ambiente. Los tubos incubados luego se centrifugan a 3.000 rpm durante 30 min y el sobrenadante se elimina por succión. El pellet restante en los tubos se cuenta en un contador
10 gamma. RIA de FSH se realiza de una manera similar al ensayo para LH con sustitución del anticuerpo de LH por anticuerpo FSH diluido 1:30.000 y la rLH rotulada por rFSH rotulada.
Radioyodación del péptido GnRH
El análogo de GnRH se rotula por medio del método de cloramina-T. A 10 mg de péptido en 20 ml de tampón de fosfato de sodio 0,5 M, pH 7,6, se añade 1 mCi de Na125I, seguido de 22,5 1g de cloramina-T y la mezcla se 15 somete a vórtex durante 20 seg. La reacción se detiene por adición de 60 mg de metabisulfito de sodio y el yodo libre se elimina pasando la mezcla yodada por un cartucho C-8 Sep-Pak (Millipore Corp., Milford, MA). El péptido se eluye con un pequeño volumen de 80% de acetonitrilo/agua. El péptido rotulado recuperado luego se purifica por HPLC en fase inversa en una columna analítica Vidac C-18 (The Separations Group, Hesperia, CA) en un sistema de PLC de gradiente Beckman 334 usando un gradiente de acetonitrilo en 0,1% de TFA. El péptido radiactivo
20 purificado se almacena en 0,1% de BSA/20% de acetonitrilo/0,1% de TFA a -80 ºC y se puede usar durante 4 semanas como máximo.
Ensayo de unión con membrana del receptor de GnRH
Las células estable o transitoriamente transfectadas con vectores de expresión del receptor de GnRH se cosechan, se resuspenden en 5% de sacarosa y se homogeneizan usando un homogeneizador Polytron (2x 15 sey). Se 25 eliminan los núcleos por centrifugación (3000 x g durante 5 min.) y el sobrenadante se centrifuga (20.000 x g durante 30 min, 4 °C) para recolectar la fracción de membrana. La preparación final de membrana se resuspende en tampón de unión (10 mM de Hepes (pH 7,5), 150 mM de NaCl y 0,1% de BSA) y se almacena a -70 °C. Las reacciones de unión se realizan en un conjunto de placas de filtración de 96 cavidades Millipore MultiScreen con membranas de GF/C recubiertas con polietilenimina. La reacción se inicia añadiendo membranas (40 1g de proteína en 130 1l de 30 tampón de ligación) a 50 1l de péptido de GnRH rotulado con [125I] (~100.000 cpm) y 20 1l de competidor en diversas concentraciones. La reacción se termina después de 90 minutos por aplicación de vacío y lavado (2X) con solución tamponada con fosfato. La radiactividad ligada se mide usando recuento por centelleo de 96 cavidades (Packard Topcount) o eliminando los filtros de la placa y el recuento gamma directo. Los valores de Ki se calculan a partir de los datos de ligación de competición usando regresión de cuadrados mínimos no lineales con el paquete de
35 software Prism (GraphPad Software).
La actividad de los antagonistas del receptor de GnRH se calculan típicamente a partir de la IC50 como la concentración de un compuesto necesario para desplazar el 50% del ligando radiorrotulado del receptor de GnRH y se informa como un valor “Ki” calculado por la siguiente ecuación:
40 donde L = radioligando y KD = afinidad del radioligando por el receptor (Cheng y Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973). Los antagonistas del receptor de GnRH de la presente invención tienen un Ki de 100 mM o menos. En una forma de realización preferida de la presente invención, los antagonistas del receptor de GnRH tienen un Ki inferior a 10 mM y con mayor preferencia, inferior a 1 mM y con mayor preferencia aún, inferior a 0,1 mM (es decir, 100 nM). A este fin, los antagonistas representativos del receptor de GnRH de la presente invención que tienen un Ki
45 inferior a 100 nM cuando se usa el ensayo de unión a la membrana del receptor de GnRH descrito con anterioridad incluyen los siguientes números de compuestos:
Tabla N.º
Compuesto N.º
1
3, 10, 11, 12, 13
3
1, 4
6
1, 2, 3, 8
7
2, 3, 4, 7, 9, 10, 11
8
2, 3, 4, 7, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 19-21, 23, 25, 27-29, 31-36, 38-39, 42, 44, 51, 58, 59, 61, 63-66, 68, 70, 75, 77-97, 100, 106, 107, 109-113, 115-117, 124-135, 137-140
9
3, 4, 6, 7, 10, 14-16, 19, 24, 26, 32, 35, 37, 39, 40, 42, 46-49, 51-53, 55, 56, 58, 61, 63, 64, 66-68, 70, 72-78, 80-82, 85, 86, 89-93, 95, 96, 98-102, 107, 109, 110, 112, 138, 140, 142, 143, 145, 146, 149, 151-155, 157-162, 164, 166-168, 170-176, 178-188, 191, 194-197, 199, 200, 202-207, 210-212, 214, 215, 219, 224, 225, 227, 229, 232-234, 237, 240, 242, 244, 245, 247, 249, 251-256, 258-261, 263,
Tabla N.º
Compuesto N.º
265-267, 270, 275, 277-279, 281, 286, 287, 295-301, 304, 305, 307-309, 312, 318, 320, 321, 325329, 331-336, 338-346, 348-355, 357-359, 361, 362, 364-385, 387-397, 399, 402, 406, 409, 410, 413, 415, 417, 419-424, 427-434, 437-439, 441, 443, 446, 448, 454, 455, 470, 473, 477, 480-487, 490493, 495, 502, 503, 509, 512, 514, 517, 519-524, 547-552, 554-560, 565-568, 570, 581-584, 589, 595, 596, 602, 606-609, 612, 613, 618, 621, 622, 624-627, 634, 636, 642-648, 652, 653, 655-658, 660-662, 664, 665, 668-672, 677, 678, 680, 681, 688, 694, 696, 698-702, 704, 706-708, 711, 712, 714, 718-726, 729-741, 745, 747-750, 755-756, 759-763, 774
10
1, 10, 14, 21-23, 25, 52, 54-56, 60, 61, 64, 65
12
1, 4, 5, 10, 20-22, 24, 27, 32
13
2, 4
15
1, 2
Tal como se mencionó con anterioridad, los antagonistas del receptor de GnRH de la presente invención tienen utilidad en un amplio rango de aplicaciones terapéuticas y se pueden usar para tratar una variedad de condiciones relacionadas con la hormona sexual, tanto en hombres como en mujeres, así como mamíferos en general. Por ejemplo, estas condiciones incluyen endometriosis, fibroides uterinos, enfermedad de ovario poliquístico, hirsutismo,
5 pubertad precoz, neoplasia dependiente de esteroides gonadales tales como cánceres de próstata, de mama y de ovario, adenomas gonadotrópicos de la pituitaria, apnea del sueño, síndrome de intestino irritable, síndrome premenstrual, hipertrofia benigna de próstata, anticoncepción e infertilidad (por ejemplo, terapia reproductiva asistida tales como fertilización in vitro).
Los compuestos de la presente invención también son de utilidad como un adyuvante para el tratamiento de
10 deficiencia de la hormona de crecimiento y corta estatura y para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico. Además, los compuestos son de utilidad en combinación con andrógenos, estrógenos, progesteronas y antiestrógenos y antiprogestógenos para el tratamiento de endometriosis, fibroides y en la anticoncepción, así como en combinación con un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, un antagonista del receptor de angiotensina II o un inhibidor de renina para el tratamiento de fibroides uterinos. Los compuestos también se pueden
15 usar en combinación con bisfosfonatos y otros agentes para el tratamiento y/o la prevención de trastornos del metabolismo de calcio, fosfato y huesos y en combinación con estrógenos, progesteronas y/o andrógenos para la prevención o el tratamiento de pérdida ósea o síntomas hipogonadales tales como irrupciones de calor durante la terapia con un antagonista de GnRH.
En otra forma de realización de la invención, se revelan composiciones farmacéuticas que contienen uno o varios
20 antagonistas del receptor de GnRH. A los fines de administración, los compuestos de la presente invención se pueden formular como composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un antagonista del receptor de GnRH de la presente invención y un portador y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. El antagonista del receptor de GnRH está presente en la composición en una cantidad que es efectiva para tratar un trastorno particular, en una cantidad suficiente para lograr una actividad
25 antagonista del receptor de GnRH y preferentemente con una toxicidad aceptable para el paciente. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir un antagonista del receptor de GnRH en una cantidad de 0,1 mg a 250 mg por dosis según la vía de administración y más típicamente de 1 mg a 60 mg. Las concentraciones y dosis apropiadas pueden ser determinadas con facilidad por expertos en la técnica.
Los portadores y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables son familiares para los expertos en la técnica. Para
30 composiciones formuladas como soluciones líquidas, portadores y/o diluyentes aceptables incluyen solución fisiológica y agua estéril y pueden incluir opcionalmente antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y otros aditivos comunes. Las composiciones también se pueden formular como píldoras, cápsulas, gránulos o comprimidos que contienen, además de un antagonista del receptor de GnRH, diluyentes, agentes dispersantes y tensioactivos, aglutinantes y lubricantes. Un experto en la técnica también puede formular el antagonista del receptor de GnRH de
35 una manera apropiada y, de acuerdo con prácticas aceptadas, tales como las reveladas en Remington’s Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un uso de un compuesto o una composición farmacéutica de la presente invención para la preparación de un medicamento para tratar condiciones relacionadas con la hormona sexual tal como se trató con anterioridad. Estos usos incluyen la administración de un compuesto de 40 la presente invención a un animal de sangre caliente en una cantidad suficiente para tratar la condición. En este contexto, “tratar” incluye la administración profiláctica. Estos usos incluyen la administración sistémica de un antagonista del receptor de GnRH de la presente invención, con preferencia, en forma de una composición farmacéutica tal como se trató con anterioridad. Tal como se usa en la presente, la administración sistémica incluye métodos orales y parenterales de administración. Para administración oral, las composiciones farmacéuticas 45 apropiadas de antagonistas del receptor de GnRH incluyen polvos, gránulos, píldoras, comprimidos y cápsulas, así como líquidos, jarabes, suspensiones y emulsiones. Estas composiciones también pueden incluir saborizantes, conservantes, agentes de suspensión, espesantes y emulsionantes y otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Para administración parental, los compuestos de la presente invención se pueden preparar en soluciones
inyectables acuosas que pueden contener, además del antagonista del receptor de GnRH, tampones, antioxidantes, bacteriostáticos y otros aditivos comúnmente empleados en tales soluciones.
El siguiente ejemplo se proporciona a los fines de ilustración. En resumen, los antagonistas del receptor de GnRH de la presente invención se puede ensayar por medio de los métodos general tratados con anterioridad, mientras que los siguientes Ejemplos revelan la síntesis de compuestos representativos de la presente invención.
Ejemplo 1
SÍNTESIS DE 1-(2,6-DIFLUOROBENCIL)-5-(3-METOXIFENIL)-6-METIL-3-[N-METIL-N-(2-PIRIDILETIL) AMINOETIL]URACILO
10 Etapa 1A 3-Alil-6-metiluracilo
A la alilurea (25 g, ,25 mol) en etanol (10 mL) se añadió acetoacetato de etilo (31,86 mL, 0,25 mol) y 10 gotas de HCl concentrado. Después de 12 días a temperatura ambiente, la concentración dio un aceite que se disolvió en MeOH. KOH (22,5 g, 0,34 mol) se añadió y la solución se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de neutralizar, el sólido resultante 1 se recolectó. Rendimiento 2,7 g (7%). RMN (CDCl3) 5: 2,16 (3H, s), 4,52 (2H, d), 5,18 (1H, d), 5,23 (1H,
15 d), 5,60 (1H, s), 5,82-5.93 (1H, m), 10,3 (1H, s).
Etapa 1B 3-Alil-1-(2,6-difluorobencil)-6-metiluracilo
A 1 (2,6 g, 15,7 mmol) en DMF (20 mL) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (25 mmol) y bromuro de 2,6difluorobencilo (4,14 g, 20 mmol). Después de 2 días de agitación a temperatura ambiente, la cromatografía en columna usando acetato de etilo/hexano dio 2,7 g (59% de rendimiento) de 2. MS 293 (MH)+.
5 Etapa 1C 3-Acetaldehído-1-(2,6-difluorobencil)-6-metiluracilo
A una solución de 2 (1,46 g, 5 mmol) en THF (20 mL) y H2O (10 mL) se añadió tetróxido de osmio (200 mg) y NaIO4 (3,2 g, 15 mmol). Después de 2 hr, se añadió otro 1 g de NaIO4. Acetato de etilo y H2O se añadieron y las capas se separaron. La evaporación de la capa orgánica dio 3 como un sólido crudo (1,0 g, 68%). MS 295 (MH)+.
Etapa 1D 3-Acetaldehído-5-bromo-1-(2,6-difluorobencil)-6-metiluracilo
10 3 (294 mg, 1 mmol) se disolvió en ácido acético y se añadió bromo (1,2 eq) añadió. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con solución 1 N de KOH y se concentró para dar 4 en forma de un aceite crudo (295 mg, 79%). MS 373/375 (MH)+. RMN (CDCl3) 5: 2,55 (3H, s), 4,87 (2H, d), 5,33 (2H, s), 7,26-7,33 (3H, 2m), 9,59 (1h, d).
Etapa 1E 5-Bromo-1-(2,6-difluorobencil)-6-metil-3-[N-metil-N-(2-piridiletil)aminoetil]uracilo
15 A 4 (295 mg, 0,8 mmol) en dicloroetano se añadió 2-(metilaminoetil)piridina (200 mg, 1,5 mmol) y NaBH(OAC)3 (636 mg, 3 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se concentró, se disolvió en EtOAc, se lavó con H2O y se purificó por TLC prep para dar 190 mg de 5 (48%).
Etapa 1F 1-(2,6-Difluorobencil)-5-(3-metoxifenil)-6-metil-3-[N-metil-N-(2-piridiletil)aminoetil]uracilo (“Comp. N.º 1”)
5 (150 mg, 0,3 mmol), ácido 3-metoxifenilborónico (92 mg, 0,6 mmol), K2CO3 (100 mg, 0,72 mmol) y Pd (PPh3)4 (20
20 mg) en H2O (5 mL) y tolueno (10 mL) se calentó en un tubo sellado a 100 °C durante 12 hr. La purificación por HPLC dio 40 mg de 6 (“Comp. N.º 1”) como la sal de TFA (21% de rendimiento). MS 521 (MH)+ RMN (CDCl3) 5: 2,14 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,50 (2H, m), 3,63 (2H, m), 3,71 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,37 (2H, m), 5,25 (2H, s), 6,81-6,83 (2H, m), 6,88-6.95 (3H, m), 7,28-7,34 (2H, m), 7,63 (1H, m), 7,89 (1H, d), 8,13 (1H, t), 8,62 (1H, br s).
Ejemplo 2
25 COMPUESTOS REPRESENTATIVOS
De acuerdo con los procedimientos establecidos en el Ejemplo 1 anterior, se prepararon los compuestos de la siguiente Tabla 1.
Tabla 1
Comp. N.º
R1 R2 MS (MH)+
1-1
2-PyCH2CH2 H 507
1-2
2-PyCH2 H 493
1-3
2-PyCH2 Me 507
1-4
Bz Me 506
1-5
PhCH2CH2 Me 520
1-6
2-PyCH2CH2 Pr 549
1-7
PhCHCH3 Me 520
1-8
PhCHCH3 Me 520
1-9
Bz (CH3)2N(CH 563
Comp. N.º
R1 R2 MS (MH)+
2)2
1-10
2-PyCH2CH2 Et 535
1-11
2-(6-Cl-Pi)CH2CH2 Me 416, 555
1-12
2-PiCH2CH2 CiclopropilC H2 561
1-13
1-Et-3-pirrolidinilo Et 527
1-14
H 557
1-15
H 541
1-16
(CH3)2CHOCH2CH2C H2 H 502
1-17
Et2NCH2CH2 Me 515
1-18
H 513
1-19
CH3OCH2CH2CH2 H 474
1-20
(EtO)2CHCH2CH2 H 532
1-21
CH3OCH2CH2 Me 474
1-22
Me 575
1-23
Me 575
1-24
H 550
1-25
CH3OCH2CH2CH2 Me 488
1-26
(EtO)2CHCH2CH2 Me 546
1-27
Me 564
1-28
Me 571
1-29
Me 555
1-30
(CH3)2CHOCH2CH2C H2 Me 516
1-31
Me 527
1-32
Me 513
1-33
Me 502
1-34
Et2NCH2CH2 Me 487
1-35
Me2NCH2CH2CH2 Me 501
1-36
Et2NCH2CH2CH2 Me 529
1-37
Me 499
1-38
EtOCH2 Me 474
Comp. N.º
R1 R2 MS (MH)+
1-39
Me 516
1-40
Me 550
1-41
H 513
1-42
H 496
1-43
H 529
1-44
Me2NCH2CH2CH2 H 487
1-45
Et2NCH2CH2CH2 H 515
1-46
H 510
1-47
H 541
1-48
Me2CHCH2OCH2CH2 CH2 H 516
1-49
H 502
1-50
H 471
1-51
H 471
1-52
H 536
1-53
H 516
1-54
PyCH2CH2 HOCH2CH2 551
1-55
Me 527
1-56
Me 510
1-57
Me 543
1-58
Me2CHN(Me)CH2CH2 CH2 Me 529
Comp. N.º
R1 R2 MS (MH)+
1-59
Me 524
1-60
Me 555
1-61
Me2CHCH2OCH2CH2 CH2 Me 530
1-62
BuOCH2CH2CH2 Me 530
1-63
Me 499
1-64
Me 499
1-65
Me 550
1-66
Me 530
1-67
PhCH2CH2CH2 H 506
1-68
Me 535
Ejemplo 3
OTROS COMPUESTOS REPRESENTATIVOS Al revertir la etapa 1E i la etapa 1F en el Ejemplo 1, donde se realiza el acoplamiento con ácido borónico, seguido por aminación reductiva, también se prepararon los compuestos de las siguientes tablas 2-7. Tabla 2
Comp. N.º
R1 R2 MS (MH)+
2-1
2-PyCH2CH2 Me 519
2-2
Bz Me 504
2-3
2-PyCH2 H 491
2-4
2-PyCH2CH2 H 505
2-5
PhCH2CH2 Me 518
Tabla 3
Comp. N.º
R1 R2 MS (MH)+
3-1
2-PyCH2CH2 Me 535
3-2
PhCH2CH2 Me 534
3-3
4-PyCH2CH2 Me 535
3-4
2-PyCH2CH2 Et 549
Tabla 4
Comp. N.º
R1 R2 MS (MH)+
4-1
PhCH2 Me 474
4-2
2-PyCH2CH2 Me 489
4-3
518
4-4
520
4-5
491
4-6
547
Tabla 5
Comp. N.º
R1 R2 MS (MH)+
5-1
PhCH2CH2 Me 488
5-2
2-PyCH2CH2 Me 503
5-3
545
5-4
559
Tabla 6
Comp. N.º
R4 MS (MH)+
6-1
509
6-2
583
6-3
549
6-4
481
Comp. N.º
R4 MS (MH)+
6-5
551
6-6 Referencia
495
6-7
519
6-8
606
6-9 Referencia
497
6-10
525
6-11
559/561
6-12
525
6-13
519
6-14
505
6-15
551
6-16
548
6-17 Referencia
490
6-18
504
6-19
516
Comp. N.º
R4 MS (MH)+
6-20
575
6-21
543
6-22
535
6-23
581
6-24
541
6-25
575
6-26
521
6-27
519
6-28
531
6-29
533
6-30
567
6-31
519
6-32
537
6-33
521
Comp. N.º
R4 MS (MH)+
6-34
581
6-35
509
6-36
509
6-37
536
6-38
497
6-39
535
6-40
519
6-41
567
6-42
481
6-43
497
6-44
507
6-45
548
6-46
573
6-47
584
Comp. N.º
R4 MS (MH)+
6-48
645
6-49
534
6-50
535
6-51
506
6-52
562
6-53
533
6-54
516
6-55
505
Tabla 7
Comp. N.º
NR1R2 MS (MH)+
7-1
486
7-2
539
Comp. N.º
NR1R2 MS (MH)+
7-3
567
7-4
571
7-5
590
7-6
527
7-7
486
7-8
514
7-9
530
7-10
484
7-11
513
7-12
546
Comp. N.º
NR1R2 MS (MH)+
7-13
553
7-14
485
7-15
485
7-16
499
7-17
499
7-18
513
7-19
472
7-20
546
Ejemplo 4
SÍNTESIS DE 5-BROMO-1-(2,6-DIFLUOROBENCIL)-6-METIL-URACILO
5 Etapa A 2,6-Difluorobencilurea
2,6-Difluorobencilamina (25,0 g, 0,175 mol) se añadió gota a gota a una solución agitada de urea (41.92 g, 0,699 mol) en agua (70 mL) y HCl concentrado (20,3 mL). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2,5 horas, tras lo cual se enfrió hasta temperatura ambiente. Los sólidos que se formaron se filtraron al vacío y se lavaron bien con agua. Después de secar al vacío, los sólidos se recristalizaron en EtOAc para obtener el producto 1 en forma de
10 agujas blancas livianas (24,0 g, 0,129 mol, 74%).
Etapa B 1-(2,6-Difluorobencil)-6-metil-uracilo
Diceteno (9,33 mL, 0,121 mol) se añadió en una porción a una solución en reflujo de 2,6-difluorobencilurea 1 (20,46 g, 0,110 mol) y ácido acético glacial (110 mL). Después de 40 minutos a reflujo, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua (600 mL). El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua y se
15 secó al vacío para obtener una mezcla 1:3 de isómeros 2 y 3, respectivamente (19,07 g, 0,076 mol, 69 %). La mezcla se recristalizó en acetonitrilo (0600 mL) para dar el compuesto del título puro 3 en forma de prismas blancos (primer lote - 7,85 g, 0,031 mol, 28 %).
Etapa C 5-Bromo-1-(2,6-difluorobencil)-6-metil-uracilo
1-(2,6-Difluorobencil)-6-metil-uracilo 3 (7,56 g, 30 nmol) se suspendió en ácido acético glacial (100 mL) y a esa
20 mezcla, se añadió bromo (1.93 mL, 37,5 mmol) gota a gota. La solución anaranjada resultante se volvió una suspensión en aproximadamente 5 minutos. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el precipitado se filtró al vacío y se lavó con agua. Los sólidos se trituraron con éter dietílico yse secaron al vacío para dar 4 (8,6 g, 0,026 mmol, 87%).
Ejemplo 5
OTROS COMPUESTOS REPRESENTATIVOS
Etapa A-1 3-(1-[2-BOC-(S)-amino-3-fenilpropil)-5-bromo-1-(2,6-difluorobencil)-6-metil-uracilo
5 2-BOC-(S)-amino-3-fenil-1-propanol (2,51 g, 10 mmol) y trifenilfosfina (3,14 g, 12 mmol) se añadieron a una solución de 5-bromo-1-(2,6-difluorobencil)-6-metil-uracilo 1 (3,31 g, 10 mmol) en THF (50 mL). Di-terc-butilazodicarboxilato (2,76 g, 12 mmol) se añadió en varias porciones durante 5 minutos. Después de 5 minutos, la mezcla de reacción estaba clara. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por columna de cartucho de sílice (hexano/EtOAc como eluyente). La concentración de las fracciones dio 6,8 g de un material oleoso
10 que se precipitó de hexano para obtener el producto 2 (4,95 g, 88%).
Etapa B-1 3-(1-[2-BOC-(S)-amino-3-fenilpronil)-1-(2,6-difluorobencil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-6-metil-uracilo
El compuesto 2 (4,95 g, 8,78 mmol) y carbonato de sodio (2,12 g, 20 mmol) se suspendieron en tolueno (50 mL) y dimetoxietano (10 mL). Se añadió agua (20 mL) y se burbujeó N2 a través de la mezcla de reacción. Después de 5 minutos, ambas capas eran claras y se añadieron Pd(OAc)2 (394 mg, 0,2 eq) y trifenilfosfina ((921 mg, 0,4 eq). El
15 ácido borónico (1,7 g, 10 mmol) se añadió y el recipiente de reacción se selló y se calentó durante la noche a 100 ºC. La capa orgánica se separó, se evaporó y se purificó por cromatografía en sílice. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para dar 3 como un aceite marrón (1,5 g, 28% de rendimiento).
Etapa C-1 3-(1-[2-(S)-Amino-3-fenilpropil)-1-(2,6-difluorobencil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-6-metil-uracilo
El compuesto 3 (1,5 g, 2,5 mmol) en ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1, 50 mL) se calentó durante 4 horas. La
20 evaporación dio un aceite rojo que se purificó por HPLC preparativa en fase inversa usando agua/CH3CN con 0,05% de ácido trifluoroacético como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se concentraron y se liofilizaron para dar el producto 4 (0,56 g, 44%, MH+ = 510).
Etapa A-2 1-(2,6-Difluorobencil-3-[(2R)-terc-butoxicarbonilamino-2-fenil]etil-6-metil-5-(4-[tetrahidropiran-2-iloxi]fenil) uracilo
1-(2,6-Difluorobencil-3-[(2R)-terc-butilcarbonilamino-2-fenil]etil-6-metil-5-bromouracilo 1 (2,58 g, 4,7 mmol), tetrakis
5 (trifenilfosfina)paladio (0) (550 mg, 0,47 mmmol), éter de tetrahidropirano de ácido 4-hidroxifenilborónico (1,25 g, 5,7 mmol) e hidróxido de bario (38 mL de solución 0,14 M, 5,2 mmol) en una solución de benceno/etanol/dimetoxietano (10/1/11, 90 mL) se calentó a 90 ºC en un recipiente a presión bajo atmósfera de N2 durante la noche. La capa orgánica se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexanos/ acetato de etilo como eluyente) para dar 3,0 g de 2 en forma de una espuma blanquecina.
10 Etapa B-2 1-(2,6-Difluorobencil-3-[(2R)-terc-butoxicarbonilamino-2-fenil]etil-6-metil-5-(4-hidroxifenil)uracilo
Una mezcla de 2 (3,0 g, 4,6 mmol) y -p-toluensulfonato de piridinio (231 mg, 0,92 mmol) en etanol (92 mL) se agitó a 45 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en cloruro de metileno y H2O. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando hexanos/ acetato de etilo como eluyente para dar 2,1 g de compuesto 3 en forma de una espuma amarilla.
15 Etapa C-2 1-(2,6-Difluorobencil-3-[(2R)-amino-2-fenil]etil-5-(4-[4-toliloxi]fenil)uracilo
El uracilo sustituido 3 (50 mg, 0,089 mmol), ácido p-tolilborónico (18 mg, 0,133 mmol), acetato de cobre (II) (16 mg, 0,089 mmol) y trietilamina (0,06 mL, 0,445 mmol) en CH2Cl2 (1 mL) se agitaron durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 1% de MeOH en CH2Cl2 para dar 30 mg de producto protegido. Este material se disolvió en CH2Cl2 (1 mL) con 5 gotas de ácido trifluoroacético. La
20 purificación por HPLC en fase inversa/MS dio 5,0 mg de producto 4 m/z (CI) 554 (MH+).
Etapa A-3 (S)-3-(1-N-terc-Butoxicarbonilamino-1-carboxílico-etil)-1-(2,6-difluorobencil)-5-(3-metoxifenil)-6-metiluracilo
A una solución agitada de 1 (306 mg, 0,55 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL) a temperatura ambiente, se añadió solución acuosa de hidróxido de litio (15 mL de una solución 1 M, 15 mmol). Después de 2 h, la mayor parte del 5 tetrahidrofurano se eliminó al vacío y la solución resultante se acidificó hasta pH 4 (con solución acuosa al 10% de ácido cítrico). El precipitado resultante se extrajo en acetato de etilo (2 x 15 mL) y la capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó (MgSO4). El disolvente se eliminó al vacío para dar 2 (283 mg, 94%) en forma de un aceite amarillo que luego no se purificó, 5H (300 MHz; CDCl3) 7,26-7,34 (2 H, m, Ar), 6,73-6.95 (5 H, m, Ar), 5,74 (1 H, brd, J 6, NH), 5,37 (1 H, d, J 16, CHHAr), 5,22 (1 H, d, J 16, CHHAr), 4,62 (1 H, brs, CHN), 4,32-4,49 (2 H, m,
10 CH2N), 3,80 (3 H, s, OCH3), 2,17 (3 H, s, CH3) y 1,42 (9 H, s, 3 3 CH3), m/z (CI) 446 (MH+-Boc, 100%).
Etapa B-3 Sal de ácido ácido trifluoroacético de (S)-3-(1-Amino-1-NH-bencilcarboxamida-etil)-1-(2,6-difluorobencil)-5(3-metoxifenil)-6-metiluracilo [
A una solución agitada de 2 (20 mg, 0,037 mmol), bencilamina (15 mL, 0,14 mmol), 1-(hidroxi)benzotriazol hidratado (9 mg, 0,066 mmol) y trietilamina (10 mL, 0,074 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (1 mL) a temperatura 15 ambiente, se añadió clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (11 mg, 0,056 mmol). Después de 10 h, la mezcla de reacción se vertió en agua (aproximadamente 5 mL) y el precipitado resultante se extrajo en acetato de etilo (aproximadamente 5 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó (MgSO4). El disolvente se eliminó al vacío para dar un aceite amarillo, que se redisolvió en una mezcla de diclorometano (1 mL) y ácido trifluoroacético (0,5 mL, 6,5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, el disolvente se eliminó al
20 vacío para dar un aceite amarillo que se purificó por HPLC en fase inversa/MS para dar 3 (6 mg, 30%) en forma de un sólido incoloro, m/z (CI) 535,2 (MH+, 100%).
Por medio del procedimiento anterior, también se prepararon los compuestos de la siguiente Tabla 8.
Tabla 8
Comp. N.º
R1R2N(CR3aR3b)n -Q-R4 MS (calc) MS Ion
8-1
491,5 492
8-2
509,5 510
8-3
509,5 510
8-4 Referencia
H 385,4 386
8-5
415,4 416
8-6
433,4 434
8-7 Referencia
H 385,4 386
8-8
415,4 416
8-9
415,4 416
8-10
433,4 434
Comp. N.º
R1R2N(CR3aR3b)n -Q-R4 MS (calc) MS Ion
8-11
515,6 516
8-12 Referencia
H 391,5 392
8-13
495,5 496
8-14
495,5 496
8-15
539,6 540
8-16
477,5 478
8-17
479,5 480
8-18
539,6 540
8-19
505,5 506
8-20
501,5 502,2
8-21
501,5 502,2
8-22
465,5 450
Comp. N.º
R1R2N(CR3aR3b)n -Q-R4 MS (calc) MS Ion
8-23
475,5 476,2
8-24
461,5 462,2
8-25
461,5 462,2
8-26
487,5 488,2
8-27
487,5 488,2
8-28
527,5 528
8-29
523,6 524
8-30
523,6 524
8-31
495,5 496
8-32
475,5 476,2
8-33
491,5 492
8-34
539,6 540
Comp. N.º
R1R2N(CR3aR3b)n -Q-R4 MS (calc) MS Ion
8-35
481.9 482
8-36
493,6 494
8-37
525,6 526
8-38
489,5 490,2
8-39
475,5 476,2
8-40
449,4 450
8-41
445,4 446
8-42 Referencia
467,5 469
8-43
449,5 450
8-44
479,5 480
8-45
459,4 460,2
8-46
445,4 446,1
8-47
534,6 535,2
Comp. N.º
R1R2N(CR3aR3b)n -Q-R4 MS (calc) MS Ion
8-48
514,5 515,2
8-49
521,5 522,2
8-50
548,6 549,2
8-51
520,3 521,2
8-52
512,6 513,2
8-53
527,6 528,2
8-54
502,5 503,2
8-55
528,6 529,3
8-56
H 371,4 372,1
8-57
490,6 491,2
8-58 Referencia
478,5 479,1
8-59
491,5 492,2
Comp. N.º
R1R2N(CR3aR3b)n -Q-R4 MS (calc) MS Ion
8-60 Referencia
515,5 516,2
8-61
493,6 494,1
8-62
553,6 554,2
8-63
553,6 554,2
8-64
553,6 554,2
8-65
557,6 558,2
8-66
557,6 558,2
8-67
569,6 570,2
8-68
569,6 570,2
8-69
574,0 574,2
8-70
574 574,2
8-71
581,7 582,3
Comp. N.º
R1R2N(CR3aR3b)n -Q-R4 MS (calc) MS Ion
8-72
595,7 596,3
8-73
607,6 608,2
8-74
608,5 608,1
8-75 Referencia
488 488,1
8-76
489,5 490,2
8-77 Referencia
447,5 488,2
8-78 Referencia
465,5 466,1
8-79
513,5 514,1
8-80
495,5 496,2
8-81
509,5 510,1
8-82 Referencia
465,5 466,2
8-83
495,5 496,2
Comp. N.º
R1R2N(CR3aR3b)n -Q-R4 MS (calc) MS Ion
8-84
513,5 514,2
8-85
509,5 510,2
8-86
461,5 462
8-87
477,5 478
8-88
481.9 482
8-89
461,5 462
8-90
515,5 516
8-91
489,6 490
8-92
531,5 532
8-93
523,6 524
8-94
465,5 466
Comp. N.º
R1R2N(CR3aR3b)n -Q-R4 MS (calc) MS Ion
8-95
481.9 482
8-96
461,5 462
8-97
475,5 476
8-98
503,6 504
8-99
523,6 524
8-100
477,5 478
8-101
531,5 532
8-102
491,5 482
8-103
497,5 498
8-104
516,4 516
8-105
475,5 476
Comp. N.º
R1R2N(CR3aR3b)n -Q-R4 MS (calc) MS Ion
8-106 Referencia
467,5 468
8-107
453,5 454
8-108
476,5 474
8-109
489,6 490
8-110 Referencia
465,5 466,1
8-111
495,5 496,2
8-112
513,5 514,2
8-113
509,5 510,1
8-114
498,6 498
8-115
545,5 546,2
8-116
563,5 564,2
Comp. N.º
R1R2N(CR3aR3b)n -Q-R4 MS (calc) MS Ion
8-117
559,5 560,2
8-118
561,5 562,2
8-119
579,5 580,2
8-120
575,5 576,2
8-121 Referencia
481.9 482,1
8-122
525.9 526,1
8-123
512 512,1
8-124
529.9 530,1
8-125 Referencia
483,5 484,1
8-126
513,5 496,2
8-127
531,5 532,1
Comp. N.º
R1R2N(CR3aR3b)n -Q-R4 MS (calc) MS Ion
8-128
491,5 492,2
8-129
513,5 514,2
8-130
527,5 528,1
8-131
531,5 532,2
8-132 Referencia
483,5 484,1
8-133
513,5 514,2
8-134
527,5 528,2
8-135
531,5 532,2
8-136 Referencia
483,5 484,1
8-137
513,5 514,1
Comp. N.º
R1R2N(CR3aR3b)n -Q-R4 MS (calc) MS Ion
8-138
527,5 528,2
8-139
531,5 532,2
8-140 Referencia
483,5 484,1
Ejemplo 6
SÍNTESIS DE ÁCIDOS BORÓNICOS
Etapa A Ácido 2-fluoro-3-metoxifenilborónico
n-Butil-litio (20 mL, 2,5 M) se añadió a una solución de tetrametilpiperidina (8,44 mL, 50 mmol) en THF (125 mL) a
5 78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1,5 horas. 2-Fluoroanisol (6,31 g, 50 mmol) se añadió y la mezcla se agitó durante 8 horas a -78 °C. Trimetilborato (6,17 mL, 55 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en HCl 1 N (250 mL). La extracción con EtOAc seguida por evaporación dio un sólido pegajoso que se trituró con hexanos para dar el producto (2,19 g, 26% de rendimiento).
10 Ejemplo 7
SÍNTESIS DE COMPUESTOS REPRESENTATIVOS
Etapa A BOC-(S)-1-amino-2-propanol
Di-t-butildicarbonato (6,76 g, 31 mmol) se añadió en porciones a una solución agitada de (S)-1-amino-2-propanol y
15 trietilamina (4,4 mL, 31,5 mmol) en CH2Cl2 (75 mL) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0 ºC y durante 30 minutos a temperatura ambiente. La evaporación dio el producto 1 que se usó sin ulterior purificación.
Etapa B 3-(2-BOC-(R)-1-aminopropil)-5-bromo-1-(2,6-difluorobencil)-6-metil-uracilo
5-Bromo-1-(2,6-difluorobencil)-6-metiluracilo (3,31 g, 10 mmol) se suspendió en THF (200 mL). El compuesto 1 (1,84 g, 10,5 mmol) y trifenilfosfina (3,93 g, 15 mmol) se añadieron y la mezcla se agitó. DEAD (2,36 mL, 15 mmol) se
20 añadió y la mezcla de reacción se volvió una solución. Después de agitar durante la noche, las sustancias volátiles se eliminaron y el residuo se cromatografió en sílice usando EtOAc/hexanos como eluyente para dar el sólido blanco 2 (4,57 g, 94% de rendimiento).
Ejemplo 8
SÍNTESIS DE COMPUESTOS REPRESENTATIVOS
Etapa A
5 Una solución de N-(t-butiloxicarbonil)-D-a-alaninol (1,75 g, 10 mmol) en THF anhidro (15 mL) se trató con 5-bromo-1(2,6-difluorobencil)-6-metiluracilo (3,31 g, 10 mmol) y trifenilfosfina (3,15 g, 12 mmol) a temperatura ambiente, luego se introdujo di-terc-butilazodicarboxilato (2,76 g, 12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y las volátiles se evaporaron. El residuo se dividió en NaHCO3/H2O saturado y EtOAc. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio), se evaporó y se purificó por cromatografía flash (sílice, 1:2 EtOAc/hexanos) para
10 dar el compuesto 1 (4,69 g, 96,1 %), MS (CI) m/z 388,0, 390,0 (MH+-Boc).
Etapa B
Al compuesto 1 (1,0 g, 2,05 mmol) en bencemp/EtOH/etilenglicoldimetiléter (20/2/22 mL) se añadió ácido 2-fluoro-3metoxifenilborónico (435 mg, 2,56 mmol) y Ba(OH)2 saturado/agua (- 0,5 M, 15 mL). La mezcla de reacción se desoxigenó con N2 durante 10 min, se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (242 mg, 0,21 mmol) y la mezcla de
15 reacción se calentó a 80 ºC durante la noche bajo la protección de N2. La mezcla de reacción se dividió en salmuera y EtOAc. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio), se evaporó, se purificó por cromatografía flash (sílice, 40% de EtOAc/hexanos) para dar el compuesto 2 (450 mg, 41,2%), MS (CI) m/z 434,2 (MH+-Boc).
Etapa C
TFA (2 mL) se añadió a una solución de 2 (267 mg, 0,5 mmol) en diclorometano (2 mL) y la mezcla de reacción se
20 agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Las sustancias volátiles se evaporaron y el residuo se dividió en NaHCO3 saturado/agua y EtOAc. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio), se evaporó y se purificó por HPLC en fase inversa (columna C-18, 15-75% de acetonitrilo/agua) para dar el compuesto 3, MS (CI) m/z 434,2 (MH+).
Etapa D
2-Piridincarboxialdehído (80 mg, 0,75 mmol) se añadió a una solución de 3 (267 mg, 0,5 mmol) en MeOH (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. NaBH4 (56 mg, 1,5 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 minutos. Las sustancias volátiles se evaporaron
5 y el residuo se dividió en NaHCO3 saturado/agua y diclorometano. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio), se evaporó y se purificó por HPLC en fase inversa (columna C-18, 15-75% de acetonitrilo/agua) para dar el compuesto 4, MS (CI) m/z 525,20 (MH+).
Etapa E
A una solución de 4 (20 mg, 0,04 mmol) en dicloroetano (2 mL) se añadió 1 gota de formaldehído (solución al 37%
10 en agua) y NaBH(OAC)3 (16 mg, 0,08 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, las sustancias volátiles se evaporaron y el residuo se dividió en agua y diclorometano. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio), se evaporó y se purificó por HPLC en fase inversa (columna C-18, 15-75% de acetonitrilo/agua) para dar el compuesto 5, MS (CI) m/z 539,20 (MH+).
Ejemplo 9
15 SÍNTESIS DE COMPUESTOS REPRESENTATIVOS
Etapa A
Una solución de Na-(t-butiloxicarbonil)-L-a-ciclohexilglicina (2,0 g, 7,77 mmol) en THF anhidro (10 mL) se enfrió hasta 0 ºC. Una solución de borano (1 M en THF, 15,5 mL, 15,5 mmol) se añadió lentamente y luego se calentó
20 hasta temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se neutralizó con MeOH (5 mL), las volátiles se evaporaron y el residuo se dividió en agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado/agua y salmuera y luego se secó (sulfato de sodio) y se evaporó para dar el compuesto 1 (1,26 g, 66,7%), MS (CI) m/z 144,20 (MH+-Boc).
Etapa B
25 Una solución de 1 (638 mg, 2,62 mmol) en THF (10 mL) se trató con 5-bromo-1-(2,6-difluorobencil)-6-metiluracilo (869 mg, 2,62 mmol) y trifenilfosfina (1,03 g, 3.93 mmol) a temperatura ambiente, luego se introdujo di-tercbutilazodicarboxilato (906 mg, 3,93 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y las volátiles se evaporaron. El residuo se dividió en NaHCO3 saturado/H2O y EtOAc. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio), se evaporó y se purificó por cromatografía flash (sílice, 25% de EtOAc/hexanos) para dar el
30 compuesto 2 (1,39 g, 95,4%), MS (CI) m/z 456,10, 458,10 (MH+-Boc).
Etapa C
El compuesto 2 (1,0 g, 1,79 mmol) en benceno/EtOH/etilenglicoldimetiléter (20/2/22 mL) se añadió ácido 2-fluoro-3metoxifenilborónico (382 mg, 2,24 mmol) y Ba(OH)2 saturado/agua (- 0,5 M, 15 mL). La mezcla de reacción se desoxigenó con N2 durante 10 min, se añadió tetrakis(trifenilfosina)paladio (0) (208 mg, 0,18 mmol) y la mezcla de
5 reacción se calentó a 80 ºC durante la noche bajo la protección de N2. La mezcla de reacción se dividió en salmuera y EtOAc. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio), se evaporó y se purificó por cromatografía flash (sílice, 30% de EtOAc/hexanos) para dar el compuesto 3 (348 mg, 32,3%), MS (CI) m/z 502,20 (MH+-Boc).
Etapa D
Una solución de 3 (300 mg, 0,5 mmol) en diclorometano (2 mL) se añadió TFA (2 mL) y la mezcla de reacción se
10 agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Las sustancias volátiles se evaporaron y el residuo se dividió en NaHCO3 saturado/agua y EtOAc. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio), se evaporó y se purificó por HPLC en fase inversa (columna C-18, 15-75% de ACN/agua) para dar el compuesto 4, MS (CI) m/z 502,20 (MH+).
Por medio del procedimiento anterior, también se prepararon los compuestos de la siguiente Tabla 9.
Tabla 9
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW (calc.) (obs.)
9-1
Me 485,5 486
9-2
Me 589,6 590
9-3
Me 526,6 527
9-4
Me 485,5 486
9-5
Me 513,5 514
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-6
Me 529,5 530
9-7
Me 512,5 513
9-8
Me 518,6 519
9-9
Me 532,6 533
9-10
Me 427 428
9-11
Me 505,6 506
9-12
Me 519,6 520
9-13
Me 520,6 521
9-14
Me 534,6 535
9-15
Me 532,6 533
9-16
Me 560,6 561
9-17
Me 534,6 535
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-18
Me 534,6 535
9-19
Me 529,6 530
9-20
Me 549,6 550
9-21
Me 554,6 555
9-22
Me 554,6 555
9-23
Me 575,6 576
9-24
Me 538,6 539
9-25
Me 537,6 538
9-26
Me 441,5 442
9-27
Me 546,6 547
9-28
Me 538,6 539
9-29
Me 579,6 447
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-30
Me 567,6 447
9-31
Me 533,6 534
9-32
Me 689,6 690
9-33
Me 590,7 591
9-34
Me 517,6 518
9-35
Me 666,7 667
9-36
Me 561,6 562
9-37
Me 574,6 575
9-38
Me 559,6 560
9-39
Me 643,7 644
9-40
Me 643,1 643
9-41
Me 561,7 562
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-42
Me 628,6 629
9-43
Me 666,7 667
9-44
Me 469,5 373
9-45
Me 505,5 373
9-46
Me 493,5 373
9-47
Me 459,5 373
9-48
Me 615,5 616
9-49
Me 516. 6 517
9-50
Me 443,5 373
9-51
Me 592,6 593
9-52
Me 487,5 373
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-53
Me 500,5 501
9-54
Me 485,5 373
9-55
Me 569,6 372
9-56
Me 569,0 569
9-57
Me 487,6 373
9-58
Me 592,6 593
9-59
Me 495,5 399
9-60
Me 531,6 532
9-61
Me 519,5 399
9-62
Me 485,5 399
9-63
Me 641,5 642
9-64
Me 542,6 543
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-65
Me 469,5 470
9-66
Me 618,6 619
9-67
Me 513,5 514
9-68
Me 526,5 527
9-69
Me 511,6 512
9-70
Me 595,0 595
9-71
Me 513,6 399
9-72
Me 618,6 619
9-73
Me 493,6 397
9-74
Me 529,6 397
9-75
Me 517,6 397
9-76
Me 483,6 397
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-77
Me 639,6 640
9-78
Me 540,7 541
9-79
Me 467,6 468
9-80
Me 616,7 617
9-81
Me 511,6 512
9-82
Me 524,6 525
9-83
Me 509,6 510
9-84
Me 593,7 594
9-85
Me 593,1 593
9-86
Me 511,7 512
9-87
Me 578,6 579
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-88
Me 616,7 617
9-89
Me 509,5 413
9-90
Me 545,6 413
9-91
Me 533,6 413
9-92
Me 499,6 500
9-93
Me 556,6 557
9-94
Me 483,5 484
9-95
Me 632,7 633
9-96
Me 527,6 528
9-97
Me 540,6 541
9-98
Me 525,6 526
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-99
Me 527,6 528
9-100
Me 632,7 633
9-101
Me 554,5 555
9-102
Me 455,45 456
9-103
Me 581,66
9-104
Me 545,58 546
9-105
Me 588,65
9-106
Me 568,66
9-107
Me 572,62
9-108
Me 543,65 544,3
9-109
Me 506,55 507,2
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-110
Me 520,57 521,2
9-111
Me 552,61 553,3
9-112
Me 554,63 555,3
9-113
Me 570,63 571,3
9-114
Me 581,66 582,2
9-115
Me 525.98 526,2
9-116
Me 540,00 540,2
9-117
Me 525.98 526,2
9-118
Me 543.97 544,2
9-119
Me 560,42 561,1
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-120
Me 540,00 540,2
9-121
Me 574,45 574,0
9-122
Me 563,64 564,2
9-123
Me 497,58 498,2
9-124
Me 483,55 484,2
9-125
Me 469,52 470
9-126
Me 519,58 520,2
9-127
Me 520,57 521,2
9-128
Me 583,63 584,2
9-129
Me 535,58 536,2
9-130
Me 583,63 584,2
9-131
Me 501,57 502,2
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-132
Me 529,62 528
9-133
Me 556,60 557
9-134
Me 578,61 578
9-135
Me 540,60 541
9-136
Me 559,65 560,4
9-137
Me 547,64 548,5
9-138
Me 545,50 546,4
9-139
Me 585,62 586,4
9-140
Me 657,75 658,4
9-141
Me 561,66 562,6
9-142
Me 598,60 599,3
9-143
Me 598,60 599,3
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-144
Me 549,57 550,4
9-145
Me 639,59 640,4
9-146
Me 608,68 609,4
9-147
Me 607,65 608,2
9-148
Me 549. 61 550,4
9-149
Me 485,54 486,4
9-150
Me 473,53 474
9-151
Me 471,39 472,2
9-152
Me 511,51 512,4
9-153
Me 583,65 584,2
9-154
Me 487,56 488,2
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-155
Me 524,49 525,4
9-156
Me 524,49 525,4
9-157
Me 527,62 528,4
9-158
Me 475,46 476,3
9-159
Me 565,48 566,4
9-160
Me 534,57 535,4
9-161
Me 533,55 534,5
9-162
Me 475,50 476,3
9-163
Me 499,55 500,4
9-164
Me 497,41 498,3
9-165
Me 537,53 538,4
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-166
Me 609,67 610,3
9-167
Me 513,58 514,6
9-168
Me 550,51 551,3
9-169
Me 550,51 551,2
9-170
Me 553,64 554,3
9-171
Me 501,48 502,3
9-172
Me 591,50 592,4
9-173
Me 560,59 561,3
9-174
Me 559,57 560,4
9-175
Me 501,52 502,3
9-176
Me 509,63 510,6
9-177
Me 497,62 498,5
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-178
Me 495,48 496,5
9-179
Me 535,60 536,6
9-180
Me 607,74 608,4
9-181
Me 511,65 512,5
9-182
Me 548,58 549,4
9-183
Me 551,71 552,4
9-184
Me 499,55 500,4
9-185
Me 589,57 590,5
9-186
Me 558,66 559,3
9-187
Me 557,64 558,3
9-188
Me 499,59 500,4
9-189
Me 525,59 526,4
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-190
Me 513,58 514,2
9-191
Me 511,44 512,5
9-192
Me 551,56 552,3
9-193
Me 623,69 624,4
9-194
Me 564,54 565,4
9-195
Me 564,54 565,4
9-196
Me 567,67 568,5
9-197
Me 515,51 516,3
9-198
Me 605,53 606,4
9-199
Me 574,6 575,4
9-200
Me 573,6 574,3
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-201
Me 515,6 516,3
9-202
Me 543,56 544,2
9-203
Me 609,07 609,2
9-204
Me 593,54 595,2
9-205
Me 498,62 499,3
9-206
Me 484,59 485,2
9-207
Me 595,64 596,4
9-208
Me 532,58 533,2
9-209
Me 532,58 533,2
9-210
Me 574,62 575
9-211 Referencia
Me 564,42 466/46 4
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-212 Referencia
Me 564,42 464/46 6
9-213
Me 575,69 576,3
9-214
Me 597,65 535,3
9-215
Me 597,65 598,2
9-216
Me 627,68 628,3
9-217
Me 517,57 518,2
9-218
Me 585,62 586,2
9-219
Me 617,69 618,2
9-220
Me 545,62 546,2
9-221
Me 576,68 577,3
9-222
Me 533,61 534,2
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-223
Me 491,53 492,2
9-224
Me 519,58 520,2
9-225
Me 622,71 623,3
9-226
Me 501,59 502,3
9-227
Me 460,49 461,2
9-228
Me 523,55 524,2
9-229
Me 553,57 554,2
9-230
Me 443,46 444,2
9-231
Me 511,51 512,2
9-232
Me 543,58 544,2
9-233
Me 429,44 430,1
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-234
Me 471,52 472,2
9-235
Me 502,57 503,3
9-236
Me 459,50 460,2
9-237
Me 417,42 418,1
9-238
Me 445,48 446,1
9-239
Me 548,60 549,2
9-240
Me 500,56 501,2
9-241
Me 527,60 528,3
9-242
Me 486,51 487,2
9-243
Me 549,57 550,2
9-244
Me 579,59 580,2
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-245
Me 469,48 470,2
9-246
Me 537,53 538,2
9-247
Me 569,60 570,2
9-248
Me 497,53 498,2
9-249
Me 528,59 529,2
9-250
Me 485,52 486,2
9-251
Me 443,44 444,1
9-252
Me 471,50 472,2
9-253
Me 574,62 575,2
9-254
Me 526,58 527,2
9-255
Me 525,68 526,3
9-256
Me 484,58 485,2
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-257
Me 547,64 548,3
9-258
Me 577,66 578,3
9-259
Me 467,55 468,2
9-260
Me 535,60 536,2
9-261
Me 567,67 568,3
9-262
Me 495,61 496,2
9-263
Me 526,66 527,3
9-264
Me 483,59 484,25
9-265
Me 441,51 442,2
9-266
Me 469,57 470,3
9-267
Me 572,69 573,3
9-268
Me 524,65 525,3
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-269
Me 541,63 542,3
9-270
Me 500,54 501,2
9-271
Me 563,59 564,2
9-272
Me 593,62 594,2
9-273
Me 483,51 484,2
9-274
Me 551,56 552,2
9-275
Me 583,63 584,2
9-276
Me 511,56 512,2
9-277
Me 542,62 543,3
9-278
Me 499,55 500,3
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-279
Me 457,47 458,2
9-280
Me 485,52 486,2
9-281
Me 588,65 589,3
9-282
Me 560,42 560
9-283
Me 539,66 540
9-284
Me 509,59 510
9-285 Referencia
Me 510,60 511,5
9-286
Me 538,56 539,5
9-287 Referencia
Me 516,58 517,4
9-288
Me 547,64 547
9-289
Me 519,56 534
9-290
Me 523,55 524,2
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-291
Me 615,65 616,3
9-292
Me 507,55 508,2
9-293
Me 522,56 523,6
9-294
Me 508,54 509,5
9-295
Me 537,57 538,7
9-296
Me 552,59 553,2
9-297
Me 538,56 539,5
9-298
Me 469,58 470,3
9-299
Me 484,59 485,3
9-300
Me 470,57 471,3
9-301
Me 546,65 547
9-302
Me 513,53 514
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-303
Me 495,56 496
9-304
Me 523,55 524
9-305
Me 537,57 538
9-306
Me 572,62 573
9-307
Me 537,57 538,3
9-308 Referencia
Me 505,36 505/ 507
9-309
Me 522,56 523
9-310
Me 505,56 506
9-311
Me 469,52 470
9-312
Me 505,56 506
9-313
Me 469,52 470
9-314
Me 519,58 520
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-315
Me 483,55 484
9-316
Me 519,58 520
9-317
Me 483,55 484
9-318
Me 534,60 535,3
9-319
Me 534,60 535,3
9-320
Me 511,56 512,5
9-321
Me 578,63 598
9-322
Me 427,44 428,1
9-323
Me 517,57 518,2
9-324
Me 518,56 519,2
9-325
Me 648,70 649,5
9-326
Me 561,66 562,5
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-327
Me 602,07 447,3
9-328
Me 491,53 447,4
9-329
Me 503,54 447,3
9-330
Me 519,58 447,2
9-331
Me 676,68 677,5
9-332
Me 604,65 605,3
9-333
Me 595,68 596,4
9-334
Me 632,70 633,4
9-335
Me 698,81 699,5
9-336
Me 574,62 575,4
9-337
Me 636,73 637,5
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-338
Me 574,59 575,4
9-339
Me 558,60 559,3
9-340
Me 487,56 488,3
9-341
Me 527.97 373,3
9-342
Me 417,42 373,1
9-343
Me 429,44 373,3
9-344
Me 445,48 373,2
9-345
Me 602,57 603,5
9-346
Me 530,54 531,3
9-347
Me 521,58 373,1
9-348
Me 558,60 559,3
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-349
Me 624,70 625,3
9-350
Me 442,43 373,3
9-351
Me 500,51 501,4
9-352
Me 562,63 563,4
9-353
Me 600,61 601,3
9-354
Me 584,62 585,2
9-355
Me 616,06 201,3
9-356
Me 513,58 399,2
9-357
Me 553.99 399,2
9-358
Me 443,44 399,3
9-359
Me 455,45 399,2
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-360
Me 471,50 399,3
9-361
Me 628,59 629,6
9-362
Me 556,56 557,3
9-363
Me 547. 59 548,5
9-364
Me 584,62 585,2
9-365
Me 650,72 651,2
9-366
Me 468,45 399,1
9-367
Me 526,53 527,3
9-368
Me 588,65 589,5
9-369
Me 598,68 599,4
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-370
Me 582,69 583,4
9-371
Me 511,65 512,5
9-372
Me 552,06 397
9-373
Me 441,51 397,1
9-374
Me 453,53 397
9-375
Me 469,57 397,1
9-376
Me 626,66 627,6
9-377
Me 554,63 555,5
9-378
Me 545,67 546,4
9-379
Me 582,69 583,3
9-380
Me 648,79 649,6
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-381
Me 524,60 525,5
9-382
Me 586,72 587,5
9-383
Me 614,64 615,5
9-384
Me 598,64 599,4
9-385
Me 527,60 528,2
9-386
Me 568,01 568,5
9-387
Me 457,47 458
9-388
Me 485,52 486,3
9-389
Me 642,62 643,7
9-390
Me 570,59 571
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-391
Me 561,62 562,5
9-392
Me 598,64 599,4
9-393
Me 664,74 665,5
9-394
Me 540,56 541,6
9-395
Me 602,67 603,6
9-396
Me 442,43 373,3
9-397
Me 520,57 521,3
9-398
Me 520,57 521,2
9-399
Me 503,56 504,2
9-400
Me 532,58 533,2
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-401
Me 506,55 507
9-402
Me 506,55 507
9-403
Me 515,55 416
9-404
Me 531,6 532
9-405
Me 549,5 550
9-406
Me 550,57 550
9-407
Me 534,60 535
9-408
Me 534,60 535
9-409
Me 538,56 539
9-410
Me 524,54 525
9-411
Me 554,63 555
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-412 Referencia
Me H 335,35 336
9-413 Referencia
Me Br 533,41 533/53 5
9-414
Me 459,46 460
9-415 Referencia
Me H 454,51 455
9-416
Me 534,60 535,5
9-417
Me 520,57 521,5
9-418
Me 557.99 558
9-419
Me 539,55 540
9-420
Me 553,57 554
9-421
Me 537,57 538
9-422
Me 539,55 540
9-423
Me 553,57 554
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-424
Me 541,54 542
9-425
Me 541,54 542
9-426
Me 568,66 569
9-427
Me 664,14 664,2
9-428
Me 614,13 614,2
9-429
Me 590,04 590,2
9-430
Me 630,08 630,2
9-431
Me 469,48 470,2
9-432
Me 482,48 483,1
9-433
Me 466,52 467,2
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-434
Me 516,54 517,2
9-435
Me 595,68 596,3
9-436
Me 595,68 596,3
9-437
Me 538,56 539,2
9-438
Me 552,59 553,3
9-439
Me 506,55 507,2
9-440
Me 506,55 507,2
9-441
Me 520,57 521,2
9-442
Me 520,57 521,2
9-443
Me 537,57 538
9-444
Me 521,56 522,2
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-445
Me 521,56 522,2
9-446
Me 523,55 524,2
9-447
Me 523,55 524,2
9-448
Me 523,55 524,2
9-449
Me 530,57 531,2
9-450
Me 530,57 531,2
9-451
Me 530,57 531,2
9-452
Me 533,61 534,3
9-453
Me 533,61 534,3
9-454
Me 533,61 534,2
9-455
Me 535,58 536,2
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-456
Me 547,64 548,3
9-457
Me 548,63 549,3
9-458
Me 549,57 550,2
9-459
Me 535,58 536,2
9-460
Me 547,59 548,3
9-461
Me 556,00 556,2
9-462
Me 556,00 556,2
9-463
Me 556,00 556,2
9-464
Me 557.99 558,2
9-465
Me 557.99 558,2
9-466
Me 573,55 574,2
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-467
Me 544,59 545,2
9-468
Me 558,62 559,2
9-469
Me 495,52 496,2
9-470
Me 538,56 539
9-471
Me 495,52 496,2
9-472
Me 519,58 520,2
9-473
Me 519,58 520,2
9-474
Me 519,58 520,2
9-475
Me 521,56 535,2
9-476
Me 533,61 534,2
9-477
Me 535,58 536,2
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-478
Me 549,61 550,2
9-479
Me 551,65 552,2
9-480
Me 555,62 556,3
9-481
Me 552,59 553
9-482
Me 537,57 538,2
9-483
Me 539,55 540,2
9-484
Me 539,55 540,2
9-485
Me 541,54 542,2
9-486
Me 541,54 542,2
9-487
Me 541,54 542,2
9-488
Me 548,56 549,2
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-489
Me 548,56 549,3
9-490
Me 551,60 552,3
9-491
Me 551,60 552,2
9-492
Me 553,57 554,2
9-493
Me 553,57 554,2
9-494
Me 553,57 554,2
9-495
Me 565,58 566,2
9-496
Me 565,63 566,3
9-497
Me 565,63 566,3
9-498
Me 566,62 566,2
9-499
Me 567,56 567,3
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-500
Me 567,60 568,2
9-501
Me 569,64 568,2
9-502
Me 573,61 570,2
9-503
Me 573.99 574,2
9-504
Me 573.99 574,2
9-505
Me 573.99 574,2
9-506
Me 575.98 574,2
9-507
Me 575.98 576,2
9-508
Me 591,54 592,2
9-509
Me 562,58 563,2
9-510
Me 513,51 514,2
9-511
Me 513,51 514,2
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-512
Me 524,54 525,2
9-513
Me 547,64 548,3
9-514
Me 557.99 558,2
9-515
Me 525,63 526,3
9-516
Me 511,60 512,3
9-517
Me 523,55 524
9-518
Me 521,53 522
9-519
Me 555,63 556
9-520 Referencia
Me H 499,55 400 (MHBO C)+
9-521 Referencia
Me H 399,43 400
9-522 Referencia
Me H 397,42 398
9-523 Referencia
Me Br 478,33 478/48 0
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-524 Referencia
Me Br 476,31 476/47 8
9-525
Me 505,56 506,3
9-526
Me 519,58 520,3
9-527
Me 505,56 506,2
9-528
Me 519,58 520,2
9-529
Me 471,54 472,2
9-530
Me 485,57 486,3
9-531
Me 499,59 500,3
9-532
Me 521,60 522,2
9-533
Me 527,65 528,3
9-534
Me 539,66 540,3
9-535
Me 583,75 584,4
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-536
Me 523,62 524,3
9-537
Me 555,70 556,3
9-538
Me 483,55 484,2
9-539
Me 483,55 484,2
9-540
Me 497,58 498,3
9-541
Me 485,57 486,3
9-542
Me 499,59 500,3
9-543
Me 510,58 511,2
9-544
Me 513,62 514,3
9-545
Me 525,63 526,3
9-546
Me 501,54 502,2
9-547
Me 559,58 560,2
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-548
Me 515,57 516,2
9-549
Me 519,56 520,2
9-550
Me 557.99 558,2
9-551
Me 548,56 549,2
9-552
Me 541,54 542,2
9-553
Me 513,51 514,2
9-554
Me 543,60 544,2
9-555
Me 543,60 544,2
9-556
Me 529,58 530,1
9-557
Me 489,53 490,2
9-558
Me 557,65 558,2
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-559
Me 503,56 504,2
9-560
Me 545,64 546,2
9-561
Me 521,60 522,2
9-562
Me 537,57 538,2
9-563
Me 517,58 518,2
9-564
Me 559,66 560,2
9-565
Me 548,56 549,2
9-566
Me 515,57 516,2
9-567
Me 501,54 502,2
9-568
Me 515,57 516,2
9-569
Me 513,51 514,2
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-570
Me 529,58 530,2
9-571
Me 539,55 540,2
9-572
Me 557,65 558,3
9-573
Me 545,64 546,3
9-574
Me 503,56 504,3
9-575
Me 546,65 547,3
9-576
Me 559,66 560,3
9-577
Me 565,63 566,3
9-578
Me 548,56 549,2
9-579
Me 607,71 608,4
9-580
Me 505,53 506,2
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-581
Me 524,54 525,2
9-582
Me 538,56 539,2
9-583
Me 523,55 524,2
9-584
Me 523,55 524,2
9-585
Me 519,58 520,2
9-586
Me 535,58 536,2
9-587
Me 523,55 524,2
9-588
Me 521,56 522,2
9-589
Me 529,6 530,2
9-590
Me 531,61 532,3
9-591
Me 541,56 542,3
9-592
Me 513,51 514,2
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-593
Me 527,54 528,2
9-594
Me 601,74 602,4
9-595
Me 541,56 542,2
9-596
Me 543,62 542,2
9-597
Me 483,55 484,2
9-598
Me 471,54 472,1
9-599
Me 485,57 486,3
9-600
Me 499,59 500,3
9-601
Me 601,74 602,4
9-602
Me 527,54 528,2
9-603
Me 513,51 514,2
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-604
Me 546,63 547
9-605
Me 524.99 525
9-606
Me 501,54 502,2
9-607
Me 557.99 558,2
9-608
Me 541,54 542,2
9-609
Me 539,55 540,3
9-610
Me 601,74 602,4
9-611
Me 573,69 574,3
9-612
Me 545,64 546,3
9-613
Me 503,56 504,2
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-614
Me 541,61 542,3
9-615
Me 475,50 476,2
9-616
Me 489,53 490,3
9-617
Me 505,53 506,30
9-618
Me 526,55 527,2
9-619
Me 539,55 540,2
9-620
Me 539,55 540,2
9-621
Me 529,58 530,2
9-622
Me 608,47 608,1
9-623
Me 524,54 525,2
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-624
Me 559,53 560,2
9-625
Me 513,51 514,2
9-626
Me 530,56 531,2
9-627
Me 530,56 531,2
9-628
Me 592,40 594,1
9-629
Me 519,58 520,2
9-630
Me 521,58 522,2
9-631
Me 507,55 508,3
9-632
Me 525,54 526,2
9-633
Me 541.99 542,2
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-634
Me 537,57 538,3
9-635
Me 581,58 582,2
9-636
Me 551,60 552,3
9-637
Me 523,55 524,2
9-638
Me 575,55 576,2
9-639
Me 521,58 522,2
9-640
Me 573,55 574,2
9-641
Me 591,54 592,2
9-642
Me 629,67 630
9-643
Me 607,66 608
9-644
Me 643,70 644
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-645
Me 649,73 650
9-646
Me 647,66 648
9-647
Me 664,12 664
9-648
Me 671,71 672
9-649
Me 543,53 544,2
9-650
Me 524,54 525,2
9-651
Me 505,53 506,2
9-652
Me 513,51 514,2
9-653
Me 537,57 538,3
9-654
Me 513,51 514,2
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-655
Me 475,50 476,2
9-656
Me 503,56 504,3
9-657
Me 487,51 488,3
9-658
Me 501,54 502,2
9-659
Me 524,54 525,2
9-660
Me 543,53 544,2
9-661
Me 489,53 490,3
9-662
Me 541,56 542,3
9-663
Me 557.99 558,2
9-664
Me 526,55 527,2
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-665
Me 541,56 542,3
9-666
Me 559,53 560,2
9-667
Me 524,54 525,2
9-668
Me 513,51 514,2
9-669
Me 517,58 518,2
9-670
Me 524,54 525,2
9-671
Me 501,54 502
9-672
Me 639,66 540
9-673
Me 679,73 680
9-674
Me 659,70 660
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-675
Me 543,62 544,3
9-676
Me 543,62 544,3
9-677
Me 564,02 564,2
9-678
Me 531,61 532,3
9-679
Me 529,6 530,2
9-680
Me 539,55 540,2
9-681
Me 517,58 518,3
9-682
Me 537,57 538,2
9-683
Me 545,64 544,3
9-684
Me 539,55 540,2
9-685
Me 487,51 488,2
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-686
Me 609,77 610,3
9-687
Me 569,64 570,2
9-688
Me 531,61 532,3
9-689
Me 601,74 602,4
9-690
Me 557.99 558,2
9-691
Me 549,59 550,2
9-692
Me 517,58 518,2
9-693
Me 503,56 504,3
9-694
Me 503,56 504,3
9-695
Me 503,51 504
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-696
Me 537,53 538,2
9-697
Me 551,60 552,3
9-698
Me 529,6 530,2
9-699
Me 543,62 544,3
9-700
Me 529,6 530,2
9-701
Me 543,62 544,3
9-702
Me 523,55 524,2
9-703
Me 549,54 450
9-704
Me 503,56 504,3
9-705
Me 608,47 610,1
9-706
Me 529,58 530,2
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-707
Me 517,58 518,2
9-708
Me 503,56 504,3
9-709
Me 535,56 536,2
9-710
Me 489,53 490,2
9-711
Me 489,53 490,2
9-712
Me 503,56 504,2
9-713
Me 503,56 504,2
9-714
Me 489,53 490,2
9-715
Me 489,53 490,2
9-716
Me 523,55 524,2
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-717
Me 517,54 518,2
9-718
Me 523,55 524
9-719
Me 517,58 518,3
9-720
Me 535,57 536,3
9-721
Me 531,61 532,3
9-722
Me 503,56 504,3
9-723
Me 517,54 518
9-724
Me 543,60 544
9-725
Me 530,56 531
9-726
Me 553,57 554
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-727
Me 523,55 524,2
9-728
Me 509,52 510,2
9-729
Me 515,57 516,3
9-730
Me 529,6 530,3
9-731
Me 519,56 520,2
9-732
Me 487,51 9 488
9-733
Me 503,56 2 504
9-734
Me 517,6 518,2
9-735
Me 485,6 486,2
9-736
Me 541,6 542
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-737
Me 509,5 510,2
9-738
Me 491,5 492,2
9-739
Me 543,6 544,3
9-740
Me 515,6 516,3
9-741
Me 513,5 514
9-742
Me 637,8 638
9-743
Me 637,7 638
9-744
Me 625,7 626
9-745
Me 553,6 554
9-746
Me 661,6 662
9-747
Me 505,5 506,2
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-748
Me 519,5 520,2
9-749
Me 517,5 518
9-750
Me 489,5 490,2
9-751
Me 541,6 542
9-752
Me 536,5 537
9-753
Me 529,5 530
9-754
Me 542,6 543
9-755
Me 471,5 472,2
9-756
Me 485,5 486,2
9-757
Me 559,6 460,2
9-758
Me 527,6 428,2
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-759
Me 483,6 484,2
9-760
Me 511,6 512,2
9-761
Me 49,6 500,2
9-762
Me 497,6 498,2
9-763
Me 525,6 526,2
9-764
Me 533,5 534,2
9-765
Me 455,5 456,2
9-766
Me 455,5 456,2
9-767
Me 459,5 460,1
9-768
Me 459,5 459
9-769
Me 489,5 489
Comp. N.º
R5 R6 NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
9-770
Me 487,5 488
9-771 Referencia
Me Br 442,3 442
9-772 Referencia
Me H 363,4 364
9-773
Me 587,6 588
9-774
Me 491,5 491
Ejemplo 10
SÍNTESIS DE COMPUESTOS REPRESENTATIVOS
Etapa A
6-Metil-5-(2-fluorofenil)-oxaz-2,4-diona
A una solución agitada de 2’-fluorofenilacetona 1 (7,6 g, 50 mmol) en éter (50 mL) se añadió gota a gota clorosulfonilisocianato (CSI, 16,2 g, 115 mmol) a temperatura ambiente. La solución amarilla se agitó durante la noche, se vertió en hielo (100 g) y se alcalinizó con carbonato de sodio. El producto se extrajo con acetato de etilo (2x200 mL) y el extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar un residuo amarillo (9,5 g, RMN protónica, aproximadamente 70% de producto). El producto crudo se cristalizó en éter-hexanos para dar el compuesto 2 en forma de un sólido amarillo (3,6 g, 33% de rendimiento); 1H RMN (CDCl3): 2,14 (s, 3H), 7,16 (t, J = 9,0Hz, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 9,20 (brs, 1H).
Etapa B
6-Metil-5-(2-fluorofenil)-3-[2(R)-terc-butoxicarbonilamino-2-feniletil]oxaz-2,4-diona
DEAD (348 mg, 1,2 mmol) se añadió a una solución de oxazina 2 (221 mg, 1,0 mmol), trifenilfosfina (314 mg, 1,2 mmol) y N-Boc-(R)-fenilglisinol (249 mg, 1,05 mmol) en THF seco (5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice con 1:3 acetato de etilo/hexanos para dar el producto 3 (380 mg, 87%) en forma de un sólido blanco; 1H RMN (CDCl3): 1,39 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 5,21 (brs, 1H), 5,30 (m, 1H), 7,38 (m, 9H); MS (341, MH+-BuOCO).
Etapa C Sal de ácido trifluoroacético de 6-Metil-5-(2-fluorofenil)-3-[2(R)-amino-2-feniletil]oxaz-2,4-diona
6-Metil-5-(2-fluorofenil)-3-[2(R)-terc-butoxicarbonilamino-2-feniletil]oxaz-2,4-diona 3 (30 mg) se trató con ácido trifluoroacético (1 mL) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La concentración al vacío dio el compuesto del título 4 en forma de un aceite incoloro en rendimiento cuantitativo; 1H RMN (CDCl3): 2,05 & 2,08 (s, 3H), 4,10 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,40 (m, 6H), 8,20 (brs, 3H); MS: 341 (MH+).
Etapa D 6-Metil-5-(2-fluorofenil)-3-[2(R)-terc-butoxicarbonilamino-2-feniletil]-1-(2-metoxibencil)uracilo
Una mezcla de 6-metil-5-(2-fluorofenil)-3-[2(R)-terc-butoxicarbonilamino-2-feniletil]oxaz-2,4-diona 3 (29 mg) y 2metoxibencilamina (0,15 mL) se calentó en un vial de reacción sellado a 100 °C durante 1 hora. La cromatografía en gel de sílice con 1:2 acetato de etilo-hexanos dio el compuesto 5 en forma de un aceite incoloro; 1H RMN (CDCl3): 1,40 (s, 9H), 2,04 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,18 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 5,22 (m, 2H), 5,65 (brs, 1H), 5,78 (m, 1H), 6,857,42 (m, 13H); MS: 460 (MH+-BuOCO).
Los siguientes intermediarios protegidos se prepararon usando el mismo procedimiento pero sustituyendo diferentes aminas por 2-metoxibencilamina. Se puede usar ácido acético para catalizar la reacción.
6-Metil-5-(2-fluorofenil)-3-[2(R)-terc-butoxicarbonilamino-2-feniletil]-1-(2,6-difluorobencil)uracilo
1H RMN (CDCl3): 1,39 (s, 9H), 2,18 (s, 3H), 4,10 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4.90-5,80 (m, 4H), 6.92 (m, 2H), 7,10-7,42 (m, 10H); MS: 466 (MH+-BuOCO).
6-Metil-5-(2-fluorofenil)-3-[2(R)-terc-butoxicarbonilamino-2-feniletil]-1-(2-clorobencil)uracilo
1H RMN (CDCl3): 1,40 (s, 9H), 2,02 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 5,35 (m, 3H), 5,62 (m, 1H), 6.95 (m, 13H); MS: 464 (MH+-BuOCO).
6-Metil-5-(2-fluorofenil)-3-[2(R)-terc-butoxicarbonilamino-2-feniletil]-1-(2-metilbencil)uracilo
1H RMN (CDCl3): 1,40 (s, 9H), 2,02 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,72 (m, 1H), 6,80-7,42 (m, 13H); MS: 444 (MH+-BuOCO).
Etapa E Sal de ácido trifluoroacético de 6-metil-5-(2-fluorofenil)-3-[2(R)-amino-2-feniletil]-1-(2-metoxibencil)uracilo
El 6-Metil-5-(2-fluorofenil)-3-[2(R)-terc-butoxicarbonilamino-2-feniletil]-1-(2-metoxibencil)uracilo 5 (20 mg) se trató con ácido trifluoroacético (1 mL) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La concentración al vacío dio el producto 6 en forma de un aceite incoloro en rendimiento cuantitativo; 1H RMN (CDCl3): 2,04 (s, 3H), 3,82 & 3,85 (s, 3H), 4,20 (m, 1H), 4,62 (m, 2H), 5,10 (m, 2H), 6,82-7,40 (m, 13H), 8,05 (brs, 3H); MS: 460 (MH+).
Los siguientes productos también se prepararon usando el mismo procedimiento.
Sal de ácido trifluoroacético de 6-Metil-5-(2-fluorofenil)-3-[2(R)-amino-2-feniletil]-1-(2-clorobencil)uracilo
1H RMN (CDCl3): 2,01 (s, 3H), 4,20 (m, 1H), 4,70 (m, 2H), 5,25 (m, 2H), 6.90-7,45 (m, 13H), 8,20 (brs, 3H); MS: 464 (MH+).
Sal de ácido ácido trifluoroacético de 6-Metil-5-(2-fluorofenil)-3-[2(R)-amino-2-feniletil]-1-(2-metilbencil)uracilo
1H RMN (CDCl3):2,00 (s, 3H), 2,27 & 2,34 (s, 3H), 4,15 (m, 4H), 4,62 (m, 2H), 5,15 (m, 2H), 6,80-7,40 (m, 13H); MS: 444 (MH+).
Sal de ácido ácido trifluoroacético de 6-Metil-5-(2-fluorofenil)-3-[2(R)-amino-2-feniletil]-1-(2,6-difluorobencil)uracilo 1H RMN (CDCl3): 2,14 (s, 3H), 4,18 (m, 1H), 4,62 (m, 2H), 5,20 (m, 2H), 5,62 (brs, 3H), 6,85-7,40 (m, 13H); MS: 466 (MH+).
Por medio del procedimiento anterior, también se prepararon los compuestos de la siguiente Tabla 10. Tabla 10
Comp. N.º
R6 -Q-R4 MW (calc.) (obs.)
10-1
465,5 466
10-2
393,5 394,2
10-3
379,4 363
10-4
407,5 323,3
10-5
421,5 405,4
10-6
435,5 436,2
10-7 Referencia
450,6 451,3
Comp. N.º
R6 -Q-R4 MW (calc.) (obs.)
10-8
433,5 417,3
10-9 Referencia
423,5 407,2
10-10
435,5 419,2
10-11 Referencia
451,5 452,3
10-12 Referencia
436,5 323,3
10-13 Referencia
466,6 450,3
10-14
430,5 414,4
10-15
444,5 428,4
10-16
430,5 414,4
10-17
430,5 414,4
10-18 Referencia
512,6 513,3
Comp. N.º
R6 -Q-R4 MW (calc.) (obs.)
10-19
410,5 323,3
10-20
381,4 382,2
10-21
429,5 413,2
10-22
447,5 431,4
10-23
447,5 431,3
10-24
498,4 481,4
10-25
459,5 443,3
10-26
443,5 427,2
10-27
463.9 447,1
10-28
443,5 427,2
10-29
397,4 398,2
10-30
395,5 379,2
Comp. N.º
R6 -Q-R4 MW (calc.) (obs.)
10-31
409,5 393,3
10-32
396,5 380,3
10-33
410,5 394,1
10-34
397,4 381,2
10-35
383,4 367,1
10-36
443,5 427,2
10-37
379,4 363,3
10-38
409,5 393,3
10-39
382,4 366,2
10-40
381,4 365,2
10-41
424,5 408,5
Comp. N.º
R6 -Q-R4 MW (calc.) (obs.)
10-42
397,4 381,2
10-43
396,5 380,3
10-44
409,5 393,3
10-45
465,5 449,4
10-46
497,5 481,4
10-47
395,5 379,3
10-48 Referencia
450,6 451,3
10-49
411,5 395,2
10-50
393,5 377,3
10-51
444,5 428,4
10-52
463.9 447,1
Comp. N.º
R6 -Q-R4 MW (calc.) (obs.)
10-53
457,5 441,3
10-54
481.9 465,4
10-55
498,4 481,2
10-56
413,4 397,1
10-57
498,4 481,2
10-58 Referencia
408,5 409,2
10-59
425,5 409,2
10-60
444,5 428,4
10-61 Referencia
422,5 323,4
10-62
487,5 471,3
10-63
473,5 474,2
Comp. N.º
R6 -Q-R4 MW (calc.) (obs.)
10-64
498,4 498,1
10-65
447,5 448,2
10-66
459,5 460,2
10-67
443,5 434,2
10-68
443,5 444,2
10-69
451,6 452,3
10-70
409,5 410,2
10-71
409,5 410,2
10-72
427,5 428,2
Ejemplo 11
SÍNTESIS DE COMPUESTOS REPRESENTATIVOS
Etapa A 1-(2,6-difluorobencil-3-[(2R)-terc-butilcarbonilamino-2-fenil]etil-5-(1-etoxivinil)-6-metiluracilo
5 Una solución de 1-(2,6-difluorobencil-3-[(2R)-terc-butilcarbonilamino-2-fenil]etil-5-bromo-6-metiluracilo 1 (500 mg, 0,91 mmol), tributil(etoxivinil)estaño (0,39 mL) y (Ph3P)4Pd(O) (105 mg) en dioxano (5 mL) se calentó a 100 ºC bajo nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto crudo 2 se usó para la siguiente etapa. MS: 442 (MH+-Boc).
Etapa B 1-(2,6-Difluorobencil-3-[(2R)-terc-butiloxicarbonilamino-2-fenil]etil-5-acetil-6-metiluracilo
10 Una solución de 1-(2,6-difluorobencil-3-[(2R)-terc-butilcarbonilamino-2-fenil]etil-5-(1-etoxivinil)-6-metiluracilo 2 (490 mg) en THF (10 mL) se trató con HCl acuoso 2,5 M (3 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se neutralizó con NaHCO3 y se concentró al vacío para eliminar el THF. El producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para dar un sólido marrón. La cromatografía en gel de sílice con 1:2 a 1:1 acetato de etilo/hexanos dio el compuesto 3 en
15 forma de un sólido blanco (227 mg, 50% de rendimiento); 1H RMN:1,37 (s, 9H), 2,38 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,12 (dd, J = 4,2, 10,0Hz, 1H), 4,65 (dd, J = 6,5, 10,0Hz, 1H), 5,20 (m, 1H), 5,40 (d, J = 12,0Hz, 1H), 5,49 (d, J = 12,0Hz, 1H), 5,58 (d, J = 6,0Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8,0Hz, 2H), 7,38 (m, 6H); MS: 414 (MH+- Boc).
Etapa C 1-(2,6-Difluorobencil-3-[(2R)-tertbutoxicarbonilamino-2-fenil]etil-5-(3-dimetilamino-1-oxopropenil)-6metiluracilo
20 1-(2,6-Difluorobencil-3-[(2R)-terc-butilcarbonilamino-2-fenil]etil-5-acetil-6-metiluracilo 3 (44 mg) se suspendió en DMFDMA (1,0 mL) y se calentó a 50 ºC durante 1 hora. El producto se purificó en gel de sílice con 1:1 acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto 4 en forma de un aceite amarillo; 1H RMN: 1,39 (s, 9H), 2,36 (s, 3H), 2,84 (s, 6H), 4,05 (m, 1H). 4,30 (m, 1H), 4,66 (d, J = 12,0Hz, 1H), 5,03 (m, 1H), 5,20 (d, J = 12Hz, 1H), 5,46 (d, J = 12Hz, 1H), 5,84 (d, J = 7Hz, 1H), 6,64 (d, J = 12,0Hz, 1H), 6,87 (t, J = 8,0Hz, 2H), 7,20-7,40 (m, 6H); MS: 596 (MH+).
25 Etapa D 1-(2,6-Difluorobencil-3-[(2R)-amino-2-fenil]etil-5-(isoxazol-5-il)-6-metiluracilo
Una mezcla de 1-(2,6-difluorobencil-3-[(2R)-tertbutoxicarbonilamino-2-fenil]etil-5-(3-dimetilamino-1-oxopropenil)-6metiluracilo 4 (95 mg), clorhidrato de hidroxilamina (150 mg), carbonato de sodio (18 mg) en metanol (5 mL) se acidificó con ácido acético a pH-4. La mezcla se calentó luego a 120 ºC durante 1,5 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto protegido. MS: 539 (MH+). El producto
30 protegido se disolvió en diclorometano (2 mL), se trató con TFA (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La concentración al vacío seguida de purificación en gel de sílice eluyendo con NH4OH acuoso al 1% en acetato de etilo dio el producto 5; MS: 439 (MH+); 1H RMN (CD3OD): 3,05 (s, 3H), 4,70 (m, 1H), 4,55 (m, 2H), 5,48 (d, J = 12,0Hz, 1H), 5,60 (d, J = 12,0Hz, 1H), 7,00 (t, J = 8,0Hz, 2H), 7,30-7,65 (m, 7H), 8,50 (d, J = 6,0Hz, 1H).
Ejemplo 12
SÍNTESIS DE COMPUESTOS REPRESENTATIVOS
Etapa A 1-(2,6-Difluorobencil-3-[(2R)-terc-butilcarbonilamino-2-fenil]etil-5-bromoacetil-6-metiluracilo
5 Una solución de 1-(2,6-difluorobencil-3-[(2R)-terc-butilcarbonilamino-2-fenil]etil-5-(1-etoxivinil)-6-metiluracilo 1 (3,68 g, 6,8 mmol) en THF (120 mL) y agua (120 mL) se trató con N-bromosuccinimida (2,3 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 4 horas. El THF se eliminó al vacío y el producto que precipitó al reposar se recolectó por filtración y se lavó con éter para dar un sólido blanco 2 (1,6 g, 40%); 1H RMN: 1,39 (s, 9H), 2,40 (s, 3H), 4,04 (dd, J = 2,0, 7,0Hz, 1H), 4,36 (d, J = 7,0Hz, 1H), 4,10 (d, J = 5,5Hz, 1H), 4,56 (d, J = 5,5Hz, 1H), 55,50 (m, 1H), 5,24 (d, J =
10 12,0Hz, 1H), 5,40 (brs, 1H), 5,50 (d, J = 12,0Hz, 1H), 6.94 (t, J = 8,0Hz, 1H), 7,36 (m, 6H); MS: 492 (MH+).
Etapa B 1-(2,6-Difluorobencil-3-[(2R)-amino-2-fenil]etil-5-(5-metiltiazol-4-il)-6-metiluracilo
Una solución de 1-(2,6-difluorobencil-3-[(2R)-terc-butilcarbonilamino-2-fenil]etil-5-bromoacetil-6-metiluracilo (100 mg, 0,17 mmol) y tioacetamida (30 mg, 0,4 mmol) en etanol (2 mL) se calentó a 80 ºC en un recipiente de reacción sellado durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró luego al vacío para dar un aceite y la LCMS indicó el
15 producto protegido; MS: 569 (MH+). El producto protegido se disolvió en diclorometano (2 mL) y se trató con TFA (1 mL) a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró al vacío. El producto se purificó en gel de sílice eluyendo con NH4OH acuoso al 5% en acetato de etilo para dar un sólido amarillo 3; 1H RMN: 2,12 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 4,154,70 (m, 3H), 5,66 (s, 2H), 7,00 (t, J = 8,0Hz, 2H), 7,30 (m, 7H); MS: 469 (MH+).
Etapa C 1-(2,6-Difluorobencil-3-[(2R)-amino-2-fenil]etil-5-(5-bencilaminoltiazol-4-il)-6-metiluracilo
20 Una solución de 1-(2,6-difluorobencil-3-[(2R)-terc-butilcarbonilamino-2-fenil]etil-5-bromoacetil-6-metiluracilo 2 (35 mg) y tioisocianato de amonio (10 mg) en etanol (1 mL) se calentó a 80 ºC en un recipiente de reacción sellado durante 1 hora. Bencilamina (0,2 mL) se añadió y la mezcla se calentó a 80 ºC durante la noche. La mezcla de reacción luego se concentró al vacío y el producto protegido se disolvió en diclorometano (1 mL) y se trató con TFA (1 mL) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó en gel de sílice con
25 NH4OH acuoso al 5% en acetato de etilo para dar el producto 4 en forma de un sólido amarillo; 1H RMN: 2,25 (s, 3H), 4,05 (dd, J = 3,0, 7,5Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 6,5, 7,5Hz, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 5,32 (d, J = 12,0Hz, 1H), 5,36 (d, J = 12,0Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 6.92 (t, J = 8,0Hz, 2H), 7,20-7,50 (m, 11H); MS: 560 (MH+).
Etapa D 1-(2,6-Difluorobencil-3-[(2R)-amino-2-fenil]etil-5-(imidazolo[1,2-a]pirid-2-il)-6-metiluracilo
Una mezcla de 1-(2,6-difluorobencil-3-[(2R)-terc-butilcarbonilamino-2-fenil]etil-5-bromoacetil-6-metiluracilo 2 (35 mg)
30 y 2-aminopiridina (7 mg) en etanol se calentó a 80 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró luego al vacío y el producto protegido se disolvió en diclorometano (1 mL) y se trató con TFA (1 mL) a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de concentrar al vacío, el producto 5 se purificó en HPLC preparativa; 1H RMN: 2,32 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,67 (m, 2H), 5,17 (d, J = 16,2Hz, 1H), 5,41 (d, J = 16,2Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8,1Hz, 2H), 7,24-7,40 (m, 7H), 7,73 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,30 (brs, 3H), 8,44 (d, J = 5,5Hz, 1H); MS: 488 (MH+).
Tabla 12
Comp. N.º
-Q-R4 MW
(calc.)
(obs.)
12-1 Referencia
468,5 469,1
12-2 Referencia
469,5 470,1
12-3 Referencia
497,6 498,2
12-4 Referencia
530,6 531,1
12-5 Referencia
544,6 545,2
12-6 Referencia
526,6 527,2
12-7
488,5 489,2
12-8 Referencia
507,6 508,2
12-9 Referencia
508,6 509,1
12-10 Referencia
575,6 576,2
12-11 Referencia
545,6 546,2
Comp. N.º
-Q-R4 MW
(calc.)
(obs.)
12-12 Referencia
563,6 564,2
12-13 Referencia
590,6 591,1
12-14 Referencia
559,6 560,2
12-15
487,5 488,2
12-16 Referencia
539,6 540,2
12-17 Referencia
559,6 560,2
12-18 Referencia
573,7 574,2
12-19 Referencia
509,5 510
12-20 Referencia
598,6 599,2
12-21 Referencia
565,0 565,2
12-22 Referencia
565,0 565,1
12-23 Referencia
583,0 583,1
12-24 Referencia
548,6 549,2
Comp. N.º
-Q-R4 MW
(calc.)
(obs.)
12-25 Referencia
559,6 560,2
12-26 Referencia
575,6 576,2
12-27 Referencia
605,7 606,3
12-28 Referencia
573,7 574,2
12-29 Referencia
573,7 574,2
12-30 Referencia
573,7 574,2
12-31 Referencia
573,7 574,2
12-32 Referencia
559,6 560,2
Ejemplo 13
SÍNTESIS DE COMPUESTOS REPRESENTATIVOS
Etapa A. 5-Bromo-1-(2,6-difluorobencil)uracilo
5 Una suspensión de 5-bromouracilo (18,45 g, 96,6 mmol) en 300 mL de dicloroetano se trató con N,O-bis (trimetilsilil)acetamida (48 mL, 39,5 g, 194 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante 3 hr bajo nitrógeno. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió bromuro de 2,6-difluorobencilo (25 g, 120 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante la noche bajo la protección de nitrógeno. La reacción se enfrió, se neutralizó con MeOH (15 mL) y se dividió en diclorometano (500 mL) y agua (250 mL). La capa orgánica
10 se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se evaporó para dar un sólido. El producto crudo se trituró con éter, se filtró y se lavó con éter tres veces para dar el compuesto 1 (15,2 g, 50%) en forma de un sólido blanco; MS
(CI) m/z 316.90, 318.90 (MH+).
Etapa B 1-(2,6-Difluorobencil-3-[(2R)-terc-butilcarbonilamino-2-fenil]etil-5-bromouracilo
Una solución de (R)-N-(terc-butoxicarbonil)-2-fenilglicinol (14.97 g, 63,1 mmol) en THF anhidro (300 mL) se trató con
15 5-bromo-1-(2,6-difluorobencil)uracilo 1 (20 g, 63,1 mmol) y trifenilfosfina (20,68 g, 78,8 mmol) a temperatura ambiente, luego se introdujo diisopropilazodicarboxilato (15,52 mL, 15,94 g, 78,8 mmol) en THF (30 mL) por medio de un embudo de goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y las sustancias volátiles se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía flash (sílice, 25% de EtOAc/hexanos) para dar el compuesto 2 (31,15 g, 92,1 %) en forma de un sólido blanco, MS (CI) m/z 436,0, 438,0 (MH+-Boc).
20 Etapa C 1-(2,6-Difluorobencil-3-[(2R)-terc-butoxicarbonilamino-2-fenil]etil-5-(2,4,6-trimetilfenil)uracilo
Al compuesto 2 (134 mg, 0,25 mmol) en tolueno/H2O/EtOH (6/3,75/0,75 mL) se añadió éster de ácido 2,4,6trimetilfenilborónico (87 mg, 1,5 eq), K2CO3 (86 mg, 2,5 eq) y Ba(OH)2 saturado/agua (0,1 mL). La mezcla de reacción se desoxigenó con N2 durante 10 min, se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (29 mg, 0,1 eq) y la mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante la noche bajo la protección de N2. La mezcla de reacción se dividió
25 en salmuera y EtOAc. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio), se evaporó, se purificó por cromatografía flash (sílice, 25% de EtOAc/hexanos) para dar el compuesto 3 (130 mg) en forma de un aceite amarillo pálido.
Etapa D 1-(2,6-Difluorobencil-3-[(2R)-amino-2-fenil]etil-5-(2,4,6-trimetilfenil)uracilo
TFA (3 mL) se añadió a una solución de 3 (130 mg, 0,22 mmol) en diclorometano (3 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Las sustancias volátiles se evaporaron y el residuo se dividió en
30 NaHCO3 saturado/agua y EtOAc. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio), se evaporó y se purificó por TLC prep eluyendo con 5% de MeOH en CH2Cl2 para dar el compuesto 4, MS (CI) m/z 476,2 (MH+).
Tabla 13
Comp. N.º
NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
(calc.)
(obs.)
13-1
475,5 476,2
13-2
481,5 482
13-3
528,6 529
13-4
475,5 476,2
Ejemplo 14
SÍNTESIS DE COMPUESTOS REPRESENTATIVOS
Etapa A 1-(2,6-Difluorobencil)-5-carbetoxiuracilo
5 5-Carbetoxiuracilo (5 g, 27,15 mmol) y N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (13,4 mL, 2 eq) en dicloroetano (35 mL) se calentaron a 80 ºC durante 2 horas. Bromuro de difluorobencilo (8,4 g, 1,5 eq) se añadió y la mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante 16 horas. La reacción se neutralizó con metanol y se dividió en cloruro de metileno y solución de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró al vacío y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto 1 en forma de un sólido blanco (3,26 g).
10 Etapa B 1-(2,6-Difluorobencil-3-[(2R)-terc-butoxicarbonilamino-2-fenil]etil-5-carbetoxiuracilo
Una solución de (R)-N-(terc-butoxicarbonil)-2-fenilglicinol (316 mg, 1,33 mmol) en THF anhidro (30 mL) se trató con 1-(2,6-difluorobencil)-5-carbetoxiuracilo 1 (413 mg, 1,33 mmol) y trifenilfosfina (525 mg, 2 mmol) a temperatura ambiente, luego se introdujo diisopropilazodicarboxilato (460 mg, 2 mmol) en THF (5 mL) por medio de un embudo de goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y las sustancias volátiles se
15 evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía flash (sílice, 35% de EtOAc/hexanos) para dar el compuesto 2 (427 mg) en forma de una espuma blanca.
Etapa C 1-(2,6-Difluorobencil-3-[(2R)-terc-butilcarbonilamino-2-fenil]etil-5-n-butilamidouracilo
Una solución de trietilaluminio (1.9 M en tolueno, 0,26 mL, 0,5 mmol) se añadió a n-butilamina (0,1 mL, 1 mmol) en dicloroetano y la mezcla de reacción se selló bajo nitrógeno y se agitó durante media hora. 1-(2,6-Difluorobencil-3
20 [(2R)-terc-butilcarbonilamino-2-fenil]etil-5-carbetoxiuracilo 2 se añadió y la mezcla se agitó a 70-80 ºC durante 12 horas para dar 3. El ácido trifluoroacético (1 mL) se añadió y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se dividió en cloruro de metileno y solución de carbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar un residuo que se purificó por HPLC prep para dar el compuesto 4 (56 mg, MH+ 457).
Tabla 14
Comp. N.º
NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
(calc.)
(obs.)
14-1 Referencia
456,5 457,2
14-2 Referencia
456,5 457,2
14-3 Referencia
456,5 457,2
14-4 Referencia
413,4 414,1
14-5 Referencia
523,6 424,2
14-6 Referencia
423,5 424,2
Ejemplo 15
SÍNTESIS DE COMPUESTOS REPRESENTATIVOS
Etapa A 1-(2,6-Difluorobencil-3-[(2R)-terc-butoxicarbonilamino-2-fenil]etil-5-bromo-6-etiluracilo
1-(2,6-Difluorobencil-3-[(2R)-terc-butoxicarbonilamino-2-fenil]etil-5-bromo-6-metiluracilo 1 (550 mg, 1 mmol) se disolvió en THF (10 mL) y la solución se enfrió hasta 0 ºC. bis(trimetilsilil)amida de litio (1,0 M en THF, 1,3 mL, 1,3 mmol) se añadió gota a gota y la reacción se agitó durante 40 minutos a 0 ºC. Yodometano (0,093 mL, 1,5 mmol) se añadió gota a gota y después de 30 minutos, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La concentración al vacío dio el compuesto 2 en forma de una espuma amarilla.
Tabla 15
Comp. N.º
NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
(calc.)
(obs.)
15-1
509,5 510,2
15-2
491,5 492
15-3
534,6 535
15-4 Referencia
H 428,5 429
15-5 Referencia
504,6 505
15-6
546,65
15-7
548,58 549,2
Comp. N.º
NR1R2-(CR3aCR3b)n -Q-R4 MW
15-8
503,6 504,3
15-9
523,6 524
Ejemplo 16 SÍNTESIS DE COMPUESTOS REPRESENTATIVOS
5 Etapa A 1-(2,6-Difluorobencil)-3-(4-metil-2R-guanidopentil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-6-metiluracilo
Una solución de 1-(2,6-difluorobencil)-3-(4-metil-2R-aminopentil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-6-metiluracilo 1 (75 mg), clorhidrato de (1H)-pirazol-1-carboxamidina (23 mg) diisopropiletilamina (21 mg) en DMF anhidra se calentó a 40-50 °C durante la noche (0,5 mL). La mezcla de reacción se trató con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío y el residuo se purificó en gel de sílice
10 (Et3N/MeOH/CHCl3 (2:5:93) como eluyente) para dar un sólido blanco 2. MS: 518 (MH+).

Claims (45)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la siguiente estructura:
    o uno de sus estereoisómeros, profármacos o sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
    5 Q es un enlace directo; A es O, S o NR7; n es 2, 3 ó 4;
    R1 y R2 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo,
    10 heterocicloalquilo sustituido, -C(R1a)(=NR1b) o -C(NR1aR1c)(=NR1b); o R1 y R2, tomados juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido;
    R3a y R3b son iguales o diferentes y, en cada aparición, son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alquiltio, alquilamino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido,
    15 heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, -COOR14 o -CONR14R15;
    o R3a y R3b, tomados juntos con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo homocíclico, anillo homocíclico sustituido, anillo heterocíclico o anillo heterocíclico sustituido; o
    20 R3a y R3b, tomados juntos, forman =NR3c; o
    R3a y el carbono al que está unido tomados juntos con R1 y el nitrógeno al que está unido forman un anillo heterocíclico o anillo heterocíclico sustituido; R4 es arilo sustituido o heterociclo; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo,
    25 arilalquilo sustituido, alcoxi, alquiltio, alquilamino, ciano o nitro;
    R6 es alquilo superior, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido; R7 es hidrógeno, -SO2R11, ciano, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo
    sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido; y
    30 R1a, R1b, R1c, R3c, R8a, R8b, R9, R9a, R10a, R10b, R11, R12, R13, R14 y R15 son iguales o diferentes y, en cada aparición, son, de modo independiente, hidrógeno, acilo, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; o R1a y R1b, R8a y R8b, R10a y R10b, R12 y R13 o R14 y R15 tomados juntos con el átomo o los átomos a los que están unidos forman un anillo homocíclico, anillo homocíclico sustituido, anillo
    35 heterocíclico o anillo heterocíclico sustituido, en donde “alquilo” es un hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada, no cíclico o cíclico, insaturado o saturado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, en donde alquilo consiste en 1 a 10 átomos de carbono, alquilo inferior consiste en 1 a 6 átomos de carbono y alquilo superior consiste en 2 a 10 átomos de carbono, en donde la forma de profármaco
    consiste en acetato, formato y benzoato derivados de alcohol y grupos funcionales de amina de compuestos de la estructura (I) y grupos funconales de ésteres de ácido carboxílico, en donde el término “sustituido” tal como se usa en la presente implica cualquiera de los grupos anteriores en donde al menos un átomo de hidrógeno está reemplazado con un sustituyente y en el caso del sustituyente ceto (“-C(=O)5 ”), dos átomos de hidrógeno están reemplazados, en donde los sustituyentes están seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo, así como -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRaNRb, -NRaC(=O)ORb, -NRaSO2Rb, -C (=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -ORa, -SRa, - SORa, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2Ra y -S(=O)2ORa, en donde los sustituyentes anteriores también
    10 pueden estar sustituidos con uno o varios de los sustituyentes anteriores y en donde Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A es O.
    15 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior.
  3. 4.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido.
  4. 5.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 es hidrógeno o metilo.
  5. 6.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3a es hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo.
  6. 7.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3a es hidrógeno, metilo, isobutilo, ciclohexilo, fenilo o 20 bencilo.
  7. 8.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3b es, en cada aparición, hidrógeno.
  8. 9.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde n es 2.
  9. 10.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde -(R3aR3bRC)n- tiene la estructura -C(R3a)(R3b)CH2-.
  10. 11.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R3a es alquilo. 25 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde R3a es isobutilo o ciclohexilo.
  11. 13.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R3b es hidrógeno o metilo.
  12. 14.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es arilo sustituido.
  13. 15.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es fenilo sustituido.
  14. 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en donde R4 es fenilo sustituido con halógeno, alcoxi o tanto 30 halógeno como alcoxi.
  15. 17.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R5 es H, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido.
  16. 18.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R5 es hidrógeno o metilo.
  17. 19.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R6 es arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido.
    35 20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R6 es arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo
    o heteroarilalquilo sustituido.
  18. 21.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R6 es bencilo o bencilo sustituido.
  19. 22.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R6 es bencilo sustituido con dos halógenos.
  20. 23. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un portador o 40 diluyente farmacéuticamente aceptable.
  21. 24.
    Uso de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23 para la preparación de un medicamento para antagonizar la hormona liberadora de gonadotropina en un sujeto que lo necesita.
  22. 25.
    Uso de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o composición farmacéutica
    45 de acuerdo con la reivindicación 23 para la preparación de un medicamento para tratar una condición relacionada con la hormona sexual de un sujeto que lo necesita.
  23. 26.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 25, en donde la condición relacionada con la hormona sexual es cáncer, hipertrofia benigna de próstata o mioma uterino.
  24. 27.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 26, en donde el cáncer es cáncer de próstata, cáncer uterino, cáncer de mama o adenomas gonadotróficos de la pituitaria.
  25. 28.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 25, en donde la condición relacionada con la hormona sexual es endometriosis, enfermedad de ovario poliquístico, fibroides uterinos o pubertad precoz.
  26. 29.
    Uso de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23 para la preparación de un medicamento para prevenir la preñez en un sujeto que lo necesita; o para tratar lupus eritematoso, síndrome de intestino irritable, síndrome premenstrual, hirsutismo, corta estatura o trastornos del sueño de un sujeto que lo necesita.
  27. 30.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde, cuando se aplica a R1 y R2, la porción de cadena lineal o ramificada de la porción de alquilo está saturada.
  28. 31.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R2 es hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada o alquilo sustituido de cadena lineal o ramificada.
  29. 32.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R2 es hidrógeno o metilo.
  30. 33.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R3a es hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo.
  31. 34.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R3a es hidrógeno, metilo, isobutilo, ciclohexilo, fenilo
    o bencilo.
  32. 35.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R3b es, en cada aparición, hidrógeno.
  33. 36.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde n es 2.
  34. 37.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 36, en donde -(R3aR3bC)n- tiene la estructura -C(R3a)(R3b) CH2-.
  35. 38.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, en donde R3a es isobutilo o ciclohexilo.
  36. 39.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, en donde R3b es hidrógeno o metilo.
  37. 40.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R4 es arilo sustituido.
  38. 41.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R4 es fenilo sustituido.
  39. 42.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R4 es fenilo sustituido con halógeno, alcoxi o tanto halógeno como alcoxi.
  40. 43.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R5 es hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido.
  41. 44.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R5 es hidrógeno o metilo.
  42. 45.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R6 es arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido.
  43. 46.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R6 es arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo
    o heteroarilalquilo sustituido.
  44. 47.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R6 es bencilo o bencilo sustituido.
  45. 48.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R6 es bencilo sustituido con dos halógenos.
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