ES2387211T3 - Inhibidores de proteínas isoprenil transferass - Google Patents

Inhibidores de proteínas isoprenil transferass Download PDF

Info

Publication number
ES2387211T3
ES2387211T3 ES98922122T ES98922122T ES2387211T3 ES 2387211 T3 ES2387211 T3 ES 2387211T3 ES 98922122 T ES98922122 T ES 98922122T ES 98922122 T ES98922122 T ES 98922122T ES 2387211 T3 ES2387211 T3 ES 2387211T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methylphenyl
benzoyl
methionine
cyclohexylethyl
lithium salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES98922122T
Other languages
English (en)
Inventor
Said M. Sebti
Andrew D. Hamilton
David J. Augeri
Kenneth J. Barr
Bernard G. Donner
Stephen A. Fakhoury
David A. Janowick
Douglas M. Kalvin
John J. Larsen
Gang Liu
Stephen J. O'connor
Saul H. Rosenberg
Wang Shen
Rolf E. Swenson
Bryan K. Sorensen
Gerard M. Sullivan
Bruce G. Szczepankiewicz
Andrew S. Tasker
James I. Wasick
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Pittsburgh
Original Assignee
University of Pittsburgh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Pittsburgh filed Critical University of Pittsburgh
Application granted granted Critical
Publication of ES2387211T3 publication Critical patent/ES2387211T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/20—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having oxygen atoms of hydroxylamino groups etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/42—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/267—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides
    • C07F9/5333—Arylalkane phosphine oxides or thioxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula I:**Fórmula**o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:R1 es 2-metilfenilo;R2 es -L11 -C(R14)(Rv)C(O)OR15, donde L11 es -C(W)N(R)- donde R es hidrógeno y W es O, Rv se selecciona del grupoque consiste en hidrógeno y alquilo inferior, R15 se selecciona del grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b)alcanoiloxialquilo, (c) alquilo de C1a C10 y (d) un grupo protector de carboxi, y R14 es tioalcoxialquilo;L1 es -L4-N(R5)-L5- donde L4 está ausente o es alquileno de C1 a C10, L5 está ausente o es alquileno de C1 a C10, y R5 seselecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcanoílo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo en el que elalcoxicarbonilo está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 halógenos, alquilaminocarbonilalquilo, cicloalcoxicarbonilo,cicloalquilaminocarbonilo, cicloalquilaminotiocarbonilo, cicloalquilalquilo, (cicloalquil)oílo, haloalquilo, alquilo de C1 aC10, donde el alquilo de C1 a C10 está no sustituido o sustituido con -NRR', donde R y R' son independientemente:hidrógeno; alquilo de C1 a C10;- SO2-A, donde A es alquilo de C1 a C10 opcionalmente sustituido con alcoxi o 1-5halógeno(s); o tioalcoxialquilo;Z es un enlace covalente;

Description

Inhibidores de proteínas isoprenil transferasas
5 Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos novedosos que son útiles en la inhibición de proteínas isoprenil transferasas (por ejemplo, la proteína farnesiltransferasa y la proteína geranilgeraniltransferasa) y la farnesilación o geranilgeranilación de la proteína del oncogén Ras y otras proteínas G pequeñas relacionadas, composiciones que contienen dichos compuestos y métodos de uso de dichos compuestos.
Antecedentes de la invención
Los oncogenes Ras son los oncogenes activados identificados más frecuentemente en tumores humanos. La proteína
15 Ras transformada está implicada en la proliferación de células cancerosas. La Ras se debe farnesilar antes de que se produzca esta proliferación. La farnesilación de Ras por farnesil pirofosfato (FPP) se efectúa por la proteína farnesiltransferasa. La inhibición de la proteína farnesiltransferasa, y de este modo la farnesilación de la proteína Ras, bloquea la capacidad para proliferar de las células transformadas. La inhibición de la proteína geranilgeraniltransferasa y, de este modo, de la geranilgeranilación de proteínas Ras, también da como resultado la regulación por disminución de la función de la proteína Ras.
La activación de Ras y otras proteínas G pequeñas relacionadas que se farnesilan y/o geranilan también media parcialmente la proliferación de las células musculares lisas (Circulation, 1-3: 88 (1993), que se incorpora en el presente documento por referencia). La inhibición de las proteínas isoprenil transferasas, y de este modo la
25 farnesilación o geranilgeranilación de la proteína Ras, también ayuda en la prevención de hiperplasia de la íntima asociada a reestenosis y aterosclerosis, una afección que compromete el éxito de angioplastia y revascularización quirúrgica para lesiones vasculares obstructivas.
Por lo tanto, existe la necesidad de obtener compuestos que sean inhibidores de la proteína farnesiltransferasa y la proteína geranilgeraniltransferasa.
El documento WO 97/179070 da a conocer determinados inhibidores de las proteínas isoprenil transferasas, que se dice que son potencialmente útiles en el tratamiento de cáncer, pero ninguno de los compuestos dados a conocer en el mismo tiene la estructura particular referida en las reivindicaciones de la presente solicitud.
35 El documento WO 97/06138 da a conocer determinados derivados de 4-mercaptopirrolidona como inhibidores de la farnesil transferasa, y de nuevo se dice que son potencialmente útiles en el tratamiento de cáncer, inhibiendo la farnesilación de productos del oncogén Ras. Los compuestos descritos en el documento WO 97/06138, sin embargo, tienen estructuras diferentes a los referidos en las reivindicaciones de la presente solicitud.
Sumario de la invención
En su realización principal, la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula I referida en la reivindicación 1 de las reivindicaciones adjuntas al presente documento.
45 Aún en otro aspecto de la presente invención, se da a conocer un compuesto para su uso en la inhibición o el tratamiento de cáncer en un ser humano o mamífero inferior, solo o en combinación con otro agente quimioterápico.
Aún en otro aspecto de la presente invención, se da a conocer un compuesto para su uso en el tratamiento o la prevención de hiperplasia de la íntima asociada a reestenosis y aterosclerosis en un mamífero.
Los compuestos de la invención pueden comprender átomos de carbono asimétricamente sustituidos. Como consecuencia, se pretende que todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención estén incluidos en la invención, incluyendo mezclas racémicas, mezclas de diastereómeros, así como diastereómeros individuales de los
55 compuestos de la invención. Los términos configuración “S” y “R”, tal como se usan en el presente documento, son como se definen en las Recomendaciones de la IUPAC 1974 para la Sección E, Estereoquímica fundamental, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-30, que se incorpora en el presente documento por referencia.
Descripción detallada
Definiciones de términos
Tal como se usa en el presente documento, los términos “Cys”, “Glu”, “Leu”, “Lys/-Met”, “nor-Leu”, “nor-Val”, “Phe”, “Ser” y “Val” se refieren a cisteína, glutamina, leucina, lisina, metionina, norleucina, norvalina, fenilalanina, serina y
65 valina en sus formas L-, D-o DL. Como se usa en el presente documento, estos aminoácidos están en su forma L natural.
Como se usa en el presente documento, el término "grupo protector de carboxi" se refiere a un grupo éster protector de ácido carboxílico que se emplea para bloquear o proteger la funcionalidad de ácido carboxílico mientras se llevan a cabo las reacciones que afectan a otros sitios funcionales del compuesto. Los grupos protectores de carboxi se dan a 5 conocer en Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", páginas 152-186 (1981), que se incorpora en el presente documento por referencia. Además, se puede usar un grupo protector de carboxi como profármaco, por lo que el grupo protector de carboxi se puede escindir fácilmente in vivo (por ejemplo, por hidrólisis enzimática) para liberar el progenitor biológicamente activo. T. Higuchi y V. Stella proporcionan una discusión profunda sobre el concepto profármaco en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, Vol. 14 de A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975), que por la presente se incorpora al presente documento por referencia. Estos grupos protectores de carboxi son muy conocidos por los expertos en la técnica, habiéndose usado extensamente en la protección de grupos carboxilo los campos de las penicilinas y cefalosporina (como se describe en la patente de los EE. UU. N.º 3.840.556 y 3.719.667, de las que se incorporan por la presente sus divulgaciones en el presente documento por referencia). Los ejemplos de ésteres útiles como profármacos para los compuestos que contienen 15 grupos carboxilo se pueden encontrar en las páginas 14-21 de “Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application”, editado por E.B. Roche, Pergamon Press, Nueva York (1987). Los grupos protectores de carboxi representativos son alquilo C1 a C10 inferior (por ejemplo, metilo, etilo o terc-butilo y similares); arilalquilo, por ejemplo, fenetilo o bencilo y derivados sustituidos de los mismos, tales como grupos alcoxibencilo o nitrobenzilo y similares; arilalquenilo, por ejemplo, feniletenilo y similares; arilo y derivados sustituidos del mismo, por ejemplo, 5-indanilo y similares; dialquilaminoalquilo (por ejemplo, dimetilaminoetilo y similares); grupos alcanoiloxialquilo, tales como acetoximetilo, butiriloximetilo, valeriloximetilo, isobutiriloximetilo, isovaleriloximetilo, 1-(propioniloxi)-1-etilo, 1-(pivaloiloxil)-1-etilo, 1-metil-1-(propioniloxi)-1-etilo, pivaloiloximetilo, propioniloximetilo y similares; grupos cicloalcanoiloxialquilo, tales como ciclopropilcarboniloximetilo, ciclobutilcarboniloximetilo, ciclopentilcarboniloximetilo, ciclohexilcarboniloximetilo y similares; aroiloxialquilo, tales como benzoiloximetilo, benzoiloxietilo y similares; 25 arilalquilcarboniloxialquilo, tales como bencilcarboniloximetilo, 2-bencilcarboniloxietilo y similares; alcoxicarbonilalquilo
o cicloalquiloxicarbonilalquilo, tales como metoxicarbonilmetilo, ciclohexiloxicarbonilmetilo, 1-metoxicarbonil-1-etilo, y similares; alcoxicarboniloxialquilo o cicloalquiloxicarboniloxialquilo, tales como metoxicarboniloximetilo, t-butiloxicarboniloximetilo, 1-etoxicarboniloxi-1-etilo, 1-ciclohexiloxicarboniloxi-1-etilo y similares; ariloxicarboniloxialquilo, tales como 2-(fenoxicarboniloxi)etilo, 2-(5-indaniloxicarboniloxi)etilo y similares; alcoxialquilcarboniloxialquilo, tales como 2-(1-metoxi-2-metilpropan-2-oiloxi)etilo y similares; arilalquiloxicarboniloxialquilo, tales como 2-(benziloxicarboniloxi)etilo y similares; arilalqueniloxicarboniloxialquilo, tales como 2-(3-fenilpropen-2-iloxicarboniloxi)etilo y similares; alcoxicarbonilaminoalquilo, tales como t-butiloxicarbonilaminometilo y similares; alquilaminocarbonilaminoalquilo, tales como metilaminocarbonilaminometilo y similares; alcanoilaminoalquilo, tales como acetilaminometilo y similares; heterociclocarboniloxialquilo, tales como
35 4-metilpiperazinilcarboniloximetilo y similares; dialquilaminocarbonilalquilo, tales como dimetilaminocarbonilmetilo, dietilaminocarbonilmetilo y similares; (5-(alquilo inferior)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)alquilo, tales como (5-t-butil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo y similares; y (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)alquilo, tales como (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen- 4-il)metilo y similares.
Los compuestos protegidos en carboxi preferidos de la invención son compuestos en los que el grupo carboxi protegido es un éster de alquilo inferior, cicloalquílico o arilalquílico, por ejemplo, éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster butílico, éster sec-butílico, éster isobutílico, éster amílico, éster isoamílico, éster octílico, éster ciclohexílico, éster feniletílico y similares o un éster alcanoiloxialquílico, cicloalcanoiloxialquílico, aroiloxialquílico o un arilalquilcarboniloxialquílico.
45 El término "grupo protector en N" o "protegido en N" como se usa en el presente documento se refiere a los grupos destinados a proteger el extremo N de un aminoácido o péptido o a proteger un grupo amino contra reacciones indeseables durante los procedimientos de síntesis. Los grupos protectores en M usados comúnmente se dan a conocer en Greene, “Protective Groups In Organic Synthesis”, (John Wiley & Sons, Nueva York (1981). Los grupos protectores en N comprenden grupos acilo, tales como formilo, acetilo, propionilo, pivaloílo, t-butilacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftalilo, o-nitrofenoxiacetilo, a-clorobutirilo, benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-bromobenzoílo, 4-nitrobenzoílo, y similares; grupos sulfonilo, tales como bencenosulfonilo, p-toluenosulfonilo y similares; grupos que forman carbamatos, tales como benciloxicarbonilo, p-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo,
55 p-bromobenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitro-4,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,4,5-trimetoxibenciloxicarbonilo, 1-(p-bifenilil)-1-metiletoxicarbonilo, a,a-dimetil-3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, benchidriloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 2,2,2,-tricloroetoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, feniltiocarbonilo y similares; grupos alquilo, tales como bencilo, trifenilmetilo, benciloximetilo y similares; y grupos sililo, tales como trimetilsililo y similares. Los grupos protectores en N preferidos son formilo, acetilo, benzoílo, pivaloílo, t-butilacetilo, fenilsulfonilo, bencilo, t-butiloxicarbonilo (Boc), y benciloxicarbonilo (Cbz).
65 El término “alcanoílo” como se usa en el presente documento se refiere a R29C(O)- en el que R29 es un grupo alquilo inferior. Los grupos alcanoílo de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "alcanoilaminoalquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un radical de alquilo inferior que está unido a R71-NH- en el que R71 es un grupo alcanoílo.
5 El término "alcanoiloxi" como se usa en el presente documento se refiere a R29C(O)-O- en el que R29 es un grupo alquilo inferior. Los grupos alcanoiloxi de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "alcanoiloxialquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquilo inferior unido a un grupo alcanoiloxi. Los grupos alcanoiloxialquilo de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "alquenilo" como se usa en el presente documento se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que también contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos de alquenilo incluyen -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH2CH=CHCH3 y similares.
15 El término "alquenileno" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 20 átomos de carbono y que también contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos de alquenileno incluyen -CH=CH-, -CH2CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH2CH=CHCH2-, y similares.
El término "alqueniloxi" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquenilo unido a un grupo molecular principal a través de un átomo de oxígeno.
El término "alqueniloxialquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo inferior al que está 25 unido un grupo alqueniloxi.
El término "alcoxi" como se usa en el presente documento se refiere a R30O- en el que R30 es alquilo inferior como se define anteriormente. Ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, t-butoxi y similares. Los grupos alcoxi de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "alcoxialquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo inferior al que está unido un grupo alcoxi. Los grupos alcoxialquilo de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "alcoxialcoxi" como se usa en el presente documento se refiere a R31O-R32O- en el que R31 es alquilo inferior
35 como se define anteriormente y R32 es un radical alquileno. Ejemplos representativos de grupos alcoxialcoxi incluyen metoximetoxi, etoximetoxi, t-butoximetoxi y similares.
El término "alcoxialquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alcoxi como se define previamente unido a un grupo alquilo como se define previamente. Ejemplos de alcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, metoximetilo, metoxietilo, isopropoximetilo y similares. Los grupos alcoxialquilo de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "alcoxialquilcarboniloxialquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquilo inferior al que se une R66-C(O)-O- en el que R66 es un grupo alcoxialquilo.
45 El término "alcoxiarilalquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo arilalquilo al que está unido un grupo alcoxi.
El término "alcoxicarbonilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alcoxi como se define previamente unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo. Ejemplos de alcoxicarbonilo incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y similares. Los grupos alcoxicarbonilo de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "alcoxicarbonilalquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alcoxilcarbonilo como se
55 define previamente unido a un radical de alquilo inferior. Ejemplos de alcoxicarbonilalquilo incluyen metoxicarbonilmetilo, 2-etoxicarboniletilo y similares.
El término "alcoxicarbonilaminoalquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un radical de alquilo inferior al que está unido R69-NH- en el que R69 es un grupo alcoxicarbonilo.
El término "alcoxicarboniloxialquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un radical de alquilo inferior al que está unido R63-O- en el que R63 es un grupo alcoxicarbonilo.
El término "alquilamino" como se usa en el presente documento se refiere aR35NH- en el que R35 es un grupo alquilo
65 inferior, por ejemplo, metilamino, etilamino, butilamino, y similares. Los grupos alquilamino de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "alquilaminoalquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un radical de alquilo inferior al que está unido un grupo alquilamino.
5 El término "alquilaminocarbonilaminoalquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un radical de alquilo inferior al que está unido R70-C(O)-NH-en el que R70 es un grupo alquilamino. Los grupos alquilaminocarbonilaminoalquilo de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "alquileno" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo divalente derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene desde 1 hasta 10 átomos de carbono por la retirada de dos átomos de hidrógeno, por ejemplo metileno, 1,2-etileno, 1,1-etileno, 1,3-propileno, 2,2-dimetilpropileno, y similares. Los grupos alquileno de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "alquilsililoxi" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo inferior al que está unido 15 -OSiRW'RX'RY' en el que RW', RX' y RY' se seleccionan del grupo que consiste en alquilo inferior.
El término "alquilsulfinilo" como se usa en el presente documento se refiere a R33S(O)- en el que R33 es un grupo alquilo inferior.
El término "alquilsulfinilalquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo al que está unido un grupo alquilsulfinilo.
El término "alquilsulfonilo" como se usa en el presente documento se refiere a R34S(O)2- en el que R34 es un grupo alquilo inferior.
25 El término "alquilsulfonilalquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un radical de alquilo inferior al que está unido un grupo alquilsulfonilo.
El término alquiltioalquilo como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo inferior como se define en el presente documento unido al resto molecular principal a través de un átomo de azufre y un grupo de alquileno.
El término "alquinilo" como se usa en el presente documento se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que también contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Ejemplos de alquinilo incluyen -C=CH, -CH2C=CH, -CH2C=CCH3, y similares.
35 El término "alquinileno" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que también contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Ejemplos de alquinileno incluyen -C=C-, -CH2C=C-CH2C=CCH2-, y similares.
El término "amino" como se usa en el presente documento se refiere a -NH2.
El término "aminocarbonilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo amino unido al grupo molecular principal a través de un grupo carbonilo.
45 El término "aminocarbonilalquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo al que está unido un grupo aminocarbonilo.
El término "aminoalquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un radical de alquilo inferior al que está unido un grupo amino.
El término "aminotiocarbonilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo amino unido al grupo molecular parental a través de un grupo tiocarbonilcarbonilo (C=S).
El término "aroiloxialquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un radical de alquilo inferior al que está 55 unido un grupo aroiloxi (es decir, R61-C(O)O- en el que R61 es un grupo arilo).
El término "arilo" como se usa en el presente documento se refiere a un sistema de anillo carbocíclico mono- o bicíclico que tiene uno o dos anillos aromáticos incluyendo, pero sin limitarse a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y similares. Los grupos arilo (incluyendo grupos arilo bicíclicos) pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno, dos
o tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, halo, mercapto, sulfhidrilo, nitro, ciano, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo, haloalquil-C(O)-NH-, haloalquenil-C(O)-NH-y carboxamida. Además, los grupos arilo sustituidos incluyen tetrafluorofenilo y pentafluorofenilo.
65 El término "arilalquenilo" como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquenilo al que está unido un grupo arilo.
El término "arilalqueniloxicarboniloxialquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un radical de alquilo inferior al que está unido R68-O-C(O)-O- en el que R68 es un grupo arilalquenilo.
5 El término “arilalcoxi” como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alcoxi al que está unido un grupo arilo.
El término "arilalquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un radical de alquilo inferior al que está unido un grupo arilo. Los grupos arilalquilo representativos incluyen bencilo, feniletilo, hidroxibencilo, fluorobencilo, fluorofeniletilo y similares.
El término "arilalquilcarboniloxialquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un radical de alquilo inferior al que está unido un grupo arilalquilcarboniloxi (es decir, R62C(O)O- en el que R62 es un grupo arilalquilo).
15 El término "ariloxi" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo arilo unido al grupo molecular principal a través de un átomo de oxígeno.
El término "ariloxicarbonilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo ariloxi unido al grupo molecular principal a través de un grupo carbonilo.
El término "ariloílo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo arilo unido al grupo molecular principal a través de un grupo carbonilo.
El término "arilalquiloxicarboniloxialquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un radical de alquilo 25 inferior al que está unido R67-O-C(O)-O- en el que R67 es un grupo arilalquilo.
El término "ariloxialquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un radical de alquilo inferior al que está unido R65-O- en el que R65 es un grupo arilo.
El término "arilalcoxi" como se usa en el presente documento se refiere a un radical alcoxi al que está unido R65-O- en el que R65 es un grupo arilo.
El término "arilalquiloxialquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un radical de alquilo inferior unido a un grupo arilalcoxi.
35 El término "ariloxi" como se usa en el presente documento se refiere a R65-O- en el que R65 es un grupo arilo. Los grupos ariloxi de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "(aril)oílo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo arilo unido al grupo molecular principal a través de un grupo carbonilo.
El término "ariloxitioalcoxialquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un radical de alquilo inferior al que está unido R75-S-en el que R75 es un grupo ariloxialquilo.
45 El término "ariloxicarboniloxialquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un radical de alquilo inferior al que está unido R65-O-C(O)-O- en el que R65 es un grupo arilo.
El término "arilsulfonilo" como se usa en el presente documento se refiere a R36S(O)2- en el que R36 es un grupo arilo.
El término "arilsulfoniloxi" como se usa en el presente documento se refiere a R37S(O)2O- en el que R37 es un grupo arilo.
El término "carboxi" como se usa en el presente documento se refiere a -COOH.
55 El término "carboxialquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un radical de alquilo inferior al que está unido un grupo carboxi (-COOH).
El término "cianoalquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un radical de alquilo inferio al que está unido un grupo ciano (-CN).
El término "carboxaldehído" como se usa en el presente documento se refiere a -CHO.
El término "(carboxaldehído)alquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo carboxaldehído unido a un grupo alquilo inferior. 65 Los términos "cicloalcanoílo" y "(cicloalquil)oílo" se refieren a un grupo cicloalquilo unido al grupo molecular parental a
través de un grupo carbonilo. Los grupos (cicloalquil)oílo de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "cicloalcanoilalquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un radical de alquilo inferior al que está unido un grupo cicloalcanoílo (es decir, R60-C(O)- en el que R60 es un grupo cicloalquilo).
5 El término "cicloalquilalcoxialquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alcoxialquilo al que está unido un grupo cicloalquilo.
El término "cicloalquenilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alicíclico que comprende de 3 a 10 átomos de carbono y que contiene un doble enlace carbono-carbono incluyendo, pero sin limitarse a, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares.
El término "cicloalcoxi" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo cicloalquilo unido al grupo molecular principal a través de un átomo de oxígeno.
15 El término "cicloalcoxialquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo inferior al que está unido un grupo cicloalcoxi.
El término "cicloalcoxicarbonilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo cicloalcoxi unido al grupo molecular principal a través de un grupo carbonilo. Los grupos cicloalcoxicarbonilo de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término “cicloalquilo” como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alicíclico que comprende de 3 a 10 átomos de carbono incluyendo, pero sin limitarse a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo,
25 adamantilo y similares. Los grupos cicloalquilo de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "cicloalquilaminocarbonilo" como se usa en el presente documento se refiere a NHR60'C(O)- en el que R60' es un grupo cicloalquilo. Los grupos cicloalquilaminocarbonilo de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término “cicloalquilaminotiocarbonilo" como se usa en el presente documento se refiere a NHR60'C(S)- en el que R60' se define anteriormente. Los grupos cicloalquilaminotiocarbonilo de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos.
35 El término "cicloalquilalcoxi" como se usa en el presente documento se refiere a un radical alcoxi al que está unido un grupo cicloalquilo.
El término "cicloalquilalcoxialquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquilo al que está unido un grupo cicloalquilalcoxi.
El término "cicloalquilalcoxicarbonilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo cicloalquilalcoxi unido al grupo molecular principal a través de un grupo carbonilo.
El término "cicloalquilalquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un radical de alquilo inferior unido a
45 un grupo cicloalquilo. Los ejemplos representativos de cicloalquilalquilo incluyen ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-(ciclopropil)etilo, adamantilmetilo y similares. Los grupos cicloalquilalquilo de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "cicloalquiloxicarboniloxialquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un radical de alquilo inferior al que está unido R64-O-C(O)-O- en el que R64 es un grupo cicloalquilo.
El término "dialcoxialquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un radical de alquilo inferior al que están unidos dos grupos alcoxi.
55 El término "dialquilamino" como se usa en el presente documento se refiere a R38R39N-en el que R38 y R39 se seleccionan independientemente de alquilo inferior, por ejemplo dimetilamino, dietilamino, metilpropilamino, y similares.
El término "dialquilaminoalquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un radical de alquilo inferior al que está unido un grupo dialquilamino.
El término "dialquilaminocarbonilalquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un radical de alquilo inferior al que está unido R73-C(O)- en el que R73 es un grupo dialquilamino.
65 El término “dioxoalquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un radical de alquilo inferior que está sustituido con dos grupos oxo (=O).
El término "ditioalcoxialquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un radical de alquilo inferior al que están unidos dos grupos tioalcoxi.
5 El término "halógeno" o "halo" como se usa en el presente documento se refiere a I, Br, Cl o F.
El término "haloalquenilo" como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquenilo, como se define anteriormente, que lleva al menos un sustituyente halógeno.
10 El término "haloalquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquilo inferior, como se define anteriormente, que lleva al menos un sustituyente halógeno, por ejemplo, clorometilo, fluoroetilo o trifluorometilo y similares. El haloalquilo también puede incluir perfluoroalquilo en el que todos los hidrógenos de un grupo alquilo inferior están sustituidos con fluoruros.
15 El término "anillo heterocíclico" o "heterocíclico" o "heterociclo" como se usa en el presente documento se refiere a un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre o un anillo de 5 miembros que contiene 4 átomos de nitrógeno; e incluye un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno; un átomo de oxígeno; un átomo de azufre; un átomo de nitrógeno y uno de azufre; un átomo de nitrógeno y uno de oxígeno; dos átomos de oxígeno en
20 posiciones no adyacentes; un átomo de oxígeno y uno de azufre en posiciones no adyacentes; dos átomos de azufre en posiciones no adyacentes; dos átomos de azufre en posiciones adyacentes y un átomo de nitrógeno; dos átomos de nitrógeno adyacentes y un átomo de azufre; dos átomos de nitrógeno no adyacentes y un átomo de azufre; dos átomos de nitrógeno no adyacentes y un átomo de oxígeno. El anillo de 5 miembros tiene 0-2 dobles enlaces y los anillos de 6 y 7 miembros tienen 0-3 dobles enlaces. El término "heterocíclico" también incluye grupos bicíclicos,
25 tricíclicos y tetracíclicos en los que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está fusionado con uno o dos anillos independientemente seleccionados del grupo que consiste en un anillo arilo, un anillo ciclohexano, un anillo ciclohexeno, un anillo ciclopentano, un anillo ciclopenteno y otro anillo monocíclico heterocíclico (por ejemplo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrahidroquinolilo, benzofurilo o benzotienilo y similares). Los heterociclos incluyen: pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, imidazolidinilo, piridilo,
30 piperidinilo, homopiperidinilo, pirazinilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, tienilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirimidilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, dihidrotienilo, dihidroindolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, piranilo, dihidropiranilo, ditiazolilo, benzofuranilo y benzotienilo. Los
35 heterociclos también incluyen grupos bicíclicos en puente en los que un grupo monocíclico heterocíclico está unido por
puente con un grupo alquileno, por ejemplo Los heterociclos también incluyen compuestos de la fórmula
en la que X* es -CH2-, -CH2O- o -O- e Y* es -C(O)- o -(C(R”)2)V - donde R” es hidrógeno o alquilo C1-C4 y v es 1, 2 ó 3, tal como 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo y similares.
45 Los heterociclos pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en a) hidroxi, b) -SH, c) halo, d) oxo (=O), e) tioxo (=S), f) amino, g) -NHOH, h) alquilamino, i) dialquilamino, j) alcoxi, k) alcoxialcoxi, 1) haloalquilo, m) hidroxialquilo, n) alcoxialquilo, o) cicloalquilo que está no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos de alquilo inferior, p) cicloalquenilo que está no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos de alquilo inferior, q) alquenilo, r)
50 alquinilo, s) arilo, t) arilalquilo, u) -COOH, v) -SO3H, w) alquilo inferior, x) alcoxicarbonilo, y) -C(O)NH2, z) -C(S)NH2, aa) -C(=N-OH)NH2, bb) aril-L16-C(O)- donde L16 es un radical alquenileno, cc) -S-L17-C(O)OR40 donde L17 es un radical alquileno que está no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alcanoílo, oxo (=O) o metinilamino (=CHNR41R42 donde R41 es hidrógeno o alquilo inferior y R42 es alquilo inferior) y R40 es hidrógeno o un grupo protector de carboxi, dd) -S-L18-C(O)NR43R44 donde L18 es un radical
55 alquileno que está no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alcanoílo, oxo (=O) o metinilamino (=CHNR41R42 donde R41 es hidrógeno o alquilo inferior y R43 y R44 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y arilo, ee) -S-L19-CN donde
L19 es un radical alquileno, ff) -S-L20-R45 donde L20 está ausente o es un radical alquileno o un radical alquenileno o un radical alquinileno en el que el radical alquileno, alquenileno o alquinileno está sustituido o sustituido con oxo (=O) y R45 es hidrógeno, arilo, arilalquilo o heterociclo en el que el heterociclo está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, hidroxi, hidroxialquilo, 5 halo, nitro, oxo (=O), amino, amino protegido en N, alcoxi, tioalcoxi y haloalquilo, gg) -O-L21-R46 donde L21 está ausente
o es un radical alquileno o un radical alquenileno o un radical alquinileno en el que el radical alquileno, alquenileno o alquinileno está no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alcanoílo, oxo (=O) o metinilamino (=CHNR41R42 donde R41 es hidrógeno o alquilo inferior y R46 es hidrógeno, arilo, arilalquilo o heterociclo en el que el heterociclo está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, hidroxi, hidroxialquilo, halo, nitro, oxo (=O), amino, amino protegido en N, alcoxi, tioalcoxi y haloalquilo, hh) -O-S(O)2-R47 donde R47 es arilo, arilalquilo, heterociclo o alquilo heterocíclico en el que el heterociclo está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, hidroxi, hidroxialquilo, halo, nitro, oxo (=O), amino, amino protegido en N, alcoxi, tioalcoxi y haloalquilo, ii) -S(O)2-NH-R48 donde R48 es arilo,
15 arilalquilo, heterociclo o alquilo heterocíclico en el que el heterociclo está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, hidroxi, hidroxialquilo, halo, nitro, oxo (=O), amino, amino protegido en N, alcoxi, tioalcoxi y haloalquilo, jj) alquilsulfinilo, kk) alquilsulfonilo, ll) arilsulfonilo, mm) arilsulfoniloxi, nn) -C(=NOR49)C(O)OR50 donde R49 es hidrógeno o alquilo inferior y R50 es hidrógeno
o un grupo protector de carboxi, oo) alcoxicarbonilalquilo, pp) carboxialquilo, qq) cianoalquilo, rr) alquilaminoalquilo, ss) alquilaminoalquilo protegido en N, tt) dialquilaminoalquilo, uu) dioxoalquilo, vv) alquilo inferior-C(O)-, ww) alquilo inferior-C(S)-, xx) aril- C(O)-, yy) aril-C(S)-, zz) alquilo inferior-C(O)-O-, aaa) alquilo inferior-S-C(S)- bbb) amino protegido en N, ccc) aminoalquil-C(O)-, ddd) (aminoalquilo protegido en N)-C(O)- eee) aminoalquil-C(S)-, fff) (aminoalquilo protegido en N)-C(S)-, ggg) aminoalquilo, hhh) aminoalquilo protegido en N, iii) formilo, jjj) ciano, kkk) nitro, lll) espiroalquilo, mmm) oxoalquiloxi, nnn) R53-L22- donde L22 es alquenileno o alquinileno y R53 es arilo o
25 heterociclo en el que el heterociclo está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, hidroxi, hidroxialquilo, halo, nitro, oxo (=O), amino, amino protegido en N, alcoxi, tioalcoxi y haloalquilo, ooo) aril-NH-C(O)-, ppp) R54-N=N- donde R54 es arilo
o heterociclo en el que el heterociclo está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, hidroxi, hidroxialquilo, halo, nitro, oxo (=O), amino, amino protegido en N, alcoxi, tioalcoxi y haloalquilo, qqq) =N-R55 donde R55 es hidrógeno, arilo, heterociclo, -S(O)2-aril o -S(O)2-heterociclo en el que el heterociclo está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, hidroxi, hidroxialquilo, halo, nitro, oxo (=O), amino, amino protegido en N, alcoxi, tioalcoxi and haloalquilo, rrr) diarilalquil-N=N-, sss) aril-N(R56)- o arilalquil-N(R56)- donde R56 es hidrógeno o un grupo protector de N, ttt) aril-sulfonilalquilo, uuu) sulfonilalquilo 35 heterocíclico en el que el heterociclo está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, hidroxi, hidroxialquilo, halo, nitro, oxo (=O), amino, amino protegido en N, alcoxi, tioalcoxi y haloalquilo, vvv) =C(CN)(C(O)NH2), www) =C(CN)(C(O)O-alquilo inferior), xxx) heterociclo o alquilo heterocíclico en el que el heterociclo está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, hidroxi, hidroxialquilo, halo, nitro, oxo (=O), amino, amino protegido en N, alcoxi, tioalcoxi y haloalquilo, yyy) hidroxi, tioalcoxi, zzz) ariloxialquilo, aaaa) ariloxialquiltioalcoxi, bbbb) dialcoxialquilo, cccc) ditioalcoxialquilo, dddd) arilalquil-NH-L23- donde L23 es un grupo alquileno, eeee) (alquilo heterocíclico)-NH-L24- donde L24 es un grupo alquileno, ffff) aril-S(O)2-NH-L25-donde L25 es un grupo alquileno, gggg) heterociclo-S(O)2-NH-L26- donde L26 es un grupo alquileno, hhhh) aril-C(O)-NH-L27- donde L27 es un grupo alquileno y iiii) heterociclo-C(O)-NH-L28- donde L28 es un grupo alquileno, jjjj)
45 Ryy(CH2)n-X-Y-Z-(CH2)m donde Ryy es cicloalquilo, arilo y alquilo inferior, n y m son independientemente 0-2, Z es O o ausente, Y está ausente, CH2, CHOH o C(O), siempre que cuando X es O, Z esté ausente y siempre que cuando Z es O, X esté ausente y siempre que cuando Y es CHOH, X y Z estén ausentes.
El término “(heterociclo)alcoxi” como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alcoxi al que está unido un heterociclo.
El término “(heterociclo)alquilo” como se usa en el presente documento se refiere a un grupo heterocíclico como se define anteriormente unido a un radical de alquilo inferior como se define anteriormente. Ejemplos de alquilo heterocíclico incluyen 2-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 4-quinolinilmetilo y similares.
55 El término "(heterociclo)oxi" como se usa en el presente documento se refiere a un heterociclo conectado al grupo molecular principal a través de un átomo de oxígeno.
El término "(heterociclo)alcoxi" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo inferior al que está unido un grupo (heterociclo)oxi.
El término "(heterociclo)alcoxialquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alcoxialquilo al que está unido un heterociclo.
65 El término "heterociclocarboniloxialquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un radical de alquilo inferior al que está unido R72-C(O)-O- en el que R72 es un grupo heterocíclico.
El término “hidroxi” como se usa en el presente documento se refiere a -OH.
El término "hidroxialquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un radical de alquilo inferior al que está 5 unido grupo hidroxi.
El término "hidroxiarilalquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo arilalquilo al que está unido un grupo hidroxi.
El término "hidroxitioalcoxi" como se usa en el presente documento se refiere a R51S- en el que R51 es un grupo hidroxialquilo.
El término "alquilo inferior" como se usa en el presente documento se refiere a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que comprenden de uno a diez átomos de carbono, incluyendo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n- butilo,
15 t-butilo, neopentilo y similares. Los grupos alquilo inferior de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "alquilaminoalquilo protegido en N" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilaminoalquilo en el que el nitrógeno está protegido en N.
El término "nitro" como se usa en el presente documento se refiere a -NO2.
El término "oxo" como se usa en el presente documento se refiere a (=O).
El término "oxoalquiloxi" como se usa en el presente documento se refiere a un radical alcoxi en el que el resto de de 25 alquilo inferior está sustituido por un grupo oxo (=O).
El término "oxiamino(alquil)carbonilalquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo -O-NR-C(O)-R' en el que R y R' son alquilo inferior.
El término "oxiamino(arilalquil)carbonilalquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo -O-NRR3-C(O)-R en el que RR3 es arilalquilo y R es alquilo inferior.
El término "oxiaminocarbonilalquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo -O-NH-C(O)-R en el que R es alquilo inferior.
35 El término "espiroalquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un dirradical alquileno, del que ambos extremos están unidos al mismo átomo de carbono del grupo principal para formar un grupo espirocíclico.
El término "sulfidrilo" como se usa en el presente documento se refiere a -SH.
El término "sulfidrilalquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo inferior al que está unido un grupo sulfidrilo.
El término "tioalcoxi" como se usa en el presente documento se refiere a R52S- en el que R52 es alquilo inferior. 45 Ejemplos de tioalcoxi incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio y similares.
El término "tioalcoxialquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo tioalcoxi como se define previamente unido a un grupo alquilo inferior como se define previamente. Los ejemplos de tioalcoxialquilo incluyen tiometoximetilo, 2-tiometoxietilo y similares. Los grupos tioalcoxialquilo de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "tiocicloalcoxi" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo cicloalquilo unido al grupo molecular principal a través de un átomo de azufre.
55 El término “tiocicloalcoxialquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo inferior al que está unido un grupo tiocicloalcoxi.
Inhibición de la proteína farnesiltransferasa
La capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la proteína farnesiltransferasa o la proteína geranilgeraniltransferasa se puede medir de acuerdo con el procedimiento de Moores, et al., J. Biol. Chem. 266: 14603 (1991) o el procedimiento de Vogt, et al., J. Biol. Chem. 270:660-664 (1995). Además, los procedimientos para la determinación de la inhibición de la farnesilación de la proteína del oncogén Ras se describen por Goldstein, et al., J. Biol. Chem., 266:15575-15578 (1991) y por Singh en la patente de los Estados Unidos N.º 5.245.061.
65 Además, la inhibición in vitro de la proteína farnesiltransferasa se puede medir por el siguiente procedimiento. La actividad de la proteína farnesiltransferasa de cerebro de rata se mide usando un kit de ensayo de proximidad de centelleo comercial de Amersham Life Science y sustituyendo un fragmento de biotina-K Ras B (biotina-Lys-Lys-Ser-Lys-Thr-Lys-Cys-Val-Ile-Met-CO2H), concentración final 0,1 mM, para el sustrato biotina-lamina proporcionado por Amersham. La enzima se purifica de acuerdo con Reiss, Y., et al., Cell, 62: 81-88 (1990), utilizando
5 las etapas de uno a tres. La actividad específica de la enzima es aproximadamente de 10 nmol de sustrato farnesilado/mg enzima/hora. El porcentaje de inhibición de la farnesilación provocada por los compuestos de la invención (a 10 x 10-6 M) en comparación con una muestra de control no inhibida se evalúa en el mismo sistema de prueba de Amersham.
10 El % de inhibición de la proteína farnesiltransferasa se determinó para compuestos representativos, siendo algunos compuestos de la invención. Los resultados se resumen en la tabla 1.
Tablas 1-5
15 Potencias in vitro de compuestos representativos
Tabla 1. Inhibición de farnesiltransferasa
% inhibición
% inhibición
Ejemplo
a 1 X10-5 M Ejemplo a 1 X10-5 M
200
93 674 40
350
53 676 76
351
82 678 73
352
52 680 58
353
62 683 57
354
47 684 48
355
43 685 55
356
58 686 48
357
56 687 78
358
45 688 71
359
36 689 73
360
88 690 61
361
97 692 74
362
83 699 74
363
96 700 68
364
69 701 64
365
97 702 79
366
83 704 67
367
81 705 72
368
71 706 53
369
87 707 66
370
86 708 76
371
66 709 55
372
69 710 45
373
76 711 46
374
61 712 69
375
68 713 40
376
80 714 56
377
71 715 67
378 54 380 45 381 79 382 >50 383 >50 387 >50 388 >50 390 >50 639 44 659 55 663 43 664 75 669 52 670 78 672 48
Tabla 2. Inhibición de farnesiltransferasa 717 75 718 40 750 44 752 58 753 55 754 40 755 44 756 47 757 58 758 46 759 49 952 >50 955 50 974 >50
% inhibición
Ejemplo a 1 X10-6 M 157 92 158 2 159 84 160 30 161 54 162 12 163 18 164 92 165 74 166 97 167 98 168 92 183 98 184 36 185 93 186 86 187 68 188 40 189 88 190 4 191 28 192 95 193 4 196 43 % inhibición
Ejemplo a 1 X10-6 M 583 98 587 97 595 97 607 96 610 94 613 97 617 99 620 98 626 61 627 85 632 43 633 32 636 72 641 34 642 48 644 54 386 >50 399 >50 403 99 404 98 405 98 406 95 407 98 435 96
197 1 201 63 202 31 203 76 204 98 205 98 206 67 207 98 208 98 209 74 210 5 211 98 212 12 213 98 214 97 215 82 216 67 217 99 218 89 219 56 220 92 221 55 222 41 223 63 224 41 225 93 226 23 227 94 228 39 231 50 233 65 234 4 235 95 237 98 238 22 239 97 240 98 241 41 242 99 243 23 244 21 245 50
451 85 452 96 453 90 456 81 457 92 460 88 463 91 465 92 466 93 467 97 468 96 469 92 470 95 471 94 472 97 473 96 474 92 475 21 476 91 477 98 478 98 479 95 480 87 481 95 488 41 494 96 495 95 496 93 497 94 498 98 499 98 500 98 501 84 502 24 503 57 504 90 505 72 507 95 507 96 508 95 509 77 510 84 248 79 249 77 250 96 252 98 253 99 254 96 255 98 256 98 257 98 258 98 259 98 260 98 261 98 262 98 263 99 264 98 265 98 266 97 267 96 268 98 269 98 270 98 271 84 272 96 273 96 274 94 276 98 277 98 278 99 279 99 280 98 281 98 282 76 283 98 284 83 286 84 287 24 288 22 289 23 290 74 291 23 292 36 512 94 513 96 514 94 515 72 516 95 525 99 528 99 529 99 530 94 537 97 540 40 645 37 646 58 649 86 650 68 651 33 652 41 653 62 655 35 657 32 658 73 661 45 662 68 665 55 666 82 667 83 671 36 673 59 677 37 682 31 691 34 693 53 694 45 696 57 697 39 703 40 716 69 719 90 720 70 721 83 722 96 723 87 294 98 295 94 296 89 297 65 298 43 299 94 300 22 301 98 302 31 304 99 305 99 306 99 307 82 308 62 309 98 310 98 311 97 313 94 314 97 315 93 316 63 317 54 318 98 319 98 320 93 321 90 322 98 323 98 324 98 325 99 326 91 327 97 328 96 329 98 330 98 331 98 332 26 333 99 334 93 343 72 344 95 345 91 724 87 725 78 726 81 727 95 744 84 749 84 751 32 764 88 765 76 768 67 771 72 772 79 773 41 774 48 775 32 776 36 111 83 782 96 786 34 787 70 788 44 789 86 790 88 791 53 792 88 793 94 794 92 796 35 797 35 806 72 807 90 808 88 809 78 810 89 812 94 813 95 816 87 824 90 831 92 832 80 834 55 835 96 346 98 347 95 348 66 349 99 379 21 541 37 542 67 544 35 545 88 546 97 547 91 550 96
78 728 552 88 553 92 554 96 555 85 556 99 557 93 560 91 561 91 564 98 565 94 566 98 568 93 569 91 572 91 575 70 576 88 577 94 582 99
Tabla 3. Inhibición de farnesiltransferasa
844 92 846 85 850 90 862 95 866 62 867 71 868 89 872 74 878 95 879 95 886 35 889 95 902 85
903 78 908 88 910 42 911 65 918 97 923 78 924 77 925 87 926 69 936 69 937 95 962 >50 964 > 50 979 26 982 64 987 93 988 92 989 88
% inhibición
% inhibición
Ejemplo a 1 X 10-7 M
Ejemplo a 1 X 10-7 M
434 93
623 96
436 89
729 73
437 89
730 96
438 90
731 65
439 80
732 84
440 92
733 60
441 91
734 49
442 88 443 97 444 95 445 94 446 91 447 91 448 92 449 91 450 96 455 83 458 87 459 92 461 93 462 91 464 86 482 96 483 95 484 97 485 96 486 97 487 81 489 86 490 70 491 94 492 95 493 51 511 82 519 89 520 97 521 94 522 93 523 97 524 99 526 96 527 97 531 74 532 88 533 91 534 84 535 89 536 79 539 89 735 96 736 96 737 95 738 54 739 83 740 94 741 89 742 87 743 51 745 93 746 84 747 68 748 56 769 90 770 91 781 91 785 96 795 87 798 95 799 96 800 74 801 87 802 88 811 85 814 81 815 71 817 60 818 78 822 93 823 75 825 79 839 63 849 66 854 78 855 92 856 97 857 92 859 86 861 65 863 72 864 84 865 95 548 86 549 98 551 93 558 87 559 96 562 95 563 95 570 92 571 88 573 72 574 81 578 90 579 92 580 90 581 96 584 96 585 96 589 91 590 95 592 93 593 86 594 95 597 75 600 93 601 92 602 97 604 86 609 95 611 95 615 94 616 95 618 89 621 98 622 95
Tabla 4. Inhibición de farnesiltransferasa 869 92 874 90 875 92 876 92 891 94 893 87 894 89 895 92 896 96 900 95 906 88 912 85 913 89 914 91 917 78 919 91 921 82 929 81 931 98 933 91 935 72 940 92 941 90 945 80 947 79 948 75 949 57 950 71 951 71 959 >50 983 66 984 86 990 84 993 90
% inhibición
Ejemplo a 1 X 10-8 M 384 91 397 50 398 >50 400 98 401 66
% inhibición Ejemplo a 1 X 10-8 M
851 82
852 79
853 85
858 60
860 85
408 >95 409 84 410 94 517 92 518 90 567 69 586 90 588 68 591 82 599 86 603 94 605 68 606 93 608 91 612 96 614 92 619 95 760 95 762 84 763 92 766 95 767 97 779 70 780 71 803 95 804 95 805 96 819 76 820 66 821 75 826 92 827 77 828 87 829 92 833 78 836 95 837 91 838 92 840 73 841 93 842 88 843 96 870 91 871 94 873 97 877 68 880 95 881 69 882 79 883 91 884 94 885 95 887 92 888 86 892 59 897 76 898 82 899 88 901 84 904 85 905 86 907 79 909 79 916 96 920 96 922 96 927 74 928 84 930 66 932 60 934 71 938 61 939 72 942 58 943 79 944 88 946 52 954 >50 958 >50 960 >50 985 89 986 95 991 69 992 93
845 85
994 83
847 85
995 92
848 87
996 80
Tabla 5. Inhibición de geranilgeraniltransferasa I
Ejemplo
Actividad
387 388 389 390 392 399 953 955 962 964 966 967 969 974
> 50% inhibición a 1 X 10-6 M > 50% inhibición a 1 X 10-7 M > 50% inhibición a 1 X 10-6 M > 50% inhibición a 1 X 10-5 M > 50% inhibición a 1 X 10-5 M > 50% inhibición a 1 X 10-6 M > 50% inhibición a 1 X 10-6 M > 50% inhibición a 1 X 10-7 M > 50% inhibición a 1 X 10-7 M > 50% inhibición a 1 X 10-6 M > 50% inhibición a 1 X 10-6 M > 50% inhibición a 1 X 10-6 M > 50% inhibición a 1 X 10-5 M > 50% inhibición a 1 X 10-5 M
Tabla 6. Inhibición de farnesiltransferasa a concentraciones de 10 mM y 1 mM a menos que se especifique * (0,1 mM) o ** (0,01 mM)
Ejemplo
% inhibición 10 mM % inhibición 1 mM Ejemplo % inhibición 10 mM % inhibición 1 mM
997
92** 1199 71
998
79** 1200 97*
999
90 1201 73*
1000
82* 1202 96**
1001
92** 1203 84*
1002
82** 1204 93*
1003
92* 1205 55**
1004
92** 1206 63**
1005
95** 1207 91*
1006
95** 1208 89*
1007
85** 1209 87*
1008
95** 1210 64**
1009
86** 1211 94
1010
90* 1212 86*
1011
92** 1213 79**
1012
88* 1214 92**
1013
80* 1215 17
1014
91 1216 88**
1015
59* 1217 87*
1016
92* 1218 54**
1017
51* 1219 85**
1018
97 1220
1019
70 1221 82**
1020
39 1222 89*
1021
93* 1223 91 **
1022
91 ** 1224 88*
1023
89** 1225 92**
1024
89** 1226 59**
1025
91** 1227 91
1026
74** 1228 88*
1027
81** 1229 66**
1028
92** 1230 77**
1029
82** 1231 93*
1030
92** 1232 68**
1031
90** 1233 77**
1032
93** 1234 72**
1033
76** 1235 86**
1034
77 1236 83**
1035
76 1237 89**
1036
79 1238 91**
1037
88 1239 85*
1038
57 1240 64**
1039
89** 1241 74*
1040
90** 1242 75*
1041
48 1243 95*
1042
88 1244 84
1043
90* 1245 92
1044
76* 1246 82
1045
86* 1247 95*
1046
93 1248 88
1047
95 1249 89
1048
78** 1250 79**
1049
93** 1251 91 **
1050
62** 1252 84*
1051
79** 1253 76*
1052
91** 1254 67
1053
60** 1255 82*
1054
89** 1256 95*
1055
85** 1257 93**
1056
75** 1258 97**
1057
82* 1259 89**
1058
89 1260 90**
1059
92* 1261 94
1060
42 1262 95
1061
88* 1263 85*
1062
93 1264 83**
1063
92** 1265 90
1064
95** 1266 85*
1065
78* 1267 96
1066
73** 1268 95*
1067
93* 1269 84**
1068
79** 1270 91**
1069
74* 1271 78**
1070
93** 1272 73**
1071
95* 1273 94*
1072
82* 1274 89*
1073
93** 1275 86**
1074
82 1276 88**
1075
90** 1277 90**
1076
69** 1278 68
1077
93** 1279 87**
1078
86* 1280 78**
1079
90 1281 81*
1080
87 1282 69*
1081
61 1283 74*
1082
84* 1284 86
1083
88 1285 94
1084
76** 1286 85**
1085
93* 1287 95**
1086
87* 1288 69*
1087
76* 1289 93
1088
73* 1290 80
1089
86* 1291
1090
81** 1292
1091
87* 1293
1092
74** 1294
1093
95** 1295
1094
96** 1296
1095
76* 1297
1096
86* 1298 97**
1097
80** 1299 96**
1098
60* 1300 97*
1099
87** 1301 97*
1100
82** 1302 93**
1101
86* 1303 91 **
1102
84** 1304 90**
1103
92* 1305 91**
1104
89** 1306 85**
1105
91** 1307 85**
1106
67** 1308 91 **
1107
88** 1309 96*
1108
95** 1310 90**
1109
74** 1311 95**
1110
1312 91**
1111
63** 1313 91**
1112
62 1314 96*
1113
55 1315 86*
1114
83** 1316 78*
1115
94* 1317 99 96
1116
91** 1318
1117
92* 1319 79**
1118
86* 1320 79
1119
84** 1321
1120
93 1322
1121
72* 1323
1122
92** 1324
1123
90* 1325
1124
90* 1326
1125
92* 1327
1126
87 1328
1127
90* 1329
1128
86* 1330
1129
92** 1331
1130
88** 1332 92**
1131
96** 1333 95*
1132
97* 1334 72**
1133
75* 1335 90*
1134
95** 1336 74
1135
88* 1337 83**
1136
91 1338 65*
1137
83** 1339
1138
65* 1340 77*
1139
92* 1341 89
1140
77** 1342
1141
80* 1343 88
1142
84** 1344 93**
1143
92* 1345 94**
1144
76* 1346 94*
1145
83* 1347 81**
1146
61** 1348 78**
1147
93* 1349 92**
1148
79** 1350
1149
94* 1351
1150
92* 1352
1151
91* 1353
1152
96* 1354 38
1153
89* 1355 46
1154
93* 1356 80
1155
91* 1357 78
1156
87 1358
1157
66** 1359
1158
75 1360 98**
1159
72* 1361 96*
1160
83* 1362 83**
1161
87* 1363 88**
1162
84* 1364
1163
73** 1365
1164
94 1366 79*
1165
84* 1367 93*
1166
74** 1368 92**
1167
91* 1369 94*
1168
88* 1370 86**
1169
77 1371 94*
1170
74* 1372 95**
1171
74** 1373 95**
1172
38* 1374 93**
1173
99** 1375 80**
1174
79** 1376 86**
1175
96 1377 95*
1176
97* 1378 68
1177
19 1379 41
1178
88** 1380 87**
1179
85* 1381 65**
1180
93* 1382 86**
1181
82* 1383 88*
1182
92** 1384 69**
1183
79** 1385 93*
1184
84** 1386 88*
1185
85** 1387 82**
1186
93** 1392 93*
1187
93** 1397 87**
1188
93** 1398 81*
1189
74** 1399 94
1190
95** 1400 95
1191
85**
1192
91*
1193
95**
1194
78**
1195
94*
1196
87*
1197
85*
1198
86*
* % inhibición a 0,1 μM ** % inhibición a 0,01 μM
Los procedimientos adicionales para la medida de la inhibición in vitro de la prenilación de proteínas (es decir, la 5 inhibición de farnesiltransferasa o geranigeraniltransferasa) se describen a continuación.
Los ensayos se realizan usando el procedimiento de ensayo de unión de filtro de fibra de vidrio con lisado de reticulocitos de conejo o bien fracciones de FTasa o GGTasa I aisladas de cerebros bovinos usando una combinación de procedimientos de cromatografía en columna DEAE e hidrófobos. Los sustratos de proteína se compran a Panvera
10 Corporation (H-ras para FTasa, H-ras-CVLL para GGTasa I). Los sustratos de lípidos de prenilo marcados con tritio (FPP o GGPP) se obtienen de Amersham Life Science.
FTasa
15 Se mezclaron concentraciones de 3H-famesildifosfato (concentración final 0,6 μM), H-Ras (concentración final 5,0 μM) y el compuesto de prueba (diversas concentraciones finales a partir de una solución madre en 50% de DMSO/agua; concentración final de DMSO < 2%) en tampón (HEPES 50 mM (pH 7,5), MgCl2 30 mM, KCl 20 mM, ZnCl2 10 μM, DTT 5 mM, 0,01% de Triton X-100) para dar un volumen final de 50 μl. Se llevó la mezcla a 37 ºC, se añadió enzima, y se incuba la reacción durante 30 minutos. Se añadió 1 ml de HCl 1 M/etanol para detener la reacción, y se dejó la mezcla
20 permanecer durante 15 minutos a temperatura ambiente, después se diluyó con 2 ml de etanol. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro de microfibras de vidrio de 2,5 cm de Whatman y se lavó con cuatro porciones de 2 ml de etanol. Se transfirió el filtro de vidrio a un vial de centelleo y se añadieron 5 ml de fluido de centelleo. Se contó el radioisótopo retenido en el filtro de fibra de vidrio para reflejar la actividad de las enzimas. Se calculó el valor de CI50 midiendo la actividad de la enzima durante un intervalo adecuado de concentraciones de inhibidor.
25 GGTasa I
Se mezclaron concentraciones de 3H-geranilgeranildifosfato (concentración final 0,5 μM), H-Ras-CVLL (concentración final 5,0 μM) y el compuesto de prueba (diversas concentraciones finales a partir de una solución madre en 1:1 de 30 DMSO/agua; concentración final de DMSO < 2%) en tampón (Tris-HCl 50 mM (pH 7,2), MgCl2 30 mM, KCl 20 mM, ZnCl2 10 μM, DTT 5 mM, 0,01% de Triton X-100) para dar un volumen final de 50 μl. Se llevó la mezcla a 37 ºC, se trató con enzima, y se incubó durante 30 minutos. Se añadió 1 ml de HCl 1 M/etanol para detener la reacción, y se dejó la mezcla permanecer durante 15 minutos a temperatura ambiente, después se diluyó con 2 ml de etanol. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro de microfibras de vidrio de 2,5 cm de Whatman y se lavó con cuatro porciones 35 de 2 ml de etanol. Se transfirió el filtro de vidrio a un vial de centelleo y se añadieron 5 ml de fluido de centelleo. Se
contó el radioisótopo retenido en el filtro de fibra de vidrio para reflejar la actividad de las enzimas. Se calculó el valor de CI50 midiendo la actividad de la enzima durante un intervalo adecuado de concentraciones de inhibidor.
Adicionalmente, la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la prenilación en células completas, para
5 inhibir el crecimiento de células tumorales independiente de la fijación y para inhibir el xenoinjerto de tumor humano en ratones se pudo demostrar de acuerdo con los procedimientos descritos en la solicitud de patente N.º W095/25086, publicada el 21 de septiembre de 1995.
Composiciones farmacéuticas
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Estas sales incluyen trifluoroacetato.
Las sales de adición de base se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los
15 compuestos de fórmula (I) - (XII) o por separado haciendo reaccionar la función de ácido carboxílico con una base adecuada, tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable. Estas sales farmacéuticamente aceptables incluyen cationes basados en el metal alcalino, litio.
Los compuestos de la invención son útiles (en seres humanos y otros mamíferos) para inhibir las proteínas isopreniltransferasas (es decir, la proteína farnesiltransferasa y/o la proteína geranilgeraniltransferasa) y la isoprenilación (es decir, farnesilación y/o geranilgeranilación) de Ras. Estos inhibidores de las proteínas isopreniltransferasas también son útiles para inhibir o tratar cáncer en seres humanos y otros mamíferos. Los ejemplos de cánceres que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, carcinomas tales como pulmón, colorrectal, vejiga, mama, riñón, ovario, hígado, pancreático exocrino, cervical, esofágico, estómago e
25 intestino delgado; sarcomas tales como oesteroma, osteosarcoma, lepoma, liposarcoma, hemanioma y hemangiosarcoma; melanomas tales como amelanótico y melanótico; tipos mezclados de cánceres tales como carcinosarcoma, tipo de tejido linfoide, retículo folicular, sarcoma celular y enfermedad de Hodgkin y leucemias, tales como mieloide, linfoblástica aguda, linfocítica crónica, miloblástica aguda y miocítica crónica.
La capacidad de los compuestos de la invención para inhibir o tratar el cáncer se puede demostrar de acuerdo con los procedimientos de Mazerska Z., Woynarowska B., Stefanska B., Borowski S., Drugs Exptl. Clin. Res. 13(6), 345-351 (1987) Bissery, M.C., Guenard F., Guerritte-Voegelein F„ Lavelle F., Cancer Res. 51, 4845-4852 (1991) y Rygaard J., y Povlsen C., Acta Pathol. Microbiol. Scand. 77, 758 (1969).
35 Estos inhibidores de las proteínas isopreniltransferasas también son útiles para tratar o prevenir la reestenosis en seres humanos y otros mamíferos. La capacidad de los compuestos de la invención para tratar o prevenir la reestenosis se puede demostrar de acuerdo con los procedimientos descritos por Kranzhofer, R. et al. Circ. Res. 73: 264-268 (1993), Mitsuka, M. et al. Circ. Res. 73: 269-275 (1993) y Santoian, E.C. et al. Circulation 88: 11-14(1993).
Para su uso como agente quimioterápico, la dosis diaria total administrada a un huésped en dosis individuales o divididas puede ser en cantidades, por ejemplo, desde 0,01 hasta 500 mg/kg de peso corporal diarias, preferentemente en cantidades de desde 0,1 hasta 20 mg/kg de peso corporal diarias y más preferentemente en cantidades de desde 0,5 hasta 10 mg/kg de peso corporal diarias. Las composiciones de unidad de dosificación pueden contener estas cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria.
45 Para el tratamiento o la prevención de reestenosis, la dosis diaria total administrada a un huésped en dosis individuales
o divididas puede ser en cantidades, por ejemplo, de desde 0,001 hasta 1000 mg/kg de peso corporal diarias y más preferido de desde 1,0 hasta 50 mg/kg de peso corporal diarias. Las composiciones de unidad de dosificación pueden contener estas cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria.
La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales de vehículo para producir una forma de dosificación individual variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración.
Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de muchos
55 factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular que está en tratamiento.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, sublingual, por pulverizador de inhalación, rectal o tópica, en formulaciones de unidades de dosificación que contienen vehículos, coadyuvantes y diluyentes farmacéuticamente aceptables no tóxicos. La administración tópica también puede implicar el uso de administración transdérmica, tal como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. El término parenteral como se usa en el presente documento incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal o técnicas de infusión.
65 Se pueden formular preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, (como en solución en 1,3-propanodiol, por ejemplo). Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer y solución de cloruro de
5 sodio isotónico. Adicionalmente, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Pueden usarse ácidos grasos, tales como ácido oleico, en la preparación de inyectables.
Se pueden preparar supositorios para administración rectal del fármaco mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a las temperaturas habituales pero líquidos a la temperatura rectal y que por lo tanto se funden en el recto y liberan el fármaco.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente
15 inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Estas formas de dosificación también pueden comprender sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, tales como agentes lubricantes como estearato de magnesio. Con cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. También se pueden preparar comprimidos y píldoras con recubrimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como agua. Estas composiciones también pueden comprender coadyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión y edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes.
25 Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de liposomas. Como se conoce en la técnica, en general, los liposomas se derivan de fosfolípidos u otras sustancias lípidas. Los liposomas se forman por cristales líquidos hidratados mono- o multi-laminares dispersados en un medio acuoso. Se puede usar cualquier lípido fisiológicamente aceptable y metabolizable que pueda formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservantes, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y fosfatidil colinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticas.
Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology. Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976), p. 33 y siguientes.
35 Mientras que los compuestos de la invención se pueden administrar como el único agente farmacéutico activo para el tratamiento de cáncer, también se pueden usar en combinación con uno o más de otros agentes quimioterápicos.
Los ejemplos representativos de agentes quimioterápicos se describen en Holleb, et al., Clinical Oncology, American Cancer Society, Estados Unidos (1991) p. 56 y siguientes. Estos agentes incluyen agentes alquilantes tales como la mostazas nitrogenadas (mecloetamina, melfalán, clorambucilo, ciclofosfamida e ifosfamida), nitrosoureas (carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina), sulfonatos de alquilo (busulfano), triazinas (dacarbazina) y etileniminas (tiotepa, hexametilmelamina); análogos de ácido fólico (metotrexato); análogos de pirimidina (5-fluorouracilo, arabinósido de citosina); análogos de purina (6-mercaptopurina, 6-tioguanina); antibióticos antitumorales (actinomicina
45 D, las antraciclinas (doxorubicina), bleomicina, mitomicina C, metramicina); alcaloides de planta tales como alcaloides de vinca (vincristina y vinblastina) y etopósido (VP-16); hormonas y antagonistas hormonales (tamoxifeno y corticosteroides); y agentes misceláneos (cisplatino, taxol y brequinar).
Los compuestos anteriores que se emplean en combinación con el inhibidor de proteína isoprenil transferasa de la invención se usarán en cantidades terapéuticas como se indica en el Physicians' Desk Reference (RDP) 47ª Edición (1993), o por tales cantidades terapéuticamente útiles como serían conocidas para un experto en la técnica.
Los compuestos de la invención y el otro agente quimioterápico se pueden administrar en la dosis clínica máxima recomendada o en dosis menores. Los niveles de dosificación de los compuestos activos en las composiciones de la
55 invención pueden variar para obtener una respuesta terapéutica deseada dependiendo de la vía de administración, la gravedad de la enfermedad y la respuesta del paciente.
Cuando se administra como combinación, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o en momentos diferentes, o los agentes terapéuticos se pueden administrar como composición individual.
Preparación de los compuestos de la invención
En general, los compuestos de la invención se pueden preparar por los procedimientos ilustrados en los siguientes
65 esquemas 1-16. En estos esquemas generales, los compuestos de fórmula I se usan para ejemplificar los procedimientos, pero los procedimientos están destinados para poder aplicarse a todos los compuestos de la
invención. ESQUEMA 1
10 ESQUEMA 2 ESQUEMA 3
ESQUEMA 4
ESQUEMA 5
10 ESQUEMA 6
ESQUEMA 7
ESQUEMA 8
ESQUEMA 9
ESQUEMA 10
ESQUEMA 11
ESQUEMA 12
ESQUEMA 13
ESQUEMA 14
ESQUEMA 15
El esquema 16 ilustra un método alternativo para preparar compuestos en el que R2 es -C(O)NH-CH(R14)-C(O)OR15 o
15 como se define anteriormente. ESQUEMA 16
Lo que antecede se puede comprender mejor por referencia a los ejemplos siguientes que se proporcionan para ilustración y no están destinados a limitar el alcance del concepto inventivo.
5 En las tablas 2-10, la abreviatura bz = benzoílo, bn = bencilo, Ph = fenilo, BOC = t-butiloxicarbonilo y TS = p-toluensulfonilo.
Compuesto 1 (3-(Aminometil)benzoil)-Met-OCH3
Etapa A
15 (3-(Clorometil)benzoil)-Met-OCH3
A una solución de clorhidrato de éster metílico de metionina (2,0 g, 10 mmol) y cloruro de 3-(clorometil)benzoílo (2,08 g, 11,0 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) se le añadió lentamente trietilamina (3,07 ml, 22,0 mmol) a temperatura de baño de hielo durante 2 horas. Se lavó la mezcla con HCl 0,5 N (50 ml x 2), salmuera (50 ml x 2) y agua (50 ml x 2),
20 después se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (30% de acetato de etilo en hexanos) para dar el producto deseado (3,03 g) como un sólido blanco: p.f. 82-83ºC;
RMN de 1H (CDCl3) d 7,82 (1H, s), 7,74 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,53 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,42 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,06 (1H, br d,
25 J=7,6Hz), 4,92 (1H, ddd, J=7,6, 7,1, 5,1 Hz), 4,59 (2H, s), 3,78 (3H, s), 2,58 (2H, t, J=7,1Hz) 2,26 (1H, sm), 2,15 (1H, m), 2,10 (3H, s); RMN de 13C (CDCI3) d 172,59, 166,54, 138,13, 134,25, 131,95, 129,12, 127,42, 126,97, 52,72, 52,14, 45,55, 31,47, 30,12, 15,55.
Etapa B 30 (3-(Azidometil)benzoil)-Met-OCH3
Se agitó una suspensión de (3-(clorometil)benzoil)-Met-OCH3 (1,58 g, 5,0 mmol) y azida de sodio (1,3 g, 20,0 mmol) en DMSO (40 ml) a 80ºC durante 7 horas. Se diluyó la mezcla con cloruro de metileno (100 ml), se lavó con salmuera (70 35 ml x 2) y agua (70 ml x 2), y después se secó sobre MgSO4 anhidro. Se evaporó el disolvente bajo presión reducida para dar un residuo amarillo. La cromatografía sobre gel de sílice (30% de acetato de etilo en hexanos) proporciona el producto deseado (1,45 g) como un sólido incoloro: p.f. 48-49ºC; RMN1H (CDCI3) d 7,78 (2H, m), 7,49 (2H, m), 6,99 (1H, br d, J=7,4 Hz), 4,49 (1H, ddd, J=7,4, 7,1, 5,2 Hz), 4,42 (2H, s), 3,80 (3H,s), 2,60 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,29 (1H, m), 2,17 (1H, m), 2,12 (3H, s); RMN de 13C (CDCl3) d 177,50, 166,54, 135,97, 134,06, 131,18, 128,89, 126,84, 126,71,
40 54,09, 52,47, 51,95, 31,38, 30,00,15,30.
Etapa C
(3-(Aminometil)benzoil)-Met-OCH3
45 Se agitó una suspensión de (3-(azidometil)benzoil)-Met-OCH3 (1,29 g, 4,0 mmol) y 5% de paladio sobre carbono (0,2 g) en metanol (40 ml) bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante dos días a temperatura ambiente. Se retiró el catalizador por filtración a través de celite (1,5 g) y se evaporó el disolvente a vacío. Se lavó el residuo con agua (5 ml x 2) y se secó para dar el producto deseado (1,12 g) como una espuma incolora. RMN de 1H (CDCl3) d 7,81 (1H, s),
50 7,68 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,45 (1H, d, J=6,5 Hz), 7,36 (1H, t, J=7,4 Hz), 4,91 (1H, ddd, J=7,3, 7,1, 5,1 Hz), 3,90 (2H, s), 3,77 (3H, s), 3,21 (2H, br s), 2,59 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,20 (1H, m), 2,12 (1H, m), 2,09 (3H, s).
Compuesto 2
55 (4-(Aminometil)benzoil)-Met-OCH3
Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el Compuesto 1 pero sustituyendo cloruro de 3-(clorometil)benzoílo por cloruro de 4-(clorometil)benzoílo.
60 Compuesto 3
(3-Aminobenzoil)-Met-OCH3
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Biol. Chem. 269 12410-12413 (1994). 5
Compuesto 4
(4-Aminobenzoil)-Met-OCH3
Etapa A
Ácido N-BOC-4-aminobenzoico
Se situó el ácido 4-aminobenzoico (10 g, 72,9 mmol) en una mezcla de dioxano (145,8 ml) y NaOH 0,5 M (145,8 ml).
15 Se enfrió la solución hasta 0ºC y se añadió dicarbonato de di-t-butilo (23,87 g, 109,5 mmol). Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Al día siguiente, se retiró el dioxano, se acidificó el residuo y se extrajo en acetato de etilo. Se combinaron las fracciones de acetato de etilo y se lavaron con HCl 1N para retirar cualquier material de partida sin reaccionar. Se secó la solución sobre Na2SO4 y se retiró el disolvente a vacío. Se recristalizó el material bruto a partir de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el producto deseado (12,2 g): p.f. 189-190ºC; RMN de 1H (CD3OD) d 1,52 (9H, s), 7,49 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,91 (2H, d, J=8,6 Hz), 9,28 (1H, s); RMN de 13C (CD3OD) d 28,59, 81,29, 118,54, 125,30, 131,81, 145,70, 155,00, 169,80; Anal. Calc. para C12H15NO4, C: 60,76, H: 6,37, N: 5,90; hallado, C: 60,52, H: 6,43, N: 5,83; HRMS Calc. para C12H15NO4, 237,0961, hallado, 237,1001.
Etapa B
25 (N-BOC-4-aminobenzoil)-Met-OCH3
En un matraz lleno de nitrógeno, seco, se situó ácido N-BOC-4-aminobenzoico (8,77 g, 36,97 mmol) en cloruro de metileno seco (148 ml) junto con clorhidrato de éster metílico de metionina (8,12 g, 40,66 mmol). Se enfrió esta solución en un baño de hielo y se añadieron trietilamina (6,7 ml), EDCI (7,80 g, 40,66 mmol) e hidroxibenzotriazol (HOBT, 5,50 g, 40,66 mmol). Se agitó la mezcla durante la noche, se diluyó con más cloruro de metileno y se extrajo tres veces cada una con HCl 1 M, NaHCO3 1 M y agua. Se secó el cloruro de metileno sobre MgSO4 y se retiró el disolvente a vacío. Se recristalizó el sólido resultante a partir de acetato de etilo/hexanos para dar el producto deseado (9,72 g): p.f. 184-185ºC; RMN de 1H (CDCl3) d 1,53 (9H, s), 2,06-2,18 (4H, m), 2,23-2,33 (1H, m), 2,59 (2H, t, J=7,6 Hz),
35 3,80 (3H, s), 4,92 (1H, m), 7,45 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,77 (2H, d, J=8,7 Hz); RMN de 13C (CDCl3) d 15,59, 28,34, 30,15, 31,64, 52,10, 52,73, 81,20, 117,73, 127,8, 128,33, 141,88, 152,33, 166,50, 172,75; Anal. Calc. para C18H26N2O5S, C: 56,53, H: 6,85, N: 7,29; hallado, C: 56,47, H: 6,86, N: 7,29; m/z (EI) 382 (M).
Etapa C
Clorhidrato de (4-aminobenzoil)-Met-OCH3
Se situó N-BOC-4-aminobenzoil-Met-OCH3 (3,53 g, 9,59 mmol) en cloruro de metileno (30-35 ml) y se le añadió HCl 3 M/EtO2 (38,4 ml). Después de dejarlo, se formó un precipitado blanco. Después de dos horas, se decantó la solución y
45 se recogieron los cristales por centrifugación. Después, se lavaron los cristales varias veces con éter fresco y se secaron durante la noche en la bomba de vacío. Mientras, se dejó reposar el filtrado durante la noche para permitir que precipitase producto adicional. Se lavó la segunda fracción con éter y se secó durante la noche en la bomba de vacío. El rendimiento total del producto deseado fue de 2,87 g: p.f. 158-164ºC; RMN de 1H (CDCl3) d 2,10 (3H, s), 2,12-2,29 (1H, m), 2,52-2,71 (1H, m), 2,59 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,75 (3H, s), 4,79 (1H, m), 7,02 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,55 (2H, d, J=8,6 Hz); RMN de 13C (CDCl3) d 15,23, 31,43, 31,53, 52,91, 52,43, 124,35, 130,56, 135,31, 135,76, 168,95, 173,87; HRMS Calc. para C13H18N2O3S, 282,1038, hallado 282,1009.
Compuesto 5
55 (4-Amino-3-metilbenzoil)-Met-OCH3
Etapa A
Ácido N-BOC-4-amino-3-metilbenzoico
Se hizo reaccionar ácido 4-amino-3-metilbenzoico (5 g, 33,1 mmol) de acuerdo con el mismo procedimiento que se usó en el procedimiento para preparar ácido N-BOC-4-aminobenzoico. Se recristalizó el sólido naranja-marrón resultante a partir de acetato de etilo y hexanos para proporcionar el producto deseado (4,99 g) como cristales prismáticos de color canela: p.f. 180-182ºC; RMN de 1H (CD3OD) d 1,51 (9h, s), 2,27 (3H, s), 7,66 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,79-7,82 (2H, m), 8,32 65 (1H, s); RMN de 13C (CD3OD) d 17,98, 28,62, 81,47, 123,12, 127,05, 129,14, 130,65, 132,99, 142,45, 155,33, 168,70; Anal. Calc. para C13H17NO4, C: 62,15, H: 6,82, N: 5,58; hallado C: 62,07, H: 6,86, N: 5,46; m/z (EI) 251; HRMS Calc.
para C13H17NO4, 251,1158; hallado, 251,1153.
Etapa B
5 (N-BOC-4-amino-3-metilbenzoil)-Met-OCH3
Se hizo reaccionar ácido N-BOC-4-amino-3-metilbenzoico (2,00 g, 7,96 mmol) con clorhidrato de éster metílico de metionina (1,75 g, 8,76 mmol), trietilamina (1,4 ml), EDCI (1,68 g, 8,76 mmol) e hidroxibenzotriazol (HOBT, 1,18 g, 8,76 mmol) en cloruro de metileno seco (31,8 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación de N-BOC-4-aminobenzoil)-Met-OCH3. Se recristalizó el sólido resultante a partir de acetato de etilo/hexanos para dar el producto deseado (2,61 g): p.f. 163-165ºC; RMN de 1H (CDCl3) d 1,54 (9H, s), 2,06-2,18 (4H, m), 2,23-2,34 (4H, m), 2,59 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,80 (3H, s), 4,92 (1H, m), 6,45 (1H, s), 6,88 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,63 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,66 (1H, s), 8,05 (1H, d, J=8,6 Hz); RMN de 13C (CDCl3) d 15,47, 17,61, 28,22, 30,03, 31,55, 51,93, 52,57, 81,04, 118,73, 125,62, 127,66, 129,54, 139,89, 152,34, 166,58, 172,66.
15 Etapa C
Clorhidrato de (4-amino-3-metilbenzoil)-Met-OCH3
Se disolvió N-BOC-4-amino-3-metilbenzoil-Met-OCH3 (0,99 g, 2,59 mmol) en cloruro de metileno (15-20 ml) y se precipitó con HCl 3 M/Et2O (20,7 ml). Se obtuvo un precipitado naranja pálido, se lavó con éter y se secó durante la noche en la bomba de vacío. El rendimiento total del producto deseado fue de 0,83 g: p.f. 157-159ºC; RMN de 1H (CD3OD) d 2,04 (3H, s), 2,11-2,25 (1H, m), 2,47 (3H, s), 2,52-2,68 (3H, m), 3,74 (3H, s), 4,75-4,80 (1H, m), 7,48 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,81 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,87 (1H, s); RMN de 13C (CD3OD) d 15,23, 17,28, 31,43, 31,51, 52,91, 53,37,
25 124,41, 127,85, 131,99, 133,63, 134,14, 135,65, 169,05, 173,84; Anal. Calc. para C14H21N2O3S, C: 50,52, H: 6,36, N: 8,42; hallado C: 50,71, H: 6,40, N: 8,34.
Compuesto 6
(4-amino-3-metoxibenzoil)-Met-OCH3
Etapa A
Ácido N-BOC-4-amino-3-metoxibenzoico
35 Se hizo reaccionar ácido 4-amino-3-metoxibenzoico (1 g, 5,98 mmol) de acuerdo con el mismo procedimiento que se usó en el procedimiento para preparar ácido N-BOC-4-aminobenzoico. Se recristalizó el sólido resultante a partir de acetato de etilo y hexanos para proporcionar el producto deseado (1,5 g) como cristales de color canela: p.f. 176-178ºC; RMN de 1H (CD3OD) d 1,52 (9H, s), 3,92, (3H, s), 7,56 (1H, s), 7,62 (1H, d, J=8,4Hz), 7,96 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=8,4 Hz); RMN de 13C (CD3OD) d 28,53, 56,35, 81,78, 112,01, 118,58, 124,20, 125,76, 133,84, 149,04, 154,20, 169,60; HRMS Calc. para C13H,7NO5, 267,1107; hallado, 267,1103.
Etapa B
45 (N-BOC-4-amino-3-metoxibenzoil)-Met-OCH3
Se hizo reaccionar ácido N-BOC-4-amino-3-metoxibenzoico (0,35 g, 1,31 mmol) con clorhidrato de éster metílico de metionina (0,9 g, 1,43 mmol) usando EDCI de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación de (N-BOC-4-aminobenzoil)-Met-OCH3.
Se recristalizó el sólido resultante a partir de acetato de etilo/hexanos para dar el producto deseado (0,36 g): p.f. 163-165ºC; RMN de 1H (CDCl3) d 1,53 (9H, s), 2,09-2,18 (4H, m), 2,23-2,35 (1H, m), 2,60 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,80 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,92 (1H, br s), 6,93 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,25 (1H, m), 7,31 (1H, d, J=10,2 Hz), 7,44 (1H, s), 8,15 (1H, d, J=8,5 Hz); RMN de 13C (CDCl3) d 15,47, 28,23, 30,09, 31,48, 52,06, 52,54, 55,81, 80,82, 98,06, 109,38, 116,66,
55 119,31, 131,52, 147,23, 152,31, 166,57, 172,58; m/z (FAB) 413 (M+ 1).
Etapa C
Clorhidrato de (4-amino-3-metoxibenzoil)-Met-OCH3
Se disolvió N-BOC-4-amino-3-metoxibenzoil-Met-OCH3 (0,71 g, 1,79 mmol) en cloruro de metileno (4 ml) y precipitó con HCl 3 M/Et2O (12 ml). Se obtuvo un precipitado rojizo, se lavó con éter y se secó durante la noche en la bomba de vacío. El rendimiento total del producto deseado fue de 0,55 g: p.f. 176-177ºC; RMN de 1H (CD3OD) d 2,08 (3H, s), 2,21 (2H, m), 2,61 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,02 (3H, s), 4,79 (1H, m), 7,50 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,57 (1H, d, J=4,1 Hz), 7,67
65 (1H, s); RMN de 13C (CD3OD) d 15,26, 31,34, 31,42, 52,95, 53,38, 57,12, 112,29, 121,43, 124,57, 124,77, 136,15, 153,67, 168,79, 173,81.
Compuesto 7
(4-Amino-1-naftoil)-Met-OCH3
5 Etapa A
Ácido 4-amino-1-naftoico
Se suspendió 4-amino-1-naftalenocarbonitrilo (1,5 g, 8,91 mmol) en una solución al 50% de KOH (18 ml). Se calentó a reflujo la solución heterogénea durante 2-3 días. Una vez que la solución se volvió homogénea y la TLC no mostró más material de partida, se enfrió la solución de color rojo intenso y se vertió sobre 200 ml de agua. Después se filtró la solución resultante y se precipitó el producto deseado con HCl concentrado. Se filtraron los cristales rojos resultantes y se volvió a filtrar el filtrado para dar cristales rosa. Se trató la primera fracción de cristales con carbón activado para
15 retirar parte del color rojo. Se obtuvo un total de 1,51 g del producto deseado: p.f. 169-171ºC; RMN de 1H (CD3OD) d 6,69 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,38-7,43 (1H, m), 7,48-7,54 (1H, m), 8,03 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,13 (1H, d, J=8,2 Hz), 9,09 (1H, d, J=8,5 Hz); RMN de 13C (CD3OD) d 107,39, 114,61, 122,99, 123,92, 125,21, 127,40, 128,48, 135,04, 151,35, 171,44; HRMS Calc. para C11H7NO2, 187,0633; hallado, 187,0642.
Etapa B
Ácido N-BOC-4-amino-1-naftoico
Se disolvió ácido 4-amino-1-naftoico (0,86 g, 4,61 mmol) en dioxano (9,2 ml). Se añadió dicarbonato de di-t-butilo (1,11
25 g, 5,07 mmol) y se agitó la mezcla durante la noche. Se trató la mezcla de reacción como se describe anteriormente para ácido N-BOC-4-aminobenzoico para dar 0,76 g del producto deseado como un sólido rosa rojizo: p.f. 194-195ºC; RMN de 1H (CD3OD) d 1,56 (9H, s), 7,53-7,62 (2H, m), 7,79 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,12 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,22 (1H, d, J=8,18 Hz), 9,02 (1H, d, J=8,9 Hz); RMN de 13C (CD3OD) d 26,68, 81,62, 119,06, 123,40, 124,57, 127,03, 127,37, 128,49, 128,77, 131,89, 133,76, 139,86, 155,95, 170,73; Anal. Calc. para C17H17NO4, C: 66,90, H: 5,96, N: 4,88; hallado C: 66,49, H: 6,08, N: 4,79; m/z (EI), 289; HRMS Calc. para C16H17NO4, 287,1158; hallado, 287,1151.
Etapa C
(N-BOC-4-amino-1-naftoil)-Met-OCH3
35 Se hicieron reaccionar ácido N-BOC-4-amino-naftoico (0,46 g, 1,60 mmol), clorhidrato de éster metílico de metionina (0,35 g, 1,76 mmol), EDCl (0,43 g, 1,76 mmol), HOBT (0,24 g, 1,76 mmol) y trietilamina (0,27 ml) en cloruro de metileno (6,4 ml) como se describe anteriormente para N-BOC-4-aminobenzoil-Met-OCH3. Después del tratamiento y la recristalización a partir de acetato de etilo hexanos, se obtuvo el producto deseado (0,44 g) como cristales rosa pálido: p-f. 131-132ºC; RMN de 1H (CDCl3) d 1,57 (9H, s), 2,11-2,21 (4H, m), 2,29-2,41 (1H, m), 2,65 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,83 (3H, s), 4,99-5,06 (1H, m), 6,68 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,02 (1H, s), 7,56-7,59 (2H, m) 7,69 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,87-7,90 (1H, m), 8,02 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,44-8,48 (1H, m); RMN de 13C (CDCl3) d 15,56, 28,31, 30,19, 31,65, 52,06, 52,64, 81,17, 115,82, 120,18, 125,79, 126,37, 126,53, 127,18, 131,02, 135,65, 152,93, 169,04, 172,40; HRMS Calc. para C22H28N2O5S, 432,1719; hallado, 432,1702; m/z (FAB) 433 (M+1).
45 Etapa D
Clorhidrato de (4-amino-1-naftoil)-Met-OCH3
Se desprotegió (N-BOC-4-amino-1-naftolil)-Met-OCH3 (0,57 g, 1,31 mmol) con HCl/éter para proporcionar el producto deseado (0,31 g) como un sólido blanco: p.f. 178-181ºC; RMN de 1H (CD3OD) d 2,08-2,16 (4H, m), 2,20-2,30 (1H, m) 2,57-2,75 (2H, m) 3,82 (3H, s), 4,87-4,91 (1H, m), 7,59 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,67 (1H, d, J=7,5 Hz) 7,71-7,80 (2H, m), 8,03 (1H, dd, J=7,1, 2,0 Hz), 8,35 (1H, dd, J=6,8, 1,8 Hz); RMN de 13C (CD3OD) d 15,23, 31,40, 53,01, 53,33, 119,90, 122,20, 126,15, 127,41,127,77, 129,09, 129,31, 131,50, 132,33, 135,64, 171,77, 173,83; m/z (FAB), 369 (M+1).
Compuesto 8
(4-Amino-2-fenilbenzoil)-Met-OCH3
Etapa A
4-Nitro-2-feniltolueno
Se disolvieron 2-bromo-4-nitrotolueno (2,16 g, 10,00 mmol) y ácido fenilbórico (1,46 g, 12,00 mmol) en DMF anhidro
65 (25 ml) bajo nitrógeno. A esta mezcla se le añadió Pd(Ph3P)4 (0,58 g, 5%). Se calentó la mezcla a 110°C durante la noche. Se vertió la solución en HCl 1 N y se extrajo con Et2O. El producto bruto se cromatografió en gel de sílice usando hexanos como eluyente. Después de la recristalización a partir de etanol, se obtuvo el producto deseado (1,23 g) como agujas de color naranja pálido: p.f. 69-71ºC; RMN de 1H (CDCl3) d 2,36 (3H, s), 7,29-7,40 (2H, m), 7,41-7,49 (5H, m), 8,07-8,10 (2H, m); RMN de 13C (CDCl3) d 20,68, 121,96, 124,51, 127,78, 128,41, 128,83, 131,06, 139,06, 139,44, 142,97, 143,48, 146,05; Anal. Calc. para C13H11NO2, C: 73,26, H: 5,20, N: 6,57; hallado, C: 73,10, H: 5,12, N:
5 6,50; m/z (EI) 213; HRMS Calc. para C13H11NO2, 213,0790; hallado, 213,0793.
Etapa B
Ácido 4-nitro-2-fenilbenzoico
Se disolvió 4-nitro-2-feniltolueno (0,5 g, 2,34 mmol) en agua (4,6 ml) y piridina (2,3 ml). Se calentó la mezcla a reflujo y se añadió KMnO4 (1,85 g, 11,7 mmol). Se calentó la mezcla de reacción durante la noche y se filtró y se lavó la solución varias veces con agua hirviendo. Se acidificó la solución acuosa y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se secó la solución de acetato de etilo sobre Na2SO4 y se retiró el disolvente a vacío para proporcionar el producto deseado (0,37
15 g): p.f. 174-176ºC, RMN de 1H (CD3OD) d 7,38-7,48 (5H, m), 7,96 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,21 (1H, d, J=2,3 Hz), 8,28 (1H, dd, J=8,48, 2,37 Hz); RMN de 13C (CD3OD) d 122,95, 126,09, 129,27, 129,42, 129,49, 131,56, 139,26, 140,42, 144,41, 150,17, 170,52; m/z (EI) 243 (M).
Etapa C
(4-Nitro-2-fenilbenzoil)-Met-OCH3
Se hicieron reaccionar ácido 4-nitro-2-fenilbenzoico (0,3 g, 1,23 mmol), sal de clorhidrato de éster metílico de metionina (0,27 g, 1,35 mmol), EDCI (0,26 g, 1,35 mmol), HOBT (0,18 g, 1,35 mmol) y trietilamina (0,19 ml) en cloruro
25 de metileno seco (4,9 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para (N-BOC-4-aminobenzoil)-Met-OCH3. Después de la recristalización del producto a partir de acetato de etilo hexanos, se obtuvo el producto deseado (0,41 g): p.f. 98-101ºC; RMN del 1H (CDCl3) d 1,62-1,73 (1H, m), 1,79-1,88 (1H, m), 1,91 (3H, s), 1,99 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,59 (3H, s), 4,53 (1H, m), 6,45 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,33-7,40 (5H, m), 7,67 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,07-8,12 (2H, m); RMN del 13C (CDCl3) d 14,92, 29,11, 30,67, 51,51, 52,29, 121,86, 124,74, 128,27, 128,60, 128,69, 129,52, 137,50, 140,56, 141,02, 148,09, 167,23, 171,23; m/z (FAB), 389 (M+1).
Etapa D
(4-Amino-2-fenilbenzoil)-Met-OCH3
35 Se disolvió (4-nitro-2-fenilbenzoil)-Met-OCH3 (0,35 g, 0,90 mmol) en acetato de etilo (9,0 ml). A esta mezcla se le añadió SnCl2 • 2H20 (1,02 g, 4,5 mmol) y se calentó la mezcla de reacción bajo nitrógeno a reflujo durante una hora. Se vertió la mezcla sobre hielo, se basificó la solución usando NaHCO3 y se extrajo el producto en acetato de etilo varias veces (7-8). Se combinaron las soluciones de acetato de etilo, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a vacío para proporcionar el producto deseado (0,24 g) como un sólido amarillo: RMN de 1H (CDCl3) d 1,58-1,70 (1H, m), 1,80-1,92 (1H, m), 1,98 (3H, s), 2,06 (2H, t, J=7,7 Hz), 3,62 (3H, s), 4,00 (2H, br s), 4,56-4,63 (1H, m), 5,84 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,50 (1H, s), 6,61 (1H, d, J=8,4 Hz) 7,29-7,42 (5H, m), 7,58 (1H, d, J=8,3 Hz); RMN de 13C (CDCl3) d 15,02, 29,25, 31,25, 51,57, 52,15, 113,27, 115,88, 123,52, 127,56, 128,37, 128,44, 130,92, 140,66, 141,44, 148,53, 168,58, 171,91.
Compuesto 9
(4-Amino-2- (2-tienil)benzoil)-Met-OCH2
Se puede preparar el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el Compuesto 8, sólo sustituyendo ácido tiofeno-2-borónico por ácido fenilborónico.
Compuesto 10
55 (4-Amino-2-(1-naftil)benzoil)-Met-OCH3
Se puede preparar el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento usado para preparar el Compuesto 8, sólo sustituyendo 1-naftilborónico por ácido fenilborónico.
Compuesto 11
4-Amino-3'-metilbifenilo
Se preparó el compuesto del título por acoplamiento de Suzuki de 1-bromo-4-nitrobenceno y 1-bromo-3-metilbenceno. 65
Compuesto 12
Ácido 4-amino-4'-bifenil-carboxílico
Etapa A 5 4-Nitro-4'-metilbifenilo Se preparó el compuesto del título por acoplamiento de Suzuki de 1-bromo-4-nitrobenceno y 1-bromo-4-metilbenceno. 10 Etapa B Ácido 4-nitro-4'-bifenil-carboxílico Se preparó el compuesto del título por oxidación con KMnO4 de 4-nitro-4'-metilbifenilo. 15 Etapa C Ácido 4-amino-4'-bifenil-carboxílico 20 Se puede preparar el compuesto del título por hidrogenación catalizada por paladio del ácido 4-nitro-4'-bifenil-carboxílico.
Compuesto 13
25 Ácido 4-amino-3'-bifenil-carboxílico Etapa A 4-Nitro-3'-metilbifenilo
30 Se preparó el compuesto del título por acoplamiento de Suzuki de 1-bromo-4-nitrobenceno y 1-bromo-3-metilbenceno. Etapa B 35 Ácido 4-nitro-3'-bifenil-carboxílico Se preparó el compuesto del título por oxidación con KMnO4 de 4-nitro-3'-metilbifenilo. Etapa C 40
Ácido 4-amino-3'-bifenil-carboxílico Se puede preparar el compuesto del título por hidrogenación catalizada por paladio del ácido 4-nitro-3'-bifenil-carboxílico.
Compuesto 14 Ácido 4-amino-2-metoxi-3'-bifenil-carboxílico
50 Etapa A 2-Metoxi-4-nitro-3'-metilbifenilo Se preparó el compuesto del título por reacción de 1-bromo-2-metoxi-4-nitrobenceno con ácido 3-metilfenilborónico en
55 presencia de acetato de paladio. Etapa B Ácido 2-metoxi-4-nitro-3'-bifenilcarboxílico
60 Se preparó el compuesto del título por oxidación con KMnO4 de 2-metoxi-4-nitro-3'-metilbifenilo. Etapa C 65 Ácido 4-amino-2-metoxi-3'-bifenil-carboxílico
Se puede preparar el compuesto del título por hidrogenación catalizada por paladio del ácido 2-metoxi-4-nitro-3'-bifenil-carboxílico.
Compuesto 15
Ácido 4-amino-2-isopropiloxi-3'-bifenil-carboxílico
Se puede preparar el compuesto del título por procedimientos análogos a los usados para preparar el Compuesto 14.
Compuesto 16
Ácido 4-amino-2-fenil-3'-bifenilcarboxílico
Se puede preparar el compuesto del título por procedimientos análogos a los usados para preparar el Compuesto 14. 15
Compuesto 17
(4-Amino-2-(3,5-dimetilfenil)benzoil)-Met-OCH3
Etapa A
Ácido 2-bromo-4-nitrobenzoico
Se disolvió 2-bromo-4-nitrotolueno (5,0 g, 23,14 mmol) en piridina (23 ml) y agua (46 ml). Se calentó la mezcla
25 heterogénea hasta 60ºC y se añadió cuidadosamente KMnO4 (18,29 g, 115,7 mmol). Después, se calentó la mezcla bajo reflujo durante la noche. Se filtró y se lavó mezcla de reacción con agua hirviendo. Después, se acidificó la solución y se extrajo en acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4 y se retiró el disolvente a vacío. Se disolvió el producto bruto en NaOH acuoso y se lavó con hexanos. Se acidificó la fase acuosa y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se combinaron las soluciones de acetato de etilo y se secaron sobre Na2SO4 y se retiró el disolvente a vacío para proporcionar el producto deseado (3,72 g): p.f. 158-160ºC; RMN de 1H (CD3OD) d 7,81 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,08 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,30 (1H, s); RMN de 13C (CD3OD) d 121,96, 122,75, 129,36, 132,24, 139,52, 149,54, 167,75; Anal. Calc. para C7H4BrNO4 •0,1 acetato de etilo, C: 34,88, H: 1,90, N: 5,50; hallado, C: 34,68, H: 1,86, N: 5,82.
Etapa B
35 Ácido 3,5-dimetilfenilborónico
Se cubrieron virutas de magnesio (1,44 g, 59,43 mmol) con THF seco (18,8 ml) en un matraz lleno de nitrógeno, seco, ajustado con un embudo de adición y un condensador de reflujo. A esto se le añadió 5-bromo-m-xileno (10 g, 54,03 mmol) en THF (15 ml) después del inicio de la reacción de Grignard. Se llevó a cabo la adición durante varios minutos y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 1-2 horas hasta que hubo reaccionado la mayoría del magnesio. Después, se enfrió la mezcla de reacción y se transfirió a un embudo de adición ajustado en un matraz lleno de nitrógeno que contenía borato de triisopropilo (24,9 ml) a -70ºC. Se llevó a cabo la adición gota a gota durante varios minutos y se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se vertió la solución gris en HCl 2 45 M e inmediatamente se volvió amarilla. Se extrajo la solución con Et2O y se combinaron las fracciones de Et2O, se secaron sobre MgSO4 y se retiró el disolvente a vacío para proporcionar el producto deseado (2,41 g): p.f. 249-251ºC; RMN de 1H (CDCI3) d 2,44 (6H, s), 7,23 (1H, s), 7,84 (2H, s); RMN de 13C (CD3OD) d 21,36, 133,28, 134,39, 137,48.
Etapa C
Ácido 4-nitro-2-(3,5-dimetilfenil)benzoico
Se disolvieron ácido 2-bromo-4-nitrobenzoico (0,43 g, 2,03 mmol) y ácido 3,5-dimetilfenil-borónico (0,334 g, 2,23 mmol) en DMF anhidro (25 ml) bajo nitrógeno. A esta mezcla se le añadió Cs2CO3 (1,66 g, 5,08 mmol) seguido de
55 Pd(Ph3P)4 (0,12 g, 5%). Se calentó la mezcla a 110ºC durante la noche. Se vertió la solución en HCl 1 N y se extrajo con Et2O. Se secó sobre MgSO4 y se retiró el disolvente a vacío. El producto en bruto se cromatografió en gel de sílice usando una mezcla 9:1 de hexanos y acetato de etilo para proporcionar el producto deseado (0,34 g): RMN de 1H (CDCl3) d 2,36 (6H, s), 6,99 (2H, s), 7,07 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,23-8,25 (2H, m); RMN de 13C (CDCl3) d 121,28, 121,68, 123,68, 125,74, 126,07, 130,22, 131,19, 131,31, 135,04, 138,21, 144,74, 170,75.
Etapa D
4-Nitro-2-(3,5-dimetilfenil)benzoil)-Met-OCH3
65 Se hicieron reaccionar ácido 4-nitro-2-(3,5-dimetilfenil)benzoico (0,15 g, 0,55 mmol), clorhidrato de éster metílico de metionina (0,11 g, 0,55 mmol), EDCI (0,11 g, 0,55 mmol), HOBT (0,07 g, 0,55 mmol) y trietilamina (0,08 ml) en cloruro de metileno seco (2,2 ml) y se trató de acuerdo con el procedimiento de (N-BOC-4-aminobenzoil)-Met-OCH3 como se describe anteriormente. Después de la recristalización a partir de acetato de etilo y hexanos, se obtuvo el producto deseado (0,13 g): p.f. 122-124ºC; RMN de 1H (CDCl3) d 1,2-1,84 (1H, m), 1,85-1,97 (1H, m), 2,01 (3H, s), 2,05 (3H, t, J=7,7Hz), 2,38 (6H, s), 3,70 (3H, s), 4,67-4,74 (1H, m), 6,03 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,05 (2H, s), 7,09 (1H, s), 7,84-7,87 (1H,
5 m), 7,84- 7,87 (1H, m) 8,23-8,26 (2H, m); RMN de 13C (CDCl3) d 15,20, 21,26, 29,22, 31,15, 51,79, 52,57, 122,07, 125,11, 126,27, 130,03, 130,53, 137,77, 138,82, 140,29, 141,56, 148,41, 167,14, 171,53.
Etapa E
(4-Amino-2-(3,5-dimetilfenil)benzoil)-Met-OCH3
Se disolvió (4-nitro-2-(3,5-dimetilfenil)benzoil)-Met-OCH3 (0,11 g, 0,26 mmol) en acetato de etilo (3,0 ml). A esta mezcla se le añadió SnCl2 2H2O (0,3 g, 1,30 mmol) y se calentó la reacción bajo nitrógeno a reflujo durante 6 horas. Se trató la mezcla como se describe anteriormente para (4-amino-2-fenilbenzoil)-Met-OCH3 para dar el producto deseado
15 (0,15 g): RMN de 1H (CDCl3) d 1,60-1,70 (1H, m), 1,80-1,90 (1H, m), 1,99 (3H, s), 2,05 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,33 (6H, s), 3,64 (3H, s), 3,93 (2H, br s), 4,61-4,64 (1H, m), 5,82 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,49 (1H, d, J=2,3 Hz) 6,62 (1H, dd, J=8,4, 2,4 Hz), 6,98 (2H, s), 7,00 (1H, s), 7,65 (1H, d, J=8,3 Hz); RMN de 13C (CDCl3) d 15,08, 21,17, 29,28, 31,49, 51,70, 52,18, 113,30, 115,94, 123,55, 126,36, 129,32, 131,23, 138,15, 140,72, 141,92, 148,40, 168,45, 172,01.
Preparación 1
Anilinas de la fórmula B-NH2
Se preparan las anilinas de la tabla 1, entradas 10-126 (B-NH2) usando los procedimientos para los Compuestos 1-18
25 con la excepción de que se sustituye el éster metílico de metionina por el éster metílico de metionina-sulfona, éster metílico de (S-Me)cisteína, éster metílico de serina, éster metílico de (O-Me)serina, éster metílico de (O-Me)homoserina, homoserina-lactona, éster metílico de isoleucina, éster metílico de leucina, éster metílico de norleucina, éster metílico de norvalina, éster metílico de ciclohexilalanina, éster metílico de fenilalanina, o éster dimetílico de ácido glutámico.
Preparación 2
35 Éster metílico de 4-bromo-2-fenilbenzoil-metionina
Preparación 2A
Éster metílico del ácido 4-bromo-2-fenilbenzoico
Se trata una solución de ácido metil-4-amino-2-fenilbenzoico (1,0 equivalente) en HBr acuoso diluido con NaNO2 (1,1 equivalentes) para formar la sal de diazonio. Se trata la reacción con CuBr (1,1 equivalentes) y se calienta. Cuando se estima que se completa por análisis de TLC, se extrae la mezcla en acetato de etilo, que se seca y se evapora. Se purifica el bromuro de arilo del título por cromatografía sobre gel de sílice.
45 Preparación 2B
Ácido 4-bromo-2-fenilbenzoico
A una solución del compuesto resultante de la Preparación 2A (1,0 equivalente) en una mezcla 3:1 de tetrahidrofurano (THF) y agua se le añade un exceso (1,5 equivalentes) de LiOH. Cuando se estima que se completa la hidrólisis por análisis de TLC, se evapora el disolvente y se acidifica la capa acuosa restante hasta pH = 3 y se extrae en acetato de etilo que se seca y se evapora antes de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice.
55 Preparación 2C
Éster metílico de 4-bromo-2-fenilbenzoil-metionina
A una solución del compuesto resultante de la Preparación 2B (1,0 equivalente) en dimetilformamida (DMF) se le añade 3-hidroxi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (1,5 equivalentes) seguido de éster metílico de metionina (1,0 equivalente) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,5 equivalentes). Cuando se estima que se completa por análisis de TLC, se lleva la reacción en acetato de etilo que se lavar por HCl 1 N y salmuera saturada, y después se seca y se evapora. Se purifica la mezcla de reacción bruta por cromatografía en columna para proporcionar el producto del título.
5 Preparación 2D
Éster metílico de 4-bromo-2-fenilbenzoil-metionina, procedimiento alternativo
Se trata una solución de éster metílico de 4-amino-2-fenilbenzoil-metionina (1,0 equivalente) en HBr acuoso diluido
10 con NaNO2 (1,1 equivalentes) para formar la sal de diazonio. Se trata la reacción con CuBr (1,1 equivalentes) y se calienta. Cuando se estima que se completa por análisis de TLC, se extrae la mezcla en acetato de etilo, que se seca y se evapora. Se purifica el bromuro de arilo del título por cromatografía sobre gel de sílice.
Preparación 3
Bromuros de arilo de la fórmula B-Br
Se hacen reaccionar las anilinas de la tabla 1 (B-NH2) de acuerdo con los procedimientos de la Preparación 2 para proporcionar los bromuros de arilo enumerados en la tabla 2.
Ejemplo 185
25 Clorhidrato de [4-(piperidin-2-ilcarboxiamino)-2-fenilbenzoil]metionina.
Ejemplo 185A
Ácido di-terc-butoxicarbonilpiperidin-2-carboxílico
30 Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (15,5 g, 70,2 mmol) a una solución de ácido piperazin-2-carboxílico (4,85 g, 23,4 mmol) y NaOH (98 ml de una solución acuosa 1 M, 98 mmol) en THF (100 ml). Se agitó la mezcla turbia durante 16 horas y después se concentró bajo presión reducida para retirar el THF. Se saturó el residuo con NaHCO3 sólido y se extrajo con éter (2 x 30 ml). Se enfrió la capa acuosa hasta 0 ºC y después se ajustó hasta pH = 3 con HCl acuoso
35 2 M. Se formó un precipitado. Se extrajo la mezcla con CH2Cl2 (3 x 75 ml), y se secaron los extractos orgánicos sobre MgSO4, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 7,61 g (98%) de ácido di-terc-butoxicarbonilpiperidin-2-carboxílico como un sólido de color canela. RMN de 1H (CDCI3) 5 1,45 (s. 18 H), 2,80-2,98 (a., 1 H), 3,04-3,36 (comp. a., 2 H), 3,70-3,83 (a., 1 H). 3,94-4,05 (a., 1 H). 4,44-4,65 (comp. a., 2 H). 4,80-4,95 (a., 1 H). LRMS (CI): 292. 331 (M+1)+. 348 (M+NH4)+.
40 Ejemplo 185B
Éster metílico de [4-(di-terc-butoxicarbonilpiperidin-2-ilcarboxiamino)-2-fenilbenzoil]metionina
45 Se preparó el compuesto deseado acoplando ácido di-terc-butoxicarbonilpiperidin-2-carboxílico con éster metílico de [4-amino-2-fenilbenzoil]metionina (compuesto 8) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 184A.
Ejemplo 185C
50 [4-(di-terc-butoxicarbonilpiperidin-2-ilcarboxiamino)-2-fenilbenzoil]metionina
Se añadió hidróxido de litio hidratado (0,411 g, 9,60 mmol) a una solución de éster metílico de [4-(di-terc-butoxicarbonilpiperidin-2-il)carboxiamino-2-fenilmetionina (ca 0,8 g, 1,20 mmol), preparada en el ejemplo 185B, en THF/H2O (4:1, 12 ml). Se agitó la solución durante 20 horas y después se trató con HCl acuoso 1 M (10 ml). 55 Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (5 x 10 ml), y se aclararon los extractos orgánicos con 1:1 salmuera/HCl 1N (10 ml), se secó sobre Na2CO4, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar [4-(di-terc-butoxicarbonilpiperidin-2-il)carboxiamino-2-fenilmetionina (0,72 g) como una espuma blanca (est. 89%).
RMN de 1H (CD3OD) 5 1,3-1,5 (a., 18 H), 1,7-1,9 (comp. a., 2 H), 2,0 (s. a., 3 H), 2,1-2,3 (comp. a., 2 H), 2,9-4,8 (comp. a., 8 H), 7,3-7,5 (comp. a., 6 H), 7,5- 7,6 (m. a., 1 H), 7,6-7,7 (m. a., 1 H). LRMS (CI): 657 (M+1)+, 457, 330.
Ejemplo 185D 5 Clorhidrato de [4-(piperidin-2-ilcarboxiamino)-2-fenilbenzoil]metionina
Se trató [4-(di-terc-butoxicarbonilpiperidin-2-ilcarboxiamino)-2-fenilbenzoil]metionina (0,72 g, 1,07 mmol), preparada en el Ejemplo 185C, con HCl (9,6 ml de una solución 4 M en dioxano, 38,5 mmol) y se agitó la solución durante 5
10 minutos, tiempo en el que se observó un precipitado rosa. Se trató la mezcla con pentano (10 ml) y se aisló el precipitado por filtración para proporcionar clorhidrato de [4-(piperidin-2-il)carboxiamino-2-fenilbenzoil]metionina (0,448 g, 86%). RMN de 1H (CD3OD) 5 1,73-1,88 (m, 1 H), 1,93-2,05 (comp, 4 H), 2,05-2,14 (m, 1 H), 2,14-2,26 (m, 1 H), 3,32-3,64 (comp. 5 H). 3,68-3,85 (comp. 2 H). 3,97 (dd, 1 H), 4,13 (dd, 1 H). 4,73 (dd. 1 H), 7,35- 7,50 (comp, 5 H). 7,51-7,59 (m, 1 H), 7,74-7,80 (m, 1 H). LRMS (CI): 457 (M+1)+.
Ejemplo 403
20 (4-(1-etiltio-3-ciclohexilprop-2-ilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Se preparó el compuesto deseado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 349A excepto sustituyendo clorhidrato de (S)-(+)-1-etiltio-3-ciclohexil-2-propilamina por clorhidrato de (S)-(+)-2-amino-3-ciclohexil-1-propanol. RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 8,02 (m, 1H), 7,50-7,38 (m, 2H), 7,22-7,05 (m, 4H), 4,21 (m, 1H), 3,88-3,78 (m, 2H), 2,74-2,60
25 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,44 (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,22-1,95 (m, 5H), 1,88-1,50 (m, 7H), 1,45-1,25 (m, 4H), 2,21-1,02 (m, 3H), 1,12 (t, J=7,5 Hz, 3H), 0,90-0,70 (m, 2H). EM (CI/NH3) m/e: 557 (M+H)+ Anal. calc. para C31H44N2O3S2 ·1,15 H2O: C, 64,47; H, 8,08; N, 4,85. Hallado: C, 64,48; H, 7,84; N, 4,72.
Ejemplo 527
Sal de litio de N-[4-N-(1-ciclohexil-6-metilheptan-2-il)aminometil-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
35 Se preparó el compuesto deseado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 158. RMN de 1H (300 MHz, DMSO) 5 0,80 (d, J=5 Hz, 3H), 0,82 (d, J=5 Hz, 3H), 1,02-1,40 (m, 12H), 1,40-1,65 (m, 12H), 1,75-1,83 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,99 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 3,60-3,77 (m. 3H), 6,86-6,95 (m. 1H), 7,08-7,22 (m, 5H). 7,35 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,0 Hz, 1H). EM (APCI(+)) m/z 567 (M+H)+. Anal calc. para C34H49N2O3SLi·1,15H2O: C, 66,99; H, 8,48; N, 4,60. Hallado: C, 67,03; H, 8,62; N. 4,49.
Ejemplo 608
Sal de litio de N-[4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-metilaminometil)-2-(2-metilfenilo)benzoil]metionina
5 Se preparó el compuesto deseado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 158. EM (Cl/NH3) m/z: (M+H)+ 497; RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 7,49 (d, J=8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=8, 1 Hz, 1H), 7,25-7,06 (m, 4H), 6,93 (d, J=6 Hz, 1H), 3,73-3,64 (m, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,32 (t, J=7 Hz, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,06-1,80 (m, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,74-1,50 (m, 7H), 1,35-1,05 (m, 7H), 0,90-0,76 (m, 2H); Anal. Calc. para C29H39LiN2O3S·1,05 H2O: C, 66,78; H, 7,94; N, 5,37. Hallado: C, 66,81; H, 7,75; N, 5,07.
Ejemplo 915
15 N-[4-(N(2-ciclohexiletil)-N-isopropilaminometil)-2-(2-metilfenil)-benzoil]metionina
Se preparó el compuesto deseado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 158. (300MHz, CDCl3, 5) 7,80-7,60 (2H, m), 7,30-7,00 (5H, m), 6,50 (1H, d, J=8Hz), 4,38 (1H, m), 4,03 (2H, m), 3,67 (1H, m), 2,88 (2H, m), 2,20-2,00 (7H, m), 2,00 (3H, s), 1,80-1,40 (8H, m), 1,33 (6H, d, J=7Hz), 1,30-1,00 (3H, m), 1,00-0,80 (2H, m). m/z (ESI) 525 (MH+)
20 Anal. calc. para C31H44N2O3S· 0,50 H2O C 69,76, H 8,50, N 5,25 Hallado C 69,90, H 8,26, N 5,57
Ejemplo 916
N-[4-(N-butanosulfonil-N-(2-ciclohexiletil)-aminometil)-2-(2-metilfenil)-benzoil]metionina
Se preparó el compuesto deseado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 157. 1H (300MHz, CDCI3, 5) 7,99 (1H, m), 7,45 (1H, dd, J=9&2Hz), 7,40-7,10 (5H, m), 5,92 (1H, m), 4,56 (1H, m), 4,44 (2H, s), 3,20 (2H, m), 2,96 (2H, m),
30 2,20-2,05 (5H, m), 2,02 (3H, s), 2,00-1,70 (3H, m), 1,70-1,30 (10H, m), 1,30-1,00 (4H, m), 0,95 (3H, t, J=8Hz), 0,83 (2H, m). m/z (ESI) 603 (MH+) Anal. calc. para C32H46N2O5S2· 0,25 H2O C 63,28, H 7,72, N 4,61 Hallado C 63,27, H 7,73, N 4,50
Se preparó el compuesto deseado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 158. RMN de 1H (300 MHz, DMSO) 5 0,85-1,17 (m, 6H), 1,03 (s. a., 6H), 1,30-1,35 (m, 2H), 1,51- 1,77 (m, 10H), 1,93 (s, 3H), 1,97-2,18 (m, 3H), 2,02 (s, 3H), 3,56 (s. a., 2H), 3,59-3,74 (m, 1H), 6,92 (d, J=5,0 Hz, 1H). 7,11-7,23 (m, 5H), 7,34 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J=7,8 Hz, 1H). MS (APCI(+)) m/z 525 (M+H); Análisis calc. para C31H43LiN2O3S+0,80 H2O: C, 68,31; H, 8,25; N, 5,14; Hallado: C, 68,29; H, 8,23; N, 5,04.
Ejemplo 1021
Sal de litio de N-[4-(N-ciclohexilmetilaminoetil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Se trató el éster metílico de N-[4-(N-(ciclohexilmetil)aminoetil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina (84 mg, 0,17 mmol) con LiOH (1 M, 85 μl) en metanol para proporcionar el compuesto del título. EM m/e 481 (M-H) -.
15 RMN de 1H (d6-DMSO, 300 MHz) 5 0,83 (m, 2H), 1,15 (m, 4H), 1,36 (m, 1H), 1,62 (m, 9H), 1,98 (m, 10H), 3,7 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 6,90 (m, 1H). 7,00 (m, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,44 (m, 1H), 8,24 (m, 1H).
Éster metílico de N-[4-(N-(ciclohexilmetil)aminoetil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
20 Se trató clorhidrato de 4-(N-(ciclohexilmetil)aminoetil)-2-(2-metilfenil)benzoato (1,33 g, 3,31 mmol) con LiOH sat. (1,3 ml, 6,95 mmol) en 50 ml de metanol a 60 ºC hasta que no quedó material de partida por TLC. Se evaporó la solución hasta sequedad y se trató con Met-OMe·HCl (0,99 g, 4,96 mmol), EDAC (1,26 g, 6,6 mmol), HOBt (1,5 g, 9,9 mmol), y TEA (hasta pH 6-7) en 25 ml de DMF. El tratamiento acuoso estándar seguido por cromatografía ultrarrápida (100% de
25 EtOAc) proporcionó 1,5 g del compuesto del título.
EM m/e 497 (M-H) -.
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 5 0,88 (m, 2H), 1,2 (m, 4H), 1,6 (m, 8H), 2,1 (m. 8H), 2,47 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 3,68 (s, 30 3H), 4,63 (m, 1H), 5,89 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,04 (s, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,3 (m, 4H), 7,91 (m, 1H).
4-(N-(ciclohexilmetil)aminoetil)-2-(2-metilfenil)benzoato de metilo
Se disolvieron 4-(propan-3-al)-2-(2-metilfenil)benzoato de metilo (5,0 g, 18,6 mmol) y ciclohexilmetilamina (2,32 g, 10,5
35 mmol) en 250 ml de un 1% de ácido acético en metanol. Después de 10 minutos, se añadió cianoborohidruro de sodio (1,76 g, 28 mmol). Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente antes de evaporar hasta sequedad. Se disolvió el residuo en éter y se lavó con un 5% de NaHCO3, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se trató con HCl anhidro. Se cristalizó el producto oleoso a partir de metanol y éter.
40 EM m/e 366 (M+H)+.
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 5 0,88 (m, 2H), 1,2 (m, 4H), 1,6 (m, 6H), 2,06 (s, 3H), 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,92 (s, 4H), 3,61 (s, 3H), 7,06 (m, 1H), 7,23 (m, 5H), 7,92 (m, 1H).
45 4-(propan-3-al)-2-(2-metilfenil)benzoato de metilo
Se combinaron 4-(prop-2-enil)-2-(2-metilfenil)benzoato de metilo (5,23 g, 19,6 mmol), tetróxido de osmio (0,02 mmol/ml t-BuOH, 29,5 ml), y peryodato de sodio (10,5 g, 49,1 mmol) en 200 ml de acetona con 50 ml de agua. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con EtOAc. Se
50 lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera y se secaron sobre Na2SO4 para dar el producto deseado que se usó directamente en la siguiente etapa. EM m/e 286 (M+NH4)+.
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 5 2,06 (m, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,25 (m, 5H), 7,95 (m, 1H), 9,80 (m, 1H). 55 4-(prop-2-enil)-2-(2-metilfenilo)benzoato de metilo
Se combinaron 4-yodo-2-(2-metilfenil)benzoato de metilo (10,0 g, 28,4 mmol), aliltributilestaño (11,3 g, 34,1 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (1,0 g, 1,42 mmol) en 50 ml de tolueno y 20 ml de NMP y se calentó a 125 ºC durante 18 horas. Se diluyó la reacción con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 , y se cromatografió (5% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título en un 74% de rendimiento.
5 EM m/e 284 (M+NH4)+.
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 5 2,06 (s, 3H), 3,45 (d, 2H, J = 7 Hz), 3,61 (s, 3H), 5,1 (m, 2H), 5,97 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,23 (m, 5H), 7,94 (m, 1H).
Ejemplo 1022
15 Sal de litio de N-[4-(N,N-di-(ciclohexilmetil)aminoetil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Se disolvieron éster metílico de N-[4-(N-(ciclohexilmetil)aminoetil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina (300 mg, 0,60 mmol) y ciclohexilcarboxaldehído (140 mg, 1,21 mmol) en 1% de ácido acético en metanol (5 ml) y se trató con cianoborohidruro de sodio (76 mg, 1,21 mmol). El tratamiento estándar seguido de cromatografía ultrarrápida (20% de
20 acetato de etilo en hexano) proporcionó 320 mg que posteriormente se saponificaron con LiOH para el compuesto del título.
EM m/e 577 (M-H) -.
25 RMN de 1H (d6-DMSO, 300 MHz) 5 0,75 (m, 4H), 1,10 (m, 8H), 1,30 (m, 2H), 1,61 (m, 9H), 2,0 (m, 10H), 2,6 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,3 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,1 (m, 5H), 7,44 (m, 1H).
30 Ejemplo 1024 Sal de litio de N-[4-(N-ciclohexilmetil-N-1-adamantanoylaminoetil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Se preparó este compuesto de manera análoga al Ejemplo 1023 usando cloruro de 1-adamantanocarbonilo. 35 EM m/e 643 (M-H) -.
RMN de 1H (d6-DMSO, 300 MHz) 5 0,87 (m, 8H). 1,15 (m, 4H), 1,6 (m, 14H), 1,9 (m, 12H). 2,85 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,6 (m, 2H). 6,91 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,2 (m, 5H), 7,48 (m, 1H). 40
Ejemplo 1025
5 Sal de litio de N-[4-(N-ciclohexilmetil-N-t-butoxicarbonilaminoetil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Se preparó este compuesto de manera análoga al Ejemplo 1023 usando dicarbonato de di-t-butilo.
EM m/e 581 (M-H) -.
10 RMN de 1H (d6-DMSO, 300 MHz) 5 0,83 (m, 2H), 1,15 (m,4H), 1,38 (s, 9H), 1,6 (m, 9H), 1,95 (m, 6H), 2,18 (m, 2H), 2,8 (m, 4H), 3,7 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,2 (m, 5H), 7,45 (m, 1H).
Ejemplo 1026
Sal de litio de N-[4-(N-ciclohexilmetil-N-2-etilhexiloxicarbonilaminoetil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
20 Se preparó este compuesto de manera análoga al Ejemplo 1023 usando cloroformiato de 2-etilhexilo. EM m/e 637 (M-H) -.
RMN de 1H (d6-DMSO, 300 MHz) 5 0,83 (m, 4H), 1,15 (m, 4H), 1,23 (m, 9H), 1,6 (m, 9H), 1,95 (m, 8H). 2,83 (m, 2H),
3,0 (m, 2H), 3,5 (m, 3H), 3,6 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 4,29 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,2 (m. 5H), 7,45 (m, 1H). 25
Ejemplo 1027
30 Sal de litio de N-[4-(N-ciclohexilmetil-N-2,2,2-tricloroetoxicarbonilaminoetil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Se preparó este compuesto de manera análoga al Ejemplo 1023.
EM m/e 683 (M-H) -.
35 RMN de 1H (d6-DMSO, 300 MHz) 5 0,84 (m, 2H), 1,17 (m, 4H), 1,6 (m, 5H), 1,9 (m, 14H), 2,9 (m, 3H), 3,03 (m, 1H), 3,5 (m, 3H), 3,6 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 6,9 (m. 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 5H), 7,45 (m, 1H).
Ejemplo 1028
5 Sal de litio de N-[4-(N-ciclohexilmetil-N-ciclohexiloxicarbonilaminoetil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Se preparó este compuesto de manera análoga al Ejemplo 1023.
EM m/e 607 (M-H) -.
10 RMN de 1H (d6-DMSO, 300 MHz) 5 0,84 (m, 4H), 1,17 (m, 4H), 1,3 (m, 6H), 1,6 (m, 10H), 1,95 (m, 8H), 2,17 (m, 1H), 2,9 (m, 4H), 3,6 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,2 (m, 5H), 7,47 (m, 1H).
Ejemplo 1032 Sal de litio de N-[4-(N-ciclohexilmetil-N-adamant-1-aminocarbonilaminoetil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
20 Se preparó este compuesto de manera análoga al Ejemplo 1023 usando isocianato de adamantilo. EM m/e 658 (M-H) -.
RMN de 1H (d6-DMSO, 300 MHz) 5 0,83 (m, 6H), 1,13 (m, 6H), 1,6 (m, 13H), 1,95 (m, 12H), 2,18 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,2 (m, 5H), 7,46 (m, 1H).
Ejemplo 1033
30
Sal de litioN-[4-(N-ciclohexilmetil-N-adamant-1-aminotiocarbonilaminoetil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina de
Se preparó este compuesto de manera análoga al Ejemplo 1023 usando isotiocianato de adamantilo.
35
EM m/e 674 (M-H) .
RMN de 1H (d6-DMSO, 300 MHz) 5 0,85 (m, 6H), 1,15 (m, 6H), 1,6 (m, 13H), 2,0 (m, 12H), 2,2 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 6,9-7,5 (m, 8H).
5
Ejemplo 1048
10
Sal de litio de N-[4-(N-(4-benciloxibencil)-N-(N-2-metil-2-fenilpropilacetamido)-aminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Ejemplo 1048A
15 N-(2-metil-2-fenilpropil)-N-terc-butoxiycarbonil-2-aminoacetamida
A una suspensión de NaH (10 g de una dispersión al 60% en aceite mineral) en THF seco (300 ml) se le añadió
bencilcianuro (10 g) por medio de un embudo de decantación. La adición con precaución de yoduro de metilo (13 ml)
provocó la rápida evolución de gas y un incremento en la temperatura que se moderó con un baño de hielo. Después 20 de agitar a temperatura ambiente durante 12 h, se desactivó la reacción con precaución con agua (100 ml). Se diluyó
la mezcla con éter (500ml) y se separaron las capas. Se lavó la capa de éter con agua (100 ml) que contenía una
pequeña cantidad de Na2SO3 para retirar el color de yodo, después se lavó con salmuera (50 ml). Se secó la solución
orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar un aceite. Se añadió este material neto a una solución de
LiAlH4 1M (85 ml, THF) en éter (100 ml). En caso necesario, se inició la reducción después de añadir una pequeña 25 cantidad de material de partida calentando con una pistola de calor. Después, se añadió el material de partida a una
tasa que se mantuvo a un reflujo suave. Después de que se completara la adición, se agitó la reacción sin
calentamiento ni enfriamiento durante 1 h. Se desactivo la reacción con precaución con agitación vigorosa por la
adición de agua (3,2 ml), 15% de NaOH (3,2 ml), y más agua (10 ml). Se filtró la suspensión a través de celite, que se
aclaró con éter. Se concentró el filtrado para dar un aceite (ca. 20 g) que contenía aceite mineral de la dispersión de 30 hidruro de sodio. Se disolvió una parte de este material (3,3 g) en DMF (67 ml) junto con N-(terc-butoxicarbonil)glicina
(3,5 g), seguido de la adición de N-metilmorfolina (3,3 ml), 1-hidroxibenzotriazol (3,0 g), y
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (5,0 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 h, se vertió la
reacción en éter (500 ml), se lavó con agua (2 X 100 ml), HCl 1 M (2 X 100 ml), NaHCO3 saturado (2 X 50 ml), y
salmuera (100 ml). Se secó la solución orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar un residuo que se 35 solidificó parcialmente. Se trituró el residuo con hexano, y se filtró para dar 4,5 g del compuesto del título. EM
(DCI/NH3) 307 (M+H)+.
Ejemplo 1056 Sal de litio de N-[4-(N-(2-ciclohexeniletil)-N-metilaminometil)-2-(2-metilfenilo)benzoil]metionina
Ejemplo 1056A
N-metil-2-(1-ciclohexenil)etilamina
10 A una solución de 2-(1-ciclohexenil)etilamina (4,0 g) en 1,4-dioxano (40 ml) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (7,7 g). Después de que cese la evolución del gas (= 2h) se concentró la reacción. Se disolvió una parte del residuo (2 g) en THF (10 ml), seguido de la adición de LiAlH4 (10 ml, THF 1M), lo que provocó una exoterma. Después de 3 h, se añadió más solución de LiAIH4 (4 ml), y se calentó la reacción a reflujo. Después de 1 h, se enfrió la reacción y se
15 desactivó con precaución con agitación vigorosa por la adición de agua (0,57 ml), NaOH 1M (0,6 ml) y más agua (1,5 ml). Se filtró la suspensión a través de celite, que se lavó con éter. Se concentró la solución orgánica para dar el producto deseado como un aceite volátil (0,8 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 5 1,52-1,67 (m, 4H), 1,89-2,04 (m, 4H), 2,14 (t. a., J=7 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,63 (t, J=7 20 Hz, 2H), 5,45 (m, 1H).
Ejemplo 1056B 25 Éster metílico del ácido 4-[N-(2-ciclohexeniletil)-N-metilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoico
Se preparó el compuesto del título a partir del N-metil-2-(1-ciclohexenil)etilamina de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 608B. 30 EM (DCI/NH3) 378 (M+H)+.
35 Ejemplo 1056C
Éster metílico de N-[4-(N-(2-ciclohexeniletil)-N-metilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Se preparó el compuesto del título a partir del éster metílico del ácido
40 4-(N-(2-ciclohexeniletil)-N-metilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoico de acuerdo con el procedimiento en los ejemplos
608C y D.
EM (APCI(+)) 509 (M+H)+. EM (APCI(-)) 543 (M+Cl) -.
Ejemplo 1056D
5 Sal de litio de N-[4-(N-(2-ciclohexeniletil)-N-metilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Se convirtió el éster metílico de N-[4-(N-(2-ciclohexeniletil)-N-metilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina en el compuesto del título por el procedimiento del ejemplo 608E, y se aisló como un polvo blanco.
10 RMN de 1H (300 MHz, DMSO) 5 1,38-1,75 (m, 4H), 1,80-2,13 (m, 13H), 1,91 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,36-2,45 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,56-3,67 (s. a., 1H). 5,32-5,36 (m. 1H), 6,88-6,92 (m, 1H), 7,05-7,23 (m, 5H), 7,32 (d, J=8,1 Hz, 1H). 7,48 (d, J=8,1 Hz, 1H). EM (APCI(-)) m/e 493 (M-H); Análisis calc. para C29H37LiN2O3S· 1,15 H2O: C, 66,81; H, 7,60; N, 5,37; Hallado: C, 66,86; H, 7,34; N. 5,19.
Ejemplo 1069 Sal de litio de N-[4-(N-(2-ciclohexil-2-metilpropil)-N-metilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Ejemplo 1069A
25 N-metil-2-ciclohexil-2-metilpropilamina
El tratamiento de 2-fenil-2-metilpropiIamina (ejemplo 1048A, 5 g) con dicarbonato de di-terc-butilo de acuerdo con el ejemplo 1056A proporcionó N-terc-butoxicarbonil-2-fenil-2-metilpropilamina (10 g en bruto) como un aceite incoloro. A una parte de este material (5 g) en metanol (100 ml) se le añadió óxido de platino (1 g), y se agitó la reacción bajo gas
30 hidrógeno (4 atm) durante 24 h. Se concentró la reacción, se diluyó con agua (100 ml), y se extrajo con cloroformo (3 X 50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos con salmuera (20 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 10% de EtOAc/hexano para dar un aceite incoloro (10 g). Se redujo este material con LiAlH4 de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1056A para proporcionar el compuesto del título (0,8 g), como un aceite incoloro.
35 RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 5 0,83 (s, 6H), 0,87-1,29 (m, 6H), 1,60-1,82 (m, 5H), 2,36 (s, 2H), 2,42 (s, 3H).
EM (APCI(+)) m/e 170 (M+H)+.
Ejemplo 1069B
5 Éster metílico del ácido 4-(N-(2-ciclohexil-2-metilpropil) -N-metilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento en el ejemplo 608B, sustituyendo N-metil-2-ciclohexil-2-metilpropilamina por N-metilciclohexiletilamina, y se aisló como un aceite incoloro. EM (ESI(+)) m/e 408 (M+H)+.
Ejemplo 1069C
15 Éster metílico de N-[4-(N-(2-ciclohexil-2-metilpropil)-N-metilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Se preparó el compuesto del título a partir del éster metílico del ácido 4-(N-(2-ciclohexiI-2-metilpropil)-N-metilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoico de acuerdo con los procedimientos descritos en los ejemplos 608C, y D, y se aisló como un aceite incoloro.
20 EM (ESI(+)) m/e 539 (M+H)+. EM (ESI(-)) m/e 537 (M-H) -.
25 Ejemplo 1069D
Sal de litio de N-[4-(N-(2-ciclohexil-2-metilpropil)-N-metilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Se preparó el compuesto del título a partir del éster metílico de N-[4-(N-(2-ciclohexil-2-metilpropil)-N- 30 metilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 608E, y se aisló como un polvo blanco.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO) 5 0,79 (s, 6H), 0,80-1,27 (m, 5H), 1,50-1,74 (m, 6H), 1,75-2,95 (m, 7H), 1,92 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,24 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,62-3,72 (m, 1H), 6,92 (d, J=6 Hz, 1H), 7,08-7,25 (m, 5H); 7,36 (d, J=7,8 Hz, 35 1H), 7,49 (d, J=7,8 Hz, 1H).
EM (ESI(-)) m/e 523 (M-H); Análisis calc. para C31H43LiN2O3S·1,3 H2O: C, 67,70; H, 8,29; N, 5,06; Hallado: C, 67,15; H, 8,08; N, 4,97.
Ejemplo 1094 N-[4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-2-fluoroetilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Ejemplo 1094A
10 N-(2-fluoroetil)-2-ciclohexilacetamida
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1178E, 2-fIuoroetiIamina · HCl (1,00 g, 10,00 mmol) proporcionó 1,58 g (84%) del compuesto del título. EM (DCI, NH3): 188 (MH+).
Ejemplo 1094B 20 N-(2-fluoroetil)-N-2-ciclohexiletilamina Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1178F, el ejemplo 1094A (1,54 g, 8,2 mmol) proporcionó 1,30 g (92%) del compuesto del título. EM (DCI, NH3): 172 (MH+).
Ejemplo 1094C
Éster metílico del ácido N-[4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-2-fluoroetilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1178G y sustituyendo fosfato de potasio por diisopropiletilamina, y calentando a 60ºC durante 60 horas, el ejemplo 1094B (188 mg, 1,10 mmol) proporcionó 288 mg (70%) del compuesto del título. EM (ESI +): 410 (M + NH4+ -F-).
Ejemplo 1094D Ácido N-[4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-2-fluoroetilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1178H, el ejemplo 1094C (0,28 g, 0,68 mmol) proporcionó 0,25 g (93%) del
compuesto del título. EM (DCI, NH3): 398 (MH+).
Ejemplo 1094E Éster metílico de N-[4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-2-fluoroetilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1178H, el ejemplo 1094D (245 g, 0,62 mmol) proporcionó 257 g (77%) del
compuesto del título. EM: (ESI+): 541 (MH)+: (ESI-); 539 (M-H).
20 Ejemplo 1094F
N-[4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-2-fluoroetilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
25 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1104D, el ejemplo 1094E (250 mg, 0,46 mmol) proporcionó 240 mg del compuesto del título.
RMN de 1H (5 ,CDCl3): 7,75 (2H), 7,0-7,4 (4H), 6,4 (1H), 3,8-4,6 (9H), 2,9-3,3 (4H), 0,8-2,3 (21H). EM: (ESI+): 527 (MH)+: (ESI-); 525 (M-H). Calc. para C30H41FN2O3S· 0,90 H2O: C 66,12; H 7,92; N 5,14. Hallado: C 66,13 H 7,77 N 4,86. 30
Ejemplo 1103 Sal de litio de N-[4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-2,2,2-trifluoroetilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
5 Ejemplo 1103 A
N-trifluoroacetil-2-ciclohexiletilamida
Se disolvió ciclohexiletilamina (1,27 g, 10 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno y se añadió piridina (1,8 ml, 15,0 mol)
10 y se enfrió la mezcla hasta -10 ºC en un baño de hielo/acetona. Se trató la solución con anhídrido trifluoroacético (1,7 ml, 12,0 mmol) en 5 ml de cloruro de metileno gota a gota. Después de agitar durante 2 horas a 0ºC, se diluyó la mezcla con 100 ml de éter y se extrajo con agua, ácido fosfórico acuoso 1M y bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó, se filtró y se concentró para dar un sólido blanco (2,07g, 92%).
15 EM (DCI, NH3): 241 (M+NH4)+.
Ejemplo 1103B 20 N-2-trifluoroetil-2-ciclohexiletilamina
Se añadió una solución de hidruro de litio y aluminio (9 ml de una solución 1M en THF, 9 mmol) a una solución del ejemplo 1103A (0,67 g, 3,0 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo durante 2 horas y después se enfrió hasta 25 temperatura ambiente. Se desactivó la reacción por el mismo procedimiento que en el ejemplo 1178F para proporcionar 0,58 g (92%) del compuesto del título.
EM (DCI, NH3): 228 (M+NH4)+.
Ejemplo 1103C
Éster metílico de N-[4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-2,2,2-trifluoroetilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
35 Se trató una solución del ejemplo 1103B (210 mg, 1,0 mmol) y el aldehído del ejemplo 403G (192 mg, 0,5 mmol) en 3 ml de 1,2 dicloroetano con ácido acético (0,14 ml, 2,5 mmol) y se agitó la mezcla durante 10 minutos. Se trató la mezcla con triacetoxiborohidruro de sodio (213 mg, 1,0 mmol) y se agitó la mezcla durante la noche. El tratamiento fue el mismo que el del ejemplo 1134E. Se purificó el producto bruto por cromatografía sobre gel de sílice (20 g, 20% de
40 acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 96 mg (33%) del compuesto del título.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 5 7,91, dd, 1H; 7,42, dd, 1H; 7,18 - 7,36, m, 4H; 7,15, bs, 1H; 5,88, bd, 1H; 4,63, m, 1H; 3,83, s, 2H; 3,65, s, 3H; 3,09, q, 2H; 2,64, t, 2H; 2,18, s, 1,5 H (o-tolil); 2,07, s, 1,5H (o-tolil); 2,05, m, 1H; 2,03, s. 1,5H (MeS); 2,01, s, 1,5H (MeS); 1,87, m, 1H; 1,61, bm, 6H; 1,35, m, 2H; 1,20, m 2H; 1,14. m, 2H: 0,85, m. 2H.
45 EM (ESI +): 579 (MH+): (ESI-): 577 (M-H).
Preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1178J. RMN de 1H (300 MHz., dmso d6): 57,52, d, 1H; 7,35, d, 1H; 7,23, m, 3H; 7,12, m, 3H; 6,91, d, 1H; 3,81, s, 2H; 3,66, m, 1H; 3,38, q, 2H; 2,56, t, 2H; 2,06. m, 1H; 2,00, bs, 3H; 1,92, s, 3H; 1,58, m, 7H; 1,00 - 1,38, m, 6H; 0,80, m, 2H.
EM (ESI +): 587; 571; 565 (MH+): (ESI-): 563 (M-H). Calc. para C30H38LiN2O3S·1,75 H2O; C 59,84; H 6,95; N 4,65; hallado: C 59,86; H 6,57; N 4,45.
Ejemplo 1104 N-[4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-2-metoxietilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Ejemplo 1104A
N-(2-metoxietil)-2-ciclohexilacetamida
20 Se añadió gota a gota el cloruro de ácido del ejemplo 1178E (1,60 g, 10 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno a una solución fría (0ºC) de 2-metoxietilamina (1,3 ml, 15 mmol) y piridina (1,9 ml, 22 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno y se agitó la mezcla durante la noche. Se diluyó la mezcla con éter etílico y se lavó con agua, ácido fosfórico acuoso 1M, carbonato de sodio acuoso 2 M y salmuera, se secó, se filtró y se concentró para proporcionar 1,70 g (85%) del
25 compuesto del título como un sólido blanco.
RMN de 1H (300 MHz., CDCI3): 5 5,89, bs, 1H; 3,46, m, 4H; 3,37, s, 3H; 2,05, d, 2H; M.79, m, 1H; 1,70, bm, 6H; 1,24, m, 2H; 1,17, m, 1H; 0,95, m, 2H. EM (DCI, NH3): 200 (MH+).
Ejemplo 1104B
N-(2-metoxietil)-N-2-ciclohexiletilamina
35 Usando el procedimiento del ejemplo 1178F, el ejemplo 1104A (1,70 g, 8,54 mmol) proporcionó el compuesto del título (1,56 g, 100%).
EM (DCI, NH3): 186 (MH+). 40 Ejemplo 1104C
5 Éster metílico de N-[4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-2-metoxietilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Usando el procedimiento del ejemplo 1103C, se combinaron el ejemplo 1104B (186 mg, 1,0 mmol) y el ejemplo 403G (192 mg, 0,5 mmol) para proporcionar 78 mg (28%) del compuesto del título.
10 RMN de 1H (300 MHz., CDCI3): 5 7,91, dd, 1H; 7,42, dd, 1H; 7,18 - 7,37, m, 4H; 7,17, bs, 1H; 5,89, bd, 1H; 4,64, m, 1H; 3,68, s, 2H; 3,66, s, 3H; 3,45, t, 2H; 3,31, s, 3H; 2,66, t, 2H; 2,50, t, 2H; 2,19, s, 1,5H (o-tolil); 2,07, s, 1,5H (o-tolil); 2,05, m, 1H; 2,03, s, 1,5H (SMe); 2,01, s, 1,5H (SMe); 1,85, m, 1H; 1,63, bm, 6H; 1,34, m, 2H; 1,06 - 1,29, m, 4H; 0,88, m, 2H.
EM (ESI+): 555 (MH+): (ESI-): 553 (M-H). 15
Ejemplo 1104D
20 N[4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-2-metoxietilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Se enfrió una solución del ejemplo 1104C (73 mg, 0,13 mmol) en 2 ml de 3:1 THF/metanol en un baño de hielo y se trató con hidróxido de litio (0,26 ml de una solución acuosa 1 M, 0,26 mmol) y se agitó la mezcla durante la noche y después se concentró. Se diluyó el sólido con agua y se ajustó el pH hasta 4,5 con ácido fosfórico acuoso 1M y
25 después se extrajo con 3 partes de acetato de etilo. Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con salmuera, se secó, se filtró y se concentró. Se liofilizó el residuo para proporcionar 70 mg del compuesto del título.
RMN de 1H (300 MHz., CD3OD): 5 7,74, d, 1H; 7,58, d, 1H; 7,37, m, 1H; 7,10 - 7,31, m, 4H; 4,50, m, 3H; 3,66, t, 2H; 3,37, s, 3H; 3,22, t, 2H; 3,04, m, 2H; 2,22, bs, 1H; 2,10, m, 3H; 1,97, s, 3H; 1,90, m, 2H; 1,53 - 1,77, m, 8H; 1,14 - 1,38, 30 m, 4H; 0,96, m, 2H.
EM (ESI+): 541 (MH+): (ESI-): 539 (M-H). Calc. para C31H44N2O4S·0,85 H2O; C 66,96; H 8,28; N 5,04; hallado: C 66,97; H 8,34; N 4,87.
Ejemplo 1105 N-[4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-2-metiltioetilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
5 Ejemplo 1105A N-(2-metiltioetil)-2-ciclohexilacetamida Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1104A, 2-metiltioetilamina (1,0 g, 11 mmol) se convirtió en el compuesto del
10 título (1,77 g, 89%). EM (DCI, NH3): 216 (MH+); 233 (M+NH4)+.
Ejemplo 1105B
15 N-(2-metiltioetil)-2-ciclohexiletilamida
Usando el procedimiento del ejemplo 1178F, el ejemplo 1105A (1,75 g, 8,44 mmol) se convirtió en el compuesto del título (1,63 g, 100%). EM (DCI, NH3): 202 (MH+).
Ejemplo 1105C
25 Éster metílico de N-[4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-2-metiltioetilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Usando el procedimiento del ejemplo 1103C, se combinaron el ejemplo 1105B (201 mg, 1,0 mmol) y el ejemplo 403G (192 mg, 0,5 mmol) para proporcionar 151 mg (53%) del compuesto del título.
30 RMN de 1H (300 MHz., CDCI3): 5 7,91, dd, 1H; 7,42, dd, 1H; 7,18 - 7,37, m, 4H; 7,17, bs, 1H; 5,89, bd, 1H; 4,63, m, 1H; 3,66, s, 3H; 3,63, s, 2H; 2,68, m, 2H; 2,59, m, 2H; 2,48, t, 2H; 1,99 - 2,21, m, 10H; 1,85, m, 1H; 1,62, bm, 6H; 1,36, m, 2H; 1,06 - 1,30, m, 4H; 0,87, m, 2H.
EM (ESI+): 571 (MH+): (ESI-): 569 (M-H). 35
Ejemplo 1105D
5 N-[4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-2-metiltioetilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Se enfrió una solución del ejemplo 1105C (145 mg, 0,25 mmol) en 2 ml de 3:1 THF/metanol en un baño de hielo y se trató con hidróxido de litio (0,5 ml de una solución acuosa 1 M, 0,5 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. Se concentró la solución hasta sequedad y se diluyó con agua y se ajustó el pH a 4,5 con ácido fosfórico acuoso 1 M. Se
10 recogió el sólido por filtración y se secó en aire para proporcionar 130 mg (93%) del compuesto del título.
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): 5 7,71, d, 1H; 7,57, d, 1H; 7,35, d, 1H; 7,10 - 7,31, m, 4H; 4,32, m, 1H; 4,17, s, 2H; 3,10, m, 2H; 2,94, m, 2H; 2,76, m, 2H; 2,22, bs, 1H; 2,02 - 2,09, m, 3H; 2,10, s, 3H; 1,99, s, 3H; 1,89, m, 2H; 1,68, m, 6H; 1,56, m, 2H; 1,09 - 1,26, m, 4H; 0,93, m, 2H.
15 EM (ESI+): 557 (MH+): (ESI-): 555 (M-H). Calc. para C31H44N2O3S2· 0,50 H2O; C 65,80; H 8,02; N 4,95; hallado: C 65,79; H 7,89; N 4,79.
Ejemplo 1106 N-[4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-1-metil-2(S)-metiltioetilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Ejemplo 1106A
2(S)-N-t-butoxicarbonilaminopropan-1-ol
30 Se trató una solución de 2(S)-amino-1-propanol (1,0 g, 13,3 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno con dicarbonato de di-terc-butilo (3,19 g, 14,6 mmol) en 5 ml de cloruro de metileno y después se trató la solución con 10 ml de carbonato de sodio acuoso 2 M y se agitó durante 2 horas. Se diluyó la mezcla bifásica con agua y se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con cloruro de metileno y se secaron las capas orgánicas combinadas, se filtró y se concentro
35 para proporcionar 2,35 g (105%) del compuesto del título.
RMN de 1H (300 MHz., CDCI3): 5 4,59, bs, 1H; 3,77, m, 1H; 3,64, dd. 1H; 3,52. dd, 1H; 2,42, bs, 1H; 1,44, s, 9H; 1,14, d, 3H. EM (DCI, NH3): 176 (MH)+; 193 (M+NH4)+.
Ejemplo 1106B
1-Metiltio-(2S)-N-t-butoxicarbonilaminopropano
Se enfrió una solución agitada del ejemplo 1106A (350 mg, 2,0 mmol) en 6 ml de cloruro de metileno en un baño de
5 hielo/acetona y posteriormente se trató con trietilamina (0,34 ml, 2,4 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,17 ml, 2,2 mmol) y se agitó la mezcla durante 2 horas y después se diluyó con éter, se extrajo con agua, ácido fosfórico acuoso 1 M, salmuera, se secó, se filtró y se concentró para proporcionar un aceite amarillo que se usó directamente. Se disolvió el mesilato en 2 ml de DMF y se añadió a una mezcla de tiometóxido de sodio (280 mg, 4,0 mmol) y 5 ml de DMF y se agitó la mezcla durante 2 horas. Se desactivó la reacción por la adición de agua y se diluyó la mezcla con agua y
10 acetato de etilo. Se separaron las capas y se extrajo la mezcla con 2 porciones adicionales de acetato de etilo y se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secó, se filtró y se concentró para proporcionar 328 mg (80% en total) del compuesto del título. RMN de 1H (300 MHz., CDCI3): 5 3,86, bs, 1H; 2,65, dd, 1H; 2,56, dd, 1H; 2,14, s, 3H; 1,45, s, 9H; 1,22, d, 3H. EM (DCI, NH3): 206 (MH)+; 223 (M+NH4)+.
Ejemplo 1106C
Sal clorhidrato de 1-metiltio-2(S)-aminopropano
20 Se disolvió el ejemplo 1106B (320 mg, 1,56 mmol) en 2 ml de HCl 4 N/dioxano y se agitó durante 1 hora. Se diluyó la mezcla con éter y se filtró para proporcionar 103 mg (53%) del compuesto del título como un sólido blanco.
RMN de 1H (300 MHz., CDCI3): 5 8,56, bs, 3H; 3,51, m, 1H; 2,89, dd, 1H; 2,78, dd, 1H; 2,17, s, 3H; 1,54, d, 3H. EM 25 (DCI, NH3): 123 (M+NH4)+.
Ejemplo 1106D 30 Éster metílico de N-[4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-1-metil-2(S)-metiltioetilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Parte 1. Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 403H, se agitaron el ejemplo 1106C (98 mg, 0,69 mmol), el ejemplo 403G (243 mg, 0,63 mmol), diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,69 mmol) y ácido acético (0,18 ml, 3,14 mmol) en 35 4 ml de 1,2-dicloroetano durante 2 horas y después se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (263 mg, 1,26 mmol). Este procedimiento proporcionó 332 mg de material que se usó en la siguiente etapa.
Parte 2. Se trató la amina preparada en la parte 1 con 2-ciclohexilacetaldehído (159 mg, 1,26 mmol), ácido acético (0,36 ml, 6,3 mmol) y se agitó durante 2 horas. Se trató la solución con triacetoxiborohidruro de sodio (263 mg, 1,26 40 mmol) y se agitó la mezcla durante la noche. Se desactivó la mezcla y se trató como se describe en el ejemplo 403H. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20 g, 20% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 225 mg (61% en total) del compuesto del título. RMN de 1H (300 MHz., CDCI3): 5 7,89, dd, 1H; 7,47, d, 1H; 7,15 - 7,37, m, 5H; 5,87, bd, 1H; 4,63, m, 1H; 3,67, d, 1H; 3,65, s, 3H; 3,55, d, 1H; 2,96, m, 1H; 2,75, dd, 1H; 2,44, m, 2H; 2,37, dd, 1H; 1,99 - 2,22, m, 10H; 1,84, m, 1H; 1,60, m, 6H; 1,09 - 1,33, m, 6H; 1,08, d, 3H; 0,72 - 1,00, m, 2H.
45 EM (ES1+): 585 (MH+): (ESI-): 583 (M-H).
Ejemplo 1106
5 N-[4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-1-metil-2(S)-metiltioetilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1105D, el ejemplo 1106D (210 mg, 0,36 mmol) proporcionó 110 mg del (53%) compuesto del título.
10 RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): 5 7,69, d, 1H; 7,56, bd, 1H; 7,37, bd, 1H; 7,09 - 7,32, m, 4H; 4,33, m, 1H; 4,16. m, 1H; 4,00, m, 1H; 3,32, dt. 1H; 2,89, m, 3H; 2,64, m, 1H; 2,23, bs, 1H; 2,06, m, 2H; 2,04, s, 3H; 1,98, s, 3H; 1,89, m, 2H; 1,65, m, 6H; 1,44, m, 2H; 1,32, d, 3H; 1,28, m, 3H; 0,88, m, 2H.
EM (ESI+): 571 (MH+): (ESI-): 569 (M-H). Calc. para C32H46N2O3S2; C 67,33; H 8,12; N 4,91; hallado: C 67,12; H 8,10; 15 N 4,70.
Ejemplo 1107 N-[4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-2-N,N-dimetilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
25 Ejemplo 1107A
Éster metílico de N-[4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-2-N,N-dimetilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Parte 1. Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1106D, parte 1, el ejemplo 403G (550 mg, 1,43 mmol) y 30 2-N,N-dimetilaminoetilamina (0,31 ml, 2,86 mmol) y ácido acético (0,82 ml, 14,3 mmol) dieron la amina secundaria correspondiente (673 mg).
Parte 2. Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1106D parte 2, la amina producida en el ejemplo 1107A, parte 1 (660 mg, 1,44 mmol) y 2-ciclohexiacetaldehído (364 mg, 2,88 mmol) dieron un material que se purificó por cromatografía en 35 columna sobre gel de sílice (25 g, acetato de etilo, después 90/10/0,1 acetato de etilo/metanol/amoniaco ac. conc.) proporcionando 498 mg (60% en total) del compuesto del título.
RMN de 1H (300 MHz., CDCI3): 5 790, dd, 1H; 7,41, dd, 1H; 7,18 - 7,34, m, 4H.; 7,16, bs. - 1H; 5,88, bs, 1H; 4,62, m, 1H; 3,65, s, 3H; 3,63, s, 2H; 2,57, m, 2H; 2,47. m, 2H; 2,39, m, 2H; 2,21, s, 6H; 1,99, 2,28, m, 7H; 1,86, m, 1H; 1,63, bm, 40 6H; 1,35, m, 2H; 1,20 m, 2H; 1,14, m. 2H; 0,85, m, 2H.
EM (ESI+): 568 (MH+): (ESI-): 566 (M-H).
Ejemplo 1107B
5 N-[4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-2-N,N-dimetilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1104D, el ejemplo 1107A (485 g, 0,85 mmol) proporcionó 382 g (81%) del compuesto del título. RMN de 1H (300 MHz., CD3OD): 5 7,66, d, 1H; 7,46, d, 1H; 7,05 - 7,33, m, 5H; 4,35, m, 1H; 3,74, s, 2H; 3,17, t, 1H; 2,82, t, 2H; 2,75, s, 6H; 2,60, m, 2H; .24, bs, 1H; 1,94 - 2,12, m, 6H; 1,85, m, 2H; 1,67, m, 6H; 1,45,
10 m, 2H; 1,21, m, 4H; 0,92, m, 2H. EM (ESI +): 554 (MH+): (ESI-): 552 (M-H). Calc. para C32H47N3O3S· 1,00 H2O; C 67,22; H 8,64; N 7,35; hallado: C 67,23; H 8,43; N 7,26.
15 Ejemplo 1140 Sal de litio de N-[4-(N-ciclohexilmetil-N-butilaminoetil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
20 Ejemplo 1140A
4-(etoxicarbonilmetil)-2-)2-metilfenil)benzoato de metilo
25 Se agitó una solución del intermedio 1178D (397 g, 1,24 mmol), acetato de paladio (II) (22 mg), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (42 mg), N, N-diisopropiletilamina (0,5 ml) en etanol (1 ml) y DMF (5 ml) a 80 ºC bajo balón de monóxido de carbono durante 4 horas. Después, se fraccionó la mezcla de reacción entre acetato de etilo (80 ml) y agua (20 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (2 X 20 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en columna con un 5% de acetato de etilo en
30 hexano para dar el compuesto del título (233 mg, 58%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,94 (d, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,30-7,17 (m, 3 H). 7,16 (d, 1 H), 7,07 (d. a., 1 H), 4,16(q, 2 H), 3,67 (s, 2 H), 3,61 (s. 3 H), 2,06 (s, 3 H). 1,25 (t, 3 H). EM (CI/NH3) m/z: 330 (M+NH4)+.
Ejemplo 1140B
4-(carboximetil)-2-)2-metilfenil)benzoato de metilo
5 A la solución del intermedio 1140A (213 mg, 0,682 mmol) en metanol (3 ml) se le añadió a NaOH (0,979 M en agua, 0,697 ml). Después de 2 horas, se acidificó la mezcla de reacción con HCl (1,0 M, 1 ml), y después se fraccionó entre acetato de etilo (80 ml) y agua (20 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (2 X 20 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. Se usó el residuo sin purificación adicional.
Ejemplo 1140C
15 N-Butilcicloheximetilamina
Se usaron aquí los procedimientos descritos en el Ejemplo 1178E y 1178F en este punto para convertir cloruro de ciclohexilacetilo (1,47 g, 10, 0 mmol) y butilamina a la amina del título amina con un 85% de rendimiento. No se purificó la amina antes de su uso.
Ejemplo 1140D
25 4-(N-(ciclohexilmetil-N-butilaminocarbonilmetil)-2-(2-metilfenil)benzoato de metilo
Se usó el procedimiento descrito en el ejemplo 1144C en este punto para combinar el intermedio 1140B (311 mg, 1,10 mmol) y el intermedio 1140C (205 mg) para dar el compuesto del título (247 mg, 52%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,94 (d, 1 H), 7,33 (M, 1 H), 7,25-7,15 (m, 3 H), 7,13,7,11 (2 d la, 1 H), 7,05 (m, 1 H), 3,76,3,75 (2 la, 2 H), 3,60 (s, 3
30 H), 3,35-3,05 (m, 4H), 2,05,2,04 (2 la, 3 H), 1,80-1,10 (m, 15 H), 0,91,0,89 (2 t, 3 H). EM (CI/NH3) m/z: 436 (M+H)+.
Ejemplo 1140E 35 4-(N-(ciclohexilmetil-N-butilaminoetil)-2-(2-metilfenil)benzoato de metilo
Se sometió a reflujo una solución del intermedio 1140D (118 mg, 0,271 mmol) y borano (1,0 M en THF, 0,54 ml) en THF durante 15 horas. Se añadió gota a gota metanol (0,5 ml) a la reacción, seguido de HCl concentrado (0,5 ml), y se 40 calentó la mezcla a 60 ºC durante 1 hora. Después, se enfrió a temperatura ambiente. Se ajustó la mezcla de reacción hasta un pH de aproximadamente 12-14 con carbonato de sodio (2,0 M en agua). Después, se fraccionó la mezcla de reacción entre acetato de etilo (50 ml) y agua (5 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (10 X 20 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró para dar la amina intermedia 1140E. Se usó la
amina sin purificación adicional. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,90 (d, 1 H), 7,28-7,17 (m, 4 H), 7,05 (m, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 2,75 (m, 2 H), 2,66 (m, 2 H), 2,40 (t, 2 H), 2,19 (d, 2 H), 2,06 (s, 3 H), 1,80-1,10 (m, 15 H), 0,88 (t, 3 H). EM (CI/NH3) m/z: 422 (M+H)+.
Ejemplo 1140F
Éster metílico de N-[4-(N-(ciclohexilmetil-N-butilaminoetil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
10 Se usaron los procedimientos descritos en el Ejemplo 403E y 403F en este punto para convertir la amina intermedia anterior 1140E al éster metílico del título (113 mg, 76%, 3 etapas a partir de 1140D). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,90 (2 d's, 1 H), 7,34-7,18 (m, 5 H), 7,01 (s, 1 H), 5,87 (d. a., 1 H), 4,62 (m, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 2,75 (m, 2 H), 2,66 (m, 2 H), 2,41 (t, 2 H), 2,20 (d, 2 H), 2,19-1,98 (m, 8 H), 1,87 (m, 1 H), 1,80-1,10 (m, 16 H), 0,88 (t, 3 H). EM (CI/NH3) m/z:
15 553 (M+H)+.
Ejemplo 1140G 20 Sal de litio de N-[4-(N-ciclohexilmetil-N-butilaminoetil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Se usó el procedimiento descrito en el Ejemplo 4031 en este punto para convertir el intermedio 1140F (107 mg) a la sal de litio del título (91 mg, 87%). RMN de 1H (300 MHz, dmso-d6) 5 7,51 (d, 1 H), 7,33-7,13 (m, 5 H), 7,05 (s. a., 1 H), 25 6,95 (m, 1 H), 3,71 (m, 1 H), 2,76 (m, 2 H), 2,67 (m, 2 H), 2,42 (t, 2 H), 2,21 (d, 2 H), 2,10-1,82 (m, 8 H), 1,80- 1,10 (m, 17 H), 0,88 (t, 3 H). EM (ESI-) m/z: 537 (M-H) -.
30 Ejemplo 1141
Ejemplo 1144 Sal de litio de N-[4-(N-ciclohexilpropil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Ejemplo 1144A 10 4-(terc-butoxicarboniletil)-2-)2-metilfenil)benzoato de metilo
A una solución de bromuro de (t-butoxicarbonilmetil)trifenilfosfonio (10,98 g, 24,0 mmol) en THF (150 ml) a 0 ºC se le añadió t-butóxido de potasio (1,0 M en THF, 24 ml) durante 5 min. Después de 2 h, se añadió lentamente el aldehído
15 del ejemplo 1171A (20 mmol) en THF (10 ml) durante 5 min., y se agitó adicionalmente la reacción durante 30 min. Se diluyó la mezcla de reacción con hexano (200 ml), y se filtró la mezcla turbia resultante a través de gel de sílice (200 g), se aclaró con éter, y se concentró para dar una olefina intermedia. RMN de 1H (300 MHz. CDCl3) 5 7,97 (d, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,54 (dd, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 7,30-7,27 (m, 3 H), 7,06 (d, 1 H), 6,44 (d, 1 H), 3,61 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 1,52 (s, 9 H). EM (CI/NH3) m/z: 353 (M+H)+, 370 (M+NH4)+.
20 Se mezcló ese intermedio con paladio sobre carbono (10%, 2,0 g) en etanol (30 ml), y se agitó bajo un balón de hidrógeno durante la noche. Después, se filtró la mezcla a través de Celite™ (5 g), y se concentró el filtrado. Después, se redisolvió el residuo en éter (100 ml) y se filtró la solución a través de gel de sílice (30 g). La concentración del filtrado proporcionó el compuesto del título (7,27 g, 99% para 2 etapas). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,91 (d, 1H),
25 7,28-7,15 (m, 4 H), 7,07-7,03 (m, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 2,97 (t, 2 H), 2,57 (t, 2 H), 2,05 (s, 3 H), 1,40 (s, 9 H). EM (CI/NH3) m/z: 355 (M+H)+, 372 (M+NH4f.
30 Ejemplo 1144B
4-(2-carboxietil)-2-)2-metilfenil)benzoato de metilo
Se agitó una solución del intermedio 1144A (5,00 g) en ácido trifluoroacético (20 ml) y sulfuro de metilo (3 ml) a 35 temperatura ambiente durante 7 horas. Después, se evaporó el disolvente para dar sólido blancuzco, que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 1144C
5 4-(2-ciclohexilcarbomoiletil)-2-)2-metilfenil)benzoato de metilo
A una solución del intermedio 1144B (150 mg, 0,50 mmol), cloruro de oxalilo (2,0 M en DCM, 0,5 ml) en DCM (2 ml) se le añadió una pequeña gota de DMF. Después de 2 horas a temperatura ambiente, se concentró la reacción hasta sequedad, y se redisolvió en DCM (3 ml). A ésta, se le añadió ciclohexilamina (99 mg, 1 mmol) y trietilamina (100 mg, 10 1 mmol). Después de 15 min., se añadió HCl (1,0 M en éter, 2,0 ml) se añadió a la mezcla de reacción, y se filtró a través de gel de sílice (5 g). Se purificó el residuo después de la concentración del filtrado por cromatografía en columna con un 20% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título (152 mg, 80%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,90 (d, 1 H), 7,28-7,15 (m, 4 H), 7,07-7,02 (m, 2 H), .5,16 (m, 1 H), 3,72 (m, 1 H), 3,60 (s, 3H), 3,02 (t, 2 H), 2,45 (t, 2 H), 2,05 (s, 3 H), 1,85 (m, 2 H), 1,70-1,55 (m, 3 H), 1,40-0,95 (m, 6 H). EM (CI/NH3) m/z: 380 (M+H)+, 397
15 (M+NH4)+.
Ejemplo 1144D
20 N-[4-(N-ciclohexilpropil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Se sometió a reflujo una solución del intermedio 1144C (150 mg, 0,40 mmol) y borano (1,0 M en THF, 1,0 ml) en THF (1 ml) durante 15 horas. Se añadió gota a gota metanol (0,5 ml) a la reacción, seguido de HCl concentrado (0,5 ml), y
25 se calentó la mezcla a 60 ºC durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se ajustó hasta un pH de aproximadamente 12-14 con carbonato de sodio (2,0 M en agua). Después, se fraccionó la mezcla de reacción entre acetato de etilo (50 ml) y agua (5 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (10 X 20 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró para dar la amina intermedia. Se usó la amina sin purificación adicional. EM (CI/NH3) m/z: 366 (M+H)+.
30 Se usaron los procedimientos descritos en el Ejemplo 403E y 403F en este punto para convertir la amina intermedia anterior al éster metílico del título (58%, 3 etapas).
Ejemplo 1144E Sal de litio de N-[4-(N-ciclohexilpropil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Se usó el procedimiento descrito en el Ejemplo 4031 en este punto para convertir el intermedio 1144D (121 mg) a la sal de litio del título (107 mg, 100%). RMN de 1H (300 MHz, dmso-d6) 5 7,45 (d, 1 H), 7,27-7,08 (m, 4 H), 7,02-6,93 (m, 2 H), 6,90 (m, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 3,30 (m, 2 H), 2,64 (t, 2 H), 2,20-1,80 (m, 10 H), 1,80-1,45 (m, 7 H), 1,30-0,88 (m, 6 H). EM (ESI-) m/z: 481 (M-H) -.
Ejemplo 1145
10 N-[4-(N-ciclohexil-N-propanoilaminopropil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
A una mezcla agitada de 1144E (70 mg, 0,14 mmol) en THF (1 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 ml) se le añadió cloruro de propionilo (0,10 ml). Después de 10 minutos, se ajustó la mezcla de reacción hasta pH 4-5, y después se fraccionó entre acetato de etilo (50 ml) y agua (5 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (10 ml), salmuera
15 (10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. Se calentó el residuo a 60 ºC bajo alto vacío durante 5 horas para dar el compuesto del título (59 mg, 78%). RMN de 1H (300 MHz, dmso-d6) 5 7,47 (m, 1 H), 7,32-6,97 (m, 7 H), 4,25 (m, 1 H), 3,57 (m. 1 H), 3,35 (m, 2 H), 2,80-2,60 (m, 2 H), 2,30-1,85 (m, 12 H), 1,85-1,45 (m. 7 H), 1,30-0,88 (m. 9 H). EM (ESI-) m/z: 537 (M-H) -.
Ejemplo 1146 Sal de litio de N-[4-(N-ciclohexil-N-butilaminopropil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Ejemplo 1146A
30 N-Butilciclohexilamina
Se usaron los procedimientos descritos en el Ejemplo 1178E y 1178F en este punto para convertir cloruro butírico y ciclohexilamina a la amina del título con un 86% de rendimiento. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 5 2,62 (t, 2 H), 2,41 (m, 1 H), 1,95-1,00 (m, 15 H), 0,92 (t, 3 H). EM (CI/NH3) m/z: 156 (M+H)+.
Ejemplo 1146B
5 N-[4-(N-ciclohexil-N-butilaminopropil)-2-(2-metilfenil)benzoato de metilo
Se usó el procedimiento descrito en el Ejemplo 1144C en este punto para convertir el intermedio 1144B (298 mg) y N-butilciclohexilamina (intermedio 1146A, 310 mg, 2,0 mmol) al éster metílico del título (233 mg, 54%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,90 (2 d's, 1 H), 7,30-7,15 (m, 4 H), 7,07 (m, 2 H), 4,25 (m, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 3,18 (m, 1H), 3,05
10 (m, 3 H), 2,62 (m. 2 H), 2,06 (2s's, 3 H), 1,85-1,05 (m, 14 H). 0,90 (2 t's, 3 H). EM (CI/NH3) m/z: 436 (M+H)+.
Ejemplo 1146C 15 Éster metílico de N-[4-(N-(ciclohexil-N-butilaminopropil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Se usó el procedimiento descrito en el Ejemplo 1144C en este punto para convertir el intermedio 1146B (230 mg) al éster metílico del título (184 mg, 63%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,90 (2 d's, 1 H), ). 7,35-7,19 (m, 4 H), 7,03 (m, 20 1 H), 5,89 (m, 1 H). 4,62 (m, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 3,05 (m, 1 H), 2,66 (t, 2 H), 2,46 (t, 2 H). 2,41 (t. 2 H). 2,20- 2,00 (4 s's, 6 H), 2,05 (m, 2 H), 1,90-1,00 (m, 18 H), 0,90 (t, 3 H). EM (CI/NH3) m/z: 553 (M+H)+.
25 Ejemplo 1146D
Sal de litio de N-[4-(N-ciclohexil-N-butilaminopropil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Se usó el procedimiento descrito en el Ejemplo 4031 en este punto para convertir el intermedio 1146C (179 mg) a la sal
30 de litio del título (153 mg, 81%). RMN de 1H (300 MHz, dmso-d6) 5 7,46 (m, 1 H), 7,35-7,08 (m, 4 H), 7,07-6,90 (m, 2 H), 3,70 (m, 1 H), 3,05 (m, 1 H), 2,64 (t, 2 H), 2,37 (m, 4 H), 2,20-1,90 (m, 8 H), 1,90-0,95 (m, 18 H), 0,85 (t, 3 H). EM (ESI-) m/z: 537 (M-H)-.
Ejemplo 1158
Ejemplo 1158A
2-(terc-butoxicarbonilmetil)-4-metiltiobutirato de metilo
10 A una solución a -78 ºC de 4-metiltiobutirato de metilo (1,48 g, 10,0 mmol) en THF (20 ml) se le añadió bis(trimetilsilil)amida de sodio (1,0 M en THF, 11 ml). Después de 30 min, se añadió bromoacetato de terc-butilo (2,34 g, 12,0 mmol) a la reacción, y se calentó gradualmente la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente durante 6 horas. Después, se fraccionó la mezcla de reacción entre acetato de etilo (80 ml) y agua (20 ml). Se lavó la capa
15 orgánica con agua (2 X 20 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en columna con un 5% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título (1,21 g, 46%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 3,75 (s, 3 H), 2,71 (t, 2 H), 2,51 (t, 2 H), 2,32 (m, 1 H), 2,06 (s, 1 H), 1,89 (t, 1 H), 1,41 (s, 9 H). EM (CI/NH3) m/z: 263 (M+H)+.
Ejemplo 1158B
A una solución del ácido del ejemplo 608C (530 mg, 1,32 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (2,0 M en
25 DCM, 1,5 ml), seguido de una pequeña gota de DMF. Después de 2 horas a temperatura ambiente, se retiró el disolvente y se secó adicionalmente el residuo bajo alto vacío (1 mmHg) durante 1 hora. Se redisolvió el sólido (cloruro de ácido) en THF (5 ml).
A una solución a -78 ºC de 1158A (1,21 g, 4,61 mmol) en THF (10 ml) en un matraz separado se le añadió
30 bis(trimetilsilil)amida de sodio (1,0 M en THF, 5,28 ml). Después de 30 min., se añadió lentamente la solución de cloruro de ácido a la mezcla de reacción por medio de una cánula. Después de 1 hora, se desactivó la mezcla de reacción con cloruro de amonio acuoso saturado (3 ml) a -78ºC. Después de alcanzar la temperatura ambiente, se fraccionó la mezcla de reacción entre acetato de etilo (80 ml) y agua (20 ml). Se lavó la capa orgánica con bicarbonato de sodio (saturado en agua 10 ml), agua (2 X 10 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se
35 filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en columna con un 30% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título (430 mg, 53%). La RMN de 1H es confusa debido a que existen 4 diastereómeros. EM (CI/NH3) m/z: 610 (M+H)+.
Ejemplo 1158C
5 3-[4-(N-ciclohexil-N-metilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoilmetil]-4-metiltiobutirato de metilo
Se calentó una solución de 1158B (420 mg, 0,69 mmol) en HCl (4,0 M de 1,4-dioxano, 5 ml) a 80 ºC durante 2 horas. Se evaporó el disolvente, y se redisolvió el residuo en acetato de etilo (100 ml). Después, se lavó la mezcla con bicarbonato de sodio (saturado en agua 20 ml), agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio
10 anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en columna con un 30% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título (121 mg, 34%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 7,62 (d, 1 H), 7,40 (d. a., 1 H), 7,31-7,12 (m, 4 H), 7,07 (d. a., 1 H), 3,62 (s, 3 H), 3,54 (s. a., 2 H), 2,85 (m, 1 H), 2,71 (m, 1 H), 2,40 (m, 2 H), 2,35-2,00 (m, 12 H), 1,80-0,80 (m, 15 H). EM (CI/NH3) m/z: 510 (M+H)+.
Ejemplo 1158D
Ácido 3-[4-(N-ciclohexil-N-metilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoilmetil]-4-metiltiobutírico
20 Se calentó el intermedio 1158C (112 mg) en MeOH (2 ML) e hidróxido de litio (1,0 M en agua, 0,7 ml) a 50 ºC durante 5 horas. Después, se ajustó la mezcla de reacción a pH 4-5 con KH2PO4 (saturado en agua), y se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 ml). Se lavaron los extractos combinados con salmuera; se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (110 mg, 100%). RMN de 1H (300 MHz, dmso-d6) 5 7,77 (m, 1
25 H), 7,61 (d. a., 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,35-7,15 (m, 3 H), 7,07 (m, 1 H), 4,15 (c. a., 2 H), 2,88 (m, 2 H), 2,69 (m, 1 H), 2,28 (m, 2 H), 2,22-1,96 (m, 11 H), 1,72-0,80 (m, 15 H). EM (ESI-) m/z: 494 (M-H)-.
30 Ejemplo 1171
Ejemplo 1171A N-(2-ciclohexiletil)-N-(3-metilfeniI)amina
A una solución agitada a temperatura ambiente de ácido ciclohexilacético (500 mg, 3,52 mmol) y 3-metilanilina (0,45
ml, 4,22 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (809 mg, 4,22 mmol). Se agitó
la reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyó la reacción con EtOAc y se lavó con agua, NaHCO3 1,0
5 M (2x), H3PO4 1 N (2x) y salmuera. Se secó la capa orgánica con Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. A una
solución a temperatura ambiente bajo N2 de este residuo en THF anhidro (3 ml) se le añadió una solución de hidruro de
litio y aluminio 1,0 M (7,00 ml, 7 mmol) en THF. Se sometió a reflujo la reacción durante la noche. Se enfrió la reacción
hasta 0ºC y se desactivó con adición sucesiva de agua (0,27 ml), 15% de NaOH acuoso (0,27 ml) y agua (0,80 ml). Se
agitó la mezcla 30 minutos a temperatura ambiente, y se separaron por filtración los sólidos a través de celite y se lavó 10 con EtOAc. Se secó el filtrado con Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío para producir un aceite incoloro. m/e
(DCI/NH3) 218 (MH+)
15 Ejemplo 1171B
Éster metílico de N-[4-N-(2-ciclohexiletil)-N-(3-metilfenil)aminometil-2-(2-metilfenilo)benzoil]metionina
Se preparó el éster deseado usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 403H empezando por los compuestos
20 descritos en el ejemplo 403G y el Ejemplo 1171 A. m/e (ESI) 585 (MH -)
Ejemplo 1171C
25 N-[4-N-(2-ciclohexiletil)-N-(3-metilfenil)aminometil-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Se preparó el compuesto deseado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4031 empezando con el compuesto preparado en el Ejemplo 1171B. (300MHz. CDCI3, 5) 7,92 (1H, t, J=9Hz), 7,40-7,00 (8H, m), 6,47 (2H, m), 5,86 (1H, d,
30 J=8Hz), 4,51 (4H, m), 3,39 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,15-1,80 (8H, m), 1,70 (5H, m), 1,50 (3H, m), 1,40-1,05 (4H, m), 0,96 (2H, m). m/e (ESI) 571 (MH -) Anal. calc. para C35H44N2O3S·1,00 H2O C 71,15, H 7,85, N 4,74 Hallado C 70,91, H 7,89, N 4,46
Ejemplo 1172
5
Ejemplo 1172A N-(2-butilfenil)-N-(2-ciclohexiletil)amina
10
Se preparó la amina deseada usando el procedimiento descrito ciclohexilacético y 2-butilanilina. m/e (DCI/NH3) 260 (MH+) en el Ejemplo 1171A empezando con ácido
Ejemplo 1172B 15 Éster metílico de N-[4-N-(2-butilfenil)-N-(2-ciclohexiletil)aminometil-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina Se preparó el éster deseado usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 403H empezando con los compuestos descritos en el Ejemplo 403G y el Ejemplo 1172A. m/e (ESI) 627 (MH -)
Ejemplo 1172C
N-[4-N-(2-butilfenil)-N-(2-ciclohexiletil)aminometil-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
25 Se preparó el compuesto deseado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4031 empezando con el compuesto preparado en el Ejemplo 11728. RMN de 1H (300MHz, CDCI3, 5) 7,94 (1H, t, J=9Hz), 7,41 (1H, bd, J=8HZ), 7,40-7,00 (9H, m), 5,85 (1H, dd, J=8&2Hz), 4,55 (1H, m), 4,07 (2H, s), 2,91 (2H, m), 2,68 (2H, m), 2,20-1,80 (9H, m), 1,70-1,40 (8H, m), 1,40-1,00 (8H, m), 0,86 (3H, t, J=8Hz), 0,79 (2H, m). m/e (ESI) 613 (MH -) Anal. calc. para C38H50N2O3S· 0,25
30 H2O C 73,69, H 8,22, N 4,52 Hallado C 73,74, H 8,17, N 4,30
Ejemplo 1173
Ejemplo 1173A N-(2-butilfenkI)-N-(2-(3,5-difluoro)feniletil)amina Se preparó la amina deseada usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1171A empezando con ácido
3,5-difluorofenilacético y butilanilina. m/e (DCI/NH3) 214 (MH+)
15 Ejemplo 1173B
Éster metílico de N-[4-N-butil-N-(2-(3,5-difluoro)feniletil)aminometil-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
20 Se preparó el éster deseado usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 403H empezando con los compuestos descritos en el Ejemplo 403G y el Ejemplo 1173A. m/e (ESI) 581 (MH -)
25 Ejemplo 1174D
Éster metílico de N-[4-N-butanosulfonil-N-(2-feniletil)aminometil-2-(2-metiIfenil)benzoil]metionina
Se preparó el compuesto deseado usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 403F empezando por el producto
30 del Ejemplo 1174C. m/e (ESI) 480 (MH -)
Ejemplo 1178 Sal de litio de N-[4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-butilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
10 Ejemplo 1178A
(2-metilfenil)tereftalato de dimetilo
Se desgasificó una mezcla de tereftalato de dimetilyodo (278 g, 0,87 mol), ácido 2-metilfenilborónico (141 g, 1,04 mol)
15 acetato de paladio (II) (1,95 g, 0,0087 mol) y trifenilfosfina (9,1 g, 0,035 mol) en 2,2 l de tolueno y 2,2 l de carbonato de sodio 2 M con nitrógeno y se calentó hasta 80ºC durante 1,5 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se separaron las capas y se filtró la capa orgánica a través de un tapón de gel de sílice (600 g) humedecido previamente con metil t-butiléter (MTBE, 1,2 l). Se lavó la frita con 5 l de MTBE. Después, se concentró la mezcla para proporcionar 237 g (96%) del compuesto del título. RMN de 1H (CDCl3) 5 8,09, dd, 1H; 8,02, d, 1H; 7,95. d, 1H; 7,20 - 7,34. m, 3H; 7,10, bd,
20 1H; 3,96. s, 3H; 3,64, s, 3H; 2,08. s. 3H. EM (DCI/NH3) 302 (M + NH4)+.
Ejemplo 1178B
25 Éster metílico del ácido 2-(2-metilfenil)-4-carboxibenzoico
Se enfrió una solución del ejemplo 1178A (194 g, 0,68 mol) en 2:1 THF/metanol (~ 0,3 M) hasta 0ºC y se añadió hidróxido de litio (0,38 l de una solución acuosa 2,2 M, 0,82 mol) de modo que la temperatura de reacción se mantuvo 30 por debajo de 10ºC. Se retiró el baño de enfriamiento y se dejó calentar la mezcla hasta 11ºC durante la noche y después se calentó hasta ~ 20 ºC durante 4 horas. Se concentró la mezcla a un volumen de ~ 1,2 l y después se diluyó hasta 5,6 l con agua. Se extrajo la mezcla con hexanos y se filtró la capa acuosa a través de celite (~ 200 g) y se lavó la almohadilla de celite con agua. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (6 l) y se ajustó el pH de la fase acuosa hasta 5,5 por la adición de HCl acuoso 3 M (~ 250 ml). Se retiró la fase orgánica y se concentró para proporcionar 171 g
35 (93%) del compuesto del título. El material fue puro al 87%. Se obtuvo una muestra analítica por recristalización a partir de etanol acuoso. RMN de 1H (CDCI3) 5 8,14, dd, 1H; 8,03, d, 1H; 8,01, d, 1H; 7,28 - 7,42, m, 3H; 7,09, bd, 1H; 3,64, s, 3H; 2,08, s, 3H. EM (DCI/NH3): 271 (MH)+; 288 (M + NH4)+.
Ejemplo 1178C
5 Éster metílico del 4-hidroximetil-2-(2-metilfenil)benzoico
Se enfrió una solución del ejemplo 1178B (4,67g, 17,3 mmol) en 35 ml de THF en un baño de hielo y se trató con borano (0,88 M en THF, 39 ml, 34,6 mmol) de modo que se mantuvo la temperatura interna por debajo de 10ºC. Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la solución durante 3 horas y después se enfrió en un baño de hielo. Se 10 desactivó la reacción por la adición cuidadosa de 8 ml de agua (evolución vigorosa de gas hidrógeno) manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. Se añadieron 8 ml adicionales de agua y se fraccionó la mezcla entre acetato de etilo e hidróxido de sodio 2 N. Se separaron las capas y se extrajo la capa orgánica con agua, se secó, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 3,90 g (88%) del compuesto del título. RMN de 1H (CDCI3) 5 7,98, d, 1H; 743, dd, 1H; 7,16 - 7,28, m, 4H; 7,07, bd, 1H; 4,77, s. 2H; 3,62,
15 s, 3H; 2,05, s, 3H; 1,78, bs, IH. EM (DCI/NH3): 257 (MH)+; 274 (M + NH4)+
Ejemplo 1178D
20 Éster metílico del 4-bromometil-2-(2-metilfenil)benzoico
Se enfrió una solución de 36 g (140 mmol) del ejemplo 1178C y 13,4 g (154 mmol) de bromuro de litio en DMF (150 ml) en un baño de agua y hielo, después, se añadieron 40,3 g (14,0 ml, 149 mmol) de tribromuro de fósforo, seguido de
25 DMF (50 ml). Después de 15 minutos se fraccionó la reacción entre agua (1200 ml) y Et2O (600 ml). Se extrajo la capa acuosa con Et2O (2 x 150 ml), después se lavaron las capas de Y2O combinadas con salmuera, y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración y la concentración, se recuperaron 44,5 g (%) 97,5 de aceite casi, ligeramente turbio, que era un 2% en peso de DMF (determinado por RMN). RMN de 1H (CDCI3) 5 7,84 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,24 (m, 4H), 7,07 (d. a., 1H), 4,50 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,07 (s, 3H). EM (DCI/NH3) 336/338 (M+H+NH3)+.
Ejemplo 1178E
35 N-butil-N-2-ciclohexilacetamida
Se disolvió el ácido 2-ciclohexilacético (42,66 g, 0,30 mol) en 85 ml de cloruro de tionilo y se calentó la mezcla a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se concentró la solución amarilla. Se añadió tolueno y se concentró de nuevo la solución y se usó directamente el cloruro de ácido. Se diluyó el cloruro de ácido con 100 ml de 40 cloruro de metileno y se añadió esta solución a una mezcla bifásica de butilamina (60 ml, 0,60 mol) en 100 ml de cloruro de metileno y carbonato de potasio acuoso 2 M (150 ml) y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura
ambiente. Se añadieron 30 ml adicionales de butilamina y se continuó agitando durante 2 horas y después se vertió la mezcla dentro de un embudo de separación. Se separaron las capas y se extrajo la fase acuosa con 1 parte de cloruro de metileno y se secaron los extractos orgánicos combinados, se filtró y se concentró a un sólido blancuzco. Se suspendió este material en 400 ml de 1:1 éter/hexanos y se filtró. Se lavó el sólido con 2 partes adicionales de 1:1 éter/hexanos. Se extrajeron los filtrados con 3 partes de HCl acuoso, se secó, se filtró y se concentró a un volumen de ~ 200 ml. Se recogió el sólido que se formó por filtración y se combinó con el material sólido previo y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título (49,50 g, 88%). RMN de 1H (CDCI3) 5 5,35, bs, 1H; 3,24, q, 2H; 2,02, d, 2H; 1,70, bm, 6H; 1,47, m, 2H; envoltura 1,06 - 1,42, 5H; 0,91, m, 5H. EM (DCI-NH3): 198 (MH+); 215 (M+NH4+).
Ejemplo 1178F
N-butil-N-2-ciclohexiletilamina
15 Se enfrió una suspensión agitada de hidruro de litio y aluminio (23,74 g, 0,63 mol) en THF (400 ml) en un baño de hielo y se trató con una solución del ejemplo 1178E (49,50 g, 0,26 mol) en THF (300 ml). Se retiró el baño de hielo y se calentó la mezcla a reflujo suave durante 20 horas. Se enfrió la solución en un baño de hielo y se desactivó por adición cuidadosa de 24 ml de agua en 100 ml de THF, seguido de 24 ml de un 15% de hidróxido de sodio acuoso, seguido de
20 72 ml adicionales de agua. Se agitó vigorosamente la suspensión espesa durante 15 minutos, tiempo en el que se añadieron secuencialmente 600 ml de cloruro de metileno y sulfato de sodio en exceso. Se agitó la mezcla durante 1 hora y después se filtró a través de celite. Se lavó bien la almohadilla de celite con cloruro de metileno y se concentró el filtrado para dar el compuesto del título (47,80 g, 100%) que estaba lo suficientemente puro para la siguiente etapa. RMN de 1H (300 MHz., CDCI3) 5 2,61, m, 4H; 1,69, m, 5H; envoltura 1,05 - 1,53, 1 1H; 0,91, m, 5H. EM (DCI-NH3): 184
25 (MH+).
Ejemplo 1178G
30 Éster metílico del ácido 4-(N-(-2-ciclohexiletil)-N-butilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoico
Se trató una solución del ejemplo 1178D (22,2 g, 0,070 mol) y diisopropiletilamina (15,7 ml, 0,090 mol) en 100 ml de acetonitrilo con N-butil-N-2- ciclohexiletilamina (15,3 g, 0,084 mol). Se agitó la mezcla turbia durante dos horas y 35 después se calentó brevemente hasta ~ 45ºC . Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se concentró la mezcla para retirar el acetonitrilo y después se diluyó con 400 ml de agua. Se llevó el pH de la mezcla hasta > 10 con fosfato de potasio sólido y se extrajo con 3 partes de éter etílico. Se extrajeron los extractos de éter combinados con 1 parte de agua y dos partes de salmuera, se secó, se filtró y se concentró. Se usó directamente el residuo obtenido (34,4 g, 117%). Se obtuvo una muestra analítica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (3% de acetato de
40 etilo/hexanos) para proporcionar el material puro. RMN de 1H (300 MHz., CDCI3) 5 7,92, d, 1H; 7,48, dd, 1H; 7,16 - 7,28, m, 4H; 7,07, bd, 1H; 3,62, s, 3H; 3,57, s, 2H; 2,41, cuartete, 4H; 2,06, s, 3H; 1,62, bm, 5H; envoltura 1,05 - 1,48, 10H; 0,85. bm, 5H. EM (ESI +): 422 (MH+): (ES1-): 420 (M-H).
Ejemplo 1178H
5 Ácido N-[4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-butilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoico
Se trató una solución de 1178G (34,35 g, 0,081 mol) en 210 ml de etanol con hidróxido de sodio acuoso (4 N, 70 ml,
0,28 mol) y se calentó la mezcla a reflujo hasta que se estima completa por análisis de TLC. Después de enfriar a
temperatura ambiente, se concentró la mezcla para retirar el etanol. Se disolvió parcialmente el sólido resultante 10 añadiendo agua y se extrajo la mezcla con éter etílico. Después, se lavó la capa de éter con agua y después con ácido
fosfórico acuoso 1 M lo que dio como resultado un precipitado oleoso. Se disolvió el precipitado extrayendo con 3
partes de acetato de etilo y se lavó la capa de acetato de etilo combinada con agua, ácido fosfórico acuoso 0,5 M,
salmuera y después se secó, se filtró y se concentró para dar 24,5 g, (86% de rendimiento para las dos etapas) como
un sólido de color crema. RMN de 1H (300 MHz., CD3OD): 5 7,96, d, 1H; 7,64, dd, 1H; 7,37, d, 1H; 7,22, m, 2H; 7,18, m, 15 1H; 7,07, d, 1H; 4,41, bs, 2H; 3,12, m, 4H; 2,10, s, 3H; 1,18, bm, 9H; 1,37, sexteto, 2H; 1,23, m, 3H; 0,96, t, 3H; 0,94, m,
2H. EM (ESI +): 408 (MH+): (ESI-): 406 (M-H).
20 Ejemplo 1178I
Éster metílico de N-[4-(N-Butil-N-(2-ciclohexiletil)aminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Se fraccionaron 13,2 g (66,1 mmol) de sal clorhidrato del éster metílico de L-metionina entre NaHCO3 acuoso saturado
25 (80 ml) y CH2Cl2 (75 ml). Se añadió la capa orgánica a la siguiente solución: 24,5 g (60,2 mmol) de ácido del Ejemplo 1178H, 10,0 g (65,3 mmol) de HOBT-F2O, y 12,6 g (65,7 mmol) de EDCI · HCl en DMF (150 ml). Después de agitar a TA durante la noche, se fraccionó la reacción entre NaHCO3 acuoso saturado (500 ml) y EtOAc (1200 ml). Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó sobre 2SO4. Después de la filtración y la concentración, se recuperaron 30 g de aceite naranja que se purificó por cromatografía usando hex/EtOAc 3/1. Se recuperaron 22,9 g (69%) del
30 compuesto del título. RMN de 1H (CDCI3) 5 7,90 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,30, 7,20, 7,16 (todos m, total 5H), 5,88 (d. a., 1H), 4,62 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,41 (m, 4H), 2,18, 2,13, 2,04 (s, m, m, total 9H), 1,85 (m, 1H), 1,62 (m, 5H), 1,50-1,10 (envoltura, 10H), 0,87 (m, 5H). EM (APCI) 553 (M+H)+
Ejemplo 1178J
Sal de litio de N-[4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-butilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Se enfrió una solución del ejemplo 1178I (22,9 g, 0,041 mol), en 200 ml de 3:1 THF metanol en un baño de hielo y
5 después se trató con de hidróxido de litio acuoso (1 M, 83 ml, 0,083 mol) gota a gota. Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla durante 20 horas. Se concentró la solución para retirar las capas orgánicas y se diluyó la suspensión espesa resultante con agua hasta que se obtuvo una solución transparente (~ 1,2 l). Se ajustó cuidadosamente el pH de la solución hasta pH ~ 5 con ácido fosfórico acuoso 1 M y se agitó durante 1 hora. Se recogió el sólido por filtración y se secó a vacío sobre pentóxido de fósforo para proporcionar 19,93 g de un sólido de color crema. Se disolvió este
10 material en 200 ml de THF y se trató con una solución de 1,55 g (0,037 mol) de hidróxido de litio en 75 ml de agua. Se agitó la mezcla durante 15 minutos y se retiró el THF a vacío en un evaporador rotatorio. Se diluyó la mezcla con 500 ml de agua y se liofilizó para dar 20,10 g (89% en total) del compuesto del título. RMN de 1H (300 MHz., CD3OD): 5 7,64, m, 1H; 7,41, d, 1H; 7,05 - 7,32, m, 5H; 4,25, m, 1H; 3,69, s, 2H; 2,52, m, 4H; 2,51, s, 1,5H (1/2 o-tolilo); 2,06, s, 1,5 H (1/2 o-tolilo); 1,98, s, 3H; 1,97, m, 1H; 1,73, m, 2H; 1,64, bm, 6H; envoltura 1,04 - 1,56, 10H; 0,90, m, 5H. EM (ESI +):
15 539 (MH+): (ESI-): 537 (M-H). Calc. para C32H45N2O3SLi·0,60 H2O; C 69,19; H 8,38; N 5,04; hallado: C 69,25; H 8,50; N 4,99.
20 Ejemplo 1181
25
Ejemplo 1181A N-t-butil-N-(2-ciclohexiletil)amina
30
Se preparó la amina deseada usando el procedimiento descrito ciclohexilacético y t-butilamina. m/e (DCI/NH3) 184 (MH+) en el Ejemplo 1171A empezando con ácido
Ejemplo 1181B
35 Éster metílico del ácido N-[4-(N--t-butil-N-(2-ciclohexiletil)aminometil)-2-(2-metilfenil)benzoico
Se preparó el compuesto deseado usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1178G empezando con N-t-butil-N-(2-ciclohexiletil)amina, preparada como en el Ejemplo 1181 A, y éster metílico del ácido 4-bromometil-2-(2-metilfenil)benzoico, preparado como en el Ejemplo 1178A- D. m/e (ESI) 422 (MH +)
Ejemplo 1181C Ácido 4-(N-t-butil-N-(2-ciclohexiletil)aminometil)-2-(2-metilfenil)benzoico Se preparó el ácido deseado usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 403E empezando con el compuesto
preparado en el Ejemplo 1181B.
Ejemplo 1181D Éster metílico de N-[4-(N-t-butil-N-(2-ciclohexiletil)aminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina Se preparó el producto deseado usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 403F empezando con el compuesto
preparado en el Ejemplo 1181C. m/e (ESI) 553 (MH+)
20 Ejemplo 1181E
N-[4-N-t-butil-N-(2-ciclohexiletil)aminometil-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
25 Se preparó el compuesto deseado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4031 empezando con el compuesto preparado en el Ejemplo 1181D. 1H (300MHz, CDCI3, 5) 7,78 (1H, m), 7,67 (1H, m), 7,40-7,00 (5H, m), 6,21 (1H, m), 4,38 (1H, m), 4,13 (2H, m), 2,93 (2H, m), 2,20-2,00 (7H, m), 2,00 (3H, s), 1,60 (4H, m), 1,43 (12H, bs), 1,40-0,90 (4H, m), 0,75 (2H, m). m/e (ESI) 537 (MH+) Anal. calc. para C32H46N2O3S 0,75 H2O C 69,59, H 8,67, N 5,07; hallado C 69,78, H 8,65, N 4,89
Ejemplo 1182
Ejemplo 1182A (2S)-t-butoxicarbonilaminopentan-1-ol Se preparó el producto deseado usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1183A empezando con
L-norvalina.
15 Ejemplo 1182B
(2S)-t-butoxicarbonilamino-1-etiltiopentano
20 Se preparó el producto deseado usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 403B y 403C empezando con el compuesto preparado en el Ejemplo 1182A.
25 Ejemplo 1182C
Sal clorhidrato de (2R)-aminopentano
Se preparó el producto deseado usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1183C empezando con el
30 compuesto preparado en el Ejemplo 1182B.
Ejemplo 1182D N-(2-ciclohexiletil)-N-(pent-2-il)amina Se preparó la amina deseada usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1171 A, excepto que se añadió
trietilamina, empezando con ácido ciclohexilacético y el compuesto del Ejemplo 1182C. m/e (DCI) 198 (MH +)
Ejemplo 1182E
Éster metílico de N-[4-N-(2-ciclohexiletil)-N-(pent-2-il)aminometil-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Se preparó el producto deseado usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 403H empezando con el compuesto preparado en el Ejemplo 1182D y éster metílico de N-[4-formil-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina, preparado como en el Ejemplo 403G. m/e (ESI) 567 (MH +)
Ejemplo 1182F
N-[4-N-(2-ciclohexiletil)-N-(pent-2-il)aminometil-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
25 Se preparó el compuesto deseado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4031 empezando con el compuesto preparado en el Ejemplo 1182E. 1H (300MHz, CDCI3, 5) 7,74 (1H, m), 7,62 (1H, m), 7,40-7,00 (5H, m), 6,46 (1H, m), 4,37 (1H, m), 3,94 (2H, m). 3,37 (1H, m), 2,90 (2H, m), 2,20-1,80 (8H. m), 1,80-1,60 (6H, m), 1,55-1,25 (6H, m), 1,25-1,00 (8H, m), 0,91 (3H, t, J=8Hz), 0,82 (2H, m). m/e (ESI) 551 (MH-) Anal. calc. para C33H48N2O3S 0,50 H2O C
30 70,55, H 8,79, N 4,99 Hallado C 70,55. H 8,71, N 4,87
Ejemplo 1183
Ejemplo 1183A
(2R)-t-butoxicarbonilaminopentan-1-ol
10 A una solución agitada a temperatura ambiente de D-norvalina (5,00 g, 42,7 mmol) en THF (100 ml) se le añadió una solución de NaOH acuosa 4 N (21 ml, 84 mmol), dicarbonato de di-t-butilo (11,2 g, 51,2 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (1,0 g). Se agitó la solución de dos fases durante la noche a temperatura ambiente. Se neutralizó la reacción con HCl acuosos 3 N a pH 6 y se extrajo con CHCI3 (3x). Se secaron los extractos con Na2SO4, se filtró, y se
15 concentró a vacío para producir un aceite incoloro. A una solución agitada a 0ºC bajo N2 del residuo en bruto en THF anhidro (80 ml) se le añadió gota a gota por medio de un embudo de adición un complejo borano 1,0 M - THF (100 ml, 100 mmol) en THF. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se volvió a enfriar la reacción hasta 0ºC y se desactivó con una solución de NaOH acuosa 4 N (50 ml). Se agitó la mezcla una hora a temperatura ambiente, y después, se extrajo con CH2Cl2 (3x). Se secaron los extractos con Na2SO4, se filtró, y se concentró a
20 vacío. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un 30% de EtOAc/Hexanos para proporcionar el alcohol como un aceite amarillo pálido (3,87 g, 45%). m/e (DCI) 204 (MH +)
25 Ejemplo 1183B
(2R)-t-butoxicarbonilamino-1-etiltiopentano
Se preparó el producto deseado usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 403B y 403C empezando con el
30 compuesto preparado en el Ejemplo 1183A. m/e (DCI) 248 (MH+)
Ejemplo 1183C 35 Sal clorhidrato de (2S)-aminopentano
A una solución agitada a temperatura ambiente de (2R)-t-butoxicarbonilamino-1etiltiopentano (655 mg, 2,65 mmol), preparado como en el Ejemplo 1183B, en EtOH (5 ml) se le añadió una suspensión al 50% de Níquel Raney (2,65 g) en 40 agua. Se agitó vigorosamente la mezcla a 80ºC durante 2 días. Se filtró la reacción a través de celite, y se lavaron celite y el catalizador con EtOAc. Se concentró el filtrado a vacío para producir un líquido incoloro. Se llevó el residuo a
una solución de HCl 4 N en dioxano (5 ml), y se agitó la reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió éter hasta que precipitó un sólido. Se separó por filtración el sólido, se lavó con éter, y se secó para producir el compuesto deseado como un sólido blanco (167 mg, 59%).
Ejemplo 1183D
N-(2-ciclohexiletil)-N-(pent-2-il)amina
Se preparó la amina deseada usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1171 A, excepto que se añadió trietilamina, empezando con ácido ciclohexilacético y el compuesto del Ejemplo 1183C. RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 5 2,70-2,50 (m, 4H), 1,80-1,60 (m. 6H), 1,50-1,00 (m, 8H), 1,04 (d, 3H, J=8Hz), 1,00-0,80 (m, 5H)
Ejemplo 1183E
Éster metílico del ácido N-[4-N-(2-ciclohexiletil)-N-(pent-2-il)aminometil-2-(2-metilfenil)benzoico
Se preparó el compuesto deseado usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1178G empezando con N-(2-ciclohexiletil)-N-(1-metilbutil)amina, preparada como en el Ejemplo 1183D, y éster metílico del ácido 4-bromometil-2-(2-metilfenil)benzoico, preparado como en el Ejemplo 1178A-D. m/e (ESI) 436 (MH +)
Ejemplo 1183F Ácido N-[4-N-(2-ciclohexiletil)-N-(pent-2-il)aminometil-2-(2-metilfenil)benzoico Se preparó el ácido deseado usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 403E empezando con el compuesto
preparado en el Ejemplo 1183E.
Ejemplo 1183G Éster metílico de N-[4-N-(2-ciclohexiletil)-N-(pent-2-il)aminometil-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina Se preparó el producto deseado usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 403F empezando con el compuesto
preparado en el Ejemplo 1183F. m/e (ESI) 567 (MH+)
10 Ejemplo 1183H
N-[4-N-(2-ciclohexiletil)-N-(pent-2-il)aminometil-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
15 Se preparó el compuesto deseado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4031 empezando con el compuesto del Ejemplo 1183G. 1H (300MHz, CDCl3, 5) 7,69 (2H, m), 7,40-7,00 (5H, m), 6,46 (1H, m), 4,38 (1H, m), 4,05 (2H, m), 3,41 (1H, m), 2,90 (2H, m), 2,20-1,75 (9H, m), 1,75-1,50 (7H, m), 1,50-1,00 (12H, m), 0,90 (5H, m). m/e (ESI) 551 (MH-) Anal. calc. para C33H48N2O3S 0.50 H2O C 70,55, H 8,79, N 4,99 Hallado C 70,65, H 8,63, N 4,93
Ejemplo 1187
25
Ejemplo 1187A
N-(2-ciclohexiletil)-N-propanosulfonilamina
30
Se preparó el producto deseado usando el procedimiento descritociclohexiletilamina y cloruro de 1-propanosulfonilo. en el Ejemplo 1174A empezando por
Ejemplo 1187B
5 Éster metílico del ácido 4-(H-(2-ciclohexiletil)-N-propanosulfonilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoico
Se preparó el producto deseado usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1174B empezando con N-(2-ciclohexiletil)-N-propanosulfonilamina, preparada como en el Ejemplo 1187A, y éster metílico del ácido 4-bromometil-2-(2-metilfenil)benzoico, preparado como en el Ejemplo 1178A-D. m/e (ESI) 472 (MH +)
Ejemplo 1187C 15 Ácido 4-[N-(2-ciclohexiletil)-N-propanosulfonilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoico Se preparó el ácido deseado usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 403E empezando con el producto del Ejemplo 1187B.
Ejemplo 1187D Éster metílico de N-[4-N-(2-ciclohexiletil)-N-propanosulfonilaminometil-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina Se preparó el compuesto deseado usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 403F empezando con el producto
del Ejemplo 1187C. m/e (ESI) 601 (MH_)
Ejemplo 1187E
5 N-[4-N-(2-ciclohexiletil)-N-propanosulfonilaminometil-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Se preparó el compuesto deseado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4031 empezando por el compuesto preparado en el Ejemplo 1187D. 1H (300MHz, CDCI3, 5) 8,00 (1H, dd, J=8&7Hz), 7,43 (1H, dd, J=7&2Hz), 7,40-7,10 (5H, m), 5,90 (1H, m), 4,58 (1H, m), 4,42 (2H, s), 3,20 (2H, m), 2,94 (2H, m), 2,20-2,00 (7H, m), 2,00-1,80 (4H, m), 1,60
10 (6H, m), 1,38 (2H, m). 1,15 (4H, m), 1,05 (3H. t. J=8Hz), 0,86 (2H, m). m/e (ESI) 587 (MH-) Anal. calc. para C31H44N2O5S2 0,25 H2O C 62,75, H 7,56, N 4,72 Hallado C 62,75, H 7,56, N 4,49
15 Ejemplo 1188
Ejemplo 1188A
20 Éster metílico de N-[bromometil-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
A una solución agitada a -10ºC bajo N2 de éster metílico de N-[4-hidroximetil-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina (200 mg, 0,517 mmol), preparada como en el Ejemplo 403F, y tetrabromuro de carbono (189 mg, 0,568 mmol) en CH2Cl2 (5 ml)
25 se le añadió trifenilfosfina (163 mg, 0,620 mmol). Se agitó la reacción una hora a -10ºC, y después, se concentraron los disolventes a vacío para producir un vidrio incoloro. No se pudo almacenar el residuo, y por lo tanto, se usó directamente en la reacción en el Ejemplo 1188B.
Ejemplo 1188B
5 Éster metílico de N-[4-N-(3-cloropropanosulfonil)-N-(2-ciclohexiletil)aminometil-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Se preparó el compuesto deseado usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1174B (excepto que se lleva a cabo la reacción a -40ºC) empezando con el producto del Ejemplo 1188A y N-(3-cloropropanosulfonil)-N-(2-ciclohexiletil)amina, preparada como en el Ejemplo 1189A usando el procedimiento
10 descrito en el Ejemplo 1174A. m/e (ESI) 635 (MH-)
Ejemplo 1188C
15 N-[4-N-(3-cloropropanosulfonil)-N-(2-ciclohexiletil)aminometil-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Se preparó el compuesto deseado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4031 empezando con el compuesto del Ejemplo 1188B. 1H (300MHz, CDCI3, 5) 8,01 (1H, bt, J=8Hz), 7,46 (1H, dd, J=7&2Hz), 7,40-7,10 (5H, m), 5,90 (1H,
20 m), 4,59 (1H, m), 4,45 (2H, s), 3,68 (2H, t, J=8Hz), 3,22 (2H, bt, J=7Hz), 3,12 (2H, t, J=8Hz), 2,31 (2H, m), 2,20-2,05 (4H, m), 2,03 (3H, s), 1,92 (2H, m), 1,60 (6H, m), 1,40 (2H, m), 1,30-1,00 (4H, m), 0,85 (2H, m). m/e (ESI) 621 (MH-) Anal. calc. para C31H43CI1N2O5S2 0,50 H2O C 58,89, H 7,01, N 4,43 Hallado C 58,96, H 7,04, N 4,40
Ejemplo 1189
30 Ejemplo 1189A
N-(3-cloropropanosulfonil)-N-(2-ciclohexiletil)amina
Se preparó el compuesto deseado usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1174A empezando por ciclohexiletilamina y cloruro de 3-propanopropanosulfonilo.
Ejemplo 1189B 10 Éster metílico del ácido 4-N-(3-cloropropanosulfonil)-N-(2-ciclohexiletil)aminometil-2-(2-metilfenil)benzoico
Se preparó el producto deseado usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1174B empezando por los compuestos, del Ejemplo 1189A y éster metílico del ácido 4-bromometil-2-(2-metilfenil)benzoico, preparado como en 15 el Ejemplo 1178A-D. m/e (ESI) 506 (MH +)
Ejemplo 1189C
20 Ácido N-[4-N-(2-ciclohexiletil)-N-(3-etoxipropanosulfonil)aminometil-2-(2-metilfenil)benzoico
Se preparó el ácido usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 403E empezando con el producto del Ejemplo 1189B. Se desplazó el cloruro con ión etóxido.
Ejemplo 1189D 30 Éster metílico de N-[4-N-(2-ciclohexiletil)-N-(3-etoxipropanosulfonil)aminometil-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina Se preparó el compuesto usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 403F empezando con el producto del Ejemplo 1189C. m/e (ESI) 645 (MH-)
Ejemplo 1189E 5 Sal de litio de N-[4-N-(2-ciclohexiletil)-N-(3-etoxipropanosulfonil)aminometil-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Se preparó el compuesto deseado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4031 empezando con el compuesto del Ejemplo 1189D. 1H (300MHz, DMSO-d6, 5) 7,54 (1H, d, J=8Hz), 7,41 (1H, dd, J=7&2Hz), 7,30-7,10 (5H, m), 6,97
10 (1H, d, J=7Hz). 4,42 (2H, bs), 3,68 (1H, m), 3,43 (2H, q, J=7Hz), 3,40 (2H, m), 3,16 (4H, m), 2,20-1,95 (5H, m), 1,95 (3H, s), 1,90-1,65 (3H, m), 1,55 (6H, m), 1,27 (2H, m), 1,10 (7H, bt, J=8Hz), 0,78 (2H, m). m/e (ESI) 631 (MH-) Anal. calc. para C33H47LiN2O6S2·0,50 H2O C 61,18, H 7,47, N 4,32 Hallado C 61,15, H 7,53, N 4,15
Ejemplo 1190
20 Ejemplo 1190A
N-(2-ciclohexiletil)-N-(3-trifluorometilpropanosulfonil)amina
A una solución agitada a 0ºC bajo N2 de 4,4,4-trifluoro-1-bromobutano (2,00 g. 10,5 mmol) en DMF anhidro (10 ml) se
25 le añadió gota a gota una suspensión de sal sódica de t-butanotiol (1,29 g, 11,5 mmol) en DMF anhidro (25 ml) de modo que se mantuvo la temperatura por debajo de 5ºC. Se agitó la mezcla una hora a 0ºC, y después, se diluyó con agua y se extrajo con éter. Se secaron los extractos con Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en 1:1 agua/EtOH a 0ºC, y esto se hizo burbujear en gas cloro durante 45 minutos. Después de la adición de cloro, se hizo burbujear N2 en la mezcla hasta que la mezcla negra-verde hasta que desapareció el color verde (30 minutos). La
30 mezcla se hizo una solución más homogénea por adición de CH2Cl2, y a esto se le añadió cuidadosamente una solución de Na2CO3 acuosa hasta que la mezcla fue básica (pH 10). Se añadió ciclohexiletilamina (1,14 g, 9,00 mmol), y se agitó esta solución de dos fases a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo con CHCl3 (2x). Se secaron los extractos con Na2SO4 , se filtró, y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un 20% de EtOAc/Hexanos para proporcionar el producto
35 deseado como un aceite marrón claro (1,02 g, 32%). m/e (DCI) 319 (MH+NH3+)
Ejemplo 1190B
5 Éster metílico del ácido 4-N-(2-ciclohexiletil)-N-(3-trifluorometilpropanosulfonil)aminometil-2-(2-metilfenil)benzoico
Se preparó el producto deseado usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1174B empezando con N-(2-ciclohexiletil)-N-(3-trifluorometilpropanosulfonil)amina, preparada como en el Ejemplo 1190A, y éster metílico del ácido 4-bromometil-2-(2-metilfenil)benzoico, preparado como en el Ejemplo 1178A-D.
Ejemplo 1190C 15 Ácido 4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-(3-trifluorometilpropanosulfonil)aminometil)-2-(2-metilfenil)benzoico Se preparó el ácido deseado usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 403E empezando con el producto del Ejemplo 1190B. m/e (ESI) 524 (MH-)
Ejemplo 1190D Éster metílico de
25 N-[4-N-(2-ciclohexiletil)-N-(3-trifluorometilpropanosulfonil)aminometil-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Se preparó el compuesto usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 403F empezando con el producto del Ejemplo 1190C. m/e (ESI) 669 (MH-)
Ejemplo 1190E
5 N-[4-N-(2-ciclohexiletil)-N-(3-trifluorometilpropanosulfonil)aminometil-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
Se preparó el compuesto deseado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4031 empezando con el compuesto del Ejemplo 1190D. (300MHz, CDCI3, 5) (rotámero) 8,01(7,98) (1H, d, J=8Hz), 7,46 (1H, dd, J=7&2Hz), 7,40-7,10 (5H, m), 5,92 (1H, m), 4,80 (1H, bs), 4,58 (1H, m), 4,45 (2H, s), 3,22 (2H, bt, J=7Hz), 3,03 (2H, t, J=8Hz), 2,30 (2H, m),
10 2,20-2,00 (10H, m), 1,92 (1H, m), 1,62 (6H, m), 1,40 (2H, m), 1,30-1,00 (4H, m), 0,87 (2H, m). m/e (ESI) 655 (MH”) Anal. calc. para C32H43F3N2O5S2 C 58,52, H 6,60, N 4,26 Hallado C 58,27, H 6,63, N 4,13
15 Ejemplo 1191
Ejemplo 1191A
20 Éster metílico del 4-azidometil-2-(2-metilfenil)benzoico
A una mezcla agitada a 0ºC bajo N2 de azida de sodio (1,47 g, 22,6 mmol) en DMF anhidro (30 ml) se le añadió una solución de éster metílico del ácido 4-bromometil-2-(2-metilfenil)benzoico (6,00 g, 18,8 mmol), preparado como en el
25 Ejemplo 1178A-D, en DMF anhidro (10 ml). Se agitó la reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyó la reacción con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Se secó la capa orgánica con Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío.
Ejemplo 1191B
Éster metílico del 4-aminometil-2-(2-metilfenil)benzoico
A un matraz a temperatura ambiente bajo N2 que contenía catalizador de 10% de paladio sobre carbono (1,0 g) se le
5 añadió una solución de éster metílico del ácido 4-azidometil-2-(2-metilfenil)benzoico (5,00 g, 17,8 mmol), preparado como en el Ejemplo 1191 A, en MeOH (75 ml). Se añadieron dos gotas de HCl conc. y se agitó vigorosamente la reacción durante la noche bajo una atmósfera de H2. Se separó por filtración el catalizador a través de celite y se lavó con MeOH. Se concentró el filtrado a vacío, y se llevó el residuo en una solución de NaOH 4 N acuosa. Se extrajo la solución acuosa con CHCl3 (3x), y se secaron los extractos con Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío para
10 proporcionar el producto deseado (1,37 g, 30%). m/e (DCI) 256 (MH+)
Ejemplo 1191C 15 Éster metílico del 4-butanosulfonilaminometil-2-(2-metilfenil)benzoico
Se preparó el compuesto deseado usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1174A empezando con éster metílico del ácido 4-aminometil-2-(2-metilfenil)benzoico, preparado como en el Ejemplo 119IB, y cloruro de 20 butanosulfonilo, m/e (ESI) 374 (MH-)
Ejemplo 1191D 25 1-Bromo-3-ciclohexilpropano
Se preparó el compuesto deseado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1178D empezando por 3-ciclohexil-1-propanol. (300MHz, CDCI3, 5) 3,40 (2H, t, J=8Hz), 1,85 (2H, m), 1,80-1,50 (6H, m), 1,40-1,10 (5H, m), 30 0,90 (2H, m).
Ejemplo 1191E
35 Éster metílico del ácido N-[4-N-(butanosulfonil)-N-(3-ciclohexilpropil)aminometil-2-(2-metilfenil)benzoico
Se preparó el compuesto deseado usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1174B empezando con los compuestos del Ejemplo 1191C y del Ejemplo 1191D. m/e (ESI) 500 (MH +)
Ejemplo 1191F Ácido N-[4-N-(butanosulfonil)-N-(3-ciclohexilpropil)aminometil-2-(2-metilfenil)benzoico Se preparó el ácido usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 403E empezando con el compuesto del Ejemplo
1191E.
Ejemplo 1191G Éster metílico de N-[4-N-(2-butanosulfonil)-N-(3-ciclohexilpropil)aminometil-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina Se preparó el compuesto usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 403F empezando con el producto del
Ejemplo 1191F. m/e (ESI) 629 (MH-)
20 Ejemplo 1191H
Sal de litio de N-[4-N-(2-butanosulfonil)-N-(3-ciclohexilpropil)aminometil-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina
25 Se preparó el compuesto deseado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4031 empezando con el compuesto del Ejemplo 1191G. 1H (300MHz, DMSO-d6, 5) 7,54 (1H, d, J=8Hz), 7,41 (1H, bd, J=7Hz), 7,30-7,05 (5H, m), 6,97 (1H, d, J=7Hz), 4,42 (2H, s), 3,68 (1H, m), 3,10 (4H, bt, J=7Hz), 2,20-1,95 (5H, m), 1,91 (3H, s), 1,90-1,45 (9H, m), 1,45-1,20 (4H, m), 1,20-0,90 (6H, m), 0,88 (3H, t, J=8Hz), 0,73 (2H, m). m/e (ESI) 615 (MH-) Anal. calc. para C33H47LiN2O5S2· 0,75 H2O C 62,29, H 7,68, N 4,40 Hallado C 62,18, H 7,75, N 4,36

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la fórmula I:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
    R1 es 2-metilfenilo;
    10 R2 es -L11 -C(R14)(Rv)C(O)OR15, donde L11 es -C(W)N(R)- donde R es hidrógeno y W es O, Rv se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior, R15 se selecciona del grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) alcanoiloxialquilo, (c) alquilo de C1a C10 y (d) un grupo protector de carboxi, y R14 es tioalcoxialquilo;
    15 L1 es -L4-N(R5)-L5- donde L4 está ausente o es alquileno de C1 a C10, L5 está ausente o es alquileno de C1 a C10, y R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcanoílo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo en el que el alcoxicarbonilo está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 halógenos, alquilaminocarbonilalquilo, cicloalcoxicarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, cicloalquilaminotiocarbonilo, cicloalquilalquilo, (cicloalquil)oílo, haloalquilo, alquilo de C1 a C10, donde el alquilo de C1 a C10 está no sustituido o sustituido con -NRR', donde R y R' son independientemente:
    20 hidrógeno; alquilo de C1 a C10;- SO2-A, donde A es alquilo de C1 a C10 opcionalmente sustituido con alcoxi o 1-5 halógeno(s); o tioalcoxialquilo;
    Z es un enlace covalente;
    25 R3 es cicloalquilo, en el que el cicloalquilo está no sustituido o sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en (a) alcoxi, (b) alquilo de C1 a C10, y (c) halógeno;
    y R4 es hidrógeno; seleccionado del grupo que consiste en:
    30 sal de litio de N-[4-N-(1-ciclohexil-6-metilheptan-2-il)aminometil-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina,
    sal de trifluoroacetato de N-[4-(N-2-ciclohexiletilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina,
    sal de litio de N-[4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-metilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina, 35 sal de litio de N-[4-(N-acetil-N-(2-ciclohexiletil)aminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina,
    N-[4-(N-(N,N-dimetilamino)carbonil)-N-(2-ciclohexiletil-aminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina,
    40 sal de litio de N-[4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-metanosulfonilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina,
    N-[4-(3-ciclohexilpropan-2-ilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina,
    sal de litio de N-[4-(4-ciclohexilbutan-3-ilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina, 45 sal de litio de N-[4-(6-ciclohexilhexan-5-ilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina,
    sal de litio de N-[4-(3-ciclohexil-1-t-butiltiopropan-2-ilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina,
    50 sal de litio de N-[4-N-tbutoxicarbonil-N-2-ciclohexiletilaminoetil-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina,
    N-[4-(N-2-ciclohexiletil-N-ciclopropilaminometil)-2-(2-metilfenil)-benzoil]metionina,
    N-[4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-isopropilaminometil)-2-(2-metilfenil)-benzoil]metionina, 55 N-[4-N-(butanosulfonil-N-(2-ciclohexiletil)aminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina,
    sal de litio de N-[4-(N-metil-N-(1,1-dimetil-2-ciclohexiletil)aminometil)-2-(2-metilfenil)-benzoil]metionina,
    sal de litio de N-[4-(N-ciclohexilmetilaminoetil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina, sal de litio de N-[4-(N,N-di-(ciclohexilmetil)aminoetil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina, sal de litio de N-[4-(N-ciclohexilmetil-N-1-adamantoilaminoetil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina, sal de litio de N-[4-(N-ciclohexilmetil-N-t-butoxicarbonilaminoetil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina, sal de litio de N-[4-(N-ciclohexilmetil-N-2-etilhexiloxicarbonilaminoetil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina, sal de litio de N-[4-(N-ciclohexilmetil-N-2,2,2-tricloroetoxicarbonilaminoetil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina, sal de litio de N-[4-(N-ciclohexilmetil-N-ciclohexiloxicarbonilaminoetil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina, sal de litio de N-[4-(N-ciclohexilmetil-N-adamantiloxicarbonilaminoetil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina, sal de litio de N-[4-(N-ciclohexilmetil-N-adamant-1-aminocarbonilaminoetil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina, sal de litio de N-[4-(N-ciclohexilmetil-N-adamant-1-aminotiocarbonilaminoetil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina, sal de litio de N-[4-(N-(2-ciclohexil-2-metilpropil)-N-metilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina, N-[4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-2-fluoroetilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina, sal de litio de N-[4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-2,2,2-trifluoroetilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina, N-[4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-2-metoxietilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina, N-[4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-2-metiltioetilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina, N-[4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-1-metil-2(S)-metiltioetilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina, N-[4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-2-N,N-dimetilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina, sal de litio de N-[4-(N-ciclohexilmetil-N-1-butylaminoetil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina, sal de litio de N-[4-(N-ciclohexilpropil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina, N-[4-(N-ciclohexil-N-propanoilaminopropil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina, sal de litio de N-[4-(N-ciclohexil-N-butilaminopropil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina, ácido 3-[4-(N-ciclohexil-N-metilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoilmetil]4-metiltiobutírico, sal de litio de N-[4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-butilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina, N-[4-N-t-butil-N-(2-ciclohexiletil)aminometil-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina, N-[4-N-(2-ciclohexiletil)-N-(pent-2-il)aminometil-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina, N-[4-N-(2-ciclohexiletil)-N-(pent-2-il)aminometil-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina, sal de litio de N-[4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-propiloxiaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina, N-[4-N-(2-ciclohexiletil)-N-propanosulfonilaminometil-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina, N-[4-N-(3-cloropropanosulfonil)-N-(2-ciclohexiletil)aminometil-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina, sal de litio de N-[4-N-(2-ciclohexiletil)-N-(3-etoxipropanosulfonil)aminometil-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina, N-[4-N-(2-ciclohexiletil)-N-(3-trifluorometilpropanosulfonil)aminometil-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina, sal de litio de N-[4-N-(2-butanosulfonil)-N-(3-ciclohexilpropil)aminometil-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina, sal de litio de N-[4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-metilaminometil)-2-fenilbenzoil]metionina,
  2. 2.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es sal de litio de N-[4-(N-(2-ciclohexiletil)-N-butilaminometil)-2-(2-metilfenil)benzoil]metionina.
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en la inhibición de las proteínas isopreniltransferasas en mamíferos.
  4. 4.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, solo o en combinación con otro agente quimioterápico, para su uso en la inhibición o tratamiento de cáncer en un mamífero.
  5. 5.
    Una composición para su uso en el tratamiento de cáncer que comprende un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con otro agente quimioterápico y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  6. 6.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en la inhibición de la modificación postraduccional de la proteína Ras oncogénica por la proteína farnesiltransferasa, proteína geranilgeraniltransferasa, o ambas, en un mamífero.
  7. 7.
    Una composición para su uso en la inhibición de la modificación postraduccional de la proteína Ras oncogénica por la proteína farnesiltransferasa, proteína geranilgeraniltransferasa, o ambas, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con un vehículo farmacéutico.
  8. 8.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de hiperplasia de la íntima asociada a reestenosis y aterosclerosis en un mamífero.
  9. 9.
    Una composición para su uso en el tratamiento de reestenosis en un mamífero que comprende un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
ES98922122T 1997-05-07 1998-05-07 Inhibidores de proteínas isoprenil transferass Expired - Lifetime ES2387211T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85285897A 1997-05-07 1997-05-07
US852858 1997-05-07
PCT/US1998/009296 WO1998050029A1 (en) 1997-05-07 1998-05-07 Inhibitors of protein isoprenyl transferases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2387211T3 true ES2387211T3 (es) 2012-09-18

Family

ID=25314413

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES98922122T Expired - Lifetime ES2387211T3 (es) 1997-05-07 1998-05-07 Inhibidores de proteínas isoprenil transferass

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0986384B1 (es)
JP (2) JP2002518985A (es)
AR (1) AR015649A1 (es)
AT (1) ATE546139T1 (es)
AU (2) AU7371998A (es)
CA (1) CA2288330C (es)
ES (1) ES2387211T3 (es)
MX (1) MX211764B (es)
PH (2) PH11998001072B1 (es)
TW (2) TW541302B (es)
WO (3) WO1998050031A1 (es)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU759255B2 (en) 1998-01-29 2003-04-10 Amgen, Inc. PPAR-gamma modulators
US6172260B1 (en) 1998-12-31 2001-01-09 Eastman Kodak Company Preparation of high dye-yield couplers and intermediates useful therein
US6472533B1 (en) 1999-04-08 2002-10-29 The Texas A & M University System Ligands for chiral catalysis
GB9907895D0 (en) * 1999-04-08 1999-06-02 Texas A & M Univ Sys Novel ligands for chiral catalysis
US6503949B1 (en) 1999-05-17 2003-01-07 Noro Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
WO2001014314A1 (en) * 1999-08-20 2001-03-01 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Benzene derivatives having aromatic substituents and processes for the preparation thereof
US6451830B1 (en) 1999-09-23 2002-09-17 G.D. Searle & Co. Use of substituted N,N-disubstituted non-fused heterocyclo amino compounds for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6544974B2 (en) 1999-09-23 2003-04-08 G.D. Searle & Co. (R)-chiral halogenated substituted fused heterocyclic amino compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US20010018446A1 (en) 1999-09-23 2001-08-30 G.D. Searle & Co. Substituted N-Aliphatic-N-Aromatictertiary-Heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6677382B1 (en) 1999-09-23 2004-01-13 Pharmacia Corporation Substituted N,N-bis-phenyl aminoalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6248919B1 (en) * 1999-10-05 2001-06-19 Abbott Laboratories Process for the preparation of farnesyltransferase inhibitors
GB9930317D0 (en) 1999-12-22 2000-02-09 Zeneca Ltd Novel compounds
GB9930318D0 (en) 1999-12-22 2000-02-09 Zeneca Ltd Novel compounds
CZ20013424A3 (cs) 1999-12-27 2002-02-13 Japan Tobacco Inc. Sloučeniny s fúzovanými kruhy a jejich pouľití jako léčiva
US6770666B2 (en) 1999-12-27 2004-08-03 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
AU2001228681A1 (en) * 2000-01-28 2001-08-07 Melacure Therapeutics Ab Novel aromatic amines and amides acting on the melanocortin receptors
US6271418B1 (en) 2000-02-22 2001-08-07 Nippon Kayaku Co., Ltd. Process for preparing (hetero) aromatic substituted benzene derivatives
AU6589801A (en) * 2000-04-28 2001-11-12 F. Hoffmann-La Roche Ag P-(sulfonyl)aryl and heteroaryls
US20030171399A1 (en) 2000-06-28 2003-09-11 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
WO2002002525A2 (en) 2000-06-30 2002-01-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoheterocycloaklyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
GB0126849D0 (en) * 2001-11-08 2002-01-02 Qinetiq Ltd Novel compounds
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
AU2003248549B2 (en) 2002-05-24 2010-04-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR9 inhibitors and methods of use thereof
AU2003271669A1 (en) * 2002-10-03 2004-04-23 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Substrates for O6 -alkylguanine-DNA alkyltransferase
US7420055B2 (en) 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7227035B2 (en) 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
AU2003298661B2 (en) 2002-11-18 2007-05-10 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7741519B2 (en) 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
JPWO2004106283A1 (ja) * 2003-05-28 2006-07-20 キッセイ薬品工業株式会社 アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
US7420083B2 (en) 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7932272B2 (en) 2003-09-30 2011-04-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antifungal agent containing heterocyclic compound
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
WO2005046683A1 (en) 2003-10-07 2005-05-26 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
US7842815B2 (en) 2004-06-17 2010-11-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners
KR101195351B1 (ko) * 2004-06-17 2012-10-29 인피니티 디스커버리, 인코포레이티드 Ｂｃｌ 단백질과 결합 파트너와의 상호작용을 억제하는화합물 및 방법
DOP2005000123A (es) 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
WO2006022442A1 (ja) * 2004-08-24 2006-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体
CA2595290C (en) * 2005-01-19 2013-06-25 Mgi Gp, Inc. Diazabenzo[de]anthracen-3-one compounds and methods for inhibiting parp
US7576099B2 (en) 2005-02-28 2009-08-18 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
WO2006106711A1 (ja) 2005-03-30 2006-10-12 Eisai R & D Management Co., Ltd. ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
RU2405770C2 (ru) 2005-09-27 2010-12-10 Сионоги Энд Ко., Лтд. Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
EP1954287B2 (en) * 2005-10-31 2016-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Cetp inhibitors
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
US8168658B2 (en) 2006-02-28 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
HUE025137T2 (en) * 2007-08-21 2016-01-28 Senomyx Inc Compositions are bitter taste blocking (blocking) compounds
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
EP2479165B1 (en) 2009-09-16 2017-10-25 Astellas Pharma Inc. Glycine compound
JP2013505963A (ja) * 2009-09-28 2013-02-21 ユニヴァーシティ オブ ケンタッキー リサーチ ファウンデイション 汚染された環境から元素を除去するチオール含有化合物およびその使用方法
ES2512727T3 (es) 2009-09-29 2014-10-24 Glaxo Group Limited Nuevos compuestos
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN103012310A (zh) * 2011-09-23 2013-04-03 上海医药工业研究院 一种噻唑类化合物的制备方法
TW201329025A (zh) 2011-11-01 2013-07-16 Astex Therapeutics Ltd 醫藥化合物
WO2014041349A1 (en) * 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
CN111886219B (zh) * 2018-07-11 2023-04-25 上海和誉生物医药科技有限公司 免疫抑制剂及其制备方法和在药学上的应用
PY19106036A (es) 2018-12-20 2021-07-06 Bayer Ag Compuestos de heterociclil piridazina como fungicidas
BR112022024409A2 (pt) 2020-06-18 2023-02-07 Bayer Ag Combinações de composto ativo

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2185441A1 (en) * 1994-03-15 1995-09-21 Michael D. Lewis Isoprenyl transferase inhibitors
WO1996021456A1 (en) * 1995-01-12 1996-07-18 University Of Pittsburgh Inhibitors of prenyl transferases
US5631280A (en) * 1995-03-29 1997-05-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JPH11503419A (ja) * 1995-03-29 1999-03-26 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
US5710171A (en) * 1995-05-24 1998-01-20 Merck & Co., Inc. Bisphenyl inhibitors of farnesyl-protein transferase
GB9515975D0 (en) * 1995-08-04 1995-10-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
ATE236632T1 (de) * 1995-11-06 2003-04-15 Univ Pittsburgh Inhibitoren der protein-isoprenyl-transferase
AU4020897A (en) * 1996-08-17 1998-03-06 Zeneca Limited 3-mercaptopyrrolidines as farnesyl protein transferase inhibitors
WO1998032741A1 (en) * 1997-01-29 1998-07-30 Zeneca Limited Inhibitors of farnesyl protein transferase

Also Published As

Publication number Publication date
PH11998001072B1 (en) 2006-11-21
AR015649A1 (es) 2001-05-16
AU7473398A (en) 1998-11-27
WO1998050031A1 (en) 1998-11-12
CA2288330A1 (en) 1998-11-12
JP2002518985A (ja) 2002-06-25
AU7371998A (en) 1998-11-27
EP0986384A4 (en) 2004-09-15
ATE546139T1 (de) 2012-03-15
EP0986384A1 (en) 2000-03-22
WO1998050030A1 (en) 1998-11-12
TW492955B (en) 2002-07-01
TW541302B (en) 2003-07-11
PH11998001073B1 (en) 2007-07-23
WO1998050029A1 (en) 1998-11-12
JP2010100619A (ja) 2010-05-06
EP0986384B1 (en) 2012-02-22
CA2288330C (en) 2014-02-11
MX211764B (en) 2002-12-03
JP5490481B2 (ja) 2014-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0986384B1 (en) Inhibitors of protein isoprenyl transferases
EP0873123B1 (en) Inhibitors of protein isoprenyl transferases
US6037472A (en) Matrix metalloprotease inhibitors
US6310095B1 (en) Inhibitors of protein isoprenyl transferases
CZ300127B6 (cs) Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru
ES2259803T3 (es) Nuevos derivados de pirrolidina sustituidos con benzo-1,3-dioxolilo y benzofuranilo como antagonistas de endostelina.
ES2298837T3 (es) Derivados del acido fosfinico, inhibidores de beta-secretasa para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer.
SK172098A3 (en) New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors
US6221865B1 (en) Inhibitors of protein isoprenyl transferases
JP2002537294A (ja) カテプシンｌ及びカテプシンｓの阻害剤としてのジ−及びトリペプチドニトリル誘導体
SK279706B6 (sk) Ýroby, ako aj medziproduktyna ich výrobu
US5965539A (en) Inhibitors of prenyl transferases
US6693123B2 (en) Inhibitors of protein isoprenyl transferases
US6946481B1 (en) Endothelin antagonists
EP1003740A2 (en) Pyrrolidine-3-carboxylic acid derivatives and their use as endothelin antagoists
NZ504407A (en) Biphenylamidine derivatives substituted by nitrogen containing heterocyclic ring useful as a Factor Xa inhibitor
US6204293B1 (en) Inhibitors of protein isoprenyl transferases
PL198827B1 (pl) ω-Amidy N-arylosulfonyloaminokwasów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie ω-amidów N-arylosulfonyloaminokwasów
EP0594656A1 (en) 4-amino-3-hydroxycarboxylic acid derivatives
ES2273725T3 (es) Derivados de hidroxiacetamidobencenosulfonamida.
WO1996011927A1 (en) Endothelin antagonists
BRPI0509667B1 (pt) composto, processo para a preparação de um composto de fórmula (i), medicamento e uso de um composto
EP0888340A1 (en) 4-(benzo-1,3-dioxolyl)-pyrrolidine-3-carboxylic acid derivatives as endothelin antagonists
US7365093B2 (en) Endothelin antagonists
WO1998057933A1 (en) Pyrrolidine carboxylic acid derivatives as endothelin antagonists