ES2392181T3 - Derivados de fenil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ona con grupo fenilo, procesos para su preparación y su uso como productos farmacéuticos - Google Patents

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Abstract

Compuestos de la serie seleccionada de 3-(2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Cloro-4-12-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi)-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Cloro-4-{3-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-2-fenil-etoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Cloro-4-{[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-fenil-metoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-3-fenil-propoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-5-il]-3-fenil-propoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Cloro-4-{2-(4-fluoro-fenil)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-2-piridin-2-il-etoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Bromo-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-[4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-2-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-fenil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5- ona 3-(2-Metoximetil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Etoximetil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Etil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Ciclopropil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-naftalen-1-il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-2-trifluorometilfenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(4'-Fluoro-5-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-bifenil-2-il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Cloro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona3-(2-Cloro-4-{2,2-difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Fluoro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Cloro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Ciclopropil-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5- ona

Description

Derivados de fenil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ona con grupo fenilo, procesos para su preparaci6n y su uso como productos farmaceuticos
La invenci6n se refiere a derivados de fenil-1,2,4-oxadiazol-5-ona con grupo fenilo y a sus sales fisiol6gicamente aceptables y derivados fisiol6gicamente funcionales que muestran actividad agonista de PPARdelta.
Los agonistas de PPARdelta se han descrito en la tecnica anterior (p. ej., W0 01/00603, W0 02/092590, W02004/080943, W02005/054213 y W02005/097786). Los compuestos que comprenden una caracteristica de oxadiazolona como inhibidores del factor Xa estaban descritos en el documento DE 10112768 A1, y los agentes hipoglucemiantes orales en el documento W0 96/13264. Del documento de patente internacional W0 97/40017, se conocen compuestos con un grupo fenilo unido con heterociclos como moduladores de moleculas con unidades de reconocimiento de fosfotirosina. En el documento W096/34851 se describen derivados de benceno como inhibidores de la escualeno sintasa y la proteina farnesiltransferasa.
Los documentos W02005/097762 y EP-A-1586573, que tienen fechas de publicaci6n antes de la fecha de presentaci6n de la presente invenci6n, describen agonistas de PPAR delta, el documento W02005/097762 a los que tienen un grupo 1,2,4-oxadizol-3-ona y el documento EP-A-1586573 a los que tienen un elemento lineal que forma puentes. En el documento US-A-5641796 se describen agentes orales hipoglucemicos que comprenden un grupo oxatiazoltiona. Los documentos EP-A-1424330 y US-B1-6710063 describen activadores de PPARdelta con un grupo tetrazol o carboxilico terminal. Kulkarni et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry, Elsevier Science Ltd., GB, 1999, 1475 - 1485) describe agentes antihiperglucemicos que tienen un grupo 2,4-tiazolidin-diona-metilo terminal. Los derivados de ariltiazolidindiona y ariloxazolidindiona se mencionan en el documento W0 00/78313 y el documento W0 96/13264 describe agentes hipoglucemicos orales, que co mprenden un gr upo oxadiazolona terminal unido directamente al grupo fenilo/piridilo vecino.
La invenci6n se basa en el objeto de proveer compuestos que permitan una modulaci6n terapeuticamente utilizable del metabolismo de lipidos y/o hidratos de carbono y que sean, por lo tanto, adecuados para la prevenci6n y/o el tratamiento de enfermedades tales como la diabetes de tipo 2 y la aterosclerosis y sus diversas secuelas. 0tro fin de la invenci6n es tratar trastornos desmielinizantes y otros trastornos neurodegenerativos del sistema nervioso central y periferico.
Se ha descubierto una serie de compuestos que modulan la actividad de los receptores de PPA. Los compuestos son adecuados, en particular, para activar el PPAR-delta y PPAR-alfa, sin embargo el grado de activaci6n relativa puede variar dependiendo de los compuestos.
Los compuestos de la presente invenci6n son:
3-(2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Cloro-4{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Cloro-4-{3-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Cloro-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil)-fenil)-tiazol-5-il]-2-fenil-etoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Cloro-4-{[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-fenil-metoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-3-fenil-propoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-5-il]-3-fenil-propoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Cloro-4-{2-(4-fluoro-fenil)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-2-piridin-2-il-etoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Bromo-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-[4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-2-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-fenil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5ona
3-(2-Metoximetil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Etoximetil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Etil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
3-(2-Ciclopropil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-naftalen-1-il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-2-trifluorometilfenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(4'-Fluoro-5-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-bifenil-2-il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Cloro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Cloro-4-{2,2-difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Fluoro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Cloro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Ciclopropil-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5
ona 3-(8-{2,2,2-Trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-quinolin-5-il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(4-{2,2,2-Trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-naftalen-1-il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Fluoro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoximetil}-naftalen-1-il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(4-{2,2-Difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(4-{2-Ciclopropil-2,2-difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5
ona
3-(4-{2-(4-Difluorometil-fenil)-2,2-difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Fluoro-4-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-hexil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Fluoro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona 3-(2-Fluoro-4-{(R)-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-1,2,4
oxadiazol-5-ona 3-(2-Difluorometoxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona 3-(2-Metoxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona 3-(2-Metoxi-4-{(R)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona 3-(2-Hidroxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona 3-(5-Fluoro-2-metoxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona 3-(5-Fluoro-2-metoxi-4-{(R)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona 3-(2-Difluorometoxi-5-fluoro-4-{(R)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5
ona
3-(2-Metoxi-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-1,2,4oxadiazol-5-ona 3-(5-Fluoro-2-metoxi-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H
1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-(2-(2,2,2-Trifluoro-etoxi)-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona 3-(2-Difluorometoxi-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H
1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-(2-Difluorometoxi-4-{(R)-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-(2-Difluorometoxi-5-fluoro-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propoxi}fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-[5-Fluoro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-4H-1,2,4-oxadiazol5-ona
3-[4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-[4-{(R)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
3-(5-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]propoxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
Esta invenci6n tambien incluye todas las combinaciones de aspectos preferidos de la invenci6n descritos en la presente memoria.
Los atomos de carbono 6pticamente activos presentes en los compuestos de f6rmula I pueden tener, de manera independiente entre si, la configuraci6n R o la configuraci6n S. Los compuestos de f6rmula I pueden estar presentes en f orma d e enanti6meros puros o diastereois6meros puros o en f orma de m ezclas de enanti6meros y/o diastereois6meros, por ejemplo, en forma de racematos. La presente invenci6n se refiere a los enanti6meros puros y mezclas de los enanti6meros asi como a los diastere6meros puros y mezclas de los diastere6meros. La invenci6n comprende mezclas de dos o mas de dos estereois6meros de la f6rmula I y comprende todas las relaciones de los estereois6meros en las mezclas. En caso de que los compuestos de la f6rmula I puedan estar presentes en forma de is6meros E o is6meros Z (o is6meros cis o is6meros trans), la invenci6n se refiere tanto a is6meros E puros y a is6meros Z puros como a mezclas E/Z en todas las proporciones. La invenci6n comprende tambien todas las formas taut6meras de los compuestos de f6rmula I.
Los diastereois6meros, incluidos los is6meros E/Z, se pueden separar en is6meros individuales, por ejemplo, mediante cromatografia. Los racematos pueden separarse en los dos enanti6meros por metodos convencionales, por ejemplo por cromatografia sobre fases quirales o por resoluci6n, por ejemplo por cristalizaci6n de sales diastereois6meras obtenidas co n ac idos o bas es 6pticamente activos. Los compuestos estereoquimicamente uniformes de f6rmula I pueden obtenerse tambien empleando materiales de partida estereoquimicamente uniformes
o usando reacciones estereoselectivas.
Los compuestos de la f6rmula I pueden existir en forma de sus racematos, mezclas racemicas, enanti6meros puros, diastere6meros y mezclas de diastere6meros asi como en sus formas tautomericas. La presente invenci6n incluye todas esas formas isomericas y tautomericas de los compuestos de la f6rmula I. Estas formas isomericas pueden obtenerse p or m etodos conocidos aunque no se describan esp ecificamente en al gunos casos. Las sales farmaceuticamente aceptables son, debido a que su solubilidad en agua es mayor que la de los compuestos iniciales
o basicos, particularmente adecuadas para aplicaciones medicas. Estas sales deben tener un ani6n o cati6n farmaceuticamente aceptable. Son sales de adici6n de acidos farmaceuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de l a invenci6n sa les de acidos inorganicos tales como acido cl orhidrico, br omhidrico, f osf6rico, metafosf6rico, nitrico y sulfurico, y de acidosorganicostales como, por ejemplo, acido acetico, bencenosulf6nico, benzoico, citrico, etanosulf6nico, fumarico, gluc6nico, glic6lico, iseti6nico, lactico, lactobi6nico, maleico, malico, metanosulf6nico, succinico, p-toluenosulf6nico y tartarico. Son sales basicas farmaceuticamente aceptables sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales s6dicas y potasicas), sales de metales alcalinoterreos (tales como sales magnesicas y calcicas) y sales de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, lisina o etilendiamina.
Las sales con un ani 6n farmaceuticamente inaceptable,tales como, por ejemplo, el trifluoroacetato, pertenecen igualmente al am bito d e e sta i nvenci6n co mo pr oductos intermedios utiles para pr eparar o purificar sa les farmaceuticamente aceptables y/o para usar en aplicaciones no terapeuticas, por ejemplo en aplicaciones in vitro.
La e xpresi6n "derivado f isiol6gicamente f uncional" usa da en este documento s e r efiere a c ualquier d erivado fisiol6gicamente tolerado de un compuesto de la f6rmula I de la invenci6n, por ejemplo un ester, el cual, despues de la administraci6n a un mamifero tal como, por ejemplo, un ser humano, es capaz de formar (directa o indirectamente) un compuesto de la f6rmula I o un metabolito activo del mismo.
Los derivados fisiol6gicamente funcionales tambien incluyen profarmacos de los compuestos de la invenci6n, como se describe, por ejemplo, en H. 0kada et al, en Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Dichos profarmacos pueden metabolizarse in vivo para dar un compuesto de la invenci6n. Estos profarmacos pueden ser o no ser activos por si mismos.
Los compuestos de la invenci6n tambien pueden existir en diferentes formas polim6rficas, por ejemplo, como formas polim6rficas amorfas y cristalinas. Todas las formas polim6rficas de los compuestos de la invenci6n pertenecen al ambito de la invenci6n y son un aspecto adicional de la invenci6n.
Todas las referencias al "compuesto o a los compuestos de la f6rmula I" en lo sucesivo se refieren al compuesto o a los compuestos de l a f 6rmula I t al co mo se h an descrito a nteriormente, y a su s sa les, so lvatos y derivados fisiol6gicamente funcionales como se describe en este documento.
Usa
Esta invenci6n tambien se refiere al uso de compuestos de la f6rmula I y a sus composiciones farmaceuticas como ligandos de PPAR. Los ligandos de PPAR de la invenci6n son adecuados como moduladores de la actividad de PPAR.
Los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR) son factores de transcripci6n que pueden activarse por ligandos y pertenecen a la clase de receptores de hormonas nucleares. Hay tres isoformas de PPAR, PPARalfa, PPARgamma y PPARdelta (identico a PPARbeta), que se codifican por diferentes genes (Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR): structure, mechanisms of activation and diverse functions: Motojima K., Cell Struct Funct., 1993, 18(5), 267-77).
En se res humanos, e l P PARgamma existe en t res variantes, PPAR gamma1, gam ma2 y g amma3, que so n e l resultado del uso alternativo de promotores y el corte y empalme diferencial del ARNm. Los diferentes PPAR tienen distintas distribuciones tisulares ymodulan diferentes funcionas fisiol6gicas. Los PPAR juegan un papel clave en diversos aspectos de la regulaci6n de un gran numero de genes, cuyos productos estan implicados de manera crucial directa o indirectamente en el metabolismo de los lipidos y carbohidratos. De esta manera, por ejemplo, el receptor PPARalfa juega un papel importante en la regulaci6n del catabolismo de acidos grasos o el metabolismo de lipoproteinas en el higado, mientras que el PPARgamma esta implicado de manera crucial, por ejemplo, en l a regulaci6n de la diferenciaci6n de adipocitos. Sin embargo, ademas, los PPAR tambien estan implicados enla regulaci6n de muchos otros procesos fisiol6gicos, incluyendo los que no estan relacionados directamente con el metabolismo de los lipidos o carbohidratos. La actividad de los diferentes PPAR puede modularse por diversos acidos grasos, der ivados de aci dos grasos y c ompuestos sinteticos en d iversas medidas. C omo r evisiones pertinentes sobre las funciones, efectos fisiol6gicos y patofisiologia, vease: Berger, J. et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. et al., J. Med. Chem., 2000, 43 (4), 527-550; Kliewer, S. et al., Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Moller, D.E. and Berger, J.P., Int J 0bes Relat Metab Disord., 2003, 27 Suppl 3, 17-21; Ram, V.J., Drugs Today, 2003, 39(8),609-32).
Entre las tresisoformas de PPAR, desde hace mucho tiempo han sido un enigma las funciones fisiol6gicas de PPARdelta. El primer papel farmacol6gico propuesto para el PPARdelta ha sido la regulaci6n de la homeostasis del colesterol. Se demostr6 que el ligando de PPARdelta algo selectivo conocido como L-165041 eleva los niveles plasmaticos de colesterol en un modelo animal diabetico (Berger J. et al., J. Biol. Chem., 1999, 274, 6718-6725; Leibowitz M.D. et al., FEBS Lett., 2000, 473(3), 333-336). En monos rhesus obesos y resistentes a la insulina, el potente y se lectivo l igando de P PAR-delta G W501516 aum enta el co lesterol H DL y disminuye l os niveles de colesterol LDL, trigliceridos e insulina en el plasma (0liver, W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2001, 98, 5306-5361). El agonista dual de PPARdelta/PPARalfa YM-16638 reduce significativamente los niveles plasmaticos de lipidos en monos rhesus y cynomolgus (Goto, S. et al., Br. J. Pharm., 1996, 118, 174-178) y actua de una manera similar en ensayos clinicos de dos semanas en voluntarios sanos (Shimokawa, T. et al., Drug Dev. Res., 1996, 38, 86-92).
Ciertas publicaciones mas recientes subrayan que el PPARdelta es una diana importante para el tratamiento de dislipidemia, resistencia a la insulina, diabetes de tipo 2, aterosclerosis y sindrome X (Wang,Y-X. et al., Cell, 2003, 113, 159-170; Luquet, S. et al., FASEB J., 2003, 17, 209-226 ; Tanaka, T. et al., PNAS, 2003, 100, 15924-15929 ; Holst, D. et al., BioChem. Biophys. Acta, 2003, 1633, 43-50; Dressel, U. et al., Mol. Endocrin., 2003, 17, 2477-2493; Lee, C.H. et al., Science, 2003, 302, 453-457).
Aparte de su s acci ones co mo r egulador del m etabolismo d e l os lipidos, g lucosa y c olesterol, s e sa be que e l PPARdelta interviene en el desarrollo, implantaci6n y formaci6n de huesos del embri6n (Lim, H. y Dey, S.K., Trends Endocrinol Metab., 2000, 11(4),137-42; Ding, N.Z. et al., Mol Reprod Dev., 2003, 66(3), 218-24; Mano, H. et al., J Biol Chem., 2000, 275(11), 8126-32).
Numerosas publicaciones d emuestran q ue el P PARdelta d esencadena la pr oliferaci6n y di ferenciaci6n de queratinocitos, lo cual indica su papel en trastornos cutaneos y en la curaci6n de heridas (Di-Poi, N. et al., J Steroid Biochem Mol Biol., 2003, 85(2-5), 257-65; Tan, N.S. et al., Am J Clin Dermatol., 2003,4(8), 523-30; Wahli, W., Swiss Med Wkly., 2002, 132(7-8), 83-91).
Parece que el PPAR-delta se expresa significativamente en el SNC; sin embargo, aun no se ha descubierto gran parte de su funci6n. Sin embargo, tiene un interes particular el descubrimiento de que el PPARdelta se expresaba en oligodendrocitos de r oedores, l as principales celulas productoras de lipidos del S NC ( J. G ranneman, et al , J. Neurosci. Res, 1998, 51, 563-573). Ademas, tambien se descubri6 que un agonista selectivo de PPARdelta aumenta significativamente la expresi6n del gen de mielina oligodendroglial y el diametro de la vaina de mielina en cultivos de
rat6n (I. Saluja y col., Glia, 2001, 33, 194-204). Por lo tanto, los activadores del PPARdelta pueden usarse para el tratamiento de l a desm ielinizaci6n y de o tras enfermedades desmielinizantes. S e puede d emostrar el us o d e agonistas delta del receptor activado por el proliferador de peroxisoma para el tratamiento de MS y otras enfermedades de desmielinizaci6n tal como se describe en la publicaci6n W02005/097098.
5 Las afecciones desmielinizantes se manifiestan como una perdida de mielina -las multiples capas densas de lipidos y proteina que cubren muchas fibras nerviosas. Estas capas se proporcionan por la oligodendroglia en el sistema nervioso central (SNC), y por las celulas de Schwann en el sistema nervioso periferico (SNP). En pacientes con afecciones desmielinizantes, la desmielinizaci6n puede ser irreversible; normalmente va acompafada o seguida de degeneraci6n axonal, y a menudo de degeneraci6n celular. La desmielinizaci6n puede producirse como resultado de lesiones neuronales o lesiones en la propia mielina -tanto si se deben a respuestas inmunes aberrantes como si se deben a l esiones locales, i squemia, t rastornos metab6licos, ag entes t 6xicos o infecciones vi rales (Pri neas y McDonald, Demyelinating Diseases. En Greenfield's Neuropathology, 6.sup.th ed. (Edward Arnold: New York, 1997) 813-811, Beers y Berkow, eds., The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17.sup.th ed. (Whitehouse Station, N.J.: Merck Research Laboratories, 1999) 1299, 1437, 1473-76, 1483).
15 La desmielinizaci6n central (desmielinizaci6n del SNC) se produce en varias afecciones, con frecuencia de etiologia dudosa, que han pasado a conocerse como enfermedades desmielinizantes primarias. De estas, la mas prevalente es la esclerosis multiple (EM). 0tras enfermedades desmielinizantes primarias incluyen adrenoleucodistrofia (ALD), adrenomieloneuropatia, mielopatia vacuolar asociada con el SIDA, mielopatia asociada con HTLV, atrofia 6ptica hereditaria d e Leb er, l eucoencefalopatia multifocal pr ogresiva ( LMP), pan encefalitis esclerosante su baguda, sindrome de Guillian-Barre y paraparesia espastica tropical. Ademas, hay situaciones agudas en las que puede producirse desmielinizaci6n en el SNC, por ejemplo, encefalomielitis diseminada aguda (EMAD) y encefalitis viral aguda. Ademas, la mielitis transversa aguda, que es un sindrome en el que una transecci6n aguda de la medula espinal de causa desconocida afecta tanto a la materia gris como a la blanca en uno o mas segmentos toracicos adyacentes, puede dar como resultado la desmielinizaci6n tambien. Tambien, los trastornos en los que las celulas
25 gliales formadoras de mielina estan dafadas, incluyendo lesiones de la medula espinal, neuropatias y lesi6n nerviosa.
La presente invenci6n se refiere a compuestos de la f6rmula I adecuados para modular la actividad de PPAR, especialmente la actividad de PPARdelta y PPARalfa. Dependiendo del perfil de modulaci6n, los compuestos de la f6rmula I son adecuados para el tratamiento, control y profilaxis de las indicaciones descritas mas adelante, y para otras aplicaciones farmaceuticas diversas relacionadas (vease, por ejemplo, Berger, J., et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. et al., J. Med. Chem., 2000, 43 (4), 527-550; Kliewer, S. et al., Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Fruchart, J.C. et al., 2001, Pharmacological Research, 44(5), 345-52; Kersten, S. et al., Nature, 2000, 405, 421-424; Torra, I.P. et al., Curr 0pin Lipidol, 2001,12, 245-254).
Los compuestos de este tipo son particularmente adecuados para el tratamiento y/o prevenci6n de:
35 1. - Trastornos del metabolismo de acidos grasos y trastornos de la utilizaci6n de la glucosa.
o trastornos en los que esta implicada la resistencia a la insulina
2. Diabetes mellitus, especialmente la diabetes de tipo 2, incluyendo la prevenci6n de las secuelas asociadas con esta.
Son aspectos particulares a este respecto:
o hiperglucemia,
o mejora de la resistencia a la insulina,
o mejora de la tolerancia a la glucosa,
o protecci6n de las celulas � pancreaticas
o prevenci6n de trastornos macro y microvasculares
45 3. Dislipidemias y sus secuelas tales como, por ejemplo, aterosclerosis, enfermedad cardiaca coronaria, trastornos cerebrovasculares etc., especialmente (pero sin limitarse a estos) los caracterizados por uno o mas de los siguientes factores:
o altas concentraciones de trigliceridos en el plasma, altas concentraciones de trigliceridos en el plasma posprandiales,
o bajas concentraciones de colesterol HDL
o bajas concentraciones de lipoproteina ApoA
o altas concentraciones de colesterol LDL
o pequefas particulas densas de colesterol LDL
o altas concentraciones de lipoproteina ApoB
4. Diversos trastornos diferentes que pueden estar asociados con el sindrome metab6lico, tales como: o obesidad (exceso de peso), incluyendo obesidad central
o trombosis, estados hipercoagulables y protromb6ticos (arteriales y venosos)
o hipertensi6n arterial
o insuficiencia c ardiaca tal co mo, por ejemplo ( pero si n restricci6n), despues de un infarto d e m iocardio, enfermedad cardiaca hipertensiva o cardiomiopatia
5. Trastornos o afecciones en las que estan implicadas reacciones inflamatorias:
o aterosclerosis, tal como, por ejemplo (pero sin limitarse a estas), esclerosis coronaria incluyendo angina de pecho o infarto de miocardio, ictus
o reoclusi6n o reestenosis vascular
o enfermedades inflamatorias del intestino cr6nicas tales como, por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa
o asma
o lupus eritematoso (LE) o trastornos reumaticos inflamatorios, tales como, por ejemplo, artritis reumatoide o otros estados inflamatorios
6. Trastornos del ciclo celular o de procesos de diferenciaci6n celular:
o tumores de celulas adiposas
o carcinomas lipomatosos, tales como, por ejemplo, liposarcomas
o tumores s6lidos y n eoplasmos tales co mo, por ejemplo ( pero si n r estricci6n), carcinomas del t racto gastrointestinal, del higado, del tracto biliar y del pancreas, tumores endocrinos, carcinomas de los pulmones, de los rifones y del tracto urinario, del tracto genital, carcinomas de pr6stata etc.
o trastornos mieloproliferativos agudos y cr6nicos y linfomas
o angiogenia
7. Trastornos de desmielinizaci6n y otros neurodegenerativos de los sistemas nerviosos central y periferico que incluyen:
o enfermedad de Alzheimer
o esclerosis multiple
o enfermedad de Parkinson
o adrenoleucodistrofia (ALD)
o adrenomieloneuropatia
o mielopatia vacuolar asociada con el SIDA
o mielopatia asociada con HTLV
o atrofia 6ptica hereditaria de Leber
o leucoencefalopatia multifocal progresiva (LMP)
o panencefalitis esclerosante subaguda
o sindrome de Guillian-Barre
o paraparesia espastica tropical
o encefalomielitis diseminada aguda (EMAD)
o encefalitis viral aguda
o mielitis transversa aguda
o traumatismo de la medula espinal y cerebral
o enfermedad de Charcot-Marie-Tooth
8. Trastornos cutaneos y/o trastornos de procesos de curaci6n de heridas:
o dermatosis eritematoescamosas, tales como, por ejemplo, psoriasis
o acne comun o otros trastornos de la piel y afecciones dermatol6gicas que estan moduladas por PPAR
o eccemas y neurodermitis
o dermatitis, tales como, por ejemplo, dermatitis seborreica o fotodermatitis
o queratitis y queratosis, tales como por ejemplo, queratosis seborreica, queratosis senil, queratosis actinica, queratosis foto-inducida o queratosis folicular
o queloides y profilaxis de queloides
o verrugas, incluyendo condilotoma o condilotoma acuminata
o infecciones por el virus del papiloma humano (HPV) tales como, por ejemplo, papiloma venereo, verrugas virales tales como, por ejemplo, molluscum contagiosum, leucoplaquia
o dermatosis papular como, por ejemplo, liquen plano
o cancer de piel, como por ejemplo, carcinomas de celulas basales, melanomas o linfomas cutaneos de celulas T
o tumores epidermicos benignos localizados, tales como, por ejemplo, queratodermia, nevus epidermico
o sabafones
o curaci6n de heridas
9. 0tros trastornos
o hipertensi6n arterial
o pancreatitis
o sindrome X
o sindrome de ovario poliquistico (S0P)
o asma
o artrosis
o lupus eritematoso (LE) o trastornos reumaticos inflamatorios, tales como, por ejemplo, artritis reumatoide
o vasculitis
o wasting (caquexia)
o gota
o sindrome de isquemia/reperfusi6n
o sindrome disneico agudo (SDA)
Farmulacianes
La cantidad de un compuesto de la f6rmula I necesaria para lograr el efecto biol6gico deseado depende de una serie de factores, por ejemplo, el compuesto especifico elegido, el uso pretendido, el modo de administraci6n y el estado clinico del paciente. La dosis diaria esta generalmente en el intervalo de 0,001 mg a 100 mg (tipicamente de 0,01 mg a 50 mg) por dia y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 0,1-10 mg/kg/dia. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,001 mg a 1,0 mg/kg, que se puede administrar adecuadamente en forma de infusi6n d e 10 ng a 10 0 ng por ki logramo y p or m inuto. Las soluciones adecuadas para i nfusi6n par a estos prop6sitos pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, tipicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. Las dosis individuales pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del ingrediente activo. Por lo tanto, las ampollas para inyecci6n pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de una soladosis que pueden administrarse por via oral tales como, por ejemplo, capsulas o comprimidos, pueden contener, por ejemplo, de 0,05 a 1000 mg, tipicamente de 0,5 a 600 mg. Para la terapia de los estados antes mencionados, los compuestos de la f6rmula I se pueden utilizar como el compuesto propiamente dicho, pero preferiblemente se encuentran en forma de una composici6n farmaceutica junto con un vehiculo aceptable. Por supuesto, el vehiculo debe ser aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composici6n y no ser nocivo para la salud del paciente. El vehiculo puede ser un s6lido, un liquido o ambos,ypreferiblemente se formula con el compuesto en forma de una sola dosis, por ejemplo en forma de un comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso del ingrediente activo. Analogamente, pueden estar presentes otras sustancias farmaceuticamente activas, incluyendo otros compuestos de f6rmula I. Las composiciones farmaceuticas de la invenci6n pueden producirse por uno de los metodos farmaceuticos conocidos, que esencialmente consisten en mezclar los ingredientes con vehiculos y/o excipientes farmacol6gicamente aceptables.
Las composiciones farmaceuticas de la invenci6n son las que so n adecuadas para administraci6n por via oral, rectal, t6pica, peroral (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo, subcutanea, intramuscular, intradermica o intravenosa), aunque la via de administraci6n mas adecuada depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad de la afecci6n a tratar y de la naturaleza del compuesto de f6rmula I usado en cada caso. Tambien se encuentran dentro del alcance de la invenci6n formulaciones revestidas y formulaciones revestidas de liberaci6n lenta. Se prefieren las formulaciones resistentes a acidos y jugo gastrico. Los recubrimientos adecuados resistentes al jugo gastrico comprenden acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polimeros ani6nicos de acido metacrilico y metacrilato de metilo.
Las preparaciones farmaceuticas adecuadas para l a a dministraci6n or al p ueden estar en f orma de uni dades separadas tales como, por ejemplo, capsulas, obleas, comprimidos para chupar o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad definida del compuesto de f6rmula I; en forma de polvos o granulos, en forma de una soluci6n o suspensi6n en un liquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsi6n de aceite en agua o de agua en aceite. Estas composiciones, como ya se ha mencionado, pueden prepararse por cualquier metodo farmaceutico adecuado que incluya una etapa en la que se pongan en contacto el ingrediente activo yel vehiculo (que puede consistir en uno o mas ingredientes adicionales). En general, las composiciones se producen por mezcla uniforme y homogenea del ingrediente activo con un vehiculo liquido y/o s6lido finamente dividido, despues de lo cual el producto se moldea si es necesario. Por lo tanto, se puede preparar un comprimido, por ejemplo, por compresi6n o moldeo de un polvo o de granulos del compuesto, segun sea adecuado con uno o mas ingredientes adicionales. Los comprimidos se pueden producir por compresi6n del compuesto en forma fluida, tal como, por ejemplo, un polvo o granulos, cuando sea adecuado mezclado con un aglutinante, deslizante, diluyente inerte y/o uno (o mas) agente(s) tensioactivo(s)/dispersante(s), en u na maquina adecuada. Los comprimidos moldeados se pueden producir por moldeo del compuesto, que esta en forma de polvo y se humedece con un diluyente liquido inerte, en una maquina adecuada.
Las composiciones farmaceuticas que son adecuadas para la administraci6n por via oral (sublingual) comprenden comprimidos para chupar que contienen un compuesto dela f6rmula I con un saporifero, normalmente sacarosay goma arabiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol
o sacarosa y goma arabiga.
Preferiblemente, l as composiciones farmaceuticas adecuadas para la adm inistraci6n par enteral co mprenden preparaciones acuosas esteriles de un compuesto de f6rmula I, que preferiblemente son isot6nicas con la sangre del receptor deseado. Estas preparaciones se administran preferiblemente por via intravenosa, aunque la administraci6n tambien puede realizarse por inyecci6n subcutanea, intramuscular o intradermica. Estas preparaciones pueden producirse, preferiblemente, mezclando el compuesto con agua y haciendo que la soluci6n resultante sea esteril e isot6nica conla sangre. Las composiciones inyectables de la invenci6n contienen generalmentede 0,1 a 5% en peso del compuesto activo.
Las composiciones farmaceuticas adecuadas para a dministraci6n r ectal est an pr eferiblemente en f orma desupositorios de una sola dosis. Estas se pueden preparar mezclando un compuesto de f6rmula I con uno o mas vehiculos s6lidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao, y moldeando la mezcla resultante.
Las composiciones farmaceuticas adecuadas para el usot6pico sobre la pielestan preferiblemente en forma de pomada, crema, loci6n, pasta, pulverizaci6n, aerosol o aceite. Son vehiculos que pueden usarse vaselina, lanolina,
polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o mas de estas sustancias. En general, el ingrediente activo esta presente en una concentraci6n de 0,1 a 15% en peso de la composici6n, por ejemplo de 0,5 a 2%.
Tambien es posible l a adm inistraci6n t ransdermica. La s composiciones farmaceuticas adecuadas para usos transdermicos, pueden estar en forma de emplastos individuales que son adecuados para un contacto intimo de larga duraci6n con la epidermis del paciente. Dichos parches contienen adecuadamente el ingrediente activo en una disoluci6n acuosa que esta tamponada, cuando es adecuado, disuelta y/o dispersa en un adhesivo o dispersa en un polimero. Una concentraci6n adecuada de ingrediente activo es de aproximadamente 1% a 35%, preferiblemente de aproximadamente 3 % a 1 5%. U na posibilidad particular es que el i ngrediente act ivo s ea liberado p or electrotransporte o iontoforesis, como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 368 (1986).
Los compuestos de la f6rmula I se distinguen por sus efectos favorables sobre trastornos metab6licos. Ejercen una influencia beneficiosa sobre el metabolismo de lipidos y azucar, en particular disminuyen el nivel de trigliceridos y son adecuados para la prevenci6n y tratamiento de diabetes de tipo II y ateriosclerosis y de las diversas secuelas de las mismas.
Cambinacianes can atras�meiicamentas
Los compuestos de l a invenci6n p ueden adm inistrarse so los o e n combinaci6n c on una o m as sustancias farmacol6gicamente activas adicionales. En particular, los compuestos de la invenci6n pueden administrarse en combinaci6n con ingredientes activos que tienen una acci6n farmaceutica similar. Por ejemplo, pueden administrarse en combinaci6n con ingredientes activos que tienen efectos favorables sobre alteraciones metab6licas o trastornos asociados frecuentemente con ellas. Ejemplos de dichos medicamentos son
1.
medicamentos que disminuyen la glucosa en sangre, antidiabeticos,
2.
ingredientes activos para el tratamiento de dislipidemias,
3.
medicamentos antiateroscler6ticos,
4.
agentes antiobesidad,
5.
ingredientes activos antiinflamatorios,
6.
ingredientes activos para el tratamiento de tumores malignos,
7.
ingredientes activos antitromb6ticos,
8.
ingredientes activos para el tratamiento de la hipertensi6n arterial,
9.
ingredientes activos para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y
10.
ingredientes activos para el tratamiento y/o prevenci6n de complicaciones causadas por la diabetes o asociadas con la diabetes.
11.
ingredientes activos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
12.
ingredientes activos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central
13.
ingredientes activos para el tratamiento de adicci6n a drogas, a la nicotina y al alcohol
14.
analgesicos
Pueden combinarse con los compuestos de la invenci6n de la f6rmula I en particular para aumentarde forma sinergica la actividad. La administraci6n de la combinaci6n de ingredientes activos se puede producir, o bien por administraci6n separada de los ingredientes activos al paciente, o bien en forma de productos de combinaci6n, en los que estan presentes, en una preparaci6n farmaceutica, una pluralidad de ingredientes activos.
Los otros ingredientes activos tambien particularmente apropiados para las preparaciones combinadas son:
Todos los productos ant idiabeticos mencionados en la R ote L iste 200 6, c apitulo 1 2; t odos l os agentes reductores/supresores del apetito mencionados en la Rote Liste 2006, capitulo 1; todos los agentes reductores de lipidos mencionados en la Rote Liste 2006, capitulo 58. Se pueden combinar con el compuesto de la f6rmula I de acuerdo con lainvenci6n, en particular, para una mejora sinergica de la actividad. La combinaci6n de compuesto activo se puede administrar ya sea por administraci6n separada de los compuestos activos al paciente o en forma de preparaciones combinadas en las que esta presente una pluralidad de compuestos activos en una preparaci6n farmaceutica. La m ayoria de l os compuestos activos que se i ndican a co ntinuaci6n se descr iben en e l U SP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.
Los antidiabeticos incluyen insulina y derivados insulinicos, tales como, por ejemplo, Lantus® (vease www.lantus.com) o HMR 1964 o los descritos en el documento W02005005477 (Novo Nordisk), insulinas de acci6n rapida (ver documento US 6.221.633), insulinas inhalables,tales como, por ejemplo, Exubera® o insulinas orales, tales como, por ejemplo, IN-105 (Nobex) u 0ral-lynT (Generex Biotechnology), derivados de GLP-1 tales como, por ejemplo, Exenatide, Liraglutide o los descritos en el documento W0 98/08871 o W02005027978 por Novo Nordisk A/S, en el documento W0 01/04156 por Zealand o en el documento W0 00/34331 por Beaufour-Ipsen, pramlintida acetato (Symlin; Amilin Pharmaceuticals), y tambien ingredientes activos hipoglucemiantes de acci6n oral.
Los compuestos activos incluyen preferiblemente sulfonilureas, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidinedionas, tiazolidinedionas, inhibidores de la glucosidasa, inhibidores de la glucogen fosforilasa, antagonistas de glucag6n, activadores de la glucoquinasa, inhibidores de la fructosa-1,6-bisfosfatasa, moduladores del transportador de la glucosa 4 (GLUT4), inhibidores de la glutamina:fructosa-6-fosfato amidotransferasa (GFAT), agonistas de GLP-1, abridores del canal de potasio, tal como, por ejemplo, los descritos en los documentos W0 97/26265 y W0 99/03861
por Novo Nordisk A/S, inhibidores de la dipeptidilpeptidasa IV (DPP-IV), sensibilizantes de la insulina, inhibidores de las enzimas hepaticas implicados en la estimulaci6n de la gluconeogenesis y/o glucogenolisis, moduladores de la captaci6n de la glucosa, transporte de la glucosa y retrorreabsorci6n de la glucosa, inhibidores de
11 �-HSD1, inhibidores de proteina tirosina fosfatasa 1 B (PTP1 B), moduladores del cotransportador de sodio/glucosa 1 6 2 (SGLT1, SGLT2), compuestos que alteran el metabolismo
lipidico, tales como ingredientes activos antihiperlipidemicos e ingredientes activos antilipidemicos, compuestos que redicen la ingesta de comida o la absorci6n de comida, compuestos que aumentan la termogenesis, moduladores de PPAR y RXR e ingredientes activod que actuan sobre el canal de potasio dependiente
de ATP de las celulas beta. En una forma de realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con un inhibidor de laHMGCoA reductasa, tales como simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina o L-659699.
En una forma realizaci6nde la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con un inhibidor d e l a r eabsorci6n de co lesterol t al co mo, p or ej emplo, ez etimiba, t iquesida, p amaquesida, F M-VP4 (sitostanol/campesterol ascorbil fosfato; Forbes Medi-Tech, documento W0 2005042692), MD-0727 (Microbia Inc., documento W0 2005021497) o con compuestos tales como los descritos en los documentos W0 2002066464 (Kotobuki P harmaceutical C o. Lt d.), W 0 2005062824 ( Merck & C o.) o W 0 2005 061451 y W 0 200 5061452 (AstraZeneca AB).
En un realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra junto con un agonista de PPARgamma, tal como, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, Gl 262570, R-483 o CS-011 (rivoglitazona).
En una forma de realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con un agonista de PPARalfa, tales como, por ejemplo, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101 o DRF-1 0945.
En una forma de realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con un agonista mixto de PPARalfa/gamma, tales como, por ejemplo, muraglitazar, tesaglitazar, naveglitazar, LY-510929, 0N0-5129, E -3030 o c omo se describe en l os documentos W000/64888, W000/64876, W 003/020269, W02004075891, W 02004076402, W 02004075815, W 02004076447, W 02004076428, W 02004076401, W02004076426, W02004076427, W02006018118, W02006018115 y W02006018116 o en J.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con un agonista de PPAR delta tal como, por ejemplo, GW-501516 o como se describe en los documentos W0 2005097762, W0 2005097786, W0 2005097763 y W0 2006029699.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de f6rmula I se administra en combinaci6n con metaglidasen o con MBX-2044 u otros agonistas/antagonistas parciales de PPAR gamma.
En una forma de realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con un fibrato, tales como, por ejemplo, fenofibrato, clofibrato o bezafibrato.
En una forma de realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con un inhibidor de MTP, tales como, por ejemplo, implitapida, BMS-201038, R-103757 o los descritos en el documento W02005085226.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con un inhibidor de CETP tal como, por ejemplo, torcetrapib o JTT-705.
En una forma de realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con un inhibidor de laresorci6n de acido biliar (veanse, por ejemplo, los documentos US 6.245.744, US 6.221.897 o W000/61568), tales como, por ejemplo, HMR 1741 o los descritos en los documentos DE 10 2005 033099.1 y DE 10 2005 033100.9.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra combinado con un adsorbente polimerico de acidos biliares tal como, por ejemplo, colestiramina o colesevelam.
En una forma de realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con un inductor del receptor de LDL(ver el documento US 6.342.512), tal como, por ejemplo, HMR1171, HMR1586 o los descritos en el documento W02005097738.
En una realizaci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con 0macor® (acidos grasos omega3; esteres etilicos altamente concentrados de acido eicosapentaenoico y acido docosahexaenoico).
En una forma de realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con un inhibidor de ACAT, tal como, por ejemplo, avasimibe.
En una forma de realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra junto con un antioxidante, tal como, por ejemplo, 0PC-14117, probucol, tocoferol, acido asc6rbico, �-caroteno o selenio.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con una vitamina tal como, por ejemplo, vitamina B6 o vitamina B12.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con un modulador de la lipoproteina lipasa tal como, por ejemplo, ibrolipim (N0-1886).
En una forma de realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con un inhibidor de ATP-citrato liasa, tal como, por ejemplo, SB-204990.
En una forma de realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con un inhibidor de escualeno sintetasa, tal como, por ejemplo, BMS-188494 o tal como se describi6 en el documento W02005077907.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con un antagonista de lipoproteina (a) tal como, por ejemplo, gemcabeno (CI-1027).
En una forma de realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra junto con un agonista del receptor HM74A, tal como, por ejemplo, acido nicotinico.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con un inhibidor de lipasa tal como, por ejemplo, orlistat o cetilistat (ATL-962).
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con insulina.
En una formade realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con una sulfonilurea, tales como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida o glimepirida.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con una biguanida tal como, por ejemplo, metformina.
En otra realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con una meglitinida tal como, por ejemplo, repaglinida o nateglinida.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con una tiazolidinadiona tal como, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos descritos en el documento W0 97/41097 por Dr. Reddy's Research Foundation, en particular 5-[[4-[(3,4-dihidro-3metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con un inhibidor de aglucosidasa tal como, por ejemplo, miglitol o acarbosa.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de f6rmula I se administra en combinaci6n con un principio activo que actua sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las celulas beta, como por ejemplo tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida o repaglinida.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con mas de uno de los compuestos mencionados anteriormente, por ejemplo en combinaci6n con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc.
En una forma de realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra junto con un inhibidor de la gluc6geno fosforilasa, tal como, por ejemplo, PSN-357 o FR-258900 o los descritos en los documentos W02003084922, W02004007455, W02005073229-31 o W02005067932.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con antagonistas del receptor de glucag6n, tales como, por ejemplo, A-770077, NNC-25-2504 o tales como los descritos en el documento W0 2004100875 o W0 2005065680.
En una forma de realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra junto con activadores de la glucoquinasa, tales como, por ejemplo, R0-4389620, LY-2121260 (W02004063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50 o los descritos, por ejemplo, por Prosidion en los documentos W02004072031, W02004072066, W0 05103021 o W0 06016178, p or R oche en l os documentos W 0 00058 293, W 0 00183 465, W 0 001 83478, W 0 0018 5706, W 0 00185707, W 0 01044 216, G B 02385 328, W 0 02008 209, W 0 0201 4312, W 0 02461 73, W 0 0248 106, D E 10259786, W0 03095438, US 04067939 o W0 04052869, por Novo Nordisk en los documentos EP 1532980, W0 03055482, W0 04002481, W0 05049019, W0 05066145 o W0 05123132, por Merck/Banyu en los documentos W0 03080585, W003097824, W0 04081001, W0 05063738 o W0 05090332, por Eli Lilly en el documento W0 04063194, o por Astra Zeneca en los documentos W0 01020327, W0 03000262, W0 03000267, W0 03015774, W0 04045614, W0 04046139, W0 05044801, W0 05054200, W0 05054233, W0 05056530, W0 05080359, W0 05080360 o W0 05121110.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de f6rmula I se administra en combinaci6n con un inhibidor de gluconeogenesis, como por ejemplo FR-225654.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de f6rmula I se administra en combinaci6n con inhibidores de fructosa-1,6-bisfosfatasa (FBPasa), como por ejemplo CS-917.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con moduladores del transportador de glucosa 4 (GLUT4) tales como, por ejemplo, KST-48 (D.-0. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)).
En una forma de realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de laf6rmula I se administra en combinaci6n con inhibidores de gl utamina:fructosa-6-fosfato am idotransferasa ( GFAT), tal co mo s e d escribe, por e jemplo, en e l documento W02004101528.
En una forma de realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de laf6rmula I se administra en combinaci6n con inhibidores de la dipeptidilpeptidasa IV (DPP-IV), tales como, por ejemplo, vildagliptina (LAF-237), sitagliptina (MK0431), saxagliptina ((BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X o tal co mo s e descr ibi6 e n l os documentos W02003074500, W 02003106456, W0200450658,
W02005058901, W 02005012312, W02005/012308, P CT/EP2005/007821, P CT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004, PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874,2 o DE 10 2005 012873,4.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide des hidrogenasa-1 (11� -HSD1) tales como, por ejemplo, BVT-2733 o los descritos, por ejemplo, en l os documentos W0 20019 0090-94, W 0 2003 43999, W0 200411 2782, W 0 200 344000, W 0 200344009, W0 2004112779, W0 2004113310, W0 2004103980, W0 2004112784, W0 2003065983, W0 2003104207, W0 20031 04208, W 0 2004 106294, W 0 2004011410, W0 20040 33427, W 0 2004 041264, W 0 2004037251, W0 2004056744, W0 2004065351, W0 2004089367, W0 2004089380, W0 2004089470-71, W0 2004089896, W0 2005016877 o W0 2005097759.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con inhibidores de la proteina tirosina fosfatasa 1B (PTP1B), como se describe, por ejemplo, en los documentos W0 200119830-31, W0 200117516, W0 2004506446, W0 2005012295, PCT/EP2005/005311, PCT/EP2005/005321, PCT/EP2005/007151, PCT/EP2005/o DE 10 2004 060542.4.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con moduladores del cotransportador de sodio/glucosa 1 6 2 (SGLT1, SGLT2) tales como, por ejemplo, KGA-2727, T-1095 y SGL-0010 o como se describe, por ejemplo, en los documentos W0 2004007517, W0 200452903, W0 200452902, W0 2005121161, W0 2005085237, JP 2004359630 o por A. L. Handlon en Expert 0pin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra junto con inhibidores de la lipasa sensible a hormonas (HSL) tales como los descritos, por ejemplo, en los documentos W0 01/17981, W0 01/66531, W0 2004035550, W0 2005073199 o W0 03/051842.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con inhibidores de acetil-CoA-carboxilasa ( ACC) t ales como, por ej emplo l os descritos en l os documentos W0199946262, W0200372197, W02003072197 o W02005044814.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con un inhibidor de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) tales como los descritos, por ejemplo, en el documento W0 2004074288.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con un inhibidor de gluc6geno si ntasa qui nasa-3 beta ( GSK-3 beta), tal co mo l os descritos en, por ej emplo, U S2005222220, W02004046117, W 02005085230, W 02005111018, W 02003078403, W 02004022544. W02003106410, W02005058908, US2005038023, W02005009997, US2005026984, W02005000836, W02004106343, EP1460075, W02004014910, W02003076442, W02005087727 o W02004046117.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de f6rmula I se administra en combinaci6n con un inhibidor de la proteina quinasa C beta (PKC beta) tal como, por ejemplo, ruboxistaurina.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con un antagonista del receptor de endotelina-A tal como, por ejemplo, avosentan (SPP-301).
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con inhibidores de la "I-kappaB quinasa" ( inhibidores de l a I KK) tales como l os descritos, por ej emplo, en l os documentos W0 2001000610, W0 2001030774, W0 2004022553 o W0 2005097129.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con moduladores del receptor de glucocorticoides tales como los descritos, por ejemplo, en el documento W0 2005090336.
En otra forma de realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con moduladores de CART (ver "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying i n m ice" Asakawa, A . e t al .: H ormone y M etabolic Research ( 2001), 33( 9), 554-558); Los antagonistas de NPY tales como, por ejemplo, hidrocloruro de {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]ciclohexilmetil}naftalen-1-sulfonamida ( CGP 716 83A); p eptido Y Y 3 -36 (PYY3 -36) o co mpuestos ana logos tales como, por ejemplo, CJC-1682 (PYY3-36 conjugado con albumina de suero humano a traves de Cys34), CJC-1643 (obtenido a partir de PYY3-36 que se conjuga in vivo con albumina de suero) o los descritos en el documento W0 2005080424;
antagonistas del receptor 1 de cannabinoides tales como, por ejemplo, rimonabant, SR147778 o los descritos, por ejemplo, e n l os documentos EP 06 56354, W 0 00/ 15609, W 0 02/ 076949, W 02005080345, W02005080328, W02005080343, W02005075450, W02005080357, W0200170700, W02003026647-48, W0200302776, W02003040107, W 02003007887, W 02003027069, U S6,509,367, W 0200132663, W 02003086288, W02003087037, W 02004048317, W 02004058145, W02003084930, W 02003084943, W 02004058744, W02004013120, W 02004029204, W 02004035566, W02004058249, W 02004058255, W 02004058727, W02004069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, W02004096209, W02004096763,
W02004096794, W02005000809, W02004099157, US20040266845, W02004110453, W02004108728, W02004000817, W02005000820, US20050009870,
W0200500974, W 02004111033-34, W 0200411038-39, W 02005016286, W 02005007111, W 02005007628, US20050054679, W02005027837, W02005028456, W02005063761-62, W02005061509 o W02005077897;
Agonistas de M C4 (por ej emplo [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4clorofenil)-2-oxoetil]-1-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2-carboxamida; ( documento W0 01/ 91752)) o LB 53280, LB53279, LB53278 o THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 o los descritos en los documentos W0 2005060985, W0 2005009950, W0 2004087159, W0 2004078717, W0 2004078716, W0 2004024720, US 20050124652, W0 2005051391, W0 2004112793, W0US 20050222014, US 20050176728, US 20050164914, US 20050124636, US 20050130988, U S 20040167201, W 0 20 04005324, W 0 200 4037797, W 0 200 5042516, W 0 2 005040109, W 0 2005030797, US 20040224901, W0 200501921, W0 200509184, W0 2005000339, EP1460069, W0 2005047253, W0 2005047251, EP1538159, W0 2004072076, W0 2004072077 o W0 2006024390; antagonistas del receptor de orexina (por ejemplo, hidrocloruro de 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-ilurea (SB-334867-A) o los descritos, por ejemplo, en los documentos W0 200196302, W0 200185693, W0 2004085403 o W0 2005075458); agonistas del r eceptor d e hi stamina H 3 ( por e jemplo, sa l d e aci do 3 -ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)-propan-1-onoxalico (documento W0 00/63208) o los descritos en los documentos W0200064884, W02005082893);
antagonistas de C RF ( por ej emplo [ 2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina ( W0 00/66585));
antagonistas de CRF BP (por ejemplo urocortina);
agonistas de urocortina;
agonistas �3 ( tales como, por ej emplo, hi drocloruro de 1-(4-cloro-3-metanosulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1Hindol-6-iloxi)etilamino]etanol (documento W0 01/ 83451)); ag onistas de M SH ( hormona estimuladora d e melanocitos);
antagonistas del receptor de MCH (hormona concentradora de melanina) (tales como, por ejemplo, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430 o los compuestos descritos en los documentos W0 2003/15769, W0 20050 85200, W 0 2005 019240, W 0 2004011438, W0 20040 12648, W 0 2003 015769, W 0 2004072025, W0 20050 70898, W 0 2005 070925, W 0 2006018280, W0 20060 18279, W 0 2004 039780, W 0 2003033476, W0 2002006245, W0 2002002744, W0 2003004027 o FR2868780);
agonistas de CCK-A (tales como, por ejemplo, sal del acido trifluoroacetico de acido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)5-(2-ciclohexiletil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acetico ( documento W 0 99/ 15525), S R-146131 (documento W0 0244150) o SSR-125180);
inhibidores de la reabsorci6n serotoninergicos (por ejemplo, dexfenfluramina);
compuestos mixtos de serotonina y noradrenergicos (por ejemplo, documento W0 00/71549);
agonistas del receptor de 5-HT, por ejemplo sal del acido 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina oxalico (W0 01/09111);
agonistas del receptor 5-HT2C (tales como, por ejemplo, APD-356, BVT-933 o los descritos en los documentos W0 200077010, W0 20077001-02, W0 2005019180, W0 2003064423, W0 200242304 o W0 2005082859);
antagonistas del receptor 5-HT6 tales como los descritos, por ejemplo, en el documento W0 2005058858; agonistas del receptor de bombesina (agonistas BRS-3);
antagonistas del receptor de galanina;
hormona del crecimiento (por ejemplo, hormona del crecimiento humana o A0D-9604);
compuestos de liberaci6nde hormona del crecimiento (6-benciloxi-1-(2-diisopropilamino-etilcarbamoil)-3,4-dihidro1H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butilo (documento W0 01/85695));
antagonistas del receptor de los secretagogos de la hormona de crecimiento (antagonistas de grelina) tal como, por ejemplo, A-778193 o los descritos en el documento W02005030734;
agonistas de TRH (vease, por ejemplo, el documento EP 0 462 884);
moduladores 2 6 3 de la proteina de desacoplamiento;
agonistas de leptina (ver, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873881);
agonistas de DA (bromocriptina o Doprexin);
inhibidores de lipasa/amilasa (como se describe, por ejemplo, en el documento W0 00/40569);
inhibidores de diacilglicerol 0-aciltransferasas (DGAT) tales como los descritos, por ejemplo, en los documentos US 2004/0224997, W 0 20040 94618, W 0 200 058491, W 0 2005044250, W0 20050 72740, JP 2005206492 o W 0 2005013907;
inhibidores de l a acido gr aso si ntetasa ( FAS) t al co mo, por ejemplo, C 75 o los descr itos en el documento W02004005277;
oxintomodulina;
o agonistas del receptor de hormonas tiroideas o oleoil-estrona, tales como, por ejemplo, KB-2115 o los descritos en los documentos W020058279, W 0200172692, W 0200194293, W 02003084915, W 02004018421 o W02005092316.
En una realizaci6n de la invenci6n, el ingrediente activo adicional es leptina;
vease, por ejemplo, " Perspectives in the therapeutic use of l eptin", S alvador, Ja vier; G omez-Ambrosi, Ja vier; Fruhbeck, Gema, Expert 0pinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1,615-1,622.
En una realizaci6n de la invenci6n, el principio activo adicional es dexanfetamina o anfetamina.
En una realizaci6n de la invenci6n, el principio activo adicional es fenfluramina o dexfenfluramina.
En otra realizaci6n de la invenci6n, el principio activo adicional es sibutramina.
En una realizaci6n de la invenci6n, el ingrediente activo adicional es mazindol o fentermina.
En una realizaci6n, los compuestos de la f6rmula I se administran en combinaci6n con agentes de carga, preferiblemente agentes de carga insolubles (vease, por ejemplo, algarroba/Caromax® Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hipercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (Sep.-0ct. 2001), 18(5), 230-6). Caromax es un producto que contiene algarroba de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main). Se puede combinar con Caromax® en una preparaci6n, o se pueden administrar por separado los compuestos de la f6rmula I y Caromax®. En relaci6n con esto, Caromax® se puede administrar tambien en forma de productos alimentarios como, por ejemplo, en productos de panaderia o barras de muesli.
En una forma de realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de laf6rmula I se administra en combinaci6n con inhibidores de PDE (fosfodiesterasa), tal como se describe, por ejemplo, en los documentos W02003/077949 o W02005012485.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con agonistas de NAR-1 (receptor de acido nicotinico) como se describe, por ejemplo, en el documento W0 2004094429.
En una forma de realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra junto con agonistas de CB2 (receptor de cannabinoides) como se describe, por ejemplo, en el documento US2005/143448.
En una forma de realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de laf6rmula I se administra en combinaci6n con agonistas de histamina 1 como se describe, por ejemplo, en el documento W02005101979.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con bupropi6n, como se describe en el documento W0 2006017504.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con antagonistas de opioides como se describe, por ejemplo, en los documentos W0 2005107806 o W0 2004094429.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con inhibidores de endopeptidasa neutros, tal como se describe, por ejemplo, en las publicaciones internacionales W0200202513, W02002/06492, W0 2002040008, W02002040022 o W02002047670.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con inhibidores de NPY (neuropeptido Y) como se describe, por ejemplo, en el documento W0 2002047670.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con inhibidores de intercambio de sodio/hidr6geno como se describe, por ejemplo, en el documento W0 2003092694.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con moduladores del receptor de glucocorticoides tales como los descritos, por ejemplo, en el documento W0 2005090336.
5 En una realizaci6n de l a invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con agonistas del receptor de nicotina como se describe, por ejemplo, en el documento W0 2004094429.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con NRI (inhibidores de reabsorci6n de norepinefrina) como se describe, por ejemplo, en el documento W0 2002053140.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n con M0A (E-beta10 metoxiacrilato) tal como, por ejemplo, segelina, o como se describe, por ejemplo, en el documento W0 2002053140.
En una realizaci6n de la invenci6n, el compuesto de la f6rmula I se administra en combinaci6n coningredientes activos antitromb6ticos tales como, por ejemplo, clopidrogel.
Se debe entender que cada combinaci6n apropiada de los compuestos de acuerdo con la invenci6n con uno o varios de l os compuestos mencionados con anterioridad y opcionalmente un a o m as sustancias farmacol6gicamente 15 activas distintas esta incluida en el alcance de la presente invenci6n.
Las f6rmulas para algunos de los c6digos de desarrollo mencionados con anterioridad se indican a continuaci6n.
La actividad de los compuestos se ensay6 como se indica a continuaci6n:
Determinaci6n de los valores CE50 de agonistas de PPAR en el ensayo de PPARalfa celular
Principia
La potencia de las sustancias que se unen a PPARalfa humano y lo activan de una manera agonista se analiza usando una linea celular HEK transfectada de manera estable (HEK= rif6n embrionario humano) que se denomina en la presentememoria linea celularindicadora de PPARalfa. Contiene dos elementos geneticos, un e lemento indicador de luciferasa (pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo) y una proteina de fusi6n de PPARalfa (GR-GAL4-PPAR-alfahumano-LBD) que m edia l a e xpresi6n d el el emento i ndicador de l uciferasa qu e dep ende d e un l igando del PPARalfa. La proteina de fusi6n expresada de manera estable y constitutiva GR-GAL4-PPARalfa humano-LBD se une al nucleo celular de la linea celular de indicador de PPARalfa a traves de la porci6n de la proteina GAL4 al motivo de uni6n al ADN de GAL4 en posici6n 5' cadena arriba del elemento indicador de luciferasa que se integra de manera estable en el genoma de la linea celular. S6lo hay una debil expresi6n del gen indicador de luciferasa en ausencia de un ligando de PPARalfa si en el ensayo se usa suero bovino fetal del que se han eliminado los acidos grasos (cs-FCS). Los ligandos de PPARalfa se unen y activan la proteina de fusi6n de PPARalfa y de esta manera estimulan la expresi6n del gen indicador de luciferasa. La luciferasa que se forma puede detectarse por medio de quimioluminiscencia a traves de un sustrato apropiado.
Canstrucci6n�ie�la�linea�celular�iniicaiara� ie�PPARalfa
La linea celular indicadora de PPARalfa se prepar6 en dos etapas.En primer lugar, se construy6 el elemento indicador de luciferasa y se introdujo por transfecci6n de manera estable en celulas HEK. Para este fin, se clonaron cinco sitios de uni6n del factor de transcripci6n de levaduraGAL4 (N° de acceso AF264724) en posici6n 5' cadena arriba de un promotor minimo de MMTV con 68 pb de longitud (N° de acceso V01175). La secci6n minimadel promotor de MMTV contiene una caja CCAAT y un elemento TATA para permitir una transcripci6n suficiente por la ARN polimerasa II. La clonaci6n y secuenciaci6n de la construcci6n GAL4-MMTV se realiz6 de manera analoga a la descripci6n deSambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989). Despues se clon6 el gen completo de Photinus pyralis (n° de acceso M15077) 3' cadena abajo del elemento GAL4-MMTV. Despues de la secuenciaci6n, el elemento indicador de luciferasa que consistia en cinco sitios de uni6n de GAL4, promotor de MMTV y gen de luciferasa, se volvi6 a clonar en un plasmido que confiere resistencia a la zeocina con el fin de obtener el plasmido pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo. Este vector se introdujo por transfecci6n en celulas HEK de acuerdo con lo expuesto por Ausubel, F.M. et al. (Current protocols inmolecular biology, Vol. 1-3, John Wiley & Sons, Inc., 1995). Despues se utiliz6 medio que contenia zeocina (0,5 mg/ml) para seleccionar un clon de celulas estable adecuado que present6 muy poca expresi6n basal del gen de luciferasa.
En una segunda etapa, la proteina de fusi6n de PPARalfa (GR-GAL4-PPARalfa-humano-LBD) se introdujo en el clon de celulas estable descrito. Para este prop6sito, inicialmente el ADNc que codifica los 76 aminoacidos N-terminales del receptor de glucocorticoides (n° de acceso P04150) se uni6 a la secci6n de ADNc que codifica los aminoacidos 1-147 del factor de transcripci6n de levadura GAL4 (n° de acceso P04386). El ADNc del dominio de uni6n al ligando del receptor PPARalfa humano (aminoacidos S167-Y468; n° de acceso 74349) se clon6 en el extremo 3' de esta construcci6n GR-GAL4. La construcci6n de fusi6n preparada de esta manera (GR-GAL4-PPARalfa humano-LBD) se volvi6 a c lonar en el plasmido pcDNA3 ( Invitrogen) para p ermitir l a expresi6n co nstitutiva p or e l pr omotor de citomegalovirus. Este plasmido se linealiz6 con una endonucleasa de restricci6n y se introdujo de forma estable por transfecci6n en el clon celular previamente descrito que contenia el elemento indicador de luciferasa. La linea celular del receptor PPARalfa acabada que contiene un elemento indicador de luciferasa y expresa constitutivamente la
proteina de fusi6n de PPARalfa (GR-GAL4-PPAR-alfa-humano-LBD) se aisl6 por selecci6n con zeocina (0,5 mg/ml) y G418 (0,5 mg/ml).
Pracesa�ie�ensaya
La actividad de los agonistas de PPAR-alfa se determina en un ensayo de 3 dias que se describe a continuaci6n:
Dia�1
La l inea ce lular i ndicadora de P PARalfa se cu ltiva has ta una co nfluencia de 80 % en D MEM ( n° 41965 -039, Invitrogen) que se mezcla con las siguientes adiciones: cs-FCS al 10% (suero bovino fetal; #SH--30068.03, Hyclona), 0,5 mg/ml zeocina(#R250-01, Invitrogen), 0,5 mg/ml G418 (#10136-027, Invitrogen), disoluci6n al 1% penicilina-estreptomicina (#15140-122, Invitrogen) y L-glutamina 2 mM (#25030-024, Invitrogen). El cultivo se realiza en frascos de cultivo celular estandar (# 353612, Becton Dickinson) en un incubador de cultivos celulares a 37"C en presencia de 5% C02. Las celulas al 80% de confluencia se lavan una vez con 15ml de PBS (n° 14190-094, Invitrogen), se tratan con 3 ml de soluci6n de tripsina (n° 25300-054, Invitrogen) a 37°C durante 2 min, se recogen en 5 ml del medio DMEM descrito y se cuentan en un contador de celulas. Despues de diluir a 500.000 celulas/ml, se siembran 35.000 celulas en cada pocillo de una placa de microvaloraci6n de 96 pocillos con una base de plastico transparente (n° 3610, Corning Costar). Las placas se incuban en el incubador de cultivos celulares a 37°C y con 5% de C02 durante 24 h.
Dia�2
Los agonistas de PPARalfa a ensayar se disuelven en DMS0 en una concentraci6n de 10 mM. Esta soluci6n madre se diluye en DMEM (n° 41965-039, Invitrogen) que se mezcla con cs-FCS al 5% (n° SH-30068.03, Hyclone), Lglutamina 2 mM (n° 25030-024, Invitrogen) y los antibi6ticos descritos previamente (zeocina, G418, penicilina y estreptomicina).
Las sustancias de ensayo se ensayan en 11 concentraciones diferentes en el intervalo de 10 IM a 100 pM. Los compuestos mas potentes se ensayan con concentraciones en el intervalo de 1 IM a 10 pM o entre 100 nM y 1 pM.
El medio de la linea celular indicadora de PPARalfa sembrado el dia 1 se retira completamente por aspiraci6n, e inmediatamente se afaden a las celulas las sustancias de ensayo diluidas en medio. La diluci6n y la adici6n de las sustancias se realiza por medio de un robot (Beckman FX). El volumen final de las sustancias de ensayo diluidas en medio es de 100 Il por pocillo de una placa de microtitulaci6n de 96 pocillos. La concentraci6n de DMS0 en el ensayo es menor de 0,1 % v/v para evitar los efectos citot6xicos del disolvente.
En ca da pl aca se pus o u n ag onista de P PARalfa c onvencional, q ue se d iluy6 de m anera s imilar e n 11 concentraciones diferentes, para demostrar el funcionamiento del ensayo en cada placa individual. Las placas de ensayo se incuban en un incubador a 37°C y con 5% de C02 durante 24 h.
Dia�3
Las celulas indicadoras de PPARalfa tratadas con las sustancias de ensayo se retiran del incubador, y el medio se retira por aspiraci6n. Las celulas se lisan introduciendo 50 Il de reactivo Bright Glo (de Promega) en cada pocillo de una placa de microtitulaci6n de 96 pocillos usando una pipeta. Despues de incubar a temperatura ambiente en la oscuridad durante 10 minutos, las placas de microtitulaci6n se miden en el lumin6metro (Trilux de Wallac). El tiempo de medici6n para cada pocillo de una placa de microtitulaci6n es de 1 seg.
Evaluaci6n�
Los datos de partida del lumin6metro se transfieren al archivo Microsoft Excel. Se calculan las graficas del efecto de la dosis y los valores CE50 de los agonistas del PPAR, usando el programa XL.Fit como especifica el fabricante (IDBS).
Los valores de CE50 del PPAR-alfa paralos compuestos de los Ejemplos 1 a 4 9 en est e ensayo estan en e l intervalo de 5 nM a >33 IM. Los compuestos de la invenci6n de la f6rmula I activan el receptor PPARalfa.
Determinaci6n�ie�las� valares�ie�CE0d�ie�las�aganistas�ie�PPAR�en �el�ensaya �ie�PPARielta�celular
Principia
La potencia de las sustancias que se unen a PPARalfa humano y lo activan de una manera agonista se analiza usando una linea celular HEK transfectada de manera estable (HEK = rif6n embrionario humano) que se denomina en la presente memoria linea celular indicadora de PPARdelta. Analogamente al ensayo descrito para el PPARalfa, la linea celular de indicador de PPARdeltatambien contiene dos elementos geneticos, un elemento indicador de luciferasa (pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo) y una proteina de fusi6n de PPARdelta (GR-GAL4-PPARdelta-humano-LBD) quemedia la expresi6n delelementosindicador de luciferasaque depende deunligando de PPARdelta. La proteina de fusi6n GR-GAL4-PPARdelta humano-LBD expresada de manera constitutiva y estable se une al nucleo
celular de la linea celular de indicador de PPARdelta a traves de la porci6n de la proteina GAL4 a los motivos de uni6n al ADN de GAL4 en posici6n 5' cadena arriba del elemento indicador de luciferasa que esta integrado de forma estable en el genoma de la linea celular. En ausencia de un ligando de PPARdelta s6lo hay un poco de expresi6n del gen indicador de luciferasa, si en este ensayo se usa suero de ternero fetal con reducci6n de acidos grasos (cs
5 FCS). Los ligandos de PPARdelta se unen y activan la proteina de fusi6n de PPARdelta y de esta manera estimulan la expresi6n del ge n indicador d e l uciferasa. L a luciferasa q ue s e f orma puede detectarse por m edio d e quimioluminiscencia a traves de un sustrato apropiado.
Canstrucci6n�ie�la�linea�celular�iniicaiara�ie�PPARielta�
La producci6n de la linea celular indicadora de PPARdelta estable se basa en un clon de celulas HEK estable que se
10 transfect6 de manera estable con un elemento indicador de luciferasa. Este etapa ya se ha descrito anteriormente en la secci6n "construcci6n de la linea celular de indicador de PPARalfa". En una segunda etapa, la proteina de fusi6n de PPARdelta (GR-GAL4-PPARdelta humano-LBD se introdujo de manera estable en este con celular. Para este prop6sito, el ADNc que codifica los 76 aminoacidos N-terminales del receptor de glucocorticoides (n° de acceso P04150) se uni6 a la secci6n de ADNc que codifica los aminoacidos 1-147 del factor de transcripci6n de levadura
15 GAL4 (n° de acceso P04386). El ADNc del dominio de uni6n del ligando del receptor PPARdelta (aminoacidos S139-Y411; n° de acceso L07592) se clon6 en el extremo 3' de esta construcci6n GR-GAL4. La construcci6n de fusi6n preparada d e esta m anera ( GR-GAL4-PPARdelta h umano-LBD) s e volvi6 a c lonar en e l p lasmido pcDNA3 (Invitrogen) para permitir la expresi6n constitutiva por el promotor de citomegalovirus. Este plasmido se linealiz6 con una endonucleasa de restricci6n yse introdujo de forma estable por transfecci6n en el clon celular previamente
20 descrito que contenia el elemento indicador de luciferasa. La linea celular de indicador de PPAR-delta que contiene un elemento indicador de luciferasa y expresa constitutivamente la proteina de fusi6n de PPARdelta (GR-GAL4PPAR-delta-humano-LBD) se aisl6 por selecci6n con zeocina (0,5 mg/ml) y G418 (0,5 mg/ml).
Pracesa�ie�ensaya� y evaluaci6n
La actividad de los agonistas de PPARdelta se determina en un ensayo de 3 dias de manera identica al proceso ya
25 descrito para la linea celular indicadora de PPARalfa con la excepci6n de que se usaron la linea celular indicadora de PPARdelta y un agonista de PPARdelta especifico como patr6n para controlar la eficacia del ensayo.
Se midieron los valores de CE50 para el PPARdelta en el intervalo de 0,2 nM a >10 IM para los agonistas de PPAR de los Ejemplos 1 a 49 descritos en esta solicitud. Los compuestos de la invenci6n de la f6rmula I activan el receptor de PPARdelta.
30 Los ejemplos que se dan en la Tabla I sirven para ilustrar la invenci6n, pero sin limitarla.
donde R8 y R10 = H y Z es un enlace. La linea punteada significa el punt6 de uni6n.
E�empla
� � � R0 R� U R1 R2 R3 R R_
1
0 -CH2 enlace H - S N Cl H H p-CF3 CH -CH3
2
0 -CH2 enlace H - S N Cl H H p-CF3 CH -CH(CH3)2
3
0 -CH2 enlace H - S N Cl H H p-CF3 CH -CH2CH(CH3)2
�
0 -CH2 enlace H - S N Cl H H p-CF3 CH -CH2CH3
E�empla
� � � R0 R� U R1 R2 R3 R R_
0
0
-CH2 enlace H - S N Cl H H p-CF3 CH -CH2-Ph
�
0 -CH2 enlace H - S N Cl H H p-CF3 CH -Ph
0 -CH2 enlace H - S N Cl H H p-CF3 CH -(CH2)2Ph
�
0 -CH2 enlace H - 0 N Cl H H p-CF3 CH -(CH2)2Ph
_
0 -CH2 enlace H - S N Cl H H p-CF3 CH
1d
0 -CH2 enlace H - S N Cl H H p-CF3 CH
11
0 -CH2 enlace H - S N Br H H p-CF3 CH -CH2CH3
12
0 -CH2 enlace H - S N -CH20CH2CF3 H H p-CF3 CH -CH2CH3
13
0 -CH2 enlace H - S N -CH20CH3 H H p-CF3 CH -CH2CH3
Tabla I
24
E�empla
R0 R� U R1 R2 R3 R R_
1�
0 -CH2 enlace H - S N -CH20CH2CH3 H H p-CF3 CH -CH2CH3
10
0 -CH2 enlace H - S N -CH2CH3 H H p-CF3 CH -CH2CH3
1�
0 -CH2 enlace H - S N H H p-CF3 CH -CH2CH3
E�empla
R0 R� U R1 R2 R3 R R_
1
0 -CH2 enlace H - S N H p-CF3 CH -CH2CH3
1�
0 -CH2 enlace H - S N -CF3 H H p-CF3 CH -CH2CH3
1_
0 -CH2 enlace H - S N H H p-CF3 CH -CH2CH3
2d
0 -CH2 enlace H - S N Cl H H p-CF3 CH -CF3
21
0 -CH2 enlace H - S N Cl H H p-CF3 CH -CH2CH3
22
-0CH2 -CH2 enlace H - S N F H H p-CF3 CH -CF3
23
-0CH2 -CH2 enlace H - S N Cl H H p-CF3 CH -CF3
2�
-0CH2 -CH2 enlace H - S N H H p-CF3 CH -CF3
25
E�empla
R0 R� U R1 R2 R3 R R_
20
-0CH2 -CH2 enlace H - S N H p-CF3 CH -CF3
2�
-0CH2 -CH2 enlace H - S N H p-CF3 CH -CF3
2
-0CH2 -CH2 enlace H - S N Cl H H p-CF3 N -CF3
2�
-0CH2 -CH2 enlace H - S N F H H p-CF3 CH -CH2CH3
2_
-0CH2 -CH2 enlace H - S N H p-CF3 CH -CH2CH3
3d
-0CH2 -CH2 enlace H - S N H H H p-CF3 CH -CH2CH3
31
-0CH2 -CH2 enlace H - S N H H H p-CF3 CH -CF2CH2CH3
32
-0CH2 -CH2 enlace H - S N H H H p-CF3 CH
33
-0CH2 -CH2 enlace H - S N H H H p-CF3 CH
3�
-CH2 -CH2 enlace H - S N F H H p-CF3 CH -(CH2)3CH3
26
E�empla
R0 R� U R1 R2 R3 R R_
30
� -CH2 enlace H - S N F H H p-CF3 CH -CH2CH3
3�
0 -CH2- S N F H H p-CF3 CH -CH2CH3
3
0 -CH2 enlace H - S N -0CHF2 H H p-CF3 CH -CH2CH3
3�
0 -CH2 enlace H - S N -0CH3 H H p-CF3 CH -CH2CH3
3_
0 -CH2 enlace H - S N -0H H H p-CF3 CH -CH2CH3
�d
0 -CH2 enlace H - S N -0CH3 H F p-CF3 CH -CH2CH3
�1
0 -CH2 enlace H - S N -0CHF2 H F p-CF3 CH -CH2CH3
�2
0 -CH2- S N -0CH3 H H p-CF3 CH -CH2CH3
�3
0 -CH2- S N -0CH3 H F p-CF3 CH -CH2CH3
0
-CH2- S N -0CH2CF3 H H p-CF3 CH -CH2CH3
27
E�empla
R0 R� U R1 R2 R3 R R_
�0
0 -CH2- S N -0CHF2 H H p-CF3 CH -CH2CH3
0
-CH2- S N -0CHF2 H F p-CF3 CH -CH2CH3
0
-CH2 enlace H - S N -0CH2CF3 H F p-CF3 CH -CH2CH3
0
-CH2 enlace H - S N -0CH2CF3 H H p-CF3 CH -CH2CH3
�_
0 -CH2- S N -0CH2CF3 H F p-CF3 CH -CH2CH3
28
La potencia de algunos de los ejemplos descritos en los ensayos de GAL4 humano se indica en la siguiente tabla:
E�empla
PPARielta�EC0d�(lM) PPARalfa�CE0d�(lM)
0,0002
0,012
1d
0,006 4,38
1�
0,001 0,117
2d
0,001 0,307
22
0,017 2,64
20
0,003 0,544
2
0,017 1,21
32
0,127 >33
3�
0,001 1,07
30
0,004 0,269
3
0,0005 0,223
(+)-�d
0,001 0,677
�2
0,008 >33
(+)-�0
0,0003 1,23
0,001
0,087
Pracesas
Los compuestos de la f6rmula general I de acuerdo con la invenci6n pueden obtenerse como se indica paralos siguientes esquemas de reacci6n:
Pracesa� A
Un compuesto de f6rmula general A-2 en el que X' es -0H, -SH, -CH20H o -CH2SH y R1, R2, R3 y B tal como se defini6 anteriormente, bien se hace reaccionar con un compuesto de f6rmula general A-1 en la que R es haluro (I, Br, Cl) o un sulfonato (0S02CH3, 0S02C6H4CH3 ) y R5, R7, R8, R9, R10,U, V, W, Y y Z son tal como se defini6
anteriormente en pr esencia de un a base o ca rbonato d e ce sio o hi druro de so dio en un di solvente co mo dimetilformamida o con un alcohol de f6rmula general A-1, en la que R = 0H, y R5, R7, R8, R9, R10, U, V, W, Y y Z son tal como se defini6 anteriormente bajo condiciones de reacci6n Mitsunobu (trifenilfosfina, dietilazodicarboxilato, por ejemplo) en un disolvente apolar como diclorometano para producir un compuesto de f6rmula general A-3 en la 5 que X= 0, S,-0CH2- o -SCH2-. El compuesto de f6rmula general A-3 sehace reaccionar con hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de una base como trietilamina en un disolvente como tetrahidrofurano y metanol para obtener un compuestode f6rmula general A-4. Esta reacci6n puede facilitarse calentando lamezcla de reacci6n mediante radiaci6n con microondas. Este compuesto de la f6rmula general A-4 se convierte en el productodela f6rmula g eneral A -5 por r eacci6n co n cl oroformiato de f enilo e n pr esencia de u na base t al co mo pi ridina o
10 diisopropiletilamina, seguido de calentamiento de la mezcla de reacci6n por irradiaci6n con microondas para permitir la ciclaci6n o, como alternativa, el aislamiento del intermedio resultante y su tratamiento con una base tal como 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno en un disolvente tal como acetonitrilo.
Se� abtuvieran� las� E�emplas� 1-1d� y 30-3 ��ie�acueria�can�el �pracesa� A.
Pueden obtenerse otros compuestos de manera semejante o por procesos conocidos.
15 Pracesa�
Un compuesto de f6rmula general B-1 en la que X es 0, S, CH20 o CH2S y R5, R7, R8, R9, R10, U, V, W, Y y Z son tal como se defini6 anteriormente se hace reaccionar con un fluoro-nitrilo de f6rmula general B-2, en la que R1, R2, R3 y B son tal como se defini6 anteriormente en presencia de una base tal como carbonato de cesio, hidruro de 20 sodio o terc-but6xido de potasio en un disolvente tal como dimetilformamida para producir un compuesto de f6rmula general B-3. Tal como se describe en el proceso A, el compuesto B-3 se trata con hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente como tetrahidrofurano y metanol para obtener un compuesto def6rmula general B-4. Esta reacci6n puede facilitarse calentando la mezcla de reacci6n mediante radiaci6n con microondas. El compuesto B-4 se convierte al producto de f6rmula general B-5 por reacci6n con
25 fenilcloroformato en presencia de una base como piridina o diisopropiletilamina seguida de calentamiento de la mezcla de reacci6n bajo irradiaci6n de microondas para permitir la ciclaci6n, o alternativamente por aislamiento del intermedio resultante y tratamiento con una base como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno en un disolvente como acetonitrilo.
Se� abtuvieran� las� E�emplas� 11-21 y �3 -ie�acueria �can�el �pracesa� .
30 Pueden obtenerse otros compuestos de manera semejante o por procesos conocidos.
Pracesa�C
son como se han definido anteriormente en presencia de una base tal como hidruro s6dico en un disolvente tal como dimetilformamida para dar un compuesto de la f6rmula general E-3. Tal como se describe en el proceso A, el compuesto C-3 se trata con hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente como tetrahidrofurano y metanol para obtener un compuesto de f6rmula general C-4. Esta reacci6n puede
5 facilitarse calentando la mezcla de reacci6n mediante radiaci6n con microondas. El compuesto C-4 se convierte al producto de f6rmula generalC-5 por reacci6n con fenilcloroformato en presenciadeuna base como piridina o diisopropiletilamina seguida de calentamiento de la mezcla de reacci6n bajo irradiaci6n de microondas para permitir la ciclaci6n, o alternativamente por aislamiento del intermedio resultante y tratamiento con una base como 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno en un disolvente como acetonitrilo.
10 Los Ejemplos 21-33 se obtuvieron de acuerdo con el proceso C.
Pracesa�D:
Este proceso se usa para sintetizar las unidades estructurales D-8, que corresponden a la f6rmula general A-1 del proceso A, f6rmula general B-1 del proceso B y f6rmula general C-2 del proceso C, donde R = 0H, R10 = H, V es N y U, W, Y, Z, R5, R7, R8 y R9 son como se definieron anteriormente.
15 Se hace reaccionar ester metilico o etilicodel acido 3-oxo-carboxilico de f6rmula generalD-1, en la que R5, YyW son tal como se defini6 anteriormente, con cloro o cloruro de sulfurilo para producir el cloruro correspondiente de f6rmula general D-2. Este compuesto de f6rmula general D-2 se hace reaccionar con una benzamida o tiobenzamida de f6rmula general D-3, en la que U es S u 0 y R7, R8 y Z son tal como se defini6 anteriormente para obtener un tiazol u oxazol ester de f6rmula general D-4. El ester de la f6rmula general D-4 se reduce con un agente reductor,
20 por ejemplo hidruro de litio y aluminio, al alcohol de f6rmula general D-5, donde R5, R7, R8, U, W, Y y Z son como se definieron anteriormente.
Un compuesto de la f6rmula general D-5 se trata con un agente de oxidaci6n tal como di6xido de manganeso en un disolvente apolar tal como diclorometano para obtener un aldehido de la f6rmula general D-6 en la que W, Y, U, Z, A, R5, R7 yR8 son como se han definido anteriormente. El aldehido de la f6rmula general D-6 se hace reaccionar
25 con un reactivo de Grignard de la f6rmula general D-7, en la que R9 es como se ha definido anteriormente para obtener un alcohol secundario de la f6rmula general D-8.
Pueden obtenerse otros compuestos de manera semejante o por procesos conocidos.
Pracesa�E:
Este proceso se usa para sintetizar las unidades estructurales E-3, que corresponden a la f6rmula general A-1 del proceso A, f6rmula general B-1 del proceso B y f6rmula general C-2 del proceso C, donde R = 0H, R9 es CF2R", R10 = H, V es N y U, W, Y, Z, R5, R7 y R8 son como se definieron anteriormente.
5 Un compuesto de f6rmulageneral D-6 (derivado del proceso D) se trata con un reactivo difluorotrimetilsililo de f6rmula general E-1 donde R" es alquilo(C1-C5), alquenilo(C2-C5), alquilen(C0-C5)-arilo-(C6-C14), alquilen(C0-C5)heteroarilo(C5-C15), alquilen(C0-C5) cicloalquilo(C3-C8), alquilen(C0-C5)-cicloalquenilo(C3-C8), en donde alquilo y alquileno son no sustituidos o mono-, di-o trisustituidos con F y arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo son no sustituidos o mono-, di-o trisustituidos con hal6geno, alquilo(C1-C4) , -CF3, -CHF2, o 0-alquilo(C1-C4) en un
10 disolvente polar tal como tetrahidrofurano con cantidades cataliticas de una fuente de i6n fluoruro tal como KF o fluoruro de tetrabutil amonio o alternativamente con un reactivo bromodifluorometilo de f6rmula general E-2 en presencia de indio en un disolvente polar como tetrahidrofurano en un bafo de ultrasonidos para obtener un alcohol secundario de f6rmula general E-3.
Pueden obtenerse otros compuestos de manera semejante o por procesos conocidos.
15 Pracesa�F:�
Este proceso se usa para sintetizar las unidades estructurales F-3, que corresponden a la f6rmula general C-1 del proceso C.
Un 1-bromo-4-metil-benceno de la f6rmula general F-1, en la que B, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido
20 anteriormente se hace r eaccionar co n ci anuro d e co bre en un d isolvente p olar t al co mo di metilformamida a temperatura elevada como por ejemplo 150 -200"C para obtener el 4-metil-benzonitrilo de la f6rmula general F-2. El 4-metil-benzonitrilo de la f6rmula general F-2 se broma por tratamiento con N-bromosuccinimida en tetraclorometano a la temperatura de reflujo en presencia de un iniciador de radicales tal como AIBN para obtener el 4-bromometilbenzonitrilo de la f6rmula general F-3.
25 Pracesa��:�
Este proceso se usa para sintetizar las unidades estructurales G-3, que corresponden a la f6rmula general B-2 del proceso B, donde B= C(R4), R1 = -CH2-Nuc y R2, R3 y R4 son como se han definido.
El fluoro-2-metilbenzonitrilo de la f6rmula general G-1 se broma por tratamiento con N-bromosuccinimida en 30 tetraclorometano a la temperatura de reflujo en presencia de un iniciador de radicales tal como AIBN para obtener el 2-bromometil-benzonitrilo de la f6rmula generalG-2. El compuestode f6rmula general G-2 se hace reaccionar con
un nucle6filo, por ejemplo una amina primaria o secundaria o una sal de sodio de un tiol o un alcohol, en un disolvente polar tal como dimetilformamida para obtener el compuesto de f6rmula general G-3.
Pracesa��:
Este proceso se usa para sintetizar las unidades estructurales H-3, que corresponden a la f6rmula general B-2 del proceso B, donde B= C(R4), R1, R2, R3 y R4 son como se han definido.
Un 4-fluoro-2-bromobenzonitrilo de f6rmula general H-1 se convierte en un compuesto de la f6rmula general H-3 haciendolo reaccionar con un acido bor6nico o un ester bor6nico de f6rmula general H-2, donde M1 & M2 pueden ser independientementehidr6geno o alquilo(C1-C8). En el caso de alquilo, M1/M2 pueden formar un sistema de
10 anillo y R1 es como se define anteriormente, usando una cantidad catalitica de un metal de transici6n como por ejemplo paladio y un ligando como por ejemplo trifenilfosfina en presencia de una base como por ejemplo Cs2C03 es un disolvente como por ejemplo DMF/agua.
Pracesa�I:�
Este proceso se usa para sintetizar las unidades estructurales I-5, que corresponden a la f6rmula general B-2 del 15 proceso B, donde B= C(R4), R1 es -CH2CH2R y R2, R3 y R4 son como se han definido.
Un 2-bromo-5-fluorobenzaldehido de f6rmula general I-1 donde R2, R3 y R4 son como se defini6 anteriormente se hace reaccionar en condiciones de reacci6n de tipo Wittig bien con un trifenilfosforanilideno de f6rmula general I-2 donde R es alquilo(C1-C7), en donde alquilo esta de 1 a 5 veces sustituido con F;
20 o con un fosfonato de f6rmula general I-2' donde R es alquilo(C1-C7), en donde alquilo esta de 1 a 5 veces sustituido con F en presencia de una base como hidruro de sodio o con una sal de fosfonio de f6rmula general I-2" donde R es alquilo(C1-C7), en donde alquilo esta de 1 a 5 veces sustituido con F en presencia de una base como n-butil litio en un disolvente polar como tetrahidrofurano para obtener un compuesto de f6rmula general I-3 donde R2, R3, R4 y
R son como se defini6 anteriormente. El bromuro de f6rmula general I-3 donde R2, R3, R4 y R son como se defini6
25 anteriormente se hace reaccionar con cianuro de cobre en un disolvente polar como dimetilformamida a temperatura elevada como por ejemplo 150 -200"C para obtener el 4-fluoro-benzonitrilo de la f6rmula general I-4 donde R2, R3, R4 y R son como se defini6 anteriormente. El enlace doble del compuesto de f6rmula general I -4 puede ser hidrogenado con hidr6geno y un catalizador de paladio en un disolvente polar como metanol para obtener el compuesto de f6rmula general I-5 donde R2, R3, R4 y R son como se defini6 anteriormente.
Pracesa��
Se hace reaccionar un compuesto de f6rmula general C-1, en la que R1 = F y B, R2, R3, R5, R7, R8, R9, R10, U, V, W, Y y Z son tal como se defini6 anteriormente, con un nucle6filo, p. ej., metilato de sodio, para obtener un 5 compuesto de f6rmula general C-2. Un compuesto de f6rmula general C-2 se hace reaccionar con hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de una base como trietilamina en un disolvente como tetrahidrofurano y metanol para obtener un compuesto de f6rmula general C-3. Esta reacci6n puede facilitarse calentando la mezcla de reacci6n mediante radiaci6n conmicroondas. Un compuestode f6rmula general C-3 se convierte al producto de f6rmula general C-4 por r eacci6n co n f enilcloroformato en presencia d e un a base c omo piridina o di isopropiletilamina
10 seguida de calentamiento de la mezcla de reacci6n con irradiaci6n de microondas para permitir la ciclaci6n, o alternativamente aislando el intermedio resultante y tratandolo con una base como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7eno en un disolvente tal como acetonitrilo.
Los Ejemplos � -�_ se obtuvieron de acuerdo con el proceso J.
Pracesa��
Un compuesto de f6rmula general K-1 donde R5, R7, R8, R9, U, V, W, Y y Z son como se defini6 anteriormente se trat6 con un agente oxidante como di6xido de manganeso en un disolvente apolar como diclorometano para obtener 5 una cetona de f6rmula general K-2 donde R5, R7, R8, R9, U, V, W, Y y Z son como se defini6 anteriormente. Un 4bromometil-benzonitrilo de f6rmula general K-3, donde R1, R2, R3, R4 y B son como se defini6 anteriormente se hace reaccionar con un fosfito tal como trietilfosfito a temperatura elevada como por ejemplo 120 -180"C para obtener un fosfonato de f6rmula general K-4 donde R1, R2, R3, R4 y B son como se defini6 anteriormente. El fosfonato de f6rmula general K-4 donde R1, R2, R3, R4y B son como se defini6 anteriormente y la centona de 10 f6rmula general K-2 donde R5, R7, R8, R9, U, V, W, Y y Z son como se defini6 anteriormente se hacen reaccionar en co ndiciones de t ipo W ittig en presencia de una b ase co mo hidruro de s odio en un d isolvente pol ar co mo tetrahidrofurano para obtener el compuesto de f6rmula general K-5 donde R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, B, U, V, W, Y y Z son como se defini6 anteriormente. El enlace doble del compuesto de f6rmula general K-5 se hidrogena con hidr6geno y un catalizador de paladio en un disolvente polar como metanol para obtener el compuestos de 15 f6rmula general K-6 donde R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, B, U, V, W, Y y Z son como se defini6 anteriormente. Como se describe en el proceso A, el compuesto K-6 donde R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, B, U, V, W, Y y Z son como se def ini6 anteriormente se trata con hi drocloruro de hi droxilamina e n pr esencia de u na b ase tal co mo trietilamina enun disolventecomo tetrahidrofurano y metanol para obtener un compuesto de f6rmula general K-7
donde R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, B, U, V, W, Y y Z son como se defini6 anteriormente. Esta reacci6n puede facilitarse calentando la mezcla de reacci6n mediante radiaci6n con microondas. El compuesto K-7 se convierte en el producto de f6rmula general K-8 donde R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, B, U, V, W, Y y Z son como se defini6 anteriormente por reacci6n con fenilcloroformato en presencia de una base como piridina o diisopropiletilamina
5 seguido de calentamiento de la mezcla de reacci6n bajo irradiaci6n de microondas para permitir la ciclaci6n o alternativamente aislar el intermedio resultante y tratarlo con una base como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno en un disolvente como acetonitrilo.
El ejemplo 3� se obtuvo segun el proceso K.
Pracesa��:�
10 Este proceso se usa para sintetizar las unidades estructurales L-3, que corresponden a la f6rmula general B-2 del proceso B, donde B = C(R4), R1 = 0R, R es alquilo (C1-C4) o alquileno (C0-C2)-cicloalquilo (C3-C6) donde los grupos alquilo y alquileno estan sin sustituir o mono, di- o trisustituidos con F, y donde R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente.
15 El aril metil eter de la f6rmula general L-1 en la que R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente, se desmetila por tratamiento con tricloruro de aluminio en dicloroetano a la temperatura de reflujo para dar el fenol de la f6rmula general L-2. El fenol de la f6rmula general L-2 se hace reaccionar con un electr6filo RX donde X es un grupo saliente tal como haluro o un sulfonato en un disolvente polar tal como dimetilformamida en presencia de una base tal co mo ca rbonato potasico p ara obtener un c ompuesto de l a f 6rmula g eneral L -3. Cuando se us a
20 clorodifluoroacetato de metilo como electr6filo y la mezcla de reacci6n se calienta a 60-120°C en un d isolvente tal como dimetilformamida o dimetilacetamida, se obtiene el compuesto de la f6rmula general L-3 en la que R es CHF2.
Pueden obtenerse otros compuestos de manera semejante o por procesos conocidos.
Pracesa�M:�
Este proceso se utiliza para sintetizar las unidades estructurales M-2, que corresponde a la f6rmula general B-2 del 25 proceso B, en la que B = C(R4), R1 = 0R, R es alquilo (C1-C4) o alquilen (C0-C2)-cicloalquilo (C3-C6) donde alquilo y alquileno no estan sustituidos o estan mono, di o trisustituidos con F, y donde R2, R3 y R4 son H.
Se trata 2,4-difluoro-benzonitrilo de f6rmula M-1 con un alcohol R0H en un disolvente tal como tetrahidrofurano en presencia de una base tal como terc-but6xido de potasio a 0-5"C para producir el eter de f6rmula general M-2 en la
30 que R es alquilo (C1-C4) o alquilen (C0-C2)-cicloalquilo (C3-C6) en la que alquilo y alquileno no estan sustituidos o estan mono, di o trisustituidos con F.
Pueden obtenerse otros compuestos de manera semejante o por procesos conocidos.
Pracesa�N:
Este proceso se usa para sintetizar las unidades estructurales N-4 y N-7, que corresponden a la f6rmula general A-1
35 del proceso A donde R = 0H, f6rmula general B-1 del proceso B donde X es 0, y f6rmula general C-2 del proceso C, donde W es CH2, R10 es H, Z es enlace y U, V, Y, R5, R7 y R8 son como se defini6 anteriormente, y R9 es H para N-4 o como se defini6 anteriormente para N-7.
El ester de oxazol o tiazol de f6rmula general N-1 donde R' es un alquilo inferior, U, V, R7 y R8 son como se defini6 anteriormente, se broma mediante el tratamiento con N-bromosuccinimida en tetraclorometano o diclorometano a reflujo en presencia de un iniciador radicalico como AIBN o per6xido de benzoilo para proporcionar el producto 5 bromado de f6rmula general N-2. El bromuro de alquilo de f6rmula general N-2 se hace reaccionar con un nucle6filo Y-R5, donde Y es 0H o Y es NH(R6) yR5, R6 son como se defini6 anteriormente, en un disolvente polar como acetonitrilo en presencia de una base como carbonato de potasio para obtener un compuesto de f6rmula general N
3. El ester de f6rmula general N-3 se reduce con un agentereductor, tal como hidruro de aluminioylitio, al alcohol de f6rmula general N-4. Un compuesto de la f6rmula general N-4 se trata con un agente de oxidaci6n tal como
10 di6xido de manganeso en un disolvente apolar tal como diclorometano para obtener un aldehido de la f6rmula general N-5 en la que Y, U, V, R5, R7yR8 son comose han definido anteriormente. El aldehido de la f6rmula general N-5 se hace reaccionar con un reactivo de Grignard de la f6rmula general N-6, en la que R9 es como se ha definido anteriormente para obtener un alcohol secundario de la f6rmula general N -7.
Pueden obtenerse otros compuestos de manera semejante o por procesos conocidos.
15 �ista�ie�abreviaturas: Ac acetilo AiBN 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) Bn bencilo iBu isobutilo
20 tBu terc-Butilo BuLi n-butillitio Bz benzoilo Cl Ionizaci6n quimica (MS) Cy ciclohexilo
25 DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DEAD dietilazodicarboxilato DCI ionizaci6n quimica directa (MS) DCM diclorometano
DMAP N,N-dimetilaminopiridina DMF N,N-dimetilformamida DMS0 sulf6xido de dimetilo EE acetato de etilo eq equivalentes EI Ionizaci6n por impacto de electrones (MS) ESI Ionizaci6n por electropulverizaci6n (MS) FG Grupo funcional F-TEDA bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano Hal hal6geno HPLC cromatografia liquida de alta resoluci6n; LC-MS cromatografia liquida acoplada con espectrometria de masas LG Grupo saliente Me metilo MCPBA acido meta-cloroperbenzoico MS espectroscopia de masas MsCI Metanosulfonilcloruro MW microondas NBS N-bromosuccinimida RMN Resonancia magnetica nuclear p para Pd/C Paladio sobre carbono PG grupo protector iPr isopropilo nPr n-propilo pTs0H acido p-toluenosulf6nico Rf factor de retenci6n (TLC) SFC Cromatografia de fluidos supercriticos TBAF Fluoruro de tetrabutil amonio terc Terciario TLC cromatografia en capa fina TMS trimetilsililo Pueden prepararse compuestos de la f6rmula I de forma correspondiente o por procesos conocidos. A continuaci6n se describen los procesos experimentales para preparar los ejemplos mencionados anteriormente:
Sintesis�ie�las�uniiaies�estructurales�segun�el �pracesa�D: 1-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-etanal
�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-carbaliehiia
5 Se d isolvieron 18, 5 g d e [ 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanol1 en 2 00 m l de di clorometano. S e afadieron 65,3 g de 6xido demanganeso(IV) (activado con negro de carbono) y la mezcla resultante se calent6 a reflujo durante cuatro horas.La mezcla de reacci6n enfriada se filtr6 a traves de un lecho de celita. El filtrado se evapor6 a vacio para obtener 17,1 g de 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbaldehido como un s6lido amarillo claro.
10 C12H8F3N0S (271,26), MS(ESI): 272,1 (M+H+).
1-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-etanal
Se disolvieron 2,5 g de 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbaldehido en 100 ml de tetrahidrofurano. A 0"C, se afadieron gota a gota 3,38 ml de una disoluci6n uno molar de bromuro de metilmagnesio en tetrahidrofurano. El
15 bafo de refrigeraci6n se retir6 y la mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante una hora. Despues la mezcla de reacci6n se verti6 en 100 ml de una disoluci6n de NH4Cl saturada en hielo y se extrajo cinco veces con porciones de 80 ml de acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con 100 ml de salmuera y despues se secaron sobre MgS04. El disolvente se evapor6 para obtener 2,7 g brutos de 1-[4-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol como un s6lido amarillo claro que se usa sin purificaci6n adicional.
20 C13H12F3N0S (287,36), MS(ESI): 288,1 (M+H+).
1EP1586573
2-metil-1-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapan-1-al
Segun el metodo descrito para 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol, se obtuvo 2-metil-1-[4-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol a partir de 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbaldehido y bromuro de isopropilmagnesio.
C15H16F3N0S (315,36), MS (ESI): 316,1 (M+H+).
3-metil-1-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-butan-1-al
Segun el metodo descrito para 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol, se obtuvo-metil-1-[4-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butan-1-ol a partir de 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbaldehido y bromuro de 10 isobutilmagnesio.
C16H18F3N0S (329,39), EM (ESI): 330,0 (M+H+).
1-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapan-1-al
Segun el m etodo d escrito par a 1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol, se obt uvo-[4-metil-2-(415 trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol a partir de 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbaldehido y bromuro de etilmagnesio.
C14H14F3N0S (301,33), MS(ESI): 302,0 (M+H+).
A una disoluci6n de 10,48 g de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol racemico en 210 mL de
20 tetrahidrofurano se afadieron 5,9g de acido (R)-(-)-a-metoxifenil acetico, 40 mL de una disoluci6n molar de N,Ndiciclohexilcarbodiimida en diclorometano y unos pocos mg de N,N-dimetilaminopiridina. La mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 1 hora y despues se filtr6. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida y los diastere6merosse separaron mediante cromatografia de columna sobre gel de silice (gradiente de heptano 100 a heptano 90/ acetato de etilo 10) para dar:
25 4,09g de ester (S)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-propilico del acido (+)-(R)-metoxi-fenil-acetico (menor fracci6n polar) segun el analisis 1H NMR 2 C23H22F3N03S (449,50), MS(ESI): 450,1 (M+H+).
y 5,42g de ester (R)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il)-propilico del acido (-)-(R)-metoxi-fenil-acetico (mas fracci6n polar) segun el analisis 1H NMR2 C23H22F3N03S (449,50), MS(ESI): 450,1 (M+H+).
(+)-(R)-1-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapan-1-al
5 A una disoluci6n de 3,74 g de ester (R)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propilico del acido (-)-(R)-metoxifenil-aceticoen 19 mL de tetrahidrofurano y 19 mL de etanol a 0"C se afadieron gota a gota 24,5 mL de una disoluci6n molar de hidr6xido de sodio en 20,4 mL de agua. La mezcla resultante se agit6 a 0"C durante 15 minutos, despues se afadieron 24,5 mL de una disoluci6n 5N de acido clorhidrico en 20,4 mL de agua. Despues de separar los disolventes organicos a vacio, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se filtr6 a traves de filtro de papel tratado
10 con silicona y se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (diclorometano 90/ acetato de etilo 10) para dar 2,09 g de (+)-(R)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5il]-propan-1-ol.
C14H14F3N0S (301,33), MS(EI): 301 (M+).
(-)-(S)-1-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapan-1-al
15 Segun el metodo descrito para (+)-(R)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol, se obtuvo (-)-(S)-1[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol mediante saponificaci6n de ester (S)-1-[4-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propilico del acido (+)-(R)-metoxi-fenil-acetico.
C14H14F3N0S (301,33), MS(ESI): 302,2 (M+H+).
1-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-pentan-1-al
20 Segun el m etodo d escrito par a 1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol, se obt uvo 1-[4-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-pentan-1-ol a par tir de 4 -metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbaldehido y bromuro de butilmagnesio.
C16H18F3N0S (329,39), EM (ESI): 330,1 (M+H+), Rf (n-heptano: acetato de etilo = 1:1) = 0,46.
1-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-2-fenil-etanal
25 2 Trost, B.M. ; Belletire, J.L. ; Godleski, S. ; McDougal, P.G. ; Balkovec, J.M.J. 0rg. Chem. 1986, 51, 2370
Segun el m etodo d escrito par a 1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol, se obt uvo 1-[4-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-2-fenil-etanol a partir de 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbaldehido y bromuro de bencilmagnesio.
C19H16F3N0S (363,40), MS (ESI): 364,0 (M+H+).
1-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-2-piriiin-2-il-etanal
Se afadieron 1,47 ml de una disoluci6n 3M de bromuro de etilmagnesio a una disoluci6n de 0,44 ml de 2-picolina en 40 ml de dibutileter. La mezcla de reacci6n se agit6 durante cuarenta minutos a 140°C. Despues, se burbuje6 una atm6sfera de arg6n a traves de la mezcla de reacci6n durante diez minutos. La mezcla se enfri6 a 70"C. Se
10 afadieron 1,0 g de 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbaldehido, disueltos en 50 ml de tetrahidrofurano y se agit6 a temperatura ambiente durante cuarenta minutos. La mezcla de reacci6n se verti6 sobre hielo y se extrajo tres veces con porciones de 80 ml de acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgS04. El disolvente se evapor6 a vacio para obtener 1,49 g brutos de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil-tiazol-5-il]-2-piridin-2-iletanol en forma de un aceite. Este material se us6 sin purificar.
15 C18H15F3N20S (364,39), MS(ESI): 365,1 (M+H+), Rf (n-heptano:acetato de etilo = 1,1) = 0,08.
2-(�-Fluara-fenil)-1-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-etanal
Segun el metodo descrito para 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol, se obtuvo 2-(4-Fluoro-fenil)-1-[4metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol a par tir d e 4 -metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbaldehido y 20 bromuro de 4-fluorbencilmagnesio.
C13H13F3N20S (302,32), MS (ESI): 303,1 (M+H+).
[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-fenil-metanal
Segun el metodo descrito para 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol, se obtuvo [4-metil-2-(425 trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-fenil-metanol a partir de 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbaldehido y cloruro de fenilmagnesio.
C19H15F4N0S (381,40), MS(ESI): 382,0 (M+H+).
1-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-3-fenil-prap-2-in-1-al
30 Segun el m etodo d escrito par a 1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol, se obt uvo 1-[4-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-3-fenil-prop-2-in-1-ol a partir de 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbaldehido y bromuro de feniletiinilmagnesio. C20H14F3N0S (373,40), MS(ESI): 374,0 (M+H+).
1-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-3-fenil-prapan-1-al
Se obtuvo 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-3-fenil-propan-1-ol mediante hidrogenaci6n de 1-[4-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-3-fenil-prop-2-in-1-ol en metanol con paladio sobre carbono (10%) en una atm6sfera de hidr6geno durante una noche.
C20H18F3N0S (377,43), MS(ESI): 376,1 (M+H+).
1-[�-metil-2-(� -trifluarametil-fenil)-axazal-0-il1-3-fenil-prap-2-in-1-al
Segun el m etodo d escrito par a 1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol, se obt uvo 1-[4-metil-2-(4
10 trifluorometil-fenil)-oxazol-5-il]-3-fenil-prop-2-in-1-ol a partir de 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-5-carbaldehido (obtenido de [4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-5-il]-metanol3ydi6xido de m anganeso (IV) de ac uerdo con la sintesis descrita para 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbaldehido) y bromuro de feniletilnilmagnesio.
3 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2003), 13(9), 1517-1521.
C20H14F3N02 (357,34), MS(ESI): 358,1 (M+H+).
15 1-[�-metil-2-(� -trifluarametil-fenil)-axazal-0-il1-3-fenil-prapan-1-al
Se obtuvo 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-5-il]-3-fenil-propan-1-ol mediante hidrogenaci6n de 1-[4-metil-2(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-5-il]-3-fenil-prop-2-in-1-ol en metanol con paladio sobre carbono (10%) en una atm6sfera de hidr6geno toda la noche.
20 C20H18F3N02 (361,37), MS(ESI): 362,0 (M+H+). Sintesis�ie�las�uniiaies�estructurales�segun�el�pracesa�E:� 2,2,2-Trifluara-1-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-etanal
A una disoluci6n e nfriada c on h ielo d e 1, 0 g d e 4 -metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbaldehido y 0, 55 m l 25 (trifluorometil)trimetilsilano en 10 ml de tetrahidrofurano se afadieron 100 mg de fluoruro de tetrabutilamonio. La mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 30 minutos. Despues, se afadieron 20 ml de HCl 2 N y
3Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2003), 13(9), 1517-1521
la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante treinta minutos. La mezcla se extrajo tres veces con porciones de 50 ml de acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgS04. El disolvente se evapor6 al vacio para obtener 2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol en forma de un s6lido.
C13H9F6N0S (341,28), MS(ESI): 342,0 (M+H+), Rf (n-heptano: acetato de etilo = 1:1) = 0,54.
2,2-Difluara-1-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-but-3-en-1-al
A una d isoluci6n d e 1, 0 g de 4 -metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbaldehido y 8 68 m g d e 3 -bromo-3,3difluorpropeno en 10 ml de dimetilformamida se afaden 425 mg de Indio y la suspensi6n resultante se agita en un bafo de ultrasonidos durante dos horas. Despues, se afaden 20 ml de acido clorhidrico 1 N y la mezcla se agita a
10 temperatura ambiente durante treinta minutos. La mezcla se extrajo tres veces con porciones de 50 ml de acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgS04. El disolvente se evapor6 al vacio. El residuo resultante se purific6 por HPLC de fase inversa para obtener 740 g de 2,2-difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-il]-but-3-en-1-ol en forma de un liofilizado incoloro.
C15H12F5N0S (349,32), MS(ESI): 350,1 (M+H+), Rf (n-heptano: acetato de etilo = 1:1) = 0,52.
15 2,2-Difluara-1-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-butan-1-al
Se disolvieron 740 mg de 2,2-difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-but-3-en-1-ol en 50 ml de acetato de etilo. Se afadieron 50 mg de paladio (al 5% sobre carbono) y la mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente en una atm6sfera de hidr6geno. Despues de tres horas, el catalizador se retir6 por filtraci6n y el filtrado se
20 evapor6 a vacio para obtener 720 mg de 2,2-difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butan-1-ol en forma de un s6lido blanco.
C15H14F5N0S (351,34), MS(ESI): 352,1 (M+H+).
2-Ciclaprapil-2,2-iifluara-1-[�-metil-2-(� -trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-etanal
25 A una disoluci6n enfriada en hielo de 365 mg de 2,2-Difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-but-3-en-1ol en 10 ml de piridina se afadieron 5 ml de acido acetico anhidro. Se quit6 el bafo de hielo, y la mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante una hora. Se afadi6 hielo y la mezcla de reacci6n se diluy6 por adici6n de 100 ml de diclorometano. La capa organica se separ6 y se lav6 con 50 ml de agua, HCl 1M, una disoluci6n saturada de NaHC03 y salmuera. Despues la capa organica se sec6 sobre MgS04 y el disolvente se separ6 a vacio. El
30 residuo resultante se disolvi6 en 30 ml de eter dietilico (matraz 1). Se afadieron 246 mg de acetato de paladio(II) y la mezcla se enfri6 en un bafo de hielo. En un segundo matraz se suspendieron 4,0 g de N-metil-N-nitroso-ptoluenosulfonamida en 30 ml de etanol. Se hizo burbujear permanentemente una corriente de arg6n a traves del matraz 2 y despues a traves del matraz 1. Se afadi6 gota a gota Na0H 2N al matraz 2 hasta la disoluci6n de Nmetil-N-nitroso-p-toluenosulfonamida, despues se detuvo la corriente de arg6n. La mezcla de reacci6n (matraz 1) se
35 agit6 a 0"C durante una hora adicional. Despues se afadieron 10 ml de acido acetico y la mezcla de reacci6n se diluy6 mediante adici6n de 80 ml de ace tato de et ilo. La capa organica se lav6 con salmuera y se sec6 sobre
MgS04. El disolvente se retir6 al vacio. El residuo resultante se disolvi6 en 20 ml de metanol, se afadi6 1 ml de disoluci6n de metilato de sodio (30%) y la mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante una hora. Despues, la mezcla de reacci6n se neutraliz6 por adici6n de acido acetico, el disolvente se elimin6 a vacio y el residuo se purific6 por HPLC de fase inversa para obtener 120 mg de 2-Ciclopropil-2,2-difluoro-1-[4-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol como liofilizado. C16H14F5N0S (363,35), MS(ESI): 364,1 (M+H+).
2-(�-Difluarametil-fenil)-2,2-iifluara-1-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-etanal
A una disoluci6n de 1,0 g de 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbaldehido y 1,42 g de 4-(bromodifluorometil)1-(difluorometil)benceno en 10 ml de dimetilformamida se afadieron 508 mg de indio y la suspensi6n resultante se 10 agit6 en una bafo de ultrasonidos durante doce horas. Despues se afadieron 1,42 g de 4-(bromodifluorometil)-1(difluormetil)benceno y 508 mg de indio adicionales y la suspensi6n resultante se agit6 en un bafo de ultrasonidos durante otras doce horas mas. Despues, se afaden 20 ml de acido clorhidrico 1 N y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante treinta minutos. La mezcla se extrajo tres veces con porciones de 50 ml de acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgS04. El disolvente se evapor6 al vacio. El residuo
15 resultante se purific6 por HPLC de fase inversa para obtener 620 g de 2-(4-difluorometil-fenil)-2,2-difluoro-1-[4-metil2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol en forma de un liofilizado incoloro. C16H14F5N0S (449,39), MS(ESI): 450,1 (M+H+).
Sintesis�ie�las�uniiaies�estructurales�segun�el �pracesa�N:
1-[2-(�-Trifluarametil-fenil)-�-(� -trifluarametil-piperiiin-1-ilmetil)-tiazal-0-il1-prapan-1-al
Ester�etilica�iel�cciia��- ramametil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-carbaxilica
A una disoluci6n d e 2 00 g de ester etacido 4 -met
ilico de l il-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carboxilico comercialmente disponible en 1,6 L diclorometano se afadieron 20,5 g de per6xido de benzoilo y 124 g de NBS. La mezcla resultante se mantuvo a reflujo en la oscuridad durante 22 h. Despues de enfriar a 0"C, la mezcla se filtr6. El filtrado se concentr6 a la mitad de su volumen a presi6n reducida, se lav6 con agua, se sec6 sobre sulfato de
5 magnesio, se filtr6 y se concentr6 a presi6nreducida para dar un s6lido blanco. El s6lido se recristaliz6 en 900 mL de eter diisopropilico 80/ diclorometano 20 para dar un primer cultivo de 101 g de ester etilico de acido 4-bromometil2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carboxilico. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida despues se recristaliz6 en 300 mL de eter diisopropilico 90/ diclorometano 10 para dar un segundo cultivo de 72 g. Se obtuvieron un total de 173 g de ester etilico del acido 4-bromometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carboxilico como un s6lido blanco.
10 C14H11BrF3N02S (394,21), MS(EI): 394 (M+).
ester�etilica�iel�cciia�2-(�-Trifluarametil-fenil)-�-(�-trifluarametil-piperiiin-1-ilmetil)-tiazal-0-carbaxilica
A una disoluci6n de 107,7 g de hidrocloruro de 4-trifluorometil piperidina en 450 mL de agua se afadieron 2,7 L de
acetonitrilo, 2 24 g de est er et ilico de l aci do 4 -bromometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carboxilico y 15 7 g d e 15 carbonato de potasio. La mezcla resultante se calent6 a 40"C durante 2h, dejando enfriar a temperatura ambiente,
despues se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se recogi6 en 2L de diclorometano ydespues se lav6 dos
veces con 500 mL de agua. La capa organica se sec6 sobre sulfato de magnesio, se filtr6 y se concentr6 a presi6n
reducida. E l producto bruto se pur ific6 m ediante cr omatografia e n co lumna s obre gel d e si lice ( gradiente d e
diclorometano/etanol de 100/0 a 90/10) seguido de lavado del s6lido recogido con eter diisopropilico para dar 212 g 20 de ester etilico del acido 2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-carboxilico como un
s6lido blanco.
C20H20F6N202S (466,45), MS(EI): 466 (M+).
[2-(�-Trifluarametil-fenil)-�-(�-trifluarametil-piperiiin-1-ilmetil)-tiazal-0-il1-metanal
25 A una disoluci6n de 220 g de ester etilico del acido 2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)tiazol-5-carboxilico en 2,2 L de tetrahidrofurano a 0"C se afade gota a gota 250 mL de una disoluci6n 2M de hidruro de litioy aluminio en tetrahidrofurano. La mezcla resultante se agit6 durante 1 h d ejando que se enfriase hasta temperatura ambiente y despues se verti6 despacio en 1 L de agua fria y se extrajo dos veces con 1,5 L de acetato de etilo. Los extractos organicos se secaron sobre sulfato magnesico, se filtraron y se concentraron a presi6n
30 reducida. Elproducto bruto se lav6 con 500 mL de ester diisopropilico calienteydespues se purific6 mediante cromatografia en columna en gel de silice (gradiente de diclorometano/etanol de 100/0 a 90/10) para dar 163 g de [2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-metanol como un s6lido blanco.
C18H18F6N20S (424,41), MS(ESI): 425 (M+H+).
4 W002067912
2-(�-Trifluarametil-fenil)-�-(�-trifluarametil-piperiiin-1-ilmetil)-tiazal-0-carbaliehiia
A una disoluci6n de 1 g de [[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-metanol en 7 ml de diclorometano se afadieron 2,35 g de 6xido de manganeso(IV) (activado con carb6n). La mezcla resultante se calent6 a reflujo durante cuatro horas. La mezcla de reacci6n enfriada se filtr6 a traves de un lecho de celita. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida y se purific6 mediante cromatografia en columna en gel de silice (heptano 80/acetato d e et ilo 2 0) p ara d ar 0, 53 g de 2 -(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5carbaldehido.
C18H16F6N20S (422,39), MS(ESI): 423,0 (M+H+).
1-[2-(�-Trifluarametil-fenil)-�-(� -trifluarametil-piperiiin-1-ilmetil)-tiazal-0-il1-prapan-1-al
10 A una disoluci6n de 530 mg de 2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-carbaldehido en 43 ml de tetrahidrofurano a 0"C se afadieron lentamente 2,2 ml de una disoluci6n molar de bromuro de etilmagnesio en terc-butil metil eter. La mezcla de reacci6n se agit6 a 0"C durante una hora, despues se verti6 en una disoluci6n acuosa de KH2P04 yse extrajo con diclorometano. Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presi6n reducida para dar 545 mg de 1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4
15 trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol que se us6 sin mas purificaci6n. C20H22F6N20S (452,47), MS(ESI): 453 (M+H+).
A una di soluci6n de 3, 78 g de 1 -[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol racemico en 66 mL de tetrahidrofurano se afadieron 1,5 g de aci do (R)-(-)-a-metoxifenil acetico, 9 mL de una 20 disoluci6n molar de N,N-diciclohexilcarbodiimida en diclorometano y un poco de N,N-dimetilaminopiridina. La mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante la noche y despues se filtr6. El filtrado se concentr6 a presi6n
reducida y los diastere6meros se separaron mediante cromatografia de columna sobre gel de silice (gradiente de diclorometano 100 a diclorometano 90/ acetato de etilo 10) para dar:
1,06g (S)-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propil ester del acido (-)-(R)metoxi-fenil-acetico (menor fracci6n polar) segun el analisis 1H NMR
C29H30F6N203S ( 600,62), M S(ESI): 601, 2 ( M+H+), y 0, 67g ( R)-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometilpiperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propil ester de acido (+)-(R)-metoxi-fenil-acetico (mas fracci6n molar) segun el analisis NMR
C29H30F6N203S (600,62), MS(ESI): 601,2 (M+H+).
(R)-1-[2-(�-Trifluarametil-fenil)-�-(�-trifluarametil-piperiiin-1-ilmetil)-tiazal-0-il1-prapan-1-al
A una disoluci6n de 0, 67 g de ( R)-1-[2-(4-trifluorometilfenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propil ester del acido (R)-metoxi-fenil-acetico en 2,5 mL de tetrahidrofurano y 2,5 mL de etanol a 0"C se afadieron gota a gota 3,5 mL de una disoluci6n molar de hidr6xido de sodio en 2,7 mL de agua. La mezcla resultante se agit6 a 0"C durante 15 minutos, despues se afadieron 0,6 mL de una disoluci6n 5N de acido clorhidrico en 2,7 mL de agua.
15 Despues de separar los disolventes organicos a vacio, la mezcla se extrajo con diclorometano, se filtr6 a traves de un f iltro de papel t ratado c on si licona y se co ncentr6 a pr esi6n r educida. E l r esiduo se purific6 m ediante cromatografia en columna sobre gel de silice (diclorometano 90/ acetato de etilo 10) para dar 270 mg de (R)-1-[2-(4trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol.
C20H22F6N20S (452,46), MS(ESI): 453,2 (M+H+).
20 (S)-1-[2-(�-Trifluarametil-fenil)-�-(�-trifluarametil-piperiiin-1-ilmetil)-tiazal-0-il1-prapan-1-al
Segun el metodo descrito para (R)-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propan1-ol, se obtuvo (S)-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol mediante saponificaci6n del ester (S)-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propilico del
25 acido (R)-metoxi-fenil-acetico.
C20H22F6N20S (452,46), MS(ESI): 453,1 (M+H+).
Sintesis�ie�las�uniiaies�estructurales�ie�acueria�can� el�pracesa�F:
�- ramametil-2-clara-benzanitrila
2-Clara-�-metil-benzanitrila
5 Se disolvieron 25,0 g de 4-bromo-3-clorotolueno y 21,8 g de cianuro de cobre (I) en 200 ml de dimetilformamida y la mezcla se agit6 a 150°C durante tres horas. La mezcla de reacci6n enfriada se diluy6 mediante la adici6n de 300 ml de ace tato de et ilo y se l av6 t res veces co n por ciones de 150 m l de un a so luci6n sa turada d e N H4Cl. Los precipitados se retiraron por filtraci6n y el filtrado se sec6 sobre MgS04 y despues se redujo al vacio para obtener 17,3 g de 2-cloro-4-metil-benzonitrilo. Este material se us6 sin purificaci6n en la siguiente etapa.
10 C8H6CIN (151,60).
�- ramametil-2-clara-benzanitrila
Se disolvieron 17,3 g de 2-cloro-4-metil-benzonitrilo en 50 ml de tetraclorometano y la mezcla se calent6 a reflujo. Se afadi6 en cinco porciones una mezcla de 24,3 g de N-bromosuccinimida y 7,48 g de 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) 15 durante un periodo de una hora. La mezcla de reacci6n se calent6 a la temperatura de reflujo durante tres horas mas. Despues, la mezcla de reacci6n enfriada se filtr6 a traves de una capa de celita. El filtrado se lav6 con 100 ml de una soluci6n saturada de NaHC03, se sec6 sobre MgS04 y el disolvente se retir6 al vacio. El residuo resultante se disolvi6 en 200 ml de tetrahidrofurano y se enfri6 en un bafo de hielo a 0°C. Se afadieron 88,0 ml de fosfito de dietilo, seguido de la adici6n de 117,0 ml de N,N-diisopropiletilamina. El bafo de refrigeraci6n se retir6 y la mezcla
20 de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante cuatro horas. La mezcla de reacci6n se verti6 en 400 ml de una soluci6n al 50% de NaHC03 y se extrajo con 400 ml de eter dietilico. La capa organica se separ6 y se lav6 con 200 ml de una soluci6n al 50% de NaHC03 y 200 ml de agua y despues se sec6 sobre MgS04. El disolvente se retir6 al vacio. El residuo resultante se purific6 sobre gel de silice con el eluyente n-heptano: acetato de etilo = 19:1 para obtener 13,0 g de 4-Bromometil-2-cloro-benzonitrilo como un s6lido.
25 C8H5BrCIN (230,49), Rf(n-heptano : acetato de etilo = 4:1) = 0,31.
�-Metil-uuinalina-0-carbanitrila
Se disolvieron 4,0 g de 8-bromo-5-metil-quinolina y 1,69 g de cianuro de cobre (I) en 16 ml de dimetilformamida y la mezcla se agit6 a 200°C durante treinta minutos por irradiaci6n con microondas. La mezcla de reacci6n enfriada se
5 verti6 en 50 ml de HCl 2 N y se extrajo con 100 ml de acetato de etilo. La capa organica se lav6 con 50 ml HCl 2 N y 30 ml de salmuera y despues se sec6 sobre MgS04. El disolvente se retir6 al vacio. El residuo resultante se purific6 sobre gel de silice con el eluyente n-heptano acetato de etilo = 2:1 para obtener 3,0 g de 8-metil-quinolina-5carbonitrilo.
C11 H8N2 (168.20), Rf(n-heptano : acetato de etilo = 4:1) = 0,20.
10 �- ramametil-uuinalina-0-carbanitrila
De acu erdo c on el m etodo descr ito par a 4 -bromometil-2-cloro-benzonitrilo, se obt uvo 8 -bromometil-quinolina-5carbonitrilo a partir de 8-metil-quinolina-5-carbonitrilo.
C11H7BrN2 (247,10), Rf (n-heptano: acetato de etilo = 4:1) = 0,24.
�- ramametil-naftalena-1-carbanitrila
De ac uerdo c on e l m etodo descr ito para 4 -bromometil-2-cloro-benzonitrilo, se o btuvo 4 -bromometil-naftaleno-1carbonitrilo a partir de 1-ciano-4-metilnaftaleno disponible en el mercado. C 1 2H8BrN (246.11), Rf(n-heptano : acetato de etilo = 4:1) = 0,38. 20 2- rama-�-bramametil-benzanitrila
De ac uerdo c on e l m etodo descr ito par a 4 -bromometil-2-cloro-benzonitrilo, se obtuvo 2 -bromo-4-bromometilbenzonitrilo a partir de 2-bromo-4-metil-benzonitrilo disponible en el mercado.
C8H5Br2N (274,94), Rf (n-heptano: acetato de etilo = 4:1) = 0,30.
�- ramametil-2-clara-nicatinanitrila
De ac uerdo con e l m etodo descr ito p ara 4 -bromometil-2-cloro-benzonitrilo, se obtuvo 6-bromometil-2-cloronicotinonitrilo a partir de 2-cloro-6-metil-nicotinonitrilo disponible en el mercado.
C7H4BrClN2 (231,48), Rf (n-heptano: acetato de etilo = 1:1) = 0,48.
�- ramametil-2-fluara-benzanitrila
10 De acuerdo con el metodo descrito para 4-bromometil-2-cloro-benzonitrilo, se obtuvo 4-bromometil-2-fluorobenzonitrilo a partir de 2-fluoro-4-metil-benzonitrilo disponible en el mercado.
C8H5BrFN (214,04), Rf (n-heptano: acetato de etilo = 4:1) = 0,25.
Sintesis�ie�las�uniiaies�estructurales�ie�acueria�can� el�pracesa��: �-Fluara-2-metaximetil-benzanitrila
15 2- ramametil-�-fluara-benzanitrila
De acuerdo con el metodo descrito para 4-bromometil-2-cloro-benzonitrilo, se obtuvo 2-bromometil-4-fluorobenzonitrilo a partir de 4-fluoro-2-metil-benzonitrilo disponible en el mercado.
C8H5BrFN (214,04), Rf (n-heptano: acetato de etilo = 4:1) = 0,25.
�-Fluara-2-metaximetil-benzanitrila
Se disolvieron 1,0 g de 2-Bromometil-4-fluoro-benzonitrilo en una mezcla de 10 ml de metanol y 10 ml de tetrahidrofurano. Se afadieron 500 g de metilato de sodio y la mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente 5 durante toda la noche. La mezcla de reacci6n se verti6 sobre 30 ml de agua y se extrajo cinco veces con porciones de 25 ml de acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron a sobre MgS04, se elimin6 el disolvente a vacio y el residuo resultante se purific6 sobre gel de silice con el eluyente heptano => n-heptano: acetato de etilo =
9:1 para obtener 526 mg de 4-Fluoro-2-metoximetil-benzonitrilo como un aceite. C9H8FN0 (165.17), Rf(n-heptano : acetato de etilo = 9:1) = 0,25.
10 �-Fluara-2-(2,2,2-trifluara-etaximetil)-benzanitrila
336 Il de 2,2,2-Trifluoroetanol se disolvieron en 10 ml de dimetilformamida. Se afadieron 243 mg de hidruro de sodio y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante una hora. Despues se afadieron 1,0 g de 2-Bromometil4-fluoro-benzonitrilo en una porci6n y la mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante tres horas. La
15 mezcla de reacci6n se verti6 sobre 50 ml de agua y se extrajo cinco veces con porciones de 25 ml de acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron a sobre MgS04, se elimin6 el disolvente a vacio y el residuo resultante se purific6 sobre gel de silice con el eluyente heptano => n-heptano: acetato de etilo = 4:1 para obtener 750 mg de 4-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-benzonitrilo.
C10H7F4N0 (233.17), Rf(n-heptano : acetato de etilo = 4:1) = 0,31.
20 2-Etaximetil-�-fluara-benzanitrila
Segun e l m etodo descr ito p ara 4 -Fluoro-2-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-benzonitrilo, s e obtuvo 2 -Etoximetil-4-fluorobenzonitrilo a partir de 2-Bromometil-4-fluoro-benzonitrilo y etanol. C10H10FN0 (179,20). 25 Sintesis de las unidades estructurales de acuerdo con el proceso H:
2-Ciclaprapil--fluara-benzanitrila
500 mg de 2-Bromo-4-fluorobenzonitrilo , 70 mg de triciclohexilfosfina, 2,04 g de fosfato de tri potasio monohidratado y 278 mgde acido ciclopropilbor6nico comercialmente disponibles se colocaron en un recipientede reacci6nyse
afadieron 11 ml de tolueno. La mezcla se desgasific6 con arg6n, despues se afadieron 561 mg de acetato de paladio(II)y la mezcla de reacci6n se agit6 a 100"C durante 1,5 horas. A la mezcla de reacci6n enfriada se afaden 30 ml de agua y la mezcla se extrae cinco veces con porciones de 30 ml de acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron a sobre MgS04, se elimin6 el disolvente a vacio y el residuo resultante se purific6 sobre gel de silice con el eluyente heptano => n-heptano: acetato de etilo = 5:1 para obtener 310 mg de 2-Ciclopropil-4-fluorobenzonitrilo como un s6lido amarillo.
C10H8FN (161.18), Rf(n-heptano : acetato de etilo = 4:1) = 0,48.
0,� -Difluara-bifenil-2-carbanitrila
10 Segun el metodo descrito para 2-Ciclopropil-4-fluoro-benzonitrilo, se obtuvo 5,4'-Difluoro-bifenil-2-carbonitrilo a partir de 2-Bromo-4-fluorobenzonitrilo y acido 4-fluorobencenobor6nico.
C13H7F2N (215,20).
Sintesis�ie�las�uniiaies�estructurales�segun�el �pracesa�:: 2-Etil-�-fluara-benzanitrila
15 1- rama-�-fluara-2-vinil-bencena
Se suspendieron 21,12 g de bromuro de metiltrifenilfosfonio en 150 ml de tetrahidrofunaro y se enfriaron en un bafo de hielo. Despues, se afadieron gota a gota21,68 ml de n-butillitio (2,5 M en n-heptano) y la mezcla de reacci6n se agit6 a 0°C durante treinta minutos. Despues se afadieron lentamente 10,0 g de 2-bromo-5-fluorobenzaldehido 20 comercialmente disponible de forma que la temperatura de la reacci6n no excediese +5"C. Despues de completar la adici6n, se retir6 el bafo de enfriamiento y la mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacci6n enfriada se diluy6 por adici6n de 300 ml de acetato de etiloy se lav6 tres veces con porciones de 120 ml de salmuera. La fase organica se sec6 sobre MgS04, se elimin6 el disolvente a vacio y el residuo resultante se purific6 sobre gel de silice con el eluyente heptano =>n-heptano: acetato de etilo = 9:1 para
25 obtener 7,9 g de 1-Bromo-4-fluoro-2-vinil-benceno como un aceite.
C8H6BrF (201,04), Rf(n-heptano : acetato de etilo = 9:1) = 0,61.
�-Fluara-2-vinil-benzanitrila
Se d isolvieron 4, 0 g de 1 -Bromo-4-fluoro-2-vinil-benceno y 1,87 g de ci anuro de c obre(I) en 1 6 m l d e dimetilfomamida y se calentaron con radiaci6n de microondas a 200"C durante 25 minutos. La mezcla de reacci6n
5 enfriada se verti6 sobre 200 de HCl 1M y se extrajo cinco veces con porciones de 60 ml de acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con 100 ml de HCl 1 N, se secaron sobre MgS04, despues el disolvente se elimin6 a vacio y el residuo resultante se purific6 sobre gel de silice con el eluyente heptano => n-heptano: acetato de etilo = 6:1 para obtener 1,77 g de 4-Fluoro-2-vinil-benzonitrilo como un s6lido. C9H6FN (147.15), Rf(n-heptano : acetato de etilo = 4:1) = 0,33.
10 2-Etil-�-fluara-benzanitrila
Se disolvieron 800 mg 4-Fluoro-2-vinil-benzonitrilo en 5 ml de metanol. Se afadieron 80 mg de paladio (al 10% sobre carb6n) y la mezcla de reacci6n se agit6 en una atm6sfera de hidr6geno durante una hora. Se elimin6 el catalizador por filtraci6n a traves de una almohadilla de celita. El filtrado se evapor6 para obtener 625 mg de 2-Etil-4
15 fluoro-benzonitrilo.
C9H8FN (149,17), Rf(n-heptano : acetato de etilo = 4:1) = 0,37.
Sintesis de las unidades estructurales de acuerdo con el proceso L:
2-Difluarametaxi-�-fluara-benzanitrila
20 Se prepar6 4-Fluoro-2-metoxi-benzonitrilo segun una publicaci6n previa:5
A una disoluci6n de 1 g de 4-fluoro-2-metoxi-benzonitrilo en 15 mL de dicloroetano se afadieron 1,1 g de tricloruro de aluminio. La mezcla resultante se someti6 a reflujo durante 1 dia, luego se verti6 lentamente en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos se lavaron dos veces con disoluci6n acuosa al 10% de hidr6xido de sodio. Las capas basicas combinadas se lavaron dos veces con acetato de etilo, se acidificaron con disoluci6n
25 acuosa de acido clorhidrico y se extrajeron tres veces con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se lavaron con agua, con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presi6n reducida para producir 0,78 g de 4-fluoro-2-hidroxi-benzonitrilo como un s6lido blanco.
C7H4FN0 (137,11), MS(ESI): 138,17 (M+H+).
A una disoluci6n de 4,6 g de 4-fluoro-2-hidroxi-benzonitrilo en 15 mL de dimetilacetamida anhidra se le afadieron 6,8
30 g de clorodifluororacetato de metilo y 6,5 g de carbonato de potasio. La mezcla resultante se desgase6 burbujeando arg6n a t raves de el la y se ca lent6 h asta 110" C du rante 2 h, l uego se a fadieron 6, 5 g adicionales de clorodifluororacetato de metilo y 6,5 g de carbonato de potasio. La mezcla resultante se calent6 hasta 110"C durante
5 JP9143139
otra hora, luego se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se absorbi6 en acetato de etilo, se lav6 dos veces con una disoluci6n acuosa molar de hidr6xido de sodio, con agua y salmuera, se sec6 sobre sulfato de magnesio, se filtr6 y se concentr6 a presi6n reducida. El producto bruto se purific6 por cromatografia en columna sobre gel de silice (gradiente de heptano 100 a heptano 80/ acetato de etilo 20) para proveer 4,78 g de 2-difluorometoxi-4-fluorobenzonitrilo como un liquido amarillento. C8H4F3N0 (187,12), MS(ESI): 188,0 (M+H+).
2-Difluarametaxi-�,0-iifluara-benzanitrila
A una disoluci6n de 1 g de 4 ,5-difluoro-2-hidroxi-benzonitrilo existente en el mercado, en 5 mL de dimetilacetamida anhidra, se le afadieron 1,3 g de cl orodifluororacetato de metilo y1,28 g de ca rbonato de potasio. La mezcla
10 resultante se desgase6 b urbujeando arg6n a t raves de el la y s e ca lent6 hasta 110"C d urante 1 ,5h, l uego se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se absorbi6 en acetato de etilo, se lav6 dos veces con una disoluci6n acuosa molar de hidr6xido de sodio, con agua y salmuera, se sec6 sobre sulfato de magnesio, se filtr6 y se concentr6 a presi6n r educida. E l pr oducto br uto s e p urific6 por cr omatografia en c olumna s obre gel de si lice (gradiente de heptano 100 a heptano 80/ acetato de etilo 20) para producir 0,42 g de 2 -difluorometoxi-4,5-difluoro
15 benzonitrilo como un liquido amarillento.
C8H3F4N0 (205,11), MS(EI): 205 (M+).
Sintesis�ie�las�uniiaies�estructurales�segun�el�pracesa�M:�
�-Fluara-2-(2,2,2-trifluara-etaxi)-benzanitrila
20 A una disoluci6n de 359 mg de trifluoroetanol en 3 mL de tetrahidrofurano anhidro a 5"C se le afadieron lentamente 3,6 mL de una disoluci6n molar de terc-but6xido de potasio en terc-butanol. La disoluci6n resultante se agit6 durante 30 minutos a 5"C y se afadi6 lentamente a una disoluci6n de 500 mg de 2,4-difluoro-benzonitrilo en 3 mL de tetrahidrofurano anhidro a 5"C. La mezcla resultante se agit6 durante 1h a 5"C, luego se verti6 en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a
25 presi6n reducida. El producto bruto se purific6 por cromatografia en columna sobre gel de silice (gradiente de heptano 100 a heptano 90/ acetato de etilo 10) para producir 640 mg de 4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzonitrilo como un s6lido blanco. C9H5F4N0 (219,14), MS(ESI): 220 (M+H+).
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el proceso A:
E�empla�1�
30 3-(2-Clara-�-11-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-etaxil-fenil)-��-[1,2,�1axaiiazal-0-ana
2-Clara-�-11-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-etaxil-�benzanitrila
2,0 g de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol y 1,18 g de 2-cloro-4-hidroxibenzonitrilo se disolvieron en
50 ml de tetrahidrofurano. A -20"C se afadieron 2,74 g de trifenilfosfina y 1,82 g de dietilazodicarboxilato. El bafo de
5 refrigeraci6n se retir6 yla mezcla de reacci6n seagit6 a temperatura ambiente durante cuatro horas. Despues la
mezcla de reacci6n se verti6 en 100 ml de una disoluci6n de NH4Cl saturada en hielo y se extrajo cinco veces con
porciones de 80 ml de acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con 100 ml de salmuera y
despues se s ecaron so bre M gS04. E l di solvente se e vapor6 al va cio y e l r esiduo r esultante se pur ific6 por
cromatografia sobre gel de silice con los eluyentes n-heptano: acetato de etilo = 4: 1 para obtener 2,1 g de 2-cloro-410 {1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxil- benzonitrilo co mo un s6 lido am arillo cl aro. C 20H14ClF3N20S
(422,86), MS(ESI): 422,9 (M+H+).
3-(2-Clara-�-11-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-etaxil-fenil)-��-[1,2,�1axaiiazal-0-ana
2.1 g de 2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-benzonitrilo se disolvieron en una mezcla de
15 20 ml de tetrahidrofurano y 20 ml de metanol. Se afadieron 3,29 g de hidrocloruro de hidroxilamina seguido de la adici6n de 5,74 ml de trietilamina. La mezcla de reacci6n se agit6 a 60°C toda la noche. Los disolventes se retiraron al vacio y el residuo resultante se verti6 en agua y se extrajo cinco veces con acetato de et ilo. Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y el disolvente se evapor6 in vacuo. El residuo se disolvi6 en 10 ml de diclorometano. Se afadieron 0,50 ml de piridina y 0,77 ml de fenilcloroformato y la
20 mezcla seagit6 a temperatura ambiente durante quince minutos. La mezcla se diluy6 mediante la adici6n de 25 ml de acetonitrilo y se afadieron 3,54 ml de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. La mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante treinta minutos. La mezcla se evapor6 a vacio y el material bruto resultante se purific6 por HPLC de fase inversa para obtener 0,50 g de 3-(2-cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona.
25 Los racemicos se separaron en sus enanti6meros por cromatografia sobre fase quiral (Chiralpak AD-H/40) con el eluyente n-heptano: propanol = 5+1, Tr = 5,4 min y 7,4 min.
C21H15ClF3N303S (481,88), MS(ESI): 482.1 .
E�empla�2�
3-(2-Clara-�-12-metil-1-[�-metil-2-(� -trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapaxil-fenil)-��-[1,2,�1axaiiazal-0-ana
Segun el metodo descrito para 3-(2-cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona, se obtuvo 3-(2-cloro-4-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona a partir de 2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol y 2 -cloro-4hidroxibenzonitrilo.
35 Los racemicos se separaron en sus enanti6meros por cromatografia sobre fase quiral (Chiralpak AD-H/40) con el eluyente n-heptano: propanol = 5+1, Tr = 6,3 min y 11,3 min.
C23H19CIF3N303S (509,94), MS(ESI): 510,1 (M+H+).
E�empla�3� 3-(2-Clara-�-13-metil-1-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-butaxi1-fenil)-��-[1,2,�1axaiiazal-0-ana
5 Segun e l metodo descrito par a 3 -(2-cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)- 4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona, se obtuvo 3-(2-cloro-4-{3-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butoxi}- fenil)-4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona a p artir de 3 -metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-butan-1-ol y 2-cloro-4hidroxibenzonitrilo.
Los racemicos se separaron en sus enanti6meros por cromatografia sobre fase quiral (Chiralpak AD-H/40) con el 10 eluyente n-heptano: propanol = 5+2, Tr = 3,5 min y 5,4 min.
C24H21ClF3N303S (523,97), EM (ESI): 524,2 (M+H+).
E�empla���
3-(2-Clara-�-11-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapaxil-fenil)-��-[1,2,�1axaiiazal-0-ana
15 Segun e l metodo descrito par a 3 -(2-cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)- 4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona, se obtuvo 3 -(2-cloro-4-{1-[4-met4H
il-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-5-ona a par tir de 1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol y 2 -cloro-4hidroxibenzonitrilo.
Los racemicos se separaron en sus enanti6meros por cromatografia sobre fase quiral (Chiralpak AD-H/40) con el 20 eluyente n-heptano: propanol = 5+2, Tr = 6,0 min y 9,7 min.
C22H17ClF3N303S (495, 91), MS(ESI): 496,1 (M+H+).
E�empla�0� 3-(2-Clara-�-11-[�-metil-2-(� -trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-2-fenil-etaxil-fenil)-��-[1,2,�1axaiiazal-0-ana
25 Segun e l metodo descrito par a 3 -(2-cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)- 4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona, se obtuvo 3-(2-cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-2-fenil-etoxi}- fenil)-4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona a par tir de 1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-2-fenil-etanol y 2-cloro-4hidroxibenzonitrilo.
Los racematos se separaron en sus enanti6meros mediante cromatografia en fase quiral (Chiralpak AD-H/40) con el 30 eluyente etanol:metanol = 1+1 + 0,1% de acido trifluoroacetico, Tr = 4,5 min y 7,3 min.
C27H19ClF3N303S (557,98), MS(ESI): 558,1 (M+H+).
E�empla��� 3-(2-Clara-�-1[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-fenil-metaxil-fenil)-��-[1,2,�1axaiiazal-0-ana
Segun el metodo descrito para 3-(2-cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-4H
5 [1,2,4]oxadiazol-5-ona, se o btuvo 3-(2-cloro-4-{[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-fenil-metoxi}- fenil)-4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona a partir d e [ 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-fenil-metanol y 2-cloro-4hidroxibenzonitrilo. El racemato se puede separar en sus enanti6merosmediante el metodo descrito antes en la presente memoria.
C26H17ClF3N303S (543,96), MS(ESI): 544,1 (M+H+).
10 E�empla� �
3-(2-Clara-�-11-[�-metil-2-(� -trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-3-fenil-prapaxil-fenil)-��-[1,2,�1axaiiazal-0-ana
Segun e l metodo descrito par a 3 -(2-cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)- 4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona, se obtuvo 3 -(2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-3-fenil-propoxi}- fenil)
15 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona a par tir de 1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-3-fenil-propan-1-ol y 2 -cloro-4hidroxibenzonitrilo. El racemato se puede separar en sus enanti6merosmediante el metodo descrito antes en la presente memoria. C28H21ClF3N303S (572,01), MS(ESI): 572,4 (M+H+).
E�empla���
3-(2-Clara-�-11-[�-metil-2-(� -trifluarametil-fenil)-axazal-0-il1-3-fenil-prapaxil-fenil)-�-11,2,�1axaiiazal-0-ana
Segun el metodo descrito para 3-(2-cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona, se obtuvo 3-(2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-5-il]-3-fenil-propoxi}- fenil)4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona a par tir de 1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-5-il]-3-fenil-propan-1-ol y 2 -cloro-4hidroxibenzonitrilo. El racemato se puede separar en sus enanti6merosmediante el metodo descrito antes en la
25 presente memoria. C28H21ClF3N304 (555,95), MS(ESI): 556,2 (M+H+).
E�empla�_�
3-(2-Clara-�-12-(�-fluara-fenil)-1-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-etaxil-fenil)-��-[1,2,�1axaiiazal-0ana
Segun el metodo descrito para 3-(2-cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona, se o btuvo 3-(2-Cloro-4-{2-(4-fluoro-fenil)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona a partir de 2-(4-Fluoro-fenil)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol y 2cloro-4-hidroxibenzonitrilo.
El racemato se separ6en sus enanti6meros mediante cromatografia sobre fase quiral(Chiralpak AD-H/39) con el eluyente n-heptano:iso-propanol = 2:1, Tr = 5,75 min y 14,84 min.
C27H18ClF4N303S (575,97), MS(ESI): 576,2 (M+H+).
E�empla�1d� 3-(2-Clara-�-11-[�-metil-2-(� -trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-2-piriiin-2-il-etaxil-fenil)-��-[1,2,�1axaiiazal-0-ana
Segun e l metodo descrito par a 3 -(2-cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)- 4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona, se obtuvo 3-(2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-2-piridin-2-il-etoxi}-fenil)4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona a partir de 1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-2-piridin-2-il-etanol y 2 -cloro-4hidroxibenzonitrilo.
15 El racemato se separ6en sus enanti6meros mediante cromatografia sobre fase quiral(Chiralpak AD-H/40) con el eluyente n-heptano:iso-propanol = 2:1, Tr = 6,87 min y 12,04 min.
C26H18CIF3N403S (558,97), MS(ESI): 559,2 (M+H+), Rf (acetato de etilo) = 0,18.
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el proceso B:
E�empla�11� 20 3-(2- rama-�-11-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapaxil-fenil)-��-[1,2,�1axaiiazal-0-ana
2- rama-�-11-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapaxil-benzanitrila
Se disolvieron 500 mg de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol en 5 ml de dimetilformamida. Se afadieron 108 mg de hidruro de sodio y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente. Despues de treinta minutos, se afadieron m g de 2 -cloro-4-fluorobenzonitrilo c omercialmente disponible y la m ezcla d e r eacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante una hora. Despues, se afadieron 5 ml de agua y la mezcla se extrajo tres veces con porciones de 30 ml de acetato de etilo. Las capas organicas combinados se secaron sobre MgS04 y el disolvente se elimin6 al vacio. El residuo se purific6 por HPLC de fase inversa para obtener 375 mg de 2-Bromo-4-{1-[4-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-benzonitrilo como un aceite.
C21H16BrF3N20S (481,34), MS(ESI): 481,0(M+H+).
3-(2- rama-�-11-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapaxil-fenil)-��-[1,2,�1axaiiazal-0-ana
10 Segun el metodo descrito para 3-(2-cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona, se obtuvo 3-(2-Bromo-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona a partir de 2-Bromo-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-benzonitrilo.
El racemato se puede separar en sus enanti6meros mediante el metodo descrito antes en la presente memoria. C22H17BrF3N303S (540,36), MS(ESI): 540,0 (M+H+).
15 E�empla�12� 3-[�-11-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapaxil-2-(2,2,2-trifluara-etaximetil)-fenil1-��[1,2,�1axaiiazal-0-ana
Segun el m etodo d escrito par a 3 -(2-Bromo-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H
20 [1,2,4]oxadiazol-5-ona, se obtuvo 3-[4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-2-(2,2,2-trifluoroetoximetil)-fenil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona a par tir de 1 -[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol y 4Fluoro-2-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-benzonitrilo. El racemato se puede separar en sus enanti6meros mediante el metodo descrito antes en la presente memoria. C25H21 F6N304S (573,52), MS(ESI): 574,1 (M+H+).
25 E�empla�13� 3-(2-Metaximetil-�-11-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapaxil-fenil)-��-[1,2,�1axaiiazal-0-ana
Segun el m etodo d escrito par a 3 -(2-Bromo-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona, se obtuvo 3-(2-Metoximetil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H
[1,2,4]oxadiazol-5-ona a p artir de 1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol y 4-Fluoro-2-metoximetilbenzonitrilo. El racemato se puede separar en sus enanti6meros mediante el metodo descrito antes en la presente memoria. C24H22F3N304S (505,52), EM (ESI): 506,1 (M+H+).
E�empla�1�� 3-(2-Etaximetil-�-11-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapaxil-fenil)-��-[1,2,�1axaiiazal-0-ana
Segun el m etodo d escrito par a 3 -(2-Bromo-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona, se obtuvo 3-(2-Ethoxymetil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H
10 [1,2,4]oxadiazol-5-ona a p artir de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol y 2 -Etoximetil-4-fluorobenzonitrilo.
El racemato se puede separar en sus enanti6meros mediante el metodo descrito antes en la presente memoria.
C25H24F3N304S (519,55), MS(ESI): 520,1 (M+H+).
E�empla�10� 15 3-(2-Etil-�-11-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapaxil-fenil)-��-[1,2,�1axaiiazal-0-ana
Segun el m etodo d escrito par a 3 -(2-Bromo-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona, se obt uvo 3-(2-Etil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona a partir de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol y 2 -Etil-4-fluoro
20 benzonitrilo.
El racemato se puede separar en sus enanti6meros mediante el metodo descrito antes en la presente memoria.
C24H22F3N303S (489,52), EM (ESI): 490,1 (M+H+).
E�empla�1�� 3-(2-Ciclaprapil-�-11-[� -metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapaxil-fenil)-��-[1,2,�1axaiiazal-0-ana
25 Segun el m etodo d escrito par a 3 -(2-Bromo-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona, se obtuvo 3-(2-Ciclopropil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona a p artir de 1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol y 2-Ciclopropil-4-fluorobenzonitrilo.
El racemato se puede separar en sus enanti6meros mediante el metodo descrito antes en la presente memoria.
C25H22F3N303S (501,53), MS(ESI): 502,1 (M+H+).
E�empla�1 �3-(�-11-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapaxil-naftalen-1-il)-��-[1,2,�1axaiiazal-0-ana
5 Segun el m etodo d escrito par a 3 -(2-Bromo-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona, se obt uvo 3 -(4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-naftalen-1-il)-4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona a partir d e 1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol y 1-Ciano-4fluoronaftaleno comercialmente disponible.
El racemato se puede separar en sus enanti6meros mediante el metodo descrito antes en la presente memoria.
10 C26H20F3N303S (511,53), MS(ESI): 512,2 (M+H+).
E�empla�1��
3-(�-11-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapaxil-2-trifluarametilfenil)-��-[1,2,�1axaiiazal-0-ana
Segun el m etodo d escrito par a 3 -(2-Bromo-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H
15 [1,2,4]oxadiazol-5-ona, se obtuvo 3-(4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-2-trifluorometil-fenil)-4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona a partir de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol y 4-fluoro-2(trifluorometil)benzonitrilo comercialmente disponible. El racemato se puede separar en sus enanti6meros mediante el metodo descrito antes en la presente memoria. C23H17F6N303S (529,46), MS(ESI): 530,1 (M+H+).
20 E�empla�1_� 3-(� -Fluara-0-11-[�-metil-2-(� -trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapaxil-bifenil-2-il)-��-[1,2,�1axaiiazal-0-ana
Segun el m etodo d escrito par a 3 -(2-Bromo-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona, se obtuvo 3-(4'-Fluoro-5-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-bifenil-2-il)-4H25 [1,2,4]oxadiazol-5-ona a partir de 1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol y 5, 4'-Difluoro-bifenil-2carbonitrilo.
El racemato se puede separar en sus enanti6meros mediante el metodo descrito antes en la presente memoria.
C28H21 F4N303S (555,56), MS(ESI): 556,1 (M+H+).
E�empla�2d�
3-(2-Clara-�-12,2,2-trifluara-1-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-etaxil-fenil)-��-[1,2,�1axaiiazal-0ana
5 Segun el m etodo d escrito par a 3 -(2-Bromo-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona, se obtuvo 3 -(2-Cloro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona a partir d e 2, 2,2-Trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol y 2 Cloro-4-fluoro-benzonitrilo.
El racemato se puede separar en sus enanti6meros mediante el metodo descrito antes en la presente memoria.
10 C21H12ClF6N303S(535,86), MS(ESI): 536,1(M+H+). E�empla�21� 3-(2-Clara-�-12,2-iifluara-1-[� -metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-butaxil-fenil)-��-[1,2,�1axaiiazal-0-ana
Segun el m etodo d escrito par a 3 -(2-Bromo-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H
15 [1,2,4]oxadiazol-5-ona, se obtuvo 3-(2-Cloro-4-{2,2-difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butoxi}-fenil)4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona a partir de 2,2-Difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-butan-1-ol y 2-Cloro-4fluoro-benzonitrilo.
El racemato se puede separar en sus enanti6meros mediante el metodo descrito antes en la presente memoria.
C23H17ClF5N303S (545,92), MS(ESI): 546,1 (M+H+).
20 Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el proceso C:
E�empla�22�
3-(2-Fluara-�-12,2,2-trifluara-1-[� -metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-etaximetill-fenil)-��
[1,2,�1axaiiazal-0-ana
2-Fluara-�-12,2,2-trifluara-1-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-etaximetill-benzanitrila
1,30 g de 2,2,2-Trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol y 815 mg de 4-Bromometil-2-fluorobenzonitrilo se disolvieron en 40 ml dimetilformamida. Se afadieron 192 mg de hidruro de sodio y la mezcla se agit6
5 a temperatura ambiente durante una hora. Despues, se afadieron 15 ml de agua yla mezcla se extrajo tres veces con porciones de 50 ml de acetato de etilo. Las capas organicas combinados se secaron sobreMgS04 yel disolvente se elimin6 al vacio. El residuo se purific6 por HPLC de fase inversa para obtener 840 mg de 2-Fluoro-4{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-benzonitrilo como un aceite.
C21H13F7N20S (474,40), MS(ESI): 475,1(M+H+), Rf(n-heptano : acetato de etilo = 1:1) = 0,57.
10 3-(2-Fluara-�-12,2,2-trifluara-1-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-etaximetill-fenil)-��[1,2,�1axaiiazal-0-ana
Segun el metodo descrito para 3-(2-cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona, se obtuvo 3-(2-Fluoro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]
15 etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona a par tir de 2-Fluoro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-il]-etoximetil}-benzonitrilo.
Los racemicos se separaron en sus enanti6meros por cromatografia sobre fase quiral (Chiralpak AD-H/39) con el eluyente n-heptano: iso-propanol : etanol = 8:1:1, Tr = 8,13 min y 11,09 min.
C22H14F7N303S (533,43), MS(ESI): 534,1 (M+H+), Rf (n-heptano: acetato de etilo = 1:1) = 0,14.
20 E�empla�23�
3-(2-Clara-�-12,2,2-trifluara-1-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-etaximetill-fenil)-��-[1,2,�1axaiiazal
0-ana
Segun el metodo descrito para 3-(2-Fluoro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}
25 fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, se obtuvo 3-(2-Cloro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona a par tir d e 2 ,2,2-Trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]etanol y 4-Bromometil-2-cloro-benzonitrilo.
El racemato se puede separar en sus enanti6meros mediante el metodo descrito antes en la presente memoria.
C22H14ClF6N303S (549,88), MS(ESI): 550,0 (M+H+).
E�empla�2��
3-(2-Ciclaprapil-�-12,2,2-trifluara-1-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-etaximetill-fenil)-��[1,2,�1axaiiazal-0-ana
2- rama-�-12,2,2-trifluara-1-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-etaximetill-benzanitrila
Segun el metodo descrito para 2-Fluoro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}benzonitrilo, se obtuvo 2-Bromo-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-benzonitrilo a partir de 2,2,2-Trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol y 2-Bromo-4-bromometil-benzonitrilo.
10 C21H13BrF6N20S (535,3), MS(ESI): 335,0 (M+H+), Rf (n-heptano: acetato de etilo = 4:1) = 0,10.
2-Ciclaprapil--12,2,2-trifluara-1-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-etaximetill-benzanitrila
147 mg 2-Bromo-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-benzonitrilo, 15 mg Triciclohexilfosfina, 71 mg de acido ciclopropilbor6nico y 224 mg de Tripotasiofosfato monohidratado se disolvieron 15 en una mezcla de 2 ml de tolueno y 0,2 ml de agua. La mezcla de reacci6n se desgasific6 y se afadieron 62 mg de acetato de paladio(II)y la mezcla de reacci6n se calent6 con radiaci6n de microondas a 100"C durante 2,5 horas. La mezcla de reacci6n enfriada se diluy6 por adici6n de 50 ml de acetato de etilo y se filtr6. El filtrado se evapor6 y el residuo se purific6 por HPLC de fase inversa para obtener 97 mg de 2-Ciclopropil-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-benzonitrilo como un aceite. C24H18F6N20S (496,48), MS(ESI): 497,2
20 (M+H+), Rf (n-heptano: acetato de etilo = 4:1) = 0,16.
3-(2-Ciclaprapil-�-(2,2,2-trifluara-1-[�-metil-2-(� -trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-etaximetill-fenil)-��[1,2,�1axaiiazal-0-ana
Segun el metodo descrito para 3-(2-Cloro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}
5 fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, se obtuvo 3-(2-Ciclopropil-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona a partir de 2-Ciclopropil-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-benzonitrilo.
El racemato se puede separar en sus enanti6meros mediante el metodo descrito antes en la presente memoria.
C25H19F6N303S (555,50), MS(ESI): 556,1 (M+H+).
10 E�empla�20�
3-(�-12,2,2-Trifluara-1-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-etaximetill-uuinalin-0-il)-��-[1,2,�1axaiiazal0-ana
Segun el metodo descrito para 3-(2-Cloro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}
15 fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, se o btuvo 3 -(8-{2,2,2-Trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]etoximetil}-quinolin-5-il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona a partir de 2,2,2-Trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol5-il]-etanol y 8-Bromometil-quinolin-5-carbonitrilo.
El racemato se puede separar en sus enanti6meros mediante el metodo descrito antes en la presente memoria.
C25H16F6N403S (566,49), MS(ESI): 567,1 (M+H+).
20 E�empla�2��
3-(�-12,2,2-Trifluara-1-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-etaximetill-naftalen-1-il)-��-[1,2,�1axaiiazal
0-ana
Segun el metodo descrito para 3-(2-Cloro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}
25 fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, se o btuvo 3 -(4-{2,2,2-Trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]etoximetil}-naftalen-1-il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona a par tir de 2, 2,2-Trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol5-il]-etanol y 5-Bromometil-naftalene-1-carbonitrilo.
El racemato se puede separar en sus enanti6meros mediante el metodo descrito antes en la presente memoria.
C26H17F6N303S (565,50), MS(ESI): 566,0 (M+H+).
E�empla�2 �
3-(2-Clara-�-12,2,2-trifluara-1-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-etaximetill-piriiin-3-il)-��[1,2,�1axaiiazal-0-ana
5 Segun el metodo descrito para 3-(2-Cloro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, se obtuvo 3-(2-Cloro-6-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]etoximetil}-piridin-3-il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona a p artir de 2,2,2-Trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5il]-etanol y 6-Bromometil-2-cloro-nicotinonitrilo.
El racemato se puede separar en sus enanti6meros mediante el metodo descrito antes en la presente memoria.
10 C21H13ClF6N403S (550,87), MS (ESI): 551,3 (M+H+).
E�empla�2��
3-(2-Fluara-�-11-[�-metil-2-(� -trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapaximetill-fenil)-��-[1,2,�1axaiiazal-0-ana
Segun el metodo descrito para 3-(2-Cloro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}
15 fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, se obtuvo 3-(2-Fluoro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoximetil}fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona a partir de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol y4-Bromometil-2fluoro-benzonitrilo. El racemato se puede separar en sus enanti6meros mediante el metodo descrito antes en la presente memoria. C23H19F4N303S (493,48), MS(ESI): 494,2 (M+H+).
20 E�empla�2_� 3-(�-11-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapaximetill-naftalen-1-il)-��-[1,2,�1axaiiazal-0-ana
Segun el metodo descrito para 3-(2-Cloro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, se obtuvo 3-(4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoximetil}-naftalen-125 il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona a partir de 1 -[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol y 5 -Bromometilnaftalene-1-carbonitrilo.
El racemato se puede separar en sus enanti6meros mediante el metodo descrito antes en la presente memoria.
C27H22F3N303S (525,55), MS(ESI): 526,1 (M+H+).
E�empla�3d� 3-(�-11-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapaximetill-fenil)-��-[1,2,�1axaiiazal-0-ana
Segun el metodo descrito para 3-(2-Cloro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}
5 fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, se obtuvo 3-(4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoximetil}-fenil)-4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona a p artir de 1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol y 4 -Bromometilbenzonitrilo comercialmente disponible. El racemato se puede separar en sus enanti6meros mediante el metodo descrito antes en la presente memoria.
C23H20F3N303S (475,49), MS(ESI): 476.1.1 (M+H+).
10 E�empla�31�
3-(�-12,2-Difluara-1-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-butaximetill-fenil)-��-[1,2,�1axaiiazal-0-ana
Segun el metodo descrito para 3-(2-Cloro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, se obt uvo 3 -(4-{2,2-Difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]15 butoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona a partir de 2,2-Difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]butan-1-ol y 4-Bromometil-benzonitrilo comercialmente disponible.
El racemato se puede separar en sus enanti6meros mediante el metodo descrito antes en la presente memoria.
C24H20F5N303S (525,50), MS(ESI): 526,0 (M+H+).
E�empla�32�
20 3-(�-12-Ciclaprapil-2,2-iifluara-1-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-etaximetill-fenil)-��[1,2,�1axaiiazal-0-ana
Segun el metodo descrito para 3-(2-Cloro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, se obtuvo 3-(4-{2-Ciclopropil-2,2-difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-525 il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona a par tir de 2-Ciclopropil-2,2-difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-il]-etanol y 4-Bromometil-benzonitrilo comercialmente disponible.
El racemato se puede separar en sus enanti6meros mediante el metodo descrito antes en la presente memoria.
C25H20F5N303S (537,51), MS(ESI): 538,0 (M+H+).
E�empla�33�
3-(�-12-(�-Difluarametil-fenil)-2,2-iifluara-1-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-etaximetill-fenil)-��[1,2,�1axaiiazal-0-ana
5 Segun el metodo descrito para 3-(2-Cloro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, se o btuvo 3 -(4-{2-(4-Difluorometil-fenil)-2,2-difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona a partir de 2 -(4-Difluorometil-fenil)-2,2-difluoro-1-[4-metil2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol y 4-Bromometil-benzonitrilo comercialmente disponible.
El racemato se puede separar en sus enanti6meros mediante el metodo descrito antes en la presente memoria.
10 C29H20F7N303S (623,55), MS(ESI): 624,4 (M+H+).
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el proceso K:
E�empla�3��
3-(2-Fluara-�-12-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-hexill-fenil)-��-[1,2,�1axaiiazal-0-ana
1-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-pentan-1-ana
Se disolvieron 1.50 g de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-pentan-1-ol en 30 ml de diclorometano. Se afadieron 5,46 g de 6xido de manganeso(IV) (activado sobre carb6n) y la mezcla resultante se calent6 a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla de reacci6n enfriada se filtr6 a traves de un lecho de celita. El filtrado se evapor6 a vacio para obtener 1,2 g de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-pentan-1-ona como un aceite.
C16H16F3N0S (327,37), MS(ESI): 328,1 (M+H+).
Ester�iietilica�iel�cciia�( �-Ciana-3-fluara-bencil)-fasf6nica
10 Se disolvieron 2,2 g de 4 -Bromometil-2-fluoro-benzonitrilo en 2,0 ml de trietil fosfito y se agitaron a 150"C durante cuatro horas. Despues el trietil fosfito se elimin6 a vacio para obtener 2,5 g de ester dietilico del acido (4-Ciano-3fluoro-bencil)-fosf6nico como un aceite. C12H15FN03P (271,23), MS(ESI): 272,1 (M+H+).
2-Fluara-�-1(E)-2-[�-metil-2-( -trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-hex-1-enill-benzanitrila
15 Se disolvieron 1,0 g de ester dietilico del acido (4-Ciano-3-fluoro-bencil)-fosf6nico en 50 ml de tetrahidrofurano y se enfriaron en un bafo de hielo. Se afadieron a 0°C 103 mg de hidruro s6dico y la mezcla se agit6 durante quince minutos. Despues se afadieron g ota a g ota 1, 2 g d e 1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-pentan-1-ona, disueltos en 2 0 m l de t etrahidrofurano. E l ba fo de r efrigeraci6n se r etir6 y la m ezcla de r eacci6n se ag it6 a temperatura ambiente durante dos horas. Despues se afadieron 1,0 g de ester dietilico del acido (4-Ciano-3-fluoro
20 bencil)-fosf6nico y 103 mg de hidruro de sodio y la mezcla de reacci6n se agit6 una hora mas. Despues, se afadieron 20 ml de agua y la mezcla se extrajo cinco veces con porciones de 25 ml de acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgS04, despues el disolvente se elimin6 a vacio para obtener 1,6 g de 2Fluoro-4-{(E)-2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-hex-1-enil}-benzonitrilo como un aceite amarillo.
C24H20F4N2S (444,50), MS(ESI): 445,1 (M+H+), Rf (n-heptano:acetato de etilo = 1:1) = 0,65.
25 2-Fluara-�-12-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-hexill-benzanitrila
Se disolvieron 1,6 g de 2-Fluoro-4-{(E)-2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-hex-1-enil}-benzonitrilo en una mezcla de 10 ml de metanol y 10 ml de acetato de etilo. Se afadieron 300 mg de paladio (al 5% sobre carb6n) y la mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente en una atm6sfera de hidr6geno. Despues de tres horas el
30 catalizador se separ6 por filtraci6n a traves de una almohadilla de celita y el filtrado se evapor6 a vacio. El residuo se purific6 por HPLC de fase inversapara obtener 1,2g de 2-Fluoro-4-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]hexil}-benzonitrilo como un liofilizado.
C24H22F4N2S (446,51), MS(ESI): 447,2 (M+H+).
3-(2-Fluara-�-12-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-hexil)-fenil)-��-[1,2,�1axaiiazal-0-ana
Segun el metodo d escrito p ara 3 -(2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-4H5 [1,2,4]oxadiazol-5-ona, se obtuvo 3-(2-Fluoro-4-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-hexil}-fenil)-4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona a partir de 2-Fluoro-4-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-hexil}-benzonitrilo.
El racemato se puede separar en sus enanti6meros mediante el metodo descrito antes en la presente memoria.
C25H23F4N302S (505,54), MS(ESI): 506,1 (M+H+).
�as�siguientes� e �emplas�se �prepararan�ie�acueria�can�el �pracesa� A:
10 E�empla�30� 3-(2-Fluara-�-11-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapaxil-fenil)-��-1,2,�-axaiiazal-0-ana
Segun e l metodo descrito par a 3 -(2-cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)- 4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona, se obtuvo 3-(2-fluoro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-1,2,415 oxadiazol-5-ona a partir de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol y 2-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo.
C22H17F4N303S (479,46), MS(ESI): 480,0 (M+H+).
El racemato se separ6 en sus enanti6meros mediante cromatografia de fluidos supercriticos sobre fase quiral (Chiralpak AD, columna 350x50 mm, 20 Im) con 25% metanol/75% di6xido de carbono como eluyente (120 bares, caudal : 230 ml/min, UV 230 nm). El exceso enantiomerico de cada enanti6mero se determin6 por cromatografia
20 analitica de fluidos supercriticos sobre fase quiral (Chiralpak AD, columna de 250 x 4,6 mm, 20 Im) con 10% metanol / 90% di6xido de c arbono c omo el uyente ( 100 bar es, ca udal: 3 m l/min, U V 23 0 nm ): ena nti6mero levorrotatorio: >99% de ee, Tr = 5,22 min; enanti6mero dextrorrotatorio: >99% de ee, Tr = 6,81 min.
E�empla�3��
(+)-3-(2-Fluara-�-1(R)-1-[2-(�-trifluarametil-fenil)-�-(�-trifluarametil-piperiiin-1-ilmetil)-tiazal-0-il1-prapaxil25 fenil)-��-1,2,�-axaiiazal-0-ana
Segun e l metodo descrito par a 3 -(2-cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)- 4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona, se obtuvo (+)-3-(2-fluoro-4-{(R)-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1
ilmetil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona a partir de (S)-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometilpiperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol y 2-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo. C28H25F7N403S (630,59), MS(ESI): 631,2 (M+H+). Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el proceso B:
E�empla�3 �3-(2-Difluarametaxi-�-11-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapaxil-fenil)-��-1,2,�-axaiiazal-0-ana
2-Difluarametaxi-�-11-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapaxil-benzanitrila
10 A una disoluci6n de 1,7 g de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol en 4,7 mL de dimetilformamida a 5"C se afadieron 250 mg de una suspensi6n al 55% de hidruro de sodio en aceite mineral. El volumen de reacci6n se complet6 con dimetilformamida a aproximadamente 8,5 mL. La mezcla de reacci6n se agit6 durante 30 minutos a 5°C. Se afadieron lentamente 4,3 mL de la mezcla resultante a una disoluci6n de 450 mg de 2-difluorometoxi-4fluoro-benzonitrilo en 2 m L de di metilformamida a 5" C. La m ezcla r esultante se a git6 a 5" C d ejando qu e l a
15 temperatura s e ca lentara h asta t emperatura am biente. Lue go s e ca lent6 e n u n t ubo se llado hasta 60" C bajo irradiaci6n de microondas durante 15 minutos. Despues de dejar enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se verti6 en agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos organicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presi6n reducida. El producto bruto se purific6 por cromatografia en columna sobre gel de silice (gradiente de heptano 100 a heptano 50/acetato de etilo 50) para dar 490 mg de 2-difluorometoxi-4-{1-[4
20 metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-benzonitrilo. C 22H17F5N202S ( 468,45), MS(ESI ): (M+ H+) 46 9,0 (M+H+).
2-Difluarametaxi-N-hiiraxi-�-11-[� -metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapaxil-benzamiiina
A una disoluci6n de 485 mg de 2-difluorometoxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-benzonitrilo
25 en 10 mL de metanol se afadieron 4,166 mL de trietilamina seguido de 316 mg de hidrocloruro de hidroxilamina. La mezcla resultante se calent6 en un t ubo sellado hasta 140"C bajo irradiaci6n de microondas durante 30 minutos. Despues de dejar enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se verti6 en agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos organicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presi6n reducida. El producto bruto se purific6 por cromatografia en columna sobre gel de silice (gradiente de heptano 100 a heptano
60/acetato de etilo 40) para dar 320 mg de 2-difluorometoxi- N-hidroxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]propoxi}-benzamidina. C22H20F5N303S (501,48), MS(ESI): 502,0 (M+H+).
3-(2-Difluarametaxi-�-11-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapaxil-fenil)-��-1,2,�-axaiiazal-0-ana
5 A una disoluci6n de 315 mg de 2-difluorometoxi-N-hidroxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}benzamidina en 6,5 mL de tetrahidrofurano a 0"C se afadi6 1,5 mL de N,N-diisopropiletilamina seguido de 0,08 mL de cloroformato de fenilo. La mezcla resultante se agit6 durante 5 minutos a 0"C, luego se verti6 en agua y se extrajo co n di clorometano. Los extractos or ganicos se se caron so bre su lfato de magnesio, se f iltraron y se concentraron a presi6n reducida. El residuo se disolvi6 en 6.5 ml de tetrahidrofurano y 0,3 ml de N,N
10 diisopropiletilamina. La disoluci6n r esultante se ca lent6 en un t ubo sellado hasta 150"C bajo irradiaci6n de microondas durante 15 minutos. Despues de dejar enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se verti6 en agua y se extrajo con diclorometano. Los extractosorganicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a pr esi6n r educida. E l pr oducto br uto s e pur ific6 m ediante cr omatografia en co lumna so bre g el (diisopropil eter 100 seguido de un gradiente de diclorometano 100 a diclorometano 90/ metanol 10) para dar 31 mg
15 de 3-(2-difluorometoxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona.
C23H18F5N304S (527,47), MS(ESI): 528,0 (M+H+).
El racemato se separ6 en sus enanti6meros mediante cromatografia de fluidos supercriticos sobre fase quiral (Chiralpak AD, columna 350x50 mm, 20 Im) con 25% metanol/75% di6xido de carbono como eluyente (108 bares, caudal : 200 ml/min, UV 254 nm). El exceso enantiomerico de cada enanti6mero se determin6 por cromatografia
20 analitica de fluidos supercriticos sobre fasequiral (Chiralpak AD, columna de 250 x 6 mm, 5 Im) con 20% metanol /80% di6xido de carbono como eluyente (100 bares, caudal: 3 ml/min, UV 220 nm): enanti6mero levorrotatorio: >99% de ee, Tr = 3,20 min; enanti6mero dextrorrotatorio: >99% de ee, Tr = 6,30 min.
E�empla�3��
3-(2-Metaxi-�-11-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapaxil-fenil)-��-1,2,�-axaiiazal-0-ana
Segun el metodo descrito para 3-(2-difluorometoxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H1,2,4-oxadiazol-5-ona, se obtuvo 3-(2-metoxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-1,2,4oxadiazol-5-ona a partir de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol y 4-fluoro-2-metoxibenzonitrilo.
C23H20F3N304S (491,49), MS(ESI): 492 (M+H+).
30 El racemato se separ6 en sus enanti6meros mediante HPLC sobre fase quiral (Chiralcel 0J-H, columna 210x20 mm, 5 Im) con 30% etanol/70% heptano como eluyente (caudal: 25 ml/min, UV 254 nm). El exceso enantiomerico de cada enanti6mero se determin6 mediante HPLC analitica sobre fase quiral (Chiralcel 0J-H, columna 250x4,6mm, 5 Im) con 30% etanol/70% heptano como eluyente (caudal: 1 mUmin, UV 254nm): enanti6mero levorrotatorio: >99% de ee, Tr = 8,06 min; enanti6mero dextrorrotatorio: >99% de ee, Tr = 11,66 min.
35 (+)-3-(2-Metaxi-�-1(R)-1-[�-metil-2-(� -trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapaxil-fenil)-��-1,2,�-axaiiazal-0-ana
4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona a par tir de ( +)-(R)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol y 4 -fluoro-2metoxibenzonitrilo. C23H20F3N304S (491,49), MS(ESI): 492,1 (M+H+).
El exceso enantiomerico de este enanti6mero dextrorrotatorio se determin6 mediante HPLC analitica sobre fase quiral (Chiralcel 0J-H, columna 250x4,6mm, 5 Im) con 30% etanol/70% heptano como eluyente (caudal: 1 mL/min, UV 254nm) por comparaci6n con la mezcla racemica: >96% de ee, Tr = 10,43 min.
E�empla�3_� 3-(2-�iiraxi-�-(1-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapaxi)-fenil)-��-1,2,�-axaiiazal-0-ana
A una soluci6n agitada de 136 mg de 3-(2-metoxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H
10 1,2,4-oxadiazol-5-ona en 5 mL de diclorometano a -70"C se afadieron 0,6 mL de una disoluci6n 1M de tribromuro de boro en diclorometano. Despues de 1h a -60"C, la mezcla de reacci6n se verti6 en metanol y se extrajo entonces una disoluci6n acuosa saturada de NaHC03 con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presi6n reducida. El residuo se purific6 por cromatografia en columna sobre gel de silice (gradiente de diclorometano/metanol de 100/0 a 90/10) para dar 22 mg de 3-(2-hidroxi-4
15 {1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona.
C22H18F3N304S (477,47), MS(ESI): 478 (M+H+).
E�empla��d�
3-(0-Fluara-2-metaxi-�-11-[�-metil-2-(� -trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapaxil-fenil)-��-1,2,�-axaiiazal-0-ana
20 Segun el metodo descrito para 3-(2-difluorometoxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H1,2,4-oxadiazol-5-ona, se obtuvo 3 -(5-fluoro-2-metoxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona a partir de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol y 4 ,5-difluoro-2metoxibenzonitrilo comercialmente disponible.
C23H19F4N304S (509,48), MS(ESI): 509,9 (M+H+).
25 El racemato se separ6 en sus enanti6meros por cromatografia de fluidos supercriticos sobre fase quiral (Chiralpak 0J, columna de 250 x 21 mm, 5 Im) con metanol al 15%/di6xido de carbono al 85% como eluyente (caudal: 90 mL/min, UV 210nm). El exceso enantiomerico de cada enanti6mero se determin6 por cromatografia analitica de fluidos supercriticos sobre fase quiral (Chiralpak 0J, columna de 250 x 6 mm, 10 Im) con 10% metanol /90% di6xido de carbono como eluyente (100 bares, caudal: 3 mL/min, UV 210nm): enanti6mero levorrotatorio: >99% de ee, Tr =
30 8,67 min; enanti6mero dextrorrotatorio: >99% de ee, Tr = 11,42 min.
(+)-3-(0-Fluara-2-metaxi-�-1(R)-1-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapaxil-fenil)-��-1,2,�-axaiiazal0-ana
Segun el metodo descrito para 3-(2-difluorometoxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H
35 1,2,4-oxadiazol-5-ona, se obtuvo (+)-3-(5-fluoro-2-metoxi-4-{(R)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona a partir de ( +)-(R)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol y 4, 5difluoro-2-metoxibenzonitrilo.
C23H19F4N304S (509,48), MS(ESI): 510,0 (M+H+).
El exceso enantiomerico de este enanti6mero dextrorrotatorio se determin6 mediante HPLC analitica sobre fase quiral (Chiralcel 0J-H, columna 250x4,6mm, 5 Im) con 30% etanol/70% heptano como eluyente (caudal: 1 mL/min, UV 254nm) por comparaci6n con la mezcla racemica: 96% de ee, Tr = 8,63 min.
E�empla��1�
(+)-3-(2-Difluarametaxi-0-fluara-�1(R)-1-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapaxil-fenil)-��-1,2,axaiiazal-0-ana
Segun el metodo descrito para 3-(2-difluorometoxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H
10 1,2,4-oxadiazol-5-ona, se obtuvo (+)-3-(2-difluorometoxi-5-fluoro-4-{(R)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]propoxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona a partir de (+)-(R)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol y 2-difluorometoxi-4,5-difluoro-benzonitrilo.
C23H17F6N304S (545,46), MS(ESI): 546,0 (M+H+).
E�empla��2�
15 3-(2-Metaxi-�-11-[2-(�-trifluarametil-fenil)-�(�-trifluarametil-piperiiin-1-ilmetil)-tiazal-0-il1-prapaxil-fenil)-��1,2,�-axaiiazal-0-ana
Segun el metodo descrito para 3-(2-difluorometoxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H1,2,4-oxadiazol-5-ona, se obtuvo 3-(2-metoxi-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol
20 5-il]-propoxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona a partir de 1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1ilmetil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol y 4-fluoro-2-metoxi-benzonitrilo.
C29H28F6N40S (642,63), MS(ESI): 643,2 (M+H+).
El racemato se separ6 en sus enanti6meros mediante cromatografia de fluidos supercriticos sobre fase quiral (Chiralpak AD, columna 250x50 mm, 20 Im) con 35% metanol/65% di6xido de carbono como eluyente (70 bares,
25 30°C, ca udal : 250 m l/min, U V 254 nm ). El ex ceso e nantiomerico de ca da ena nti6mero se de termin6 p or cromatografia analitica de fluidos supercriticos sobre fase quiral (Chiralpak AD, columna de 250 x 6 mm, 10 Im) con 35% metanol /65% di6xido de carbono como eluyente (100 bares, caudal: 3 m L/min, UV 254nm): enanti6mero levorrotatorio: >99% de ee, Tr = 2,7 min; enanti6mero dextrorrotatorio: >99% de ee, Tr = 5,7 min.
E�empla��3�
3-(0-Fluara-2-metaxi-�-11-[2-(�-trifluarametil-fenil)-�-(�-trifluarametil-piperiiin-1-ilmetil)-tiazal-0-il1-prapaxilfenil)-��-1,2,�-axaiiazal-0-ana
5 Segun el metodo descrito para 3-(2-difluorometoxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H1,2,4-oxadiazol-5-ona, se obtuvo 3 -(5-fluoro-2-metoxi-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1ilmetil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona a partir de 1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometilpiperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol y 4, 5-difluoro-2-metoxi-benzonitrilo co mercialmente di sponible. C29H27F7N404S (660,62), MS(ESI): 661,0 (M+H+).
10 El racemato se separ6 en sus enanti6meros mediante cromatografia de fluidos supercriticos sobre fase quiral (Chiralpak AD, columna 250x50 mm, 20 Im) con 10% metanol/90% di6xido de carbono como eluyente (140 bares, caudal : 250 ml/min, UV 254 nm). El exceso enantiomerico de cada enanti6mero se determin6 por cromatografia analitica de fluidos supercriticos sobre fase quiral (Chiralpak AD, columna de 250 x 4,6 mm, 20 Im) con 10% metanol / 90% di 6xido d e c arbono c omo el uyente ( 100 b ares, ca udal: 3 m L/min, U V 2 54nm): en anti6mero
15 levorrotatorio: >99% de ee, Tr = 11,89 min; enanti6mero dextrorrotatorio: >99% de ee, Tr = 16,92 min.
E�empla����
3-(2-(2,2,2-Trifluara-etaxi)-�-11-[2-(�-trifluarametil-fenil)-�-(�-trifluarametil-piperiiin-1-ilmetil)-tiazal-0-il1
prapaxil-fenil)-��-1,2,�-axaiiazal-0-ana
20 Segun el metodo descrito para 3-(2-difluorometoxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}fenil)-4H1,2,4-oxadiazol-5-ona, se obtuvo 3-(2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1ilmetil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona a partir de 1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometilpiperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol y 4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzonitrilo.
C30H27F9N404S (710,62), MS(ESI): 712,1 (M+H+).
25 El racemato se separ6 en sus enanti6meros mediante cromatografia de fluidos supercriticos sobre fase quiral (Chiralpak AD-H, columna 20mm de diametro, 5 Im) con 15% metanol/85% di6xido de carbono como eluyente (70 bares, 30°C, caudal : 100 ml/min, UV 254 nm). El exceso enantiomerico de cada enanti6mero se determin6 por cromatografia analitica de fluidos supercriticos sobre fase quiral (Chiralpak AD-H, columna de 250 x 6 mm, 5 Im) con 15 % m etanol / 85% di 6xido d e ca rbono co mo e luyente ( 100 bar es, ca udal: 3 m L/min, U V 254nm ): pr imer
30 enanti6mero: >99% de ee, Tr = 2,85 min; segundo enanti6mero: >99% de ee, Tr = 5,74 min.
E�empla��0�
3-(2-Difluarametaxi-�-11-[2-(� -trifluarametil-fenil)-�-(�-trifluarametil-piperiiin-1-ilmetil)-tiazal-0-il1-prapaxilfenil)--��-1,2,�-axaiiazal-0-ana
5 Segun el metodo descrito para 3-(2-difluorometoxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H1,2,4-oxadiazol-5-ona, se obtuvo 3 -(2-difluorometoxi-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1ilmetil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona a partir de 1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometilpiperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol y 2-difluorometoxi-4-fluoro-benzonitrilo.
C29H26F8N404S (678,61), MS(ESI): 680,4 (M+H+).
10 El racemato se separ6 en sus enanti6meros mediante cromatografia de fluidos supercriticos sobre fase quiral (Chiralpak AD, columna 250x50 mm, 20 Im) con 20% acetonitrilo/80% di6xido de carbono como eluyente(105 bares, ca udal : 200 m l/min, U V 254 nm ). E l ex ceso ena ntiomerico de ca da enanti6mero se d etermin6 por cromatografia analitica de fluidos supercriticos sobre fase quiral (Chiralpak AD-H, columna de 250 x 6 mm, 5 Im) con 15% metanol /85% di6xido de carbono como eluyente (100 bares, caudal: 3 mL/min, UV 254nm): enanti6mero
15 levorrotatorio: >99% de ee, Tr = 3,14 min; enanti6mero dextrorrotatorio: >99% de ee, Tr = 5,34 min.
(+)-3-(2-Difluarametaxi-�-1(R)-1-[2-(�-trifluarametil-fenil)-�-(�-trifluarametil-piperiiin-1-ilmetil)-tiazal-0-il1
prapaxil-fenil)-��-1,2,�-axaiiazal-0-ana
Segun el metodo descrito para 3-(2-difluorometoxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H
20 1,2,4-oxadiazol-5-ona (excepto para la etapa de adici6n de hidroxilamina que se realiz6 con radiaci6n de microondas a 100"C durante 2h), se obtuvo (+)-3-(2-difluorometoxi-4-{(R)-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1ilmetil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona a partir de (R)-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometilpiperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol y 2-difluorometoxi-4-fluoro-benzonitrilo.
C29H26F8N404S (678,61), MS(ESI): 679,3 (M+H+).
25 E�empla����
3-(2-Difluarametaxi-0-fluara-�-11-[2-(�-trifluarametil-fenil)-�-(�-trifluarametil-piperiiin-1-ilmetil)-tiazal-0-il1
prapaxil-fenil)-��-1,2,�-axaiiazal-0-ana
Segun el metodo descrito para 3-(2-difluorometoxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H1,2,4-oxadiazol-5-ona, se obtuvo 3-(2-difluorometoxi-5-fluoro-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometilpiperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona a par tir de 1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol y 2-difluorometoxi-4,5-difluoro-benzonitrilo. C29H25F9N404S
5 (696,60), MS(ESI): 698,5 (M+H+).
El racemato se separ6 en sus enanti6meros mediante cromatografia de fluidos supercriticos sobre fase quiral (Chiralpak AD-H, columna 250x50 mm, 5 Im) con 5% metanol/95% di6xido de carbono como eluyente (129 bares, caudal : 100 ml/min, UV 254 nm). El exceso enantiomerico de cada enanti6mero se determin6 por cromatografia analitica de fluidos supercriticos sobre fase quiral (Chiralpak AD-H, columna de 250 x 6 mm, 5 Im) con 5% metanol
10 /95% di6xido de carbono como eluyente (100 bares, caudal: 3 mL/min, UV 254nm): enanti6mero levorrotatorio: >99% de ee, Tr = 10,1 min; enanti6mero dextrorrotatorio: >99% de ee, Tr = 15,5 min.
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el proceso J:
E�empla�� �
3-[0-Fluara-�-11-[�-metil-2-(� -trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapaxil-2-(2,2,2-trifluara-etaxi)-fenil1-��-1,2,15 axaiiazal-0-ana
2,0-Difluara-�-11-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapaxil-benzanitrila
A una disoluci6n de 900 mg de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol en 2 mL de tetrahidrofurano
20 a 5"C se afadieron lentamente 3,3 mL de una disoluci6n molar de terc-but6xido de potasio en terc-butanol. Despues de agitar a 5"C durante 30 minutos, la disoluci6n resultante se afadi6 lentamente a una disoluci6n de 469 mg de 2,4,5-trifluoro-benzonitrilo en 2 mL de tetrahidrofurano a -60"C. La mezcla resultante se agit6 durante 1h a -60"C, luego se agit6 durante la noche, dejando calentar hasta temperatura ambiente. Se verti6 luego en agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos organicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a
25 presi6n reducida. El producto bruto se purific6 mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (gradiente de heptano 100 a heptano 80/ acetato de etilo 20) para dar 1,25 g de 2,5-difluoro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-il]-propoxi}-benzonitrilo.
C21H15F5N20S (438,42), MS(ESI): 439,0 (M+H+).
0-Fluara-�-11-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapaxil-2-(2,2,2-trifluara-etaxi)-benzanitrila
A una disoluci6n de 342 mg de trifluoroetanol en 2,1 mL de tetrahidrofurano a 5"C se le afadieron lentamente 4 mL
5 de una disoluci6n molar de terc-but6xido de potasio en terc-butanol. Despues de agitar a 5"C durante 30 minutos, la disoluci6n resultante se afadi6 lentamente a una disoluci6n de 1,25 g de 2,5-difluoro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-benzonitrilo en 5,6 mL de tetrahidrofurano a -60"C. La mezcla resultante se agit6 durante toda la noche dejando que la temperatura subiera hasta temperatura ambiente. Se verti6 luego en agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos organicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a
10 presi6n reducida. El producto bruto se purific6 mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (gradiente de heptano 100 a heptano 70/ acetato de etilo 30) para dar 1,09 g de 5-fluoro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-il]-propoxi}-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzonitrilo. C23H17F7N202S (518,45), MS(ESI): 519,0 (M+H+).
3-[0-Fluara-�-11-[�-metil-2-(� -trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapaxil-2-(2,2,2-trifluara-etaxi)-fenil1-��-1,2,
axaiiazal-0-ana
Segun el metodo descrito para 3-(2-difluorometoxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H1,2,4-oxadiazol-5-ona, se obtuvo 3-[5-fluoro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona a partir de 5-fluoro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-2(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzonitrilo.
20 C24H18F7N304S (577,48), MS(ESI): 578,0 (M+H+).
El racemato se separ6 en sus enanti6meros mediante cromatografia de fluidos supercriticos sobre fase quiral (Chiralpak AD, columna 350x50 mm, 20 Im) con 15% metanol/85% di6xido de carbono como eluyente (123 bares, caudal : 250 mL/min, UV 230nm). El exceso enantiomerico de cada enanti6mero se determin6 por cromatografia analitica de fluidos supercriticos sobre fase quiral (Chiralpak AD, columna de 250 x 6 mm, 205 Im) con 10% metanol
25 /90% di6xido de carbono como eluyente (100 bares, caudal: 3 ml/min, UV 230 nm): enanti6mero levorrotatorio: >99% de ee, Tr = 5,22 min; enanti6mero dextrorrotatorio: >99% de ee, Tr = 6,81 min.
3-[5-fluoro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-4H-1,2,4-oxadiazol-5ona s e p uede preparar t ambien se gun el m etodo d escrito para 3-(2-difluorometoxi-4-{1-[4-metil-2-(4trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona partiendo de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)
30 tiazol-5-il]-propan-1-ol y 4,5-difluoro-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzonitrilo.6
6W02005/111003
E�empla����
3-[�-11-[�-metil-2-(�-trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapaxil-2-(2,2,2-trifluara-etaxi)-fenil1-��-1,2,�-axaiiazal-0ana
5 Segun el metodo descrito para 3-[5-fluoro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona, se obtuvo 3-[4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-2-(2,2,2trifluoro-etoxi)-fenil]-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona a partir de 1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol y 2fluoro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-benzonitrilo que se prepar6 segun el proceso A.
C24H19F6N304S (559,49), MS(ESI): 560 (M+H+).
10 El racemato se separ6 en sus enanti6meros mediante cromatografia de fluidos supercriticos sobre fase quiral (Chiralpak AD-H, columna 250x50 mm, 5 Im) con 25% Me0H y 0,1% de trietilamina en di6xido de carbono como eluyente (130 bares, caudal : 90 ml/min, UV 205 nm). El exceso enantiomerico de cada enanti6mero se determin6 por cromatografia analitica de fluidos supercriticos sobre fase quiral (Chiralpak AD, columna de 250 x 6 mm, 5 Im) con 20% Me0H y 0,1% de trietilamina en di6xido de carbono como eluyente (100 bares,
15 caudal: 3 mL/min, UV 205nm): enanti6mero levorrotatorio: >99% de ee, Tr = 2,94 min; enanti6mero dextrorrotatorio: >99% de ee, Tr = 5,11 min.
(+)-3-[�-1(R)-1-[�-metil-2-(� -trifluarametil-fenil)-tiazal-0-il1-prapaxil-2-(2,2,2-trifluara-etaxi)-fenil1-��-1,2,
axaiiazal-0-ana
20 Siguiendo el proceso B , se gun el m etodo descr ito p ara 3 -(2-difluorometoxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona, se obtuvo (+)-3-[4-{(R)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5il]-propoxi}-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona a p artir de ( +)-(R)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol y 4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzonitrilo.
C24H19F6N304S (559,49), MS(ESI): 560,1 (M+H+).
25 El exceso enantiomerico de este enanti6mero dextrorrotatorio se determin6 por cromatografia analitica de fluidos supercriticos sobrefase quiral (Chiralpak AD, columnade 250 x 6 mm, 5 Im) con 20% metanol /80% di6xido de carbono como eluyente (100 bares, caudal: 3 mL/min, UV 254nm) por comparaci6n con la mezcla racemica: ee >99%, Tr = 5.49 min.
E�empla��_�
3-(0-Fluara-2-(2,2,2-trifluara-etaxi)-�-11-[2-(�-trifluarametil-fenil)-�-(�-trifluarametil-piperiiin-1-ilmetil)-tiazal-0il1-prapaxil-fenil)-��-1,2,�-axaiiazal-0-ana
Segun el metodo descrito para 3-[5-fluoro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona, se obtuvo 3-(5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propoxil}fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona a par tir de 1-[2-(4-trifluorometilfenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol y 2,4,5-trifluoro-benzonitrilo. C30H26F10N404S (728,61), MS(ESI): 730,6 (M+H+).

Claims (8)

  1. REIvINDICACIoNES
    1.� Compuestos de la serie seleccionada de 3-(2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Cloro-4-12-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi)-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Cloro-4-{3-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-2-fenil-etoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Cloro-4-{[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-fenil-metoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-3-fenil-propoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-5-il]-3-fenil-propoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Cloro-4-{2-(4-fluoro-fenil)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-2-piridin-2-il-etoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Bromo-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-[4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-2-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-fenil]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5
    ona 3-(2-Metoximetil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Etoximetil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Etil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Ciclopropil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-naftalen-1-il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-2-trifluorometilfenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(4'-Fluoro-5-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-bifenil-2-il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Cloro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Cloro-4-{2,2-difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Fluoro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Cloro-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Ciclopropil-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5
    ona 3-(8-{2,2,2-Trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-quinolin-5-il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(4-{2,2,2-Trifluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-naftalen-1-il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Fluoro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoximetil}-naftalen-1-il)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(4-{2,2-Difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(4-{2-Ciclopropil-2,2-difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5
    ona 3-(4-{2-(4-Difluorometil-fenil)-2,2-difluoro-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoximetil}-fenil)-4H[1,2,4]oxadiazol-5-ona
    3-(2-Fluoro-4-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-hexil}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Fluoro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona 3-(2-Fluoro-4-{(R)-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-1,2,4
    oxadiazol-5-ona 3-(2-Difluorometoxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona 3-(2-Metoxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona 3-(2-Metoxi-4-{(R)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona 3-(2-Hidroxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona 3-(5-Fluoro-2-metoxi-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona 3-(5-Fluoro-2-metoxi-4-{(R)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona 3-(2-Difluorometoxi-5-fluoro-4-{(R)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5
    ona
    3-(2-Metoxi-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-1,2,4oxadiazol-5-ona 3-(5-Fluoro-2-metoxi-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H
    1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-(2-(2,2,2-Trifluoro-etoxi)-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona 3-(2-Difluorometoxi-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H
    1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-(2-Difluorometoxi-4-{(R)-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona 3-(2-Difluorometoxi-5-fluoro-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]-propoxi}
    fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona
    3-[5-Fluoro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-4H-1,2,4-oxadiazol5-ona 3-[4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona 3-[4-{(R)-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona 3-(5-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-4-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-tiazol-5-il]
    propoxi}-fenil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona.
  2. 2.�
    Compuestos de la serie segun la reivindicaci6n 1 seleccionados de 3-(2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Cloro-4{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Cloro-4-{3-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-2-fenil-etoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Cloro-4-{[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-fenil-metoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-3-fenil-propoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona 3-(2-Cloro-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-5-il]-3-fenil-propoxi}-fenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona.
  3. 3.�
    Un producto farmaceutico que comprende uno o mas compuestos segun se reivindica en la reivindicaci6n 1 6 2.
    �.� Un producto farmaceutico que comprende uno o mas compuestos segun se reivindica en la reivindicaci6n 1 6 2 y una o mas sustancias activas que tienen efectos favorables sobre las alteraciones o los trastornos frecuentemente asociados con los mismos.
  4. 0.� Un producto farmaceutico que comprende uno o mas compuestos segun se reivindica en la reivindicaci6n 1 6 2 y uno o mas agentes antidiabeticos.
    �.� Un producto farmaceutico que comprende uno o mas compuestos segun se reivindica en la reivindicaci6n 1 6 2 y uno o mas moduladores de lipidos.
    .� Compuestossegun se reivindica en la reivindicaci6n1 6 2 para uso en el tratamiento y/o la prevenci6nde trastornos del metabolismo de los acidos grasos y trastornos de la utilizaci6n del a glucosa.
    �.� Compuestossegun se reivindica en la reivindicaci6n1 6 2 para uso en el tratamiento y/o la prevenci6nde trastornos en los que esta implicada la resistencia a la insulina.
    _.� Compuestossegun se reivindica en la reivindicaci6n 1 6 2 para uso en el tratamiento y/o la prevenci6n de la diabetes mellitus que incluyen la prevenci6n de las secuelas asociadas con la misma.
    1d.� Compuestos segun se reivindica en lareivindicaci6n 1 6 2 par a uso en el tratamiento y/o la prevenci6n de dislipidemias y sus secuelas.
  5. 11.�
    Compuestos segun se reivindica en lareivindicaci6n 1 6 2 par a uso en el tratamiento y/o la prevenci6n de afecciones que pueden estar asociadas con en sindrome metab6lico.
  6. 12.�
    Compuestos segun se reivindica en lareivindicaci6n 1 6 2 par a uso en el tratamiento y/o la prevenci6n de la desmielinizaci6n y otros trastornos neurodegenerativos del sistema nervioso central y periferico.
  7. 13.�
    Compuestos segun se reivindica en la reivindicaci6n 1 6 2 en combinaci6n con al menos otro compuesto activo para uso en el tratamiento de trastornos del metabolismo de acidos grasos y trastornos de utilizaci6n de la glucosa.
    1�.� Compuestos segun se reivindica en la reivindicaci6n 1 62 en combinaci6n con al menos otro compuesto activo para uso en el tratamiento de trastornos en los que esta implicada la resistencia a la insulina.
  8. 10.� Un proceso para preparar una sustancia farmaceutica que comprende uno o mas de los compuestos segun se reivindica e n la r eivindicaci6n 1 6 2, qu e c omprende m ezclar el co mpuesto act ivo co n un ve hiculo farmaceuticamente adecuado y llevar esta mezcla a una forma adecuada para la administraci6n.
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