BRPI0710632A2 - derivados de terfenila para o tratamento de doença de alzheimer - Google Patents

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BRPI0710632A2
BRPI0710632A2 BRPI0710632-7A BRPI0710632A BRPI0710632A2 BR PI0710632 A2 BRPI0710632 A2 BR PI0710632A2 BR PI0710632 A BRPI0710632 A BR PI0710632A BR PI0710632 A2 BRPI0710632 A2 BR PI0710632A2
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Alison Jones
Valerie Reader
Richard John Harrison
Mihiro Sunose
Remedios Hernadez-Perni
Jeremy Major
Cyrille Boussard
Kathryn Bell
Jess Taylor
Adeline Morel
Andrew Cansfield
Svenja Burckhardt
Yan Zhang
Chih Yung Ho
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Abstract

DERIVADOS DE TERFENILA PARA O TRATAMENTO DE DOENçA DE ALZHEIMER.A presente invenção refere-se a compostos tendo a fórmula geral (I) com as definições de X, Y, R~ 1~, R~ 2~, R~ 3~, R~ 4~, R~ 9~, R~ 10~ fornecidas abaixo, e solvatos, hidratos, ésteres, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Além disso, a invenção refere-se à utilização dos referidos compostos para o tratamento de doença de Alzheimer e sua utilização para a modulação de atividade de <sym>-secretase.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: "DERIVADOSDE TERFENILA PARA O TRATAMENTO DE DOENÇA DE ALZHEIMER".
A presente invenção refere-se a compostos tendo a fórmula ge-ral (I) com as definições de X, R1-R4 fornecidas abaixo, e/ou um sal ou ésterdestes.
Além disso, a invenção refere-se ao uso dos referidos compos-tos para o tratamento de doença de Alzheimer e seu uso para a modulaçãoda atividade de γ-secretase.
A Doença de Alzheimer (AD) é um distúrbio neurodegenerativoprogressivo marcado pela perda de memória, cognição, e estabilidade com-portamental. AD aflige 6-10% da população com mais de 65 anos de idade eaté 50% com mais de 85 anos de idade. É a principal causa de demência e aterceira principal causa de morte após câncer e doença cardiovascular. Nãoexiste atualmente nenhum tratamento efetivo para AD. O custo total líquidorelacionado com AD nos Estados Unidos excede $100 bilhões anualmente.
AD não possui uma etiologia simples, portanto, foi associadacom certos fatores de risco incluindo (1) idade, (2) história da família (3) etrauma de cabeça; outros fatores incluem toxinas ambientais e baixo nível deeducação. Lesões neuropatológicas específicas nos córtex cerebral e límbi-co incluem complicações neurofibrilares intracelulares consistindo em prote-ína tau hiperfosforilada e a deposição extracelular de agregados fibrilares depeptídeos de amilóides beta (placas amilóide). O componente principal dasplacas amilóide são os peptídeos de amilóide beta (Α-beta, Abeta ou Αβ) devários comprimentos. Uma variante destes, o qual é o A31-42-peptídeo(Abeta-42), acredita-se ser o principal agente causador para a formação ami-lóide. Outra variante é o AB1-40-peptídeo (Abeta-40). O amilóide beta é oproduto proteolítico de uma proteína precursora, proteína precursora de ami-lóide beta (beta-APP ou APP).
As formas dominantes autossômicas de início antecipado de ADforam ligadas às mutações de sentido incorreto na proteína precursora β-amilóide (β-ΑΡΡ ou APP) e nas proteínas presenilina 1 e 2. Em alguns paci-entes, as formas de início atrasado de AD foram correlacionadas com aleloespecífico do gene apolipoproteína E (ApoE), e, mais recentemente, a des-coberta de uma mutação em alfa2-macroglobulina, que pode ser ligada apelo menos 30% da população de AD. A despeito desta heterogeneidade,todas as formas de AD exibem resultados patológicos similares. A análisegenética forneceu o melhor indício para um método terapêutico lógico paraAD. Todas as mutações, encontradas até agora, afetam a produção quanti-tativa ou qualitativa dos peptídeos amiloidogênicos conhecidos como Abeta-peptídeos (Αβ), especificamente Αβ42, e forneceram forte suporte à "hipóte-se de cascata de amilóide" de AD (Tanzi and Bertram, 2005, Cell 120, 545).A provável ligação entre a geração de peptídeo Αβ e patologia de AD enfati-za a necessidade para um melhor entendimento dos mecanismos da produ-ção de Αβ e fortemente garante um método terapêutico para modular os ní-veis de Αβ.
A liberação dos peptídeos Αβ é modulada por pelo menos duasatividades proteolíticas referidas como clivagem β- e γ- secretase no terminalN (ligação Met-Asp) e no terminal C (resíduos 37-42) do peptídeo Αβ, res-pectivamente. Na trilha secretora, existe evidência que a β-secretase clivaprimeiro, induzindo à secreção de s-ΑΡΡβ (εβ) e a retenção de um fragmen-to de terminal carbóxi (CTF) ligado à membrana 11 kDa. O último acredita-sedar origem aos peptídeos Αββρόε clivagem por γ-secretase. A quantidade daisoforma mais longa, Αβ42, é seletivamente aumentada em pacientes carre-gando certas mutações na proteína particular (presenilina), e estas muta-ções foram correlacionadas com doença de Alzheimer familiar de início pre-coce. Portanto, é acreditado por muitos pesquisadores que A342 é o princi-pai culpado da patogênese da doença de Alzheimer.
Tornou-se agora claro que a atividade de γ-secretase não podeser atribuída a uma única proteína particular, mas está de fato associada aum grupo de proteínas diferentes.
A atividade de γ-secretase reside dentro de um complexo demultiproteína contendo pelo menos quatro componentes: heterodímero depresenilina (PS), nicastrina, aph-1 e pen-2. O heterodímero PS consiste nosfragmentos de PS amino- e carboxiterminal gerados por endoproteólise daproteína precursora. Os dois aspartatos do sítio catalítico estão na interfacedeste heterodímero. Foi recentemente sugerido que a nicastrina serve comoum receptor de gama-secretase-substrato. As funções dos outros membrosde gama-secretase são desconhecidas, porém todos eles são requeridospara a atividade (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181).
Desse modo, embora o mecanismo molecular da segunda etapade clivagem tenha permanecido evasivo até agora, o complexo de γ-secretase tornou-se um dos principais alvos na busca de compostos para otratamento de doença de Alzheimer.
Várias estratégias foram propostas para alvejar gama-secretasena doença de Alzheimer, variando de alvejar o sítio catalítico diretamente,desenvolver moduladores e inibidores específicos de substrato da atividadegama-secretase (Marjaux e outro, 2004. Drug Discovery Today: TherapeuticStrategies, Volume 1, 1-6). Conseqüentemente, uma variedade de compos-tos foi descrita possuir secretases como alvos (Larner, 2004. Secretases astherapeutics targets in Alzheimer's disease: patents 2000 - 2004. Expert O-pin. Ther. Patents 14, 1403-1420.)
Na verdade, esta descoberta foi recentemente sustentada porestudos bioquímicos nos quais um efeito de certos NSAIDs sobre γ-secretase foi mostrado (Weggen e outro (2001) Nature 414, 6860, 212 e WO01/78721 e US 2002/0128319; Morihara e outro (2002) J. Neurochem. 83,1009; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440). Limitações potenciais para ouso de NSAIDs para prevenir ou tratar AD são sua atividade de inibição deenzimas Cox, que podem induzir aos efeitos colaterais indesejados, e suabaixa penetração CNS (Peretto e outro, 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720).
Desse modo, existe uma forte necessidade para novos compos-tos que modulem a atividade de γ-secretase abrindo assim novos caminhospara o tratamento de doença de Alzheimer.
O objetivo da presente invenção é fornecer tais compostos.A invenção é direcionada aos novos compostos da Fórmula I emque:<formula>formula see original document page 5</formula>
Fórmula I
X é uma ligação ou um grupo -CR5R6 em que R5 e R6 são, independente-mente um do outro, selecionados do grupo consistindo em H; alquilaselecionada do grupo CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9,terc-C4H9; alquenila selecionada de C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7,Sec-C4H7; onde em quaisquer dos grupos alquila ou alquenila um ou maisátomos de H opcionalmente podem ser substituídos com um ou mais substi-tuintes independentemente selecionados do grupo consistindo em OH, F, CI,Br, I e CF3; ou R5 e R6 sendo parte de um anel, saturado ou insaturado,substituído ou não-substituído, tendo de 3 a 6 átomos de C, e que pode con-ter no anel um ou mais heteroátomos do grupo N, S ou O, e que oheteroátomo pode ser idêntico ou diferente se mais do que um heteroátomopresente;
R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindoem H; F; Cl; Br; I; CN; OH; C(O)N(R7R8); S(O)2R7; SO2N(R7R8);S(O)N(R7R8); N(R7)S(O)2R8; N(R8)S(O)R8; S(O)2R7; N(R7)S(O)2N(R8R8a);SR7; N(R7R8); N(R7)C(O)R8; N(R7)C(O)N(R8R8a); N(R7)C(O)OR8;OC(O)N(R7R8); C(O)R7;C1-C4-alquila substituída e não-substituída e C1-C4-alcóxi substituído e não-substituído, e em que os substituintes de ambos osgrupos C1-C4-alquila e CrC4-alcóxi são selecionados de OH, F, CI, Br, I,CF3;
R7, Re, Rea são independentemente selecionados do grupo consistindo emH; C1-C4-alquila; heterociclila; e C3-7 cicloalquila, em que C1-C4-alquila; hete-rociclila; e C3-7 cicloalquila opcionalmente podem ser substituídos com um oumais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem OH, F, CI, Br, I e CF3;
R9, e R10 são independentemente H, F, ou CF3;Y é um grupo carbóxi -C(O)OH ou um grupo tetrazol substituído ou não-substituído e solvatos, hidratos, ésteres e sais farmaceuticamente aceitáveisdestes.
O termo "substituído" como usado aqui inclui igualmente substi-tuição em parte e completa. Os substituintes podem ser saturados ou insatu-rados.
No caso de R5 e R6 serem parte de um anel, o anel pode sersubstituído por C1-C4-alquila ou OH, F, Cl, Br, I e CF3
Ésteres são aqueles de acordo com a fórmula (I) na qual H dogrupo carbóxi é substituído por um resíduo orgânico R7a- Resíduos orgâni-cos adequados são conhecidos por uma pessoa versada na técnica. R7a pre-ferido inclui o seguinte: uma alquila não-substituída ou pelo menos monos-substituída, preferível mente C1-C10 alquila, alquenila, preferivelmente C2-C10-alquenila, alquinila, preferivelmente C3-C10-alquinila, e um anel aromático ounão-aromático, não-substituído ou pelo menos monossubstituído, saturadoou insaturado tendo de 3 a 6 átomos de C, e que pode conter no anel um oumais heteroátomos do grupo N, S ou O, e o qual heteroátomo pode ser idên-tico ou diferente se mais do que um heteroátomo está presente. Os referidossubstituintes sendo selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila,alquenila, alquinila, N, S, O, carbóxi, sulfonila, e similar(es) e que podem sertambém substituídos.
Exemplos para grupos aromáticos correntes incluem grupos ari-la, por exemplo grupos fenila, e grupos heteroarila, os quais grupos arila eheteroarila podem ser substituídos, preferivelmente pelos substituintes for-necidos acima.
Em outra modalidade da invenção:X é o grupo -CR5R6 em que R5 e R6 são, independentemente um do outro,selecionados do grupo consistindo em H; alquila selecionada do grupo CH3,C2H5, I-C3H7, n-C3H7, I-C4H9, n-C4H9, Sec-C4H9, terc-C4H9; em que em todosos grupos alquila mencionados um ou mais átomos de H opcionalmente po-dem ser substituídos com um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em OH, F, Cl, Br e I; ou R5, R6 formamconjuntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados um anel deciclopropila; e/ou
R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindoem H, OH, C(1-4)alquila, C(1-4)alcóxi, -N(CH3)2, -SO2CH3, CN1 OCF3,C(O)CH3, OCH3, CF3, F, e Cl; em que o referido C(1-4)alquila e C(1-4)alcóxiopcionalmente podem ser independentemente substituídos com um, dois, outrês substituintes selecionados do grupo consistindo em OH, I, Br, F, e Cl;e/ou
R5 e R6 sendo H; ou R5 sendo H e R6 sendo CH3, C2H5, C3H7 ou C4H9 ouisômeros destes; ou R1 e R2 sendo CH3 ou R5, R6 formam conjuntamentecom o átomo de carbono ao qual eles são ligados um anel de ciclopropila;e/ou
R9, e R10 são independentemente H, F, ou CF3;
Y é um grupo carbóxi
e solvatos, hidratos, ésteres, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em outra modalidade da invenção:
X é um grupo -CR5R6 com R5 e R6 sendo H; ou R5 sendo H e R6 sendo CH3,
C2H5, C3H7 ou C4H9 ou isômeros destes; e/ou
R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindoem H, OH, C(1-4)alquila, C(1-4)alcóxi, -N(CH3)2, -SO2CH3, CN, OCF3,C(O)CH3, OCH3, CF3, F, e Cl; em que o referido C(1-4)alquila e C(1-4)alcóxipodem opcionalmente ser independentemente substituídos com um, dois, outrês substituintes selecionados do grupo consistindo em OH, I, Br, F, e Cl;R9, e R10 são independentemente H, F, ou CF3; e/oue/ou
Y é um grupo carbóxi;
e solvatos, hidratos, ésteres e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em outra modalidade da invenção:
X é um grupo -CR5R6, com R5 e R6 sendo H; ou R5 sendo H e R6 sendo CH3,C2H5, C3H7 ou C4H9 ou isômeros destes;
Y é um grupo carbóxi;
R9, e R10 são independentemente H, F, ou CF3;R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindoem H1 OH1 C(i-4)alquila, -N(CH3)2, -SO2CH3, CN1 OCF3, -C(O)CH3, OCH3lCF3l F1 e Cl;
e solvatos, hidratos, ésteres, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Outra modalidade da invenção é direcionada aos compostos daFórmula I*
<formula>formula see original document page 8</formula>
R3 R4 Fórmula I*
X é uma ligação ou um grupo -CR5Re em que R5 e R6 são, independente-mente um do outro, selecionados do grupo consistindo em H; alquilaselecionada do grupo CH3, C2H5, I-C3H7,n-C3H7, Í-C4H9, n-C4H9, Sec-C4Hg,terc-C4H9; alquenila selecionada de C2H3, I-C3H5l n-C3H5, n-C4H7, I-C4H7,Sec-C4H7; em que nos grupos alquila ou alquenila um ou mais átomos de Hopcionalmente podem ser substituídos com um ou mais substituintes inde-pendentemente selecionados do grupo consistindo em OH1 F, Cl1 Br, I e CF3;ou R5 e R6 sendo parte de um anel, saturado ou insaturado, substituído ounão-substituído, tendo de 3 a 6 átomos de C, e que pode conter no anel umou mais heteroátomos do grupo N1 S ou O, e o qual heteroátomo pode seridêntico ou diferente se mais do que um heteroátomo estiver presente;R1. R21 R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindoem H; F; Cl; Br; I; CN; OH; C(O)N(R7R8); S(O)2R7; SO2N(R7R8);S(O)N(R7R8); N(R7)S(O)2R8; N(R8)S(O)R8; S(O)2R7; N(R7)S(O)2N(R8R8a);SR7; N(R7R8); N(R7)C(O)R8; N(R7)C(O)N(R8R8a); N(R7)C(O)OR8;OC(O)N(R7R8); C(O)R7; C1-C^alquila substituída e não-substituída e CrC4-alcóxi substituído e não-substituído, e em que os substituintes de ambos osgrupos C-1-C4-alquila e CrC4-alcóxi são selecionados de OH, F, Cl, Br, I,CF3;R7, R8, R8a são independentemente selecionados do grupo consistindo emH; C1-C4-alquila; heterociclila; e C3-7 cicloalquila, em que C1-C4-alquila; hete-rociclila; e C3-7 cicloalquila opcionalmente podem ser substituídos com um oumais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem OH, F, CI, Br, I e CF3;
Y é um grupo carbóxi -C(O)OH ou um grupo tetrazol substituído ou não-substituído e/ou um sal ou éster deste.
O termo "substituído" como usado aqui inclui igualmente substi-tuição em parte ou completa. Os substituintes podem ser saturado ou insa-turado.
No caso R5 e R6 são parte de um anel, o anel pode ser substituí-do por C1-C4-alquila ou OH F, CI, Br, I e CF3
Esteres são aqueles de acordo com a fórmula (I) na qual H ogrupo carbóxi é substituído por um resíduo orgânico R7a- Os resíduos orgâ-nicos adequados são conhecidos por uma pessoa versada na técnica. R7apreferido inclui o seguinte:
Uma alquila não-substituída ou pelo menos monossubstituída,preferivelmente C1-C10 alquila, alquenila, preferivelmente C2-C10-alquenila,alquinila, preferivelmente C3-Ci0-alquinila, e um anel aromático ou não-aromático, não-substituído ou pelo menos monossubstituído, saturado ouinsaturado tendo de 3 a 6 átomos de C, e que pode conter no anel um oumais heteroátomos do grupo N, S ou O, e o qual heteroátomo pode ser idên-tico ou diferente se mais do que um heteroátomo estiver presente. Os refe-ridos substituintes sendo selecionados do grupo consistindo em halogênio,alquila, alquenila, alquinila, N, S, O, carbóxi, sulfonila, e similar(es) os quaispodem ser também substituídos.
Exemplos para grupos aromáticos correntes incluem grupos ari-la, por exemplo grupos fenila, e grupos heteroarila, os quais grupos arila eheteroarila podem ser substituídos, preferivelmente pelos substituintes for-necidos acima.
O termo "C1-C4-alquila" refere-se à metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, e terc-butila."Anel de C3-7 cicloalquila" ou "C3-7 cicloalquila" significa uma ca-deia de alquila cíclica tendo 3-7 átomos de carbono, por exemplociclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloexenila, cicloeptila. Cadahidrogênio de um carbono de cicloalquila pode ser substituído por um substi-tuinte.
"Heterociclila" ou "heterociclo" significa um anel de ciclopentano,cicloexano ou cicloeptano que pode conter até o número máximo de ligaçõesduplas (anel aromático ou não-aromático o qual é completamente, parcial-mente ou não-saturado) em que pelo menos um átomo de carbono até 4átomos de carbono são substituídos por um heteroátomo selecionado dogrupo consistindo em enxofre (incluindo -S(O)-, -S(O)2-), oxigênio e nitrogê-nio (incluindo =N(O)-) e em que o anel é ligado ao resto da molécula pormeio de um átomo de carbono ou nitrogênio. Exemplos para um heterocicloincluem porém não são restritos a furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, imidazol, imidazolina, pirazol, pirazolina, oxazol, oxazolina, isoxazol, isoxazolina, tiazo-I, tiazolina, isotiazol, isotiazolina, tiadiazol, tiadiazolina, tetraidrofurano,tetraidrotiofeno, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina,isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, tiadiazolidina, sulfolano, pirano,diidropirano, tetraidropirano, imidazolidina, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, piperazina, piperidina, morfolina, tetrazol, triazol, triazolidina,tetrazolidina, azepina ou homopiperazina. "Heterociclo" significa tambémazetidina. Em modalidades preferidas, a invenção refere-se a um compos-to tendo a fórmula geral (I) em que X; Y; Ri e R2; e R3, R4, R5 e R6 indepen-dentemente um do outro tendo os seguintes significados: X é um grupo -CR5R6 em que R5 e R6 são, independentemente um do outro,selecionados do grupo consistindo em H; alquila selecionada do grupo CH3,C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, terc-C4H9; em que em todosos grupos alquila mencionados um ou mais átomos de H opcionalmente po-dem ser substituídos com um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em OH, F, Cl, Br e I; e/ou R1, R2, R3 e R4são independentemente selecionados do grupo consistindo em Η; OH; C1-C4-alquila ou C1-C4-alcóxi, substituídos parcialmente ou completamente porOH, F, Cl, Br, I; e/ou
R5 e R6 sendo H; ou R5 sendo H e R6 sendo CH3, C2H5, C3H7 ou C4H9 ouisômeros destes; ou Ri e R2 sendo CH3 ou R5, R6 formam juntamente com oátomo de carbono ao qual eles são ligados um anel de ciclopropila; e/ouY é um grupo carbóxi
e/ou um sal ou éster deste.
Dentro deste grupo de modalidades, é ainda mais preferido setodos os grupos X; Y; R-ι, R2, R3, R4, R5 e R6 possuírem os significados defi-nidos antecipadamente.
É ainda mais preferido se X; Y; R1 e R2; e R3, R4, R5 e R6 inde-pendentemente um do outro possuírem os seguintes significados:X é um grupo -CR5R6 com R5 e R6 sendo H; ou R5 sendo H e R6 sendo CH3,C2H5, C3H7 ou C4H9 ou isômeros destes; ou R5 e R6 sendo CH3 ou R5, R6formam juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados umanel de ciclopropila; e/ou
R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindoem H; OH; C1-C4-alquila ou C1-C4-alcóxi, substituídos parcialmente ou com-pletamente por OH, F, Cl, Br, I; e/oue/ou
Y é um grupo carbóxi
e/ou um sal ou éster deste.
Dentro deste grupo de modalidades, é ainda mais preferido setodos os grupos X; Y; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 possuírem os significados defi-nidos antecipadamente.
É ainda mais preferido se X; Y; R1 e R2; e R3, R4, R5 e R6 inde-pendentemente um do outro possuírem os seguintes significados:X é um grupo -CR5R6, com R5 e R6 sendo H; ou R5 sendo H e R6 sendo CH3,C2H5, C3H7 ou C4H9Ou isômeros destes;Y é um grupo carbóxiR1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindoem Η, OH, CH3, OCH3, CF3, F, e Cl; e/oue/ou um sal ou éster destes.Dentro deste grupo de modalidades, é ainda mais preferido setodos os grupos X; Y; Ri e R2; e R3, R4, R5 e R6 possuírem os significadosdefinidos antecipadamente.
Em uma modalidade ainda mais preferida, a invenção refere-seaos compostos selecionados do grupo consistindo em
(i) Ácido 4'-cloro-4-trifluorometil-[1,1';3,1"]terfenil-5'-il)-acético
(ii) Ácido (4"-trifluorometil-[1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-il)-acético
(iii) Ácido (3-cloro-4"-trifluorometil [1,1 ';3', 1 "]terfenil-5'-il)-acético
(iv) Ácido (4-hdróxi-4"-trifluorometil-[1,1 ';3', 1 "]terfenil-5'-il)-acético
(v) Ácido (4,4"-dicloro-[1,1 ';3·, 1 "]terfenil-5'-il)-acético
(vi) Ácido [1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-il-acético
(vii) Ácido (4,4"-Bis-trifluorometil-[1,1,;3,,1"]terfenil-5'-il)-acético
(viii) Ácido (4,4"-diflúor-[1,1,;3,)1"]terfenil-5'-il)-acético
(ix) Ácido (3,3"-dicloro-[1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-il)-acético
(x) Ácido (3,3"-Bis-trifluorometil-[1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-il)-acético
(xi) Ácido (4,4"-dimetil-[1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-il)-acético
(xii) Ácido (4,4"-dimetóxi-[1,1';3,,1"]terfenil-5'-il)-acético
(xiii) Ácido 2-(4,4"-dicloro-[1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-il)-pentanóico
(xiv) Ácido (R)-2-(4,4"-dicloro-[1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-il)-pentanóico
(xv) Ácido (S)-2-(4,4"-dicloro-[1,1 ';3', 1 "]terfenil-5'-il)-pentanóico
(xvi) Ácido 4)4"-dicloro-[1I1,;3,,1"]terfenil-5'-carboxNico
(xvii) 5-(4,4"-Dicloro-[1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-il)-1 H-tetrazole solvatos, hidratos, ésteres, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Alguns dos compostos da invenção e/ou sais ou ésteres destesexistem em diferentes formas estereoisoméricas. Todas estas formas sãoobjetos da invenção.
Em uma modalidade, a invenção refere-se aos compostosselecionados do grupo consistindo em<table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table><table>table see original document page 15</column></row><table><table>table see original document page 16</column></row><table><table>table see original document page 17</column></row><table><table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 20</column></row><table><table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table>
e solvatos, hidratos, ésteres, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Descritos abaixo estão sais exemplares dos compostos de acor-do com a invenção os quais estão incluídos aqui. A lista dos diferentes saisestabelecidos abaixo não é destinada ser conclusiva e limitante.
Os compostos de acordo com a invenção os quais contêm umou mais grupos acídicos podem ser usados de acordo com a invenção, porexemplo, como seus sais de metal de álcali, sais de metal alcalino terroso ou sais de amônio. Exemplos mais precisos de tais sais incluem sais de sódio,sais de potássio, sais de cálcio, sais de magnésio ou sais com amônia ouaminas orgânicas tais como, por exemplo, etilamina, etanolamina, trietano-Iamina ou aminoácidos.
Os compostos de acordo com a invenção os quais contêm um ou mais grupos acídicos, isto é, grupos que podem ser protonados, podemser usados de acordo com a invenção na forma de seus sais de adição comácidos orgânicos ou inorgânicos.
Exemplos de ácidos adequados incluem cloreto de hidrogênio,brometo de hidrogênio, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido nafalenodissulfônico, á-cido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido lático, ácido salicílico, ácidobenzóico, ácido fórmico, ácido propiônico, ácido piválico, ácido dietilacético,ácido malônico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maléi-co, ácido málico, ácido sulfâmico, ácido fenilpropiônico, ácido glucônico, áci- do ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico e outros ácidosconhecidos por uma pessoa versada na técnica.
O termo "farmaceuticamente aceitável" significa aprovado poruma agência reguladora tal como a EMEA (Europe) e/ou a FDA (US) e/ouqualquer outra agência reguladora para o uso em animais, preferivelmente em seres humanos.
Os compostos de acordo com a invenção os quais contêm váriosgrupos básicos podem simultaneamente formar sais diferentes.
Se um composto de acordo com a invenção simultaneamentecontém grupos acídicos e básicos na molécula, a invenção também inclui, além das formas de sal mencionadas, sais internos ou betaínas.
Os respectivos sais dos compostos de acordo com a invençãopodem ser obtidos por métodos usuais os quais são conhecidos pela pessoaversada na técnica, por exemplo, contactando-se estes com uma base ouácido orgânico ou inorgânico em um solvente ou dispersante, ou por permu-ta de ânion ou permuta de cátion com outros sais.
Além disso, a invenção inclui todos os sais dos compostos deacordo com a invenção que, devido a baixa compatibilidade fisiológica, nãosão diretamente adequados para o uso em farmacêuticos, porém podem serusados, por exemplo, como intermediários para reações químicas ou para apreparação de sais farmaceuticamente aceitáveis ou que devem ser ade-quados para estudar a atividade de modulação de γ-secretase de um com-posto de acordo com a invenção de qualquer maneira, tal como qualquerensaio in vitro adequado.
A presente invenção além disso inclui todos os solvatos doscompostos de acordo com a invenção.
A presente invenção além disso inclui derivados/pró-fármacos(incluindo os sais destes) dos compostos de acordo com a invenção os quaiscontêm grupos cliváveis e toleráveis e que são metabolizados em animais,preferiveImente mamíferos, mais preferivelmente seres humanos em umcomposto de acordo com a invenção.
A presente invenção além disso inclui os metabólitos doscompostos de acordo com a invenção.
O termo "metabólitos" refere-se a todas as moléculas derivadasde qualquer um dos compostos de acordo com a invenção em uma célula ouorganismo, preferivelmente mamífero.
Preferivelmente o termo "metabólitos" refere-se às moléculasque diferem de qualquer molécula que esteja presente em qualquer tal célulaou organismo sob condições fisiológicas.
A estrutura dos metabólitos dos compostos de acordo com a in-venção será óbvia para qualquer pessoa versada na técnica, empregando-se os vários métodos apropriados.
Os compostos de acordo com a fórmula geral (I) podem ser pre-parados de acordo com os métodos publicados na literatura ou por métodosanálogos.Dependendo das circunstâncias do caso individual, a fim de evi-tar reações colaterais durante a síntese de um composto da fórmula geral (I),pode ser necessário ou vantajoso bloquear temporariamente grupos funcio-nais introduzindo-se grupos de proteção e desprotegê-los em um estágioposterior da síntese, ou introduzir grupos funcionais na forma de grupos pre-cursores e em um estágio posterior convertê-los nos grupos funcionais dese-jados. Estratégias sintéticas adequadas, grupos de proteção e grupos pre-cursores são conhecidos pela pessoa versada na técnica.
Se desejado, os compostos da fórmula (I) podem ser purificadospor procedimentos de purificação habituais, por exemplo, por recristalizaçãoou cromatografia. Os materiais de partida para a preparação dos compostosda fórmula (I) são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados deacordo com ou analogamente aos procedimentos da literatura.
Estes podem servir como uma base para a preparação de outroscompostos de acordo com a invenção por vários métodos bem-conhecidospela pessoa versada na técnica.
A invenção também refere-se a um composto da invenção parao uso como um medicamento. Os compostos são como definidos acima, a-lém disso com respeito ao medicamento as modalidades como descritas a-baixo com respeito ao uso da invenção, por exemplo formulação, aplicação ecombinação, também aplicam-se a este aspecto da invenção.
Em particular os compostos de acordo com a invenção são ade-quados para o tratamento de doença de Alzheimer.
Detalhes referentes ao referido uso são também descritos abai-xo.
Os compostos podem ser usados para a modulação da atividadede γ-secretase.
Como usado aqui, o termo "modulação da atividade de γ-secretase" refere-se a um efeito sobre o processamento de APP pelo com-plexo γ-secretase. Preferivelmente, ele refere-se a um efeito no qual a taxatotal de processamento de APP permanece essencial quando sem a aplica-ção dos referidos compostos, porém no qual as quantidades relativas dosprodutos processados são alteradas, mais preferivelmente de uma forma talque a quantidade do Aβ42-peptídeo produzida é reduzida. Por exemplo,uma diferente espécie Abeta pode ser produzida (por exemplo Abeta-38 ououtra espécie de peptídeo Abeta de seqüência de aminoácido menor no Iu-gar de Abeta-42) ou as quantidades relativas dos produtos são diferentes(por exemplo a relação de Abeta-40 para Abeta-42 é alterada,preferivelmente aumentada).
A atividade de gama secretase pode por exemplo ser avaliadadeterminando-se o processamento de APP1 por exemplo determinando-seos níveis da espécie de peptídeo Abeta produzida, mais importantemente osníveis de Abeta-42 (ver seção do Exemplo infra).
Foi previamente mostrado que o complexo de γ-secretase estátambém envolvido no processamento da proteína Notch. Notch é uma prote-ína de sinalização que desempenha um papel crucial nos processos desen-volventes (por exemplo revisto em Schweisguth F (2004) Curr. Biol. 14,R129).
Com relação ao uso dos referidos compostos para a modulaçãoda atividade de γ-secretase na terapia, parece particularmente vantajoso nãointerferir com a atividade de processamento de Notch da atividade de γ-secretase a fim de evitar os efeitos colaterais indesejados putativos.
Desse modo, os compostos são preferidos que não exibam umefeito sobre a atividade de processamento de Notch do complexo γ-secretase.
Dentro do significado da invenção, "efeito sobre a atividade deprocessamento de Notch" inclui igualmente inibição ou ativação da atividadede processamento de Notch por um certo fator.
Um composto é definido como não tendo um efeito sobre a ativi-dade de processamento de Notch, se o referido fator for menor do que 20,preferivelmente menor do que 10, mais preferivelmente menor do que 5,mais preferivelmente menor do que 2 no respectivo ensaio como descrito emShimizu e outro (2000) Mol. Cell. Biol, 20: 6913 em uma concentração de 30μΜ.Uma tal modulação de γ-secretase pode ser realizada, por e-xemplo em animais tais como mamíferos. Mamíferos exemplares são ca-mundongos, ratos, cobaias, macacos, cães, gatos. A modulação pode tam-bém ser realizada em seres humanos. Em uma modalidade particular dainvenção, a referida modulação é realizada in vitro ou em cultura celular.Como conhecido pela pessoa versada na técnica, vários ensaios in vitro ecultura celular são disponíveis.
Ensaios exemplares úteis para avaliar a produção dos fragmen-tos de APP de terminal C nas linhagens celulares ou animais transgênicospor análise de western blot incluem porém não são limitados àqueles descri-tos em Yan e outro, 1999, Nature 402, 533-537.
Um exemplo de um ensaio de γ-secretase in vitro é descrito emWO-03/008635. Neste ensaio um substrato de peptídeo adequado é contac-tado com uma preparação de γ-secretase e a capacidade de clivar o subs-trato é avaliada.
As concentrações dos vários produtos da clivagem de γ-secretase (peptídeos Αβ) podem ser determinadas por vários métodos co-nhecidos por uma pessoa versada na técnica. Exemplos para tais métodosincluem a determinação dos peptídeos por espectrometria de massa ou de-tecção por anticorpos.
Ensaios exemplares úteis para a caracterização do perfil de pep-tídeos Abeta solúveis em meios de cultura celular e fluidos biológicos inclu-em porém não são limitados àqueles descritos por Wang e outro, 1996, J.Biol. Chem. 271, 31894-31902. Neste ensaio uma combinação deimunoprecipitação de peptídeos Abeta com anticorpos específicos e detec-ção e quantificação da espécie de peptídeo com Espectrometria de massade tempo de trajetória de ionização de desabsorção a laser assistida por ma-triz é usada.
Ensaios exemplares úteis para avaliar a produção de peptídeosAbeta-40 e Abeta-42 por ELISA incluem porém não são limitados àquelesdescritos em Vassar e outro, 1999, Science 286, 735-741. Outra informaçãoé descrita por exemplo em N. Ida e outro (1996) J. Biol. Chem. 271, 22908, eΜ. Jensen outro (2000) Mol. Med. 6, 291. Anticorpos adequados estão dis-poníveis por exemplo por The Genetics Company, Inc., Switzerland. Kitscom base em anticorpos estão também disponíveis por Innogenetics1 Bélgi-ca.
As células que podem ser usadas em tais ensaios incluem célu-las que endogenamente expressam o complexo γ-secretase e células trans-fectadas que transientemente ou estavelmente expressam alguns ou todosque interagem com o complexo γ-secretase. Numerosas linhagens celularesdisponíveis para tais ensaios são conhecidas pela pessoa versada. As célu-las e as linhagens celulares de origem neuronal ou glial são particularmenteadequadas. Além disso, as células e tecidos do cérebro bem comopreparações de membrana e homogenados destas podem ser usados (Xia eoutro, 1998, Biochemistry 37, 16465-16471).
Tais ensaios devem ser realizados por exemplo para estudar oefeito dos compostos de acordo com a invenção em diferentes condiçõesexperimentais e configurações.
Além disso, tais ensaios devem ser realizados como parte dosestudos funcionais sobre o complexo γ-secretase.
Por exemplo, um ou mais interadores (em sua forma tipo selva- gem ou carregando certas mutações e/ou modificações) do complexo γ-secretase de um animal, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmenteseres humanos, devem ser expressos em certas linhagens celulares e o e-feito dos compostos de acordo com a invenção deve ser estudado.
As formas mutadas dos interatore(s) usados podem ser formas mutadas que foram descritas em certos animais, preferivelmente mamíferos,mais preferivelmente seres humanos ou formas mutadas que não foram pre-viamente descritas nos referidos animais.
As modificações dos interadores do complexo γ-secretase inclu-em igualmente modificação fisiológica dos referidos interadores e outras modificações que foram descritas como modificações das proteínas em umsistema biológico.
Exemplos de tais modificações incluem, porém não são limitadosa, glicosilação, fosforilação, prenilação, miristilação e farnesilação.
Além disso, os compostos de acordo com a invenção podem serusados para a preparação de um medicamento para a modulação da ativi-dade de γ-secretase.
A invenção também refere-se ao uso dos referidos compostospara a preparação de um medicamento para a modulação da atividade de γ-secretase.
A atividade da γ-secretase pode ser modulada de formas diferen-tes, isto é, resultando em diferentes perfis dos vários Αβ-peptídeos.Os usos de um composto para a modulação da atividade de γ-secretase resultando em uma diminuição na quantidade relativa de A342-peptídeos produzidos são preferidos.
As respectivas dosagens, vias de administração, formulaçõesetc. são descritos também abaixo.
A invenção também refere-se ao uso dos compostos de acordocom a invenção para o tratamento de uma doença associada com um nívelelevado de produção de AB42. A doença com níveis elevados de produçãode peptídeo Abeta e deposição no cérebro é tipicamente doença deAlzheimer (AD), angiopatia amilóide cerebral, demência multi-infarto, de-mência pugilística ou síndrome de Down, preferivelmente AD.
Como usado aqui, o termo "tratamento" é destinado a referir-sea todos os processos, em que possa ter um retardo, interrupção, controle, ouparada da progressão de uma doença, porém não necessariamente indiqueuma eliminação total de todos os sintomas.Como usado aqui, o termo "nível elevado de produção de A342"refere-se a uma condição na qual a taxa de produção de peptídeo Αβ42 éaumentado devido a um aumento total no processamento de APP ou, prefe-rivelmente, refere-se a uma condição na qual a produção do peptídeo Aβ42é aumentada devido a uma modificação do perfil de processamento de APPem comparação ao APP tipo silvestre e situação não-patológica.
Como delineado acima, um tal nível de Aβ42 elevado é umamarca de pacientes desenvolvendo ou sofrendo de doença de Alzheimer.Uma vantagem dos compostos ou uma parte dos compostos dapresente invenção poder permanecer com sua penetração realçada de CNS.
Além disso, a invenção refere-se também a uma composiçãofarmacêutica compreendendo um composto de acordo com a invenção emuma mistura com um veículo inerte.
Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se a uma com-posição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a inven-ção em uma mistura com um veículo inerte, onde o referido veículo inerte éum veículo farmacêutico.
O termo "portador" refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente, ouveículo com o qual o composto é administrado. Tais veículos farmacêuticospodem ser líquidos estéreis, tais como água e óleos, incluindo aqueles deorigem do petróleo, animal, vegetal ou sintético, incluindo porém não limitadoa óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo e simi-lar(es). Água é um veículo preferido quando a composição farmacêutica éadministrada oralmente. Solução salina e dextrose aquosa são veículos pre-feridos quando a composição farmacêutica é administrada intravenosamen-te. Soluções de salina e dextrose aquosa e soluções de glicerol sãopreferivelmente usadas como veículos líquidos para soluções injetáveis. Osexcipientes farmacêuticos adequados incluem amido, glicose, lactose, saca-rose, gelatina, malte, arroz, farinha de trigo, giz, sílica gel, estearato de só-dio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado seco,glicerol, propileno, glicol, água, etanol e similar(es). A composição, se dese-jado, pode também conter quantidades menores de agentes emulsificantesou umectantes, ou agentes de tamponamento de pH. Estas composiçõespodem tomar a forma de soluções, suspensões, emulsões, comprimidos,pílulas, cápsulas, pós, formulações de liberação sustentada e similar(es). Acomposição pode ser formulada como um supositório, com aglutinantes tra-dicionais e veículos tais como triglicerídeos. A formulação oral pode incluirveículos padrão tais como classificações farmacêuticas de manitol, lactose,amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, celulose, carbonato demagnésio, etc. Exemplos de veículos farmacêuticos adequados são descri-tos em "Remington1S Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin. Tais com-posições conterão uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto,preferivelmente na forma purificada, junto com uma quantidade adequada deveículo a fim de fornecer a forma para administração adequada ao paciente.
A formulação deve ser ajustada ao método de administração.Além disso, a invenção refere-se aos métodos para a prepara-ção de um composto de acordo com a invenção.
Em uma modalidade para a preparação de um composto de a-cordo com a presente invenção, dibromofluorobenzeno pode ser tratado comum álcool benzílico na presença de um hidreto de metal de álcali, tipicamen-te hidreto de sódio, em um solvente aprótico adequado tal comotetraidrofurano. O produto pode ser tratado com um derivado de ácido malô-nico adequado, tal como etil éster de terc-butil éster de ácido malônico napresença de um hidreto de metal de álcali, tipicamente hidreto de sódio e umhaleto de metal, tipicamente um haleto de cobre, preferivelmente brometo decobre. Outro tratamento em um solvente acídico tal como ácido acético emtemperatura elevada fornece um éster de ácido benzilóxi-bromofenilacético.Este pode ser acoplado a um ácido borônico sob uma variedade de condi-ções conhecidas por aqueles versados na técnica para o tal acoplamentoSuzuki, tipicamente empregando-se solventes tal como 1,2-dimetoxietano eágua, um carbonato de metal de álcali tal como carbonato de potássio, e umcomposto de paládio tal como tetracis(trifenilfosfina)paládio (0).
A remoção do grupo de proteção de éter benzílico pode ser al-cançada sob uma variedade de condições conhecidas por aqueles versadosna técnica para tais desproteções, tipicamente empregando-se um catalisa-dor de paládio tal como 10% de paládio sobre carvão em um solvente ade-quado, tal como etanol, e sob uma atmosfera de hidrogênio.
O composto de hidróxi resultante pode ser convertido em umtriflato empregando-se, por exemplo, anidrido trifluorometanossulfônico, umabase orgânica tal como piridina e em um solvente adequado tal comodiclorometano. Este triflato pode em seguida ser acoplado a um ácido borô-nico sob uma variedade de condições conhecidas por aqueles versados natécnica para o tal acoplamento Suzuki, tipicamente empregando-se solven-tes tais como 1,2-dimetoxietano e água, um carbonato de metal de álcali talcomo carbonato de potássio, e um composto de paládio tal como bis(tri-terc-butilfosfina)paládio (0).
Se requerido o ácido carboxílico de trifenila pode ser alquiladopor tratamento em um solvente aprótico adequado tal como tetraidrofuranocom uma base adequada tal como alquilamida de metal, tipicamente LDA, eo haleto apropriado em uma temperatura adequada, tipicamente -78°C.
A conversão do éster em ácido pode ser feita empregando-seuma base tal como um hidróxido de metal de álcali, tipicamente hidróxido desódio na presença de água e outros solventes adequados tal como etanol.
Em outra modalidade um derivado de ácido diidroxifenilacéticopode ser convertido em um bis-triflato empregando-se anidrido trifluorometa-nossulfônico, uma base orgânica tal como piridina e em um solvente ade- quado tal como diclorometano. Este triflato pode em seguida ser acoplado aum ácido borônico sob uma variedade de condições conhecidas por aquelesversados na técnica para o tal acoplamento Suzuki, tipicamente empregan-do-se solventes tal como 1,2-dimetoxietano e água, carbonato de metal deálcali tal como carbonato de potássio, e um composto de paládio tal como bis(tri-terc-butilfosfina)paládio (0).
Se requerido o ácido carboxílico de trifenila pode ser alquiladopor tratamento em um solvente aprótico adequado tal como tetraidrofuranocom uma base adequada tal como alquilamida de metal, tipicamente LDA, eo haleto apropriado em uma temperatura adequada, tipicamente -78°C.
A conversão do éster em ácido pode ser feita empregando-seuma base tal como hidróxido de metal de álcali, tipicamente hidróxido desódio na presença de água e outros solventes adequados tal como etanol.
Em outra modalidade diidroxibenzonitrila pode ser convertido emum bis-triflato empregando-se, por exemplo, anidrido trifluorometanossulfônico, uma base orgânica tal como piridina e em umsolvente adequado tal como diclorometano. Este triflato pode ser em seguidaacoplado a um ácido borônico sob uma variedade de condições conhecidaspor aqueles versados na técnica para o tal acoplamento Suzuki, tipicamenteversados na técnica para o tal acoplamento Suzuki, tipicamente empregan-do-se solventes tal como 1,2-dimetoxietano e água, um carbonato de metalde álcali tal como carbonato de potássio, e um composto de paládio tal comobis(tri-terc-butilfosfina)paládio (0).
A hidrólise de nitrila ao ácido pode ser feita empregando-se umabase tal como um hidróxido de metal de álcali, tipicamente hidróxido de só-dio na presença de água e outros solventes adequados tal como etanol emtemperatura elevada.
Alternativamente, a nitrila pode ser convertida em um tetrazolpor tratamento com uma azida de metal de álcali, tipicamente azida de só-dio, um haleto de amônio tal como cloreto de amônio e em um solvente ade-quado tal como DMF em uma temperatura elevada.
Quando os compostos da invenção são produzidos comoracematos, estes podem ser separados em seus enantiômeros por métodosconhecidos por aqueles versados na técnica, tipicamente empregando-seuma coluna de HPLC quiral.
Além disso, a invenção refere-se a um método para apreparação de um medicamento compreendendo as etapas de:
a) preparar um composto de acordo com a invenção
b) formulação de um medicamento contendo o referido composto.
Os compostos de acordo com a invenção e seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outros compostosfarmaceuticamente ativos são adequados para tratar ou prevenir doença deAlzheimer ou os sintomas desta. Tais compostos adicionais incluem fárma-cos de realce de cognição tais como inibidores de acetilcolinesterase (porexemplo Donepezil1 Tacrina, Galantamina, Rivastigmina), antagonistas deNMDA (por exemplo Memantina), inibidores de PDE4 (por exemplo Ariflo) ouqualquer outro fármaco conhecido por uma pessoa versada na técnica ade-quada para tratar ou prevenir doença de Alzheimer. Tais compostos tambémincluem fármacos de diminuição de colesterol tais como estatinas (por e-xemplo sinvastatina). Estes compostos podem ser administrados a animais,preferivelmente a mamíferos, e em particular seres humanos, como farma-cêuticos sozinhos, em misturas com um outro ou na forma de preparaçõesfarmacêuticas.
Vários sistemas de liberação são conhecidos e podem ser usa-dos para administrar um composto da invenção para o tratamento de doençade Alzheimer ou para a modulação da atividade de γ-secretase, por exemploencapsulamento em lipossomas, micropartículas, e microcápsulas:
Se não liberado diretamente ao sistema nervoso central,preferivelmente o cérebro, é vantajoso selecionar e/ou modificar métodos deadministração de uma forma tal como permitir o composto farmacêutico a-travessar a barreira hematoencefálica.
Os métodos de introdução incluem, porém não são limitados a,vias intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosas, subcutâneas,intranasal, epidural, e oral.
Os compostos podem ser administrados por qualquer via conve-niente, por exemplo, por infusão, por injeção de bolo, por absorção atravésde revestimentos mucocutâneos ou epiteliais e podem ser administradosjuntos com outros agentes biologicamente ativos.
A administração pode ser sistêmica ou local. Além disso, podeser desejável introduzir as composições farmacêuticas da invenção no sis-tema nervoso central por qualquer via adequada, incluindo injeçãointraventricular e intratecal; a injeção intraventricular pode ser facilitada porum catéter intraventricular, por exemplo, ligado a um reservatório, tal comoum reservatório de Ommaya. A administração pulmonar pode ser tambémusada, por exemplo pelo uso de um inalador ou nebulizador, e a formulaçãocom um agente aerossolizante.
Em outra modalidade, o composto pode ser liberado em umavesícula, em particular um Iipossoma (Langer (1990) Science 249, 1527;Treat e outro (1989) Lipossomas na Terapia de Doença infecciosa e Câncer,Lopez-Berestein e Fidler, eds., Liss, Nova Iorque, 353; Lopez-Berestein, i-bid.,317)
Ainda em outra modalidade, o composto pode ser liberado pormeio de um sistema de liberação controlada. Em uma modalidade, umabomba pode ser usada (Sefton (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14, 201;Buchwald e outro (1980) Surgery 88, 507; Saudek e outro (1989) N. Engl. J.Med. 321, 574). Em outra modalidade, materiais poliméricos podem ser usa-dos (Ranger and Peppas (1983) Macromol. Sei. Rev. Macromol. Chem. 23,61; Levy e outro (1985) Science 228, 190; During e outro (1989) Ann. Neurol.25, 351; Howard e outro (1989) J. Neurosurg. 71, 858). Ainda em outra mo-dalidade, um sistema de liberação controlada pode ser colocado em proxi-midade do alvo terapêutico, isto é, o cérebro, assim requerendo apenas umafração da dose sistêmica (por exemplo Goodson, 1984, In: Medicai Applica-tions of Controlled Release, supra, Vol. 2, 115). Outros sistemas de liberaçãocontrolada são discutidos na revisão por Langer (1990, Science 249, 1527).
A fim de selecionar um meio apropriado de administração, apessoa versada na técnica também considera vias de administração queforam selecionadas por outros conhecidos fármacos Anti-Alzheimer.
Por exemplo, Aricept/Donepezil e Cognex/Tacrina (todos inibido-res de acetilcolinesterase) estão sendo tomados oralmente,Axura/Memantina (um antagonista de receptor de NMDA) foi lançado igual-mente como comprimidos/líquido e como uma solução i.v..
Além disso, a pessoa versada na técnica levará em considera-ção os dados disponíveis com relação às vias de administração dos mem-bros da família NSAID em experiências clínicas e outros estudosinvestigando seu efeito sobre a doença de Alzheimer.
A fim de selecionar a dosagem apropriada, a pessoa versada natécnica selecionará uma dosagem que mostrou não ser tóxica em estudospré-clínicos e/ou clínicos e que pode estar de acordo com os valores forne-cidos antecipadamente, ou que pode divergir destes.
A dose precisa, a ser usada na formulação também dependeráda via de administração, e da gravidade da doença ou distúrbio, e deve serdecidida de acordo com o julgamento do médico e cada circunstância dopaciente. Portanto, as variações de dosagem adequada para administraçãointravenosa são geralmente cerca de 20-500 microgramas do composto ati-vo por quilograma de peso corporal. As variações de dosagem adequadapara administração intranasal são geralmente cerca de 0,01 mg/kg de pesocorporal para 1 mg/kg de peso corporal. As doses efetivas podem ser extra-poladas das curvas de resposta de dose derivadas dos sistemas de teste demodelo animal ou in vitro.
Um modelo de animal exemplar é a cepa de camundongo trans-gênico "Tg2576" contendo uma forma APP695 com a mutação duplaKM670/671NL. Para referência ver por exemplo patente US5877399 e Hsiaoe outro (1996) Science 274, 99 e também Kawarabayahsi T (2001) J. Neu-rosci. 21, 372; Frautschy e outro (1998) Am. J. Pathol. 152, 307; Irizarry e outro (1997) J. Neuropathol. Exp. Neurol. 56, 965; Lehman e outro (2003)Neurobiol. Aging 24, 645.
Os dados substanciais de vários estudos estão disponíveis pelapessoa versada na técnica que são instrutivos à pessoa versada para sele-cionar a dosagem apropriada para o regime terapêutico escolhido.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como usado aqui,significa que a quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico queelicia a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido, animal ouhumano que está sendo buscada por um pesquisador, veterinário, médicodoutor ou outro clínico, que inclui o alívio dos sintomas da doença ou distúr- bio sendo tratado.
Em que a presente invenção é direcionada a co-terapia ou tera-pia de combinação, compreendendo a administração de um ou mais com-posto(s) "quantidade terapeuticamente eficaz" significará que a quantidadeda combinação dos agentes tomados juntos para que o efeito combinado elicie a resposta biológica ou medicinal desejada. Também, será reconheci-do por alguém versado na técnica que no caso de co-terapia a quantidadede cada componente da combinação se usado por si próprio, pode ou nãoser uma quantidade terapeuticamente eficaz.
Numerosos estudos foram publicados nos quais os efeitos das moléculas sobre a atividade de γ-secretase são descritos. Estudos exempla-res são Lim e outro (2001) Neurobiol. Aging 22, 983; Lim e outro (2000) JNeurosci. 20, 5709; Weggen e outro (2001) Nature 414, 212; Eriksen e outro(2003) J Clin Invest. 112, 440; Yan e outro (2003) J Neurosci. 23, 7504.
Como usado aqui, a não ser que de outro modo estabelecido, otermo "forma isolada" significará que o composto está presente em uma for-ma que é separada de qualquer mistura sólida com outros composto(s), sis-tema solvente ou meio biológico.
Como usado aqui, a não ser que de outro modo estabelecido, otermo "base substancialmente pura" significará que o percentual mole deimpurezas na base isolada é menor do que cerca de 5% em mol, preferivel-mente menor do que cerca de 2% em mol, mais preferivelmente, menor doque cerca de 0,5% em mol, mais preferivelmente, menor do que cerca de0,1% em mol.
Como usado aqui, a não ser que de outro modo estabelecido, otermo "substancialmente livre de uma forma(s) de sal correspondente" quan-do usado para descrever o composto da fórmula (I) significará que o percen-tual mole da(s) forma(s) de sal correspondente na base isolada da fórmula(I) é menor do que cerca de 5% em mol, preferivelmente menor do que cercade 2% em mol, mais preferivelmente, menor do que cerca de 0,5% em mol,mais preferivelmente menor do que cerca de 0,1% em mol.
O termo "farmaceuticamente aceitável " significa um materialnão-tóxico que não interfere com a eficácia da atividade biológica dos ingre-dientes ativos. Tais preparações podem rotineiramente conter concentraçõesfarmaceuticamente aceitáveis de sais, agentes de tamponamento, conser-vantes, veículos compatíveis e opcionalmente outros agentes terapêuticos.
Descrição Sintética Geral
A seguinte descrição geral é para apenas propósitos ilustrativose não é de forma alguma para significar Iimitante da invenção.
Os compostos da Fórmula I em que X, R1f R2, R3, R4, R9, e R10são como definidos na Fórmula I, e Y é CO2H, podem ser obtidos por hidróli-se de éster Il sob condições acídicas padrão ou hidrólise básica, incluindoreação com NaOH, em temperatura ambiente, durante várias horas, em umamistura de solvente apropriada, tal como água, tetraidrofurano (THF), e me-tanol. Para propósitos ilustrativos, o éster Il é mostrado com X como CHR5,porém aqueles versados na técnica reconhecerão que a hidrólise do ésterfuncionará para todo X como definido na Fórmula I.
<formula>formula see original document page 39</formula>
O composto II pode ser obtido acoplando-se o composto IIIa ouIIIb com um ácido borônico de arila ou um éster de boronato de aril pinacolsob condições Suzuki típicas, por exemplo em dimetoxietano aquoso (DME)ou THF na presença de carbonato de sódio e Pd(PPh3)4. O composto II podeser também obtido por reação de acoplamento do composto IIIa ou IIIb combrometo de arilestanho ou brometo de arilzinco sob condições de acopla-mento Stille, por exemplo em THF ou DME com Pd(PPh3)4. O composto IIIapode ser obtido da reação -de fenol IIIc com anidridotrifluorometanossulfônico (Tf2O) em diclorometano (DCM) na presença deuma amina tal como trietilamine a 0 °C. O intermediário IIIb pode ser obtidoda reação de fenol IIIc com um concentrado de HCl, ou HBr, Hl em tempera-tura elevada (25-150 °C). Alternativamente, o composto IIIb pode ser obtidosob condições brandas por tratamento dos triflatos IIIc correspondentes compinacolborano em dioxano na presença de trietilamina catalizada com PdCl2para fornecer um éster de aril pinacolboronato o qual é em seguida tratadocom haleto de cobre (II) no procedimento metanol-água descrito porNesmejanow e outro (Chem Ber. 1960, 2729). Alternativamente, o compostoIIIb onde Q é iodo pode ser obtido reagindo-se o éster de pinacolboronatoacima mencionado com Nal em THF aquoso na presença de cloraminas-T,como descrito por J. W. Huffman e outro (Synthesis , 2005, 547).
O composto IIIc pode ser preparado por desbenzilação do com-posto IV por hidrogenação em álcool, por exemplo MeOH ou EtOH na pre-sença de Pd-C. Desbenzilação pode também ser alcançada com outros mé-todos, tal como BBr3 em DCM1 NaCN em DMSO/ 120-200 0C ou LiCN emDMF/ 120-200°C.
alquila
<formula>formula see original document page 40</formula>
O composto IV [Some texts missing on original document] de alquilação do composto Vcom um haleto de alquila ou [Some texts missing on original document] THFou outro solvente aprótico com uma base,[Some texts missing on original document] ami-da de lítio, bis(trismetilsilil) amida de sódio, ou diisopropilamida de lítio a -78°C, seguido pela adição de um eletrófilo, por exemplo um haleto de alquilaou alquenila, produz o composto alquilado IV.
<formula>formula see original document page 40</formula>
O composto V pode ser preparado do composto Vl [Some texts missing on original document] deuma reação de acoplamento com um ácido arilborônico [Some texts missing on original document]Suzuki de carbonato de sódio aquoso em DME na [Some texts missing on original document] (PPh3)4.Similarmente, os triflatos podem ser convertidos em [Some texts missing on original document] sobas condições descritas acima e em seguida podem [Some texts missing on original document] com bro-metos de arila ou cloretos de arila para fornecer o [Some texts missing on original document] V.<formula>formula see original document page 41</formula>
O composto intermediário VI pode ser preparado do compostoVII com anidrido trifluorometanossulfônico em DCM na presença de umequivalente de piridina a 0°C.
<formula>formula see original document page 41</formula>
O composto intermediário VII pode ser preparado demonodesbenzilação do composto VIII. A monodesbenzilação seletiva docomposto VIII pode ser alcançada por tratamento com 1.1 equivalentes debase, por exemplo hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, em soluçãode etanol ou metanol na presença de catalisador Pd-C sob atmosfera de hi-drogênio em um agitador Parr.
<formula>formula see original document page 41</formula>
O intermediário VIII pode facilmente ser preparado da reação demetil éster de ácido 3,5-diidroxifenil acético (comercialmente disponível) combrometo de benzila e carbonato de potássio em DMF em temperatura ambi-ente.<formula>formula see original document page 42</formula>
O composto I possui um centro quiral α ao grupo carboxílico, epode existir como um de dois enantiômeros (ou uma mistura destes, em queum excesso enantiomérico pode ou não estar presente). Os enantiômeros Ia(enantiômero R) e Ib (enantiômero S) são mostrados. Os enantiômeros pu-ros Ia e Ib podem ser obtidos por separação quiral empregando-se uma co-luna quiral. Os enantiômeros Ia e Ib podem ser também separados por reso-luções através da formação de sais de amina quiral por recristalizações fra-cionais. Os enantiômeros Ia e Ib podem também ser obtidos de resoluçãocinética do racemato de ésteres correspondentes empregando-se enzimaslipase, por exemplo AmanoAk1 Amano lipase PS, Amano lipaseA1 Amanolipase M, Amano lipase F-15 Amano lipase G (de Biocatalytics Inc) em sol-ventes orgânicos aquosos, por exemplo, DMF aquoso, DMSO, éter de-t-butiletila ou soluções aquosas de triton X-100.
Ambos enantiômeros do composto I podem ser preparados desínteses quirais. Os compostos Ia e Ib podem ser obtidos da remoção dosgrupos auxiliares quirais dos compostos IXa e IXb respectivamente com hi-dróxido de lítio em THF aquoso na presença de peróxido de hidrogênio.<formula>formula see original document page 43</formula>
Os compostos IXa e IXb podem ser obtidos acoplando-se oscompostos Xa ou Xb respectivamente com um ácido aril borônico ou ésterde boronato de aril pinacol sob condições Suzuki, por exemplo em DME a-quoso ou THF na presença de carbonato de sódio e Pd(PPh3)4. Os compos-tos IXa e IXb podem ser também obtidos acoplando-se os compostos Xa ouXb respectivamente com um brometo de arilestanho ou brometo de arilzincosob condições de acoplamento Stille, por exemplo em THF ou DME comPd(PPh3)4.
<formula>formula see original document page 43</formula>
Os compostos Xa e Xb podem ser obtidos da reação dos fenóisXla e Xlb respectivamente com anidrido trifluorometanossulfônico em DCMna presença de uma amina, tal como trietilamina, a 0°C.
<formula>formula see original document page 43</formula>
Os compostos Xla e Xlb podem ser preparados da desbenzila-ção dos compostos Xlla e Xllb respectivamente por hidrogenação em umsolvente de álcool, por exemplo MeOH ou EtOH, na presença de Pd-C.
<formula>formula see original document page 44</formula>
Os compostos XIIa e XIIb podem ser preparados da alquilaçãodos compostos XIIIa e XIIIb respectivamente com um haleto de alquila ouhaleto de alquenila. O tratamento dos compostos XIIIa e XIIIb em THF ououtros solventes apróticos com bases, por exemplo bis(trismetilsilil) amida delítio, bis(trismetilsilil) amida de sódio, ou diisopropilamida de lítio a -78 °C,seguido pela adição de eletrófilos, por exemplo haletos de alquila ou haletosde alquenila, fornece compostos alquilados XIIa e XIIb respectivamente.
<formula>formula see original document page 44</formula>
Os compostos XIIIa e XIIIb podem ser preparados do intermediá-rio comum XIV por acoplamento com isômero R de 4-benzil-oxazolidin-onaXVa ou isômero S de 4-benzil-oxazolidin-ona XVb por procedimentos Evans.O intermediário XIV pode ser reagido com cloreto de pivaloíla, cloreto deoxalila ou cloroformiato de isopropila em THF na presença de uma base, porexemplo trietilamina ou N-metilmorfolina, para anidridos misturados ou clore-tos de ácido que em seguida foram reagidos com o sal de lítio de XVa ouXVb em THF.<formula>formula see original document page 45</formula>
O composto intermediário XIV pode ser obtido da hidrólise deéster do composto V com bases em solução de álcool aquoso, por exemploLiOH ou NaOH em solução de metanol aquosa.
Procedimentos Sintéticos
Todas as reações foram realizadas sob atmosfera inerte a nãoser que de outro modo estabelecido. Os espectros de RMN foram obtidossobre Bruker dpx400. LCMS foi realizado em um Agilent 1100 empregando-se um ZORBAX® SB-C18, 4,6 χ 75 mm, coluna de 3,5 micron para o métodoA. O fluxo de coluna foi 1 ml/minuto e os solventes usados foram água eacetonitrila (0,1% de TFA) com um volume de injeção de 10 μl. Os compri-mentos de onda foram 254 e 210 nm. Os métodos são descritos abaixo:
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Abreviações
<table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table>
EXEMPLOS:
Exemplo (i) Preparação de ácido (4"-cloro-4-trifluorometil-PM',3,1''l-terfenil-5'-il)acético
Preparação de 1-benzilóxi-3,5-dibromobenzeno
Álcool de benzila (9,7 mL, 94 mmols) foi adicionado gota a gotaa uma suspensão de NaH (4,0 g de 60% de suspensão em óleo mineral, 100mmols) em THF (150 mL) em temperatura ambiente e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante uma hora antes de 1,3-dibromo-5-fluorobenzeno (15,9 g, 62,5 mmols) ser adicionado. A reação foi agitada emtemperatura ambiente durante 12 horas. Água foi adicionado cuidadosamen-te e o THF foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído comiso-hexano (x3) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com solu-ção de NaOH (1M aq), água, salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentra-dos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de colu-na flash (EtOAc : éter de petróleo) para fornecer 1 -benzilóxi-3,5-dibromoben-zeno como um líquido incolor, 14,7 g 69% de produção. 1H RMN (CDCI3) δ7,45 - 7,33 (m, 5H), 7,30 - 7,28 (m, 1H), 7,10 - 7,08 (m, 2H), 5,02 (s, 2H).Preparação de etil éster de ácido (3-benzilóxi-5-bromo-fenil)-acético
Etil éster de terc-butil éster de ácido malônico (10,2 mL, 53,8mmols) foi adicionado gota a gota a uma suspensão de NaH (2,2 g de 60%de suspensão em óleo mineral, 53,8 mmols) em dioxano (200 mL) em tem-peratura ambiente e a mistura foi agitada nesta temperatura durante umahora antes de CuBr (7,7 g, 53,8 mmosl) e 1-benzilóxi-3,5-dibromobenzeno(9,2 g, 26,9 mmols) serem adicionados. A mistura reacional foi aquecida aorefluxo durante 5 horas. Solução de HCI (1M aq, 100 mL) foi cuidadosamen-te adicionada e a mistura foi extraída com iso-hexano (x3). Os extratos orgâ-nicos combinados foram lavados com solução de HCI (1M aq), água, sal-moura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida.O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (EtOAc : éter depetróleo) para fornecer, em ordem de eluição, 1-benzilóxi-3,5-dibromo-benzeno restaurado (3,2 g, 9,4 mmols) em 35% de produção e etil éster deterc-butil éster de ácido 2-(3-benzilóxi-5-bromo-fenil)-malônico (7,2 g, contém1,4 equivalente etil éster de terc-butil éster de ácido malônico, 10 mmols)como um líquido incolor em 37% de produção.
Etil éster de terc-butil éster de ácido 2-(3-Benzilóxi-5-bromofenil)malônico (7,2 g, contém 1,4 equivalente de etil éster de terc-butiléster de ácido malônico, 10 mmols) foi dissolvido em AcOH glacial (50 mL) eaquecido ao refluxo durante 12 horas. AcOH foi removido sob pressão redu-zida. O resíduo foi derramado em solução de Na2CO3 (saturada aquosa) e amistura foi extraída com EtOAc (x3). Os extratos orgânicos combinados fo-ram lavados com água, salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentradossob pressão reduzida para fornecer etil éster de ácido (3-benzilóxi-5-bromo-fenil-)acético como um líquido amarelo produção de 6,8 g (97%). 1H RMN(CDCI3) δ 7,44 - 7,30 (m, 5Η), 7,07 - 7,03 (m, 2Η), 6,87 - 6,84 (m, 1Η), 5,03(s, 2Η), 4,15 (q, 2Η), 3,54 (s, 2H), 1,26 (t, 3H).
Etil éster de ácido (5-Benzilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético
Etil éster de ácido (3-Benzilóxi-5-bromo-fenil)-acético (2,50 g, 7,2 mmols) foi adicionado a uma solução de ácido 4-(trifluorometil)fenil borônico(1,5 g, 8,0 mmols) e K2CO3 (14,4 mmols, 2 M aq.) em DME (25 ml_). Nitro-gênio foi borbulhado através da mistura reacional durante 10 minutos antesda adição de tetracis(trifenilfosfina)paládío(0) (10% em peso) e a misturaresultante foi aquecida a 80°C durante 4 horas sob atmosfera inerte. A mis- tura reacional foi diluída com água e extraída com EtOAc (x3). Os extratosorgânicos combinados foram lavados com Na2CO3 saturado, salmoura, se-cos (MgSO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna flash (EtOAc : éter de petróleo) parafornecer etil éster de ácido (5-benzilóxi-4'trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (2,2 g) como uma goma incolor em 74% de produção. 1H RMN (CDCI3) δ7,59 -7,54 (m, 2 H), 7,48 - 7,30 (m, 8 H), 7,13 - 7,11 (m, 2H), 6,94 - 6,91 (m, 1 H),5,12 (s, 2 H), 4,16 (q, 2 H), 3,64 (s, 2H), 1,27 (t, 3 H).
Preparação de etil éster de ácido (5-hidróxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético
A uma solução de ácido (5-benzilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)- acético (2,5 g, 5,5 mmols) em EtOH (50 mL) foi adicionado 10% de Pd/C(5% em peso) e a suspensão escura resultante agitada sob uma atmosferade H2 durante 5 horas. A mistura resultante foi filtrada através de celita e eva-porada à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash(EtOAc : éter de petróleo) para fornecer etil éster de ácido (5-hidróxi-4'- trifuorometil-bifenil-3-il)-acético como um sólido branco, produção de 2,3 g(93%).
Preparação de etil éster de ácido (5-trifluorometanossulfonilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético.
Anidrido trifluorometanossulfônico (570 mg, 2,0 mmols) foi adi- cionado gota a gota a uma solução de etil éster de ácido (5-hidróxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (546 mg, 1,69 mmol) e piridina (0,41 mL, 5,0mmols) em DCM (10 mL) a 0ºC. A temperatura foi mantida a 0ºC durante 15minutos antes de aquecer à temperatura ambiente e a mistura agitada du-rante 18 horas. A reação foi diluída com DCM, lavada com H2O, Na2CO3, dil.HCl, salmoura, seca (MgSO4) e evaporada sob pressão reduzida para forne-cer um óleo amarelo. O resíduo foi purificado por cromatografia de colunaflash (EtOAc : éter de petróleo), produção de 695 mg (96%). 1H RMN (CD-Cl3)δ7,72 (d, 2 H), 7,66 (d, 2 H), 7,54 (t, 1 H), 7,39 (t, 1 H), 7,28 (t, 1 H), 4,19(q,2 H), 3,73 (s, 2 H), 1,28 (t, 3 H).
Preparação de metil éster de ácido (4"-Cloro-4-trifluorometil-[1,1';3'1"]terfenil-5'-il)-acético.
Uma solução de etil éster de ácido (5-trifluorometanossulfonilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (100 mg, 0,2 mmol), ácido 4-clorofenil bo-rônico (41 mg, 0,24 mmol), K2CO3 (2 M de solução em H2O, 220 μL, 0,4mmol) em DME (2,0 mL) foi aquecida a 80°C na presença de bis(tri-t-Butilfosfina) paládio (0) (cat) durante duas horas. A mistura foi resfriada àtemperatura ambiente filtrada, diluída com EtOAc, lavada com Na2C03, HCldil, salmoura, seca (MgSO4) e evaporada sob pressão reduzida para forne-cer um sólido esbranquiçado. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna flash (EtOAc : éter de petróleo), 1H RMN (CDCI3) δ 7,71 (s, 4H), 7,65- 7,68 (m, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,52 - 7,48 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 3,77 (s, 2H),3,74 (s, 3H)
Preparação de ácido (4"-cloro-4-trífluorometil-[1';3,1"]terfenil-5'-il)-acético.
Solução de NaOH (1 ml, 1M aq) foi adicionada a uma solução deetil éster de ácido (5-benzilóxi-bifenil-3-il)-acético (50 mg) em EtOH (2 ml) ea mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A misturareacional foi diluída com solução de HCI (2M aq) e extraída com EtOAc (x3).Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, se-cos (MgSO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecersólido incolor em 90% de produção. 1H RMN (CDCl3) δ 7,71 (s, 4H), 7,65-7,68 (m, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,52-7,48 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 3,79 (s, 2H).LCMS TR 3,4 minutos (389 M -H)
De um modo análogo, empregando-se o ácido borônico apropri-ado, os seguintes foram preparados:<table>table see original document page 50</column></row><table>
Exemplo (v) Preparação de ácido (4.4"-dicloro-ri,1':3',1"1terfenil-5'-il)-acético
Preparação de metil éster de ácido (3,5-bis-trifluorometanossulfonilóxi-fenil)-acético
Anidrido trifluorometanossulfônico (7,05 g, 25,0 mmols) foi adi-cionado gota a gota a uma solução de metil éster de ácido 3,5-diidroxifenilacético (1,80 g, 10,0 mmols) e piridina (4,9 mL, 60,0 mmols) em DCM (20mL) a 0°C. A temperatura foi mantida em 0°C durante 15 minutos antes deaquecer à temperatura ambiente e a mistura agitada durante 18 horas.A reação foi diluída com DCM lavada com H2O1 Na2CO3, HCl dil., salmoura,seca (MgS04) e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um óleoamarelo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (EtOAc :éter de petróleo), produção de 4,0 g (89%), 1H RMN (CDCI3) δ 7,31 (d, 2H),7,17 (t, 1H), 3,74 (s, 3H), 7,73 (s, 2H).
Preparação de metil éster de ácido (4,4"-dicloro-f1.1';3'.1"1terfenil-5'-il)-acético
Uma solução de metil éster de ácido (3,5-bis-trifluorometanossulfonilóxi-fenil)-acético (250 mg, 0,56 mmol), ácido 4-Clorofenil borônico (219 mg, 1,4 mmol), K2CO3 (solução de 2 M em H2O, 1,1mL, 2,24 mmols) em DME (4,0 mL) e aquecida a 80°C na presença debis(tri-t-butilfosfina) paládio (0) (cat) durante 4 horas. A mistura foi resfriada àtemperatura ambiente filtrada, diluída com EtOAc, lavada com Na2CO3, HCldiluído, salmoura, seca (MgSO4) e evaporada sob pressão reduzida parafornecer um sólido esbranquiçado. O resíduo foi purificado por cromatografiade coluna flash (EtOAc : éter de petróleo), 1H RMN (CDCI3) δ 7,61 (t, 1 H),7,55 (d, 4 H), 7,46 (d, 2 H), 7,42 (d, 4 H), 3,75 (s, 2 H), 3,73 (s, 3 H).
Preparação de ácido (4.4"-dicloro-[1.1';3',1"1terfenil-5'-il)-acético
Metil éster de ácido (4,4"-Dicloro-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-acéticofoi hidrolisado sob condições previamente descritas para fornecer o ácido(4,4"-Dicloro-[1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-il)-acético como um óleo claro. 1H RMN(CDCI3) δ 7,61 - 7,63 (m, 1 H), 7,54 (d, 4 H), 7,45 - 7,62 (m, 2 H), 7,42 (d, 2H), 3,78 (s, 2 H), Método de LCMS A R.T. 3,5 minutos.
De um modo análogo, empregando-se o ácido borônico apropri-ado, os seguintes foram preparados:__
<table>table see original document page 51</column></row><table>
Exemplo (xiii) Preparação de ácido 2-(4,4"-dicloro-f1,1':3M"1terfenil-5'-il)-pentanóico
Preparação de metil éster de ácido 2-(4.4"-dicloro-n.1';3'.1"1terfenil-5'-il)-pentanóico
Uma solução de LDA (0,18 mL de 1,8 M em THF, 0,31 mmol) foiadicionado gota a gota a uma solução agitada metil éster de ácido (4,4"-dicloro-[1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-il)-acético (100 mg, 0,26 mmol) em THF (10 mL)a -78°C. A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos a -78°C antes deiodopropano (0,035 mL, 0,31 mmol) foi adicionado gota a gota. A misturareacional foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante a noite. Umasolução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL) foi cuidadosamenteadicionada e o resíduo foi dividido entre EtOAc e água. As camadas aquo-sas foram extraídas com EtOAc (x3). As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com água, salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradassob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de colunaflash (EtOAc : éter de petróleo) produção de 70 mg (66%) 1H RMN (CDCI3)δ 7,60 (t, 1 H), 7,55 (d, 4 H), 7,48 (d, 2 H), 7,42 (d, 4 H), 3,65 - 3,72 (m, 4 H),2,11 - 2,23 (m, 1 H), 1,78-1,89 (m, 1 H), 1,28 - 1,40 (m, 4 H), 0,94 (t, 3 H).Preparação de ácido 2-(4,4"-dicloro-f1.1';3',1"1terfenil-5'-il)-pentanóico
Metil éster de ácido 2-(4,4"-dicloro-[1,1,;3,,1"]terfenil-5,-il)-pentanóico foi hidrolisado sob condições previamente descritas para forne-cer ácido 2-(4,4"-dicloro-[1,1';3',1"]terfenil-5,-il)-pentanóico como um óleoclaro.
Exemplos (xiv) e (xv) Preparação de ácido (R)-2-(4,4"-dicloro-ri,1';3',1"1terfenil-5'-il)-pentanóico e ácido (S)-2-(4,4"-dicloro-ri,1':3',1"1terfenil-5'-il)-pentanóico
Os enantiômeros de ácido 2-(4,4"-dicloro-[1,1';3,,1"]terfenil-5'-il)-pentanóico foram separados em colunas de compressão axial I.D. de 80 mmcarregadas com 500 gramas de 20 micrômetro Chiralpak AD [3,5 dimetil fenilcarbamato de amilose (DaiceI)] de comprimento de leito de compactação: 21cm com etanol e 0,1% de TFA como o eluente em uma taxa de fluxo de 80ml/minuto em temperatura ambiente. O primeiro pico da coluna em 18,25minutos foi nomeado R* e o segundo pico em 24,75 minutos foi nomeado S*.
Exemplo (xvi) Preparação de ácido 4,4"-dicloro-[1,1':3',1"]terfenil-5'-carboxílico
Preparação de 4,4"-dicloro-[1,1';3',1"]terfenil-5'-carbonitrila
4,4"-Dicloro-[1,1';3',1"]terfenil-5'-carbonitrila foi preparado de ummodo análogo ao exemplo 5 substituindo metil éster de ácido 3,5-diidroxifenilacético por 3,5-diidróxi-benzonitrila. 1H RMN (CDCI3) δ 7,91 (t, 1H), 7,80 (d, 2 H), 7,52 - 7,52 (m, 4 H), 7,45 - 7,49 (m, 4 H).
Preparação de ácido 4,4"-dicloro-ri,1';3',1"lterfenil-5'-carboxílico
Uma suspensão de 4,4"-dicloro-[1,1';3',1"]terfenil-5'-carbonitrila (40 mg, 0,12 mmol) em EtOH (1 mL) e NaOH (25% aq., 0,5 mL) foi aquecidaao refluxo durante 3 horas. A solução marrom resultante foi evaporada à se-cura, acidificada com HCI diluído e o ppt resultante extraído com EtOAc.A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgS04), e evaporadapara fornecer um sólido esbranquiçado. A trituração com petrol/EtOAc forne-ceu um sódido bege, produção de 23 mg (55%). 1H RMN (MDOD) δ 8,24 (t,1H), 8,06 (d, 2 H), 7,71 - 7,74 (m, 4 H), 7,48 - 7,52 (m, 4 H). Método deLCMS A R.T. 3,6 minutos.
Exemplo (xvii) Preparação de 5-(4.4"-dicloro-ri.1':3Mnlterfenil-5'-il)-1H-tetrazol
Uma mistura de 4,4"-dicloro-[1,1';3',1M]terfenil-5,-carbonitrila (50mg, 0,15 mmol), azida de sódio (20 mg, 0,31 mmol) e cloreto de amônio (16mg, 0,31 mmol) em DMF (1 mL) foi aquecida a 100°C durante 16 horas. Amistura reacional foi acidificada com 1M de solução de HCI derramada emágua e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (NaaSO4) e o solvente foi removido em vácuo para fornecer5-(4,4"-Dicloro-[1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-il)-1 H-tetrazol, produção de 36 mg (64%)como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (DMSO) δ 7,49 (d, 2 H), 7,23 (t, 1H), 7,17 (s br, 1 H), 6,96 - 6,99 (m, 4 H), 6,71 - 6,74 (m, 4 H), Método deLCMS A TR 3,5.Exemplo 1
Ácido 2-(3,5-diflúor-4"-trifluorometil-[1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 54</formula>
a) Metil éster de ácido (3,5-Bis-benzilóxi-fenil)-acético
<formula>formula see original document page 54</formula>
Uma mistura de metil éster de ácido (3,5-diidróxi-fenil)-acético(de Aldrich, 70 g, 0,385 mol), brometo de benzila (137 mL, 1,16 mol), carbo-nato de potássio (160 g, 1,16 mol) e DMF (1,5 L) sob N2 foi mecanicamenteagitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional resul-tante foi derramada em uma mistura de 1,5 L de água gelada com agitação.O precipitado foi obtido por filtragem e lavado com heptano sucessivamentepara remover brometo de benzila para fornecer os compostos título (123,7 g)como um sólido marrom que foi seco por ar durante a reação seguinte.1H-RMN (CDCI3): δ 3,60 (s, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 5,05 (s, 4 H), 6,60 (s, 3 H),7,35 - 7,50 (m, 10 H); calculado para C23H2204 (Μ + H) 363,15, encontrado15 363.
b) Etil éster de ácido 3-benzilóxi-5-hidróxi-fenil)-acético
<formula>formula see original document page 54</formula>
Uma solução de 50 gramas (1,38 mol) de metil éster de ácido3,5-Bis-benzilóxi-fenil)-acético e NaOH (6,6 g, 1,65 mol) em 1 L de EtOH napresença de 10% de Pd-C foi hidrogenado em um agitador Parr até que umequivalente de hidrogênio seja consumido. A mistura foi acidificada com HCIconcentrado e em seguida o catalisador e o solvente foram removidos parafornecer um resíduo oleoso. O bruto foi purificado por cromatografia de colu-na em sílica gel ISCO empregando-se EtOAC-heptano como eluentes (gra-diente de 10% a 75% de EtOAc) para fornecer 25 gramas (65% de produ-ção) do composto do título. 1H-RMN(CDCI3): δ 1,15 - 1,20 (t, 3H), 3,4 - (s,2H), 4,05 - 4,1 (q, 2 H),4,9 (s, 2 H), 5,5 (s, 1 H), 6,4 (s, 2 H), 6,5 (s, 1 H), 7,20- 7,35 (m, 5 H); Calculado para C17H1804 (M+H) 287,3, encontrado 287.c) Etil éster de ácido (3-benzilóxi-5-trifluorometanossulfonilóxi-fenil)-acético
A uma solução de etil éster de ácido 3-(benzilóxi-5-hidróxi-fenil)-acético (74,4 g, 0,26 mol) em diclorometano (700 mL) foi adicionado piridina(62,5 mL, 0,78 mol). A mistura foi resfriada a 0°C. A esta solução fria foi adi-cionado anidrido trifluorometanossulfônico (65,6 mL, 0,39 mol), durante 1,5hora, mantendo a temperatura interna abaixo de 5°C e agitada durante outra0,5 hora a 0°C. Esta mistura reacional foi derramada em uma mistura de 1 Nde HCI (420 mL), e gelo úmido (105 g) e agitada durante 0,5 hora. A camadaaquosa foi extraída com diclorometano (2 χ 100 mL). As frações combinadasforam lavadas com água (2 χ 100 mL), solução de NaHCO3 aquosa saturada(2 χ 100 mL), e salmoura (2 χ 100 mL). Os orgânicos foram secos (MgSO4) econcentrados em vácuo para receber um líquido avermelhado (108 g) o qualfoi carregado na etapa seguinte sem outra purificação.Calculado para C18H17F306S (M+H) 419,07, encontrado 419,1d) Etil éster de ácido (5-benzilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético
<formula>formula see original document page 56</formula>
Uma mistura de etil éster de ácido (3-benzilóxi-5-trifluorometanossulfonilóxi-fenil)-acético (108 g, 0,26 mol), ácido 4-(trifluorometil)fenilborônico (55,6 g, 0,29 mol), 1,2-dimetoxietano (1.1 L) eNa2CO3 aquoso (2 M, 129 mL, 0,26 mol) foi mecanicamente agitado aomesmo tempo que purgando N2 em temperatura ambiente durante 10 minu-tos. A este sistema foi adicionado Pd(Ph3)4 (480 mg, 0,42 mmol) e aquecidoao refluxo (95°C) durante 2,5 horas. A mistura vermelho-amarronzada foidiluída com EtOAc (0,5 L) e lavada com solução de NaHCO3 aquosa satura-da (3 x 200 mL) e salmoura (2 x 200 ml_). A fração orgânica foi seca(Na2SO4) e concentrada em vácuo. A mistura bruta foi purificada por croma-tografia de coluna em sílica gel ISCO para obter etil éster de ácido (5-benzilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (107 g, 100%).1H-RMN (CDCI3): δ 1,26 (t, 3 H), 3,66 (s, 2 H), 4,17 (q, 2 H), 5,12 (s, 2 H),6,99 (s, 1 H), 7,12 (s, 2 H), 7,34 - 7,49 (m, 5 H), 7,67 (s, 4 H); Calculado paraC24H21F303 (Μ + H) 415,14, encontrado 415,2.
e) Etil éster de ácido 2-(5-benzilóxi-4,-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pent-4-enóico
<formula>formula see original document page 56</formula>
A uma solução do composto 1d (4,9 g, 11,8 mmol) em THF (50mL) a -78°C foi adicionado Li[N(SiMe3)2] (1N em THF1 14,2 mL, 14,2 mmols)gota a gota. A mistura reacional foi agitada durante uma hora a -78°C e emseguida 3-bromo-2-metil-propeno (1,25 mL, 12,4 mmols) foi adicionado gotaa gota. A solução foi vagarosamente aquecida até -35°C e agitada a -35°Cdurante 0,5 hora. A reação foi saciada com solução saturada de NH4CI eextraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram secos (Na2SO4), concen-trados e purificados por cromatografia de coluna para fornecer o compostodo título (5,1 g, 92%) como um óleo claro; 1H RMN (400 MHz, CLORO-FÓRMIO-D21) δ ppm 1,19-1,29 (m, 3 H), 1,74 (s, 3 H), 2,47 (m, 1 H), 2,85(m, 1 H), 3,83 (m, 1 H), 4,11 (m, 2 H), 4,72 (s, 1 H), 4,77 (s, 1 H), 5,12 (s, 2H), 7,03 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,35 - 7,48 (m, 5 H), 7,67 (s, 4H); Calculado para C28H27F303 (M+H) 469.19, encontrado 469.
b)Etil éster de ácido 2-(5-hidróxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 57</formula>
Uma mistura do composto 1e (5,1 g, 10,9 mmols), 10% de Pd/C(500 mg) em EtOH (50 mL) foi hidrogenada sob H2 (2,812276 kg/cm2) emum agitador par durante 20 horas. A mistura reacional resultante foi filtradaatravés de celita e o filtrado foi concentrado para fornecer o composto dotítulo (4,2 g, 100%) como um óleo claro; 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓR-MIO-D) δ ppm 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 1,25 (m, 3 H), 1,49 - 1,61 (m, 1 H),1,65- 1,70 (m, 1 H), 1,95-2,05 (m, 1 H), 3,67 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,10-4,29(m, 2 H), 6,91 (s, 1 H), 6,97 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,65 (s, 4 H);Calculado para C21H23F303 (M+H) 381,16, encontrado 381.g) Etil éster de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanossulfonilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico
<formula>formula see original document page 58</formula>
A uma solução do composto 1f (2,8 g, 7,36 mmols) e N-fenil-bis-(trifluorometanossulfonimida) (3,16 g, 8,83 mmols) em THF (30 mL) sob N2foi adicionado Et3N (2,05 mL, 14,7 mmols). A mistura reacional foi aquecidaao refluxo durante a noite. Após resfriar à temperatura ambiente, a soluçãofoi concentrada e purificada por cromatografia de coluna para fornecer ocomposto do título (3,7 g, 98%) como um óleo grosso incolor; 1H RMN (400MHz1 CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,94 (dd, J = 6,60, 1,47 Hz, 6 H), 1,22 -1,28 (m, 3 H), 1,46 - 1,52 (m, 1 H), 1,69 (ddd, J = 13,82, 7,09, 6,97 Hz, 1 H),1,98 - 2,06 (m, 1 H), 3,75 (t, J = 7,83 Hz, 1 H), 4,10 - 4,21 (m, 2 H), 7,31 (s, 1H), 7,38 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,65 - 7,75 (m, 4 H); Calculado paraC22H22F605S (M+H) 513,11, encontrado 513.
h) Ácido 2-(3,5-diflúor-4"-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico.
Uma mistura do composto 1g (50 mg, 0,098 mmol), ácido 3,5-difluorobenzenoborônico (23 mg, 0,146 mmol), Pd(PPh3)4 (23 mg, 0,0196mmol) e Na2CO3 (2N em H2O, 0,098 mL, 0,196 mmol) em DME (1 mL) foiaquecida a 85 °C durante 3 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, asolução foi dividida entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi seca(Na2SO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna para forne-cer um intermediário de etil éster.
Uma mistura do intermediário acima e NaOH (2N em H2O, 0,147 mL, 0,294mmol) em THF-MeOH (0,6 mL-0,6 mL) foi agitada durante 18 horas e con-centrada. CH2Cl2 e água foram adicionados, e a mistura foi acidificada com1N de HCl. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída comCH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas, concentradas, epurificadas por cromatografia de coluna para fornecer 30 mg (69%, 2 etapas)do composto do título como um sólido branco; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δppm 0,88 (dd, J = 6,60, 3,18 Hz, 6 H), 1,43 - 1,50 (m, 1 H), 1,66 (ddd, J =13,82, 7,09, 6,97 Hz, 1 H), 1,92 - 1,98 (m, 1 H), 3,76 (t, J= 7,83 Hz, 1 H),6,87 (tt, J= 9,08, 2,29 Hz, 1 H), 7,21 - 7,26 (m, 2 H), 7,55 (d, J= 1,47 Hz, 1H), 7,58 - 7,60 (m, 1 H), 7,66 - 7,72 (m, 3 H), 7,79 (d, J= 8,07 Hz, 2 H).
Exemplo 2Ácido 2-(2,4-diflúor-4"-trifluorometil-[1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 59</formula>
O composto do título foi preparado de um acoplamento Suzukide etil éster de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanossulfonilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (intermediário Exemplo 1g) com ácido 2,4-difluorofenilborônico sob as condições descritas no Exemplo 1.1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 0,87 (dd, J = 6,60, 2,45 Hz, 6 H), 1,46 (dt,J= 13,39, 6,63 Hz, 1 H), 1,64 (ddd, J= 13,82, 7,09, 6,97 Hz, 1 H), 1,93 (dt, J= 13,63, 7,61 Hz, 1 H), 3,72 (t, J= 7,83 Hz, 1 H), 6,96 - 7,02 (m, 2 H), 7,42 -7,52 (m, 2 H), 7,55 - 7,60 (m, 2 H), 7,64 - 7,70 (m, 2 H), 7,73 - 7,77 (m, 2 H).Exemplo 3
Ácido 2-(4-cloro-4"-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'il)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 60</formula>
O composto do título foi preparado de um acoplamento Suzukide etil éster de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanossulfonilóxi-4,-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (intermediário Exemplo 1g) com ácido 4-Clorofenilborônico sob as condições descritas no Exemplo 1; 1H RMN (400MHz, MeOD) δ ppm 0,87 (dd, J = 6,60, 3,18 Hz, 6 H), 1,41 - 1,51 (m, 1 H),1,65 (ddd, J = 13,69, 7,21, 6,97 Hz, 1 H), 1,95 (ddd, J = 13,57, 7,70, 7,58 Hz,1 H), 3,74 (t, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,33 - 7,40 (m, 2 H,) 7,50 - 7,59 (m, 4 H),7,65 (s, 1 H) ,7,67 (d, J= 1,47 Hz, 2 H), 7,75 (d, J= 8,31 Hz, 2 H); Calculadopara C25H22CIF302 (M+H) 447,13, encontrado 447.
Exemplo 4
Ácido 2-(4-isopropil-4"-trifluorometll-[1,1 ';3',1 "Jterfenil-S-ilM-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 60</formula>
O composto do título foi preparado de um acoplamento Suzukide etil éster de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanossulfonilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (intermediário Exemplo 1g) com ácido 4-isopropil-fenilborônico sob as condições descritas no Exemplo 1; 1H RMN (400 MHz1MeOD) δ ppm 0,88 (dd, J = 6,60, 3,42 Hz, 6 Η), 1,20 (d, J = 6,85 Hz, 6 Η),1,44 - 1,49 (m, 1 Η), 1,64 - 1,67 (m, 1 Η), 1,91 - 1,96 (m, 1 Η), 2,83 - 2,88 (m,1 Η), 3,73 (t, J = 7,70 Hz, 1 Η), 7,25 (d, J = 8,07 Hz, 2 Η), 7,51 (dd, J= 8,44,1,83 Hz, 4 Η), 7,67 (m, 3 Η), 7,77 (d, J = 8,07 Hz, 2 H); Calculado paraC28H2QCIF3O2 (M+H) 455,5, encontrado 455.
Exemplo 5
Ácido 2-(4,4"-Bis-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 61</formula>
O composto do título foi preparado de um acoplamento Suzukide etil éster de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanossulfonilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (intermediário Exemplo 1g) com ácido 4-trifluorometil-fenilborônico sob as condições descritas no Exemplo 1; 1H RMN (400 MHz,CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,93 - 1,02 (m, 6 H), 1,59 (dt, J= 13,39, 6,63 Hz,1 H), 1,79 (ddd, J= 13,76, 7,34, 7,03 Hz, 1 H), 2,08 (dt, J= 13,69, 7,58 Hz, 1H), 3,84 (t, J= 7,83 Hz, 1 H), 7,26 (s, 2 H), 7,58 (d, J= 1,47 Hz, 2 H), 7,68 -7,75 (m, 7 H).
Exemplo 6
Ácido 2-(2,4"-Bis-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'il)-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 61</formula>O composto do título foi preparado de um acoplamento Suzukide etil éster de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanossulfonilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (intermediário Exemplo 1g) com ácido 2-trifluorometil-fenilborônico sob as condições descritas no Exemplo 1; 1H RMN (400 MHz,CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,86 - 0,97 (m, 6 H), 1,54 (dt, J = 13,39, 6,63 Hz,1 H), 1,75 - 1,85 (m, 1 H), 2,01 (ddd, J = 13,94, 7,95, 7,70 Hz, 1 H), 3,78 (t, J= 7,83 Hz, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 7,34 Hz, 1 H), 7,45 - 7,53 (m, 2 H),7,56 - 7,62 (m, 2 H), 7,67 - 7,78 (m, 5 H); Calculado para C26H22CIF602(M+Na) 503,44, encontrado 503.
Exemplo 7
Ácido 4-metil-2-(3,5,4"-tris-trifluorometil-[1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-il)-pentanóico
<formula>formula see original document page 62</formula>
O composto do título foi preparado de um acoplamento Suzukide etil éster de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanossulfonilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (intermediário Exemplo 1g) com ácido 3,5-bis-trifluorometil-fenilborônico sob as condições descritas no Exemplo 1; 1HRMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,94 - 1,01 (m, 6 H), 1,54 - 1,65(m, 1 H), 1,79 (ddd, J= 13,82, 7,09, 6,97 Hz, 1 H), 2,04 - 2,15 (m, 1 H), 3,85(t, J= 7,70 Hz, 1 H), 7,56 (d, J= 1,71 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,67 (t, J= 1,59Hz, 1 H), 7,73 (s, 4 H), 7,90 (s, 1 H), 8,02 (s, 2 H).Exemplo 8
Ácido 2-(2-flúor-4"-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 63</formula>
O composto do título foi preparado de um acoplamento Suzukide etil éster de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanossulfonilóxi-4,-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (intermediário Exemplo 1g) com ácido 2-flúor-fenilborônico sob as condições descritas no Exemplo 1; 1H RMN (400 MHz,CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,94 (td, J = 19,93, 6,60 Hz, 6 H), 1,58 (dt, J =13,39, 6,63 Hz, 1 H), 1,78 (ddd, J = 13,69, 7,21, 6,97 Hz, 1 H), 2,01 - 2,11(m, 1 H), 3,80 (t, J= 7,83 Hz, 1 H), 7,16 - 7,27 (m, 2 H), 7,29 - 7,40 (m, 1 H),7,47 (td, J= 7,70, 1,71 Hz, 1 H), 7,52 - 7,61 (m, 2 H), 7,66 - 7,76 (m, 5 H);Calculado para C25H22F402 (M+Na) 453,16, encontrado 453.
Exemplo 9
Ácido 2-(3-Flúor-4"-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 63</formula>
O composto do título foi preparado de um acoplamento Suzukide etil éster de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanossulfonilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (intermediário Exemplo 1g) com ácido 3-flúor-fenilborônico sob as condições descritas no Exemplo 1; 1H RMN (400 MHz,CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,89 - 1,00 (m, 6 Η), 1,58 (dt, J = 13,39, 6,63 Hz,1 Η), 1,78 (ddd, J = 13,76, 7,34, 7,03 Hz, 1 Η), 2,01 - 2,13 (m, 1 Η), 3,82 (t, J= 7,83 Hz, 1 Η), 7,05 - 7,13 (m, 1 Η), 7,32 (dd, J= 10,03, 1,47 Hz, 1 Η), 7,36- 7,47 (m, 2 Η), 7,52 - 7,61 (m, 2 Η), 7,66 - 7,76 (m, 5 H); Calculado paraC25H22F402 (M+Na) 453,16, encontrado 453.
Exemplo 10
Ácido 2-(4-Flúor-4"-trifluorometil-[1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 64</formula>
O composto do título foi preparado de um acoplamento Suzuki deetil éster de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanossulfonilóxi-4,-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (intermediário Exemplo 1g) com ácido 4-flúor-fenilborônico sob as condições descritas no Exemplo 1; 1H RMN (400 MHz,CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,88 - 0,99 (m, 6 H), 1,57 (ddd, J= 13,33, 6,85,6,72 Hz, 1 H), 1,77 (ddd, J= 13,88, 7,21, 7,03 Hz, 1 H), 2,02 - 2,11 (m, 1 H),3,80 (t, J= 7,70 Hz, 1 H), 7,11 -7,20 (m, 3 H), 7,51 -7,65 (m, 4 H), 7,68-7,73(m, 4 H); Calculado para C25H22F402 (M + Na) 453,16, encontrado 453.
Exemplo 11
Ácido 4-metil-2-(4-metil-4"-trifluorometil-[1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-il)-pentanóico
<formula>formula see original document page 64</formula>O composto do título foi preparado de um acoplamento Suzukide etil éster de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanossulfonilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (intermediário Exemplo 1g) com ácido 4-metil-fenilborônico sob as condições descritas no Exemplo 1; 1H RMN (400 MHz,CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,94 (t, J = 6,60 Hz, 6 H), 1,50 - 1,62 (m, 1 H),1,6 (s, 1 H), 2,03 - 2,13 (m, 4 H), 3,81 (t, J= 7,80 Hz, 1 H), 7,25 - 7,33 (m, 3H) 7,49 - 7,60 (m, 4 H), 7,67 - 7,77 (m, 4 H); Calculado para C26H25F302(M+H) 427,18, encontrado 427.
Exemplo 12Ácido 2-(3,4"-Bis-trifluorometil-[1,1 ';3',1 "Iterfenil^-ilM-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 65</formula>
O composto do título foi preparado de um acoplamento Suzukide etil éster de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanossulfonilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (intermediário Exemplo 1g) com ácido 3-trifluorometil-fenilborônico sob as condições descritas no Exemplo 1; 1H RMN (400 MHz,CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,88 - 0,99 (m, 6 H), 1,53 - 1,63 (m, 1 H), 1,78(ddd, J = 13,82, 7,09, 6,97 Hz, 1 H), 2,0 - 2,15 (m, 1 H), 3,83 (t, J = 7,70 Hz,1 H), 7,56 - 7,61 (m, 3 H) 7,63 - 7,74 (m, 6 H) 7,74 - 7,86 (m, 2 H); Calculadopara C26H22F602 (M+H) 481,44, encontrado 481.Exemplo 13
Ácido 2-(4-Cloro-3-flúor-4"-trifluorometil-[1,1 ';3\1 "jterfenil-S^ilM-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 66</formula>
O composto do título foi preparado de um acoplamento Suzukide etil éster de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanossulfonilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (intermediário Exemplo 1g) com ácido 4-Cloro-3-flúor-fenilborônico sob as condições descritas no Exemplo 1; 1H RMN (400 MHz,CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,88 - 0,99 (m, 6 H), 1,58 (dt, J = 13,21, 6,60 Hz,1 H), 1,77 (ddd, J = 13,69, 7,21, 6,97 Hz, 1 H), 2,07 (ddd, J = 13,57, 7,83,7,70 Hz, 1 H), 3,82 (t, J= 7,83 Hz, 1 H), 7,33 - 7,43 (m, 2 H), 7,45 - 7,50 (m,1 H), 7,52 - 7,58 (m, 2 H), 7,61 - 7,69 (m, 1 H), 7,71 (s, 4 H); Calculado paraC25H21CIF402 (M+H) 465,88, encontrado 465.
Exemplo 14
Ácido 4-metil-2-(3,4,5-triflúor-4"-trifluorometil-[1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-il)-pentanóico
<formula>formula see original document page 66</formula>
O composto do título foi preparado de um acoplamento Suzukide etil éster de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanossulfonilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (intermediário Exemplo 1g) com ácido 3,4,5-triflúor-fenilborônico sob as condições descritas no Exemplo 1; 1H RMN (400 MHz,CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,92 (d, J=6,60 Hz, 6 H), 1,50 - 1,58 (m, 1 H),1,70 - 1,78 (m, 1 H), 2,01 - 2,15 (m, 1 H), 3,75 - 3,81 (m, 1 H), 7,18 - 7,25(m, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,52 - 7,58 (m, 2 H), 7,63 - 7,73 (m, 4 H); Calculadopara C25H20F602 (M+Na) 489,42, encontrado 488,4.
Exemplo 15
Ácido 2-(3,5-dicloro-4"-trifluorometil-[1,1 ';3',1 "Jterfenil-SMIM-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 67</formula>
O composto do título foi preparado de um acoplamento Suzukide etil éster de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanossulfonilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (intermediário Exemplo 1g) com ácido 3,5-Dicloro-fenilborônico sob as condições descritas no Exemplo 1; 1H RMN (400 MHz,CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,96 (d, J = 6,60 Hz, 6 H), 1,58 (dt, J = 13,45,6,72 Hz, 1 H), 1,77 (ddd, J = 13,76, 7,34, 7,03 Hz, 1 H), 2,09 (ddd, J = 13,45,7,83, 7,58 Hz1 1 H), 3,83 (t, J= 7,70 Hz, 1 H), 7,38 (t,J= 1,83 Hz, 1 H), 7,48(d, J= 1,71 Hz, 2 H), 7,52 (s, 1 H), 7,57 - 7,67 (m, 2 H), 7,71 - 7,77 (m, 4 H);Calculado para C25H21CI2F302 (M+H) 482,33, encontrado 482.
Exemplo 16
Ácido 2-(4-ciano-4"-trifluorometil-[1,1 ';3',1 "Iterfenil-S^ilH-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 67</formula>O composto do título foi preparado de um acoplamento Suzukide etil éster de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanossulfonilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (intermediário Exemplo 1g) com ácido 4-Ciano-fenilborônico sob as condições descritas no Exemplo 1; 1H RMN (400 MHz1MeOD) δ ppm 0,88 (dd, J = 6,60, 3,18 Hz, 6 H) 1,47 (dt, J = 13,45, 6,72 Hz, 1H) 1,66 (ddd, J= 13,63, 7,09, 6,91 Hz, 1 H) 1,91 - 2,00 (m, 1 H) 3,77 (t, J =7,83 Hz, 1 H) 7,61 (dd, J= 4,16, 1,71 Hz, 2 H) 7,68 (d, J =8,31 Hz, 2 H) 7,73-7,81 (m, 7 H).
Exemplo 17
Ácido 2-(3-ciano-4"-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il]-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 68</formula>
O composto do título foi preparado de um acoplamento Suzukide etil éster de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanossulfonilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico(intermediário Exemplo 1g) com ácido 3-ciano-fenilborônico sob as condições descritas no Exemplo 1; 1H RMN (400 MHz,MeOD) δ ppm 0,88 (dd, J= 6,60, 3,18 Hz, 6 H), 1,47 (dt, J= 13,45, 6,72 Hz,1 H), 1,66 (ddd, J= 13,63, 7,09, 6,91 Hz, 1 H), 1,91 - 2,00 (m, 1 H), 3,77 (t, J= 7,83 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 4,16, 1,71 Hz, 2 H), 7,68 (d, J = 8,31 Hz, 2 H),7,73-7,81 (m, 7 H).Exemplo 18
Ácido 2-(4-ciano-3-flúor-4"-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 69</formula>
O composto do título foi preparado de um acoplamento Suzukide etil éster de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanossulfonilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (intermediário Exemplo 1g) com ácido 4-ciano-3-flúor-fenilborônico sob as condições descritas no Exemplo 1; 1H RMN (400 MHz1MeOD) δ ppm 0,88 (dd, J = 6,60, 2,93 Hz1 6 H), 1,46 (dt, J= 13,45, 6,72 Hz,1 H), 1,66 (ddd, J = 13,69, 7,21, 6,97 Hz, 1 H), 1,96 (ddd, J= 13,27, 7,95, 7,64 Hz, 1 H), 3,78 (t, J= 7,83 Hz, 1 H), 7,59 - 7,70 (m, 6 H) 7,72 - 7,82 (m, 4H); Calculado para C26H21F4N02 (M+H) 456,44, encontrado 456.Exemplo 19
Ácido 2-(3-ciano-4-flúor-4"-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 69</formula>
O composto do título foi preparado de um acoplamento Suzukide etil éster de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanossulfonilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (intermediário Exemplo 1g) com ácido 3-ciano-4-flúor-fenilborônico sob as condições descritas no Exemplo 1; 1H RMN (400 MHz,MeOD) δ ppm 0,87 (dd, J= 6,48, 2,81 Hz, 6 H), 1,47 (dt, J= 13,39, 6,63 Hz,1 Η), 1,65 (ddd, J = 13,63, 7,09, 6,91 Hz, 1 Η), 1,92 - 2,00 (m, 1 Η), 3,71 -3,77 (m, 1 Η), 7,54 (td, J = 7,70, 1,47 Hz, 1 Η), 7,59 - 7,61 (m, 1 Η), 7,65 -7,72 (m, 3 Η), 7,77 - 7,81 (m, 2 Η), 7,86 - 7,89 (m, 1 Η), 7,96 (ddd, J= 8,80,5,14, 2,45 Hz, 1 Η), 8,02 (dd, J = 5,99, 2,32 Hz, 1 H); Calculado paraC26H21F4N02 (Μ+Η) 456,44, encontrado 456.
Exemplo 20
Ácido 4-metil-2-(4-trifluorometóxi-4"-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-pentanóico
<formula>formula see original document page 70</formula>
O composto do título foi preparado de um acoplamento Suzukide etil éster de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanossulfonilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (intermediário Exemplo 1g) com ácido 4-trifluorometóxi-fenilborônico sob as condições descritas no Exemplo 1; 1HRMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 0,87 - 0,98 (m, 6 H), 1,56 (dt, J= 13,39, 6,63Hz, 1 H), 1,75 (dt, J= 13,76, 6,94 Hz, 1 H), 1,98 - 2,08 (m, 1 H), 3,84 (t, J =7,83 Hz, 1 H), 7,36 (t, J = 8,56 Hz, 2 H), 7,64 (d, J = 5,62 Hz, 2 H), 7,70 -7,80 (m, 5 H), 7,84 - 7,89 (m, 2 H).
Exemplo 21
Ácido 2-(4-Metanossulfonil-4"-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 70</formula>O composto do título foi preparado de um acoplamento Suzukide etil éster de ácido 4-metil·2-(5-trifluorometanossulfonilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (intermediário Exemplo 1g) com ácido 4-metilsulfonil-fenilborônico sob as condições descritas no Exemplo 1; 1H RMN (400 MHz,MeOD) δ ppm 0,98 (dd, J = 6,60, 3,18 Hz, 6 H), 1,57 (dt, J = 13,45, 6,72 Hz,1 H), 1,77 (ddd, J= 13,69, 7,21, 6,97 Hz1 1 H), 2,06 (ddd, J= 13,57, 7,70,7,58 Hz, 1 H), 3,17 (s, 3 H), 3,87 (t, J= 7,83 Hz, 1 H), 7,72 (d, J= 1,71 Hz, 2H), 7,78 (d, J= 8,56 Hz, 2 H), 7,87 - 7,91 (m, 3 H), 7,95 - 7,98 (m, 2 H), 8,05-8,08 (m, 2 H).
Exemplo 22
Ácido 2-(4-Cloro-3,4"-bis-trifluorometil-[1,1 ';3',1 "Iterfenil-S^ilH-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 71</formula>
O composto do título foi preparado de um acoplamento Suzukide etil éster de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanossulfonilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (intermediário Exemplo 1g) com ácido 4-cloro-3-trifluorometil-fenilborônico sob as condições descritas no Exemplo 1; 1HRMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 0,85 - 0,96 (m, 6 H), 1,42 - 1,54 (m, 1 H),1,65 (ddd, J= 13,82, 7,09, 6,97 Hz, 1 H), 1,96 (dd, J= 13,57, 7,21 Hz, 1 H),3,76 (t, J = 7,70 Hz, 1 H), 7,56 - 7,92 (m, 10 H); Calculado paraC26H21CIF602 (M+Na) 537,11, encontrado 537.Exemplo 23
Ácido 2-(2,5-Dicloro-4"-trifluorometil-[1,1 ';3',1 "Iterfenil-S-ilM-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 72</formula>
O composto do título foi preparado de um acoplamento Suzukide etil éster de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanossulfonilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (intermediário Exemplo 1g) com ácido 2,5-Dicloro-fenilborônico sob as condições descritas no Exemplo 1; 1H RMN (400 MHz,MeOD) δ ppm 0,97 - 1,08 (m, 6 H), 1,59 (dd, J = 13,33, 6,72 Hz, 1 H), 1,78(dt, J = 13,76, 6,94 Hz, 1 H), 2,04 (dd, J= 13,45, 7,34 Hz, 1 H), 3,85 (t, J =7,70 Hz, 1 H), 7,39 - 7,87 (m, 10 H); Calculado para C25H21CI2F302 (M +Na) 503,09, encontrado 503.
Exemplo 24
Ácido 2-(4-metóxi-4"-trifluorometil-[1,1 ';3',1 "Jterfenil-S^ilH-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 72</formula>
O composto do título foi preparado de um acoplamento Suzukide etil éster de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanossulfonilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (intermediário Exemplo 1g) com ácido 4-metóxi-fenilborônico sob as condições descritas no Exemplo 1; 1H RMN (400 MHz,MeOD) δ ppm 0,79 - 0,90 (m, 6 H), 1,46 (ddd, J= 13,33, 6,85, 6,72 Hz, 1 H),1,64 (ddd, J = 13,63, 7,09, 6,91 Hz, 1 Η), 1,87- 1,98 (m, 1 Η), 3,67 - 3,77 (m,4 Η), 6,87 - 6,95 (m, 2 Η), 7,43 - 7,54 (m, 4 Η), 7,59 - 7,69 (m, 3 Η), 7,73 (d,J = 8,07 Hz, 2 H); Calculado para C26H25F303 (M+Na) 465,18, encontrado465.
Exemplo 25
Ácido 2-(4,4"-Bis-trifluorometil-[1,1 ';3',1 "Iterfenil-SMIM-metil-penM-enóico
<formula>formula see original document page 73</formula>
a) Metil éster de ácido (4,4"-Bis-trifluorometil-[1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-il)-acético
<formula>formula see original document page 73</formula>
Uma mistura de metil éster de ácido (3,5-diidróxi-fenil)-acético (2g, 11 mmols), N-fenil-bis-(trifluorometanossulfonimida) (8,6 g, 24,2 mmols)em THF (100 ml_) sob N2 foi adicionado Et3N (6,1 ml_, 44 mmols). A misturareacional foi aquecida a 50°C durante 48 horas. Após resfriar à temperaturaambiente, a solução foi concentrada e purificada por cromatografia de colunapara fornecer intermediário de bis-triflato.
O intermediário de bis-triflato foi sob o mesmo procedimento deacoplamento Suzuki como na preparação do Exemplo 1h forneceu o com-posto do título 25a; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO - D) δ ppm 3,74 (s,3 H), 3,79 (s, 2 H), 7,55 (s, 2 H), 7,69 - 7,78 (m, 9 H); Calculado paraC23H16F602 (Μ + H) 439,11, encontrado 439.b) metil éster de ácido 2-(4,4"-Bis-trifluorometil-[1,1,;3V1"]terfenil-5'-il)-4-metil-pent-4-enóico
<formula>formula see original document page 74</formula>
O intermediário acima 25a foi submetido ao mesmo procedimen-to de alquilação como descrito na preparação do Exemplo 1e para fornecero composto do título 25b; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO - D) δ ppm1,68 (s, 3 H), 2,46 (dd, J = 14,67, 6,36 Hz, 1 H), 2,86 (dd, J = 14,55, 9,17 Hz11 H), 3,60 (s, 3 H), 3,90 (dd, J= 9,17, 6,48 Hz, 1 H), 4,69 (d, J= 16,38 Hz, 2H), 7,51 (d, J= 1,47 Hz, 2 H), 7,58 - 7,68 (m, 9 H); Calculado paraC27H22F602 (Μ + H) 493,15, encontrado 493.
c) Ácido 2-(4,4"-Bis-trifluorometil-[1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-il)-4-metil-pent-4-enóico
Uma mistura do intermediário 25b (40 mg, 0,081 mmol) e NaOH(2N em H2O, 0,121 mL, 0,243 mmol) em THF-MeOH (0,6 mL-0,6 mL) foi agi-tada durante 18 horas e concentrada. CH2CI2 e água foram adicionados, e amistura foi acidificada com 1N de HCI. A fase orgânica foi separada e a faseaquosa foi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foramsecas, concentradas, e purificadas por cromatografia de coluna para forne-cer 33 mg (85%) do composto do título como um sólido branco; 1H RMN(400 MHz, MeOD) δ ppm 1,77 (s, 3 H), 2,59 (dd, J= 14,43, 7,09 Hz, 1 H),2,91 (dd, J= 14,55, 8,44 Hz, 1 H), 4,01 (t, J= 7,83 Hz, 1 H), 4,76 (s, 2 H),7,70 (d, J= 1,47 Hz, 2 H), 7,77 (d, J = 8,31 Hz, 4 H), 7,82 - 7,90 (m, 5 H);Calculado para C26H20F602 (Μ + H) 479,14, encontrado 479.Exemplo 26
Ácido 2-(3-flúor-4-trifluorometóxi-4"-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 75</formula>
a) Metil éster de ácido 2-(3,5-Bis-benzilóxi-fenil)-4-metil-pent-4-enóico
<formula>formula see original document page 75</formula>
Uma solução a 2 M de LDA em THF-heptano-etilbenzeno (21,5mL, 43,0 mmols) foi adicionado gota a gota durante 12 minutos a uma solu-ção agitada de metil éster de ácido (3,5-bis-benziloxifenil)acético (preparadano Exemplo 1, etapa (a))(13,0 g, 35,9 mmols) em THF (80 mL) a -78°C sobuma atmosfera de nitrogênio. A temperatura foi mantida abaixo de -70°Cdurante 50 minutos adicionais, em seguida 3-bromo-2-metilpropeno (4,0 mL,39,7 mmols) foi adicionado em uma porção e a mistura reacional foi aqueci-da a 0°C. Após duas horas a mistura foi concentrada em vácuo, diluída comNH4CI aquoso saturado (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A camadaorgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca (MgSO4), concentrada emvácuo e purificada por cromatografia flash (sílica, 0-10% de EtOAc em éterde petróleo) para fornecer o produto título como um óleo amarelo (14,1 g,94%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,42 - 7,25 (m, 10 H), 6,58 (s, 2 H), 6,52(s, 1 H), 5,02 (s, 4 H), 4,74 (s, 1 H), 4,66 (s, 1 H), 3,74 (t, 1 H), 3,64 (s, 3 H),2,79 (dd, 1 Η), 2,38 (dd, 1 Η), 1,70 (s, 3 Η).
b) Metil éster de ácido 2-(3-benzilóxi-5-hidróxi-fenil)-4-metil-pent-4-enóico
<formula>formula see original document page 76</formula>
10% de Pd/C (Aldrich cat no 205699, 0,55 g) foi adicionado auma solução agitada de metil éster de ácido 2-(3,5-£>/s-benziloxifenil)-4-metil-pent-4-enóico (14,1 g, 33,8 mmols) e NaOH (1,50 g, 37,5 mmols) em MeOH(180 mL) em temperatura ambiente. A agitação foi continuada durante umahora sob H2 (1 atm.) em seguida a mistura foi filtrada através de Celita, con-centrada em vácuo, suspensa em água (100 mL) e ajustada ao pH 2 com 1M de HCI. A mistura foi extraída com EtOAc (2 χ 180 mL); a camada orgâni-ca combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca (MgSO4), concentradaem vácuo e purificada por cromatografia flash (sílica, 0-30% de EtOAc eméter de petróleo) para fornecer o produto título como um óleo amarelo (7,40g, 67%) 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,41 - 7,25 (m, 5 H), 6,54 (s, 1 H), 6,43(s, 1 H), 6,38 (s, 1 H), 5,01 (s, 3 H), 4,74 (s, 1 H), 4,67 (s, 1 H), 3,70 (t, 1 H),3,65 (s, 3 H), 2,78 (dd, 1 H), 2,38 (dd, 1 H), 1,71 (s, 3H); Espectro de massa(ESI, m/z) 325 (M-1).
c) Metil éster de ácido 2-(3-benzilóxi-5-trifluorometanossulfonilóxi-fenil)-4-metil-pent-4-enóico
<formula>formula see original document page 76</formula>
Anidrido trifluorometanossulfônico (3,3 mL, 10,1 mmols) foi adi-cionado gota a gota a uma solução agitada de metil éster de ácido 2-(3-benzilóxi-5-hidroxifenil)-4-metil-pent-4-enóico (4,5 g, 13,8 mmols) e piridina(3,0 mL, 38,7 mmols) em DCM (80 mL) a 0°C em seguida aquecido à tempe-ratura ambiente. Após uma hora, a mistura foi lavada com 1M de HCl (50mL), seca (MgSCO4) e concentrada em vácuo para fornecer o produto títulocomo um óleo alaranjado (6,10 g, 96%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,42 -7,30 (m, 5H), 6,97 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,05 (s, 3H), 4,75 (s,1H), 4,64 (s, 1 H), 3,77 (t, 1H), 3,66 (s, 3 H), 2,77 (dd, 1H), 2,40 (dd, 1H),1,69 (s, 3H).
d) Metil éster de ácido 2-(5-benzilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pent-4-enóico
<formula>formula see original document page 77</formula>
Uma mistura de metil éster de ácido 2-(3-benzilóxi-5-trifluorometanossulfonilóxi-fenil)-4-metil-pent-4-enóico (4,3 g, 9,4 mmols),ácido 4-trifluorometilfenilborônico (2,6 g, 13,7 mmols), solução de K2CO3(2M, 9,4 mL) e DME (50 mL) foi purgada com N2 três vezes antes de adicio-nar Pd(PPh3)4 (400 mg, 0,3 mmol). A mistura foi aquecida a 95°C durante 5horas (seguido por HPLC). A reação foi diluída com EtOAc (200 mL) e emseguida foi lavada sucessivamente com solução de NaHCO3 e salmoura.A camada orgânica foi seca (MgSO4)1 filtrada e concentrada em vácuo parafornecer o composto do título como um óleo. O resíduo foi usado bruto napróxima etapa.e) Metil éster de ácido 2-(5-hidróxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 78</formula>
10% de Pd/C (Aldrich cat no 205699, 0,30 g) foi adicionado auma solução agitada de metil éster de ácido 2-(5-benzilóxi-4'-trifluorometil- bifenil-3-il)-4-metil-pent-4-enóico (2,71 g, 5,96 mmols) em MeOH (75 mL) emtemperatura ambiente. A agitação foi continuada durante 2 dias sob H2 (1atm.). Em seguida a mistura foi filtrada através de Celita, concentrada emvácuo para fornecer o composto (1,83 g, 84%) como um óleo amarelo.1H-RMN (400 MHz, CD3CI): δ 7,70 - 7,60 (m, 4 H), 7,08 (t, 1 H), 7,00 - 6,95(m, 1 H), 6,90 - 6,87 (m, 1 H), 5,56 (br, s, 1 H), 3,73 - 3,65 min (m, 4 H), 2,04- 1,92 (m, 1 H), 1,76 - 1,64 (m, 1 H), 1,56 - 1,42 (m, 1 H), 0,92 (d, 6 H).f) Metil éster de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanossulfonilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico
<formula>formula see original document page 78</formula>
O composto do título foi preparado em 95% de produção de me- til éster de ácido 2-(5-hidróxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanóicosob as condições descritas na etapa (c).
1H-RMN (400 MHz, CD3CI): δ 7,77 - 7,64 (m, 4 H), 7,57 - 7,54 (m, 1 H), 7,40- 7,35 (m, 1 H), 7,31 - 7,28 (m, 1 H), 3,77 (t, 1 H), 3,70 (s, 3H), 3,07 - 1,95(m, 1 Η), 1,75 - 1,65 (m, 1 Η), 1,54 - 1,40 (m, 1 Η), 0,93 (dd, 6 Η). Espectrode massa (ESI, m/z): 365 (Μ - Η)
g) Metil éster de ácido 2-(3-Flúor-4-trifluorometóxi-4"-trifluorometil-[1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-il)-4-etil-pentanóico
<formula>formula see original document page 79</formula>
O composto do título foi preparado em 53% de produção de me-til éster de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanossulfonilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico e ácido 3-flúor-4-trifluorometoxifenilborônico sob ascondições descritas na etapa (d).1H-RMN (400 MHz1 CD3CI): δ 1H-RMN (400 MHz, CDCI3üô 7,73 (br, s, 4 H),7,63 (t, 1 H), 7,57 (t, 1 H), 7,51 (t, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,40 (m, 2 H), 3,80 (m,1 H), 3,70 (s, 3 H), 2,07 (m, 1 H), 1,75 (m, 1 H), 1,55 (m, 1 H), 0,95 (d, 6 H).h) Ácido 2-(3-flúor-4-trifluorometóxi-4"-trifluorometil-[1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-il)-4-etil-pentanóico
<formula>formula see original document page 79</formula>
Uma mistura de metil éster de ácido 2-(3-flúor-4-trifluorometóxi-4"-trifluorometil-[1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-il)-4-etil-pentanóico (2 mg) THF (1 mL),10% de LiOH em MeOH (0,3 mL) e H2O (0,3 mL) foi agitada a 30°C durante3 horas. A solução foi concentrada em vácuo e o resíduo foi diluída com H2Oe em seguida acidificada com HCI concentrado. A solução aquosa foi extraí-da com DCM e filtrada através de filtro de politetrafluoroetileno. A solução foiconcentrada em vácuo para fornecer um resíduo sólido. O sólido foi purifica-do empregando-se HPLC preparativa de fase reversa (MeCN, H2O) parafornecer o produto título (11 mg, 44%).1H-RMN (CD3CI; 400 MHz): δ 7,70 (br, s, 4 H), 7,61 (t, 1 H), 7,55 (t, 1 H),7,51 (t, 1 H), 7,43 (m, 1 H), 7,38 (m, 2 H), 3,79 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 1,76(m, 1 H), 1,55 (m, 1 H), 0,93 (d, 6 H).
Intermediário A
Metil éster de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanossulfonilóxi-3',5,-bis-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico
<formula>formula see original document page 80</formula>
O composto do título foi preparado em 71% de produção de me-til éster de ácido 2-(3-benzilóxi-5-trifluorometanossulfonilóxi-fenil)-4-metil-pent-4-enóico (Preparado no Exemplo 26, etapa (c)) sob as condições des-critas no Exemplo 26, etapa (d-f)) empregando-se ácido 3,5-bis-trifluorometilfenilborônico na etapa (d).1H-RMN (400 MHz, CD3CI): δ 7,96 (s, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 7,38(m, 2 H), 3,80 (t, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 2,01 (m, 1 H), 1,71 (m, 1 H), 1,49 (m, 1H), 0,94 (d, 6 H).Intermediário B
Metil éster de ácido 2-(3'-flúor-5-trifluorometanossulfonilóxi-5'-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 81</formula>
O composto do título foi preparado em 66% de produção de me- til éster de ácido 2-(3-benzilóxi-5-trifluorometanossulfonilóxi-fenil)-4-metil-pent-4-enóico (Preparado no Exemplo 26, etapa (c)) sob as condições des-critas no Exemplo 26, etapa (d-f)) empregando-se ácido 3-flúor-5-trifluorometilfenilborônico na etapa (d).
1H-RMN (400 MHz, CD3CI): δ 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,58 (s, 1 H),10 7,53 (m, 1 H), 7,44 (dm, 1H, J = 9,1 Hz) 7,39 (m, 1 H), 7,36 (m, 1 H), 7,33(m, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 2,03 (m, 1 H), 1,71 (m, 1 H), 1,49 (m, 1H), 0,94 (d, 6 H, J = 6,8 Hz).
Intermediário C
Metil éster de ácido 2-(4'-cloro-5-trifluorometanossulfonilóxi-3'- trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 81</formula>
O composto do título foi preparado em 70% de produção de me-til éster de ácido 2-(3-benzilóxi-5-trifluorometanossulfonilóxi-fenil)-4-metil-pent-4-enóico (Preparado no Exemplo 26, etapa (c)) sob as condições des-critas no Exemplo 26, etapa (d-f)) empregando-se ácido 4-cloro-5-trifluorometilfenilborônico na etapa (d).
Exemplo 27
Ácido 2-(3-flúor-4-trifluorometóxi-3",5"-bis-trifluorometil-[1,1';3',1 "terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 82</formula>
a) Metil éster de ácido 2-(3-flúor-4-trifluorometóxi-3",5"-bis-trifluorometil[1,1';3',1"]terfenil-5'-il]-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 82</formula>
O composto do título foi preparado em 73% de produção de me-til éster de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanossulfonilóxi-3',5'-bis-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (preparado no Intermediário A) e ácido3-flúor-4-trifluorometoxifenilborônico sob as condições descritas no Exemplo26, etapa (d).
b) Ácido 2-(3-flúor-4-trifluorometóxi-3",5"-bis-trifluorometil-[1,1';3',1 "]-terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico
O composto do título foi preparado em 45% de produção de me-til éster de ácido 2-(3-flúor-4-trifluorometóxi-3",5"-bis-trifluorometil[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico sob as condições descritas no E-xemplo 26, etapa (h).1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 7,99 (m, 2 Η), 7,89 (m, 2 Η), 7,67 (t, 1 Η), 7,57(t, 1 Η), 7,54 (t, 1 Η), 7,43 (m, 1 Η), 7,39 (m, 2 Η), 3,81 (m, 1 Η), 2,07 (m, 1Η), 1,75 (m, 1 Η), 1,55 (m, 1 Η), 0,96 (d, 6 Η).
Exemplo 28
Ácido 2-(3-flúor-4-cloro-3",5"-bis-trifluorometil-[1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 83</formula>
a) Metil éster de ácido 2-(3-flúor-4-cloro-3",5"-b/s-trifluorometil[1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 83</formula>
O composto do título foi preparado em 65% de produção de me-til éster de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanossulfonilóxi-3',5'-t>/s-trifluoro-metil-bifenil-3-il)-pentanóico (preparado no Intermediário A) e ácido 3-flúor-4-clorofenilborônico sob as condições descritas no Exemplo 26, etapa (d),b) Ácido 2-(3-flúor-4-cloro-3",5"-bis-trifluorometil-[1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico
O composto do título foi preparado em 37% de produção de me-til éster de ácido 2-(3-flúor-4-cloro-3",5"-ò/s-trifluorometil [1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico sob as condições descritas no Exemplo 26, etapa (h).1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,00 (m, 2 H), 7,90 (m, 2 H), 7,62 (t, 1 H), 7,58(t, 1 H), 7,54 (t, 1 H), 7,49 (dd, 1 H), 7,41 (dd, 1 H), 7,34 (dd, 1 H), 3,84 (m, 1Η), 2,10 (m, 1 Η), 1,78 (m, 1 Η), 1,59 (m, 1 Η), 0,97 (d, 6 Η).Exemplo 29
Ácido 2-(3"-flúor-3,5,5"-tris-trifluorometil-[1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 84</formula>
a) Metil éster de ácido 2-(3"-flúor-3,5,5"-tris-trifluorometil-
[1,1 ';3',1 "]terfenil-5'il)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 84</formula>
O composto do título foi preparado em 91% de produção de me-til éster de ácido 2-(3,-flúor-5-trifluorometanossulfonilóxi-5'-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanóico (preparado no Intermediário B) e ácido 3,5-bis-trifluorometilfenilborônico sob as condições descritas no Exemplo 26,etapa (d).
b) Ácido 2-(3"-flúor-3,5,5"-tris-trifluorometil-[1,1 ';3',1 "Jterfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico
O composto do título foi preparado em 33% de produção de me-til éster de ácido 2-(3"-Flúor-3,5,5"-tris-trifluorometil-[1,1';3,,1"]terfenil-5,-il)-4-metil-pentanóico sob as condições descritas no Exemplo 26, etapa (h).1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,01 br,s, 1H), 7,91 (br, s, 1 H, 7,63 (br, d, 2 H,J = 6,1 Hz), 7,59 (br, s, 2 H), 7,50 (br, d, 1 H, J = 8,3 Hz), 7,37 (br, d, 1 H, J =8,1 Hz)), 3,90 (br, s, 1 Η), 2,14 (br, s, 1 H), 1,80 (br, s, 1 H), 1,60 (br, s, 1 H),0,97 (br. s, 6 H)
Exemplo 30
Ácido 2-(3,5-bis-trifluorometil-4"-Cloro-3"-trifluorometil-[1,1 ';3',1 "]terfe-nil-5'-il)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 85</formula>
a) Metil éster de ácido 2-(3J5-bis-trifluorometil-4"-cloro-3"-trifluorometil-[1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 85</formula>
O composto do título foi preparado em 50% de produção de me-til éster de ácido 2-(4'-cloro-5-trifluorometanossulfonilóxi-3,-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanóico (preparado no Intermediário C) e ácido 3,5-bis-trifluorometilfenilborônico sob as condições descritas no Exemplo 26,etapa (d).
b) Ácido 2-(3,5-bis-trifluorometil-4"-cloro-3"-trifluorometil-[1,1 ';3',1 "]-terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico
O composto do título foi preparado em 61% de produção de me-til éster de ácido 2-(3,5-t>/'s-trifluorometil-4"-cloro-3"-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5-il)-4-metil-pentanóico sob as condições descritas no E-xemplo 26, etapa (h).1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,98 (s, 2 H), 7,88 (1 H), 7,85 (1 H), 6,65 (d, 1Η), 7,56 - 7,50 (m, 3 Η), 7,25 (1 Η), 3,73 (t, 1 Η), 1,97 (m, 1 Η), 1,69 (m, 1 Η),1,47 (m, 1 Η), 0,86 (m, 6 Η).
Exemplo 31
Ácido 2-(3,5-diflúor-4"-cloro-3"-trifluorometil-[1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 86</formula>
a) Metil éster de ácido 2-(3,5-diflúor-4"-cloro-3"-trifluorometil-[1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-il)4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 86</formula>
O composto do título foi preparado em 40% de produção de me-til éster de ácido 2-(4'-cloro-5-trifluorometanossulfonilóxi-3'-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanóico (preparado no Intermediário C) e ácido 3,5-difluorofenilborônico sob as condições descritas no Exemplo 26, etapa (d).1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,90 (s, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,58(s, 1 H), 7,52 (s, 2 H), 7,15 (d, 2 H), 6,83 (t, 1 H), 3,80 (t, 1 H), 3,70 (s, 3 H),2,04 (m, 1 H), 1,73 (m, 1 H), 0,95 (d, 6 H).
b) Ácido 2-(3,5-diflúor-4"-cloro-3"-trifluorometil-[1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico
O composto do título foi preparado em 99% de produção de me-til éster de ácido 2-(3,5-diflúor-4"-cloro-3"-trifluorometil-[1,1,;3,,1,,]terfenil-5,-il)-4-metil-pentanóico sob as condições descritas no Exemplo 26, etapa (h).1H-RMN (400 MHz1 CDCl3): δ 7,89 (d, 2Η), 7,70 (dd, 1Η), 7,61 (s, 1Η), 7,59(m, 1Η), 7,53 (m, 2Η), 7,13 (m, 2Η), 6,84 (tt, 1Η), 3,84 (t, 1Η), 2,10 (m, 1Η), 1,77 (m, 1Η), 1,58 (m, 1Η), 0,97 (d, 6Η).
Exemplo 32
Ácido 4-metil-2-(3,5,3"-triflúor-5"-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-pentanóico
<formula>formula see original document page 87</formula>
a) Metil éster de ácido 4-metil-2-(3,5,3"-triflúor-5"-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il-pentanóico
<formula>formula see original document page 87</formula>
O composto do título foi preparado em 95% de produção de me-til éster de ácido 2-(3'-flúor-5-trifluorometanossulfonilóxi-5'-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanóico (preparado rio Intermediário B) e ácido 3,5-difluorofenilborônico sob as condições descritas no Exemplo 26, etapa (d),
b) Ácido 4-metil-2-(3,5,3"-triflúor-5"-trifluorometil-[1,1';3',1"Jterfenil-S1-Il)-pentanóico
O composto do título foi preparado em 36% de produção de me-til éster de ácido 4-metil-2-(3,5)3,,-triflúor-5,,-trifluorometil-[1,1 ';3',1"]terfenil-5'-il)-pentanóico sob as condições descritas no Exemplo 26, etapa (h).1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,63 br, s, 1H), 7,60 (br, s, 1H, 7,55 (br, s, 1H), 7,49 (br, d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,13 (dm, 2H, J = 6,3 Hz), 6,84 (tm, 1H, J =8,8 Hz), 3,87 (br, s, 1 H,), 2,10 (br, s, 1 H), 1,80 (br, s, 1 H), 1,58 (br, s, 1 H),0,96 (d, 6 H, J = 6,1 Hz).Exemplo 33
Ácido 2-(3,5-diflúor-3",5"-bis-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 88</formula>
a) Metil éster de ácido 2-(3,5-diflúor-3",5"-bis-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 88</formula>
O composto do título foi preparado em 72% de produção de me·til éster de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanossulfonilóxi-3',5'-bis-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (preparado no Intermediário A) sob ascondições descritas no Exemplo 26, etapa (d).
b) Ácido 2-(3,5-diflúor-3",5"-bis-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico
O composto do título foi preparado em 61 % de produção de me·til éster de ácido 2-(3,5-diflúor-4M-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico sob as condições descritas no Exemplo 26, etapa (h).1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,00 (m, 2 H), 7,90 (m, 1 H), 7,62 (m, 1 H),7,58 (m, 1 H), 7,55 (m 1 H), 7,14 (m, 2 H), 6,84 (m, 1 H), 3,87 (m, 1 H), 2,10(m, 1 H), 1,80 (m, 1 H), 1,59 (m, 1 H), 0,97 (d, 6 H).Exemplo 34
Ácido 2-(3-ciano-3",5"-bis-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5-il)-4-metilpentanóico.
<formula>formula see original document page 89</formula>
a) Metil éster de ácido 2-(3-ciano-3",5"-bis-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 89</formula>
O composto do título foi preparado em 48% de produção de me-til éster de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanossulfonilóxi-3,5,-6/s-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (preparado no Intermediário A) e ácido3-cianofenilborônico sob as condições descritas no Exemplo 26, etapa (d).
b) Ácido 2-(3-ciano-3",5"-bis-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-4-metil pentanóico.
O composto do título foi preparado em 68% de produção de me-til éster de ácido 2-(3-ciano-3",5"-bis-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5,-il)-4-metil-pentanóico sob as condições descritas no Exemplo 26, etapa (h).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,02 (m, 2 H), 7,91 (m, 2 H), 7,85 (m, 1 H),7,69 (m, 1 H), 7,5 - 7,7 (m, 4 H), 3,86 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 1,80 (m, 1 H),1,57 (m, 1 H), 0,97 (d, 6H).
Exemplo 35Ácido 4-metil-2-(3,5,4"-tris-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-pentanóico
<formula>formula see original document page 90</formula>
a) Metil éster de ácido 4-metil-2-(3,5,4"-tris-trifluorometil-[1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-il)-pentanóico
O composto do título foi preparado em 68% de produção de me-til éster de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanossulfonilóxi-3,,5'-bis-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (preparado no Intermediário A) e ácido3,5-b/s-trifluorometilfenilborônico sob as condições descritas no Exemplo 26,etapa (d).
b) Ácido 2-(3,5-diflúor-3",5"-bis-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico.
O composto do título foi preparado em 65% de produção de me-til éster de ácido 4-metil-2-(3,5I4"-tris-trifluorometil-[1,1,;3,,1"]terfenil-5,-il)-pentanóico sob as condições descritas no Exemplo 26, etapa (h).
1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 8,00 (m, 4 H), 7,92 (m, 2 H), 7,65 (m, 1 H),7,61 (m, 2 H), 3,88 (t, 1 H), 2,13 (m, 1 H), 1,79 (m, 1 H), 1,61 (m, 1 H), 0,97(d, 6 H).Exemplo 36
Ácido 2-(5-ciano-3-flúor-4"-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 91</formula>
a) Metil éster de ácido 2-(5-ciano-3-flúor-4"-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 91</formula>
O composto do título foi preparado em 21% de produção de me-til éster de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanossulfonilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (Preparado no Exemplo 26, etapa (f)) e 3-flúor-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrila sob as condiçõesdescritas no Exemplo 26, etapa (d).
b) Ácido 2-(5-ciano-3-flúor-4"-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 91</formula>
O composto do título foi preparado em 71% de produção de me-til éster de ácido 2-(5-ciano-3-flúor-4"-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico sob as condições descritas no Exemplo 26, etapa (h).
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,64 (q, 4 H), 7,10 (s, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 6,94- 6,92 (m, 2 H), 6,89 (s, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 3,70 (t, 1 H), 2,01 - 1,93 (m, 1 H),1,75 - 1,68 (m, 1 H), 1,56 - 1,51 (m, 1 H), 0,92 (d, 6 H).Exemplo 37
Ácido 2-(4-ciano-3",5"-bis-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-4-metilpentanóico.
<formula>formula see original document page 92</formula>
a) Metil éster de ácido 2-(4-ciano-3",5"-bis-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 92</formula>
O composto do título foi preparado em 57% de produção de me-til éster de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanossulfonilóxi-3',5,-bis-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (preparado no Intermediário A) e ácido4-Cianofenilborônico sob as condições descritas no Exemplo 26, etapa (d).
b) Ácido 2-(3-ciano-3",5"-bis-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-4-metil pentanóico
O composto do título foi preparado em 37% de produção de me-til éster de ácido 2-(4-ciano-3",5"-bis-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5,-il)-4-metil-pentanóico sob as condições descritas no Exemplo 26, etapa (h).
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,00 (m, 2 H), 7,91 (m, 2 H), 7,77 (d, 2 H),7,72 (d, 2 H), 7,66 (t, 1 H), 7,63 (t, 1 H), 7,58 (t, 1 H), 3,86 (m, 1 H), 2,11 (m,1H), 1,78 (m, 1H), 1,58 (m, 1 H), 0,96 (d, 6 H).Exemplo 38
Ácido 4-metil-2-(3,5,3",5"-tetraflúor-[1,1 ';3',1 "Iterfenil-S^O-pentanóico
<formula>formula see original document page 93</formula>
a) Metil éster de ácido 2-(3,5-diidróxi-fenil)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 93</formula>
10% de Pd/C (Aldrich cat no 205699, 214 mg) foi adicionado auma solução agitada de metil éster de ácido 2-(3,5-bis-benziloxifenil)-4-metil-pent-4-enóico (2,14 g, 5,1 mmols) e NaOH (225 mg, 5,6 mmols) em MeOH(30 mL) em temperatura ambiente. A agitação foi continuada durante duashoras sob H2 (1 atm.) em seguida a mistura foi filtrada através de Celita, con-centrada em vácuo, suspensa em água (15 mL) e ajustada ao pH 2 com 1Mde HCI. A mistura foi extraída com DCM (3 χ 60 mL); a camada orgânicacombinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca (MgS04), concentradaem vácuo e purificada por cromatografia flash (sílica, 0 - 20% de EtOAc eméter de petróleo) para fornecer o produto título como um xarope branco (1,1g, 90%).
b) Metil éster de ácido 2-(3,5-E/s-trifluorometanossulfonilóxi-fenil)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 93</formula>
Anidrido trifluorometanossulfônico (208 μί, 1,26 mmol) foi adi-cionado gota a gota a uma solução agitada de metil éster de ácido 2-(3,5-diidróxi-fenil)-4-metil-pentanóico (50 mg, 0,21 mmol) e piridina (195 μL, 2,52mmols) em DCM (5 mL) a 0°C em seguida aquecido à temperatura ambien-te. Após uma hora, a mistura foi lavada com 1M de HCI (2 mL), seca (Mg-SO4) e concentrada em vácuo para fornecer o produto título como um óleoalaranjado (104 mg, 99%). O produto foi usado sem outra purificação na e-tapa seguinte.
c) Metil éster de ácido 4-metil-2-(3,5,3",5"-tetraflúor-[1,1,;3',1"]terfenil-5'-il)-pentanóico
<formula>formula see original document page 94</formula>
Uma mistura de metil éster de ácido 2-(3,5-bis-trifluorometanossulfonilóxi-fenil)-4-metil-pentanóico (104 mg, 0,21 mmol),ácido 3,5-difluorofenilborônico (82 mg, 0,52 mmol), solução de K2CO3 (2M,310 μL) e DME (2 mL) foi purgada com N2 três vezes antes de adicionarPd(PPh3)4 (10 mg, 0,01 mmol). A mistura foi aquecida a 95 °C durante a noi-te (seguido por HPLC). A reação foi diluída com EtOAc (5 mL) e em seguidafoi lavada sucessivamente com solução de NaHCO3 e salmoura. A camadaorgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo para fornecer ocomposto do título como um óleo. O resíduo foi purificado por cromatografiaflash (0-15% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer o composto dotítulo (75 mg, 84%) como um óleo amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,58 (br, s, 1 H), 7,52 (br, s, 2 H), 7,26, (br, s,H), 7,15 - 7,05 (m, 3 H), 6,83, (m, 2 H), 3,79 (br, s, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 2,06(br, s, 1 H), 1,73 (br, s, 1 H), 1,52 (br, s, 1 H), 0,94 (m, 6 H).
b) Ácido 4-metil-2-(3,5,3",5"-tetraflúor-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-pentanóico
O composto do título foi preparado em 74% de produção de me-ti I éster de ácido 4-metil-2-(3)5,3"I5"-tetraflúor-[1,1,;3,,1"]terfenil-5,-il)-pentanóico sob as condições descritas no Exemplo 26 etapa (h).1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,58 br, s, 1H), 7,52 (br, s, 2 H, 7,25 (m, 1 H),7,19 (br, s, 3 H), 6,82 (m, 2 H), 3,80 (m, 1 H), 2,06 (m, 1 H), 1,76 (m, 1 H),1,55 (m, 1 H), 0,95(171, 6 H).
Exemplo 39
Ácido (R)-2-(4,4"-Bis-trifluorometil-[1,1 ';3\1 "Iterfenil-S^ilM-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 95</formula>
a) Ácido 5-benzilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético
<formula>formula see original document page 95</formula>
A uma solução de etil éster de ácido (5-benzilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (120 g, 0,29 mol) em THF (1,2 L) foi adicionado água (240mL), LiOH H2O (16 g, 0,32 mol) e agitada em temperatura ambiente durante16 horas. A solução foi filtrada e concentrada em vácuo para remover THF.O líquido grosso resultante foi acidificado ao pH 2 adicionando-se 2N de so-lução aquosa de HCI e a suspensão branca foi mecanicamente agitada du-rante uma hora em temperatura ambiente. O produto branco úmido foi recu-perado após filtragem e dissolvido em EtOAc (500 mL). A camada orgânicafoi separada de água, seca (MgSO4) e concentrada em vácuo para obterácido (5-benzilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (105 g, 94%).1H-RMN (de-DMSO): δ 3,64 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,24 (d, 2H),7,34-7,50 (m, 5Η), 7,81 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 12,25 (bs, 0,6H); Calculadopara C22H17F303 (M+H) 387,11, encontrado 387,1.
b) 4-Benzil-3-[2-(5-ben2ilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acetil]-oxazolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 96</formula>
A uma solução mecanicamente agitada de ácido (5-benzilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (20 g, 52 mmols) em THF (104 ml_) a -78°Cfoi adicionado N-metil morfolina (6,3 mL, 57 mmols) e cloreto de trimetilaceti-la (7,0 mL, 57 mmols) mantendo a temperatura interna abaixo de -70°C. Es-ta mistura foi agitada a -78°C durante 15 minutos e 0°C em uma hora. O só-lido branco foi filtrado para receber o anidrido no filtrado que foi novamenteresfriado a -78°C. Em um frasco separado, a uma solução de (R)-(+)-4-benzil-2-oxazolidinona (9,6 g, 54,4 mmols) em THF (109 mL) a -78°C foi adi-cionado nBuLi (1,6M em hexanos, 34 mL, 54,4 mol), gota a gota , mantendoa temperatura interna abaixo de -70°C e agitado a -78°C durante 45 minu-tos. Este auxiliar quiral metalado foi canulado ao anidrido a -78°C e aquecidoa 0°C durante 1,5 hora. A mistura resultante foi agitada também a 0°C du-rante 30 minutos e saciada adicionando-se o excesso de solução de NH4CIaquosa saturada. A solução foi diluída com EtOAc (200 mL) e a fase orgâni-ca foi lavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada (3 χ 100 mL) e sal-moura (2 χ 100 mL). A solução foi seca sobre MgSO4 e o solvente foiremovido em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia decoluna em sílica gel ISCO para receber 20,3 g (72%) de 4-benzil-3-[2-(5-benzilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acetil]-oxazolidin-2-ona como um sólidoRMN (CDCI3): δ 2,76 (dd, 1H), 3,26 (dd, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,35 (q, 2H),4,69 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 7,04-7,46 (m, 13H), 7,67 (s, 4H); Calculado paraC32H26F3N04 (M+H) 546,18, encontrado 546.3.c) 4-Benzil-3-[2-(5-benzilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metíl-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 97</formula>
A uma solução incolor de 4-benzil-3-[2-(5-benzilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acetil]-oxazolidin-2-ona (6,0 g, 11,00 mmols) emTHF seco (22 mL) a -78°C foi adicionado NaHMDS (1 M em solução deTHF, 12,11 mL, 12,11 mmols), gota a gota, mantendo a temperatura internaabaixo de -75°C. A solução vermelha resultante foi agitada a -78°C durante30 minutos. A esta foi adicionado 3-bromo-2-metil propeno (4,44 mL, 44mmols) mantendo a temperatura abaixo de -75°C. Quando a adição estavapróximo da conclusão, o sistema tornou-a verde. Neste ponto o banho degelo-seco foi rapidamente removido e substituído com banho de gelo úmidoe concluída a adição. A mistura reacional foi agitada também a 0°C durante30 minutos e saciada com solução de NH4CI aquosa saturada. O sistema foidiluído com EtOAC (100 mL) e a fase orgânica foi lavada com solução deNaHCO3 aquosa saturada (3 χ 50 mL) e seca (MgSO4). O solvente foi remo-vido em vácuo e a mistura bruta foi purificada por coluna de sílica gel ISCOpara produzir 4-benzil-3-[2-(5-benzilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (6,3 g, 95%).
1H-RMN (CDCI3): δ 1,80 (s, 3H), 2,46 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H),3,32 (dd, 1H), 4,08 (m, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,80 (d, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,48 (dd,1H), 7,11 (d, 2H), 7,21-7,49 (m, 11H), 7,67 (s, 4H); Calculado paraC36H32F3N04 (M+H) 600,23, encontrado 600,3.d) 4-Benzil-3-[2-(5-hidróxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil·pentanoil]-oxazolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 98</formula>
A uma solução de 4-benzil-3-[2-(5-benzilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (6,7 g, 11,2 mmols) emMeOH (150 mL) foi adicionado 10% de Pd/C (670 mg, 10% em peso).A suspensão escura foi hidrogenada a 3,1638105-3,1638105 kg/cm2 durantea noite. A mistura foi filtrada através de Celita e o solvente foi removido emvácuo para obter 4-benzil-3-[2-(5-hidróxi-4,-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoil]-oxazolidin-2-ona relativamente puro (5,4 g, 93%).1H-RMN (CDCI3): δ 0,94 (d, 3H), 0,98 (d, 3H), 1,54 (m, 1H), 1,74 (m, 1H),2,12 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H), 3,36 (dd, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 5,25 (t,1H), 6,97 (m, 2H), 7,21 - 7,37 (m, 6H), 7,67 (s, 4H); Calculado paraC29H28F3N04 (M+H) 512,20, encontrado 512,3.e)Éster de 5-[1-(4-benzil-2-oxo-oxazolidina-3-carbonil)-3-metil-butil]-4'-trifluorometil-bifenil-3-ila de ácido Triflúor-metanossulfônico
<formula>formula see original document page 98</formula>
A uma solução de 4-benzil-3-[2-(5-hidróxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoil]-oxazolidin-2-ona (32 g, 62,6 mmols) em diclorometano(170 mL) foi adicionado piridina (15,0 mL). O sistema foi resfriado a 0°C. Aesta solução fria foi adicionado anidrido trifluorometanossulfônico (16 mL, 94mmols) mantendo a temperatura interna abaixo de 5°C e agitada durantemais 0,5 hora a 0°C. Esta mistura reacional foi derramada em uma misturade 1 N de HCI (100 mL), e gelo úmido (25 g) e agitada durante 0,5 hora. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 χ 100 mL). As fraçõescombinadas foram lavadas com água (2 χ 100 mL), solução de NaHCO3 a-quosa saturada (2 χ 100 mL), e salmoura (2 χ 100 mL). Os orgânicos foramsecados (MgSO4) e concentrados em vácuo para receber um líquido aver-melhado o qual foi purificado por cromatografia de coluna ISCO para receber o éster de 5-[1-(4-benzil-2-oxo-oxazolidina-3-carbonil)-3-metil-butil]-4'-trifluorometil-bifenil-3-ila de ácido triflúor-metanossulfônico (34 g, 84%).1H-RMN (CDCI3): δ 0,96 (d, 3H), 0,98 (d, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,77 (m, 1H),2,13 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H), 3,37 (dd, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 5,33 (t,1H), 7,20-7,38 (m, 7H), 7,70 (m, 5H); Calculado para C30H27F6NO6S (M+H) 644,15, encontrado 644,2.
f) 4-Benzil-3-[2-(4,4"-bis-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanoil]-oxazolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 99</formula>
Uma mistura de éster de 5-[1-(4-benzil-2-oxo-oxazolidina-3-carbonil)-3-metil-butil]-4'-trifluorometil-bifenil-3-ila de ácido triflúor- metanossulfônico (4,03 g, 6,27 mmols), ácido 4-(trifluorometil)fenilborônico(1,34 g, 7,05 mmols), 1,2-dimetoxietano (24 mL) e Na2CO3 aquoso (2 M, 3,2mL, 6,4 mmols) foi agitada ao mesmo tempo que purgando N2 emtemperatura ambiente durante 10 minutos. A este sistema foi adicionadoPd(Ph3)4 (1,45 g, 1,25 mmol) e aquecido ao refluxo (95°C) durante uma ho-ra. A mistura vermelho-amarronzada foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavadacom solução de NaHC03 aquosa saturada (3 χ 50 mL) e salmoura (2 χ 50mL). A fração orgânica foi seca (NaaSO4) e concentrada em vácuo. A mistu-ra bruta foi purificada por cromatografia de coluna ISCO para obter 4-benzil-3-[2-(4,4"-bis-trifluorometil-[1,1';3M M]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanoií]-oxazolidin-2-ona (3,2 g, 79%).
1H-RMN (CDCI3): δ 0,97 (d, 3H), 0,99 (d, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,80 (m, 1H),2,17 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H), 3,39 (dd, 1H), 4,12 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 5,35 (t,1H), 7,22 - 7,37 (m, 5H), 7,68 - 7,76 (m, 11H); Calculado paraC36H31F6N03 (M+H) 640,22, encontrado 640,3.
g) Ácido (R)-2-(4,4"-Bis-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5-il)-4-metil-pentanóico
A uma solução de 4-benzil-3-[2-(4,4"-bis-trifluorometil-[1,1';3',1"]-terfenil-5'-iI)-4-metil-pentanoil]-oxazolidin-2-ona (3,66 g, 5,7 mmols) em THF(24 mL) foi adicionado água (8 mL). O sistema foi resfriado a 0°C. A estasolução fria foi adicionado LiOH H2O (240 mg, 5,7 mmols) e 30% de H2O2(1,95 mL, 17,2 mmol,) e agitada a O0C durante 15 minutos. O excesso deH2O2 foi saciado adicionando-se 1,5 M de solução de Na2SO3 aquosa (11,5mL, 17,2 mmols) e agitado em temperatura ambiente durante 10 minutos.O solvente orgânico foi removido em vácuo. O líquido resultante foi acidifica-do para pH = 2 adicionando-se 1 N de solução de HCI aquosa. A camadaaquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 50 mL) e seca (MgSO4). A mistura foiconcentrada em vácuo para receber uma mistura bruta que foi purificada porcromatografia de coluna em sílica gel ISCO para produzir o ácido (R)-2-(4,4"-bis-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico (2,5 g, 92%).1H-RMN (CDCI3): δ 0,96 (d, 6H), 1,59 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 2,08 (m, 1H),3,83 (t, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,69 (t, 1H), 7,72 (s, 8H); Calculado paraC26H22F602 (M+H) 481,15, encontrado 481,2.Exemplo 40
Ácido (S)-2-(4,4"-Bis-trifluorometil-[1,1 ';3\1 '^terfenil-S^ilH-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 101</formula>
a) 4-Benzil-3-[2-(5-benzilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acetil]-oxazolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 101</formula>
O composto do título foi preparado de ácido (5-benzilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético e (S)-(-)-4-benzil-2-oxazolidinona seguindo-se o mesmo procedimento como para a síntese do composto 39a.1H-RMN (CDCI3): δ 2,76 (dd, 1H), 3,26 (dd, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,35 (q, 2H),4,69 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 7,04-7,46 (m, 13H), 7,67 (s, 4H); Calculado paraC32H26F3N04 (M+H) 546,18, encontrado 546,3.
b) 4-Benzil-3-[2-(5-benzilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 101</formula>O composto do título foi preparado de 4-benzil-3-[2-(5-benzilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acetil]-oxazolidin-2-ona (40a) seguindo-se omesmo procedimento como para a síntese do composto 39b.
1H-RMN (CDCI3): δ 1,80 (s, 3H), 2,46 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H),3,32 (dd, 1H), 4,08 (m, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,80 (d, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,48 (dd,1H), 7,11 (d, 2H), 7,21 - 7,49 (m, 11H), 7,67 (s, 4H); Calculado paraC36H32F3N04 (M+H) 600,23, encontrado 600,3.
c) 4-Benzil-3-[2-(5-hidróxi-4,-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoil]-oxazolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 102</formula>
O composto do título foi preparado de 4-benzil-3-[2-(5-benzilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (40b)seguindo-se o mesmo procedimento como para a síntese do composto 39c.
1H-RMN (CDCI3): δ 0,94 (d, 3H), 0,98 (d, 3H), 1,54 (m, 1H), 1,74 (m, 1H),2,12 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H), 3,36 (dd, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 5,25 (t,1H), 6,97 (m, 2H), 7,21-7,37 (m, 6H), 7,67 (s, 4H); Calculado paraC29H28F3N04 (M+H) 512,20, encontrado 512,3.
d) Ester de 5-[1-(4-benzil-2-oxo-oxazolidina-3-carbonil)-3-metil-butil]-4'-trifluorometil-bifenil-3-ila de ácido triflúor-metanossulfônico
<formula>formula see original document page 102</formula>
O composto do título foi preparado de 4-benzil-3-[2-(5-hidróxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-4-metil-pentanoil]-oxazolidin-2-ona (40c) seguindo-se o mesmo procedimento como para a síntese do composto 39d.1H-RMN (CDCI3): δ 0,96 (d, 3H) 0,98 (d, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,77 (m, 1H),2,13 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H), 3,37 (dd, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 5,33 (t,1H), 7,20 - 7,38 (m, 7H), 7,70 (m, 5H); Calculado para C30H27F6N06S(M+H) 644,15, encontrado 644,2.
e) 4-Benzil-3-[2-(4,4"-bis-trifluorometil-[1,1';3',1 "]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanoil]-oxazolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 103</formula>
O composto do título foi preparado de éster de 5-[1-(4-benzil-2-oxo-oxazolidina-3-carbonil)-3-metil-butil]-4'-trifluorometil-bifenil-3-ila de ácidotriflúor-metanossulfônico (40d) seguindo-se o mesmo procedimento comopara a síntese do composto 39e.
1H-RMN (CDCI3): δ 0,97 (d, 3H), 0,99 (d, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,80 (m, 1H),2,17 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H), 3,39 (dd, 1H), 4,12 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 5,35 (t,1H), 7,22 - 7,37 (m, 5H), 7,68 - 7,76 (m, 11H); Calculado paraC36H31F6N03 (M+H) 640,22, encontrado 640,3.
f) Ácido (S)-2-(4,4"-Bis-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico
O composto do título foi preparado de 4-benzil-3-[2-(4,4"-bis-trifluorometil-[1,1';3',1 "]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanoil]-oxazolidin-2-ona (40e)seguindo-se o mesmo procedimento como para a síntese do composto 39.1H-RMN(CDCl3): δ 0,96 (d, 6H), 1,59 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 2,08 (m, 1H),3,83 (t, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,69 (t, 1H), 7,72 (s, 8H); Calculado paraC26H22F602 (M+H) 481,15, encontrado 481,2.Exemplo 41
Ácido (S)-2-(3,5-diflúor-4"-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 104</formula>
O composto do título foi preparado de um acoplamento Suzukide éster de 5-[1-(4-benzil-2-oxo-oxazolidina-3-carbonil)-3-metil-butil]-4'-trifluorometil-bifenil-3-ila de ácido triflúor-metanossulfônico (intermediárioExemplo 40c) com ácido 3,5-diflúor-fenil-borônico sob as condições descri-tas no Exemplo 40; 1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,96 (d, J= 6,60 Hz, 6 H), 1,53 - 1,64 (m, 1 H), 1,78 (ddd, J= 13,88, 7,21, 7,03 Hz, 1H), 2,04-2,12 (m, 1 H), 3,83 (t, J = 7,70 Hz, 1 H), 6,80 - 6,86 (m, 1 H), 7,11 -7,16 (m, 2 H), 7,54 (d, J= 1,47 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,64 (t, J= 1,59 Hz, 1H), 7,71 (s, 4 H).
Exemplo 42
Ácido (R)-2-(3,5-diflúor-4"-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5-il)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 104</formula>
O composto do título foi preparado de um acoplamento Suzuki deéster de 5-[1 -(4-benzil-2-oxo-oxazolidina-3-carbonil)-3-metil-butil]-4'-trifluorometil-bifenil-3-ila de ácido triflúor-metanossulfônico (intermediárioExemplo 39d) com ácido 3,5-diflúor-fenil-borônico sob as condições descri-tas no Exemplo 39; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 0,96 (d, J= 6,60 Hz1 6 H), 1,53 - 1,80 (m, 2 H), 1,78 (dt, J = 14,00, 7,06 Hz, 1 H), 2,08(dd, J = 14,55, 7,46 Hz, 1 H), 3,83 (t, J= 7,70 Hz, 1 H), 6,80 - 6,86 (m, 1 H),7,13 (s, 1 H), 7,14 - 7,16 (m, 1 H), 7,54 (d, J= 1,22 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H),5 7,64 (d, J = 1,47 Hz, 1 H), 7,72 (s, 4 H).
Exemplo 43
Ácido (S)-4-metil-2-(3,5,4"-tris-trifluorometil-[1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-il)-pentanóico
<formula>formula see original document page 105</formula>
O composto do título foi preparado de um acoplamento Suzuki deéster de 5-[1-(4-benzil-2-oxo-oxazolidina-3-carbonil)-3-metil-butil]-4'-trifluorometil-bifenil-3-ila de ácido triflúor-metanossulfônico (intermediárioExemplo 40c) com ácido 3,5-bis-trifluorometil-fenil-borônico sob as condi-ções descritas no Exemplo 40; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δppm 0,94 - 0,99 (m, 6 H), 1,60 (dt, J= 13,45, 6,72 Hz, 1 H), 1,79 (ddd, J =15 13,82, 7,09, 6,97 Hz, 1 H), 2,11 (dt, J= 13,76, 7,67 Hz, 1 H), 3,86 (t, J =7,83Hz, 1 H), 7,56 (d, J= 1,71 Hz, 1 H), 7,63 - 7,68 (m, 2 H), 7,73 (s, 4 H), 7,90(s, 1 H), 8,02 (s, 2 H).105
Exemplo 44
Ácido (R)-4-Metil-2-(3,5,4"-tris-trifluorometil-[1,1 ';3',1 "Jterfenil-S1-H)-pentanóico
<formula>formula see original document page 106</formula>
O composto do título foi preparado de um acoplamento Suzukide éster de 5-[1-(4-benzil-2-oxo-oxazolidina-3-carbonil)-3-metil-butil]-4'-trifluorometil-bifenil-3-ila de ácido triflúor-metanossulfônico (intermediárioExemplo 39d) com ácido 3,5-bis-trifluorometil-fenil-borônico sob as condi-ções descritas no Exemplo 39; 1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) δppm 0,97 (d, J = 6,60 Hz1 6 H), 1,60 (ddd, J= 13,33, 6,60, 6,48 Hz, 1 H),1,79 (ddd, J= 13,88, 7,21, 7,03 Hz, 1 H), 2,07 - 2,15 (m, 1 H), 3,86 (t, J =7,70 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,65 (d, J= 13,69 Hz, 2 H), 7,73 (s, 4 H), 7,90 (s,1 H), 8,02 (s, 2 H).Exemplo 47
Ácido (R)-2-(4-cloro-4"-trifluorometil-[1,1 ';3'1 "]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 106</formula>
O composto do título foi sintetizado empregando-se um proce-dimento similar como descrito para a preparação do composto 39 empre-gando-se ácido 4- lorofenilborônico no Exemplo 39e.1H-RMN (CDCI3): δ 0,95 (d, 6H), 1,58 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 2,06 (m, 1H),3,81 (t, 1 Η), 7,43 (m, 2Η), 7,54 (m, 4Η), 7,64 (t, 1 Η), 7,71 (s, 4H); Calculadopara C25H22CIF302 (Μ+Η) 447,13, encontrado 447.
Exemplo 46
Ácido (R)-2-(4-isopropil-4"-trifluorometil-[1,1';3'1"]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 107</formula>
O composto do título foi sintetizado empregando-se um proce-dimento como descrito para a preparação do composto 39 empregando-se oácido 4-isopropilfenilborônico no Exemplo 39e.
1H-RMN (CDCI3): δ 0,95 (d, 6H), 1,30 (d, 6H), 1,58 (m, 1H), 1,78 (m, 1H),2,05 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 3,80 (t, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,54 (m, 4H), 7,70 (m,5H); Calculado para C28H29F302 (M+H) 455,21, encontrado 455,3.
Exemplo 47
Ácido (R)-2-(4-cloro-3-flúor-4"-trifluorometil-[1,1';3'1"]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 107</formula>
O composto do título foi sintetizado empregando-se um proce-dimento como descrito para a preparação do composto 39 empregando-seácido 4-Cloro-3-fluorofenilborônico no exemplo Exemplo 39e.
1H-RMN (CDCI3): δ 0,96 (d, 6H), 1,58 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 2,07 (m, 1H),3,83 (t, 1H), 7,33 - 7,64 (m, 6H), 7,71 (s, 4H); Calculado paraC25H21CIF402 (Μ+Η) 465,12, encontrado 465.Exemplo 48
Ácido 2-(4-acetil-4"-trifluorometil-[1,1 ';3\1 ^terfenil-SMIM-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 108</formula>
O composto do título foi preparado de um acoplamento Suzukide etil éster de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanossulfonilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (intermediário Exemplo 1g) com ácido 4-acetil-fenilborônico sob as condições descritas no Exemplo 1; 1H RMN (300 MHz,MeOD) δ ppm 0,88 (dd, J = 6,78, 2,26 Hz, 6 H), 1,42 - 1,52 (m, 1H), 1,67(ddd, J = 13,75, 7,16, 6,97 Hz, 1H), 1,91 - 2,01 (m, 1H), 2,55 (s, 3 H), 3,76(t, J= 7,72 Hz, 1 H), 7,59 (t, J= 5,84 Hz, 2 H), 7,66 - 7,81 (m, 7 H,) 8,01 (d, J= 8,29 Hz, 2 H); Calculado para C27H25F303 (M+H) 455,18, encontrado455.
Exemplo 49
Ácido 2-(3-Dimetilamino-4"-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 108</formula>
O composto do título foi preparado de um acoplamento Suzukide etil éster de ácido 4-metil-2-(5-trifluorometanossulfonilóxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (intermediário Exemplo 1g) com ácido 3-dimetilamino-fenilborônico sob as condições descritas no Exemplo 1; 1H RMN (300 MHz,MeOD) δ ppm 0,99 (dd, J = 6,59, 2,45 Hz, 6 H), 1,58 (dt, J = 13,28, 6,73 Hz,1 H), 1,78 (ddd, J= 13,75, 7,16, 6,97 Hz, 1 H), 2,03 - 2,13 (m, 1 H), 3,32 (s,6 H), 3,88 (t, J= 7,72 Hz, 1 H), 7,49 (d, J= 7,91 Hz, 1 H), 7,68 - 7,83 (m, 7H), 7,86 - 7,94 (m, 3 H); Calculado para C27H28F3N02 (M+H) 456,21, en-contrado 456.
Exemplo 50
Ácido (S)-2-(4-cloro-3-flúor-4"-trifluorometil-[1,1 ';3'1 "]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóico
<formula>formula see original document page 109</formula>
O composto do título foi sintetizado empregando-se um proce-dimento como descrito para a preparação do composto 40 empregando-seácido 4-Cloro-3-fluorofenilborônico no Exemplo 40e.1H-RMN (CDCl3): δ 0,96 (d, 6H), 1,58 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 2,07 (m, 1H),3,83 (t, 1H), 7,33-7,64 (m, 6H), 7,71 (s, 4H); Calculado para C25H21CIF402(M+H) 465,12, encontrado 465.
Exemplo 51
Ácido (R)-4-metil-2-(4-trifluorometóxi-4"-trifluorometil-[1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-il)-pentanóico
<formula>formula see original document page 109</formula>
O composto do título foi sintetizado empregando-se um proce-dimento como descrito para a preparação do composto 39 empregando-seácido 4-(trifluorometóxi)fenilborônico e o intermediário no Exemplo 39e.1H-RMN (CDCI3): δ 0,96 (d, 6H), 1,59 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 2,08 (m, 1H),3,82 (t, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,71 (s, 4H); Calculadopara C26H22F603 (M+H) 497,15, encontrado 497,2.
Exemplo 52
Ácido (S)-4-metil-2-(4-trifluorometóxi-4"-trifluorometil-[1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-il)-pentanóico
<formula>formula see original document page 110</formula>
O composto do título foi preparado de um acoplamento Suzukide éster de 5-[1-(4-benzil-2-oxo-oxazolidina-3-carbonil)-3-metil-butil]-4'-trifluorometil-bifenil-3-ila de ácido triflúor-metanossulfônico (intermediárioExemplo 40c) com ácido 4-trifluorometóxi-fenil-borônico sob as condiçõesdescritas no Exemplo 40; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 0,87 - 0,98 (m,6 H), 1,56 (dt, J = 13,39, 6,63 Hz, 1 H), 1,75 (dt, J = 13,76, 6,94 Hz, 1 H),1,98 - 2,08 (m, 1 H), 3,84 (t, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,36 (t, J = 8,56 Hz, 2 H), 7,64(d, J = 5,62 Hz, 2 H), 7,70 - 7,80 (m, 5 H), 7,84 - 7,89 (m, 2 H).
Determinação do efeito dos compostos de acordo com a invenção so-bre ciclooxiqenase-1 e ciclooxigenase -2 (Cox-1, Cox-2)
A inibição de Cox-1 e Cox-2 foi determinada empregando-se oensaio de varredura do inibidor Cox Colorimétrico fornecido por CaymanChemical Company, Ann Arbor, MI, USA. (Cat. No. 760111) de acordo comas instruções do fabricante.
Os compostos da invenção mostrarão <50% de inibição a 100micromolar.Varredura dos compostos da invenção para atividade de modulação deγ-secretase
A varredura foi realizada empregando-se células SKNBE2 carre-gando APP 695 - tipo silvestre, desenvolvidas em mistura DMEM/NUT F12(HAM) fornecidas por Gibco (cat no. 31330-38) contendo 5% de Soro/Fe su-plementado com 1% de aminoácidos não-essenciais.
As células foram desenvolvidas perto da confluência.A varredura foi realizada empregando-se o ensaio como descritoem Citron e outro (1997) Nature Medicine 3: 67.
Valores de IC50 dos compostos selecionados da invenção para atividade deγ-secretase.
Faixa de atividade: 1-10 uM
ácido (4,4"-Dicloro-[1,1,;3',1"]terfenil-5l-il)-acético; (exemplo v)
ácido 4,4"-Dicloro-[1,1';3,,1"]terfenil-5,-carboxílico; (exemplo xvi)
5-(4,4"-Dicloro-[1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-il)-1 H-tetrazol; (exemplo xvii)
Valores de IC50 adicionais dos compostos selecionados da invenção para aatividade de y-secretase
<table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table>
Demonstração da eficácia in vivo
Os agentes de diminuição de Αβ42 da invenção podem ser usa-dos para tratar AD em mamíferos tais como seres humanos ou alternativa-mente em um modelo animal validado tal como camundongo, rato, ou cobai-a. O mamífero não pode ser diagnosticado com AD, ou pode não ter umapredisposição genética para AD, porém pode ser transgênico tal quesuperproduza e eventualmente deposite Apde uma maneira similar àquelavista em seres humanos afligidos com AD.
Os agentes de diminuição de Αβ42 podem ser administrados dequalquer forma padrão empregando-se qualquer método padrão. Por exem-plo, porém não limitado a, os agentes de diminuição de Αβ42 podem ser naforma de líquido, comprimidos ou cápsulas que são tomados oralmente oupor injeção. Os agentes de diminuição de Αβ42 podem ser administrados emqualquer dose que seja suficiente para significantemente reduzir os níveis deΑβ42 no sangue, plasma de sangue, soro, fluido cerebroespinhal (CSF), oucérebro.
Para determinar se a administração aguda de um agente de di-minuição de Αβ42 reduziria os níveis de Αβ42 in vivo, roedores não-transgênicos, por exemplo camundongos ou ratos podem ser empregados.Alternativamente, dois a três meses de idade camundongos Tg2576 expres-sando APP695 contendo variante "Swedish" podem ser empregandos ou ummodelo de camundongo transgênico desenvolvido pelo Dr. Fred Van Leuven(K.U.Leuven1 Belgium) e outros, com expressão específica de neurônio deuma mutante clínico da proteína precursora amilóide humana [V717I] (Moe-chars e outro, 1999 J. Biol. Chem. 274, 6483). O camundongo transgênicosozinho exibe acúmulo progressivo, espontâneo de β-amilóide (Αβ) no cére-bro, eventualmente resultando em placas amilóides dentro subicolo,hipocampo e córtex. Os animais desta idade possuem níveis elevados deΑβηο cérebro porém nenhuma deposição de Αβ detectável. Os camundon-gos tratados com o agente de diminuição de Αβ42 serão examinados ecomparados àqueles não-tratados ou tratados com veículo e níveis cerebraisde Αβ42 solúvel e Αβ total seria quantificado por técnicas padrão, por exem-plo, empregando-se ELISA. Os períodos de tratamento podem variar de ho-ras a dias e serão ajustados com base nos resultados da diminuição deΑβ42 uma vez que o tempo de curso de início do efeito pode ser estabelecido.
Um protocolo típico para avaliar a diminuição de Αβ42 in vivo émostrado, porém é apenas uma de muitas variações que podem ser usadaspara otimizar os níveis de Aβdetectável. Por exemplo, as alíquotas dos com-postos podem ser dissolvidas em DMSO (volume igual a 1/1 Oq do volume deformulação final), vortexado e também diluído (1:10) com 10% (peso/volume)de solução de hidroxipropil β ciclodextrina (HBC, Aldrich, Ref N0 33,260-7)em PBS, onde após elas são sonicados durante 20 segundos.
Os agentes de diminuição de Αβ42 podem ser administradoscomo uma dose oral única fornecida de três a quatro horas antes do sacrifí-cio e análise ou alternativamente deve ser fornecido durante o curso de diase os animais sacrificados três a quatro horas após a dose final ser fornecida.
O sangue é coletado no sacrifício. A coleta do sangue é realiza-da por meio de uma perfuração no coração durante a anestesia com umamistura de Ketalar (Cetamina), Rompun (Xilazina 2%) e Atropina (2:1:1) ecoletado em tubos de coleta tratados com EDTA. O sangue é centrifugado a4.000 g durante 5 minutos a 4°C e o plasma recuperado para análise.
Os camundongos são anestesiados com uma mistura de Ketalar(Cetamina), Rompun (Xilazina 2%) e Atropina (2:1:1) e estimulados trans-cardialmente com soro fisiológico a 4°C.
O cérebro é removido do crânio e o cérebro traseiro e o cérebrodianteiro são separados com um corte no plano coronal/frontal. O cerebelo éremovido. O cérebro dianteiro é dividido uniformemente em hemisfério es-querdo e direito empregando-se um corte sagital mediano.
Um hemisfério é imediatamente imerso em nitrogênio líquido earmazenado a -70°C até a homogenização para ensaios bioquímicos.
Os cérebros são homogenizados empregando-se Potter1 um tu-bo de vidro (livre de detergente, 2 cm3) e um homogenizador mecânico (650rpm). Um volume de 6,5 x 1/2 de peso cerebral recentemente preparado 20mM de tampão de Tris/HCI (pH 8,5) com inibidores de Proteinase (1 com-primido por 50 ml de tampão de Tris/HCI, TM completo, Roche, Mannheim,Germany) é usado como tampão de homogenização.
As amostras são transferidas a partir de -70°C em um veículode amostra com nitrogênio líquido e cada amostra individual é preaquecidapor incubação sobre a bancada durante alguns segundos antes da homoge-nização. Os homogenados são coletados em tubos de centrífuga BeckmanTLX e coletados sobre gelo antes da centrifugação. Entre as duas amostras,o "Potter" e o tubo de vidro são enxagüados cuidadosamente com água des-tilada sem detergentes e secos com papel de absorção.
As amostras são centrifugadas em uma ultracentrífuga pré - res-friada (Beckman, Mannheim, Alemanha) durante uma hora e 20 minutos a48000 rpm (135.000 χ g) a 4°C. O sobrenadante (fração solúvel contendoAPP secretado e peptídeos de amilóide) é separado do pélete (fração demembrana contendo fragmentos de APP ligados á membrana e peptídeosde amilóide associados com a placa no de camundongos envelhecidos).
As colunas de fase reversa pequenas (cartuchos C 18-Sep-PackVac 3cc, Waters1 Massachusetts, MA) são montadas sobre um sistema devácuo e lavadas com 80% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético(A-TFA) seguido com 0,1% de TFA duas vezes. Em seguida as amostrassão aplicadas e as colunas são lavadas sucessivamente com 5% e 25% deA-TFA. Os peptídeos de amilóide são eluídos com 75% de A-TFA e os eluí-dos são coletados em tubos de 2 ml sobre gelo. Os eluídos são secados porcongelamento em um concentrador speedvac (Savant, Farmingdale, NY)durante a noite e redissolvidos em 240 μL do diluente de amostra fornecidocom os kits ELISA.
Para quantificar a quantidade de Αβ-42 humano na fração solú-vel dos homogenados do cérebro, os kits de ensaio imunossorvente ligado aenzima (ELISA) são usados (h Amilóide β42 ELISA high sensitive, The Ge-netics Company, Zurich, Switzerland). O ELISA é realizado de acordo com oprotocolo do fabricante. Resumidamente, o modelo (uma diluição de Αβ1-42sintético) e as amostras são preparados em uma placa de polipropileno de96 cavidades sem capacidade de ligação a proteína (Greiner bio-one, Fric-kenhausen, Germany). As diluições padrão com concentrações finais de1000, 500, 250, 125, 62,5, 31,3 e 15,6 pg/ml e as amostras são preparadasno diluente de amostra, fornecido com o kit ELISA, a um volume final de 60μL. As amostras, modelos, e absolutos (50 μL) são adicionados à placa depoliestirol revestida com anti-Αβ (anticorpo de captura seletivamente reco-nhece a extremidade de terminal C do antígeno) além de um conjugado deanticorpo de anti^seletivo (anticorpo de detecção biotinilado) e incubadosdurante a noite a 4°C a fim de permitir a formação do complexo anticorpo -Amilóide - anticorpo. No dia seguinte, um conjugado de Estreptavidina-Peroxidase é adicionado, seguidos 30 minutos mais tarde por adição de umamistura TMB/peróxido, resultando na conversão do substrato em um produtocolorido. Esta reação é interrompida pela adição de ácido sulfúrico (1 M) e aintensidade de cor é avaliada por meio de fotometria com uma leitora ELISAcom um filtro de 450 nm. A quantificação do conteúdo Abeta das amostras éobtida por comparação de absorvência a uma curva padrão feita com □β1-42 sintético.
Em um tal modelo pelo menos 20% de diminuição de Αβ42comparado com animais não tratados deve ser vantajoso.Dados In Vivo de dose oral 30 mpk em pontos de tempo de 4horas
<table>table see original document page 117</column></row><table>
Ao mesmo tempo que o relatório descritivo ensina os princípiosda presente invenção, com exemplos fornecidos com o propósito de ilustra-ção, será entendido que a prática da invenção abrange todas das variaçõesusuais, adaptações e/ou modificações como entrar no escopo das reivindi-cações seguintes e seus equivalentes.
Todas as publicações descritas no relatório descritivo são incorpora-das aqui por referência na íntegra.

Claims (20)

1. Composto tendo a fórmula geral (I)<formula>formula see original document page 118</formula>em queX é uma ligação ou um grupo -CR5R6 em que R5 e R6 são, independente-mente um do outro, selecionados do grupo consistindo em H; alquila sele-cionada do grupo CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, terc-C4H9; alquenila selecionada de C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7; em que em qualquer dos grupos alquila ou alquenila um ou mais áto-mos de H opcionalmente podem ser substituídos por um ou mais substituin-tes independentemente selecionados do grupo consistindo em OH, F, Cl, Br,I e CF3; ou R5 e R6 sendo parte de um anel, ou saturado ou insaturado,substituído ou não substituído, tendo 3 a 6 átomos de C, e que pode conterno anel um ou mais heteroátomos do grupo N, S ou O, e cujo heteroátomopode ser idêntico ou diferente se mais do que um heteroátomo estiver pre-sente;R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindoem H; F; Cl; Br; I; CN; OH; C(O)N(R7R8); S(O)2R7; SO2N(R7R8);S(O)N(R7R8); N(R7)S(O)2R8; N(R8)S(O)R8; S(O)2R7; N(R7)S(O)2N(R8R8a);SR7; N(R7R8); N(R7)C(O)R8; N(R7)C(O)N(R8R8a); N(R7)C(O)OR8;OC(O)N(R7R8); C(O)R7; substituído e não substituído C1C4-alquila e substi-tuído e não substituído C1-C4-alcóxi, e em que os substituintes de ambos osgrupos C1-C4-alquila e C1-C4-alcóxi são selecionados de OH, F, Cl, Br, I,CF3;R7, Re, Rea são independentemente selecionados do grupo consistindo emH; C1C4-alquila; heterociclila; e C3-7 cicloalquila, em que C1C4-alquila; hete-rociclila; e C3-7 cicloalquila opcionalmente podem ser substituídos por um oumais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem OH, F, Cl, Br, I e CF3;R9, e R10 são independentemente H, F, ou CF3;Y é um grupo carbóxi -C(O)OH ou um grupo tetrazol substituído ou não-substituídoe solvatos, hidratos, ésteres, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que:X é grupo -CR5R6 em que R5 e R6 são, independentemente um do outro, se-lecionados do grupo consistindo em H; alquila selecionada do grupo CH3,C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, terc-C4H9, em que em qual-quer dos grupos alquila um ou mais átomos de H opcionalmente podem sersubstituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionadosdo grupo consistindo em OH, F, Cl, Br e I; ou R5, R6 conjuntamente formamjunto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados um anel ciclopropiia;R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindoem H, OH, C(1-4)alquila, C(1-4)alcóxi, -N(CH3)2, -SO2CH3, CN, OCF3,-C(O)CH3, OCH3, CF3, F, e Cl; em que os referidos C(1-4)alquila e C(1-4)alcóxiopcionalmente podem ser independentemente substituídos com um, dois, outrês substituintes selecionados do grupo consistindo em OH, I, Br, F, e Cl;Y é um grupo carbóxie solvatos, hidratos, ésteres, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que:X é um grupo -CR5R6 com R5 e R6 sendo H; ou R5 sendo H e R6 sendo CH3,C2H5, C3H7 ou C4H9 ou isômeros destes;e solvatos, hidratos, ésteres, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que:X é um grupo -CR5R6 com R5 e R6 sendo H; ou R5 sendo H e R6 sendo CH3,C2H5, C3H7 ou C4H9 ou isômeros destes;R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindoem H, OH, C(1-4) alquila, -N(CH3)2, -SO2CH3, CN, OCF3, -C(O)CH3, OCH3,CF3, F, e Cl;e solvatos, hidratos, ésteres, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
5. Composto selecionado do grupo consistindo em(i) Ácido 4"-cloro-4-trifluorometil-[1,1';3,1 "]terfenil-5'-il)-acético(ii) Ácido (4"-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-acético(iii) Ácido (3-cloro-4"-trifluorometil [1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-acético(iv) Ácido (4-hidróxi-4"-trifluorometil-[1,1 ';3M "tferfenil^-iO-acético(v) Ácido (4l4"-dicloro-[1)1,;3,1"]terfenil-5,-il)-acético(vi) Ácido [1,1 ';3',1 "]terfenil-5'-yl-acético(vii) Ácido (4,4"-Bis-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-acético(viii) Ácido (4,4"-diflúor-[1,1 ';3', 1 "]terfenil-5'-il)-acético(ix) Ácido (3,3"-dicloro-[1,1 ';3', 1 "]terfenil-5'-il)-acético(x) Ácido (3,3"-Bis-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-acético(xi) Ácido (4,4"-dimetil-[1,1,;3MM]terfenil-5,-il)-acético(xii) Ácido (4,4"-dimetóxi-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-acético(xiii) Ácido 2-(4,4"-dicloro-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-pentanóico(xiv) Ácido (R)-2-(4,4"-dicloro-[1,1';3'1"]terfenil-5'-il-pentanóico(xv) Ácido (S)-2-(4,4"-dicloro-[1,1 ';3',1"]terfenil-5'-il)-pentanóico(xvi) Ácido 4,4"-dicloro-[1,1,;3',1"]terfenil-5l-carboxílico(xvii) 5-(4,4"-dicloro-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-1H-tetrazol(xviii) Ácido 2-(4,4"-Bis-trifluorometil-[1,1';3',1"]terfenil-5'-il)-4-metil-pentanóicoe solvatos, hidratos, ésteres, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
6. Composto selecionado do grupo consistindo em<formula>formula see original document page 120</formula><formula>formula see original document page 121</formula>4<formula>formula see original document page 122</formula><formula>formula see original document page 123</formula><formula>formula see original document page 124</formula><formula>formula see original document page 125</formula><formula>formula see original document page 126</formula><formula>formula see original document page 127</formula><formula>formula see original document page 128</formula><formula>formula see original document page 129</formula><formula>formula see original document page 130</formula>e solvatos, hidratos, ésteres, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
7. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6,para uso como um medicamento.
8. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, para a preparação de um medicamento para a modula-ção de γ-secretase.
9. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, para a preparação de um medicamento para o trata-mento de uma doença associada com um nível elevado de produção deΑβ42.
10. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, para a preparação de um medicamento para o trata-mento de doença de Alzheimer.
11. Composição farmacêutica compreendendo composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em mistura com um veí-culo inerte.
12. Processo para a preparação de composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 6, compreendendo as seguintes etapas:a) tratar um composto de dihaletofluorobenzeno, preferivel-mente dibromofluorobenzeno, com um álcool benzílico na presença de umhidreto de metal de álcali;b) tratar o produto com um derivado de éster malônico ade-quado na presença de um hidreto de metal de álcali e um haleto de metal;c) tratamento em um solvente acídico;d) acoplamento a um derivado de ácido borônico;e) remoção do grupo de proteção de éter benzílico;f) conversão do composto de hidróxi resultante em um tri-flato e acoplamento a um ácido borônico;g) opcionalmente alquilar o composto de trifenila resultante;h) conversão do éster no ácido;
13. Processo para a preparação de composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 6, compreendendo as seguintes etapas:a) conversão de um derivado de ácido diidroxifenilacéticoem um bis-triflato;b) acoplamento do bis-triflato a um ácido borônico;c) opcionalmente alquilar o composto de trifenila resultante;d) conversão do éster no ácido;e) resolução de mistura racêmica em enantiômeros.
14. Processo para a preparação de composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 6, compreendendo as seguintes etapas:a) conversão de um diidroxibenzonitrila em um bis-triflato;5 b) acoplamento do bis-triflato a um ácido borônico;c) hidrólise de nitrila; oud) conversão de nitrila em tetrazol.
15. Método para a preparação de um medicamento compreen-dendo as etapas de:a) preparação de composto como definido na reivindicação 1; eb) formulação de um medicamento contendo o referidocomposto.
16. Método de tratamento de um mamífero para a modulação deγ-secretase, cujo método compreende administrar ao referido mamífero umaquantidade terapeuticamente eficaz de composto como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 6.
17. Método de tratamento de uma doença em um mamífero as-sociado a um nível elevado de produção de AB42, cujo método compreendeadministrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz decomposto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
18. Método de tratamento de doença de Alzheimer em um ma-mífero, cujo método compreende administrar ao referido mamífero umaquantidade terapeuticamente eficaz de composto como definido em qualquerdas reivindicações 1 a 6.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, como uma basesubstancialmente pura.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, em forma isolada.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1847524E (pt) 2006-04-21 2009-12-18 Cellzome Ltd Derivados de terfenilo para o tratamento da doença de alzheimer
KR20100082351A (ko) 2007-10-19 2010-07-16 얀센 파마슈티카 엔.브이. γ-세크레타아제의 아민 결합된 조절제
KR20100081350A (ko) * 2007-10-19 2010-07-14 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｇｓｍ 중간체
BRPI0818773A2 (pt) 2007-10-19 2015-04-14 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de gama-secretase ligados a carbono
AU2008312612B2 (en) 2007-10-19 2013-11-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinyl and piperazinyl modulators of gamma-secretase
WO2009067493A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 Envivo Pharmaceuticals, Inc. 1,3,5 tri-subtituted benzenes for treatment of alzheimer's disease and other disorders
WO2009075874A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-18 Amgen Inc. Gamma secretase modulators
US8217064B2 (en) 2007-12-20 2012-07-10 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Tetrasubstituted benzenes
CN101970406A (zh) * 2008-03-11 2011-02-09 神经研究公司 用作烟碱性乙酰胆碱受体调节剂的新的三芳基衍生物
US7968725B2 (en) * 2008-07-22 2011-06-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridinyl modulators of γ-secretase
US9012655B2 (en) * 2011-03-03 2015-04-21 Denouamed, Inc. Antimicrobial/adjuvant compounds and methods
CN103012200B (zh) * 2011-09-20 2014-12-17 北京大学 具有β-分泌酶抑制功能的化合物及其制备方法与应用
WO2015109109A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Forum Pharmaceuticals Inc. Fused morpholinopyrimidines and methods of use thereof
WO2016201168A1 (en) 2015-06-10 2016-12-15 Forum Pharmceuticals Inc. Oxadiazine compounds and methods of use thereof
CA3139526A1 (en) 2019-05-15 2020-11-19 Chemocentryx, Inc. Triaryl compounds for treatment of pd-l1 diseases
US20230416291A1 (en) * 2020-11-27 2023-12-28 Mirailab Bioscience Inc. HIGH-PURITY ß-NICOTINAMIDE MONONUCLEOTIDE (NMN) AND METHOD FOR PRODUCING SAME

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08325182A (ja) * 1995-05-31 1996-12-10 Fuji Yakuhin Kogyo Kk 置換テルフェニル誘導体とそれらを含有する抗血栓剤
FR2767525B1 (fr) * 1997-08-21 1999-11-12 Cird Galderma Derives biphenyliques substitues par un radical aromatique ou heteroaromatique et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
WO2000069823A1 (en) 1999-05-12 2000-11-23 Neurosearch A/S Ion channel modulating agents
WO2001078721A1 (en) 2000-04-13 2001-10-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Aβ42 LOWERING AGENTS
WO2001081312A2 (en) 2000-04-24 2001-11-01 Merck Frosst Canada & Co. Method of treatment using phenyl and biaryl derivatives as prostaglandin e inhibitors and compounds useful therefore
WO2002066552A1 (en) * 2001-02-20 2002-08-29 Isis Innovation Limited Metal-containing dendrimers
FR2838439B1 (fr) * 2002-04-11 2005-05-20 Sanofi Synthelabo Derives de terphenyle, leur preparation, les compositions pharmaceutqiues en contenant
CA2506114A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-24 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cyanomethyl derivatives as cysteine protease inhibitors
GB0305918D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN100441185C (zh) * 2003-04-30 2008-12-10 麦克弗罗斯特加拿大有限公司 8-(3-联芳基)苯基喹啉磷酸二酯酶-4抑制剂
WO2005110963A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Cellzome Ag (biphenyl-3-yl)-carboxylic acids and derivatives thereof and their use in therapy
GB0416508D0 (en) 2004-07-23 2004-08-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ES2376642T3 (es) * 2005-08-15 2012-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de piperidina y de piperazina como antagonistas del p2x3.
JP5155171B2 (ja) 2005-10-06 2013-02-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規化合物
PT1847524E (pt) 2006-04-21 2009-12-18 Cellzome Ltd Derivados de terfenilo para o tratamento da doença de alzheimer

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