ES2395875T3 - Lactamas cíclicas para el tratamiento del glaucoma o de la presión intraocular elevada - Google Patents

Lactamas cíclicas para el tratamiento del glaucoma o de la presión intraocular elevada Download PDF

Info

Publication number
ES2395875T3
ES2395875T3 ES08755837T ES08755837T ES2395875T3 ES 2395875 T3 ES2395875 T3 ES 2395875T3 ES 08755837 T ES08755837 T ES 08755837T ES 08755837 T ES08755837 T ES 08755837T ES 2395875 T3 ES2395875 T3 ES 2395875T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
mmol
intraocular pressure
etoac
con
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08755837T
Other languages
English (en)
Inventor
David W. Old
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Allergan Inc
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2395875T3 publication Critical patent/ES2395875T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula en la que la línea de puntos indica la presencia de un enlace covalente; Y es CO2R2, CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)5 2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2,SO2N(R2)2, SO2NHR2, o donde R2 es independientemente H, alquilo C1-C6, fenilo no sustituido, o bifenilo no sustituido; B es -CH(OH)-; y D es alquilo.

Description

Lactamas cíclicas para el tratamiento del glaucoma o de la presión intraocular elevada
Descripción de la invención
Se describe aquí un compuesto que tiene la fórmula
en la que la línea de puntos indica la presencia de un enlace covalente;
Y es CO2R2, CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2,
B es -CH(OH)-; y
D es alquilo.
Estos compuestos son útiles para reducir la presión intraocular o para tratar el glaucoma.
Una realización es un compuesto para uso en un método para tratar el glaucoma que comprende administrar un compuesto descrito en esta memoria.
Otra realización es un compuesto para uso en un método para reducir la presión intraocular que comprende administrar un compuesto descrito en esta memoria.
Otra realización es el uso de un compuesto descrito en esta memoria en la fabricación de un medicamento para la reducción de la presión intraocular.
Otra realización es el uso de un compuesto descrito en esta memoria en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del glaucoma.
Para los fines de esta descripción, "tratar," o "tratamiento" se refieren al uso de un compuesto, composición, agente terapéuticamente activo, o fármaco en el diagnóstico, curación, alivio, tratamiento, o prevención de una enfermedad u otra afección indeseable.
A menos que se indique otra cosa, la referencia a un compuesto se debe interpretar ampliamente para incluir las sales farmacéuticamente aceptables, los tautómeros, las formas sólidas alternativas, y los complejos no covalentes de una entidad química de la estructura o nombre químico representados.
Una sal farmacéuticamente aceptable es cualquier sal del compuesto original que sea adecuada para administración a un animal o a un ser humano. Una sal farmacéuticamente aceptable se refiere también a cualquier sal que se pueda formar in vivo como resultado de la administración de un ácido, de otra sal, o de un profármaco que se convierte en ácido o sal. Una sal es una especie química que tiene una forma iónica del compuesto, tal como un ácido o base conjugados, asociada con una cantidad correspondiente de contraiones. Las sales se pueden formar a partir de uno o más grupos ácidos desprotonados (por ejemplo ácidos carboxílicos), de uno o más grupos básicos protonados (por ejemplo aminas), o de ambos (por ejemplo zwitteriones), o incorporar dichos grupos.
Los tautómeros son isómeros que forman un rápido equilibrio uno con otro. Ellos incluyen a menudo, pero no necesariamente, una transferencia de un protón, un átomo de hidrógeno, o un ion hidruro. Por ejemplo, las estructuras descritas aquí pretenden incluir, pero sin limitarse a ellas, las formas tautoméricas que se muestran a continuación.
A menos que se represente explícitamente la estereoquímica, una estructura pretende incluir todos los estereoisómeros posibles, tanto puros como en cualquier mezcla posible.
Formas sólidas alternativas son formas sólidas diferentes de las que pueden resultar de practicar los procedimientos 5 descritos aquí. Por ejemplo, las formas sólidas alternativas pueden ser polimorfos, diferentes tipos de formas sólidas amorfas, cristales, y similares.
Complejos no covalentes son complejos que se pueden formar entre el compuesto y una o más especies químicas adicionales que no incluyen una interacción de enlace covalente entre el compuesto y la especie química adicional. Pueden tener o no una relación específica entre el compuesto y la especie química adicional. Los ejemplos pueden
10 incluir solvatos, hidratos, complejos de transferencia de carga, y similares.
Un alquilo es un hidrocarbilo que no tiene dobles ni triples enlaces, incluyendo:
! alquilo lineal, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc., ! alquilo ramificado, por ejemplo iso-propilo, t-butilo y otros isómeros de butilo ramificado, isómeros de pentilo ramificado, etc., 15 ! cicloalquilo, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc., ! combinaciones de alquilo lineal, ramificado, y/o cicloalquilo.
El uso de la notación "Cx-y" significa un resto que tiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-6 significa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Una línea de puntos indica la presencia o ausencia de un doble enlace. Por lo tanto, se contemplan las siguientes 20 estructuras
Cada una de las estructuras que siguen representa una realización específica que se contempla individualmente, así
Ácidos orgánicos
Ésteres Amidas
M1—CO2H
M1—CO2R M1— CONR2
Ácido carboxílico
Éster de ácido carboxílico Amida de ácido carboxílico
M1— P(O)(OH)2
Ácido fosfónico
M1—SO2NR2
Amida de ácido fosfónico
M1—CH2OH Hidroximetilo
Tetrazolilo
Un grupo funcional tetrazolilo es otro bioisóstero de un ácido carboxílico. Un grupo funcional tetrazolilo no sustituido tiene dos formas tautoméricas, que se pueden interconvertir rápidamente en medios acuosos o biológicos, y son por tanto equivalentes una a otra.
B es -CH(OH)-. Por lo tanto, se contempla la estructura que sigue.
En una realización, D es alquilo lineal que tiene 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono. Otros ejemplos de D se representan a continuación.
En otra realización, el compuesto tiene la fórmula
En otra realización, el compuesto tiene la fórmula
15 En otra realización, el compuesto tiene la fórmula
Los ejemplos hipotéticos de compuestos útiles incluyen los que se muestran a continuación.
Ensayos in vitro
La solicitud de patente de Estados Unidos US 2007/129.552A, presentada el 26 de octubre de 2006, incorporada aquí como referencia, describe los métodos utilizados para obtener los datos in vitro de la tabla que sigue.
Datos EP2
Datos EP4 Otros receptores (EC50 en nM)
flipr EC50
cAMP EC50 Ki flipr EC50 Kl hFP hEP hEP3A hTP htP hDP
1568
19 2880 7846 8719 NA NA 2223 4888 NA 6,8
NA
NA
NA
NA
2035 >10000 >10000 194
NA
NA
NA
NA
NA
>10000 >10000 >10000
Ensayos in vivo
La patente de Estados Unidos Nº 7.091.231 describe los métodos utilizados para realizar los ensayos indicados a continuación.
10 El éster isopropílico del ácido 5-[(R)-1-((S)-3-hidroxioctil)-5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil]-tiofen-2-carboxílico se ensayó en perros normotensos a 2 concentraciones, con administración una vez al día durante 5 días. A 0,1 %, la reducción máxima de la presión intraocular (IOP) a partir de la línea base fue de 8 mm de Hg (47 %) a las 78 h; la puntuación máxima de la hiperemia superficial ocular (OSH) fue 2,25 a las 50 h. A 0,01 %, la reducción máxima de la IOP a partir de la línea base fue de 6,1 mm de Hg (35 %) a las 78 h; la puntuación máxima de la OSH fue 1,7 a las
15 30 h. Se ensayó también este compuesto en monos hipertensos inducidos por láser, utilizando una única dosis al día. A 0,1 %, la reducción máxima de la IOP a partir de la línea base fue de 17 mm de Hg (48 %) a las 6 h.
Esquema 1
(a) CuI, MeN(H)CH2CH2N(H)Me, A, K2CO3, MeCN; (b) Pd/C, H2, EtOAc; (c) NaH, B, DMF; (d) HF-piridina, MeCN; (d) LiOH, H2O, THF.
5 Ejemplo 1
Ácido 5-[(R)-1-((S)-3-hidroxioctil)-5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil]-tiofeno-2-carboxílico (6)
Etapa 1. Vinilación del producto 1 para dar el producto 2
Se añadieron secuencialmente carbonato de potasio (730 mg, 5,28 mmol), yoduro de cobre(I) (54 mg, 0,28 mmol) y N,N'-dimetiletilendiamina (29 μL, 0,27 mmol) a una solución de (R)-5-(hidroximetil)-pirrolidin-2-ona (1, Aldrich 10 chemical, 365 mg, 3,17 mmol) y yoduro de vinilo A (Nissan Chemical, 972 mg, 2,64 mmol) en MeCN (6 mL). Se ajustó el matraz de reacción a un refrigerante de reflujo, se purgó con nitrógeno y se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celita, lavando con exceso de EtOAc. Se concentró el filtrado a vacío. Se suspendió el residuo en EtOAc, se filtró y se concentró por segunda vez. Por purificación del residuo crudo por cromatografía rápida en columna sobre 12 g de gel de sílice
15 (EtOAc al 60 % /hexano) se obtuvieron 627 mg (67 %) del producto deseado 2.
Etapa 2. Hidrogenación del producto 2 para dar el producto 3
Se añadió paladio sobre carbón (10.% en peso, 55 mg) a una solución del alqueno 2 (374 mg, 1,05 mmol) en EtOAc (11 mL). Se estableció una atmósfera de hidrógeno evacuando y rellenando con hidrógeno (5x) y se agitó la mezcla de reacción bajo un balón de hidrógeno durante 30 min. Se filtró la mezcla de reacción a través de celita, lavando 20 con EtOAc, y se concentró el filtrado a vacío. Por purificación del residuo crudo resultante por cromatografía rápida
en columna sobre 4 g de gel de sílice (gradiente de EtOAc al 50 %/hexano→EtOAc) se obtuvieron 298 mg (79 %) del producto deseado 3.
Etapa 3. Alquilación del producto 3 para dar el producto 4
Se añadió hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60 %, 16 mg, 0,40 mmol) a una solución del alcohol 3 (99 mg,
5 0,28 mmol) en DMF (0,7 mL) a 0 ºC. Después de 5 min, se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente. Después de 30 min a temperatura ambiente, se enfrió la mezcla a -40 ºC y se añadió con una cánula una solución de bromuro B (véase la solicitud provisional de patente de Estados Unidos Nº 60/804.680, presentada el 14 de junio de 2006, 54 mg, 0,23 mmol) en DMF (0,7 mL). Después de 2 h a -40 ºC, se sofocó la reacción con HCl 1,0 N (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). Los extractos reunidos se lavaron con H2O (2 x 20 mL) y salmuera (20 mL),
10 después se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Por purificación del residuo crudo por cromatografía rápida en columna sobre 4 g de gel de sílice (gradiente de hexano→EtOAc) se obtuvieron 83 mg (59 %) del producto deseado 4.
Etapa 4. Desprotección del producto 4 para dar el producto 5
Se añadió HF-piridina (0,25 mL) a una solución del silil-éter 4 (83 mg, 0,16 mmol) en MeCN (3,2 mL) a 0 ºC en un
15 vial de centelleo de plástico. Después de 1,5 h a 0 ºC, se sofocó la mezcla de reacción con NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera (10 mL), después se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Por purificación del residuo crudo por cromatografía rápida en columna sobre 4 g de gel de sílice (gradiente de EtOAc al 50 %/hexano→EtOAc) se obtuvieron 50 mg (78 %) del alcohol 5.
20 Etapa 5. Saponificación del producto 5 para dar el producto 6
Se añadió hidróxido de litio acuoso (1 N, 0,63 mL, 0,63 mmol) a una solución del éster 5 (50 mg, 0,13 mmol) en THF (1,25 mL). Después de 18 h a temperatura ambiente, se separó el disolvente bajo una corriente de nitrógeno, se diluyó el residuo con H2O (2 mL), se acidificó con HCl 1,0 M (2 mL) y después se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío
25 para obtener 44 mg (cuantitativo) del compuesto del título (6).
Esquema 2
(a) EDCI, DMAP, MeSO2NH2, DMF; (b) i) CICO2Et, Et3N, CH2CI2; ii) EtNH2, THF.
Ejemplo 2
30 N-{5-[(R)-1-((S)-3-Hidroxi-octil)-5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil]-tiofeno-2-carbonil}-metanosulfonamida (7)
Se disolvieron el ácido 6 (12 mg, 0,031 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI, 8,4 mg, 0,044 mmol), 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 4,6 mg, 0,038 mmol) y metanosulfonamida (9 mg, 0,095 mmol) en DMF (0,2 mL) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de 15 h se diluyó la solución con EtOAc (20 mL) y se lavó con HCl 1 N acuoso (3 x 5 mL) y salmuera (5 mL), después se
35 secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. Por purificación del residuo crudo por cromatografía rápida en columna de 4 g de gel de sílice (gradiente de CH2Cl2→MeOH al 10 %/CH2Cl2) se obtuvieron 3,5 mg (25 %) del compuesto del título (7).
Ejemplo 3
Etilamida del ácido 5-[(R)-1-((S)-3-hidroxi-octil)-5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil]-tiofeno-2-carboxílico (8)
40 Se añadieron trietilamina (9 mL, 0,065 mmol) y cloroformiato de etilo (4,5 mL, 0,47 mmol) secuencialmente a una solución del ácido 6 (12 mg, 0,031 mmol) en CH2Cl2 (0,2 mL) a 0 ºC. Después de 1 h a 0 ºC, se añadió etilamina (2,0 M en THF, 0,15 mL, 0,30 mmol) y se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. Después de 18 h a temperatura ambiente, se sofocó la reacción con HCl 1,0 N (5 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera (5 mL), después se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Por purificación del residuo crudo por cromatografía rápida en columna de 4 g de gel de sílice (gradiente de CH2Cl2→MeOH al 10 %/CH2Cl2) se obtuvieron 7,7 mg (60 %) del compuesto del título (8).
Ejemplo 5
Éster isopropílico del ácido 5-[(R)-1-((S)-3-hidroxioctil)-5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil]-tiofeno-2-carboxílico
5 Se añadieron DBU (9 μL, 0,06 mmol) y 2-yodopropano (62 μL, 0,62 mmol) a una solución del ácido 6 (12 mg, 0,031 mmol) en acetona (0,3 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de 5 días a temperatura ambiente, se separó el disolvente bajo una corriente de nitrógeno. Se acidificó el residuo con HCl 1 N (2 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera (5 mL), después se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Por purificación del residuo por cromatografía rápida en columna de sílice
10 (CH2Cl2→MeOH al 10 %/CH2Cl2) se obtuvieron 11,3 mg (85 %) del compuesto del título.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la fórmula
    en la que la línea de puntos indica la presencia de un enlace covalente;
    Y es CO2R2, CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2,
    10 D es alquilo.
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula
    15 4. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula
  4. 5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para uso en un método para reducir la presión intraocular que comprende administrar el compuesto a un mamífero que lo necesite.
  5. 6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para uso en un método para el tratamiento del 20 glaucoma o para uso en un método para reducir la presión intraocular en un mamífero.
  6. 7. Una composición que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde dicha composición es un líquido adecuado para administración oftálmica tópica.
ES08755837T 2007-05-23 2008-05-19 Lactamas cíclicas para el tratamiento del glaucoma o de la presión intraocular elevada Active ES2395875T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US93977307P 2007-05-23 2007-05-23
US939773P 2007-05-23
PCT/US2008/064073 WO2008144623A1 (en) 2007-05-23 2008-05-19 Cyclic lactams for the treatment of glaucoma or elevated intraocular pressure

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2395875T3 true ES2395875T3 (es) 2013-02-15

Family

ID=39522202

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08755837T Active ES2395875T3 (es) 2007-05-23 2008-05-19 Lactamas cíclicas para el tratamiento del glaucoma o de la presión intraocular elevada

Country Status (13)

Country Link
US (2) US8198315B2 (es)
EP (1) EP2155733B1 (es)
JP (1) JP5524047B2 (es)
AU (1) AU2008254717B2 (es)
BR (1) BRPI0812385A2 (es)
CA (1) CA2688897A1 (es)
CY (1) CY1113448T1 (es)
DK (1) DK2155733T3 (es)
ES (1) ES2395875T3 (es)
PL (1) PL2155733T3 (es)
PT (1) PT2155733E (es)
SI (1) SI2155733T1 (es)
WO (1) WO2008144623A1 (es)

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0035689B1 (en) 1980-02-28 1984-12-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 4-substituted-2-oxoazetidine compounds, processes for their preparation, and their use for preparing antibiotics
GB2101114B (en) 1981-07-10 1985-05-22 Farmos Group Ltd Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
US5212176A (en) 1990-06-29 1993-05-18 Abbott Laboratories R(+)-terazosin
TR200201296T2 (tr) * 1999-02-11 2002-07-22 Pfizer Products Inc. Antikanser maddeleri olarak faydalı heteroaril-ikame edilmiş kinolin-2-on türevleri
EA200300379A1 (ru) 2000-11-27 2003-08-28 Пфайзер Продактс Инк. Селективные агонисты рецептора ep4 в лечении остеопороза
AU2002358772B2 (en) 2001-12-20 2008-11-20 Merck Serono Sa Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators
US7141597B2 (en) * 2003-09-12 2006-11-28 Allergan, Inc. Nonsedating α-2 agonists
NL1026830C2 (nl) * 2004-08-12 2006-02-14 Frederik Dirk Petrus Wolf Vishaak.
WO2006061366A1 (en) * 2004-12-06 2006-06-15 Laboratoires Serono S.A. Pyrrolidin-2-one derivatives for use as dp1 receptor agonists
US7091231B2 (en) 2004-12-10 2006-08-15 Allergan, Inc. 12-Aryl prostaglandin analogs
EP1856042B1 (en) 2005-03-10 2012-06-27 Allergan, Inc. Substituted gamma lactams as therapeutic agents
US7772392B2 (en) 2005-05-06 2010-08-10 Allergan, Inc. Therapeutic substituted β-lactams
DK2043993T3 (en) * 2006-07-11 2015-10-12 Allergan Inc Cyclopentane derivatives as anti-glaucoma agents
US8124774B2 (en) * 2007-05-23 2012-02-28 Allergan, Inc. Therapeutic ((phenyl)imidazolyl)methylquinolinyl compounds
EP2215084B1 (en) * 2007-10-23 2016-09-28 Allergan, Inc. Therapeutic substituted lactams
US7902247B2 (en) * 2008-01-09 2011-03-08 Allergan, Inc. Substituted-aryl-2-phenylethyl-1H-imidazole compounds as subtype selective modulators of alpha 2B and/or alpha 2C adrenergic receptors
US8063033B2 (en) 2008-01-18 2011-11-22 Allergan, Inc. Therapeutic beta-lactams

Also Published As

Publication number Publication date
PL2155733T3 (pl) 2013-02-28
US8383646B2 (en) 2013-02-26
JP2010528030A (ja) 2010-08-19
EP2155733B1 (en) 2012-09-26
EP2155733A1 (en) 2010-02-24
JP5524047B2 (ja) 2014-06-18
US20100160407A1 (en) 2010-06-24
AU2008254717A1 (en) 2008-11-27
CY1113448T1 (el) 2016-06-22
CA2688897A1 (en) 2008-11-23
WO2008144623A1 (en) 2008-11-27
BRPI0812385A2 (pt) 2019-09-24
SI2155733T1 (sl) 2012-12-31
AU2008254717B2 (en) 2014-06-05
US20100190823A1 (en) 2010-07-29
DK2155733T3 (da) 2012-10-29
PT2155733E (pt) 2013-01-07
US8198315B2 (en) 2012-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2323214C2 (ru) Способы получения производных 1-[2-(бензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламина
ES2402204T3 (es) Procedimientos para la preparación de compuestos de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
AU2019351494B2 (en) Nitroxoline prodrug and use thereof
JP6142919B2 (ja) 血栓塞栓症の治療のための第ＸＩａ因子阻害剤としての置換ピロリジン
ES2779225T3 (es) Reactivos de merilformilo sustituido y procedimiento de uso de los mismos para modificar propiedades fisicoquímicas y/o farmacocinéticas de compuestos
ES2569053T3 (es) Nuevos compuestos disubstituidos de la 3,4-diamino-3-ciclobuteno-1,2-diona útiles en el tratamiento de patologías mediadas por quimioquinas
ES2648175T3 (es) Antagonistas de ciclopentilo fusionados de CCR2
RS65398B1 (sr) Derivat pirazolopiridina koji ima dejstvo agonista glp-1 receptora
ES2640802T3 (es) Compuesto de ácido dicarboxílico
TWI598348B (zh) 雜環化合物及其用途
JP6337750B2 (ja) 化合物
ES2594252T3 (es) Compuesto de quinolona y composición farmacéutica
AU2015269598B2 (en) Novel quinoline derivatives and their use in neurodegenerative diseases
WO2023061095A1 (zh) 14-氯-β-榄香烯一氧化氮供体型衍生物及其制备和应用
AU2012328199A1 (en) Disubstituted 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione compounds for use in the treatment of chemokine-mediated pathologies
TWI665197B (zh) 具有β２受體激動及Ｍ３受體拮抗活性的苯並環衍生物及其在醫藥上的用途
WO2023059792A1 (en) Coronavirus non-structural protein 3 degrading compounds
TW202317521A (zh) 化合物
BR112019023582A2 (pt) Método de preparar (3r,4s)-3-acetamido-4-alil-n-(terc-butil)pirrolidina-3-carboxamida
SA00210113B1 (ar) مركبات سبيرو Spiro مضادة للهسامين Antihistaminic
JPH03188075A (ja) ３ｒ，４ｒ―エチル―［（１―メチル―１ｈ―イミダゾロ―５―イル）メチル］―２―ピロリジノンのｎ―置換誘導体およびその製法と用途
AU2015362700B2 (en) Indole and azaindoles derivatives and their use in neurodegenerative diseases
EP3570893A1 (en) Non peptidic heterobivalent molecules for treating inflammatory diseases
FR2933701A1 (fr) Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique
TR201808812T4 (tr) Fenil derivesi.