JPH03188075A - ３ｒ，４ｒ―エチル―［（１―メチル―１ｈ―イミダゾロ―５―イル）メチル］―２―ピロリジノンのｎ―置換誘導体およびその製法と用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、有用な薬理的性質を有する新規化合物に関し
、より詳しくは３Ｒ，４Ｒ−エチル−［（１−メチル−
ＩＨ−イミダゾロ−５−イル）メチル］−２−ピロリジ
ノンのＮ−置換誘導体およびその製法と用途に関する。

［従来の技術］ 本発明の化合物の製造において親物質として用いられる
化合物、すなわち３Ｒ，４Ｒ−エチル−［（１−メチル
−ＩＨ−イミダゾロ−５−イル）メチルコー２−ピロリ
ジノンは、この技術分野において既知であり、同じ基本
構造の他の１−アルキル置換誘導体と共に米国特許第３
．４７０．１９７号に開示されている。この米国特許に
は、この化合物および幾つかの誘導体は、抗緑内障剤と
して有用であると記載されている。コウダ（Ｋｏｕｄａ
）ら、ジャーナル・オブ・ファーマシュティカル・サイ
エンシーズ（Ｊ、　　Ｐｈａｒｔ　　５ｃｉｅｎｃｅｓ
）　６２巻、２０２１　（１９７３）には、米国特許第
３，４７０、１９７号の化合物のい（つかは、コリン作
動性を有すると記載されている。

構想的に、親化合物は対応するラクトンに関連し、それ
から調製される。ラクトン：３Ｒ，４Ｒ−エチル−４−
［（１−メチル−ＩＨ−イミダゾロ−５−イル）メチル
］−３，４−ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン（ピロカ
ルピン）は、抗緑内障剤として知られている。両方の化
合物共、患者の目に投与されると、毛様筋を弛緩させる
ことにより眼内圧を低下し、同時に虹彩筋を弛緩させる
ことにより縮瞳を起こさせる。ピロカルピンは、光学活
性（３Ｒ，４Ｒ）化合物であり、光学活性トランス異性
体（３Ｒ，４Ｒ）であるイソピロカルピンの立体異性体
である。ピロカルピンは、緑内障治療に頻繁に使用され
ている薬剤であるが、持続期間が短いので、その使用は
制限をうける。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明の主たる目的は、活性の持続期間が長く、角膜浸
透性がピロカルピンよりも優れているピロカルピン類縁
体を提供することである。

［課題を解決する為の手段］ 本発明は、ピロリジノン窒素上にカルボキシエステル形
親油性基を有する、カルボニル３Ｒ１４Ｒ−エチル−［
（１−メチル−ＩＨ−イミダゾロ−５−イル）メチル］
−２−ピロリジノン誘導体に関し、特に本発明は、式： ［式中、Ｒは置換または非置換の炭化水素基を表す。］ で示される新規なＮ−置換カルボニル３Ｒ，４Ｒ−エチ
ル−［（１−メチル−ＩＨ−イミダゾロ−５−イル）メ
チルコーク−ピロリジノン誘導体または薬理的に許容し
うるその酸付加塩に関する。

更に、本発明は、式： で示されるラセミまたは光学活化合物もしくはその酸付
加塩を、化合物（ｆｆ）中のピロリジノン窒素に結合し
た水素を置換するＮ−アシル化剤を反応させることから
成る、化合物（Ｉ）の製法に関する。

所望により、得られた化合物は、薬理的に許容されるそ
の塩に変換でき、あるいは酸付加塩から遊離酸に変換で
きる。ラセミ出発化合物を使用すると、化合物（１）は
ラセミ体として得られ、これは、既知の方法によりそれ
ぞれの対車体に光学分割できる［ジャックス（Ｊａｃｑ
ｕｅｓ、　　Ｊ、　）　　；コレット（Ｃｏｌｌｅｔ、
　Ａ、　）；ウィル（Ｗｉｌｅｕ、　　Ｓ、Ｈ，）、［
エナンチオマーズ・ラセメーツ・アンド・リゾリューシ
ョンズＪ　（Ｅｎａｎｔｉｏｎ＋ｅｒｓ、　　Ｒａｃｅ
ｍａｔｅｓａｎｄＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）　、ワイリ
ー（Ｗｉｌｅｙ）　、ニューヨーク、１９８１コ。

新規化合物（Ｉ）は、有力な眼内圧降下剤であり、有用
な抗緑内障剤である。この化合物は、いわゆるドライア
イの治療にも用いることができ、鋭化合物よりも優れた
局所活性を示す。従フて、本発明は、この化合物または
その薬理的に許容しうる塩を活性成分として含む薬理組
成物にも関する。

化合物（Ｉ）の合成に用いる出発物質は、上記化合物（
Ｉｒ）である。この出発物質は、米国特許第３゜４７０
．１９７号に記載されているように、適当な溶媒中、反
応条件下、ピロカルピンとアンモニアとを反応させるこ
とにより調製することができる。好ましい溶媒はアンモ
ニア自体である。反応は１段反応であり、オートクレー
ブまたは耐圧反応器中で行うことができる。

本発明によれば、ラセミまたは光学活性化合物（■）も
しくは酸付加塩をＮ−アシル化して、化合物（１）のＮ
−置換誘導体を得る。

好ましくは、化合物（ｎ）を、式： ％式％（） で示されるハローまたはシアノホルメート、もしくは式
： ％式％（） で示される無水物 ［式中、Ｒは前記と同意義であり、Ｘはハロゲンまたは
シアノ、Ｒ１は置換されていることもある炭化水素基で
あり、Ｒと同じまたは異なっていてよい。コ と、いずれも塩基の存在下に、反応させる。あるいは、
化合物（ＩＩ）のアシル化は、適当な活性エステルまた
はカーボネート、たとえば式：［式中、Ｒは前記と同意
義である。］ で示される０−ｐ−ニトロフェニルカーボネートを用い
て行うことができる。

上記式中、Ｒとしての炭化水素は、脂肪族、脂環式また
は芳香族のいずれでもよい。脂肪族炭化水素基は、直鎖
または分岐状の、飽和または不飽和の基であってよく、
通常２０を越えない炭素原子を有する、アルキル、アル
ケニルまたはアルキニル基であってよい。アルキル基の
代表例は、メ（以下、余白） チル、エチル、ｎ−およびイソプロピル、ｎ−３ｅＣ−
１ｉｓｏ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソペンチル
、ｎ−およびネオヘキシル、ｎ−およびイソへブチル、
ｎ−およびイソオクチルなどの基である。化合物（１）
のピロリジノン環上のＮ−置換基は、望ましくは親油性
基であり、より長い分岐状Ｒアルキル基が好ましい。代
表的なアルケニルおよびアルキニル基は、ビニル、アリ
ル、プロペニル、クロチル、エチニルおよびプロパルギ
ルである。

脂環式基も、飽和または不飽和のいずれでもよく、従っ
て、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロア
ルキニル、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、エキソおよびエンドノ
ルボルニルなどが包含される。それぞれのシクロアルケ
ニルおよびシクロアルキニルは、１またはそれ以上の２
重または３重結合を含んでいる。

芳香族炭化水素（アリール基）は、１またはそれ以上の
６員芳香環を含む芳香族炭化水素から誘導され、フェニ
ル、α−およびβ−ナフチル、ベンジルなどを含む。

これら炭化水素は全て、１またはそれ以上の同一または
異なる置換基を有していてもよ（、置換基は、たとえば
アルキル、アルケニルまたはアルキニル、アルコキシ、
アラルオキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ト
リアルキルシリルおよびハロゲンから構成される装置換
基の定義において、「アルキル」、「アルケニル」、「
アルキニル」、「アリール」は、他の基の一部分である
場合も含め、先に定義したのと同じ意味を持つ。

「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含
み、好ましくは塩素である。

特に好ましい化合物（Ｉ）は、（３Ｒ，４Ｒ）−１−カ
ルボ−（４−ｔ−ブチルベンゾキシ）−３−エチル−４
−［（１−メチル−ＩＨ−イミダゾロ−５−イル）メチ
ルコーク−ピロリジノン、および（３Ｒ，４Ｒ）−１−
カルボー（２−プロピル−１−ペントキシ）−３−エチ
ル−４−［（１−メチル−ＩＨ−イミダゾロ−５−イル
）メチルクー２−ピロリジノンである。

所望により、得られた化合物（１）は、薬理的に許容し
うる酸付加塩に変換され、あるいは得られた酸付加塩は
、対応する遊離化合物または他の薬理的に許容しうる酸
付加塩に変換される。

酸付加塩は、適当な無機または有機酸、たとえば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、クエン酸、シュウ酸、乳酸、マレイ
ン酸などと共に、既知の方法により形成される。考えら
れる要件は、これら酸が、ヒトに投与される場合、薬理
的に許容できるものであるということである。

化合物（Ｉ）のラセミ化合物の光学分割の方法は、当該
技術分野で既知であり、ジャックスらの前掲書のような
有機化学の普通の教科書に記載されている。

出発化合物（ＩＦ）とハローまたはシアノホルメート（
Ｉ［［）もしくは無水物（ＩＶ）との反応は、適当な溶
媒、好ましくは反応条件下で不活性な溶媒中で行われる
。適当な溶媒には、テトラヒドロフランおよびジメチル
ホルムアミドが包含されるが、これらに限定されるもの
ではない。

反応は、強塩基、たとえば水素化カリウム、水素化ナト
リウム、リチウムジイソプロピルアミド（これはジイソ
プロピルアミドとｎ−ブチルリチウムとの反応により調
製できる）などの存在下に行われる。

反応温度は、限定されないが、用いる反応試薬や溶媒に
応じて好ましくは反応は約−１００℃〜５０℃の温度、
より好ましくは約−７８℃〜０℃の温度で反応が行われ
る。

同様に、０−ｎ−ニトロフェニルカーボネート（ｖ）に
よるアシル化も不活性溶媒中、好ましくは強塩基、たと
えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの存在下に
、好ましくは室温〜０℃の温度で行われる。

本発明の新規化合物は、有用な薬理的性質を有する。特
に、本発明の化合物（ま、目の眼内圧を低下させ、先に
記載した薬理活性な出発化合物よりも改善された局所活
性を有する。

薬理組成物は、活性成分としての少なくとも１種の化合
物（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩の治療有効量
を、常套の薬理佐剤と組み合わせることにより調製しつ
る。眼科的適用には、好ましくは溶液が、主たる担体と
して生理食塩水を用いて調製される。そのような眼科用
溶液のｐＨは、好ましくは、適当な緩衝系を用いて６．
５〜７．２の間に保持されるべきである。製剤は、常套
の薬理的に許容しつる保存剤または安定剤を含んでいて
もよい。

本発明の薬理組成物に用いられることがある好ましい保
存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チ
メロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀
であるが、これらに限定されるものではない。

同様に、本発明の眼科用製剤には、種々の好ましい担体
が用いられ得る。これら担体には、ポリビニルアルコー
ル、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ボロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキ
シエチルセルロースおよび精製水が含まれるが、これら
に限定されるものではない。

等強性調整剤も、必要ならあるいは便利なら、添加する
ことができる。等強性調整剤には、塩、特に塩化ナトリ
ウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリンが
包含されるが、他の薬理的に許容しうる等強性調整剤も
用いることができる。

種々の緩衝剤およびｐＨ調整手段は、得られる溶液が眼
科的に許容しつるならば、用いてよい。

従って、緩衝剤には、アセテート緩衝剤、シトレート緩
衝剤、ホスフェート緩衝剤およびボレート緩衝剤が包含
される。酸または塩基を、必要に応じて製剤のｐＨ調節
の為に用いてよい。

同様に、本発明において使用される薬理的に許容しうる
酸化防止剤には、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナ
トリウム、アセチルシスティン、ブチル化ヒドロキシア
ニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンが包含され
るが、これらに限定されるものではない。

眼科用製剤に含み得る他の成分は、キレート化剤である
。好ましいキレート化剤は、ジナトリウムニブテートで
あるが、これに代えてまたは加えて、他のキレート化剤
も使用できる。

各成分は、通常以下の量で使用される：成　　分　　　
　量（％ｗ／ｖ） アゴニスト　　　０，１〜５ 保存剤　　　　　０〜０．１０ 担体　　　　　　０〜４０ 等強性調整剤　　１〜１０ 緩衝剤　　　　　０．０１〜ｌ０ ｐＨ調整剤　　　　ｐＨを４．５〜７．５にする量酸化
防止剤　　　必要量 精製水　　　　　全体を１００％とする量水発明の典型
的な眼科用製剤は、実施例２７に示されている。

以下に、本発明を限定するものではない実施例を示し、
本発明の詳細な説明する。

実施例 薬理活性の試験 方法 試験化合物の溶液をウサギ（ＮＺＸＤＢ　ｒａｂｂｉｔ
ｓ　Ｎ２２）には２５μｌ、サル（ｏｗｌ　ｍｏｎｋｅ
ｙｓ　Ｎ＝　６　）には１０μｌの量で局所適用した。

活性成分濃度が０．５〜４％の範囲の溶液を試験した。

処置後、０．０．５．１．２．３．４．５および６時間
の時点で、瞳孔直径および眼内圧（ＩＯＰ）を測定した
。生理食塩液を対照とし、ピロカルピン（０゜５〜１％
）を比較として用いた。試験化合物は、まず０．０１Ｎ
酢酸に溶解し、生理食塩液で所望の体積とした。試験溶
液のｐＨはいずれも５に調製した。

結果 局所適用の後の縮瞳を測定することによって角膜浸透を
求めた。ウサギにおける瞳孔寸法に対する化合物（Ｉ）
の効果を第１表に示す。

局所適用の後、角膜浸透における改良を示すほとんどの
化合物によって縮瞳が生じている。縮瞳は、瞳孔寸法に
おける約３〜５０％の減少であった。持続時間は、１時
間から６時間以（実験時間）上であった。一般に、持続
時間は縮瞳の程度に関係する。しかし、実験時間を通し
てほとんど縮瞳を生じさせないい（つかの化合物があっ
た。これは、デボ−（ｄｅｐｏｔ）効果を示唆している
。

Ｒが４−ｔ−ブチルベンジル基（実施例１２）または２
−プロピル−１−ペンチル基（実施例１３）である化合
物をさらに試験した。これらは、この種の化合物に典型
的に伴った副作用、例えば、充血、腫張および排出が本
質的に生じることなく、所望の活性を示したからである
。

（３Ｒ，４Ｒ）−１−カルボ−（４−ｔ−ブチルベンゾ
キシ）−３−エチル−４［（１−メチル−ＩＨ−イミダ
ゾルー５−イル）メチル］−２−ピロリジノン（実施例
１２） 瞳孔寸法に対する効果 ウサギにおいて、試験化合物は、投与量が関係した瞳孔
直径の減少を生じさせた。１％溶液については、１時間
で最大活性に達しく第１ａ図）、その活性は１％ピロカ
ルピン溶液のもの（第２図）に等しかった。本発明のラ
クタム化合物はピロカルピンよりも効能が低いので、こ
の結果は、その浸透はピロカルピンの浸透のおそらく２
倍以上であることを示唆している。４−ｔ−ブチルベン
ゾキシ化合物の活性は６時間以上保たれ、ピロカルピン
の活性持続時間よりも長かった。この理由は明確ではな
いが、ラクタムの連続的生成およびラクタムの遅い加水
分解を生じさせる４−ｔ−ブチルベンゾキシ化合物のデ
ボ−効果であると考えられる。

眼内圧力（ＩＯＰ）に対する効果 試験化合物は、投与後２時間で、ウサギにＩＯＰの約４
．５ｍｍＨｇの減少を生じさせた。このＩＯＰの減少は
６時間後においてもまだ生じていた（第１ｂ図）。ピロ
カルピンは正常血圧のウサギにおいてＩＯＰの減少を生
じさせないので、この現象は通常ではない。４−ｔ−プ
チルベンゾキシ試験化合物はサルのＩＯＰをも減少させ
た。しかし、反応速度は遅（、投与後４時間で最大に達
した（第３図）。これは、サルの眼組織における化合物
の加水分解が遅い速度を有することを示唆している。

（３Ｒ，４Ｒ）−１−カルボー（２−プロピル−１−ペ
ントキシ）−３−エチル−４［（１−メチル−ＩＨ−イ
ミダゾルー５−イル）メチル］−２−ピロリジノン（実
施例１３） 瞳孔寸法に対する効果 ウサギにおける２−プロピル−１−ペントキシ化合物の
縮瞳活性は、前に試験した４−ｔ−ブチルベンゾキシ化
合物よりもずっと低かった。最大効果は３時間で得られ
、瞳孔寸法はその後徐々に回復したが、６時間の試験時
間終末において対照レベルまでは戻らなかった（第４ａ
図）。

眼内圧に対する効果 ２−プロピル−１−ペントキシ試験化合物は、ウサギに
おいて６ｍｍＨｇのＴＯＰ減少を生じさせた（第４ｂ図
）。この効果は双方性であった。

これは正常血圧動物において大きな減少である。

しかし、０時間でのＩＯＰは２７ｍｍＨｇであり、これ
は高かった。この観察を確認するには、別の実験が必要
である。

実施例１ ジイソプロピルアミン（５８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍｌ）溶液に０℃
で２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（０，６３ｍｍｏ　Ｉ
）のヘキサン溶液２５１μｍを添加した。溶液をＯｏで
１５分間攪拌し、−７８°に冷却し、ＴＨＦ　（２，５
ｍ１）中の（３Ｒ２４Ｒ）−３−エチル−４［（１−メ
チル−ＩＨ−イミダゾルー５−イル）メチル］−２−ピ
ロリジノン（１１８，２ｍｇ、０．５７ｍｍｏ１）をカ
ーユーレニヨッテ添加し、ＴＨＦ　（０，５ｍ１）で洗
浄した。−７８℃で２時間後、メチルシアノホルメート
（５０，９ｍｇ、０．６０ｍｍｏ　Ｉ）を添加し、反応
を一７８℃で１．５時間続け、１５時間室温に温めた。

反応を飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液でクエンチし、ＣＨＣｌ
３で３回抽出し、乾燥（Ｎａ２Ｓｏ４）ｔ、、濾過し、
濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理（
５％のＮＨ，で飽和されたＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）し、
オイルとして（３Ｒ，４Ｒ）−１−カルボメトキシ−３
−エチル−４［（１−メチル−ＩＨ−イミダゾルー５−
イル）メチルコーク−ピロリジノン４４．３ｍｇを得た
（２８％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１ｇ）：　７．
３８（ｓ、ＩＨ）、６．７９（ｓ、ＬＨ）、３．８７（
ｄｄ、Ｊ＝７゜４　Ｈｚ、Ｊ＝１１．１　Ｈｚ、ＬＨ）
、３．８０（ｓ。

３Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｄｄ、Ｊ＝
６．４Ｈｚ、Ｊ＝１１．１　Ｈｚ、ＬＨ）、２．８１−
２．７４（ｍ、ＬＨ）、　　２．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．
７　Ｈｚ、Ｊ＝１５゜４　Ｈｚ、ＩＨ）、２．３７−２
．２２（ｍ、２Ｈ）、１゜７３−１．６４（ｍ、２Ｈ）
、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。

”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、　ＣＤＣＩｇ）：　１７４゜
７６．１５２．１０，１３８．１８，１２８．３７゜１
２７．２４，５３．５８．５０．５３，４９．８１．３
４．６４，３１．３６，２７．９６．２２．４４、　１
１．００゜ 高分解能マススペクトル実測値：２６５．１４１９　（
Ｃｌ３Ｈ１１１Ｎ３０３）、△Ｑ、７ｍｍｕ０実施例２ 方法Ａ（ｎ−ブチルクロロホルメートを使用）によって
標記化合物を合成し、オイルとして（３Ｒ，４Ｒ）−１
−カルボブトキシ−３−エチル−４［（１−メチル−Ｉ
Ｈ−イミダゾルー５−イル）メチル］−２−ピロリジノ
ン４３．４ｍｇを得た（１９％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）：　７．４
６（ｓ、ＬＨ）、６．８７（ｓ、ＩＨ）、４．２６（ｔ
、Ｊ＝６゜５　Ｈｚ、　２Ｈ）、　　３．９４Ｃｄｄ、
　Ｊ＝７．４Ｈｚ、　Ｊ　＝１１．０　Ｈｚ、ＩＨ）、
３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｄｄ。

Ｊ＝６．５　　Ｈｚ、Ｊ＝１１．０　Ｈｚ、ＩＨ）、２
．８６（ｄｄ、Ｊ＝５．２　Ｈｚ、Ｊ＝１５．４　Ｈｚ
、ＬＨ）、　　２゜６７（ｄｄ、Ｊ＝９．０　Ｈｚ、Ｊ
＝１５．５　Ｈｚ、ＩＨ）。

２．４４−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．６４
（ｍ、４Ｈ）、１．５１−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．
０５（ｔ、Ｊ＝７．４　Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｔ、
Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。

”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）：　１７４゜７
３．１５１．５０，１３８．１１，１２８．３７゜１２
７．１６，６６．５３，５０．４１．４９．６８．３４
．５６．３１．２８，３０．４９，２７．９０．２２．
３２．１８．９３．１３．５９．１０．９５゜ 高分解能マススペクトル実測値：３０７．１９００　（
Ｃｌ６Ｈ２５Ｎ３０３）、△Ｑ、４ｍｍｕ０実施例３ ジイソプロピルアミン（５４，５ｍｇ、０．５３５ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ　（３ｍｌ）溶液に０°で２゜５Ｍのｎ
−ブチルリチウム（０，５３５ｍｍｏｌ）のヘキサン溶
液２１４μｍを添加した。溶液を０°で１５分間攪拌し
、（３Ｒ，４Ｒ）−３−エチル−４［（１−メチル−Ｉ
Ｈ−イミダゾルー５−イル）メチルコー２−ピロリジノ
ン（１０５，８ｍｇ、０．５１ｍｍｏ　Ｉ）の溶液にカ
ニユーレ（１，０ｍ１のＴ）（Ｆで洗浄）によりて室温
で添加した。混合物を室温で１時間攪拌後、イソブチル
クロロホルメート（７３，７ｍｇ１０．５４ｍｍｏ　Ｉ
）を添加した。溶液を室温で１６時間攪拌し、飽和Ｎａ
ＨＣＯｓ水溶液でクエンチし、クロロホルムで３回抽出
し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）Ｌ、濾過し、濃縮し、残渣を
シリカゲルでクロマトグラフィー処理（５％のＮＨ３で
飽和されたＭ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨＣ１ｓ　）し、金色オ
イルとして（３Ｒ，４Ｒ）−１−カルボイソブトキシ−
３−エチル−４［（１−メチル−ＬＨ−イミダゾルー５
−イル）メチルゴー２−ピロリジノン１８．６ｍｇを得
た（１２％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）＋　７．４
５（ｓ、ＬＨ）、６．８６（ｓ、ＩＨ）、４．０３（ｄ
、Ｊ＝６゜８　Ｈｚ、２Ｈ）、　　３．９４（ｄｄ、Ｊ
＝７．５　Ｈｚ、Ｊ＝１１．１　　Ｈｚ、ＩＨ）、３．
６１（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｄｄ、Ｊ＝６．６　Ｈｚ
、Ｊ＝１１．１　Ｈｚ、ＬＨ）、　　２．８５（ｄｄ、
　Ｊ　＝５．３　Ｈｚ、　Ｊ　＝１５．３　Ｈｚ、　Ｉ
Ｈ）、　　２゜６７（ｄｄ、Ｊ＝９．０　Ｈｚ、Ｊ＝１
５．４　Ｈｚ、ＩＨ）。

２．４４−２．２８（ｍ、２Ｈ）、　　２．１１−１．
９４（ｍ。

ＩＨ）、１．８１−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．０４（
ｔ。

Ｊ＝７．４　Ｈｚ、３Ｈ）、　０．９９（ｄ、Ｊ＝６．
７　Ｈｚ。

６Ｈ）。

１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）：　１７４゜
７０．１５１．５５，１３８．１４，１２８．４０゜１
２７．２２，７２．６２，５０．４５，４９．６８．３
４．６２，３１．３２．２７．９６，２７．６５．２２
．３６．１８．９４．１１．００゜高分解能マススペク
トル実測値：３０７．１９０２（Ｃ＋５Ｈ２ｓＮｓＯｓ
）、△Ｑ、６ｍｍｕ０実施例４ 一イル）メチルゴー２−ピロリジノン（方法Ｂ）水素化
リチウム（２３，８ｍｇ、０．５９ｍｍ。

１）のＴＨＦ　（５ｍｌ）サスペンションにＯｏでメタ
ノール（１，６ｍｇ、０．０５ｍｍｏ　］）を添加した
。混合物を０″′で約１０分間攪拌し、ＴＨＦ　（１，
５ｍ１）中の（３Ｒ，４Ｒ）−３−エチル−４［（１−
メチル−ＩＨ−イミダゾルー５−イル）メチルゴー２−
ピロリジノン（９９，４ｍｇ、０．４８ｍｍｏ　ｌ）を
カニューレニヨッテ添加し、ＴＨＦ　（０，５ｍ１）で
洗浄した。混合物を室温で１時間温めた後、０°に冷却
し、プロピルクロロホルメート（７３ｍｇ、０．６０ｍ
ｍ。

１）を滴下した。混合物を室温に温め、３，５日間攪拌
した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、Ｃ
ＨＣ１３で３回抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）シ、濾過
し、濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処
理（６％のＮＨ５で飽和されたＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ５）
Ｌ、オイルとして（３Ｒ，４Ｒ）−１−カルボプロポキ
シ−３−エチル−４［（１−メチル−ＩＨ−イミダゾル
ー５−イル）メチルツー２−ピロリジノン２８．６ｍｇ
を得た（４３％、回収出発物質について補正）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１ｇ）：　７．
４４（ｓ、ＩＨ）、６．８４（ｓ、ＩＨ）、４．１９（
ｔ、Ｊ＝６゜５　Ｈｚ、２Ｈ）、　　３゜９２（ｄｄ、
Ｊ＝７．４　Ｈｚ、Ｊ＝１１．３　Ｈｚ、ＬＨ）、３．
５９（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｄｄ、Ｊ＝７．６　Ｈｚ
、Ｊ＝１１．１　Ｈｚ、ＩＨ）、　　２．８３（ｄｄ、
Ｊ＝５．１　Ｈｚ、Ｊ＝１６．２　Ｈｚ、ＬＨ）。

２．６４（ｄｄ、Ｊ＝９．６　Ｈｚ、Ｊ＝１５．２　Ｈ
ｚ、ＬＨ）、　　２．５５−２．４３（ｍ、２Ｈ）、　
　１．７９−１゜６７（ｍ、４Ｈ）、１．０２（ｔ、Ｊ
＝６．６　Ｈｚ、３Ｈ）。

０．９９（ｔ、　Ｊ　＝６．８　Ｈｚ、　３Ｈ）。

１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）：　１７５゜
０１．１５１．８２，１３８．３６，１２８．５９゜１
２７．４２．　６８．１７．　５０．３９．　４９．６
１、　３４．５８．　３１．１１．　２７．７６、　２
２．２０、　２１．７０．　１０．７３．　９．９５゜
高分解能マススペクトル実測値：２９３．１７４０ＣＣ
＋５ＨｚｓＮｓＯｓ＞、△Ｑ、１ｍｍｕ。

実施例５ （３Ｒ，４Ｒ）−１−カルボ−（３，３−ジメチル）ジ
ノン 標記化合物を方法Ｂ（３，３−ジメチル−１−ブチルク
ロロホルメートを使用）によって合成し、オイルとして
（３Ｒ，４Ｒ）−１−カルボ−（３゜３−ジメチル）ブ
トキシ−３−エチル−４［（１−メチル−ＩＨ−イミダ
ゾルー５−イル）メチル］−２〜ピロリジノン１７．０
ｍｇを得た（１０％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ）：　７．４５（
ｓ、ＬＨ）、　　６．８５（ｓ、ＩＨ）、４．３０（ｔ
、Ｊ＝７゜５　Ｈｚ、２Ｈ）、　　３．９２（ｄｄ、Ｊ
＝７．４　Ｈｚ、Ｊ＝１１．３　Ｈｚ、ＩＨ）、３．６
０（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｄｄ、Ｊ＝６．５　Ｈｚ、
Ｊ＝１１．３　Ｈｚ、ＩＨ）、　　２．８２（ｄｄ、Ｊ
＝６．６　Ｈｚ、Ｊ＝１５．７　Ｈｚ、ＩＨ）。

２．６４（ｄｄ、　Ｊ＝９．１　Ｈｚ、　Ｊ＝１５．７
　Ｈｚ、　ＬＨ）、　　２．４１−２．２５（ｍ、２Ｈ
）、　　１．７９−１゜６９（ｍ、　２Ｈ）、　　１．
６５（ｔ、　Ｊ　＝７．５　Ｈｚ、　２Ｈ）。

１．０３（ｔ、Ｊ＝７．４　Ｈｚ、３Ｈ）、　　０．９
６（ｓ、９Ｈ）。

１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）：　　１７４
゜９８．１５１．８０，１３８．３５，１２８．５８゜
１２７．４５．６４．４３．５０．４１，４９．６４．
４１．５１，３４．５６，３１．１０，２９．４７．２
９．３０，２７．７７．２２．２２．１０．７２゜ 高分解能マススペクトル実測値：　３３５．２２１３（
Ｃ＋ｓＨｚ＊Ｎ３０ｇ）、△Ｑ、４ｍｍｕ０実施例６ 標記化合物を方法Ｂ（ベンジルクロロホルメートを使用
）によって合成し、オイルとして（３Ｒ２４Ｒ）−１−
カルボベンゾキシ−３−エチル−４［（１−メチル−Ｉ
Ｈ−イミダゾルー５−イル）メチルツー２−ピロリジノ
ン１６．５ｍｇを得た（８．２％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）＋　　７．４
５−７．３１（ｍ、６Ｈ）、６．８２（ｓ、ＩＨ）、５
．３０（ｄ、Ｊ＝１２．４　　Ｈｚ、ＬＨ）、５．２４
（ｄ、Ｊ＝１２゜４　　Ｈｚ、ＬＨ）、３．９２（ｄｄ
、Ｊ＝７．５　　Ｈｚ、Ｊ＝１１．１　　Ｈｚ、ＩＨ）
、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｄｄ、Ｊ＝６．５
　　Ｈｚｊ＝１１．２　　Ｈｚ、ＬＨ）、２．８Ｈｄｄ
、Ｊ＝４．９　　Ｈｚ、Ｊ＝１５．７　　Ｈｚ、ＬＨ）
。

２．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．８　　Ｈｚ、Ｊ＝１５．２　
　Ｈｚ、ＩＨ）、２．４１−２．２５（ｍ、２Ｈ）、１
．７８−１゜６８（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７
．５Ｈｚ、３Ｈ）。

”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｇ）：　　１７５゜
０２．１５１．５９，１３８．３８，１３５．３８゜１
２８．７５，１２８．５９，１２８．５３，１２８．４
５，１２７．４７，６８．０４．５０．３５゜４９．６
４，３４．６０，３１．１０．２’７．Ｔ４゜２２．１
８．１０．７３゜ 高分解能マススペクトル実測値：　３４１．１７３３　
（Ｃ＋＊ＨｚｓＮｓＯｓ）、△０．６ｍ＋＋＋ｕ０実施
例７ （３Ｒ，４Ｒ）−１−カルボ（２−メチル−２−プロポ
キシ）−３−エチル−４［（１−メチル−標記化合物を
方法Ｂ　［２−（ｔ−ブトキシ−カルボニルオキシイミ
ノ）−２−フェニルアセトニトリルを使用］によって合
成し、オイルとして（３Ｒ，４Ｒ）−１−カルボ−（２
−メチル−２−プロポキシ）−３−エチル−４［（１−
メチル−ＩＨ−イミダゾルー５−イル）メチル］−２−
ピロリジノン１３５．７ｍｇを得た（８７％）。

ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）：　７゜４６
（ｓ、ＬＨ）、６．８５（ｓ、ＩＨ）、３．８９（ｄｄ
、Ｊ＝７゜４　Ｈｚ、Ｊ＝１１．０　Ｈｚ、ＬＨ）、　
　３．６３（ｓ、３Ｈ）、　　３．３６（ｄｄ、Ｊ＝６
．６　Ｈｚ、Ｊ＝１１．１　　Ｈｚ、ＩＨ）、　　２．
８４（ｄｄ、Ｊ＝５．１　　Ｈｚ、Ｊ＝１５２　Ｈｚ、
ＩＨ）、　　２．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．６　Ｈｚ、Ｊ＝
１６．２　Ｈｚ、ＩＨ）、２．４０−２．２４（ｍ、２
Ｈ）。

１．７７−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ
）。

１．０３（ｔ、Ｊ＝７．４　Ｈｚ、３Ｈ）。

Ｉ３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：　１７４゜
９７．１４９．４８，１３８．０４，１２８．４８゜１
２７．０８，８２．６２，５０．１３．４９．４５．３
４．１２．３０．８４，２７．５２，２７．４３．２１
．８５，１０．４９゜ 高分解能マススペクトル実測値：３０７．１９００（Ｃ
＋ｇＨｚｓＮｓＯｓ）、△Ｑ、４ｍｍｕ０実施例８ ＝ｉ−Ｐｒｏ） 標記化合物を方法Ｂ　（１，０Ｍのイソプロピルクロロ
ホルメートのトルエン溶液を使用）によって合成し、オ
イルとして（３Ｒ，４Ｒ）−１−カルボ−（２−プロポ
キシ）−３−エチル−４［（１−メチル−ＩＨ−イミダ
ゾルー５−イル）メチル］−２−ピロリジノン３６．８
ｍｇを得た（３３％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＩｇ）：　７．３
７（ｓ、ＬＨ）、６．７８（ｓ、ＩＨ）、５．０３−４
．９６（ａ、ＩＨ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝７．４　　
Ｈｚ、Ｊ＝１１゜１　　Ｈｚ、ＩＨ）、３．５２（ｓ、
３Ｈ）、３．３０（ｄｄ、Ｊ＝６．６　　Ｈｚ、Ｊ＝１
１．１　　Ｈｚ、ＬＨ）、２．７７（ｄｄ、Ｊ＝５．１
　　Ｈｚ、Ｊ＝１５．４　　Ｈｚ、ＩＨ）、２．５７（
ｄｄ、Ｊ＝９．２　　Ｈｚ、Ｊ＝１５．６　　Ｈｚ、Ｌ
Ｈ）。

２．３３−２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．６０
ｍ。

２Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．３　　Ｈｚ、６Ｈ）、
０．９５（ｔ、Ｊ＝７．４　　Ｈｚ、３Ｈ）。

１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：　　１７５
゜１８．１５１．１５，１３８．３３，１２８．６２゜
１２７．３７，７０．６７．５０．３５，４９．５９．
３４．４６，３１．１１．２７．７３，２２．１２．２
１．５３．　１０．７４゜ 高分解能マススペクトル実測値：２９３．１７４１（Ｃ
Ｉ５Ｈ２３Ｎ３０Ｂ）、△０．２ｍｌｌ１ｕ０実施例９ −１−エチル） 標記化合物を方法Ｂ（２−トリメチルシリル−１−エチ
ルクロロホルメートを使用）によって合成し、オイルと
して（３Ｒ，４Ｒ）−１−カルボー（２−）ジメチルシ
リル−１−エトキシ）−３−エチル−４［（１−メチル
−ＩＨ−イミダゾルー５−イル）メチル］−２−ピロリ
ジノン２１゜３ｍｇを得た（１４％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１３）：　７．
４２（ｓ、ＩＨ）、６．８３（ｓ、ＬＨ）、４．３２（
ｔ、Ｊ＝８゜７　Ｈｚ、２Ｈ）、　　３．８７（ｄｄ、
Ｊ＝８．ｉ　Ｈｚ、Ｊ＝９．１　Ｈｚ、ＩＨ）、３．５
７（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｄｄＪ＝７．１　Ｈｚ、Ｊ
＝１１．１　Ｈｚ、ＬＨ）、　　２．７８（ｄｄ、Ｊ＝
５．６　Ｈｚ、Ｊ＝１５．２　Ｈｚ、ＩＨ）、　　２゜
６０ｄｄ、Ｊ＝１０．１　Ｈｚ、Ｊ＝１６．２　Ｈｚ、
ＩＨ）、　　２．３６−２．２３（ｍ、２Ｈ）、　　１
．７５−１゜６６（ｍ、　２Ｈ）、　　１．０９（ｍ、
　２Ｈ）、　　１．００（ｔ、　Ｊ−７，５Ｈｚ、３Ｈ
）、０．０３６（ｓ、９Ｈ）。

１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１５）：　１７
５゜０８．１５１．９０，１３８．３７，１２８．６２
゜１２７．４５．６５．２３．５０．４８．４９．６６
．３４．５２．３１．１５，２７．７９，２２．２５．
１７．３７．１０．７６．１．９１゜高分解能マススペ
クトル実測値：　３５１．１９８０（Ｃ＋ｙＩｈｉＮｓ
ＯｓＳｉ）、△Ｑ、２ｍｍｕ０実施例１０ オクチル） 標記化合物を方法Ｂ（オクチルクロロホルメートを使用
）によって合成し、オイルとして（３Ｒ２４Ｒ）−１−
カルボオクトキシ−３−エチル−４［（１−メチル−Ｉ
Ｈ−イミダゾルー５−イル）メチル］−２−ピロリジノ
ン８０．３ｍｇを得た（４６％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１５）：　７．
３４（ｓ、ＬＨ）、６．７５（ｓ、ＬＨ）、４．１２　
（＋＋＋、　２　Ｈ）。

３．８２（ｄｄ、　Ｊ　＝７．４　Ｈｚ、　１１．１　
　Ｈｚ、　ＩＨ）。

３、５０（ｓ、　３Ｈ）、　　３．２９（ｄｄ、　Ｊ　
＝６．６Ｈｚ、１１．１　　Ｈｚ、ＬＨ）、２．７４（
ｄｄ、Ｊ＝５．６　　Ｈｚ、Ｊ＝１５．７　　Ｈｚ、Ｌ
Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝９．１　　Ｈｚ、Ｊ＝１５
．７　　Ｈｚ、ＩＨ）、２．３２−２．１６（ｍ。

２Ｈ）、１．６９−１．５５（ｍ、４Ｈ）、１．３３−
１゜１３（ｍ、ｌ０Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．５　
　Ｈｚ。

３Ｈ）、０．７９（ｔ、Ｊ＝６．８　　Ｈｚ、３Ｈ）。

Ｉ３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣ１５）：　　１７４
゜９８．１５１．６８，１３８．２５，１２８．５０゜
１２７．２９．６６．７０，５０．２３．４９．５１．
３４．３７，３１．４２．３１．０３．２８．７９．２
８．７６．２８．２０．２７．６３，２５．３６．２２
．２４，１３．６８．１０．６２゜高分解能マススペク
トル実測値：　３６３．２５１９（Ｃ２ａＨｓ３ＮｓＯ
ｓ）、△０．２１１ｎｌｕ。

実施例１１ ヘキシル） 標記化合物を方法Ｂ（ヘキシルクロロホルメートを使用
）によって合成し、オイルとして（３Ｒ１４Ｒ）−１−
カルボヘキソキシ−３−エチル−４［（１−メチル−Ｉ
Ｈ−イミダゾルー５−イル）メチル］−２−ピロリジノ
ン５１．４ｍｇを得た（３０％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：　７．４８
（ｓ、ＩＨ）、６．８７（ｓ、ＩＨ）、４．２５（ｔ、
Ｊ＝６゜８　Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｄｄ、Ｊ＝７．
５　Ｈｚ、Ｊ＝１１、０　Ｈｚ、　１）１）、　　３．
６２（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｄｄ、Ｊ＝６．５　Ｈｚ
ｊ＝１１．１　　Ｈｚ、ＩＨ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝
５．１　　Ｈｚ、Ｊ＝１５．４　Ｈｚ、ＩＨ）。

２．６７（ｄｄｊ＝８．９　Ｈｚ、Ｊ＝１５．２　Ｈｚ
、ＬＨ）、　　２．４５−２．２７（ｍ、２Ｈ）、　　
１．８３−１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．４７　１．２８
（ｍ、６Ｈ）、１゜０２（ｔＪ＝７．５　Ｈｚ、３Ｈ）
、０．９２（ｔ、Ｊ＝６゜６Ｈｚ、３Ｈ）。

”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：　　１７４゜
６９．１５１．４１，１３８．０４，１２８．３２゜１
２７．０９，６６．７５．５０．３４．４９．６２．３
４．４８．３１．２４．３１．１９，２８．３４．２７
．３８．２５．２４，２２．３２．２２．２６．１３．
８５．１０．０９゜ 高分解能マススペクトル実測値：　３３５．２２１９（
Ｃ＋ｓＨｚ＊Ｎ５Ｏｓ）、△１．ＯＩＩ１ｍｕ０実施例
１２ ０リジノン （方法Ｃ） Ａ。

ｐ−ｔ−ブチルベンジルアルコール（３２９ｍｇ、２．
０ｍｍｏ　ｌ）とピリジン（１５８ｍｇ。

２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ　（１０ｍｌ）中の混合物に
周囲温度で４−ニトロフェニルクロロホルメート（４０
２ｍｇ、２．０ｍｍｏ　］）を添加した。

反応混合物を周囲温度で１７時間攪拌した。減圧上溶媒
を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処
理（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）し、０−（４−ニト
ロフェニル’）−０’−（４−ｔ−ブチルベンジル）カ
ーボネート４０３．５ｍｇを白色固体として得た（６１
％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、）：δ　８，２
７（ｄ、Ｊ＝９．１　Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８−７．３
８（ｍ、６Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、１．３６（ｄ
、９Ｈ）。

１′３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）：　１５
５゜４．１５２．３，１５２．１，１４５．２，１３１
゜１．１２８．５，１２５．６，１２５．１，１２１゜
６．７０．７，３４．５，３１．１゜ 高分解能マススペクトル実測値：３１４．１１０２７（
ＣＩ７ＨＩ８ＮＯ５８＋−ＣＲ２）、　△Ｑ、１ｍｍｕ
０（方法Ｄ） Ｂ。

水素化カリウム（２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏ　１）とメ
タノール（１，６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ　
（４ｍｌ）中の混合物に０°で、カニユーレによりＴＨ
Ｆ　（１，５ｍ１）中の（３Ｒ，４Ｒ）−３−エチル−
４［（１−メチル−ＩＨ−イミダゾルー５−イル）メチ
ルコーク−ピロリジノン（９８ｍｇ、０．４７ｍｍｏ　
１）を添加し、ＴＨＦ　（０，５ｍ１）で洗浄した。反
応混合物を０°で１０分間、次いで周囲温度で１．５時
間攪拌した。反応混合物を０°に冷却し、ＴＨＦ　（１
，５ｍ１）中の０−（４−ニトロフェニル）−〇°−（
４−ｔ−ブチルベンジル）カーボネート（２０７ｍｇ、
０゜６３ｍｍｏｌ）をカニユーレにより添加し、ＴＨＦ
　（０，５ｍ１）で洗浄した。反応混合物をＯｏで１０
分間、次いで周囲温度で１８時間攪拌した。

反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、溶液
をメチレンクロライドで３回抽出し、一体にした有機層
を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）Ｌ、濾過し、濃縮し、残渣をシ
リカゲルでクロマトグラフィー処理（３，５％のＮＨ３
で飽和したＭｅＯＨ／　ＣＨＣＩｇ）し、発泡体として
（３Ｒ，４Ｒ）−１−カルボ−（４−ｔ−ブチルベンゾ
キシ）−３−エチル−４［（１−メチル−ＩＨ−イミダ
ゾルー５−イル）メチル］−２−ピロリジノン７８．８
ｍｇを得た（４２％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１ｇ）：　７．
４２−７．３０（ｍ、５Ｈ）、６．８３（ｓ、ＬＨ）、
５．２５（ｄ、Ｊ＝１１　　Ｈｚ、ＩＨ）、５．２０（
ｄ、Ｊ＝１１　　Ｈｚ、ＩＨ）、３．９２　　（ｄｄ、
Ｊ＝８．１　　Ｈｚ、Ｊ＝１０゜１　　Ｈｚ、ＬＨ）、
３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝６．６　
　Ｈｚ、Ｊ＝１０．１　　Ｈｚ、ＩＨ）、２．８０（ｄ
ｄ、Ｊ＝４．６　　Ｈｚ、Ｊ＝１６．２　　Ｈｚ、ＩＨ
）、２．６３（ｄｄ、Ｊ＝１６．２　　Ｈｚ、Ｊ＝８．
６　　Ｈｚ、ＩＨ）。

２．４０−２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ
）。

１．２９（ｓ、９Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．６　　
Ｈｚ、３Ｈ）。

”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：　　１７４゜
９９．１５１．６０，１５１．４１，１３８．２２゜１
３２．１７，１２８．４４，１２８．２９，１２７．２
３，１２５．５３，６７．７５，５０．１２゜４９．４
９，３４．３２，３４．２７，３０．９３゜２７．５６
，２１．９６，１０．６０゜高分解能マススペクトル実
測値＝３９７．２３６６（ＣｚｓＨｓ＋Ｎ３０ｓ）、△
０．１ｍ１Ｉｌｕ０実施例１３ （３Ｒ，４Ｒ）−１−カルボ−（２−プロピル−１−ペ
ントキシ）−３−エチル−４［（１−メチル−ＩＨ−イ
ミダゾルー５−イル）メチル］−２Ａ。

２−プロピル−１−ペンタノールを用いる方法Ｃによっ
て０−（４−二トロフェニル）−０’−（２−プロピル
−１−ペンチル）カーボネートを合成し、３９７．５ｍ
ｇの金色オイルを得た（６６％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＩｇ）：　ｓ、　
２７（ｄ、Ｊ＝９．０　Ｈｚ、２Ｈ）、　　７．３９（
ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２Ｈｄ、Ｊ＝５．７
　Ｈｚ、２Ｈ）、１゜８２　１．７３（ｍ、ＬＨ）、　
　１．４５−１．２９（ｍ、８Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ
＝５．７　Ｈｚ、６Ｈ）。

皿’ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃｂ）：　　１５
５゜４９．１５２．５０，１４５．１２，１２５．０７
゜１２１．６５．７２．１０．３６．７８，３３．０５
゜１９．６６．１４．１４゜ Ｂ。

０−（４−ニトロフェニル’）−０’−（２−プロピル
−１−ペンチル）カーボネートを使用する方法りによっ
て（３Ｒ，４Ｒ）　−１−カルボー（２−プロピル−１
−ペントキシ）−３−エチル−４［（１−メチル−ＩＨ
−イミダゾルー５−イル）メチル］−２−ピロリジノン
を合成し、１０３．０ｍｇのオイルを得た（６０％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１ｇ）：　７．
４６（ｓ、ＬＨ）、６．８６（ｓ、ＬＨ）、４．１５（
ｄ、Ｊ＝５゜８　Ｈｚ、２Ｈ）、　　３．９４（ｄｄ、
Ｊ＝７．４　Ｈｚ、Ｊ＝１１．０　Ｈｚ、ＩＨ）、３．
６２（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｄｄｊ＝６．４　Ｈｚ、
Ｊ＝１１．１　Ｈｚ、ＩＨ）、　　２．８６（ｄｄ、　
Ｊ　＝５．２　Ｈｚ、　Ｊ　＝Ｌ５．４　Ｈｚ、　ＩＨ
）。

２．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．９　Ｈｚ、Ｊ＝１５．３　Ｈ
ｚ、ＩＨ）、　　２．４３−２．２８（ｍ、２Ｈ）、　
　１．８２−１゜６９（ｍ、３Ｈ）、１．４３−１．２
８（ｍ、８Ｈ）、１゜０４（ｔ、Ｊ＝７．５　Ｈｚ、３
Ｈ）、　　０．９５−０．９０（ｍ、６Ｈ）。

１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）：　１７４゜
５８．１５１．４１，１３７．９８，１２８．２７゜１
２７．０４，６９．２５，５０．２３．４９．５１、　
３６．５４．　３４．４３．　３３．１４．　３１．１
９．２７．７７．２２．１８．１９．５８．１４．１６
．１０．８４゜ 高分解能マススペクトル実測値：　３６３．２５３７（
ＣｚｏＨｓｓＮｓＯｓ）、△１．５ｍｍｕ０実施例１４ ０リジノン （方法Ｅ） Ａ。

方法Ｃを使用して０−（４−ニトロフェニル）−Ｏ’−
（５−メチル−２−ヘキシル）カーボネートを合成し、
４２１．４ｍｇのオイルを得た（７５％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）：　８．２
５（ｄ、Ｊ＝９．４　Ｈｚ、２Ｈ）、　　７．３７（ｄ
、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．８９−４．７９（ｍ、
ＬＨ）、１．７８−１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．３５（
ｄ、Ｊ＝７．２　Ｈｚ。

３Ｈ）、１．３１−１．１９（ａ＋、２Ｈ）、０．８９
（ｄ。

Ｊ＝７．７　　Ｈｚ、６Ｈ）。

”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）：　　１５５゜
５９．１５２．００，１４５．１２，１２５．１６゜１
２１．７２，７７．８３，３４．１４．３３．４９．２
７．８１，２２．４０，１９．６６゜高分解能マススペ
クトル実測値：２８２．１３３４（Ｃ＋４ＨｚｏＮＯｓ
）、△０．７ＩＩＩｕ０Ｂ。

０−（４−ニトロフェニル）−０’−（５−メチル−２
−ヘキシル）カーボネートを用いる方法りによって（３
Ｒ，４Ｒ）−１−カルボ（５−メチル−２−ヘキソキシ
）−３−エチル−４［（ｌ−メチル−ＩＨ−イミダゾル
ー５−イル）メチル］−２−ピロリジノンを合成し、ジ
アステレオマーの混合物である金色のオイル９５．２ｍ
ｇを得た（６４％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）：　７．４
４（ｓ、ＩＨ）、６．８６（ｓ、ＩＨ）、４．９７−４
．８７（ｍ、ＩＨ）、　　３．９５−３．８５（ｍ、Ｌ
Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．４１−３．３３（＋
＋、ＬＨ）、２．８２（ｄｄ、、Ｊ＝５．３　　Ｈｚ、
Ｊ＝１５．６　Ｈｚ、ＩＨ）、２゜６３（ｄｄ、Ｊ＝８
．７　　Ｈｚ、Ｊ＝１５．５　　Ｈｚ、ＩＨ）。

２．３８−２．２４（＋ａ、２Ｈ）、１．７７−１．６
２（ｍ、３Ｈ）、１．５８−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１
．２９（ｄ、Ｊ＝６．０　　Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５−
１．１３（ｍ。

２Ｈ）、１．０３（ｔｊ＝７．５　　Ｈｚ、３Ｈ）、０
．８７（ｄ、Ｊ＝６．８　　Ｈｚ、６Ｈ）。

１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：　　１７４
゜６９．１５０．８１，１５０．７４，１３７．９２゜
１２８．２７，１２６．９６，７４．２０．７４゜１５
．５０．１８，４９．５０．３４．３９．３４゜３４．
３４．０９，３３．３２，３１．１４，２７゜６７．２
７．５７，２２．２５．２２．１６，２２゜０６．１９
．６７．１０．８１゜ 高分解能マススペクトル実測値：　３４９．２３５９（
Ｃ＋４ＨｚｏＮＯｓ）、△Ｑ、５ｍｍｕ０実施例１５ −ＬＨ−イミダゾルー５−イル）メチル］−２−ピロリ
ジノン Ａ。

４−メチル−１−ペンタノール、ピリジンおよびＴＨＦ
の混合物に４−二トロフェニルク口口ホルメートを０°
で添加し、混合物を室温で一晩温める°以外は、方法Ｃ
を使用して０−（４−ニトロフェニル）−０’−（４−
メチル−１−ペンチル）カーボネートを合成した。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＩｇ）：　ｓ、　
３１（ｄ、Ｊ＝９．４　Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、
Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝７．７　
Ｈｚ、２Ｈ）、１゜８５−１．７４（ｍ、２Ｈ）、　　
１．６７−１．５６（ｍ、ＩＨ）、１．３８−１．３０
（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｄ、　Ｊ　＝７．７　Ｈｚ、
　６Ｈ）。

１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：　　１５５
゜４９．１５２．４４，１４５゜１８，１２５．６２゜
１２１．７１，６９．８２，３４．５２，２７．５９．
２６．３１．２２．３３゜ 高分解能マススペクトル実測値：２６８．１１６８（Ｃ
，＋ｓＨ＋ｓＮＯｓ）（ＭＨ＋）、△１．７ｍｍｕ０〇
−（４−ニトロフェニル）−〇”−（４−メチル−１−
ペンチル）カーボネートを用いる方法りによって（３Ｒ
，４Ｒ）−１−カルボ−（４−メチル−１−ペントキシ
）−３−エチル−４［（１−メチル−ＩＨ−イミダゾル
ー５−イル）メチル］−２−ピロリジノンを合成し、オ
イル７１．７ｍｇを得た（５７％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１ａ）＋　７．４３
（ｓ、ＬＨ）、６．８６（ｓ、ＬＨ）、４．２Ｈｔ、Ｊ
＝７゜１　　Ｈｚ、２Ｈ）、３．９Ｈｄｄｊ＝７．４　
Ｈｚ、Ｊ＝１１．２　Ｈｚ、ＩＨ）、３．５８（ｓ、３
Ｈ）、３．３９（ｄｄ、Ｊ＝６．５　Ｈｚ、１１．２　
Ｈｚ、ＩＨ）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝４．９　Ｈｚ、Ｊ
＝１５．２　Ｈｚ、ＬＨ）、２．６４（ｄｄ、Ｊ＝９．
２　Ｈｚ、Ｊ＝１５．２　Ｈｚ、ＬＨ）。

２．４１−２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．６３
（ｍ。

４Ｈ）、１．６１−１．５１（ｍ、ＩＨ）、１．３１−
１゜２０（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｔ、Ｊ＝７．４　Ｈ
ｚ、３Ｈ）０．８９（ｄ、　Ｊ　＝６．５　Ｈｚ、　６
Ｈ）。

”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）＋　　１７４゜
６８．１５１．３６，１３７．９９，１２８．２９゜１
２７．０２．６６．９６，５０．２９，４９．５８．３
４．５１，３４．４２．３１．２１．２７．７８．２７
．４８．２６．２６．２２．２８．２２．２１．１０．
８７゜ 高分解能マススペクトル実測値：３３５．２１９８（Ｃ
ｕ＋Ｈ２ｓＮｓＯｓ）、△ｌ　、　ｌ　ｍｍｕ０実施例
１６ Ａ。

方法Ｅを用いて、Ｏ−（４−ニトロフェニル）−〇°−
（４−メチルベンジル）カーボネートを合成し、５４８
ｍｇの白色固体を得た（８９％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＩｇ）：　ｓ、　
２６（ｄ、　Ｊ　＝９．２　Ｈｚ、　２Ｈ）、　　７．
３８−７．３１（Ｉｌｌ。

４Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．９　Ｈｚ、２Ｈ）、５
．２５（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。

０−（４−ニトロフェニル）−０’−（４−メチルベン
ジル）カーボネートを用いる方法りによって（３Ｒ，４
Ｒ）−１−カルボ−（４−メチルベンゾキシ）−３−メ
チル−４［（ｌ−メチル−１Ｈ−イミダゾルー５−イル
）メチル］−２−ピロリジノンを合成し、オイル７１．
３ｍｇを得た（４７％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：　７．４１
（ｓ、ＩＨ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．１　Ｈｚ、２Ｈ
）、７゜１７（ｄ、　Ｊ　＝８．０　Ｈｚ、　２Ｈ）、
　　６．８２（ｓ、　ＩＨ）。

５．２５（ｄ、Ｊ＝１１．８　Ｈｚ、ＬＨ）、５．２０
（ｄ。

Ｊ＝１２．４　Ｈｚ、ＩＨ）、　　３．９０（ｄｄ、Ｊ
＝７．４Ｈｚ、　Ｊ　＝１１．３　Ｈｚ、　ＬＨ）、　
　３．５６（ｓ、　３Ｈ）。

３．３８（ｄｄ、Ｊ＝６．５　Ｈｚ、Ｊ　＝１１．１　
　Ｈｚ、　　ＬＨ）、　　２．８０（ｄｄ、Ｊ＝５．４
　Ｈｚ、Ｊ＝１５．４　Ｈｚ、ＩＨ）、　　２．６１（
ｄｄ、Ｊ＝８．９　Ｈｚ、Ｊ＝１５゜４　Ｈｚ、ＩＨ）
、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．３２−２゜２４（ｍ、２
Ｈ）、１．７５−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１゜０１（ｔ
、Ｊ＝７．５　Ｈｚ、３Ｈ）。

１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）：　１７４゜
６５，１５１．０８，１３８．１６，１３７．９６゜１
３１．９４，１２９．０６，１２８．３８，１２８．２
２，１２６．９９．６７．８４．５０．１７゜４９．５
６，３４．３９，３１．１５．２７．７０゜２２．１２
，２１．０２，１０．８１゜高分解能マススペクトル実
測値：３５５．１８８３（ＣｚｏＨ２ｓＮｓＯｓ）、△
ｌ　、３　ｅｍｕ０実施例１７ Ａ。

方法Ｅを用いて、０−　（４−ニトロフェニル）−Ｏ’
−（２，５−ジメトキシベンジル）カーボネートを合成
し、５１８ｍｇの淡緑色固体を得た（７８％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１５）：　ｓ、
　２７（ｄ、Ｊ＝９．３　Ｈｚ、２Ｈ）、　　７．４Ｈ
ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｔ３．Ｊ＝２
．４　Ｈｚ、ＩＨ）、６゜９３−６．８５（ｍ、２Ｈ）
、５．３６（ｓ、２Ｈ）、３゜８５（ｓ、３Ｈ）、３．
８０（ｓ、３Ｈ）。

”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）；　１５５゜４
９．１５３．２６，１５２．３２，１５１．７０゜１４
５．１３，１２５．１１，１２３．２２，１２１．６５
，１１６．０７．１１４．５９，１１１．５１．６６．
３６，５５．８９，５５．６２゜高分解能マススペクト
ル実測値：　３３３．０８４５（ＣＩ６Ｈ１５ＮＯ？）
、△０．４＋ｍｕ０Ｂ。

０−（４−ニトロフェニル’）　−〇’−（２，５−ジ
メトキシベンジル）カーボネートを用いる方法りによっ
て（３Ｒ，４Ｒ）−１−カルポー（２，５−ジメトキシ
ベンゾキシ）−３−エチル−４［（１−メチル−ＩＨ−
イミダゾルー５−イル）メチル］−２−ピロリジノンを
合成し、金色のオイル７３゜８ｍｇを得た（４４％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１ｇ）：　７．
４１（ｓ、ＩＨ）、７．０６（ｓ、ＬＨ）、６．８２−
６．８１（ｍ、３Ｈ）、　　５．３２（ｄ、Ｊ＝１３．
０　Ｈｚ、ＬＨ）。

５．２７（ｄ、Ｊ　＝１３．１　Ｈｚ、ＩＨ）、　　３
．９３（ｄｄ。

Ｊ＝７．４　Ｈｚ、Ｊ＝１１．１　Ｈｚ、ＩＨ）、　３
．７９（ｓ、３Ｈ）、　３．７８（ｓ、３Ｈ）、　３．
５６（ｓ、３Ｈ）。

３．４Ｈｄｄ、Ｊ＝６．３　Ｈｚ、Ｊ−１１，０Ｈｚ、
ＩＨ）、　２．８１（ｄｄ、Ｊ＝１０．９　Ｈｚ、Ｊ＝
１５．５Ｈｚ、ＩＨ）、２．６３（ｄｄ、Ｊ＝９．０　
Ｈｚ、Ｊ＝１５゜４　Ｈｚ、ＩＨ）、２．３９−２．２
６（ｍ、２Ｈ）、１゜７８−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１
．０１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。

”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）：　１７４．６
６．１５３．２９，１５１．１６，１３７．９９゜１２
８．３０，１２７．０４．］、２４．４０，１１５．０
５，１１３．７７．１１１．３１，６３．４０゜５５．
８５．　５５．５８．　５０．２９．　４９．６１゜３
４．４６．　３１．１９．　２７．８０．　２２．２５
゜１０．８８゜ 高分解能マススペクトル実測値：　４０１．１９６６（
ＣＨＨｇｔＮｓＯｓ）、△ｌ、　５　ｍａ＋ｕ０実施例
１８ （３Ｒ，４Ｒ）−１−カルボオクタデコキシ−３Ａ。

方法Ｅを用いて、０−　（４−ニトロフェニル）−Ｏ’
−（オクタデシル）カーボネートを合成し、４８３ｍｇ
の白色固体を得た（５５％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）：　ｓ、　
２６（ｄ、Ｊ＝９．０　Ｈｚ、２Ｈ）、　　７．３８（
ｄ、Ｊ＝９．３）（ｚ、２Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝６
．７　Ｈｚ、２Ｈ）、ｌ。

７５（ｔ、Ｊ＝６．６　Ｈｚ、２Ｈ）、　　１．４７−
１．２１（ｍ、　３０Ｈ）、　　０．８８（ｔ、　Ｊ　
＝６．３　Ｈｚ、　３Ｈ）。

”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１５）：　１５５
゜４９．１５２．３８，１４５．１３，１２５．０８゜
１２１．６１．　６９．４９．　３１．８３．　２９．
６２、　２９．５９．　２９．４７．　２９．３９．　
２９．２９、２９．０９．　２８．３９．　２５．５４
．　２２．６０．１３．９９゜ 高分解能マススペクトル実測値：　４３６．３０６８（
ＣｚｉＨ４ｚＮＯｓＸＭＨ＋）、△０．５ＩＩＩＩＩｌ
ｕ００−（４−ニトロフェニル）−〇°−（オクタデシ
ル）カーボネートを用いる方法りによって（３Ｒ，４Ｒ
）−１−カルボオクタテコキシ−３−エチル−４［（１
−メチル−ＩＨ−イミダゾルー５−イル）メチル］−２
−ピロリジノンを合成し、金色の固体１０７．６ｍｇを
得た（５０％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１５）：　７．
４２（ｓ、ＩＨ）、６．８４（ｓ、ＩＨ）、４．２Ｈｔ
、Ｊ＝６゜７　Ｈｚ、　２Ｈ）、　　３．９　Ｈｄｄ、
　Ｊ　＝８゜２Ｈｚ、Ｊ＝１１．８　Ｈｚ、ＬＨ）、３
．６２（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝６．６　Ｈ
ｚ、Ｊ＝１１．１　Ｈｚ、ＬＨ）、　　２．８１（ｄｄ
、　Ｊ＝５．１Ｈｚ、　Ｊ　＝１５．３　Ｈｚ、　ＬＨ
）、　　２゜６３（ｄｄ、Ｊ＝８．７　Ｈｚ、Ｊ＝１５
．４　Ｈｚ、ＬＨ）。

２．４７−２．３１（ｍ、２Ｈ）、　　１．８５　１．
７０（ｍ、４Ｈ）、　　１．５２−１．２３（Ｉｌｌ、
３０Ｈ）、　　１．ＯＨｔ、　Ｊ　＝７．５　Ｈｚ、　
３Ｈ）、　　０．８８（ｔ、　Ｊ　＝６゜６Ｈｚ、３Ｈ
）。

１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１ｇ）：　１７
４゜６２．１５１．３６，１３７．９８，１２８．２７
゜１２７．０６．６６．７０．５０．２７．４９．５７
．３４．４４．３１．７３．３１．１８，２９．５０．
２９．３９．２９．２８．２９．１７．２９．０１．２
８．３６．２７．７７．２５．５４．２２．５０．２２
．２０．１３．９５．１０．８５゜高分解能マススペク
トル実測値：　５０３．４０９５（Ｃ３ａＨｓｓＮｓＯ
ｓ）、△Ｑ、８ｍｍｕ０実施例１９ Ａ。

方法ＥによってＯ−（４−ニトロフェニル）−〇°−（
エキソ−ノルボルニル）カーボネートを合成し、４２５
．９ｍｇの白色固体を得た（７５％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１５）：　８．
２８（ｄ、Ｊ＝９．４　Ｈｚ、２Ｈ）、　　７．４０（
ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．７２−４．６７（ｍ
、ＩＨ）、２．５２−２．４８（ｍ、ＩＨ）、２．４０
−２．３４（ｍ、ＩＨ）。

１．８９−１．８０（ｍ、ＩＨ）、１．６７−１．０９
（ｍ、７Ｈ）。

Ｉ３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：　　１５５
゜４６．１５１．６８，１４４．９７，１２４．９９゜
１２１．５７，８２．８３，４１．２５．３８．９８．
３５．１７．３４．９６．２７．７２，２３．７５゜ Ｂ。

０−（４−ニトロフェニル）−〇°−（エキソ−ノルボ
ルニル）カーボネートを用いる方法りによって（３Ｒ，
４Ｒ）−１−カルポーエキソーノルボルノキシ−３−エ
チル−４［（１−メチル−ＩＨ−イミダゾルー５−イル
）メチル］−２−ピロリジノンを合成し、ジアステレオ
マーの混合物として９８．１ｍｇのオイルを得た（５５
％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）：　７．４
３（ｓ、ＩＨ）、６．８４（ｓ、ＬＨ）、４．７２−４
．６６（ｍ、ＬＨ）、　　３．８８（ｄｄ、Ｊ＝６．４
　Ｈｚ、Ｊ＝１１゜１　Ｈｚ、ＩＨ）、３．５６（ｓ、
３Ｈ）、３．３５（ｄｄ、Ｊ＝６．４　　Ｈｚ、Ｊ＝１
１．１　　Ｈｚ、ＩＨ）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝５．１
　　Ｈｚ、Ｊ＝１５．４　　Ｈｚ、ＩＨ）、２．６２（
ｄｄ、Ｊ＝８．８　　Ｈｚ、Ｊ＝１５．２　　Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）。

２．４２−２．３３（ｍ、３Ｈ）、１．８０−１．６７
（＋ａ。

３Ｈ）、１．６３−１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．２２−
１゜０９（ｍ、４Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ
、３Ｈ）。

”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：　　１７４゜
６１．１５０．７５，１３７．９５，１２８．９５゜１
２６．９７．７９．８４．５０．２４，４９．４８．４
１．１８．４１．１５，３９．１２，３９．０４．３５
．１１．３５．０５．３４．３６，３１．１６．２７．
８２．２７．７３．２３．７６．２２．１２．１０．８
５゜ 高分解能マススペクトル実測値：　３４５．２０４３（
Ｃ＋ｅＨｚｙＮｓＯｓ）、△Ｑ、９ｍｍｕ０実施例２０ ノン 方法Ｅによって０−（４−ニトロフェニル）−〇゛−（
エンド−ノルボルニル）カーボネートを合成し、４８７
．６ｍｇの白色固体を得た（８６％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１ｇ）：　８．
２７（ｄ、　Ｊ　＝９．２　Ｈｚ、　２Ｈ）、　　７．
４０（ｄ、　Ｊ　＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．０７−４
．９９（ｍ、ＬＨ）、２．６４２．５９（ｍ、ＩＨ）、
２．３０−２．２６（ｗ、ＩＨ）。

２．１５−２．０２（ｍ、ＬＨ）、　　１．８９−１．
７９（ｍ、ＩＨ）、　　１．６７−１．５８（ｍ、ＩＨ
）、１．５２−１．３３（ｍ、４Ｈ）、１．２２−１．
１４（ｍ、ＬＨ）。

１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）：　１５５゜
７９．１５２．４２，１４５．３２，１２５．２４゜１
２１．８０．　８０．９０．　３９．９７．　３７．０
０．３６．２６．　３６．１５．　２８．８３．　２０
．４７゜ Ｂ。

０−（４−ニトロフェニル）　−０’−（エンド−ノル
ボルニル）カーボネートを用いる方法りによって（３Ｒ
，４Ｒ）−１−カルボーエンドーノルポルノキシ−３−
エチル−４［（１−メチル−ＩＨ−イミダゾルー５−イ
ル）メチル］−２−ピロリジノンを合成し、ジアステレ
オマーの混合物として８１．８ｍｇのオイルを得た（７
６％）。

’ＨＮＭＲ（３００、ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１ｓ＞：　７
．４６（ｓ、ＩＨ）、６．８６（ｓ、ＩＨ）、５．０７
−５．０１（ｍ、ＩＨ）、３．９７−３．８６（ｍ、Ｉ
Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．４５−３．３７（ｍ
、ＩＨ）、２．８５（ｄｄｊ＝５．４　Ｈｚ、Ｊ＝１５
．６　Ｈｚ、ＩＨ）、　　２．６９（ｄｄ、　Ｊ　＝９
．３　Ｈｚ、　Ｊ　＝１５．３　Ｈｚ、　ＩＨ）。

２．５６（ｂｓ、ＬＨ）、２．４４−２．２３（ｍ、３
Ｈ）。

２、１１−２．０１（ｍ、　ＩＨ）、　　１．８９−１
．７２（ｍ。

３Ｈ）、１．６５−１．５４（ｍ、ＩＨ）、１．４８−
１゜３１（ｍ、４Ｈ）、１．１５−１．０６（ｍ、ＩＨ
）、１゜０４（ｔ、Ｊ＝７．８　Ｈｚ、３Ｈ）。

”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、　ＣＤＣＩｇ）：　　１７４
゜５９．１５１．２６，１３７．９９，１２８．３０゜
１２７．０４，７８．０３，５０．２８，４９．４９．
４０゜０９，３７．０３，３６．７３，３６．６６．３
６．２５．３４．４４．３４．４０．３１．２０．２９
．０５，２７．７９．２２．１６，２０．９６．１０．
９０，１０．８６゜ 高分解能マススペクトル実測値：　３４５．２０５８（
Ｃ＋５ＨｚｔＮｓＯｓ）、△Ｑ、５ｍｍｕ０実施例２１ Ａ。

ε−カプロラクトン（１，１４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）
の水（５ｍｌ）溶液に０℃で１Ｍ水酸化ナトリウム（１
２，５ｍｍｏ　Ｉ）溶液を添加した。

反応混合物を０°で１時間攪拌し、室温で１８時間温め
た。混合物に１Ｍ塩酸２．５ｍｌ　　（２，５ｍｍｏｌ
）を添加し、反応混合物を室温で３０分間攪拌し、減圧
上濃縮し、ｌｍｍＨｇでＰ２Ｏ５を用いて４日間乾燥し
た。エタノール（６０”で３５ｍ１）を添加し、混合物
をセリットで濾過し、沈澱物をエタノールで洗浄した。

濾液を減圧下、濃縮し、残渣にＤＭＦ　（７０ｍｌ）お
よび２−ブロモプロパン（１，２０ｇ、９．７６ｍｍｏ
ｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間攪拌した。酢酸
エチルを添加し、混合物をＨｚＯｌｌｏ：１のＨ，０：
飽和ＮａＨＣＯＢ、Ｈ，Ｏで連続的に洗浄し、次いで乾
燥しくＮａ２Ｓ　０４）　、濾過し、濃縮して２０１ｍ
ｇのオイルを得た。オイルを０°でＴＨＦ（５ｍｌ）お
よびピリジン（１３７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）に溶解
した後、４−ニトロフェニルクロロホルメート（２３７
，５ｍｇ、１．１８ｍｍ０１）を−度に添加した。反応
混合物を室温で１７時間温め、減圧下で濃縮した。残液
をシリカゲルでクロマトグラフィー処理（２５％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）シ、オイルとしてＯ−（４−ニトロフ
ェニル）　−〇’−（５−カルボイソプロポキシ−１−
ペンチル）カーボネート１５７．３ｍｇを得た（４．６
％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１５）：　ｓ、
　３０−８．２６（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３８（
ｍ、２Ｈ）。

５．０８−４．９５（ｍ、ＩＨ）、４．３Ｈｔ、Ｊ＝７
Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｔ、Ｊ＝８　　Ｈｚ、２Ｈ）
、１．８５−１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．５４−１．４
５（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝７　　Ｈｚ、６Ｈ
）。

１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：　　１７３
゜０８．１５５．７２，１５２．６１，１４５．４２゜
１２５．２６，１２１，８０．６９．０６，６７゜３１
．３４．０４．２７．８５，２４．８１，２４゜１３．
２１．４５゜ Ｂ。

０−（４−ニトロフェニル）　−０’−（５−カルポイ
ンプロポキシ−１−ペンチル）カーボネートを用いる方
法りによって（３Ｒ，４Ｒ）−１−カルボキシ−（５−
カルボイソプロポキシ−１−ペンチル）−３−エチル−
４［（１−メチル−ＩＨ−イミダゾルー５−イル）メチ
ルコー２−ピロリジノンを合成し、８６．４ｍｇの金色
オイルを得た（６５％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１ｇ）：　７．
４２（ｓ、ＩＨ）、６．８４（ｓ、ＩＨ）、５．０３−
４．９３（＋＋＋、ＩＨ）、４．２５−４．２０（ｍ、
２Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝７．４　　Ｈｚ、Ｊ＝１
１．２　　Ｈｚ、ＩＨ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．
３８（ｄｄ、Ｊ＝６．５　　Ｈｚ、１１．１Ｈｚ、　Ｌ
Ｈ）、　　２．８２（ｄｄ、　Ｊ　＝５．１　　Ｈｚ、
　Ｊ　＝１５．９　Ｈｚ、ＬＨ）、２．６４（ｄｄ、Ｊ
＝９．０　　Ｈｚ、Ｊ＝１５．３　Ｈｚ、ＩＨ）、２．
４１−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｔ、Ｊ＝７．
５　Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６−１．６０（ｍ、６Ｈ）、
１．４６−１．３７（ｍ、２Ｈ）。

１．２２（ｄ、Ｊ−６，３Ｈｚ、６Ｈ）、１．０１（ｔ
、Ｊ＝７．５　　Ｈｚ、３Ｈ）。

”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）：　　１７４゜
５９．１７２．７９，１５１．２９，１３７．９６゜１
２８．２６，１２６．９８．６７．２４．６６．２８．
５０．２２，４９．５４，３４．４０．３４．２０．３
１．１７，２８．０４，２７．７１，２５．０６．２４
．３２．２２．１５，２１．６２，１０．８０゜ 高分解能マススペクトル実測値：４０７．２４０７（Ｃ
ｚ＋ＨｓｓＮｓＯｓ）、△ｌ、　３　ｍｍｕ。

実施例２２ （３Ｒ，４Ｒ）−１−カルボキシ（１−カルボンＡ。

ＤＬ−２−ヒドロキシカプロン酸（７９，２ｍｇ、０．
６０ｍｍｏ　Ｉ）のジアゾメタン（５ｍｌ）溶液に０℃
で、ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液を、黄色が持
続するまで（約４ｍ１）滴下した。混合物を０°で４５
分間攪拌し、アルゴンを溶液中に５分間バブルさせた。

混合物を減圧下、濃縮し、残渣をＴＨＦ　（５ｍｌ）お
よびピリジン（７１ｍｇ、０．９０ｍｍｏ　ｌ）に溶解
した。

混合物を０°に冷却した後、４−ニトロフェニルクロロ
ホルメート（１２２，４ｍｇ１０．６１ｍｍ０１）を−
度に添加し、反応物を室温に温め、１８時間攪拌した。

減圧下混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグ
ラフィー処理（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）し、オイ
ルとしてＯ−（４−ニトロフェニル）　−０’−（１−
カルボメトキシ−１−ペンチル）カーボネート１４０．
０ｍｇを得た（７５％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１３）：　８．
３１−８．２８（ｍ、２Ｈ）、　　７．４５−７．４２
（ｍ、２Ｈ）、５．０６（ｔ、Ｊ−６，２Ｈｚ、ＩＨ）
、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．０２−１．９２（ｍ、２
Ｈ）、１．５２１．３２（ｍ、　４Ｈ）、　　０．９４
（ｔ、　Ｊ　＝７．１　Ｈｚ。

３Ｈ）。

１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１５）：　１７
０゜００．１５５．５６，１５２．２７，１４５．６２
゜１２５．３４，１２１．７７．７６．４５，５２゜３
７、　３０．４１．　２６．６８．　２１．８４．　１
３゜３８゜ Ｂ。

〇−（４−ニトロフェニル）　−０’−（１−カルボメ
トキシ−１−ペンチル）カーボネートを用いる方法りに
よって（３Ｒ，４Ｒ）−１−カルボキシ（１−カルボメ
トキシ−１−ペンチル）−３−エチル−４［（１−メチ
ル−ＩＨ−イミダゾルー５−イル）メチル］−２−ピロ
リジノンを合成し、ジアステレオマーの混合物として４
６．２ｍｇの金色オイルを得た（４０％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＩｇ）：　７．４
３（ｓ、ＬＨ）、６．８５（ｓ、ＬＨ）、５．０５（ｔ
、Ｊ＝６゜４　Ｈｚ、ＩＨ）、４．０１−３．８７（ｍ
、ＬＨ）、３゜７５（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ
）、３．５１−３゜３６（ｍ、ＩＨ）、２．９０−２．
８１（ａ＋、ＩＨ）、２゜７２−２．６３（ｍ、、ＬＨ
）、　　２．４３−２．２８（＋ａ、２Ｈ）、　　１．
９１−１．８４（ｍ、２Ｈ）、　　１．７９−１゜７０
（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．２７（０１，４Ｈ）、１
゜０５−１．００（ｍ、３Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７
．１Ｈｚ、３Ｈ）。

Ｉ３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣ１５）：　１７４゜
７１．１７０．３１，１５０．６４，１３８．０８゜１
２８．３２，１２８．２５，１２７．１５．７３゜９４
、　５２．２９．　５０．２３．　５０．１６．　４９
゜５６、３４．６７、３１．２８．３０．５４．２７゜
７９、　２７．０７．　２７．０２．　２２．２７．　
２２゜１３、　２２．０３．　１３．７０．　１０．９
６．　１０゜９１゜ 高分解能マススペクトル実測値：３７９．２０９６（Ｃ
＋ｗＨ！５ＮｓＯｓ）、△１．１ｍ＋＋＋ｕ。

実施例２３ Ａ。

方法Ｅを用いて０−（４−ニトロフェニル）−〇’−（
５−カルボ−２，５−ジメトキシベンゾキシ−１−ペン
チル）カーボネートを合成し、１２１．６ｍｇの黄色オ
イルを得た（６４％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）：　ｓ、　
２７（ｄ、　Ｊ　＝９．２Ｈｚ、　２Ｈ）、　　７．３
８（ｄ、　Ｊ　＝９．．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｓ
、ＩＨ）、６．８２（ｓ、ＬＨ）。

６、８　Ｈｓ、　ＬＨ）、　　５．１６（ｓ、　２Ｈ）
、　　４．２９（ｔ。

Ｊ＝６．６　Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３
．７７（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｔｊ＝７．４　Ｈｚ、
２Ｈ）。

１．８３−１．６９（ｍ、４Ｈ）、　　１．５５−１．
４３（ｍ。

２Ｈ）。

”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）：　　１７３゜
４８．１５５．７１，１５３．５９，１５２．６２゜１
５１．７１，１４５．４２，１２５．３８，１２５．２
８，１２１．８１，１１５．６４，１１３．５３．１１
１．５２．６９．０６．６１．３３．５５゜７８．５５
．４７．３３．７３，２７．８６．２４゜８５．２４．
１３゜ 高分解能マススペクトル実測値：４４７．１５２６（Ｃ
ｚｚＨｚｓＮＯ＊）、△０．３ＩＩＩＩＩＩｕＯＢ。

〇−（４−ニトロフェニル）−〇°−（５−カルボ−２
，５−ジメトキシベンゾキシ−１−ペンチル）カーボネ
ートを用いる方法りによって（３Ｒ，４Ｒ）−１−カル
ボキシ−（５−カルボ−２゜５−ジメトキシベンゾキシ
−１−ペンチル）−３−エチル−４［（１−メチル−Ｉ
Ｈ−イミダゾルー５−イル）メチル］−２−ピロリジノ
ンを合成し、２８．５ｍｇのオイルを得た（２８％）。

菫ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）：　　７．
４３（ｓ、ＩＨ）、６．９０（ｓ、ＩＨ）、６．８４（
ｓ、ＬＨ）。

６．８２３（ｓ、ＩＨ）、６．８１８（ｓ、ＬＨ）、５
．１３（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝６．６　　Ｈ
ｚ、２Ｈ）。

３、９０（ｄｄ、　Ｊ＝７．４　　Ｈｚ、　Ｊ＝１１．
１　　Ｈｚ、　ＩＨ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７
７（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｄ
ｄ、Ｊ＝６．５　　Ｈｚ、Ｊ＝１１．２　　Ｈｚ、ＩＨ
）、２．８１（ｄｄ、Ｊ＝６．４　　Ｈｚ、Ｊ＝１５．
３　　Ｈｚ、ＩＨ）、２．６３（ｄｄ、Ｊ＝９．０　　
Ｈｚ、Ｊ＝１５．４　　Ｈｚ、ＬＨ）、２．４５−２．
２４（＋ａ。

４Ｈ）、１．７７−１．６５（ｍ、６Ｈ）、１．４８　
１゜３７（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．４　　
Ｈｚ、３Ｈ）。

”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）＋　　１７５゜
０５．１７３．６１，１５３．６８，１５１．８３゜１
５１．７７．１３８．３５，１２８．５８，１２７．４
２，１２５．５４，１１５．７０，１１３．７２．１１
１．６４，６６．４１．６１．３７．５５゜９３、５５
．６３．５０．３４．４９．６１．３４゜４９．３３．
８９．３１．１２．２８．０１．２７゜７４．２５．０
７，２４．２７，２２．１８．１０゜７４゜ 高分解能マススペクトル実測値：５１６．２７０　４（
ＣｉｔＨｓｓＮｓＯｔ）、　　△０．６ＩＩ１１１ｕ０
実施例２４ Ａ。

方法Ｅを用いてＯ−（４−ニトロフェニル）−〇’　−
［２−（３，４，５，６−テト５ヒＦｏ−２Ｈ−ピラニ
ル−２−オキシ）−１−ヘキシル］カーボネートを合成
し、３６５．５ｍｇのオイルを得た（８３％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＩｇ）：　ｓ、　
３１−８．２６（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．３７（ｍ
、２Ｈ）。

４、８３−４．７９（ｍ、　ＩＨ）、　　４．４３（ｄ
ｄ、　Ｊ　＝３Ｈｚ、Ｊ＝１２　Ｈｚ、ＬＨ）、４．２
０（ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、　Ｊ　＝１２　Ｈｚ、　ＩＨ）
、　　４．０１−３．８７（ｍ。

２Ｈ）、３．５７−３．４５（ｍ、ＩＨ）、１．８８−
１゜３０（＋ｏ、　１２Ｈ）、　　０．９５（ｔ、　Ｊ
　＝８　Ｈｚ、　３Ｈ）。

”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：　　１５５゜
８２．１５２．８３，１４５．６４，１２５．４６゜１
２１．９１，９７．８４．７３．３９，７０．３５．６
２．６２．３１．７５，３０．６４．２７．３６．２５
．１９，２２．４６．１９．３４．１３．６９゜ Ｂ。

０−（４−ニトロフェニル）−０’−［２−（３゜４．
５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−２−オキシ）
−１−ヘキシル］カーボネートを用いて方法りにより（
３Ｒ，４Ｒ）−１−カルボキシ−［２−（３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−２−オキシ）−１
−ヘキシル］−３−エチル−４［（１−メチル−ＩＨ−
イミダゾルー５−イル）メチル］−２−ピロリジノンを
合成し、ジアステレオマーの混合物として１４４．２ｍ
ｇのオイルを得た（８３％）。（３Ｒ，４Ｒ）−１−カ
ルボキシ−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラニル−２−オキシ）−１−ヘキシルコー３−エ
チル−４［（１−メチル−ＩＨ−イミダゾルー５−イル
）メチル］−２−ピロリジノン（１２０，０ｍｇ、０．
２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に室
温で、メタノール（１，９８ｇ、　６１．７ｍｍｏ　Ｉ
）およびｐ−トルエンスルホン酸−水和物（７４，８ｍ
ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３日
間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をＣＨ，Ｃ１，と飽
和ＮａＨＣＯ，水溶液に分配した。水層をＣＨ，Ｃ１□
で３回抽出し、合わせた有機画分を乾燥しくＮａ２Ｓ０
４）、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグ
ラフィー処理（４％のＮＨ，で飽和されたＭｅＯＨ／　
ＣＨＣｉｓ）　シ、オイルとして（３Ｒ，４Ｒ）−１−
カルボキシ−（２−ヒドロキシ−１−ヘキシル）−３−
エチル−４［（１−メチル−ＩＨ−イミダゾルー５−イ
ル）メチル］−２−ピロリジノン７０．７ｍｇを得た（
７３％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）：　７．４
２（ｓ、ＬＨ）、６．７９（ｓ、ＩＨ）、４．２９−４
．２０（ｍ、ＩＨ）、　　　４．０９−４．０３（腸、
ＩＨ）、　　　３．９３−３．８４（ｍ、　２Ｈ）、　
　３．５８（ｓ、　３Ｈ）、　　３．３９（ｄｄ、Ｊ＝
６．６　　Ｈｚ、Ｊ＝１１．０　　Ｈｚ、ＬＨ）、２．
８２（ｄｄ、　Ｊ　＝５．３　　Ｈｚ、　Ｊ　＝１５．
６　　Ｈｚ、　ＬＨ）。

２．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．９　Ｈｚ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ
、ＩＨ）、２．４１　２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．７８
　１゜６７（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．３０（ｍ、７
Ｈ）、０゜９９（ｔ、　Ｊ　＝７．４　Ｈｚ、　３Ｈ）
、　　０．８９（ｔ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。

”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：　　１７５゜
１７．１５１．８３，１３８．２７，１２８．４６゜１
２７．１９．７０．７８．７０．７３．６８．９４、　
５０．２６．　４９．４６．　３４．４１．　３２．４
９、　３１．０８．　２７．５５．　２７．２１．　２
２．２６．２２．０３，１３．６１．１０．６３゜高分
解能マススペクトル実測値：　３５１．２１６８（Ｃ＋
５ＨｔｅＮｓＯ４）、△ｌ　、Ｑ　ｍｍｕ０実施例２５ （３Ｒ，４Ｒ）−１−カルボキシ−（２−ヒドロキシ−
１−ヘキシル）−３−エチル−４［（１−メチル−ＩＨ
−イミダゾルー５−イル）メチルコーク−ピロリジノン
（２１，７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびトリエチ
ルアミン（９，４ｍｇ。

０、０９３ｍｍｏ　１）のジクｏｏメタン（２ｍｌ）溶
液に、０°でトリメチルアセチルクロライド（１０，８
ｍｇ、０．０８９ｍｍｏ　Ｉ）を添加し、混合物を室温
に温め、１８時間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯｓ水
溶液でクエンチし、ＣＨ，Ｃ１，で３回抽出し、合わせ
た有機抽出分を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリ
カゲルでクロマトグラフィー処理（２％のＮＨ３で飽和
されたＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）シ、オイルとして（３Ｒ
，４Ｒ）−１−カルボ−（２−ピバロイル−１−へキシ
ルオキシ）−３−エチル−４［（１−メチル−ＩＨ−イ
ミダゾルー５−イル）メチル］−２−ピロリジノンのジ
アステレオマー混合物８．４ｍｇを得た（３１％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）：　７．４
３（ｓ、ＩＨ）、６．８３（ｓ、ＬＨ）、５．１７−５
．０８（ｍ、ＩＨ）、４．４６−４．２９（ｍ、ＬＨ）
、４．１７−４．０３（＋ａ、ＩＨ）、３．９２−３．
８４（ａ＋、ＬＨ）。

３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．４２−３．３４（ｍ、ＬＨ
）。

２．８６−２．７４（ｍ、ＩＨ）、２．６８−２．５８
（ｍ。

ＬＨ）、２．３８−２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．７９−
１゜６５（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．５４（ａ＋、２
Ｈ）、１゜３８−１．２６（Ｏｌ、４Ｈ）、１．１８（
ｓ、９Ｈ）、０゜９９（ｍ、３Ｈ）、０．８９（１，３
Ｈ）。

”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）：　　１７８゜
４２．１７８．３６，１７４．９５，１７４．８９゜１
５１．４４，１５１．３１，１３８．４０，１２８．６
０，１２８．５５，１２７．４９．７４．４５゜７０．
８５，７０．７３，６７．２１，６７．１３゜６４．４
５．５０．４１．５０．３０．４９．６０゜３８．６６
．３４．５５．３１．１６．３０．０３゜２７．８４，
２６．９０，２２．３１．２２．２４゜２２．１４．１
３．６３．１０．７６゜高分解能マススペクトル実測値
：　４３５．２７２４　（ＣｚｓＨｓｔＮｓｏｓ）、△
Ｑ、９＋ｍｕ０実施例２６ ジイソプロピルアミン（７６ｍｇ、０．７．５ｍｍｏ　
１）のＴＨＦ　（２，０ｍ１）溶液に０°で２゜５Ｍの
ｎ−ブチルリチウム（０，７５ｍｍｏ　ｌ）のヘキサン
溶液３００μｌを添加した。溶液を０°で１２分間攪拌
し、次いで、ＴＨＦ　（２，０ｍ１）中の（３Ｒ，４Ｒ
）−３−エチル−４［（１−メチル−ＩＨ−イミダゾル
ー５−イル）メチル］−２−ピロリジノン（１４８，０
ｍｇ、０．７１ｍｍｏ１）をカニユーレにより添加し、
ＴＨＦ　（１゜０ｍ１）で洗浄し、混合物を室温に温め
た。１゜５時間後、ＴＨＦ　（１，５ｍ１）中のＯ−（
４−ニトロフェニル）−０’−（１−アセトキシ−１−
エチル）カーボネート（２０２，３ｍｇ、０．７５ｍｍ
ｏｌ）［参照ニアレキサンダー（＾１ｅｘａｎｄｅｒ。

Ｊ、）、カーギル（Ｃａｒｇｉｌｌ、　Ｒ，）、　？イ
ケルソン（Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ、　Ｓ、Ｒ，）、シュワ
ム（Ｓｃｈｗａｍ、　Ｈ，）、ジャーナル・オブ・メデ
ィシナル／ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅ
ｄｉｃｉｎａｌ／Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、　３１．　（
１９８８）３１８−３２２頁］をカニユーレにより添加
し、ＴＨＦ　（０，５ｍ１）で洗浄し、反応混合物を室
温で１８時間攪拌した。反応を２０＝１の水：飽和Ｎａ
ＨＣＯ，水溶液でクエンチし、ＣＨＣｌ、で３回抽出し
、合わせた有機抽出分を乾燥しくＮａ２５Ｏ４）、濾過
し、濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー
処理（３％のＮ　Ｈｓで飽和されたＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ
５）　し、黄色オイルとして（３Ｒ，４Ｒ）−１−カル
ボ−（１−アセトキシ−１−エトキシ）−３−エチル−
４［（１−メチル−ＩＨ−イミダゾルー５−イル）メチ
ル］−２−ピロリジノンおよび（３Ｒ，４Ｒ）−１−ア
セチル−３−エチル−４［（１−メチル−ＩＨ−イミダ
ゾルー５−イル）メチル］−２−ピロリジノンの３：１
混合物２３．６ｍｇを得た（１０％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｇ）：　　７．４
９（ｓ、ＬＨ）、６．９４（ｓ、０．２５Ｈ）、６．９
３（ｓ、０゜２５Ｈ）、６．８９（ｓ、ＩＨ）、４．０
４−３．９０（ｍ。

ＩＨ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．４６−３．３７（
ｍ。

１０）、　　２．９３−２．８２（ａ＋、ＩＨ）、　　
２．７４−２゜６４（ｍ、ＬＨ）、２．５７（ｓ、ｏ、
７５Ｈ）、２．４５−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．１３
（ｓ、３Ｈ）、１．８２−１．７２（＋＋、２Ｈ）、１
．５９（ｄ、Ｊ＝７　　Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６（ｔ、
Ｊ＝７．５　Ｈｚ、３Ｈ）。

１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）：　　１７４
゜６５．１７４．５９，１７１．１２，１６８．８９゜
１４９．２３，１３８．１８，１２８．２８，１２７．
３１，１２７．１９，１２６．９７，９０．２７゜５０
．９０，５０．３６．５０．２９，４９．５７゜４８．
５８，３４．６４，３４．２７，３１．３３゜２７．８
６，２７．８０．２４．９５．２２．２７゜２２．２２
，２０．８１．１９．６３．１９．５０゜１１．１１，
１０．９５゜ 高分解能マススペクトル実測値：３３７．１６３９（Ｃ
＋ａＨｚｓＮｓＯｓ）、△Ｑ、１ｍｍｕ０実施例２７ Ａ。

方法Ｃを用いて０−（４−ニトロフェニル）−〇′−［
４−（４−メトキシフェニル）ブチル］カーボネートを
合成し、１６２．７ｍｇの白色固体を得た（９４％）。

’　ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１５）：　８
．２２（ｄｄ、Ｊ＝２．２　Ｈｚ、Ｊ＝７．０　Ｈｚ、
２Ｈ）、　　７．３７−７．３２（ｍ、４Ｈ）、　　６
．９０（ｄｄ、Ｊ＝２．０　Ｈｚ、Ｊ＝６．７　Ｈｚ、
２Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、３゜９６（ｔ、Ｊ＝６
．５　Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１−１．７１（ｍ、２Ｈ）
、１．５５−１．４２（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ
＝７．４　Ｈｚ、３Ｈ）。

”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：　１６０゜１
、　１５５．８．　１５２．７．　１４５．５．　１３
０゜８．１２６．２，１２５．３，１２１．９，１１４
゜７．７０．９．６７．６．３１．０．１９．０．１３
゜５゜ 高分解能マススペクトル実測値：３４５．１２１０（Ｃ
＋ｓＨ＋ｅＮＣ）ａ）、△Ｑ、２ｍｍｕ０Ｂ。

（方法Ｆ） （３Ｒ，４Ｒ）−３−エチル−４［（１−メチル−ＩＨ
−イミダゾルー５−イル）メチル］−２−ピロリジノン
（７７ｍｇ１０．３７ｍｍｏ　１）のＴＨＦ　（７，０
ｍ１）溶液に、室温で水素化カリウム（１８ｍｇ、ｏ、
４５ｍｍｏ　１）およびメタノール（１，２ｍｇ、０．
０４ｍｍｏ　Ｉ）を添加した。反応混合物を室温で１時
間攪拌し、次いで０°に冷却し、ＴＨＦ　（３，０ｍ１
）中の０−（４ニトロフエニル）−〇°−［４−（４−
メトキシフェニル）ブチル］カーボネート（１４１ｍｇ
。

Ｑ、４１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０゜に１
時間保ち、室温で１８．５時間攪拌した。反応を１０％
ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡ
ｃで２回抽出し、乾燥しくＮａ２５Ｏ４）、濾過し、濃
縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理（
５％のＮＨ，で飽和されたＭｅＯＨ／　ＣＨＣＩｇ）　
シ、はぼ無色のオイルとして（３Ｒ，４Ｒ）−１−カル
ボ−［４−（４−メトキシフェニル）ブチルオキシュー
３−エチル−４［（１−メチル−ＩＨ−イミダゾルー５
−イル）メチル］−２−ピロリジノン１０５．５ｍｇを
得た（６９％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：　７．４２
（ｓ、ＩＨ）、７．１１−７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．
８５−６．８０（ｍ、３Ｈ）、４．２５−４．１９（ｍ
、２Ｈ）。

３．８９（ｄｄ、　Ｊ＝７．４　　Ｈｚ、　Ｊ＝１１．
１Ｈｚ、　ＩＨ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．５７（
ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｄｄ、　Ｊ＝６．６　Ｈｚ、　
Ｊ＝１１．１　Ｈｚ、　ＬＨ）。

２．８１（ｄｄ、Ｊ＝５．３　Ｈｚ、Ｊ＝１５．５　Ｈ
ｚ、ＩＨ）、２．６７−２．５７（ｍ、３Ｈ）、２．３
６−２゜２４（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．６４（ｍ、
４Ｈ）、１゜ＯＨｔ、　Ｊ　＝７．４　Ｈｚ、　３Ｈ）
。

”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）：　１７４゜９
、　１５８，１５１．７，１３８．３，１３４．０゜１
２９．３，１２８．５，１２７．３，１１３．８゜６６
．４，５５．０．５０．２．４９．５．３４．４゜３４
．１，３１．０．２７．７．２７．６．２７．３゜２２
．１，１０．７゜ 高分解能マススペクトル実測値：４１３．２２９９（Ｃ
２３Ｈ３１Ｎ３０４）、△ｌ　、５　ｍｍｕ０実施例２
８ Ａ。

方法Ｃを用いて０−（４−ニトロフェニル）−〇’−［
３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］カーボ
ネートを合成し、１６２．３ｍｇのほぼ白色の固体を得
た（９０％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１５）：　８．
２５（ｄ、Ｊ＝９．１　Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、
３Ｈ）、３゜８６（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝７
．６　Ｈｚ、２Ｈ）。

２．１１−２．０６（＋ｗ、２Ｈ）。

１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：　１５５゜
６．１５２．５，１４９，１４７．５，１４５．３゜１
３５．１．１２５．１．１２１．６．１２０．１゜１１
１．６，１１１．２．６８．４．５５．５．５５．４，
３０．９，２９．７゜ 高分解能マススペクトル実測値：３７９．１４９６（Ｃ
＋ｇＨｘｓＮｚＯｔＸＭ−ＮＨ４）　　　、　　△０．
９ｍｍ０ Ｂ。

〇−（４−ニトロフェニル）　−０’−［３−（３゜４
−ジメトキシフェニル）プロピル］カーボネートを用い
て方法Ｆにより（３Ｒ，４Ｒ）　−１−カルポー［３−
（３，４−ジメトキシフェニル）プロポキシ］−３−エ
チル−４［（１−メチル−ＩＨ−イミダゾルー５−イル
）メチル］−２−ピロリジノンを合成し、５３．１ｍｇ
の黄色オイルを得た（４１％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１５）：　７．
４３（ｓ、ＩＨ）、６．８３−６．７２（ｍ、４Ｈ）、
４．２５（ｔ、　Ｊ　＝６．５　　Ｈｚ、　２Ｈ）、　
　３．８９−３．８５（ｍ。

ＩＨ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）
、３゜５８（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｄｄ、Ｊ＝６．６
　　Ｈｚ、Ｊ＝１１．１　　Ｈｚ、ＩＨ）、２．８２（
ｄｄ、Ｊ＝５．１　　Ｈｚ。

Ｊ＝１５．４　　Ｈｚ、ＩＨ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝７
．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４−２．５６（ｎ＋、ＬＨ）
、２．３６−２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．０
（ｍ、２Ｈ）。

１．７５−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝
７゜４Ｈｚ、３Ｈ）。

”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）：　　１７４゜
９．１５１．６，１４９，１４７．４，１３８．２゜１
３３．６，１２８．５，１２７．２，１２０．３゜１１
１．７１，１１１．６８，１１１．２８．６５゜８．５
５．７，５５゜６，５０．２．４９．５，３４゜３．３
１．３．３１．０．２９．８，２７．６．２２゜１０．
６゜ 高分解能マススペクトル実測値：４３０．２３２６（Ｃ
２ｓＨ３ｚＮｓＯｓ）、△ｌ　、　６ｍｍｕ０ｍｍ側２
９ 眼用調製物 本発明の典型的な眼用調製物の組成は以下に示すとおり
である： 成分　　　　　　　　　　　　量（ｗ／ｖ％）活性成分
　　　　　　　　　　　０．１５塩化ベンザルコニウム
　　　　　θ〜０．１０ポリビニルアルコール　　　　
　Ｏ〜４０（等級２０〜９０） 塩化ナトリウム　　　　　　　　１〜１０クエン酸ナト
リウム、二水和物　０．０１〜１０クエン酸、−水和物
　　　　　　０．０１〜２精製水　　　　　　　　　１
００％になる残量

【図面の簡単な説明】

第１ａ図は、ウサギにおける瞳孔直径に対する実施例１
２の化合物の１％溶液の効果を示すグラフ、 第１ｂ図は、ウサギにおける眼内圧に対する実施例１２
の化合物の１％溶液の効果を示すグラフ、 第２図は、ウサギにおける瞳孔直径に対する１％ピロカ
ルピン溶液の効果を示すグラフ、第３図は、サルにおけ
る眼内圧に対する実施例１２の化合物の０．５％溶液の
効果を示すグラフ、第４ａ図は、ウサギにおける瞳孔直
径に対する実施例１３の化合物の１％溶液の効果を示す
グラフ、および 第４ｂ図は、ウサギにおける眼内圧に対する実施例１３
の化合物の１％溶液の効果を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： （ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは置換または非置換の炭化水素基を表す。］ で示されるラセミおよび光学活性化合物または薬理的に
   許容しうるその酸付加塩。 ２、（３Ｒ，４Ｒ）−１−カルボ−（４−ｔ−ブチルベ
   ンゾキシ）−３−エチル−４−［（１−メチル−１Ｈ−
   イミダゾロ−５−イル）メチル］−２−ピロリジノン、 （３Ｒ，４Ｒ）−１−カルボ−（２−プロピル−１−ペ
   ントキシ）−３−エチル−４−［（１−メチル−１Ｈ−
   イミダゾロ−５−イル）メチル］−２−ピロリジノン、
   およびこれらの薬理的に許容しうる酸付加塩から成る群
   から選択される請求項１記載の化合物。 ３、式： （II） ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるラセミまたは光学活性化合物もしくはその酸
   付加塩を、化合物（II）中のピロリジノン窒素に結合し
   た水素を置換する−ＣＯＯＲ基を持つＮ−アシル化剤を
   反応させることを特徴とする請求項１記載のラセミまた
   は光学活性化合物の製法。 ４、Ｎ−アシル化剤が、ハロ−またはシアノホルメート
   、無水物もしくはエステルである請求項３記載の製法。 ５、Ｎ−アシル化剤が、式： ＸＣＯＯＲ（III） で示されるハロ−またはシアノホルメート、もしくは式
   ： Ｒ＾１ＯＯＣＯＣＯＯＲ（IV） で示される無水物 ［式中、Ｒは前記と同意義であり、Ｘはハロゲンまたは
   シアノ、Ｒ＾１は置換されていることもある炭化水素基
   であり、Ｒと同じまたは異なっていてよい。］ である請求項４記載の製法。 ６、Ｎ−アシル化剤が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは前記と同意義である。］ で示されるエステルである請求項４記載の製法。 ７、活性成分としての請求項１記載の化合物少なくとも
   １種を常套の薬理的佐剤を共に含んで成る薬理組成物。 ８、眼科用溶液の形態である請求項７記載の薬理組成物
   。