ES2397418T3 - Derivados de piperidina - Google Patents

Derivados de piperidina Download PDF

Info

Publication number
ES2397418T3
ES2397418T3 ES06758075T ES06758075T ES2397418T3 ES 2397418 T3 ES2397418 T3 ES 2397418T3 ES 06758075 T ES06758075 T ES 06758075T ES 06758075 T ES06758075 T ES 06758075T ES 2397418 T3 ES2397418 T3 ES 2397418T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
piperidin
compound
fluorophenyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES06758075T
Other languages
English (en)
Inventor
Talbir Austin
David O'sullivan
Matthew Perry
Brian Springthorpe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Application granted granted Critical
Publication of ES2397418T3 publication Critical patent/ES2397418T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I): en la que: R1 es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R2 es metilo; R es hidrógeno, o CO2R es (CO2-)pRp+ en donde Rp+ es un catión univalente o dos carboxilatos que puedencoordinar a un catión divalente;@p es 1 ó 2; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CF3 o OCF3; o un N-óxido del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de piperidina.
La presente invención se refiere a derivados de piperidina con actividad farmacéutica, a procedimientos para preparar derivados de este tipo, a composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de este tipo y al uso de derivados de este tipo como agentes terapéuticos activos.
Se describen derivados de piperidina farmacéuticamente activos en el documento de patente internacional WO 2004/087659. Se describe el ácido (2S)-2-[4-[[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-1-piperidil]metil]-1-piperidil]-3fenilpropanoico y su sal diclorhidrato en el documento de patente internacional WO 2004/087659 (véase los ejemplos 40 y 73). Los compuestos de la presente invención tienen una potencia mayor en CCR3 que compuestos comparables en el documento de patente internacional WO 2004/087659 [que se traduce en una dosis menor lo que significa menos efectos colaterales serios, por ejemplo en el canal IKr (por ejemplo usando el ensayo descrito en el documento de patente internacional WO 2005/037052, o el método electrofisiológico descrito en el documento: 'Optimisation and validation of a medium-throughput electrophysiology-based hERG assay using IonWorks™ HT' por
M.H. Bridgland-Taylor, C.E. Pollard et al en Journal of Pharmacological and Toxicological Methods (2006; disponible por internet en Elsevier publications www.sciencedirect.com, y en prensa))]. La mayor potencia de los compuestos de la invención se traduce también en una selectividad mayor sobre el receptor de histamina de tipo 1(H1).
Hoffman et al describen la preparación de ésteres de 2-hidrazinilo (Tetrahedron Letters 31(21) 2593-4 (1990)) y (R)2-azidoésteres (Tetrahedron 48(15) 3007-20 (1992)). El documento de patente internacional WO2006/126947 describe piperidinas para el tratamiento de estados de enfermedad mediados por quimioquinas.
La Histamina es una amina básica, 2-(4-imidazolil)-etilamina, y se forma a partir de histidina mediante histidina descarboxilasa. Se encuentra en la mayoría de los tejidos del cuerpo, aunque está presente en altas concentraciones en los pulmones, piel y en el tracto gastrointestinal. Al nivel celular, células inflamatorias tales como mastocitos y basófilos almacenan grandes cantidades de histamina. Se reconoce que la desgranulación de mastocitos y basófilos, y la subsiguiente liberación de histamina es un mecanismo fundamental responsable de la manifestación clínica de un proceso alérgico. La histamina produce sus acciones mediante un efecto sobre receptores acoplados a la proteína G de la histamina específicos, que son de tres tipos principales, H1, H2 y H3. Los antagonistas H1 de la histamina comprenden la clase mayor de medicamentos utilizados en el tratamiento de pacientes con trastornos alérgicos, por ejemplo rinitis o urticaria. Los antagonistas H1 son útiles para controlar la respuesta alérgica, bloqueando, por ejemplo, la acción de histamina sobre el músculo liso de la vénula post-capilar, dando como resultado una permeabilidad vascular, exudación y edema disminuidos. Los antagonistas también producen un bloqueo de las acciones de histamina sobre los receptores H1 en fibras nerviosas nociceptivas del tipo c, dando como resultado un escozor y estornudo reducidos.
Las quimioquinas son citoquinas quimiotácticas que se liberan mediante una amplia diversidad de células para atraer macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos a los sitios de inflamación y también juegan un papel en la maduración de células del sistema inmunitario. Las quimioquinas juegan un papel importante en respuestas inmunitarias e inflamatorias en diversas enfermedades y trastornos, incluidos asma y enfermedades alérgicas, además de en patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y ateroesclerosis. Estas pequeñas moléculas segregadas son una superfamilia en crecimiento de proteínas de 8-14 kDa, caracterizadas por un motivo conservado de cuatro cisteínas. La superfamilia de quimioquinas se puede dividir en dos grupos principales que exhiben motivosestructurales característicos, las familias Cys-X-Cys (C-X-C, o a) y Cys-Cys (C-C, o �). Éstas se distinguen sobre la base de una inserción de un solo aminoácido entre el par NH-próximo de restos de cisteína y la similitud de la secuencia.
Las quimioquinas C-X-C incluyen varios potentes quimiotaxinas y activadores de los neutrófilos tales como la interleucina-8 (IL-8) y el péptido activador de neutrófilos 2 (NAP-2).
Las quimiocinas C-C incluyen potentes quimioatrayentes de monocitos y linfocitos pero no de neutrófilos tales como las proteínas quimiotácticas del monocito humano 1-3 (MCP-1, MCP-2 y MCP-3), RANTES (reguladas en la activación,Tnormal expresado y segregado), eotaxina, eotaxina-2, eotaxina-3 y las proteínas inflamatorias del macrófago 1a y 1� (MIP-1a y MIP-1�).
Estudios han demostrado que las acciones de las quimioquinas son mediadas por subfamilias de receptores acoplados a la proteína G, entre los cuales se encuentran los receptores designados CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 y CXCR4. Estos receptores representan buenas dianas para el desarrollo de fármacos, dado que los agentes que modulan estos receptores serían útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como las mencionadas anteriormente.
Se sabe que las infecciones víricas provocan una inflamación de los pulmones. Se ha demostrado experimentalmente que el resfriado común aumenta la expulsión en la mucosa de eotaxina en las vías respiratorias. La instilación de eotaxina en la nariz puede simular algunos de los signos y síntomas de un resfriado común. (Véase Greiff L et al Allergy (1999) 54(11) 1204-8 [Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopic individuals - Resfriado común experimental aumenta la expulsión en la mucosa de eotaxina en las vías respiratorias] y Kawaguchi M et al Int. Arch. Allergy Immunol. (2000) 122 S1 44 [Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells after virus A infection - Expresión de eotaxina mediante células epiteliales normales de las vías respiratorias tras infección por virus A].)
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)
en la que:
R1 es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, alquilo C1-4 o alcoxi C 1-4;
R2 es metilo;
R es hidrógeno, o CO2R es (CO2-)pRp+ en donde Rp+ es un catión univalente (por ejemplo un catión de un metal
alcalino) o dos carboxilatos que pueden coordinar un catión divalente (por ejemplo un catión de metal alcalinotérreo); p es 1 ó 2; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, alquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , CF3 o OCF3;
o un N-óxido del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Determinados compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas isoméricas (tales como enantiómeros, diastereoisómeros, isómeros geométricos o tautómeros). La presente invención cubre todo este tipo de isómeros y mezclas de los mismos en todas las proporciones.
Los compuestos de la invención pueden estar como zwitterion y todos de tales zwitteriones están dentro de la invención
Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de adicción de ácido tales como hidrocloruro dihidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, sulfato, acetato, fumarato, maleato, malonato, succinato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato, bencenosulfonato o ácido p-toluenesulfónico. (CO2-)pRp+ son sales de la invención.
Un catión de metal alcalino es, por ejemplo sodio o potasio, y un catión de metal alcalinotérreo es, por ejemplo, magnesio o calcio.
El catión monovalente Rp+, donde p es 1, puede también ser, por ejemplo, una amina terciaria protonada tal como (CH2CH2OH)3NH+.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma de solvatos (tales como hidratos), y la presente invención cubre todo este tipo de solvatos. Ejemplos de solvatos alternativos incluyen compuestos de la invención que tienen etanol o acetato de etilo incluido en la fase sólida. Los solvatos pueden existir como, por ejemplo, un compuesto de la invención que tiene moleculas de solvato dentro de la red cristalina, o, donde el disolvente está dentro de uno o más canales dentro de la red cristalina (tales como un hidrato de canal), o una mezcla de estos dos.
Halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Halógeno es, por ejemplo, flúor o cloro.
El alquilo es de cadena lineal o ramificada y es, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o terc-butilo.
En un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un compuesto en donde, R1 es fenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo con uno, dos o tres grupos guales o diferentes) con flúor, cloro, ciano, alquilo C1-4 (por ejemplo metilo) o alcoxi C1-4 (por ejemplo metoxi).
En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido por ejemplo con dos o tres grupos iguales o diferentes) con flúor, cloro, ciano o alquilo C1-4 (por ejemplo metilo).
En todavía otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto en donde R1 es fenilo sustituido con dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de: flúor, cloro, ciano y metilo.
En un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto en donde R1 es fenilo sustituido con dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de: cloro y metilo. Por ejemplo R1 es 3,4-diclorofenilo, 4-cloro2-metilfenilo, 2,4-dicloro-3-metilfenilo o 3,4-dicloro-2-metilfenilo. R1 puede también ser 4-fluoro-2-metilfenilo o 4-cloro3-metilfenilo. Por ejemplo R1 es 3,4-dicloro-2-metilfenilo. Por ejemplo R1 es 4-cloro-2-metilfenilo.
En todavía otro aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R es hidrógeno.
-
R+
En otro aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde CO2R es CO2 , en donde R+ es sodio o potasio.
En todavía otro aspecto R2 es metilo.
En todavía otro aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R2 es hidrógeno y R3 es 4-fluorofenilo, 4-cianofenilo o 2-metoxifenilo (por ejemplo R3 es 4-fluorofenilo).
La invención además proporciona el ácido (2S)-2-(4-{[4-(4-cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)-3-(4fluorofenil)-2-metilpropanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo una sal de sodio, potasio o (CH2CH2OH)3NH+, o una sal de adición de ácido, tal como un hidrocloruro, dihidrocloruro, dihidrobromuro, fosfato, sulfato, acetato, fumarato, maleato, malonato, succinato, tartrato, citrato oxalato, metanosulfonato, bencenosulfonato o ácido p-toluensulfónico ).
En todavía otro aspecto de la presente invención se proporciona el ácido (2S)-2-(4-{[4-(4-cloro-2metilfenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropanoico.
En otro aspecto la presente invención proporciona un polimorfo del hidrato del ácido (2S)-2-(4-{[4-(4-cloro-2metilfenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropanoico (Forma A) {agua de estequiometría variable, por ejemplo 1,5-2,5 equivalentes} que tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X que contiene picos específicos en: 5,3 (±0,1°), 10,6 (±0,1°), 12,3 (±0,1°), 12,9 (±0,1°), 13,9 (±0,1°), 15,5 (±0,1°), 15,9 (±0,1°), 16,9 (±0,1°), 19,6 (±0,1°), 20,0 (±0,1°), 20,4 (±0,1°), 21,1 (±0,1°), 21,5 (±0,1°), 24,0 (±0,1°), 24,8 (±0,1°), 25,1 (±0,1°), 25,8 (±0,1°), 29,4 (±0,1°) y 29,6 (±0,1°) 28.
En todavía otro aspecto de la presente invención se proporciona un polimorfo del solvato de etanol del ácido (2S)-2(4-{[4-(4-cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropanoico (Forma B) que tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X que contiene picos específicos en 7,7 (±0,1°), 13,3 (±0,1°), 15,2 (±0,1°), 15,4 (±0,1°), 17,4 (±0,1°), 18,4 (±0,1°), 19,7 (±0,1°), 20,6 (±0,1°), 21,7 (±0,1°) y 22,7 (±0,1°) 28.
En otro aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto en donde R3 es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno (tal como flúor), ciano o alcoxi C1-4 (tal como metoxi).
En todavía otro aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R2 es metilo y R3 es fluorofenilo (por ejemplo 4-fluorofenilo).
En un aspecto adicional de la invención presente se proporciona uno de los siguientes compuestos individualizados de la invención.
Ácido (S)-2-(4-{[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropanoico;
Ácido (S)-2-[4-[[4-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-1-piperidil]metil]-1-piperidil]-3-(4-fluorofenil)-2-metil-propanoico;
Ácido (S)-2-[4-[[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-1-piperidil]metil]-1-piperidil]-3-(4-fluorofenil)-2-metil-propanoico;
Isómero 1 del ácido 2-[4-[[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-1-piperidil]metil]-1-piperidil]-2-metil-3-fenil-propanoico;
Isómero 2 del ácido 2-[4-[[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-1-piperidil]metil]-1-piperidil]-2-metil-3-fenil-propanoico;
Ácido 2-(4-{[4-(3,4-dicloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)-2-metil-3-fenilpropanoico;
Isómero 1 del ácido 2-[4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidil]metil]-1-piperidil]-2-metil-3-fenil-propanoico;
Isómero 2 del ácido 2-[4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidil]metil]-1-piperidil]-2-metil-3-fenil-propanoico; o
Ácido (±)-2-[4-[[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-1-piperidil]metil]-1-piperidil]-2-metil-3-fenil-propanoico;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse como se describe a continuación o por métodos análogos a aquellos descritos en el documento de patente internacional WO 2004/087659 o WO 2004/029041. Un compuesto de la fórmula (I) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II): con un compuesto de fórmula (III):
donde R es alquilo (por ejemplo alquilo C1-6 ) en presencia de NaBH(OAc)3 o NaBH3(CN) en un disolvente adecuado (por ejemplo un alcohol alifático tal como metanol o etanol) a una temperatura adecuada (tal como en el intervalo de 0º C a 30º C), y a continuación hidrólizar el éster mediante el uso de o adaptando los métodos dados en los ejemplos a continuación.
Un compuesto de la fórmula (II) puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (IV):
10 con tetracetato de plomo en diclorometano o periodato de sodio en agua.
Alternativamente un compuesto de la fórmula (I) en donde R2 representa H puede ser preparado por reacción de un compuesto de la fórmula (V) con un compuesto de la fórmula (VI)
donde R es alquilo (por ejemplo alquilo C1-6) y L es un grupo saliente adecuado (por ejemplo un éster de sulfonato,
15 generalmente triflato o para-nitrobencenosulfonato), en un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano o acetonitrilo, a una temperatura en el intervalo de 0 - 30° C en presencia de una base, por ejemplo una amina terciaria, tal como trietilamina, o una base inorgánica, tal como carbonato de potasio; y posteriormente la hidrólisis del éster mediante el uso o la adaptación de los métodos dados en los ejemplos a continuación.
Las preparaciones de las varias fenoxipiperidinas y otros productos intermedios se describen en la bibliografía y en 20 los documentos de patente internacional WO 01/77101, WO 2004/087659 o WO 2004/029041.
Un compuesto de la presente invención en donde R es hidrógeno puede prepararse mediante la hidrólisis del éster correspondiente (preparado por un método conocido en la técnica) en condiciones de hidrólisis estándar (por ejemplo utilizando hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido bárico).
En los procedimientos anteriores puede ser deseable o necesario proteger un grupo ácido o un hidroxi u otro grupo
25 potencialmente reactivo. Grupos protectores adecuados y detalles de procedimientos para añadir y eliminar dichos grupos puede encontrarse en "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª Edición (1999) por Greene y Wuts.
En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I).
En además un aspecto de la invención se proporcionan los productos intermedios: Éster metílico del ácido (R)-2-(4-nitro-Éster metílico del ácido (R)-3-(4-fluoro-fenil)-2-(4-nitrobencenosulfoniloxi)-3-fenil-propiónico benceno-sulfoniloxi)-propiónico
Los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen actividad como fármacos, en particular como moduladores de la actividad del receptor de quimioquina (por ejemplo CCR3), y pueden usarse en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, inflamatorias, proliferativas o hiperproliferativas, o enfermedades mediadas inmunológicamente (que incluye el rechazo de órganos trasplantados o tejidos trasplantados y el síndrome de inmunodeficiencia adquirido (SIDA)).
Ejemplos de estos estados son:
1.
tracto respiratorio: enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, que incluyen: el asma, que incluye asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca, inducida por el ejercicio, inducida por fármacos (que incluye inducida por aspirina y por AINES) y asma inducida por el polvo, tanto intermitente como persistente y de todas las gravedades, y otras causas de hiper-respuesta de las vías respiratorias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); bronquitis, que incluye bronquitis infecciosa y eosinofílica; enfisema; bronquiectasis; fibrosis quística; sarcoidosis; pulmón del granjero y enfermedades relacionadas; bronquiectasis; fibrosis quística; sarcoidosis; pulmón del granjero y enfermedades relacionadas; neumonitis de hipersensibilidad; fibrosis de pulmón, que incluye alveolitis fibrosante criptogénica, neumonías intersticiales idiopáticas, fibrosis que complica la terapia anti-neoplásica, e infección crónica, que incluye tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones fúngicas; complicaciones del transplante de pulmón; trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculatura del pulmón, e hipertensión pulmonar; actividad antitusiva, que incluye el tratamiento de la tos crónica asociada con dolencias inflamatorias y secretorias de las vías respiratorias, y tos iatrogénica; rinitis aguda y crónica, que incluye rinitis medicamentosa y rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y estacional, que incluye rinitis nerviosa (fiebre del heno); poliposis nasal; infección vírica aguda que incluye el constipado común, y la infección debida al virus sincitial respiratorio (VSR), virus de la gripe, coronavirus (incluido SARS) o adenovirus; o esofagitis eosinófila;
2.
huesos y articulaciones: artritis asociadas con o que incluyen osteoartritis/osteoartrosis, tanto primaria como secundaria a, por ejemplo, displasia de cadera congénita; espondilitis cervical y lumbar, y dolor de la parte baja de la espalda y del cuello; osteoporosis; artritis reumatoide y enfermedad de Still; espondiloartropatías seronegativas que incluyen espondilitis anquilosante, artritis psoriática, artritis reactiva y espondartropatía no diferenciada; artritis séptica y otras artropatías relacionadas con infecciones y trastornos de los huesos tales como tuberculosis, que incluyen la enfermedad de Pott y síndrome de Poncet; sinovitis inducida por cristales aguda y crónica, que incluye gota por urato, enfermedad de deposición de pirofosfato de calcio, e inflamación de los tendones, bursal y sinovial relacionada con la apatita de calcio; enfermedad de Behcet; síndrome de Sjogren primario y secundario; esclerosis sistémica y esclerodermia limitada; lupus eritematoso sistémico, enfermedad mixta del tejido conectivo, y enfermedad del tejido conectivo no diferenciada; miopatías inflamatorias, que incluyen dermatomiositis y polimiositis; polimalgia reumática; artritis juvenil, que incluye artritis inflamatorias idiopáticas de cualquier distribución de articulaciones y síndromes asociados, y fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas; vasculitis, que incluyen arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa, poliarteritis microscópica, y vasculitis asociada con infección vírica, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas, y paraproteínas; dolor de la parte baja de la espalda; fiebre familiar mediterránea, síndrome de Muckle-Wells, y fiebre familiar hibernal, enfermedad de Kikuchi; artralgias inducidas por fármacos, tendonititis, y miopatías;
3.
dolor y remodelado del tejido conectivo de trastornos musculoesqueléticos debidos a lesiones [por ejemplo lesiones deportivas] o enfermedades: artritis (por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, gota o artropatía de gota o por cristales), otra enfermedad de las articulaciones (tal como degeneración de los discos intervertebrales o degeneración de la articulación temporomandibular), enfermedad relacionada con la remodelación de los huesos (tal como osteoporosis, enfermedad de Paget o osteonecrosis), policondritis, esclerodermia, trastorno mixto del tejido conectivo, espondiloartropatías o enfermedad periodontal (tal como periodontitis);
4.
piel: psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatosis eccematosas, y reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado; fito- y fotodermatitis; dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, líquen plano, líquen escleroso y atrófico, piodermia gangrenosa, sarcoide de la piel, lupus eritematoso discoide,
pénfigo, penfigoide, epidermolisis bullosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritemas tóxicos, eosinofilias cutáneas, alopecia areata, calvicie de patrón masculino, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulitis, tanto infectivas como no infectivas; paniculitis; linfomas cutáneos, cáncer de la piel no-melanoma y otras lesiones displásicas; trastornos inducidos por fármacos, que incluyen erupciones fijas por fármacos;
5.
ojos: blefaritis; conjuntivitis, que incluye conjuntivitis alérgica perenne y primaveral; iritis; uveítis anterior y posterior; coroiditis; trastornos autoinmunes, degenerativos o inflamatorios que afectan a la retina; oftalmitis, que incluye oftalmitis simpática; sarcoidosis; infecciones, que incluyen víricas, fúngicas y bacterianas;
6.
tubo digestivo: glositis, gingivitis, periodontitis; esofaguitis, que incluye reflujo; gastro-enteritis eosinófila, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis (que incluye colitis ulcerosa, colitis microscópica y colitis intermitente), proctitis, pruritis ani; enfermedad celiaca, síndrome del colon irritable, alteraciones del colon irritable, diarrea no-inflamatoria , y alergias relacionadas con la comida que pueden tener efectos remotos desde el intestino (por ejemplo migraña, rinitis o eczema);
7.
abdominal: hepatitis, que incluye autoinmune, alcohólica y vírica; fibrosis y cirrosis del hígado; colecistitis; pancreatitis, tanto aguda como crónica;
8.
genitourinaria: nefritis, que incluye nefritis intersticial y glomerulonefritis; síndrome nefrótico; cistitis, que incluye cistitis aguda y crónica (intersticial) y úlcera de Hunner; uretritis aguda y crónica, prostatitis, epididimitis, ooforitis y salpingitis; vulvo-vaginitis; enfermedad de Peyronie; disfunción eréctil (tanto masculina como femenina);
9.
rechazo de aloinjerto: agudo y crónico después, por ejemplo, de un trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea o después de una transfusión de sangre; o enfermedad crónica del injerto frente al huésped;
10.
SCN: enfermedad de Alzheimer y otros trastornos creadores de demencia, que incluyen CJD y nvCJD; amiloidosis; esclerosis múltiple y otros síndromes desmielinizantes; aterosclerosis y vasculitis cerebrales; arteritis temporal; miastenia grave; dolor agudo y crónico (agudo, intermitente o persistente, tanto si es de origen periférico como central) que incluye dolor visceral, dolor de cabeza, migraña, neuralgia del trigémino, dolor facial atípico, dolor de las articulaciones y del hueso, dolor procedente de la invasión de cáncer e invasión del tumor, sindromes de dolores neuropáticos incluyendo diabetes, post-herpes, y neuropatias asociadas con VIH; neurosarcoidosis; complicaciones del sistema nervioso central y periférico de procesos malignos, infecciosos o autoinmunes;
11.
otros trastornos autoinmunes y alérgicos, que incluyen tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica idiopática, fascitis eosinofílica, síndrome de hiper-IgE, síndrome antifosfolipídico;
12.
otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico; que incluyen síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), lepra, síndrome de Sezary y síndromes paraneoplásicos;
13.
cardiovascular: aterosclerosis, que afecta a la circulación coronaria y periférica; pericarditis; miocarditis, miocardiopatías inflamatorias y autoinmunitarias que incluyen sarcoide miocardíaco; lesiones por reperfusión isquémica; endocarditis, valvulitis y aortitis, que incluyen infectivas (por ejemplo sifilíticas); vasculitis; trastornos de las venas proximales y periféricas, que incluyen flebitis y trombosis, que incluye trombosis de venas profundas y complicaciones de venas varicosas; o
14.
oncología: tratamientos de cánceres comunes que incluye prostáta, mama, pulmón, ovario, pancreático, de intestino y colon, estómago, piel y tumores cerebrales y tumores malignos que afectan a la médula espinal (incluidas las leucemias) y sistemas linfoproliferativos, tales como linfoma de Hodgkin's y no-Hodgkin; que incluye la prevención y tratamiento de enfermedades metastásicas y recidivas tumorales, y síndromes paraneoplásicos.
La invención también proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
En otro aspecto la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la producción de un medicamento para uso en terapia (por ejemplo modulando la actividad del receptor de quimioquina (por ejemplo la actividad del receptor CCR3) o tratando una señal y/o síntoma de lo que es comúnmente referido como un resfriado).
La invención proporciona, además, el uso de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de
1.
tracto respiratorio: enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, que incluyen: el asma, que incluye asma bronquial, alérgico, intrínseco, extrínseco, inducido por el ejercicio, inducido por fármacos (que incluye inducido por aspirina y por AINES) y asma inducido por polvo, tanto intermitente como persistente y de todas las gravedades, y otras causas de híper-respuesta de las vías respiratorias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); bronquitis, que incluye bronquitis infecciosa y eosinofílica; enfisema; bronquiectasis; fibrosis quística; sarcoidosis; pulmón del granjero y enfermedades relacionadas; neumonitis de hipersensibilidad; fibrosis de pulmón, que incluye alveolitis fibrosante criptogénica, neumonías intersticiales idiopáticas, fibrosis que complica la terapia anti-neoplásica, e infección crónica, que incluye tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones fúngicas; complicaciones del trasplante de pulmón; trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculatura del pulmón, e hipertensión pulmonar; actividad antitusiva, que incluye el tratamiento de la tos crónica asociada con dolencias inflamatorias y secretorias de las vías respiratorias, y tos iatrogénica; rinitis aguda y crónica, que incluye rinitis medicamentosa y rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y estacional, que incluye rinitis nerviosa (fiebre del heno); poliposis nasal; infección vírica aguda que incluye el costipado común, y la infección debida al virus sincitial respiratorio, gripe, coronavirus (incluyendo SARS) o adenovirus; o esofagitis eosinófila;
2.
huesos y articulaciones: artritis asociadas con o que incluyen osteoartritis/osteoartrosis, tanto primaria como secundaria a, por ejemplo, displasia de cadera congénita; espondilitis cervical y lumbar, y dolor de la parte baja de la espalda y del cuello; osteoporosis, artritis reumatoide y enfermedad de Still; espondiloartropatías seronegativas que incluyen espondilitis anquilosante, artritis psoriática, artritis reactiva y espondartropatía no diferenciada; artritis séptica y otras artropatías relacionadas con infecciones y trastornos de los huesos tales como tuberculosis, que incluyen la enfermedad de Pott y síndrome de Poncet; sinovitis inducida por cristales aguda y crónica, que incluye gota por urato, enfermedad de deposición de pirofosfato de calcio, e inflamación de los tendones, bursal y sinovial relacionada con la apatita de calcio; enfermedad de Behcet; síndrome de Sjogren primario y secundario; esclerosis sistémica y esclerodermia limitada; lupus eritematoso sistémico, enfermedad mixta del tejido conectivo, y enfermedad del tejido conectivo no diferenciada; miopatías inflamatorias, que incluyen dermatomiositis y polimiositis; polimalgia reumática; artritis juvenil, que incluye artritis inflamatorias idiopáticas del cualquier distribución de articulaciones y síndromes asociados, y fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas; vasculitis, que incluyen arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa, poliarteritis microscópica, y vasculitis asociada con infección vírica, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas, y paraproteínas; dolor de la parte baja de la espalda; fiebre familiar mediterránea, síndrome de Muckle-Wells, y fiebre familiar hibernal, enfermedad de Kikuchi; artralgias inducidas por fármacos, tendonititis, y miopatías;
3.
dolor y remodelado del tejido conectivo de trastornos musculoesqueléticos debidos a lesiones [por ejemplo lesiones deportivas] o enfermedades: artritis (por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, gota o artropatía por cristales), otra enfermedad de las articulaciones (tal como degeneración de los discos intervertebrales o degeneración de la articulación temporomandibular), enfermedad relacionada con la remodelación de los huesos (tal como osteoporosis, enfermedad de Paget o osteonecrosis), policondritis, esclerodermia, trastorno mixto del tejido conectivo, espondiloartropatías o enfermedad periodontal (tal como periodontitis);
4.
piel: psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatosis eccematosas, y reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado; fito- y fotodermatitis; dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, líquen plano, líquen escleroso y atrófico, piodermia gangrenosa, sarcoide de la piel, lupus eritematoso discoide, pénfigo, penfigoide, epidermolisis bullosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritemas tóxicos, eosinofilias cutáneas, alopecia areata, calvicie de patrón masculino, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulitis, tanto infectivas como no infectivas; paniculitis; linfomas cutáneos, cáncer de la piel no-melanoma y otras lesiones displásicas; trastornos inducidos por fármacos, que incluyen erupciones fijas por fármacos;
5.
ojos: blefaritis; conjuntivitis, que incluye conjuntivitis alérgica perenne y primaveral; iritis; uveítis anterior y posterior; coroiditis; trastornos autoinmunes, degenerativos o inflamatorios que afectan a la retina; oftalmitis, que incluye oftalmitis simpática; sarcoidosis; infecciones, que incluyen víricas, fúngicas y bacterianas;
6.
tubo digestivo: glositis, gingivitis, periodontitis; esofaguitis, que incluye reflujo; gastro-enteritis eosinófila, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis (que incluye colitis ulcerosa, colitis microscópica y colitis intermitente), proctitis, pruritis ani; enfermedad celiaca, síndrome del colon irritable, alteraciones del colon irritable, diarrea no-inflamatoria , y alergias relacionadas con la comida que pueden tener efectos remotos desde el intestino (por ejemplo migraña, rinitis o eczema);
7.
abdominal: hepatitis, que incluye autoinmune, alcohólica y vírica; fibrosis y cirrosis del hígado; colecistitis; pancreatitis, tanto aguda como crónica;
8.
genitourinaria: nefritis, que incluye nefritis intersticial y glomerulonefritis; síndrome nefrótico; cistitis, que incluye cistitis aguda y crónica (intersticial) y úlcera de Hunner; uretritis aguda y crónica, prostatitis, epididimitis, ooforitis y salpingitis; vulvo-vaginitis; enfermedad de Peyronie; disfunción eréctil (tanto masculina como femenina);
9.
rechazo de aloinjerto: agudo y crónico después, por ejemplo, de un trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea o después de una transfusión de sangre; o enfermedad crónica del injerto frente al huésped;
10.
SNC: enfermedad de Alzheimer y otros trastornos creadores de demencia, que incluyen CJD y nvCJD; amiloidosis; esclerosis múltiple y otros síndromes desmielinizantes; aterosclerosis y vasculitis cerebrales; arteritis temporal; miastenia grave; dolor agudo y crónico (agudo, intermitente o persistente, tanto si es de origen periférico como central ) que incluye dolor visceral, dolor de cabeza, migraña, neuralgia del trigémino, dolor facial atípico, dolor de las articulaciones y del hueso, dolor procedente de cáncer e invasión del tumor, sindromes de dolores neuropáticos incluyendo diabetes, post-herpes, y neuropatias asociadas con VIH; neurosarcoidosis; complicaciones del sistema nervioso central y periférico de procesos malignos, infecciosos o autoinmunes;
11.
otros trastornos autoinmunes y alérgicos, que incluyen tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes melitus, púrpura trombocitopénica idiopática, fascitis eosinofílica, síndrome de híper-IgE, síndrome antifosfolipídico;
12.
otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico; que incluyen síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), lepra, síndrome de Sezary y síndromes paraneoplásicos;
13.
cardiovascular: aterosclerosis, que afecta a la circulación coronaria y periférica; pericarditis; miocarditis, miocardiopatías inflamatorias y autoinmunitarias que incluyen sarcoide miocardiaco; lesiones por reperfusión isquémica; endocarditis, valvulitis y aortitis, que incluyen infectivas (por ejemplo sifilíticas); vasculitis; trastornos de las venas proximales y periféricas, que incluyen flebitis y trombosis, que incluye trombosis de venas profundas y complicaciones de venas varicosas; o
14.
oncología: tratamientos de cánceres comunes que incluye prostáta, mama, pulmón, ovario, pancreático, de intestino y colon, estómago, piel y tumores cerebrales y tumores malignos que afectan a la médula espinal (incluidas las leucemias) y sistemas linfoproliferativos, tales como linfoma de Hodgkin's y no-Hodgkin; incluyendo la prevención y el tratamiento de las enfermedades metastásicas y recurrencias de tumores, y síndromes paraneoplásicos; en un mamífero (por ejemplo el hombre).
En además otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento del asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca
o asma al polvo, particularmente asma crónica o asma inveterada (por ejemplo asma tardía o híperrespuesta de las vías respiratorias)}; o rinitis (incluida rinitis aguda, alérgica, atrófica o crónica, tal como rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis sicca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, incluida rinitis crupal, fibrinosa
o pseudomembranosa o rinitis escrofulosa; rinitis estacional, incluida rinitis nervosa (fiebre de heno) o rinitis vasomotora).
En todavía otro aspecto un compuesto de la invención, o una sal farmacéutica aceptable del mismo, es útil en el tratamiento del asma.
En otro aspecto un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil en el tratamiento del virus sincitial respiratorio (RSV).
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la producción de un medicamento para uso en el tratamiento del asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o asma del polvo, particularmente crónica o inveterada (por ejemplo asma tardía o híper respuesta de las vías respiratorias )}; o rinitis (incluida rinitis aguda, alérgica, atrófica o crónica, tal como rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis sicca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, incluida rinitis crupal, fibrinosa o pseudomembranosa o rinitis escrofulosa; rinitis estacional, incluida rinitis nervosa (fiebre de heno) o rinitis vasomotora).
Con el fin de utilizar un compuesto de la invención de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento terapéutico de un mamífero, tal como el hombre, dicho ingrediente se formula normalmente, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar, como una composición farmacéutica. Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (ingrediente activo), y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de dicha composición, que comprende mezclar el ingrediente activo con un adyuvante, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá, por ejemplo, de 0,05 a 99% p (por ciento en peso), tal como de 0,05 a 80% p, por ejemplo de 0,10 a 70% p, tal como de 0,10 a 50% p, de ingrediente activo, estando basados todos los porcentajes en peso en la composición total.
Las composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que puede administrarse en la forma estándar para la condición de la enfermedad que se desea tratar, por ejemplo por administración tópica (tal como al pulmón y/o las vías respiratorias o a la piel) oral, rectal o parenteral (tal como intravenosa, subcutánea, intramuscular o intra-articular). Para estos fines, los compuestos de esta invención se pueden formular por medios conocidos en la técnica. Una composición farmacéutica adecuada de esta invención es una adecuada para la administración oral en forma de dosificación unitaria, por ejemplo un comprimido o cápsula que contiene entre 0,1 mg y 1 g de ingrediente activo.
Cada paciente puede recibir, por ejemplo, una dosis de 0,01 mgkg-1 a 100 mgkg-1, por ejemplo en el intervalo de 0,1 mgkg-1 a 20 mgkg-1, del ingrediente activo administrado, por ejemplo 1 a 4 veces al día.
La invención además se refiere a una terapia de combinación en donde un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica o formulación que comprende un compuesto de la invención, se administra concomitantemente o secuencialmente o como una preparación combinada con otro agente o agentes terapéuticos, para el tratamiento de una o más de las condiciones listadas.
En particular, para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias tales como (pero no restringidas a) artritis reumatoide, osteoartritis, asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), psoriasis y enfermedad inflamatoria del intestino, los compuestos de la invención se pueden combinar con los agentes enumerados a continuación.
Agentes antiinflamatorios no esteroideos (en adelante AINES) que incluyen inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa COX-1 / COX-2, ya sean aplicados por vía tópica o sistémica (tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, azapropazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina); inhibidores selectivos de la COX-2 (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib y etoricoxib); donadores de óxido nítrico que inhiben la ciclo-oxigenasa (CINODs); glucocorticosteroides (ya sean administrados por rutas tópica, oral, intramuscular, intravenosa o intraarticular); metotrexato; leflunomida; hidroxicloroquina; d-penicilamina; auranofina u otras preparaciones de oro parenterales u orales; analgésicos; diacereina; terapias intraarticulares tales como derivados del ácido hialurónico; y suplementos nutricionales tales como glucosamina.
La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una citocina o agonista o antagonista de la función de las citocinas, (que incluyen agentes que actúan sobre las rutas de señalización de las citocinas tales como moduladores del sistema SOCS) que incluyen alfa-, beta- y gamma-interferones; factor de crecimiento semejante a la insulina de tipo I (IGF-1); interleucinas (IL), que incluyen IL1 a 17, y antagonistas de interleucinas o inhibidores tales como anakinra; inhibidores del factor alfa de necrosis tumoral (TNF-a) tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (por ejemplo infliximab; adalimumab y CDP-870) y antagonistas del receptor TNF, que incluyen moléculas de inmunoglobulina (tales como etanercept) y agentes de bajo peso molecular tales como pentoxifilina.
Además la invención se refiere a una combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un anticuerpo monoclonal dirigido a B-linfocitos (tal como CD20 (rituximab), MRA-aIL16R)
o linfocitos T (tal como CTLA4-Ig, HuMax Il-15).
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o su sal farmacéuticamente aceptable, con un modulador de la función del receptor de quimioquina, tal como un antagonista de CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX3CR1 para la familia C-X3-C.
La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un inhibidor de las metaloproteasas matriciales (MMPs), es decir, las estromelisinas, las colagenasas y las gelatinasas, así como la agrecanasa; por ejemplo colagenasa-1(MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10), y estromelisina-3 (MMP-11) y MMP-9 y MMP-12, incluyendo agentes tales como doxiciclina.
La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de la biosíntesis de leucotrienos, inhibidor de la 5lipoxigenasa (5-LO) o antagonista de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP), tales como; zileuton; ABT761; fenleuton; tepoxalina; Abbott-79175; Abbott-85761; una N-(5-sustituido)-tiofeno-2-alquilsulfonamida; 2,6-di-tercbutilfenolhidrazonas; un metoxitetrahidropirano tal como Zeneca ZD-2138; el compuesto SB-210661; un compuesto de piridinil-sustituido 2-cianonaftaleno tal como L-739.010; un compuesto de 2-cianoquinolina tal como L-746.530; o un compuesto de indol o quinolina tal como MK-591, MK-886, y BAY x 1005.
La presente invención además se refiere a la combinación de un compuesto de la invención, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un antagonista del receptor de leucotrienos (LT) B4, LTC4, LTD4, y LTE4. seleccionados del grupo que consiste en fenotiazin-3-ilos tal como L-651.392; compuestos de amidino tales como CGS-25019c; benzoxalaminas tales como ontazolast; bencenocarboximidamidas tales como BIIL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), y BAY x 7195.
La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) tal como una metilxantanina, que incluye teofilina y aminofilina; un inhibidor selectivo de la isoenzima PDE que incluye un inhibidor PDE4, un inhibidor de la isoforma PDE4D, o un inhibidor de PDE5.
La presente invención además se refiere a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un antagonista del receptor de histamina del tipo 1 tal como cetirizina, levocetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina, o mizolastina; aplicada por vía oral, tópica o parenteral.
La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de la bomba de protones (tal como omeprazol) o un antagonista gastroprotector del receptor de la histamina tipo 2.
La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un antagonista del receptor de la histamina tipo 4.
La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente simpaticomimético vasoconstrictor agonista de los adrenoceptores alfa-1/alfa-2, tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina, hidrocloruro de tramazolina o hidrocloruro de etilnorepinefrina.
La presente invención además se refiere a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente anticolinérgico incluyendo un antagonista del receptor muscarínico (M1, M2, y M3) tal como atropina, hioscina, glicopirrolato, bromuro de ipratropium, bromuro de tiotropium, bromuro de oxitropium, pirenzepina o telenzepina.
La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agonista del beta-adrenoceptor (que incluye los subtipos 1-4 del receptor beta) tal como isoprenalina, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, o pirbuterol, o un enantiómero quiral de los mismos.
La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cromona, tal como cromoglicato de sodio o nedocromil de sodio.
La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un glucocorticoide, tal como la flunisolida, acetonida de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona.
La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un agente que modula un receptor nuclear de hormonas, tal como los PPARs.
La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una inmunoglobulina (Ig) o preparación de Ig o un antagonista o anticuerpo que modula la función de Ig, tal como anti-IgE (por ejemplo omalizumab).
La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente antiinflamatorio aplicado por vía sistémica o tópica, tal como talidomida o un derivado de la misma, un retinoide, ditranol o calcipotriol.
La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y combinaciones de aminosalicilatos y sulfapiridina tales como sulfasalazina, mesalazina, balsalazida y olsalazina; y agentes inmunomoduladores tales como las tiopurinas, y corticosteroides tales como budesonida.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un agente antibacteriano tal como un derivado de la penicilina, una tetraciclina, un macrólido, una beta-lactama, una fluoroquinolona, metronidazol, un aminoglicósido inhalado; un agente antivírico que incluye aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir, amantadina, rimantadina, ribavirin, zanamavir y oseltamavir; un inhibidor de proteasas tal como indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir; un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa tal como didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina o zidovudina; o un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa tal como nevirapina o efavirenz.
La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente cardiovascular tal como un bloqueador del canal del calcio, un bloqueador del adrenoceptor beta, un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE), un antagonista del receptor de la angiotensina-2; un agente reductor de lípidos tal como una estatina o un fibrato; un modulador de la morfología de las células de la sangre, tal como pentoxifilina; un trombolítico, o un anticoagulante tal como un inhibidor de la agregación plaquetaria.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente del SNC tal como un antidepresivo (tal como sertralina), un fármaco anti-Parkinsoniano (tal como deprenilo, L-dopa, ropinirol, pramipexol, un inhibidor de la MAOB tal como selegina y rasagilina, un inhibidor de la comP tal como tasmar, un inhibidor de la A-2, un inhibidor de la reabsorción de dopamina, un antagonista del NMDA, un agonista de la nicotina, un agonista de la dopamina o un inhibidor de la óxido nítrico sintasa neuronal), o un fármaco anti-Alzheimer tal como donepezil, rivastigmina, tacrina, un inhibidor de la COX-2, propentofilina o metrifonato.
La presente invención aún se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente para el tratamiento del dolor agudo o crónico, tal como un analgésico que actúa central o periféricamente (por ejemplo un opioide o derivado del mismo), carbamazepina, fenitoína, valproato sódico, amitriptilina u otro agente antidepresivo, paracetamol, o un agente antiinflamatorio no esteroídico.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un agente anestésico local aplicado por vía parenteral o tópica (que incluye inhalación), tal como lignocaína o un derivado de la misma.
Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también se puede usar en combinación con un agente anti-osteoporosis, que incluye un agente hormonal tal como raloxifeno, o un bifosfonato tal como alendronato.
La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un: (i) inhibidor de la triptasa; (ii) antagonista del factor activador de las plaquetas (PAF); (iii) inhibidor de las enzimas convertidoras de las interleucinas (ICE); (iv) inhibidor de la IMPDH; (v) inhibidores moleculares de la adhesión, que incluyen un antagonista del VLA-4; (vi) una catepsina; (vii) un inhibidor de las cinasas, tal como un inhibidor de la tirosina cinasa (tal como Btk, Itk, Jak3 o MAP, por ejemplo Gefitinib o mesilato de Imatinib), una serina/treonina cinasa (tal como un inhibidor de una cinasa MAP tal como p38, JNK, proteína cinasa A, B o C, o IKK), o una cinasa implicada en la regulación del ciclo celular (tal como una cinasa dependiente de cilina); (viii) inhibidor de la glucosa-6 fosfato deshidrogenasa; (ix) antagonistas del receptor B.sub1
o B.sub2 de la quinina ; (x) agente antigota, por ejemplo colchicina; (xi) inhibidor de la xantina oxidasa, por ejemplo alopurinol; (xii) agente uricosúrico, por ejemplo probenecid, sulfinpirazona o benzbromarona; (xiii) secretagogo de la hormona del crecimiento; (xiv) factor de crecimiento transformante (TGF �); (xv) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); (xvi) factor de crecimiento de fibroblastos, por ejemplo factor básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF); (xvii) factor estimulante de la colonia de granulocitos-macrófagos (GM-CSF); (xviii) crema de capsaicina; (xix) un antagonista del receptor de taquicinina NK.sub1. o NK.sv3. tales como NKP-608C, SB-233412 (talnetant) o D-4418; (xx) inhibidor de la elastasa tal como UT-77 o ZD-0892; (xxi) inhibidor de la enzima convertidora del TNF-alfa (TACE); (xxii) inhibidor de la óxido nítrico sintasa inducida (iNOS); (xxiii) molécula homóloga a receptor quimioatrayente expresada en células TH2, (tal como un antagonista de CRTH2); (xxiv) inhibidor de p38; (xxv) agente que modula la función de receptores semejantes a Toll (TLR); (xxvi) agente que modula la actividad de receptores purinérgicos, tales como P2X7; (xxvii) inhibidor de la activación del factor de transcripción tal como NFkB, API, o STATS; o (xxviii) un agonista del receptor de glucocorticoide no esteroide.
En particular un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser combinado con un antagonista del receptor de histamina de tipo 1 tal como cetirizina, levocitirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivistina, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina o mizolastina; aplicada oralmente, tópicamente o parenteralmente (por ejemplo oralmente).
Un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también se puede usar en combinación con un agente terapéutico existente para el tratamiento del cáncer, por ejemplo los agentes adecuados incluyen:
(i)
un fármaco antiproliferativo/antineoplásico o una combinación de los mismos, usado en oncología médica, tal como un agente de alquilación (por ejemplo cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucil, busulfán o una nitrosourea); un antimetabolito (por ejemplo un antifolato tal como una fluoropirimidina como 5-fluorouracilo o tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina, hidroxiurea, gemcitabina o paclitaxel); un antibiótico antitumoral (por ejemplo una antraciclina tal como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina o mitramicina); un agente antimitótico (por ejemplo un alcaloide de la vinca tal como vincristina, vinblastina, vindesina o
vinorelbina, o un taxoide tal como taxol o taxotere); o un inhibidor de la topoisomerasa (por ejemplo una epipodofilotoxina tal como etopósido, tenipósido, amsacrina, topotecan o una camptotecina);
(ii)
un agente citostático tal como un antiestrógeno (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno o yodoxifeno), un regulador en descenso de receptores de estrógenos (por ejemplo fulvestrant), un antiandrógeno (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida o acetato de ciproterona), un antagonista de la LHRH o agonista de la LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina o buserelina), un progestágeno (por ejemplo acetato de megestrol), un inhibidor de la aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol o exemestano) o un inhibidor de la 5a-reductasa tal como finasterida;
(iii) un agente que inhibe la invasión de células cancerosas (por ejemplo un inhibidor de la metaloproteinasa como marimastat o un inhibidor de la función del receptor activador del plasminógeno tipo urocinasa);
(iv)
un inhibidor de la función del factor de crecimiento, por ejemplo: un anticuerpo del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erb b2 trastuzumab, o el anticuerpo anti-erb b1 cetuximab [C225]), un inhibidor de farnesil transferasa, un inhibidor de tirosinaquinasa o un inhibidor de serina/treoninaquinasa , un inhibidor de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo un inhibidor de tirosinaquinasa de la familia de EGFR tal como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) o 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), un inhibidor de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas, o un inhibidor de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
(v)
un agente antiangiogénico tal como uno que inhibe los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo el anticuerpo anti-factor de crecimiento celular endotelial vascular bevacizumab, un compuesto descrito en las solicitudes de patente internacionales WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 o WO 98/13354), o un compuesto que funciona por otro mecanismo (por ejemplo linomida, un inhibidor de la función de la integrina av�3 o una angiostatina);
(vi)
un agente de lesión vascular, tal como combretastatina A4, o un compuesto descrito en los documentos de patente internacionales WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 o WO 02/08213;
(vii) un agente usado en terapia antisentido, por ejemplo uno dirigido a una de las dianas enumeradas anteriormente, tal como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
(viii) un agente usado en un método de terapia génica, por ejemplo métodos para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrantes, métodos GDEPT (terapia de profármacos enzimáticos dirigida a genes), tales como los que usan citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana, y métodos para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o la radioterapia, tales como terapia génica de resistencia a multifármacos; o
(ix) un agente utilizado en una estrategia inmunoterapéutica, por ejemplo estrategias ex-vivo e in-vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tal como la transfección con citoquinas, tales como interleuquina 2, interleuquina 4 o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, estrategias para disminuir la anergia de linfocitos T, estrategias que utilizan células inmunitarias transfectadas, tales como dendrocitos transfectados con citoquinas, estrategias que utilizan líneas celulares tumorales transfectadas con citoquinas, y estrategias que utilizan anticuerpos antiidiotípicos.
La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos. Ejemplos 1-3, 13-19 y 20-31 no forman parte de la presente invención pero se citan con el propósito de referencias solamente. En los ejemplos, a menos que se especifique de otra forma:
(i)
cuando se dan, se citan los datos de 1H-RMN y están en forma de valores delta para los protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz o 400 MHz utilizando perdeuterio DMSO-D6 (CD3SOCD3) o CDCl3 como disolvente, a menos que se afirme otra cosa;
(ii)
los espectros de masas (MS) se llevaron a cabo con una energía de electrones de 70 electrón voltios en el modo de ionización química (CI), usando una sonda de exposición directa; donde la ionización indicada se efectuó mediante impacto de electrones (IE) o bombardeo con átomos rápidos (FAB); en los casos en los que se dan valores para m/z, generalmente solamente se presentan iones que indican la masa parental y, a menos que se afirme otra cosa, el ion de masa citado es el ion de masa positiva - (M+H)+;
(iii) los compuestos del título y subtítulo de los ejemplos y métodos se nombraron usando o el programa del nombre de Advanced Chemistry Development Inc, versión 6.00; o el programa del nombre del índice de Ogham con los descriptores estereoquímicos que se añaden a mano (véase www.eyesopen.com/products/applications/ogham.html);
(iv) a menos que se establezca de otra forma, la cromatografia HPLC en fase reversa se llevo a cabo utilizando una columna de sílice de fase reversa "Symmetry", "NovaPak" o "Xterra" , todas comercializadas por Waters Corp.;
(v) para HPLC analítica se usaron las condiciones siguientes: 5 HPLC analítica de fase reversa (Hewlett Packard Series 1100) usando columnas Waters "Symmetry"
columna C8 3,5 μm; columna 4,6 x 50 mm usando gradiente 0,1% acetato amónico/acetonitrilo a 2 ml/min dado como % acuoso ESTANDAR 75% a 5% en 3 minutos RÁPIDO 45% a 5% en 2,5 minutos
10 MEDIO RÁPIDO 65% a 5% en 2,5 minutos DESPACIO 95% a 50% en 2,5 minutos SUPERDESPACIO 100% a 80% en 2,5 minutos;
(vi) Método para la difractometría de polvo de Rayos X (XRPD) El análisis se llevó a cabo en un modelo D5000 de Siemens equipado con un detector sensible de posición (PSD), 15 un Philips X'pert Pro equipado con un detector X'celerator o un difractómetro de rayos X de polvo Rigaku MiniFlex equipado con un detector de centelleo. Las muestras (1-2 mg) fueron pulverizadas sobre un soporte de ruido de
fondo cero de oblea de silicona e irradiadas con radiación de cobre Ka (A=1,54056 Å). Las reflexiones se recogieron entre 2,017 - 39,967°28, típicamente a un tamaño de paso de 0,033°28. Otros parámetros de estos análisis fueron: Generador = 45 kV 40 mA
20 Tiempo de barrido ~ 30 min Tiempo medido/paso = 200,025 segundos Rendija de divergencia fija = 1,0 Eje de escaneo= Gonio Longitud de PSD = 2,122
25 Modo de PSD = escaneando Rayo monocromático incidente Muestra = girando y
(v) se utilizan las siguientes abreviaturas:
RPHPLC
Cromatografía liquida de alta presión en fase reversa
min
minutos
DMEM
medio del cultivo de tejidos medio Eagles modificado de Dulbecco
PSG
una combinación de penicilina, estreptomicina y L-glutamina
FCS
suero fetal de carnero
NEAA
aminoácidos no esenciales
h
hora
THF
Tetrahidrofurano
LC/MS
HPLC acoplado con espectrofotometría de masas
SCX
Resina de intercambio de cationes fuerte (Isolute SCX-2)
30 Preparación 1 2-Cloro-4-({1-[(3,4-dihidroxiciclopentil)metil]piperidin-4-il}oxi)-3-metilbenzonitrilo
A 2-Cloro-4-{[1-(ciclopent-3-en-1-ilmetil)piperidin-4-il]oxi}-3-metilbenzonitrilo
2-Cloro-3-metil-4-(piperidin-4-iloxi)benzonitrilo (1,3 g) y ácido acético (0,32 ml) fueron combinados en THF (20 ml). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,4 g) seguido por ciclopent-3-eno-1-carbaldehido (0,62 g). La reacción se agitó durante 1 h y después se concentró. El residuo se repartió entre solución de bicarbonato de sodio acuosa y diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, secó, filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del subtítulo (1,5 g).
1H RMN 0 (CDCl3): 1,78 - 1,90 (2H, m), 1,93 - 2,14 (4H, m), 2,28 - 2,39 (7H, m), 2,41 - 2,53 (3H, m), 2,63 - 2,72 (2H, m), 4,38 - 4,48 (1H, m), 5,64 (2H, s), 6,79 (1H, d), 7,46 (1H, d).
MS (ES+ve) 331/333 (M+H)+
Tiempo de retención (estándar) 2,66
B 2-Cloro-4-({1-[(3,4-dihidroxiciclopentil)metil]piperidin-4-il}oxi)-3-metilbenzonitrilo
2-Cloro-4-(1-ciclopent-3-enilmetil-piperidin-4-iloxi)-3-metil-benzonitrilo (1,5 g), osmato de potasio (vi) dihidrato (0,042 g) y monohidrato de 4-metilmorfolina 4-óxido (3,2 ml de una solución en agua al 50%) se añadieron a acetona (40 ml) y agua (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. LC/MS mostró conversión completa al diol deseado. Se permitió que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y después se añadió solución de metabisulfito sódico. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano, después se añadió solución de bicarbonato sódico y la mezcla acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron y evaporaron. El residuo se cargó en un cartucho SCX y se eluyó con diclorometano/metanol y después con amoniaco 0,7 M en metanol para dar el compuesto del título (1,3 g).
1H RMN 0(CDCl3): 1,42 - 1,64 (2H, m), 1,78 - 2,14 (4H, m), 2,23 - 2,47 (9H, m), 2,51 - 2,86 (4H, m), 3,72 (1H, t), 3,92 - 4,18 (2H, m), 4,38 - 4,50 (1H, m), 6,78 (1H, d), 7,46 (1H, d).
MS (ES+ve) 365/367 (M+H)+
Tiempo de retención (estándar) 1,53
Producto intermedio 1
Se ilustra la preparación de 2-[4-[[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-1-piperidil]metil]-1-piperidil]-3-(4-fluorofenil)propanoato de metilo
Se agitó 4-[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-piperidin-1-ilmetil]-ciclopentano-1,2-diol (0,50 g) con ácido acético (0,077 ml) en agua hasta que se disolvió. Se añadió peryodato de sodio (0,286 g) y la mezcla de reacción se agitó, bajo nitrógeno, durante 15 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de carbonato potásico (240 mg) y el producto se extrajo con diclorometano. El diclorometano se lavo con salmuera, secó (MgSO4), y filtró en un matraz de reacción que contenía el éster metílico del ácido 2-amino-3-(4-fluorofenil)-propiónico (0,312 g), borohidruro de triacetoxi de sodio (0,651 g) y ácido acético (0,077 ml) en diclorometano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico y el producto se extrajo con diclorometano. El diclorometano se lavó con salmuera, secó (MgSO4), filtró y concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía flash eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,52 g).
1H RMN 0(CDCl3): 1,08 - 1,29 (m, 2H), 1,41 - 1,63 (m, 1H), 1,69 - 1,86 (m, 4H), 1,90 - 2,00 (m, 2H), 2,14 - 2,39 (m, 9H), 2,57 - 2,68 (m, 2H), 2,82 - 2,95 (m, 2H), 2,97 - 3,09 (m, 2H), 3,39 (dd, 1H), 3,59 (s, 3H), 4,22 - 4,33 (m, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,90 - 7,03 (m, 2H), 7,11 - 7,23 (m, 3H).
Los productos intermedios a continuación fueron preparados de forma análoga a partir de los aminoésteres apropiados y los dioles apropiados (dioles no previamente descritos se prepararon de forma análoga al documento de patente internacional WO2004087659):
Producto Intermedio
Nombre MS [M+H]+ (ES+) Tiempo de retención (gradiente rápido) 1H RMN 0(CD3OD)
2
(2S)-2-[4-[[4-(3,4dicloro-2-metil-fenoxi)-1piperidil]metil]-1piperidil]-3-(2metoxifenil)-propanoato de metilo 2,41
3
(2S)-3-(4-cianofenil)-2[4-[[4-(3,4-dicloro-2metil-fenoxi)-1piperidil]metil]-1piperidil]-propanoato de metilo 0,97 - 1,14 (m, 2H), 1,37 1,52 (m, 1H), 1,58 - 1,76 (m, 4H), 1,84 - 1,95 (m, 2H), 2,10 - 2,15 (m, 2H), 2,16 2,39 (m, 7H), 2,53 - 2,63 (m, 2H), 2,73 - 2,81 (m, 1H), 2,89 - 2,99 (m, 3H), 3,35 3,42 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 4,27 - 4,37 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,53 (d, 2H)
4
(2S)-2-(4-{[4-(3,4diclorofenoxi)-piperidin1-il]metil}piperidin-1-il)3-(4-fluorofenil)-2metilpropanoato de metilo 537/539 2,23
5
(2S)-2-[4-[[4-(4-cloro-2metil-fenoxi)-1piperidil]metil]-1piperidil]-3-(4fluorofenil)-2-metilpropanoato de metilo 517/519 2,20
6
(2S)-2-[4-[[4-(3,4dicloro-2-metil-fenoxi)-1piperidil]metil]-1piperidil]-3-(4fluorofenil)-2-metilpropanoato de metilo 551/553 2,54
7
(±)2-[4-[[4-(3,4diclorofenoxi)-1piperidil]metil]-1piperidil]-2-metil-3-fenilpropanoato de metilo 519/521 2,24
10
(±)- 2-[4-[[4-(3,4-dicloro2-metil-fenoxi)-1piperidil]metil]-1piperidil]-2-metil-3-fenilpropanoato de metilo 533/535 2,69
13
(2S)-2-[4-[[4-(3,4dicloro-2-etil-fenoxi)-1piperidil]metil]-1piperidil]-3fenilpropanoato de metilo 533/535 2,66
Producto Intermedio
Nombre MS [M+H]+ (ES+) Tiempo de retención (gradiente rápido) 1H RMN 0(CD3OD)
14
(2S)-2-[4-[[4-(3,4dicloro-2-etil-fenoxi)-1piperidil]metil]-1piperidil]-3-(4fluorofenil)-propanoato de metilo 551/553 2,71
15
(2S)-2-(4-{[4-(3-cloro-4 1,14 - 1,33 (2H, m), 1,50 -
ciano-2-metilfenoxi)
1,65 (1H, m), 1,74 - 1,92
piperidin-1
(4H, m), 2,00 - 2,11 (2H, m),
il]metil}piperidin-1-il)-3
2,24 - 2,30 (3H, m), 2,33
fenilpropanoato de
(3H, s), 2,36 - 2,46 (3H, m),
metilo
2,64 - 2,74 (2H, m), 2,94 -
3,10 (4H, m), 3,45 (1H, dd),
3,57 (3H, s), 4,58 - 4,66 (1H,
m), 7,09 (1H, d), 7,16 - 7,30
(5H, m), 7,61 (1H, d)
16
(2S)-2-(4-{[4-(3-cloro-4 2,82 (gradiente 1,08 - 1,29 (m, 2H), 1,41
ciano-2-metilfenoxi)
estándar) 1,63 (m, 1H), 1,69 - 1,86 (m,
piperidin-1
4H), 1,90 - 2,00 (m, 2H),
il]metil}piperidin-1-il)-3
2,14 - 2,39 (m, 9H), 2,57
(4
2,68 (m, 2H), 2,82 - 2,95 (m,
fluorofenil)propanoato
2H), 2,97 - 3,09 (m, 2H),
de metilo
3,39 (dd, 1H), 3,59 (s, 3H),
4,22 - 4,33 (m, 1H), 6,71 (d,
1H), 6,90 -7,03 (m, 2H),
7,11 - 7,23 (m, 3H)
17
(2S)-2-[4-[[4-(2,4dicloro-3-metil-fenoxi)-1piperidil]metil]-1piperidil]-3-(4fluorofenil)-propanoato de metilo 537/539 1,12 -1,32 (2H, m), 1,49 - 1,64 (1H, m), 1,73 - 1,92 (4H, m), 1,95 - 2,06 (2H, m), 2,25 (2H, d), 2,30 - 2,43 (3H, m), 2,47 (3H, s), 2,66 - 2,77 (2H, m), 2,89 - 3,06 (4H, m), 3,42 (1H, dd), 3,58 (3H, s), 3,67 - 3,73 (1H, m), 4,43 - 4,52 (1H, m), 6,94 - 7,07 (3H, m), 7,18 - 7,29 (3H, m)
18
(2S)-2-[4-[[4-(4-cloro-2 1,11 - 1,33 (2H, m), 1,49 -
metil-fenoxi)-1
1,66 (1H, m), 1,73 - 1,88
piperidil]metil]-1
(4H, m), 1,97 - 2,07 (2H, m),
piperidil]-3-(4
2,20 (3H, s), 2,23 - 2,28 (3H,
fluorofenil)-propanoato
m), 2,30 - 2,44 (3H, m), 2,66
de metilo
- 2,76 (2H, m), 2,91 - 3,08
(4H, m), 3,39 - 3,46 (1H, m),
3,58 (3H, s), 4,36 - 4,44 (1H,
m), 6,89 (1H, d), 6,96 - 7,04
(2H, m), 7,07 - 7,14 (2H, m),
7,18 - 7,25 (2H, m)
19
(2S)-2-[4-[[4-(2,4 1,12 - 1,32 (2H, m), 1,49 -
dicloro-fenoxi)-1
1,64 (1H, m), 1,73 - 1,91
piperidil]metil]-1
(4H, m), 1,95 - 2,05 (2H, m),
piperidil]-3-(4
2,22 - 2,28 (2H, m), 2,30 -
fluorofenil)-propanoato
2,43(3H, m), 2,67 - 2,77 (2H,
de metilo
m), 2,90 - 3,07 (4H, m), 3,42
(1H, dd), 3,58 (3H, s), 3,69 -
3,73 (1H, m), 4,43 - 4,53
(1H, m), 6,96 - 7,11 (3H, m),
7,18 - 7,27 (3H, m), 7,41
(1H, d)
Productos intermedios 8 & 9
Se ilustra la preparación de 2 enantiómeros de 2-[4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidil]metil]-1-piperidil]-2-metil-3-fenilpropanoato de metilo
(±)-2-[4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidil]metil]-1-piperidil]-2-metil-3-fenil-propanoato de metilo (185 mg) se eluyó a través de una columna de HPLC Chiralpak AD en etanol que contenía 0,1% de dietilamina para dar dos enantiómeros
Isómero 1 (76 mg) tiempo de retención (Chiralpak AD 4,6 x 250 mm; 0,5 ml/min etanol) 7,68 min.
Isómero 2 (73 mg) tiempo de retención (Chiralpak AD 4,6 x 250 mm; 0,5 ml/min etanol) 9,57 min.
Productos intermedios 11 & 12
Se ilustra la preparación de los 2 enantiómeros de 2-[4-[[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-1-piperidil]metil]-1-piperidil]-2metil-3-fenil-propanoato de metilo
Se prepararon siguiendo el método de los productos intermedios 8 & 9 usando (±)-2-[4-[[4-(3,4-dicloro-2-metilfenoxi)-1-piperidil]metil]-1-piperidil]-2-metil-3-fenil-propanoato de metilo para dar dos enantiómeros.
Isómero 3 tiempo de retención (Chiralpak AD 4,6 x 250 mm; 0,5 ml/min etanol conteniendo 0,1% dietilamina) 12,58 min.
Isómero 4 tiempo de retención (Chiralpak AD 4,6 x 250 mm; 0,5 ml/min etanol conteniendo 0,1 % dietilamina) 15,76 min.
Producto intermedio 20
Se ilustra la preparación de 2-bencil-2-(4-{[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)butanoato de metilo
Este compuesto se preparó siguiendo el método del ejemplo 1 utilizando el éster metílico del ácido 2-amino-2-bencilbutírico y 4-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-ilmetil]-ciclopentano-1,2-diol.
MS(ESI+) 533/535 (M+H+)
TR (gradiente rápido) 2,94 min.
Producto intermedio 21
Se ilustra la preparación del hidrocloruro de 4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-piperidina
Se añadió 4-hidroxipiperidina (32,5 g) y terc-butóxido de potasio (62,7 g) a un matraz con camisa de 1l. Se añadió tetrahidrofurano (275 ml) seguido de N-metilpirrolidona (25 ml). Se añadió después 1,2-dicloro-4-fluoro-3metilbenceno (50 g) en tetrahidrofurano (100 ml), seguido de tetrahidrofurano (100 ml). La mezcla se calentó a 67° C durante la noche y después se enfrió a 50° C. Se añadió agua (250 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a 50º C. Las capas se separaron y la fuente de calor se retiró. Las capas orgánicas se lavaron dos veces con salmuera al 10% p/p (250 ml). La capa orgánica se calentó para eliminar el disolvente por destilación primeramente a presión atmosférica y después a vacío (400 mbar) mientras se añadió isopropanol (950 ml) hasta que el tetrahidrofurano fue reemplazado por isopropanol. La solución se calentó a 50° C. Se añadió ácido clorhídrico en isopropanol (5,5 M, 125 ml), se observó exotermia a 60º C y la solución se enfrió a 50º C. La mezcla se enfrió de 50º C a 10º C en 1 h y después se agitó durante la noche a 10º C. El producto se recogió por filtración, lavó con isopropanol (50 ml) y secó al vacío a 40º C para dar el hidrocloruro de 4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-piperidina como un sólido blanquecino (62,3 g).
1H RMN 0(CDCL3) 2,17 (2H, dd), 2,29 - 2,39 (2H, m), 2,34 (3H, s), 3,33 (4H, dd), 4,61 - 4,66 (1H, m), 6,68 (1H, d), 7,25 (1H, d), 9,64 - 9,83 (1H, m).
Producto intermedio 22
Se ilustra la preparación del éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-piperidin-1-ilmetil]-piperidino1-carboxílico
Se añadió acetonitrilo (144 ml) y agua (336 ml) a una mezcla de clorhidrato de 4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)piperidina (60 g), éster terc-butílico del ácido 4-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-piperidina-1-carboxílico (74,7 g) y carbonato potásico (57,3 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 7 h, después se enfrió en 30 minutos a 75º C y se mantuvo a 75º C durante 14 h, después se calentó 30 minutos a reflujo. Se añadió acetonitrilo (192 ml) y después la mezcla se enfrió a 20º C en 2 horas para dar una suspensión. La suspensión se filtró al vacío, la torta del filtrado se lavó con agua (180 ml) y después con acetonitrilo (180 ml) y se secó al vacío a 40º C para dar el éster tercbutílico del ácido 4-[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-piperidin-1-ilmetil]-piperidino-1-carboxílico como un sólido blanco (73,9 g).
1H RMN 0(CD3OD) 0,99 - 1,12 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,69 - 1,85 (5H, m), 1,95 - 2,04 (2H, m), 2,23 (2H, d), 2,31 (3H, s), 2,32 - 2,40 (2H, m), 2,64 - 2,82 (4H, m), 4,05 (2H, d), 4,38 - 4,46 (1H, m), 6,91 (1H, d), 7,27 (1H, d)
Producto intermedio 23
Se ilustra la preparación de la sal de dibencenosulfonato de 4-[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-piperidin-1-ilmetil]piperidina
Una suspensión del éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-piperidin-1-ilmetil]-piperidina-1carboxílico (120 g) y etanol (600 ml) se calentaron a 75° C para dar una solución. Se añadió ácido bencenosulfónico (70% en agua, 144,2 g) en etanol (120 ml) gota a gota en 45 min seguido de un enjuagado con etanol (60 ml). La solución se calentó a 75° C durante 1 h y después se enfrió a 20° C en 1 h 45 min. El sólido resultante se recogió, la torta del filtrado se lavó con etanol (480 ml) después se secó a vacío durante la noche a 40° C para dar la sal de dibencenosulfonato de 4-[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-piperidin-1-ilmetil]-piperidina como un sólido blanco (161,9 g).
1H RMN 0(DMSO) 1,3-1,41 (2H, m), 1,89-1,93 (3H, m), 2,02-2,15, (4H, m), 2,25, s y 2,34 (3H, s), 2,83-2,94 (2H, m), 3,06-3,12, (4H, m), 3,28-3,36, (2H, m), 3,45-3,49, (1H, m), 3,58-3,62 (1H, m) 4,5-4,65 y 4,78-4,84 (2 x m, 1H), 7,09 y 7,14 (2 x d, 1H), 7,3-7,37, (6H, m), 7,45 (1H, d); 7,59-7,63 (4H, m), 8,23 (1H, s ancho), 8,49 (1H, s ancho), 8,98 (1H, s ancho).
Producto intermedio 24
Se ilustra la preparación del éster metílico del ácido (R)-2-(4-nitro-bencenosulfoniloxi)-3-fenilpropiónico
Se añadió tolueno (160 ml) al éster metílico del ácido (R)-3-fenilláctico (20 g) y cloruro de p-nitrobencenosulfonilo (25,8 g) para dar una solución amarillo claro que se enfrió a 0° C. Se añadió trietilamina (16,4 ml) en 15 min, la mezcla se agitó a 3° C durante 2 h y después durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (120 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (120 ml). Se añadió tolueno (20 ml) a la capa orgánica resultante y la solución se calentó para eliminar el disolvente por destilación a vacío (60 mbar) para dejar 140 ml de disolvente en el recipiente. Se añadió isohexano (120 ml) a 40° C y la mezcla se agitó a esta temperatura durante la noche. La mezcla se enfrió después a 25° C en 115 min y después se filtró. La torta del filtrado se lavó con tolueno (20 ml) e isohexano (20 ml), después se secó al vacío a 40° C para dar el éster metílico del ácido (R)-2-(4-nitro-bencenosulfoniloxi)-3-fenil-propiónico como un sólido cremoso (31,6 g).
1H RMN 0(CDCl3) 3,0-3,08 (1H, dd), 3,2-3,26 (1H, dd), 3,78 (3H, s), 5,0-5,04 (1H, dd), 7,02-7,06 (2H, m), 7,12-7,2 (3H, m), 7,73-7,78 (2H, d), 8,13-8,18 (2H, d).
Producto intermedio 25
Se ilustra la preparación del éster metílico del ácido (R)-3-(4-fluoro-fenil)-2-(4-nitro-bencenosulfoniloxi)-propiónico
Se disolvió el éster metílico del ácido (R)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropiónico (20 g) y el cloruro de 4nitrobencenosulfonilo (22,8 g) en metilisobutilcetona (240 ml). La solución se enfrió a 0 -5° C y se añadió trietilamina (10,74 g) gota a gota en 15 min. La mezcla de reacción se agitó a 0 - 5° C durante 2 horas. Se añadió agua (80 ml) y la mezcla se calentó a 35 - 40° C para obtener una solución clara bifásica. La capa acuosa se eliminó y la fase orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido (1 M, 80 ml) y después agua a 35 - 40°
C. La fase orgánica se concentró por destilación a presión reducida a 35 - 40º C a un volumen final de alrededor de 120 ml. A la papilla resultante del producto se añadió isohexano (120 ml) y la mezcla se enfrió a 0 - 5° C durante 2 h. El sólido se filtro, lavó con isohexano (60 ml) y después se secó en un horno al vacío a 40º C a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (32,64 g).
1H RMN 0(CDCl3) 3,02-3,10 (1H, dd), 3,18-3,24 (1H, dd), 3,73 (3H, s), 6,85-6,91 (2H, m), 7,03--7,07 (2H, m), 7,86 (2H, d), 8,25 (2H, d).
Producto intermedio 26
Se ilustrata la preparación del éster metílico del ácido (S)-2-{4-[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-piperidin-1-ilmetil]piperidin-1-il}-3-fenil-propiónico
Se añadió agua (90 ml) a la sal de dibencenosulfonato de 4-[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-piperidin-1-ilmetil]piperidina (30 g) para dar una suspensión. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 minutos para dar una solución clara. Se cargó después terc-butilmetiléter (150 ml) en una porción y el recipiente que lo contenía se calentó a 30° C. Una solución de hidróxido sódico 10 M (13,9 g) en agua (90 ml) se añadió en 2 min y la solución se agitó a 30° C durante 10 min después las capas se separaron. La capa orgánica se evaporó a sequedad, se añadió acetonitrilo (100 ml) y se continuó la evaporación hasta que el volumen se igualó a 80 ml. Se añadió después acetonitrilo (70 ml) y a esta solución se añadió carbonato potásico (7,8 g) seguido de una solución del éster metílico del ácido (R)-2-(4-nitro-bencenosulfoniloxi)-3-fenil-propiónico (16,3 g) en acetonitrilo (30 ml). La suspensión resultante se calentó a 60° C y se mantuvo a esta temperatura durante la noche. La mezcla se enfrió a 20° C después se añadió terc-butilmetiléter (150 ml). La suspensión se filtró y el recipiente y la torta del filtrado se lavaron con terc-butilmetiléter (30 ml). El filtrado se lavó con salmuera al 5% (90 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con solución de acetato amónico/ácido acético (72 ml); Se añadió 15 g de acetato amónico en 1 l de ácido acético acuoso 0,5 M) a 25° C y después se calentó a 40° C cuando se añadió ácido clorhídrico (1 M, 90 ml). Las capas se separaron, la capa orgánica se extrajo de nuevo con ácido clorhídrico (1 M, 30 ml) y después las fases acuosas se combinaron. Se añadió terc-butilmetiléter (150 ml) e hidróxido sódico 2 M (90 ml) y la mezcla se agitó a 40º C durante 10 minutos antes de que las fases se separaran. La fase orgánica se redujo al vacío hasta un volumen bajo después se añadió etanol (120 ml) y se continuó la destilación por un periodo corto de tiempo hasta que se eliminó algo del etanol. Se añadió etanol (5 ml) al residuo (volumen 90 ml) y la solución se sembró con el éster metílico del ácido (S)-2-{4-[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-piperidin-1-ilmetil]-piperidin-1-il}-3-fenil-propiónico (50 mg) y la mezcla se enfrió a 5° C en 3 h. Se recolectó un sólido incoloro por filtración, la torta se lavó con etanol (15 ml) y el sólido se secó al vacío a 35° C durante la noche para dar el compuesto del título (16,3 g).
Producto intermedio 27
Se ilustra la preparación del éster metílico del ácido (S)-{4-[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-piperidin-1-ilmetil]-piperidin1-il}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico
Se disolvió la sal de dibencenosulfonato de 4-[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-piperidin-1-ilmetil]-piperidina (40 g) en agua (120 ml). Se añadió a la solución agitada metil t-butiléter (320 ml), seguido por una solución de hidróxido sódico (10 M, 22,25 ml) en agua(120 ml). La solución se calentó a 25 - 30° C durante 20 minutos. La capa orgánica se separó de la capa acuosa y se eliminó alrededor de 200 ml del disolvente por destilación a presión atmosférica. Se añadió acetonitrilo (200 ml) al residuo y después el disolvente se eliminó por destilación hasta un volumen final de alrededor de 240 ml. El análisis de Karl-Fisher de esta solución indicó que 0,35% p/p de agua estaba presente. A esta solución de la base libre en acetonitrilo se añadió carbonato potásico (10,40 g) y una solución del éster metílico del ácido 3-(4-fluorofenil)-2-(4-nitrobencenosulfoniloxi)-propiónico (22,80 g) en acetonitrilo (24 ml, preparado calentando el acetonitrilo a 35° C). Una pequeña cantidad del residuo sólido se lavó con acetonitrilo (16 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60 - 65° C durante 16 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se añadió metil t-butiléter (200 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, las sales precipitadas se filtraron y lavaron con metil t-butiléter (40 ml). El filtrado se agitó sucesivamente con solución de cloruro sódico (5% p/v en agua, 120 ml), solución de acetato amónico (96 ml, 0,2 M acetato amónico en solución de ácido acético 0,5 M acuoso) y solución de cloruro sódico (5% p/v, 120 ml), cada uno durante10 minutos. La capa orgánica se separó y el disolvente se eliminó por destilación hasta un volumen final de alrededor de 120 ml. Al residuo se añadió acetonitrilo (120 ml) y el volumen se redujo hasta alrededor de (120 ml) (la temperatura del destilado final fue de 7880° C). El residuo se diluyó con acetonitrilo (120 ml). Se separó una muestra y evaporó y secó para indicar que esta solución contenía alrededor de 33 g del compuesto del título en 240 ml de acetonitrilo.
1H RMN 0(CDCl3) 1,18-2,30 (2H, m), 1,4-1,56 (1H, m), 1,74-1,90 (4H, m), 1,90-1,93 (2H, m), 2,13-2,25 (5H, m), 2,3-2,4 (4H, m), 2,6-2,7 (2H, m), 2,8-2,98 (2H, m), 2,98-3,10 (2H, m), 3,35-3,41 (1H, m), 3,6 (3H, s), 4,25-4,35 (1H, s), 6,96,70 (1H, d), 6,91-6,97 (2H, m), 7,12-7,26 (3H, m).
MS (ES+ve) 537 (M+H)+
Producto intermedio 28
Se ilustra la preparación de 4-{[4-(4-cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]metil}ciclopentano-1,2-diol
a) 4-(4-Cloro-2-metilfenoxi)-1-(ciclopent-3-en-1-ilcarbonil)piperidina
Se agitaron el hidrocloruro de 4-(4-cloro-2-metilfenoxi)piperidina (28,6 g) y trietilamina (45,5 ml) en diclorometano (100 ml) y se añadió cloruro de ciclopent-3-eno-1-carbonilo (14,26 g) en diclorometano (100 ml) gota a gota. Cuando se completó la adición, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua (250 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo el producto con diclorometano. El diclorometano se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y se eluyó con éter dietílico para dar el compuesto del subtítulo (29,5 g).
Tiempo de retención (estándar) 2,63
MS (ES+): 320/322 [M+H]+
1H RMN 0(CDCl3) 1,76 - 1,98 (4H, m), 2,21 (3H, s), 2,53 - 2,64 (2H, m), 2,69 - 2,77 (2H, m), 3,29 - 3,38 (1H, m), 3,46 3,54 (1H, m), 3,68 - 3,77 (3H, m), 4,49 - 4,56 (1H, m), 5,68 (2H, d), 6,75 (1H, d), 7,06 - 7,15 (2H, m)
b) 4-{[4-(4-Cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]carbonil}cyclopentano-1,2-diol Se agitaron 4-(4-Cloro-2-metilfenoxi)-1-(ciclopent-3-en-1-ilcarbonil)piperidina (29,5 g), N-metilmorfolina-N-óxido (37 g) y osmato de potasio dihidrate (0,85 g) en una mezcla de acetona (200 ml) y agua (50 ml) durante la noche. Se añadió una solución saturada de metabisulfito sódico (200 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. El producto se extrajo con diclorometano. El diclorometano se lavó con una solución de cloruro amónico, después con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró in vacuo para dar el compuesto del subtítulo (32,0 g) como una mezcla de 2 estereoisómeros.
Tiempo de retención (estándar) 1,74 y 1,85 minutos
MS (ES+) 354/356 [M+H]+; pico de base : 226
c) 4-{[4-(4-Cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]metil}ciclopentano-1,2-diol
Se disolvió 4-{[4-(4-cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]carbonil}cyclopentano-1,2-diol (32,0 g) en tetrahidrofurano (100 ml) y se agitó, a temperatura ambiente, en atmósfera de nitrógeno. Se añadió borano (solución en THF 1 M; 300 ml) gota a gota y después la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara ligeramente y se añadió metanol (60 ml) con cuidado. Se reanudó la calefacción y se continuó durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción in vacuo y el residuo se purificó usando resina SCX : Las impurezas no básicas se eluyeron con metanol y después el producto se eluyó con amoniaco metanólico 0,7 M. Se eliminó el disolvente al vacío para dar el compuesto del título (30 g) como una mezcla de 2 estereoisómeros.
Tiempo de retención (estándar) 1,51
MS (ES+) 340/342 [M+H]+;
Producto intermedio 29
Se ilustra la preparación del (2S)-2-(4-{[4-(4-cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)-3-(4-fluorofenil)-2metilpropanoato de metilo
Se disolvió 4-{[4-(4-chloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]metiil}ciclopentano-1,2-diol (13,18 g) en agua (85 ml). Se añadieron ácido acético (2,22 ml) y periodato sódico (8,38 g). La mezcla después se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió carbonato potásico (6,97 g) y la solución se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo (210 ml) y después diclorometano (2 x 120 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico y después se vertieron directamente en una solución de 4-fluoro-a-metil-Lfenilalaninato de metilo (8,196 g), triacetoxiborohidruro sódico (18,91 g) y ácido acético (2,22 ml) en diclorometano (35 ml). La mezcla resultante se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La solución se vertió en una solución de bicarbonato sódico saturada (1 l). Se extrajo la mezcla con diclorometano (3 x 500 ml). Los extractos se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron in vacuo. El material bruto se purificó por cromatografía en alúmina neutra (mojada con 5% de agua, 1 kg) eluyendo con isohexano:acetato de etilo 1:1 para dar el compuesto del subtítulo (15,5 g) como un aceite.
MS ESI (+ve) 517/519 (M+H)+
Tiempo de retención (gradiente rápido) 2,03 minutos.
Producto intermedio 30
Se ilustra la preparación del (2R)-2-(4-{[4-(4-cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)-3-(4-fluorofenil)-2metilpropanoato de metilo
Preparado según el método del producto intermedio 29 usando 4-fluoro-a-metil-R-fenilalaninato de metilo.
MS ESI (+ve) 517/519 (M+H)+
Tiempo de retención (gradiente rápido) 2,24 minutos.
Ejemplo 1
Este ejemplo ilustra la preparación del ácido (2S)-2-[4-[[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-1-piperidil]metil]-1-piperidil]-3(4-fluorofenil)-propanoico
Se añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (0,162 g) en agua a una solución agitada del éster metílico del ácido 2-{4-[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-piperidin-1-ilmetil]-piperidin-1-il}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico (0,52 g) en tetrahidrofurano (6 ml) y metanol (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió acetato amónico (3 g) en agua (5 ml) seguido de éter (10 ml). La mezcla se agitó durante 1 h y después se recogió un sólido blanco por filtración. 100 mg fue adicionalmente purificado por RP HPLC (gradiente de acetato amónico: acetonitrilo 95:5 - 5:95) para dar el compuesto del título (80 mg).
MS [M-H]- (APCI-) 521/523 Tiempo de retención (estándar) 1,89 1H RMN 0(CD3OD): 1,15 - 1,39 (2H, m), 1,51 - 1,66 (1H, m), 1,74 - 1,88 (4H, m), 1,95 - 2,08 (2H, m), 2,25 (2H, d), 2,31
-
2,45 (7H, m), 2,64 - 2,74 (2H, m), 2,84 (1H, dd), 2,98 - 3,12 (3H, m), 3,17 (1H, dd),4,39 - 4,49 (1H, m), 6,90 - 6,98 (3H, m), 7,23 - 7,32 (3H, m),
Los siguientes compuestos se prepararon a partir del éster correspondiente usando el método del Ejemplo 1:
Ejemplo
Nombre MS [M+H]+ (APCI+) 1H RMN 0(CD3OD)
2
Ácido (2S)-2-[4-[[4-(3,4 535/537 1,15 - 1,41 (2H, m), 1,50 - 1,66 (1H, m), 1,72
dicloro-2-metil-fenoxi)-1
- 1,88 (4H, m), 1,95 - 2,06 (2H, m), 2,25 (2H,
piperidil]metil]-1-piperidil]-3
d), 2,30 - 2,45 (7H, m), 2,63 - 2,75 (2H, m),
(2-metoxifenil)-propanoico
2,90 (1H, t), 3,02 - 3,14 (3H, m), 3,25 - 3,37
(1H, m), 3,83 (3H, s), 4,38 - 4,48 (1H, m),
6,80 (1H, t), 6,90 (2H, dd), 7,13 (1H, t), 7,22 -
7,31 (2H, m).
3
Ácido (2S)-3-(4-cianofenil)2-[4-[[4-(3,4-dicloro-2-metilfenoxi)-1-piperidil]metil]-1piperidil]-propanoico 530/532 1,15 - 1,36 (2H, m), 1,51 - 1,66 (1H, m), 1,74 - 1,88 (4H, m), 1,96 - 2,07 (2H, m), 2,25 (2H, d), 2,31 - 2,46 (7H, m), 2,64 - 2,74 (2H, m), 2,93 - 3,22 (5H, m), 4,39 - 4,49 (1H, m), 6,93 (1H, d), 7,29 (1H, dd), 7,47 (2H, d), 7,60 (2H, dd)
13
Ácido (2S)-2-[4-[[4-(3,4dicloro-2-etil-fenoxi)-1piperidil]metil]-1-piperidil]-3fenilpropanoico 519/521 1,12 (3H, t), 1,16 - 1,37 (2H, m), 1,48 - 1,63 (1H, m), 1,71 - 1,86 (4H, m), 1,96 - 2,05 (2H, m), 2,23 (2H, d), 2,31 - 2,44 (4H, m), 2,63 -2,72 (2H, m), 2,76 - 2,90 (3H, m), 2,94 - 3,03 (1H, m), 3,04 - 3,14 (2H, m), 3,18 - 3,25 (1H, m), 4,39 - 4,48 (1H, m), 6,90 (1H, d), 7,07 -7,13 (1H, m), 7,19 (2H, t), 7,23 - 7,29 (3H, m)
14
Ácido (2S)-2-[4-[[4-(3,4dicloro-2-etil-fenoxi)-1piperidil]metil]-1-piperidil]-3(4-fluorofenil)-propanoico 537/539 1,11 (3H, t), 1,16 - 1,35 (2H, m), 1,50 - 1,62 (1H, m), 1,71 - 1,86 (4H, m), 1,96 - 2,05 (2H, m), 2,23 (2H, d), 2,30 - 2,43 (4H, m), 2,62 -2,71 (2H, m), 2,75 - 2,90 (3H, m), 2,95 - 3,09 (3H, m), 3,11 - 3,19 (1H, m), 4,39 - 4,47 (1H, m), 6,87 - 6,95 (3H, m), 7,22 - 7,28 (3H, m)
15
Ácido (2S)-2-(4-{[4-(3-cloro 494/496 (M-H, ES-) 1,16 -1,39 (2H, m), 1,51 - 1,67 (1H, m), 1,74
4-ciano-2-metilfenoxi)
- 1,93 (4H, m), 2,00 - 2,11 (2H, m), 2,26 (2H,
piperidin-1-il]metil}piperidin
d), 2,33 (3H, s), 2,35 - 2,47 (4H, m), 2,64 -
1-il)-3-fenilpropanoico
2,73 (2H, m), 2,85 (1H, dd), 2,99 - 3,16 (3H, m), 3,23 (1H, dd), 4,57 - 4,67 (1H, m), 7,07 - 7,17 (2H, m), 7,19 - 7,31 (4H, m), 7,62 (1H, d)
16
Ácido (2S)-2-(4-{[4-(3-cloro4-ciano-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin1-il)-3-(4-fluorofenil)propanoico 514/516 1,13 - 1,32 (2H, m), 1,49 - 1,63 (1H, m), 1,74 - 1,91 (4H, m), 2,00 - 2,11 (2H, m), 2,25 (3H, d), 2,33 (3H, s), 2,37 - 2,45 (3H, m), 2,63 -2,74 (2H, m), 2,91 - 3,08 (4H, m), 3,43 (1H, dd), 3,58 (3H, s), 4,56 - 4,66 (1H, m), 6,96 - 7,04 (2H, m), 7,09 (1H, d), 7,19 - 7,24 (2H, m), 7,61 (1H, d)
17
Ácido (2S)-2-[4-[[4-(2,4dicloro-3-metil-fenoxi)-1piperidil]metil]-1-piperidil]-3(4-fluorofenil)-propanoico 523/525 1,16 - 1,39 (2H, m), 1,51 - 1,67 (1H, m), 1,74 - 1,91 (4H, m), 1,95 - 2,06 (2H, m), 2,25 (2H, d), 2,31 - 2,43 (4H, m), 2,45 (3H, s), 2,66 -2,76 (2H, m), 2,81 - 2,89 (1H, m), 3,00 - 3,18 (4H, m), 4,42 - 4,51 (1H, m), 6,94 (3H, t), 7,24 - 7,30 (3H, m)
18
Ácido (2S)-2-[4-[[4-(4-cloro 489/491 1,16 - 1,39 (2H, m), 1,50 - 1,64 (1H, m), 1,75
2-metil-fenoxi)-1
- 1,87 (4H, m), 1,96 - 2,07 (2H, m), 2,19 (3H,
piperidil]metil]-1-piperidil]-3
s), 2,25 (2H, d), 2,30 - 2,42 (4H, m), 2,64 -
(4-fluorofenil)-propanoico
2,74 (2H, m), 2,86 (1H, dd), 3,00 - 3,17 (4H, m), 4,35 - 4,44 (1H, m), 6,86 - 6,97 (3H, m), 7,07 - 7,12 (2H, m), 7,24 - 7,30 (2H, m)
Ejemplo
Nombre MS [M+H]+ (APCI+) 1H RMN 0(CD3OD)
19
Ácido (2S)-2-[4-[[4-(2,4dicloro-fenoxi)-1piperidil]metil]-1-piperidil]-3(4-fluorofenil)-propanoico 509/511 1,16 - 1,39 (2H, m), 1,51 - 1,67 (1H, m), 1,74 - 1,91 (4H, m), 1,96 - 2,07 (2H, m), 2,26 (2H, d), 2,33 - 2,44 (4H, m), 2,66 - 2,76 (2H, m), 2,87 (1H, d), 3,06 (3H, t), 3,15 (1H, d), 4,44 4,54 (1H, m), 6,94 (2H, t), 7,10 (1H, d), 7,23 - 7,31 (3H, m), 7,40 (1H, dd)
Ejemplo 4
Este Ejemplo ilustra la preparación del ácido (S)-2-(4-{[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)-3-(4fluorofenil)-2-metilpropanoico
Se calentó una mezcla de (S)-2-(4-{[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)-3-(4-fluorofenil)-2
5 metilpropanoato de metilo (123 mg), hidróxido de bario (130 mg), tetrahidrofurano (2 ml), agua (1 ml) y metanol (1 ml) juntos en un microondas a 190° C durante 2,5 h. La mezcla después se acidificó con ácido acético (1 ml), se concentró, y purificó por HPLC en fase reversa (95:5 0,1% acetato amónico acuoso/acetonitrilo a 5:95 0,1% acetato amónico acuoso/acetonitrilo durante 10 minutos, columna Symmetry para dar el compuesto del título (109 mg).
1H RMN 0(CD3OD) 1,00 (3H, s), 1,18 - 1,35 (2H, m), 1,48 - 1,62 (1H, m), 1,70 - 1,81 (4H, m), 1,94 - 2,04 (2H, m), 2,16 -
10 2,45 (6H, m), 2,71 (3H, d), 3,03 - 3,16 (2H, m), 3,23 (1H, d), 4,32 - 4,43 (1H, m), 6,89 (3H, t), 7,08 (1H, d), 7,25 (2H, t), 7,37 (1H, d).
MS (ES+ve) 523/525 (M+H)+
Los siguientes compuestos se prepararon a partir del éster correspondiente usando el método del Ejemplo 4:
Ejemplo
Nombre MS [M+H]+ (APCI+) 1H RMN 0(CD3OD)
5
Ácido (2S)-2-[4-[[4-(4-cloro-2metil-fenoxi)-1-piperidil]metil]1-piperidil]-3-(4-fluorofenil)-2metil-propanoico 503/505 1,00 (3H, s), 1,20 - 1,36 (2H, m), 1,50 - 1,63 (1H, m), 1,71 - 1,85 (4H, m), 1,94 - 2,04 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,19 - 2,25 (3H, m), 2,29 -2,44 (3H, m), 2,63 - 2,74 (3H, m), 3,03 - 3,16 (2H, m), 3,22 (1H, d), 4,33 4,42 (1H, m), 6,85 - 6,92 (3H, m), 7,05 - 7,10 (2H, m), 7,25 (2H, dd)
6
Ácido (S)-2-[4-[[4-(3,4dicloro-2-metil-fenoxi)-1piperidil]metil]-1-piperidil]-3(4-fluorofenil)-2-metilpropanoico 537/539 1,00 (3H, s), 1,21 - 1,36 (2H, m), 1,49 - 1,63 (1H, m), 1,71 - 1,86 (4H, m), 1,95 - 2,06 (2H, m), 2,16 - 2,26 (3H, m), 2,28 - 2,44 (3H, m), 2,31 (3H, s), 2,62 - 2,75 (3H, m), 3,02 - 3,17 (2H, m), 3,22 (1H, d), 4,37 4,46 (1H, m), 6,85 - 6,93 (3H, m), 7,21 - 7,29 (3H, m)
12
Isómero 4 del ácido 2-[4-[[4 519/521 0,96 (3H, d), 1,15 - 1,33 (2H, m), 1,44 - 1,59
(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-1
(1H, m), 1,66 - 1,82 (4H, m), 1,89 - 2,02 (2H,
piperidil]metil]-1-piperidil]-2
m), 2,08 - 2,43 (9H, m), 2,56 - 2,72 (4H, m),
metil-3-fenil-propanoico
3,05 (2H, d), 4,32 - 4,43 (1H, m), 6,83 - 6,91 (1H, m), 7,02 - 7,16 (3H, m), 7,17 - 7,27 (3H, m)
Ejemplo 11
15 Este Ejemplo ilustra la preparación del isómero 3 del ácido 2-(4-{[4-(3,4-dicloro-2-metilfenoxi)piperidin-1il]metil}piperidin-1-il)-2-metil-3-fenilpropanoico.
2-(4-{[4-(3,4-Dicloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)-2-metil-3-fenilpropanoato de metilo (Isómero 3; 177 mg), ácido clorhídrico 6 M (20 ml) y alcohol isopropílico (10 ml) se calentaron juntos a 98° C durante 22 días. La mezcla después se enfrió, se concentró y se purificó por HPLC en fase reversa usando 95:5 de 0,1% acetato
20 amónico acuoso/acetonitrilo a 5:95 0,1% acetato amónico acuoso/acetonitrilo durante 10 minutos, columna Symmetry, para dar el compuesto del título (38 mg).
MS [M-H]- 519/521 (APCI-)
1H RMN 0(CD3OD): 1,01 (3H, s), 1,24 - 1,35 (2H, m), 1,50 - 1,62 (1H, m), 1,71 - 1,87 (4H, m), 1,96 - 2,05 (2H, m), 2,15 - 2,26 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,32 - 2,43 (2H, m), 2,61 - 2,75 (3H, m), 3,01 - 3,18 (2H, m), 3,25 (1H, d), 4,38 - 4,46 (1H, 25 m), 6,91 (1H, d), 7,08 - 7,29 (6H, m).
Los siguientes compuestos se prepararon a partir del éster correspondiente usando el método del Ejemplo 11:
Ejemplo
Nombre MS [M+H]+ (APCI+) 1H RMN 0(CD3OD)
8
Isómero 1 del ácido 2-[4-[[4 505/507 1,01 (3H, s), 1,17 - 1,37 (2H, m), 1,50
(3,4-diclorofenoxi)-1
1,62 (1H, m), 1,70 - 1,82 (4H, m), 1,94
piperidil]metil]-1-piperidil]-2
2,06 (2H, m), 2,15 - 2,47 (6H, m), 2,66
metil-3-fenil-propanoico
2,76 (4H, m), 3,05 - 3,18 (2H, m), 4,34 4,42 (1H, m), 6,88 (1H, dd), 7,07 - 7,13 (2H, m), 7,17 (2H, t), 7,25 (2H, d), 7,37 (1H, d)
9
Isómero 2 del ácido 2-[4-[[4 505/507 1,01 (3H, s), 1,19 - 1,36 (2H, m), 1,50
(3,4-diclorofenoxi)-1
1,63 (1H, m), 1,76 (4H, d), 1,95 - 2,04 (2H,
piperidil]metil]-1-piperidil]-2
m), 2,16 - 2,26 (4H, m), 2,31 (2H, t), 2,43
metil-3-fenil-propanoico
(1H, t), 2,65 -2,76 (3H, m), 3,13 (2H, t), 4,34 - 4,43 (1H, m), 6,87 -6,90 (1H, m), 7,08 - 7,13 (2H, m), 7,17 (2H, t), 7,25 (2H, d), 7,37 (1H, d)
10
Ácido (±)-2-[4-[[4-(3,4-dicloro 519/521 1,01 (3H, s), 1,24 - 1,35 (2H, m), 1,50
2-metil-fenoxi)-1
1,62 (1H, m), 1,71 - 1,87 (4H, m), 1,96
piperidil]metil]-1-piperidil]-2
2,05 (2H, m), 2,15 - 2,26 (4H, m), 2,30 (3H,
metil-3-fenil-propanoico;
s), 2,32 - 2,43 (2H, m), 2,61 - 2,75 (3H, m), 3,01 - 3,18 (2H, m), 3,25 (1H, d), 4,38 -4,46 (1H, m), 6,91 (1H, d), 7,08 - 7,29 (6H, m)
Ejemplo 20
Este ejemplo ilustra la preparación de la sal sódica del ácido (2S)-2-[4-[[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-1piperidil]metil]-1-piperidil]-3-fenilpropanoico
5 Se suspendió en metanol el ácido (2S)-2-[4-[[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-1-piperidil]metil]-1-piperidil]-3fenilpropanoico (1,0 g). Se añadió hidróxido sódico (79 mg) en agua (1 ml) y la solución obtenida se agitó durante 1 h y después el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en etanol (50 ml) a reflujo y después se dejó enfriar. El volumen se redujo a 30 ml por evaporación y la solución obtenida se dejó cristalizando durante la noche. La recogida de los cristales obtenidos dio el compuesto del título (0,6 g).
10 Punto de fusión: 227-229° C
2,48% agua por análisis de Karl Fisher
1H RMN 0(CD3OD): 1,10 - 1,26 (2H, m), 1,43 - 1,53 (1H, m), 1,62 -1,75 (4H, m), 1,85 - 1,95 (2H, m), 2,13 (2H, d), 2,21 (3H, s), 2,18 -2,27 (2H, m), 2,33 (2H, t), 2,53 - 2,62 ((2H, m), 2,67 - 2,75 (1H, m), 2,86 - 2,95 (1H, m), 2,96 - 3,07 (2H, m), 3,11 - 3,17 (1H, m), 4,26 - 4,36 (1H, m), 6,81 (1H, d), 7,01 (1H, t), 7,10 (2H, t), 7,13 - 7,20 (3H, m).
15 Ejemplo 21
Este ejemplo ilustra la preparación de la sal sódica del ácido (2S)-2-[4-[[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-1piperidil]metil]-1-piperidil]-3-(4-fluorofenil)-propanoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método del Ejemplo 20 usando el ácido (2S)-2-[4-[[4-(3,4-dicloro-2-metilfenoxi)-1-piperidil]metil]-1-piperidil]-3-(4-fluorofenil)-propanoico y recristalizando por agitación con isopropanol.
20 Punto de fusión: 230-232° C.
1H RMN 0(CD3OD) 1,13 - 1,40 (2H, m), 1,53 - 1,68 (1H, m), 1,75 - 1,89 (4H, m), 1,96 - 2,08 (2H, m), 2,25 (2H, d), 2,31 2,50 (7H, m), 2,66 - 2,75 (2H, m), 2,82 (1H, dd), 2,98 - 3,15 (3H, m), 3,22 (1H, dd), 4,38 - 4,49 (1H, m), 6,91 - 7,00 (3H, m), 7,25 - 7,32 (3H, m).
Ejemplo 22
25 Este ejemplo ilustra la preparación de la sal de potasio del ácido (2S)-2-[4-[[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-1piperidil]metil]-1-piperidil]-3-(4-fluorofenil)-propanoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método del Ejemplo 20 usando el ácido (2S)-2-[4-[[4-(3,4-dicloro-2-metilfenoxi)-1-piperidil]metil]-1-piperidil]-3-(4-fluorofenil)-propanoico e hidróxido potásico. El producto inicial se resuspendió en metanol después de evaporar el disolvente y se evaporó y después se suspendió en éter dietílico y se evaporó para dar el compuesto del título.
Punto de fusión: 210-214° C.
Ejemplo 23
Este ejemplo ilustra la preparación de la sal metanosulfónica del ácido (2S)-2-[4-[[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-1piperidil]metil]-1-piperidil]-3-fenilpropanoico
Se suspendió en metanol - agua (3:1, 30 ml) el ácido (2S)-2-[4-[[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-1-piperidil]metil]-1piperidil]-3-fenilpropanoico (1,0 g). Se añadió el ácido metanosulfónico (190 mg) y la mezcla se calentó a reflujo hasta que se obtuvo una solución. La solución se enfrió y el disolvente se evaporó. La recristalización en etanol proporcionó el compuesto del título (0,9 g).
Punto de fusión: 225 - 228° C
3,09% de agua por análisis de Karl Fisher
1H RMN 0(CD3OD) 1,54 -1,71 ((2H, m), 2,00 - 2,29 (7H, m), 2,35 (3H, s), 2,70 (3H, s), 2,98 - 3,07 (2H, m), 3,10 (2H, d), 3,23 (2H, d), 3,27 - 3,43 (4H, m), 3,53 (1H, d), 3,65 (1H, d), 3,75 - 3,84 (1H, m), 4,63 - 4,73 (1H, m), 6,96 (1H, d), 7,20 - 7,26 (1H, m), 7,26 - 7,39 (5H, m).
Ejemplo 24
Este ejemplo ilustra la preparación de la sal bencenosulfónica del ácido (2S)-2-[4-[[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-1piperidil]metil]-1-piperidil]-3-fenilpropanoico
Este compuesto se preparó siguiendo el método del Ejemplo 23 usando ácido bencenosulfónico. La sal cristalizó directamente enfriando la solución inicial.
Punto de fusión: 160 -162° C
2,4% de agua por análisis de Karl Fisher
1H RMN 0(CD3OD) 1,55 - 1,71 (2H, m), 2,00 - 2,27 (7H, m), 2,34 (3H, s), 2,98 - 3,13 (4H, m), 3,23 (2H, d), 3,26 - 3,43 (4H, m), 3,52 (1H, d), 3,64 (1H, d), 3,79 (1H, t), 4,61 - 4,71 (1H, m), 6,96 (1H, d), 7,19 - 7,26 (1H, m), 7,27 - 7,35 (5H, m), 7,39 - 7,46 (3H, m), 7,81- 7,86 (2H, m).
Ejemplo 25
Este ejemplo ilustra la preparación de la sal bencenosulfónica del ácido (2S)-2-[4-[[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-1piperidil]metil]-1-piperidil]-3-(4-fluorofenil)-propanoico Este compuesto se preparó usando el método dado en el Ejemplo 24. Punto de fusión: 259-260° C.
Ejemplo 26
Este ejemplo ilustra la preparación del hidrocloruro del ácido (2S)-2-[4-[[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-1piperidil]metil]-1-piperidil]-3-(4-fluorofenil)-propanoico
El ácido (2S)-2-[4-[[4-(3,4-Dicloro-2-metil-fenoxi)-1-piperidil]metil]-1-piperidil]-3-(4-fluorofenil)-propanoico (0,75 g) se suspendió en éter y se añadió una solución de HCl en dioxano (4 M, 0,37 ml). La mezcla se agitó toda la noche y después se evaporó. El residuo se trató con éter y después se evaporó y se repitió este procedimiento varias veces hasta que se obtuvo un sólido que fluía con facilidad. Este sólido fue secado al vacío toda la noche a 50°C. El sólido obtenido se suspendió en metanol con calefacción y después se recogió y secó para dar el compuesto del título (0,55 g)
Punto de fusión: 281-283° C
Ejemplo 26
Se ilustra la preparación del ácido 2-bencil-2-(4-{[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)butanoico
Este compuesto se preparó a partir del 2-bencil-2-(4-{[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)butanoato de metilo siguiendo el método del Ejemplo 4 para dar el compuesto del título MS (APCI+) 519/521 (M+H+)
Ejemplo 27
Se ilustra la preparación del ácido (S)-2-{4-[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-piperidin-1-ilmetil]-piperidin-1-il}-3-fenilpropiónico
Se disolvió el hidróxido de tetra-n-butilamonio (3,12 g) en acetonitrilo (5 ml) y se añadió a una suspensión del éster
5 metílico del ácido (S)-2-{4-[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-piperidin-1-ilmetil]-piperidin-1-il}-3-fenil-propiónico (1,0 g) en acetonitrilo (9 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 3 h y después se añadió metil terc-butil éter (10 ml), seguido de agua (4 ml). Se añadió una solución de acetato amónico (0,89 g) en agua (5 ml) que causó la precipitación del producto de la solución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se filtró. La torta del filtrado se lavó con agua (50 ml) y metil terc-butil éter (20 ml). El producto se
10 secó al vacío a 40° C para dar el compuesto del título (0,88 g).
Ejemplo 28
Se ilustra la preparación del éster metílico del ácido (S)-{4-[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-piperidin-1-ilmetil]-piperidin1-il}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico (Forma I).
A una solución del éster metílico del ácido (S)-{4-[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-piperidin-1-ilmetil]-piperidin-1-il}-3-(4
15 fluoro-fenil)-propiónico (1 g) en acetonitrilo (9 ml) (producto intermedio 28) se añadió una solución de hidróxido de tetra-n-butilamonio (3,31 g, 48% p/p en agua) en acetonitrilo (5 ml) durante 10 minutos a 20° C.
La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 20-22° C. Se añadió metil-terc-butil éter (10 ml) a la mezcla de reacción seguida de una solución de acetato amónico (0,87 g) en agua (5 ml). Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente se añadió agua (5 ml). El precipitado formado se agitó toda la noche a temperatura ambiente.
20 El sólido se filtró y lavó (lavado de papilla) con agua (2 x 4 ml) y metil terc-butilmetil éter (6 ml). El sólido se secó a 40° C a presión reducida durante la noche para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (0,44 g; punto de fusión 230-237° C, empieza a descomponerse a 220° C).
1H RMN 0(CD3OD) 1,25-1,40 (2H, m), 1,5-1,65 (1H, m), 1,70-1,90 (4H, m), 1,92-2,10 (2H, m), 2,20-2,25 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,35-2,42 (4H, m) 2,6-2,75 (2H, m), 2,78-2,90 (1H, m), 2,97-3,20 (4H, m), 4,38-4,50 (1H, m), 6,85-7,00 (3H,
25 m), 7,20-7,30 (3H, m)
MS (ES+ve) 523 (M+H)+.
XRPD de la Forma I se muestra en la Figura 1.
Pos. [°2Th.]
d-espaciado [Å] Int. Rel. [%]
2,2272
39,63447 50,62
2,6914
32,79941 35,64
5,3443
16,52252 1,17
7,1482
12,35663 100
8,75
10,09782 3,57
10,7172
8,24831 6,89
12,6424
6,9962 2,39
13,2608
6,67132 10,35
14,0758
6,28685 2,26
14,2953
6,19079 2,23
15,1222
5,85406 1,09
15,9917
5,53767 5,72
17,8742
4,95848 2,63
18,2983
4,8445 7,36
18,7722
4,72326 21,26
19,2498
4,60712 7,52
19,7833
4,48407 4,5
Pos. [°2Th.]
d-espaciado [Å] Int. Rel. [%]
20,1738
4,39815 3,34
21,237
4,1803 2,3
22,2454
3,99304 1,4
23,3765
3,80232 2,41
24,3555
3,65165 5,04
24,6251
3,61229 5,33
25,4107
3,50236 2,98
25,9888
3,42575 1,53
26,3646
3,37776 1,87
26,8953
3,31231 1,55
31,2745
2,85777 0,79
33,0542
2,70785 1,22
34,2844
2,61345 1,18
Ejemplo 29
Se ilustra la preparación del ácido (S)-{4-[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-piperidin-1-ilmetil]-piperidin-1-il}-3-(4-fluorofenil)-propiónico (Forma II).
A una solución del éster metílico del ácido (S)-{4-[4-(3,4-dicloro-2-metilfenoxi)-piperidin-1-ilmetil]-piperidin-1-il}-3-(4
5 fluorofenil)-propiónico (5 g) en acetonitrilo (40 ml) se añadió una solución de hidróxido de tetra-n-butilamonio (15,10 g, 48% p/p en agua) en acetonitrilo (25 ml) durante 10 minutos entre de 10-20° C. La mezcla de reacción se agitó a 20-22° C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución de acetato amónico (4,35 g) en agua (50 ml) formando un precipitado. Se quitó una pequeña cantidad de sólido, se aisló por filtración y se lavó con agua tres veces. El análisis de XRPD de este sólido indicó que era de la forma II. La suspensión espesa se agitó después toda
10 la noche a temperatura ambiente. Una muestra de la suspensión espesa se investigó de nuevo por XRPD lo que mostró que ahora era la forma I. El sólido se filtró y se lavó (lavado de papilla) con agua (3 x 20 ml). El sólido se secó a 40° C en el horno a presión reducida durante la noche para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (3,60 g).
XRPD de la Forma II se muestra en la Figura 2.
Pos. [°2Th.]
d-espaciado [Å] Int. Rel. [%]
2,2315
39,55948 99,14
2,6749
33,00216 76,85
5,3589
16,47747 3,63
7,186
12,29168 100
8,6551
10,20831 1,83
10,0439
8,79962 3,1
11,0966
7,96713 1,2
12,1727
7,26509 4,68
13,1501
6,72725 14,53
14,3825
6,15345 3,85
15,1743
5,83409 2,28
17,0236
5,20427 40,99
17,3697
5,10133 64,11
18,5373
4,78257 8,87
Pos. [°2Th.]
d-espaciado [Å] Int. Rel. [%]
19,1233
4,63731 67,78
19,3663
4,57968 30,28
20,0799
4,41851 6,99
21,069
4,21325 10,79
22,247
3,99275 7,08
22,8768
3,88424 3,31
24,417
3,64259 28,48
25,1834
3,53346 18,08
27,5786
3,23177 3,67
33,7683
2,6522 1,92
34,6377
2,58759 6,2
38,741
2,32245 1,74
Ejemplo 30
Se ilustra la preparación del ácido (2S)-2-(4-{[4-(3,4-dicloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)-3-(4fluorofenil)propanoico
A (2S)-2-(4-{[4-(3,4-dicloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)-3-(4-fluorofenil)propanoato de metilo
5 Se añadió tamiz molecular en polvo (20 g, 4 Å) a una solución de (2R)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropanoato de metilo (32 g) en diclorometano (200 ml). La mezcla se agitó, en atmósfera de nitrógeno, a temperatura ambiente, durante 15 minutos después se enfrió a 0° C. Se añadió anhidrido tríflico (29,9 ml), seguido, después de 10 minutos, de 2,6-lutidina (41,4 ml), que se añadió durante aproximadamente 1 h. Se continuó con la agitación durante 1 h a 0°
C. Se añadió una solución de 4-(3,4-dicloro-2-metilfenoxi)-1-(piperidin-4-ilmetil)piperidina (57,6 g) en diclorometano
10 (600 ml) a una velocidad tal que la temperatura interna no sobrepasó los 5° C. Se añadió trietilamina (49,5 ml) gota a gota y se agitó la mezcla a 0° C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de sílice; se lavó con diclorometano. El filtrado se redujo en volumen por evaporación a presión reducida y después se lavó (x 2) con agua. La fracción orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un aceite marrón.
15 B Ácido (2S)-2-(4-{[4-(3,4-dicloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)-3-(4-fluorofenil)propanoico
Se añadió gota a gota una solución del monohidrato del hidróxido de litio (27,0 g) en agua (180 ml) a una solución enfriada con hielo del (2S)-2-(4-{[4-(3,4-dicloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)-3-(4-fluorofenil) propanoato de metilo (de la etapa A) en metanol (115 ml) y THF (450 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió una solución de acetato amónico (165 g) en agua (300 ml) a la mezcla de
20 reacción, seguido de éter dietílico (550 ml). La mezcla de dos fases se agitó rápidamente durante 5,5 h y después se recogió un sólido. El sólido se lavó con agua (2 x 300 ml) y éter dietílico (3 x 300 ml) y después se secó en un horno de vacío a 40° C durante la noche (lote uno).
Se recogió un segundo lote de sólido del filtrado después de dejarlo reposar durante 24 h. Este fue lavado con agua de forma similar y dietil éter y después secado (lote dos).
25 Se añadió el monohidrato de hidróxido de litio (1 equivalente en agua) a una mezcla del lote uno en metanol y THF. Se precipitó el ácido libre con la adición de acetato amónico en agua. De nuevo, se obtuvieron dos lotes de cristales en tiempos diferentes (lotes tres y cuatro). El lote tres se trató con hidróxido de litio y después con acetato amónico como anteriormente a fin de producir dos lotes adicionales (lotes cinco y seis).
La sal de litio del lote dos se preparó añadiendo monohidrato del hidróxido de litio (1 equivalente en agua). Esta
30 solución se extrajo con diclorometano. Se añadió una solución de acetato amónico en agua a la capa de diclorometano y se obtuvo un precipitado sólido que se recogió por filtración (lote siete).
Se combinaron los lotes cuatro, seis y siete y se secaron para dar el compuesto del título (31,19 g).
1H RMN 0(CD3OD+1 gota de NaOD) 1,25 (2H, ddd), 1,50 - 1,61 (1H, m), 1,72 - 1,84 (4H, m), 1,94 - 2,02 (2H, m), 2,22 (2H, d), 2,27 - 2,40 (7H, m), 2,61 - 2,68 (2H, m), 2,82 (1H, dd), 2,99 - 3,08 (3H, m), 3,13 (1H, dd), 4,36 - 4,43 (1H, m), 6,87
35 - 6,95 (3H, m), 7,22 - 7,27 (3H, m).
MS 521/523 [M-H]-(APCI-)
Ejemplo 31
Se ilustra la preparación del ácido (2S)-2-(4-{[4-(3,4-dicloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)-3fenilpropanoico
A (2S)-2-(4-{[4-(3,4-dicloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)-3-fenilpropanoato de metilo
Se añadió tamiz molecular en polvo (20 g, 4 Å) a una solución de (2R)-2-hidroxi-3-fenilpropanoato de metilo (32,8 g) en diclorometano (200 ml). La mezcla se agitó, en atmósfera de nitrógeno, a temperatura ambiente, durante 15 minutos después se enfrió a 0° C. Se añadió anhidrido tríflico (33,7 ml), seguido, después de 10 minutos, de 2,6lutidina (46,7 ml), que se añadió durante aproximadamente 1 h. Se continuó con la agitación durante 1 h a 0° C. Se añadió una solución de 4-(3,4-dicloro-2-metilfenoxi)-1-(piperidin-4-ilmetil)piperidina (65,0 g) en diclorometano (600 ml) a una velocidad tal que la temperatura interna no sobrepasó los 5° C. Se añadió trietilamina (55,8 ml) gota a gota y se agitó la mezcla a 0° C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de sílice; se lavó con diclorometano. El filtrado se redujo en volumen por evaporación a presión reducida y después se lavó (x 2) con agua. La fracción orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un aceite marrón.
B Ácido (2S)-2-(4-{[4-(3,4-dicloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)-3-fenilpropanoico
Se añadió gota a gota una solución del monohidrato del hidróxido de litio (30,5 g) en agua (180 ml) a una solución enfriada con hielo del (2S)-2-(4-{[4-(3,4-dicloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)-3-fenilpropanoato de metilo (de la etapa A) en metanol (115 ml) y THF (450 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió una solución de acetato amónico (165 g) en agua (300 ml) a la mezcla de reacción, seguido de terc-butilmetil éter (300 ml). La mezcla de dos fases se agitó rápidamente durante 2 h. Se recogió el sólido, se lavó con agua (3 x 300 ml) y dietil éter (3 x 200 ml). Se añadió el sólido a dietil éter y se agitó durante 1 h y después se filtró. Se añadió dietil éter fresco y se repitió el procedimiento de agitación y filtrado. El sólido obtenido se secó al vacío a 50° C durante la noche para dar el compuesto del título (33 g).
1H RMN 0(CD3OD+1 gota de NaOD) 1,16 - 1,35 (2H, m), 1,50 - 1,62 (1H, m), 1,72 - 1,84 (4H, m), 1,94 - 2,03 (2H, m), 2,22 (2H, d), 2,27 - 2,39 (7H, m), 2,59 - 2,69 (2H, m), 2,85 (1H, dd), 3,01 - 3,09 (3H, m), 3,16 (1H, dd), 4,36 - 4,44 (1H, m), 6,89 (1H, d), 7,11 (1H, dt), 7,17 - 7,27 (5H, m).
MS 503/505 [M-H]- (APCI-)
Ejemplo 32
Se ilustra la preparación del hidrato del ácido (2S)-2-(4-{[4-(4-cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)-3(4-fluorofenil)-2-metilpropanoico (Forma A)
Se calentaron juntos (2S)-2-(4-{[4-(4-cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)-3-(4-fluorofenil)-2metilpropanoato de metilo (34,5 g) y 50% ácido bromhídrico acuoso (1,5 l) a 160° C durante 72 horas. Se eliminó después el ácido bromhídrico in vacuo. El sólido obtenido se disolvió en una mezcla 3:1 de acetonitrilo : agua (350 ml) y se añadió una solución de monohidrato del hidróxido de litio (7 g) en agua (50 ml). Se añadió después una solución de acetato amónico (15,42 g) en agua (30 ml), seguido de isohexano (150 ml). Después se agitó la mezcla fuertemente durante 1 h y se la dejó reposar durante 1 h. Se recogió el precipitado sólido, se lavó bien con dietil éter y se secó durante la noche in vacuo. Se recristalizó el sólido de 3:1 acetonitrilo: agua (400 ml) para dar el compuesto del título (21 g) como un hidrato de canal (Forma A).
3,85% de agua por análisis de Karl Fisher
MS ES+ (+ve) 503/505 (M+H)+
1H RMN 0(CD3OD) 1,32 (3H, s), 1,41 - 1,68 (2H, m), 1,72 - 1,84 (3H, m), 1,85 - 2,13 (4H, m), 2,15 (3H, s), 2,24 - 2,29 (2H, m), 2,31 - 2,41 (2H, m), 2,61 - 2,76 (2H, m), 2,96 - 3,09 (3H, m), 3,18 (1H, d), 3,32 - 3,40 (1H, m), 3,59 - 3,72 (1H, m), 4,30 - 4,42 (1H, m), 6,85 (1H, d), 6,96 (2H, t), 7,03 - 7,11 (2H, m), 7,23 - 7,31 (2H, m)
XRPD para la Forma A se muestra en la Figura 3.
Pos. [°2Th.]
d-espaciado [Å] Int. Rel. [%]
5,3042
16,64746 38,18
10,6081
8,33289 15,1
12,2996
7,19041 21,34
12,9368
6,83768 17,84
Pos. [°2Th.]
d-espaciado [Å] Int. Rel. [%]
13,8637
6,38254 100
15,4899
5,71594 21,07
15,9475
5,55295 43,36
16,9292
5,23307 45,21
19,6122
4,52282 46,88
20,0506
4,4249 39,58
20,4452
4,34037 43,68
21,1148
4,20421 37,21
21,4664
4,13615 17,97
22,5577
3,93845 5,89
23,5073
3,78147 5,72
24,0362
3,69943 31,3
24,7697
3,59152 30,35
25,1369
3,53988 10,04
25,8045
3,4498 15,74
26,74
3,33119 9,4
27,8356
3,20251 4,01
29,399
3,03566 11,28
29,642
3,01133 11,65
31,3761
2,84874 7,22
32,3322
2,76665 7,42
33,6764
2,65923 5,23
34,41
2,6042 4,99
35,8167
2,50508 4,12
Ejemplo 33
Se ilustra la preparación del ácido (2R)-2-(4-{[4-(4-cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)-3-(4fluorofenil)-2-metilpropanoico
Este se preparó siguiendo el método del Ejemplo 32 usando (2R)-2-(4-{[4-(4-cloro-2-metilfenoxi)piperidin-15 il]metil}piperidin-1-il)-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropanoato de metilo.
1H RMN 0(CD3OD) 1,31 (3H, s), 1,50 (1H, q), 1,62 (1H, q), 1,73 - 1,84 (2H, m), 1,85 - 2,12 (5H, m), 2,16 (3H, s), 2,31 (2H, d), 2,35 - 2,46 (2H, m), 2,66 - 2,78 (2H, m), 2,95 - 3,11 (3H, m), 3,18 (1H, d), 3,36 (1H, d), 3,60 - 3,71 (1H, m), 4,33 - 4,43 (1H, m), 6,86 (1H, d), 6,96 (2H, t), 7,03 - 7,11 (2H, m), 7,26 (2H, t)
MS (ES-ve) 501/503 (M-H)+
10 Ejemplos 34
Ácido (2S)-2-(4-{[4-(4-cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropanoico Forma B
El ácido (2S)-2-(4-{[4-(4-Cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropanoico (por ejemplo amorfo o cristalino) puede ser inicialmente parcialmente disuelto en un disolvente orgánico y agitado hasta que se obtenga la Forma B. El proceso envuelve una transformación en la papilla mediada por la solución sin
15 disolución completa del material de partida. Esta transformación está dirigida termodinámicamente para dar una forma más estable de menor solubilidad en las condiciones evaluadas.
La Forma B se forma normalmente cuando una papilla de la Forma A del ácido (2S)-2-(4-{[4-(4-cloro-2metilfenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropanoico se agita en etanol a 25° C o 60° C durante más de 1 día.
XRPD para el ácido (2S)-2-(4-{[4-(4-cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)-3-(4-fluorofenil)-2metilpropanoico como el solvato de etanol de la Forma B se muestra en la Figura 4
Pos. [°2Th.]
d-espaciado [Å] Int. Rel. [%]
7,6772
11,50625 32,02
8,9078
9,91929 3,67
13,307
6,64824 100
13,7582
6,43123 6,47
15,2087
5,82096 32,61
15,4305
5,73779 15,65
16,3607
5,41362 6,19
17,3791
5,09859 18,01
18,3842
4,82206 71,89
19,6742
4,5087 87,16
20,0571
4,42348 6,95
20,6439
4,29904 13,54
21,6962
4,09284 43,29
22,7189
3,91087 19,79
23,0611
3,85361 8,87
24,3742
3,6489 5,79
26,3108
3,38455 2,6
26,7429
3,33083 4,82
29,037
3,07268 1,93
29,8487
2,99095 1,32
32,0179
2,79309 2,41
Ejemplo 35
La actividad de unión al receptor H1 de la histamina de compuestos de la invención se confirmó mediante desplazamiento competitivo de [3H]-pirilamina 1 nM (Amersham, Bucks, código del producto TRK 608, actividad específica 30 Ci/mmol) a membranas de 2 μg preparadas a partir de células CHO-K1 recombinantes que expresan
10 el receptor H1 humano (Euroscreen SA, Bruselas, Bélgica, código del producto ES-390-M) en tampón de ensayo (Tris 50 mM pH 7,4 que contenía MgCl2 2 mM, sacarosa 250 mM y NaCl 100 mM) durante 1 h a temperatura ambiente.
Los siguientes compuestos de la invención dieron una inhibición de la unión de [3H]-pirilimina:
Ejemplo
pKi de H1
3
7,5
4
7,1
6
7,5
13
7,0
Ejemplo 36
15 Cambios en la forma de los eosinófilos inducidos por la eotaxina-2 en la sangre humana in vitro
Véase por ejemplo, Differential regulation of eosinophil chemokine signaling via CCR3 and non-CCR3 pathways. Sabroe I, Hartnell A, Jopling LA, Bel S, Ponath PD, Pease JE, Collins PD, Williams TJ. J Immunol. 1999 Marzo 1;162(5):2946-55.
Se incubó sangre humana, recogida por punción venosa en tubos de 9 ml de litio-heparina, con el agonista de CCR3
5 eotaxina-2 en presencia de un vehículo (0,1% (v/v) DMSO) o compuesto de prueba durante 4 minutos a 37° C en una placa profunda de 96 pocillos cuadrados. Se fijó la sangre con Optilyse B (100 μl) a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se lisaron los glóbulos rojos con agua destilada (1 ml) durante 60 minutos a temperatura ambiente.
Se centrifugó la placa a temperatura ambiente durante 5 minutos a 300 g. Se resuspendió la pelet en tampón de
10 ensayo (PBS sin CaCl2 y MgCl2, que contenía HEPES (10 mM), Glucosa (10 mM) y 0,1% (p/v) BSA, pH 7,4)) y las muestras se analizaron usando citometría de flujo (FC500, Beckman Coulter). La gran autofluorescencia de los eosinófilos permitió identificarlos como una población diferente de los otros tipos de células sanguíneas. Se monitorizó la forma de los eosinófilos como el índice de refracción de la población de eosinófilos, determinado usando la señal de dispersión frontal en la citometría de flujo.
15 La eotaxina-2 indujo un cambio dependiente de la concentración en la dispersión frontal de los eosinófilos y estos datos se usaron para construir una curva de concentración - efecto (curva E/[A]). El desplazamiento a la derecha de la curva de eotaxina-2 E/[A] en presencia de un antagonista de CCR3 se usó para estimar un valor de pA2 en la sangre usando la ecuación siguiente:
20 donde r es la relación de las concentraciones requeridas para la mitad del efecto máximo de eotaxina-2 en la ausencia y presencia de un antagonista ([A]50 para la eotaxina-2 en presencia de un antagonista dividido por [A]50 para la curva de control de eotaxina-2 ) y [B] es la concentración molar del antagonista.
Los siguientes compuestos de la invención inhibieron el cambio de forma:
Ejemplo
CCR3 pA2
1
7,3
2
7,7
3
7,7
4
7,6
5
7,9
6
8,2
12
8,0
13
6,7
14
6,7
16
7,1
20
7,2
21
7,3
22
7,3
23
7,2
24
7,2
25
7,3
26
7,3
Ejemplo 37
25 Determinación de la afinidad de los compuestos para los receptores CCR3 recombinantes humanos evaluada por la competición de [3H]-4-(2,4-dicloro-3-metilfenoxi)-1'-[4-(metilsulfonil)benzoil]-1,4'-bipiperidina para las membranas celulares CHO-K1 in vitro
Se suspendieron las membranas, preparadas a partir de células CHO-K1 que expresaban de forma estable CCR3 humano recombinante, en tampón de ensayo (50 mM Tris-Base, pH 7,4; que contenía cloruro sódico (100 mM) y cloruro magnésico (2 mM)) y se incubaron en presencia de 2 nM [3H]-4-(2,4-dicloro-3-metilfenoxi)-1'-[4(metisulfonil)benzoil]-1,4'-bipiperidina junto con vehículo (1% (v/v) DMSO), 4-(4-cloro-3-metilfenoxi)-1'-[25 (metilsulfonil)benzoil]-1,4'-bipiperidina (para definir la unión no específica) o compuesto de prueba durante 2 h a 37° C en placas de fondo redondo de 96 pocillos. Las placas fueron después filtradas sobre placas GF/B de filtro, preempapadas durante 1 hora con solución cubridora de placas (polietilenimina al 0,3% (p/v), BSA en agua desionizada al 0,2% (p/v)), usando un recogedor de células Tomtec de 96 pocillos. Se realizaron cuatro lavados (250 μl) con tampón de lavado (Tris-Base 50 mM, pH 7,4 que contenía cloruro sódico (500 mM) y cloruro magnésico (2 mM)) a
10 4° C para eliminar la radioactividad no unida. Se secaron las placas y se añadió MicroScint-O (50 μl) a cada pocillo. Se sellaron las placas (TopSeal A) y se midió la radioactividad unida al filtro con un contador de centelleo (TopCount, Packard BioScience) usando un protocolo de contaje de 1 minuto.
Se determinó la unión específica a partir de los valores de los pocillos de control menos los valores para los pocillos de NSB para cada placa de ensayo. Los valores de pIC50 se calcularon usando un ajuste logístico de cuatro
15 parámetros (donde pIC50 se definió como el logaritmo negativo de la concentración de compuesto requerida para el 50% de reducción de la unión específica de [3H]-4-(2,4-dicloro-3-metilfenoxi)-1'-[4-(metilsulfonil)benzoil]-1,4'bipiperidina). Los datos se presentaron como los valores pKi promedio (calculados aplicando una corrección Cheng-Prussof a los valores pIC50) de un mínimo de 2 experimentos separados.
Los siguientes compuestos de la invención inhibieron la unión:
Ejemplo
CCR3 pKi
1
9,3
2
9,2
3
9,3
4
9,1
5
9,2
6
9.7
8
7,6
9
8,6
10
8,3
11
8,8
12
9.7
13
8,9
14
9,3
15
8,2
16
8,9
17
9,3
18
8,4
19
8,3
20
8,7
21
9,3
22
9,3
23
8,7
24
8,7
25
9,3
26
9,3

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula (I):
    en la que:
    5 R1 es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R2 es metilo; R es hidrógeno, o CO2R es (CO2-)pRp+ en donde Rp+ es un catión univalente o dos carboxilatos que pueden
    coordinar a un catión divalente; p es 1 ó 2; 10 R3 es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CF3 o OCF3;
    o un N-óxido del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2.
    Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido con cloro y metilo.
  3. 3.
    Un compuesto según la reivindicación 2, en donde R1 es 2-metil-4-cloro-fenilo.
  4. 4.
    Un compuesto según la reivindicación 2, en donde R1 es 2-metil-3,4-diclorofenilo.
    15 5. Un compuesto según la reivindicación 1, 2 o 3, en donde R3 es 4-fluorofenilo.
  5. 6.
    Un compuesto según la reivindicación 1, 2, 3, 4 o 5, en donde R es hidrógeno.
  6. 7.
    Un compuesto según la reivindicación 1, que es el compuesto ácido (2S)-2-(4-{[4-(4-cloro-2metilfenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    20 8. Un compuesto según la reivindicación 7, que es una sal farmacéuticamente aceptable del ácido (2S)-2-(4{[4-(4-cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropanoico que es una sal de sodio, potasio o (CH2CH2OH)3NH+ , o un hidrocloruro, dihidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, sulfato, acetato, fumarato, maleato, malonato, succinato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato, bencenosulfonato o la sal del ácido ptoluensulfónico.
    25 9. Un compuesto según la reivindicación 7, que es el compuesto ácido (2S)-2-(4-{[4-(4-cloro-2metilfenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropanoico.
  7. 10. Un compuesto según la reivindicación 7, que es un polimorfo del hidrato del ácido (2S)-2-(4-{[4-(4-cloro-2metilfenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropanoico (Forma A) que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que contiene picos específicos a: 5,3 (±0,1°), 10,6 (±0,1°), 12,3 (±0,1°), 12,9 (±0,1°),
    30 13,9 (±0,1°), 15,5 (±0,1°), 15,9 (±0,1°), 16,9 (±0,1°), 19,6 (±0,1°), 20,0 (±0,1°), 20,4 (±0.1°), 21,1 (±0,1°), 21,5 (±0,1°), 24,0 (±0,1°), 24,8 (±0,1°), 25,1 (±0,1°), 25,8 (±0,1°), 29,4 (±0,1°) y 29,6 (±0,1°) 28.
  8. 11. Un compuesto según la reivindicación 7, que es un polimorfo del solvato de etanol del ácido (2S)-2-(4-{[4(4-cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropanoico (Forma B) que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que contiene picos específicos a: 7,7 (±0,1°), 13,3 (±0,1°), 15,2 (±0,1°),
    35 15,4 (±0,1°), 17,4 (±0,1°), 18,4 (±0,1°), 19,7 (±0,1°), 20,6 (±0,1°), 21,7 (±0,1°) y 22,7 (±0,1°) 28.
  9. 12. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, el procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
    con un compuesto de fórmula (III):
    en donde R es alquilo, en presencia de NaBH(OAc)3 o NaBH3(CN) en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada, y posteriormente hidrolizar el éster.
    5 13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  10. 14. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, para uso en terapia.
    10 15. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
    Figura 1
    Figura 2
    36
    Figura 3
    Figura 4
    37
ES06758075T 2005-07-21 2006-07-19 Derivados de piperidina Expired - Lifetime ES2397418T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0501719 2005-07-21
SE0501719 2005-07-21
SE0600838 2006-04-13
SE0600838 2006-04-13
PCT/SE2006/000893 WO2007011293A1 (en) 2005-07-21 2006-07-19 Novel piperidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2397418T3 true ES2397418T3 (es) 2013-03-06

Family

ID=37669086

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06758075T Expired - Lifetime ES2397418T3 (es) 2005-07-21 2006-07-19 Derivados de piperidina

Country Status (17)

Country Link
US (2) US8314127B2 (es)
EP (2) EP1912941B1 (es)
JP (1) JP2009501793A (es)
KR (1) KR20080037655A (es)
AR (1) AR057477A1 (es)
AU (1) AU2006270548A1 (es)
BR (1) BRPI0613563A2 (es)
CA (1) CA2615650A1 (es)
EC (1) ECSP088153A (es)
ES (1) ES2397418T3 (es)
IL (1) IL188371A0 (es)
MX (1) MX2008000821A (es)
NO (1) NO20080906L (es)
RU (1) RU2008105987A (es)
TW (1) TW200800942A (es)
UY (1) UY29684A1 (es)
WO (1) WO2007011293A1 (es)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2615650A1 (en) 2005-07-21 2007-01-25 Astrazeneca Ab Novel piperidine derivatives
US20180054140A1 (en) * 2016-08-22 2018-02-22 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Interface converter common mode voltage control

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1250719A (es) 1969-03-19 1971-10-20
US4505915A (en) * 1979-05-29 1985-03-19 Merck & Co., Inc. 6-N-Heterocyclyl penicillins
US4556660A (en) 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
DK139684A (da) 1983-04-11 1984-10-12 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl-alpha-amino-carboxamider
US4634704A (en) 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
US4695575A (en) * 1984-11-13 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
US4588722A (en) 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
PH23995A (en) 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
JPH07501063A (ja) 1991-11-14 1995-02-02 グラクソ、グループ、リミテッド フィブリノーゲン依存性血小板凝集阻害剤としてのピペリジン酢酸誘導体
GB9319534D0 (en) 1993-09-22 1993-11-10 Boots Co Plc Therapeutic agents
IL117149A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US5696267A (en) 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
WO1996041631A1 (en) 1995-06-09 1996-12-27 Eli Lilly And Company Methods of treating cold and allergic rhinitis
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
TW531537B (en) 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
CA2242425C (en) 1996-02-13 2006-07-18 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
NZ331191A (en) 1996-03-05 2000-03-27 Zeneca Ltd 4-anilinoquinazoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof
ATE227708T1 (de) 1996-07-10 2002-11-15 Schering Corp 1,4-disubstituierte piperdine als muskarin- antagonisten
US5952349A (en) * 1996-07-10 1999-09-14 Schering Corporation Muscarinic antagonists for treating memory loss
EP0821954A1 (en) 1996-08-01 1998-02-04 Eli Lilly And Company Method for treating mental retardation
US5977138A (en) * 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
HUP9904363A3 (en) 1996-08-15 2000-12-28 Schering Corp Piperidine ether muscarinic antagonists and pharmaceutical compositions containing them
DE59711622D1 (de) 1996-09-10 2004-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Abgewandelte aminosäuren, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
EP1003514A4 (en) 1997-07-25 2000-10-11 Merck & Co Inc CYCLIC AMINE MODULATORS OF CHEMOKIN RECEPTORS
YU47600A (sh) 1998-01-27 2002-09-19 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. SUPSTITUISANI OKSOAZAHETEROCIKLIL INHIBITORI FAKTORA Xa
EP1052992A1 (en) 1998-02-02 2000-11-22 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
TWI245763B (en) 1998-04-02 2005-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Biocidal benzylbiphenyl derivatives
JP2002512957A (ja) 1998-04-27 2002-05-08 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｃｒ−３受容体アンタゴニスト
KR20010043032A (ko) 1998-04-28 2001-05-25 도모따께 다께시 1-[(1-치환-4-피페리디닐)메틸]-4-피페리딘 유도체, 그의제조방법, 그것을 함유하는의약조성물 및 이 화합물의중간체
WO2000000488A1 (en) 1998-06-30 2000-01-06 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US6066636A (en) * 1998-06-30 2000-05-23 Schering Corporation Muscarinic antagonists
GB9919776D0 (en) 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
JP2003529531A (ja) 1998-11-25 2003-10-07 アヴェンティス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換オキソアザへテロシクリルＸａ因子阻害剤
US6331545B1 (en) * 1998-12-18 2001-12-18 Soo S. Ko Heterocycyclic piperidines as modulators of chemokine receptor activity
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
US6387930B1 (en) * 1999-05-04 2002-05-14 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as CCR5 antagonists
PL203117B1 (pl) 1999-05-04 2009-08-31 Schering Corp Piperydynopiperydynowa pochodna użyteczna jako antagonista CCR5, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie
SE9902551D0 (sv) 1999-07-02 1999-07-02 Astra Pharma Prod Novel compounds
KR20020087041A (ko) 1999-07-28 2002-11-21 아벤티스 파마슈티칼스 프로덕츠 인크. 치환된 옥소아자헤테로사이클릴 화합물
US6294554B1 (en) * 1999-09-22 2001-09-25 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US6526070B1 (en) * 1999-10-09 2003-02-25 Conexant Systems, Inc. Method and apparatus for upstream burst transmissions synchronization in cable modems
IT1307809B1 (it) 1999-10-21 2001-11-19 Menarini Ricerche Spa Composti monociclici basici ad azione nk-2 antagonista, processi difabbricazione e formulazioni che li contengono.
AR033517A1 (es) * 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
GB0013060D0 (en) 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BR0111230A (pt) 2000-05-31 2003-06-10 Astrazeneca Ab Composto, e, uso e processo para a preparação do mesmo
KR20030014425A (ko) 2000-07-07 2003-02-17 앤지오젠 파마슈티칼스 리미티드 혈관 손상제인 콜치놀 유도체
EE200300015A (et) 2000-07-07 2004-10-15 Angiogene Pharmaceuticals Limited Kolhinooli derivaadid kui angiogeneesi inhibiitorid
WO2002018335A1 (en) 2000-08-28 2002-03-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amine derivatives
GB0021670D0 (en) 2000-09-04 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0104050D0 (en) 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB2373186A (en) 2001-02-23 2002-09-18 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combinations of a CCR3 antagonist and a compound which is usefulreatment of asthma, allergic disease or inflammation
JP4522651B2 (ja) 2001-03-13 2010-08-11 シェーリング コーポレイション 新規非イミダゾール化合物
GB0107907D0 (en) 2001-03-29 2001-05-23 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
ATE466009T1 (de) 2001-03-29 2010-05-15 Schering Corp Ccr5 antagonisten verwendbar für die behandlung von aids
GB0108876D0 (en) 2001-04-09 2001-05-30 Novartis Ag Organic Compounds
ATE517884T1 (de) 2001-04-27 2011-08-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 3,4-dihalobenzylpiperidinderivate und deren medizinische verwendung
DE60209736T2 (de) * 2001-07-02 2006-11-02 Astrazeneca Ab Piperidinverbindungen, die sich als modulatoren der chemokinrezeptoraktivität eignen
GB0117899D0 (en) * 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
AR036366A1 (es) 2001-08-29 2004-09-01 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit
JP2003081937A (ja) 2001-09-07 2003-03-19 Bayer Ag ベンゼンスルホンアミド誘導体
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) * 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) * 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6696468B2 (en) 2002-05-16 2004-02-24 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. (s)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-n-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor
SE0202838D0 (sv) 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300850D0 (sv) * 2003-03-25 2003-03-25 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0301368D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1633737A1 (en) 2003-06-13 2006-03-15 Schering Aktiengesellschaft Quinolyl amide derivatives as ccr-5 antagonists
SE0302775D0 (sv) 2003-10-20 2003-10-20 Astrazeneca Ab Chemical compound and assay
SE0400925D0 (sv) 2004-04-06 2004-04-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1888527A1 (en) 2005-05-27 2008-02-20 AstraZeneca AB Piperidines for the treatment of chemokine mediated diseases
TW200722419A (en) 2005-05-27 2007-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2615650A1 (en) 2005-07-21 2007-01-25 Astrazeneca Ab Novel piperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO20080906L (no) 2008-04-15
US20130023562A1 (en) 2013-01-24
AR057477A1 (es) 2007-12-05
JP2009501793A (ja) 2009-01-22
TW200800942A (en) 2008-01-01
EP1912941A1 (en) 2008-04-23
RU2008105987A (ru) 2009-08-27
BRPI0613563A2 (pt) 2012-01-17
WO2007011293A1 (en) 2007-01-25
AU2006270548A1 (en) 2007-01-25
KR20080037655A (ko) 2008-04-30
US20080207688A1 (en) 2008-08-28
MX2008000821A (es) 2008-03-19
EP1912941B1 (en) 2012-11-14
US8314127B2 (en) 2012-11-20
EP2402316A1 (en) 2012-01-04
CA2615650A1 (en) 2007-01-25
ECSP088153A (es) 2008-02-20
IL188371A0 (en) 2008-04-13
UY29684A1 (es) 2007-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2311153T3 (es) Derivados de piperidina para el tratamiento de enfermedades mediadas por quimioquina o h1.
US20090023733A1 (en) Piperidine Derivatives, Their Process for Preparation, Their Use as Therapeutic Agents and Pharmaceutical Compositions Containing Them
US20090118513A1 (en) Chemical Compounds
US20130023562A1 (en) Novel piperidine derivatives
CN101006057A (zh) 作为趋化因子受体ccr5的新颖哌啶/8－氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物
AU2005257707B2 (en) Chemical compounds I
US20080200505A1 (en) Piperidines for the Treatment of Chemokine Mediated Diseases
JP2009514853A (ja) Ｃｏｐｄおよび喘息の処置に有用な新規１−ベンジル−４−ピペリジンアミン
US20080262037A1 (en) Piperidine Derivatives for the Treatment of Chemokine Mediated Disease
US20090118288A1 (en) N-Benzyl-Morpholine Derivatives as Modulators of the Chemokine Receptor
US20080275084A1 (en) Piperidines for the Treatment of Chemokine Mediated Diseases
US20090197914A1 (en) Piperidine Derivatives, Their Process for Preparation, Their Use as Therapeutic Agents and Pharmaceutical Compositions Containing Them
CN101268049A (zh) 新哌啶衍生物