ES2397509T3 - Compuestos de tiazolil-pirazolopirimidina como intermedios sintéticos y procedimientos de síntesis relacionados - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de la fórmula en la que: R1 y R2 son, independientemente, etilo o n-propilo; o una sal del mismo.

Description

Compuestos de tiazolil-pirazolopirimidina como intermedios sintéticos y procedimientos de síntesis relacionados
La presente invención se refiere a nuevos compuestos intermedios y procedimientos en la síntesis de compuestos de tiazolil pirazolopirimidina, cuyos compuestos finales son útiles como antagonistas del receptor de FLC-1 para el 5 tratamiento de ciertos trastornos psiquiátricos y neuroendocrinos.
El factor de liberación de corticotropina (FLC) es una hormona peptídica hipotalámica que tiene también una amplia gama de efectos fisiológicos consistentes con un papel neurotransmisor o neuromodulador en el cerebro. El FLC ha sido implicado en una amplia gama de trastornos psiquiátricos y enfermedades neurológicas, incluyendo el abuso de alcohol y sustancias y los síntomas de abstinencia asociados, así como la depresión y la ansiedad. Particularmente, los
10 antagonistas del receptor de FLC-1 han estado implicados en el tratamiento de la dependencia del alcohol y la depresión.
Se ha encontrado que ciertas tiazolil-pirazolo[1,5-a]pirimidinas son particularmente útiles como antagonistas de FLC-1, tales como por ejemplo 7-(1-etil-propil)-3-(4-cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina y 7-(1propil-butil)-3-(4-cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina, tal como se describe en el documento WO 2008/036579. Los avances recientes en las reacciones de arilación catalizada con cobre con diferentes sustratos se
15 han descrito en J. Am. Chem. Soc., vol. 130, pg. 1.128 – 1.129 (2008).
La presente invención proporciona nuevos intermedios sintéticos y procedimientos de síntesis que usan dichos compuestos intermedios para preparar antagonistas del receptor de FLC-1 tiazolil-pirazolo[1,5-a]pirimidina más económicamente y con mayores rendimientos. Ciertas realizaciones de los procedimientos reivindicados en la presente invención evitan también el uso de materiales mutagénicos y catalizadores ambientalmente tóxicos, en comparación con
20 los procedimientos de síntesis conocidos anteriormente, tales como por ejemplo, los descritos en el documento WO 2008/036579.
En un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula I
en la que: R1 y R2 son, independientemente, etilo o n-propilo, o una sal del mismo. En una realización preferente, cada uno de entre R1 y R2 es etilo. En una segunda realización preferente, cada uno de entre R1 y R2 es n-propilo.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento de síntesis para la preparación de un compuesto de la Fórmula II
en la que R1 y R2 son, independientemente, etilo o n-propilo,
que comprende las etapas de:
i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula III,
20 o una sal del mismo, con 2,4-di-clorotiazol, o una sal del mismo, en presencia de un catalizador de haluro de cobre, un ligando seleccionado de entre 1,10-fenantrolina y bipiridina,
y una base seleccionada de entre K3PO4 y Cs2CO3, para formar un compuesto de Fórmula I (indicada anteriormente); y
ii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula I, con morfolina, o una sal de la misma, en presencia de una base 25 inorgánica adecuada.
En una realización preferente de este aspecto de la invención, cada uno de entre R1 y R2 es etilo. En una segunda realización preferente de este aspecto de la invención, cada uno de entre R1 y R2 es n-propilo.
Los catalizadores de haluro de cobre adecuados incluyen CuI, CuBr y CuCl. Es preferente CuCl.
El uso de un ligando de cobre facilita la catálisis eficaz por el ión cobre. Tanto 1,10-fenantrolina como bipiridina son
30 ligandos eficaces en el presente procedimiento. Es preferente 1,10-fenantrolina. Cuando se usa bipiridina, se necesitan mayores porcentajes molares de bipiridina y cobre para rendimientos elevados, tales como por ejemplo de aproximadamente 0,9 a aproximadamente 1,1 equivalentes, por ejemplo, aproximadamente 1 equivalente de bipiridina, y de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,1 equivalentes de la fuente de cobre, por ejemplo aproximadamente 1 equivalente de la fuente de cobre, siendo preferente CuCl.
35 Cuando se usa 1,10-fenantrolina, esta puede ser usada eficazmente en cantidades catalíticas, y con cantidades catalíticas de la fuente de cobre, tal como por ejemplo de aproximadamente 5-50 por ciento en moles de cada (0,05-0,50 equivalentes), siendo CuCl la fuente de cobre preferente. En una realización, la 1,10-fenantrolina y el catalizador de cobre, por ejemplo CuCl, se usan en aproximadamente el 5-50 por ciento en moles (0,05-0,50 equivalentes). En otra realización, la 1,10-fenantrolina y el catalizador de cobre, por ejemplo CuCl, se usan a aproximadamente 10 ± 1 por ciento en moles
40 (0,10 equivalentes). En todavía otra realización, la 1,10-fenantrolina y el catalizador de cobre, por ejemplo CuCl, se usan en aproximadamente el 30 ± 1 por ciento en moles (0,30 equivalentes).
La reacción de la etapa i) es impulsada por una base y es sensible a la base seleccionada. El reactivo di-clorotiazol es lábil a la base y a la temperatura y es susceptible a la degradación si la base seleccionada es demasiado fuerte y/o la temperatura de reacción es demasiado alta, tal como por ejemplo con t-butoxi litio o i-butoxi potasio y/o a temperaturas superiores a aproximadamente 120ºC. De esta manera, las bases adecuadas para la etapa i) son K3PO4 y Cs2CO3, siendo Cs2CO3 preferente. De la misma manera, es preferente que la reacción de la etapa i) se realice a una temperatura
5 de entre aproximadamente 80 y 120ºC.
La reacción de la etapa i) es menos sensible al disolvente seleccionado, siendo los disolventes adecuados disolventes apróticos, tales como por ejemplo 1,4-dioxano, 2-MeTHF, DMAC, CPME, propanonitrilo, 2-MeTHF/DMAC, n-BuOAc y DMF. Siendo preferente el sistema co-disolvente de 2-MeTHF/DMAC con proporciones en el intervalo de 70/30 a 80/20, tal como por ejemplo 80/20 2-MeTHF/DMAC.
10 La reacción de la etapa ii) es menos sensible a la base inorgánica y el disolvente seleccionado. Las bases adecuadas incluyen K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4, NaOH, etc. Son preferentes K2CO3 y K3PO4, siendo particularmente preferente K2CO3.
Los disolventes adecuados para la reacción de la etapa ii) incluyen la mayoría de disolventes polares, tales como metanol, etanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, acetonitrilo, 2-MeTHF y morfolina. Morfolina es preferente en el sentido de que
15 es un excelente disolvente y un reactivo en la reacción de la etapa ii).
Las temperaturas de reacción preferentes para la reacción de la etapa ii) son de aproximadamente 60 – 120ºC.
En una realización preferente de la presente invención, el procedimiento de síntesis comprende las etapas de:
i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula III,
25 o una sal del mismo, en la que R1 y R2 son, independientemente, etilo o n-propilo, con 2,4-di-clorotiazol, o una sal del mismo, en presencia de CuCl, 1,10-fenantrolina y una base seleccionada de entre K3PO4 y Cs2CO3, para formar un compuesto de Fórmula I (indicada anteriormente), y
ii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula I, con morfolina, o una sal de la misma, en presencia de K2CO3.
En esta realización del procedimiento es preferente además que la reacción de la etapa i) use aproximadamente 5-50 por
30 ciento en moles, particularmente aproximadamente 30 por ciento en moles de CuCl, y aproximadamente 5-50 por ciento en moles, particularmente aproximadamente el 30 por ciento en moles de 1,10-fenantrolina, con 2-MeTHF/DMAC (particularmente, aproximadamente 80/20 de 2-MeTHF/DMAC) como un sistema disolvente y que la reacción se realice a aproximadamente 80 a 120ºC, y que la reacción de la etapa ii) use morfolina como un disolvente y K2CO3 como la base.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento de síntesis para la preparación de un compuesto de la 35 fórmula
en la que R1 y R2 son, independientemente, etilo o n-propilo, que comprende las etapas de:
i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
o una sal del mismo, con un exceso de morfolina o una sal de la misma, en presencia de un disolvente adecuado.
Una realización de este aspecto de la invención proporciona un procedimiento de síntesis para la preparación de un compuesto de la fórmula
en la que R1 y R2 son, independientemente, etilo o n-propilo,
que comprende las etapas de:
i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
o una sal del mismo, con 2,4-di-clorotiazol, o una sal del mismo, en presencia de un catalizador de haluro de cobre, un ligando seleccionado de entre 1,10-fenantrolina y bipiridina, y una base seleccionada de entre K3PO4 y Cs2CO3, para formar un compuesto de la fórmula
y
ii) hacer reaccionar el producto de la etapa i), con un exceso de morfolina, o una sal de la misma, en un disolvente 10 adecuado.
En este aspecto de la invención, diversos disolventes apróticos pueden ser adecuados, pero los disolventes preferentes son 2-MeTHF y 2-propanol. En una realización preferente, se usa 2-propanol como disolvente. Sorprendentemente, se ha descubierto que el uso de 2-propanol reduce aproximadamente tres veces los tiempos de reacción con respecto a los sistemas de disolventes anteriores ensayados. También se ha encontrado, sorprendentemente, que el uso de 2-propanol
15 proporciona el producto de aminación deseado con una alta pureza incluso en presencia de alcohol nucleófilo competidor. El uso de 2-propanol también simplifica adicionalmente la acumulación del producto final, permitiendo la cristalización directamente a partir de este disolvente, evitando, de esta manera, un intercambio de disolvente adicional antes de la cristalización.
En este aspecto de la invención, también se ha encontrado, sorprendentemente, que la morfolina puede funcionar como
20 una base adecuada para la reacción de aminación, eliminando, de esta manera, la necesidad de una base adicional para impulsar la reacción. Además, se mejoran los rendimientos, manteniendo la calidad del producto final. La reducción de la cantidad de morfolina usada es también beneficiosa en la acumulación final del producto. En realización en la que se usa 2-MeTHF como el disolvente, la reacción se lleva a cabo con entre aproximadamente 4,0 y aproximadamente 6,0 equivalentes, es decir, aproximadamente 5,35 equivalentes de morfolina, o una sal de la misma. En otra realización en la
25 que se usa 2-propanol como el disolvente, la reacción se lleva a cabo con entre aproximadamente 3,0 y aproximadamente 4,0 equivalentes, es decir, aproximadamente 3,3 equivalentes de morfolina, o una sal de la misma.
De esta manera, en una realización de la invención, se proporciona un procedimiento de síntesis para la preparación de un compuesto de la fórmula
que comprende las etapas de
i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula o una sal del mismo, con 2,4-di-clorotiazol, o una sal del mismo, en presencia de cloruro de cobre, 1,10-fenantrolina, y Cs2CO3, para formar un compuesto de la fórmula
y ii) hacer reaccionar el producto de la etapa i), con un exceso de morfolina, o una sal de la misma, en 2-propanol como un disolvente.
20 Las abreviaturas usadas en la presente solicitud son las siguientes: CPME significa ciclopentil metil éter. DMAC significa N,N-dimetilacetamida. DMF significa dimetilformamida. EtOAc significa acetato de etilo.
25 2-MeTHF significa 2-metiltetrahidrofurano.
Sistema 2-MeTHF/DMAC significa 2-metiltetrahidrofurano y N, N-dimetilacetamida en un sistema co-disolvente en proporciones comprendidas entre aproximadamente 70/30 y aproximadamente 80/20. n-BuOAc significa acetato de n-butilo. XRPD significa difracción de rayos X en polvo.
30 DSC significa calorimetría de exploración diferencial. Otras realizaciones preferentes para el procedimiento de síntesis de la presente invención son tal como se describen en los ejemplos siguientes.
Ejemplos Ejemplo 1: 7-(1-etil-propil)-3-(2,4-dicloro-tiazol-5-il)-2,5-dimetil-pirazolo[1.5-a] pirimidina
Cargar 7-(1-etil-propil)-3-yodo-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (1,03 g, 3,00 mmoles), K3PO4 (1,95 g, 9,00 mmoles),
10 2,4-diclorotiazol (0,58 g, 3,75 mmoles), 1,10-fenantrolina (0,05 g, 0,30 mmoles) y DMAC anhidra (5 ml) a un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética, termopar y entrada de N2. Desgasificar la mezcla de reacción heterogénea de color amarillo con N2 (gas) durante 30 minutos y, a continuación, añadir CuI (0,06 g, 0,30 mmoles) en una porción seguido por 30 minutos adicionales de desgasificación con N2 (gas). Agitar la mezcla de reacción a 120ºC durante aproximadamente 6 horas. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche,
15 añadir tolueno (10 ml) y agitar durante 1 hora. Purificar la mezcla a través de gel de sílice, eluyendo con tolueno (10 ml). Extraer con 1 M HCl (10 ml), agua (10 ml), salmuera (10 ml) y concentrar a presión reducida para obtener un sólido de color amarillo. Recristalizar el sólido a partir de metanol (5 ml) para obtener el compuesto del título como un sólido cristalino de color amarillo. (0,78 g, rendimiento 70%, > 99% puro según LC) MS(ES) = 369 (M+1). RMN 1H (CDCl3) = 6,5 (IH, s), 3,6 (1H, m), 2,6 (3H, s), 2,5 (3H, s), 1,9 (4H, m), 0,9 (6H, t).
20 Ejemplo 2: 7-(1-etil-propil)-3-(4-cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Cargar 7-(1-etil-propil)-3-(2,4-dicloro-tiazol-5-il)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (0,37 g, 1,00 mmoles), K2CO3 (0,28 g,
30 2,00 mmoles) y morfolina anhidra (3 ml) a un matraz de fondo redondo, equipado con una barra de agitación magnética y entrada de N2. Agitar la mezcla de color amarillo en 100ºC durante aproximadamente 4 horas, tiempo durante el cual la reacción se vuelve homogénea. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, añadir H2O (10 ml) y agitar la mezcla de reacción heterogénea durante la noche a temperatura ambiente. Recogido el sólido amarillo mediante filtración, lavar con H2O y dejar secar al aire durante la noche para obtener el compuesto crudo del título (391 mg). Recristalizar a
35 partir de alcohol isopropílico (3 ml), obteniendo el compuesto del título como un sólido cristalino de color amarillo (380 mg, 90,6% de rendimiento, > 99% según LC). MS(ES) = 420 (M+1). RMN 1H (CDCl3) = 6,45 (1H, s), 3,81 (m, 4H), 3,62 (1H, m), 3,50 (m, 4H), 2,6 (3H, s), 2,45 (3 H, s), 1,85 (4H, m); 0,9 (6H, t).
Ejemplo 3:
Las reacciones del Ejemplo 1 se realizan con diversos catalizadores, ligandos, bases y disolventes diferentes, que se
40 encuentra que tienen los efectos siguientes sobre el rendimiento de 7-(1-etil-propil)-3-(2,4-dicloro-tiazol-5-il)-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina. (Véanse las Tablas 1 -4).
Tabla 1: Evaluación de diferentes ligandos
Ligando
Producto %
2,2’-bipiridina
72,7
1,10-fenantrolina
84,7
L-prolina
23,7
2-acetilciclohexanona
19,0
(Las reacciones se llevan a cabo en reactores en paralelo con 1,2 mmol 2,4-diclorotiazol, 1 mmol 7-(1-etil-propil)-3-yodo-2 ,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina, 0,5 mmol CuI, 0,5 mmol ligando y 2,1 mmol Cs2CO3 en 4 ml de DMAC. Las reacciones se desgasifican bajo N2 durante 30 minutos y, a continuación, se calientan a entre 80 y 100ºC durante la noche bajo N2. El porcentaje de producto se mide como el porcentaje del área total bajo la curva HPLC para el pico de producto. Los tiempos de reacción más largos se muestran en paréntesis)
Tabla 2: Evaluación de diversos disolventes
Solvente
Producto %
DMAC
82,4
10% de H2O en DMAC
1,6
DMAC (bajo aire)
8,5
DMF
76,9
1-metil-2-pirrolidinona (NMP)
77,3
Dioxano
69,5
THF
66,9
Tolueno
23,0
Etilen glicol dimetil éter (DME)
60,8
Sulfóxido de dimetilo (DMSO)
76,7
Propanonitrilo [catalizador CuCl]
99
Acetonitrilo [catalizador CuCl]
8
2-MeTHF [48 hr, catalizador CuCl]
98
BuOAc [24 hr, catalizador CuCl]
98
CPME [127 hr, con catalizador CuCl]
87
2-MeTHF/DMAC (4:1) [14-24 hr, catalizador CuCl]
98-100
10 (Las reacciones se llevan a cabo en reactores en paralelo con 1,2 mmol 2,4-diclorotiazol 1 mmol 7-(1-etil-propil)-3-yodo2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina, 0,25 mmol CuI, 0,25 mmol 1,10-fenantrolina y 2,1 mmol Cs2CO3 en 3 ml de disolvente especificado. Las reacciones se desgasifican bajo atmósfera de N2 durante 30 minutos y, a continuación, se calienta a 100ºC durante la noche bajo N2. El porcentaje de producto se mide como el porcentaje del área total bajo la curva de HPLC para el pico de producto.)
Tabla 3: Evaluación de diferentes fuentes de cobre
Fuente de cobre
Producto %
CuCl
81,3
CuBr
78,2
CuI
78,8
(Las reacciones se llevan a cabo en reactores en paralelo con 1 mmol 2,4-diclorotiazol 1 mmol 7-(1-etil-propil)-3-yodo-2,5dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina, 0,05 mmol CuX, 0,01 mmol 1,10-fenantrolina y 3 equivalentes de K3PO4 en 3 ml de DMAC. Las reacciones se desgasifican bajo atmósfera de N2 durante 30 minutos y, a continuación, se calienta a 100ºC durante la noche bajo N2. El porcentaje de producto se mide como el porcentaje del área total bajo la curva de HPLC para el pico de producto.)
Tabla 4: Evaluación de diversas bases inorgánicas
Base
Producto %
Cs2CO3
87,0
CS2CO3 (1,1 eq.)
71,0
K2CO3
25,6
Na2CO3
6,0
Li2CO3
1,8
KOAc
5,3
K3PO4
83,8
10 (Las reacciones se llevan a cabo en reactores en paralelo con 1 mmol 2,4-diclorotiazol 1 mmol 7-(1-etil-propil)-3-yodo-2,5dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina, 0,1 mmol CuI, 0,1 mmol 1,10-fenantrolina y 2,1 mmol de base y se desgasifican durante 30 minutos antes de la adición de 3 ml de DMAC. Las reacciones se desgasifican bajo atmósfera de N2 durante 10 minutos y después se calientan a 100ºC durante la noche bajo N2. El porcentaje de producto se mide como el porcentaje del área total bajo la curva de HPLC para el pico de producto.)
15 Ejemplo 4. Uso de morfolina como reactivo y como base en 2-MeTHF como disolvente
Se carga 7-(1-etil-propil)-3-(2,4-dicloro-tiazol-5-il) -2,5-dimetil-pirazolo [1,5-a] pirimidina (15,2 g, 41,16 mmoles) en un matraz de 250 ml de 3 bocas, de fondo redondo, seguido de la adición de 2-MeTHF (61 ml, 4,0 volúmenes), la suspensión de color marrón amarillento se agita a aproximadamente 20ºC durante 5 minutos. A continuación, se añade morfolina (19 25 g, 218,18 mmoles) durante 2-5 minutos. El contenido se calienta a reflujo y se mantiene a reflujo durante 12 horas. La suspensión se enfría a 25ºC, seguido de la adición de 2-MeTHF (53 ml, 3,5 volúmenes) y agua (38 ml 2,5 volúmenes). La mezcla de reacción se calienta a 40ºC, después de lo cual se forma una solución homogénea con dos capas distintas. Las capas se separan, la capa orgánica se filtra y se concentra a ~ 3 volúmenes a presión atmosférica. Se añaden cuatro volúmenes de 2-propanol (61 ml). La solución se concentra a ~ 3 volúmenes seguido de la adición de 4 volúmenes de 230 propanol (61 ml), se concentra de nuevo a ~ 3 volúmenes, seguido de la adición de otros 6 volúmenes de 2-propanol (91
ml), y se somete a reflujo durante 15 minutos. La solución transparente se enfría gradualmente a 75ºC, se siembra con 0,45 g de 7-(1-etil-propil)-3-(4-cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il) -2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina, se suspende en 2 ml de 2-propanol, se aclara con 2 ml adicionales de 2-propanol y se transfiere a un matraz de cristalización. La suspensión se enfría a entre 0-5ºC, se mantiene durante 1 h, se filtra y el producto se enjuaga con 2-propanol (30 ml, 2 volúmenes). El sólido se seca a 60ºC en un horno de vacío para obtener 16,92 g de 7-(1-etil-propil)-3-(4-cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina. La pureza del producto según un ensayo de HPLC es del 100,00%. Los datos XRPD y DSC del producto son consistentes con la muestra de referencia. MS(ES) = 420 (M+1).
Ejemplo 5. Uso de morfolina como reactivo y como base en 2-propanol como disolvente
Se carga 7-(1-etil-propil)-3-(2,4-dicloro-tiazol-5-il) -2,5-dimetil-pirazolo [1, 5-a] pridimidina (11,64 mmoles) en un matraz de 100 ml de 3 bocas, de fondo redondo, seguido de la adición de 2-propanol (16 ml, 3,72 volúmenes). La suspensión de color marrón amarillento se agita a aproximadamente 20ºC durante 5 minutos. A continuación, se añade morfolina (3,3 g, 37,84 mmoles) durante 2-5 minutos. El contenido se somete a reflujo durante 6 horas. La suspensión se enfría a 25ºC. Se añaden 2-propanol (32 ml, 7,44 volúmenes) y agua (8,6 ml, 2,0 volúmenes) y la mezcla se calienta a 70-75ºC, se filtra y se concentra a ~ 9 volúmenes a presión atmosférica. La solución transparente se enfría gradualmente a 55ºC, se siembra con 0,06 g de 7-(1-etil-propil)-3-(4-cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-2,5-dimetil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina cristalina, se suspende en 0,5 ml de 2-propanol, se enjuaga con 0,5 ml adicionales de 2-propanol y se añade al matraz de cristalización. La suspensión se enfría a 0-5ºC, se mantiene durante 1 hora, se filtra y el producto se enjuaga con 2propanol (9 ml, 2,1 volúmenes). Se seca por succión en vacío a 60ºC para obtener 4,6 g de 7-(1-etil-propil)-3-(4-cloro-2morfolin-4-il-tiazol-5-il)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina seco (88,8% de rendimiento, la pureza según ensayo HPLC es del 99,88%). MS(ES) = 420 (M+1).
Ejemplo 6: 7-(1-etil-propil)-3-(2,4-dicloro-tiazol-5-il)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Se cargan 7-(1-etil-propil)-3-yodo-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (10 g, 29,17 mmoles), 2,4-diclorotiazol (5,2 g, 33,76 mmoles), carbonato de cesio (19,9 g, 61,07 mmoles) y 1,10-fenantrolina (1 g, 5,5 mmoles) en un matraz de 250 ml de 3 bocas, de fondo redondo, seguido de 2-MeTHF (36 ml, 3,6 volúmenes). La mezcla de reacción se desgasifica con nitrógeno y, a continuación, se evacúa. Se añaden sucesivamente cloruro cuproso (0,57 g, 5,7 mmoles), DMAC (10 ml, 1 volumen) y 2-MeTHF (4 ml, 0,4 volúmenes). La mezcla de reacción se desgasifica con nitrógeno y, a continuación, se evacúa. El contenido se somete a reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se enfría a -70ºC y se añade 2-MeTHF (100 ml, 10 volúmenes). El contenido se filtra a ~ 70ºC y la torta residual se lava con 2-MeTHF (80 ml, 8 volúmenes) a aproximadamente 65-72ºC. El filtrado se transfiere a un embudo de separación y se extrae con agua. La capa orgánica se separa y se lava con HCl diluido. La capa orgánica resultante se trata con Darco G60, se filtra en caliente (60ºC). El filtrado se concentra a presión atmosférica a ~ 2,8 volúmenes. Se añaden 25 ml de 2-propanol, seguido por reconcentración a ~ 2,8 volúmenes. Se añaden 25 ml adicionales de 2-propanol, seguido, una vez más, por reconcentración a ~ 2,8 volúmenes. Finalmente, se añaden 48 ml de 2-propanol. El contenido se enfría a -7ºC, se mantiene a -7ºC durante 1 hora, se filtra y se enjuaga con 20 ml de 2-propanol enfriado. El producto se seca por succión y, a continuación, se seca en vacío a 60ºC para obtener 9,41 g de 7-(1-etil-propil)-3-(2,4-dicloro-tiazol-5-il) -2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina (la pureza del producto por ensayo de HPLC es del 95,88%). MS(ES) = 369 (M+1).
Ejemplo 7. Síntesis de 7-(1-etil-propil)-3-(2,4-dicloro-tiazol-5-il)-2,5-dimetil-piraolo[1,5-a] pirimidina usando disolvente 1,4-dioxano y catalizador CuCl
Añadir dioxano (9,06X), Cs2CO3 (2,00X), 7-(1-etil-propil)-3-yodo-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (1,0 equivalentes), 2,4-diclorotiazol (0,54 equivalente) a un reactor bajo N2. Purgar tres veces el reactor con N2, desgasificar con N2 durante 0,5 ~ 1 horas y, a continuación, añadir 1,10-fenantrolina (0,3 eq) y CuCl (0.3eq) bajo N2, desgasificar con N2 durante 0,5 ~ 1 horas. Calentar el reactor a 100ºC ~ 110ºC bajo N2. Agitar la mezcla durante 22-24 horas a 100ºC ~ 110ºC. Enfriar a 10 ~ 20ºC y añadir agua (10V) y CH3OH (5V), agitar la mezcla durante 1 ~ 1,5 horas a 10 ~ 20ºC. Filtrar la suspensión, resuspender la torta húmeda en agua, agitar durante 1 ~ 1,5 horas a 10 ~ 20ºC, y filtrar la suspensión de nuevo. Cargar la
torta húmeda a n-heptano (16V) y EtOAc (2V) bajo N2. Calentar el reactor a 40ºC ~ 50ºC bajo N2.
Se añade carbón activo (0,1X) a 40ºC ~ 50ºC. El reactor se calienta a 55ºC ~ 65ºC bajo N2 y se agita a 55ºC ~ 5ºC durante 1 ~ 1,5 horas. La suspensión se filtra a 40 ~ 55ºC a través de diatomita (0,4X). La torta se lava con n-heptano (2,5 V). El filtrado se transfiere a otro reactor. Se añade EtOAc (10V) y la capa orgánica se lava tres veces con 2 N HCl (10V), 5 seguido de lavado dos veces con agua (10X, 10 V). La capa orgánica se concentra a 3 ~ 4V por debajo de 50ºC. La mezcla se calienta a 80 ~ 90ºC. La mezcla se agita a esta temperatura durante 40 ~ 60 minutos. La mezcla se enfría a 0 ~ 5ºC, se agita durante 1-1,5 horas a 0 ~ 5ºC y se filtra. La torta se lava con n-heptano (1V) y se seca en vacío a 45 ~ 50ºC durante 8 ~ 10 horas. El producto crudo se disuelve en 2-propanol (7,5 V) bajo N2, y se recristaliza con 2-propanol. La torta se seca en un horno de vacío a 45ºC ~ 50ºC durante 10 ~ 12 h. (55 ~ 80% de rendimiento). RMN 1H δ6,537 (s, 1H)
10 3,591-3,659 (m, 1H, J = 6,8 Hz), 2,593 (s, 3H), 2,512 (s, 3H), 1,793-1,921 (m, 4H), 0,885 -0,903 (m, 6H).

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula
    en la que: R1 y R2 son, independientemente, etilo o n-propilo;
    o una sal del mismo.
  2. 2.
    Compuesto según la reivindicación 1, o una sal del mismo, en el que cada uno de entre R1 y R2 es etilo.
  3. 3.
    Un procedimiento de síntesis para la preparación de un compuesto de la fórmula
    en la que R1 y R2 son, independientemente, etilo o n-propilo, que comprende las etapas de: i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
    o una sal del mismo, con 2,4-di-clorotiazol, o una sal del mismo, en presencia de un catalizador de haluro de cobre, un ligando seleccionado de entre 1,10-fenantrolina y bipiridina, y una base seleccionada de entre K3PO4 y Cs2CO3, para formar un compuesto de la fórmula
    y
    10 ii) hacer reaccionar el producto de la etapa i), con morfolina, o una sal de la misma, en presencia de una base inorgánica adecuada.
  4. 4.
    Procedimiento según la reivindicación 3, en el que cada uno de entre R1 y R2 es etilo.
  5. 5.
    Procedimiento según la reivindicación 3 o la reivindicación 4 en el que el haluro de cobre es CuCl
  6. 6.
    Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que el ligando es 1,10-fenantrolina.
    15 7. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 en el que la base en la etapa i) es Cs2CO3.
  7. 8.
    Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7 en el que la base en la etapa ii) es K2CO3.
  8. 9.
    Procedimiento según la reivindicación 3, en el que cada uno de entre R1 y R2 es etilo, el haluro de cobre es CuCl, el ligando es 1,10-fenantrolina, la base en la etapa i) es Cs2CO3, y la base en la etapa ii ) es K2CO3.
  9. 10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que el disolvente para la etapa i) es 1,4-dioxano o 2-metil 20 tetrahidrofurano/N,N-dimetilacetamida y el disolvente para la etapa ii) es morfolina, 2-metil tetrahidrofurano o 2-propanol.
  10. 11. Procedimiento de síntesis para la preparación de un compuesto de la fórmula
    en la que R1 y R2 son, independientemente, etilo o n-propilo, que comprende las etapas de: i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
    o una sal del mismo, con un exceso de morfolina o una sal del mismo, en presencia de un disolvente adecuado.
  11. 12.
    Procedimiento según la reivindicación 11, en el que el disolvente es 2-metil tetrahidrofurano.
  12. 13.
    Procedimiento según la reivindicación 11, en el que el disolvente es 2-propanol.
  13. 14.
    Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en el que cada uno de entre R1 y R2 es etilo.
  14. 15.
    Procedimiento de síntesis para la preparación de un compuesto de la fórmula
    en la que R1 y R2 son, independientemente, etilo o n-propilo, que comprende las etapas de: i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
    o una sal del mismo, con 2,4-di-clorotiazol, o una sal del mismo, en presencia de un catalizador de haluro de cobre, un ligando seleccionado de entre 1,10-fenantrolina y bipiridina, y una base seleccionada de entre K3PO4 y Cs2CO3, para formar un compuesto de la fórmula
    10 y
    ii) hacer reaccionar el producto de la etapa i), con un exceso de morfolina, o una sal de la misma, en un disolvente adecuado.
  15. 16. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que el disolvente es 2-metil tetrahidrofurano.
  16. 17. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que el disolvente es 2-propanol. 15 18. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en el que cada uno de entre R1 y R2 es etilo.
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