ES2397561T3 - Método para producir 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona - Google Patents

Método para producir 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona Download PDF

Info

Publication number
ES2397561T3
ES2397561T3 ES10708935T ES10708935T ES2397561T3 ES 2397561 T3 ES2397561 T3 ES 2397561T3 ES 10708935 T ES10708935 T ES 10708935T ES 10708935 T ES10708935 T ES 10708935T ES 2397561 T3 ES2397561 T3 ES 2397561T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound
deprotection
carried out
acetic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10708935T
Other languages
English (en)
Inventor
Lolanda Marchueta Hereu
Enrique Moyes Valls
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Almirall SA
Original Assignee
Almirall SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40672256&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2397561(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Almirall SA filed Critical Almirall SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2397561T3 publication Critical patent/ES2397561T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C07D215/32—Esters
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un procedimiento para preparar un compuesto de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona de fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,**Fórmula** procedimiento que comprende: a) hacer reaccionar, en xileno como disolvente, un compuesto de fórmula (V) donde P1 y P2 representan grupos protectores de hidroxi y L es un grupo saliente, con 6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexan-1-amina de fórmula (IV), para dar un compuesto de fórmula (III) b) llevar a cabo una etapa de desprotección P1 y una etapa de desprotección P2, para eliminar los gruposprotectores P1 y P2 dando lugar al compuesto (I).

Description

Método para producir 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona.
La presente invención se refiere a un método mejorado para la fabricación de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona y sus sales farmacéuticamente aceptables.
5 5-(2-{[6-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona (compuesto (I)) así como un procedimiento para su fabricación están descritos en el documento WO 2006122788 A1.
La sal napadisilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona así como un procedimiento para su fabricación están descritos en el documento WO 2008095720 A1.
Los inventores han encontrado ahora de forma inesperada que es posible (a) aumentar el rendimiento del
10 compuesto (I) y sus sales, (b) reducir al mínimo la cantidad de impurezas en el producto final y/o (c) disminuir el tiempo de reacción, modificando los métodos de síntesis descritos en los documentos WO 2006122788 A1 y WO 2008095720 A1.
Se pueden conseguir estos objetivos eligiendo disolventes específicos y/o modificando, o incluso prescindiendo de algunas etapas de purificación, reduciendo así el tiempo de reacción mientras se eleva el rendimiento global del
15 producto final. Además, el método de la presente invención es más adecuado para la fabricación a gran escala.
El documento WO 2006122788 A1 describe un método en tres etapas para la preparación de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2feniletoxi)hexil]-amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
Etapa a)
20 Etapa b)
Etapa c)
El documento WO 2008095720 A1 describe un método para preparar el compuesto sal napadisilato de fórmula (Ia): Etapa d)
* e.e.: exceso enantiomérico
5 En consecuencia, para preparar un compuesto sal napadisilato de fórmula (Ia) a partir de los intermedios (V) y (IV), de acuerdo con los procedimientos descritos en la técnica anterior, debían llevarse a cabo cuatro etapas de reacción, donde cada intermedio, una vez obtenido, se aislaba y purificaba antes de usarlo como material de partida en la etapa siguiente. Las etapas de purificación en los procedimientos de la técnica anterior se efectuaban usando métodos convencionales de purificación ya conocidos en la técnica como, por ejemplo, extracción con disolventes o
10 procedimientos cromatográficos. El rendimiento global para preparar el compuesto napadisilato (Ia) calculado era de aproximadamente 9,5% mientras que el nivel de impurezas determinado por análisis HPLC era aproximadamente 56%.
Se ha encontrado sorprendentemente que el método para preparar 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona y sus sales se puede mejorar significativamente modificando las condiciones
15 de reacción, particularmente modificando o incluso prescindiendo de procedimientos de purificación en algunas etapas, simplificando así las numerosas etapas de reacción al tiempo que se aumenta el rendimiento global de las reacciones. Además, se ha encontrado que, eligiendo adecuadamente los disolventes, el producto requerido puede obtenerse con un rendimiento más alto y en una forma más pura que cuando se utiliza el procedimiento anterior a este.
20 Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de 5-(2-{[6-(2,2difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona de fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,
FF O
HN HO
(I)
NO
HOH
procedimiento que comprende:
25 a) hacer reaccionar, en xileno como disolvente, un compuesto de fórmula (V)
(V)
donde P1 y P2 representan grupos protectores de hidroxi y L es un grupo saliente, con 6-(2,2-difluoro-2feniletoxi)hexan-1-amina de fórmula (IV),
(IV)
para dar un compuesto de fórmula (III)
FF OHN
O P2
NO
OH
P1
(III)
b) llevar a cabo una etapa de desprotección P1 y una etapa de desprotección P2, para eliminar los grupos 5 protectores P1 y P2 dando lugar al compuesto (I).
Típicamente:
(i) la etapa de desprotección P2 se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 30-60 ºC durante un periodo de hasta 8 horas, y/o
(ii) la etapa de desprotección P1 se lleva a cabo en presencia de un disolvente que es ácido acético o10 una mezcla de ácido acético con un alcohol o con un éster.
La etapa a) se lleva a cabo en xileno como disolvente. En contraste, la etapa de reacción correspondiente descrita en WO 2006/122788 se lleva a cabo en DMSO como disolvente. Se ha descubierto de modo sorprendentemente que el uso de xileno como disolvente permite una mejora significativa en la pureza del compuesto de la fórmula (III).
En una realización preferente, la etapa b) comprende:
15 -llevar a cabo dicha etapa de desprotección P2 en el compuesto de fórmula (III) dando lugar al compuesto de formula (II),
donde P1 es tal como se ha definido anteriormente, y
-
llevar a cabo dicha etapa de desprotección P1 en el compuesto de fórmula (II) dando lugar al 20 compuesto de formula (I),
FF O
HN HO
(I)
NO H
OH
Por consiguiente, en esta realización, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona de fórmula (I),
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,
FF O
HN HO
(I)
NO
HOH
procedimiento que comprende
a) hacer reaccionar, en xileno como disolvente, un compuesto de fórmula (V)
(V)
donde P1 y P2 representan grupos protectores de hidroxi y L es un grupo saliente, con 6-(2,2-difluoro-2feniletoxi)hexan-1-amina de fórmula (IV),
(IV)
para dar un compuesto de fórmula (III)
FF OHN
O
P2
NO
OH
P1
(III) b) desproteger el compuesto de fórmula (III) para dar un compuesto de fórmula (II),
15 donde P1 es como se ha definido anteriormente; y c) desproteger el compuesto de fórmula (II) para dar un compuesto de fórmula (I).
FF O
HN HO
NO
H (I)
OH Típicamente, en esta realización:
(i)
la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 30-60 ºC durante un periodo de hasta 8 horas, y/o
(ii)
la etapa c) se lleva a cabo en presencia de un disolvente que es ácido acético o una mezcla de ácido acético con un alcohol o con un éster.
En una realización adicional, el procedimiento de la presente invención comprende: a) hacer reaccionar, en xileno como disolvente, un compuesto de fórmula (V)
(V)
10 donde P1 y P2 representan grupos protectores de hidroxi y L es un grupo saliente, con 6-(2,2-difluoro-2feniletoxi)hexan-1-amina de fórmula (IV),
(IV)
para dar un compuesto de fórmula (III)
FF OHN
O P2
NO
OH
P1
(III) b) desproteger el compuesto de fórmula (III) para dar un compuesto de fórmula (II’),
(II')
donde P2 es como se ha definido anteriormente; y
c) desproteger el compuesto de fórmula (II’) para dar un compuesto de fórmula (I).
FF O
HN HO
NO
H (I)
OH
Típicamente, en esta realización:
(i)
la etapa b) se lleva a cabo en presencia de un disolvente que es ácido acético o una mezcla de ácido acético con un alcohol o con un éster, y/o
(ii)
la etapa c) se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 30-60 ºC durante un periodo de hasta 8 horas.
P1 y P2 son grupos protectores de hidroxi. P1 y P2 pueden ser iguales o diferentes. Preferiblemente, son diferentes. Un químico experto puede seleccionar fácilmente grupos protectores de hidroxi adecuados para las posiciones P1 y P2. Por ejemplo, se describen grupos protectores adecuados en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, tercera edición, Wiley, New York, 1999, y referencias allí citadas.
Ejemplos de grupos protectores de hidroxi adecuados incluyen grupos alquilo, tales como metilo, etilo, y terc-butilo; grupos acilo, por ejemplo grupos alcanoílo, tales como acetilo; grupos arilmetilo, tales como bencilo (Bn), pmetoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm), y difenilmetilo (benzhidrilo, DPM); grupos sililo, tales como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS); y similares.
Típicamente P1 es un grupo bencilo. En esta realización, la etapa de desprotección P1 típicamente se efectúa por hidrogenación, preferiblemente en presencia de un catalizador tal como, hidróxido de paladio (II) (Pd(OH)2) o paladio
(0) (Pd(0)). Preferiblemente, el catalizador es paladio (0) sobre carbón.
Típicamente, en esta realización, la reacción de hidrogenación en la etapa de desprotección P1 se lleva a cabo en una cantidad menor que 10%, preferiblemente menor que 5% lo más preferiblemente alrededor de 4% en peso con respecto a la cantidad usada de agente reaccionante. El uso del catalizador en estas cantidades típicamente permite la reducción del nivel de impurezas generadas. En particular, se puede reducir la formación de la impureza desfluoro, es decir, 5-(2-{[6-(2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona. También se puede reducir la formación de las impurezas dihidroquinolinas
Típicamente, P2 es un resto terc-butildimetilsililo. En esta realización, la etapa de desprotección P2 típicamente se efectúa por reacción con fluoruro de tetra-n-butil amonio trihidratado (TBAF) preferiblemente en un disolvente tal como tetrahidrofurano (THF), o con cloruro de hidrógeno en un disolvente seleccionado de éteres, ésteres y alcoholes. Preferiblemente, en esta realización, la reacción de desprotección de P2 se lleva a cabo con cloruro de hidrógeno en un disolvente seleccionado de éter dietílico, terc-butilmetiléter (TBME), etanol y acetato de isopropilo.
Alternativamente, en esta realización la reacción de desprotección de P2 preferiblemente se lleva a cabo con TBAF en tetrahidrofurano (THF) o 2-metiltetrahidrofurano, preferiblemente en THF.
Alternativamente, en esta realización, la reacción de desprotección de P2 preferiblemente se lleva a cabo con ácido naftalen-1,5-disulfónico en tetrahidrofurano (THF).
L es un grupo saliente. Un químico experto sería fácilmente capaz de seleccionar grupos salientes apropiados para la posición L. Ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen átomos de halógeno, grupos mesilato (-O-S(O)2-CH3) y grupos triflato (-OS(O)2-CF3).
Preferiblemente, L es un átomo de halógeno. Más preferiblemente, L es un átomo de bromo.
Típicamente, el disolvente utilizado en la etapa a) está sustancialmente libre de DMSO. Más preferiblemente, está sustancialmente libre de DMSO y dioxano.
El uso de xileno como disolvente detallado más arriba en la etapa (a) permite una mejora global en la pureza y/o el rendimiento si se compara con procedimientos análogos en los que la etapa (a) se efectúa en disolventes tales como DMSO.
En otra realización de la presente invención, la reacción de desprotección de P2 se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 40-50 ºC durante un período de tiempo que no excede 6 horas, preferiblemente no mayor que 4
horas, más preferiblemente no mayor que 2 horas, lo más preferiblemente de hasta una hora. La reducción en el tiempo de reacción en la etapa de desprotección P2 permite una reducción sorprendente en la formación de subproductos no deseados.
Todavía en otra realización, la hidrogenación de la etapa de desprotección de P2 se lleva a cabo opcionalmente en presencia de fluoruro de tetrabutilamonio en una cantidad de alrededor de 0,3-0,9 g de TBAF por gramo del reactivo. Típicamente el reactivo es el compuesto de fórmula (II).
En otra realización de la presente invención, el compuesto obtenido a partir de la etapa de desprotección de P2 se purifica por cristalización. Típicamente, la cristalización se efectúa con ácido naftalen-1,5-disulfónico en alcohol, preferiblemente etanol. La purificación del compuesto obtenido de la etapa de desprotección P2 por cristalización, en vez de por cromatografía, permite una mejora en la pureza y/o el rendimiento. Preferiblemente, in esta realización, la etapa de desprotección P2 se realiza antes de la etapa de desprotección P1, y el compuesto obtenido de la etapa de desprotección P2 es por lo tanto un compuesto de fórmula (II).
En una realización preferida de la invención, la etapa de desprotección P1 se lleva a cabo en presencia de un disolvente que es ácido acético o una mezcla de ácido acético con un alcohol o con un éster. Preferiblemente, en esta realización, el disolvente es ácido acético en solitario o una mezcla de ácido acético/metanol (1:1), más preferiblemente ácido acético/metanol (1:1).
Típicamente, dicho disolvente contiene una proporción menor que 5% (v/v), preferiblemente menor que 3%, más preferiblemente menor que 1%, de cualquier otro líquido distinto de ácido acético, un alcohol y un éster, preferiblemente de cualquier otro líquido distinto de ácido acético y metanol.
En una realización preferida de la invención, se prepara una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I). Preferiblemente dicha sal es una sal napadisilato o una sal mesilato.
Las sales napadisilato son típicamente las descritas en WO 2008/095720. Preferiblemente la sal napadisilato es una sal heminapadisilato o una sal mononapadisilato. Una sal mononapadisilato típicamente contiene entre alrededor de 0,8 y 1,2 equivalentes molares de ácido naftalen-1,5-disulfónico por equivalente molar de la base libre, más típicamente alrededor de 1,0 equivalentes molares de ácido naftalen-1,5-disulfónico por equivalente molar de la base libre. Una sal heminapadisilato típicamente contiene entre alrededor de 0,35 y 0,65 equivalentes molares de ácido naftalen-1,5-disulfónico por equivalente molar de la base libre, más típicamente alrededor de 0,5 equivalentes molares de ácido naftalen-1,5-disulfónico por equivalente molar de la base libre.
Las relaciones molares anteriores se pueden determinar por técnicas clásicas, por ejemplo 1H NMR, análisis elemental y métodos HPLC.
Cuando se prepara una sal napadisilato de un compuesto de fórmula (I), típicamente, después de la etapa (b), se añade ácido naftalen-1,5-disulfónico sin aislar el compuesto 5-[2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona de fórmula (I). Preparar el producto final de este modo mediante reacción en una sola etapa sin aislar la base libre mejora la pureza y/o el rendimiento. Además, dicha reacción de una sola etapa es también ventajosa ya que permite mejorar la eficacia del proceso.
En una realización preferente de la presente invención, se lleva a cabo la etapa b), and cuando se requiere, la siguiente etapa de salificación sin purificar el intermedio obtenido a partir de la etapa previa de reacción.
Los compuestos de fórmula (V) se pueden obtener por métodos conocidos, o por analogía con métodos conocidos. Por ejemplo, el compuesto en el que P1 es bencilo y P2 es TBS se puede obtener por los métodos de síntesis descritos en US2004059116 (Ejemplo 9C), WO2004/011416 (Ejemplo 2) y WO2004/016578 (Ejemplo 1ii).
El compuesto 6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexan-1-amina (IV) se obtiene por el método de síntesis descrito en WO 2006122788 A1 (Intermedio 9).
Los reactivos y disolventes usados en la presente invención son obtenibles en el mercado, por ejemplo de Aldrich Chemical Company, Inc. o Fluka Chemie GmbH.
Las condiciones preferidas para el procedimiento de la etapa (a) son las siguientes:
A una solución de 10,30-11,30 g (40-44 mmol) de 6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexan-1-amina (IV) en 15-25 ml de xileno como disolvente, se añaden 19,9 g (40 mmol) de (R)-8-(benciloxi)-5-(2-bromo-1-(tercbutildimetilsililoxi)etil)quinolin-2(1H)-ona (V) y 9-12 g de bicarbonato de sodio o 15-20 g de carbonato de potasio. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 4-6 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, las sales inorgánicas precipitadas se separan por filtración y se lavan con 80-120 ml de xileno. El disolvente se separa obteniendo así un residuo oleoso que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Las condiciones preferidas para el procedimiento de la etapa de desprotección de P2 son las siguientes:
El residuo oleoso obtenido en la etapa anterior se disuelve en 300-350 ml de THF. Después se añaden 20-25 g de TBAF al medio de reacción. La mezcla de reacción se agita durante 1-2 horas a 40-50ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se separa a vacío. Al residuo se añade un total de 250-300 ml de agua/disolvente orgánico (1:1). La capa orgánica se separa y la fase acuosa se extrae dos veces con el disolvente orgánico (2 x 20-30 ml). Las capas orgánicas se combinan y se concentran a vacío para separar el disolvente. Los disolventes orgánicos preferidos usados en el proceso de extracción son tolueno, diclorometano, acetato de isopropilo o metil-isobutil-cetona (MIK, por sus siglas en inglés), más preferiblemente tolueno, acetato de isopropilo o diclorometano, siendo lo más preferiblemente acetato de isopropilo, diclorometano. En un método alternativo, el residuo obtenido, una vez que se ha separado el disolvente de reacción (THF), puede usarse directamente en la siguiente purificación por cristalización sin proceso de extracción acuosa.
El residuo se purifica por cristalización con 8-9 g de ácido naftalen-1,5-disulfónico tetrahidratado en 300-400 ml de etanol. El producto obtenido se filtra y se lava con 50-70 ml de etanol. La torta obtenida se trata con 250-260 ml de metanol/diclorometano (1:2), metanol/acetato de isopropilo (1:2) o metanol/tolueno (1:2). A esta suspensión se añade una solución de 3,5-4 g de NaOH en 170-190 ml de agua. La mezcla de reacción se agita a 20-30ºC durante 40-50 minutos. La fase orgánica se separa y el disolvente se retira a vacío.
Las condiciones preferidas para el procedimiento de la etapa de desprotección de P1 son las siguientes
El Intermedio (II) se disuelve en un volumen total de 160-170 ml de ácido acético/alcohol (1:1), preferiblemente ácido acético/metanol. Se añaden 1-1,5 g de Pd/C al 10%, 50% de agua a la solución. Después, alrededor de 5-15 g de TBAF se añaden opcionalmente a la solución. Después de varias purgas de nitrógeno, la mezcla de reacción se hidrogena a una temperatura de 20-30ºC a menos de 4 bares, preferiblemente a 1-2 bares, durante 6-8 h. Después se separa el catalizador por filtración y se lava con 190-200 ml de metanol. Se añaden al filtrado aproximadamente 200-250 ml de ácido acético y se añade a este filtrado una solución de 6-6,5 g de ácido naftalen-1,5-disulfónico tetrahidratado en 50-70 ml de metanol/ácido acético (1:1). La mezcla se calienta a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto se filtra y se lava con 25-30 ml de metanol. El producto obtenido se puede purificar opcionalmente por suspensión con metanol en caliente tal como a la temperatura de ebullición del metanol. El producto final (Ia) se seca a vacío a 50 ºC.
El método de síntesis descrito en la presente invención se ilustrará además mediante los siguientes ejemplos. Los ejemplos se dan sólo a modo de ilustración y no pretenden ser limitantes.
Las estructuras de los compuestos preparados se confirmaron por 1H-NMR y MS. Los espectros de NMR se registraron usando un espectrómetro NMR Varian Gemini-200 que opera a una frecuencia de 200 o 300 MHz. Como referencia se usó tetrametilsilano y las muestras se disolvieron en dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-d6) o en cloroformo deuterado (CDCl3).
Su pureza se determinó por HPLC, en un instrumento Alliance 2795 Waters equipado con un detector de haz de diodos (DAD, por sus siglas en inglés) y un detector de masas ZMD o ZQ (ionización por electropulverización). El método de HPLC usó una columna Symmetry C18 (3,5 !m, 21x100 mm) y la fase móvil estaba compuesta por dos fases: Fase A: Solución acuosa (ácido fórmico/amoniaco) tamponada a pH: 3. Fase B: mezcla 50:50 de acetonitrilo/metanol con formato de amonio. El gradiente era de 0% a 95% de fase B en 10 minutos.
Los experimentos de HPLC-MS preparativa se hicieron en un instrumento Gilson equipado con una bomba binaria (bomba de pistones Gilson 321); un desgasificador a vacío (Gilson 864); un inyector-colector de fracciones (manipulador de líquidos Gilson 215); dos módulos de inyección, uno analítico y el otro preparativo (Gilson 819); una válvula (Gilson Valvemate 7000); un divisor 1/1000 (Acurate by LC Packings); una bomba de aporte (Gilson 307); un detector de haz de diodos (Gilson 170) y un detector MS (un Thermoquest Finnigan aQa, un espectrómetro de masas cuadrupolar con modos de ionización ES y APCI). El instrumento HPLC-MS se controló con un ordenador personal IBM.
Sección experimental
Ejemplo comparativo I (de acuerdo con WO 2006122788 y WO 2008095720):
Intermedio III. 8-(Benciloxi)-5-((1R)-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}etil)quinolin-2(1H)-ona
A una solución de (8-(benciloxi)-5-((1R)-2-bromo-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi} etil)quinolin-2(1H)-ona (V) (4,80 g, 9,83 mmol) y 6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amina (IV) (3,04 g, 11,8 mmol) en dimetilsulfóxido (13,5 mL) se añadió bicarbonato de sodio (2,49g, 29,4 mmol) y yoduro de sodio (2,22 g, 14,8 mmol). La mezcla se calentó a 140 ºC durante 2 horas. Después de enfriar, la reacción se diluyó con agua (40 mL) y se extrajo con dietil éter (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 10 mL) y salmuera (20 mL), se secaron (Na2SO4), y el disolvente se separó a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo (6,40 g, 98%) en forma de aceite.
Intermedio (II). 8-(benciloxi)-5-((1R)-2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil] amino}-1-hidroxietil)quinolin-2(1H)ona
A una solución de Intermedio (III) (6,4 g, 9,63 mmol) en tetrahidrofurano (60 mL) se añadió TBAF (5,02 g, 19,26 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se separó a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna usando cloruro de metileno/metanol (de 95:5 a 85:15) como eluyente dio 8-(benciloxi)-5-((1R)-2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietilquinolin-2(1H)-ona (II) (1,1 g, 20%) en forma de aceite.
5-((1R)-2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona (I)
Al Intermedio (II) (1,10 g, 2,0 mmol) en metanol (50 mL) se añadió paladio al 20% sobre carbón vegetal (300 mg). La mezcla se hidrogenó a 2 bares durante 3 horas. El catalizador se separó por filtración a través de Celite® y se concentró. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95:5) para dar el compuesto del título (0,50 g, 54%) en forma de aceite.
5-((1R)-2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona, sal napadisilato (Ia)
5-((1R)-2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona (6,63 g; 14,4 mmol) se disolvió en 134 ml de metanol para formar una solución 1,075 M que se calentó a aproximadamente 50ºC. Después, se añadieron 7,74 mmol de ácido naftaleno-1,5-disulfónico tetrahidratado, a la solución caliente. Después, la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura de reflujo y después se enfrió hasta 20/25ºC y se agitó a esta temperatura durante 1 hora adicional. El precipitado formado se aisló por filtración, se lavó con metanol y se secó a vacío a 50ºC. (15,67 g, 90%)
Ejemplo II (de acuerdo con la presente invención)
Intermedio III. 8-(Benciloxi)-5-((1R)-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}etil)quinolin-2(1H)-ona
A una solución de [6-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)hexil]amina (IV) (11,0 g, 42,8 mmol) en xileno (20 mL) se añadió (8(benciloxi)-5-((1R)-2-bromo-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)quinolin-2(1H)-ona (V) (19,9 g, 40,7 mmol) y bicarbonato de sodio (10,4 g, 123 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió más xileno (176 ml) a la mezcla de reacción y las sales inorgánicas precipitadas se filtraron y lavaron con xileno (100 ml). El filtrado obtenido se concentró a vacío para separar el disolvente, dando así un residuo oleoso (Intermedio (III)) que se usó en la siguiente etapa sin purificarlo.
Intermedio (II). 8-(benciloxi)-5-((1R)-2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil] amino}-1-hidroxietil)quinolin-2(1H)ona
El Intermedio (III) se disolvió en tetrahidrofurano (330 mL). Después se añadió TBAF (23,3 g, 73 mmol) a esta solución. La mezcla se agitó a 45 ºC durante 1 hora. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el disolvente se separó a vacío y el residuo resultante se extrajo opcionalmente con 266 ml de una mezcla de agua/diclorometano (1:1). Las capas orgánicas se recuperaron y después se separaron a vacío. Después se añadieron 352 ml de etanol 96% y la mezcla se calentó a 50-60ºC. A esta temperatura, se añadió una solución de 8,5 g de ácido naftalen-1,5disulfónico tetrahidratado en 35 ml de etanol del 96% durante 1 hora. El sistema de adición se lavó con 29 ml de etanol del 96% que se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 30 minutos y después se enfrió hasta temperatura ambiente. El producto se filtró y se lavó con 60 ml de etanol. La torta húmeda se trató con 252 ml de metanol/diclorometano (1:2). Después se añadió una solución de 3,6 g de NaOH en 116 ml de agua y la mezcla de reacción se agitó a 20-25 ºC durante 45 minutos. La capa acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (3 x 42 ml). Las fases orgánicas se recogieron y se agitaron juntas con una solución de 4,2 g de NaCl en 168 ml de agua. La fase orgánica se separó y el disolvente se retiró a vacío, dando así 8-(benciloxi)-5-((1R)-2-{[6(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietilquinolin-2(1H)-ona (II) (16,8 g, 75%) en forma de aceite.
5-((1R)-2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona, sal napadisilato (Ia)
A una solución de Intermedio (II) (16,8 g, 30,5 mmol) en una mezcla de metanol (69 mL) y ácido acético (77 ml) se añadió una suspensión de paladio al 10% sobre carbón vegetal, 50% de agua, (1,33 g) en una mezcla de metanol (15 ml) y ácido acético (7 ml). La mezcla se hidrogenó a 1-2 bares durante 8 horas. El catalizador se separó por filtración a través de Celite y se lavó con metanol (193 ml). Se añadió ácido acético (220 ml) a este filtrado. Después se añadió lentamente al filtrado una solución de ácido naftalen-1,5-disulfónico tetrahidratado (6,33 g) en una mezcla de metanol (54 ml) y ácido acético (27 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos, y después se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración y se lavó con metanol (27 ml). El producto bruto húmedo se disolvió en metanol (800 ml) y se calentó a reflujo durante 30 min. El producto se filtró y se lavó con más metanol (34 ml). El sólido así obtenido se secó a vacío a 50ºC, dando así 5-((1R)-2-{[6-(2,2-difluoro2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona, sal napadisilato (14,9 g, 81 %).
El rendimiento global de la sal napadisilato de 5-((1R)-2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-8hidroxiquinolin-2(1H)-ona, (Ia) se calcula que es alrededor de 60,7 % (75% x 81%) y su pureza es HPLC imp = 1,5%,
e.e. > 98%.
Tabla 1: Resultados comparativos
Etapa de reacción
Ejemplo comparativo Ejemplo de la invención
Etapa (a)
El producto obtenido incluye 39% de impurezas El producto obtenido incluye 7% de impurezas
Etapa (b)*
20% 75 %
Etapa (c)**
54% 81%
Etapa (d)
90%
Rendimiento total
9,5% 60,75%
Impurezas del producto final (Ia)
5,8% 1,5%
* Etapa de desprotección P2
** Etapa de desprotección P1.
Como se puede ver a partir de la Tabla 1, el uso de xileno en la etapa a) reduce de modo muy significativo las impurezas en el intermedio de fórmula (III). Además, el rendimiento global de la sal napadisilato 5-((1R)-2-{[6-(2,2
10 difluoro-2-feniletoxi)-hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona, sal napadisilato, ha aumentado espectacularmente mientras que las impurezas han disminuido a un nivel inferior si se compara con el ejemplo comparativo. Esto se consigue modificando algunas técnicas de purificación, simplificando así las etapas de reacción y disminuyendo la cantidad de los diferentes reactivos.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para preparar un compuesto de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona de fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,
    OH procedimiento que comprende: a) hacer reaccionar, en xileno como disolvente, un compuesto de fórmula (V)
    (V)
    donde P1 y P2 representan grupos protectores de hidroxi y L es un grupo saliente, con 6-(2,2-difluoro-2feniletoxi)hexan-1-amina de fórmula (IV),
    (IV)
    para dar un compuesto de fórmula (III)
    FF O
    HN
    O P2
    NO
    OH
    P1
    (III)
    b) llevar a cabo una etapa de desprotección P1 y una etapa de desprotección P2, para eliminar los grupos protectores P1 y P2 dando lugar al compuesto (I).
    15 2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
    (i)
    la etapa de desprotección de P2 se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 30-60 ºC durante un periodo de hasta 8 horas, y/o
    (ii)
    la etapa de desprotección de P1 se lleva a cabo en presencia de un disolvente que es ácido acético o una mezcla de ácido acético con un alcohol o con un éster.
    20 3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que la etapa b) comprende:
    -
    llevar a cabo dicha etapa de desprotección P2 en el compuesto de fórmula (III) para dar un compuesto de formula (II),
    FF OHN
    HO
    NO
    OH
    P1 (II)
    donde P1 es como se ha definido anteriormente; y
    -
    llevar a cabo dicha etapa de desprotección P1 en el compuesto de fórmula (II) para dar un compuesto de fórmula (I),
    FF O
    HN HO
    NO
    H (I)
    5 OH
  2. 4. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde (a) P1 es un grupo bencilo y la etapa de desprotección P1 se efectúa por hidrogenación, y/o (b) P2 es un grupo tercbutildimetilsililo y la etapa de desprotección P2 se efectúa por reacción con fluoruro de tetra-n-butilamonio trihidratado o con cloruro de hidrógeno, y/o (c) L es bromo.
    10 5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde (a) la reacción de desprotección P2 se lleva a cabo con fluoruro de tetra-n-butilamonio trihidratado, en tetrahidrofurano, y/o
    (b) la etapa de desprotección P2 se lleva a cabo a una temperatura de 40-50 ºC durante un periodo de tiempo que no excede de 6 horas.
  3. 6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5(b), donde el periodo de tiempo no es mayor que 4 horas.
    15 7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para preparar la sal heminapadisilato o mesilato del compuesto de fórmula (I).
  4. 8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, para preparar la sal heminapadisilato del compuesto de fórmula (I), donde, después de la etapa (b), se añade ácido naftalen-1,5-disulfónico sin aislar el compuesto 5[2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona de fórmula (I).
    20 9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, donde el intermedio de fórmula (II) obtenido a partir de la etapa de desprotección P2 se purifica por cristalización con ácido 1,5-naftalenodisulfónico tetrahidratado en etanol.
  5. 10. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde P1 es bencilo y la etapa de desprotección P1 se efectúa por hidrogenación en presencia de paladio sobre carbón vegetal
    25 como catalizador en una cantidad menor que 10% (w/w) con respecto a la cantidad del compuesto de fórmula (II).
  6. 11.
    Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, donde la cantidad utilizada del catalizador es menor que 5%.
  7. 12.
    Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde, cuando la
    30 etapa de desprotección P1 se lleva a cabo en presencia de un disolvente que es ácido acético o una mezcla de ácido acético con un alcohol o con un éster, preferiblemente, el disolvente es ácido acético o una mezcla de metanol/ácido acético (1:1).
  8. 13.
    Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, donde el disolvente es metanol/ácido acético (1:1)
  9. 14.
    Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde
    35 (i) la etapa de desprotección P2 se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 30-60 ºC durante un periodo de hasta 8 horas, y
    la etapa de desprotección P1 se lleva a cabo en presencia de un disolvente que es ácido acético o una mezcla de ácido acético con un alcohol o con un éster.
ES10708935T 2009-03-12 2010-03-12 Método para producir 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona Active ES2397561T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09382030 2009-03-12
EP09382030A EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2009-03-12 Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
PCT/EP2010/001582 WO2010102831A1 (en) 2009-03-12 2010-03-12 Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenyiethoxy) hexyl]amino}-l- hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2397561T3 true ES2397561T3 (es) 2013-03-07

Family

ID=40672256

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10708935T Active ES2397561T3 (es) 2009-03-12 2010-03-12 Método para producir 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona

Country Status (33)

Country Link
US (1) US8524908B2 (es)
EP (2) EP2228368A1 (es)
JP (1) JP5584709B2 (es)
KR (1) KR20110130421A (es)
CN (1) CN102348691B (es)
AR (1) AR075739A1 (es)
AU (1) AU2010223464B2 (es)
CA (1) CA2752246A1 (es)
CL (1) CL2011002212A1 (es)
CO (1) CO6361997A2 (es)
CY (1) CY1115118T1 (es)
DK (1) DK2406227T3 (es)
EA (1) EA018908B1 (es)
EC (1) ECSP11011364A (es)
ES (1) ES2397561T3 (es)
HR (1) HRP20121056T1 (es)
IL (1) IL214248A (es)
ME (1) ME01467B (es)
MX (1) MX2011009268A (es)
MY (1) MY182645A (es)
NZ (1) NZ594192A (es)
PE (1) PE20120658A1 (es)
PL (1) PL2406227T3 (es)
PT (1) PT2406227E (es)
RS (1) RS52641B (es)
SG (1) SG173826A1 (es)
SI (1) SI2406227T1 (es)
SM (1) SMT201300019B (es)
TW (1) TWI449695B (es)
UA (1) UA107344C2 (es)
UY (1) UY32491A (es)
WO (1) WO2010102831A1 (es)
ZA (1) ZA201105347B (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2306595B1 (es) * 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
EP2578570A1 (en) * 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
KR101292276B1 (ko) 2011-12-07 2013-08-01 엘에스엠트론 주식회사 에너지 저장장치 모듈용 단자 연결 장치
EP2641900A1 (en) * 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
US20240140913A1 (en) * 2021-02-09 2024-05-02 Gbr Laboratories Private Limited A process for preparing abediterol and intermediates thereof

Family Cites Families (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT334335B (de) 1973-03-01 1976-01-10 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 1-phenyl-2-aminoathanolen-(1)
US2579479A (en) 1950-01-23 1951-12-25 Syntex Sa delta 1, 4-pregnadiene-17alpha-ol-3-ones
US2837464A (en) 1955-01-11 1958-06-03 Schering Corp Process for production of dienes by corynebacteria
US2897216A (en) 1954-11-01 1959-07-28 Schering Corp Process for the preparation of steroidal dienes and intermediates obtained thereby
US3053865A (en) 1958-03-19 1962-09-11 Merck & Co Inc Novel 16-alkyl and 16-alkylene steroids and processes
GB869511A (en) 1958-05-26 1961-05-31 Upjohn Co Improvements in or relating to steroids and the manufacture thereof
US3007923A (en) 1959-01-22 1961-11-07 Lab Francais Chimiotherapie Process for the fluorination of 9beta, 11beta-epoxy and 5alpha, 6alpha-epoxy steroids
US3104246A (en) 1961-08-18 1963-09-17 Roussel Uclaf Process of preparation of beta-methasone
US3134719A (en) 1962-04-05 1964-05-26 American Cyanamid Co Calcium phosphates in tablet compressing
GB1200886A (en) 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
GB1247370A (en) 1968-12-31 1971-09-22 Allen & Hanburys Ltd Glyoxals and production thereof
US3678137A (en) 1970-10-15 1972-07-18 Smith Kline French Lab Adamantyl-substituted-alkyl 2-aminoethyl phosphates and phosphonates
BE786713A (fr) 1971-07-27 1973-01-25 Sandoz Sa Nouveaux amino-alcools, leur preparation et leur application comme medicaments
SE378109B (es) 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
US3975391A (en) 1973-12-26 1976-08-17 Otsuka Pharmaceutical Company Limited 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]ethyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
US4068076A (en) 1972-12-29 1978-01-10 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-(1-Hydroxy-2-(heterocyclic amino))ethyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
DE2310140A1 (de) 1973-03-01 1974-09-12 Basf Ag Neue 1-phenyl-2-amino-aethanolderivate und ein verfahren zu ihrer herstellung
GB1468156A (en) 1973-07-19 1977-03-23 Ici Ltd Phenylethylamine derivatives
US4022784A (en) 1974-01-31 1977-05-10 Otsuka Pharmaceutical Company Limited 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-substituted-carbostyril and -3,4-dihydrocarbostyril derivatives
US4026897A (en) 1974-01-31 1977-05-31 Otsuka Pharmaceutical Company 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-hydroxycarbostyril derivatives
JPS5649907B2 (es) 1974-02-01 1981-11-25
US4145542A (en) 1974-06-13 1979-03-20 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5- 1-Hydroxy-2-(heterocyclic-amino)!alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
US3994901A (en) 1974-06-13 1976-11-30 Otsuka Pharmaceutical Company Limited 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
JPS597706B2 (ja) 1975-06-13 1984-02-20 オオツカセイヤク カブシキガイシヤ カルボスチリルユウドウタイノセイゾウホウ
DE2965655D1 (en) 1978-06-28 1983-07-21 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
IT7920688U1 (it) 1979-02-05 1980-08-05 Chiesi Paolo Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore
CY1359A (en) 1981-02-02 1987-08-07 Schering Corp Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3274065D1 (de) 1981-07-08 1986-12-11 Draco Ab Powder inhalator
ZW6584A1 (en) 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
JPS6010032B2 (ja) 1983-10-31 1985-03-14 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
GB8334494D0 (en) 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
NZ212367A (en) 1984-06-11 1989-04-26 Glaxo Group Ltd Ethanolamine derivatives and pharmaceutical compositions
FI69963C (fi) 1984-10-04 1986-09-12 Orion Yhtymae Oy Doseringsanordning
JPS6485964A (en) 1987-03-12 1989-03-30 Glaxo Group Ltd Compound
AU609209B2 (en) 1987-11-13 1991-04-26 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives
DE3927170A1 (de) 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
JPH03178929A (ja) 1989-09-07 1991-08-02 Glaxo Group Ltd 炎症及びアレルギー治療用化合物
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
WO1992003175A1 (en) 1990-08-11 1992-03-05 Fisons Plc Inhalation device
DE4027391A1 (de) 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
US5507281A (en) 1990-08-30 1996-04-16 Boehringer Ingelheim Kg Device for initiating a mechanical switching operation in synchronism with the breathing
GR1001529B (el) 1990-09-07 1994-03-31 Elmuquimica Farm Sl Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης.
DE69132850T2 (de) 1990-09-26 2002-05-29 Pharmachemie B.V., Haarlem Wirbelkammer-Pulverinhalator
GB9026025D0 (en) 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
DE4239402A1 (de) 1992-11-24 1994-05-26 Bayer Ag Pulverinhalator
DK0674533T3 (da) 1992-12-18 1999-09-27 Schering Corp Inhalator for medikamenter i pulverform
TR199701169T1 (xx) 1995-04-14 1998-03-21 Glaxo Wellcome Inc. Salmeterol i�in �l��lm�� doz inhaleri.
ATE209518T1 (de) 1995-06-21 2001-12-15 Asta Medica Ag Arzneipulverkartusche mit integrierter dosiereinrichtung, sowie pulverinhalator
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
ES2171839T3 (es) 1996-09-05 2002-09-16 Lilly Co Eli Analogos de carbazol como agonistas adrenergicos selectivos de beta3.
WO1998009632A1 (en) 1996-09-06 1998-03-12 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for treating preterm labor
SE9704644D0 (sv) 1997-12-12 1997-12-12 Astra Ab New use
US6541669B1 (en) 1998-06-08 2003-04-01 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US6683115B2 (en) 1999-06-02 2004-01-27 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
AUPQ407699A0 (en) 1999-11-16 1999-12-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
SI1775305T1 (sl) 2000-08-05 2015-01-30 Glaxo Group Limited S-fluorometil ester 6alfa,9alfa-difluoro-17alfa-((2-furanilkarboksil)oksi)- 11beta-hidroksi-16alfa-metil-3-okso-androst-1,4-dien-17-karbotiojske kisline kot protivnetno sredstvo
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7144908B2 (en) 2001-03-08 2006-12-05 Glaxo Group Limited Agonists of beta-adrenoceptors
WO2002092606A1 (en) 2001-05-15 2002-11-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused imidazolidine derivatives, process for preparation of the same and use thereof
DE10129703A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Sofotec Gmbh & Co Kg Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US7258118B2 (en) 2002-01-24 2007-08-21 Sofotec Gmbh & Co, Kg Pharmaceutical powder cartridge, and inhaler equipped with same
DE10202940A1 (de) 2002-01-24 2003-07-31 Sofotec Gmbh & Co Kg Patrone für einen Pulverinhalator
GB0204719D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
JP2005523920A (ja) 2002-04-25 2005-08-11 グラクソ　グループ　リミテッド フェネタノールアミン誘導体
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
WO2003099764A1 (en) 2002-05-28 2003-12-04 Theravance, Inc. ALKOXY ARYL β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
AR040661A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Theravance Inc Diclorhidrato cristalino de n-{2-[-((r)-2-hidroxi-2-feniletilamino)fenil]etil}-(r)-2hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina, agonista del receptor adrenergico beta 2
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
JP4767842B2 (ja) 2003-04-01 2011-09-07 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物
TW200510277A (en) 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
TW200526547A (en) 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
ES2232306B1 (es) 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
TW200531692A (en) 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
EP1577291A1 (en) 2004-03-17 2005-09-21 Pfizer Limited Phenylethanolamine derivatives as beta-2 agonists
EP1730103B1 (en) 2004-03-23 2010-05-26 Pfizer Limited Formamide derivatives useful as adrenoceptor
CN1984876A (zh) 2004-06-03 2007-06-20 施万制药 二胺类β2肾上腺素能受体激动剂
ES2251866B1 (es) 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2251867B1 (es) 2004-06-21 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
WO2006014704A1 (en) 2004-07-21 2006-02-09 Theravance, Inc. DIARYL ETHER β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
WO2006023457A1 (en) 2004-08-16 2006-03-02 Theravance, Inc. COMPOUNDS HAVING β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST AND MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY
TWI374883B (en) 2004-08-16 2012-10-21 Theravance Inc Crystalline form of a biphenyl compound
GB0425057D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Pfizer Ltd L-tartrate salt of N-1-adamantyl-2-{3-[(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]eth yl}amino)propyl]phenyl}acetamide
US20060205949A1 (en) 2005-03-10 2006-09-14 Theravance, Inc. Crystalline forms of a biphenyl compound
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2296516B1 (es) 2006-04-27 2009-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2302447B1 (es) 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2306595B1 (es) 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
ES2320961B1 (es) 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
EP2096105A1 (en) 2008-02-28 2009-09-02 Laboratorios Almirall, S.A. Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
EP2221055A1 (en) 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one for the treatment of lung function
EP2221297A1 (en) 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one and its use in the treatment of pulmonary diseases
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one

Also Published As

Publication number Publication date
SMT201300019B (it) 2013-03-08
MX2011009268A (es) 2011-09-15
CA2752246A1 (en) 2010-09-16
RS52641B (sr) 2013-06-28
TW201035053A (en) 2010-10-01
PL2406227T3 (pl) 2013-07-31
IL214248A (en) 2015-07-30
JP2012520253A (ja) 2012-09-06
AR075739A1 (es) 2011-04-20
HK1164276A1 (en) 2012-09-21
SG173826A1 (en) 2011-09-29
KR20110130421A (ko) 2011-12-05
WO2010102831A1 (en) 2010-09-16
NZ594192A (en) 2012-12-21
CO6361997A2 (es) 2012-01-20
TWI449695B (zh) 2014-08-21
EA201101299A1 (ru) 2012-04-30
IL214248A0 (en) 2011-09-27
AU2010223464A1 (en) 2011-08-11
US8524908B2 (en) 2013-09-03
CN102348691A (zh) 2012-02-08
PE20120658A1 (es) 2012-05-31
UA107344C2 (uk) 2014-12-25
PT2406227E (pt) 2013-01-14
JP5584709B2 (ja) 2014-09-03
EP2406227A1 (en) 2012-01-18
EA018908B1 (ru) 2013-11-29
ECSP11011364A (es) 2011-10-31
CY1115118T1 (el) 2016-12-14
DK2406227T3 (da) 2013-01-07
ME01467B (me) 2014-04-20
SI2406227T1 (sl) 2013-03-29
EP2406227B1 (en) 2012-11-28
UY32491A (es) 2010-05-31
EP2228368A1 (en) 2010-09-15
MY182645A (en) 2021-01-27
CN102348691B (zh) 2014-04-09
CL2011002212A1 (es) 2012-03-09
AU2010223464B2 (en) 2015-09-03
HRP20121056T1 (hr) 2013-04-30
US20120004414A1 (en) 2012-01-05
ZA201105347B (en) 2012-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2397561T3 (es) Método para producir 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
ES2376375T3 (es) Procedimiento para la preparación de bosent�?n.
WO2017156407A1 (en) Method of preparing aza-pyridone compounds
CN113874359B (zh) 用于制备1-脱氧-1-甲基氨基-d-葡萄糖醇2-(3,5-二氯苯基)-6-苯并𫫇唑羧酸盐的方法
EP1883639B1 (en) Preparation of famciclovir and other purine derivatives
IL182439A (en) Intermediates useful for the preparation of aripiprazole and methods for the preparation of the intermediates and aripiprazole
WO2011101864A1 (en) Novel process for the synthesis of phenoxyethyl derivatives
EP3911660B1 (en) Process for preparation of 2-amino-5-hydroxy propiophenone
CA2804889A1 (en) Synthesis of cyclopentaquinazolines
WO2016115962A1 (zh) 一种奈必洛尔中间体的制备方法及奈必洛尔的制备方法
CA2634513A1 (en) Novel intermediate compounds and processes for their preparation
EP2125830B1 (en) New process for preparing 3-methyl-4-phenylisoxazolo[3,4-d]pyridazin-7(6h)-one
CN101243062A (zh) 奈必洛尔的制备方法
HK1164276B (en) Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1- hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one
JP7619730B2 (ja) アルキルシリルオキシ置換ベンジルアミン化合物の製造方法
CN103787969B (zh) 一种(1s)-1-苯基-3,4-二氢-2（1h）-异喹啉甲酸酯的制备方法
JPH0637449B2 (ja) 光学活性アテノロール及びその中間体の製法
JP5192807B2 (ja) シュードウリジン保護体の安定結晶
EP0565059A1 (en) Indole derivative
KR20140071658A (ko) 10-디아세틸바카틴 iii으로부터 카바지탁셀을 고수율로 제조하는 새로운 방법 및 이를 위한 신규 중간체
JP2004536101A (ja) 分枝鎖非環状ヌクレオシドの改良合成法
JP2010168307A (ja) ９−アラルキルオキシ−６’−ヒドロキシシンコナアルカロイドの製造法
CN102020658A (zh) 一种新型化合物及其制备方法