ES2399270T3 - Derivados de indolidona para el tratamiento o la prevención de enfermedades fibróticas - Google Patents

Derivados de indolidona para el tratamiento o la prevención de enfermedades fibróticas Download PDF

Info

Publication number
ES2399270T3
ES2399270T3 ES05823930T ES05823930T ES2399270T3 ES 2399270 T3 ES2399270 T3 ES 2399270T3 ES 05823930 T ES05823930 T ES 05823930T ES 05823930 T ES05823930 T ES 05823930T ES 2399270 T3 ES2399270 T3 ES 2399270T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
treatment
fibrosis
active substance
compound
prevention
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES05823930T
Other languages
English (en)
Inventor
John Edward Park
Gerald Jürgen ROTH
Armin Heckel
Nveed Chaudhary
Trixi Brandl
Georg Dahmann
Matthias Grauert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36602118&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2399270(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2399270T3 publication Critical patent/ES2399270T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Window Of Vehicle (AREA)

Abstract

Compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona o un tautómero, un diastereoisómero, un enantiómero, sus mezclas o una sal de la misma, para uso en la prevención o el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopática.

Description

Derivados de indolidona para el tratamiento o la prevención de enfermedades fibróticas La presente invención se refiere a un nuevo uso de una indolinona de fórmula general
R3
R4
CN
R5
X (I),
R2 R1
sustituida en la posición 6, a un tautómero, un diastereoisómero, un enantiómero, sus mezclas o una sal de la 10 misma, particularmente a una sal fisiológicamente aceptable.
ANTECEDENTES
Compuestos de la fórmula general I anterior, los tautómeros, los diastereoisómeros, los enantiómeros, sus mezclas
15 y sus sales, particularmente sus sales fisiológicamente aceptables, han sido descritos en los documentos WO 01/27081 y WO 04/13099 por tener valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto inhibidor sobre diversas quinasas, en especial tirosina quinasas receptoras, tales como VEGFR2, PDGFR , PDGFR , FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R y HGFR, así como complejos de CDKs (Cyclin Dependent Kinases - quinasas dependientes de ciclina), tales como CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 y CDK9 con sus
20 ciclinas específicas (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I y K) y a ciclina viral (véase L. Mengtao en J. Virology 71(3), 1984-1991 (1997)), y sobre la proliferación de células humanas cultivadas, en particular células endoteliales, p. ej. en la angiogénesis, pero también sobre la proliferación de otras células, en particular células tumorales.
25 Sin embargo, ninguno de estos compuestos ha sido descrito por su uso en el tratamiento o la prevención de las enfermedades fibróticas a las que se alude en la presente invención.
La remodelación es una respuesta normal a la lesión y a la inflamación del tejido que se observa en muchos tejidos por todo el cuerpo. Después de la resolución de la inflamación y de la reparación del daño del tejido, éste vuelve 30 generalmente a su estado original. Una reparación excesiva e incontrolada del tejido o el fracaso en detener la remodelación cuando ya no se requiere conduce a un estado conocido como fibrosis. La fibrosis se caracteriza por una deposición excesiva de componentes de la matriz extracelular y un crecimiento excesivo de fibroblastos. La fibrosis puede producirse en todos los tejidos, pero especialmente prevalece en órganos con una exposición frequente a ataques químicos y biológicos, incluidos los pulmones, la piel, el tracto digestivo, los riñones y el hígado 35 (Eddy, 1996, J Am Soc Nephrol, 7(12):2495-503; Dacic et al., 2003, Am J Respir Cell Mol Biol, 29S: págs. 5-9; Wynn, 2004, Nat Rev Immunol, 4(8):583-94). A menudo, la fibrosis compromete gravemente la o las funciones normales del órgano y muchas enfermedades fibróticas, de hecho, amenazan la vida o la desfiguran seriamente, tales como fibrosis pulmonar idiopática (FPI), cirrosis hepática, escleroderma, o fibrosis renal. Las opciones de tratamiento para estas enfermedades están a menudo limitadas al trasplante de órganos, un proceso arriesgado y
40 costoso.
Una amplia gama de bibliografía implica a las familias de factores de crecimiento factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF - siglas en inglés), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF - siglas en inglés), factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF - siglas en inglés), factor de crecimiento epidermal (EGF - siglas en inglés) y
45 del factor de crecimiento beta transformante (TGFb - siglas en inglés) en la inducción o persistencia de la fibrosis (Levitzki, Cytokine Growth Factor Rev, 2004, 15(4):229-35; Strutz et al., Kidney Intl, 2000, 57:1521-38; Strutz et al., 2003, Springer Semin Immunopathol, 24:459-76; Rice et al., 1999, Amer J Pathol, 155(1):213-221; Broekelmann et al., 1991, Proc Nat Acad Sci, 88:6642-6; Wynn, 2004, Nat Rev Immunol, 4(8):583-94).
Miembros de la familia de PDGF, EGF y FGF son potentes mitógenos para las células mesenquimales, tales como células del músculo liso, miofibroblastos y fibroblastos (Benito et al., 1993, Growth Regul 3(3):172-9; Simm et al, 1998, Basic Res Cardiol, 93(S3):40-3; Klagsburn, Prog Growth Factor Res, 1989, 1(4):207-35; Kirkland et al., 1998, J Am Soc Nephrol, 9(8):1464-73), las propias células que suplantan al tejido normal en la fibrosis y que se piensa que juegan un papel en la remodelación del tejido (Abboud, 1995, Annu Rev Physiol., 57:297-309; Jinnin et al., 2004, J Cell Physiol, en línea; Martinet et al., 1996, Arch Toxicol 18:127-39; Desmouliere, Cell Biology International, 1995, 19:471-6; Jelaska et al., Springer Semin Immunopathol, 2000, 21:385-95).
La inhibición de PDGF atenúa tanto la fibrosis hepática como la fibrosis pulmonar en modelos experimentales, sugiriendo que la fibrosis en diferentes órganos puede tener un origen común (Borkham-Kamphorst et al., 2004, Biochem Biophys Res Commun; Rice et al., 1999, Amer J Pathol, 155(1):213-221). En este modelo de fibrosis pulmonar era también activo un inhibidor de la quinasa del receptor de EGF. Una sobre-expresión triple de un miembro de la familia de EGF, HB-EGF, en islotes del páncreas de ratones era suficiente para determinar el desarrollo de la fibrosis tanto en los compartimientos exocrino como endocrino (Means et al., 2003, Gastroenterology, 124(4):1020-36).
De manera similar, ratones deficientes en FGF1/FGF2 muestran una fibrosis hepática drásticamente reducida tras exposición crónica a tetracloruro de carbono (CCl4) (Yu et al., 2003, Am J Pathol, 163(4):1653-62). La expresión de FGF se incrementa en la fibrosis intersticial renal humana en donde se correlaciona fuertemente con la cicatrización intersticial (Strutz et al., 2000, Kidney Intl, 57:1521-38), así como en un modelo de fibrosis pulmonar experimental (Barrios et al., 1997, Am J Physiol, 273 (2 Pt 1):L451-8), prestando de nuevo crédito a la idea de que la fibrosis en diversos tejidos tiene una base común.
Además, se han observado niveles elevados de VEGF en varios estudios en personas con asma (Hoshino et al., 2001, J Allergy Clin Immunol 107:1034-39; Hoshino et al. , 2001, J Allergy Clin Immunol 107:295-301; Kanazawa et al. , 2002, Thorax 57:885-8; Asai et al., J Allergy Clin Immunol 110:571-5, 2002; Kanazawa et al., 2004, Am J Respir Crit Care Med, 169:1125-30). La expresión inducible de VEGF en un modelo de ratón transgénico induce un fenotipo similar al asma, edema, angiogénesis e hiperplasia del músculo liso (Lee et al., 2004, Nature Med 10:10951103).
Finalmente, el TGFb estimula la producción de proteínas de la matriz extracelular, incluidas fibronectina y colágenos y se piensa que juega un papel importante en la fibrosis en muchos tejidos (Leask et al., 2004, FASEB J 18(7):81627; Bartram et al., 2004, Chest 125(2):754-65; Strutz et al., 2003, Springer Semin Immunopathol, 24:459-76; Wynn, 2004, Nat Rev Immunol, 4(8):583-94). Inhibidores de la producción de TGFb y vías de señalización son activos en un cierto número de modelos de animales con fibrosis (Wang et al., 2002, Exp Lung Res, 28:405-17; Laping, 2003, Curr Opin Pharmacol, 3(2):204-8).
Como se ha sintetizado antes, varios factores de crecimiento están suprarregulados en la fibrosis y la inhibición de un solo factor parece reducir la gravedad de la fibrosis en los modelos de fibrosis.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Sorprendentemente, los autores de la invención encontraron que un compuesto específico de la fórmula general I anterior es eficaz para el tratamiento o la prevención de una enfermedad fibrótica específica.
Así, la presente invención se refiere al compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (compuesto (u)) o un tautómero, un diastereoisómero, un enantiómero, sus mezclas o una sal de la misma, para uso en la prevención o el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopática.
La presente invención también se refiere a la sal monoetanosulfonato del compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metilpiperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, para uso en la prevención o el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopática.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
El compuesto anterior (u), sus tautómeros, sus estereoisómeros o sus sales fisiológicamente aceptables, así como su procedimiento de producción han sido descritos en el documento WO 01/27081.
Ejemplo
A B R6: Fórmula Espectro de masas punto de fusión [°C] Valor de Rf*
(u)
H H N Me O N N Me C31H33N5O4 540 [M+H]+ 250-252 0,60 (B)
ACTIVIDAD BIOLÓGICA
Los siguientes resultados experimentales ilustran la presente invención sin representar una limitación de su 5 alcance.
Ejemplo B1:
En los siguientes experimentos del Ejemplo B1, el Ejemplo A significa el compuesto 3-Z-[1-(4-(N10 dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-meti-leno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, que se designa adicionalmente como compuesto (m) y se utiliza aquí sólo para fines comparativos.
(A) Efecto sobre la morfolgía de los pulmones después de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina.
15 Materiales y Métodos
Sulfato de bleomicina (Bleomicina HEXAL ) se adquirió de una farmacia local.
Administración de bleomicina y protocolos de tratamiento
20 Todos los experimentos se realizaron de acuerdo con las directrices de Alemania para el bienestar de los animales, realizados por personas con certificación para trabajar con animales y aprobados por las autoridades responsables. A ratas Wistar machos se las inyectó por vía intratraqueal sulfato de bleomicina (10 U/kg de peso corporal en 300 de solución salina) o solución salina sola (control de solución salina) utilizando un catéter (0,5 mm de diámetro
25 interno, 1,0 mm de diámetro externo) a través del pasaje nasal, después de la exposición a isofluorano anestésico durante 5 minutos. Al día siguiente, las ratas fueron tratadas por vía oral con Ejemplo A (compuesto (m)) o solución salina suspendida en 1 ml de natrosol al 0,1%. A las ratas control se las administró 1 ml de natrosol al 0,1% (control vehículo).
30 Se investigó a un total de 25 ratas y se las agrupó y trató como se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1 21 días después de la instilación de bleomicina, se sacrificó a las ratas con una inyección letal intraperitoneal de Narcoren (pentobarbital sódico, Rhone Merieux). Luego se retiraron los pulmones, se secaron con papel secante y la mitad se congeló instantáneamente en nitrógeno líquido y se almacenó a -80°C. La otra mitad se fijó en formalina 5 al 4% para el subsiguiente embebido en parafina y la histología.
Instilación intratraqueal
Nº de animales Compuesto Programa de Tratamiento
Bleomicina 10 U/kg
10 Ejemplo A (Compuesto (m)) Días 1-21
Bleomicina 10 U/kg
10 Vehículo sólo Días 1-21
Solución salina (300 l)
5 Vehículo sólo Días 1-21
Histología
Los tejidos de los pulmones fijados en formalina al 4% se embebieron en parafina y se cortaron secciones de 5
10 utilizando un microtomo (Leica SM200R) y se dispusieron en rodajas revestidas con poli-L-lisina. Las secciones se secaron luego sobre las rodajas (60°C 2 horas) y después se dejaron enfriar a temperatura ambiente. La deposición de colágeno se confirmó utilizando la tinción tricromática de Masson.
Resultados
15 La figura 1A muestra el resultado obtenido con el grupo control, que recibió solución salina y el vehículo en lugar de bleomicina por vía intratraqueal.
Ratas tratadas por vía intratraqueal con bleomicina y el vehículo desarrollaron una fibrosis de los pulmones grave,
20 según se puede ver en la figura 1B. Los alveolos han sido ampliamente reemplazados por fibroblastos y la matriz extracelular y la estructura de los pulmones normales están casi destruidas.
El tratamiento diario de ratas tratadas con bleomicina con 50 mg/kg de Ejemplo A (compuesto (m)) mostró una inversión consistente y casi completa de la fibrosis de los pulmones en este modelo. Un ejemplo típico se muestra
25 en la figura 1C. Los alveolos están intactos y se ha producido una pequeña infiltración de fibroblastos o una deposición de la matriz extracelular, o no se ha producido ninguna. Se ha conservado la estructura normal de los pulmones, lo cual se evidencia por una comparación de la figura 1C con la figura 1A.
(B) Efecto sobre la expresión de genes marcadores fibróticos tras fibrosis pulmonar inducida por bleomicina.
30 Extracciones de ARNm y síntesis de ADNc
Una parte del tejido de los pulmones congelado dedicado a la investigación de la expresión de los genes se cortó en trozos pequeños utilizando una cuchilla de escalpelo estéril. Aproximadamente 100 mg de tejido se dispusieron
35 luego en un tubo Eppendorf de 2 ml y se añadieron 1,5 ml de Trizol (Invitrogen). Después se añadió al tubo una perla de carburo de wolframio estéril (Qiagen) y el tubo se colocó en un interruptor de tejidos Retsch MM300 (Qiagen) a una frecuencia de 30,0 Hz durante 8 minutos. Después de este tiempo, la perla se retiró y la muestra se centrifugó a 12000 rpm durante 10 minutos para separar los desechos del tejido. El ARN se extrajo utilizando una versión modificada del protocolo del fabricante suministrado con Trizol. En síntesis, 0,3 ml de cloroformo se
40 añadieron al tubo y el tubo se sacudió vigorosamente y luego se dejó incubar a la temperatura ambiente durante 5 minutos, después de lo cual el tubo se centrifugó durante 15 minutos a 12000 rpm a 4°C. La fase acuosa incolora superior se recogió después y se añadió a 750 l de isopropanol. Esto se sacudió luego vigorosamente y se almacenó a -80°C durante una noche. Las muestras se incubaron luego a la temperatura ambiente durante 15 minutos, después de lo cual se centrifugaron durante 40 minutos a 12000 rpm a 4°C. Luego se separó el material
45 sobrenadante y se añadieron 500 l de etanol al 70% para lavar el sedimento y la muestra se centrifugó después durante 10 minutos a 12000 rpm a 4°C, esta etapa de lavado se repitió dos veces, después de lo cual el sedimento se dejó reposar durante 10 – 15 minutos. Finalmente, el sedimento se resuspendió en 20 l de agua exenta de RNasa y se almacenó a -80°C. Luego se midió la concentración de cada muestra utilizando un espectrofotómetro.
50 Utilizando el kit de síntesis de la primera cadena mediante TI Superscript III (Invitrogen, Paisley, GB), 2 cada muestra de ARNm se transcribió de forma inversa utilizando una versión modificada del protocolo del fabricante. En síntesis, una mezcla de 2 g de ARN, 1 mezcla de dNTP (10 mM) se constituyó hasta 10 l con agua tratada con DEPC y se incubó a 65°C durante 5 minutos, después de lo cual se colocó sobre hielo durante 5 minutos. Después de esto, para alcanzar la reacción, se añadieron 2 l de tampón TI (10X), 4 l de MgCl2 (25 mM), 2 l de DTT (0,1 M), 1 l de RNaseOUT (40 U/ l) y 1 l de enzima SuperScript III (200 U/ l) y la mezcla se colocó en un ciclador térmico (Applied Biosystems) bajo
5 las condiciones siguientes: 25°C durante 10 minutos, 50°C durante 50 minutos y 85°C durante 5 minutos, después de lo cual se añadió 1 l de RNasa H y se incubó a 37°C durante 20 minutos. El ADNc sintetizado se diluyó hasta 5 ng/ l asumiendo que la reacción de TI transcribía por completo todo el ARNm en ADNc y que existía una concentración de 100 ng/ l.
10 Investigación de la expresión génica utilizando la RCP en tiempo real
La expresión de los genes se investigó en cada una de las muestras utilizando el sistema de detección de la secuencia Applied Biosystems 7700. Los cebadores para el control endógeno 18S y TGFb1 se adquirieron en forma de kits de ensayo pre-desarrollados, mientras que los cebadores y las sondas (véase la Tabla 2 que figura más
15 abajo) para pro-colágeno I y fibronectina se diseñaron utilizando PrimerExpress (Applied Biosystems), asegurándose que al menos uno de los cebadores o sondas en cada conjunto solapara una unión intrón / exón, eliminando así la posibilidad de amplificar cualquier ADN genómico contaminante en la muestra de ADNc. Los PDARs adquiridos también amplificaban sólo ADNc.
20 Tabla 2:
Diana
Secuencia
Fibronectina
Directa 5’-GAT GCC GAT CAG AAG TTT GGA-3’
Inversa
5’-TCG TTG GTC GTG CAG ATC TC-3’
Sonda
5’-FAM-CTG CCC AAT GGC TGC CCA TGA-TAMRA-3’
Pro-colágeno I
Directa 5’-CAG ACT GGC AAC CTG AAG AAG TC-3’
Inversa
5’-TCG CCC CTG AGC TCG AT-3’
Sonda
5’-FAM-CTG CTC CTC CAG GGC TCC AAC GA-TAMRA3’
La RCP en tiempo real se llevó a cabo en reacciones de 25 l, utilizando 25 ng (5 l) de ADNc por reacción. Se adquirió un kit de núcleo de RCP cuantitativa (Eurogentec) y se formó una mezcla de origen como sigue para 100
25 reacciones: 500 l de tampón de reacción 10X, 500 l de MgCl2 (50 mM), 200 l de una solución de mezcla de dNTP (5 mM), 25 l de enzima Hot Goldstar, 75 l de 18S PDAR, 22,5 l de cebador directo, 22,5 l de cebador inverso, 15 l de sonda y 640 l de agua tratada con DEPC. 20 l de esta mezcla de origen se añadieron luego a 25 ng (5 l) de ADNc diana. Cada análisis se llevó a cabo por triplicado.
30 Con el fin de cuantificar la expresión de los genes, se construyó una curva estándar para cada conjunto de cebadores y se incluyó en cada placa. Los patrones se constituyeron de una mezcla de todos los ADNcs bajo investigación; esta mezcla de ADNcs se diluyó en serie 10, 20, 50, 100, 100 veces. Se construyó una curva patrón del CU (Ciclo al que la amplificación alcanza un Umbral establecido) frente al LOG10 del factor de dilución. Las curvas se trazaron para el gen diana y el control de ARNr de 18S endógeno. El valor CU para las dos dianas para
35 cada una de las muestras se convirtió luego en una dilución múltiple utilizando la curva patrón y el valor del gen diana se normalizó en el valor del gen 18S.
Estadística
Todos los análisis estadísticos se llevaron a cabo utilizando el software GraphPad Prism V 4.02. Las comparaciones se realizaron utilizando un ensayo T no-paramétrico (ensayo U de Mann-Whitney) y se consideró que un valor significativo era p = 0,05.
Resultados
Los resultados se muestran en las figuras 2 (procolágeno I) y 3 (fibronectina). Cada uno de los puntos de datos representa el ARN aislado de los pulmones de una sola rata.
La administración por vía intratraqueal de bleomicina y el subsiguiente tratamiento con vehículo solo mostró grandes incrementos en la expresión de los genes procolágeno I y fibronectina en los pulmones, según se observa en las figuras 2 y 3, consistente con la fibrosis de los pulmones histológicamente aparente observada en la figura 1B.
El tratamiento diario de ratas tratadas con bleomicina con 50 mg/kg de Ejemplo A (compuesto (m)) mostró una inhibición significativa (p < 0,0001) de la expresión de genes marcadores fibróticos en este modelo, según se observa en las figuras 2 y 3.
Así, este experimento demuestra que la expresión de marcadores fibróticos y, por lo tanto, la deposición de la matriz extracelular, puede ser drásticamente reducida mediante tratamiento con Ejemplo A (compuesto (m)).
Ejemplo B2:
En los siguientes experimentos del Ejemplo B2, se utilizó el compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)metilcarbonil-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, que es el compuesto (u).
Todos los métodos empleados son los mismos que los métodos descritos en los experimentos del Ejemplo B1, pero utilizando el compuesto (u) en lugar del compuesto (m).
(A) Efecto sobre la morfolgía de los pulmones después de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina.
Las muestras se prepararon a partir de ratas tratadas según se esboza en la anterior Tabla 1 del Ejemplo B1 (A) experimental.
Resultados
La figura 4A muestra el resultado obtenido con el grupo control, que recibió solución salina y el vehículo en lugar de bleomicina por vía intratraqueal.
Ratas tratadas por vía intratraqueal con bleomicina y el vehículo desarrollaron una fibrosis de los pulmones grave, según se puede ver en la figura 4B. Los alveolos han sido ampliamente reemplazados por fibroblastos y la matriz extracelular y la estructura de los pulmones normales están casi destruidas.
El tratamiento diario de ratas tratadas con bleomicina con 50 mg/kg de compuesto (u) mostró una inversión consistente y casi completa de la fibrosis de los pulmones en este modelo. Un ejemplo típico se muestra en la figura 4C. Los alveolos están intactos y se ha producido una pequeña infiltración de fibroblastos o una deposición de la matriz extracelular, o no se ha producido ninguna. Se ha conservado la estructura normal de los pulmones, lo cual se evidencia por una comparación de la figura 4C con la figura 4A.
(B) Efecto sobre la expresión de genes marcadores fibróticos tras fibrosis pulmonar inducida por bleomicina.
El experimento se llevó a cabo utilizando los métodos según se esboza antes para el Ejemplo B1 (B).
Los resultados se muestran en la figura 5 (procolágeno I) y la figura 6 (TGFb). Cada uno de los puntos de datos representa el ARN aislado de los pulmones de una sola rata.
La administración por vía intratraqueal de bleomicina y el subsiguiente tratamiento con vehículo solo mostró grandes incrementos en la expresión de los genes procolágeno I y TGFb en los pulmones, según se observa en las figuras 5 y 6, consistente con la fibrosis de los pulmones histológicamente aparente observada en la figura 1B.
El tratamiento diario de ratas tratadas con bleomicina con 50 mg/kg de compuesto (u) mostró una inhibición significativa (p < 0,0001) de la expresión de genes marcadores fibróticos en este modelo, según se observa en las figuras 5 y 6.
Este experimento demuestra también que la expresión de marcadores fibróticos y, por lo tanto, la deposición de matriz extracelular, puede ser drásticamente reducida mediante tratamiento con el compuesto (u).
Por motivos de sus propiedades biológicas, el compuesto de acuerdo con la invención puede utilizarse en monoterapia o en unión con otros compuestos farmacológicamente activos. Compuestos farmacológicamenmte activos de este tipo pueden ser compuestos que son, por ejemplo, también farmacológicamente activos en el tratamiento de la fibrosis. Compuestos farmacológicamente activos de este tipo también pueden ser sustancias con una actividad secretolítica, bronquiolítica y/o anti-inflamatoria.
En una realización preferida de acuerdo con la presente invención, compuestos farmacológicamente activos de este tipo se seleccionan, preferiblemente, del grupo que consiste en agentes anticolinérgicos, beta-2 miméticos, esteroides, inhibidores de PDE-IV, inhibidores de MAP quinasa p38, antagonistas de NK1, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR y antagonistas de endotelina.
Estas combinaciones se pueden administrar simultánea o secuencialmente.
Para uso farmacéutico, los compuestos de acuerdo con la invención se utilizan preferiblemente para vertebrados de sangre caliente, en particular seres humanos, en dosis de 0,0001-100 mg/kg de peso corporal.
Estos compuestos se pueden administrar, por sí mismos o en unión con otras sustancias activas, por vía intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o intranasal, por inhalación, o por vía transdermal, o por vía oral, mientras que formulaciones de aerosol son particularmente adecuadas para inhalación.
Para la administración estos compuestos se formulan con uno o más soportes convencionales inertes sólidos, semisólidos o líquidos, p. ej. con almidón, diferentes tipos de celulosa, lactosa, manitol, sorbitol, glucosa, fosfato de calcio, grasa dura, alcoholes grasos, glicerol, triglicéridos de cadena media y ésteres relacionados, polietilenglicol, aceites especiales refinados, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol, propilenglicol, y/o excipientes funcionales, p. ej. con polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, glicolato sódico de almidón, dióxido de silicio, polisorbatos, poloxámeros, gelucires, estearato de magnesio, ácido cítrico, ácido tartárico, o mezclas adecuadas de los mismos en preparaciones galénicas convencionales, tales como comprimidos planos o revestidos, cápsulas, polvos, soluciones inyectables, ampollas, suspensiones, soluciones, sprays o supositorios.
Los siguientes ejemplos de formulaciones ilustran la presente invención sin representar una limitación de su alcance.
Ejemplo F1: Comprimido revestido que contiene 75 mg de sustancia activa
Composición
1 núcleo de comprimido contiene:
sustancia activa 75,0 mg
fosfato de calcio 131,0 mg
polivinilpirrolidona 10,0 mg
carboximetilcelulosa sódica 10,0 mg
dióxido de silicio 2,5 mg
estearato de magnesio 1,5 mg
230,0 mg
Preparación (compresión directa)
La sustancia activa se mezcla con todos los componentes, se tamiza y se comprime en una máquina para producir comprimidos para formar comprimidos con la forma deseada.
Peso del núcleo: 230 mg
Aspecto del núcleo: 9 mm, biconvexo Los núcleos de comprimido, así producidos, se recubren con una película que consiste esencialmente en hidroxipropilmetilcelulosa.
Peso del comprimido revestido: 240 mg. Ejemplo F2: Comprimido que contiene 100 mg de sustancia activa
Composición
1 comprimido contiene:
sustancia activa
100,0 mg
lactosa
80,0 mg
almidón de maíz
34,0 mg
hidroxipropilmetilcelulosa 4,0 mg estearato de magnesio 2,0 mg 220,0 mg
Preparación (granulación en húmedo)
La sustancia activa, la lactosa y el almidón se mezclan juntos y se humedecen uniformemente con una solución acuosa de la hidroxipropilmetilcelulosa. Después de haber tamizado la composición húmeda (tamaño de malla 2,0 mm) y de haber secado en un secador de tipo cremallera a 50°C, se tamiza de nuevo (tamaño de malla 1,5 mm) y se añade el lubricante. La mezcla acabada se comprime para formar comprimidos.
Peso del comprimido: 220 mg Aspecto del comprimido: 10 mm, de caras planas con bordes biselados y muesca de rotura en una cara.
Ejemplo F3: Comprimido que contiene 150 mg de sustancia activa
Composición
1 comprimido contiene: sustancia activa 150,0 mg lactosa 85,0 mg celulosa microcristalina 40,0 mg polivinilpirrolidona 10,0 mg dióxido de silicio 10,0 mg estearato de magnesio 5,0 mg
300,0 mg
Preparación (granulación en seco)
La sustancia activa se mezcla con lactosa, polivinilpirrolidona, y partes de la celulosa microcristalina, estearato de magnesio se compacta, p. ej. en un compactador de rodillos. Las cintas se disgregan en gránulos finos a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,8 mm. Después del subsiguiente tamizado a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,5 mm y de la mezcladura con los restantes componentes, los comprimidos se prensan a partir de la mezcla.
Peso del comprimido: 300 mg Aspecto del comprimido: 10 mm, plano
Ejemplo F4: Cápsula de gelatina dura que contiene 150 mg de sustancia activa
Composición
1 cápsula contiene: sustancia activa 150,0 mg
lactosa 85,0 mg
celulosa microcristalina 40,0 mg
polivinilpirrolidona 10,0 mg
dióxido de silicio 10,0 mg
estearato de magnesio 5,0 mg
300,0 mg
Preparación
La sustancia activa se mezcla con lactosa, polivinilpirrolidona y partes de la celulosa microcristalina, estearato de magnesio se compacta, p. ej. en un compactador de rodillos. Las cintas se disgregan en gránulos finos a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,8 mm. Después del subsiguiente tamizado a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,5 mm y de la mezcladura con los restantes componentes, la mezcla acabada se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño 1.
Relleno de la cápsula: aprox. 300 mg
Envuelta de la cápsula: cápsula de gelatina dura de tamaño 1.
Ejemplo F5: Supositorio que contiene 150 mg de sustancia activa
1 supositorio contiene:
sustancia activa
150,0 mg
polietilenglicol 1500
800,0 mg
polietilenglicol 6000
850,0 mg
aceite de ricino polioxil 40 hidrogenado
200,0 mg
2.000,0 mg
Preparación
Después de haber fundido la masa para supositorios, la sustancia activa se distribuye homogéneamente en la misma y la masa fundida se vierte en moldes enfriados rápidamente.
Ejemplo F6: Suspensión que contiene 50 mg de sustancia activa
100 ml de suspensión contienen sustancia activa 1,00 g carboximetilcelulosa sódica 0,10 g p-hidroxibenzoato de metilo 0,05 g p-hidroxibenzoato de propilo 0,01 g glucosa 10,00 g glicerol 5,00 g solución de sorbitol al 70% 20,00 g
saboreante 0,30 g agua dest. hasta 100 ml
Preparación
El agua destilada se calienta hasta 70°C. Los p-hidroxibenzoatos de metilo y propilo, junto con el glicerol y la sal sódica de carboximetilcelulosa, se disuelven en ello con agitación. La solución se enfría hasta la temperatura ambiente y la sustancia activa se añade y se dispersa homogéneamente en ella con agitación. Después de haber añadido y disuelto el azucar, la solución de sorbitol y el saboreante, la suspensión se evacua con agitación para eliminar el aire.
Así, 5 ml de suspensión contienen 50 mg de sustancia activa.
Ejemplo F7: Ampolla que contiene 10 mg de sustancia activa
Composición sustancia activa 10,0 mg ácido clorhídrico 0,01 N c.s. agua doblemente destilada hasta 2,0 ml Preparación
La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de HCl 0,01 N, se isotonifica con cloruro de sodio, se filtra en condiciones estériles y se transfiere a una ampolla de 2 ml. Ejemplo F8: Ampolla que contiene 50 mg de sustancia activa
Composición sustancia activa 50,0 mg ácido clorhídrico 0,01 N c.s. agua doblemente destilada hasta 10,0 ml Preparación
La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de HCl 0,01 N, se isotonifica con cloruro de sodio, se filtra en condiciones estériles y se transfiere a una ampolla de 10 ml. Ejemplo F9: Cápsula para inhalación de polvo que contiene 5 mg de sustancia activa
1 cápsula contiene:
sustancia activa 5,0 mg lactosa para inhalación 15,0 mg 20,0 mg Preparación
La sustancia activa se mezcla con lactosa para inhalación. La mezcla se envasa en cápsulas en una máquina productora de cápsulas (peso de la cápsula vacía, aprox. 50 mg).
peso de la cápsula: 70,0 mg tamaño de la cápsula = tamaño 3
Ejemplo F10: Solución para inhalación para un nebulizador portátil que contiene 2,5 mg de sustancia activa
1 spraY contiene
sustancia activa cloruro de benzalconio ácido clorhídrico 1 N etanol/agua (50/50)
c.s. hasta 2.500 mg 0,001 mg 15,000 mg
Preparación
La sustancia activa y cloruro de benzalconio se disuelven en etanol/agua (50/50). El pH de la solución se ajusta con ácido clorhídrico 1N. La solución resultante se filtra y transfiere a recipientes adecuados para uso en nebulazadores portátiles (cartuchos).
Contenido del recipiente: 4,5 g

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6metoxicarbonil-2-indolinona o un tautómero, un diastereoisómero, un enantiómero, sus mezclas o una sal de la 5 misma, para uso en la prevención o el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopática.
  2. 2.-Sal monoetanosulfonato del compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, para uso en la prevención o el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopática de acuerdo con la reivindicación 1.
ES05823930T 2004-12-24 2005-12-21 Derivados de indolidona para el tratamiento o la prevención de enfermedades fibróticas Expired - Lifetime ES2399270T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04030770 2004-12-24
EP04030770 2004-12-24
PCT/EP2005/057002 WO2006067165A2 (en) 2004-12-24 2005-12-21 Indolidone derivatives for the treatment or prevention of fibrotic diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2399270T3 true ES2399270T3 (es) 2013-03-27

Family

ID=36602118

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05823930T Expired - Lifetime ES2399270T3 (es) 2004-12-24 2005-12-21 Derivados de indolidona para el tratamiento o la prevención de enfermedades fibróticas
ES14190398T Expired - Lifetime ES2797546T3 (es) 2004-12-24 2005-12-21 Medicamentos para el tratamiento o la prevención de enfermedades fibróticas

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14190398T Expired - Lifetime ES2797546T3 (es) 2004-12-24 2005-12-21 Medicamentos para el tratamiento o la prevención de enfermedades fibróticas

Country Status (32)

Country Link
US (7) US20060142373A1 (es)
EP (4) EP2878297B1 (es)
JP (1) JP5122976B2 (es)
KR (1) KR101235094B1 (es)
CN (1) CN101087605B (es)
AR (1) AR052177A1 (es)
AU (1) AU2005318126B2 (es)
BE (1) BE2015C038I2 (es)
CA (1) CA2591083C (es)
CY (3) CY1113766T1 (es)
DK (2) DK1830843T3 (es)
EA (1) EA015011B1 (es)
ES (2) ES2399270T3 (es)
FR (1) FR15C0046I2 (es)
HR (1) HRP20130059T1 (es)
HU (2) HUE050998T2 (es)
IL (1) IL184125A (es)
LT (2) LT2878297T (es)
LU (1) LU92762I2 (es)
ME (1) ME01493B (es)
MY (1) MY148108A (es)
NO (4) NO339784B1 (es)
NZ (1) NZ556681A (es)
PE (1) PE20060777A1 (es)
PL (2) PL1830843T3 (es)
PT (2) PT1830843E (es)
RS (1) RS52653B (es)
SI (2) SI1830843T1 (es)
TW (1) TWI418351B (es)
UA (1) UA94390C2 (es)
WO (1) WO2006067165A2 (es)
ZA (1) ZA200703601B (es)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060154939A1 (en) * 2004-12-24 2006-07-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for the Treatment or Prevention of Fibrotic Diseases
PE20060777A1 (es) * 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
JP2010529161A (ja) * 2007-06-12 2010-08-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング インドリノン誘導体及び癌等の症状を治療する際のそれらの使用
CA2687909C (en) 2007-06-21 2015-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones
AU2015227503B2 (en) * 2008-06-06 2017-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Capsule pharmaceutical dosage form comprising a suspension formulation of an indolinone derivative
US20170065529A1 (en) 2015-09-09 2017-03-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative
ME02273B (me) * 2008-06-06 2016-02-20 Boehringer Ingelheim Int Farmaceutska kombinacija
UA107560C2 (uk) * 2008-06-06 2015-01-26 Фармацевтична лікарська форма для негайного вивільнення похідної індолінону
UA104590C2 (ru) * 2008-06-06 2014-02-25 Берингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Капсулированная лекарственная форма, содержащая суспензионную композицию производной индолинона
AR072538A1 (es) * 2008-07-29 2010-09-01 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinonas, composiciones farmacéuticas y usos
US8802384B2 (en) * 2009-03-12 2014-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method or system using biomarkers for the monitoring of a treatment
JP2012526767A (ja) * 2009-05-14 2012-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌及び線維性疾患の処置における新規な併用療法
US20120142703A1 (en) * 2009-05-14 2012-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
US20120107304A1 (en) 2010-04-27 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
US8381108B2 (en) * 2010-06-21 2013-02-19 Microsoft Corporation Natural user input for driving interactive stories
WO2012021974A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 The Hospital For Sick Children Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis and diseases associated with aberrant protein cellular processing
CN103102352B (zh) * 2011-11-15 2015-08-12 山东亨利医药科技有限责任公司 酪氨酸激酶抑制剂吲哚满酮衍生物
CN103130775B (zh) * 2011-11-22 2015-09-30 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物
US9040555B2 (en) * 2012-01-26 2015-05-26 Angion Biomedica Corp. Antifibrotic compounds and uses thereof
CN103848814B (zh) * 2012-12-06 2016-08-17 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的取代吲哚满酮衍生物
US20140350022A1 (en) 2013-05-10 2014-11-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Efficacious treatment of NSCLC and predictive clinical marker of the responsiveness of a tumour to a treatment
CN104003925B (zh) * 2013-06-05 2016-03-30 四川大学 吲哚酮化合物或其衍生物及其用途
WO2015009889A1 (en) * 2013-07-18 2015-01-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders
EP3782604A1 (en) 2013-07-31 2021-02-24 Windward Pharma, Inc. Aerosol tyrosine kinase inhibitor compounds and uses thereof
US10450295B2 (en) * 2013-08-09 2019-10-22 Acclaim BioMed USA LLC Method of using an indolinone molecule and derivatives for inhibiting liver fibrosis and hepatitis
KR20160117596A (ko) 2014-02-07 2016-10-10 오스펙스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 신규 제약 제제
CN106432042A (zh) * 2015-08-13 2017-02-22 南京华威医药科技开发有限公司 尼达尼布乙磺酸水合物的药物新晶型
US10736885B2 (en) * 2015-10-07 2020-08-11 Aiviva Biopharma, Inc. Compositions and methods of treating dermal fibrotic disorders
CN109302846B (zh) 2015-12-24 2021-05-11 莱斯彼维特有限公司 吲哚啉酮化合物及其在纤维化疾病治疗中的用途
CN107019697A (zh) * 2016-02-02 2017-08-08 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 预防或治疗纤维化疾病的药物组合物及其应用
CA3017308A1 (en) 2016-03-08 2017-09-14 Respivert Limited Indole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US20190160054A1 (en) 2016-04-13 2019-05-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combination of nintedanib, trifluridine and tipiracil for treating colorectal cancer
EP3246029A1 (en) 2016-05-19 2017-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combination of nintedanib and capecitabine for the treatment of colorectal cancer
WO2017203027A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of ecm biomarkers for the determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone
WO2017207643A1 (en) 2016-06-01 2017-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of ecm biomarkers for the determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone
AU2017293946A1 (en) * 2016-07-08 2019-01-24 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Indoline derivatives and method for using and producing the same
CN108066343A (zh) * 2016-11-08 2018-05-25 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 一种预防或治疗肾纤维化疾病的药物
JP2019536812A (ja) * 2016-12-12 2019-12-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング オロダテロールとの同時投与による間質性肺疾患の処置方法に使用するためのニンテダニブ
CN106692150B (zh) * 2016-12-21 2019-08-20 中国人民解放军第三〇二医院 尼达尼布在制备预防和治疗肝纤维化与肝硬化的药物中的用途
US20190388407A1 (en) 2017-02-12 2019-12-26 Aiviva Biopharma, Inc. Multikinase inhibitors of vegf and tfg beta and uses thereof
CN110573161A (zh) 2017-03-28 2019-12-13 勃林格殷格翰国际有限公司 用于治疗肌营养不良的方法的尼达尼布
BR112020006677A2 (pt) 2017-10-05 2020-10-06 Fulcrum Therapeutics, Inc. uso de inibidores p38 para reduzir a expressão de dux4
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
IL273169B2 (en) * 2017-10-23 2024-05-01 Boehringer Ingelheim Int New combination of active agents for the treatment of progressive fibrosing interstitial lung diseases (pf-ild)
FI3761980T3 (fi) 2018-03-07 2024-02-21 Pliant Therapeutics Inc Aminohappoyhdisteitä ja käyttömenetelmiä
JP7061310B2 (ja) * 2018-04-05 2022-04-28 国立大学法人 大分大学 慢性脂肪性疾患の予防および治療用医薬
EP3784213B1 (en) 2018-04-23 2023-09-06 InspirMed Corp. Inhalable liposomal sustained release composition for use in treating pulmonary diseases
CN108358827A (zh) * 2018-05-07 2018-08-03 日照市普达医药科技有限公司 一种治疗牛皮癣的2-氧代-吲哚类衍生物及其制备方法
TWI831259B (zh) 2018-06-15 2024-02-01 漢達生技醫藥股份有限公司 包含達沙替尼十二烷基硫酸鹽組合物的膠囊
CN112839652A (zh) 2018-08-15 2021-05-25 艾葳生物科技有限公司 VEGF和TGFβ的多激酶抑制剂及其用途
CN109134431B (zh) * 2018-10-10 2021-06-04 成都理工大学 作为囊性纤维化跨膜传导调节因子抑制剂的氨基咪唑偶联吡啶酮衍生物
GB201905371D0 (en) 2019-04-16 2019-05-29 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201905375D0 (en) 2019-04-16 2019-05-29 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201912674D0 (en) 2019-09-04 2019-10-16 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
JP7665619B2 (ja) 2019-12-04 2025-04-21 イドルシア・ファーマシューティカルズ・リミテッド 線維性疾患の治療に使用するためのアゼチジンｌｐａ１受容体アンタゴニストのピルフェニドン及び／又はニンテダニブとの合剤
US20230135671A1 (en) 2020-04-01 2023-05-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of biomarkers in the treatment of fibrotic conditions
JP2023520727A (ja) 2020-04-08 2023-05-18 ミッション セラピューティクス リミティド Ｕｓｐ３０阻害剤として活性を有するｎ－シアノピロリジン
GB202006074D0 (en) 2020-04-24 2020-06-10 Vicore Pharma Ab New composition
GB202006079D0 (en) 2020-04-24 2020-06-10 Vicore Pharma Ab New composition
IL298526A (en) 2020-05-28 2023-01-01 Mission Therapeutics Ltd N-(1-cyano-pyrrolidin-3-yl)-5-(3-(trifluoromethyl)phenyl)oxazole-2-carboxamide derivatives and the corresponding oxadiazole derivatives as usp30 inhibitors for the treatment of mitochondrial dysfunction
US20230303547A1 (en) 2020-06-04 2023-09-28 Mission Therapeutics Limited N-cyanopyrrolidines with activity as usp30 inhibitors
DK4161929T3 (da) 2020-06-08 2025-08-18 Mission Therapeutics Ltd 1-(5-(2-cyanopyridin-4-yl)oxazol-2-carbonyl)-4-methylhexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-5(1h)-carbonitril som usp30-hæmmer til anvendelse i behandling af mitokondriedysfunktion, cancer og fibrose
GB202016800D0 (en) 2020-10-22 2020-12-09 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
JP2024544660A (ja) 2021-12-01 2024-12-03 ミッション セラピューティクス リミティド Ｕｓｐ３０阻害剤としての活性を有する置換ｎ－シアノピロリジン
US20250161250A1 (en) 2022-02-28 2025-05-22 Nuformix Technologies Limited Compositions and methods for treatment of idiopathic pulmonary fibrosis
CN119630398A (zh) 2022-08-16 2025-03-14 勃林格殷格翰国际有限公司 眼内用尼达尼布的药物制剂
WO2024146528A1 (zh) * 2023-01-03 2024-07-11 天津瑞程健达医药科技有限公司 2-吲哚酮衍生物及其用途
GB202408928D0 (en) 2024-06-21 2024-08-07 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB202411060D0 (en) 2024-07-29 2024-09-11 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds

Family Cites Families (178)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4460581A (en) 1982-10-12 1984-07-17 Boehringer Ingelheim Kg (1-Hydroxy-2-amino-alkyl)-substituted benzoxazinones and benzoxazolinones
JPH06502178A (ja) 1990-12-31 1994-03-10 藤沢薬品工業株式会社 イミダゾトリアジン誘導体
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
US5716972A (en) 1993-01-13 1998-02-10 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl substituted imidazoles
MX9300141A (es) 1992-01-13 1994-07-29 Smithkline Beecham Corp Compuestos de imidazol novedosos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
US5656644A (en) 1994-07-20 1997-08-12 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazoles
GB9303993D0 (en) 1993-02-26 1993-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic derivatives
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5593991A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Adams; Jerry L. Imidazole compounds, use and process of making
US5670527A (en) 1993-07-16 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazole compounds and compositions
PT672041E (pt) 1993-10-01 2002-04-29 Novartis Ag Derivados da piridina farmacologicamente activos e processos para a sua preparacao
WO1995009847A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Ciba-Geigy Ag Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
WO1995009851A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Ciba-Geigy Ag Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
US5543520A (en) 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
GB9401182D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Inst Of Cancer The Research Antibodies to EGF receptor and their antitumour effect
US5559137A (en) 1994-05-16 1996-09-24 Smithkline Beecham Corp. Compounds
DE69536015D1 (de) 1995-03-30 2009-12-10 Pfizer Prod Inc Chinazolinone Derivate
TW449590B (en) 1995-04-14 2001-08-11 Boehringer Ingelheim Kg New arylglycinamide derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
IL118544A (en) 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
SI9620103A (sl) 1995-07-06 1998-10-31 Novartis Ag Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo
KR19990064117A (ko) 1995-10-06 1999-07-26 폴락 돈나 엘. 항암 활성과 사이토킨 억제 활성을 갖는 치환된 이미다졸
WO1997016441A1 (en) 1995-10-31 1997-05-09 Merck & Co., Inc. Substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
AU702887B2 (en) 1995-10-31 1999-03-11 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
PL187516B1 (pl) 1996-01-11 2004-07-30 Smithkline Beecham Corp Nowe podstawione pochodne imidazolu, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki
EP0883402A4 (en) 1996-01-11 1999-08-11 Smithkline Beecham Corp NEW CYCLOALKYL-SUBSTITUTED IMIDAZOLES
ZA97175B (en) 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
AP9700912A0 (en) 1996-01-11 1997-01-31 Smithkline Beecham Corp Novel cycloalkyl substituted imidazoles
DE19608665A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US6096748A (en) 1996-03-13 2000-08-01 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds useful in treating cytokine mediated diseases
EP0889887A4 (en) 1996-03-25 2003-06-11 Smithkline Beecham Corp TREATMENT OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM INJURIES
EP0889888A4 (en) 1996-03-25 2003-01-08 Smithkline Beecham Corp NEW TREATMENT OF LESIONS IN THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
CA2250232A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Allen I. Oliff A method of treating cancer
ES2239357T3 (es) 1996-06-10 2005-09-16 MERCK &amp; CO., INC. Imidazoles sustituidos que tienen actividad inhibidora de citoquinas.
JP2001506230A (ja) 1996-08-09 2001-05-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規ピペラジン含有化合物
DE19633640C2 (de) 1996-08-21 1999-05-06 Ford Global Tech Inc Vorrichtung zur Winkelverstellung einer Welle gegenüber einem Antriebsrad
WO1998007425A1 (en) 1996-08-21 1998-02-26 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
KR20000057137A (ko) 1996-11-19 2000-09-15 스티븐 엠. 오드레 아릴 및 헤테로아릴로 치환된 융합 피롤 항염증제
EP0959886A4 (en) 1996-11-20 2001-05-02 Merck & Co Inc TRIARYL SUBSTITUTED IMIDAZOLES AS GLUCAGON ANTAGONISTS
TW520362B (en) 1996-12-05 2003-02-11 Amgen Inc Substituted pyrimidine compounds and pharmaceutical composition comprising same
EP0948496A2 (en) 1996-12-05 1999-10-13 Amgen inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
ZA9711092B (en) 1996-12-11 1999-07-22 Smithkline Beecham Corp Novel compounds.
US6147080A (en) 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
AU723895B2 (en) 1997-01-29 2000-09-07 Pfizer Inc. Sulfonyl urea derivatives and their use in the control of interleukin-1 activity
US5965583A (en) 1997-04-24 1999-10-12 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory disease
WO1998047899A1 (en) 1997-04-24 1998-10-29 Ortho-Mcneil Corporation, Inc. Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
JP2002511852A (ja) 1997-05-07 2002-04-16 スージェン・インコーポレーテッド 蛋白質キナーゼ活性の調節剤としての２−インドリノン誘導体
IL132736A0 (en) 1997-05-22 2001-03-19 Searle & Co 3(5)-Heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
AU754830C (en) 1997-05-22 2004-02-12 G.D. Searle Llc Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
EP1019394A1 (en) 1997-05-22 2000-07-19 G.D. Searle & Co. PYRAZOLE DERIVATIVES AS p38 KINASE INHIBITORS
DE69826695T2 (de) 1997-05-23 2006-02-02 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Arylharnstoffderivate zur behandlung von inflammatorischen oder immunomodulatorischen erkrankungen
DK0986382T3 (da) 1997-05-23 2008-10-20 Bayer Pharmaceuticals Corp RAF-kinasehæmmere
DE69835518T2 (de) 1997-06-12 2007-08-09 Aventis Pharma Ltd., West Malling Imidazolyl-cyclische acetale
AU7966198A (en) 1997-06-13 1998-12-30 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
AU8757098A (en) 1997-06-30 1999-02-10 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 2-substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases
GB9713726D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US5939421A (en) 1997-07-01 1999-08-17 Signal Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline analogs and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
TW517055B (en) 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
AR016294A1 (es) 1997-07-02 2001-07-04 Smithkline Beecham Corp Compuesto de imidazol sustituido, composicion farmaceutica que la contiene, su uso en la fabricacion de un medicamento y procedimiento para supreparacion
US6251914B1 (en) 1997-07-02 2001-06-26 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
US5981710A (en) 1997-07-21 1999-11-09 Baxter International, Inc. Therapeutic hemoglobin composition having isotropically increased size
GB9718913D0 (en) * 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
DK1017378T3 (da) 1997-09-23 2003-03-17 Astrazeneca Ab Amidderivater til behandling af sygdomme medieret af cytokiner
US5975738A (en) 1997-09-30 1999-11-02 Lsi Logic Corporation Method for detecting failure in redundant controllers using a private LUN
CA2306077A1 (en) 1997-10-08 1999-04-15 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkenyl substituted compounds
CA2310046A1 (en) 1997-11-14 1999-05-27 Sankyo Company Limited Pyridylpyrrole derivatives
AU1924699A (en) 1997-12-19 1999-07-12 Smithkline Beecham Corporation Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositionsand uses
JP2002515891A (ja) 1997-12-19 2002-05-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規なピペリジン含有化合物
ATE529109T1 (de) 1997-12-22 2011-11-15 Bayer Healthcare Llc Hemmung der p38 kinase aktivität durch substituierte heterocyclische harnstoffe
IL136768A0 (en) 1997-12-22 2001-06-14 Bayer Ag INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING ARYL AND HETEROARYL SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
WO1999032463A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE USING SYMMETRICAL AND UNSYMMETRICAL DIPHENYL UREAS
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
US6147096A (en) 1998-02-26 2000-11-14 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrrolobenzimidazoles for treating inflammatory diseases
CN1305846C (zh) 1998-03-26 2007-03-21 参天制药株式会社 脲衍生物
DE19815020A1 (de) 1998-04-03 1999-10-07 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19816624A1 (de) 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
HRP20000724A2 (en) 1998-05-05 2001-06-30 Hoffmann La Roche Pyrazole derivatives as p-38 map kinase inhibitors
US6316466B1 (en) 1998-05-05 2001-11-13 Syntex (U.S.A.) Llc Pyrazole derivatives P-38 MAP kinase inhibitors
MY132496A (en) 1998-05-11 2007-10-31 Vertex Pharma Inhibitors of p38
EP1077971A1 (en) 1998-05-14 2001-02-28 G.D. SEARLE &amp; CO. 1,5-DIARYL SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS
PL195600B1 (pl) 1998-05-15 2007-10-31 Astrazeneca Ab Pochodne benzamidowe, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia stanów medycznych powstających za pośrednictwem cytokin
SK286247B6 (sk) 1998-05-15 2008-06-06 Astrazeneca Ab Benzamidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú a ich použitie pri príprave liečiva na liečbu chorobných stavov sprostredkovaných cytokínmi
US6589954B1 (en) 1998-05-22 2003-07-08 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
JP2002516322A (ja) 1998-05-22 2002-06-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規２−アルキル置換イミダゾール化合物
KR100605140B1 (ko) 1998-05-22 2006-07-28 싸이오스 인크 심장병 및 다른 질병을 치료하기 위한 헤테로 고리 화합물및 그 치료 방법
US6340685B1 (en) 1998-05-22 2002-01-22 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
JP2002516325A (ja) 1998-05-26 2002-06-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規な置換イミダゾール化合物
DE19824922A1 (de) 1998-06-04 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP2002517486A (ja) 1998-06-12 2002-06-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｐ３８のインヒビター
AU4395399A (en) 1998-07-02 2000-01-24 Sankyo Company Limited Five-membered heteroaryl compounds
US6207687B1 (en) 1998-07-31 2001-03-27 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
WO2000007991A1 (en) 1998-08-04 2000-02-17 Astrazeneca Ab Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
EP1103543A4 (en) 1998-08-05 2005-06-22 Santen Pharmaceutical Co Ltd NOVEL UREA DERIVATIVES CONTAINING NITROGENIC AROMATIC HETEROCYCLES
CA2341370A1 (en) 1998-08-20 2000-03-02 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted triazole compounds
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
MXPA01002173A (es) 1998-08-28 2003-07-14 Scios Inc Inhibidores de p38-alfa cinasa.
JP4191825B2 (ja) 1998-09-10 2008-12-03 あすか製薬株式会社 ５−アミノイソキサゾール誘導体
JP2002526482A (ja) 1998-09-18 2002-08-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｐ３８のインヒビター
AR023659A1 (es) 1998-09-18 2002-09-04 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de p38, una composicion farmaceutica que lo comprende y el uso de dicha composicion en el tratamiento y prevencion de estados patologicos
DE19842833B4 (de) 1998-09-18 2005-04-14 Merckle Gmbh 2-Arylalkylthio-imidazole, 2-Arylalkenylthio-imidazole und 2-Arylalkinylthio-imidazole als Entzündungs-Hemmstoffe und Hemmstoffe der Cytokin-Freisetzung
ATE254105T1 (de) 1998-09-25 2003-11-15 Astrazeneca Ab Benzamid-derivate und ihre verwendung als cytokine inhibitoren
HRP20010216A2 (en) 1998-09-25 2002-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma New substituted indolinones, their preparation and their use as medicaments
ATE232205T1 (de) 1998-10-01 2003-02-15 Astrazeneca Ab Chinolin- und chinazolin derivate und ihre verwendung als inhibitoren von krankheiten, bei denen cytokine beteiligt wird
EP1261334A1 (en) 1998-10-20 2002-12-04 Omeros Corporation Irrigation solution containing mapk inhibitors and their use for treating pain and inflammation
AU6476599A (en) 1998-11-03 2000-05-22 Novartis Ag Anti-inflammatory 4-phenyl-5-pyrimidinyl-imidazoles
DE69914357T2 (de) 1998-11-04 2004-11-11 Smithkline Beecham Corp. Pyridin-4-yl oder pyrimidin-4-yl substituierte pyrazine
EA003786B1 (ru) 1998-11-19 2003-10-30 Варнер Ламберт Компани N-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-6-ил]акриламид - необратимый ингибитор тирозинкиназ
US6350744B1 (en) 1998-11-20 2002-02-26 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity
US6143892A (en) 1998-11-20 2000-11-07 G. D. Searle & Co. Process for making 5-substituted pyrazoles
CA2355075C (en) 1998-12-16 2009-12-08 Aventis Pharma Limited Heteroaryl-cyclic acetals
US6387641B1 (en) 1998-12-16 2002-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystallized P38 complexes
KR100711538B1 (ko) 1998-12-25 2007-04-27 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤 아미노피라졸 유도체
EP1158985B1 (en) 1999-01-13 2011-12-28 Bayer HealthCare LLC OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
GB9904933D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2002539206A (ja) 1999-03-12 2002-11-19 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症剤としての芳香族複素環化合物
ATE278674T1 (de) 1999-03-12 2004-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Heterocyklischer harnstoff und verwandte verbindungen als entzündungshemmende mittel
AU761453B2 (en) 1999-03-17 2003-06-05 Astrazeneca Ab Amide derivatives
JP2002539187A (ja) 1999-03-17 2002-11-19 アストラゼネカ アクチボラグ アミド誘導体
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
CO5170501A1 (es) 1999-04-14 2002-06-27 Novartis Ag AZOLES SUSTITUIDOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNFa eIL-1 Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO
US6492516B1 (en) 1999-05-14 2002-12-10 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity
JP2003500403A (ja) 1999-05-21 2003-01-07 サイオス，インコーポレーテッド ｐ３８キナーゼのインヒビターとしてのインドール型誘導体
DE19924401A1 (de) 1999-05-27 2000-11-30 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
HK1044769B (zh) 1999-06-21 2005-02-25 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 雙環雜環化合物，含有該化合物的藥物組合物，該化合物的用途及其製備方法
US6403596B1 (en) 1999-06-28 2002-06-11 Merck & Co., Inc. Substituted pyridones having cytokine inhibitory activity
EP1210320B1 (en) 1999-07-16 2004-09-29 Leo Pharma A/S Aminobenzophenones as inhibitors of il-1beta and tnf-alpha
DE60014681T2 (de) 1999-07-16 2006-02-02 Leo Pharma A/S Aminobenzophenone als inhibitoren von il-1beta und tnf-alpha
AU768512B2 (en) 1999-07-16 2003-12-18 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) Aminobenzophenones as inhibitors of IL-1beta and TNF-alpha
KR20020013961A (ko) 1999-07-16 2002-02-21 룬딩 에른스트 신규한 아미노벤조페논
US6555710B1 (en) 1999-07-16 2003-04-29 Leo Pharmaceutical Products Ltd A/S Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab Aminobenzophenones as inhibitors of IL-1 β and TNF-α
CA2381821A1 (en) 1999-08-27 2001-03-08 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolinones, their manufacture and their use as medicaments
DE19949209A1 (de) 1999-10-13 2001-04-19 Boehringer Ingelheim Pharma In 5-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
UA75054C2 (uk) * 1999-10-13 2006-03-15 Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу
WO2001027315A2 (en) 1999-10-13 2001-04-19 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Løvens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) For substances acting on msk1 or msk2
US6762180B1 (en) * 1999-10-13 2004-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
CZ20021743A3 (cs) 1999-10-21 2002-08-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyklické dusíkové heterocykly substituované alkylaminoskupinou jako inhibitory P38 proteinkinázy
AU776250B2 (en) 1999-10-21 2004-09-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroalkylamino-substituted bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of P38 protein kinase
ES2237470T3 (es) 1999-11-10 2005-08-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 2-aril-3-(heteroaril)-imidazo(1,2-alfa)pirimidinas sustituidas; y composiciones farmaceuticas y procedimientos asociados.
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
EP1232150B1 (en) 1999-11-16 2007-10-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Urea derivatives as anti-inflammatory agents
JP2003514900A (ja) 1999-11-23 2003-04-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オン化合物
ATE281439T1 (de) 1999-11-23 2004-11-15 Smithkline Beecham Corp 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p38-kinase-inhibitoren
AU1626001A (en) 1999-11-23 2001-06-04 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1h)-quinazolin-2-ones and their use as csbp/p38 kinase inhibitors
EP1233950B1 (en) 1999-11-23 2005-10-05 Smithkline Beecham Corporation 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/P39 kINASE INHIBITORS
MXPA02005350A (es) 1999-11-30 2002-12-11 Pfizer Prod Inc Compuestos de 2,4-diamino pirimidina utiles como supresores de inmunidad.
ATE362912T1 (de) 1999-12-06 2007-06-15 Leo Pharma As Aminobenzophenone als inhibitoren von il-1beta und tnf-alpha
US6602872B1 (en) 1999-12-13 2003-08-05 Merck & Co., Inc. Substituted pyridazines having cytokine inhibitory activity
EP1246823A1 (en) 1999-12-28 2002-10-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
DE20002820U1 (de) 2000-02-16 2000-05-25 Igus Spritzgußteile für die Industrie GmbH, 51147 Köln Energieführungskette
WO2001062731A1 (en) 2000-02-23 2001-08-30 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Pyridine-amidines as modulators of p38 map kinase
AU2001241927A1 (en) 2000-02-28 2001-09-12 Scios Inc. Inhibitors of p38-alpha kinase
AR035851A1 (es) 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
WO2001077104A1 (de) 2000-04-08 2001-10-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE10042062A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung
DE10042058A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042059A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042060A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10051320A1 (de) 2000-10-17 2002-04-25 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US6638965B2 (en) 2000-11-01 2003-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolinones, preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10054019A1 (de) 2000-11-01 2002-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10063435A1 (de) 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10117204A1 (de) 2001-04-06 2002-10-10 Boehringer Ingelheim Pharma In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP4776882B2 (ja) 2002-03-30 2011-09-21 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法
DE10233500A1 (de) * 2002-07-24 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DE10237423A1 (de) * 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
US20040204458A1 (en) 2002-08-16 2004-10-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases
US7148249B2 (en) 2002-09-12 2006-12-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinones substituted by heterocycles, the preparation thereof and their use as medicaments
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
US20060154939A1 (en) 2004-12-24 2006-07-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for the Treatment or Prevention of Fibrotic Diseases
PE20061155A1 (es) 2004-12-24 2006-12-16 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona como agentes para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
ME02273B (me) 2008-06-06 2016-02-20 Boehringer Ingelheim Int Farmaceutska kombinacija

Also Published As

Publication number Publication date
NO341591B1 (no) 2017-12-11
AU2005318126A1 (en) 2006-06-29
US20060142373A1 (en) 2006-06-29
RS52653B (sr) 2013-06-28
AU2005318126B2 (en) 2011-11-24
US20160136133A1 (en) 2016-05-19
US10154990B2 (en) 2018-12-18
EP2878297A1 (en) 2015-06-03
DK2878297T3 (da) 2020-06-08
CA2591083C (en) 2013-10-01
IL184125A (en) 2013-09-30
US20190038600A1 (en) 2019-02-07
CY2015024I2 (el) 2016-04-13
DK1830843T3 (da) 2013-02-11
PT2878297T (pt) 2020-06-25
US20100204211A1 (en) 2010-08-12
UA94390C2 (ru) 2011-05-10
HK1110526A1 (en) 2008-07-18
NO20073831L (no) 2007-09-11
CN101087605B (zh) 2011-09-14
EP1830843A2 (en) 2007-09-12
MY148108A (en) 2013-02-28
BRPI0519370A2 (pt) 2009-01-20
SI1830843T1 (sl) 2013-02-28
CY2015024I1 (el) 2016-04-13
TWI418351B (zh) 2013-12-11
BE2015C038I2 (es) 2019-10-23
NO20161634A1 (no) 2016-10-12
CA2591083A1 (en) 2006-06-29
NO339784B1 (no) 2017-01-30
EP3643309B1 (en) 2025-12-03
PL1830843T3 (pl) 2013-03-29
EA200701175A1 (ru) 2008-02-28
FR15C0046I1 (fr) 2015-08-28
FR15C0046I2 (fr) 2018-01-26
HUE050998T2 (hu) 2021-01-28
NO342914B1 (no) 2018-08-27
NO20170945A1 (no) 2007-09-11
ME01493B (me) 2014-04-20
EP3643309A1 (en) 2020-04-29
EP2384751A1 (en) 2011-11-09
HUS1500034I1 (hu) 2017-12-31
JP2008525370A (ja) 2008-07-17
PT1830843E (pt) 2013-02-06
WO2006067165A2 (en) 2006-06-29
LTC1830843I2 (lt) 2017-03-10
EP2878297B1 (en) 2020-03-25
KR20070090038A (ko) 2007-09-04
JP5122976B2 (ja) 2013-01-16
LT2878297T (lt) 2020-07-10
PL2878297T3 (pl) 2020-09-07
CY1123050T1 (el) 2021-10-29
EP1830843B1 (en) 2012-11-07
LU92762I2 (fr) 2015-11-03
US20140296217A1 (en) 2014-10-02
CN101087605A (zh) 2007-12-12
NO2017035I2 (no) 2017-07-28
NZ556681A (en) 2011-01-28
EA015011B1 (ru) 2011-04-29
HRP20130059T1 (hr) 2013-02-28
SI2878297T1 (sl) 2020-07-31
PE20060777A1 (es) 2006-10-06
TW200635582A (en) 2006-10-16
EP2384751B1 (en) 2015-09-16
ES2797546T3 (es) 2020-12-02
ZA200703601B (en) 2008-09-25
KR101235094B1 (ko) 2013-02-20
AR052177A1 (es) 2007-03-07
CY1113766T1 (el) 2016-04-13
IL184125A0 (en) 2007-10-31
US20200330435A1 (en) 2020-10-22
WO2006067165A3 (en) 2007-04-26
NO2017035I1 (no) 2017-07-28
US20230372297A1 (en) 2023-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2399270T3 (es) Derivados de indolidona para el tratamiento o la prevención de enfermedades fibróticas
US20140128409A1 (en) Medicaments for the treatment or prevention of fibrotic diseases
US20090048267A1 (en) Medicaments for the treatment or prevention of fibrotic diseases
HK1110526B (en) Medicaments for the treatment or prevention of fibrotic diseases