ES2797546T3 - Medicamentos para el tratamiento o la prevención de enfermedades fibróticas - Google Patents

Medicamentos para el tratamiento o la prevención de enfermedades fibróticas Download PDF

Info

Publication number
ES2797546T3
ES2797546T3 ES14190398T ES14190398T ES2797546T3 ES 2797546 T3 ES2797546 T3 ES 2797546T3 ES 14190398 T ES14190398 T ES 14190398T ES 14190398 T ES14190398 T ES 14190398T ES 2797546 T3 ES2797546 T3 ES 2797546T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
amino
phenyl
quinazoline
chlor
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES14190398T
Other languages
English (en)
Inventor
John Park
Armin Heckel
Matthias Grauert
Georg Dahmann
Trixi Brandl
Nveed Chaudhary
Gerald Roth
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36602118&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2797546(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2797546T3 publication Critical patent/ES2797546T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Window Of Vehicle (AREA)

Abstract

3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2- indolinona, los tautómeros, los diastereómeros, los enantiómeros, las mezclas de estos y las sales de estos, para su uso en la prevención o el tratamiento de la fibrosis en la artritis reumatoide.

Description

DESCRIPCIÓN
Medicamentos para el tratamiento o la prevención de enfermedades fibróticas
La presente invención se refiere a 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenilmetilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (compuesto (u)), los tautómeros, los diastereómeros, las mezclas de estos y las sales de estos, particularmente la sal monoetanosulfonato de estos, para uso en la prevención o el tratamiento de fibrosis en artritis reumatoide.
Antecedentes
El compuesto (u) y las indolinonas relacionadas, los tautómeros, los diastereómeros, los enantiómeros, las mezclas de estos y las sales de estos, particularmente las sales fisiológicamente aceptables de estos, han sido descritos en los documentos WO 99/15500, WO 99/62882, WO 00/56710, WO 01/27081, WO 04/13099 y WO2004/017948 por tener valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto inhibidor sobre diversas quinasas, en especial tirosina quinasas que actúan como receptores, tales como VEGFR2, PDGFRa, PDGFRp, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R y HGFR, así como complejos de CDKs (Cyclin Dependent Kinases - quinasas dependientes de ciclina), tales como CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 y CDK9 con sus ciclinas específicas (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I y K) y a ciclina viral (véase L. Mengtao en J. Virology 71 (3), 1984-1991 (1997)), y sobre la proliferación de células humanas cultivadas, en particular células endoteliales, p. ej. en la angiogénesis, pero también sobre la proliferación de otras células, en particular células tumorales.
Sin embargo, ninguno de estos compuestos ha sido descrito por su uso en el tratamiento o la prevención de las enfermedades fibróticas a las que se alude en la presente invención.
La remodelación es una respuesta normal a la lesión y a la inflamación del tejido que se observa en muchos tejidos por todo el cuerpo. Después de la resolución de la inflamación y de la reparación del daño del tejido, éste vuelve generalmente a su estado original. Una reparación excesiva e incontrolada del tejido o el fracaso en detener la remodelación cuando ya no se requiere conduce a un estado conocido como fibrosis. La fibrosis se caracteriza por depósito excesivo de componentes de la matriz extracelular y crecimiento excesivo de fibroblastos. La fibrosis puede producirse en todos los tejidos, pero especialmente prevalece en órganos con una exposición frequente a ataques químicos y biológicos, incluidos los pulmones, la piel, el tracto digestivo, los riñones y el hígado (Eddy, 1996, J Am Soc Nephrol, 7(12):2495-503; Dacic et al., 2003, Am J Respir Cell Mol Biol, 29S: págs. 5-9; Wynn, 2004, Nat Rev Immunol, 4(8):583-94). A menudo, la fibrosis compromete gravemente la o las funciones normales del órgano y muchas enfermedades fibróticas, de hecho, amenazan la vida o la desfiguran seriamente, tales como fibrosis pulmonar idiopática (FPI), cirrosis hepática, escleroderma, o fibrosis renal. Las opciones de tratamiento para estas enfermedades están a menudo limitadas al trasplante de órganos, un proceso arriesgado y costoso.
Hay abundante literatura científica relacionada con las familias de factores de crecimiento factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF - siglas en inglés), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF - siglas en inglés), factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF - siglas en inglés), factor de crecimiento epidermal (EGF - siglas en inglés) y del factor de crecimiento beta transformante (TGFb - siglas en inglés) en la inducción o persistencia de la fibrosis (Levitzki, Cytokine Growth Factor Rev, 2004, 15(4):229-35; Strutz et al., Kidney Intl, 2000, 57:1521-38; Strutz et al., 2003, Springer Semin Immunopathol, 24:459-76; Rice et al., 1999, Amer J Pathol, 155(1 ):213-221; Broekelmann et al., 1991, Proc Nat Acad Sci, 88:6642-6; Wynn, 2004, Nat Rev Immunol, 4(8):583-94).
Miembros de las familias de PDGF, EGF y FGF son potentes mitógenos para las células mesenquimales, tales como células del músculo liso, miofibroblastos y fibroblastos (Benito et al., 1993, Growth Regul 3(3):172-9; Simm et al, 1998, Basic Res Cardiol, 93(S3):40-3; Klagsburn, Prog Growth Factor Res, 1989, 1(4):207-35; Kirkland et al., 1998, J Am Soc Nephrol, 9(8):1464-73), las propias células que suplantan al tejido normal en la fibrosis y que se piensa que juegan un papel en la remodelación del tejido (Abboud, 1995, Annu Rev Physiol., 57:297-309; Jinnin et al., 2004, J Cell Physiol, en línea; Martinet et al., 1996, Arch Toxicol 18:127-39; Desmouliere, Cell Biology International, 1995, 19:471 -6; Jelaska et al., Springer Semin Immunopathol, 2000, 21:385-95).
La inhibición de PDGF atenúa tanto la fibrosis hepática como la fibrosis pulmonar en modelos experimentales, sugiriendo que la fibrosis en diferentes órganos puede tener un origen común (Borkham-Kamphorst et al., 2004, Biochem Biophys Res Commun; Rice et al., 1999, Amer J Pathol, 155(1 ):213-221). En este modelo de fibrosis pulmonar era también activo un inhibidor de la quinasa del receptor de EGF. Una sobre-expresión triple de un miembro de la familia de EGF, HB-EGF, en islotes del páncreas de ratones era suficiente para determinar el desarrollo de la fibrosis tanto en los compartimientos exocrino como endocrino (Means et al., 2003, Gastroenterology, 124(4):1020-36).
De manera similar, ratones deficientes en FGF1/FGF2 muestran una fibrosis hepática drásticamente reducida tras exposición crónica a tetracloruro de carbono (CCL) (Yu et al., 2003, Am J Pathol, 163(4):1653-62). La expresión de FGF se incrementa en la fibrosis intersticial renal humana en donde se correlaciona fuertemente con la cicatrización intersticial (Strutz et al., 2000, Kidney Intl, 57:1521-38), así como en un modelo de fibrosis pulmonar experimental (Barrios et al., 1997, Am J Physiol, 273 (2 Pt 1 ):L451 -8), prestando de nuevo crédito a la idea de que la fibrosis en diversos tejidos tiene una base común.
Además, se han observado niveles elevados de VEGF en varios estudios en personas con asma (Hoshino et al., 2001, J Allergy Clin Immunol 107:1034-39; Hoshino et al. , 2001, J Allergy Clin Immunol 107:295-301; Kanazawa et al. , 2002, Thorax 57:885-8; Asai et al., J Allergy Clin Immunol 110:571-5, 2002; Kanazawa et al., 2004, Am J Respir Crit Care Med, 169:1125-30). La expresión inducible de VEGF en un modelo de ratón transgénico induce un fenotipo similar al asma, edema, angiogénesis e hiperplasia del músculo liso (Lee et al., 2004, Nature Med 10:1095-1103).
Finalmente, el TGFb estimula la producción de proteínas de la matriz extracelular, incluidas fibronectina y colágenos y se piensa que juega un papel importante en la fibrosis en muchos tejidos (Leask et al., 2004, FASEB J 18(7):816-27; Bartram et al., 2004, Chest 125(2):754-65; Strutz et al., 2003, Springer Semin Immunopathol, 24:459-76; Wynn, 2004, Nat Rev Immunol, 4(8):583-94). Inhibidores de la producción de TGFb y vías de señalización son activos en un cierto número de modelos de animales con fibrosis (Wang et al., 2002, Exp Lung Res, 28:405-17; Laping, 2003, Curr Opin Pharmacol, 3(2):204-8).
En resumen, varios factores de crecimiento están suprarregulados en la fibrosis y la inhibición de un solo factor parece reducir la gravedad de la fibrosis en los modelos de fibrosis.
Sumario de la invención
Sorprendentemente, los autores de la invención encontraron que 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (compuesto (u)) es eficaz para el tratamiento o la prevención de una enfermedad fibrótica específica.
Así, la presente invención se refiere a 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (compuesto (u)), los tautómeros, los diastereómeros, las mezclas de estos y las sales de estos, particularmente la sal monoetanosulfonato de estos, para uso en la prevención o el tratamiento de fibrosis en artritis reumatoide.
La presente invención se refiere además al compuesto (u) o su sal monoetanosulfonato para el uso mencionado anteriormente en combinación con otra sustancia farmacológicamente activa seleccionada del grupo que consiste en agentes anticolinérgicos, miméticos beta-2, esteroides, inhibidores de PDE-IV, inhibidores de quinasa p38 MAP, antagonistas de NK1, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR y antagonistas de endotelina.
Descripción detallada de la invención
El compuesto anterior (u), sus tautómeros, sus estereoisómeros o las sales fisiológicamente aceptables de estos, así como su procedimiento de producción han sido descritos en el documento WO 01/27081.
El siguiente compuesto de fórmula II se prepara de forma análoga a los compuestos descritos en el documento WO 01/27081:
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0002
Los tautómeros, estereoisómeros o sales fisiológicamente aceptables del compuesto (u) también se contemplan para uso dentro del alcance de la presente invención, y pueden obtenerse usando los métodos descritos en el documento WO 01/27081.
Un compuesto particularmente preferido para uso según la invención es la sal monoetanosulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (compuesto (u)), descrito por ejemplo en el documento WO 04/13099.
El compuesto (u), sus tautómeros, sus estereoisómeros o sus sales fisiológicamente aceptables son adecuados para la prevención o el tratamiento de la fibrosis en la artritis reumatoide.
Actividad biológica
Los siguientes resultados experimentales ilustran la presente invención sin representar una limitación de su alcance. Ejemplo de referencia B1:
En los siguientes experimentos del ejemplo de referencia B1, el ejemplo de referencia A designa al compuesto 3-Z-[1 -(4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-meti-leno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, que se de­ signa adicionalmente como compuesto (m) y se utiliza aquí sólo para fines comparativos.
(A) Efecto sobre la morfolgía de los pulmones después de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina.
Materiales y Métodos
Sulfato de bleomicina (Bleomicina HEXAL®) se adquirió de una farmacia local.
Administración de bleomicina y protocolos de tratamiento
Todos los experimentos se realizaron de acuerdo con las directrices de Alemania para el bienestar de los animales, realizados por personas con certificación para trabajar con animales y aprobados por las autoridades responsables. A ratas Wistar machos se las inyectó por vía intratraqueal sulfato de bleomicina (10 U/kg de peso corporal en 300 pl de solución salina) o solución salina sola (control de solución salina) utilizando un catéter (0,5 mm de diámetro interno, 1,0 mm de diámetro externo) a través del pasaje nasal, después de la exposición a isofluorano anestésico durante 5 minutos. Al día siguiente, las ratas fueron tratadas por vía oral con ejemplo de referencia A (compuesto (m)) o solución salina suspendida en 1 ml de natrosol al 0,1%. A las ratas control se las administró 1 ml de natrosol al 0,1% (control vehículo).
Se investigó a un total de 25 ratas y se las agrupó y trató como se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000004_0001
21 días después de la instilación de bleomicina, se sacrificó a las ratas con una inyección letal intraperitoneal de Narcoren® (pentobarbital sódico, Rhone Merieux). Luego se retiraron los pulmones, se secaron con papel secante y la mitad se congeló instantáneamente en nitrógeno líquido y se almacenó a -80°C. La otra mitad se fijó en formalina al 4% para el subsiguiente embebido en parafina y la histología.
Histología
Los tejidos de los pulmones fijados en formalina al 4% se embebieron en parafina y se cortaron secciones de 5 pm utilizando un microtomo (Leica SM200R) y se dispusieron en rodajas revestidas con poli-L-lisina. Las secciones se secaron luego sobre las rodajas (60°C 2 horas) y después se dejaron enfriar a temperatura ambiente. La deposición de colágeno se confirmó utilizando la tinción tricromática de Masson.
Resultados
La figura 1A muestra el resultado obtenido con el grupo control, que recibió solución salina y el vehículo en lugar de bleomicina por vía intratraqueal.
Ratas tratadas por vía intratraqueal con bleomicina y el vehículo desarrollaron una fibrosis de los pulmones grave, según se puede ver en la figura 1B. Los alveolos han sido ampliamente reemplazados por fibroblastos y la matriz extracelular y la estructura de los pulmones normales están casi destruidas.
El tratamiento diario de ratas tratadas con bleomicina con 50 mg/kg de ejemplo de referencia A (compuesto (m)) mostró una inversión consistente y casi completa de la fibrosis de los pulmones en este modelo. Un ejemplo típico se muestra en la figura 1C. Los alveolos están intactos y se ha producido una pequeña infiltración de fibroblastos o una deposición de la matriz extracelular, o no se ha producido ninguna. Se ha conservado la estructura normal de los pulmones, lo cual se evidencia por una comparación de la figura 1C con la figura 1 A.
(B) Efecto sobre la expresión de genes marcadores fibróticos tras fibrosis pulmonar inducida por bleomicina.
Extracciones de ARNm y síntesis de ADNc
Una parte del tejido de los pulmones congelado dedicado a la investigación de la expresión de los genes se cortó en trozos pequeños utilizando una cuchilla de escalpelo estéril. Aproximadamente 100 mg de tejido se dispusieron luego en un tubo Eppendorf de 2 ml y se añadieron 1,5 ml de Trizol (Invitrogen). Después se añadió al tubo una perla de carburo de wolframio estéril (Qiagen) y el tubo se colocó en un interruptor de tejidos Retsch MM300 (Qiagen) a una frecuencia de 30,0 Hz durante 8 minutos. Después de este tiempo, la perla se retiró y la muestra se centrifugó a 12000 rpm durante 10 minutos para separar los desechos del tejido. El ARN se extrajo utilizando una versión modificada del protocolo del fabricante suministrado con Trizol. En síntesis, 0,3 ml de cloroformo se añadieron al tubo y el tubo se sacudió vigorosamente y luego se dejó incubar a la temperatura ambiente durante 5 minutos, después de lo cual el tubo se centrifugó durante 15 minutos a 12000 rpm a 4°C. La fase acuosa incolora superior se recogió después y se añadió a 750 pl de isopropanol. Esto se sacudió luego vigorosamente y se almacenó a -80°C durante una noche. Las muestras se incubaron luego a la temperatura ambiente durante 15 minutos, después de lo cual se centrifugaron durante 40 minutos a 12000 rpm a 4°C. Luego se separó el material sobrenadante y se añadieron 500 pl de etanol al 70% para lavar el sedimento y la muestra se centrifugó después durante 10 minutos a 12000 rpm a 4°C, esta etapa de lavado se repitió dos veces, después de lo cual el sedimento se dejó reposar durante 10 - 15 minutos. Finalmente, el sedimento se resuspendió en 20 pl de agua exenta de RNasa y se almacenó a -80°C. Luego se midió la concentración de cada muestra utilizando un espectrofotómetro.
Utilizando el kit de síntesis de la primera cadena mediante TI Superscript® III (Invitrogen, Paisley, GB), 2 pg de cada muestra de ARNm se transcribió de forma inversa utilizando una versión modificada del protocolo del fabricante. En síntesis, una mezcla de 2 pg de ARN, 1 pl de cebadores hexámeros aleatorios (50 ng/pl), 1 pl de mezcla de dNTP (10 mM) se constituyó hasta 10 pl con agua tratada con DEPC y se incubó a 65°C durante 5 minutos, después de lo cual se colocó sobre hielo durante 5 minutos. Después de esto, para alcanzar la reacción, se añadieron 2 pl de tampón TI
(10X), 4 pl de MgCl2 (25 mM), 2 pl de DTT (0,1 M), 1 pl de RNaseOUT® (40 U/pl) y 1 pl de e (200 U/pl) y la mezcla se colocó en un ciclador térmico (Applied Biosystems) bajo las condiciones siguientes: 25°C durante 10 minutos, 50°C durante 50 minutos y 85°C durante 5 minutos, después de lo cual se añadió 1 pl de RNasa H y se incubó a 37°C durante 20 minutos. El ADNc sintetizado se diluyó hasta 5 ng/pl asumiendo que la reacción de TI transcribía por completo todo el ARNm en ADNc y que existía una concentración de 100 ng/pl.
Investigación de la expresión génica utilizando la PCR en tiempo real
La expresión de los genes se investigó en cada una de las muestras utilizando el sistema de detección de la secuencia Applied Biosystems 7700. Los cebadores para el control endógeno 18S y TGFb1 se adquirieron en forma de kits de ensayo pre-desarrollados, mientras que los cebadores y las sondas (véase la Tabla 2 que figura más abajo) para pro-colágeno I y fibronectina se diseñaron utilizando PrimerExpress® (Applied Biosystems), asegurándose que al menos uno de los cebadores o sondas en cada conjunto solapara una unión intrón / exón, eliminando así la posibilidad de amplificar cualquier ADN genómico contaminante en la muestra de ADNc. Los PDARs adquiridos también amplificaban sólo ADNc.
Tabla 2
Figure imgf000005_0001
Se llevó a cabo una PCR en tiempo real en reacciones de 25 pl, utilizando 25 ng (5 pl) de ADNc por reacción. Se adquirió un kit de núcleo de PCR cuantitativa (Eurogentec) y se formó una mezcla de origen como sigue para 100 reacciones: 500 pl de tampón de reacción 10X, 500 pl de MgCl2 (50 mM), 200 pl de una solución de mezcla de dNTP (5 mM), 25 pl de enzima Hot Goldstar, 75 pl de 18S PDAR, 22,5 pl de cebador directo, 22,5 pl de cebador inverso, 15 pl de sonda y 640 pl de agua tratada con DEPC. 20 pl de esta mezcla de origen se añadieron luego a 25 ng (5 pl) de ADNc diana. Cada análisis se llevó a cabo por triplicado.
Con el fin de cuantificar la expresión de los genes, se construyó una curva estándar para cada conjunto de cebadores y se incluyó en cada placa. Los patrones se constituyeron de una mezcla de todos los ADNcs bajo investigación; esta mezcla de ADNcs se diluyó en serie 10, 20, 50, 100, 100 veces. Se construyó una curva patrón del Cu (Ciclo al que la amplificación alcanza un Umbral establecido) frente al LOG10 del factor de dilución. Las curvas se trazaron para el gen diana y el control de ARNr de 18S endógeno. El valor Cu para las dos dianas para cada una de las muestras se convirtió luego en una dilución múltiple utilizando la curva patrón y el valor del gen diana se normalizó en el valor del gen 18S.
Estadística
Todos los análisis estadísticos se llevaron a cabo utilizando el software GraphPad Prism V 4.02. Las comparaciones se realizaron utilizando un ensayo T no-paramétrico (ensayo U de Mann-Whitney) y se consideró que un valor significativo era p < 0,05.
Resultados
Los resultados se muestran en las figuras 2 (procolágeno I) y 3 (fibronectina). Cada uno de los puntos de datos representa el ARN aislado de los pulmones de una sola rata.
La administración por vía intratraqueal de bleomicina y el subsiguiente tratamiento con vehículo solo mostró grandes incrementos en la expresión de los genes procolágeno I y fibronectina en los pulmones, según se observa en las figuras 2 y 3, consistente con la fibrosis de los pulmones histológicamente aparente observada en la figura 1B. El tratamiento diario de ratas tratadas con bleomicina con 50 mg/kg de ejemplo de referencia A (compuesto (m)) mostró una inhibición significativa (p < 0,0001) de la expresión de genes marcadores fibróticos en este modelo, según se observa en las figuras 2 y 3.
Así, este experimento demuestra que la expresión de marcadores fibróticos y, por lo tanto, la deposición de la matriz extracelular, puede ser drásticamente reducida mediante tratamiento con ejemplo de referencia A (compuesto (m)). Ejemplo B2:
En los siguientes experimentos del Ejemplo B2, se utilizó el compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, que es el compuesto (u).
Todos los métodos empleados son los mismos que los métodos descritos en los experimentos del ejemplo de referencia B1, pero utilizando el compuesto (u) en lugar del compuesto (m).
(A) Efecto sobre la morfolgía de los pulmones después de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina.
Las muestras se prepararon a partir de ratas tratadas según se esboza en la anterior Tabla 1 del ejemplo de referencia B1 (A) experimental.
Resultados
La figura 4A muestra el resultado obtenido con el grupo control, que recibió solución salina y el vehículo en lugar de bleomicina por vía intratraqueal.
Ratas tratadas por vía intratraqueal con bleomicina y el vehículo desarrollaron una fibrosis de los pulmones grave, según se puede ver en la figura 4B. Los alveolos han sido ampliamente reemplazados por fibroblastos y la matriz extracelular y la estructura de los pulmones normales están casi destruidas.
El tratamiento diario de ratas tratadas con bleomicina con 50 mg/kg de compuesto (u) mostró una inversión consistente y casi completa de la fibrosis de los pulmones en este modelo. Un ejemplo típico se muestra en la figura 4C. Los alveolos están intactos y se ha producido una pequeña infiltración de fibroblastos o una deposición de la matriz extracelular, o no se ha producido ninguna. Se ha conservado la estructura normal de los pulmones, lo cual se evidencia por una comparación de la figura 4C con la figura 4A.
(B) Efecto sobre la expresión de genes marcadores fibróticos tras fibrosis pulmonar inducida por bleomicina.
El experimento se llevó a cabo utilizando los métodos según se esboza antes para el ejemplo de referencia B1 (B). Los resultados se muestran en la figura 5 (procolágeno I) y la figura 6 (TGFb). Cada uno de los puntos de datos representa el ARN aislado de los pulmones de una sola rata.
La administración por vía intratraqueal de bleomicina y el subsiguiente tratamiento con vehículo solo mostró grandes incrementos en la expresión de los genes procolágeno I y TGFb en los pulmones, según se observa en las figuras 5 y 6, consistente con la fibrosis de los pulmones histológicamente aparente observada en la figura 1B.
El tratamiento diario de ratas tratadas con bleomicina con 50 mg/kg de compuesto (u) mostró una inhibición significativa (p < 0,0001) de la expresión de genes marcadores fibróticos en este modelo, según se observa en las figuras 5 y 6.
Este experimento demuestra también que la expresión de marcadores fibróticos y, por lo tanto, la deposición de matriz extracelular, puede ser drásticamente reducida mediante tratamiento con el compuesto (u).
Debido a sus propiedades biológicas, el compuesto (u) puede utilizarse en monoterapia o en combinación con otros compuestos farmacológicamente activos. Compuestos farmacológicamenmte activos de este tipo pueden ser compuestos que son, por ejemplo, también farmacológicamente activos en el tratamiento de la fibrosis. Compuestos farmacológicamente activos de este tipo también pueden ser sustancias con una actividad secretolítica, bronquiolítica y/o antiinflamatoria.
En una realización preferida de acuerdo con la presente invención, compuestos farmacológicamente activos de este tipo se seleccionan, preferiblemente, del grupo que consiste en agentes anticolinérgicos, beta-2 miméticos, esteroides, inhibidores de PDE-IV, inhibidores de MAP quinasa p38, antagonistas de NK1, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR y antagonistas de endotelina.
Los agentes anticolinérgicos pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en las sales de tiotropio, sales de oxitropio, sales de flutropio, sales de ipratropio, sales de glicopirronio y sales de trospio.
Los miméticos beta-2 pueden seleccionarse preferiblemente de los miméticos beta-2 descritos, por ejemplo, en el documento US 4.460.581.
Los inhibidores de PDE-IV pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en enprofilina, teofilina, roflumilast, ariflo (cilomilast), CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), N- (3,5-dicloro-1-oxo-piridin-4-il)-4-difluorometoxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida, NCS-613, pumafentina, (-)p-[(4aR*,10bS*)-9- etoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo[s][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida, (R)-(+)-1 -(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona, 3-(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N-2-ciano-S-metil-isotioureido]bencil)-2-pirrolidona, ácido cis [4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1-carbónico], 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexano-1-ona, cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1 -ol], [4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato de (R)-(+)-etilo, [4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato de (S)-(-)-etilo, CDP840, Bay-198004, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, arofilina, atizoram, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c] -1,2,4-triazolo [4,3-a] piridina y 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina. Estos compuestos se pueden usar, según estén disponibles, en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de sales de adición de ácido faramacológicamente aceptables de los mismos, o en forma de sus solvatos y/o hidratos.
Los esteroides pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en prednisolona, prednisona, butixocortpropionato, RPR-106541, flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, ST-126, dexametasona, (S)-fluorometiléster de ácido 6a,9a-difluoro-17a- [(2-furanilcarbonil)oxi]-11 p-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17p-carbotiónico, y (S)-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il) éster de ácido 6a, 9a-difluoro-11p-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17p-carbotiónico. Estos compuestos se pueden usar, según estén disponibles, en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de sales de adición de ácido faramacológicamente aceptables de los mismos, o en forma de sus solvatos y/o hidratos. Los inhibidores de la p38 MAP quinasa pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en los inhibidores de la p38 quinasa que se describen, por ejemplo, en las patentes de EE. UU.
5,716,972, US 5,686,455, US 5,656,644, US 5,593,992, US 5,593,991, US 5,663,334, US 5,670,527, US 5,559,137, 5,658,903, US 5,739,143, US 5,756,499, US 6,277,989, US 6,340,685, y US 5,716,955 y PCT applications WO 92/12154, WO 94/19350, WO 95/09853, WO 95/09851, WO 95/09847, WO 95/09852, WO 97/25048, WO 97/25047, WO 97/33883, WO 97/35856, WO 97/35855, WO 97/36587, WO 97/47618, WO 97/16442, WO 97/16441, WO 97/12876, WO 98/25619, WO 98/06715, WO 98/07425, WO 98/28292, WO 98/56377, WO 98/07966, WO 98/56377, WO 98/22109, WO 98/24782, WO 98/24780, WO 98/22457, WO 98/52558, WO 98/52559, WO 98/52941, WO 98/52937, WO 98/52940, WO 98/56788, WO 98/27098, WO 98/47892, WO 98/47899, WO 98/50356, WO 98/32733, WO 99/58523, WO 99/01452, WO 99/01131, WO 99/01130, WO 99/01136, WO 99/17776, WO 99/32121, WO 99/58502, WO 99/58523, WO 99/57101, WO 99/61426, WO 99/59960, WO 99/59959, WO 99/00357, WO 99/03837, WO 99/01441, WO 99/01449, WO 99/03484, WO 99/15164, WO 99/32110, WO 99/32111, WO 99/32463, WO 99/64400, WO 99/43680, WO 99/17204, WO 99/25717, WO 99/50238, WO 99/61437, WO 99/61440, WO 00/26209, WO 00/18738, WO 00/17175, WO 00/20402, WO 00/01688, WO 00/07980, WO 00/07991, WO 00/06563, WO 00/12074, WO 00/12497, WO 00/31072, WO 00/31063, WO 00/23072, WO 00/31065, WO 00/35911, WO 00/39116, WO 00/43384, WO 00/41698, WO 00/69848, WO 00/26209, WO 00/63204, WO 00/07985, WO 00/59904, WO 00/71535, WO 00/10563, WO 00/25791, WO 00/55152, WO 00/55139, WO 00/17204, WO 00/36096, WO 00/55120, WO 00/55153, WO 00/56738, WO 01/21591, WO 01/29041, WO 01/29042, WO 01/62731, WO 01/05744, WO 01/05745, WO 01/05746, WO 01/05749, WO 01/05751, WO 01/27315, WO 01/42189, WO 01/00208, WO 01/42241, WO 01/34605, WO 01/47897, WO 01/64676, WO 01/37837, WO 01/38312, WO 01/38313, WO 01/36403, WO 01/38314, WO 01/47921, WO 01/27089, DE 19842833, y JP 2000 86657. De particular interés para las combinaciones según la invención son los inhibidores de p38 descritos en US 6,277,989, US 6,340,685, WO 00/12074, WO 00/12497, WO 00/59904, WO 00/71535, WO 01/64676, WO 99/61426, WO 00/10563, WO 00/25791, WO 01/37837, WO 01/38312, WO 01/38313, WO 01/38314, WO 01/47921, WO 99/61437, WO 99/61440, WO 00/17175, WO 00/17204, WO 00/36096, WO 98/27098, WO 99/00357, WO 99/58502, WO 99/64400, WO 99/01131, WO 00/43384, WO 00/55152, WO 00/55139, y WO 01/36403. En una realización preferida, el inhibidor de la quinasa p38 se selecciona de los compuestos de la siguiente fórmula (I) como se describe en WO 99/01131
Figure imgf000008_0001
en donde
R1 es 4-piridilo, pirimidinilo, 4-piridazinilo, 1,2,4-triazin-5-ilo, quinolilo, isoquinolinilo o quinazolin-4-ilo, cuyo anillo está sustituido con Y-Ra y opcionalmente con un sustituyente independiente adicional seleccionado de alquilo C1-4 , halógeno, hidroxi, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4 , alquilsulfinilo C1-4 , CH2OR12, amino, amino mono y di-sustituido con alquilo C1-6 , un anillo N-heterocíclico cuyo anillo tiene de 5 a 7 miembros y opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR15, N(R1ü)C(O)Rb o NHRa;
Y es oxígeno o azufre;
R4 es fenilo, naft-1-ilo o naftilo, o un heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente, y que, para un 4-fenilo, 4-naft-1-ilo, 5-naft-2-ilo o 6-naft-2-ilo el sustituyente es halógeno, ciano, nitro,C(Z)NR7R17, C(Z)OR16, (CR10R20)vCOR12, SR5 , SOR5 , OR12, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquilo C1-4, ZC(Z)R12, NR10C(Z)R16, o (CR10R20)vNR10R20 y que, para otras posiciones de sustitución, es halógeno, ciano, C(Z)NR13Ru, C(Z)OR3, (CR10R20)m"COR3, S(O)mR3, OR3, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquilo C1-4, (CR10R20)m"R10C(Z)R3, NR10S(O)m'R8 , NR10S(O)m'NR7R17, ZC(Z)R3 o (CR10R20)m"NR13Ru;
Z es oxígeno o azufre;
n es un número entero que tiene un valor de 1 a 10;
m es 0, o el número entero 1 o 2;
m' es un número entero que tiene un valor de 1 o 2;
m" es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 a 5;
v es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 a 2;
R2 es -C(H) (A) (R22);
A es un anillo de arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, o A es alquilo C1-10 sustituido; R22 es un alquio C1-10 opcionalmente sustituido;
Ra es arilo, aril-alquilo Ci-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo Ci-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci-6, en donde cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido;
Rb es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo alquilo C1-4, heterociclilo, o heterociclil-alquilo C1-4, en donde cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido; R3 es heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-10 o R8;
R5 es hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 o NR7 R17, excluidos los restos SR5 being SNR7R17 y SOR5 being SOH;
R6 es hidrógeno, un catión farmacéuticamente aceptable, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo, arilo, o alcanoílo C1-10; cada uno de R7 y R17 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4 o R7 y R17 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros cuyo anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR15;
R8 es alquilo C1-10, alquilo C1-10 sustituido con halógeno, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C5-7, arilo, aril-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, (CR10R20)nORn, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14; en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo puede estar opcionalmente sustituido;
R9 es hidrógeno, C(Z) R11 o alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, S(O)2R18, arilo opcionalmente sustituido o aril opcionalmente sustituido-alquilo C1-4;
cada uno de R10 y R20 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4;
R11 es hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, heterociclil alquilo C1-10, arilo, aril-alquiloC1-10, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-10, en donde estos restos pueden estar opcionalmente sustituidos;
R12 es hidrógeno o R16;
cada uno de R13 y R14 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aril opcionalmente sustituido-alquilo C1-4, o junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros cuyo anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9 ;
R15 es R10 o C(Z)-alquilo C1-4;
R16 es alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, o cicloalquilo C3-7;
R18 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, arilo, aril-alquilo C1-10, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-10, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-10;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los antagonistas de NK1 pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en N-[2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-etil]-2-{4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il}-N-metil-2-fenil-acetamida (BIIF 1149), CP-122721, FK-888, NKP 608C, NKP 608A, CGP 60829, SR 48968 (Saredutant), SR 140333 (besilato/cloruro de nolpitantio), LY 303 870 (Lanepitant), MEN-11420 (Nepadutant), SB 223412, MDL-105172A, MDL-103896, MEN-11149, MEN-11467, DNK 333A, SR-144190, YM-49244, YM-44778, ZM-274773, MEN-10930, S-19752, Neuronorm, YM-35375, DA-5018, Aprepitant (MK-869), L-754030, CJ-11974, L-758298, DNK-33A, 6b-I, CJ-11974, TAK-637, GR 205171 y los derivados de arilglicina amida de fórmula general (VIII)
en donde
R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo de fórmula
Figure imgf000010_0001
o
en donde r y s independientemente representan el número 2 o 3;
R6 representa H, -alquilo C1-C5 , alquenilo C3-C5 , propinilo, hidroxi-alquilo(C2-C4), metoxi-alquilo(C2-C4), di-alquil(C1-C3)amino-alquilo(C2-C4), amino-alquilo(C2-C4), amino, di-alquil(CrC3)amino, monofluoro- hasta perfluoroalquilo(C1-C2), N-metilpiperidinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo,
R7 representa cualquiera de los grupos definidos en los apartados (a) a (d):
(a) hidroxi
(b) 4-piperidinopiperidilo,
(c)
Figure imgf000010_0002
/
-N
\ 17
R
en donde R16 y R17 independientmente rperesentan H, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C6), hidroxi-alquilo(C2-C4), dihidroxi-alquilo(C2-C4), alcoxi(C1-C3)-alquilo(C2-C4), fenil-alquilo(C1-C4) o di-alquil(C1-C3)amino-alquilo(C2-C4), y R8 representa H,
opcionalmente en forma de enantiómeros, mezclas de enantiómeros, o racematos.
Los compuestos de fórmula (VIII) mencionados anteriormente se describen en WO 96/32386, WO 97/32865 y WO 02/32865.
Los antagonistas de LTD4 pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en montelukast, 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)fenil)tio)metilciclopropano-acetato, 1-(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il))-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropano-acetato, pranlukast, zafirlukast, [2-[[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil]acetato, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 y L-733321. Estos compuestos se pueden usar, según estén disponibles, en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de sales de adición de ácido faramacológicamente aceptables de los mismos, o en forma de sus solvatos y/o hidratos.
Los inhibidores de EGFR pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluorfenil)-amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-{ [4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(fí)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1- il]amino}-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metoxietoxi)-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(fí)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidroxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 3-ciano-4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-etoxi-quinolina, 4-{[3-clor-4-(3-fluor-benciloxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metansulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2- buten-1 -il]amino}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-[1-(tert.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-metansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(metoximetil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-(piperidin-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-7-hidroxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-acetilamino-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-metansulfonilamino-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1 -[(piperidin-1 -il)-carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metilamino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi- quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-etansulfonilaminociclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-etoxiquinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)-amino]-6-(cis-4-acetilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxiquinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)-amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxiquinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metoxi-acetil)-N-metil-amino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-Etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-Etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(2-metil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxiquinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropil-amino)-carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-clor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF y Mab ICR-62. Estos compuestos pueden usarse, según esté disponible, en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables de los mismos, o en forma de sus solvatos y/o hidratos. Estos compuestos se describen en la técnica anterior, p.ej. en WO 96/30347, WO 97/02266, WO 99/35146, WO 00/31048, WO 00/78735, WO 01/34574, WO 01/61816, WO 01/77104, WO02/18351, WO 02/18372, WO 02/18373, WO 02/18376, WO 02/50043, WO 03/082290, Cancer Research 2004, 64:11 (3958-3965), Am J Health-Syst Pharm 2000, 57(15), 2063-2076, Clinical Therapeutics 1999, 21(2), 309-318, WO 98/50433, y WO 95/20045.
Los antagonistas de endotelina pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en tezosentán, bosentán, enrasentán, sixtasentán, T-0201, BMS-193884, K-8794, PD-156123, PD-156707, PD-160874, PD-180988, S-0139 y ZD-1611. Cualquier referencia a antagonistas de endotelina dentro del alcance de la presente invención incluye una referencia a las sales, preferiblemente sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables, o derivados que pueden formarse a partir de los antagonistas de endotelina.
Estas combinaciones se pueden administrar simultánea o secuencialmente.
Para uso farmacéutico, los compuestos de acuerdo con la invención se utilizan preferiblemente para vertebrados de sangre caliente, en particular seres humanos, en dosis de 0,0001-100 mg/kg de peso corporal.
Estos compuestos se pueden administrar, por sí mismos o en unión con otras sustancias activas, por vía intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o intranasal, por inhalación, o por vía transdermal, o por vía oral, mientras que formulaciones de aerosol son particularmente adecuadas para inhalación.
Para la administración estos compuestos se formulan con uno o más soportes convencionales inertes sólidos, semisólidos o líquidos, p. ej. con almidón, diferentes tipos de celulosa, lactosa, manitol, sorbitol, glucosa, fosfato de calcio, grasa dura, alcoholes grasos, glicerol, triglicéridos de cadena media y ésteres relacionados, polietilenglicol, aceites especiales refinados, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol, propilenglicol, y/o excipientes funcionales, p. ej. con polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, glicolato sódico de almidón, dióxido de silicio, polisorbatos, poloxámeros, gelucires, estearato de magnesio, ácido cítrico, ácido tartárico, o mezclas adecuadas de los mismos en preparaciones galénicas convencionales, tales como comprimidos planos o revestidos, cápsulas, polvos, soluciones inyectables, ampollas, suspensiones, soluciones, sprays o supositorios.
Los siguientes ejemplos de formulaciones ilustran la presente invención sin representar una limitación de su alcance. Ejemplo F1: Comprimido revestido que contiene 75 mg de sustancia activa
Composición
1 núcleo de comprimido contiene:
sustancia activa 75,0 mg
fosfato de calcio 131,0 mg
polivinilpirrolidona 10,0 mg
carboximetilcelulosa sódica 10,0 mg
dióxido de silicio 2,5 mg
estearato de magnesio 1,5 mg
230,0 mg
Preparación (compresión directa)
La sustancia activa se mezcla con todos los componentes, se tamiza y se comprime en una máquina para producir comprimidos para formar comprimidos con la forma deseada.
Peso del núcleo: 230 mg
Aspecto del núcleo: 9 mm, biconvexo
Los núcleos de comprimido, así producidos, se recubren con una película que consiste esencialmente en hidroxipropilmetilcelulosa.
Peso del comprimido revestido: 240 mg
Ejemplo F2: Comprimido que contiene 100 mg de sustancia activa
Composición
1 comprimido contiene:
sustancia activa 100,0 mg lactosa 80,0 mg almidón de maíz 34,0 mg hidroxipropilmetilcelulosa 4,0 mg estearato de magnesio 2,0 mg
220,0 mg
Preparación (granulación en húmedo)
La sustancia activa, la lactosa y el almidón se mezclan juntos y se humedecen uniformemente con una solución acuosa de la hidroxipropilmetilcelulosa. Después de haber tamizado la composición húmeda (tamaño de malla 2,0 mm) y de haber secado en un secador de tipo cremallera a 50°C, se tamiza de nuevo (tamaño de malla 1,5 mm) y se añade el lubricante. La mezcla acabada se comprime para formar comprimidos.
Peso del comprimido: 220 mg
Aspecto del comprimido: 10 mm, de caras planas con bordes biselados y muesca de fractura en una cara.
Ejemplo F3: Comprimido que contiene 150 mg de sustancia activa
Composición
1 comprimido contiene:
sustancia activa 150,0 mg lactosa 85,0 mg celulosa microcristalina 40,0 mg polivinilpirrolidona 10,0 mg dióxido de silicio 10,0 mg estearato de magnesio 5,0 mg
300,0 mg
Preparación (granulación en seco)
La sustancia activa se mezcla con lactosa, polivinilpirrolidona, y partes de la celulosa microcristalina, estearato de magnesio se compacta, p. ej. en un compactador de rodillos. Las cintas se disgregan en gránulos finos a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,8 mm. Después del subsiguiente tamizado a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,5 mm y de la mezcladura con los restantes componentes, los comprimidos se prensan a partir de la mezcla.
Peso del comprimido: 300 mg
Aspecto del comprimido: 10 mm, plano
Ejemplo F4: Cápsula de gelatina dura que contiene 150 mg de sustancia activa
Composición
1 cápsula contiene:
sustancia activa 150,0 mg
lactosa 85,0 mg
celulosa microcristalina 40,0 mg
polivinilpirrolidona 10,0 mg
dióxido de silicio 10,0 mg
estearato de magnesio 5,0 mg
300,0 mg
Preparación
La sustancia activa se mezcla con lactosa, polivinilpirrolidona y partes de la celulosa microcristalina, estearato de magnesio se compacta, p. ej. en un compactador de rodillos. Las cintas se disgregan en gránulos finos a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,8 mm. Después del subsiguiente tamizado a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,5 mm y de la mezcladura con los restantes componentes, la mezcla acabada se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño 1.
Relleno de la cápsula: aprox. 300 mg
Envuelta de la cápsula: cápsula de gelatina dura de tamaño 1.
Ejemplo F5: Supositorio que contiene 150 mg de sustancia activa
1 supositorio contiene:
sustancia activa 150.0 mg
polietilenglicol 1500 800.0 mg
polietilenglicol 6000 850.0 mg
aceite de ricino polioxil 40 hidrogenado 200.0 mg
2.000,0 mg
Preparación
Después de haber fundido la masa para supositorios, la sustancia activa se distribuye homogéneamente en la misma y la masa fundida se vierte en moldes enfriados rápidamente.
Ejemplo F6: Suspensión que contiene 50 mg de sustancia activa
100 ml de suspensión contienen:
sustancia activa 1,00 g
carboximetilcelulosa sódica 0,10 g
p-hidroxibenzoato de metilo 0,05 g
p-hidroxibenzoato de propilo 0,01 g
glucosa 10,00 g
glicerol 5,00 g
solución de sorbitol al 70% 20,00 g
saboreante 0,30 g
agua dest. hasta 100 ml
Preparación
El agua destilada se calienta hasta 70°C. Los p-hidroxibenzoatos de metilo y propilo, junto con el glicerol y la sal sódica de carboximetilcelulosa, se disuelven en ello con agitación. La solución se enfría hasta la temperatura ambiente y la sustancia activa se añade y se dispersa homogéneamente en ella con agitación. Después de haber añadido y disuelto el azucar, la solución de sorbitol y el saboreante, la suspensión se evacua con agitación para eliminar el aire.
Así, 5 ml de suspensión contienen 50 mg de sustancia activa.
Ejemplo F7: Ampolla que contiene 10 mg de sustancia activa
Composición
sustancia activa 10,0 mg
ácido clorhídrico 0,01 N c.s.
agua doblemente destilada hasta 2,0 ml
Preparación
La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de HCl 0,01 N, se isotonifica con cloruro de sodio, se filtra en condiciones estériles y se transfiere a una ampolla de 2 ml.
Ejemplo F8: Ampolla que contiene 50 mg de sustancia activa
Composición
sustancia activa 50,0 mg
ácido clorhídrico 0,01 N c.s.
agua doblemente destilada hasta 10,0 ml
Preparación
La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de HCl 0,01 N, se isotonifica con cloruro de sodio, se filtra en condiciones estériles y se transfiere a una ampolla de 10 ml.
Ejemplo F9: Cápsula para inhalación de polvo que contiene 5 mg de sustancia activa
1 cápsula contiene:
sustancia activa 5,0 mg
lactosa para inhalación 15,0 mg
20,0 mg
Preparación
La sustancia activa se mezcla con lactosa para inhalación. La mezcla se envasa en cápsulas en una máquina productora de cápsulas (peso de la cápsula vacía, aprox. 50 mg).
peso de la cápsula: 70,0 mg
tamaño de la cápsula = tamaño 3
Ejemplo F10: Solución para inhalación para un nebulizador portátil que contiene 2,5 mg de sustancia activa 1 esprai contiene
sustancia activa 2.500 mg
cloruro de benzalconio 0,001 mg
ácido clorhídrico 1 N c.s.
etanol/agua (50/50) hasta 15,000 mg
Preparación
La sustancia activa y cloruro de benzalconio se disuelven en etanol/agua (50/50). El pH de la solución se ajusta con ácido clorhídrico 1N. La solución resultante se filtra y transfiere a recipientes adecuados para uso en nebulazadores portátiles (cartuchos).
Contenido del envase: 4,5 g

Claims (3)

REIVINDICACIONES
1. 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, los tautómeros, los diastereómeros, los enantiómeros, las mezclas de estos y las sales de estos, para su uso en la prevención o el tratamiento de la fibrosis en la artritis reumatoide.
2. 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona o la sal de monoetanosulfonato de este compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1.
3. 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona o la sal de monoetanosulfonato de este compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1 en combinación con una sustancia farmacológicamente activa adicional seleccionada del grupo que consiste en agentes anticolinérgicos, miméticos beta-2, esteroides, inhibidores de PDE-IV, inhibidores de p38 MAP quinasa, antagonistas de NK1, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR y antagonistas de endotelina.
ES14190398T 2004-12-24 2005-12-21 Medicamentos para el tratamiento o la prevención de enfermedades fibróticas Expired - Lifetime ES2797546T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04030770 2004-12-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2797546T3 true ES2797546T3 (es) 2020-12-02

Family

ID=36602118

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14190398T Expired - Lifetime ES2797546T3 (es) 2004-12-24 2005-12-21 Medicamentos para el tratamiento o la prevención de enfermedades fibróticas
ES05823930T Expired - Lifetime ES2399270T3 (es) 2004-12-24 2005-12-21 Derivados de indolidona para el tratamiento o la prevención de enfermedades fibróticas

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05823930T Expired - Lifetime ES2399270T3 (es) 2004-12-24 2005-12-21 Derivados de indolidona para el tratamiento o la prevención de enfermedades fibróticas

Country Status (32)

Country Link
US (7) US20060142373A1 (es)
EP (4) EP3643309B1 (es)
JP (1) JP5122976B2 (es)
KR (1) KR101235094B1 (es)
CN (1) CN101087605B (es)
AR (1) AR052177A1 (es)
AU (1) AU2005318126B2 (es)
BE (1) BE2015C038I2 (es)
CA (1) CA2591083C (es)
CY (3) CY1113766T1 (es)
DK (2) DK1830843T3 (es)
EA (1) EA015011B1 (es)
ES (2) ES2797546T3 (es)
FR (1) FR15C0046I2 (es)
HR (1) HRP20130059T1 (es)
HU (2) HUE050998T2 (es)
IL (1) IL184125A (es)
LT (2) LT2878297T (es)
LU (1) LU92762I2 (es)
ME (1) ME01493B (es)
MY (1) MY148108A (es)
NO (4) NO339784B1 (es)
NZ (1) NZ556681A (es)
PE (1) PE20060777A1 (es)
PL (2) PL2878297T3 (es)
PT (2) PT2878297T (es)
RS (1) RS52653B (es)
SI (2) SI1830843T1 (es)
TW (1) TWI418351B (es)
UA (1) UA94390C2 (es)
WO (1) WO2006067165A2 (es)
ZA (1) ZA200703601B (es)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060154939A1 (en) * 2004-12-24 2006-07-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for the Treatment or Prevention of Fibrotic Diseases
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
US20100184747A1 (en) * 2007-06-12 2010-07-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indoline derivatives and their use in treating disease-states such as cancer
DK2170827T3 (da) 2007-06-21 2013-11-18 Janssen Pharmaceutica Nv Indolin-2-oner og aza-indolin-2-oner
MY158929A (en) 2008-06-06 2016-11-30 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical combination
EP2299987B1 (en) 2008-06-06 2018-02-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Capsule pharmaceutical dosage form comprising a suspension formulation of an indolinone derivative
UA107560C2 (uk) * 2008-06-06 2015-01-26 Фармацевтична лікарська форма для негайного вивільнення похідної індолінону
AU2015227503B2 (en) * 2008-06-06 2017-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Capsule pharmaceutical dosage form comprising a suspension formulation of an indolinone derivative
US20170065529A1 (en) 2015-09-09 2017-03-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative
JP5651110B2 (ja) * 2008-07-29 2015-01-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化合物
US8802384B2 (en) * 2009-03-12 2014-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method or system using biomarkers for the monitoring of a treatment
WO2010130758A1 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination therapy in treatment of cancer and fibrotic diseases
EP2647375A1 (en) * 2009-05-14 2013-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of vargatef and dabigatran for the treatment of oncological and fibrotic diseases
US20120107304A1 (en) 2010-04-27 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
US8381108B2 (en) 2010-06-21 2013-02-19 Microsoft Corporation Natural user input for driving interactive stories
WO2012021974A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 The Hospital For Sick Children Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis and diseases associated with aberrant protein cellular processing
CN103102352B (zh) * 2011-11-15 2015-08-12 山东亨利医药科技有限责任公司 酪氨酸激酶抑制剂吲哚满酮衍生物
CN103130775B (zh) * 2011-11-22 2015-09-30 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物
EP3604307A1 (en) 2012-01-26 2020-02-05 Angion Biomedica Corp. Anti-fibrotic compounds and uses thereof
CN103848814B (zh) * 2012-12-06 2016-08-17 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的取代吲哚满酮衍生物
US20140350022A1 (en) 2013-05-10 2014-11-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Efficacious treatment of NSCLC and predictive clinical marker of the responsiveness of a tumour to a treatment
CN104003925B (zh) * 2013-06-05 2016-03-30 四川大学 吲哚酮化合物或其衍生物及其用途
WO2015009889A1 (en) * 2013-07-18 2015-01-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders
JP6799201B2 (ja) 2013-07-31 2020-12-16 アヴァリン ファーマ インク． エアロゾルチロシンキナーゼ阻害剤の化合物、及びその使用
US10450295B2 (en) * 2013-08-09 2019-10-22 Acclaim BioMed USA LLC Method of using an indolinone molecule and derivatives for inhibiting liver fibrosis and hepatitis
WO2015120110A2 (en) 2014-02-07 2015-08-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Novel pharmaceutical formulations
CN106432042A (zh) * 2015-08-13 2017-02-22 南京华威医药科技开发有限公司 尼达尼布乙磺酸水合物的药物新晶型
CN108367165B (zh) * 2015-10-07 2022-03-04 艾葳生物科技有限公司 治疗皮肤纤维化病症的组合物和方法
MY195904A (en) 2015-12-24 2023-02-27 Respivert Ltd Indolinones Compounds and Their use in the Treatment Of Fibrotic Diseases
CN107019697A (zh) * 2016-02-02 2017-08-08 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 预防或治疗纤维化疾病的药物组合物及其应用
JP7039480B2 (ja) 2016-03-08 2022-03-22 レスピバート・リミテツド プロテインキナーゼ阻害剤としてのインドール誘導体およびそれらの使用
WO2017178428A1 (en) 2016-04-13 2017-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combination of nintedanib, trifluridine and tipiracil for treating colorectal cancer
EP3246029A1 (en) 2016-05-19 2017-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combination of nintedanib and capecitabine for the treatment of colorectal cancer
WO2017203027A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of ecm biomarkers for the determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone
WO2017207643A1 (en) 2016-06-01 2017-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of ecm biomarkers for the determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone
CN109476594A (zh) * 2016-07-08 2019-03-15 亚利桑那大学董事会 二氢吲哚衍生物及其使用和制备方法
CN108066343A (zh) * 2016-11-08 2018-05-25 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 一种预防或治疗肾纤维化疾病的药物
JP2019536812A (ja) * 2016-12-12 2019-12-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング オロダテロールとの同時投与による間質性肺疾患の処置方法に使用するためのニンテダニブ
CN106692150B (zh) * 2016-12-21 2019-08-20 中国人民解放军第三〇二医院 尼达尼布在制备预防和治疗肝纤维化与肝硬化的药物中的用途
US20190388407A1 (en) * 2017-02-12 2019-12-26 Aiviva Biopharma, Inc. Multikinase inhibitors of vegf and tfg beta and uses thereof
WO2018177893A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nintedanib for use in methods for the treatment of muscular dystrophy
WO2019071144A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Fulcrum Therapeutics, Inc. USE OF P38 INHIBITORS TO REDUCE DUX4 EXPRESSION
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
HRP20251042T1 (hr) * 2017-10-23 2025-10-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nova kombinacija aktivnih sredstava za liječenje progresivnih intersticijskih bolesti pluća s fibroznim promjenama (pf-ild)
LT3761980T (lt) 2018-03-07 2024-03-12 Pliant Therapeutics, Inc. Aminorūgščių junginiai ir jų panaudojimo būdai
JP7061310B2 (ja) * 2018-04-05 2022-04-28 国立大学法人 大分大学 慢性脂肪性疾患の予防および治療用医薬
CN112004527B (zh) 2018-04-23 2024-09-24 盈擘生技股份有限公司 用于治疗肺部疾病的可吸入脂质体缓释组合物
CN108358827A (zh) * 2018-05-07 2018-08-03 日照市普达医药科技有限公司 一种治疗牛皮癣的2-氧代-吲哚类衍生物及其制备方法
CN120305263A (zh) 2018-06-15 2025-07-15 汉达癌症医药责任有限公司 卡博替尼的盐类于制备治疗癌症的剂型的用途
CA3109703C (en) 2018-08-15 2023-10-17 Aiviva Biopharma, Inc. Multi-kinase inhibitors of vegf and tgf beta and uses thereof
CN109134431B (zh) * 2018-10-10 2021-06-04 成都理工大学 作为囊性纤维化跨膜传导调节因子抑制剂的氨基咪唑偶联吡啶酮衍生物
GB201905371D0 (en) 2019-04-16 2019-05-29 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201905375D0 (en) 2019-04-16 2019-05-29 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201912674D0 (en) 2019-09-04 2019-10-16 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
CN114761001A (zh) 2019-12-04 2022-07-15 爱杜西亚药品有限公司 氮杂环丁烷lpa1受体拮抗剂与抗纤维化药剂的组合
JP2023519600A (ja) 2020-04-01 2023-05-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 線維性状態の治療におけるバイオマーカーの使用
BR112022020058A2 (pt) 2020-04-08 2022-11-22 Mission Therapeutics Ltd N-cianopirrolidinas com atividade como inibidores de usp30
GB202006079D0 (en) 2020-04-24 2020-06-10 Vicore Pharma Ab New composition
GB202006074D0 (en) 2020-04-24 2020-06-10 Vicore Pharma Ab New composition
BR112022020644A2 (pt) 2020-05-28 2022-12-06 Mission Therapeutics Ltd Derivados de n-(1-ciano-pirrolidin-3-il)-5-(3-(trifluorometil)fenil) oxazol-2-carboxamida e os correspondentes derivados de oxadiazol como inibidores de usp30 para o tratamento de disfunção mitocondrial
JP7796047B2 (ja) 2020-06-04 2026-01-08 ミッション セラピューティクス リミティド Ｕｓｐ３０阻害剤としての活性を有するｎ－シアノピロリジン
DK4161929T3 (da) 2020-06-08 2025-08-18 Mission Therapeutics Ltd 1-(5-(2-cyanopyridin-4-yl)oxazol-2-carbonyl)-4-methylhexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-5(1h)-carbonitril som usp30-hæmmer til anvendelse i behandling af mitokondriedysfunktion, cancer og fibrose
GB202016800D0 (en) 2020-10-22 2020-12-09 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
JP2024544660A (ja) 2021-12-01 2024-12-03 ミッション セラピューティクス リミティド Ｕｓｐ３０阻害剤としての活性を有する置換ｎ－シアノピロリジン
JP2025506869A (ja) 2022-02-28 2025-03-13 ナフォーミックス テクノロジーズ リミテッド 特発性肺線維症の処置のための組成物及び方法
WO2024037982A1 (en) 2022-08-16 2024-02-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical formulations of nintedanib for intraocular use
CN118772038B (zh) * 2023-01-03 2025-07-29 天津征程医药科技有限公司 2-吲哚酮衍生物及其用途
GB202408928D0 (en) 2024-06-21 2024-08-07 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB202411060D0 (en) 2024-07-29 2024-09-11 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds

Family Cites Families (178)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4460581A (en) 1982-10-12 1984-07-17 Boehringer Ingelheim Kg (1-Hydroxy-2-amino-alkyl)-substituted benzoxazinones and benzoxazolinones
WO1992012154A1 (en) 1990-12-31 1992-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazotriazine derivatives
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
MX9300141A (es) 1992-01-13 1994-07-29 Smithkline Beecham Corp Compuestos de imidazol novedosos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
US5656644A (en) 1994-07-20 1997-08-12 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazoles
US5716972A (en) 1993-01-13 1998-02-10 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl substituted imidazoles
GB9303993D0 (en) 1993-02-26 1993-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic derivatives
US5670527A (en) 1993-07-16 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazole compounds and compositions
US5593991A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Adams; Jerry L. Imidazole compounds, use and process of making
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
JPH08503971A (ja) 1993-10-01 1996-04-30 チバ−ガイギー アクチェンゲゼルシャフト ピリミジンアミン誘導体及びその調製のための方法
US5543520A (en) 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
US5728708A (en) 1993-10-01 1998-03-17 Novartis Corporation Pharmacologically active pyridine derivatives and processes for the preparation thereof
ES2262137T3 (es) 1993-10-01 2006-11-16 Novartis Ag Derivados de pirimidinamina farmacologicamente activos y procedimientos para su preparacion.
GB9401182D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Inst Of Cancer The Research Antibodies to EGF receptor and their antitumour effect
US5559137A (en) 1994-05-16 1996-09-24 Smithkline Beecham Corp. Compounds
DE69536015D1 (de) 1995-03-30 2009-12-10 Pfizer Prod Inc Chinazolinone Derivate
TW449590B (en) 1995-04-14 2001-08-11 Boehringer Ingelheim Kg New arylglycinamide derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
IL118544A (en) 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
EP0836605B1 (en) 1995-07-06 2002-02-06 Novartis AG Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
DE69637948D1 (de) 1995-10-06 2009-07-23 Merck & Co Inc Substituierte imidazole mit krebsremmender und cytokininhibierender wirkung
WO1997016441A1 (en) 1995-10-31 1997-05-09 Merck & Co., Inc. Substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
WO1997016442A1 (en) 1995-10-31 1997-05-09 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
JP2001508395A (ja) 1996-01-11 2001-06-26 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規シクロアルキル置換イミダゾール
AP9700912A0 (en) 1996-01-11 1997-01-31 Smithkline Beecham Corp Novel cycloalkyl substituted imidazoles
TR199801361T2 (xx) 1996-01-11 1998-10-21 Smithkline Beecham Corporation Yeni ikameli imidazol bile�imleri.
ZA97175B (en) 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
DE19608665A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
WO1997033883A1 (en) 1996-03-13 1997-09-18 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrimidine compounds useful in treating cytokine mediated diseases
WO1997035855A1 (en) 1996-03-25 1997-10-02 Smithkline Beecham Corporation Novel treatment for cns injuries
WO1997035856A1 (en) 1996-03-25 1997-10-02 Smithkline Beecham Corporation Novel treatment for cns injuries
JP2000504023A (ja) 1996-04-03 2000-04-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 癌治療方法
EP0906307B1 (en) 1996-06-10 2005-04-27 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
JP2001506230A (ja) 1996-08-09 2001-05-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規ピペラジン含有化合物
WO1998007425A1 (en) 1996-08-21 1998-02-26 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
DE19633640C2 (de) 1996-08-21 1999-05-06 Ford Global Tech Inc Vorrichtung zur Winkelverstellung einer Welle gegenüber einem Antriebsrad
DE69728688T2 (de) 1996-11-19 2004-08-19 Amgen Inc., Thousand Oaks Aryl und heteroaryl substituierte kondensierte pyrrole als entzündunghemmende mittel
AU730295B2 (en) 1996-11-20 2001-03-01 Merck & Co., Inc. Triaryl substituted imidazoles as glucagon antagonists
HUP0001140A3 (en) 1996-12-05 2002-05-28 Amgen Inc Thousand Oaks Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
AR038955A1 (es) 1996-12-05 2005-02-02 Amgen Inc Compuestos de pirimidinona y piridona sustituidos y metodos para su uso
ZA9711092B (en) 1996-12-11 1999-07-22 Smithkline Beecham Corp Novel compounds.
US6147080A (en) 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
JP3573757B2 (ja) 1997-01-29 2004-10-06 ファイザー・インク スルホニルウレア誘導体、およびインターロイキン−１の活性を制御する上でのスルホニルウレア誘導体の使用
CA2297176A1 (en) 1997-04-24 1998-10-29 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases
WO1998047899A1 (en) 1997-04-24 1998-10-29 Ortho-Mcneil Corporation, Inc. Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
CA2289102A1 (en) 1997-05-07 1998-11-12 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
JP2002508754A (ja) 1997-05-22 2002-03-19 ジー ディ サール アンド カンパニ ｐ３８キナーゼ阻害剤としての置換基を有するピラゾール類
JP2002502380A (ja) 1997-05-22 2002-01-22 ジー．ディー．サール アンド カンパニー ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのピラゾール誘導体
AR037061A1 (es) 1997-05-22 2004-10-20 Searle & Co Compuesto derivado de pirazol sustituido, procesos para preparar dicho compuesto, composicion farmaceutica que lo contiene y su uso en la preparacion de medicamentos
AU7585498A (en) 1997-05-23 1998-12-11 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas
ES2153337T3 (es) 1997-05-23 2008-11-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibidores de la quinasa raf.
EP0988301B1 (en) 1997-06-12 2006-08-09 Aventis Pharma Limited Imidazolyl-cyclic acetals
WO1998056377A1 (en) 1997-06-13 1998-12-17 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
GB9713726D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US6040320A (en) 1997-06-30 2000-03-21 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 2-substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases
US5939421A (en) 1997-07-01 1999-08-17 Signal Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline analogs and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
TW517055B (en) 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
AR016294A1 (es) 1997-07-02 2001-07-04 Smithkline Beecham Corp Compuesto de imidazol sustituido, composicion farmaceutica que la contiene, su uso en la fabricacion de un medicamento y procedimiento para supreparacion
WO1999001452A1 (en) 1997-07-02 1999-01-14 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkyl substituted imidazoles
US5981710A (en) 1997-07-21 1999-11-09 Baxter International, Inc. Therapeutic hemoglobin composition having isotropically increased size
GB9718913D0 (en) * 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
CN1271279A (zh) 1997-09-23 2000-10-25 普尼卡有限公司 用于治疗细胞因子介导性疾病的酰胺类衍生物
US5975738A (en) 1997-09-30 1999-11-02 Lsi Logic Corporation Method for detecting failure in redundant controllers using a private LUN
WO1999017776A1 (en) 1997-10-08 1999-04-15 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkenyl substituted compounds
EP1031572A4 (en) 1997-11-14 2001-09-19 Sankyo Co PYRIDYLPYRROL DERIVATIVES
US6335340B1 (en) 1997-12-19 2002-01-01 Smithkline Beecham Corporation compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositons and uses
JP2002515891A (ja) 1997-12-19 2002-05-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規なピペリジン含有化合物
WO1999032110A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING ARYL AND HETEROARYL SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
ES2154253T3 (es) 1997-12-22 2012-01-27 Bayer Healthcare Llc Inhibición de la actividad de p38 cinasa usando ureas heterocíclicas sustituidas.
WO1999032463A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE USING SYMMETRICAL AND UNSYMMETRICAL DIPHENYL UREAS
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
US6147096A (en) 1998-02-26 2000-11-14 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrrolobenzimidazoles for treating inflammatory diseases
EP1072591A4 (en) 1998-03-26 2005-01-05 Santen Pharmaceutical Co Ltd NEW UREA CONNECTIONS
DE19815020A1 (de) 1998-04-03 1999-10-07 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19816624A1 (de) 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
IL139169A0 (en) 1998-05-05 2001-11-25 Hoffmann La Roche Pyrazole derivatives as p-38 map kinase inhibitors
US6316466B1 (en) 1998-05-05 2001-11-13 Syntex (U.S.A.) Llc Pyrazole derivatives P-38 MAP kinase inhibitors
MY132496A (en) 1998-05-11 2007-10-31 Vertex Pharma Inhibitors of p38
JP2002514640A (ja) 1998-05-14 2002-05-21 ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー ｐ３８キナーゼ阻害剤としての１，５−ジアリール置換ピラゾール類
CN1188389C (zh) 1998-05-15 2005-02-09 阿斯特拉曾尼卡有限公司 用于治疗由细胞因子引起的疾病的苯甲酰胺衍生物
ES2232137T3 (es) 1998-05-15 2005-05-16 Astrazeneca Ab Derivados de benzamida para el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquinas.
US6589954B1 (en) 1998-05-22 2003-07-08 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
KR100605140B1 (ko) 1998-05-22 2006-07-28 싸이오스 인크 심장병 및 다른 질병을 치료하기 위한 헤테로 고리 화합물및 그 치료 방법
NZ526958A (en) 1998-05-22 2004-12-24 Smithkline Beecham Corp Novel 2-alkyl substituted imidazole compounds
US6340685B1 (en) 1998-05-22 2002-01-22 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
EP1082320A4 (en) 1998-05-26 2001-11-21 Smithkline Beecham Corp NEW SUBSTITUTED IMIDAZOLE COMPOUNDS
DE19824922A1 (de) * 1998-06-04 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO1999064400A1 (en) 1998-06-12 1999-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF p38
AU4395399A (en) 1998-07-02 2000-01-24 Sankyo Company Limited Five-membered heteroaryl compounds
US6207687B1 (en) 1998-07-31 2001-03-27 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
CN1142912C (zh) 1998-08-04 2004-03-24 阿斯特拉曾尼卡有限公司 用作细胞因子产生的抑制剂的酰胺衍生物
EP1103543A4 (en) 1998-08-05 2005-06-22 Santen Pharmaceutical Co Ltd NOVEL UREA DERIVATIVES CONTAINING NITROGENIC AROMATIC HETEROCYCLES
EP1112070B1 (en) 1998-08-20 2004-05-12 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted triazole compounds
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
AU772477B2 (en) 1998-08-28 2004-04-29 Scios Inc. Inhibitors of p38-alpha kinase
JP4191825B2 (ja) 1998-09-10 2008-12-03 あすか製薬株式会社 ５−アミノイソキサゾール誘導体
JP2002526482A (ja) 1998-09-18 2002-08-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｐ３８のインヒビター
DE19842833B4 (de) 1998-09-18 2005-04-14 Merckle Gmbh 2-Arylalkylthio-imidazole, 2-Arylalkenylthio-imidazole und 2-Arylalkinylthio-imidazole als Entzündungs-Hemmstoffe und Hemmstoffe der Cytokin-Freisetzung
AR023659A1 (es) 1998-09-18 2002-09-04 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de p38, una composicion farmaceutica que lo comprende y el uso de dicha composicion en el tratamiento y prevencion de estados patologicos
ES2211172T3 (es) 1998-09-25 2004-07-01 Astrazeneca Ab Derivados de benzamida y su utilizacion como inhibidores de citoquinas.
EE200100184A (et) 1998-09-25 2002-08-15 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Uudsed asendatud indolinoonid inhibeeriva toimegamitmesugustele kinaasidele ja tsükliin/CDK kompleksidele
DK1117653T3 (da) 1998-10-01 2003-05-26 Astrazeneca Ab Quinolin- og quinazolinderivater og deres anvendelse som inhibitorer af cykokin-merierede sygdomme
AU1127700A (en) 1998-10-20 2000-05-08 Omeros Medical Systems, Inc. Irrigation solution containing mapk inhibitors and their use for treating pain and inflammation
AU6476599A (en) 1998-11-03 2000-05-22 Novartis Ag Anti-inflammatory 4-phenyl-5-pyrimidinyl-imidazoles
US6548503B1 (en) 1998-11-04 2003-04-15 Smithkline Beecham Corporation Pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl substituted pyrazines
ES2188254T3 (es) 1998-11-19 2003-06-16 Warner Lambert Co N-(4-(3-chloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quin azolin-6-il)-acrilamada, un inhibidor irreversible de tirosina quinasas.
US6350744B1 (en) 1998-11-20 2002-02-26 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity
CA2350081A1 (en) 1998-11-20 2000-06-02 G.D. Searle & Co. Process for making 5-substituted pyrazoles using dithietanes
ES2188280T3 (es) 1998-12-16 2003-06-16 Aventis Pharma Ltd Acetales heteroaril-ciclicos.
AU3114600A (en) 1998-12-16 2000-07-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystallized p38 complexes
ES2244231T3 (es) 1998-12-25 2005-12-01 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Derivados de aminopirazol.
CA2359244C (en) 1999-01-13 2013-10-08 Bayer Healthcare Llc .omega.-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
GB9904933D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1163236B1 (en) 1999-03-12 2005-11-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
HUP0202248A3 (en) 1999-03-12 2006-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Compounds useful as anti-inflammatory agents
WO2000055153A1 (en) 1999-03-17 2000-09-21 Astrazeneca Ab Amide derivatives
RU2284187C2 (ru) 1999-03-17 2006-09-27 Астразенека Аб Производные амида, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
CO5170501A1 (es) 1999-04-14 2002-06-27 Novartis Ag AZOLES SUSTITUIDOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNFa eIL-1 Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO
US6492516B1 (en) 1999-05-14 2002-12-10 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity
SK16482001A3 (sk) 1999-05-21 2002-04-04 Scios Inc. Indolové deriváty ako inhibítory p38 kinázy
DE19924401A1 (de) 1999-05-27 2000-11-30 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
YU90901A (sh) 1999-06-21 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. Biciklični heterocikli, lekovi koji sadrže ta jedinjenja, njihova primena i postupci za njihovo pripremanje
US6403596B1 (en) 1999-06-28 2002-06-11 Merck & Co., Inc. Substituted pyridones having cytokine inhibitory activity
AU768878B2 (en) 1999-07-16 2004-01-08 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) Aminobenzophenones as inhibitors of IL-1beta and TNF-alpha
DK1210320T3 (da) 1999-07-16 2005-01-31 Leo Pharma As Aminobenzofenoner som inhibitorer for IL-1beta og TNF-alfa
PT1202957E (pt) 1999-07-16 2005-01-31 Leo Pharma As Aminobenzofenonas como inibidoras de il-1beta e tnf-alpha
ATE277897T1 (de) 1999-07-16 2004-10-15 Leo Pharma As Aminobenzophenone als inhibitoren von il-1beta und tnf-alpha
HUP0201910A3 (en) 1999-07-16 2006-03-28 Leo Pharm Prod Ltd Novel aminobenzophenones, pharmaceutical compositions containing them and their use
JP3952369B2 (ja) 1999-08-27 2007-08-01 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 新規な置換インドリノン類、その製造及びその薬剤としての使用
US6762180B1 (en) * 1999-10-13 2004-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
DE19949209A1 (de) 1999-10-13 2001-04-19 Boehringer Ingelheim Pharma In 5-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
UA75054C2 (uk) * 1999-10-13 2006-03-15 Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
AU7269600A (en) 1999-10-13 2001-04-23 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) A method of screening for substances acting on MSK1
PL357494A1 (en) 1999-10-21 2004-07-26 F.Hoffmann-La Roche Ag Alkylamino substituted bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of p38 protein kinase
KR100523120B1 (ko) 1999-10-21 2005-10-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐ38 단백질 키나제 저해제로서 헤테로알킬아미노-치환된이환 질소 헤테로환
RU2264403C2 (ru) 1999-11-10 2005-11-20 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Замещенные 2-арил-3-(гетероарил) имидазо [1,2-а] пиримидины, содержащие их фармацевтические композиции и связанные с ними способы
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
MXPA02004879A (es) 1999-11-16 2002-08-30 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de urea como agentes antiinflamatorios.
US7053099B1 (en) 1999-11-23 2006-05-30 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)quinazolin-2-one compounds as CSBP/p38 kinase inhibitors
JP2003528043A (ja) 1999-11-23 2003-09-24 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての３，４‐ジヒドロ−（１Ｈ）キナゾリン−２−オン化合物
EP1248624A4 (en) 1999-11-23 2003-01-22 Smithkline Beecham Corp 3,4-DIHYDRO- (1H) -CHIRAZOLINE-2-ONES AND THE USE THEREOF AS CSBP / P38 KINASE INHIBITORS
WO2001038314A1 (en) 1999-11-23 2001-05-31 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1h)quinazolin-2-one compounds as csbp/p38 kinase inhibitors
OA12097A (en) 1999-11-30 2006-05-04 Pfizer Prod Inc 2,4-Diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants.
ATE362912T1 (de) 1999-12-06 2007-06-15 Leo Pharma As Aminobenzophenone als inhibitoren von il-1beta und tnf-alpha
US6602872B1 (en) 1999-12-13 2003-08-05 Merck & Co., Inc. Substituted pyridazines having cytokine inhibitory activity
ATE449764T1 (de) 1999-12-28 2009-12-15 Pharmacopeia Inc Cytokine, insbesondere tnf-alpha, hemmer
DE20002820U1 (de) 2000-02-16 2000-05-25 Igus Spritzgußteile für die Industrie GmbH, 51147 Köln Energieführungskette
WO2001062731A1 (en) 2000-02-23 2001-08-30 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Pyridine-amidines as modulators of p38 map kinase
AU2001241927A1 (en) 2000-02-28 2001-09-12 Scios Inc. Inhibitors of p38-alpha kinase
AR035851A1 (es) 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
CA2403152C (en) 2000-04-08 2008-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
DE10042058A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042062A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung
DE10042060A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042059A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10051320A1 (de) 2000-10-17 2002-04-25 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE10054019A1 (de) 2000-11-01 2002-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6638965B2 (en) 2000-11-01 2003-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolinones, preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10063435A1 (de) 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10117204A1 (de) 2001-04-06 2002-10-10 Boehringer Ingelheim Pharma In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1492536B1 (de) 2002-03-30 2012-05-09 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 4- ( n-phenylamino ) -chinazoline/chinoline als tyrosinkinaseinhibitoren
DE10233500A1 (de) 2002-07-24 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
US20040204458A1 (en) 2002-08-16 2004-10-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases
DE10237423A1 (de) * 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
US7148249B2 (en) 2002-09-12 2006-12-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinones substituted by heterocycles, the preparation thereof and their use as medicaments
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
PE20061155A1 (es) 2004-12-24 2006-12-16 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona como agentes para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
US20060154939A1 (en) 2004-12-24 2006-07-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for the Treatment or Prevention of Fibrotic Diseases
MY158929A (en) 2008-06-06 2016-11-30 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical combination

Also Published As

Publication number Publication date
TWI418351B (zh) 2013-12-11
CA2591083A1 (en) 2006-06-29
ME01493B (me) 2014-04-20
NO20161634A1 (no) 2016-10-12
EP2878297B1 (en) 2020-03-25
IL184125A0 (en) 2007-10-31
PT1830843E (pt) 2013-02-06
HRP20130059T1 (hr) 2013-02-28
MY148108A (en) 2013-02-28
US20060142373A1 (en) 2006-06-29
US20160136133A1 (en) 2016-05-19
US20230372297A1 (en) 2023-11-23
UA94390C2 (ru) 2011-05-10
AR052177A1 (es) 2007-03-07
ZA200703601B (en) 2008-09-25
PE20060777A1 (es) 2006-10-06
TW200635582A (en) 2006-10-16
ES2399270T3 (es) 2013-03-27
HK1110526A1 (en) 2008-07-18
NZ556681A (en) 2011-01-28
PL2878297T3 (pl) 2020-09-07
IL184125A (en) 2013-09-30
US20100204211A1 (en) 2010-08-12
US20190038600A1 (en) 2019-02-07
CY1113766T1 (el) 2016-04-13
HUE050998T2 (hu) 2021-01-28
NO2017035I1 (no) 2017-07-28
US10154990B2 (en) 2018-12-18
LT2878297T (lt) 2020-07-10
KR101235094B1 (ko) 2013-02-20
BE2015C038I2 (es) 2019-10-23
EP1830843B1 (en) 2012-11-07
US20200330435A1 (en) 2020-10-22
US20140296217A1 (en) 2014-10-02
SI2878297T1 (sl) 2020-07-31
EP2878297A1 (en) 2015-06-03
NO2017035I2 (no) 2017-07-28
PL1830843T3 (pl) 2013-03-29
SI1830843T1 (sl) 2013-02-28
AU2005318126A1 (en) 2006-06-29
NO341591B1 (no) 2017-12-11
EP2384751A1 (en) 2011-11-09
EP3643309B1 (en) 2025-12-03
WO2006067165A3 (en) 2007-04-26
DK2878297T3 (da) 2020-06-08
EA200701175A1 (ru) 2008-02-28
NO20073831L (no) 2007-09-11
JP5122976B2 (ja) 2013-01-16
LU92762I2 (fr) 2015-11-03
EP3643309A1 (en) 2020-04-29
EA015011B1 (ru) 2011-04-29
CY2015024I1 (el) 2016-04-13
CN101087605B (zh) 2011-09-14
NO339784B1 (no) 2017-01-30
RS52653B (sr) 2013-06-28
CA2591083C (en) 2013-10-01
NO20170945A1 (no) 2007-09-11
FR15C0046I1 (fr) 2015-08-28
FR15C0046I2 (fr) 2018-01-26
NO342914B1 (no) 2018-08-27
CY2015024I2 (el) 2016-04-13
DK1830843T3 (da) 2013-02-11
PT2878297T (pt) 2020-06-25
EP2384751B1 (en) 2015-09-16
HUS1500034I1 (hu) 2017-12-31
LTC1830843I2 (lt) 2017-03-10
JP2008525370A (ja) 2008-07-17
AU2005318126B2 (en) 2011-11-24
BRPI0519370A2 (pt) 2009-01-20
CY1123050T1 (el) 2021-10-29
KR20070090038A (ko) 2007-09-04
CN101087605A (zh) 2007-12-12
WO2006067165A2 (en) 2006-06-29
EP1830843A2 (en) 2007-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3643309B1 (en) Nintedanib for use in the treatment of systemic scleroderma
US20090048267A1 (en) Medicaments for the treatment or prevention of fibrotic diseases
US20140128409A1 (en) Medicaments for the treatment or prevention of fibrotic diseases
HK1110521A (en) Medicaments for the treatment or prevention of fibrotic diseases
BRPI0519370B1 (pt) Emprego de indolinonas e seus sais na preparação de medicamentos para o tratamento ou prevenção de doenças fibróticas
HK1110526B (en) Medicaments for the treatment or prevention of fibrotic diseases