ES2402659T3

ES2402659T3 - Derivados de enfumafungina como agentes antifúngicos

Info

Publication number: ES2402659T3
Application number: ES07754382T
Authority: ES
Inventors: James M. Balkovec; Frances Aileen Bouffard; Bruno Tse; James Dropinski; Dongfang Meng; Mark L. Greenlee; Michael Peel; Weiming Fan; Ahmed Mamai; Hao Liu; Keqaing Li
Original assignee: SCYNEXIS Inc; Merck Sharp and Dohme Ltd; Merck Sharp & Dohme LLC; Scynexis Inc
Current assignee: SCYNEXIS Inc; Organon Pharma UK Ltd; Merck Sharp & Dohme LLC; Scynexis Inc
Priority date: 2006-04-03
Filing date: 2007-03-29
Publication date: 2013-05-07
Anticipated expiration: 2027-03-29
Also published as: WO2007127012A1; WO2007126900A3; TW200811194A; CA2649432C; PE20080131A1; WO2007127012B1; CN101454010A; WO2007126900A2; US20080009504A1; EP2007396B1; CA2649432A1; DK2007396T3; JP2009532465A; CN101454010B; JP5245057B2; CL2007000918A1; AU2007245024B2; AU2007245024A1; EP2007396A1; US7863465B2

Abstract

Un compuesto de Fórmula I: **Fórmul** o una sal faUn compuesto de Fórmula I: **Fórmul** o una sal faUn compuesto de Fórmula I: **Fórmul** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X rmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X rmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es O o H,H; 5 R1 es a) OH; b) OC(O)alquilo C1-C12,es O o H,H; 5 R1 es a) OH; b) OC(O)alquilo C1-C12,es O o H,H; 5 R1 es a) OH; b) OC(O)alquilo C1-C12, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyente sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyente sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre OR0, N(R0)2 y CO2R0; c) OC(Os seleccionados entre OR0, N(R0)2 y CO2R0; c) OC(Os seleccionados entre OR0, N(R0)2 y CO2R0; c) OC(O)haloalquilo C1-C6; d) OC(O)cicloalquilo C3-C8; e))haloalquilo C1-C6; d) OC(O)cicloalquilo C3-C8; e))haloalquilo C1-C6; d) OC(O)cicloalquilo C3-C8; e) O-alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 O-alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 O-alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre OR0 y N(R0) o 2 sustituyentes seleccionados entre OR0 y N(R0) o 2 sustituyentes seleccionados entre OR0 y N(R0)2; f) OC(O)NH-alquilo C1-C6, sin sustituir o susti2; f) OC(O)NH-alquilo C1-C6, sin sustituir o susti2; f) OC(O)NH-alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con fenilo; g) OC(O)O-alquilo C1-C6; h) NHC(tuido con fenilo; g) OC(O)O-alquilo C1-C6; h) NHC(tuido con fenilo; g) OC(O)O-alquilo C1-C6; h) NHC(O)alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con feO)alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con feO)alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con fenilo; o i) (O)nCH2C(O)-alquilo C1-C6. nilo; o i) (O)nCH2C(O)-alquilo C1-C6. nilo; o i) (O)nCH2C(O)-alquilo C1-C6.

Description

Derivados de enfumafungina como agentes antifúngicos

Acuerdo de investigación conjunto

La invención reivindicada se realizó como resultado de las actividades emprendidas dentro del ámbito de un acuerdo 5 de investigación conjunto entre Merck & Co., Inc. and Scynexis Chemistry & Automation, Inc. (conocido ahora como Scynexis, Inc.). A continuación se describe el campo de la invención.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados de enfumafungina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a su síntesis, y a su uso como inhibidores de (1,3)-β-D-glucano sintasa. Los presentes compuestos y sus

10 sales farmacéuticamente aceptables, así como las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos presentes y sus sales farmacéuticamente aceptables, son útiles para el tratamiento o prevención de infecciones fúngicas y enfermedades e afecciones asociadas.

Antecedentes de la invención

Las infecciones fúngicas continúan siendo un problema importante de salud. La frecuencia de enfermedades

15 fúngicas adquiridas en hospitales continúan en aumento. Las infecciones fúngicas sistémicas graves en hospitales (tales como candidiasis, aspergillosis, histoplasmosis, blastomicosis y coccidioidomicosis) se observan normalmente en pacientes neutropénicos después de quimioterapia y en otros pacientes oncológicos con inmunosupresión, en pacientes inmunocomprometidos debido al Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) producido por infección por VIH y en pacientes en cuidados intensivos. Las infecciones fúngicas sistémicas producen ~25% de muertes

20 relacionadas por infección en personas leucémicas. Las infecciones debidas a especies de Candida son la cuarta causa de infección sanguínea nosocomial más importante. Las infecciones fúngicas serias pueden producir el 5-10% de muertes en las personas que se someten a transplante de pulmón, páncreas o hígado. Por tanto, aún son muy habituales fracasos de tratamiento con todas la micosis sistémicas. También surge la resistencia secundaria. Continúa habiendo una necesidad en aumento de una nueva terapia eficaz contra infecciones micóticas.

25 La enfumafungina es un triterpeno glucósido hemiacetal que se produce en fermentaciones de una Hormonema sp. asociada con hojas vivas de Juniperus communis (Patente de Estados Unidos 5,756,472; Pelaez et al., Systematic and Applied Microbiology, 23: 333-343, 2000; Schwartz et al., JACS, 122:4882-4886, 2000; Schwartz, R.E., Expert Opinion on Therapeutic Patents, 11(11): 1761-1772,2001). La enfumafungina es uno de los distintos triterpeno glucósidos que tienen actividades antifúngicas in vitro. El modo de acción antifúngica de la enfumafungina y de otros

30 triterpenoides glucósidos antifúngicos se determinó en que era la inhibición de la síntesis de glucanos de la pared celular fúngica mediante su acción específica sobre (1,3)-β-D-glucano sintasa (Onishi et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 44: 368-377, 2000; Pelaez et al., Systematic and Applied Microbiology, 23: 333-343, 2000; la 1,3-β-D-glucano sintasa continúa siendo una diana atractiva para la acción farmacológica antifúngica porque está presente en muchos hongos patógenos que proporcionan un espectro amplio antifúngico y no existe ningún

35 homólogo mamífero y como tal, estos compuestos presentan una escasa o ninguna toxicidad basada en mecanismo.

Shafiee et al, Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic 16: 27-32, 2001 describen la desglucosilación enzimática de la enfumafungina y numerosos análogos químicamente sintetizados de la enfumafungina.

Sumario de la invención

40 La presente invención se refiere a nuevos derivados de enfumafungina. Estos compuestos o sales farmacéuticamente aceptables son útiles en la inhibición de inhibidores de (1,3)-β-D-glucano sintasa y por tanto en la prevención o tratamiento de infecciones micóticas producidas por diversos patógenos incluyendo, pero sin limitación, Aspergillus, Cryptococcus, Candida, Mucor, Actinomyces, Histoplasma, Dermatophyte, Malassezia, Fusarium, Pneumocystis carinii. En particular, la presente invención incluye un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es O o H,H;

R1 es

a) OH;

b) OC(O)alquilo C1-C12, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre OR0, N(R0)2 y

CO2R0;

c) OC(O)haloalquilo C1-C6;

d) OC(O)cicloalquilo C3-C8;

e) O-alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre OR0 y N(R0)2;

f) OC(O)NH-alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con fenilo;

g) OC(O)O-alquilo C1-C6;

h) NHC(O)alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con fenilo; o

i) (O)nCH2C(O)-alquilo C1-C6; n es 0 ó 1; R2 es

a) CH2R4.

b) CH2CHR3(CH2)mNR6R7.

c) CH2C(R1)(R9)(CH2)mNR6R7.

d) CH2C(R10)(R11)R12,

e) CH2CH(OR0)CH2OR0,

f) CHR13CHR5(CH2)mNR6R7,

g) (CH2)pC(R8)(R9)NR6R7 o,

h) CH2CHR5C(R8)R9)NR6R7, m es 0, 1 o 2; p es de 2 a 6; R1 y R2 opcionalmente se toman juntos para formar un metilendioxi o etilendioxi, sin sustituir o sustituido con 1 o 2

sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6;

R3 es

a) C(O)R14;

b) CH2OH; o

c) CH2OC(O)-alquilo C1-C6; R14 es OH, OR15, H, N(R0)2 o alquilo C1-C6; R15 es alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre fenilo, OC(O)-alquilo C1-C6,

C(O)OR0, OR0, C(O)N(R0)2 y C(O)NH2(CH2)2-4NH2 y en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; R4 es

a) H;

b) (CH2)1-6-R16;

c) O-alquilo C1-C6;

d) arilo, en el que el arilo es fenilo o naftilo, y el arilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, N(R0)2, OR0, alquilo C1-C6, CF3, OCF3, CO2R0 y C(O)N(R0)2; e) heterociclilo, en el que el heterociclilo es un anillo no aromático, saturado o insaturado, de 3 o 6 miembros, que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno en el anillo, y opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre oxo, N(R0)2, OR0, CO2R0, CON(R0)2 y alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, NHC(=NH)NH2, OC(O)-alquilo C1-C6 y CO2R0; o

f) heteroarilo, en el que el heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno del anillo, y opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, OR0, CO2R0, CON(R0)2 y alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, NHC(=NH)NH2, OC(O)- alquilo C1-C6 y CO2R0;

R16

es a) H; b) OH; c) NH2;

d) NHC(O)R17;

e) NHSO2R17;

f) NHC(O)NHR0;

g) NHC(O)CHR18NH;

h) heterociclilo, en el que el heterociclilo es un anillo no aromático, saturado o insaturado, de 5 o 6 miembros, que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno en el anillo, y opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, imino, oxo, OR0, CO2R0, CON(R0)2 y alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, NHC(=NH)NH2, OC(O)-alquilo C1-C6, OR0 y CO2R0;

i) NH-N(alquilo C1-C6)2;

j) NHC(=NH)NHC(=NH)NH2;

k) NRa(CH2)pNHRa;

l) NRaRb;

m) N(Rb)2;

n) NHC(=NRd)NH2;

o) NHC(=NRc)NH-alquilo C1-C6, en el que dicho alquilo está sin sustituir o sustituido con fenilo, CF3 o NHC(O)alquilo C1-C6; p) NHC(=NRd)NH-cicloalquilo C3-C6; q) NHC(=NRd)NH-fenilo, en el que dicho fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes

seleccionados entre halo y CF3;

r) CO2-alquilo C1-C6;

s) OCO-alquilo C1-C6;

t) heteroarilo, en el que el heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno en el anillo, y opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, OR0, CO2R0, CON(R0)2 y alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, NHC(=NH)NH2, OC(O)-alquilo C1-C6, OR0 yCO2R0; o

u) CN;

p es 1, 2, 3 o 4;

Ra es H o C(=NH)NH2;

Rb es alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2 y OR0; Rc es H o CN; Rd es H o cicloalquilo C3-C6;

R3 es

5 a) alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2 y OR0;

b) OH;

c) O-alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con fenilo;

d) OC(O)-alquilo C1-C6;

e) cicloalquilo C3-C6;

10 f) arilo, en el que el arilo es fenilo o naftilo y el arilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, OCF3, CF3, N(R0)2 y OR0;

g) heteroarilo, en el que el heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno en el anillo, y opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 o 2 sustituyentes

15 seleccionados entre N(R0)2, OR0 y alquilo C1-C6; o

h) heterociclilo, en el que el heterociclilo es un anillo no aromático, saturado o insaturado de 5 o 6 miembros, que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno del anillo, y opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, OR0 y alquilo C1-C6;

20 R6 es H o alquilo C1-C6, en el que dicho alquilo está sin sustituir o sustituido con un anillo saturado, insaturado o aromático, de 5 a 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno del anillo, y opcionalmente sustituido en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, OR0, CO2R0, CON(R0)2 y alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre OR0, N(R0)2, NHC(=NH)NH2, OC(O)alquilo C1-C6, CO2R0,

25 C(O)N(R0)2 y NHC(O)R0;

R7 es a) H; b) alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, OR0, CO2R0,

OC(O)alquilo C1-C6, NHC(O)R0, C(O)N(R0)2, fenilo, heteroarilo y heterociclilo, en el que el heteroarilo es como 30 se define más adelante en el apartado (j) y el heterociclilo es como se define más adelante en el apartado (k); c) C(O)H;

d) C(O)haloalquilo C1-C6; e) C(O)alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre CO2R0, OR0, OCH2CO2R0, N(R0)2, C(O)alquilo C1-C6, O(CH2)2Oalquilo C1-C6, C(O)N(R0)2, OC(O)alquilo C1-C6 y NHC(O)R0;

35 f) C(O)Oalquilo C1-C6; g) C(O)NH-alquilo C1-C6; h) SO2alquilo C1-C6; i) cicloalquilo C3-C6; j) arilo, en el que el arilo es fenilo o naftilo, y el arilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes

40 seleccionados entre halo, N(R0)2, OR0, alquilo C1-C6, CF3, OCF3, CO2R0 y C(O)N(R0)2; k) heteroarilo, en el que el heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno en el anillo, y opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, OR0, CO2R0, OC(O)alquilo C1-C6, CON(R0)2, NHC(O)R0 y alquilo C1-C6 sin sustituir 45 o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, NHC(=NH)NH2, OC(O)alquilo C1-C6, OR0, CO2R0, C(O)N(R0)2 y NHC(O)R0;

l) heterociclilo, en el que el heterociclilo es un anillo no aromático, saturado o insaturado, de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno en el anillo, y opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión,con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, imino, oxo, OR0, CO2R0, OC(O)alquilo C1-C6, CON(R0)2, NHC(O)R0 y alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, NHC(=NH)NH2, OC(O)alquilo C1-C6, OR0, CO2R0, C(O)N(R0)2 y NHC(O)R0;

m) C(=NH)alquilo C1-C6, en el que dicho alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre halo, CF3, N(R0)2, OR0 y NHC(O)alquilo C1-C6;

n) C(=NRd)NH2;

o) C(=NH)NH-alquilo C1-C6, en el que dicho alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, CF3, N(R0)2, OR0 y NHC(O)alquilo C1-C6;

p) C(=NH)NH-cicloalquilo C3-C6;

q) C(=NH)NH-fenilo, en el que el fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo y CF3; o

r) C(=NH)NHC(=NH)NH2;

opcionalmente, R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno acoplado para formar un anillo saturado , insaturado o aromático de 3 a 6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido en un carbono o nitrógeno del anillo que no es el punto de acoplamiento, con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre halo, N(R0)2, OR0, CO2R0, CON(R0)2 y alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre OR0 y N(R0)2, y en el que dos sustituyentes adyacentes de dicho anillo, opcionalmente se toman juntos para formar un anillo saturado, insaturado o aromático, condensado, de 5 o 6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; o R6 y R9 se toman opcionalmente juntos, estando acoplado el átomo de nitrógeno R6, para formar un anillo pirrolidinilo;

R8 se selecciona entre el grupo que consiste en

a) hidrógeno,

b) alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con OR0 o SO2R0,

c) cicloalquilo C3-C6 y

d) arilo, en el que el arilo es fenilo o naftilo y el arilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, OCF3, CF3, N(R0)2 y OR0;

R9 es alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con OR0 o SO2R0;

opcionalmente R8 y R9 se toman juntos para formar un anillo saturado de 3 a 6 miembros saturado que tiene 0-1 heteroátomo seleccionado entre N, O o S;

R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en

a) alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con OR0, N(R0)2, OC(O)alquilo C1-C6 o CO2R0, y

b) CO2R0;

R11 es alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con OR0, OC(O)alquilo C1-C6, OC(O)-fenilo, CO2R0 o N(R0)2; R12 es OH o alquilo C1-C6, en el que dicho alquilo está sin sustituir o sustituido con OC(O)alquilo C1-C6 o OR0;

R13 es alquilo C1-C4; R17

es

a) alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre CO2R0, OR0, N(R0)2 y OC(O)alquilo C1-C6; b) arilo, en el que el arilo es fenilo o naftilo y el arilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes

seleccionados entre halo, OR0 y N(R0)2; o c) haloalquilo C1-C6; R18 es H o alquilo C1-C6; en el que dicho alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados

entre OR0, N(R0)2, heteroarilo, heterociclilo, CO2N(R0)2 y CO2R0, en el que el heteroarilo es como se ha definido en R16 (t) y el heterociclilo es como se ha definido en R16 (h); y

cada R0 es independientemente H o alquilo C1-C6.

En una realización (en lo sucesivo, denominada "Realización P", la presente invención incluye un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es O o H,H; R1 es

10 a) OH;

b) OC(O)alquilo C1-C12, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre OR0, N(R0)2 y CO2R0; c) OC(O)haloalquilo C1-C6; d) OC(O)-cicloalquilo C3-C9;

15 e) O-alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre OR0 y N(R0)2; f) OC(O)NH-alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con fenilo; g) OC(O)O-alquilo C1-C6; h) NHC(O)alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con fenilo; o i) (O)nCH2C(O)-alquilo C1-C6;

20 n es 0 ó 1, R2 es

a) CH2R4;

b) CH2CHR5(CH2)mNR6R7;

c) CH2C(R8)(R9)(CH2)mNR6R7;

25 d) CH2C(R10)(R11)R12;

e) CH2CH(OR0)CH2OR0;

f) CHR13CHR5(CH2)mNR6R7; o

g) (CH2)pC(R8)(R9)NR6R7;

m es 0, 1 o 2; 30 p es de 2 a 6;

R1 y R2 opcionalmente se toman juntos para formar un metilendioxi o etilendioxi, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6; R3 es a) C(O)R14;

b) CH2OH; o

c) CH2OC(O)-alquilo C1-C6;

R14 es OH, OR15, H, N(R0)2 o alquilo C1-C6;

R15 es alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre fenilo, OC(O)-alquilo C1-C6, C(O)OR0, OR0, C(O)N(R0)2 y C(O)NH2(CH2)2-4NH2 y en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo;

R4 es

a) (CH2)1-6-R16;

b) O-alquilo C1-C6;

c) arilo, en el que el arilo es fenilo o naftilo, y el arilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, N(R0)2, OR0, alquilo C1-C6, CF3, OCF3, CO2R0 y C(O)N(R0)2;

d) heterociclilo, en el que el heterociclilo es un anillo no aromático, saturado o insaturado, de 3 o 6 miembros, que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno en el anillo, y opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre oxo, N(R0)2, OR0, CO2R0, CON(R0)2 y alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, NHC(=NH)NH2, OC(O)-alquilo C1-C6 y CO2R0; o

e) heteroarilo, en el que el heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno del anillo, y opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, OR0, CO2R0, CON(R0)2 y alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, NHC(=NH)NH2, OC(O)- alquilo C1-C6 y CO2R0;

R16

es a) H; b) OH; c) NH2;

d) NHC(O)R17;

e) NHSO2R17;

f) NHC(O)NHR0;

g) NHC(O)CHR18NH2;

i) NH-N(alquilo C1-C6)2;

j) NHC(=NH)NHC(=NH)NH2;

k) NRa(CH2)pNHRb:

l) NRaRb;

m) N(Rb)2;

n) NHC(=NRd)NH2;

o) NHC(=NRc)NH-alquilo C1-C6, en el que dicho alquilo está sin sustituir o sustituido con fenilo, CF3 o NHC(O)alquilo C1-C6;

p) NHC(=NRd)NH-cicloalquilo C3-C6;

q) NHC(=NRd)NH-fenilo, en el que dicho fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre halo y CF3; r) CO2-alquilo C1-C6;

s) OCO-alquilo C1-C6; t) heteroarilo, en el que el heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno en el anillo, y opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 o 2 sustituyentes

seleccionados entre N(R0)2, OR0, CO2R0, CON(R0)2 y alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, NHC(=NH)NH2, OC(O)-alquilo C1-C6, OR0 y CO2R0; o u) CN;

p es 1, 2, 3 o 4; Ra es H o C(=NH)NH2; Rb es alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2 y OR0; Rc es H o CN; Rd es H o cicloalquilo C3-C6;

R5 es

a) alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2 y OR0;

b) OH;

c) O-alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con fenilo;

d) OC(O)-alquilo C1-C6;

e) cicloalquilo C3-C6;

f) arilo, en el que el arilo es fenilo o naftilo y el arilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, OCF3, CF3, N(R0)2 y OR0;

g) heteroarilo, en el que el heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno en el anillo, y opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, OR0 y alquilo C1-C6; o

R6 es H o alquilo C1-C6, en el que dicho alquilo está sin sustituir o sustituido con un anillo saturado, insaturado o aromático, de 5 a 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno del anillo, y opcionalmente sustituido en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, OR0, CO2R0, CON(R0)2 y alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre OR0, N(R0)2, NHC(=NH)NH2, OC(O)alquilo C1-C6, CO2R0, C(O)N(R0)2 y NHC(O)R0;

OC(O)alquilo C1-C6, NHC(O)R0, C(O)N(R0)2, fenilo, heteroarilo y heterociclilo, en el que el heteroarilo es como se define más adelante en el apartado (k) y el heterociclilo es como se define más adelante en el apartado (l); c) C(O)H; d) C(O)haloalquilo C1-C6;

e) C(O)alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre CO2R0, OR0, OCH2CO2R0, N(R0)2, C(O)alquilo C1-C6, O(CH2)2Oalquilo C1-C6, C(O)N(R0)2, OC(O)alquilo C1-C6 y NHC(O)R0;

f) C(O)Oalquilo C1-C6; g) C(O)NH-alquilo C1-C6; h) SO2alquilo C1-C6; i) cicloalquilo C3-C6; j) arilo, en el que el arilo es fenilo o naftilo, y el arilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes

seleccionados entre halo, N(R0)2, OR0, alquilo C1-C6, CF3, OCF3, CO2R0 y C(O)N(R0)2; k) heteroarilo, en el que el heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno en el anillo, y opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, OR0, CO2R0, OC(O)alquilo C1-C6, CON(R0)2, NHC(O)R0 y alquilo C1-C6 sin sustituir

o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, NHC(=NH)NH2, OC(O)alquilo C1-C6, OR0, CO2R0, C(O)N(R0)2 y NHC(O)R0;

n) C(=NRd)NH2;

p) C(=NH)NH-cicloalquilo C3-C6;

r) C(=NH)NHC(=NH)NH2;

R8 y R9 son alquilo C1-C6; u, opcionalmente R8 y R9 se toman juntos para formar un anillo saturado de 3 a 6 miembros saturado que tiene 0-1 heteroátomo seleccionado entre N, O o S;

R10 es alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con OR0, N(R0)2, OC(O)alquilo C1-C6 o CO2R0;

R11 es alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con OR0, OC(O)alquilo C1-C6, OC(O)-fenilo, CO2R0 o N(R0)2;

R12 es OH o alquilo C1-C6, en el que dicho alquilo está sin sustituir o sustituido con OC(O)alquilo C1-C6 o OR0;

R13 es alquilo C1-C4; R17

es

a) alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre CO2R0, OR0, N(R0)2 y OC(O)alquilo C1-C6;

b) arilo, en el que el arilo es fenilo o naftilo y el arilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre halo, OR0 y N(R0)2; o c) haloalquilo C1-C6;

R18 es H o alquilo C1-C6, en el que dicho alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre OR0, N(R0)2, heteroarilo, heterociclilo, CO2N(R0)2 y CO2R0, en el que el heteroarilo es como se ha definido en R16(t) y el heterociclilo es como se ha definido en R16 (h); y

5 cada R0 es independientemente H o alquilo C1-C6.

La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención y métodos de preparación de dichas composiciones. La presente invención incluye adicionalmente métodos de tratamiento o prevención de infecciones micóticas que comprenden administrar los compuestos o composiciones de la presente invención, solos o junto con un segundo agente terapéutico.

10 Otras realizaciones, aspectos y características de la presente invención se describen adicionalmente en, o serán evidentes a partir de la consiguiente descripción, ejemplos y reivindicaciones adjuntas.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I como se ha descrito anteriormente, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Estos compuestos son útiles como inhibidores de (1,3)-β-D-glucano

15 sintasa. La presente invención también incluye compuestos de la Fórmula I-a, en la que todas las variables son como se han definido adicionalmente para la Fórmula I o como se describen en la Realización P.

Una Realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula I o I-a, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es C(O)R14; y todas las demás variables son como originalmente se han definido 20 anteriormente o como se definen en la Realización P.

Una segunda Realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula I o I-a, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es C(O)R14 y R14 es OH o OR15; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en la realización P.

Una tercera realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente 25 aceptable del mismo, en la que R1, R2 y X son como se han definido originalmente para la Fórmula I o como se definen en la realización P:

Una cuarta realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula I o I-a, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es O y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como 30 se definen en una cualquiera de las realizaciones anteriores (por ejemplo, un compuesto de Fórmula II-1).

Una quinta realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula I o I-a, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es H2 y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las realizaciones anteriores (por ejemplo, un compuesto de Fórmula II-2).

Una sexta realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula I, I-a o II (II-1 o II-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es OC(O)alquilo C1-C12, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre OR0, N(R0)2 y CO2R0; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

10 Una séptima realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula I, I-a o II (II-1 o II-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es OC(O)NHalquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con fenilo; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

Una octava realización de la presenten invención es un compuesto de Fórmula I, I-a o II (II-1 o II-2), o una sal

15 farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R2 es CH2CHR5(CH2)mNR6R7, CH2CR8R9(CH2)mNR6R7 o CHR13CHR5(CH2)mNR6R7; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

Un aspecto de la octava realización es un compuesto de la Fórmula III-1, III-2, III-3 o III-4:

Otro aspecto de la octava realización es un compuesto de Fórmula IV-1, IV-2, IV-3 o IV-4:

Otro aspecto de la octava realización es un compuesto de la Fórmula IV-1, en la que

5 R13 es -CH3; m es 0; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en -CH3, CH2CH3, CH2OCH(CH3)2 y CH(CH3)2; R9 se selecciona entre el grupo que consiste en CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3),

CH2CH2CH2CH3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2OCH2CH3, ciclohexilo, (R) CH(CH3)2 y (S) CH(CH3)2;

10 R6 es H, -CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, CH2CH2OCH3, ciclobutilo, CH2-ciclopropilo, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH(CH3)(CH2CH3), ciclopentilo y ciclohexilo; y

R7 es H, -CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 y CH2CH2CH3. Otro aspecto de la octava realización es un compuesto de Fórmula IV-1, en la que R13 es -CH3, m es 0, R8 es -CH3, R9 es -CH(CH3)2, R6 es H o -CH3, y R7 es H o -CH3. 15 Otro aspecto de la octava realización es un compuesto de Fórmula IV-1a:

en la que R6 es H o -CH3, y R7 es H o -CH3. Otro aspecto de la octava realización es un compuesto de Fórmula IV-1a, en la que R6 es H o -CH3, y R7 es -CH3. Otro aspecto de la octava realización es un compuesto de Fórmula IV-1a, en la que R6 es -CH3, y R7 es -CH3.

Otro aspecto de la octava realización es un compuesto de Fórmula IV-1b:

en la que R6 es H o -CH3, y R7 es H o -CH3. Otro aspecto de la octava realización es un compuesto de Fórmula IV-1b, en la que R6 es H o -CH3, y R7 es -CH3. Otro aspecto de la octava realización es un compuesto de Fórmula IV-1b, en la que R6 es -CH3, y R7 es -CH3. Otro aspecto más de la octava realización es un compuesto de Fórmula V-1, V-2, V-3 o V-4:

Una novena realización de la presenten invención es un compuesto de Fórmula I, I-a, II II-1 o II-2), III-1 a III-4, IV-1 a

10 IV-4, o V-1 a V-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en al que m es 0; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

Una décima realización de la presenten invención es un compuesto de Fórmula III-1 a III-4, IV-1 a IV-4, o V-1 a V-4,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R13 es metilo y m es 0; y todas las demás variables son como se han definido originalmente.

15 Una undécima realización de la presenten invención es un compuesto de Fórmula I, I-a, II (II-1 o II-2), III-1 a III-4, o V-1 a V-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R5 es (i) alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2 y OR0; (ii) cicloalquilo C3-C6; d)o (iii) arilo, en el que el arilo es fenilo o naftilo y el arilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, OCF3, CF3, N(R0)2 y OR0; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una

20 cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

Un aspecto de la undécima realización es un compuesto de Fórmula I, I-a, II (II-1 o II-2), III-1 a III-4, o V-1 a V-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R5 es (i) alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre N(R0)2 u OR0, o (ii) cicloalquilo C3-C6; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

25 Otro aspecto de la undécima realización es un compuesto de Fórmula I, I-a, II (II-1 o II-2), III-1 a III-4, o V-1 a V-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R5 es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, npentilo, CH2NH2,CH2CH2CH2NH2, CH2OCH3, CH2OCH(CH3)2, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

30 Una duodécima realización de la presenten invención es un compuesto de Fórmula I, I-a, II (II-1 o II-2), III-1 a III-4, o V-1 a V-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que ambos de R6 y R7 son H; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

Una decimotercera realización de la presenten invención es un compuesto de Fórmula I, I-a, II (II-1 o II-2), III-1 a III4, o V-1 a V-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es H y R7 es (i) alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, OR0, CO2R0, OC(O)-alquilo C1-C6, NHC(O)R0 y C(O)N(R0)2; (ii) cicloalquilo C3-C6; o (iii) arilo, en el que el arilo es fenilo o naftilo, y el arilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, N(R0)2, OR0, alquilo C1-C6, CF3, OCF3, CO2R0 y C(O)N(R0)2; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

Un aspecto de la decimotercera realización es un compuesto de Fórmula I, I-a, II (II-1 o II-2), III-1 a III-4, o V-1 a V-4,

: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es H, R7 es metilo, (CH2)3NH2, ciclopropilo, ciclobutilo o fenilo; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

Una decimocuarta realización de la presenten invención es un compuesto de Fórmula I, I-a, II (II-1 o II-2), III-1 a III-4,

: o V-1 a V-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es H y R7 es (i) alquilo C1-C6 sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre fenilo, heteroarilo o heterociclilo; (ii) heteroarilo; (iii) C(=NH)alquilo C1-C6, en el que dicho alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre halo, CF3, N(R0)2, OR0 y NHC(O)alquilo C1-C6; (iv) C(=NRd)NH2; o (v) C(=NH)NH-alquilo C1-C6, en el que dicho alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, CF3, N(R0)2, OR0 y NHC(O)alquilo C1-C6; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

Un aspecto de la decimocuarta realización es un compuesto de Fórmula I, I-a, II (II-1 o II-2), III-1 a III-4, o V-1 a V-4,

: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es H y R7 es C(=NH)CH3, C(=NH)CH2CH2NH2, C(=NH)NH2, C(=NH)NHCH3, bencilo, imidazolilmetilo o triazolilo opcionalmente sustituido con un grupo NH2; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

Una decimoquinta realización de la presenten invención es un compuesto de Fórmula I, I-a, II (II-1 o II-2), III-1 a III-4,

: o V-I a V-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que ambos de R6 y R7 son independientemente alquilo C1-C6 sin sustituir; o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno acoplado para formar un anillo saturado, insaturado o aromático, de 5 a 6 miembros que tiene 0-1 heteroátomo adicional seleccionado entre N, O o S, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido en un carbono o nitrógeno del anillo que no es el punto de acoplamiento, con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, OR0, CO2R0, CON(R0)2 y alquilo C1-C6 sin sustituir

: o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre OR0 y N(R0)2, y en el que dos sustituyentes adyacentes de dicho anillo opcionalmente se toman juntos para formar un anillo saturado, insaturado o aromático, condensado de 5

: o 6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

Un aspecto de la decimoquinta realización es un compuesto de Fórmula I, I-a, II (II-1 o II-2), III-1 a III-4, o V-1 a V-4,

: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que ambos de R6 y R7 son independientemente metilo, etilo

: o propilo; o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno acoplado para formar un anillo piperidinilo; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

Una decimosexta realización de la presenten invención es un compuesto de Fórmula I, I-a, II (II-1 o II-2), o IV-1 a IV4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que ambos de R8 y R9 son alquilo C1-C3; o R8 y R9 se toman juntos para formar un anillo saturado de 3 a 6 miembros saturado que tiene 0-1 heteroátomo seleccionado entre N, O o S; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

Un aspecto de la decimosexta realización es un compuesto de Fórmula I, I-a, II (II-1 o II-2), o IV-1 a IV-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R8 es metilo y R9 es metilo, etilo o propilo; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

Otro aspecto de la decimosexta realización es un compuesto de Fórmula I, I-a, II (II-1 o II-2), o IV-1 a IV-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R8 y R9 se toman juntos para formar un ciclobutilo o ciclopentilo; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

Una decimoséptima realización de la presenten invención es un compuesto de Fórmula I, I-a, D (II-1 o II-2), o IV-1 a IV-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que ambos de R6 y R7 son H; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

Una decimoctava realización de la presenten invención es un compuesto de Fórmula I, I-a, II (II-1 o II-2), o IV-1 a IV4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es H y R7 es alquilo C1-C6 sin sustituir; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

Un aspecto de la decimoctava realización es un compuesto de Fórmula I, I-a, II (II-1 o II-2), o IV-1 a IV-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es H; R7 es propilo; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

Una decimonovena realización de la presenten invención es un compuesto de Fórmula I, I-a, II (II-1 o II-2), o IV-1 a IV-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 y R7 son independientemente alquilo C1-C6 sin sustituir; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

Un aspecto de la decimonovena realización es un compuesto de Fórmula I, I-a, II (II-1 o D-2), o IV-1 a IV-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 y R7 son independientemente metilo o etilo; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

A vigésima realización de la presenten invención es un compuesto de Fórmula I, I-a, II (II-1 o II-2), III-1 a III-4, IV-1 a IV-4, o V-1 a V-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que m es 1; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

Una vigésimo primera realización de la presenten invención es un compuesto de Fórmula III-1 a III-4, IV-1 a IV-4, o V-1 a V-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R13 es metilo y m es 1; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

Una vigésimo segunda realización de la presenten invención es un compuesto de Fórmula I, I-a, II (II-1 o II-2), III-1 a III-4, o V-1 a V-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R5 es OH; Oalquilo C1-C6, sin sustituir

o sustituido con fenilo; OC(O)-alquilo C1-C6; o alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2 y OR0; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

Una vigésimo tercera realización de la presenten invención es un compuesto de Fórmula I, I-a, II (II-1 o II-2), III-1 a III-4, o V-1 a V-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es H y R7 es (i) H; (ii) alquilo C1-C6 sustituido con un heteroarilo; (iii) C(O)H; (iv) C(O)-haloalquilo C1-C6; (v) C(O)-alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre CO2R0, OR0, OCH2CO2R0, N(R0)2, C(O)-alquilo C1-C6, O(CH2)2O-alquilo C1-C6,C(O)N(R0)2, OC(O)alquilo C1-C6 y NHC(O)R0; (vi) C(O)O-alquilo C1-C6; (vii) C(O)NH-alquilo C1-C6; o (viii) SO2alquilo C1-C6; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

Un aspecto de la vigésimo tercera realización es un compuesto de Fórmula I, I-a, II (II-1 o II-2), III-1 a III-4, o V-1 a V4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es H y R7 es H; C(O)H; C(O)-haloalquilo C1; C(O)alquilo C1-C3 sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre CO2R0, OR0, OCH2CO2R0, N(R0)2, C(O)-alquilo C1-C6 y O(CH2)2O-alquilo C1-C2; C(O)O-alquilo C1-C2; C(O)NH-alquilo C1-C2; SO2-alquilo C1-C2; o CH2furanilo, en el que el furanilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 que está sin sustituir o sustituido con un OR0; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

Otro aspecto de la vigésimo tercera realización es un compuesto de Fórmula I, I-a, II (II-1 o II-2), III-1 a III-4, o V-1 a V-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es H y R7 es H, C(O)H, C(O)CF3, C(O)CH3, C(O)CH2IH, C(O)CH2NH2, C(O)CH2C(O)CH3, C(O)CH2O(CH2)2OCH)3, C(O)CH2OCH2CO2H,C(O)(CH2)2CO2H, C(O)(CH2)2CO2CH3, CO2CH3, C(O)NH-etilo, SO2CH3, CH2-furanilo, en el que el furanilo está opcionalmente sustituido con hidroximetilo; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

Una vigésimo cuarta realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula I, I-a, II (II-1 o II-2), o IV-1 a IV-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que m es 1; ambos de R8 y R9 son alquilo C1-C4; o R8 y R9 se toman juntos para formar un anillo saturado de 3 a 6 miembros saturado que tiene 0-1 heteroátomo seleccionado entre N, O o S; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

Un aspecto de la vigésimo cuarta realización es un compuesto de Fórmula I, I-a, II (II-1 o II-2), o IV-1 a IV-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que m es 1; R8 es metilo y R9 es metilo, etilo o propilo; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

Otro aspecto de la vigésimo cuarta realización es un compuesto de Fórmula I, I-a, II (II-1 o II-2), o IV-1 a IV-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que m es 1; R8 y R9 se toman juntos para formar un ciclobutilo o ciclopentilo; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

Una vigésimo quinta realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula I, I-a, II (II-1 o II-2), o IV-1 a IV-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que m es 1; ambos de R6 y R7 son H; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

Una vigésimo sexta realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula I, I-a, II (II-1 o II-2), o IV-1 a IV-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que m es 1; R6 es H y R7 es alquilo C1-C6sin sustituir; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

Un aspecto de la vigésimo sexta realización es un compuesto de Fórmula I, I-a, II (II-1 o II-2), o XV-1 a IV-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que m es 1; R6 es H; R7 es propilo; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

Una vigésimo séptima realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula I, I-a, n (II-1 o II-2), o IV-1 a IV-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que m es 1; R6 y R7 son independientemente alquilo C1-C6 sin sustituir; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

Un aspecto de la vigésimo séptima realización es un compuesto de Fórmula I, I-a, II (II-1 o II-2), o IV-1 a IV-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que m es 1; R6 y R7 son independientemente metilo o etilo; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

Una vigésimo octava realización de la presenten invención es un compuesto de Fórmula I o I-a, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R2 es CH2R4 y R4 es (CH2)1-6-R16 o heterociclilo, en el que el heterociclilo es un anillo no aromático, saturado o insaturado, de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno en el anillo, y opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre oxo, N(R0)2, OR0, CO2R0, CON(R0)2 y alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, NHC(=NH)NH2, OC(O)alquilo C1-C6 y CO2R0; y todas las demás variables son como se han definido originalmente.

Un aspecto de la vigésimo octava realización es un compuesto de Fórmula I o I-a, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R4 es pirrolidinilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre oxo, N(R0)2, OR0, CO2R0, CON(R0)2 y alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, NHC(=NH)NH2, OC(O)-alquilo C1-C6 y CO2R0; y todas las demás variables son como se han definido originalmente.

Una vigésimo novena realización de la presenten invención es un compuesto de Fórmula VI-1, VI-2, VI-3 o VI-4: Una trigésima realización de la presenten invención es un compuesto de Fórmula VI-1, VI-2, VI-3 o VI-4, en la que R13 es metilo y R16 es como se ha definido originalmente.

Una trigésimo primera realización de la presenten invención es un compuesto de Fórmula VI-1, VI-2. VI-3 o VI-4, en la que R13 es etilo o como se ha definido originalmente y R16 es NRaRb.

Un aspecto de la trigésimo primera realización es un compuesto de Fórmula VI-1, VI-2, VI-3 o VI-4, en la que Ra es H y Rb es alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes N(R0)2.

Una trigésimo segunda realización de la presente invención es un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre las Tablas A-H y J-M y 3a posteriores. Un aspecto de la trigésimo segunda realización es un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre los compuestos expuestos en los Ejemplos 1 a 114 y 124 a 179.

Una trigésimo tercera realización de la presente invención es un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre el grupo que consiste en

ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[(2S)-2-amino-2,3-dimetilbutiloxi]-8-[(R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico,

ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[(2S)-2-metilamino-2,3-dimetilbutiloxi]-8[(1R),2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico,

ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[(2S)-2-dimetilamino-2,3-dimetilbutiloxi]-8((1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico,

ácido (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-acetoxi-2-[{(2R)2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico,

ácido (S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-acetoxi-2-[[(2R)-2-metilamino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico y

ácido (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-acetoxi-2-[[(2R)-2-dimetilamino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico.

Una trigésimo cuarta realización de la presente invención es un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es

ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[(2S)-2-dimetilamino-2,3-dimetilbutiloxi]-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico.

Una trigésimo quinta realización de la invención incluye hidratos de cualquiera de las realizaciones y aspectos definidos anteriormente.

Los compuestos expuestos en cada una de las Tablas A-H y J-M y 3a son realizaciones adicionales de la invención, y los compuestos individuales son aspectos de las realizaciones.

Tabla A Tabla B

Compuesto Nº: X R1 R2 R3

A-3: O CH3C(O)O

A-4: O CH3C(O)O C(O)NH2

A-5: O CH3C(O)O

A-6: O CH3O C(O)OH

A-7: H2 CH3C(O)O C(O)OCH3

A-8: H2 CH3O CH2OH

A-9: H2 CH3C(O)O C(O)NH2

A-10: H2 CH3C(O)O CH2OC(O)CH3

A-11: O CH3C(O)O C(O)OCH3

A-12: O CH3C(O)O C(O)NH2

A-13: H2 CH3C(O)O C(O)OH

A-14: H2 CH3O NH2CH2CH2 C(O)OH

A-15: H2 CH3O (CH3)2NCH2CH2 C(O)OH

A-16: H2 (CH3)3CC(O)O CH3NHCH2CH2 C(O)OH

A-17: H2 CH3CH2C(O)O CH3NHCH2CH2 C(O)OH

A-18: H2 CH3(CH2)2C(O)O CH3NHCH2CH2 C(O)OH

A-19: H2 (CH3)2CHC(O)O CH3NHCH2CH2 C(O)OH

Compuesto Nº: X R1 R2 R3

A-20: H2 CH3C(O)O NCCH2CH2 C(O)OH

Comp. Nº: R1 R2 Comp. Nº R1 R2

B-1: CH3C(O)O B-2 CH3C(O)O

B-3: CH3C(O)O

Tabla C

Comp. Nº: R1 R2 Comp. Nº R1 R2

C-1: CH3C(O)O C-2 NH2(CH2)2O CH2CH2NH2

C-3: CH3C(O)O HOCH2CH2 C-4 HO(CH2)2O HOCH2CH2

C-5: HO HOCH2CH2 C-6 CH3OC(O)O HOCH2CH2

C-7: HO CH3CH2CH2 C-10

C-39: CH3C(O)NH C-12 CF3C(O)O

C-13: HO C-14 CH3C(O)O

Comp. Nº: R1 R2 Comp. Nº R1 R2

C-15: CH3C(O)O C-16 CH3C(O)O

C-17: CH3C(O)O C-18 CH3C(O)O

C-19: CH3C(O)O C-20 CH3C(O)O

C-21: CH3C(O)O C-22 CH3C(O)O

C-23: CH3O C-24 CH3O

C-25: CH3O C-26 CH3C(O)O

C-27: CH3O C-28 CH3O

C-29: CH3C(O)O C-30 CH3O

C-31: CH3O C-32 CH3O

C-33: CH3O C-34 CH3O

C-35: CH3O C-36 CH3O

C-37: CH3O C-38

Tabla D

Comp. Nº: R 5 R6 R7 Comp. Nº R 5 R 6 R 7

D-1: CH3 H D-2 CH3 H

D-3: CH3 H H D-4 CH3 CH3 CH3

D-5: CH3 H D-6 CH3 H

D-7: CH3 (CH2 ) 2 H H D-8 (CH3 ) 2 CH H

D-9: CH3 H D-10 CH3 CH2 H H

D-11: (CH3 ) 2 CH H H D-12 CH3

D-13: fenilo H H D-14 CH3 CH2 CH3 CH3

D-15: i-propilo Et Et D-16 i-propilo CH3 CH3

Comp. Nº: R 5 R6 R7 Comp. Nº R 5 R 6 R 7

D-17: Et Et Et D-18 CH3 Et Et

D-19: i-propilo D-20 CH3 H

D-21: CH3 D-22 etilo H

D-23: HOCH2 H H D-24 n-propilo CH3 CH3

D-25: H H D-26 CH3 OCH2 H H

D-27: H H D-28 H H

D-29: etilo R6 = R7 = n-propilo D-30 etilo H

D-31: CH3 H D-32 H H

D-33: n-pentilo H H D-34 n-butilo H H

D-35: H H D-36 CH3 CH3

D-37: H H D-38 CH3 CH3

Comp. Nº: R 5 R6 R7 Comp. Nº R 5 R 6 R 7

D-39: H H D-40 n-butilo CH3 CH3

D-41: CH3 OCH2 CH3 CH3 D-42 CH3 CH3

D-43: H i-propilo D-44 H H

D-45: CH3 H D-46 H H

D-47: CH3 CH3 D-48 n-propilo H

D-49: CH3 H D-50 etilo H

D-51: etilo H CH3 D-52 H H

D-53: H D-54 CH3 H

Comp. Nº: R 5 R 6 R 7 Comp. Nº R 5 R 6 R7

D-55: CH3 CH3 D-56 H

D-57: n-propilo H n-propilo D-58 n-pentilo H

D-59: CH3 H D-60 n-propilo H etilo

D-61: etilo H etilo

Tabla E

Comp. Nº: R5 R6 R7 Comp. Nº R5 R6 R7

E-1: H H E-2 CH3 Et Et

E-3: H H H E-4 H H

E-5: CH3 H H

Tabla F

Comp. Nº: R5 R6 R7 Comp. Nº R5 R6 R7

F-1: CH3 H H F-2 n-butilo H H

F-3: i-propilo H H F-4 H H

F-5: H H F-6 H H

F-7: i-propilo H F-8 n-pentilo H H

Tabla G

Comp. Nº: R 5 R 6 R 7 Comp. Nº R5 R6 R 7

G-1: H G-2 H CH3 SO2

G-3: H G-4 H CH3 C(O)

G-5: H CH3 SO2 G-6 H

G-7: H CH3 C(O) G-8 H

G-9: H G-10 H

Comp. Nº: R5 R 6 R 7 Comp. Nº R 5 R 6 R 7

G-11: H G-12 H

G-13: H G-14 H

G-15: H G-16 H

G-17: H G-18 H H

G-19: H G-20 CH3 H H

G-21: CH3 H G-22 CH3 H H

Tabla H

Comp. Nº: R5 R6 R7 Comp. Nº R5 R6 R7

H-1: i-propilo H H

Tabla J

Comp. Nº: R6 R7 R8 R9

J-1: H H CH3 CH3

J-2: CH3 CH3 CH3 CH3

J-3: H H CH3 n-propilo

J-4: etilo etilo CH3 CH3

J-5: CH3 CH3 CH3 n-propilo

J-6: H i-propilo CH3 CH3

J-7: H H CH3 i-propilo

J-8: etilo etilo CH3 n-propilo

J-9: H H CH3 etilo

J-10: CH3 CH3 CH3 etilo

J-11: CH3 CH3 CH3 i-propilo

J-12: H CH3 CH3 CH3

J-13: H CF3CH2 CH3 n-propilo

J-14: H H CH3 i-butilol

J-15: CH3 CH3 CH3 i-butilol

J-16: H H etilo etilo

J-17: H H CH3 CH2O-(i-propilo)

J-18: CH3 CH3 CH3 CH2O-(i-propilo)

J-19: etilo etilo CH3 etilo

J-20: n-propilo n-propilo CH3 etilo

J-21: H CH3 ciclopropilo

Comp. Nº: R6 R7 R8 R9

J-22: H H ciclobutilo

J-23: H CH3

J-24: CH3 CH3

J-25: H H CH2OCH(CH3)2 CH3

J-26: CH3 CH3 CH2OCH(CH3)2 CH3

J-27: H H CH2OCH3 CH3

J-28: CH3 CH3 CH2OCH3 CH3

J-29: H H CH2OCH2CH3 CH3

J-30: CH3 CH3 CH2OCH2CH3 CH3

J-31: CH3 CH3 CH2CH2OCH3 CH3

J-32: H H CH2CH2OCH3 CH3

J-33: H H CH2OCH3 CH2OCH3

J-34: CH2CH3 CH2CH3 CH2OCH2CH3 CH3

J-35: H H CH2CH2OCH2CH3 CH3

J-36: CH3 CH3 CH2CH2OCH2CH3 CH3

J-37: CH2CH3 CH2CH3 CH2OCH3 CH3

J-38: H CH2CH3 CH2CH2OCH3 CH3

J-39: H H CH2CH2SO2CH3 CH3

J-40: H H CH3

J-41: CH3 CH3 CH3

Tabla K

Comp. Nº: Fórmula R16CH2CH2 Comp. Nº Fórmula R16CH2CH2

K-1: VI-2 CH3C(O)NHCH2CH2 K-2 VI-2

K-3: VI-2 CH3SO2NHCH2CH2 K-4 VI-2

K-5: VI-2 K-6 VI-2

K-7: VI-2 K-8 VI-2

K-9: VI-2 K-10 VI-2

K-11: VI-2 K-12 VI-2

K-13: VI-2 K-14 VI-2

K-15: VI-2 K-16 VI-2

Comp. Nº: Fórmula R16CH2CH2 Comp. Nº Fórmula R16CH2CH2

K-17: VI-2 K-18 VI-2

K-19: VI-2 K-20 VI-2

K-21: VI-2 K-22 VI-2

K-23: VI-2 K-24 VI-2

K-25: VI-1 NH2CH2CH2 K-26 VI-2

K-27: VI-2 K-28 VI-2

K-29: VI-2 K-30 VI-2

K-31: VI-2 K-32 VI-2

K-33: VI-2 K-34 VI-2

K-35: VI-2 K-36 VI-2

Comp. Nº: Fórmula R16CH2CH2 Comp. Nº Fórmula R16CH2CH2

K-37: VI-2 K-38 VI-2

K-39: VI-4 K-40 VI-1

K-41: VI-1 K-42 VI-1

K-43: VI-2 K-44 VI-1

K-45: VI-1 K-46 VI-1

K-47: VI-1 K-48 VI-1

K-49: VI-1 K-50 VI-1

Tabla L Tabla M

Comp. Nº: R6 R7 R8 R9

L-1: H H CH3 etilo

L-2: H H CH3 CH3

L-3: H H CH3 i-propilo

L-4: H H CH2CH2SO2CH3 CH3

Comp. Nº: X R5 R6 R7 R8 R9

M-1: H, H H H H H CH3

M-2: H, H H H H H CH2CH3

M-3: H, H H H H H CH2CH2CH3

M-4: H, H H CH3 CH3 H CH2CH3

M-5: O H H H H CH3

M-6: H, H H H H CH3

M-7: O OH H H H CH3

M-8: O OH H H CH3 CH3

M-9: O OH H H CH3 CH3

Tabla 3a

Ej./comp.: RIII RIV RI RII MS

154: Et Et Me Me 672 (M+H)+

155: n-Bu Me Me Me 672 (M+H)+

156: CH2OMe Me Me Me 660 (M+H)+

157: CH2CH2OMe Me H H 660 (M+H)+

158: CH2CH2OMe Me Me Me 688 (M+H)+

159: CH2CH2OEt Me H H 674 (M+H)+

160: CH2CH2OEt Me Me Me MH+ = 716

161: CH2CH2OEt Me Et H 688 (M+H)+

162: ciclohexilo H H 656 (M+H)+

163: (R) i-Pr Me Et Et 700 (M+H)+

164: (R) i-Pr Me Et H 672 (M+H)+

165: (R) i-Pr Me CH2CH2OMe H 702 (M+H)+

Ej./comp.: RIII RIV RI RII MS

166: (R) i-Pr Me (CH2)3OMe H 716 (M+H)+

167: (R) i-Pr Me nPr H 686 (M+H)+

168: (R) i-Pr Me cicloBu H 698 (M+H)+

169: (S) i-Pr Me Et H 672 (M+H)+

170: (S) i-Pr Me Et Et 700 (M+H)+

171: (S) i-Pr Me nPr H 686 (M+H)+

172: (S) i-Pr Me cPrCH2 H 698 (M+H)+

173: (S) i-Pr Me Et Me 672 (M+H)+

174: (S) i-Pr Me iPr H 686 (M+H)+

175: (S) i-Pr Me nBu H 700 (M+H)+

176: (S) i-Pr Me iBu H 700 (M+H)+

177: (S) i-Pr Me c-Butilo H 698 (M+H)+

178: (S) i-Pr Me cPentilo H 712 (M+H)+

179: (S) i-Pr Me cHexilo H 726 (M+H)+

Otras realizaciones de la presente invención incluyen lo siguiente:

(a): Una composición que comprende un compuesto de Fórmula I o I-a y un transportador, adyuvante o vehículo;

(b): Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o I-a y un transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable;

5 (c) La composición farmacéutica de (b), que adicionalmente comprende un segundo agente terapéutico;

(d) La composición farmacéutica de (c), en la que el segundo agente terapéutico es un azol, un polieno, un inhibidor del nucleótido purina o pirimidina, un derivado de pneumocandina o equinocandina, un inhibidor del factor de elongación de proteínas, un inhibidor de quitina, un inhibidor de manano, un producto proteico bactericida/inductor de permeabilidad (BPI), o un agente inmunomodulador;

10 (e) La composición farmacéutica de (d), en la que el segundo agente terapéutico es itraconazol, ketoconazol, miconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol, anfotericina B, flucitosina, anidulafungina, micafungina o caspofungina;

(f) Una combinación farmacéutica que es (I) un compuesto de Fórmula I o I-a y (2) un segundo agente terapéutico, en el que el compuesto de Fórmula I o I-a y el segundo agente terapéutico se emplean cada uno en

15 una cantidad que hace que la combinación sea eficaz para el tratamiento o prevención de infecciones fúngicas/bacterianas;

(g) La composición de (f), en la que el segundo agente terapéutico es un azol, un polieno, un inhibidor del nucleótido purina o pirimidina, un derivado de pneumocandina o equinocandina, un inhibidor del factor de elongación de proteínas, un inhibidor de quitina, un inhibidor de manano, un producto proteico

20 bactericida/inductor de permeabilidad (BPI), o un agente inmunomodulador;

(h): La combinación de (g), en la que el segundo agente terapéutico es itraconazol, ketoconazol, miconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol, anfotericina B, flucitosina, anidulafungina, micafungina o caspofungina;

(i): Un método para inhibir (1,3)-β-D-glucano sintasa en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o I-a;

25 (j) Un método de tratamiento o prevención de infecciones micóticas en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o I-a;

(k): El método de (j), en el que el compuesto de Fórmula I o I-a, se administra en combinación, secuencial o simultáneamente, con un segundo agente terapéutico eficaz contra infecciones fúngicas/bacterianas;

(g): El método de (k), en el que el segundo agente terapéutico es un azol, un polieno, un inhibidor del nucleótido

30 purina o pirimidina, un derivado de pneumocandina o equinocandina, un inhibidor del factor de elongación de proteínas, un inhibidor de quitina, un inhibidor de manano, un producto proteico bactericida/inductor de permeabilidad (BPI), o un agente inmunomodulador;

(h): El método de (I), en el que el segundo agente terapéutico es itraconazol, ketoconazol, miconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol, anfotericina B, flucitosina, anidulafungina, micafungina o caspofungina;

(n): Un método para inhibir (1,3)-β-D-glucano sintasa en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica de (b), (c), (d) o (e) o la combinación de (f), (g) o (h); y

(n): Un método de tratamiento o prevención de infecciones micóticas en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica de (b), (c), (d) o (e) o la combinación de (f), (g) o (h);

La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención (i) para su uso en, (ii) para su uso como un medicamento para o (iii) para su uso en la preparación de un medicamento para: (a) inhibir (1,3)-β-Dglucano sintasa en un sujeto que lo necesite o (b) tratar o prevenir infecciones micóticas. En estos usos, los presentes compuestos pueden emplearse opcionalmente en combinación, secuencial o simultáneamente, con uno o más agentes terapéuticos eficaces contra infecciones fúngicas/bacterianas.

Realizaciones adicionales de la invención incluyen las composiciones farmacéuticas, combinaciones y métodos expuestos en los apartados (a)-(o) anteriores y los usos expuestos en el párrafo anterior, en el que el compuesto de la presente invención empleado en el es un compuesto de una de las realizaciones o aspectos de los compuestos descritos anteriormente. En todas estas realizaciones, así como en las que se describen en el presente documento a continuación, el compuesto puede usarse opcionalmente en forma de una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable cuando sea apropiado.

Los presentes compuestos (incluyendo formas salinas y/o hidratos farmacéuticamente aceptables) tienen o se espera que tengan actividad antimicrobiana (por ejemplo, antifúngicas) contra levaduras y hongos, incluyendo Acremonium, Absidia (por ejemplo, Absidia corymbifera), Alternaria, Aspergillus (por ejemplo, Aspergillus clavatus, Aspergilius flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus nidulans, Aspergillus niger, Aspergillus terreus y Aspergillus versicolor), Bipolaris, Blastomyces (por ejemplo, Blostomyces dermatitidis), Blastoschizomyces (por ejemplo, Blastoschizomyces capitatus), Candida (por ejemplo, Candida albicans, Candida glabrata (Torulopsis glabrata), Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida pseudotropicalis, Candida stellatoidea, Candida tropicalis, Candida utilis, Candida lipolytica, Candida famata y Candida rugosa), Cladosporium (por ejemplo, Cladosporium carrionii y Cladosporium trichloides), Coccidioides (por ejemplo, Coccidioides immitis), Cryptococcus (por ejemplo, Cryptococcus neoformans), Curvularia, Cunninghomella (por ejemplo, Cunninghamella elegans), Dermatophyte, Exophiala (por ejemplo, Exophiola dermatitidis y Exophiala spinifera), Epidermophyton (por ejemplo, Epidermophyton floccosum), Fonsecaea (por ejemplo, Fonsecaea pedrosoi), Fusarium (por ejemplo, Fusarium solani), Geotrichum (por ejemplo, Geotrichum candiddum y Geotrichum clavatum), Histoplasma (por ejemplo, Histoplasma capsulatum var. capsulatum), Malassezia (por ejemplo, Malassezia furfur), Microsporum (por ejemplo, Microsporum canis y Microsporum gypseum), Mucor, Paracoccidioides (por ejemplo, Paracoccidioides brasiliensis), Penicillium (por ejemplo, Penicillium marneffei), Phialophora, Pityrosporum ovale, Pneumocystis (por ejemplo, Pneumocystis carinii), Pseudallescheria (por ejemplo, Pseudallescheria boydit), Rhizopus (por ejemplo, Rhizopus microsporus var. rhiropodiformis y Rhizopus oryzae), Saccharomyces (por ejemplo, Saccharomyces cerevisiae), Scedosporium (por ejemplo, Scedosporium opiosperum), Scopulariopsis, Sporothrix (por ejemplo, Sporothrix schenckii), Trichoderma, Trichophyton (por ejemplo, Trichophyton mentogrophytes y Trichophyton rubrum) y Trichosporon (por ejemplo, Trichosporon asahii, Trichosporon beigelii y Trichosporon cutaneum). Los presentes compuestos pueden también usarse para tratar infecciones producidas por protozoos tales como Toxoplasma, Cryptosporidium, Leishmania, Tripanosoma, Giardia y Trichomonas. Los presentes compuestos no solo son útiles contra organismos que producen infecciones micóticas patógenas sistémicas en seres humanos, sino también son útiles contra organismos que producen infecciones fúngicas superficiales tales como Trichoderma sp. y otras Candida spp. Los presentes compuestos, son particularmente eficaces contra Aspergilius flavus, Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Candida parapsilosis, Cryptococcus neoformans, Saccharomyces cerevisiae y Trichophyton mentogrophytes.

En vista de su actividad antifúngica, los compuestos de Fórmula I son útiles para el tratamiento y/o prevención de una diversidad de infecciones micóticas, superficiales, cutáneas, subcutáneas y sistémicas en la piel, ojo, cabello, uñas, mucosa oral, tracto gastrointestinal, bronquios, pulmones, endocardio, cerebro, meninges, órganos urinarios, zona vaginal, cavidad oral, cavidad oftálmica, órganos sistémicos, riñón, bronquios, corazón, canal auditivo externo, huesos, cavidad nasal, cavidad paranasal, bazo, hígado, tejido hipodérmico, conductos linfáticos, tracto gastrointestinal, articulaciones, músculos, tendones, las células plasmáticas en los intersticios pulmonares, sangre y etc.

Por lo tanto, los presentes compuestos son útiles para prevenir y tratar diversas enfermedades infecciosas, tales como dermatofitosis (por ejemplo, tricofitosis, tiña o tinea), pie de atleta, paroniquia, pitiriasis versicolor, eritrasma, intertrigo, sarpullido fúngico del pañal, vulvitis candida, balanitis candida, otitis externa, candidiasis (cutánea y mucocutánea), mucocandidiasis crónica (por ejemplo candidiasis oral y vaginal), criptococcosis, geotricosis, tricosporosis, aspergillosis, penicilliosis, fusariosis, zigomicosis, esporotricosis, cromomicosis, coccidioidomicosis, histoplasmosis, blastomicosis, paracoccidioidomicosis, pseudalesqueriosis, micetoma, queratitis micótica, otomicosis, pneumocistosis y fungemia. Los presentes compuestos también pueden usarse como agentes profilácticos para prevenir infecciones fúngicas sistémicas y tópicas. El uso como agentes profilácticos puede, por ejemplo, ser apropiado como parte de un régimen de descontaminación intestinal selectivo en la prevención de infecciones en pacientes inmunocomprometidos (por ejemplo, pacientes con SIDA, pacientes que reciben terapia contra el cáncer o pacientes trasplantados). La prevención de crecimiento fúngico durante el tratamiento con antibióticos también puede ser deseable en algunos síndromes de enfermedad o estados iatrogénicos.

Los ejemplos de azoles que pueden usarse junto con los presentes compuestos incluyen, pero sin limitación, fluconazol, voriconazol, itraconazol, ketoconazol, miconazol, ravuconazol, detoconazol, clotrimazol y posaconazol. Los ejemplos de polienos que pueden usarse en combinación con los presentes compuestos incluyen, pero sin

limitación, anfotericina B, nistatina, formas liposomales y lipídicas de los mismos tales como Abelcet™, AmBisome™ y Amphocil™. Los ejemplos de inhibidores de nucleótidos de purina o pirimidina que pueden usarse en combinación con los presentes compuestos incluyen, pero sin limitación, flucitosina o polixinas tales como nikkomicinas, en particular nikkomicina Z o nikkomicina X. Otra clase de agentes terapéuticos que pueden usarse en combinación con los presentes compuestos incluyen inhibidores de quitina. Ejemplos de inhibidores del factor de elongación que pueden usarse en combinación con los presentes compuestos incluyen, pero sin limitación, sordarin y sus análogos. Los ejemplos de derivados de pneumocandina o equinocandina que pueden usarse en combinación con la presente invención incluyen, pero sin limitación, cilofungina, anidulafungina, micafungina y caspofungina. Los ejemplos de inhibidores de manano que pueden usarse en combinación con los presentes compuestos, incluyen pero sin limitación predamicina. Los ejemplos de productos proteicos que inducen permeabilidad/bactericidas (BPI) que pueden usarse en combinación con los presentes compuestos incluyen pero sin limitación XMP.97 y XMP.127. Los ejemplos de inmunomoduladores que pueden usarse en combinación con los presentes compuestos incluyen, pero sin limitación, un interferón, (por ejemplo, IL-1, IL-2, IL-3 y IL-8), defensinas, tacrolimus y G-CSF (factor estimulador de colonias de granulocitos).

Como se usa en la presente memoria, el término "alquilo" se refiere a cualquier grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene un número de átomos de carbono dentro del intervalo especificado. Por tanto, por ejemplo, "alquilo C1-6" (o "alquilo C1-C6") se refiere a todos los isómeros de hexilo, alquilo y pentilo, así como a n-, iso-, sec-y t-butilo, n- e isopropilo, etilo y metilo. Como otro ejemplo, "alquilo C1-4" se refiere a n-, iso-, sec- y t-butilo, n-e isopropilo, etilo y metilo.

El término "alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo, en el que el alquilo es como se ha definido anteriormente.

El término "cicloalquilo" se refiera cualquier anillo cíclico de un alcano que tiene un número de átomos de carbono dentro del intervalo especificado. Por tanto, por ejemplo, "cicloalquilo C3-6" (o "cicloalquilo C3-C6") se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

El término "halógeno" (o "halo") se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo (alternativamente, se denominado flúor, cloro, bromo y yodo).

El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se han remplazado por un halógeno (es decir, F, Cl, Br y/o I). Por lo tanto, por ejemplo, "haloalquilo C1-6" (o "haloalquilo C1-C6") se refiere a un grupo alquilo C1 a C6, lineal o ramificado como se ha definido anteriormente con uno o más sustituyentes halógeno. Los haloalquilos adecuados incluyen la serie (CH2)0-5CF3 (es decir, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoro-n-propilo, etc.).

El término "sililalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, en el que uno o más de los átomos de carbono se han reemplazado por un átomo de silicio.

A menos que se indique expresamente lo contrario, todos los intervalos son inclusivos. Por ejemplo, un anillo heterocíclico descrito como que contiene de "1 a 4 heteroátomos" significa que el anillo puede contener 1, 2, 3 o 4 heteroátomos. También debe entenderse que cualquier intervalo citado en el presente documento incluye dentro de su alcance todos los sub-intervalos dentro de dicho alcance. Por lo tanto, por ejemplo, un anillo heterocíclico descrito como que contiene de "1 a 4 heteroátomos "se pretende que incluya como aspectos del mismo, anillos heterocíclicos que contiene de 2 a 4 heteroátomos, 3 o 4 heteroátomos, 1 a 3 heteroátomos, 2 o 3 heteroátomos, 1 o 2 heteroátomos, 1 heteroátomo, 2 heteroátomos, y así sucesivamente.

Cualquiera de los diversos anillos cicloalquilo y heterocíclico/heteroarilo y sistemas de anillos definidos en la presente memoria pueden estar acoplados al resto del compuesto en cualquier átomo del anillo (es decir, cualquier átomo de carbono o cualquier heteroátomo), con la condición de que se obtenga un compuesto estable. Los anillos heteroaromáticos de 5 o 6 miembros, adecuados incluyen, pero sin limitación, piridilo, pirrolilo, pirazinilol, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tienilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y tiadiazolilo. Los heterociclilos de 3 a 6 miembros adecuados incluyen, pero sin limitación, azetidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirazolidinilo, hexahidropirimidinilo, tiazinanilo, tiazepanilo, tiadiazepanilo, ditiazepanilo, azepanilo, diazepanilo, tiadiazinanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo y dioxanilo.

Un compuesto "estable" es un compuesto que puede prepararse y aislarse, y cuya estructura y propiedades permaneces o puede provocarse que permanezcan esencialmente sin cambios durante un periodo de tiempo suficiente para permitir su uso en el compuesto para los propósitos descritos en la presente memoria (por ejemplo, administración terapéutica o profiláctica a un sujeto).

Como resultado de la selección de sustituyentes y patrones de sustituyentes, determinados presentes compuestos pueden tener centros asimétricos y pueden aparecer en forma de mezclas de estereoisómeros, o como diastereómeros o enantiómeros individuales. A menos que se indique otra cosa, todas las formas isoméricas de estos compuestos, tanto solos como en mezclas, están dentro del alcance de la presente invención. También se incluyen dentro del alcance de la presente invención, todas las formas tautoméricas de los de los presentes compuestos según se representan.

Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula I o I-a, o en cualquier otra Fórmula, representando y describiendo compuestos de la invención, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. También, se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.

El término "sustituido" incluye mono y poli-sustitución por un sustituyente nombrado en la medida en que dicha sustitución sencilla o múltiple (incluyendo sustitución múltiple en el mismo sitio) esté químicamente permitida. A menos que se indique expresamente lo contrario, la sustitución con un sustituyente nombrado está permitida en cualquier átomo en un anillo (por ejemplo, un arilo, un cicloalquilo, un heteroarilo o un heterociclilo), con la condición de que dicha sustitución de anillo esté químicamente permitida y de como resultado un compuesto estable.

Los presentes compuestos también son útiles en la preparación y ejecución de ensayos de exploración para compuestos antifúngicos. Por ejemplo, los presentes compuestos son útiles para el aislamiento de mutantes, que son excelentes herramientas de exploración para compuestos antifúngicos más poderosos.

Todos los presentes compuestos pueden administrarse en forma de sales o hidratos farmacéuticamente aceptables según sea apropiado. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que posee la eficacia aproximada del compuesto parental y que es adecuada para la administración a un paciente. Las sales adecuadas incluyen sales de adición de ácidos que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto de la presente invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético y ácido benzoico. Muchos de los compuestos de la invención llevan un resto ácido, en cuyo caso las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden incluir sales metálicas alcalinas (por ejemplo, sales de sodio o potasio), sales metálicas alcalinotérreas (por ejemplo, sales de calcio o magnesio), y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados tales como sales de amonio cuaternario. Además, en el caso de estar presente un grupo alcohol o ácido (-COOH) pueden emplearse ésteres farmacéuticamente aceptables para modificar las características de solubilidad o hidrólisis del compuesto.

La expresión "administración" y sus variantes (por ejemplo, "administración" de un compuesto) en referencia a un compuesto de la invención significa proporcionar el compuesto o un profármaco del compuesto al sujeto que necesita el tratamiento. Cuando se proporcione un compuesto de la invención o un profármaco del mismo en combinación con uno o más agentes activos distintos (por ejemplo, otros agentes antifúngicos/antibacterianos útiles para el tratamiento de infecciones fúngicas/bacterianas), por "administración" y sus variantes se entiende que incluyen el suministro simultáneo y secuencial del compuesto o profármaco y otros agentes.

Como se usa en el presente documento, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinar los ingredientes especificados.

Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende de los ingredientes de la composición farmacéutica deben ser compatibles entre sí y no perjudiciales al receptor de los mismos.

El término "sujeto" (denominado como alternativa en el presente documento "paciente") como se usa en el presente documento se refiere a un animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación.

La expresión "cantidad eficaz", como se usa en el presente documento, significa la cantidad del compuesto activo o agente farmacéutico que suscita la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o ser humano que está buscando el investigador, un veterinario, un médico u otro experto clínico. En una realización, la cantidad eficaz es una "cantidad terapéuticamente eficaz" para aliviar los síntomas de la enfermedad o afección que se esté tratando. En otra realización, la cantidad eficaz es una "cantidad profilácticamente eficaz" para la profilaxis de los síntomas de la enfermedad o afección que va a prevenirse o para reducir la probabilidad de la aparición. El término también incluye en el presente documento la cantidad de compuesto activo suficiente para inhibir la (1,3)-β-Dglucano sintasa y por lo tanto suscitar la respuesta que se está buscando (es decir, una "cantidad eficaz para la inhibición"). Cuando el compuesto activo (es decir, el ingrediente activo) se administra como la sal, las referencias a la cantidad de ingrediente activo deben ser la forma de ácido o base libre del compuesto.

Con objeto de inhibir la (1,3)-β-D-glucano sintasa o prevenir o tratar la infección fúngica, los presentes compuestos, opcionalmente en forma de una sal o un hidrato, pueden administrarse mediante cualquier medio que produzca un contacto del agente activo con el sitio de acción del agente. Estos pueden administrarse mediante cualquiera de los medios convencionales disponibles para su uso junto con agentes farmacéuticos, bien como agentes terapéuticos individuales o en una combinación de agentes terapéuticos. Pueden administrarse en solitario, pero típicamente se administran con un transportador farmacéutico seleccionado basándose en la ruta de administración seleccionada y la realización práctica farmacéutica convencional. Los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, administrarse por vía oral, por vía parenteral (incluyendo inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intraesternales o técnicas de infusión), por inhalación (por ejemplo, nasal o pulverización bucal, aerosoles, a partir de un inhalador con dosis medida y un inhalador para polvo seco), mediante un nebulizador, por vía ocular, por vía tópica, por vía transdérmica o por vía rectal, en forma de una dosificación unitaria de una composición farmacéutica que contenga una cantidad eficaz del compuesto y transportadores, adyuvantes y vehículos no tóxicos, convencionales, farmacéuticamente aceptables. Las preparaciones líquidas adecuadas para la administración oral (por ejemplo, suspensiones, jarabes, elixires y similares) pueden prepararse de acuerdo con técnicas conocidas en la materia y pueden emplearse cualquiera de los medios habituales tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares. Las preparaciones sólidas adecuadas para la administración oral (por ejemplo, polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos) pueden prepararse de acuerdo con técnicas conocidas en la materia y pueden emplearse dichos excipientes sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, disgregantes y similares. Las composiciones parenterales pueden prepararse de acuerdo con técnicas conocidas en la materia y típicamente emplean agua estéril como un transportador y opcionalmente otros ingredientes tales como auxiliares de la solubilidad. Las soluciones inyectables pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos en la materia en los que el transportador comprende una solución salina, una solución de glucosa o una solución que contiene una mezcla de solución salina y glucosa. En el documento Remington Pharmaceutical Sciences, 19ª edición, editada por

A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1995 se proporciona una descripción adicional de métodos adecuados para su uso en la preparación de composiciones farmacéuticas de la presente invención y de ingredientes adecuados para su uso en dichas composiciones.

Los presentes compuestos pueden administrarse por vía oral en un intervalo de dosificación de 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal de un mamífero (por ejemplo, un ser humano) al día en una sola dosis o en dosis divididas. Un intervalo de dosificación preferido es de 0,01 a 500 mg/kg de peso corporal al día por vía oral en una sola dosis o en dosis divididas. Otro intervalo de dosificación preferido es de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal al día por vía oral en una sola dosis o en dosis divididas. Para la administración oral, las composiciones pueden proporcionarse en forma de comprimidos o cápsulas que contienen de 1,0 a 500 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que va a tratarse. El nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular, puede variar y dependerá de diversos factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de acción del compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, tasa de excreción, combinación farmacológica, gravedad de la afección particular y el huésped sometido a terapia.

La presente invención también incluye procesos para la fabricación de los compuestos de Fórmula I o Ia. Los presentes compuestos pueden prepararse de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción y ejemplos o modificaciones de los mismos a partir de enfumafungina como material de partida. La enfumafungina es un producto natural producido a partir de una cepa de hongo de Hormonema sp. (depositada de acuerdo con el Tratado de Budapest en la Colección Americana de Cultivos Tipo y con número de registro asignado ATCC 74360) que se aisló de hojas vivas y de un arbusto no identificado recogido en Navalquejigo, provincia de Madrid, España, como se describe en la Patente de Estados Unidos 5,756,472.

Esquemas Generales

El Esquema A indica procedimientos para preparar derivado C-3 de enfumafungina (compuesto A). El grupo hidroxilo de C-25 de enfumafungina puede reducirse por tratamiento de enfumafungina con un agente de reducción 5 adecuado, tal como trietilsilano, en condiciones ácidas (por ejemplo, ácido trifluoroacético) para dar A (Shafiee et al.,

J. Molecular Catalysis B: Enzymatic, 2001(16), pp. 27-32). El calentamiento de A con ácido trifluoroacético acuoso (TFA) consigue la hidrólisis selectiva del grupo 2-acetilo. El tratamiento de dicho intermedio en un tampón acuoso adecuado con una β-glucuronidasa (Shafiee et al., J. Molecular Catalysis B: Enzymatic, 2001(16), pp. 27-32) hidroliza el resto 3-glucosa para dar el diol, que puede protegerse selectivamente en el ácido carboxílico C-18, 10 utilizando bromuro de bencilo (BnBr) y una base adecuada, tal como hidrogenocarbonato sódico o carbonato de cesio, para dar C. La protección selectiva del grupo 2-hidroxilo puede realizarse con electrófilos voluminosos, tales como cloruro de tritilo y un catalizador de ácidos, cloruro de terc-butildifenilsililo y una base, o con cloruro de acetilo y una base. Después de que la posición 2 está adecuadamente protegida (grupo P), el tratamiento de D, un electrófilo, da la derivatización de la posición 3. La desprotección en la posición 2, seguido de acetilación e hidrogenólisis da

15 análogos sustituidos en la posición 3. Como alternativa, A puede protegerse en el carboxilo de C-18 por tratamiento con bromuro de bencilo y una base. A continuación, la hidrólisis del 2-acetato, seguido de hidrólisis de la 3-glucosa, da el diol C. La acetilación selectiva con cloruro de acetilo da D, que puede hacerse reaccionar en el grupo 3hidroxilo con diversos electrófilo y agentes de derivatización, que después de hidrogenólisis del grupo benciloxicarbonilo C-18 produce análogos 3 sustituido de enfumafungina y A.

R puede ser, por ejemplo, alquilo C1-C4.

Como alternativa, como se indica en el Esquema B, el compuesto C se prepara a partir de enfumafungina por un

procedimiento de deshidratación reductora inicial del hemi-acetal cíclico, seguido de tratamiento del derivado de

5 enfumafungina con bromuro de bencilo y una base, tal como hidrógeno carbonato sódico en un disolvente

adecuado, tal como dimetilformamida. Después, la mezcla de éster bencílico resultante se trata con un ácido suave

en un disolvente adecuado, con calentamiento opcional, para realizar la retirada del anillo de glucosa y proporcionar

el compuesto C. El ácido suave puede ser ácido p-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico y similares, y el

disolvente es tolueno o benceno. Lo más preferiblemente, el ácido es ácido alcanforsulfónico en tolueno y la mezcla 10 de reacción se caliente a aproximadamente 60 ºC durante aproximadamente 1 hora. Después, el electrófilo (R*)

puede introducirse en condiciones ácidas, neutras o suavemente básicas.

En el Esquema C, la perbencilación de A con bromuro de bencilo en exceso, seguido de hidrólisis de la base da 2hidroxi, compuesto E. El grupo 2-hidroxi de E puede oxidarse para dar el intermedio de cetona F. El intermedio 2-oxo F totalmente protegido puede reducirse para dar un análogo de 2β-hidroxi utilizando un agente de reducción, tal 5 como DIBAL-H para dar G. El grupo hidroxilo de G puede activarse por derivatización, como un trifluorometilsulfonato u otro grupo saliente, y desplazarse con aminas, tales como bencilamina, para dar el análogo de 2-bencilamino. La hidrogenólisis del grupo bencilo produce la amina primaria y simultáneamente retira los grupos protectores de bencilo para dar H. La acilación selectiva del grupo amino puede completarse con reactivos relativamente pocos reactivos, tales como ésteres de pentafluorofenilo y similares para dar derivados de 2-amido de

10 enfumafungina.

El Esquema D indica un método para preparar derivados 12-oxo, en los que el Intermedio C puede acilarse en las posiciones 2 y 3 para proteger los grupos hidroxilo de oxidación accidental. El tratamiento del producto con un reactivo de oxidación alílico, tal como trióxido de cromo y dimetilpirazol, da la modificación 12-oxo deseada. La hidrólisis, acetilación selectiva, derivatización en la posición 3, seguido de hidrogenólisis del éster bencílico o cualquier otro de los grupos protectores escindibles, da los derivados 12-oxo de enfumafungina o sus 3-derivados.

El Esquema E indica una ruta alternativa para introducir un sustituyente 12-oxo directamente en el producto final o un precursor adecuadamente protegido. El tratamiento de un derivado de enfumafungina con un reactivo de 10 oxidación alílico, tal como trióxido de cromo dimetilpirazol puede producir el producto deseado. La desprotección puede realizarse en esta etapa para desenmascarar cualquiera de los grupos funcionales deseados.

Las variables R5, R6 y R7 son como se han definido previamente o son grupos precursores correspondientes. X es halógeno o un grupo saliente.

El Esquema F describe una ruta para la preparación de otro subconjunto de compuestos especialmente útiles de la

5 presente invención, en los que el compuesto A se trata con ácido sulfúrico en metanol para hidrolizar el acetato y la glucosa, y dar la sustitución en la posición 2, en un éter metílico. La protección del ácido carboxílico es completa por tratamiento con bromuro de bencilo y una base adecuada, tal como carbonato sódico para dar J. La alquilación con un haluro alílico u otras especies alílicas adecuadas da el 2-alil éter. La escisión oxidativa de los grupos vinilo da el análogo de ceto-éter y la aminación reductora en condiciones convencionales da el derivado de 3-(2'-aminoéter). El

10 intercambio del grupo 2-metoxi con un acetato, seguido de protección de la amina con un grupo carbobenciloxi u otro grupo protector de amina adecuado permite la oxidación de la posición 12 con trióxido de cromo. La hidrogenólisis de los grupos carbobenciloxi da análogos de aminoetil éter. La amina puede sustituirse adicionalmente por derivatización, por procedimientos convencionales.

Las variables R6, R7, R8 y R9 son como se han definido previamente o son grupos precursores correspondientes.

El Esquema G indica un método complementario al Esquema F y es útil para la preparación de 2'-aminoetil éteres 2',2'-disustituidos mostrada en el Esquema F. La reacción de J con una N-sulfonil aziridina y una base da 2'aminoetil éteres, después de retirada reductora del grupo N-sulfonilo. Después, de una manera descrita anteriormente, pueden prepararse derivados de 2'-aminoetil éter.

EDCI = N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)cerbodiimida

Las variables R8 y R9 son como se han definido previamente o son grupos precursores correspondientes.

10 La actividad antifúngica de los presentes compuestos puede demostrarse mediante diversos ensayos conocidos en la materia, por ejemplo, por su actividad inhibidora de la síntesis de glucano (CI50), concentración inhibidora mínima (MIC-100) o inhibición prominente mínima (MIC-80) contra levaduras y concentración eficaz mínima (MEC) contra mohos filamentosos y dermatofitos en un ensayo de microdilución en caldo, o actividad anti-Candida in vivo en un ratón (TOKA). Se descubrió que los presentes compuestos se descubrió inhibían el crecimiento de Candida spp. en

15 el intervalo de < 0,03-32 µg/ml o dando una MEC contra Aspergillus fumigatus en el intervalo de < 0,03-32 µg/ml.

Inhibición de la Glucano Sintasa

La evaluación in vitro de la actividad inhibidora de la glucano sintasa de los compuestos se midió en un ensayo de polimerización en un formato de 96 pocillos. Cada pocillo contenía 100 µl de 3H-UDPG a 0,5 mM (6000 a 8000 dpm/nmol), HEPES 50 mM, pH 7,5 (Sigma), glicerol a 10% p/v (Sigma), albúmina de suero bovina 1,5 mg/ml (Sigma A 9647. Lote 44H0190), KF 25 mM (Fisher), EDTA 1 mM (Gibco Ultrapure), GTP-γ-S 25 µM, enzima suficiente para proporcionar de 3 a 6 nmoles de incorporación durante los 60 min de incubación a 22 ºC, y el compuesto de ensayo se añadió a los pocillos en diluciones en serie con factor de dilución 3 en DMSO a 100% (1 µl/pocillo). La reacción se detuvo mediante la adición de 100 µl de ácido tricloroacético a 20%. Las placas se enfriaron durante un mínimo de 10 minutos y el glucano precipitado se recogió por filtración sobre placas GF/C (Packard Unifilter®-96), se lavó con 5 ciclos de agua (cada ciclo de aproximadamente 1 ml/pocillo) usando un recogedor Packard Filtermate. Se añadieron 40 µl/pocillo de líquido de centelleo (Packard Ultima Gold TM-XR) y las placas selladas se contaron en un contador Wallac Beta en un modo de recuento superior a una eficacia de aproximadamente 40%.

Las soluciones madre se conservaron a 10 mg/ml en DMSO a -20 ºC. Para cada nueva preparación enzimática, se realizó la titulación inicial comenzando a 1 mg/ml, la cual se preparó elaborando una dilución con factor de dilución 10 en DMSO (5 µl a 50 µl). Se colocaron 40 µl de esta solución madre en una columna 12 de una placa de microtitulación de 96 pocillos con fondo redondeado. Se añadieron 40 µl de DMSO a las columnas 1 a 11 en la misma hilera y después se realizaron diluciones en serie con factor de dilución 3, transfiriendo 20 µl desde la columna 12 a la columna 11 etc., realizando 4 mezclas antes de cada transferencia. No se transfirió el compuesto de ensayo de la columna 2 a la columna 1. Después alícuotas por duplicado de 1 µl de las 12 diluciones se transfirieron a las paredes laterales de una placa de 1,1 ml Bioblock de 96 pocillos (Fisherbrand) para crear dos hileras.

Los resultados se representaron en tablas y se sustrajo un fondo de placa convencional y el recuento neto se copió y pegó en un archivo Prism, usando concentraciones finales del compuesto en ng/ml. Se crearon gráficos en programación informática Prism usando el promedio de dos determinaciones y usando el programa de ajuste de curva Prism (regresión no lineal de respuesta a la dosis sigmoidal).

Se realizaron análisis rutinarios con la glucano sintasa (GS) preparada a partir de Candida albicans MY 1055 mediante el siguiente procedimiento: se cultivó MY 1055 en 10 litros de medio YPD (extracto de levadura 10 g, triptona 20 g, glucosa 20 g por litro) con intensa agitación a 30 ºC, hasta la fase estacionaria temprana. Las células se recogieron por centrifugación, el sedimento se lavó y se congeló a -70 ºC hasta la degradación. Los sedimentos descongelados se agitaron con un volumen idéntico al del tampón de degradación (HEPES 50 mM, pH 7,4, glicerol a 10%, EDTA 1 mM, PMSF 1 mM, DTT 1 mM) y 4 veces su altura de 0,5 mm de perlas de vidrio lavadas con ácido durante 2 horas a 4 ºC. El grado de degradación se evaluó visualmente con un aumento de 40. Para cepas de C. paropsilosis, la agitación se amplió a 3 horas para maximizar la degradación. Después de una centrifugación a baja velocidad para retirar los restos celulares, el sobrenadante se centrifugó a 100,000 x g durante 60 min para separar las membranas y los ribosomas de los componentes citoplasmáticos. Adicionalmente las membranas se lavaron dos veces más con tampón de degradación usando las mismas condiciones de centrifugación y finalmente se suspendieron en tampón de degradación de 25 a 30 mg/ml de proteína (Biorad) para conservar a -70 ºC. La extracción de la actividad de la GS de las membranas se realizó a una concentración de proteína de 5 mg/ml en tampón de extracción (NaPO4 50 mM, pH 7,5, KCl 0,1 M, citrato Na 0,1 M, glicerol a 20%, GTP-γ-S 5 µM, DTT 1 mM, PMSF 1 mM, pepstatina 3 µg/ml) más W1 a 0,25% mezclando suavemente a 4 ºC durante 60 minutos, seguido de centrifugación a 100,000 x g durante 60 min. Después de la centrifugación, el sobrenadante transparente se retiró del sedimento que consistía en una capa gruesa normalmente con pequeñas cantidades de membranas gelatinosas no extraídas por encima de la misma.

El atrapamiento se inició inmediatamente mediante dilución 5 veces en tampón de atrapamiento (HEPES 50 mM, pH 7,5, KF 10 mM, EDTA 1 mM, BSA 2 mg/ml) más UDPG 2,5 mM y GTP-γ-S 10 µM. Después de incubación a 25 ºC durante 60 a 90 minutos, se recogió el glucano mediante centrifugación a baja velocidad (3,000 x g, 10 min). El sedimento blando se lavó 3 veces con tampón de lavado (HEPES 50 mM, glicerol a 20%, EDTA 1 mM) más UDPG 2,5 mM y GTP-γ-S 5 µM, una vez sin UDPG y se suspendió en aproximadamente 5 volúmenes de tampón de extracción PE (HEPES 50 mM, glicerol a 30%, EDTA 1 mM, GTP-γ-S 20 µM, CHAPS a 0,4%, hemisuccinato de colesterol a 0,08%) usando un homogeneizador Dounce. La suspensión se congeló durante una noche a -70 ºC, y después se sedimentó a 100,000 x g durante 10 min.

Ensayo de susceptibilidad

A cada pocillo de una placa de 96 pocillos se añadieron 100 µl de medio de ensayo apropiado (ejemplo: RPMI-1640 que contenía MOPS 0,165 molar + glutamina 3 g/l sin carbonato sódico o RPMI-1640 que contenía MOPS 0,165 molar + glutamina 3 g/l sin bicarbonato sódico con DMSO a 3,2% o 2X RPMI-1640 que contenía MOPS 0,33 molar + glutamina 6 g/l sin bicarbonato sódico con DMSO a 6,4% para las placas con una concentración final de suero a 50%).

El compuesto de ensayo se disolvió en DMSO a una concentración de 10 mg/ml y se diluyó 1:78 en medio de ensayo apropiado sin DMSO o DMSO a 1,92% o DMSO a 5,12%. Ejemplo: se añadieron 25 µl de solución madre del compuesto 10 mg/ml a 1925 µl de RPMI-1640 que contenía MOPS 0,165 molar + glutamina 3 g/l sin bicarbonato sódico con DMSO a 1,92%. La concentración del compuesto de ensayo conseguida fue de 128 µg/ml y la concentración de DMSO de 3,2%. Al primer pocillo de cada hilera de la placa con medio de ensayo apropiado se añadieron 100 µl de las soluciones madre del compuesto (128 µg/ml). Los compuestos se diluyeron en serie dos veces a través de la placa a la columna 11 (la columna 12 era el pocillo del control de crecimiento) y los últimos 100 µl se desecharon dando concentraciones del compuesto de 64 a 0,06 µg/ml. Para las placas con dermatofitos los últimos 100 µl se sembraron en placa en una primera hilera de una segunda placa y se diluyó con factor dos y produjo concentraciones del compuesto de 64-0,00004 µg/ml. La anfotericina B y la caspofungina, los compuestos control se prepararon como una solución madre de 10 mg/ml en DMSO y se prepararon en una placa de microtitulación como se ha indicado anteriormente para los compuestos de ensayo.

Levaduras

En el ensayo de dilución con microcaldo para levaduras, se seleccionaron los microorganismos Candida spp., Cryptococcus neoformans (MY2062) y Soccharomyces cerevisiae (MY2255) sembrando en estrías un cultivo de levadura sobre Agar Dextrosa de Sabouraud (SDA) incubando durante 24-48 horas a 35-37 ºC, después de lo cual se seleccionó 1 colonia característica y se transfirió a una placa limpia y se incubó en las mismas condiciones. A partir del recultivo, se seleccionaron de 3 a 5 colonias y se suspendieron en 5 ml de solución salina normal estéril (BBL) y se ajustó para que coincidiese con la turbidez de un patrón McFarland 0,5 usando un turbidímetro Dade/Behring (DO preferida de 0,06 a 0,12). Esto dio como resultado una concentración de aproximadamente 1-5 x 106 UFC/ml. El inóculo se diluyó posteriormente a 1:1000 en RPMI-1640 que contenía MOPS 0,165 molar + glutamina 3 g/l sin bicarbonato sódico con DMSO a 3,2%. Las placas de ensayo que previamente se habían titulado con el compuesto de ensayo en RPMI-1640 que contenía MOPS 0,165 molar + glutamina 3 g/l sin bicarbonato sódico con DMSO a 3,2% se inocularon después con 100 µl/pocillo de esta dilución de cultivo. Esto dio como resultado una concentración final de organismo de 5 x102 a 2,5 x 103 UFC/ml y concentraciones finales del compuesto de 32 a 0,03µg/ml. Además, también se sometió a ensayo C. albicans (MY 1055) con suero de ratón termoinactivado (1 hora a 55 ºC), que se filtró dos veces usando el sistema de filtración PLUS Millipore de GP Express de 0,22 micrómetros. Esta suspensión normalizada se diluyó a 1:1000 en suero de ratón. Las placas de ensayo que previamente se habían dosificado con fármaco en 2X RPMI-1640 que contenía MOPS 0,33 molar + glutamina 6 g/l sin bicarbonato sódico con DMSO a 6,4% se inocularon después con 100 µl/pocillo de esta dilución de cultivo. Esto dio como resultado una concentración final de organismo de 5 x 102 a 2,5 x 103 UFC/ml y una concentración final de compuesto de 32 a 0,03 µg/ml y suero de ratón a 50%. Las placas se incubaron a 35-37 ºC y las MIC se leyeron a las 24 horas para Candida y a las 48 horas para Cryptococcus neoformans.

Hongos Filamentosos

En el ensayo de dilución con microcaldo para hongos filamentosos los microorganismos Aspergillus fumigatus (MF5668) y el dermatofito Trichophyton mentagrophytes (MF7004) se cultivaron en medio Agar Dextrosa de Sabouraud (SDA) a 35-37 ºC para Aspergillus fumigatus y a 30 ºC para Trichophyton mentagrophytes durante 7 días antes de su uso. Se prepararon inóculos para hongos filamentosos añadiendo al medio 5 ml de solución salina normal estéril seguido por un raspado suave en la superficie de los medios de reserva con crecimiento con un frotis Dacron estéril suspendiendo las esporas (conidios) en solución salina. Cada suspensión de espora se transfirió después a otro tubo y se ajustó para que coincidiese con la turbidez de un patrón McFarland 0,5 usando un turbidímetro Dade/Behring (DO preferida de 0,06-0,09) para A fumigatus y (DO preferida de 0,13-0,17) para el dermatofito T. mentagrophytes. Esto dio como resultado una concentración de aproximadamente 1-5 x UFC/ml. Se realizó el recuento de esporas en cada suspensión de cultivo con un hemocitómetro para garantizar el inóculo correcto. Esta suspensión normalizada para A. fumigatus se diluyó a 1:500 en RPMI-1640 que contenía MOPS 0,165 molar + glutamina 3 g/l sin bicarbonato sódico con DMSO a 3,2%. Esta suspensión normalizada para T. mentagrophytes se diluyó a 1:500 en RPMI-1640 que contenía MOPS 0,165 molar + glutamina 3 g/l sin bicarbonato sódico.Las placas de ensayo previamente dosificadas con el compuesto de ensayo bien en RPMI-1640 que contenía MOPS 0,165 molar + glutamina 3 g/l sin bicarbonato sódico con DMSO a 3,2% o RPMI-1640 que contenía MOPS 0,165 molar + glutamina 3 g/l sin bicarbonato sódico se inocularon después con 100 µl/pocillo de esta dilución. Además también se sometió a ensayo A. fumigatus (MF5668) con suero humano termo-inactivado que se filtró una vez usando un sistema de filtración PLUS Millipore de GP Express de 0,22 micrómetros. Esta suspensión normalizada se diluyó a 1:500 en suero humano. Las placas de ensayo que previamente se habían dosificado con el compuesto de ensayo en 2X RPMI-1640 que contenía MOPS 0,33 molar + glutamina 6 g/l sin bicarbonato sódico se inocularon después con 100 µl/pocillo de esta dilución de cultivo. Las placas se incubaron a 35 ºC y se leyeron las MIC a las 48 horas para Aspergillus fumigatus y las placas se incubaron a 30 ºC y las MIC se leyeron a las 96 horas para el Dermatofito T. mentagrophytes.

En el ensayo anterior se realizaron recuentos de células viables sobre muestras McFarland 0,5 para verificar las UFC/ml.. Se realizaron diluciones en serie (1:10) con el McFarland 0,5 en solución salina. Se distribuyeron cien microlitros de cada dilución (104, 105, 106) sobre placas de Agar con Dextrosa de Sabouraud (SDA) que después se incubaron durante 24 a 48 o 96 (dermatofitos) horas a 35 ºC o 30 ºC. Después de la incubación las colonias se contaron y se registraron. También se realizaron controles de crecimiento y esterilidad para cada organismo. La columna 12 fue el control de crecimiento y no contenía compuesto de ensayo. La hilera H no se inoculó con el organismo ni con el compuesto de ensayo y se usó como un control de esterilidad para cada placa.

La concentración inhibidora mínima (MIC-100) para todos los compuestos del ensayo se determinó como la concentración más baja de compuesto a la cual no había un crecimiento visible en comparación con el crecimiento de control sin el compuesto de ensayo. La inhibición prominente mínima (MIC-80) en crecimiento se indica como la inhibición a 80% en el crecimiento en comparación con el control de crecimiento sin el compuesto de ensayo. Para Aspergillus y el dermatofito T. mentagrophytes se determinó la concentración eficaz mínima (MEC) como una excelente morfología de hifas tanto macroscópicas como microscópicas.

Actividad In Vivo Anti-Candida

Se indujo una infección de Candida diseminada en ratones de DBA/2 mediante inoculación I.V. de 0,2 ml de una suspensión celular de levaduras que contenían 3,0 x 104 UFC de C. albicans MY 1055 en la vena lateral de la cola.

5 La terapia comenzó a los 15 a 30 minutos después de la exposición. Los ratones se trataron con el compuesto de ensayo bien con 1) I.P., dos veces al día durante un total de 2 días o 2) P.O., dos veces al día durante un total de 2 días. Para cada vía de administración y diluyente, se incluyó un grupo de control apropiado tratado de manera simulada.

Se extirparon los riñones de ratones sacrificados (4-5/grupo) cuatro días después de la exposición usando técnicas

10 asépticas, se pesaron y se colocaron en bolsas estériles Whirl Pak que contenían solución salina estéril 5 ml. Los riñones se homogeneizaron en las bolsas, se diluyeron en serie en solución salina y se sembraron en placas alícuotas sobre SDA. Las placas se incubaron a 35 ºC y se enumeraron después de 30 a 48 horas para las UFC de

C. albicans. Las medias de UFC/g del par de riñones de los grupos tratados se compararon con las medias de los controles tratados de manera simulada. El porcentaje de esterilización se indica mediante el número de ratones que

15 no presentan levaduras, en el que el límite de detección debido al esquema de dilución es de 50 células de levadura por par de riñones. Para los datos de ratones individuales no se recuperaron levaduras detectables del par de riñones, en la hoja de cálculo de Microsoft Excel se introdujo el dato 9,8 Fórmula [Log 10 ((5 x recuento inicial)/peso de par de riñones)] de tal manera que los recuentos fuesen menores que el límite de detección (49 células por par de riñones).

20 La media de UFC/g de levaduras log 10 del par de riñones se comparó con los controles tratados de manera simulada usando el ensayo de la t de Student (dos colas, independiente) en Microsoft Excel. Las comparaciones parecen significativas a un nivel de p = 0,05. Se calculó la reducción porcentaje media en UFC/g de par de riñones para los grupos tratados 4 días después de la exposición con respecto al control. Se observa una tendencia lineal típicamente evidente cuando la dosis y la UFC se expresan en escala log 10. Se usó posteriormente regresión

25 inversa (2) para calcular los valores DE90 y DE99, definidos como las dosis (mg/kg) que redujeron en número de UFC por órgano a 90 y 99%, respectivamente.

Los presentes compuestos tienen valores de CI50 GS menores de 500 nM y MIC-100 de <0,03-32 µg/ml (por ejemplo, 0,03-8 µg/ml). Los presentes compuestos tienen valores MIC-80 en el intervalo de <0,03-32 µg/ml (por ejemplo, 0,03-4 ug/ml) y MEC de <0,03-32 µg/ml (por ejemplo, 0,03-2 µg/ml). Al igual de lo que ocurre para la

30 actividad en la infección Candida diseminada, los compuestos útiles reducirán la UFC/g en riñones en más de 1 unidad log 10 en comparación con los controles tratados de manera simulada y los compuestos que disminuyen la UFC/g en 2 unidades log 10 son especialmente útiles. El número de ejemplo corresponde a los ejemplos descritos en la sección ejemplos después de la descripción de productos intermedios.

NÚMERO DE EJEMPLO: Candida albicans CI50 GS (ng/ml)

1: 47

2: 23

5: 83

6: 12

8: 16

21: 41

24: 22

35: 28

40: 31

44: 391

47: 46

48: 18

65: 106

68: 135

71: 244

81: 348

NÚMERO DE EJEMPLO: Candida albicans CI50 GS (ng/ml)

89: 116

109: 93

114: 52

128: 60

148: 13

149: 13

150: 14

151: 11

152: 9

153: 18

Los siguientes ejemplos sirven únicamente para ilustrar la invención y su realización práctica. Intermedio 1 (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,110aR,10bR,12aR)-3-(Acetiloxi)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-2-hidroxi-1,6a,8,10a-tetrametil

1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxilato de bencilo

Un matraz se cargó con enfumafungina (16 g, 22,5 mmol) y trietilsilano (120 ml) y la mezcla se agitó hasta que se dio la disolución completa. Se añadió ácido trifluoroacético (180 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió tolueno (150 ml) y los disolventes se evaporaron para dejar un sólido que se usó directamente.

10 Una solución del sólido de antes (22,5 mmol) en DMF (200 ml) se trató con bromuro de bencilo (16 ml) y bicarbonato sódico (28 g). La mezcla se calentó a 70 ºC durante 48 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se filtró a partir de un lecho de Celite. El Celite se lavó con diclorometano, tolueno y metanol. La solución resultante se concentró para dar un residuo oleoso que se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, diclorometano a 100% a 92:8 de diclorometano: metanol) para proporcionar el bencil éster en forma de un

15 polvo de color blanco.

A una solución del sólido de antes (11 mmol) en tolueno (500 ml) se le añadió ácido canforsulfónico (4,2 g) y la mezcla se calentó a 70 ºC durante aproximadamente 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió piridina (20 ml). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 100% de diclorometano, seguido de 98:2 de diclorometano:metanol, 20 seguido de 95:5 de CH2Cl2:metanol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (6,2 g). 1H NMR (400M Hz, CDCl3, ppm) δ 0,71-0,74 (m, 6H), 0,78 (d, J = 6,83 Hz, 3 H), 0,80-0,84 (m, 6H), 1,15 (s, 3H), 1,16-1,21 (m, 1H), 1,23 (s, 3H), 1,25-1,29 (m, 1H), 1,33-1,63 (m, 7H), 1,70-1,82 (m, 3H), 1,89 (m, 1H), 1,98-2,06 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,09-2,16 (m, 1H), 2,33-2,39 (m, 1H), 7 (s, 1H), 3,32 (d, J = 4,69 Hz, 1H), 3,34 (a. S, 1 H), 3,43 (m, 2H), 3,81 (d, J = 11,91 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 12,25 Hz,

25 1H), 5,12 (d, J = 12,25 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 5,81 Hz, 1 H), 5,66-5,74 (m, 1H) y 7,35 (s, 5H).

Intermedio 2

(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-8-[(1R)-1,2-Dimetilpropil]-2,3-(dihidroxi)-1,6a,8,10a-tetrametil1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxilato de bencilo

A una solución de (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR, 10bR,12aR)-3-(acetiloxi)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-2-hidroxi1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7carboxilato de bencilo (Intermedio 1, 1,2 mmol; 750 mg) en metanol (30 ml) se le añadió carbonato potásico (198 mg). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se concentró a presión reducida a aproximadamente 10 ml y se diluyó con diclorometano. La solución se lavó con agua y una solución saturada de NaCl, y después se secó sobre sulfato sódico anhídrido. Los disolventes se evaporaron para producir el compuesto del título (700 mg) en forma de un sólido de color blanco. 1H NMR (400M Hz, CDCl3, ppm) δ 0,72 (s, 3H), 0,73 (d, 3H), 0,78 (d, J = 6,87 Hz, 3H), 0,80 (s, 3H), 0,81 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,141,21 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 1,24-1,27 (m, 1H), 1,47 (m, 6H), 1,69-1,82 (m, 3H), 1,84-1,93 (m, 1H), 1,99-2,06 (m, 1H), 2,07-2,15 (m, 1H). 2,28-2,35 (m, 1H), 2,87 (s, 1H), 3,15 (d, J = 8,95 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 11,92 Hz, 1H), 3,37-3,46 (m, 2H), 3,71 (d, J = 11,98 Hz, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,98 (d, J = 12,25 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 12,25 Hz, 1H), 5,37-5,41 (m, 1H) y 7,36 (m, 5H).

Intermedio 3

(S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR, 12aR)-8-[(1R)-1,2-Dimetilpropil]-2-(hidroxil)-3-(metoxil)-1,6a,8,10a-tetrametil1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxilato de bencilo,

A una solución en agitación de (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-8-[(1R)-1,2-Dimetilpropil]-2,3(dihidroxi)-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxilato de bencilo (Intermedio 2, 0,26 mmol; 150 mg) en diclorometano (8 ml) se le añadieron metanol (800 µl) y ácido trifluorometanosulfónico (1,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. Se añadió trietilamina (400 µl) y los disolventes se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 90:10 a 80:20 de heptano acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (122 mg). 1H NMR (400M Hz, CDCl3, ppm) δ 0,71-0,74 (m, 6H), 0,78 (d, J = 6,83 Hz, 3H), 0,80-0,83 (m, 6H), 1,15 (s, 3H), 1,16-1,21 (m, 1H), 1,23 (s, 3H), 1,241,29 (m, 2H), 1,32-1,53 (m, 4H), 1,56-1,62 (m, 1H), 1,70-1,81 (m, 3H), 1,87-1,95 (m, 1H), 1,99-2,04 (m, 1H), 2,072,16 (m, 1H), 2,30(d, J = 2,25 Hz, 1H), 2,40-2,47 (m, 1H), 2,88 (s, 1H), 3,18 (d, J = 8,88 Hz, 1H), 3,31 (d, J = 11,76 Hz, 1H), 3,40-3,42 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,77 (d, J = 11,81 Hz, 1 H), 4,09-4,19 (m, 1H), 4,98(d, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,39-5,43 (m, 1H) y 7,32-7,39 (m, 5H).

Intermedio 3 (proceso alternativo)

A una suspensión de enfumafungina (90,0 g, 126,9 mmol) en 846 ml de tolueno con agitación mecánica a temperatura ambiente, se le añadió en una porción Et3SiH (202,2 ml, 1269,5 mmol). Después, se añadió gota a gota ácido trifluoroacéitco (202,4 ml, 2627,8 mmol) a una velocidad rápida. Después de que se completara la adición de ácido trifluoroacético, la solución de color ámbar resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después, la solución de TFA se concentró a sequedad. Se añadió tolueno recién preparado (300-500 ml) y la mezcla se concentró una vez más a sequedad. El procedimiento de separación de tolueno se repitió dos veces más. Después, el sólido en bruto se secó durante en una línea de alto vacío para producir 120 g de un sólido de color pardo púrpura . Este material se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.

A una solución del sólido de antes (120 g de material en bruto, ~126,9 mmol) en MeOH (1,27 l) con agitación mecánica, se le añadió gota a gota H2SO4 (31,2 ml, 585,3 mmol) a velocidad rápida. Después de que se completara la adición, la solución resultante se calentó a 65 ºC y se dejó en agitación durante 4,5 horas. En el transcurso de la reacción, se precipitó un sólido de color blanco. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido de color blanco se aisló por filtración. Después, este sólido se lavó con MeOH (2 x 200 ml) y CH3CN (2 x 200 ml). Después

5 del secado, se recuperaron 47,91 g de sólido de color blanco.

Se aisló más cantidad de material del filtrado inicial y de los lavados posteriores como se indica a continuación. Elvolumen líquido total se redujo a 1/3 por evaporación al vacío. Se añadió un exceso de agua y se precipitó un sólido de color blanco púrpura. El sólido se filtró, se lavó con 3:7 de MeOH:agua (2 x 100 ml) y CH3CN (2 x 100 ml) y se secó para dar 7,30 g más de producto en forma de un sólido de color blanco parduzco. El rendimiento combinado

10 del producto fue 55,21 g (86,5%).

Este producto (55,21 g, 109,8 mmol), NaHCO3 (147,5 g, 1756,8 mmol) y bromuro de bencilo (65,29 ml, 549,0 mmol) se combinaron en 550 ml de DMF con agitación mecánica. La mezcla se calentó a 65 ºC y se dejó en agitación durante 4,5 horas. La DMF se retiró al vacío y el material en bruto resultante se disolvió en 1 l de 3:2 de agua/MeOH. La mezcla se agitó vigorosamente durante 2-3 horas. Durante este tiempo, se formó un sólido de color blanco

15 parduzco. El precipitado se filtró y se lavó con más cantidad de 3:2 de agua/MeOH (2 x 250 ml). Después, el sólido se enjuagó con heptano y se dejó en aspiración de aire hasta la sequedad inicial. Después, el sólido de color blanco recuperado se transfirió a un plato de recristalización y se puso en un horno de vacío a 30 ºC durante cuatro horas para dar 52,2 g de sólido de color blanco.

Se aisló más material a partir del agua:MeOH y los filtrados de heptano como se indica a continuación. Las

20 soluciones combinadas se extrajeron con EtOAc. Los lavados de EtOAc combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El material resultante se purificó por cromatografía sobre SiO2 (3:7 de EtOAc:DCM) para producir 5,42 g más de producto en forma de un sólido de color blanco. El rendimiento combinado total del Intermedio 3 fue 57,6 g (88,5%).

Intermedio 4

25 (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-8-[(1R)-1,2-Dimetilpropil]-2-(dihidroxil)-3-(tritiloxi)-1,6a,8,10a,tetrametil1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxilato de bencilo

A una solución de (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-8-[(1R)-1,2-Dimetilpropil]-2,3-(dihidroxi)-1,6a,8,10atetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxilato de 30 bencilo (Intermedio 2, 230 mg; 0,4 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadieron diisopropiletilamina (348 µl), bromuro de tritilo (646 mg) y dimetilaminopiridina (10 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 100:0 a 70:30 de heptano acetato de etilo) para dar el compuesto del título (330 mg). 1H NMR (400M Hz, CDCl3, ppm) δ 0,59 (s, 3H), 0,67 (d, J = 7,13 Hz, 3H), 0,71 (s, 3H), 0,73 (d, J = 6,83 Hz, 3H), 0,76

35 (d, J = 6,69 Hz, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,07-1,17 (m, 2H), 1,18 (s, 3H), 1,20-1,30 (m, 5H), 1,32- 1,51 (m, 2H), 1,58-1,66 (m, 3H), 1,67-1,76 (m, 1H), 1,84 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 1,90 (d, J = 12,84 Hz, 1H), 2,00-2,12 (m, 1 H), 2,79 (s, 1 H), 2,82 (d, J = 11,52 Hz. 1 H), 3,06-3,12 (m, 2H), 3,38-3,47 (m, 2H), 4,37- 4,46 (m, 1H), 4,69-4,75 (m, 1H), 4,93 (d, J = 12,30 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 12,30 Hz, 1H), 7,10-7,37 (m, 15H) y 7,44-7,52 (m, 5H).

Intermedio 5

(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-8-[(1R)-1,2-Dimetilpropil]-2-(2-metanosulfoniloxi-etoxil)-3-(metoxil)1,6a,8,10a,tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7carboxilato de bencilo

A una solución del Intermedio 3 (835 mg; 1,4 mmol) en dimetilformamida (10 ml) se le añadió hidruro sódico (170 mg). Se añadió 2-cloroetil 4-metoxilbenciléter (948 mg; 2,8 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. En el transcurso de 48 horas, se añadió en porciones hidruro sódico (500 mg) y 2-cloroetil 4metoxilbenciléter (1,9 g) a la solución de reacción en agitación hasta que la reacción se juzgó completa por análisis de TLC. Se añadieron lentamente acetato de etilo, metanol y agua a la solución de reacción hasta que cesó todo el burbujeo. Se añadieron acetato de etilo (170 ml) y agua (150 ml) a la mezcla de reacción. La fase acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y NaCl saturado antes de secarse sobre sulfato sódico y concentrarse. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; 95:5 de heptano:acetato de etilo). El material purificado (1,4 g) se disolvió en diclorometano (66 ml) y se añadieron agua (4 ml) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (576 mg). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se juzgó completa por análisis TLC. Se añadieron acetato de etilo (20 ml) y agua (70 ml) a la solución de reacción. La fase orgánica se lavó con agua y una solución saturada de NaCl, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; 95:5 de heptano:acetato de etilo) para dar material purificado (578 mg). Una porción del material purificado (500 mg) se disolvió en diclorometano (30 ml) y se añadió trietilamina (277 µl). La solución de reacción se enfrió a 4 ºC y se añadió cloruro de metanosulfonilo (84 µl). La solución de reacción se agitó durante 2 horas, calentándose a temperatura ambiente. La reacción se juzgó completa por análisis TLC. La solución de reacción se lavó con agua y una solución saturada de NaCl, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 93:7 a 80:20 de heptano:acetato de etilo) para dar el compuesto del título (456 mg). 1H NMR (400 M Hz, CDCl3, ppm) δ 0,59 (s, 3H), 0,67 (d, J = 7,13 Hz, 3H), 0,71 (s, 3 H), 0,73 (d, J = 6,83 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,69 Hz, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,07-1,17 (m, 2H), 1,18 (s, 3 H), 1,20-1,30 (m, 5H), 1,32-1,51 (m, 2H), 1,58-1,66 (m, 3H), 1,67-1,76 (m, 1H), 1,84 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 1,90 (d, J = 12,84 Hz, 1H), 2,00-2,12 (m, 1H), 2,79 (s, 1 H), 2,82 (d, J = 11,52 Hz, 1H), 3,06-3,12 (m, 2H), 3,38-3,47 (m, 2H), 4,37-4,46 (m, 1H), 4,69-4,75 (m, 1H), 4,93 (d, J = 12,30 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 12,30 Hz, 1H), 7,10-7,37 (m, 15H) y 7,44-7,52 (m, 5H).

Intermedio 6

(1S,2R,3R,4aR,6aS.7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(Acetiloxi)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-2-(hidroxi)-1,6a,8,10a-tetrametil6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxilato de bencilo

a) (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-2,3-bis(Acetiloxi)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxilato de bencilo

A una solución en agitación de (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(acetiloxi)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]2-hidroxi-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanoximetano)criseno-7-carboxilato de bencilo (Intermedio 1, 2,2 g, 3,5 mmol) en diclorometano (150 ml), se le añadieron piridina (5 ml), cloruro de acetilo (2,1 ml) y dimetilaminopiridina (200 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Se añadió diclorometano (200 ml) y la solución orgánica se lavó con HCl acuoso (1,0 N), una solución saturada de bicarbonato sódico y una solución saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhídrido, se filtró y los disolventes se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; 80:20 de heptano:acetato de etilo) para proporcionar (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-2,3-bis(acetiloxi)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxilato de bencilo (2,0 g).

b) Ácido (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-2,3-bis(acetiloxi)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10atetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxílico

El diacetato de antes (2,0 g) se disolvió en metanol (120 ml) y se añadió hidróxido de paladio (700 mg). Se aseguró una atmósfera de hidrógeno (globo) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente hora. El catalizador de paladio se retiró por filtración y el disolvente se evaporó para dejar un ácido carboxílico (1,7 g).

c) El ácido carboxílico de antes (1,7 g) se añadió a un matraz de fondo redondo enfriado (-20 ºC) que contenía trióxido de cromo (12 g) y dimetil pirazol (11,4 g) en diclorometano (400 ml). La solución de reacción se agitó durante 16 horas y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se juzgó completa por análisis TLC. Los contenidos de la reacción se diluyeron con más cantidad de diclorometano (400 ml) y se lavaron con bicarbonato sódico saturado. La fase acuosa se lavó con más cantidad de diclorometano y acetato de etilo. Todas las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico antes de concentrarse. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 80:20 de heptano: acetato de etilo). El material purificado se disolvió en diclorometano y se lavó con ácido clorhídrico acuoso (solución a 10%) y NaCl saturado antes de secarse sobre sulfato sódico y concentrarse. El material purificado (820 mg) se disolvió en dimetilformamida (70 ml) con bromuro de bencilo (1,7 ml) y bicarbonato sódico (2,3 g). La mezcla de reacción se agitó a 50 ºC durante 16 horas y se juzgó completa por TLC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y dos veces con una solución acuosa a 10% de cloruro de amonio antes de secarse sobre sulfato sódico y concentrarse. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; 88:12 de heptano:acetato de etilo) para producir material purificado (560 mg). El material purificado se disolvió en metanol (50 ml) y se añadió carbonato potásico (112 mg). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se juzgó completa por TLC. Se añadió acetato de etilo a la solución de reacción y la fase orgánica se lavó con agua y una solución saturada de NaCl antes de secarse sobre sulfato sódico y concentrarse. El material resultante (450 mg) se disolvió en ácido acético (27 ml) y se añadió ácido sulfúrico concentrado (270 µl). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se juzgó completa por análisis TLC. Se añadieron agua (1 ml) y acetato de etilo a la solución de reacción. La fase orgánica se lavó cuidadosamente (matraz Erlenmayer de agitación) con una solución saturada de bicarbonato sódico y NaCl saturado antes de secarse sobre sulfato sódico y concentrarse. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (86:14 de heptano:acetato de etilo) para dar el compuesto del título (300 mg).1H NMR (400 M Hz, CDCl3, ppm) δ 0,70 (d, J = 7,14 Hz, 3H), 0,73 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 0,78-0,82 (m, 6H), 0,85 (s, 3H), 0,85-0,91 (m, 1H), 1,10 (s, 3H), 1,20-1,41 (m, 3H), 1,43-1,72 (m, 4H), 1,73 (s, 3H), 1,81-1,94 (m, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,13-2,20 (m, 1H), 2,38 (dd, J = 13,38, 7,1 1 Hz, 1H), 2,51-2,59 (m, 1H), 3,14 (s, 1H), 3,30-3,37 (m, 2H), 3,433,57 (m, 2H), 3,87 (d, J = 12,03 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 12,31 Hz, 1 H), 5,26 (d, J = 12,25 Hz, 1H), 5,69-5,78 (m, 1H), 5,79 (d, J = 2,58 Hz, 1H), 7,29-7,40 (m, 3H) y 7,45-7,51 (m, 2H).

Intermedio 7

A una solución enfriada del Intermedio 3 (410 mg; 0,69 mmol) en dimetilformamida anhidra (6 ml) se le añadió hidruro sódico (110 mg; 8,6 mmol) y 3-cloro-2-metoxilmetoxil-propeno (188 mg). La solución de reacción se agitó durante 16 horas, calentándose gradualmente a temperatura ambiente. La reacción se juzgó completa por análisis TLC. Se añadió gota a gota agua hasta que cesó el burbujeo y los contenidos de la reacción se concentraron. El

residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; 80:20 de heptano: acetato de etilo). El material purificado (440 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (17,6 ml) y se añadieron agua (4,4 ml) y N-bromosuccinimida (130 mg). La reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y se juzgó completa por análisis TLC. Los contenidos de la reacción se concentraron y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; 80:20 de heptano:acetato de etilo) para producir un sólido de color blanco (370 mg). MS: 727, encontrado: 651 (M.Br)+. 1H NMR (400 M Hz, CDCl3, ppm) δ 0,65 (s, 3H), 0,66 (s, 3H), 0,71 (d, J = 6,83 Hz, 3H), 0,72-0,73 (m, 3H), 0,74 (d, J = 6,74 Hz, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,17-1,21 (m, 2H), 1,26-1,51 (m, 5H), 1,57-1,74 (m, 4H), 1,80-1,88 (m, 1 H), 1,90-1,98 (m, 1H), 1,99-2,11 (m, 1H), 2,37 (dd, J = 13,40, 6,91 Hz, 1 H), 2,80 (s, 1H), 2,85 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 3,27 (s, 3 H), 3,29-3,38 (m, 4H), 3,67 (d, J = 11,76 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,174,24 (m, 1H), 4,32 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H) y 7,23-7,42 (m, 5H).

Intermedio 8

2-isopropil-2-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]aziridina

A una solución de 2,3-dimetil buteno (300 ml, 2,42 mol) en 7,8 l de acetonitrilo seco se le añadió en porciones Cloramina-T (749,9 g, 1,1 equiv.) durante 90 min. La temperatura se mantuvo a aproximadamente a 20 ºC. A esta mezcla de reacción se le añadió tribromuro de feniltrimetilamonio (91,4 g, 0,1 equiv.) en porciones de 10 g durante 90 min. La temperatura aumentó a 26 ºC durante la adición. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró a aproximadamente el 15% del volumen inicial y después se concentró, lavando el sólido con 1 l de acetonitrilo. La fase líquida orgánica se concentró y el residuo se disolvió en 2,5 l de EtOAc. La solución resultante se lavó dos veces con agua, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar un sólido. El material en bruto se purificó sobre un lecho largo de celite, usando elusión de gradiente de 5% a 25% de EtOAc/heptanos para proporcionar 317 g de 2-isopropil-2-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]aziridina en forma de un sólido.

Intermedio 9

(2S)-2-isopropil-2-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]aziridina

(a) Se cargó NaBH4 (94,5 g, 2,498 mol) en un matraz de tres bocas y 5 l que contenía 540 ml de THF seco. Esta solución se enfrió con un baño de hielo. El L-α-Me-Val-OH (75 g, 0,572 mol) se añadió a esta solución. La mezcla se agitó durante 20 min en una atmósfera de N2 y después se añadió gota a gota una solución de H2SO4 (66,7 ml, 1,252 mol) en 160 ml de éter seco durante un periodo de 3,5 h. La mezcla de reacción se agitó durante una hora mientras estuvo en el baño de hielo y después se dejó calentar a ta durante una noche. El análisis TLC en CH2Cl2/MeOH (70/30) indicó que la reacción se había completado. La reacción se enfrió con un baño de hielo y se detuvo mediante adición lenta de 250 ml de MeOH durante 45 min. Después, la mezcla se agitó a ta durante 15 min y después se añadió muy lentamente NaOH (5 N, 700 ml). El matraz se equipó con una cabeza de destilación y se calentó a 100 ºC con una camisa calefactora. Los volátiles (pf<100 ºC) se retiraron por destilación. La mezcla resultante se calentó a 100 ºC (temp. interna) durante 3 h y después se enfrió a ta. Se añadió agua (1 l) y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (6 x 500 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto de aminoalcohol en forma de un aceite de color amarillo (64,2 g). 1H NMR (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 0,87 (d, J = 6,93 Hz, 3 H) 0,91 (d, J = 6,93 Hz, 3 H) 0,95 (s, 3 H) 1,57 - 1,68 (m, 1 H) 3,30 (d, J = 10,30 Hz, 1 H) 3,34 (d, J = 10,30 Hz, 1 H).

(b) Una solución de el aminoalcohol de antes (32 g, 273,5 mmol) en CH2Cl2 seco (1,7 l) se enfrió con un baño de hielo y se añadió Et3N (198 ml, 1422 mmol). Una solución de cloruro de p-toluenosulfonilo (62,5 g, 328,2 mmol) en CH2Cl2 (250 ml) se añadió gota a gota durante un periodo de 3 h. El baño de hielo se retiró y la solución se agitó a ta durante una noche. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió Et3N (61,6 ml, 442 mmol), seguido de la adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (40 ml, 516,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h mientras se mantenía la temperatura por debajo de 12 ºC. Se añadió agua (600 ml) a la mezcla de reacción, seguido de salmuera (350 ml). La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 500 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na3SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó sobre un lecho de gel de sílice (EtOAc/Heptanos:5/95 después 10/90) para proporcionar la aziridina en forma de un sólido de color blanco (36 g). 1H NMR (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 0,94 (d, J = 6,78 Hz, 3 H) 0,98 (d, J = 6,78 Hz, 3 H) 1,44 - 1,53 (m, 1 H) 1,59 (s, 3 H) 2,20 (s, 1 H) 2,42 (s, 3 H) 2,60 (s, 1 H) 7,30 (d, J = 7,90 Hz, 2 H) 7,83 (d, J = 7,90 Hz, 2 H).

Intermedio 10

(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-2-[[(2S)-2,3-dimetil-2-[(ptolilsulfonil)amino]butil]oxi]-3-(metoxil)-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,tetradecahidro2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxilato de bencilo

A una solución en agitación del Intermedio 3 (60 g, 101 mmol) en dimetoxiletano anhidro (800 ml) se le añadieron 18-corona-6 (67,4 g, 255 mmol) y la aziridina (42,8 g, 169,2 mmol). La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 min hasta que se disolvieron todos los sólidos. Se añadió en porciones (porciones de aprox. 5 g ) hidruro potásico (30% en aceite, 34,0 g, 255 mmol) durante un periodo de aproximadamente 1 hora. La temperatura de reacción aumentó de 18 ºC a 27 ºC. Después de que se completara la adición, la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 h. La reacción se detuvo cuidadosamente mediante la adición gota a gota de metanol (80 ml). Después de un periodo inicial de burbujeo, la velocidad de adición de la adición de metanol pudo aumentarse y se obtuvo una solución transparente. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua (600 ml) y se extrajo con EtOAc (900 ml). La solución orgánica se diluyó con CH2Cl2 (1 l) y se secó sobre MgSO4 anhidro. El agente de secado se retiró por filtración y el disolvente orgánico se retiró a presión reducida para proporcionar el compuesto en bruto (143,4 g). Este material se purificó sobre gel de sílice usando acetato de etilo/heptanos para dar el compuesto deseado (75,4 g).

Ejemplos

Ejemplo 1

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-aminoetoxil)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7carboxílico (K-25)

a) (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-8-[(1R)-1,2-Dimetilpropil)-3-(metoxil)-2-(aliloxi)-1,6a,8,10atetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxilato de bencilo

A una solución enfriada del Intermedio 3 (611 mg; 1,025 mmol) en dimetilformamida (9 ml) se le añadieron hidruro sódico (328 mg; 8,2 mmol) y bromuro de alilo (355 µl). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se juzgó completa por análisis TLC. Los contenidos de la reacción se concentraron y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; 80:20 de heptano: acetato de etilo). Material purificado (529 mg).

b) (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-8-[(1R)-1,2-Dimetilpropil]-3-(metoxil)-2-(2-oxoetoxil)-1,6a,8,10atetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxilato de bencilo

El material de antes (529 mg) se disolvió en acetona (6,8 ml) y agua (0,8 ml). Se añadieron tetraóxido de osmio (solución a 4%; 531 µl; 0,08 mmol) y N-óxido de 4-metilmorfolina (196 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se juzgó completa por análisis TLC. Se añadieron florisilo (550 mg) y bisulfito sódico (550 mg) y la solución de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los contenidos de la reacción se filtraron sobre un lecho de Celite y se concentraron. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (12 ml) y agua (3 ml) y se añadió peryodato sódico (490 mg). La solución de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se juzgó completa por análisis TLC. Se añadió agua (5 ml) y la fase acuosa se lavó tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; 70:30 de heptano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (550 mg). c) (S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-8-[(1R)-1,2-Dimetilpropil]-3-(metoxil)-2-(2aminoetoxil)-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxilato de bencilo

A una solución del compuesto del Ejemplo 1(b) (0,373 g, 0,59 mmol) en isopropanol (33 ml) se le añadió acetato de amonio (2,8 g, 35 mmol). Se añadió cianoborohidruro sódico (0,55 g, 8,23 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a reflujo (100 ºC). Después de 1 h, la TLC (metanol a 10% en DCM) indicó que la reacción se había completado. El disolvente se evaporó y la mezcla se diluyó con bicarbonato sódico (40 ml). La solución se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (SepPack, 10 g, gel de sílice) usando diclorometano/metanol como eluyente para proporcionar el compuesto deseado (94,6 mg).

d) (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-8-[(1R)-1,2-Dimetilpropil]-3-(acetiloxi)-2-(2-aminoetoxil)-1,6a,8,10atetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxilato de bencilo

A una solución en agitación del compuesto del Ejemplo 1(c) (0,095 g, 0,15 mmol) en ácido acético (13 ml) se le añadió ácido p-toluenosulfónico (0,072 g, 0,3 mmol) y la solución se agitó a aproximadamente 110 ºC durante 60 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió tolueno (10 ml) al residuo y los volátiles se retiraron de nuevo al vacío. El aceite de color amarillo resultante se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con bicarbonato sódico (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml). Las fases de agua se extrajeron con acetato de etilo (3 x 10 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna (SepPack, 2 g, gel de sílice) usando diclorometano/metanol como disolvente para dar el compuesto del título (33,6 mg).

e) Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-aminoetoxil)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,3,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7carboxílico

Una solución del compuesto del Ejemplo 1(d) (0,034 g, 0,05 mmol) en metanol (5 ml) se purgó varias veces con nitrógeno y después se añadió hidróxido de paladio (0,06 g). La solución se puso en una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante aproximadamente 3 h horas hasta que la reacción se juzgó completa por análisis TLC. La mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite y el lecho se lavó con metanol y diclorometano. Los disolventes se evaporaron para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, 0,022g. Calculado para C34H55NO6: 573; observado: 574 (M+H)+ .1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,77 (s, 3H), 0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3H), 0,83 (s, 3H), 0,87 (d, J = 6,64 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,69 Hz, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,24-1,90 (m, 13H), 1,93 (s, 6H), 2,06 (s, 3H), 2,08-2,13 (m, 1 H), 2,16-2,26 (m, 1H), 2,40-2,49 (m, 1H), 2,82-2,88 (m, 1H). 3,05-3,12 (m, 2H), 3,17-3,23 (m, 1H), 3,34-3,40 (m, 1H), 3,41-3,50 (m, 2H), 3,72-3,81 (m, 2H). 3,84-3,93 (m, 1 H), 5,45-5,50 (m, 1H) y 5,72-5,84 (m, 1H).

Ejemplo 2

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-aminopropoxi)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7carboxílico (F-1)

a) De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1(a), a partir de (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR, 10bR,12aR)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-2-(hidroxil)-3-(metoxil)-1,6a,8,10a-tetrametil1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxilato de bencilo (Intermedio 3, 1,48 g, 2,48 mmol) y 3-bromo-2-metilpropeno (9,9 mmol) se obtuvo (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-3-(metoxil)-2-(2-metil-aliloxi)-1,6a,8,10atetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7carboxilato de bencilo (1,89 g).

b) De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1(b), a partir de (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR, 10bR,12aR)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil)-3-(metoxil)-2-(2-metil-aliloxi)-1,6a,8,10a-tetrametil1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxilato de bencilo (3,3 g, 5,1 mmol) se obtuvo (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-3(metoxil)-2-(2-oxopropoxi)-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b, 11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxilato de bencilo (2,8 g).

c) De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1(c). Se disolvió cetona del Ejemplo 2(b) (2,8 g) en isopropanol (200 ml) y se añadieron acetato de amonio (20 g) y cianoborohidruro sódico (3,75 g). La solución de reacción se sometió a reflujo durante aproximadamente 16 horas y se juzgó completa por análisis TLC. Los contenidos de reacción se enfriaron a temperatura ambiente y se concentraron. El residuo se suspendió en agua y la solución se ajustó a pH 10 usando carbonato sódico sólido y una solución saturada de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (5 x) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para producir (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-3-(metoxil)-2-(2-aminopropoxi)-1,6a,8,10a-tetrametil1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxilato de bencilo en forma de un sólido de color blanco (2,9 g).

d) De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1(d), el compuesto amino anterior (2,9 g) se disolvió en ácido acético (250 ml) y se añadió ácido p-toluenosulfónico (1,33 g). La solución de reacción se agitó a 110 ºC durante 2 horas y se juzgó completa por análisis TLC. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentraron para producir (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-aminopropoxi)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno7-carboxilato de bencilo en forma de un sólido de color blanco (2,15 g).

e) De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1(e), el éster bencílico de antes (2,15 g) se disolvió en metanol (80 ml) y diclorometano (1 ml). Se añadió hidróxido de paladio (1,2 g) y se aseguró una atmósfera de hidrógeno (globo). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se juzgó completa por análisis TLC. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (1,8 g). Calculado para C35H57NO6: 587; observado: 588 (M+H)+.1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,75-0,77 (m, 3H), 0,82-0,84 (m, 3H), 0,85 (d, J = 6,69 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3H), 1,15-1,23 (m, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,27-1,41 (m, 6H), 1,44-1,66 (m, 6H), 1,70-1,87 (m, 4H), 2,03-2,09 (m, 3H), 2,21-2,32 (m, 1H), 2,36-2,47 (m, 1H), 2,75-2,81 (m, 1 H), 2,86 (s, 1H), 3,10-3,22 (m, 1 H), 3,22-3,36 (m, 3H), 3,35-3,50 (m, J = 55,01 Hz, 4H), 3,61-3,81 (m, 3H), 5,45-5,54 (m, 1 H) y 5,67-5,87 (m, 1 H).

Ejemplo 3

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[2-(2,6-diaminohexanoilamino)-etoxil]-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (K-16)

Se disolvió (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-aminoetoxil)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7carboxilato de bencilo, Ejemplo 1(d) (5 mg) en dimetilformamida (1,5 ml) y se añadieron Cbz-(ε-Cbz)-Lys-OH (12,5 mg; 0,03 mmol), diciclohexilcarbodiimida (6,2 mg; 0,03 mmol) y dimetilaminopiridina (3 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas y se juzgó completa por análisis TLC. Los contenidos de la reacción se concentraron y se purificaron por HPLC de fase inversa (40:60 a 100:0 de metanol:agua). Una porción del material purificado (7,4 mg) se disolvió en metanol (2 ml) y se añadió ácido acético (15 µl). Se añadió hidróxido de paladio (65 mg) y se aseguró una atmósfera de hidrógeno (globo). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se juzgó completa por análisis TLC. Los contenidos de la reacción se filtraron sobre celite y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de una sal acetato (1,8 mg). Calculado para C40H67N3O7: 701; observado: 702 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,76 (s, 3 H), 0,78 (d, J = 7,17 Hz, 3 H). 0,82 (s, 3 H), 0,87 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,17 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,24-1,38 (m, 3 H), 1,41-1,57 (m, 3 H), 1,57-1,71 (m, 5 H), 1,72-1,87 (m, 3 H), 1,95 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 2,10-2,13 (m, 1 H), 2,162,24 (m, 1 H), 2,32-2,4 1 (m, 1 H), 2,85 (s, 1 H), 2,91-2,99 (m, 2 H), 3,08-3,17 (m, 1 H), 3,23-3,28 (m, 2 H), 3,34-3,38 (m, 2 H), 3,39-3,54 (m, 4 H), 3,56-3,65 (m, 1 H), 3,70 (d, J = 11,23 Hz, 1 H), 3,73-3,83 (m, 1 H), 4,41 (s, 1 H), 5,47 (d, J = 6,20 Hz, 1 H) y 5,71-5,84 (m, 1 H).

Ejemplo 4

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[2-(2,5-diaminopentanoilamino)-etoxil]-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (K-17)

Se preparó de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 3, el uso de Cbz-(δ-Cbz)-Orn-OH produjo el compuesto del título, 4,8 mg en forma de la sal acetato. Calculado para C39H65N3O7: 687; observado: 688 (M+H)+.1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,76 (s, 3 H), 0,78 (d, J = 7,17 Hz, 3 H), 0,82 (s, 3 H), 0,87 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,83 Hz, 3 H), 1,17 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,23-1,46 (m, 5 H), 1,46-1,68 (m, 5 H), 1,69-1,90 (m, 5 H), 1,91-1,95.(m, 1 H), 2,06 (s, 3 H), 2,07-2,15 (m, 2 H), 2,17-2,25 (m, 1 H), 2,30-2,40 (m, 1 H), 2,85 (s, 1 H), 2,93-3,01 (m, 1 H), 3,08-3,16 (m, 1 H), 3,34-3,39 (m, 3 H), 3,39-3,54 (m, 5 H), 3,56,3,65 (m, 1 H), 3,67-3,83 (m, 2 H), 5,47 (d, J = 5,61 Hz, 1 H) y 5,69-5,80 (m, 1 H).

Ejemplo 5

Ácido (1s, 2r, 3r, 4ar, 6as, 7r, 8r, 10ar, 10br, 12ar)-3-(acetiloxi)-2-[2-(2,3-diaminopropionilamino)-etoxil]-8-[(1r)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2h-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (k-18)

Se preparó de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 3, usando ácido N-α-N-β-di-Cbzdiaminopropiónico y se produjo el compuesto del título, 8,4 mg en forma de una sal acetato. Calculado para C37H61N3O7: 659; observado: 660 (M+H)+.1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,76 (s, 3 H), 0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,87 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,83 Hz, 3 H), 1,17 (s, 3 H), 1,22(s, 3 H), 1,24-1,45 (m, 5 H), 1,45-1,69 (m, 4 H), 1,72-1,90 (m, 3 H), 1,98-2,00 (m, 1 H), 2,05 (s, 3 H), 2,07 - 2,14 (m, 1 H), 2,17-2,26 (m, 1 H), 2,31-2,41 (m, 1 H), 2,85 (s, 1 H), 2,89-2,97 (m, 1 H), 3,07-3,22 (m, 2 H), 3,33-3,41 (m, 2 H), 3,43-3,47 (m, 2 H), 3,483,55 (m, 1 H), 3,57-3,66 (m, 2 H), 3,68-3,82 (m, 2 H), 3,83-4,22 (m, 2 H), 5,47 (d, J = 5,76 Hz, 1 H) y 5,70-5,84 (m, 1 H).

Ejemplo 6

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-guanidino-etoxil)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (K-21)

El compuesto descrito en el Ejemplo 1(d) (15 mg; 0,022 mmol) se disolvió en dimetilformamida (2 ml) y se añadieron 1,3-bis(benciloxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea (40 mg) y trietilamina (30 µl). Los contenidos de la reacción se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió cloruro mercúrico (2 mg) y la reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se juzgó completa por análisis TLC y se purificó por HPLC de fase inversa (60:40 a 100:0 de metanol:agua). El material purificado (15 mg) se disolvió en metanol (2 ml) y acetato de etilo (2 ml). Se añadieron ácido acético (10 µl) e hidróxido de paladio (25 mg) y se aseguró una atmósfera de hidrógeno (globo). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se juzgó completa por análisis TLC. Los contenidos de la reacción se filtraron a través de Celite y se concentraron para producir el compuesto del título en forma de una sal acetato (1,5 mg). Calculado para C35H57N3O6: 615; observado: 616 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,77 (s, 3 H), 0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3 H), 0,82 (s, 3 H), 0,87 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,83 Hz, 1 H), 1,17 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,23-1,45 (m, 5 H), 1,45-1,70 (m, 4 H), 1,69-1,91 (m, 3 H), 1,92-1,96 (m, 1 H), 1,97 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H), 2,06-2,14 (m, 1 H), 2,16-2,26 (m, 1 H), 2,35-2,45 (m, 1 H), 2,86 (s, 1 H), 3,16 (d, J = 9,08 Hz, 1 H), 3,33-3,52 (m, 5 H), 3,64-3,74 (m, 2 H), 3,77-3,84 (m, 1 H), 5,47 (d, J = 5,86 Hz, 1 H) y 5,74-5,84 (m, 1 H).

Ejemplo 7

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS,7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(metoxil)-2-[2-(3-aminopropilamino)-etoxil]-8-[(R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (C-25)

(a) A una solución del Intermedio 5 (80 mg; 0,11 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) y metanol (4 ml) se le añadió 1,3diaminopropano (2,3 ml). La solución de reacción se calentó a 70 ºC y se agitó durante 2 horas. La reacción se juzgó completa por análisis TLC. Los contenidos de la reacción se concentraron y se purificaron por HPLC de fase inversa

(40:60 a 100:0 de metanol:agua) para producir material purificado (77 mg).

10 (b) Una porción del material de la etapa (a) (15 mg) se sometió a hidrogenólisis de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 1(e) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal acetato (12,9 mg). Calculado para C36H62N2O5: 602; observado: 603 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,75-0,82 (m, 9 H), 0,87 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,83 Hz, 3 H), 1,19 (s, 3 H), 1,23 (s, 3 H), 1,24-1,35 (m, 3 H), 1,38-1,69 (m, 5 H), 1,691,89 (m, 3 H), 1,96-2,03 (m, 4 H), 2,06-2,14 (m, 1 H), 2,16-2,26 (m, 1 H), 2,48-2,58 (m, 1 H), 2,86 (s, 1 H), 2,92-3,16

15 (m, 5 H), 3,34-3,36 (m, 1 H), 3,41 (s, 3 H), 3,43 (s, 2 H), 3,62-3,77 (m, 2 H), 3,82-3,89 (m, 1 H), 3,91-4,09 (m, 2 H), 4,17-4,28 (m, 1 H) y 5,55 (d, J = 5,71 Hz, 1 H).

Ejemplo 8

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[2-(3-aminopropilamino)-etoxil)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a

20 (metanooximetano)criseno-7-carboxílico (K-14)

El material del Ejemplo 7 (a) (30 mg) se sometió a las condiciones descritas en el Ejemplo 1 (d) y el Ejemplo 1 (e) para proporcionar el compuesto del título en forma de una sal tosilato (27,4 mg). Calculado para C37H62N2O6: 630; observado: 631 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,71-0,82 (m, 9 H), 0,87 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,91

25 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,17 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,24-1,45 (m, 5 H), 1,46-1,70 (m, 4 H), 1,71-1,90 (m, 3 H), 1,92-1,96 (m, 1 H), 2,06 (s, 3 H), 2,09-2,16 (m, 2 H), 2,17-2,25 (m, 1 H), 2,38 (s, 6 H), 2,39-2,45 (m, 1 H), 2,86 (s, 1 H), 2,902,96 (m, 1 H), 3,02-3,27 (m, 5 H), 3,39-3,50 (m, 2 H), 3,63-3,71 (m, 1 H), 3,72-3,78 (m, 1 H), 3,78-3,97 (m, 2 H), 3,98-4,12 (m, 1 H), 5,47 (d, J = 5,76 Hz, 1 H), 5,72-5,86 (m, 1 H), 7,25 (d, J = 7,91 Hz, 4 H) y 7,71 (d, J = 8,20 Hz, 4 H).

30 Ejemplo 9

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[2-(3-guanidinopropilamino)-etoxil]-8-[(R)1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (K-23)

El material del Ejemplo 7 (a) (85 mg) se sometió a las condiciones descritas en el Ejemplo 1 (d). Este producto se convirtió en un derivado de guanidina de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 6 para dar el compuesto del título en forma de la sal tosilato (3,0 mg). Calculado para C38H64N4O6: 672; observado: 673 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,77 (s, 3 H), 0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3 H), 0,83 (s, 3 H), 0,87 (d, J = 6,69 Hz, 3

10 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,18 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,24-1,33 (m, 3 H), 1,32-1,46 (m, 3 H), 1,45-1,69 (m, 3 H), 1,70-1,91 (m, 5 H), 2,05 (s, 3 H), 2,06-2,09 (m, 3 H), 2,10-2,14 (m, 1 H), 2,15-2,26 (m, 1 H), 2,33-2,44 (m, 5 H), 2,512,57 (m, 1 H), 2,85 (s, 1 H), 2,92-3,00 (m, 1 H), 3,09-3,19 (m, 2 H), 3,34-3,41 (m, 2 H), 3,42-3,51 (m, 4 H), 3,57-3,82 (m, 3 H), 3,82-3,93 (m, 1 H), 5,45-5,51 (m, J = 5,42 Hz, 1 H), 5,73-5,87 (m, 1 H), 7,24 (d, J = 7,96 Hz, 2 H) y 7,71 (d, J = 8,20 Hz, 2 H).

15 Ejemplo 10

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-[N-(3-guanidinopropil)-guanidino]-etoxil}8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (K-22)

20 Se aisló en forma de un segundo producto del Ejemplo 9, 7,5 mg del compuesto del título en forma de la sal acetato. Calculado para C39H66N6O6: 714; observado: 715 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,77 (s, 3 H), 0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,86 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,18 (s, 3 H), 1,23 (s, 3 H), 1,25-1,35 (m, 3 H), 1,35-1,45 (m, 2 H), 1,46-1,70 (m, 4 H), 1,71-1,88 (m, 3 H), 1,93 (s, 9 H), 1,94-1,97 (m, 2 H), 1,972,02 (m, 1 H), 2,05 (s, 3 H), 2,07-2,15 (m, 1 H), 2,18-2,26 (m, 1 H), 2,33-2,42 (m, 1 H), 2,83 (s, 1 H), 3,16 (d, J = 9,03

25 Hz, 1 H), 3,21 (t, J = 6,81 Hz, 2 H), 3,40 (d, J = 12,06 Hz, 1 H), 3,42-3,51 (m, 4 H), 3,53-3,60 (m, 2 H), 3,62 (d, J = 11,81 Hz, 1 H), 3,74-3,83 (m, 1 H), 3,84-3,93 (m, 1 H), 5,48 (d, J = 5,61 Hz, 1 H) y 5,73-5,86 (m, 1 H).

Ejemplo 11

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(metoxil)-2-[2-(N,N'-dimetilhidrazino)-etoxil]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (C-28)

A una solución del Intermedio 5 (60 mg; 0,08 mmol) en metanol (3 ml) y acetato de etilo (3 ml) se le añadieron ácido acético (10 µl) e hidróxido de paladio (50 mg). Se aseguró una atmósfera de hidrógeno (globo) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se juzgó completa por análisis TLC y la mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de Celite. El filtrado se concentró para dar un sólido de color blanco (55 10 mg). Una porción de este material (28 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml) y se añadieron metanol (3,5 ml) y N,N-dimetilhidrazina (170 µl). La solución de reacción se calentó a 65 ºC y se agitó durante 16 horas. La reacción se juzgó completa por análisis TLC y los contenidos de la reacción se concentraron. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (40:60 a 100:0 de metanol:agua) para dar el compuesto del título (14 mg) que se aisló en forma de la sal acetato. Calculado para C35H60N2O5: 588; observado: 589 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm: 0,76

15 0,80 (m, 6 H), 0,82 (s, 3 H), 0,87 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,83 Hz, 3 H), 1,19 (s, 3 H), 1,23 (s, 3 H), 1,251,37 (m, 3 H), 1,37-1,70 (m, 6 H), 1,72-1,88 (m, 3 H), 1,95-2,03 (m, 1 H), 2,06-2,14 (m, 1 H), 2,17-2,28 (m, 1 H), 2,57 (dd, J = 13,28, 6,74 Hz, 1 H), 2,85 (s, 1 H), 2,98 (d, J = 8,64 Hz, 1 H), 3,34-3,36 (m, 1 H), 3,38 (s, 3 H), 3,39-3,41 (m, 6 H), 3,43 (s, 2 H), 3,57-3,71 (m, 2 H), 3,74-3,82 (m, 1 H), 3,99-4,08 (m, 1 H), 4,19-4,28 (m, 1 H), 4,29-4,38 (m, 1 H) y 5,55 (d, J = 5,86 Hz, 1 H).

20 Ejemplo 12

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-metilaminoetoxil)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (K-30)

25 De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1(c), (d) y (e), a partir del aldehído del Ejemplo 1(b) (50 mg) y metilamina, se obtuvo el compuesto del título en forma de una sal tosilato (8 mg). Calculado para C35H57NO6: 587; observado: 588 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,77 (s, 3 H), 0,83 (s, 3 H), 0,87 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0:91 (d, J = 6,74 Hz, 3 H), 1,17 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,29 (s, 3 H), 1,37-1,67 (m, 7 H), 1,79 (s, 6 H), 2,06 (s, 3 H), 2,15-2,25 (m, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 2,43-2,50 (m, 1 H), 2,71 (s, 3 H), 2,86 (s, 1 H), 3,10-3,23 (m, 3 H), 3,32-3,51 (m,

30 3 H), 3,72-3,83 (m, 1 H), 3,89-4,00 (m, 1 H), 5,47 (s, 1 H), 5,69-5,88 (m, 1 H), 7,24 (d, J = 8,00 Hz, 2 H) y 7,71 (d, J = 8,15 Hz, 2 H).

Ejemplo 13

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-isopropilaminoetoxil)-8-{(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (K-31)

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 (c), (d) y (e), a partir del aldehído del Ejemplo 1(b) (30 mg) y 2metilamina, se obtuvo el compuesto del título en forma de una sal tosilato (24 mg). Calculado para C37H61NO6: 615; observado: 616 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,75-0,78 (m, 3 H), 0,83 (s, 3 H), 0,87 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,17 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,24-1,31 (m, 3 H), 1,34 (d, J = 6,49 Hz, 3 H), 1,461,66 (m, 5 H), 1,72-1,85 (m, 6 H), 1,88-2,03 (m, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 2,14-2,26 (m, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,40-2,49 (m, 1 H), 2,85 (s, 1 H), 3,13-3,23 (m, 3 H), 3,46 (s, 6 H), 3,81-3,89 (m, 2 H), 3,88-4,05 (m, 1 H), 5,47 (s, 1 H), 5,68-5,92 (m, 1 H), 7,24 (d, J = 7,91 Hz, 2 H) y 7,71 (d, J = 8,10 Hz, 2 H).

Ejemplo 14

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(metoxil)-2-[2-(1-2-amino-3-hidroxipropilamino)-etoxil]-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (C-37)

(a): A una solución del aldehído descrito en el Ejemplo 1(b) (30 mg) disuelto en metanol (1,6 ml) se le añadieron tercbutil éster del ácido (R)-(1-aminometil-2-benciloxietil)-carbámico (16 mg) y triacetoxiborohidruro sódico (20 mg). Se añadió ácido acético (2 ml) y la reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadieron más cantidades de terc-butil éster del ácido (R)-(1-aminometil-2-benciloxietil)-carbámico (6 mg) y triacetoxiborohidruro sódico (64 mg), y la solución de reacción se agitó a 60 ºC durante 2 horas. La reacción se juzgó completa por análisis TLC y los contenidos de la reacción se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; 97:3 de diclorometano:metanol).

(b): El material de antes (21 mg) se disolvió en diclorometano:

ácido trifluoroacético (1:1, 2 ml) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos para realizar la desprotección del grupo Boc. La reacción se juzgó completa por análisis TLC y los contenidos de la reacción se concentraron.

(c): El residuo se disolvió en metanol (2 ml) y se añadió hidróxido de paladio (100 mg). Se aseguró una atmósfera de hidrógeno (globo) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se juzgó completa por análisis TLC y los contenidos de la reacción se filtraron a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (12 mg) en forma de la sal trifluoroacetato. Calculado para C36H62N2O6: 618; observado: 619 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,75-0,78 (m, 3 H), 0,78-0,82 (m, 3 H), 0,87 (d, J = 6,64 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,74 Hz, 3 H), 1,18 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,25-1,34 (m, J = 7,37 Hz, 3 H), 1,38-1,48 (m, 3 H), 1,48-1,68 (m, 7 H), 1,69-1,87 (m, 5 H), 1,93-2,01 (m, 1 H), 2,12-2,28 (m, 3 H), 2,46-2,57 (m, 1 H), 2,85 (s, 1 H), 2,93-3,05 (m, 1 H), 3,07-3,16 (m, 1 H), 3,18-3,23 (m, 1 H), 3,31 (s, 3 H), 3,34-3,50 (m, 4 H), 3,55-3,73 (m, 2 H), 4,01-4,13 (m, 1 H), 4,52-4,58 (m, 1 H) y 5,48-5,63 (m, 1 H).

Ejemplo 15

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[2-(2-aminoetilamino)-etoxil)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (K-20)

(a): (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(Acetiloxi)-2-(aliloxi)-8-[(R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10atetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxilato de bencilo.

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 (a) y (d), a partir del Intermedio 3 (2 g, 3,2 mmol) y bromuro de alilo (16,1 mmol), se obtuvo el alil éter deseado (1,1 g). 1H NMR (400 M Hz, cloroformo-d) δ ppm 0,65 (d, 3H), 0,64 (s, 3H), 0,69 (s, 3H), 0,71 (d, J = 6,88 Hz, 2H), 0,74 (d, J = 6,64 Hz, 3H), 0,77-0,86 (m, 3H), 0,99-1,28 (m, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,20 (s, 6H), 1,28-1,45 (m, 7H), 1,48 (s, 3H), 1,55-2,12 (m, 2H), 2,80 (s, 1 H), 3,25-3,38 (m, 2H), 3,43 (s, 1H), 3,93-4,37 (m, 2H), 4,86-4,94 (m, 1 H), 5,00-5,09 (m, 1H), 5,20-5,35 (m, 2H), 5,82-5,96 (m, 1H) y 7,267,35 (m, 5H).

(b): A una solución del alil éter de antes (70 mg) en tetrahidrofurano (7 ml) y agua (1 ml) se le añadió tetraóxido de osmio (solución a 4%; 43 µl) y peryodato sódico (84 mg). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se juzgó completa por análisis TLC. Se añadieron acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml) a la solución de reacción. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para producir material purificado (35 mg). A una porción de este material (15 mg) disuelto en metanol (0,5 ml) se le añadieron ácido acético (3 µl), 1,2-diaminoetano (12 mg) y cianoborohidruro sódico (20 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se juzgó completa por análisis TLC. Se añadieron hidróxido de amonio concentrado (0, 1 ml) y agua (15 ml) a la solución de reacción y la fase acuosa se lavó tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto deseado, 5,6 mg.

(c): El éster bencílico de antes (5,6 mg) se disolvió en acetato de etilo (3 ml) y metanol (3 ml). Se añadieron ácido acético (1 gota) e hidróxido de paladio (10 mg) y se aseguró una atmósfera de hidrógeno (globo). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se juzgó completa por análisis TLC. Los contenidos de la reacción se filtraron sobre Celite y se concentraron para producir el compuesto del título en forma de una sal acetato (4 mg). Calculado para C36H60N2O6: 616; observado: 617 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,77 (s, 3 H), 0,78 (d, J = 7,37 Hz, 3 H), 0,82 (s, 3 H), 0,87 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,18 (s, 3 H), 1,22(s, 3 H), 1,27- 1,50 (m, 4 H), 1,51-1,71 (m, 6 H), 1,72-1,89 (m, J = 6,54 Hz, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 2,03-2,16 (m, 3 H), 2,15-2,27 (m, 1 H), 2,27-2,43 (m, 1 H), 2,78-2,99 (m, 3 H), 3,00 (s, 1 H), 3,01-3,16 (m, 2 H), 3,38-3,58 (m, 3 H), 3,59-3,80 (m, 3 H), 5,48 (s, 1 H) y 5,72-5,97 (m, 1 H).

Ejemplo 16

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-{2-[4-(3-aminopropil)-piperazin-1-il]-etoxil}-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (K-24)

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 15, a partir del alil éter (80 mg) y 3-piperazin-1-il proprionitrilo (20,2 mg) se obtuvo el compuesto del título (1,5 mg). Calculado para C41H69N3O6: 699; observado: 700 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, cloroformo-d) δ ppm 0,67 (s, 3 H), 0,71 (s, 3 H), 0,78 (d, J = 6,59 Hz, 3 H), 0,84 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,08 (s, 3 H), 1,13 (s, 3 H), 1,15-1,25 (m, 7 H), 1,28-1,35 (m, 4 H), 1,43-1,59 (m, 5 H), 1,55-1,78 (m, 6 H), 1,82

10 1,94 (m, J = 17,67 Hz, 4 H), 1,99 (s, 3 H), 2,06-2,16 (m, 2 H), 2,31-2,50 (m, 1 H), 2,81 (s, 1 H), 3,02 (d, J = 8,98 Hz, 2 H), 3,20-3,52 (m, 8 H). 3,50-3,72 (m, 3 H), 5,38 (s, 1 H) y 5,63-5,86 (m, 1 H).

Ejemplo 17

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[2-(1-2-amino-3-hidroxipropilamino)-etoxil]8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a

15 (metanooximetano)criseno-7-carboxílico (K-26)

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 15 (a) y (b), el Ejemplo 14 (b) y el Ejemplo 15 (c), a partir de alil éter (430 mg; 0,65 mmol) y terc-butil éster del ácido 1-(1-aminometil-2-benciloxietil)-carbámico (21 mg) se obtuvo el compuesto del título (10 mg) en forma de una sal trifluoroacetato. Calculado para C37H62N2O7: 646; observado: 647

20 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,73-0,78 (m, 3 H), 0,84 (s, 3 H), 0,87 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,17 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,24-1,31 (m, 4 H), 1,31-1,46 (m, 4 H), 1,48-1,68 (m, 5 H), 1,71-1,98 (m, 7 H), 2,09 (s, 3 H), 2,11-2,27 (m, 3 H), 2,31-2,54 (m, 1 H), 2,86 (s, 1 H), 3,10-3,25 (m, 2 H), 3,35-3,53 (m, 3 H), 3,68-3,92 (m, 3 H), 3,95-4,06 (m, 1 H), 5,48 (s, 1 H) y 5,71-5,91 (m, 1 H).

Ejemplo 18

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-{2-[N-(1-2-amino-3-hidroxipropil)-guanidino]etoxil} -8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11, 12,12a-tetradecahidro-2H1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (K-27)

El éster bencílico del compuesto descrito en Ejemplo 17 (53 mg) se sometió a un procedimiento de guanidinilación como se ha descrito en el Ejemplo 6 seguido de la desprotección del grupo Boc como se ha descrito en el Ejemplo 14 (b) y desbencilación como se ha descrito en el Ejemplo 15 (c) para dar el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato (16 mg). Calculado para C38H64N4O7: 688; observado: 689 (M+H)+. 1H N MR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,75-0,79 (m, 3 H), 0,78-0,82 (m, 3 H), 0,87 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 1,17 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,36-1,58 (m, 8 H), 1,46-1,75 (m, 7 H), 1,73-2,00 (m, 6 H), 2,06 (s, 3 H), 2,15-2,24 (m, 1 H), 2,30-2,46 (m, 1 H), 2,70-2,92 (m, 1 H). 3,09-3,19 (m, 1 H), 3,36-3,51 (m, 5 H), 3,54-3,97 (m, 4 H), 5,49 (s, 1 H) y 5,70-5,97 (m, 1H).

Ejemplo 19

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[2-((S)-5-amino-2-iminotetrahidro-pirimidin-1-il)-etoxil]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (K-28)

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 15 (a) y (b), a partir de éter (439 mg, 0,66 mmol) y terc-butil éster del ácido 1-(1-aminometil-2-benciloxietil)-carbámico se obtuvo un aminoéter protegido. Este material (80 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (9,8 ml) y se añadió 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea (67 mg). Se añadieron cloruro mercúrico (65 mg) y trietilamina (120 µl) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se juzgó completa por análisis TLC y los contenidos de la reacción se concentraron. El residuo se suspendió en agua y se lavó tres veces con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; 80:20 de heptano: acetato de etilo). El material purificado (43 mg) se disolvió en metanol (2 ml) y se añadió hidróxido de paladio (100 mg). Se aseguró una atmósfera de hidrógeno (globo) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La reacción se juzgó completa por análisis TLC y los contenidos de la reacción se filtraron sobre un lecho de Celite. El filtrado se concentró para producir 26 mg de material. Una porción (13 mg) de este material se disolvió en tetrahidrofurano (500 µl). Se añadieron trifenilfosfina (10 mg) y azodicarboxilato de diisopropilo (8 µl) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se juzgó completa por análisis TLC y los contenidos de la reacción se concentraron. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa. El material purificado (13 mg) se disolvió en ácido trifluoroacético: diclorometano (1:1; 2 ml) y la solución de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se juzgó completa por análisis TLC y los contenidos de reacción se concentraron para dar el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato (1,5 mg). Calculado para C38H62N4O6: 670; observado: 671 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,76-0,78 (m, 3 H), 0,83 (s, 3 H), 0,87 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 5,86 Hz, 3 H), 1,18 (s, 3 H), 1,21 (s, 3 H), 1,26-1,49 (m, 7 H), 1,49-1,72 (m, 6 H), 1,72-1,89 (m, 7 H), 2,06 (s, 3 H), 2,10-2,26 (m, 1H), 2,26-2,39 (m, 1 H), 2,84-2,89 (m, 1 H), 3,12-3,24 (m, 1 H), 3,34-3,53 (m, 3 H), 3,58-3,68 (m, 3 H), 3,69-3,95 (m, 3 H), 4,21 (d, 1H), 5,38-5,55 (m, 1 H) y 5,76-5,94 (m, 1 H).

Ejemplo 20

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(metoxil)-2-[2-((S)-2,6-diaminohexilamino)-etoxil]-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (C-23)

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 (c) y (e), a partir del aldehído descrito en el Ejemplo 1(b) (100 mg) y bencil éster del ácido (S)-1-aminometil-5-benciloxicarbonilamino-pentil)-carbámico (75 mg), se obtuvo el compuesto del título (16 mg). Calculado para C39H69N3O5: 659; observado: 660 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,77 (s, 3 H), 0,80 (s, 3 H), 0,87 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,19 (s, 3 H),

10 1,23 (s, 3 H), 1,22-1,34 (m, 4 H), 1,38-1,60 (m, 7H), 1:58-1,84 (m, 7 H), 1,93 (s, 3 H), 2,01-2,16 (m, 1H), 2,17-2,26 (m, 1H), 2,46-2,57 (m, 1 H), 2,62-2,84 (m, 3 H), 2,85 (s, 1 H), 2,88-3,00 (m, 4 H), 2,98-3,13 (m, 1 H), 3,32-3,39 (m, 1 H), 3,41 (s, 3 H), 3,51-3,71 (m, 2 H), 3,72-3,82 (m, 1 H), 3,86-3,99 (m, 1 H), 4,01-4,10 (m, 1 H), 4,05-4,26 (m, 2 H) y 5,55 (s, 1 H).

Ejemplo 21

15 Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[2-((S)-2,6-diaminohexilamino)-etoxil]-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (K-12)

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1(c), (d) y (e), a partir del aldehído (100 mg) y bencil éster del

20 ácido (S)-1-aminometil-5-benciloxicarbonilamino-pentil)-carbámico (75 mg) se obtuvo el compuesto del título (36 mg). Calculado para C40H69N3O6: 687; observado: 688 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,77 (s, 3 H), 0,83 (s, 3 H), 0,87 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,83 Hz, 3 H), 1,18 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,21-1,42 (m, 6 H), 1,48-1,75 (m, 7 H), 1,70-1,85 (m, 4 H), 1,98 (s, 3 H), 2,02-2,14 (m, 3 H), 2,15-2,24 (m, 1 H), 2,31-2,44 (m, 1H), 2,662,78.(m, 1H), 2,85 (s, 1 H), 2,86-2,91 (m, 2 H), 2,93-3,08 (m, 3 H), 3,14 (d, J = 8,83 Hz, 1 H), 3,18-3,30 (m, 1 H),

25 3,24-3,41 (m, 3 H), 3,40-3,54 (m, J = 4,73 Hz, 3 H), 3,62-3,75 (m, 2 H), 3,78-3,94 (m, 1 H), 5,48 (s, 1H) y 5,74 - 5,89 (m, 1 H).

Ejemplo 22

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[2-(3-aminopirrolidin-1-il)-etoxil]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (K-19)

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1(c), la aminación reductora del aldehído (38 mg, 0,06 mmol) yterc-butil éster del ácido pirrolidin-3-il carbámico (14 mg) dio el compuesto deseado (23 mg). Éste se sometió a una reacción de desprotección como se ha descrito en el Ejemplo 14 (b), intercambio de acetato como se ha descrito en el Ejemplo 1 (d) y desprotección final como se ha descrito en el Ejemplo 1 (e) para dar el compuesto del título en forma de una sal de trifluoroacetato (1,5 mg). Calculado para C38H62N2O6: 642; observado: 643 (M+H)+. 1H NMR (400M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,68 (s, 3H), 0,70-0,73 (m, 3H), 0,78 (d, J = 6,74 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,78 Hz, 3H), 1,06-1,10 (m, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,14-1,26 (m, 4H), 1,29-1,43 (m, 3H), 1,39-1,55 (m, 3H), 1,59-1,81 (m, 7H), 1,77-1,97 (m, 4H), 2,03 (s, 3H), 2,09-2,17 (m, 3H), 2,24-2,39 (m, 1H), 2,77 (s, 1H), 3,02-3,17 (m, 1H), 3,22-3,42 (m, 5H), 3,483,72 (m, 2H), 3,78 (s, 1H), 3,98 (s, 1 H), 5,38 (s, 1 H) y 5,65-5,85 (m, 1 H).

Ejemplo 23

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)2-[2-(N'-terc-butil-N"-ciano-guanidino)-etoxil]-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (K-34)

El compuesto descrito en el Ejemplo 1 (d) (50 mg) se disolvió en isopropanol (2,5 ml) y se añadieron dimetilformamida (0,5 ml), cianocarbonimidato de difenilo (20 mg) y trietilamina (42 µl), y la reacción se mantuvo durante 3 horas a temperatura ambiente. La reacción se juzgó completa por análisis TLC y los contenidos de la reacción se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; 80:20 de heptano:acetato de etilo). El material purificado (60 mg) se disolvió en isopropanol (4 ml) y dimetilformamida (0,5 ml). Se añadió tercbutilamina (0,3 ml) y la reacción se sometió a reflujo durante 3 horas. La reacción se juzgó casi completa por análisis TLC y la reacción se juzgó a temperatura ambiente. Los contenidos de la reacción se concentraron y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; 50:50 a 0:100 de heptano:acetato de etilo). El material purificado (41 mg) se disolvió en metanol (3 ml) y diclorometano (0,5 ml). Se añadió hidróxido de paladio (60 mg) y se aseguró una atmósfera de hidrógeno (globo). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se juzgó completa por análisis TLC. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; 90:10 de diclorometano:metanol, después 63:34:3 de diclorometano:metanol:hidróxido de amonio) para dar el compuesto del título (11 mg). Calculado para C40H64N4O6: 696; observado: 697 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, cloroformo-d) δ ppm 0,72 (s, 3 H), 0,79 (s, 3 H), 0,83 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,13 (s, 3 H), 1,16 (s, 3 H), 1,19-1,27 (m, 3 H), 1,36 (s, 9 H), 1,43-1,65 (m, 5 H), 1,66-1,82 (m, 5 H), 1,86 (s, 3 H), 1,92-2,19 (m, 3 H), 2,44-2,61 (m, 1 H), 2,80 (s, 1 H), 3,06 (d, J = 9,37 Hz, 1 H), 3,26-3,39 (m, 5 H), 3,43,3,68 (m, 4 H), 3,77-3,92 (m, 1 H), 5,37 (s, 1 H) y 5,59-5,74 (m, 1 H).

Ejemplo 24

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[2-(N'-terc-butilguanidino)-etoxil]-8-[(1R)1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (K-35)

Se aisló en forma de un sub-producto del Ejemplo 23 (22 mg). Calculado para C39H65N3O6: 671; observado: 611 (M-HOAc)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,77 (s, 3 H), 0,82 (s, 3 H), 0,87 (d, J = 6,64 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,18 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,25-1,37 (m, 5 H), 1,42 (s, 9 H), 1,63 (s, 5 H), 1,81 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 2,06-2,14 (m, 2 H), 2,15-2,29 (m, 1H), 2,32-2,53 (m, 1 H), 2,85 (s, 1 H), 3,18 (d, J = 8,83 Hz, 1H), 3,35-3,56 (m, 7 H),

10 3,67 (d, J = 11,86 Hz, 1 H), 3,78 (s, 1 H), 5,47 (s, 1 H), 5,66-5,92 (m, 1 H) y 7,92 (s, 1 H).

Ejemplo 25

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[2-(N'-isopropil-N"-ciano-guanidino)-etoxil]8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (K-36)

Se preparó de una manera similar al Ejemplo 23 usando isopropilamina en lugar de terc-butilamina para dar el compuesto del título (7 mg). Calculado para C39H62N4O6: 682; observado: 721 (M+K)+. 1H NMR (400 M Hz, metanold4) δ ppm 0,75-0,78 (m, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,87 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,17 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,23 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H), 1,27-1,44 (m, 3 H), 1,52-1,68 (m, 4 H), 1,70-1,88 (m, 4 H), 1,94 (s, 3 H), 2,04 (s,

20 3 H), 2,07-2,13 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 1 H), 2,28-2,48 (m, 1H), 2,85 (s, 1H), 3,12 (d, J = 8,83 Hz, 1 H), 3,38-3,52 (m, 4 H), 3,62-3,76 (m, J = 11,62 Hz, 3 H), 3,73-3,83 (m, 2 H), 5,47 (s, 1 H), 5,69-5,87 (m, 1 H), 7,28-7,48 (m, 1 H) y 7,93 (s, 1 H).

Ejemplo 26

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[2-(N'-isopropilguanidino)-etoxil)-8-[(1R)-1,2

25 dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (K-37)

Se aisló en forma de un sub-producto del Ejemplo 25 (27 mg). Calculado para C38H63N3O6: 657; observado: 696 (M+K)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,75-0,77 (m, 3 H), 0,80 (s, 3 H), 0,87 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,91 (d, J 30 = 6,78 Hz, 3 H), 1,17 (s, 3 H), 1,22(s, 3 H), 1,23 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H), 1,31-1,49 (m, 4 H), 1,48-1,68 (m, 6 H), 1,72

1,90 (m, 5 H), 2,03 (s, 3 H), 2,07-2,16(m, 1 H), 2,17-2,27 (m, 1 H), 2,33-2,46 (m, 1 H), 2,85 (s, 1 H), 3,12 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 3,38-3,52 (m, 5 H), 3,61-3,87 (m, J = 41,34 Hz, 4 H), 5,34-5,52 (m, 1 H), 5,64-5,86 (m, 1 H) y 7,93 (s, 1 H).

Ejemplo 27

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[2-(N'-bencil-N"-ciano-guanidino)-etoxil]-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (K-38)

Se preparó de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 23 usando bencilamina en lugar de tercbutilamina para dar el compuesto del título (1,5 mg). Calculado para C43H62N4O6: 730; observado: 660 (M-HOAc)+. 1H NMR (400 M Hz, cloroformo-d) δ ppm 0,65 (s, 3 H), 0,71 (s, 3 H), 0,77 (d, J = 6,59 Hz, 3 H), 0,84 (d, J = 6,74 Hz, 3 H), 1,08 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,14-1,35 (m, 3 H), 1,41-1,57 (m, 5 H), 1,60-1,79 (m, 4 H), 1,89 (s, 3 H), 1,92-2,01 (m, 3 H), 2,01-2,20 (m, 1 H), 2,26-2,45 (m, 1 H), 2,77 (s, 1 H), 2,95 (d, J = 9,18 Hz, 1 H), 3,15-3,23 (m, 1 H), 3,29 (s, 4 H), 3,39-3,56 (m, 3 H), 3,65-3,79 (m, 1 H), 4,09-4,24 (m, 1 H), 4,37-4,55 (m, 1 H), 5,29-5,43 (m, 1 H), 5,66-5,87 (m, 1 H), 6,27 (s, 1 H) y 7,27 (s, 5 H).

Ejemplo 28

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-(N'-metilguanidino)-etoxil]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (K-43)

A una solución del compuesto descrito en el Ejemplo 1 (50 mg; 0,08 mmol) en dimetilformamida (2 ml) se le añadió N,N'-bis(benciloxicarbonil)-1,2-dimetil-isotiourea (122 mg) y trietilamina (110 µl). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se juzgó completa por análisis TLC. La solución de reacción se purificó por HPLC de fase inversa (60:40 a 100:0 de metanol: agua). El material purificado (23 mg) se disolvió en metanol (2,5 ml) y ácido acético (20 µl). Se añadió hidróxido de paladio (34 mg) y se aseguró una atmósfera de hidrógeno (globo). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se juzgó completa por análisis TLC. Los contenidos de la reacción se filtraron sobre un lecho de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (resina C18; 60:40 a 100:0 de metanol (ácido acético a 0,05%/agua) para dar el compuesto del título en forma de una sal acetato (16,4 mg). Calculado para C36H59N3O6: 629; observado: 630 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,77 (s, 3 H), 0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,86 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,18 (s, 3 H), 1,23 (s, 3 H), 1,24-1,45 (m, 5 H), 1,45-1,70 (m, 5 H), 1,71-1,89 (m, 3 H), 1,92 (s, 3 H), 1,93-2,01 (m, 1 H), 2,04 (s, 3 H), 2,06-2,13 (m, 1 H), 2,17-2,27 (m, 1 H), 2,38 (dd, J = 13,25, 7,05 Hz, 1 H), 2,812,86 (m, 4 H), 3,16 (d, J = 8,98 Hz, 1 H), 3,33-3,51 (m, 5 H), 3,66 (d, J = 11,76 Hz, 1 H), 3,69-3,81 (m, 2 H), 5,47 (d, J = 5,81 Hz, 1 H) y 5,74-5,84 (m, 1 H).

Ejemplo 29

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(metoxil)-2-[2-((S)-1,5-diaminopentil)-tiazol-4-ilmetoxil]-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (C-30)

El Intermedio 7 (73 mg) se disolvió en acetona (4 ml) y se añadió terc-butil éster del ácido (S)-5-tercbutoxicarbonilamino-1-tiocarbamoill-pentil)-carbámico (36 mg). La solución de reacción se sometió a reflujo durante 21 horas y se juzgó completa por análisis TLC. Los contenidos de la reacción se concentraron y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; 90:10 de heptano:acetato de etilo) para producir un sólido de color blanco (45 mg). Una porción de este material (10 mg) se disolvió en ácido trifluoroacético (1 ml) y diclorometano (1 ml). La reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y se juzgó completa por análisis TLC. A esta solución se le añadió hidróxido de paladio y se aseguró una atmósfera de hidrógeno (globo). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se juzgó completa por análisis TLC. Los contenidos de la reacción se filtraron a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato (15 mg). Calculado para C40H65N3O5S: 699; observado: 700 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,77 (s, 3 H), 0,79 (s, 3 H), 0,87 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,19(s, 2 H), 1,20-1,26 (m, 3 H), 1,25-1,32 (m, 4 H), 1,33-1,64 (m, 6 H), 1,61-1,85 (m, 7 H), 1,92-2,02 (m, 1 H), 2,022,15 (m, 2 H), 2,21 (s, 1 H), 2,42-2,65 (m, 1 H), 2,87 (s, 1 H), 2,88-2,96 (m, 1 H), 3,02-3,20 (m, J = 12,15 Hz, 2 H), 3,31 (s, 3 H), 3,33-3,51 (m, 6 H), 3,60-3,77 (m, 2 H), 4,10-4,35 (m, 1H), 4,63-4,80 (m, 2 H), 5,03 (d, J = 12,50 Hz, 1 H), 5,55 (s, 1 H) y 7,55 (s, 1 H).

Ejemplo 30

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(metoxil)-2-(2-aminometil-tiazol-4-ilmetoxil)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (C-31)

De una manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo 29, usando terc-butil éster del ácido tiocarbamoilmetilcarbámico se obtuvo el compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato (16 mg). Calculado para C36H56N2O5S: 628; observado: 629. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,76 (s, 3 H), 0,77 (s, 3 H), 0,87 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,19 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,24-1,34 (m, 4 H), 1,37-1,47 (m, 1 H), 1,471,65 (m, 4 H), 1,69-1,87 (m, 4 H), 1,92-2,05 (m, 2 H), 2,05-2,14 (m, 2 H), 2,14-2,25 (m, 1 H), 2,47-2,59 (m, 1 H), 2,86 (s, 1 H), 3,07 (d, J = 8,44 Hz, 1 H), 3,40 (s, 3 H), 3,40-3,52 (m, 3 H), 3,69 (d, J = 11,71 Hz, 1 H), 4,27 (dd, 1 H), 4,47 (s, 2 H), 4,73 (d, J = 12,50 Hz, 1 H), 5,02 (d, J = 12,49 Hz, 1 H), 5,54 (s, 1 H) y 7,53 (s, 1 H).

Ejemplo 31

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(metoxil)-2-[2-((S)-1-aminoetil)-tiazol-4-ilmetoxil]-8-[(1R)1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (C-33)

De una manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo 29, usando bencil éster del ácido (S)-1-tiocarbamoiletil)-carbámico, se obtuvo el compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato (22 mg). Calculado para C37H58N2O5S: 642; observado: 643 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,77 (s, 3 H), 0,79 (s, 3 H), 0,87 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,91, (d, J = 6,83 Hz, 3 H), 1,18 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,24-1,34 (m, 5 H), 1,41 (s, 3 H), 1,461,67 (m, 4 H), 1,72 (d, J = 6,88 Hz, 3 H), 1,74-1,89 (m, J = 13,67 Hz, 3 H), 1,92-2,05 (m, 1 H), 2,05-2,14 (m, 1 H), 2,14-2,28 (m, 1 H), 2,46-2,57 (m, 1 H), 2,86 (s, 1 H), 3,08 (dd, J = 8,59 Hz, 1 H), 3,40 (s, 3 H), 3,69 (d, J = 11,67 Hz, 1 H), 3,98 (s, 2 H), 4,05-4,14 (m, 1 H), 4,17-4,32 (m, 1 H), 4,73 (d, J = 12,45 Hz, 1 H), 4,84 (d, 1 H), 5,02 (d, J = 12,54 Hz, 1 H), 5,55 (s, 1 H) y 7,52 (s, 1 H).

Ejemplo 32

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(metoxil)-2-(2-guanidinometil-tiazol-4-ilmetoxil)-8-[(1R)1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,112,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (C-34)

El éster bencílico obtenido a partir del compuesto descrito en Ejemplo 30 (40 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml) y se añadieron 1,3-bis(benciloxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea (23 mg) y trietilamina (40 µl). Se añadió cloruro mercúrico (18 mg) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se juzgó completa por análisis TLC y la solución de reacción se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida

(85:15 de heptano:acetato de etilo) para producir un sólido pegajoso de color blanco (50 mg). Una porción de este material (25 mg) se disolvió en ácido trifluoroacético (2 ml) y diclorometano (2 ml). Se añadió hidróxido de paladio (150 mg) y se aseguró una atmósfera de hidrógeno (globo). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se juzgó completa por análisis TLC. Los contenidos de la reacción se filtraron a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato (16 mg). Calculado para C37H58N4O5S: 670; observado: 671 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,77 (s, 3 H), 0,79 (s, 3 H), 0,86 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,18 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,25-1,31 (m, 4 H), 1,30-1,46 (m, 2 H), 1,45-1,68 (m, 4 H), 1,70-1,84 (m, 3 H), 1,92-1,97 (m, 1 H), 2,04-2,13 (m, 1 H), 2,16-2,27 (m, 1 H), 2,47-2,59 (m, 1 H), 2,86 (s, 1 H), 3,06 (d, J = 8,49 Hz, 1 H), 3,40 (s, 3 H), 3,41-3,45 (m, 5 H), 3,64-3,81 (m, 2 H), 4,19-4,31 (m, 1 H), 4,64-4,77 (m, 2 H), 4,98 (d, J = 12,45 Hz, 1 H), 5,53 (s, 1 H) y 7,44 (s, 1 H).

Ejemplo 33

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(metoxil)-2-[2-((S)-1-guanidinoetil)-tiazol-4-ilmetoxil]-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (C-35)

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 32, a partir del éster bencílico del compuesto descrito en el Ejemplo 31 (14 mg), se obtuvo el compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato (5 mg). Calculado para C38H60N4O5S: 684; observado: 685 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,76 (s, 3 H), 0,79 (s, 3 H), 0,87 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,18 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,26-1,36 (m, 6 H), 1,40-1,54 (m, 4 H), 1,56-1,63 (m, 2 H), 1,75-1,85 (m, 2 H), 2,01-2,13 (m, 1 H), 2,13-2,27 (m, 1 H), 2,47-2,59 (m, 1 H), 2,99 (s, 1 H), 3,013,13 (m, 1 H), 3,35 (s, 3 H), 3,37-3,49 (m, J = 13,62 Hz, 3 H), 3,64-3,74 (m, J = 11,67 Hz, 1 H), 3,98 (s, 2 H), 4,044,21 (m, 1 H), 4,20-4,31 (m, 1 H), 4,31-4,46 (m, 1 H), 4,71 (dd, J = 12,40 Hz, 1 H), 5,08 (s, 1 H), 5,54 (s, 2 H), 7,43 (s, 1 H) y 7,99 (s, 1 H).

Ejemplo 34

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[2-((S)-1,5-diaminopentil)-tiazol-4-ilmetoxil]8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (C-29)

El Intermedio 7 (73 mg) se disolvió en acetona (4 ml) y se añadió terc-butil éster del ácido (S)-5-tercbutoxicarbonilamino-1-tiocarbamoill-pentil)-carbámico (36 mg). La solución de reacción se sometió a reflujo durante 21 horas y se juzgó completa por análisis TLC. Los contenidos de la reacción se concentraron y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; 90:10 de heptano:acetato de etilo) para producir un sólido de color blanco (45 mg). Una porción de este material (35 mg) se disolvió en ácido trifluoroacético (2 ml) y diclorometano (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se juzgó completa por análisis TLC y los contenidos de la reacción se concentraron. El residuo se disolvió en ácido acético (3 ml) y se añadió ácido paratoluenosulfónico (20 mg). La mezcla de reacción se calentó a 115 ºC y se agitó durante 2 horas. La reacción se juzgó completa por análisis TLC y se enfrió a temperatura ambiente, después se concentró. El residuo se redisolvió dos veces en tolueno y se concentró. Después, el residuo se disolvió en diclorometano (2 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml), y se añadió hidróxido de paladio (150 mg). Se aseguró una atmósfera de hidrógeno (globo) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se juzgó completa y los contenidos de la reacción se filtraron a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa (40:60 de metanol:agua) para dar el compuesto del título en forma de la sal (7 mg). Calculado para C41H65N3O6S: 727; observado: 728 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,76-0,78 (m, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,87 (d, J = 6,64 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,14-1,20 (m, 3 H), 1,21 (s, 3 H), 1,26-1,33 (m, 2 H), 1,35-1,50 (m, 3 H), 1,58-1,73 (m, 3 H), 1,79 (s, 3 H), 1,99 (s, 3 H), 2,05-2,16 (m, 2 H), 2,142,25 (m, 2 H), 2,36-2,39 (m, 2 H), 2,41-2,47 (m, 1 H), 2,86 (s, 1 H), 2,88-3,00 (m, 1 H), 3,14 (s, 1 H), 3,27-3,44 (m, 5 H), 3,43-3,55 (m, 1 H), 3,70 (d, J = 12,59 Hz, 1 H), 4,67-4,84 (m, 3 H), 4,83-4,96 (m, 1 H), 5,49 (s, 1 H), 5,71-5,94 (m, 1 H), 7,24 (d, J = 7,91 Hz, 2 H), 7,54 (d, J = 2,88 Hz, 1 H) y 7,71 (d, J = 8,20 Hz, 2 H).

Ejemplo 35

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(3-aminopropoxi)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7carboxílico (K-32)

(a): De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 (a), a partir del intermedio 3 y bromuro de alilo, se obtuvo el prop-2-enil éter deseado.

(b): El prop-2-enil de antes se disolvió en THF seco (20 ml) y se añadió complejo borano tetrahidrofurano (1,0 M; 1,2 ml). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas y después se añadió hidróxido sódico acuoso (3,0 M, 20 ml), seguido de peróxido de hidrógeno acuoso (30%, 0,5 ml). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió más cantidad de peróxido de peróxido de hidrógeno (1 ml) y la reacción se sometió a reflujo durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo (60 ml) y agua (60 ml). La fase acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y después se concentraron. El residuo se disolvió en diclorometano (30 ml) y se añadieron trietilamina (600 mg) y cloruro de metanosulfonilo (0,14 g). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se juzgó completa por análisis TLC. Se añadieron más cantidades de diclorometano (30 ml) y agua (30 ml) a la solución de reacción. La fase acuosa se lavó dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (80:20 de heptano: acetato de etilo) para dar el derivado de metanosulfoniloxietoxilo (0,24 g).

(c): El mesilato de antes (240 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (15 ml) en un recipiente de alta presión. La solución se enfrió y se burbujeó amoniaco a través de la solución durante 5 minutos. El recipiente se cerró herméticamente y la solución de reacción se calentó a 45 ºC y se agitó durante 6 horas. La reacción se juzgó completa por análisis TLC. Se añadieron acetato de etilo (50 ml) y agua (30 ml). La fase acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y después se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (50:50 de heptano: acetato de etilo, después 90: 10 de diclorometano: metanol) para producir el compuesto amino deseado (190 mg).

(d): Una porción del derivado de amino de antes (50 mg) se disolvió en ácido acético (6 ml) y se añadió ácido paratoluenosulfónico (31 mg). La reacción se calentó a 110 ºC y se agitó durante 15 minutos, después se juzgó completa por análisis TLC. Los contenidos de la reacción se concentraron y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa. El material purificado (35 mg) se disolvió en metanol (7 ml) y acetato de etilo (7 ml). Se añadieron ácido acético (0,1 ml) e hidróxido de paladio (35 mg) y se aseguró una atmósfera de hidrógeno (globo). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se juzgó completa por análisis TLC. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (50:50 a 100:0 de metanol:agua) para dar el compuesto del título en forma de una sal tosilato (31 mg). Calculado para C35H57NO6: 587; observado: 588 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,77 (s, 3 H), 0,78 (d, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,87 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,18 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,24-1,32 (m, 3 H), 1,32-1,49 (m, 3 H), 1,49-1,71 (m, 3 H), 1,73-1,95 (m, 5 H), 1,98 (s, 3 H), 2,08-2,14 (m, 1 H), 2,15-2,24 (m, 1 H), 2,30-2,37 (m, 1 H), 2,37 (s, 3 H), 2,86 (s, 1 H), 2,96-3,05 (m, 2 H), 3,10 (d, J = 8,74 Hz, 1 H), 3,38 (d, J = 11,76 Hz, 1 H), 3,42-3,51 (m, 2 H), 3,66 (d, J = 11,76 Hz, 1 H), 3,69-3,77 (m, 2 H), 5,48 (s, 1 H), 5,71-5,88 (m, 1 H), 7,23 (d, J = 7,96 Hz, 2 H) y 7,71 (d, J = 8,20 Hz, 2 H).

Ejemplo 36

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(3-guanidinopropoxi)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (K-42)

El derivado de aminopropil éter descrito en el Ejemplo 35 (c) (50 mg) se disolvió en dimetilformamida (4 ml) y se añadieron trietilamina (58 µl) y 1,3-bis(benciloxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea (102 mg). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y se juzgó completa por análisis TLC. La solución de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (50:50 a 100:0 de metanol:agua). El material purificado (11 mg) se disolvió en metanol (3 ml) y acetato de etilo (3 ml). Se añadieron ácido acético (50 µl) e hidróxido de paladio (12 mg) y se aseguró una atmósfera de hidrógeno (globo). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se juzgó completa por análisis TLC. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró para dar el compuesto del título en forma de una sal acetato (6,1 mg). Calculado para C36H59N3O6: 629; observado: 630 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,77 (s, 3 H), 0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,87 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,83 Hz, 3 H), 1,15-1,19 (m, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,27-1,52 (m, 3 H), 1,52-1,71 (m, 4 H), 1,73-1,90 (m, 6 H), 1,90-1,95 (m, 1 H), 1,98 (s, 6 H), 2,01 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H), 2,062,14 (m, 1 H), 2,17-2,24 (m, 1 H), 2,36-2,43 (m, J = 20,35 Hz, 1 H), 2,86 (s, 1 H), 3,11 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 3,223,30 (m, 1 H), 3,42-3,52 (m, 2 H), 3,63-3,70 (m, 2 H), 3,70-3,80 (m, 3 H), 5,45-5,49 (m, J = 5,76 Hz, 1 H) y 5,76 (s, J = 26,94 Hz, 1 H).

Ejemplo 37

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(metoxil)-2-(3-amino-2-metilpropoxi)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (C-27)

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1(a), a partir del Intermedio 3 (0,67 g, 1,1 mmol) y 3-cloro-2clorometilpropeno (650 mg), se obtuvo el derivado de 2-clorometil-2-propenilo. Una porción del derivado de clorometilo (200 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml) y metanol (6 ml) en un recipiente de alto vacío y la solución se enfrió a -50 ºC. Se burbujeó gas de amoniaco a través del solución durante cinco minutos y el recipiente se cerró herméticamente. El recipiente se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. La reacción se juzgó completa por análisis TLC y el recipiente se abrió. Los contenidos de la reacción se concentraron y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (50:50 de heptano:acetato de etilo; después 85:15 de diclorometano:metanol (hidróxido de amonio concentrado a 0,02%) para producir el derivado amino deseado (158 mg). Una porción de este material (40 mg) se disolvió en metanol (4 ml) y acetato de etilo (4 ml). Se añadieron ácido acético (3 gotas) e hidróxido de paladio (40 mg) y se aseguró una atmósfera de hidrógeno (globo). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se juzgó completa por análisis TLC. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró para dar el compuesto del título en forma de una sal acetato (40 mg). Calculado para C35H59NO5: 573; observado: 574 (M+H)+ . 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,77 (s, 3 H), 0,78 (d, J = 5,08 Hz, 3 H), 0,79 (s, 3 H), 0,87 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,99 (d, J = 6,93 Hz, 1 H), 1,05 (d, J = 6,93 Hz, 2 H), 1,18 (s, 3.H), 1,23 (s, 3 H), 1,23-1,35 (m, 4 H), 1,35-1,66 (m, 5 H), 1,66-1,89 (m, 3 H), 1,96 (s, 3 H), 2,00 (s, 1 H), 2,05-2,15 (m, 2 H), 2,16-2,28 (m, 1 H), 2,44-2,56 (m, 1 H), 2,86 (s, 1 H), 2,87-2,94 (m, 1 H), 2,98-3,14 (m, 1 H), 3,32-3,37 (m, 1 H), 3,38-3,40 (m, 3 H), 3,42 (s, 2 H), 3,51-3,59 (m, 1 H), 3,59-3,70 (m, 2 H), 3,693,85 (m, 1 H), 4,10-4,27 (m, 1 H) y 5,54 (m, 1 H).

Ejemplo 38

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(3-amino-2-metilpropoxi)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (G-22)

5 A una solución del Ejemplo 37 (15 mg; 0,02 mmol) en ácido acético (1,5 ml) se le añadió ácido paratoluenosulfónico (13 mg). La solución de reacción se calentó a 110 ºC durante 50 minutos y se juzgó completa por análisis TLC. Los contenidos de reacción se enfriaron y se concentraron; el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título en forma de una sal acetato (5,9 mg). Calculado para C36H59NO6: 601; observado: 602 (M+H)+.

10 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,77 (s, 3 H), 0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 2,54 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,96 (d, J = 6,88 Hz, 1 H), 1,05 (d, J = 6,98 H2, 2 H), 1,18 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,23-1,32 (m, 3 H), 1,32-1,52 (m, 4 H), 1,52-1,69 (m, 3 H), 1,69-1,91 (m, 3 H), 1,95 (s, 3 H), 1,97-2,04 (m, 1 H), 2,06 (s, 2 H), 2,09 (s, 1 H), 2,10-2,14 (m, 1 H), 2,14-2,26 (m, 1 H), 2,30-2,36 (m, 1 H), 2,37 (s, 3 H), 2,80-2,96 (m, 2 H), 3,02-3,14 (m, 2 H), 3,35-3,59 (m, 4 H), 3,61-3,71 (m, 2 H), 5,47-5,49 (m, 1 H), 5,76-5,89 (m, 1 H), 7,21-7,26 (m, 2

15 H) y 7,68-7,74 (m, J = 8,25 Hz, 2 H).

Ejemplo 39

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(3-acetilamino-2-metil-propoxi)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (G-21)

Se aisló como un subproducto del Ejemplo 38. Calculado para C38H61NO7: 643; observado: 644 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, cloroformo-d) d ppm 0,69-0,69 (m, 3 H), 0,70-0,76 (m, 6 H), 0,78-0,83 (m, 6 H), 0,83-0,92 (m, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,15 (s, 3 H), 1,25-1,45 (m, 4 H), 1,45-1,60 (m,4 H), 1,63-1,78 (m, 5 H), 1,88 (s, 1 H), 1,92 (s, 3 H), 1,94 (s, 3 H), 2,07-2,12 (m, 2 H), 2,27-2,41 (m, 1 H), 2,81-2,85 (m, 2 H), 2,90-2,97 (m, 2 H), 3,23-3,36 (m, 2 H), 3,37-3,52 (m, 2

25 H), 3,57-3,70 (m, 2 H), 5,39 (s, 1 H), 5,75-5,86 (m, 1 H) y 6,12-6,36 (m, 1 H).

Ejemplo 40

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(4-aminobutoxi)-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7carboxílico (K-29)

A una solución del compuesto descrito en Ejemplo 1 (b) (71 mg, 0,11 mmol) en dimetil éter de etilenglicol (4 ml) se le añadió hidruro sódico (24 mg; 0,55 mmol). La solución de reacción se enfrió a -78 ºC y cianometilfosfonato de dietilo (100 µl; 0,55 mmol). La reacción se agitó, calentando a temperatura ambiente, durante 2 horas y se juzgó completa por análisis TLC. Se añadió bicarbonato sódico saturado a la mezcla de reacción y la fase acuosa se lavó tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; 75:25 de heptano: acetato de etilo). El material purificado (64 mg) se disolvió en metanol (5 ml) y se añadieron hidróxido de amonio (1 ml) y Ni Raney (100 mg). Se aseguró una atmósfera de hidrógeno (globo) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se juzgó completa por análisis TLC y los contenidos de la reacción se filtraron a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano (50 ml) y agua. La fase acuosa se lavó tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo (50 mg) se sometió a las condiciones descritas en el Ejemplo 1 (d) y (e) para dar el compuesto del título en forma de una sal tosilato (18 mg). Calculado para C36H59NO6: 601; observado: 602 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,76 (s, 3 H), 0,79-0,81 (m, 3 H), 0,87 (d, J = 6,64 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,74 Hz, 3 H), 1,17 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,26-1,44 (m, 6 H), 1,56-1,65 (m, 5 H), 1,69-1,88 (m, 5 H), 1,99 (s, 3 H), 2,112,13 (m, 1 H), 2,14-2,28 (m, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 2,85 (s, 1 H), 2:89-3,02 (m, 2 H), 3,08 (d, J = 8,93 Hz, 1 H), 3,32-3,50 (m, 5 H), 3,54-3,80 (m, 3 H), 4,03-4,25 (m, 1 H), 5,47 (s, 1 H), 5,78 (s, 1 H), 7,24 (d, J = 7,91 Hz, 2 H) y 7,71 (d, J = 8,10 Hz, 2 H).

Ejemplo 41

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-amino-3-metilbutoxi)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (F-3)

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1(a), a partir del Intermedio 3 (2,5 g) y 2-bromometil-3-metil-but-2eno, se obtuvo el derivado de butenilo deseado. Este derivado se sometió a las condiciones indicadas en el Ejemplo 1(b-e) para dar el compuesto del título (1,09 g) que se convirtió en la sal acetato. Calculado para C37H61NO6: 615; observado: 616 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, cloroformo-d) δ ppm 0,73 (s, 3 H), 0,77 (d, J = 7,13 Hz, 6 H), 0,80-0,82 (m, 3 H), 0,82-0,87 (m, J = 6,54 Hz, 6 H), 0,88-0,93 (m, 3 H), 0,94 (dd, J = 6,74, 2,44 Hz, 1 H), 1,01-1,06 (m, J = 6,64 Hz, 2 H), 1,11-1,16 (m, 6 H), 1,20 (s, 3 H), 1,22-1,29 (m, 3 H), 1,33-1,42 (m, 2 H), 1,43-1,50 (m, 3 H), 1,53-1,64 (m, 2 H), 1,69-1,79 (m, 4 H), 1,90-1,94 (m, 1 H), 2,02-2,06 (m, 1 H), 2,10 (s, 1 H), 2,15 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,192,27 (m, 1 H), 2,44-2,52 (m, 1 H), 2,85-2,91 (m, 1 H), 3,10-3,17 (m, 1 H), 3,25-3,40 (m, 1 H), 3,72-3,80 (m, 1 H), 3,82-3,91 (m, 1 H) y 5,40-5,48 (m, 1 H).

Ejemplo 42

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[2-(5-amino-2H-[1,2,4]triazol-3-ilamino)-3metilbutoxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a.tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10, 10b,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (F-7)

A una solución del Ejemplo 41 (50 mg) disuelto en isopropanol (3 ml) y dimetilformamida (6,5 ml) se le añadieron cianocarbonimidato de difenilo (26 mg) y trietilamina (26 µl). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas y la reacción se juzgó completa por análisis TLC. La solución de reacción se concentró y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; 80:20 de heptano:acetato de etilo). El material purificado (36 mg) se disolvió en etanol (2,5 ml) y se añadió hidrato de hidrazina (1,0 M en etanol; 193 µl). La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió más cantidad de hidrato de hidrazina (1,0 M en etanol; 193 µl) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se juzgó completa por análisis TLC y los contenidos de la reacción se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (95:5 de diclorometano:metanol) para dar el compuesto del título (33 mg). Calculado para C39H63N5O6: 697; observado: 698 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,74-0,77 (m, 6 H), 0,79 (s, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,86 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,83 Hz, 3 H), 0,93-1,00 (m, 6 H), 1,16 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,24-1,34 (m, 3 H), 1,54-1,65 (m, 3 H), 1,72-1,83 (m, 2 H), 1,89-1,99 (m, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 2,05-2,11 (m, 1 H), 2,20 (s, 1 H), 2,362,44 (m, 1 H), 2,84 (s, 1 H), 3,03-3,13 (m, 1 H), 3,25-3,31 (m, 1 H), 3,38-3,51 (m, 2 H), 3,56-3,67 (m, 1 H), 3,72 (d, J = 11,76 Hz, 1 H), 3,81-3,90 (m, 1 H), 4,10 (dd, 1 H), 5,46 (s, 1 H) y 5,66-5,83 (m, 1 H).

Ejemplo 43

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[(S)-2,3-dihidroxi-propoxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (C-22)

El alil éter descrito en el Ejemplo 1 (a) se convirtió en un derivado de acetato de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 1(d). A este alil éter (120 mg; 0,18 mmol) en acetona (1 ml) se le añadió una solución de tercbutanol (10 ml), agua (10 ml) y AD-mix-beta (500 mg) a 0 ºC. La solución de reacción se agitó a 0 ºC durante 16 horas. Se añadió más cantidad de AD-mix-beta (250 mg) y la mezcla de reacción se agitó a 15 ºC durante 16 horas. La reacción se juzgó completa por análisis TLC. Se añadió sulfito sódico (300 mg) y la reacción se agitó durante 30 minutos, calentando a temperatura ambiente. La solución de reacción se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; 80:20 de diclorometano: metanol) para producir un polvo de color blanco (85 mg). Una porción de este material (5 mg) se sometió a las condiciones de hidrogenólisis descritas en el Ejemplo 1(e) para dar el compuesto del título (5 mg) que se convirtió en una sal acetato. Calculado para C35H56O6: 604; observado: 627 (M+23)+. 1H NMR (400 M Hz, cloroformo-d) δ ppm 0,73 (s, 3 H), 0,77 (d, J = 7,13 Hz, 3 H), 0,79-0,82 (2s, 3 H), 0,85 (d, J = 6,64 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,20 (s, 3 H), 1,21-1,31 (m, 3 H), 1,31-1,51 (m, 4 H), 1,51-1,65 (m, 3 H), 1,69-1,82 (m 3 H), 1,89-2,05 (m, 2 H), 2,05-2,08 (2s, 3 H), 2,11-2,21 (m, 2 H), 2,38-2,47 (m, 1 H), 2,87 (s, 1 H), 3,07 (d, J = 9,13 Hz,

1 H), 3,28-3,42 (m, 2 H), 3,48-3,53 (m, 2 H), 3,54-3,62 (m, 1 H), 3,65-3,75 (m, 3 H), 3,75-3,88 (m, 1 H), 5,42-5,46 (m, 1 H) y 5,78-5,89 (m, 1 H).

Ejemplo 44

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2,3-dihidroxi-2-hidroximetilpropoxi)-8-[(1R)1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (C-14)

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 (a), usando 3-cloro-2-clorometilpropeno, se produjo el propenil éter deseado.

El propenil éter de antes (0,2 mmol) se disolvió en dimetilformamida (10 ml) y se añadieron alcohol bencílico (0,22 g) e hidruro sódico (0,12 g). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se juzgó completa por análisis TLC. Se añadieron lentamente acetato de etilo (40 ml), metanol (5 ml) y agua (20 ml) a la solución de reacción. La fase acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (50:50 a

100:0 de metanol:agua) para proporcionar el alil bencil éter deseado. Este alil bencil éter (120 mg) se disolvió en ácido acético (24 ml). Se añadió ácido paratoluenosulfónico (24 mg) y la solución de reacción en agitación se calentó a 110 ºC durante 20 minutos. La reacción se juzgó completa por análisis TLC, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; 80:20 de heptano:acetato de etilo). El material purificado (43 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (8 ml) y se añadieron tetraóxido de osmio (4%; 300 µl) y N-óxido de 4-metilmorfolina (60 mg). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se juzgó completa por análisis TLC. Se añadieron acetato de etilo (50 ml) y agua (20 ml) a la solución de reacción. La fase acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa. El material purificado (46 mg) se disolvió en metanol (5 ml) y acetato de etilo (5 ml). Se añadió hidróxido de paladio (80 mg) y se aseguró una atmósfera de hidrógeno (globo). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se juzgó completa por análisis TLC. Los contenidos de la reacción se filtraron sobre un lecho de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (C18; 60:40 a 100:0 de metanol:agua) para dar el compuesto del título (16 mg). Calculado para C36H58O9: 634; observado;657 (M+Na)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,76 (s, 3 H), 0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3 H), 0,84 (s, 3 H), 0,87 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,17 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,24-1,32 (m, 4H), 1,32-1,45 (m, 2 H), 1,46-1,69 (m, 3 H), 1,69-1,87 (m, 3 H), 1,87-2,02 (m, 1 H), 2,05 (s, 3 H), 2,06-2,15 (m, 1 H), 2,15-2,27 (m, 1 H), 2,30-2,44 (m, 1 H), 2,86 (s, 1 H), 2,98 (d, J = 21,92 Hz, 2 H), 3,10 (d, J = 8,83 Hz, 1 H), 3,33-3,39 (m, 1 H), 3,39-3,50 (m, 2 H), 3,50-3,62 (m, 3 H), 3,65-3,76 (m, 2 H), 5,42-5,49 (m, 1 H) y 5,70-5,83 (m, 1 H).

Ejemplo 45

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2,3-dihidroxi-2-metoxilcarbonilpropoxi)-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (C-26)

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 (a), usando el Intermedio 1 (100 mg, 0,12 mmol) y metil-2bromoetil acrilato (125 mg) se produjo el propenil éter deseado (86 mg). Una porción de este material (20 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (1 ml) y agua (1 ml). Se añadieron tetraóxido de osmio (4%; 62 µl) y N-óxido de 4metilmorfolina (13 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La reacción se juzgó completa por análisis TLC y los contenidos de la reacción se concentraron. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa. El material purificado (7 mg) se disolvió en metanol (2 ml) y acetato de etilo (2 ml). Se añadió hidróxido de paladio (10 mg) y se aseguró una atmósfera de hidrógeno (globo). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se juzgó completa por análisis TLC. Los contenidos de la reacción se filtraron sobre un lecho de Celite y se concentraron para dar el compuesto del título (4,2 mg). Calculado para C37H58O10: 662; observado: 685 (M+Na)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,76 (s, 3 H), 0,77 (s, 3 H), 0,79-0,82 (m, 3 H), 0,86 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,17 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,24-1,68 (m, 7 H), 1,68-1,87 (m, 4 H), 1,89-2,04 (m, 2 H), 2,05-2,07 (m, 3 H), 2,07-2,13 (m, 1 H), 2,16-2,26 (m, 1 H), 2,33-2,43 (m, 1 H), 2,83-2,87 (m, 1 H), 2,99-3,14 (m, 1 H), 3,33-3,49 (m, 2 H), 3,53-3,66 (m, 2 H), 3,69-3,74 (m, 4 H), 3,74-3,99 (m, 2 H), 3,97 (d, J = 8,74 Hz, 1 H), 5,405,49 (m, 1 H) y 5,65-5,80 (m, 1 H).

Ejemplo 46

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-amino-2-tiazol-2-il-etoxil)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (F-6)

El aldehído descrito en el Ejemplo 1 (b) (200 mg) se disolvió en diclorometano anhidro y se enfrió a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió 2-trimetilsilanil-tiazol (200 µl) y la solución de reacción se agitó durante 16 horas y se juzgó completa por análisis TLC. Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en tetrahidrofurano; 4 ml) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. Se añadieron agua y una solución saturada de bicarbonato sódico; la fase acuosa se lavó con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (70:30 de heptano:acetato de etilo) para producir un sólido de color blanco (175 mg). El material purificado se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) y se añadió trifenilfosfina (307 mg). La solución de reacción se enfrió a -20 ºC y se añadieron azodicarboxilato de dietilo (213 µl) y difenilfosforilazida (253 µl). La reacción se agitó durante 16 horas, calentando a temperatura ambiente. La reacción se juzgó completa por análisis TLC y los contenidos de la reacción se concentraron. El residuo se redisolvió en tetrahidrofurano (2 ml) y agua (2 ml). Se añadió trifenilfosfina (70 mg) y la solución de reacción se agitó durante 60 horas a temperatura ambiente. La reacción se juzgó completa por análisis TLC y los contenidos de la reacción se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (95:5 de diclorometano:metanol) para producir una goma de color naranja (80 mg). Después, el material se sometió a las condiciones indicadas en el Ejemplo 1 (e) para dar el compuesto del título en forma de un sólido vítreo de color naranja (52 mg) que se convirtió en una sal trifluoroacetato. Calculado para C37H36N2O6S: 656; observado: 657 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,77 (s, 3 H), 0,79 (s, 3 H), 0,86 (d, J = 6,64 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,19 (s, 3 H), 1,23 (s, 3 H), 1,271,39 (m, 5 H), 1,44-1,55 (m, 2 H), 1,53-1,67 (m, 4 H), 1,68-1,86 (m, 3 H), 1,89-1,96(m, 1 H), 1,98 (s, 3 H), 2,06-2,13 (m, 1 H), 2,17-2,29 (m, 1 H), 2,41 (dd, 2 H), 2,81 (s, 1 H), 3,21 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 3,38-3,47 (m, 2 H), 3,65 (d, J = 11,71 Hz, 1 H), 3,72 (d, J = 11,81 Hz, 1 H), 3,86-3,97 (m, 1 H), 3,99-4,12 (m, 1 H), 4,50-4,67 (m, 1 H), 5,45 (s, 1 H), 5,66-5,89 (m, 1 H), 7,57 (d, J = 3,27 Hz, 1 H) y 7,77 (d, J = 3,22 Hz, 1 H).

Ejemplo 47

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-aminoetoxil)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (K-25)

A una solución del Ejemplo 1 (260 mg; 0,41 mmol) en dimetilformamida (50 ml) se le añadió piridina (1,325 ml) y cloroformiato de bencilo (1,17 µl). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se juzgó completa por análisis TLC. Se añadieron agua (200 ml) y acetato de etilo (200 ml) a la solución de reacción. La fase acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; 99:1 de diclorometano:metanol).

El derivado protegido de amino de antes (117 mg) se sometió al procedimiento de oxidación de la manera descrito en el Intermedio 6 (c) usando trióxido de cromo (0,68 g) y dimetilpirazol (0,66 g) para proporcionar la enona deseada (32 mg).

La enona de antes (32 mg) se disolvió en metanol (4 ml) y se añadieron ácido acético (15 µl) y hidróxido de paladio (25 mg). Se aseguró una atmósfera de hidrógeno (globo) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se juzgó completa por análisis TLC. Los contenidos de la reacción se filtraron sobre un lecho de Celite y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título en forma de una sal acetato (25,3 mg). Calculado para C34H53NO7: 587; observado: 588 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,77-0,81 (m, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,86-0,92 (m, 6 H), 0,97 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,15-1,37 (m, 3 H), 1,37-1,61 (m, 4 H), 1,72 (s, 3 H), 1,73-1,83 (m, 2 H), 1,84-1,94 (m, 2 H), 2,03-2,06 (m, 1 H), 2,07 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,22-2,30 (m, 1 H), 2,42-2,54 (m, 1 H), 2,71 (s, 1 H), 3,08-3,16 (m, 3 H), 3,25 (d, J = 8,83 Hz, 1 H), 3,40 (d, J = 11,76 Hz, 1 H), 3,46-3,57 (m, 2 H), 3,75-4,00 (m, 3 H), 5,76.(d, J = 2,64 Hz, 1 H) y 5,78-5,89 (m, 1 H).

Ejemplo 48

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi-2-(2-guanidinoetoxil)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (K-40)

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 6, a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 47, se obtuvo el compuesto del título en forma de una sal acetato (13,6 mg). Calculado para C35H55N3O7: 629; observado: 630 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,76-0,80 (m, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,85 (s, 3 H), 0,88 (d, J = 6,59 Hz, 3 H), 0,97 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,17-1,24 (m, 1 H), 1,29-1,41 (m, 3 H), 1,41-1,59 (m, 3 H), 1,72 (s, 3 H), 1,72-1,83 (m, 3 H), 1,84-1,92 (m, 2 H), 1,94 (s, 6 H), 2,05 (s, 3 H), 2,19-2,29 (m, 1 H), 2,43 (dd, J = 13,30, 7,10 Hz, 1 H), 2,64-2,73 (m, 1 H), 3,11 (s, 1 H), 3,20 (d, J = 8,93 Hz, 1 H), 3,33-3,44 (m, 4 H), 3,52 (s, 2 H), 3,67-3,76 (m, 2 H), 3,78-3,85 (m, 1 H), 5,76 (d, J = 2,49 Hz, 1 H) y 5,78-5,87 (m, 1 H).

Ejemplo 49

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-metilaminoetoxil)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (K-47)

A una solución del compuesto descrito en el Ejemplo 47 (100 mg; 0,15 mmol) en metanol (6 ml) se le añadieron paraformaldehído (4,6 mg; 0,15 mmol) y bicarbonato sódico (19 mg). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos, después se calentó a 60 ºC y se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron hidróxido de paladio (80 mg) y ácido acético (30 µl). Se aseguró una 10 atmósfera de hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; 95:5 de diclorometano: metanol) para dar el compuesto del título en forma de una sal acetato (27 mg). Calculado para C35H55NO7: 602; observado: 603 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,78 (d, J = 7,17 Hz, 3 H), 0,82 (s, 3 H), 0,84-0,94 (m, 6 H), 0,97 (d, J = 6,64 Hz, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,15-1,58 (m, 5

15 H), 1,65-1,71 (m, 1 H), 1,73 (s, 3 H), 1,75-1,89 (m,2 H), 1,90 (s, 3 H), 1,91-1,98 (m, 1 H), 2,07 (s, 3 H), 2,08-2,13 (m, 1 H), 2,19-2,31 (m, 1 H), 2,39-2,51 (m, 1 H), 2,63 (s, 3 H), 2,65-2,71 (m, 1 H), 3,02-3,09 (m, 2 H), 3,09 (s, 1 H), 3,23 (d, J = 8,98 Hz, 1 H), 3,39 (d, J = 11,96 Hz, 1 H), 3,45-3,60 (m, 2 H), 3,73-3,84 (m, 3 H), 3,88-3,96 (m, 1 H), 5,76 (d, J = 2,49 Hz, 1 H) y 5,78-5,87 (m, 1 H).

Ejemplo 50

20 Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-dimetilaminoetoxil)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (K-48)

Se aisló como un subproducto del Ejemplo 49 (5 mg) y se convirtió en una sal acetato. Calculado para C36H57NO7:

25 616; observado: 617 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,850,92 (m, 6 H), 0,97 (d, J = 6,74 Hz, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,14-1,37 (m, 3 H), 1,36-1,58 (m, 3 H), 1,65-1,71 (m, 1 H), 1,72 (s, 3 H), 1,82-1,92 (m, 3 H), 1,94 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 2,08-2,12 (m, 1 H), 2,20-2,29 (m, 1 H), 2,41-2,50 (m, J = 20,26 Hz, 1 H), 2,65-2,72 (m, 7 H), 2,98-3,15 (m, 3 H), 3,23 (d, J = 8,98 Hz, 1 H), 3,40 (d, J = 11,91 Hz, 1 H), 3,493,56 (m, 2 H), 3,74-3,86 (m, 2 H), 3,93-4,03 (m, 1 H), 5,76 (d, J = 2,59 Hz, 1 H) y 5,78-5,89 (m, 1 H).

Ejemplo 51

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[2-(3-aminopropilamino)-etoxil]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (K-46)

A una solución del compuesto descrito en el Ejemplo 47 (100 mg; 0,15 mmol) en metanol (8 ml) se le añadieron en porciones bencil éster del ácido (3-oxo-propil)carbámico (32 mg) y cianoborohidruro sódico (29 mg), en porciones. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se juzgó completa por análisis TLC. Se añadieron acetato de etilo (80 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (20 ml). La fase acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice;

97:3 de diclorometano:metanol). El material purificado (38,2 mg) se disolvió en metanol (3 ml) y se añadieron hidróxido de paladio (25 mg) y ácido acético (20 µl). Se aseguró una atmósfera de hidrógeno (globo) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se juzgó completa por análisis TLC y los contenidos de la reacción se filtraron sobre un lecho de Celite. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título en forma de la sal acetato (33 mg). Calculado para C37H60N2O2: 645; observado: 646 (M+H)+1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,86-0,91 (m, 6 H), 0,97 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 1,05 (d, J = 19,87 Hz, 1 H), 1,11 (s, 3 H), 1,14-1,58 (m,5 H), 1,70 (d, J = 8,49 Hz, 1 H), 1,72 (s, 3 H), 1,73-1,92 (m, 3 H), 1,96 (s, 6 H), 1,97-2,04 (m, 2 H), 2,08 (s, 3 H), 2,09-2,13 (m, 1 H), 2,20-2,28 (m, 1 H), 2,40-2,47 (m, 1 H), 2,65-2,73 (m, 1 H), 2,98-3, 13 (m, 7 H), 3,22 (d, J = 8,83 Hz, 1 H), 3,40 (d, J = 11,86 Hz, 1 H), 3,49-3,57 (m, 2 H), 3,76-3,86 (m, 2 H), 3,88-3,99 (m, 1 H), 5,77 (d, J = 2,54 Hz, 1 H) y 5,80-5,89 (m, 1 H).

Ejemplo 52

ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-{2-[bis-(3-amino-propil)-amino]-etoxil}-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (K-49)

Se aisló como un subproducto del Ejemplo 51 (5 mg) y se convirtió en una sal acetato. Calculado para C40H67N3O7: 702; observado: 703 (M+H)+1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) 6 ppm 0,79 (d, J = 7,22 Hz, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,850,91 (m, 6 H), 0,97(d, J = 6,69 Hz, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,13-1,59 (m, 7 H), 1,65-1,71 (m, 1 H), 1,72 (s, 3 H), 1,73-1,92 (m, 7H), 1,96 (s, 9 H), 2,09 (s, 3 H), 2,10-2,13 (m, 1 H), 2,19-2,29 (m, 1 H), 2,33-2,41 (m, 1 H), 2,61-2,73 (m, 6 H), 2,99 (t, J = 7,20 Hz, 4 H), 3,11 (s, 1 H), 3,17 (d, J = 8,64 Hz, 1 H), 3,42 (d, J = 11,62 Hz, 1 H), 3,49-3,59 (m, 2 H), 3,61-3,75 (m, 2 H), 3,77-3,86 (m, 1 H), 5,76 (d, J = 2,54 Hz, 1 H) y 5,78-5,87 (m, 1 H).

Ejemplo 53

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-{2-[bis-(2-hidroxietil)-amino]-etoxil}-8-[(1R)1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (K-50)

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 51, usando hidroxiacetaldehído (15 mg), cianoborohidruro sódico (20,2 mg) y ácido acético (21 µl) para dar el compuesto del título en forma de una sal acetato (22 mg). Calculado para C38H61NO9: 675; observado: 676 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,81 (s, 3 H), 0,87 (s, 3 H), 0,89 (d, J = 6,74 Hz, 3 H), 0,97 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,18-1,26 (m, 3 H), 1,24-1,37 (m, 4 H), 1,39-1,57

10 (m, 4 H), 1,72 (s, 3 H), 1,75-1,91 (m, 3 H), 1,94 (s, 3 H), 1,99-2,07 (m, 2 H), 2,07 (s, 3 H), 2,14-2,29 (m, 2 H), 2,372,51 (m, 1 H), 2,63-2,74 (m, 1 H), 2,95-3,06 (m, 3 H), 3,07-3,13 (m, 1 H), 3,19 (d, J = 8,83 Hz, 1 H), 3,32-3,45 (m, 3 H), 3,65-3,83 (m, 6 H), 3,88-4,01 (m, 1 H), 5,76 (s, 1 H) y 5,79-5,87 (m, 1 H).

Ejemplo 54

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-aminopropoxi)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]

15 1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (D-3)

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 47, partiendo del Ejemplo 2 y produciendo 37 mg. Calculado para C35H55NO7: 601; observado: 602 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,81 (s, 3 H), 0,85-0,92 (m, J = 6,93

20 Hz, 6 H), 0,97 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,22-1,36 (m, J = 6,88 Hz, 3 H), 1,35-1,52 (m, 3 H), 1,52-1,60 (m, 2 H), 1,64-1,76 (m, 3 H), 1,64-1,76 (m, 3 H), 1,73-1,81 (m, 2 H), 1,90 (s, 3 H), 2,02-2,11 (m, 3 H), 2,17-2,32 (m, 2 H), 2,40-2,53 (m, 1 H), 2,62-2,77 (m, 1H), 3,11 (s, 1 H), 3,26 (d, J = 8,98 Hz, 1 H), 3,34-3,49 (m, 3 H), 3,53 (s, 2 H), 3,703,90(m, J = 46,76 Hz, 2 H), 5,77(s, 1 H) y 5,80-5,92 (m, 1 H).

Ejemplo 55

25 Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-guanidinopropoxi)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H 1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (D-2)

El compuesto del título (23 mg) se preparó de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 48 usando el compuesto descrito en el Ejemplo 54 (75 mg). Calculado para C36H57N3O7: 643; observado: 644 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,81 (s, 3 H), 0,86 (s, 3 H), 0,89 (d, J = 6,64 Hz, 3 H), 0,97 (d, J = 6,74 Hz, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,15-1,26 (m, 3 H), 1,27-1,40 (m, 2 H), 1,42-1,57 (m, 5 H), 1,63-1,82 (m, 3 H), 1,70-1,80 (m, 2 H), 1,82-1,93 (m, 4 H), 2,06 (s, 3 H), 2,16-2,28 (m, 1 H), 2,32-2,52 (m, 1 H), 2,69 (d, J = 12,79 Hz, 1 H), 3,11 (s, 1 H), 3,20 (t, J = 8,86 Hz, 2 H), 3,41 (d, J = 11,76 Hz, 1 H), 3,52 (s, 2 H), 3,64 (d, 1 H), 3,68,3,85 (m, 3 H), 5,76 (s, 1 H) y 5,80-5,94 (m, 1 H).

Ejemplo 56

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-acetimidoilaminopropoxi)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (D-59)

A una solución del compuesto descrito en el Ejemplo 54 (90 mg) en acetonitrilo (5 ml) se le añadieron cloruro mercúrico (560 mg), trietilamina (2,5 ml) y triflato de metil-2-metil-tiopseudourea (650 µl). La solución de reacción se sometió a reflujo durante 7 horas. Se añadieron más cantidades de metil-2-metil-tiopseudourea (3 ml), cloruro mercúrico (400 mg) y trietilamina (1 ml), la solución de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas y se juzgó completa por análisis TLC. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (95:5 de diclorometano:metanol) y el residuo se disolvió en el acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. Finalmente, el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (1,5 mg). Calculado para C37H58N2O7: 642; observado: 643 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,81 (s, 3 H), 0,85 (s, 3 H), 0,88 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,97 (d, J = 6,74 Hz, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,24 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 1,26-1,41 (m, 4 H), 1,41-1,61 (m, 5 H), 1,71 (s, 3 H), 1,75-1,81 (m, 1 H), 1,89-1,96 (m, 3 H), 1,92 (s, 3 H), 2,21 (d, J = 5,03 Hz, 3 H), 2,25-2,29 (m, 1 H), 2,31-2,45 (m, 1 H), 3,11 (s, 1 H), 3,17 (d, J = 8,74 Hz, 1 H), 3,34-3,45 (m, 2 H), 3,47-3,57 (m, 2 H), 3,69-3,76 (m, 2 H), 3,82-3,87 (m, 1 H), 3,87-3,98 (m, 1 H), 5,76 (s, 1 H), 5,82-5,92 (m, 1 H) y 8,34-8,69 (m, 1 H).

Ejemplo 57

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-[(2-amino-acetimidoil)-amino]-propoxi) 8[(1R)-1,2-dimetilpropil]- 1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (D-6)

A una solución del compuesto descrito en Ejemplo 54 (99 mg, 0,16 mmol) en dimetilformamida (5 ml) se le añadieron etil éster del ácido 2-benciloxicarbonilamino-acetimídico (92 mg) y trietilamina (100 µl). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se juzgó casi completa por análisis LCMS y los contenidos de la reacción se concentraron. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (75:25 a 100:0 de metanol (ácido acético a 0,05%:agua).

El material purificado (37 mg) se disolvió en metanol (3 ml) y se añadió hidróxido de paladio (80 mg). Se aseguró una atmósfera de hidrógeno (globo) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se

juzgó completa y los contenidos de la reacción se filtraron a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (28 mg). Calculado para C37H59N3O7: 657; observado: 658 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,81 (s, 3 H), 0,86 (s, 3 H), 0,89 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,97 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,21-1,33 (m, 6 H), 1,38-1,61 (m, J = 38,22 Hz, 4 H), 1,61-1,76 (m, 3 H), 1,72-1,81 (m, 2 H), 1,83-1,91 (m, 2 H), 1,93 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 2,18-2,31 (m, 1 H), 2,27-2,44 (m, 1 H), 2,59-2,75 (m, 1 H), 3,11 (s, 1 H), 3. t 9 (d, J = 8,88 Hz, 1 H), 3,39 (d, J = 11,86 Hz, 1 H), 3,59 (s, 2 H), 3,67-3,80 (m, 3 H), 4,10-4,33 (m, 2 H), 5,75 (s, 1 H), 5,81-5,97 (m, 1 H) y 7,98 (s, 1 H).

Ejemplo 58

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[2-(N'-metilguanidino)propoxi]8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (D-5)

El compuesto del título (23 mg, aislado en forma de una sal acetato) se preparó de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 28 usando el compuesto descrito en el Ejemplo 54 (100 mg). Calculado para C37H59N3O7: 658; observado: 659 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,78 (d, J = 7,17 Hz, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,830,87 (m, 3 H), 0,88 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,97 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,16-1,25 (m, 4 H), 1,25-1,58 (m, 10 H), 1,64-1,80 (m, 5 H), 1,90 (s, 5 H), 2,04 (s, 3 H), 2,1,8-2,33 (m, 1 H), 2,34-2,48 (m, 1 H), 2,62-2,74 (m, 1 H), 2,84 (s, 3 H), 3,07-3,12 (m, 1 H), 3,20 (t, 1 H), 3,36-3,45 (m, 1 H), 3,47-3,54 (m, 2 H), 3,55-3,63 (m, 1 H), 3,67-3,82 (m, 3 H), 5,71-5,78 (m, 1 H) y 5,77-5,94 (m, 1 H).

Ejemplo 59

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[2-(3-aminopropilamino)-propoxi]-8-[(1R)1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrarnetil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (D-31)

El compuesto del título (24 mg, aislado en forma de una sal acetato) se preparó de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 51 usando el compuesto descrito en el Ejemplo 54 (85 mg). Calculado para

C38H62N2O7: 658; observado: 659 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,86 (d, J = 2,98 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,74 Hz, 3 H), 0,91-0,94(m, 2 H), 0,97 (d, J = 6,64 Hz, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,14-1,20 (m, J = 6,49 Hz, 1 H), 1,21-1,44 (m, 5 H), 1,45-1,59 (m, 3 H), 1,64-1,72 (m, 2 H), 1,73 (s, 3 H), 1,76-1,82 (m, 2 H), 1,82-1,90 (m, 3 H), 1,91 (s, 6 H), 2,07 (s, 4 H), 2,17-2,32 (m, 2 H), 2,34-2,48 (m, 1 H), 2,63-2,74 (m, 1 H), 2,80-2,97 (m, 1 H), 2,96-3,06 (m, 2 H), 3,07-3,12 (m, 1 H), 3,14-3,24 (m, 2 H), 3,35-3,45 (m, 1 H), 3,47-3,56 (m, 2 H), 3,55-3,67 (m, 2 H), 3,68-3,84 (m, 2 H), 5,76-5,81 (m, 1 H) y 5,81-5,90 (m, 1 H).

Ejemplo 60

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[2-(5-amino-2H-[1,2,4]-triazol-3-ilamino)propoxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro2H-1,4a-(metanooxirnetano)criseno-7-carboxílico (D-9)

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 43, usando el compuesto descrito en el Ejemplo 55 se obtuvo el compuesto del título. Calculado para C37H57N5O7: 683; observado: 684 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,79 (s, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,88 (d, J = 6,64 Hz, 3 H), 0,96 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,16-1,24 (m, J = 5,76, 5,76 Hz, 5 H), 1,26-1,36 (m, 2 H), 1,45-1,59 (m, 4 H), 1,71 (s, 3 H), 1,73-1,76 (m, 1 H), 1,83-1,98 (m, 4 H), 2,04 (s, 3 H), 2,26 (s, 1 H), 2,37-2,48 (m, 1 H), 2,62-2,72 (m, 1 H), 3,11 (s, 1 H), 3,15 (d, J = 9,08 Hz, 1 H), 3,38 (s, 1 H), 3,46-3,57 (m, 2 H), 3,54-3,60 (m, 1 H), 3,64-3,73 (m, 3 H), 3,74-3,83 (m, 1 H), 5,76 (s, 1 H) y 5,79-5,86 (m, 1 H).

Ejemplo 61

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-amino-2-feniletoxil)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (D-13)

(a): Se añadieron dicloruro de cromo (216 mg) y cloruro de níquel (catalítico) a un matraz de fondo redondo en una atmósfera de argón, se añadió dimetilformamida anhidra (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante quince minutos. A esta mezcla se le añadió una solución del compuesto descrito en el Ejemplo 1(b) (200 mg) y yodobenceno (110 µl) en dimetilformamida anhidra (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas y se juzgó completa por TLC. Se añadió acetato de etilo (50 ml) a la solución de reacción y la fase orgánica se lavó con agua y una solución saturada de NaCl, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; 91:9 de heptano:acetato de etilo) para producir un alcohol bencílico (100 mg). Esta transformación se repitió usando 365 mg material y produciendo 261 mg de material.

(b): A una solución del alcohol de antes (361 mg) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añadió trifenilfosfina (640 mg). La solución de reacción se agitó durante 15 minutos y después se enfrió a - 25 ºC. Se añadieron azodicarboxilato de dietilo (384 µl) y difenilfosforilazida (525 µl). La solución de reacción se agitó a -25 ºC durante 6 horas y después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La solución de reacción se concentró y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (94:6 de heptano:acetato de etilo).

(c): La bencilamina de antes (640 mg) se disolvió en acetato de etilo (5 ml) y se añadió paladio a 10% sobre carbono (500 mg). Se añadió una solución de Boc-anhidruro (700 mg) en acetato de etilo (25 ml), se aseguró una atmósfera de hidrógeno (globo) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas y se juzgó completa por análisis TLC. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (88:12 de heptano:acetato de etilo) para producir la amina protegida con Boc deseada (260 mg).

El compuesto amino protegido de antes se sometió a la oxidación de trióxido de cromo de una manera similar a la que se ha descrito en el Intermedio 6 (c) y a retirada del grupo protector Boc para proporcionar el compuesto del

título en forma de una sal trifluoroacetato (19 mg). Calculado para C40H57NO7: 663; observado: 664 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, cloroformo-d) δ ppm 0,73-0,78 (m, 6H), 0,79 (s, 3H), 0,85 (d, J = 6,59 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,64 Hz, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,23-1,40 (m, 5H), 1,44-1,93 (m, 10H), 2,02 (d, J = 9,76 Hz, 3H), 2,13-2,27 (m, 1H), 2,40-2,58 (m, 2H), 3,07 (d, J = 8,88 Hz, 2H), 3,16 (s, 1H), 3,31 (d, J = 11,76 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 11,47 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 11,18 Hz, 1H), 3,63-3,87 (m, 3H), 4,07-4,25 (m, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,81-5,96 (m, 1H) y 7,29-7,42 (m, 5H).

Ejemplo 62

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2,5-diaminopentiloxi)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (D-46)

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 6 1 (a), a partir del aldehído descrito en el Ejemplo 1(b) (700 mg) y tributil-((E)-3-yodo-aliloxi)-silano (1,05 g), se obtuvo el alil alcohol deseado (400 mg).

El alcohol se transformó en un grupo amino de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 61(b).

El compuesto amino de antes (572 mg) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) y se añadió fluoruro de tetrabutiamonio (1,0 M en tetrahidrofurano; 3 ml). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se juzgó completa por análisis TLC. Se añadió agua (50 ml) a la mezcla de reacción y la fase acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; 84:16 de heptano:acetato de etilo) para dar el alcohol deseado (477 mg).

Elaminoalcohol anterior se convirtió en un compuesto diamino de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 61(b). La diamina resultante se sometió a la secuencia de protección con Boc descrita en el Ejemplo 61(c), y el compuesto amino protegido de antes se sometió a oxidación de trióxido de cromo de una manera similar a la que se ha descrito en el Intermedio 6(c) y la retirada del grupo protector Boc para proporcionar el compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato (18 mg). Calculado para C37H60N2O7: 644; observado: 645 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,79 (d, J = 7,32 Hz, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,84-0,91 (m, 6 H), 0,97 (d, J = 6,54 Hz, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,15-1,60 (m, 5 H), 1,63-1,82 (m, 8 H), 1,82-1,98 (m, 2 H), 2,03-2,11 (m, 3 H), 2,17-2,30 (m, 1 H), 2,32-2,55 (m, 1 H), 2,90-3,03 (m, 1 H), 3,08-3,19 (m, 1 H), 3,20-3,28 (m, 1 H), 3,34-3,62 (m, 3 H), 3,62-3,95 (m, 3 H), 5,75-5,78 (m, 1 H) y 5,78-5,92 (m, 1 H).

Ejemplo 63

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-amino-3-hidroxipropoxi)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetredecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (D-23)

(a) El alil éter descrito en el Ejemplo 1 (a) (494 mg; 0,76 mmol) se disolvió en acetona (32 ml) y agua (8 ml). A esta solución se le añadió N-óxido de 4-metilmorfolina (230 mg) y tetraóxido de osmio (4%; 0,95 ml). La solución de 5

reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se juzgó completa por análisis TLC. Se añadió agua (40 ml) y la acetona se retiró a presión reducida. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo (75 ml); La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó sobre sulfato sódico y se concentro. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; 60:40 de heptano:acetato de etilo) para dar el diol deseado (490 mg).

(b): El diol de antes (490 mg) se disolvió en diclorometano (15 ml) y la solución se enfrió a 0 ºC. Se añadieron cloruro de terc-butildifenilsililo (210 µl); imidazol (1,10 mg) y 4-dimetilaminpiridina (catalítica) en una solución de diclorometano (5 ml) y la reacción se agitó durante 2 horas. La solución de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se juzgó completa por análisis TLC y se añadieron diclorometano (30 ml) y agua (50 ml). La fase acuosa se lavó con diclorometano.Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución saturada de NaCl y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; 88:12 de heptano:acetato de etilo) para dar un mono-silil éter (600 mg).

(c): El hidroxiéter (600 mg) de antes se convirtió en un derivado de amino de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 61(b).

(d): El compuesto amino descrito anteriormente se convirtió en un derivado protegido con Boc de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 61(c).

(e): Una porción de este material (250 mg) se disolvió en diclorometano (10 ml) y la solución se enfrió a 0 ºC. Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (10 ml) y la solución de reacción se agitó durante 45 minutos. La reacción se juzgó completa por análisis TLC y los contenidos de la reacción se concentraron. El residuo se disolvió en acetona (10 ml) y agua (5 ml), y se añadieron 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il éster de bencil éster del ácido carbónico (80 mg) y bicarbonato sódico (250 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se juzgó completa por análisis TLC. La acetona se retiró a presión reducida y se añadieron acetato de etilo (50 ml) y agua (30 ml). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó sobre sulfato sódico y se concentro. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; 80:20 de heptano:acetato de etilo). El derivado protegido de amino de antes (200 mg) se sometió al procedimiento de oxidación de la manera descrito en el Intermedio 6 (c) usando trióxido de cromo (0,82 g) y dimetilpirazol (0,79 g) para proporcionar la enona deseada (55 mg). La siguiente transformación se realizó dos veces: Una porción de este material (27 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (3 ml) y la solución se enfrió a 0 ºC. Se añadieron ácido acético (16 µl) y fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en tetrahidrofurano; 140 µl) y la reacción se agitó, calentando gradualmente a temperatura ambiente durante 6 horas. La reacción se juzgó completa por análisis TLC y los contenidos de la reacción se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (1:1 de heptano:acetato de etilo; después 95:5 de diclorometano:metanol) para producir un total de 33 mg de material purificado, que se sometió a las condiciones de hidrogenólisis indicadas en el Ejemplo 1 (e) para dar el compuesto del título en forma de una sal acetato (22 mg). Calculado para C35H55NO8: 617; observado: 618 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,78 (d, J = 7,17 Hz, 3 H), 0,82 (s, 3 H), 0,87 (s, 3 H), 0,88 (d, J = 6,88 Hz, 3 H), 0,97 (d, J = 6,59 Hz, 3 H), 1,12 (s, 3 H), 1,18-1,60 (m, 6 H), 1,65-1,83 (m, 5 H), 2,07 (s, 3 H), 2,18-2,3 (m, 1 H), 2,41-2,53 (m, 1 H), 2,63-2,73 (m, 1 H), 3,53 (s, 2 H), 3,59-3,94 (m, 6 H), 5,76 (d, J = 2,49 Hz, 1 H) y 5,78-5,88 (m, 1 H).

Ejemplo 64

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-amino-3-metoxilpropoxi)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (D-60)

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1(a), a partir del Intermedio 3 (2,25 g;3,7 mmol) y 3-cloro-2clorometil propeno (4,8 g) se obtuvo el compuesto de clorometilo deseado (1,37 g). Este derivado de clorometilo (1,37 g) se disolvió en dimetilformamida (43 ml) y se añadió metanol (408 µl). Se añadió hidruro sódico (416 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La reacción se juzgó completa por análisis TLC y se añadieron lentamente acetato de etilo y agua hasta que se detuvo el desprendimiento de gas. Se añadieron más cantidades de acetato de etilo y agua; La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El material (1,36 g) se sometió a las condiciones indicadas en el Ejemplo 1 (b), (c) y (d) para producir un aminoácido. El grupo amino se protegió usando cloroformiato de bencilo, se oxidó y se desprotegió de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 47 para dar el compuesto del título en forma de una sal acetato (66 mg). Calculado para C36H57NO8: 631; observado: 632 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,85-0,90 (m, 6 H), 0,97 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,99-1,10 (m, 1 H), 1,11 (s, 3

5 H), 1,20-1,58 (m, 4 H), 1,67-1,71 (m, 1 H), 1,72 (s, 3 H), 1,73-1,91 (m, 4 H), 1,91 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 2,07-2,11 (m, 1 H), 2,17-2,29 (m, 1 H), 2,40-2,50 (m, 1 H), 2,63-2,73 (m, 1 H), 3,11 (s, 1 H), 3,21 (d, J = 8,79 Hz, 1 H), 3,38 (s, 3 H), 3,46-3,56 (m, 5 H), 3,65,3,87 (m, 4 H), 5,76 (d, J = 2,54 Hz, 1 H) y 5,78-5,87 (m, 1 H).

Ejemplo 65

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R,10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-dimetilamino-3-metoxilpropoxi)-8-[(1R)

10 1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (D-41)

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 49, usando el compuesto descrito en el Ejemplo 64, se obtuvo el compuesto del título, que se aisló en forma de la sal acetato. Calculado para C38H61NO8: 659; observado: 660

15 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,79 (d, J = 7,17 Hz, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,85-0,94 (m, 6 H), 0,97 (d, J = 6,74 Hz, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,17-1,25 (m, 1 H), 1,28-1,59 (m, 5 H), 1,72 (s, 3 H), 1,73-1,82 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 2H), 1,96 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 2,09-2,13 (m, 1 H), 2,20-2,29 (m, 1 H), 2,42-2,50 (m, 1 H), 2,65-2,73 (m, 1 H), 2,752,81 (m, 6 H), 3,11 (s, 1 H), 3,20-3,26 (m, 1 H), 3,37-3,45 (m, 4H), 3,49-3,57 (m, 2 H), 3,65 (d, J = 5,32 Hz, 2 H), 3,68-3,77(m, 2 H), 3,83-3,91 (m, 1 H), 4,00-4,00 (m, 1 H), 5,76 (d, J = 2,64 Hz, 1 H) y 5,78-5,88 (m, 1 H).

20 Ejemplo 66

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-amino-3-isopropoxipropoxi)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (D-44)

25 De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 64, usando isopropanol en lugar de metanol, se obtuvo el compuesto del título, que se aisló en forma de la sal acetato. Calculado para C38H61NO8: 659; observado: 660 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,87 (s, 3 H), 0,89 (d, J = 6,74 Hz, 3 H), 0,97 (d, J = 6,74 Hz, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,15-1,19 (m, 6 H), 1,20-1,35 (m, 3 H), 1,36-1,58 (m, 4 H), 1,72 (s, 3 H), 1,74-1,90 (m, 4 H), 1,91 (s, 3 H), 2,06-2,08 (m, 4 H), 2,21-2,29 (m, 1 H), 2,42-2,49 (m, 1 H), 2,65-2,72

30 (m, 1 H), 3,10 (s, 1 H), 3,21 (d, J = 8,83 Hz, 1 H), 3,39 (d, J = 11,91 Hz, 1 H), 3,47-3,55 (m, 3 H), 3,55-3,71 (m, 3 H), 3,71-3,87 (m, 3 H), 5,76 (d, J = 2,59 Hz, 1 H) y 5,78-5,86 (m, 1 H).

Ejemplo 67

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-dimetilamino-3-isopropoxipropoxi)-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (D-47)

Se preparó de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 49, usando el compuesto descrito en el Ejemplo 66, y se aisló en forma de una sal acetato. Calculado para C40H65NO8: 687; observado: 688 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,86-0,93 (m, 6 H), 0,97 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,17 (s, 3 H), 1,19 (s, 3 H), 1,20-1,35 (m, 5 H), 1,36-1,58 (m, 3 H), 1,72 (s, 3 H), 1,73-1,93 (m,3 H), 1,94 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 2,09-2,13 (m, 1 H), 2,19-2,28 (m, 1 H), 2,40-2,52 (m, 1 H), 2,73 (s, 3 H), 2,76 (s, 3 H), 3,11 (s, 1 H), 3,16-3,27 (m, 1 H), 3,41 (d, J = 11,37 Hz, 1 H), 3,51-3,55 (m, 2 H), 3,59-3,77 (m, 5 H), 3,80-3,92 (m, 1 H), 3,98-4,06 (m, 1 H), 5,76(d, J = 2,39 Hz, 1 H) y 5,79-5,89 (m, 1 H).

Ejemplo 68

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R,10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-aminometil-3-dimetilaminopropoxi)-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (E-1)

(a): A una solución del Intermedio 6 (1,26 g; 2,0 mmol) en dimetilformamida (70 ml) se le añadieron bromometilacronitrilo (2,19 g) e hidruro sódico (1,12 g; dispersión a 60% en aceite mineral). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 11 minutos y se juzgó completa por análisis TLC. Se añadió diclorometano (200 ml) a la solución de reacción y la solución de reacción se filtró sobre un lecho de gel de sílice. El filtrado se lavó con agua; La fase acuosa se lavó con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; 95:5 de heptano:acetato de etilo) para producir el compuesto deseado (840 mg).

(b): Una porción de este material (0,23 g) se disolvió en acetato de etilo (6 ml) y metanol (6 ml). Se añadió dimetilamina (2,0 M en tetrahidrofurano; 4 ml) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se juzgó completa por análisis TLC y los contenidos de la reacción se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (cartucho de sílice (5 g); 100:0 a 97:3 de diclorometano:metanol) para dar material purificado (211 mg).

(c): Una porción de este material (0,12 g) se sometió a condiciones como las del Ejemplo 1(e) para dar el compuesto del título en forma de la sal acetato (31 mg). Calculado para C38H62NO7: 658; observado: 659 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,74-0,85 (m, 9 H), 0,89 (d, J = 6,59 Hz, 3 H), 0,97 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,161,58 (m,6 H), 1,72 (s, 3 H), 1,73-1,81 (m, 2 H), 1,83-1,92 (m, 3 H), 1,95 (s, 6 H), 2,04-2,10 (m, 3 H), 2,19-2,28 (m, 1 H), 2,32 (s, 6 H), 2,33-2,52 (m, 2 H), 2,57-2,72 (m, 1 H), 2,98-3,18 (m, 5 H), 3,35-3,43 (1 H), 3,47-3,60 (m, 4 H), 3,623,76 (m, 2 H), 5,76-5,79 (m, 1 H) y 5,79-5,88 (m, 1 H).

Ejemplo 69

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(3-amino-2-hidroxi-2-hidroximetilpropoxi)-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (B-1)

El compuesto descrito en el Ejemplo 68 (a) (100 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (8 ml) y agua (2 ml). Se añadieron tetraóxido de osmio (4%; 400 µl) y N-óxido de 4-metilmorfolina (192 mg) y la solución de reacción se agitó durante 14 horas. Se añadió más cantidad de tetraóxido de osmio (4%; 200 µl) y la solución de reacción se agitó durante 8 horas; La reacción se juzgó completa por análisis TLC. Se añadieron acetato de etilo (50 ml) y una 10 solución saturada de sulfito sódico (25 ml). La fase acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; 97:3 de diclorometano: metanol). El material purificado (61 mg) se sometió a las condiciones de hidrogenólisis indicadas en el Ejemplo 1 (e) para dar el compuesto del título en forma de una sal acetato (32 mg). Calculado para C36H57NO9: 648; observado: 649 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm

15 0,70 (d, J = 7,22 Hz, 3 H), 0,73 (s, 3 H), 0,76-0,83 (m, 6 H), 0,88 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 1,08-1,33 (m, 3 H), 1,33-1,50 (m, 2 H), 1,63 (s, 3 H), 1,64-1,75 (m, 2 H), 1,74-1,84 (m, 3 H), 1,86 (s, 3 H), 1,99 (s, 3 H), 2,00-2,07 (m, 1 H), 2,10-2,21 (m, 1 H), 2,26-2,37 (m, 1 H), 2,50-2,66 (m, 1 H), 2,87-2,99 (m, 1 H), 2,99-3,04 (m, 2 H), 3,04-3,12 (m, 1 H), 3,29-3,36 (m, 1 H), 3,44 (m, 3 H), 3,49-3,55 (m, 2 H), 3,55-3,63 (m, 1 H), 3,62-3,71 (m, 1 H), 5,69 (d, J = 2,54 Hz, 1 H) y 5,72-5,83 (m, 1 H).

20 Los compuestos en la Tabla 1 se prepararon usando un procedimiento general que implica alquilación del Intermedio 3 con un haluro de alilo adecuado; conversión en una cetona; aminación reductora con una amina adecuada; cambio de metoxilo en acetato; desbencilación del grupo protector de ácidos; protección del grupo amino; oxidación alílica y desprotección final. Los compuestos amino finales pueden someterse opcionalmente a condiciones de oxidación reductora para proporcionar derivados alquilados de amino. Dichos procedimientos son similares a los descritos en

25 el Ejemplo 1 y el Ejemplo 49.

Tabla 1

Ej./comp.: RIII RI RII Nombre MS 1H NMR (400 M Hz, δ, ppm)

70/ D-12: Me Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2tieno-[2,3-c]-pirrol-5-ilpropoxi)-8-[(1R)1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,1 0b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7carboxílico 708 (M+H)+ (cloroformo-d) 0,71 (s, 3 H), 0,73 (s, 3 H), 0,79 (d, J = 6,64 Hz, 3 H), 0,88 (d, 3 H), 1,07 (s, 3 H), 1,19 (s, 5 H), 1,36-1,54 (m, 3 H), 1,51-1,61 (m, 2 H), 1,67-1,83 (m, 3 H), 1,89 (s, 3 H), 2,13 (s, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,362,52 (m, 2 H), 2,94 (dd, 1 H), 3,11 (s, 1 H), 3,23 (d, 1 H), 3,37 (d, 1 H), 3,49 (d, 1 H), 3,69 (s, 3H),

3,82 (s, 2 H), 4,20-4,36 (m, 1 H), 6,77 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 6,82 (s, 2H) y 6,88-6,90 (m, 1 H).

71/ D-20: Me H Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-{2[(5-hidroximetil furan-2-ilmetil)-amino]propoxi}-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11 ,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanoximetano)criseno-7-carboxílico 711 (M+H)+ (metanol-d4) 0,81 (s, 3H), 0,86 (s, 2H), 0,89 (d, 3H), 0,97 (d, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,14 (d, 3H), 1,31 (d, 5H), 1,43-1,60 (m, 3H), 1,621,79 (m, 5H), 1,74-1,80 (m, 2H), 1,84-1,92 (m, 3H), 1,90-1,96 (m, 3H), 1,99-2,10 (m, 3H), 2,162,28 (m, 1H), 2,37-2,52 (m, 2H), 2,61-2,74 (m, 1 H), 2,72-2,86 (m, 1 H), 3,11 (s, 1 H), 3,13-3,21 (m, 1 H), 3,39 (d, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,65-3,78 (m, 1H), 3,79-3,93 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 5,75 (s, 1H), 5,79-5,87 (m, 1H), 6,15-6,24 (m, 1H) y 6,266,36 (m, 1H).

72/ D-21: Me Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-{2[bis-(5-hidroxi metilfuran-2-ilmetil) amino]-propoxi}-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11 ,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanoximetano)criseno-7-carboxílico 822 (M+H)+ (metanol-d4) 0,81 (s, 3 H), 0,85 (s, 3 H), 0,89 (d, J = 6,64 Hz, 3 H), 0,97 (d, J = 6,69 Hz 3 H), 1,05-1,08 (m, J = 6,74 Hz, 3 H), 1,1 (s, 3 H), 1,25-1,39 (m, 5 H), 1,351,48 (m, 4 H), 1,47-1,60 (m, 3 H), 1,64-1,79 (m,3 H), 1,72-1,79 (m, 3 H), 1,83-1,95 (m, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 2,18-2,28 (m, 1 H), 2,37-2,49 (m, 1 H), 2,59-2,74 (m, 1 H), 3,11 (s, 1 H), 3,34-3,43 (m, 1

H), 3,42-3,59 (m, 3 H), 3,63-3,83 (m, 4 H), 4,47 (s, 4 H), 5,73-5,76 (m, 1 H), 5,77-5,84 (m, 1 H), 6,18-6,20 (m, 2H) y 6,206,24 (m, 2H).

Ej./comp.: RIII RI RII Nombre MS 1H NMR (400 M Hz, δ, ppm)

73/ D-1: Me H Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-{2[(1H-imidazol-2-ilmetil)-amino]propoxi}-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a, 8,10a-tetrametil-6-oxo1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,1 0b,11,12,12a-tetra decahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7carboxílico 682 (M+H)+ (metanol-d4) 0,78 (s, 3H), 0,80 (s, 3H), 0,87 (d, J = 6,44 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,64 Hz, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,20(s, 2H), 1,251,36 (m, 2H), 1,45-1,57 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,71-1,79 (m, 4H), 1,841,93 (m, 3H), 2,00-2,03 (m, 3H), 2,03-2,09 (m, 1H), 2,17-2,33 (m, 2H), 2,36-2,47 (m, 1H), 2,65 (s, 1H), 2,77-2,95 (m, 1H), 3,03-3,14 (m, 2H), 3,33-3,42 (m, 1H), 3,443,53 (m, 3H), 3,53-3,62

(m, 2H), 3,64-3,75 (m, 1H), 3,84-3,94 (m, 1H), 3,99-4,10 (m, 2H), 5,74 (s, 1H), 5,76-5,83 (m, 1H), 7,02-7,06 (m, 1H) y 7,21 (d, J = 1,76 Hz, 1H).

74/ D-4: Me Me Me Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2dimetilamino propoxi)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8, 10a-tetrametil-6oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9, 10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7carboxílico 630 (M+H)+ (cloroformo-d) 0,73 (s, 3 H), 0,77 (s, 3 H), 0,79 (d, J = 6,74 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,59 Hz, 3 H), 1,02-1,11 (m, 6 H), 1,151,33 (m, 5 H), 1,33-1,53 (m, 2 H), 1,55-1,66 (m, 4 H), 1,73-1,84 (m, 3 H), 1,99 (s, 3 H), 2,00-2,06 (m, 1 H), 2,11-2,24 (m, 1 H), 2,33 (s, 6 H), 2,392,49 (m, 2 H), 2,86-3,04 (m, 2 H), 3,07 (s, 1 H), 3,24 (d, J = 12,01 Hz, 1 H), 3,35 (d, 1 H), 3,43

3,54 (m, J = 15,33 Hz, 3H), 3,63 (s, 1 H), 3,69 (d, J = 11,81 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 9,69, 5,30 Hz, 1H) y 5,68-5,77 (m, 2H).

75/ D-8: Me Et Et Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2dietilamino propoxi)-8-[(R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6oxo1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7carboxílico 658 (M+H)+ (metanol-d4) 0,58 (ninguno, 1 H), 0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,86-0,91 (m, 6 H), 0,97 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,171,38 (m, 10 H), 1,36-1,59 (m, 3 H), 1,72 (s, 6 H), 1,92 (s, 6 H), 2,07 (s, 3 H), 2,13-2,33 (m, 1 H), 2,39-2,50 (m, 1 H), 2,67 (s, 2 H), 3,11 (s, 4 H), 3,21-3,28 (m, 1 H), 3,333,45 (m, 2 H), 3,53 (s, 2

H), 3,62-3,86 (m, 4 H), 3,87-4,02 (m, 1 H), 5,725,78 (m, 1 H) y 5,78-5,94 (m, 1 H).

Ej./comp.: RIII RI RII Nombre MS 1H NMR (400 M Hz, δ, ppm)

76/ D-45: Me H Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2N-ciclopropilamino propoxi)-8-[(1R)1,2-dimetilpropil]-1,6a,8, 10atetrametil-6-oxo1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,1 0b,11,12,12a-tetra decahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7carboxílico 642 (M+H)+ (cloroformo-d) 0,42-0,52 (m, 4 H), 0,73 (d, J = 7,13 Hz, 3 H), 0,77 (s, 3 H), 0,80-0,84 (m, 7 H), 0,93 (d, J = 6,59 Hz 3 H), 1,08 (s, 3 H), 1,13 (s, 3 H), 1,21-1,32 (m, 2 H), 1,50 (s, 2 H), 1,66 (s, 3 H), 1,82 (s, 3 H), 2,03 (s, 4 H), 2,06-2,30 (m, 3 H), 2,36-2,54 (m, 2 H), 2,582,8 (m, 1 H), 2,98-3,06 (m, 2 H), 3,08 (s, 1 H), 3,28 (d, J = 11,81 Hz, 1 H), 3,33-3,45 (m, 2 H), 3,51 (d, J = 12,93 Hz, 2 H), 3,59-3,67 (m, 2H), 3,75 (d, J = 11,96 Hz, 1H) y 5,61-5,86 (m, 2H).

77/ D-49: Me H Ácido (1S, 2R, 3R,4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2N-ciclobutilaminopropoxi )-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,1 0b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7carboxílico 656 (M+H)+ (metanol-d4) 0,81 (s, 3 H), 0,89 (d, 3H), 0,97 (d, J = 6,74 Hz, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,23 (s, 3 H), 1,27-1,32 (m, 4 H), 1,331,43 (m, 3 H), 1,46-1,59 (m, 3 H), 1,68-1,77 (m, 3 H), 1,74-1,82 (m, 2 H), 1,83-1,95 (m, 5 H), 2,07 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 2,11-2,26 (m, 3 H), 2,232,36 (m, 2 H), 2,40-2,55 (m, 1 H), 2,68 (d, J = 16.01 Hz, 1 H), 3,11 (s, 1 H), 3,21-3,30 (m, 2H),

3,41 (d, J = 11,57 Hz, 1H), 3,53 (s, 1H), 3,613,68 (m, 1H), 3,69-3,80 (m, 3H), 3,81-3,92 (m, 1 H), 5,77 (s, 1H) y 5,815,94 (m, 1H).

78/ D-10: Et H H Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2aminobutoxi)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,1 0b,11,12,12a-tetra decahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7carboxílico 616 (M+H)* (metanol-d4) 0,77-0,80 (m, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,87 (s, 3 H), 0,89 (d, J = .74 Hz, 3 H), 0,99-1,06 (m, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,15-1,24 (m, 2 H), 1,271,38 (m, J = 11,81 Hz, 2 H), 1,41-1,50 (m, 2 H), 1,48-1,60 (m, 2 H), 1,69 (s, 3 H), 1,74-1,79 (m, 3H), 1,83-1,98 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 2,18-2,27 (m, J = 25,19 Hz, 1H), 2,35 (s, 1H), 2,40-2,56 (m, 1H), 2,61-2,71 (m,

1H), 3,11 (s, 1H), 3,183,30 (m, 3H), 3,38-3,46 (m, 1H), 3,53 (s, 1H), 3,75-3,82 (m, 2H), 3,91 (s, 1H), 5,76 (s, 1H) y 5,80-5,92 (m, 1H).

Ej./comp.: RIII RI RII Nombre MS 1H NMR (400 M Hz, δ, ppm)

79/ D-14: Et Me Me Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2dimetilaminobutoxi)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6oxo1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7carboxílico 644 (M+H)+ (metanol-d4) 0,79 (s, 3H), 0,81 (s, 3H), 0,87 (s, 6H), 0,89 (s, 3 H), 0,93-1,00 (m, 3H), 1,11 (s, 3 H), 1,25-1,35 (m, 2H), 1,361,44 (m, 2H), 1,48-1,58 (m, 3H), 1,73 (s, 3 H), 1,74-1,81 (m, 2H), 1,841,96 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,19-2,33 (m, 1H), 2,47 (s, 6H), 2,59-2,76 (m, 1H), 3,10 (s, 1H), 3,18 (d, J = 8,93 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 11,76 Hz,

1H), 3,52 (s, 2H), 3,613,80 (m, 2H), 3,85-4,02 (m, 1H), 5,75 (s, 1H) y 5,77-5,86 (m, 1H).

80/ D-17: Et Et Et Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2dietilaminobutoxi)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6oxo-1,3,4,6,6a, 7,8,9,10,10a,10b,11,12, 12atetradecahidro-2H-1,4a(metanoximetano)criseno-7-carboxílico 672 (M+H)+ (metanol-d4) 0,79 (s, 3 H), 0,86 (s, 3H), 0,88 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,97 (d, J = 6,54 Hz, 3 H), 0,97-1,00 (m, J = 1,56 Hz, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,14 (s, 6 H), 1,24-1,36 (m, 1H), 1,48-1,60 (m, 4 H), 1,72 (s, 3 H), 1,75 (s, 2 H), 1,83-1,96 (m, 3 H), 2,05 (s, 3 H), 2,17-2,32 (m, 1 H), 2,38-2,49 (m, 1 H), 2,67 (d, 1 H), 2,752,93 (m, 4 H), 3,10 (s, 1 H), 3,16 (d, J = 8,83 Hz, 1 H), 3,39 (d, J = 11,71 Hz; 1H), 3,52 (s, 2 H), 3,59-3,66 (m, 1 H), 3,71 (s, 2 H), 3,79-3,87 (m, 1 H), 3,88-3,99 (m, 1 H), 5,75 (s, 1 H) y 5,77-5,85 (m, 1 H).

Ej./comp.: RIII RI RII Nombre MS 1H NMR (400 M Hz, δ, ppm)

81/ D-29: Et Pr Pr Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2dipropilaminobutoxi)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,1 0b,11,12,12a-tetra decahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7carboxílico 700 (M+H)+ (metanol-d4) 0,73 (s, 3 H), 0,80 (s, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,86-0,90 (m, 3 H), 0,91 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H), 0,95-0,98 (m, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 1,12 (s, 1 H), 1,16-1,32 (m, 2 H), 1,41 (s, 2 H), 1,40-1,53 (m, J = 24,11 Hz, 3 H), 1,63 (s, 3 H), 1,66-1,74 (m, 2 H), 1,73-1,91 (m, 2 H), 2,00 (s, 3 H), 2,132,24 (m, 1 H), 2,28-2,41 (m, 1 H), 2,54-2,67 (m, 1 H), 2,84-2,98 (m, 2 H), 3,02 (s, 1 H), 3,33 (s, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,523,66 (m, 2H), 3,68-3,79 (m, 1H), 3,87-4,04 (m, 1H), 4,23-4,39 (m, 1H), 5,67 (s, 1H) y 5,70-5,83 (m, 1H).

82/ D-22: Et H Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-{2[(5-hidroximetil-furan-2-ilmetil)-amino]butoxi}-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7carboxílico 726 (M+H)+ (metanol-d4) 0,81 (s, 3H), 0,84 (s, 3H), 0,89 (d, J = 6,64 Hz, 3H), 0,91-0,94 (m, 3H), 0,97 (d, J = 6,78 Hz, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,27-1,35 (m, 2H), 1,381,50 (m, 3H), 1,51-1,59 (m, 2H), 1,72 (s, 3H), 1,73-1,81 (m, 3H), 1,841,96 (m, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,18-2,31 (m, 1H), 2,37-2,51 (m, 1H), 2,66 (d, 1H), 2,75-2,83 (m, 1H), 3,11 (s, 1H), 3,183,24 (m, 1H), 3,33-3,42 (m, 1H), 3,53 (s, 2H),

3,63-3,82 (m, 2 H), 3,853,96 (m, 2 H), 4,50 (s, 2H), 5,74-5,78 (m, 1H), 5,78-5,84 (m, 1H), 6,256,27 (m, 1H) y 6,28-6,32 (m, 1H).

Ej./comp.: RIII RI RII Nombre MS 1H NMR (400 M Hz, δ, ppm)

83/ D-30: Et H Bn Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2N-bencilaminobutoxi)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6oxo1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7carboxílico 706 (M+H)+ (metanol-d4) 0,79 (s, 3 H), 0,80-0,82 (m, J = 3,03 Hz, 3 H), 0,87 (s, 3 H), 0,88-0,89 (m, 3 H), 0,91 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H), 0,96 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,251,35 (m, 2H), 1,41-1,57 (m, 3 H), 1,72 (s, 3H), 1,72-1,78 (m, 3H), 1,831,92 (m, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,16-2,31 (m, 1 H), 2,37-2,51 (m, 1 H), 2,612,76 (m, 1H), 3,11 (s, 1H), 3,14-3,20 (m, 1H), 3,48-3,56 (m, 2H), 3,643,73 (m, 3H), 3,80-3,88 (m, 1H), 4,84 (s, 2 H), 5,75 (s, 1H), 5,78-5,85 (m, 1H) y 7,24-7,40 (m, 5H).

84/ D-51: Et H Me Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2metilaminobutoxi)-8-[(1R)1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,1 0b,11,12,12a-tetra decahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7carboxílico 630 (M+H)+ (metanol-d4) 0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,84-0,93 (m, 9 H), 0,94-1,04 (m, 6 H), 1,11(s, 3 H), 1,14-1,35 (m, 3 H), 1,43-1,58 (m, 3 H), 1,67-1,80 (m, 6 H), 1,86-1,94 (m, 3 H), 2,032,09 (m, 3 H), 2,19-2,29 (m, 1 H), 2,43-2,52 (m, 1 H), 2,60-2,65 (m. 5 H), 3,10 (s, 1 H), 3,37-3,43 (m, 1 H), 3,50-3,54 (m, 2 H), 3,63-3,68 (m, 1 H), 3,68-3,76 (m, 1 H), 3,803,86 (m, 1 H), 3,95 (dd, 1 H), 5,76 (d, J = 2,54 Hz, 1 H) y 5,77-5,88 (m, 1 H).

Ej./comp.: RIII RI RII Nombre MS 1H NMR (400 M Hz, δ, ppm)

85/ D-50: Et H Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2ciclobutilaminobutoxi)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6oxo1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7carboxílico 670 (M+H)+ (metanol-d4) 0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,87 (d, J = 2,68 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,74 Hz, 3 H), 0,96 (dd, J = 7,20, 3,73 Hz, 6H), 1,11 (s, 3 H), 1,17-1,39 (m, 4 H), 1,40-1,64 (m, 7 H), 1,72 (s, 3 H), 1,73-1,83 (m, 4 H), 1,93-2,03 (m, J = 12,50 Hz, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 2,21-2,32 (m, 3 H), 2,41-2,50 (m, J = 5,95 Hz, 1 H), 2,65-2,72 (m, 1 H), 2,80-2,88 (m, 1 H), 3,11 (s, 1 H), 3,19-3,25 (m, 1 H), 3,37-3,44 (m, 1 H), 3,51-3,55 (m, 2 H), 3,55-3,65 (m, 2 H), 3,68 (d, J = 5,03 Hz 1H), 3,723,86 (m, 2H), 5,76 (d, J = 2,54 Hz, 1H) y 5,78-5,87 (m, 1H).

86/ D-11: i-Pr H H Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2amino-3-metil butoxi)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8, 10a-tetrametil-6oxo1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetra decahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7carboxílico 630 (M+H)+ (metanol-d4) 0,81 (s, 3 H), 0,87 (s, 3 H), 0,89 (d, J = 6,59 Hz, 3 H), 0,97 (d, J = 6,64 Hz, 3 H), 1,01 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 1,05 (d, J = 6,83 Hz, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,161,24 (m, 2 H), 1,26-1,36 (m, 2 H), 1,39-1,50 (m, 2 H), 1,52-1,58 (m, 1 H), 1,72 (s, 3 H), 1,73-1,79 (m, 2 H), 1,84-1,94 (m, 3 H), 1,95-2,03 (m, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 2,23-2,29 (m, 1 H), 2,43-2,54 (m, 1 H), 2,64-2,74 (m, 1 H), 3,04-3,09 (m, 1 H), 3,05

3,16 (m, 1 H), 3,22-3,27 (m, 1 H), 3,40 (d, J = 11,96 Hz, 1H), 3,50-3,57 (m, 2 H), 3,62-3,86 (m, J = 15,08 Hz, 2 H), 3,873,98 (m, 1 H), 5,76 (s, 1 H) y 5,77-5,88 (m, 1 H).

Ej./comp.: RIII RI RII Nombre MS 1H NMR (400 M Hz, δ, ppm)

87/ D-16: i-Pr Me Me Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2dimetilamino-3-metilbutoxi)-8-[(1R)1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil6-oxo-1,3,4,6,6a7,8,9, 10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7carboxílico 658 (M+H)+ (metanol-d4) 0,79 (s, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,89 (d, J = 3,37 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,97 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 1,01 (d, J = 5,08 Hz, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,211,34 (m, 1 H), 1,36-1,45 (m, 2 H), 1,43-1,61 (m, 3 H), 1,61-1,80 (m, 3H), 1,73-1,81 (m, 2 H), 1,811,97 (m, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 2,23 (s, 1 H), 2,45 (s, 6 H), 2,68 (d, J = 16.06 Hz, 1 H), 3,10 (s, 1 H),

3,16 (d, J = 8,83 Hz, 1 H), 3,38 (d, J = 11,96 Hz, 1 H), 3,52 (s, 2 H), 3,613,81 (m, 2 H), 3,87-4,01 (m, 1 H), 5,75 (s, 1 H) y 5,78-5,84 (m, 1 H).

88/ D-15: i-Pr Et Et Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2dietilamino-3-metilbutoxi)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9, 10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7carboxílico 686 (M+H)+ (metanol-d4) 0,79 (s, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,860,90 (m, 6 H), 0,94-0,99 (m, J = 3,76 Hz, 6 H), 1,02 (d, J = 6,74 Hz, 3 H), 1,09-1,14 (m, J = 4,20 Hz, 6 H), 1,27-1,32 (m, 1 H), 1,32-1,41 (m, 2 H), 1,45-1,54 (m, 2 H), 1,72 (s, 3 H), 1,73-1,79 (m, 2 H), 1,84-1,97 (m, 3 H), 2,05 (s, 3 H), 2,162,31 (m, 1 H), 2,38-2,50 (m, 1 H), 2,65-2,82 (m, 3 H), 2,85-2,96 (m, 2 H), 3,11 (s, 1 H), 3,13-3,19

(m, J = 13,52 Hz, 1 H), 3,39 (d, J = 11,76 Hz, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,71 (d, J = 12,15 Hz, 2H), 3,884,02 (m, 2H), 5,69-5,82 (m, 1 H) y 5,76-5,87 (m, 1 H).

Ej./comp.: RIII RI RII Nombre MS 1H NMR (400 M Hz, δ, ppm)

89/ D-19: i-Pr ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(3metil-2-piperidin-1-ilbutoxi)-8-[(1R)1,2-dimetilpropil]-1,6a,8, 10atetrametil-6-oxo1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7carboxílico 698 (M+H)+ (metanol-d4) 0,79 (s, 3H), 0,81 (s, 3H), 0,87 (d, J = 3,27 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 3,47 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,69 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,69 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,74 Hz, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,27-1,38 (m, 2H), 1,45-1,53 (m, 4H), 1,581,67 (m, 4H), 1,72 (s, 3H), 1,73-1,80 (m, J = 10,93 Hz, 2H), 1,84-1,98 (m, 3 H), 2,06 (s, 3H), 2,20-2,28 (m, 1H), 2,392,51 (m, 1H), 2,61-2,75 (m, 2H), 2,83-2,96 (m, 2H), 3,11 (s, 1H), 3,15 (d, J = 8,83 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 1 1,71 Hz, 1H), 3,463,60 (m, 2H), 3,65-3,80 (m, 2H), 3,86-4,04 (m, 1H), 5,70-5,81 (m, 1H) y 5,78-5,85 (m, 1H).

90/ D-7: n-Pr H H Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2aminopentiloxi)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b, 11,12,12a-tetra deca hidro-2H-1,4a(metano oximetano)criseno-7carboxílico 630 (M+H)+ (metanol-d4) 0,78 (d, J = 7,17 Hz, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,85-0,91 (m, 6 H), 0,94-1,00 (m, J = 6,37, 6,37 Hz, 6H), 1,11 (s, 3 H), 1,15-1,71 (m, 10 H), 1,73 (s, 3 H), 1,74-1,88 (m, 4 H), 1,90 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 2,07-2,11 (m, 1 H), 2,18-2,32 (m, 1 H), 2,42-2,51 (m, 1 H), 2,64-2,72 (m, 1H), 3,10 (s, 1 H), 3,17-3,27 (m, 2 H), 3,36-3,43 (m, 1 H),

3,53 (d, J = 27,38 Hz, 2 H), 3,70-3,76 (m, 2 H), 3,78-3,86 (m, 1 H), 5,76 (d, J = 2,29 Hz, 1 H) y 5,78-5,88 (m, 1 H).

91/ D-24: n-Pr Me Me Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2dimetilamino pentiloxi)-8-[(1R)-1,21,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7carboxílico 658 (M+H)+ (metanol-d4) 0,78 (d, J = 7,13 Hz, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,85-0,92 (m, 6 H), 0,94-1,02 (m, 6 H), 1,11 (s, 3 H), 1,15-1,59 (m, 8H), 1,72 (s, 3 H), 1,731,92 (m, 6 H), 1,93 (s, 3 H), 2,03-2,12 (m, 4 H), 2,17-2,32 (m, 1 H), 2,46 (d, 1 H), 2,65-2,73 (m, 7 H), 3,11 (s, 1 H), 3,213,28 (m, 1 H), 3,41 (d, J = 14,40 Hz, 1 H), 3,47

3,58 (m, 2 H), 3,70-3,84 (m, 3 H), 3,87-4,03 (m, 1 H), 5,76 (d, J = 2,49 Hz, 1 H) y 5,79-5,90 (m, 1 H).

Ej./comp.: RIII RI RII Nombre MS 1H NMR (400 M Hz, δ, ppm)

92/ D-48: n-Pr H Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-{2[N'-(2-acetilaminoetil)-guanidino]-pentil oxi}-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8, 10a-tetrametil-6-oxo1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetra decahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7carboxílico 757 (M+H)+ (metanol-d4) 0,77 (s, 3H), 0,79 (s, 3H), 0,81 (s, 3H), 0,87 (s, 3H), 0,89 (s, 3H), 0,93 (d, 2H), 0,96 (d, J = 6,64 Hz, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,14-1,24 (m, 5H), 1,27-1,34 (m, 3H), 1,361,45 (m, 3H), 1,46-1,57 (m, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,76-1,82 (m, 2H), 1,851,92 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,202,28 (m, 1H), 2,34-2,44 (m, 1H), 2,68 (d, J = 12,25 Hz, 1H), 3,11 (s, 1H), 3,13 (d, J = 5,56 Hz, 1H), 3,21 (d, J = 4,64 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 4,59 Hz, 1 H), 3,33-3,39 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,57-3,70 (m, 2H), 3,69-3,85 (m, 1 H) y 5,71-5,82 (m, J = 2,59 Hz, 2H).

93/ D-35: s-Bu H H Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2amino-3-metil pentiloxi)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8, 10a-tetrametil-6oxo1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetra decahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7carboxílico 644 (M+H)+ (metanol-d4) 0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3H), 0,82 (s, 3H), 0,85-0,91 (m, 6H), 0,92-1,04 (m, 10H), 1,11 (s, 3H), 1,16-1,59(m, 10H), 1,66-1,81 (m, 2H), 1,73 (s, 3H), 1,85-1,97 (m, 1H), 1,90 (s, 3 H), 2,03-2,09 (m, 3H), 2,202,31 (m, 1 H), 2,44-2,54 (m, 1H), 2,64-2,71 (m, 1H), 3,08-3,17 (m, 2H), 3,22-3,27 (m, 1H), 3,363,43 (m, 1H), 3,47-3,59 (m, 2H), 3,64-3,91 (m, 3H), 5,75-5,79 (m, 1H) y 5,79-5,86 (m, 1H).

94/ D-42: s-Bu Me Me Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2dimetilamino-3-metilpentiloxi)-8-[(1R)1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11 ,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanoximetano)criseno-7-carboxílico 672 (M+H)+ (metanol-d4) 0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3H), 0,81 (s, 3H), 0,85-1,07 (m, 15 H), 1,09-1,14 (m, 4 H), 1,171,60 (m, 11H), 1,72 (s, 3 H), 1,74-1,85 (m, 1H), 1,84-1,97 (m, 2 H), 2,062,16 (m, 4 H), 2,19-2,30 (m, 1 H), 2,45-2,54 (m, 1H), 2,65-2,75 (m, 1H), 2,89-3,03 (m, 6H), 3,073,13 (m, 1H), 3,39-3,49 (m, 1H), 3,50-3,58 (m, 2 H), 3,67-3,78 (m, 1H), 3,81-3,93 (m, 1 H), 4,004,16 (m, 2 H), 5,76 (s, 1 H) y 5,80-5,88 (m, 1 H).

Ej./comp.: RIII RI RII Nombre MS 1H NMR (400 M Hz, δ, ppm)

95/ D-43: s-Bu H i-Pr Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2isopropilamino-3-metilpentiloxi)-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10atetrametil-6-oxo1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,1 0b,11,12,12a-tetra decahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7carboxílico 686 (M+H)+ (metanol-d4) 0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3H), 0,81 (s, 3H), 0,85-0,91 (m, 7H), 0,93-1,05 (m, 10H), 1,11 (s, 3H), 1,22-1,59(m, 15H), 1,72 (s, 3H), 1,741,80 (m, 3H), 1,85-1,97 (m, 3H), 2,04-2,11 (m, J = 4,30 Hz, 3H), 2,21-2,29 (m, 1H), 2,42-2,49 (m, 1H), 2,65-2,72 (m, 1 H), 3,11 (s, 1H), 3,22-3,28 (m, 1 H), 3,38-3,45 (m, 1H), 3,51-3,55 (m, 1H), 3,66-3,93 (m, 2H), 5,745,77 (m, J = 2,39 Hz, 1H) y 5,78-5,86 (m, 1H).

96/ D-52: i-Bu H H Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2amino-4-metilpentil oxi)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9, 10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7carboxílico 644 (M+H)+ (metanol-d4) 0,78 (d, J = 722 Hz, 3H), 0,81 (s, 3 H), 0,87 (s, 3 H), 0,89 (d, J = 6,78 Hz, 2 H), 0,900,95 (m, 1H), 0,94-1,00 (m, J = 5,47 Hz, 9 H), 1,11 (s, 3 H), 1,21-1,59 (m, 9 H), 1,63-1,70 (m, 1 H), 1,72 (s, 3 H), 1,731,82 (m, 3 H), 1,85-1,93 (m, 2 H), 1,93 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 2,20-2,29 (m, 1H), 2,43-2,53 (m, 1H), 2,64-2,72 (m, 1 H), 3,11 (s, 1 H), 3,23-3,29

(m, 1H), 3,29-3,37 (m, 1H), 3,37-3,44 (m, 1 H), 3,52-3,56 (m, 2 H), 3,743,92 (m, 2 H), 5,76 (d, J = 2,44 Hz, 1H) y 5,785,89 (m, 1H).

97/ D-55: i-Bu Me Me Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2dimetilamino-4-metilpentiloxi)-8-[(1R)1,2-dimetil-propil]-1,6a,8,10atetrametil-6-oxo1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11 ,12,12a-tetra decahidro-2H-1,4a(metanoximetano)criseno-7-carboxílico 672 (M+H)+ (metanol-d4) 0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3 H), 0,81 (s, 3H), 0,86-0,91 (m, 9 H), 0,94-1,03 (m, 12 H), 1,11 (s, 3 H), 1,27-1,62 (m, 9 H), 1,72 (s, 3H), 1,74,1,82 (m, 2 H), 1,861,94 (m, 2 H), 1,96 (s, 3 H), 2,08 (s, 3H), 2,192,29 (m, H), 2,79 (s, 6 H), 3,11 (s, 1 H), 3,39-3,48 (m, 1 H), 3,51-3,55 (m, 1H), 3,73-3,87 (m, 1 H), 5,76 (d, J = 2,59 Hz, 1H) y 5,80-5,90 (m, 1H).

Ej./comp.: RIII RI RII Nombre MS 1H NMR (400 M Hz, δ, ppm)

98/ D-34: n-Bu H H Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2aminohexiloxi)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6oxo-1,3,4,6,6a, 7,8,9,10,10a,10b,11,12,1 2a-tetradeca hidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7carboxílico 644 (M+H)+ (metanol-d4) 0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,85-0,92 (m, 6H), 0,92-0,99 (m, 8 H), 1,11 (s, 3H), 1,17-1,46 (m, 7H), 1,46-1,72 (m, 4 H), 1,72 (s, 3 H), 1,73-1,90 (m, 3 H), 1,90 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 2,07-2,10 (m, 1H), 2,19-2,31 (m, 1H), 2,43-2,5 (m, 1H), 2,64-2,72 (m, 1 H), 3,10 (s, 1H), 3,14-3,21 (m, 1H), 3,24 (d, J = 9,96 Hz, 1H), 3,36-3,43 (m, 1 H),

3,45-3,65 (m, 2 H), 3,74 (d, J = 4,93 Hz, 1H), 3,77-3,87 (m, 2 H), 5,76 (d, J = 2,54 Hz, 1 H) y 5,78-5,87 (m, 1 H).

99/ D-40: n-Bu Me Me Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2dimetilamino hexiloxi)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8, 0a-tetrametil-6oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,1 0b,11,12,12a-tetra decahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7carboxílico 672 (M+H)+ (metanol-d4) 0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,84-0,91 (m, 6 H), 0,92-0,99 (m, 6 H), 0,991,10 (m, 1H), 1,11 (s, 3H), 1,16-1,29 (m, 3 H), 1,29-1,44 (m, 6H), 1,441,71 (m, 5 H), 1,72 (s, 3 H), 1,73-1,91 (m, 3 H), 1,92 (s, 3H), 2,03-2,12 (m, 3 H), 2,18-2,30 (m, 1H), 2,4,0-2,54 (m, 1H), 2,63-2,70 (m, 6H), 3,11 (s, 1H), 3,19-3,28 (m,

1H), 3,37-3,45 (m, 1H), 3,46-3,59 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,88-4,00 (m, 1H), 5,76 (d, J = 2,00 Hz, 1H) y 5,78-5,89 (m, 1H).

100/ D-33: n-Pent H H Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2aminoheptiloxi)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,1 0b,11,12,12a-tetra decahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7carboxílico 658 (M+H)+ (metanol-d4) 0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,85-0,90 (m, 6 H), 0,93 (t, J = 6,52 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 1,11 (s, 3H), 1,221,46 (m, 9 H), 1,46-1,70 (m, 5 H), 1,72 (s, 3 H), 1,73-1,90 (m, 4 H), 1,91 (s, 3 H), 2,06 (s, 3H), 2,18-2,31 (m, 1H), 2,412,54 (m, 1H), 2,63-2,73 (m, 1H), 3,10 (s, 1 H), 3,25 (d, J = 8,69 Hz, 2 H), 3,37-3,44 (m, 1 H), 3,48-3,58 (m, 2 H), 3,603,68 (m, 1H), 3,74-3,89 (m, 3 H), 5,76(d, J = 2,39 Hz, 1H) y 5,78-5,88 (m, 1H).

Ej./comp.: RIII RI RII Nombre MS 1H NMR (400 M Hz, δ, ppm)

101/ D-28: n-Hex H H Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2aminooctiloxi)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,1 0b,11,12,12a-tetra decahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7carboxílico 672 (M+H)+ (metanol-d4) 0,77 (s, 3 H), 0,79 (s, 3 H), 0,81 (s, 3H), 0,88 (s, 3 H), 0,890,92 (m, J = 8,88 Hz, 3 H), 0,97 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 1,11 (s, 3H), 1,161,22 (m, 2 H), 1,27-1,41 (m, 10H), 1,44-1,50 (m, 2 H), 1,52-1,58 (m, 2 H), 1,72 (s, 3 H), 1,74-1,85 (m, 3 H), 1,82-1,95 (m, J = 15,52 Hz, 3 H), 1,92.(s, 3 H), 2,05 (s, 3 H), 2,122,28 (m, 1 H), 2,39-2,51 (m, 1H), 2,57-2,76 (m, 1 H), 3,11 (s, 1 H), 3,26 (d, J = 8,98 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 11,52 Hz, 1 H), 3,53 (s, 2 H), 3,65-3,74 (m, 1 H), 3,74-3,98 (m, 2 H), 5,76 (s, 1 H) y 5,79-5,90 (m, 1H).

102/ D-27: c-Pent H H Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2amino-2-ciclopentil etoxil)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6oxo1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7carboxílico 656 (M+H)+ (metanol-d4) 0,78 (s, 3H), 0,79 (s, 3H), 0,81 (s, 3H), 0,87-0,90 (m, J = 7,13 Hz, 6H), 0,97 (d, J = 6,69 Hz, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,18-1,26 (m, 2H), 1,251,42 (m, 3H), 1,43-1,57 (m, J = 30,31 Hz, 4H), 1,57.-1,67 (m, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,74-1,79(m, 2H), 1,83-1,96 (m, 4H), 2,022,10 (m, 3 H), 2,17-2,33 (m, 1H), 2,41-2,56 (m, 1H), 2,67 (s, 1H), 3,11 (s, 1H), 3,28 (d, J = 8,98 Hz,

1H), 3,40 (d, J = 11,71 Hz, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,67-3,80 (m, 1H), 3,753,95 (m. 2H), 5,77 (s, 1H) y 5,78-5,88 (m, 1H).

103/ D-36: c-Pent Me Me Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2ciclopentil-2-dimetilaminoetoxil)-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10atetrametil-6-oxo1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,1 684 (M+H)+ (metanol-d4) 0,79 (s, 3H), 0,81 (s, 3H), 0,88 (s, 3H), 0,89 (s, 3H), 0,97 (d, J = 6,69 Hz, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,15-1,47 (m, 6H), 1,46-1,61 (m, 5 H), 1,641,70 (m, 3H), 1,66-1,80 (m, 3H), 1,80-1,95 (m, 4 H), 2,06 (s, 3H), 2,112,30 (m, 2H), 2,36-2,50 (m, 1H), 2,55 (s, 6H),

0b,11,12,12a-tetra decahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7carboxílico: 2,63-2,71 (m, 1H), 2,722,86 (m, 1H), 3,10 (s, 1H), 3,17 (d, J = 8,88 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 11,91 Hz, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,66-3,84 (m, 3 H), 3,944,08 (m, 1H), 5,75 (s, 1H) y 5,77-5,86 (m, 1H).

Ej./comp.: RIII RI RII Nombre MS 1H NMR (400 M Hz, δ, ppm)

104/ D-37: c-Hex H H Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR,10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2amino-2-ciclohexil etoxil)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6oxo1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,106,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7carboxílico 670 (M+H)+ (metanol-d4) 0,79 (s, 3H), 0,82 (s, 3H), 0,87 (d, J = 2,34 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 5,32 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,69 Hz, 3H), 1,02-1,10 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 1,14-1,27 (m, 4H), 1,271,34 (m, 4H), 1,34-1,45 (m, 2H), 1,47-1,58 (m, 2H), 1,73 (s, 3H), 1,751,83 (m, 5H), 1,85-1,98 (m, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,26 (s, 1 H), 2,40-2,52 (m, J = 7,27 Hz, 1H), 2,62-2,72 (m, 1H), 3,013,06 (m, 1H), 3,09 (s, 1H), 3,26 (d, J = 8,83 Hz,

1H), 3,39 (d, J = 11,81 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 5,22 Hz, 2H), 3,71-3,79 (m, 1H), 3,83 (d, J = 11,91 Hz, 1H), 3,87-3,94 (m, 1H), 5,77 (s, 1H) y 5,795,84 (m, 1H).

105/ D-38: c-Hex Me Me Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2ciclohexil-2-dimetilaminoetoxil)-8-[(1R)1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,1 0b,11,12,12a-tetra decahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7carboxílico 698 (M+H)+ (metanol-d4) 0,77 (s, 3H), 0,79 (s, 3H), 0,81 (s, 3H), 0,88 (s, 3H), 0,89 (d, J = 3,90 Hz, 3H), 0,98 (s, 3H), 1,01-1,09 (m, J = 11,91 Hz, 2H), 1,09-1,14 (m, 3H), 1,19-1,35 (m, 5H), 1,38-1,44 (m, 2H), 1,47-1,59 (m, 2H), 1,691,76 (m, 3H), 1,74-1,83 (m, 6H), 1,86-1,95 (m, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,192,29 (m, 1H), 2,42-2,51 (m, 1 H), 2,57 (s, 6H), 2,63-2,75 (m, 1H), 3,10 (s, 1 H), 3,19 (dd, J = 8,76, 3,73 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 11,76, 4,39 Hz, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,72 (d, J = 11,81 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 16.08, 5,10 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 10,84, 6,39 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H) y 5,77-5,87 (m, 1H).

Ej./comp.: RIII RI RII Nombre MS 1H NMR (400 M Hz, δ, ppm)

106/ D-32: c-Pr H H Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2amino-2-ciclopropil etoxil)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6oxo1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7carboxílico 628 (M+H)+ (metanol-d4) 0,29-0,50 (m, 2H), 0,56-0,73 (m, 2H), 0,77 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 0,82 (s, 3H), 0,87 (s, 3H), 0,89 (d, J = 4,54 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,59 Hz, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,221,61 (m, 5H), 1,64-1,84 (m, 5H), 2,03-2,10 (m, 3H), 2,20-2,34 (m, 1H), 2,38-2,53 (m, 2H), 2,642,75 (m, 1H), 3,45-3,62 (m, 2H), 3,69-4,00 (m, 3H), 5,73-5,78 (m, 1H) y 5,78-5,95 (m, 1H).

Ejemplo 107

ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)2-[2-amino-2-(4-trifluorometoxil fenil)-etoxil]-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (D-25)

El compuesto del título se preparó de una manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo 61, usando yodo-4(trifluorometoxil)benceno. Calculado para C41H56NO8F3: 747; observado: 748 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, cloroformo-d) δ ppm 0,70-0,78 (m, 6H), 0,79 (s, 3H), 0,85 (d, J = 6,59 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,69 Hz, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,15-1,92 (m, 13H), 1,98-2,05 (m, 3H), 2,12-2,30 (m, 1H), 2,41-2,58 (m, 1H), 2,87-3,09 (m, 1H), 3,15 (s, 1H), 3,30 (d,

10 J = 11,62 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 11,57 Hz, 1H), 3,53-3,97 (m, 6H), 4,11-4,26 (m, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,82-6.00 (m, 1H), 7,17 (d, J = 7,66 Hz, 2H) y 7,41 (d, J = 8,59 Hz, 2H).

Ejemplo 108

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)2-[2-amino-2-(4-fluorofenil)-etoxil]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a

15 (metanooximetano)criseno-7-carboxílico (D-39) El compuesto del título se preparó de una manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo 61, usando pfluoroyodobenceno. Calculado para C40H56NO7F: 681; observado: 682 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,68-0,73 (m, 3 H), 0,77 (d, 3 H), 0,80 (s, 3 H), 0,88 (d, 3 H), 0,96 (d, 3H), 1,10 (s, 3 H), 1,18-1,57 (m, 8 H),

5 1,64-2,07 (m, 11 H), 2,18-2,31 (m, 1 H), 2,43 (dd, 1 H), 2,60-2,72 (m, 1 H), 3,09 (s, 1 H), 3,17 (d, 1 H), 3,34 (d, 1 H), 3,44-3,58 (m, 2 H), 3,63-3,79 (m, 2 H), 3,90-3,91 (m, 1 H), 4,08-4,21 (m, 1 H), 5,75 (s, 1 H), 5,75-5,85 (m, 1 H), 7,027,13 (m, 2 H) y 7,33-7,48 (m, 2 H).

Los compuestos de la Tabla 2 se prepararon a partir de los compuestos descritos en los Ejemplos 35 y 38 de una manera similar a la que se ha descrito en los Ejemplos 36 y 49.

10 Tabla 2

Ej./Comp.: RIII RI RII Nombre MS 1H NMR (400 M Hz, δ, ppm)

109/ E-3: H H H Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(3aminopropoxi)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9, 10,10a,10b,11,12,12a-tetradeca hidro-2H-1,4a-(metano oximetano)criseno-7-carboxílico 602 (M+H)+ (metanol-d4) 0,71-0,86 (m, 9 H), 0,89 (d, J = 6,25 Hz, 3 H), 0,97 (d, J = 6,39 Hz, 3 H), 1,1 (s, 3 H), 1,221,56 (m, 7 H), 1,65-1,80 (m, 5 H), 1,81-1,94 (m, 4 H), 1,97 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 2,15-2,30 (m, 1 H), 2,34-2,51 (m, 1 H), 2,632,76 (m, 1 H), 2,79-3,19 (m, 4 H), 3,37-3,92 (m, 6 H) y 5,69-5,99 (m, 2 H).

Ej./Comp.: RIII RI RII Nombre MS 1H NMR (400 M Hz, δ, ppm)

E-4: H Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(3guani dinopropoxi)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8, 10a-tetrametil-6oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10 b,11,12,12a-tetradeca hidro-2H-1,4a(metano oximetano)criseno-7carboxílico 644 (M+H)+ (metanol-d4) 0,78 (d, J = 7,17 Hz, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,84 (s, 3 H), 0,88 (d, J = 6,64 Hz, 3 H), 0,90-0,95 (m, 2 H), 0,97 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,23-1,35 (m, 4 H), 1,351,58 (m, 3 H), 1,72 (s, 3 H), 1,73-1,89 (m, 4 H), 1,91 (s, 9 H), 2,05 (s, 3 H), 2, 18-2,28 (m, 1 H), 2,382,46 (m, 1 H), 2,65-2,72 (m, 1 H), 3,11 (s, 1 H), 3,12-3,17 (m, 2 H), 3,21

3,29 (m, 2 H), 3,39 (d, J = 12,30 Hz, 1 H), 3,50-3,54 (m, 2 H), 3,63-3,81 (m, 2 H), 5,76 (d, J = 2,54 Hz, 1 H) y 5,78-5,85 (m, 1 H).

111/ E-5: Me H H Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(3amino-2-metilpropoxi-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9, 10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro2H-t,4a-(metanooximetano)criseno-7carboxílico 616 (M+H)+ (metanol-d4) 0,78 (d, J = 7,17 Hz, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,85 (d, J = 2,49 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,59 Hz, 3 H), 0,97 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,06 (d, J = 6,98 Hz, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,161,43 (m, 3 H), 1,44-1,59 (m, 4H), 1,72 (s, 3H), 1,731,81 (m, 5H), 1,84-1,93 (m, 5 H), 2,07 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 2,19-2,28(m, 1 H), 2,31-2,46 (m, 1 H), 2,32-2,44 (m, 1 H), 2,642,72 (m, 1 H), 2,80-3,09 (m, 2 H), 3,11 (s, 1 H), 3,12-3,18 (m, 1 H), 3,41 (d, J = 11,91 Hz, 1 H), 3,47-3,60 (m, 3 H), 3,623,74 (m, 2 H), 5,75-5,79 (m, 1 H) y 5,80-5,95 (m, 1 H).

112/ E-2: Me Et Et Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(3dietil amino-2-metilpropoxi)-8-[(1R)1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10atetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7, 8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7carboxílico 672 (M+H)+ (metanol-d4) 0,79 (d, J = 7,22 Hz, 3H), 0,81 (s, 3 H) 0,87 (s, 3 H), 0,89 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,97 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 1,00 (d, J = 6,83 Hz, 3 H), 1,08 (d, J = 6,78 Hz, 2 H), 1,11 (s, 3 H), 1,25-1,32 (m, 2H), 1,34 (t, J = 7,27 Hz, 3 H), 1,451,59(m, 3H), 1,66-1,98 (m, 10H), 2,07 -2,09 (m, 1 H), 2,10-2,13 (m, 2H), 2,202,29 (m, 1 H), 2,33-2,43 (m, 1 H), 2,66-2,72 (m, 1

H), 2,99-3,34 (m, 8H), 3,39-3,72 (m, 8H), 5,765,79 (m, 1 H) y 5,82-5,93 (m, 1 H).

Ejemplo 113

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR-3-(acetiloxi)-2-(2-amino-2-metilpropoxi-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (J-1)

(a) A una solución del Intermedio 3 (1,5 g; 2,5 mmol) en dimetilformamida (30 ml) se le añadió hidruro sódico (1,0 g; dispersión a 60%, 25,3 mmol) y 1-bencenosulfonil-2,2-dimetil-aziridina (2,67 g; 12,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 ºC y se agitó durante 1 hora. La reacción se juzgó completa por análisis TLC. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo (100 ml), metanol (10 ml) y agua (50 ml). La fase acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice;

90:10 de heptano:acetato de etilo) para producir un sólido de color blanco (1,75 g).

(b) Una porción de este material purificado (800 mg) se disolvió en dimetilformamida (20 ml) y la solución se enfrió a -70 ºC. Se añadió amoniaco (20 g) a la solución de reacción y se añadió metal de sodio (suficiente para mantener un color azul) en el transcurso de 1,5 horas. La solución de reacción se agitó a -60 ºC durante 2 horas y después se calentó a la temperatura de reflujo del amoniaco durante 30 minutos. La reacción se juzgó completa y se añadió lentamente metanol (15 ml). Después, la reacción se calentó a 0 ºC y se añadió agua (50 ml). La fase acuosa se lavó tres veces con acetato de etilo (75 ml); Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar un sólido de color blanco (1,14 g).

El derivado amino resultante se sometió a condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 47 para proporcionar el compuesto del título. Calculado para C36H57NO7: 675; observado: 676 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,78 (d, 3 H), 0,82 (s, 3 H), 0,86-0,90 (m, 6 H), 0,90-0,95 (m, 1 H), 0,97 (d, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,12-1,29 (m, 2 H), 1,30 (s, 3 H), 1,32 (s, 3 H), 1,39-1,59 (m, 3 H), 1,72 (s, 3 H), 1,74-1,83 (m, 2 H), 1,94-1,96 (m, 2 H), 2,06 (s, 3 H), 2,07-2,11 (m, 1 H), 2,20-2,29 (m, 1 H), 2,44-2,51 (m, 1 H), 2,65-2,72 (m, 1 H), 3,11 (s, 1 H), 3,27 (d, 1 H), 3,42 (d, J = 12,18 Hz, 1 H), 3,52-3,55 (m, 1 H), 3,57-3,67 (m, 3 H), 3,85 (d, 1 H), 5,77 (d, 1 H) y 5,82-5,90 (m, 1 H).

Ejemplo 114

ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-diamino-2-metilpropoxi-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]- 1,6a,8, 10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9, 10,10a,10b, 11, 12, 12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (J-2)

El compuesto del título se preparó de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 50 usando el compuesto descrito en el Ejemplo 112 y paraformaldehído. Calculado para C38H61NO7: 643; observado: 644 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,76-0,83 (m, 6 H), 0,84-0,95 (m, 6 H), 0,95-0,99 (m, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,14-1,23 (m, 1 H), 1,23-1,32 (m, 2 H), 1,33 (s, 3 H), 1,34-1,42 (m, 1 H), 1,43 (s, 3 H), 1,46-1,59 (m, 2 H), 1,72 (s, 3 H), 1,73-1,93 (m, 2 H), 2,07 (s, 3 H), 2,08-2,13 (m, 1 H), 2,19-2,29 (m, 1 H), 2,44-2,54 (m, 1 H), 2,64-2,73 (m, 1 H), 2,80 (s, 6 H), 3,11 (s, 1 H), 3,38-3,49 (m, 1 H), 3,50-3,58 (m, 1 H), 3,68-3,77 (m, 1 H), 3,78-3,91 (m, 3 H), 4,20-4,42 (m, 1 H), 5,76 (d, J = 2,59 Hz, 1 H) y 5,79-5,91 (m, 1 H).

Ejemplo 113 (alternativo)

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-amino-2-metilpropoxi)-8-[(1R)-1,2dimetil]propil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (J-1)

(b): Una porción de este material purificado (800 mg) se disolvió en dimetoxietano (20 ml) y la solución se enfrió a -70 ºC. Se añadió amoniaco (20 g) a la solución de reacción y se añadió metal de sodio (suficiente para mantener un color azul) en el transcurso de 1,5 horas. La solución de reacción se agitó a -60 ºC durante 2 horas y después se calentó a la temperatura de reflujo del amoniaco durante 30 minutos. La reacción se juzgó completa y se añadió lentamente metanol (15 ml). Después, la reacción se calentó a 0 ºC y se añadió agua (50 ml). La fase acuosa se lavó tres veces con acetato de etilo (75 ml); Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar un sólido de color blanco.

(c): A una solución en agitación del sólido de colro blanco de la Etapa (b) en ácido acético (100 ml) se le añadió p-TsOH-H2O (0,93 g) y la mezcla de reacción se calentó a 113 ºC durante 1,5 h. Después, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el ácido acético se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (200 ml) y se lavó cuidadosamente con una solución saturada de NaHCO3 (100 ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 100 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro. Después de la filtración y la evaporación del disolvente, el producto deseado se aisló en forma de un sólido de color blanco (0,87 g).

(d): A una solución en agitación de la amina de la Etapa (c) (0,81 g, 1,38 mmol) en acetona (24 ml) se le añadieron agua (12 ml), MeOH (5 ml), NaHCO3 (1,18 g, 14 mmol) y CBz-OSu (0,41 g, 1,65 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc (80 ml) y agua (40 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró por evaporación para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo pálido (1,14 g). El sólido se purificó por cromatografía ultrarrápida usando MeOH/DCM (1-5%) como eluyente para producir el producto deseado en forma de un sólido de color blanco pálido (0,74 g).

(e): En un matraz de un litro se añadieron CrO3 (9,63 g, 96 mmol) y diclorometano (450 ml). La mezcla se enfrió a -40 ºC (temperatura interna) y se añadió 3,5-dimetilpirazol (9,24 g, 96 mmol) en una sola porción. La mezcla se agitó a -20 ºC durante una hora. La amina protegida con CBz se preparó como se ha descrito anteriormente en la Etapa (d) (1,60 g, 2,18 mmol), se disolvió en diclorometano (30 ml), se añadió en una sola porción y la reacción se dejó enfriar durante una noche. La mezcla de reacción se lavó con una solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se separó y las fracciones acuosas combinadas se extrajeron de nuevo con diclorometano (2 x 200 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4. El agente de secado se retiró por filtración y el disolvente se evaporó cuidadosamente (temp. del baño de agua< 25 ºC), para dejar un sólido de color pardo. Este sólido se disolvió inmediatamente en diclorometano y se cargó en una columna ultrarrápida para purificación. Este sólido se purificó por cromatografía ultrarrápida, usando EtOAc/heptanos (10-30%) como eluyente. Después de la retirada del disolvente, el residuo se disolvió en EtOAc (300 ml). La solución orgánica se lavó con HCl 1 N (2 x 150 ml). La solución orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró para retirar el agente de secado y el disolvente se evaporó para producir el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco pálido (0,34 g).

(f): A una solución del intermedio 12-ceto de la Etapa (e) anterior (0,17 g, 0,23 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió HOAc (0,17 ml) y Pd(OH)2 húmedo a 20%/C (0,17 g). Después, la solución se desgasificó mediante el paso de nitrógeno durante 5 minutos. El matraz se purgó con hidrógeno y la reacción se sometió a hidrogenación con una presión de globo. Después de aproximadamente 30 minutos, la mezcla se filtró a través

de una capa fina de Celite. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en un pequeño volumen de diclorometano y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cartucho de 5 g). El eluyente fue un gradiente de 1% a 7,5% de MeOH en diclorometano. La amina deseada se aisló en forma de un sólido de color amarillo claro (0,15 g). Calculado para C36H57NO7: 675; observado: 676 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,78 (d, 3 H), 0,82 (s, 3 H), 0,86-0,90 (m, 6 H), 0,90-0,95 (m, 1 H), 0,97 (d, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,12-1,29 (m, 2 H), 1,30 (s, 3 H), 1,32 (s, 3 H), 1,39-1,59 (m, 3 H), 1,72 (s, 3 H), 1,74-1,83 (m, 2 H), 1,84-1,96 (m, 2 H), 2,06 (s, 3 H), 2,07-2,11 (m, 1 H), 2,20-2,29 (m, 1 H), 2,44-2,51 (m, 1 H), 2,65-2,72 (m, 1 H), 3,11 (s, 1 H), 3,27 (d, 1 H), 3,42 (d, J = 12,18 Hz, 1 H), 3,52-3,55 (m, 1 H), 3,57-3,67 (m, 3 H), 3,85 (d, 1 H), 5,77 (d, 1 H) y 5,82-5,90 (m, 1 H).

Ejemplo 114 (alternativo)

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-diamino-2-metilpropoxi)-8-[(1 R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximeteno)criseno-7-carboxílico (J-2)

A una solución del compuesto amino del Ejemplo 113 (60 mg, 0,089 mmol) en MeOH (4 ml), se le añadieron paraformaldehído (9 mg) y NaHCO3 (14 mg), y la mezcla se calentó a 60 ºC durante 1,5 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron ácido acético (0,06 ml) y Pd(OH)2-C (húmedo a 20%, 60 mg). La mezcla se desgasificó y se hidrogenó a una presión de globo, a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró a través de una capa fina de Celite, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cartucho de 5 g), eluyendo con MeOH en DCM (2,5-15%) para producir el producto deseado (40 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Calculado para C38H61NO7: 643; observado: 644 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,76-0,83 (m, 6 H), 0,84-0,95 (m, 6 H), 0,95-0,99 (m, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,14-1,23 (m, 1 H), 1,23-1,32 (m, 2 H), 1,33 (s, 3 H), 1,34-1,42 (m, 1 H), 1,43 (s, 3 H), 1,46-1,59 (m, 2 H), 1,72 (s, 3 H), 1,73-1,93 (m, 2 H), 2,07 (s,3 H), 2,08-2,13 (m, 1 H), 2,19-2,29 (m, 1 H), 2,44-2,54 (m, 1 H), 2,64-2,73 (m, 1 H), 2,80 (s, 6 H), 3,11 (s, 1 H), 3,38-3,49 (m, 1 H), 3,50-3,58 (m, 1 H), 3,68-3,77 (m, 1 H), 3,78-3,91 (m, 3 H), 4,20-4,42 (m, 1 H), 5,76 (d, 1 = 2,59 Hz, 1H) y 5,79-5,91 (m, 1 H).

Los compuestos descritos en la Tabla 3 se prepararon a partir del Intermedio 3 y una aziridina adecuadamente sustituida, de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 113. Los derivados amino resultantes podrían someterse a un procedimiento de alquilación de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 114.

Los números 115-123 no se usan en la presente solicitud para identificar ejemplos. El siguiente ejemplo, que sigue al "Ejemplo 114" se numera "Ejemplo 124".

Tabla 3

Ej./comp.: RIII RIV RI RII Nombre MS 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4, δ, ppm)

0,75-0,83 (m, 6H), 0,86

0,94 (m, 6 H), 0,95-1,00

(m, 6 H), 1,01-1,09 (m, 2

H), 1,11 (s, 3 H), 1,12

1,26 (m, 5 H), 1,28-1,32

124/ J-3: n-Pr Me H H Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2amino-2-metil pentiloxi)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6oxo1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a(metanoximetano)criseno-7-carboxílico 644 (M+H)+ (m, 5 H), 1,32-1,69 (m, 8 H), 1,72 (s, 3 H), 1,742,03 (m, 4 H), 2,06 (s, 3 H), 2,07-2,12 (m, 2 H), 2,19-2,32 (m, 2 H), 2,432,64 (m, 2 H), 2,65-2,73 (m, 1 H), 3,11 (s, 1 H), 3,34-3,44 (m, 1 H), 3,453,56 (m, 2 H), 3,56-3,63

(m, 1 H), 3,63-3,72 (m, 1

H), 3,72-3,79 (m, 1 H),

3,80-3,95 (m, 1 H), 5,75

5,78 (m, 1 H) y 5,78-5,89

(m, 1 H).

0,74-0,83 (m, 6H), 0,85

0,91 (m, 6H), 0,93-1,08

(m, 6H), 1,11 (s, 3H),

1,13-1,39(m, 6H), 1,41

(s, 3H), 1,43-1,70 (m,

Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R,: 3H), 1,71 (s, 3H), 1,73

125/ J-5: n-Pr Me Me Me 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2dimetilamino-2-metilpentiloxi)-8-[(1R)1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,1 0a,10b,11,1,2,12a-tetradecahidro-2H1,4a-(metanoximetano)criseno-7- Calc. para C40H65NO7: 671; observado: 672 (M+H)+ 1,93 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,08 (s, 1H), 2,17-2,34 (m, 1H), 2,46-2,56 (m, 1H), 2,642,73 (m, 1 H), 2,82 (m, 7H), 3,11 (s, 1H), 3,44 (d,

carboxílico: J = 11,96 Hz, 1H), 3,48

3,58 (m, 2H), 3,66-3,76

(m, 1 H), 3,78-3,88 (m,

2H), 3,90-3,99 (m, 1H),

5,74-5,78 (m, 1H) y 5,78

5,93 (m, 1H).

126/ J-8: n-Pr Me Et Et Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2dietilamino-2-metilpentiloxi-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,1 0a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H1,4a-(metanooximetano)criseno-7carboxílico Calc. para C42H69NO7: 700; observado: 701 (M+H)+ 0,76 (d, J = 7,22 Hz, 3H), 0,80 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 0,87 (s, 3H), 0,89-0,93 (m, 6H), 0,96 (d, J = 6,64 Hz, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,12-1,17 (m, 4H), 1,19 (dd, J = 11,62, 2,64 Hz, 1H), 1,23-1,42 (m, 7H), 1,47-1,60 (m, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,71-1,81 (m, 4H), 1,80-1,94 (m, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,20-2,34 (m, 1H), 2,37-2,55 (m, 2H), 2,66 (d, J = 13,67 Hz, 1H), 2,78-2,93 (m,

2H), 3,08 (s, 1H), 3,093,22 (m, 1H), 3,39 (d, J = 11,91 Hz, 1 H), 3,45-3,65 (m, 3H), 3,67-3,81 (m, 2H), 5,73 (s, 1H) y 5,735,85 (m, 1H).

Ej./comp.: RIII RIV RI RII Nombre MS 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4, δ, ppm)

0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3H),

0,81 (s, 3H), 0,86-0,90

(m, 6H), 0,96-0,98 (m,

6H), 1,11 (s, 3H), 1,17

1,23 (m, 1H), 1,26 (d, J =

2,88 Hz, 3H), 1,29-1,71

Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R,: (m, 8H), 1,72 (s, 3H),

127/ J-9: Et Me H H 10aR,10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)2-(2amino-2-metil butiloxi)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10 b,11,12,12a-tetra decahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7- Calc. para C37H59NO7: 629; observado: 630 (M+H)+ 1,72-1,80 (m, 2H), 1,861,91 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 2,04-2,11 (m, 4H), 2,19-2,28 (m, 1 H), 2,48 (dd, J = 13,15, 7,1 5 Hz, 1H), 2,68 (m, 1 H), 3,11

carboxílico: (s, 1 H), 3,41 (d, J =

11,81 Hz, 1 H), 3,51-3,59

(m, 3H), 3,61-3,76 (m,

2H), 3,85 (d, J = 11,91

Hz, 1H), 5,76 (d, J = 2,29

Hz, 1 H) y 5,78-5,89 (m,

1H).

0,75-0,83 (m, 6H), 0,84

1,05 (m, 12H), 1,11 (s,

3H), 1,12-1,35 (m, 6H),

128/ J-10: Et Me Me Me Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi-2-(2dimetilamino-2-metilbutiloxi-8-[(1R)1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil6-oxo-1,3,4,6,6a.7,8,9,10,1 0a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H1,4a-(metanoximetano)criseno-7carboxílico Calc. para C39H63N O7: 657; observado: 658 (M+H)+ 1,37 (s, 3H), 1,39-1,70 (m, 3H), 1,70-1,73 (m, 3H), 1,73-1,92 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 2,04-2,12 (m, 3H), 2,18-2,28 (m, 1H), 2,45-, 2,72 (m, 2H), 2,78-2,83 (m, 6H), 3,11 (s, 1H), 3,34-3,49-(m, 2 H), 3,49-3,60 (m, 1H),

3,69-3,95 (m, 4H), 5,76

(d, J = 2,64 Hz, 1H) y

5,79-5,91 (m, 1H).

0,78 (d, J = 7,17 Hz, 3H),

0,82 (s, 3H), 0,87-0,90

(m, 6H), 0,93-1,03 (m,

9H), 1,11 (s, 3H), 1,17(d,

1 = 1,17 Hz, 3H), 1,28

Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R,: 1,72 (m, 5H), 1,73 (s,

129/. J-7: i-Pr Me H H 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi-2-(2amino-2,3-dimetil butiloxi)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil] -1,6a,8,10a-tetrametil-6oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10 b,11,12,12a-tetra decahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7- Calc. para C38H61NO7: 643; observado: 644 (M+H)+ 3H), 1,76-1,88 (m,3H), 1,90 (s, 3H), 1,91-2,03 (m, 3H), 2,05 (s, 3 H), 2,24-2,30 (m, 1H), 2,51 (d, J = 24,75 Hz, 1H), 2,65-2,71 (m, 1H), 3,09

carboxílico: (s, 1H), 3,24-3,30 (m,

1H), 3,40 (m, 1 H), 3,48

3,60 (m, 3H), 3,64-3,71

(m, 1 H), 3,78-3,91 (m,

1H), 5,76-5,80(m, 1H) y

5,79-5,88 (m, 1H).

Ej./comp.: RIII RIV RI RII Nombre MS 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4, δ, ppm)

130/ J-11: i-Pr Me Me Me Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi-2-(2dimetilamino-2,3-dimetilbutil oxi)-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10atetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10, 0a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H1,4a-(metanoximetano)criseno-7- Calc. para C40H65NO7: 671; observado: 672 (M+H)+ 0,71 (d, J = 7,22 Hz, 3H), 0,74 (s, 3H), 0,78-0,85 (m, 6H), 0,89 (d, J = 6,69 Hz, 3H), 0,92-1,02 (m, 6H), 1,03 (s, 3H), 1,061,16 (m, 3 H), 1,19-1,63 (m, 5H), 1,64 (s, 3H), 1,65-1,83 (m, 4H), 1,84 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,13-2,24 (m, 2H), 2,282,48 (m, 2H), 2,56-2,64 (m, 1H), 2,70-2,76 (m, 7H), 3,03 (s, 1 H), 3,20

carboxílico: (d, J = 3,71 Hz, 1 H), 3,36 (d, J = 11,96 Hz, 1 H), 3,40-3,51 (m, 2H), 3,61-3,73 (m, 2H), 3,813,91 (m, 1 H), 5,66-5,69 (m, 1H) y 5,69-5,79 (m, 1 H).

0,70 (d, J = 7,27 Hz, 3H),

0,73 (s, 3 H), 0,78-0,82

(m, 6H), 0,88 (d, J = 6,69

Hz, 3H), 1,02 (s, 3H),

1,18-1,28 (m, 9H), 1,29

Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R,: (s, 3H), 1,31-1,63 (m,

131/ J-6: Me Me H i-Pr 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)2-(2isopropilamino-2-metilpropiloxi)-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10atetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,1 0a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H1,4a-(metanoximetano)criseno-7- Calc. para C39H63N O7: 657; observado: 658 (M+H)+ 4H), 1,63 (s, 3H), 1,641,81 (m, 3H), t.82 (s, 3H), 1,98(s, 3H), 1,99-2,04(m, 1 H), 2,13-2,19 (m, 1H), 2,37-2,44 (m, 1 H), 2,562,63 (m, 1 H), 3,02 (s,

carboxílico: 1H), 3,35 (d, J = 11,76

Hz, 1H), 3,37-3,49 (m,

4H), 3,55(d, J = 10,20

Hz, 1H), 3,69-3,76 (m,

2H), 5,68 (d, J = 2,59 Hz,

1H) y 5,73 (m, 1H).

132/ J-4: Me Me Et Et Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2dietilamino-2-metilpropiloxi)-8-[(1R)1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,1 0a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H1,4a-(metanoximetano)criseno-7- Calc. para C10H65NO,: 671; observado: 672 (M+H)+ 0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3H), 0,81 (s, 3H), 0,89 (d, J = 6,78 Hz, 3H), 0,90 (s, 3H), 0,97 (d, J = 6,69 Hz 3H), 1,11 (s, 3H) 1,141,35 (m, 2H), 1,35-1,41 (m, 9H), 1,42-1,48 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,491,71 (m, 2H), 1,72 (s, 3H), 1,72-1,83 (m, 2H), 1,87-1,97 (m, 3 H), 2,09 (s, 3H), 2,09-2,13 (m, 1H), 2,20-2,28 (m, 1H), 2,44-2,52 (m, 1H), 2,65

carboxílico: 2,72 (m, 1H), 3,11 (s, 1H), 3,31-3,38 (m, 4H), 3,45 (d, J = 11,81 Hz, 1 H), 3,42-3,60 (m, 3H), 3,72-3,82 (m, 2H), 3,92 (d, J = 11,03 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 2,59 Hz, 1H) y 5,81-5,89 (m, 1H).

Ej./comp.: RIII RIV RI RII Nombre MS 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4, δ, ppm)

0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3

H), 0,82 (s, 3H), 0,86

0,89 (m, 6H), 0,89-1,09

(m,2H), 1,11 (s, 3H), 1,21

(s, 3H), 1,23 (m, 1H),

1,24-1,25 (s, 3H), 1,25

133/ J-12: Me Me Me H Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2metilamino-2-metilpropiloxi)-8-[(1R)1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil6-oxo1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a(metanoximetano)criseno-7-carboxílico Calc. para C37H59NO7: 629; observado: 630 (M+H)+ 1,71 (m, 6H), 1,74 (s, 3H), 1,76-1,88 (m, 1H), 1,89 (s, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,06-2,10 (m, 1H), 2,212,32 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,48-2,52 (m, 1H), 2,63-2,71 (m, 1H), 3,08 (s, 1H), 3,25 (d, J = 9,08 Hz, 1H), 3,41 (d, J =

11,37 Hz, 1H), 3,49-3,61

(m, 3H), 3,66 (d, J = 9,57

Hz, 1H), 3,82 (d, J =

11,76 Hz, 1H), 5,77-5,79

(m, 1H) y 5,79-5,89 (m,

1H).

0,70-0,86 (m, 6H), 0,85

0,94 (m, 9H), 0,93-1,00

(m, 6H), 1,03-1,13 (m,

3H), 1,16-1,33 (m, 8H),

1,33-1,41 (m, 3H), 1,42

Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R,: 1,65 (m, 2H), 1,69 (s,

134/ J-13: n-Pr Me CF3-CH3 H t 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2trifluoroetilamino-2-metilpentiloxi)-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10atetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,1 0a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H1,4a-(metanoximetano)criseno-7- Calc. para C40H62F3NO7: 725; observado: 726 (M+H)+ 3H), 1,72-1,97 (m, 3H), 2,03-2,09 (m, 3H), 2,092,25 (m, 1H), 2,43-2,74 (m, 1H), 3,13-3,28 (m, 2H), 3,33-3,48 (m, 1H), 3,49-3,59 (m, 1H), 3,65

carboxílico: (d, J = 3,95 Hz, 1H),

3,68-3,78 (m, 2H), 3,85

(d, J = 12,59 Hz, 1H),

4,46-4,60 (m, 2H), 5,72

5,78 (m, 1H) y 5,78-5,91

(m, 1H).

0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3H),

0,82 (s, 3H), 0,86-0,90

(m, 6H), 0,95-1,03 (m,

11H), 1,11 (s, 3H), 1,30

(d, J = 5,27 Hz, 3H),

135/ J-14: i-Bu Me H H Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2amino-2,4-dimetil pentiloxi)-8-[(1R)1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10 b,11,12,12a-tetra decahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7carboxílico Calc. para C39H63N O7: 657; observado: 658 (M+H)+ 1,32-1,72 (m, 7H), 1,72 (s, 3H), 1,74-1,89 (m, 4H), 1,90 (s, 3H), 2,06 (2s, 3H), 2,06-2,10 (m, 1H), 2,21-2,29 (m, J = 26,50 Hz, 1H), 2,49 (d, J = 25,48 Hz, 1H), 2,632,71 (m, 1H), 3,10 (s, 1H), 3,28 (d, J = 10,15

Hz, 1H), 3,41 (m, 1H),

3,52-3,58 (m, 2H), 3,60

3,69 (m, 1H), 3,72-3,88

(m, 2H), 5,75-5,78 (m,

1H) y 5,79-5,88 (m, 1H).

Ej./comp.: RIII RIV RI RII Nombre MS 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4, δ, ppm)

0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3H),

0,81 (s, 3H), 0,87-0,92

(m, 6H), 0,97 (d, J = 6,69

Hz, 3H), 0,99-1,06 (m,

6H), 1,11 (s, 3H), 1,28

136/ J-15: i-Bu Me Me Me Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2dimetilamino-2,4-dimetilpentiloxi)-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10atetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,1 0a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H1,4a-(metanoximetano)criseno-7carboxílico Calc. para C41H67NO7: 685; observado: 686 (M+H)+ 1,35 (m, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,44-1,71 (m, 5H), 1,72 (s, 3H), 1,74-1,89 (m, 4H), 1,91 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,08-2,11 (m, 1H), 2,21-2,29 (m, 1H), 2,45-2,56 (m, 1H), 2,67-2,71 (m, 8H), 3,11 (s, 1H), 3,33-3,36 (m,

1H), 3,43 (d, J = 11,91

Hz, 1H), 3,50-3,58 (m,

2H), 3,66-3,98 (m, 3H),

5,74-5,77 (m, 1H) y 5,78

5,89 (m, 1H).

0,69 (d, J = 7,17 Hz, 3H),

0,73 (s, 3H), 0,77-0,82

(m, 6H), 0,81-0,93 (m,

5H), 0,83-0,93 (m, 8H),

1,03 (s, 3H), 1,20 (s, 3H),

Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R,: 1,23-1,51 (m, 6H), 1,55

137/ J-16: Et Et H H 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2amino-2-etilbutil oxi)-8-[(R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,1 0a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H1,4a-(metanoximetano)criseno-7- Calc. para C38H61NO7: 643; observado: 644 (M+H)+ 1,71 (m, 6H), 1,64 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 2,132,22 (m, 1H), 2,41 (dd, J = 13,15, 7,10 Hz, 1H), 2,56-2,64 (m, 1H), 3,01 (s, 1H), 3,39-3,47 (m, J =

carboxílico: 12,84 Hz, 1H), 3,45 (s,

2H), 3,52-3,58 (m, 1H),

3,67 (d, J = 91 Hz, 1H),

3,77 (d, J = 11,96 Hz,

1H), 5,67 (d, J = 2,59 Hz,

1H) y 5,70-5,78 (m, 1 H).

0,79 (d, J = 7,22 Hz, 3H),

0,81 (s, 3 H), 0,86-0,91

(m, 6H), 0,91-0,95 (m,

1H), 0,97 (d, J = 6,74 Hz,

3H), 1,11 (s, 3H), 1,17

1,22.(m, 6H), 1,30 (d, J =

138/ J-17: Me CH2 OiPr H H Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR,10bR, 12aR)-3-(acetoxi)-2-(2amino-3-isopropoxi -2-metilpropoxi)-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10atetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,1 0a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H1,4a-(metanoximetano)criseno-7carboxílico Calc. para C39H63NO8: 673; observado: 674 (M+H)+ 4,34 Hz, 3H), 1,32-1,63 (m, 5H), 1,72 (s, 3H), 1,73-1,80 (m, 2H), 1,861,95 (m, 2H), 2,07 (2s, 3H), 2,08-2,13 (m, 1H), 2,19-2,29 (m, 1H), 2,422,51 (m), 2,64-2,72 (m, 1H), 3,11 (s, 1H), 3,223,28 (m, 1H), 3,35-3,49

(m, 2H), 3,54 (m, 3H),

3,60-3,70 (m, 2H), 3,73

(d, J = 6,49 Hz, 1H),

3,74-3,86 (m, 1H), 5,72

5,78 (m, 1H) y 5,80-5,91

(m, 1 H).

Ej./comp.: RIII RIV RI RII Nombre MS 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4, δ, ppm)

0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3H),

0,81 (s, 3H), 0,86-0,91

(m, 6H), 0,91-0,94 (m,

1H), 0,97 (d, J = 6,74 Hz,

3H), 1,11 (s, 3H), 1,17

139/J-18: Me CH2 O'Pr Me Me Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR,12aR)-3-(acetoxi)-2-(2dimetilamino-3-isopropoxi-2-metil propoxi)-8-[(R)-1,2-dimetilpropil]1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10 b,11,12,12a-tetra decahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7carboxílico Calc. para C41H67N O8: 701; observado; 702 (M+H)+ 1,21 (m, 9H), 1,26 (s, 3H), 1,32-1,34 (m, 3H), 1,36-1,58 (m, 1H), 1,72 (s, 3H), 1,74-1,91 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 2,062,11 (m, 4H), 2,20-2,28 (m, 1H), 2,43-2,53 (m, 1 H), 2,65-2,72 (m, 1H), 2,75-2,82 (m, 7H), 3,11 (s, 1H), 3,24-3,29 (m,

1H), 3,40-3,73 (m, 6H),

3,73-3,85 (m, 2H), 3,99

4,03 (m, 1H), 5,74-5,77

(m, 1H) y 5,79-5,89 (m,

1H).

140/ J-19: Me Et Et Et Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetoxi)-2-(2-di etilamino-2-metil butoxi)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10 b,11,12,12a-tetra decahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7- Calc. para C41H67NO7: 685; observado: 686 (M+H)+ 0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3H), 0,81 (s, 3H), 0,87 (s, 3H), 0,88-0,93 (m, 6H), 0,97 (d, J = 6,69 Hz, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,13 (d, J = 2,54 Hz, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,26-1,32 (m, 2H), 1,361,47 (m, 2H), 1,49-1,59 (m, 3H), 1,59-1,72 (m, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,751,80 (m, 2H), 1,82-1,99 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,20-2,31 (m, 1H), 2,392,50 (m, 1H), 2,67 (d, J =

carboxílico: 12,01 Hz, 1H), 2,78-2,95 (m, 5H), 3,09 (s, 1H), 3,16 (d, J = 8,88 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 11,71 Hz, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,57 (d, J = 9,76 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 9,81 Hz, 2H), 5,74 (s, 1H) y 5,77-5,85 (m, 1H).

Ej./comp.: RIII RIV RI RII Nombre MS 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4, δ, ppm)

0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3H),

0,81 (s, 3 H), 0,86-0,91

(m, 6H), 0,91-0,98 (m,

12H), 1,00-1,05 (m, 2H),

1,11 (s, 3H), 1,17-1,27

Ácido(1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R,: (m, 2H), 1,27-1,36 (m, 3H), 1,38-1,58 (m, 6H),

141/ J-20: Me Et n-Pr n-Pr 10aR, 10bR,12aR)-3-(acetoxi)-2-(2dipropilamino-2-metilbutoxi)-8-[(1R)1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,1 0a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H1,4a-(metanoximetano)criseno-7- Calc. para C43H71NO7: 714; observado: 715 (M+H)+ 1,58-1,68 (m, 3H), 1,72 (s, 3 H), 1,73-1,81 (m, 3H), 1,84-1,95 (m, 3 H), 2,07 (s, 3H), 2,17-2,29 (m, 1H), 2,42-2,54 (m, 1 H), 2,68 (d, J = 12,64 Hz,

carboxílico: 1H), 2,85-3,04 (m, 2H), 3,11 (s, 1H), 3,43 (d, J =

11,86 Hz, 1H), 3,53 (s,

2H), 3,58-3,70 (m, 1H),

3,69-3,96 (m, 2H), 5,70

5,82 (m, 2H) y 5,79-5,87

(m, 1H).

Ejemplo 142

ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(N-metilcarbamato)-2-(2-aminoetoxil)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (K-39)

Una solución del Intermedio 1 (300 mg; 0,45 mmol) se sometió a las condiciones indicadas en el Ejemplo I (a). En el transcurso de la reacción, se aisló el subproducto 2-OH (160 mg). El material se disolvió en tetrahidrofurano (4 ml) y piridina (84 µl). Se añadió trifosgeno (154 mg; 0,52 mmol) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió en porciones metilamina (solución 2,0 M en tetrahidrofurano) hasta que la reacción

10 se juzgó completa por análisis TLC. Se añadieron diclorometano (10 ml) y agua (10 ml) a la solución de reacción. La fase acuosa se lavó con diclorometano acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con ácido clorhídrico acuoso (1,0 M) y una solución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (87:13 de heptano:acetato de etilo).

El material purificado (110 mg) se sometió a las condiciones indicadas en el Ejemplo 1 (b) para producir el aldehído

15 deseado. Una porción de este material (60 mg) se disolvió en metanol (6 ml). Se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (62 mg) y bicarbonato sódico (302 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se juzgó completa por análisis TLC y se añadieron diclorometano (6 ml) y agua (6 ml). La fase acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y una solución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron.

20 Posteriormente, el material se sometió a las condiciones de hidrogenólisis indicadas en el Ejemplo 1 (e). Una porción de este material (10 mg) se disolvió en metanol (1 ml). Se añadieron níquel Raney (suspensión de 100 µl) y una solución acuosa de hidróxido sódico (5%; 50 µl) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se juzgó cercana a la conclusión por análisis TLC y los contenidos de la reacción se filtraron sobre un lecho de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (cartucho C18; 50:50 a 100:0

25 de metanol:agua) para dar el compuesto del título en forma de la sal acetato (3 mg). Calculado para C34H56N2O6: 588; observado: 589 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,76-0,78 (m, J = 2,25 Hz, 6 H), 0,81 (d, J = 13,18 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,83 Hz, 3 H), 1,17 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,24-1,52 (m, 6 H), 1,53-1,68 (m, 3 H), 1,72-1,89 (m, 3 H), 1,94 (s, 3 H), 2,04-2,14 (m, 1 H), 2,17-2,27 (m, 1 H), 2,37-2,49 (m, 1 H), 2,71

(s, 3 H), 2,85 (s, 1 H), 3,01-3,18 (m, 3 H), 3,36 (d, J = 12,25 Hz, 1 H), 3,40-3,52 (m, 2 H), 3,73-3,82 (m, 2 H), 3,843,93 (m, 1 H), 5,49 (d, J = 5,37 Hz, 1 H) y 5,60-5,72 (m, 1 H).

Ejemplo 143

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetamida)-2-(2-aminoetoxil)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7carboxílico (C-39)

El material sometido a las condiciones indicadas en el Ejemplo 1 (a) (100 mg; 0,15 mmol) se disolvió en tolueno (2 ml) y acetonitrilo (3 ml), y se añadió trifluorometanosulfónico (12 µl). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió más cantidad de ácido trifluorometanolsulfónico (10 µl) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se juzgó completa por análisis TLC y se añadió trietilamina (100 µl). Los contenidos de la reacción se concentraron y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (50:50 de heptano: acetato de etilo). El material purificado (100 mg) se sometió a las condiciones indicadas en Ejemplo 1 (b) para generar el aldehído deseado.

El material purificado (70 mg) se disolvió en metanol (4 ml). Se añadieron bencilamina (52 µl), ácido acético (150 µl) y cianoborohidruro sódico (25 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La reacción se juzgó completa por análisis TLC. Se añadieron diclorometano (6 ml) y agua (6 ml) a la solución de reacción. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó sobre sulfato sódico y se concentro. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (100:0 a 78:22 de acetato de etilo:metanol).

El material purificado (12 mg) se sometió a las condiciones de hidrogenólisis indicadas en el Ejemplo 1 (e) para dar el compuesto del título en forma de una sal acetato (6 mg). Calculado para C34H56N2O5: 572; observado: 573 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,75-0,83 (m, 9 H)m 0,87 (d, J = 6,69 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,78 Hz, 3 H), 1,18 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,24-1,69 (m, 8 H), 1,71-1,92 (m, 4 H), 1,93-1,96 (m, 1 H), 1,97 (s, 3 H), 2,05,2,14 (m, 1H), 2,15-2,26 (m, 2 H), 2,86 (s, 1 H), 2,98 (d, J = 9,76 Hz, 1 H), 3,01-3,15 (m, 2 H), 3,38 (d, J = 11,62 Hz, 1 H), 3,43-3,56 (m, 2 H), 3,74-3,85 (m, 2 H), 4,92-5,02 (m, 1 H) y 5,51 (s, 1 H).

Ejemplo 144

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-aminohexiloxi)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7carboxílico (F-2)

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1(a), a partir del Intermedio 3 y 2-bromometilhex-1-eno, se obtuvo el derivado de hexenilo deseado. Este derivado se sometió a las condiciones indicadas en el Ejemplo 1 (b-e) para dar el compuesto del título, que se convirtió en la sal acetato. Calculado para C37H61NO6: 615; observado: 616 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,77 (s, 3H), 0,78 (d, J = 7,27 Hz, 3H), 0,83-0,85 (s, 3H), 0,87 (d, J = 6,74 Hz, 3H), 0,89-0,98 (m, 6H), 1,18 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,24-1,52 (m, 10H), 1,52-1,70 (m, 4H), 1,71-1,92 (m, 4H), 1,93 (s, 3H), 1,94-2,01 (m, 1 H), 2,06 (s, 3H), 2,07-2,14 (m, 1 H), 2:17-2,26 (m, 1 H), 2,41-2,49 (m, 1 H), 2,85 (s, 1 H), 3,22 (d, J = 8,93 Hz, 1 H), 3,35-3,41 (m, 1 H), 3,41-3,51 (m, 2H), 3,64-3,90 (m, 4H), 5,48 (d, J = 5,61 Hz, 1H) y 5,72-5,82 (m, 1H).

Ejemplo 145

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-aminoheptiloxi)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7carboxílico (F-8)

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1(a), a partir del Intermedio 3 y 2-bromometilhept-1-eno, se obtuvo el derivado de heptenilo deseado. Este derivado se sometió a las condiciones indicadas en el Ejemplo 1 (b-e) para dar el compuesto del título, que se convirtió en la sal acetato. Calculado para C37H61NO6: 615; observado: 616

10 (M+H)+. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,72-0,79 (m, 6H), 0,80-0,83 (m, 3H), 0,85 (d, J = 6,83 Hz, 3H), 0,880,94 (m, 6H), 1,17 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,40 (m, 9H), 1,43-1,68 (m, 7H), 1,68-1,86 (m, 4H), 1,89 (s, 2H), 1,91-2,01 (m, 1 H), 2,04 (s, 3H), 2,05-2,14 (m, 1H), 2,16-2,27 (m, 1H), 2,38-2,49 (m, 1H), 2,81 (s, 1H), 3,16-3,23 (m, 2H), 3,353,49 (m, 3H), 3,70-3,78 (m, 2H), 5,43-5,49 (m, 1 H) y 5,70-5,83 (m, 1 H).

Ejemplo 146

15 Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-amino-2-ciclopentil-etoxil)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (F-4)

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1(a), a partir del Intermedio 3 y 1-bromometilvinil-ciclopentano, se

20 obtuvo el derivado de heptenilo deseado. Este derivado se sometió a las condiciones indicadas en el Ejemplo 1 (b-e) para dar el compuesto del título, que se convirtió en la sal acetato. 1H NMR (400 M Hz, MetanoL-d4) δ ppm 0,76 (d, J = 2,73 Hz, 6H), 0,83 (s, 3H), 0,85 (d, J = 6,64 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,83 Hz, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,24-1,35 (m, 3H), 1,34-1,43 (m, 1H), 1,44-1,52 (m, 1H), 1,56-1,67 (m, 7H), 1,68-1,86 (m, 6H), 1,91-1,98 (m, 2H), 1,98-2,02 (m, 1H), 2,00-2,06 (m, 3H), 2,07-2,13 (m, 2H), 2,23 (s, 1H), 2,38-2,49 (m, 1H), 2,80 (s, 1H), 2,95-3,10 (m, 1H), 3,14-3,26

25 (m, J = 8,59 Hz, 1H), 3,39-3,50(m, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,81-3,94 (m, 1H), 5,46 (d, J = 5,47 Hz, 1H) y 5,61-5,91 (m, 1H).

Ejemplo 147

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-amino-2-ciclohexil-etoxil)-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (F-5)

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1(a), a partir del Intermedio 3 y 1-bromometilvinil-ciclohexano, se obtuvo el derivado de heptenilo deseado. Este derivado se sometió a las condiciones indicadas en el Ejemplo 1 (b-e) para dar el compuesto del título, que se convirtió en la sal acetato. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4) δ ppm 0,75-0,76 (m, J = 2,93 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 4,49 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,64 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,83 Hz, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,23-1,34 (m, 5H), 1,38-1,46 (m, 2H), 1,53-1,87 (m, 17H), 1,90-1,97 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,05-2,12 (m, 2H), 2,14-2,24 (m, 1H), 2,38-2,49 (m, 1H), 2,85 (s, 1H), 3,01-3,14 (m, 1H), 3,21 (d, J = 8,98 Hz, 1H), 3,38-3,52 (m, 3H), 3,66-3,82 (m, 2H), 3,82-3,96 (m, 1H), 5,41-5,51 (m, 1H) y 5,68-5,86 (m, 1H).

Ejemplo 148

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR,12aR)-3-(acetiloxi)-2-[(2S)-2-amino-2,3-dimetilbutiloxi]-8-[(1R)1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico

Etapa 1: (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-2-[[(2S)-2,3-dimetil-2-[(ptolilsulfonil)amino]butil]oxi]-3-(metoxil)-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxilato de bencilo

A una solución en agitación de (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-2-(hidroxil)-3(metoxil)-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxilato de bencilo (30,2 g, 51 mmol) disuelto en dimetoxiletano anhidro (400 ml) se le añadieron 18-corona-6 (33,7 g, 127,5 mmol) y 2-isopropil-2-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]aziridina (21,4 g, 84,6 mmol, 1,66 equiv). La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 10 min hasta que se disolvieron todos los sólidos. Se añadió en porciones hidruro potásico (30% en aceite, 17,0 g, 127,5 mmol, 2,5 equiv.) (porciones de aprox. 1 g) durante un periodo de aproximadamente 30 minutos. Después de que se completara la adición, la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 h. La reacción se detuvo cuidadosamente mediante la adición gota a gota de metanol (40 ml). Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con EtOAc (300 ml). La solución orgánica se lavó con (2 x 200 ml) y se secó sobre MgSO4 anhidro. El agente de secado se retiró por filtración y el disolvente orgánico se retiro a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado (67,4 g) en forma de una mezcla de diastereómeros. La separación de los diastereómeros se completó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc a 0-15%/heptanos) para dar el isómero que se eluye más rápido, (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-2-[[(2R)2,3-dimetil2-[(p-tolilsulfonil)amino]butil]oxi]-3-(metoxil)-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxilato de bencilo, y el isómeros que se eluye más despacio, (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-8-(1R)-1,2-dimetilpropil]-2-[[(2S)2,3-dimetil-2-[(ptolilsulfonil)amino]butil]oxi]-3-(metoxil)-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxilato de bencilo.

Etapa 2: ácido (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-2-{[(2S)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-3-(metoxil)-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico

Una solución de (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR, 12aR)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-2-[[(2S)-2,3-dimetil-2-[(ptolilsulfonil)amino]butil]oxi]-3-(metoxil)-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecehidro2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxilato de bencilo (18,21 g, 21,60 mmol) en dimetoxiletano (300 ml) se añadió durante aproximadamente 20 minutos a amoniaco líquido (aprox. 400 ml) y se mantuvo de -35 a -50 ºC (temp. del baño). Se añadió metal de sodio (4,0 g, en porciones de 0,2 g que se lavaron rápidamente con heptano antes de la adición) a la solución de amoniaco durante un periodo de 30 minutos, asegurando que la temperatura de la reacción se mantenía a aproximadamente -35 ºC (temp. del baño). La mezcla de reacción de color azul intenso se dejó en agitación durante 3 h. El análisis por TLC (EtOAc a 50% en Heptanos y MeOH a 10% en DCM) indicó una reacción incompleta, por lo que se añadió más cantidad de metal de sodio (1,0 g, dividido en porciones de 0,5 g) en el transcurso de aproximadamente 10 minutos como se ha descrito anteriormente. La reacción se agitó durante 2 h más, momento en el que la reacción se juzgó completa por análisis TLC y LC-MS. La reacción se detuvo mediante la adición cuidadosa de isopropanol (10 ml, añadido gota a gota durante aproximadamente 15 minutos), seguido de 1:1 isopropanol-MeOH (80 ml durante 30 minutos) y MeOH (40 ml durante 30 minutos). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y después se añadió agua (15 ml) durante 15 minutos. Se dejó que se evaporara el amoniaco (varias horas o durante una noche) y después se añadió agua (300 ml) a la reacción. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 350 ml). La solución orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro. La retirada del agente de secado y la evaporación del disolvente dieron un sólido de color blanco (7,96 g). La solución acuosa se trató con salmuera (400 ml) y se extrajo de nuevo con diclorometano (3 x 300 ml). Los extractos de diclorometano combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron para proporcionar más cantidad de sólido de color blanco (4,53 g). El rendimiento combinado de ácido (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-2-[[(2S)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-3-(metoxil)-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico fue 12,49 g, que se usaron directamente en la siguiente etapa.

Etapa 3: Ácido (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-acetoxi-2-[[(2S)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8.[(1R)1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico

A una solución en agitación de ácido (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-2-[[(2S)-2-amino-2,3dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-3-(metoxil)-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (12,39 g, ~20,61 mmol) en ácido acético (970 ml) se le añadió p-TsOM-H2O (9,7 g) y la mezcla de reacción se calentó a 110 ºC (temperatura interna) durante 5 h. Después, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el ácido acético se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (400 ml) y se lavó cuidadosamente con una solución saturada de NaHCO3 (400 ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (3 x 250 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración y la evaporación del disolvente, el producto deseado se aisló en forma de un sólido de color amarillo pálido (5,61 g). La solución acuosa se extrajo de nuevo con MeOH a 10% en DCM (4 x 250 ml) y estos extractos de diclorometano combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se evaporó para proporcionar más cantidad del producto deseado (4,49 g). El producto de ácido (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-acetoxi-2-[[(2S)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,1,0,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico combinado (10,1 g) se usó directamente en la siguiente etapa. Etapa 4:Ácido (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-acetoxi-2-[[(2S)-2-[(benciloxi)carbonil]amino-2,3dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxílico

A una solución en agitación de ácido (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-acetoxi-2-[[(2S)2-amino-2,3dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (9,68 g, 15,4 mmol) en acetona (270 ml) se le añadieron gota a gota agua (55 ml), MeOH (130 ml), NaHCO3 (12,9 g, 128 mmol) y CBz-OSu (5,06 g, 20,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc (350 ml) y agua (250 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (2 x 250 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró por evaporación para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo pálido (13,97 g). Este sólido se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc/heptanos (10-25%) como eluyente para producir ácido (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-acetoxi-2-[[(2S)-2-[(benciloxi)carbonil]amino-2,3dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxílico, en forma de un sólido de color blanco (8,61 g).

Etapa 5: (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-acetoxi-2-[[(2S)-2-[(benciloxi)carbonil]amino-2,3dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-7-(oxometileno)-1,6a,8,10a-tetrametil1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno

A una solución de ácido (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,12aR,12aR)-3-acetoxi-2-[[(2S)-2[(benciloxi)carbonil]amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b, 11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (8,41 g, 11 mmol) en diclorometano (500 ml) se le añadió en una sola porción N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (17,0g, 110 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, atmósfera de nitrógeno, durante 40 horas hasta que se consumió todo el material de partida. La mezcla de reacción se lavó con agua (3 x 200 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El agente de secado se retiró por filtración y el disolvente se evaporó para dejar (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-acetoxi-2-[[(2S)-2-[(benciloxi)carbonil)amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-7-(oxometileno)-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro2H-1,4a-(metanooximetano)criseno en forma de un sólido de color amarillento claro (8,15 g) que se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 6: (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-acetoxi-2-[[(2S)-2-[(benciloxi)carbonil]amino-2,3dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxamida

En un reactor de presión de 250 ml se añadieron (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-acetoxi-2-[[(2S)-2[(benciloxi)carbonil)amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-7-(oxometileno)-1,6a,8,10a-tetrametil1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno (8,0 g, 10,7 mmol) y diclorometano (85 ml). El reactor se enfrió a aproximadamente -60 ºC y se añadió amoniaco líquido (aproximadamente 100 ml). El reactor se cerró herméticamente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 68 horas, tiempo durante el cual la presión aumentó a 98 psi. Cuando la reacción se completó, se liberó cuidadosamente la presión y se dejó que se evaporara el amoniaco durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (400 ml), se lavó con agua (3 x 150 ml) y se secó con Na2SO4. El agente de secado se retiró por filtración y el disolvente se evaporó para dar (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR-3-acetoxi-2-[[(2S)-2-[(benciloxi)carbonil]amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxamida en forma de un sólido de color amarillo (7,85 g). El producto se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 7: (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-acetoxi-2-[[(2S)-2-[(benciloxi)carbonil]amino-2,3dimetilbutil]oxi]-8-(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a.8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxamida

En un matraz de un litro se añadieron CrO3 (14,76 g, 148 mmol, 45 equiv., secado en un desecador de vacío sobre P2O5 durante 3 días) y diclorometano (800 ml). La mezcla se enfrió a -20 ºC (temperatura interna) y se añadió en una sola porción 3,5-dimetilpirazol (14,19 g, 148 mmol, 45 equiv.). La mezcla se agitó a -20 ºC durante una hora. Una solución de (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-acetoxi-2-[[(2S)-2-[(benciloxi)carbonil]amino-2,3dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-teradecahidro2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxamida (2,50 g, 3,28 mmol) en diclorometano (150 ml) se añadió en una sola porción y la reacción se dejó calentar durante una noche. Después de aproximadamente 19 horas, la temperatura del baño de acetona alcanzó aproximadamente 15 ºC. La mezcla de reacción se transfirió a un matraz de 2 litros y se inactivó con una solución saturada de NaHCO3 (~400 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (2 x 300 ml). Las fracciones acuosas combinadas se extrajeron de nuevo con diclorometano (2 x 300 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. El agente de secado se retiró por filtración y el disolvente se evaporó para dejar un residuo de color pardo. Este sólido se disolvió inmediatamente en diclorometano (~2 x 15 ml) y se cargó inmediatamente en una columna ultrarrápida de gel de sílice para purificación. El gradiente empezó desde EtOAc a 5% en heptano y el producto se eluyó a EtOAc a 45% en heptano. Después de la retirada del disolvente, el residuo se disolvió en EtOAc (500 ml). La solución orgánica se lavó con HCl 1 N (2 x 150 ml) y agua (100 ml). La solución orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró para retirar el agente de secado y el disolvente se evaporó para producir (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-acetoxi2-[[(2S)-2-[(benciloxi)carbonil]amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxamida en forma de un sólido de color amarillo pálido (2,36 g).

Etapa 8: ácido (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-acetoxi-2-[[(2S)-2-[(benciloxi)carbonil]amino-2,3dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxílico

A una solución en agitación rápida de (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-acetoxi-2-[[(2S)-2[(benciloxi)carbonil]amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxamida (2,18, 2,68 mmol) en una solución de CH3CN (90 ml)/KF (198 mg,2,2 mg/ml)/ H2O (0,9 ml a 1%) se le añadió t-BuONO (1,59 ml, 13,4 mmol, 5 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Eluyente: EtOAc y heptano) para dar ácido

(1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-acetoxi-2-[[(2S)2-[(benciloxi)carbonil]amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico en forma de un sólido de color blanco (1,66 g).

Etapa 9: ácido (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-acetoxi-2-[[(2S)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico,

A una solución de ácido (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-acetoxi-2-[[(2S)-2[(benciloxi)carbonil]amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (1,06 g, 1,37 mmol) en metanol (50 ml) y EtOAc (50 ml) se le añadió HOAc (0,50 ml) y Pd(OH)2 húmedo a 20%/C (500 mg). Después, la solución se desgasificó mediante el paso de nitrógeno durante 5 minutos. El matraz se purgó con hidrógeno y la reacción se sometió a hidrogenación con una presión de globo. Después de aproximadamente 25 minutos, la mezcla se filtró a través de una capa fina de Celite. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en un pequeño volumen de diclorometano y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cartucho de 10 g; eluido con 2% a 10% de MeOH en diclorometano) para dar un sólido de color amarillo pálido (0,83 g). Una porción del sólido (0,76 g) se disolvió en diclorometano (300 ml) y se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (2 x 50 ml) y agua (50 ml). Después, la solución orgánica se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración y la concentración, se obtuvo ácido (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-acetoxi-2-[[(2S)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico en forma de un sólido de color amarillo pálido (0,71 g).

Conversión en la Sal Fumarato:

A una solución de ácido (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-acetoxi-2-[[(2S)-2-amino-2,3dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a,tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (0,71 g) en diclorometano (50 ml) se le añadió una solución de ácido fumárico (63,8 mg) en MeOH (50 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y después el disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en CH3CN (6 ml) y H2O (7 ml). Después de congelarlo en un baño de hielo seco-acetona, se liofilizó durante una noche para dar ácido (1S,2R,3R,4aR,6aS.7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-acetoxi-2-[[(2S)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (sal de ácido fumárico) en forma de un sólido de color amarillo claro (0,75 g). 1H NMR (CD3OD, 600M Hz, ppm) δ 0,77 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,80 (s, 3H), 0,87 (s, 3H), 0,87 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,26-1,56 (m, 5H), 1,65-1,80 (m, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,83-1,95 (m, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,05-2,11 (m, 1H), 2,18-2,27 (m, 1H), 2,48 (dd, J = 13,2, 7,2 Hz, 1H), 2,64-2,70 (m, 1H), 3,09 (s, 1H), 3,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 12, . 1,8 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 12 Hz, 1 H), 5,74 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,76-5,82 (m, 1H), 6,64 (s, 1H).

Espectro de masas: (ESI) m/z = 644,5 (M+H).

Ejemplo 149

Ácido (1S,2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[(2S)-2-metilamino-2,3-dimetilbutiloxi]-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico

Etapa 1: Ácido (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-acetoxi-2-[[(2S)-2-[bencil(metil)amino]-2,3dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxílico

A una solución de ácido (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10bR,10bR,12aR)-3-acetoxi-2-[[(2S)-2-amino-2,3dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a-(metanoximetano)criseno-7-carboxílico (2,00 g, 3,11 mmol) en MeOH (240 ml) se le añadieron HOAc (1,12 ml), benzaldehído (14,5 ml) y NaCNBH3 (3,60 g). La mezcla se calentó a 60 ºC durante 3 h y después se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadieron más cantidades de NaCNBH3 (1,80 g) y formaldehído a 37% en agua (3,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (400 ml). La solución se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (3 x 100 ml) y agua (150 ml). La solución orgánica se secó sobre Na2SO4 y el agente de secado se retiró por filtración. Después de la retirada del disolvente y benzaldehído al vacío, el residuo se purificó por cromatografía sobre una pequeña columna ultrarrápida (cartucho de gel de sílice de 20 g; eluido diclorometano, seguido de EtOAc a 50% en heptanos) para producir ácido (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-acetoxi-2-[[(2S)-2[bencil(metil)amino]-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (1,49 g).

Etapa 2: Ácido (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-acetoxi-2-[[(2S)-2-metilamino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)-criseno-7-carboxílico

A una solución de ácido (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)3-acetoxi-2-[[(2S2-[bencil(metil)amino]-2,3dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (1,29 g, 1,73 mmol) en metanol (120 ml) se le añadió HOAc (5,4 ml) y Pd(OH)2 húmedo a 20%/C (1,82 g). Después, la solución se desgasificó mediante el paso de nitrógeno durante 5 minutos. El matraz se purgó con hidrógeno y la reacción se sometió a hidrogenación con una presión de globo. Después de aproximadamente 90 minutos, la mezcla se filtró a través de una capa fina de Celite. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cartucho de 10 g; elusión con un gradiente de 2% a 10% de MeOH en diclorometano) para dar un sólido de color amarillo claro. El sólido se disolvió en diclorometano (300 ml) y se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (3 x 100 ml) y agua (50 ml), y la solución orgánica se secó sobre Na2SO4. Después de filtración y concentración,

se aisló ácido (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-acetoxi-2-[[(2S)-2-metilamino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico en forma de un sólido de color amarillo claro (1,22 g).

Conversión en la Sal Fumarato:

A una solución de ácido (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-acetoxi-2-[[(2S)-2-metilamino-2,3dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (1,14 g) en metanol (20 ml) y diclorometano (5 ml) se le añadió ácido fumárico (100 mg). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y después el disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en CH3CN (7 ml) y H2O (7 ml). Después de congelarlo en un baño de hielo seco-acetona, se liofilizó durante una noche para dar ácido (1S,2R,3R,4aR,6aS.7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3acetoxi-2-[[(2S)-2-metilamino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (sal de ácido fumárico) en forma de un sólido de color blanco (1,24 g). 1H NMR (CD3OD, 600M Hz, ppm) δ 0,77 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 0,80 (s, 3H), 0,87 (d, 3H, parcialmente oscurecido), 0,88 (s, 3H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,00 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,27-1,56 (m, 5H), 1,70 (s, 3H), 1,65-1,80 (m, 3H), 1,84-1,95 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,08-2,16 (m, 1H), 2,18-2,28 (m, 1H), 2,51 (dd, J = 13,2, 7,1 Hz, 1H), 2,59 (s, 3 H), 2,64-2,69 (m, 1H), 3,09 (s, 1H), 3,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 12, 1,9 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,765,82 (m, 1H) y 6,65 (s, 1H).

Espectro de masas: (ESI) m/z = 657,6 (M+H).

Ejemplo 150

Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[(2S)-2-dimetilamino-2,3-dimetilbutiloxi]-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico

A una solución de ácido (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-acetoxi-2-[[(2S)-2-amino-2,3dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (1,66 g) en MeOH (10 ml) y CH3CN (50 ml) se le añadieron HOAc (0,64 ml), HCHO (37% en H2O, 8,2 ml) y NaCNBH3 (480 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (300 ml). La solución se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (3 x 100 ml) y agua (100 ml). La solución orgánica se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración y la concentración, el residuo se purificó por cromatografía sobre una pequeña columna ultrarrápida del gel de sílice, eluyendo con MeOH en diclorometano (2-10%) para producir ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2[(2S)-2-dimetilamino-2,3-dimetilbutiloxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (1,59 g).

Conversión en la Sal Fumarato:

A una solución de ácido (1S,2R,3R, 4aR, 6aS,7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[(2S)-2-dimetilamino-2,3dimetilbutiloxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (1,43 g, 2,22 mmol) en MeOH (100 ml) se le añadió ácido fumárico (0,10 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después el disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en CH3CN (7 ml) y H2O (10 ml). Después de congelarlo en un baño de hielo secoacetona, se liofilizó durante una noche para dar ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3(acetiloxi)-2-[(2S)-2-dimetilamino-2,3-dimetilbutiloxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12, 12a-tetradecahidro-2H-1,4a-(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (sal de ácido fumárico) en forma de un sólido de color amarillo pálido (1,49 g). 1H NMR (CD3OD, 600M Hz, ppm) δ 0,77 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,80 (s, 3H), 0,87 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,89 (s, 3H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,26-1,56 (m, 5H), 1,70(s, 3H), 1,65-1,80 (m, 3H), 1,84-1,95 (m, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,18-2,32 (m, 2H), 2,50 (dd, J = 13,2, 7,2 Hz, 1 H), 2,63-2,69 (m, 1H), 2,84 (s, 6H), 3,09 (s, 1H), 3,29-3,32 (d, 1H, parcialmente oscurecido), 3,42 (d, J = 11,9 Hz 1H), 3,50 (dd, J = 12, 1,9 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 3,95 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,755,81 (m, 1H) y 6,65 (s, 1H).

Espectro de masas: (ESI) m/z = 672,6 (M+H).

Ejemplos 151-153

Los siguientes compuestos se prepararon usando métodos análogos a los descritos en los Ejemplos anteriores: Ejemplos 154-179

151: RI = H RII = H ácido (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)3-acetoxi-2-[[(2R)-2-amino-2,3dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)1,2-dimetilpropil]1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H 1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (sal de ácido fumárico)

1H NMR (CD3OD, 600M Hz, ppm) δ 0,77 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 0,80 (s, 3H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,87 (s, 3H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,26-1,56 (m, 5H), 1,70 (s, 3H), 1,65-1,80 (m, 3H), 1,83-1,95 (m, 3H), 1,98-2,07 (m, 1 H), 2,04 (s, 3H), 2,18-2,27 (m, 1 H), 2,48 (dd, J = 13,2, 7,1 H = , 1H), 2,64-2,70 (m, 1H), 3,09 (s, 1H), 3,28 (d, 1H, parcialmente oscurecido), 3,39 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 12, 2,0 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,85 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,79-5,85 (m, 1H), 6,64 (s, 1H). Espectro de masas: (ESI) m/z = 644,5 (M+H).

152: RI = Me RII = H ácido (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)3-acetoxi-2-[{(2R)-2-metilamino-2,3dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (sal de ácido fumárico)

1H NMR (CD3OD, 500M Hz, ppm) δ 0,79 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 0,82 (s, 3H), 0,89 (d, 3H, parcialmente oscurecido), 0,90 (s, 3H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,281,59 (m, 5H), 1,73 (s, 3H), 1,67-1,83 (m, 3H), 1,85-1,98 (m, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,18-2,29 (m, 2H), 2,52 (dd, J = 13,2, 7,1 Hz, 1H), 2,62 (s, 3 H), 2,66-2,72 (m, 1H), 3,11 (s, 1H), 3,34 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 11,5, 1,8 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,85 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,81-5,89 (m, 1H) y 6,67 (s, 1H). Espectro de masas: (ESI) m/z = 658,7 (M+H).

153: RI = Me RII = Me ácido (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)3-acetoxi-2-[[(2R)-2-dimetilamino-2,3dimetilbutil]oxi)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico (sal de ácido fumárico)

1H NMR (CD3OD, 600M Hz, ppm) δ 0,77 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,80 (s, 3H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,90 (s, 3H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,27-1,56 (m, 5H), 1,70 (s, 3H), 1,65-1,80 (m, 3H), 1,84-1,95 (m, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,19-2,26 (m, 1H), 2,36-2,44 (m, 1 H), 2,49 (dd, J = 13,2, 7,1 Hz, 1H), 2,63-2,69 (m, 1 H), 2,80 (s, 6H), 3,09 (s, 1H), 3,27 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 3,42 (d, J = 11,8 Hz, 1 H), 3,46 (dd, J = 12, 1,8 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,77-5,83 (m, 1 H) y 6,65 (s, 1H). Espectro de masas: (ESI) m/z = 672,6 (M+H).

Los Ejemplos 154-179, que se definen más adelante, pueden prepararse de acuerdo con procedimientos similares a los procedimientos descritos anteriormente, usando los intermedios necesarios para obtener los sustituyentes requeridos.

Tabla 3a

Ej./comp.: RIII RIV RI RII MS

154: Et Et Me Me 672 (M+H)+

155: n-Bu Me Me Me 672 (M+H)+

156: CH2OMe Me Me Me 660 (M+H)+

157: CH2CH2OMe Me H H 660 (M+H)+

158: CH2CH2OMe Me Me Me 688 (M+H)+

159: CH2CH2OEt Me H H 674 (M+H)+

160: CH2CH2OEt Me Me Me MH+ = 716

161: CH2CH2OEt Me Et H 688 (M+H)+

162: ciclohexilo H H 656 (M+H)+

163: (R) i-Pr Me Et Et 700 (M+H)+

164: (R) i-Pr Me Et H 672 (M+H)+

165: (R) i-Pr Me CH2CH2OMe H 702 (M+H)+

166: (R) i-Pr Me (CH2)3OMe H 716 (M+H)+

167: (R) i-Pr Me nPr H 686 (M+H)+

168: (R) i-Pr Me cicloBu H 698 (M+H)+

169: (S) i-Pr Me Et H 672 (M+H)+

170: (S) i-Pr Me Et Et 700 (M+H)+

171: (S) i-Pr Me nPr H 686 (M+H)+

172: (S) i-Pr Me cPrCH2 H 698 (M+H)+

173: (S) i-Pr Me Et Me 672 (M+H)+

174: (S) i-Pr Me iPr H 686 (M+H)+

175: (S) i-Pr Me nBu H 700 (M+H)+

176: (S) i-Pr Me iBu H 700 (M+H)+

177: (S) i-Pr Me c-Butilo H 698 (M+H)+

178: (S) i-Pr Me cPentilo H 712 (M+H)+

179: (S) i-Pr Me cHexilo H 726 (M+H)+

Ejemplo Nº 154

Nombre: ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-dimetilamino-2-etilbutil oxi)-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanoximetano)criseno-7-carboxílico

1H NMR (400 M Hz, metanol-d4, δ, ppm) 0,76 (d, J = 7,22 Hz, 3 H) 0,80 (s, 3 H) 0,87 (s, 3 H) 0,88 (d, J = 2,15 Hz, 3 H) 0,90 - 0,93 (m, 3 H) 0,96 (d, J = 6,64 Hz, 3 H) 1,07 - 1,13 (m, 3 H) 1,22 - 1,33 (m, 4 H) 1,34 - 1,44 (m, 3 H) 1,49 1,63 (m, 4 H) 1,64 - 1,70 (m, 3 H) 1,73 (s, 3 H) 1,81 - 1,93 (m, 3 H) 2,05 (s, 3 H) 2,20 - 2,31 (m, 1 H) 2,44 - 2,48 (m, 2 H) 2,50 (s, 3 H) 2,52 (d, J = 5,08 Hz, 1 H) 2,61 - 2,68 (m, 1 H) 3,07 (s, 1 H) 3,16 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) 3,39 (d, J = 11,71 Hz, 1 H) 3,46 - 3,55 (m, 2 H) 3,59 (d, J = 10,25 Hz, 1 H) 3,73 (d, J = 11,71 Hz, 1 H) 3,82 (d, 1 H) 5,73 (d, J = 2,44 Hz, 1 H) 5,75 - 5,81 (m, 1 H)

Ejemplo Nº 155

Nombre: ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-dimetilamino-2-metilhexiloxi)-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanoximetano)criseno-7-carboxílico

1H NMR (400 M Hz, metanol-d4, δ, ppm) 0,74 - 0,84 (m, 6 H) 0,84 - 0,92 (m, 6 H) 0,92 -1,01 (m, 6 H) 1,11 (s, 3 H) 1,16 - 1,59 (m, 10 H) 1,62 - 1,83 (m, 6 H) 1,70 - 1,74 (m, 3 H) 1,83 - 1,99 (m, 6 H) 2,07 (s, 3 H) 2,18 - 2,30 (m, 1 H) 2,45 - 2,56 (m, 1 H) 2,68 (d, J = 12,54 Hz, 1 H) 2,75 (s, 3 H) 2,77 (s, 3 H) 3,1 (s, 1 H) 3,44 (d, J = 12,15 Hz, 1 H) 3,49

-: 3,58 (m, 2 H) 3,63 - 3,98 (m, 3 H) 5,75 (d, J = 2,54 Hz, 1 H) 5,77 - 5,93 (m, 1 H)

Ejemplo Nº 156

Nombre: ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[(±)-(2-dimetilamino-3-metoxil-2metilpropiloxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a.8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a-(metanoximetano)criseno-7-carboxílico

1H NMR (400 M Hz, metanol-d4, δ, ppm) 0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3 H) 0,81 (s, 3 H) 0,84 - 0,93 (m, 6 H) 0,97 (d, J = 6,69 Hz, 3 H) 1,11 (s, 3 H) 1,18 - 1,60 (m, 10 H) 1,62 - 1,82 (m, 6 H) 1,85 - 1,92 (m, 6 H) 1,93 (s, 3 H) 2,07 (d, J = 1,46 Hz, 3 H) 2,17 - 2,32 (m, 1 H) 2,47 (dd, J = 13,15, 7,15 Hz, 1 H) 2,64 - 2,69 (m, J = 4,59 Hz, 1 H) 2,71 (s, 3 H) 2,72 (s, 3 H) 3,11 (s, 1 H) 3 .25 (dd, J = 9,18, 2,54 Hz, 2 H) 3,38 (s, 3 H) 3,43 (dd, J = 11,84, 3,15 Hz, 1 H) 3,47 - 3,67 (m, 4 H) 3,75 (d, J = 10,40 Hz, 1 H) 3,85 - 4,02 (m, 1 H) 5,76 (d, J = 2,49 Hz, 1 H) 5,78 - 5,89 (m, 1 H)

Ejemplo Nº 157

Nombre: ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[(±)-(2-amino-4-metoxil-2metilbutiloxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a-(metanoximetano)criseno-7-carboxílico

1H NMR (400 M Hz, metanol-d4, δ, ppm) 0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3 H) 0,81 (s, 3 H) 0,86 - 0,90 (m, 6 H) 0,97 (d, J = 6,69 Hz, 3 H) 1,11 (s, 3 H) 1,25 - 1,60 (m, 12 H) 1,64 - 2,02 (m, 12 H) 2,05 - 2,08 (m, 3 H) 2,13 - 2,31 (m, 1 H) 2,40 - 2,54 (m, 1 H) 2,68 (d, J = 16,25 Hz, 1 H) 3,11 (s, 1 H) 3,28 (d, J = 9,13 Hz, 1 H) 3,41 (d, J = 11,81 Hz, 1 H) 3,50 - 3,80 (m, 7 H) 3,84 (dd, J = 11,93, 1,59 Hz, 1 H) 5,76 (d, J = 2,59 Hz, 1 H) 5,79 - 5,90 (m, 1 H)

Ejemplo Nº 158

Nombre: ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[(±)-2-dimetilamino-4-etoxil-2metilbutiloxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a-(metanoximetano)criseno-7-carboxílico. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4, δ, ppm) 0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3 H) 0,81 (s, 3 H) 0,84 - 1,00 (m, 2 H) 1,01 - 1,16 (m, 2 H) 1,11 (s, 3 H) 1,22 - 1,60 (m, 10 H) 1,63 - 2,13 (m, 10 H) 1,72 (s, 3 H) 1,93 (s, 3 H) 2,06 - 2,08 (m, 3 H) 2,16 - 2,34 (m, 1 H) 2,44 - 2,55 (m, 1 H) 2,72 - 2,84 (m, 2 H) 2,75 (s, 6 H) 3,11 (s, 1 H) 3,33 (d, 3 H) 3,44 (d, J = 11,76 Hz 1 H) 3,50 -3,60 (m, 4 H) 3,74 (d, J = 10,79 Hz, 1 H) 3,80 (d, J = 11,18 Hz, 1 H) 3,85 - 3,90 (m, 1 H) 3,94 (d, J = 10,74 Hz, 1 H) 5,75 (d, J = 2,59 Hz, 1 H) 5,78 - 5,94 (m, 1 H)

Ejemplo Nº 159

Nombre: (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-amino-4-etoxil-2-metilbutiloxi)-8-[(1R)1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanoxi 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4, δ, ppm) 0,77 (d, J = 7,16 Hz, 3 H) 0,80 (s, 3 H) 0,84 - 0,90 (m, 9 H) 0,96 (d, J = 6,63 Hz, 3 H) 1,10 (s, 3H) 1,19 (t, J = 7,01 Hz, 3 H) 1,26 - 1,34 (m, 4 H) 1,38 - 1,58 (m, 2H) 1,71 (s, 3 H) 1,71 - 1,82 (m, 3 H) 1,81 - 1,97 (m, 3 H) 1,91 (s, 3 H, HOAc) 2,04 - 2,08 (m, 4 H) 2,19 - 2,27 (m, 1 H) 2,42 - 2,51 (m, 1 H) 2,63 - 2,71 (m, 1 H) 3,10 (s, 1 H) 3,11 - 3,14 (m, 1 H) 3,26 (m, 1 H) 3,41 - 3,54 (m, 4 H) 3,57 - 3,63 (m, 3 H) 3,63 - 3,75 (m, 1 H) 3,82 (m, 1 H) 5,75 (d, J = 2,40 Hz, 1 H) 5,78 - 5,88 (m, 1 H)

Ejemplo Nº 160

Nombre: (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2-dimetilamino-4-etoxil-2-metilbutiloxi)8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooxi

1H NMR (400 M Hz, metanol-d4, δ, ppm) 0,77 (d, J = 7,16 Hz, 3 H) 0,80 (s, 3 H) 0,85 - 0,90 (m, 6 H) 0,95 (d, J = 6,63 Hz, 4 H) 1,10 (s, 3 H) 1,14 - 1,21 (m, 6 H) 1,28 (s, 3 H) 1,29 - 1,57 (m, 5 H) 1,67 - 1,83 (m, 2 H) 1,70 (s, 3 H) 1,82 2,02 (m, 3 H) 1,89 (s, 3 H, HOAc) 2,05 (s, 3 H) 2,06 - 2,09 (m, 1 H) 2,19 - 2,28 (m, 1 H) 2,43 - 2,51 (m, 1 H) 2,56 (s, 6 H) 2,57 - 2,71 (m, 2 H) 3,09 (s, 1 H) 3,23 (d, J = 8,88 Hz, 1 H) 3,37 - 3,60 (m, 7H) 3,64 - 3,71 (m, 1 H) 3,74 - 3,89 (m, 2 H) 5,74 (d, J = 2,40 Hz, 1 H) 5,76 - 5,85 (m, 1 H)

Ejemplo Nº 161

Nombre: ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-{(±)-2-N-etilamino-4-etoxil-2metilbutiloxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a-(metanoximetano)criseno-7-carboxílico. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4, δ, ppm) 0,78 (d, J = 7,14 Hz, 3 H) 0,81 (s, 3 H) 0,84 - 0,91 (m, 6 H) 0,97 (d, J = 6,63 Hz, 3 H) 1,11 (s, 3 H) 1,11 (s, 3 H) 1,21 - 1,27 (m, 3 H) 1,27 - 1,60 (m, 8 H) 1,62 - 2,04 (m, 8 H) 1,72 (s, 3 H) 1,90 (s, 3 H) 2,07 (s, 3 H) 2,15 - 2,34 (m, 1 H) 2,41 - 2,56 (m, 1 H) 2,65 - 2,74 (m, 1 H) 2,83 - 3,04 (m, 2 H) 3,10 (s, 1 H) 3,25 - 3,29 (m, 1 H) 3,33 - 3,36 (m, 3 H) 3,43 (d, J = 11,85 Hz, 1 H) 3,46 - 3,71 (m, 4 H) 3,76 (d, J = 9,93 Hz, 1 H) 3,78 - 3,83 (m, 1 H) 5,75 (d, J = 2,52 Hz, 1 H) 5,77 5,89 (m, 1 H)

Ejemplo Nº 162

Nombre: ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[1-aminociclohexilmetoxil]-8-[(1R)1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-14a(metanoximetano)criseno-7-carboxílico

1H NMR (400 M Hz, metanol-d4, δ, ppm) 0,77 (d, J = 7,22 Hz, 3 H) 0,80 (s, 3 H) 0,86 - 0,87 (m, 3 H) 0,88 (s, 3 H) 0,95 (d, J = 6,64 Hz, 3 H) 1,10 (s, 3 H) 1,25 - 1,34 (m, 1 H) 1,41 - 1,53 (m, 5 H) 1,58 - 1,66 (m, 5 H) 1,68 - 1,69 (m, 1 H) 1,70 (s, 3 H) 1,72 - 1,79 (m, 2 H) 1,80 - 1,96 (m, 5 H) 2,06 (s, 3 H) 2,19 - 2,27 (m, 1 H) 2,47 (dd, J = 13,18, 7,13 Hz, 1 H) 2,64 - 2,71 (m, 1 H) 3,10 (s, 1 H) 3,34 (s, 1 H) 3,39 (d, J = 11,91 Hz, 1 H) 3,48 - 3,56 (m, 2 H) 3,71 (d, J = 10,05 Hz, 1 H) 3,83 (s, 1 H) 3,86 (d, J = 1,85 Hz, 1 H), 5,75 (d, J = 2,54 Hz, 1 H) 5,77 - 5,85 (m, 1 H)

Ejemplo Nº 163

Nombre: Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[(2R)-2-N,N-dimetilamino-2,3dimetilbutiloxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a-(metanoximetano)criseno-7-carboxílico. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4, δ, ppm) 0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3 H) 0,81 (s, 3 H) 0,86 - 0,90 (m, 3 H) 0,89 (s, 3 H) 0,97 (d, J = 6,74 Hz, 3 H) 1,02 (t, J = 7,61 Hz, 6 H) 1,06 1,59 (m, 14 H) 1,11 (s, 3 H) 1,62 - 1,98 (m, 7 H) 1,71 (s, 3 H) 2,07 (s, 3 H) 2,15 - 2,29 (m, 1 H) 2,47 (dd, J = 13,23, 7,17 Hz, 1 H) 2,68 (d, J = 12,54 Hz, 1 H) 3,11 (s, 1 H) 3,24 (a, s, 4 H) 3,24 (d, J = 9,13 Hz, 1 H) 3,42 (d, J = 11,62 Hz, 1 H) 3,49 - 3,58 (m, 2 H) 3,66 - 3,78 (m, 2 H) 3,83 - 3,91 (m, 1 H) 5,75 (d, J = 2,54 Hz, 1 H) 5,76 - 5,85 (m, 1 H) 6,68 (s, 1 H)

Ejemplo Nº 164

Nombre: Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[(2R)-2-N-etilamino-2,3dimetilbutiloxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a-(metanoximetano)criseno-7-carboxílico. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4, δ, ppm) 0,78 (d, J = 7,22 Hz, 3 H) 0,81 (s, 3 H) 0,89 (t, J = 3,29 Hz, 6 H) 0,94 - 1,00 (m, 6 H) 1,02 (d, J = 6,83 Hz, 3 H) 1,11 (s, 3 H) 1,17 (s, 3 H) 1,31 (t, J = 7,22 Hz, 3 H) 1,33 - 1,60 (m, 6 H) 1,62 - 2,01 (m, 6 H) 1,72 (s, 3 H) 2,08 (s, 3 H) 2,15 - 2,33 (m, 2 H) 2,49 (dd, J = 13,13, 7,22 Hz, 1 H) 2,68 (d, J = 13,37 Hz, 1 H) 2,96 - 3,09 (m, 2 H) 3,11 (s, 1 H) 3,33 - 3,36 (m, 1 H) 3,43 (d, J = 11,7) Hz, 1 H) 3,49 - 3,59 (m, 2 H) 3,78 (s, 2 H) 5,76 (d, J = 2,59 Hz, 1 H) 5,78 - 5,90 (m, 1 H) 6,68 (s, 1 H)

Ejemplo Nº 165

Nombre: Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[(2R)-2-N-(2-metoxiletil)amino-2,3dimetilbutiloxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a-(metanoximetano)criseno-7-carboxílico

1H NMR (400 M Hz, metanol-d4, δ, ppm) 0,77 (d, J = 7,22 Hz, 3 H) 0,80 (s, 3 H) 0,86 - 0,89 (m, 6 H) 0,91 (d, J = 6,93 Hz, 3 H) 0,95 (d, J = 6,83 Hz, 6 H) 1,06 (s, 3 H) 1,10 (s, 3 H) 1,26 - 1,35 (m, 3 H) 1,43 - 1,56 (m, 2 H) 1,71 (s, 3 H) 1,71 - 1,78 (m, 3 H) 1,83 - 1,87 (m, 1 H) 1,89 (s, 3 H) 1,99 - 2,02 (m, 1 H) 2,04 (s, 3 H) 2,16 - 2,28 (m, 1 H) 2,42 2,50 (m, 1 H) 2,63 - 2,70 (m, 1 H) 2,87 - 2,94 (m, 1 H) 3,09 (s, 1 H) 3,23 - 3,27 (m, 1 H) 3,36 (s, 3 H) 3,36 - 3,40 (m, 1 H) 3,50 - 3,58 (m, 5 H) 3,66 - 3,70 (m, 2 H) 3,80 (d, J = 11,70 Hz, 1 H) 5,74 (d, J = 2,64 Hz, 1 H) 5,75 - 5,84 (m, 1 H) Ejemplo Nº 166

Nombre: ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[(2R)2-N-(2-metoxilpropil)amino2,3-dimetilbutiloxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a-(metanoximetano)criseno-7-carboxílico

1H NMR (400 M Hz, metanol-d4, δ, ppm) 0,77 (d, J = 7,22 Hz, 3 H) 0,80 (s, 3 H) 0,86 - 0,88 (m, 6 H) 0,94 - 0,99 (m, 9 H) 1,10 (d, J = 2,25 Hz, 6 H) 1,24 - 1,41 (m, 4 H) 1,53 (d, J = 14,64 Hz, 4 H) 1,71 (s, 3 H) 1,72 - 1,78 (m, 3 H) 1,88 (s, 3 H) 1,89 - 1,95 (m, 2 H) 2,05 (s, 3 H) 2,06 - 2,13 (m, 1 H) 2,17 - 2,28 (m, 1 H) 2,43 - 2,51 (m, 1 H) 2,63 - 2,71 (m, 1 H) 2,85 - 3,01 (m, 2 H) 3,09 (s, 1 H) 3,35 (s, 3 H) 3,41 (d, J = 12,01 Hz, 1 H) 3,48 - 3,55 (m, 3 H) 3,71 (s, 2 H) 3,77 (d, J = 11,81 Hz, 1 H) 5,74 (d, J = 2,64 Hz, 1 H) 5,76 - 5,85 (m, 1 H)

Ejemplo Nº 167

Nombre: Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-(2R)-2-N-propilamino-2,3dimetilbutiloxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil)-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a-(metanoximetano)criseno-7-carboxílico. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4, δ, ppm) 0,77 (d, J = 7,22 Hz, 3 H) 0,80 (s, 3 H) 0,86 - 0,89 (m, 6 H) 0,97 (t, J = 7,17 Hz, 6 H) 0,99 - 1,04 (m, 6 H) 1,10 (s, 3 H) 1,17 (s, 3 H) 1,28 - 1,42 (m, 3 H) 1,42 - 1,57 (m, 3 H) 1,71 1 (s, 3 H) 1,72 - 1,81 (m, 3 H) 1,84 - 1,90 (m, 2 H) 1,93 (s, 3 H) 2,07 (s, 3 H) 2,19 - 2,30 (m, 2 H) 2,48 (dd, J = 13,13, 7,17 Hz, 1 H) 2,63 - 2,70 (m, 1 H) 2,83 - 2,98 (m, 2 H) 3,10 (s, 1 H) 3,33 (d, J = 9,18 Hz, 1 H) 3,42 (d, J = 11,91 Hz, 1 H) 3,46 - 3,59 (m, 2 H) 3,71 - 3,86 (m, 3 H) 5,75 (d, J = 2,54 Hz, 1 H) 5,79 - 5,91 (m, 1 H)

Ejemplo Nº 168

Nombre: Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[(2R)-2-N-ciclobutilamino-2,3dimetilbutiloxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a-(metanoximetano)criseno-7-carboxílico. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4, δ, ppm) 1H NMR (400 M Hz, CLOROFORMO-d) δ ppm 0,69 (d, J = 7,60 Hz, 3 H) 0,72 (s, 3 H) 0,77 (s, 3 H) 0,79 (s, 3 H) 0,81 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 0,88 (dd, J = 6,74, 4,98 Hz, 3 H) 0,97 (s, 3 H) 1,05 (s, 3 H) 1,16 - 1,29 (m, 2 H) 1,36 - 1,46 (m, 3 H) 1,49 - 1,56 (m, 2 H) 1,60 (s, 3 H) 1,62 - 1,66 (m, 2 H) 1,73 - 1,86 (m, 4 H) 1,97 (s, 3 H) 2,04 - 2,18 (m, 3 H) 2,45 (dd, J = 13,37, 6,93 Hz, 1 H) 3,03 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 3,08 (s, 1 H) 3,24 (d, J = 12,10 Hz, 1 H) 3,32 - 3,37 (m, 1 H) 3,38 - 3,46 (m, 3 H) 3,45 - 3,51 (m, 2 H) 3,52 - 3,63 (m, 3 H) 3,77 (d, J = 1,91 Hz, 1 H) 3,88 - 3,98 (m, 1 H) 5,61 5,71 (m, 1 H) 5,71 - 5,75 (m, 1 H)

Ejemplo Nº 169

Nombre: (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR,12aR)-3-(acetiloxi)-2-[(2S)-(2-etilamino-2,3-dimetilbutil oxi)]-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooxi

1H NMR (400 M Hz, metanol-d4, δ, ppm) 0,77 (d, J = 7,17 Hz, 3 H) 0,80 (s, 3 H) 0,85 - 0,89 (m, 6 H) 0,9) (d, 3 H) 0,93 - 0,98 (m, 6 H) 1,00 (d, J = 6,81 Hz, 3 H) 1,10 (s, 3 H) 1,23 (s, 3 H) 1,26 - 1,29 (m, 3 H) 1,29 - 1,49 (m, 4 H) 1,47 1,59 (m, 2 H) 1,70 (s, 3 H) 1,94 (d, J = 12,10 Hz, 2 H) 2,06 (s, 3 H) 2,09 - 2,18 (m, 1 H) 2,19 - 2,27 (m, 1 H) 2,46 2,55 (m, 1 H) 2,63 - 2,71 (m, 1 H) 2,89 - 2,99 (m, 1 H) 3,00 - 3,12 (m, 1 H) 3,10 (s, 1 H) 3,34 (d, J = 4,34 Hz, 1 H) 3,37 - 3,57 (m, 1 H) 3,67 (d, 1 H) 3,81 - 3,89 (m, 2 H) 4,18 - 4,23 (m, 2 H) 5,72 - 5,75 (m, 1 H) 5,75 - 5,84 (m, 1 H) 6,67 (s, 1 H,)

Ejemplo Nº 170

Nombre: (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR,12aR)-3-(acetiloxi)-2-[(2S)-(2-dietilamino-2,3-dimetilbutil oxi)]8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8, 10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooxi

1H NMR (400 M Hz, metanol-d4, δ, ppm) 0,77 (d, J = 7,20 Hz, 3 H) 0,80 (s, 3 H) 0,85 - 0,90 (m, 9 H) 0,93 - 1,05 (m, 9 H) 1,09 (s, 3 H) 1,13 - 1,57 (m, 9 H) 1,70 (s, 3 H) 1,71 - 1,79 (m, 4 H) 1,82 - 1,97 (m, 3 H) 2,07 (s, 4 H) 2,18 - 2,28 (m, 2 H) 2,49 (d, J = 20,30 Hz, 1 H) 2,62 - 2,71 (m, 1 H) 3,10 (s, 1 H) 3,11 - 3,35 (m, 6 H) 3,37 - 3,56 (m, 3 H) 3,75 (d, 1 H) 3,93 (d, J = 16,64 Hz, 1 H) 5,69 - 5,83 (m, 2 H)

Ejemplo Nº 171

Nombre: (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR,12aR)-3-(acetiloxi)-2-[(2S)-(2-propilamino-2,3-dimetilbutil oxi)]8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooxi

1H NMR (400 M Hz, metanol-d4, δ, ppm) 0,77 (d, J = 7,22 Hz, 3 H) 0,80 (s, 3 H) 0,85 - 0,90 (m, 6 H) 0,92 - 0,97 (m, 6 H) 0,97 - 1,04 (m, 6 H) 1,10 (s, 3 H) 1,23 (s, 3 H) 1,24 - 1,69 (m, 7 H) 1,70 (s, 3 H) 1,71 - 1,98 (m, 4 H) 2,06 (s, 3 H) 2,09 - 2,17 (m, 1 H) 2,20 - 2,28 (m, 1 H) 2,49 (dd, J = 13,11, 7,15 Hz, 1 H) 2,63 - 2,71 (m, 1 H) 2,74 - 2,83 (m, 1 H) 2,85 - 2,96 (m, 1 H) 3,10 (s, 1 H) 3,34 (b.s, 2 H) 3,38 - 3,58 (m, 3 H) 3,65 (d, J = 10,49 Hz, 1 H) 3,86 (t, J = 11,08 Hz, 2 H) 5,74 (d, 1 H) 5,75 - 5,84 (m, 1 H)

Ejemplo Nº 172

Nombre: Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[(2S)-(2-ciclopropilmetilamino-2,3dimetilbutil oxi)]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropill]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a-(metanoximetano)criseno-7-carboxílico

1H NMR (400 M Hz, metanol-d4, δ, ppm) 6,67 (s, 1 H) 5,70 - 5,86 (m, 2 H) 3,85 (dd, J = 16,94, 11,13 Hz, 2 H) 3,65 (d, J = 10,49 Hz, 2 H) 3,38 - 3,60 (m, 3 H) 3,06 - 3,15 (m, 2 H) 2,79 (dd, J = 7,32, 3,32 Hz, 2 H) 2,61 - 2,72 (m, 1 H) 2,50 (dd, J = 12,96, 7,10 Hz, 1 H) 2,17 - 2,30 (m, 1 H) 2,01 - 2,15 (m, 5 H) 1,83 - 1,95 (m, 2 H) 1,71 - 1,83 (m, 2 H) 1,70 (s, 3 H) 1,35 - 1,61 (m, 3 H) 1,22 - 1,35 (m, 5 H) 1,10 (s, 3 H) 0,91 - 1,02 (m, 9 H) 0,84 - 0,91 (m, 6 H) 0,74 - 0,83 (m, 6 H) 0,67 - 0,75 (m, 2 H) 0,33 - 0,41 (m, 2 H)

Ejemplo Nº 173

Nombre: Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[(2S)-(2-N-metiletilamino-2,3dimetilbutil oxi)]-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a-(metanoximetano)criseno-7-carboxílico. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4, δ, ppm) 6,67 (s, 1 H) 5,68 - 5,82 (m, 1 H) 5,41 - 5,53 (m, 1 H) 3,96 (d, J = 11,57 Hz, 1 H) 3,65 - 3,83 (m, 2 H) 3,36 - 3,55 (m, 3 H) 2,80 2,91 (m, 4 H) 2,47 (dd, J = 13,35, 7,05 Hz, 1 H) 2,28 - 2,41 (m, 1 H) 2,14 - 2,27 (m, 1 H) 2,02 - 2,14 (m, 4 H) 1,93 (s a., 1 H) 1,71 - 1,89 (m, 3 H) 1,37 - 1,72 (m, 3 H) 1,34 (t, J = 7,20 Hz, 4 H) 1,24 - 1,31 (m, 4 H) 1,21 (s, 3 H) 1,16 (s, 3 H) 1,03 (t, J = 6,15 Hz, 6 H) 0,82 - 0,95 (m, 9 H) 0,71 - 0,81 (m, 6 H)

Ejemplo Nº 174

Nombre: Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[(2S)- (2-isopropilamino-2,3dimetilbutil oxi)]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a-(metanoximetano)criseno-7-carboxílico. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4, δ, ppm) 5,67 - 5,87 (m, 2 H) 3,77 - 3,94 (m, 2 H) 3,36 - 3,66 (m, 4 H) 3,09 (s, 1 H) 2,67 (d, J = 11,96 Hz, 1 H) 2,51 (dd, J = 13,28, 7,13 Hz, 1 H) 2,15 - 2,32 (m, 1 H) 1,96 - 2,14 (m, 4 H) 1,82 - 1,97 (m, 4 H) 1,63 - 1,83 (m, 6 H) 1,28 - 1,61 (m, 5 H) 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 6 H) 1,20 (s, 3 H) 1,10 (s, 3 H) 0,90 - 1,03 (m, 12 H) 0,83 - 0,91 (m, 6 H) 0,72 - 0,83 (m, 6 H)

Ejemplo Nº. 175

Nombre:Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[(2S)-(2-butilamino-2,3-dimetilbutil oxi)]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H1,4a.(metanoximetano)criseno-7-carboxílico. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4, δ, ppm) 5,70 - 5,85 (m, 2 H) 3,77 - 3,90 (m, 2 H) 3,62 (d, J = 10,49 Hz, 1 H) 3,45 - 3,58 (m, 2 H) 3,42 (d, J = 12,10 Hz, 1 H) 3,05 - 3,16 (m, 2 H) 2,82 - 2,93 (m, 1 H) 2,71 - 2,82 (m, 1 H) 2,67 (d, J = 10,54 Hz, 1 H) 2,49 (dd, J = 12,74, 7,37 Hz, 1 H) 2,18 - 2,30 (m, 1 H) 2,06 2,17 (m, 1 H) 2,06 (s, 3 H) 1,89 (d, J = 0,88 Hz, 4 H) 1,72 - 1,83 (m, 2 H) 1,71 (s, 3 H) 1,53 - 1,64 (m, 3 H) 1,44 - 1,53 (m, 2 H) 1,35 - 1,44 (m, 4 H) 1,31 (d, J = 10,74 Hz, 2 H) 1,18 (s, 3 H) 1,10 (s, 3 H) 0,91 - 1,02 (m, 12 H) 0,87 (t, J = 3,05 Hz, 6 H) 0,74 - 0,82 (m, 6 H)

Ejemplo Nº 176

Nombre: Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[(2S)-(2-isobutilamino-2,3dimetilbutil oxi)]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a-(metanoximetano)criseno-7-carboxílico.

1H NMR (400 M Hz, metanol-d4, δ, ppm) 5,71 - 5,84 (m, 2 H) 3,77 - 3,88 (m, 2 H) 3,49 - 3,61 (m, 3 H) 3,41 (d, J = 11,67 Hz, 1 H) 3,07 - 3,14 (m, 1 H) 2,63 - 2,72 (m, 2 H) 2,44 - 2,55 (m, 2 H) 2,17 - 2,29(m, 1 H) 1,99 - 2,09 (m, 4 H) 1,90 (s, 5 H) 1,72 - 1,88 (m, 4 H) 1,71 (s, 4 H) 1,26 - 1,58 (m, 5 H) 1,18 (s, 3 H) 1,10 (s, 3 H) 1,00 (d, J = 6,64 Hz, 6 H) 0,94 - 0,98 (m, 6 H) 0,92 (d, J = 6,83 Hz, 3 H) 0,84 - 0,90 (m, 6 H) 0,74 - 0,82 (m, 6 H)

Ejemplo Nº 177

Nombre: Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[(2S)- (2-ciclobutilamino-2,3dimetilbutil oxi)]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a-(metanoximetano)criseno-7-carboxílico. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4, δ, ppm) 0,77 (d, J = 7,17 Hz, 3 H) 0,80 (s, 3 H) 0,85 - 0,89 (m, 6 H) 0,90 (d, J = 6,78 Hz, 3 H) 0,93 - 0,99 (m, 6 H) 1,10 (s, 6 H) 1,24 - 1,58 (m, 5 H) 1,71 (s, 3 H) 1,72 - 1,91 (m, 8 H) 1,89 (s, 3H, HOAc) 1,90 - 1,97 (m, 1 H) 2,03 - 2,12 (m, 2 H) 2,07 (s, 3 H) 2,17 - 2,28 (m, 3 H) 2,48 (dd, J = 13,15, 7,20 Hz, 1 H) 2,62 - 2,71 (m, 1 H) 3,09 (s, 1 H) 3,26 (s a, 1 H) 3,40 (d, J = 11,84 Hz, 1 H) 3,46 - 3,57 (m, 3 H) 3,60 - 3,70 (m, 1 H) 3,79 (dd, 2 H) 5,74 (d, J = 2,24 Hz, 1 H) 5,75 - 5,82 (m, 1 H)

Ejemplo Nº 178

Nombre: Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[(2S)-(2-ciclopentilamino-2,3dimetilbutil oxi)]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a-(metanoximetano)criseno-7-carboxílico. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4, δ, ppm) 5,68 - 5,85 (m, 2 H) 3,88 (dd, J = 15,25, 11,15 Hz, 2 H) 3,62 (d, J = 10,40 Hz, 1 H) 3,44 - 3,59 (m, 3 H) 3,32 - 3,45 (m, 2 H) 3,10 (s, 1 H) 2,67 (d, J = 13,42 Hz, 1 H) 2,51 (dd, J = 13,28, 7,13 Hz, 1 H) 2,17 - 2,36 (m, 1 H) 2,00 - 2,16 (m, 6 H) 1,83 1,99 (m, 6 H) 1,72 - 1,83 (m, 4 H) 1,71 (s, 3 H) 1,56 - 1,68 (m, 4 H) 1,27 - 1,57 (m, 6 H) 1,22 (s, 3 H) 1,10 (s, 3 H)

5 0,91 - 1,05 (m, 8 H) 0,82 - 0,91 (m, 6 H) 0,71 - 0,83 (m, 6 H)

Ejemplo Nº 179

Nombre: Ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[(2S)-(2-ciclohexilamino-2,3dimetilbutiloxi)]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12atetradecahidro-2H-1,4a-(metanoximetano)criseno-7-carboxílico. 1H NMR (400 M Hz, metanol-d4, δ, ppm) 5,66 - 5,84

10 (m, 2 H) 3,77 - 3,96 (m, 2 H) 3,36 - 3,63 (m, 5 H) 3,06 - 3,17 (m, 1 H) 2,98 (s a, 1 H) 2,67 (d, J = 12,45 Hz, 1 H) 2,51 (dd, J = 12,64, 6,74 Hz, 1 H) 2,16 - 2,32 (m, 1 H) 2,08 (s, 3 H) 1,92 - 2,07 (m, 3 H) 1,83 - 1,93 (m, 6 H) 1,72 - 1,84 (m, 4 H) 1,68 - 1,72 (m, 3 H) 1,65 (d, J = 12,93 Hz, 1 H) 1,43 - 1,59 (m, 3 H) 1,24 - 1,44 (m, 7 H) 1,20 (s, 3 H) 1,10 (s, 3 H) 0,90 - 1,03 (m, 9 H) 0,84 - 0,91 (m, 6 H) 0,72 - 0,84 (m, 6 H)

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: 5 X es O o H,H;

R1 es a) OH; b) OC(O)alquilo C1-C12, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre OR0, N(R0)2 y

CO2R0;

10 c) OC(O)haloalquilo C1-C6; d) OC(O)cicloalquilo C3-C8; e) O-alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre OR0 y N(R0)2; f) OC(O)NH-alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con fenilo; g) OC(O)O-alquilo C1-C6;

15 h) NHC(O)alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con fenilo; o

i) (O)nCH2C(O)-alquilo C1-C6; n es 0 ó 1; R2 es

a) CH2R4,

20 b) CH2CHR5(CH2)mNR6R7,

c) CH2C(R8)(R9)(CH2)mNR6R7,

d) CH2C(R10)(R11)R12,

e) CH2CH(OR0)CH2OR0,

f) CHR13CHR5(CH2)mNR6R7,

25 g) (CH2)pC(R8)(R9)NR6R7 o,

h) CH2CHR5C(R8)(R9)NR6R7,

m es 0, 1 o 2; p es de 2 a 6; R1 y R2 opcionalmente se toman juntos para formar un metilendioxi o etilendioxi, sin sustituir o sustituido con 1 o 2

30 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6; R3 es

a) C(O)R14; b) CH2OH; o

c) CH2OC(O)-alquilo C1-C6;

R14 es OH, OR15, H, N(R0)2 o alquilo C1-C6;

R15 es alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre fenilo, OC(O)-alquilo C1-C6, C(O)OR0, OR0, C(O)N(R0)2 y C(O)NH2(CH2)2-4NH2 y en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo;

R4 es

a) (CH2)1-6-R16;

b) O-alquilo C1-C6;

c) arilo, en el que el arilo es fenilo o naftilo, y el arilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, N(R0)2, OR0, alquilo C1-C6, CF3, OCF3, CO2R0 y C(O)N(R0)2;

d) heterociclilo, en el que el heterociclilo es un anillo no aromático, saturado o insaturado, de 3 o 6 miembros, que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno en el anillo, y opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre oxo, N(R0)2, OR0, CO2R0, CON(R0)2 y alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, NHC(=NH)NH2, OC(O)-alquilo C1-C6 y CO2R0; o

e) heteroarilo, en el que el heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno del anillo, y opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, OR0, CO2R0, CON(R0)2 y alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, NHC(=NH)NH2, OC(O)- alquilo C1-C6 y CO2R0;

R16

es a) H; b) OH; c) NH2;

d) NHC(O)R17;

e) NHSO2R17;

f) NHC(O)NHR0;

g) NHC(O)CHR18NH2;

h) heterociclilo, en el que el heterociclilo es un anillo no aromático, saturado o insaturado, de 5 o 6 miembros, que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno en el anillo, y opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, imino, oxo, OR0, CO2R0, CON(R0)2 y alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, NHC(=NH)NH2, OC(O)-alquilo C1-C6, OR0 y CO2R0;

i) NH=N(alquilo C1-C6)2;

j) NHC(=NH)NHC(=NH)NH2;

k) NRa(CH2)pNHRa;

l) NRaRb;

m) N(Rb)2;

n) NHC(=NRd)NH2;

o) NHC(=NRc)NH-alquilo C1-C6, en el que dicho alquilo está sin sustituir o sustituido con fenilo, CF3 o NHC(O)alquilo C1-C6; p) NHC(=NRd)NH-cicloalquilo C3-C6;

q) NHC(=NRd)NH-fenilo, en el que dicho fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre halo y CF3;

r) CO2-alquilo C1-C6;

s) OCO-alquilo C1-C6; t) heteroarilo, en el que el heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno en el anillo, y opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 o 2 sustituyentes

seleccionados entre N(R0)2, OR0, CO2R0, CON(R0)2 y alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, NHC(=NH)NH2, OC(O)-alquilo C1-C6, OR0 y CO2R0; o u) CN;

p es 1, 2, 3 o 4; Ra es H o C(=NH)NH2; Rb es alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2 y OR0; Rc es H o CN; Rd es H o cicloalquilo C3-C6;

R5 es

a) alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2 y OR0;

b) OH;

c) O-alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con fenilo;

d) OC(O)-alquilo C1-C6;

e) cicloalquilo C3-C6;

f) arilo, en el que el arilo es fenilo o naftilo y el arilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, OCF3, CF3, N(R0)2 y OR0;

g) heteroarilo, en el que el heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno en el anillo, y opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, OR0 y alquilo C1-C6; o

h) heterociclilo, en el que el heterociclilo es un anillo no aromático, saturado o insaturado de 5 o 6 miembros, que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno del anillo, y opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, OR0 y alquilo C1-C6;

R6 es H o alquilo C1-C6, en el que dicho alquilo está sin sustituir o sustituido con un anillo saturado, insaturado o aromático, de 5 a 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno del anillo, y opcionalmente sustituido en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, OR0, CO2R0, CON(R0)2 y alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre OR0, N(R0)2, NHC(=NH)NH2, OC(O)alquilo C1-C6, CO2R0, C(O)N(R0)2 y NHC(O)R0;

R7 es a) H; b) alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, OR0, CO2R0,

OC(O)alquilo C1-C6, NHC(O)R0, C(O)N(R0)2, fenilo, heteroarilo y heterociclilo, en el que el heteroarilo es como se define más adelante en el apartado (k) y el heterociclilo es como se define más adelante en el apartado (l); c) C(O)H; d) C(O)haloalquilo C1-C6; e) C(O)alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre CO2R0, OR0,

OCH2CO2R0, N(R0)2, C(O)alquilo C1-C6, O(CH2)2Oalquilo C1-C6, C(O)N(R0)2, OC(O)alquilo C1-C6 y NHC(O)R0;

f) C(O)Oalquilo C1-C6; g) C(O)NH-alquilo C1-C6; h) SO2alquilo C1-C6; i) cicloalquilo C3-C6; j) arilo, en el que el arilo es fenilo o naftilo, y el arilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes

seleccionados entre halo, N(R0)2, OR0, alquilo C1-C6, CF3, OCF3, CO2R0 y C(O)N(R0)2; k) heteroarilo, en el que el heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno en el anillo, y opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, OR0, CO2R0, OC(O)alquilo C1-C6, CON(R0)2, NHC(O)R0 y alquilo C1-C6 sin sustituir

o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, NHC(=NH)NH2, OC(O)alquilo C1-C6, OR0, CO2R0, C(O)N(R0)2 y NHC(O)R0;

l) heterociclilo, en el que el heterociclilo es un anillo no aromático, saturado o insaturado, de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno en el anillo, y opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, imino, oxo, OR0, CO2R0, OC(O)alquilo C1-C6, CON(R0)2, NHC(O)R0 y alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N(R0)2, NHC(=NH)NH2, OC(O)alquilo C1-C6, OR0, CO2R0, C(O)N(R0)2 y NHC(O)R0;

m) C(=NH)alquilo C1-C6, en el que dicho alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre halo, CF3, N(R0)2, OR0 y NHC(O)alquilo C1-C6;

n) C(=NRd)NH2;

o) C(=NH)NH-alquilo C1-C6, en el que dicho alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, CF3, N(R0)2, OR0 y NHC(O)alquilo C1-C6;

p) C(=NH)NH-cicloalquilo C3-C6;

q) C(=NH)NH-fenilo, en el que el fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo y CF3; o

r) C(=NH)NHC(=NH)NH2;

opcionalmente, R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno acoplado para formar un anillo saturado , insaturado o aromático de 3 a 6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido en un carbono o nitrógeno del anillo que no es el punto de acoplamiento, con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre halo, N(R0)2, OR0, CO2R0, CON(R0)2 y alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre OR0 y N(R0)2, y en el que dos sustituyentes adyacentes de dicho anillo, opcionalmente se toman juntos para formar un anillo saturado, insaturado o aromático, condensado, de 5 o 6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; o R6 y R9 se toman opcionalmente juntos, estando acoplado el átomo de nitrógeno R6, para formar un anillo pirrolidinilo;

R8 se selecciona entre el grupo que consiste en

a) hidrógeno,

b) alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con OR0 o SO2R0,

c) cicloalquilo C3-C6 y

d) arilo, en el que el arilo es fenilo o naftilo y el arilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, OCF3, CF3, N(R0)2 y OR0;

R9 es alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con OR0 o SO2R0;

opcionalmente R8 y R9 se toman juntos para formar un anillo saturado de 3 a 6 miembros saturado que tiene 0-1 heteroátomo seleccionado entre N, O o S;

R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en

a) alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con OR0, N(R0)2, OC(O)alquilo C1-C6 o CO2R0, y b) CO2R0;

R11 es alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con OR0, OC(O)alquilo C1-C6, OC(O)-fenilo, CO2R0 o N(R0)2;

R12 es OH o alquilo C1-C6, en el que dicho alquilo está sin sustituir o sustituido con OC(O)alquilo C1-C6 o OR0;

R13 es alquilo C1-C4;

R17

5 es

a) alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre CO2R0, OR0, N(R0)2 y OC(O)alquilo C1-C6; b) arilo, en el que el arilo es fenilo o naftilo y el arilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes

seleccionados entre halo, OR0 y N(R0)2; o 10 c) haloalquilo C1-C6; R18 es H o alquilo C1-C6, en el que dicho alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados

entre OR0, N(R0)2, heteroarilo, heterociclilo, CO2N(R0)2 y CO2R0, en el que el heteroarilo es como se ha definido en R16(t) y el heterociclilo es como se ha definido en R16(h); y cada R0 es independientemente H o alquilo C1-C6.

15 2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es C(O)R14, preferentemente, en el que R14 es OH o OR15.
3. El compuesto de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es de la Fórmula II:

20 4. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es OC(O)alquilo C1-C2, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre OR0, N(R0)2, y CO2R0 o en el que R1 es OC(O)NHalquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con fenilo.
5. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es CH2CHR5(CH2)mNR6R7, CH2CR8R9(CH2)mNR6R7 o CHR13CHR5(CH2)mNR6R7.

25 6. El compuesto de la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es de la Fórmula III-I, III-2, III-3, III-4, IV-1, IV-2, IV-3, IV-4, V-1 o V-3:
7. El compuesto de la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la Fórmula IV-I, en la que R13 es -CH3;

5 m es O; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en -CH3, CH2CH3, CH2OCH(CH3)2 y CH(CH3)2; R9 se selecciona entre el grupo que consiste en CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2CH2CH2CH3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2OCH2CH3, ciclohexilo, (R) CH(CH3)2 y (S) CH(CH3)2;

R6 es H, -CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, CH2CH2OCH3, ciclobutilo, CH2-ciclopropilo, CH(CH3)2, 10 CH2CH2CH2CH3, CH(CH3)(CH2CH3), ciclopentilo y ciclohexilo; y R7 es H, -CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 y CH2CH2CH3.
8.

El compuesto de la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene Fórmula IV-I, en el que R13 es -CH3, m es 0, R8 es -CH3, y R9 es -CH(CH3)2, preferentemente, en el que R6 es H o -CH3 y R7 es H o -CH3.
9.

El compuesto de la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es de la Fórmula IV-Ia o Fórmula IV-Ib:

en la que R6 es H o -CH3, y R7 es H o -CH3, preferentemente, en el que R6 es H o -CH3, y R7 es -CH3, más preferentemente, en el que R6 es -CH3 y R7 es -CH3.
10.

El compuesto de la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es de la Fórmula III-1, III-2, III-3, III-4, IV-1, IV-2, IV-3 o IV-4 y m es 0.
11.

El compuesto de la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R13 es metilo.
12.

El compuesto de la reivindicación 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es de la Fórmula IV-1, IV-2, IV-3 o IV-4 y ambos R8 y R9 son alquilo C1-C3; o R8 y R9 se toman juntos para formar un anillo saturado de 3 a 6 miembros que tiene 0-1 heteroátomo seleccionado entre N, O o S, preferentemente, en el que R8 es metilo y R9 es metilo, etilo o propilo; o R8 y R9 se toman juntos para formar un ciclobutilo.
13.

El compuesto de la reivindicación 10 o 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es de la Fórmula IV-1, IV-2, IV-3 o IV-4 y ambos R6 y R7 son H o en el que R6 y R7 son independientemente alquilo C1-C6 sin sustituir, preferentemente, en el que R6 y R7 son independientemente metilo o etilo, o R6 es H y R7 es propilo.
14.

El compuesto de la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es de la Fórmula III-1, III-2, III-3, III-4, V-1 o V-3 y en el que m es 1.
15.

El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:

ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[(2S)-2-amino-2,3-dimetilbutiloxi]-8-[(1R)1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico,

ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[(2S)-2-metilamino-2,3-dimetilbutiloxi]-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9, 10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico,

ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[(2S)-2-dimetilamino-2,3-dimetilbutiloxi]-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico,

ácido (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR, 12aR)-3-acetoxi-2-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R )-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico,

ácido (1S,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-acetoxi-2-[[(2R)-2-metilamino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12, 12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico, y

5 ácido (1S,2R,3R,4nR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-acetoxi-2-[[(2R)-2-dimetilamino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9, 10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico,

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
16. Un compuesto de la reivindicación 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es:

10 ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[(2S)-2-dimetilamino-2,3-dimetilbutiloxi]-8[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9, 10,10a,10b, 11,12, 12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico.
17. Un compuesto de la reivindicación 15, que es:

ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR)-3-(acetiloxi)-2-[(2S)-2 metilamino-2,3-dimetilbutiloxi]-815 [(1R)-1,2-dimetilpropil]- 1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-tetradecahidro-2H-1,4a(metanooximetano)criseno-7-carboxílico

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
18. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre las Tablas A-H y J-M y 3a, como se definen más adelante:

20 Tabla A

Compuesto Nº

X R1 R2 R3

A-3

O CH3C(O)O

A-4

O CH3C(O)O C(O)NH2

A-5

O CH3C(O)O

A-6

O CH3O C(O)OH

A-7

H2 CH3C(O)O C(O)OCH3

Compuesto Nº

X R1 R2 R3

A-8

H2 CH3O CH2OH

A-9

H2 CH3C(O)O C(O)NH2

A-10

H2 CH3C(O)O CH2OC(O)CH3

A-11

O CH3C(O)O C(O)OCH3

A-12

O CH3C(O)O C(O)NH2

A-13

H2 CH3C(O)O C(O)OH

A-14

H2 CH3O NH2CH2CH2 C(O)OH

A-15

H2 CH3O (CH3)2NCH2CH2 C(O)OH

A-16

H2 (CH3)3CC(O)O CH3NHCH2CH2 C(O)OH

A-17

H2 CH3CH2C(O)O CH3NHCH2CH2 C(O)OH

A-18

H2 CH3(CH2)2C(O)O CH3NHCH2CH2 C(O)OH

A-19

H2 (CH3)2CHC(O)O CH3NHCH2CH2 C(O)OH

A-20

H2 CH3C(O)O NCCH2CH2 C(O)OH

Tabla B Tabla C

Comp. Nº

R1 R2 Comp. Nº R1 R2

B-1

CH3C(O)O B-2 CH3C(O)O

B-3

CH3C(O)O

Comp. Nº

R1 R2 Comp. Nº R1 R2

C-1

CH3C(O)O C-2 NH2(CH2)2O CH2CH2NH2

C-3

CH3C(O)O HOCH2CH2 C-4 HO(CH2)2O HOCH2CH2

C-5

HO HOCH2CH2 C-6 CH3OC(O)O HOCH2CH2

C-7

HO CH3CH2CH2 C-10

C-39

CH3C(O)NH C-12 CF3C(O)O

C-13

HO C-14 CH3C(O)O

C-15

CH3C(O)O C-16 CH3C(O)O

C-17

CH3C(O)O C-18 CH3C(O)O

C-19

CH3C(O)O C-20 CH3C(O)O

C-21

CH3C(O)O C-22 CH3C(O)O

Comp. Nº

R1 R2 Comp. Nº R1 R2

C-23

CH3O C-24 CH3O

C-25

CH3O C-26 CH3C(O)O

C-27

CH3O C-28 CH3O

C-29

CH3C(O)O C-30 CH3O

C-31

CH3O C-32 CH3O

C-33

CH3O C-34 CH3O

C-35

CH3O C-36 CH3O

C-37

CH3O C-38

Tabla D

Comp. Nº

R 5 R 6 R7 Comp. Nº R 5 R 6 R 7

D-1

CH3 H D-2 CH3 H

D-3

CH3 H H D-4 CH3 CH3 CH3

D-5

CH3 H D-6 CH3 H

D-7

CH3 (CH2 ) 2 H H D-8 (CH3 ) 2 CH H

D-9

CH3 H D-10 CH3 CH2 H H

D-11

(CH3 ) 2 CH H H D-12 CH3

Comp. Nº

R 5 R 6 R7 Comp. Nº R 5 R 6 R 7

D-13

fenilo H H D-14 CH3 CH2 CH3 CH3

D-15

i-propilo Et Et D-16 i-propilo CH3 CH3

D-17

Et Et Et D-18 CH3 Et Et

D-19

i-propilo D-20 CH3 H

D-21

CH3 D-22 etilo H

D-23

HOCH2 H H D-24 n-propilo CH3 CH3

D-25

H H D-26 CH3 OCH2 H H

D-27

H H D-28 H H

D-29

etilo R6 = R7 = n-propilo D-30 etilo H

D-31

CH3 H D-32 H H

D-33

n-pentilo H H D-34 n-butilo H H

Comp. Nº

R 5 R 6 R7 Comp. Nº R 5 R 6 R 7

D-35

H H D-36 CH3 CH3

D-37

H H D-38 CH3 CH3

D-39

H H D-40 n-butilo CH3 CH3

D-41

CH3 CH3 D-42 CH3 CH3

D-43

H i-propilo D-44 H H

D-45

H D-46 H H

D-47

CH3 CH3 D-48 n-propilo H

D-49

CH3 H D-50 etilo H

D-51

etilo H CH3 D-52 H H

Comp. Nº

R 5 R 6 R 7 Comp. Nº R5 R 6 R 7

D-53

H D-54 CH3 H

D-55

CH3 CH3 D-56 H

D-57

n-propilo H n-propilo D-58 n-pentilo H

D-59

CH3 H D-60 n-propilo H etilo

D-61

etilo H etilo

Tabla E

Comp. Nº

R5 R6 R7 Comp. Nº R5 R6 R7

E-1

H H E-2 CH3 Et Et

E-3

H H H E-4 H H

E-5

CH3 H H

Tabla F

Comp. Nº

R5 R6 R7 Comp. Nº R5 R6 R7

F-1

CH3 H H F-2 n-butilo H H

F-3

i-propilo H H F-4 H H

F-5

H H F-6 H H

F-7

i-propilo H F-8 n-pentilo H H

Tabla G

Comp. Nº

R5 R6 R7 Comp. Nº R5 R6 R7

G-1

H G-2 H CH3SO2

G-3

H G-4 H CH3C(O)

G-5

H CH3SO2 G-6 H

G-7

H CH3C(O) G-8 H

G-9

H G-10 H

G-11

H G-12 H

G-13

H G-14 H

G-15

H G-16 H

G-17

H G-18 H

G-19

H G-20 CH3 H H

G-21

CH3 H G-22 CH3 H H

Tabla H

Comp. Nº

R5 R6 R7 Comp. Nº R5 R6 R7

H-1

i-propilo H H

Tabla J

Comp. Nº

R6 R7 R8 R9

J-1

H H CH3 CH3

J-2

CH3 CH3 CH3 CH3

J-3

H H CH3 n-propilo

J-4

etilo etilo CH3 CH3

J-5

CH3 CH3 CH3 n-propilo

J-6

H i-propilo CH3 CH3

J-7

H H CH3 i-propilo

J-8

etilo etilo CH3 n-propilo

J-9

H H CH3 etilo

J-10

CH3 CH3 CH3 etilo

J-11

CH3 CH3 CH3 i-propilo

J-12

H CH3 CH3 CH3

J-13

H CF3CH2 CH3 n-propilo

J-14

H H CH3 i-butilol

J-15

CH3 CH3 CH3 i-butilol

J-16

H H etilo etilo

J-17

H H CH3 CH2O-(i-propilo)

J-18

CH3 CH3 CH3 CH2O-(i-propilo)

J-19

etilo etilo CH3 etilo

J-20

n-propilo n-propilo CH3 etilo

J-21

H CH3 ciclopropilo

J-22

H H ciclobutilo

Comp. Nº

R6 R7 R8 R9

J-23

H CH3

J-24

CH3 CH3

J-25

H H CH2OCH(CH3)2 CH3

J-26

CH3 CH3 CH2OCH(CH3)2 CH3

J-27

H H CH2OCH3 CH3

J-28

CH3 CH3 CH2OCH3 CH3

J-29

H H CH2OCH2CH3 CH3

J-30

CH3 CH3 CH2OCH2CH3 CH3

J-31

CH3 CH3 CH2CH2OCH3 CH3

J-32

H H CH2CH2OCH3 CH3

J-33

H H CH2OCH3 CH2OCH3

J-34

CH2CH3 CH2CH3 CH2OCH2CH3 CH3

J-35

H H CH2CH2OCH2CH3 CH3

J-36

CH3 CH3 CH2CH2OCH2CH3 CH3

J-37

CH2CH3 CH2CH3 CH2OCH3 CH3

J-38

H CH2CH3 CH2CH2OCH3 CH3

J-39

H H CH2CH2SO2CH3 CH3

J-40

H H CH3

J-41

CH3 CH3 CH3

Tabla K

Comp. Nº

Fórmula R16CH2CH2 Comp. Nº Fórmula R16CH2CH2

K-1

VI-2 CH3C(O)NHCH2CH2 K-2 VI-2

K-3

VI-2 CH3SO2NHCH2CH2 K-4 VI-2

K-5

VI-2 K-6 VI-2

K-7

VI-2 K-8 VI-2

K-9

VI-2 K-10 VI-2

K-11

VI-2 K-12 VI-2

K-13

VI-2 K-14 VI-2

Comp. Nº

Fórmula R16CH2CH2 Comp. Nº Fórmula R16CH2CH2

K-15

VI-2 K-16 VI-2

K-17

VI-2 K-18 VI-2

K-19

VI-2 K-20 VI-2

K-21

VI-2 K-22 VI-2

K-23

VI-2 K-24 VI-2

K-25

VI-1 NH2CH2CH2 K-26 VI-2

K-27

VI-2 K-28 VI-2

K-29

VI-2 K-30 VI-2

K-31

VI-2 K-32 VI-2

K-33

VI-2 K-34 VI-2

K-35

VI-2 K-36 VI-2

Comp. Nº

Fórmula R16CH2CH2 Comp. Nº Fórmula R16CH2CH2

K-37

VI-2 K-38 VI-2

K-39

VI-4 K-40 VI-1

K-41

VI-1 K-42 VI-1

K-43

VI-2 K-44 VI-1

K-45

VI-1 K-46 VI-1

K-47

VI-1 K-48 VI-1

K-49

VI-1 K-50 VI-1

Tabla L Tabla M

Comp. Nº

R6 R7 R8 R9

L-1

H H CH3 etilo

L-2

H H CH3 CH3

L-3

H H CH3 i-propilo

L-4

H H CH2CH2SO2CH3 CH3

Comp. Nº

X R5 R6 R7 R8 R9

M-1

H, H H H H H CH3

M-2

H, H H H H H CH2CH3

M-3

H, H H H H H CH2CH2CH3

M-4

H, H H CH3 CH3 H CH2CH3

M-5

O H H H H CH3

M-6

H, H H H H CH3

M-7

O OH H H H CH3

M-8

O OH H H CH3 CH3

M-9

O OH H H CH3 CH3

Tabla 3a

Ej./comp.

RIII RIV RI RII MS

154

Et Et Me Me 672 (M+H)+

155

n-Bu Me Me Me 672 (M+H)+

156

CH2OMe Me Me Me 660 (M+H)+

157

CH2CH2OMe Me H H 660 (M+H)+

158

CH2CH2OMe Me Me Me 688 (M+H)+

159

CH2CH2OEt Me H H 674 (M+H)+

160

CH2CH2OEt Me Me Me MH+ = 716

161

CH2CH2OEt Me Et H 688 (M+H)+

162

ciclohexilo H H 656 (M+H)+

163

(R) i-Pr Me Et Et 700 (M+H)+

164

(R) i-Pr Me Et H 672 (M+H)+

165

(R) i-Pr Me CH2CH2OMe H 702 (M+H)+

Ej./comp.

RIII RIV RI RII MS

166

(R) i-Pr Me (CH2)3OMe H 716 (M+H)+

167

(R) i-Pr Me nPr H 686 (M+H)+

168

(R) i-Pr Me cicloBu H 698 (M+H)+

169

(S) i-Pr Me Et H 672 (M+H)+

170

(S) i-Pr Me Et Et 700 (M+H)+

171

(S) i-Pr Me nPr H 686 (M+H)+

172

(S) i-Pr Me cPrCH2 H 698 (M+H)+

173

(S) i-Pr Me Et Me 672 (M+H)+

174

(S) i-Pr Me iPr H 686 (M+H)+

175

(S) i-Pr Me nBu H 700 (M+H)+

176

(S) i-Pr Me iBu H 700 (M+H)+

177

(S) i-Pr Me c-Butilo H 698 (M+H)+

178

(S) i-Pr Me cPentilo H 712 (M+H)+

179

(S) i-Pr Me cHexilo H 726 (M+H)+

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
19.

Una composición que comprende un compuesto de cualquier reivindicación anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un transportador, adyuvante o vehículo.
20.

Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una infección fúngica en un mamífero.
21.

El compuesto de la reivindicación 20, en el que dicha infección fúngica está producida por los hongos Cryptococcus spp., Candida spp. o Aspergillus spp.