BRPI0912074B1 - Composto e composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

composto, composição, método para tratar uma infecção fúngica e preparação de um medicamento para tratar infecção fúngica. novos derivados de enfumafungina são descritos aqui, junto com seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos e pró-fármacos. também são descritas composições compreendendo os referidos compostos, métodos de preparação dos citados compostos e métodos para uso dos referidos compostos como agentes antifúngicos e/ou inibidores da (1,3) -?-d-glucana sintetase. os compostos descritos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos e pró-fármacos, bem como composições compreendendo os citados compostos, sais, hidratos e pró-fármacos, são úteis para tratamento e/ou prevenção de infecções fúngicas e doenças associadas e condições.

Description

Campo da invenção

[0001] A matéria objeto da invenção refere-se a novos compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos e pró-fármacos dos mesmos, composições contendo os referidos compostos, sínteses destes compostos, e uso dos referidos compostos como agentes antifúngicos e/ou inibidores da síntese de (1,3)-β-D-glucana. Os compostos descritos aqui são derivados da enfumafungina. Os novos compostos desta invenção, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos e pró-fármacos, e composições compreendendo os referidos compostos, sais, hidratos e/ou pró-fármacos, são úteis para o tratamento e/ou a prevenção de infecções antifúngicas e doenças e condições associadas.

Antecedentes da invenção

[0002] A infecção fúngica é um grande problema na área da saúde, e a incidência de doenças fúngicas adquiridas em hospitais continua a elevar. Infecção fúngica sistêmica severa, em hospitais (tais como, candidíase, aspergilose, histoplasmose, blastomicose e coccidioidomicose) é comumente vista em pacientes neutropênicos após quimioterapia e em outros pacientes da oncologia com supressão imune, em pacientes que são imuno-comprometidos devido a Síndrome da Deficiência imune Adquirida (AIDS) causada pela infecção do HIV, e em pacientes em cuidados intensivos. As infecções fúngicas sistêmicas causam aproximadamente 25% das mortes relacionadas à infecção em leucêmicos. As infecções devido às espécies de Candida são a quarta causa de maior importância da infecção da corrente sanguínea nosocomial. Infecções fúngicas sérias podem causar 5-10% das mortes em pacientes submetidos a transplante de pulmão, pâncreas ou fígado. As falhas no tratamento ainda são muito comuns com todas as micoses sistêmicas. A resistência secundária também tem aparecido. Assim, ainda existe uma necessidade aumentada por novas terapias eficazes contra infecções micóticas.

[0003] A enfumafungina é um glicosídeo triterpênico hemiacetal que é produzido na fermentação de uma Hormonema spp. associada com folhas vivas de Juniperus communis (U.S. Pat. No. 5,756,472; Pelaez et al., Systematic and Applied Microbiology, 23:333-343, 2000; Schwartz et al., JACS, 122:4882-4886, 2000; Schwartz, R.E., Expert Opinion on Therapeutic Patents, 11(11):1761-1772, 2001). A enfumafungina é um dos vários glicosídeos triterpênicos que tem atividade antifúngica in vitro. A forma da ação antifúngica da enfumafungina e outros glicosídeos triterpenóides antifúngicos foram determinados como sendo a inibição da síntese da glucana na parece celular fúngica por sua ação específica na (1,3)-β-D-glucana sintetase (Onishi et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 44:368-377, 2000; Pelaez et al., Systematic and Applied Microbiology, 23:333-343, 2000). A 1,3-b-D-glucana sintetase permanece como um alvo atrativo para a ação dos fármacos antifúngicos uma vez que ela está presente em muitos fungos patogênicos que proporcionam um amplo espectro antifúngico e não existe uma contraparte em mamíferos e como tal, estes compostos têm pouca ou nenhuma toxicidade baseado no mecanismo.

[0004] Vários derivados de enfumafungina foram descritos, por exemplo, nas publicações dos pedidos de patente internacionais Nos.: WO 2007/126900 e WO 2007/127012.

Sumário da invenção

[0005] A presente invenção refere-se aos derivados de enfumafungina. Estes compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são úteis na inibição de (1,3)-β-D- glucana sintase e são úteis na prevenção ou tratamento de infecções micóticas causadas por um ou mais de vários patógenos incluindo, mas não limitados a, Aspergillus, Cryptococcus, Candida, Mucor, Actinomyces, Histoplasma, Dermatophyte, Malassezia, Fusarium, e Pneumocystis carinii. Em particular, a presente invenção inclui um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

onde:X é O ou H, H;Re é C(O)NRfRg ou um grupo heteroarila com anel de 6-membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio onde o grupo heteroarila é opcionalmente, um mono-substituído em um anel de carbono com flúor ou cloro ou em um nitrogênio com oxigênio;Rf, Rg, R6 e R7 são cada um, independentemente, hidrogênio ou um alquila C1-C3;R8 é alquila C1-C4 cicloalquila C3-C4 ou cicloalquila-alquila C4-C5;R9 é metila ou etila; eR8 e R9 são opcionalmente tomados juntos para formar um anel saturado de 6-membros contendo 1 átomo de oxigênio.

[0006] Estes compostos são agentes antifúngicos potentes, úteis contra os patógenos associados com infecções fúngicas humanas e agrícolas.

[0007] Aspectos adicionais da invenção referem-se às composições compreendendo os compostos da invenção, opcionalmente na presença de um segundo agente terapêutico. Em adição, os aspectos da invenção referem-se a métodos para preparar um composto da invenção, à métodos para preparar composições da invenção, a métodos para tratar ou prevenir infecção fúngica em pacientes usando um composto da invenção, e a métodos para controlar infecção fúngica em pacientes usando um composto da invenção.

[0008] Em outras configurações, aspectos e características da presente invenção são descritos em detalhes a seguir ou serão aparentes na descrição subsequente, exemplos e nas reivindicações anexas.Descrição detalhada da invenção

[0009] A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula (I), e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:

onde:X é O ou H,H;Re é C(O)NRfRg ou um grupo heteroarila com anel de 6-membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio onde o grupo heteroarila é opcionalmente, um mono-substituído em um anel de carbono com flúor ou cloro ou em um nitrogênio com oxigênio;Rf, Rg, R6 e R7 são cada um, independentemente, hidrogênio ou um alquila C1-C3;R8 é alquila C1-C4 cicloalquila C3-C4 ou cicloalquila-alquila C4-C5;R9 é metila ou etila; eR8 e R9 são opcionalmente tomados juntos para formar um anel saturado de 6-membros contendo 1 átomo de oxigênio.

[0010] A presente invenção também se refere aos compostos da fórmula (Ia), e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:

Onde os substituintes são como providos para a fórmula geral I.

[0011] Em uma primeira concretização, X é H, H e os outros substituintes são como providos na fórmula geral I.

[0012] Em uma segunda concretização, Re é tanto piridila quanto pirimidinila, opcionalmente mono-substituído em um anel de carbono com flúor ou cloro ou em um anel de nitrogênio com oxigênio, e os outros substituintes são como providos na primeira concretização ou na fórmula geral I.

[0013] Em uma terceira concretização Re é 4-piridila e os outros substituintes são como providos na primeira concretização ou na fórmula geral I.

[0014] Em uma quarta concretização, Re é C(O)NH2 ou C(O)NH(alquila C1-C3) e os outros substituintes são como providos na primeira concretização ou na fórmula geral I.

[0015] Em uma quinta concretização, R8 é alquila C1-C4 e R9 é metila; e os outros substituintes são como providos na primeira a quarta concretização ou na fórmula geral I.

[0016] Em uma sexta concretização, R8 é t-butila, R9 é metila; e os outros substituintes são como providos na primeira a quarta concretização ou na fórmula geral I.

[0017] Em uma sétima concretização, R6 e R7 são cada um independentemente hidrogênio ou metila e os outros substituintes são como providos na primeira a sexta concretização ou na fórmula geral I.

[0018] Em uma outra concretização da invenção o composto da invenção é selecionado a partir das espécies exemplificativas representadas nos Exemplos 37 até 262 mostrados abaixo (como base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).

[0019] Outras concretizações da presente invenção incluem as referências a seguir, onde a referência ao composto da fórmula (I) abrange várias concretizações e aspectos descritos acima, bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis:(a) uma composição compreendendo um composto da fórmula (I) e um veículo, adjuvante, ou transportador;(b) uma composição farmaceuticamente compreendendo um composto da fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável, adjuvante, ou veículo;(c) a composição farmacêutica de (b), compreendendo ainda um segundo agente terapêutico;(d) a composição farmacêutica de (c), onde o segundo agente terapêutico é um azol, um polieno, uma purina ou um inibidor de nucleotídeo pirimidina, um derivado de pneumocandina ou equinocandina, um inibidor do fator de alongamento da proteína, um inibidor de quitina, um inibidor de manana, um produto de proteína (BPI) indutor de permeabilidade/bactericida, ou um agente imuno-modulador;(e) a composição farmacêutica de (d), onde o segundo agente terapêutico é itraconazol, Cetoconazol, miconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol, anfotericina B, flucitosina, anidulafungina, micafungina, ou caspofungina;(f) uma combinação farmacêutica que é (1) um composto da fórmula (I) e (2) um segundo agente terapêutico, onde os compostos da fórmula (I) e o segundo agente terapêutico são, cada um, empregados em uma quantidade que resulta na combinação eficaz para tratar ou prevenir infecções fúngicas/bactericidas;(g) a combinação de (f), onde o segundo agente terapêutico é um azol, um polieno, um inibidor nucleotídeo de purina ou pirimidina, um derivado de pneumocandina ou equinocandina, um inibidor do fator de alongamento da proteína, um inibidor de quitina, um inibidor de manana, um produto de proteína (BPI) indutor de permeabilidade/bactericida, ou um agente imuno- modulador;(h) a combinação de (g), onde o segundo agente terapêutico é itraconazol, Cetoconazol, miconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol, anfotericina B, flucitosina, anidulafungina, micafungina, ou caspofungina;(i) um método para inibição da (1,3)-β-D-glucana sintase em um indivíduo necessitando do mesmo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I);(j) método para tratar ou prevenir infecções micóticas em um indivíduo necessitando do mesmo compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I);(k) método de (j), onde o composto da fórmula (I) é administrado em combinação, tanto sequencialmente quanto concomitantemente com um segundo agente terapêutico eficaz contra infecções fúngicas/bacterianas;(l) o método de (k), onde o segundo agente terapêutico é um azol, um polieno, um inibidor de nucleotídeo purina ou pirimidina, um derivado de pneumocandina ou equinocandina, um inibidor do fator de alongamento da proteína, um inibidor de quitina, um inibidor de manana, um produto de proteína (BPI) indutor de bactericidade/permeabilidade, ou um agente imuno- modulador;(m) o método de (l), onde o segundo agente terapêutico é itraconazol, cetoconazol, miconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol, anfotericina B, flucitosina, anidulafungina, micafungina, ou caspofungina;(n) um método de inibição de (1,3)-β-D-glucana sintase em um indivíduo necessitando do mesmo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica de (b), (c), (d), ou (e) ou a combinação de (f), (g) ou (h); e (o) método para tratar ou prevenir infecções micóticas em um indivíduo necessitando do mesmo compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica de (b), (c), (d), ou (e) ou a combinação de (f), (g), ou (h).

[0020] A presente invenção também inclui um composto da presente invenção (i) para uso em, (ii) para uso como um medicamento para, ou (iii) para uso na preparação de um medicamento para: (a) inibição de (1,3)-β-D-glucana sintase em um indivíduo necessitando da mesma, ou (b) tratar ou prevenir infecções micótica. Nestes usos, os compostos da presente invenção podem opcionalmente ser empregados em combinação, tanto sequencial quanto concomitantemente, com um ou mais agentes terapêuticos eficazes contra infecções fúngicas e/ou bacterianas.

[0021] Nas concretizações dos compostos como provido acima, deve ser entendido que cada configuração pode ser combinada com um ou mais de outras configurações, para estender que a referida combinação provê um composto estável e é consistente com a descrição das concretizações. Deve ser entendido ainda que as configurações das composições e métodos providos como (a) até (o) acima são entendidas como incluindo todas as concretizações dos compostos, incluindo as referidas concretizações resultados das combinações das configurações dos compostos.

[0022] Em adição, deve ser entendido que, na descrição das concretizações como representadas acima, substituições indicadas estão incluídas apenas como extensão daqueles substituintes providos como compostos estáveis consistentes com a definição.

[0023] Concretizações adicionais da invenção incluem composições farmacêuticas, combinações e métodos representados em (a)-(o) acima e os usos representados nos parágrafos precedentes, onde os compostos da presente invenção aqui empregados são compostos das configurações ou aspectos dos compostos descritos acima. Em todas estas concretizações da invenção, bem como aquelas descritas a seguir, o composto pode ser opcionalmente utilizado na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, ou hidrato quando apropriado.

[0024] Os compostos da presente invenção (incluindo sal farmaceuticamente aceitável e/ou formas de hidrato) têm atividade antimicrobiana (por exemplo, antifúngica) contra leveduras e fungos, incluindo um ou mais de Acremonium, Absidia (por exemplo, Absidia corymbifera), Alternaria, Aspergillus (por exemplo, Aspergillus clavatus, Aspergilius flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus nidulans, Aspergillus niger, Aspergillus terreus, and Aspergillus versicolor), Bipolaris, Blastomyces (por exemplo, Blastomyces dermatitidis), Blastoschizomyces (por exemplo, Blastoschizomyces capitatus), Candida (por exemplo, Candida albicans, Candida glabrata (Torulopsis glabrata), Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida pseudotropicalis, Candida stellatoidea, Candida tropicalis, Candida utilis, Candida lipolytica, Candida famata and Candida rugosa), Cladosporium (por exemplo, Cladosporium carrionii and Cladosporium trichloides), Coccidioides (por exemplo, Coccidioides immitis), Cryptococcus (por exemplo, Cryptococcus neoformans), Curvularia, Cunninghamella (por exemplo, Cunninghamella elegans), Dermatophyte, Exophiala (por exemplo, Exophiala dermatitidis and Exophiala spinifera), Epidermophyton (por exemplo, Epidermophyton floccosum), Fonsecaea (por exemplo, Fonsecaea pedrosoi), Fusarium (por exemplo, Fusarium solani), Geotrichum (por exemplo, Geotrichum candiddum and Geotrichum clavatum), Histoplasma (por exemplo, Histoplasma capsulatum var. capsulatum), Malassezia (por exemplo, Malassezia furfur), Microsporum (por exemplo, Microsporum canis and Microsporum gypseum), Mucor, Paracoccidioides (por exemplo, Paracoccidioides brasiliensis), Penicillium (por exemplo, Penicillium marneffei), Phialophora, Pityrosporum ovale, Pneumocystis (por exemplo, Pneumocystis carinii), Pseudallescheria (por exemplo, Pseudallescheria boydii), Rhizopus (por exemplo, Rhizopus microsporus var. rhizopodiformis and Rhizopus oryzae), Saccharomyces (por exemplo, Saccharomyces cerevisiae), Scedosporium (por exemplo, Scedosporium apiosperum), Scopulariopsis, Sporothrix (por exemplo, Sporothrix schenckii), Trichoderma, Trichophyton (por exemplo, Trichophyton mentagrophytes and Trichophyton rubrum), and Trichosporon (por exemplo, Trichosporon asahii, Trichosporon beigelii e Trichosporon cutaneum). Os referidos compostos não são apenas úteis contra organismos causadores de infecções micóticas patogênicas sistêmicas em humanos, mas também úteis contra organismos causadores de infecções fúngicas superficiais, tais como, Trichoderma sp. e outras Candida spp. Os compostos da presente invenção são particularmente eficazes contra Aspergilius flavus, Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Candida parapsilosis, Cryptococcus neoformans, Saccharomyces cerevisiae, e Trichophyton mentagrophytes.

[0025] Em vista de sua atividade antifúngica, os compostos da fórmula (I) são úteis para o tratamento e/ou a prevenção de um ou mais de uma variedade de infecções micóticas superficiais, cutâneas, subcutâneas e infecções micóticas sistêmicas na pele, nos olhos, cabelos, unhas, mucosa oral, trato gastrointestinal, brônquios, pulmão, endocárdio, cérebro, meninges, órgãos urinários, porção vaginal, cavidade oral, oftálmicas, sistêmica, rins, brônquios, coração, canal auditivo externo, osso, cavidade nasal, cavidade paranasal, baço, fígado, tecido hipodérmico, duto linfático, gastrointestinal, articulações, músculos, tendões, célula do plasma intersticial no pulmão, sangue e assim por diante.

[0026] Assim, os compostos da presente invenção são úteis para prevenção e tratamento de uma ou mais de várias doenças infecciosas, tais como dermatofitose (por exemplo, tricofitose, tricofizia ou infecções de pele (impingem), pé de atleta, paroníquia, pitiríase versicolor, eritrasma, intertigo, erupção por fungos de fraldas, vulvite por Candida, balanites (inflamação da glande) por Candida, otite externa, candidíase (cutânea e muco-cutânea), muco-candidíase crônica (por exemplo, afta e candidíase vaginal), criptococose, geotricose, tricosporese, aspergilose, penicilose, fusariose, zigomicose, esporotricose, cromomicose, coccidioidomicose, histoplasmose, blastomicose, paracoccidioidomicose, pseudolesquerose, micetoma, ceratite micótica, otomicose, pneumocistose, e fungemia. Os compostos da presente invenção podem também ser utilizados como agentes profiláticos para prevenir infecções fúngicas sistêmicas e tópicas. O uso como agentes profiláticos pode, por exemplo, ser apropriado como parte de um regime seletivo de descontaminação do intestino na prevenção da infecção dos pacientes imuno-comprometidos (por exemplo, pacientes de AIDS, pacientes recebendo terapia do câncer ou pacientes transplantados). A prevenção do super-crescimento fúngico durante o tratamento com antibióticos pode também ser desejável em algumas doenças, síndromes ou estados iatrogênicos.

[0027] Exemplos de azóis que podem ser utilizados em combinação com os compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, fluconazol, voriconazol, itraconazol, Cetoconazol, miconazol, ravuconazol, detoconazol, clotrimazol, e posaconazol. Exemplos de polienos que podem ser utilizados em combinação com os compostos da presente invenção incluem, mas não limitados a, anfotericina B, nistatina, forma lipossomais e formas lipídicas dos mesmos tais como ABELCET, AMBISOME, e AMPHOCIL. Exemplos de inibidores nucleotídicos de purina e pirimidina que podem ser utilizados em combinação com os compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, flucitosina ou polixinas, tais como kicomicinas, em particular, nicomicina Z ou kicomicina X. Uma outra classe de agentes terapêuticos que podem ser utilizados em combinação com os compostos da presente invenção incluem inibidores de quitina. Exemplos de inibidores do fator de alongamento que podem ser utilizados em combinação com os compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, sordarin e análogos dos mesmos. Exemplos de derivados de pneumocandina ou equinocandina que podem ser utilizados em combinação com os compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, cilofungina, anidulafungina, micafungina, e caspofungina. Exemplos de inibidores de manana que podem ser utilizados em combinação com os compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a predamicina. Exemplos de produtos de proteína (BPI) indutores bactericida/permeabilidade que podem ser usados em combinação com os compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a XMP,97 e XMP,127. Exemplos de imuno-moduladores que podem ser utilizados em combinação com os compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, uma interferon, (por exemplo, IL-1, IL-2, IL3- e IL-8), defensinas, tacrolimus e G-CSF (fator estimulante de colônia - Granulócito).

[0028] Como utilizado aqui, o termo “alquila” refere-se a qualquer grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo um número de átomos de carbono na faixa especificada. Assim, por exemplo, “alquila C1-6” (ou “alquila C1-C6”) refere-se a todos os isômeros de hexil-alquila e pentil-alquila bem como, n-, iso-, sec- e t-butila, n- e isopropil, etil e metil. Como um outro exemplo, “alquila C1-4” refere-se a n-, iso-, sec- e t-butila, n- e isopropil, etil e metil.

[0029] O termo “cicloalquila” refere-se a qualquer anel cíclico de um alcano tendo um número de átomos de carbono na faixa especificada. Assim, por exemplo, “cicloalquila C3-4” (ou “cicloalquila C3-C4) refere-se a ciclopropil e ciclobutil.

[0030] O termo “cicloaquil-alquil” (ou equivalente “alquil-cicloalquil”) como utilizado aqui se refere a um sistema que inclui uma porção alquila como descrita acima e também inclui uma porção cicloalquila como descrito acima. Ligado a um “cicloalquil-alquiil” (ou “alquil-cicloalquil”) pode estar tanto à porção cicloalquila quanto a porção alquila. O número especificado de átomos de carbono nos sistemas “cicloalquil-alquil” se refere ao número total de átomos de carbono em ambas as partes, alquila e cicloalquila. Exemplos de cicloalquil-alquil C4-C5 incluem, mas não estão limitados a metilciclopropil, dimetilciclopropil, metilciclobutil, etilciclopropil, ciclopropilmetil, ciclopropiletil e ciclobutilmetil.

[0031] O termo “halogênio” (ou “halo”) se refere a fluorina, clorina, bromina e iodina (alternativamente relacionado com flúor, cloro, bromo, e iodo).

[0032] Como utilizado aqui, o termo “ou’, como utilizado aqui, denota alternativas que pode, quando apropriado, ser combinado.

[0033] A menos que expressamente declarado ao contrário, todas as faixas citadas aqui são inclusivas. Por exemplo, o anel heterocíclico descrito como contendo de “1 a 4 heteroátomos” significa que o anel pode conter 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos. Também deve ser entendido que qualquer faixa citada aqui inclui dentro de seu escopo todas as sub-faixas dentro daquela faixa. Assim, por exemplo, um anel heterocíclico descrito como contendo de “1 a 4 heteroátomos” pretende incluir como aspecto do mesmo, os anéis heterocíclicos contendo 2 a 4 heteroátomos,, e ou 4 heteroátomos, 1 a 3 heteroátomos, 2 ou 3 heteroátomos, 1 ou 2 heteroátomos, 1 heteroátomo, 2 heteroátomos, e assim por diante.

[0034] Qualquer dos vários anéis cicloalquila e heterocíclico/heteroarila e sistemas de anéis definidos aqui podem ser ligados ao resto do composto em qualquer átomo do anel (ou seja, qualquer átomo de carbono ou qualquer heteroátomo) provendo como resultado um composto estável. Os anéis hetero-aromáticos apropriados de 5- ou 6-membros incluem, mas não estão limitados a, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila e triazolila.

[0035] Um composto “estável” é um composto que pode ser preparado e isolado e cuja estrutura e propriedades permanecem ou podem ser induzidas a permanecer essencialmente não alterada por um período de tempo suficiente para permitir o uso do composto para os propósitos descritos aqui (por exemplo, administração terapêutica ou profilática para um indivíduo). A referência a um composto também inclui complexos estáveis aos compostos tais como hidratos estáveis.

[0036] Como resultado da seleção dos substituintes e padrão substituinte, determinados compostos da presente invenção podem ter centros assimétricos e podem ocorrer como misturas de estereoisômeros, ou como diasteroisômeros individuais, ou enantiômeros. A menos que de outro modo indicado, todas as formas isoméricas destes compostos, se isolado ou em misturas, estão dentro do escopo da presente invenção. Também incluídos dentro do escopo da presente invenção estão às formas tautoméricas dos compostos da presente invenção como representados aqui.

[0037] Quando qualquer variável ocorre, em mais que um período em qualquer constituinte ou na fórmula (I) ou em qualquer outra fórmula representando e descrevendo os compostos da invenção, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em cada uma das outras ocorrência. Também, combinações dos substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se as referidas combinações resultam em compostos estáveis.

[0038] O termo “substituído” inclui mono- e poli- substituições por um substituinte denominado para extensão da referida substituição simples e múltipla (incluindo substituições múltiplas no mesmo sítio) é quimicamente permitida. A menos que expressamente declarado ao contrário, a substituição por um substituinte denominado é permitida em qualquer átomo de um anel (por exemplo, uma arila, uma cicloalquila, um heteroarila, ou um heterociclila) provendo que a referida substituição do anel é quimicamente permitida e resulta em um composto estável.

[0039] Uma ligação terminada por uma linha instável é utilizada aqui para significar o ponto de ligação de um grupo substituinte ou estrutura parcial. Este uso é ilustrado pelos exemplos a seguir:

[0040] Os compostos desta invenção também são úteis na preparação e execução de análises de varredura para compostos antifúngicos. Por exemplo, os compostos desta invenção são úteis para isolamento de mutantes, os quais são excelentes ferramentas de varredura para compostos antifúngicos mais poderosos.

[0041] Todos os compostos da presente invenção podem ser administrados na forma de “sais farmaceuticamente aceitáveis” ou hidratos quando apropriado. Outros sais podem, entretanto, ser úteis na preparação dos compostos de acordo com a invenção ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, quando os compostos da presente invenção contêm um grupo amina básico, eles podem ser convenientemente isolados como sais de ácido trifluoroacético (por exemplo, após purificação por HPLC). A conversão dos sais de ácido trifluoroacético em outros sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, pode ser acompanhada por um número de métodos padrões conhecidos da técnica. Por exemplo, uma resina de troca iônica apropriada pode ser empregada para produzir o sal desejado. Alternativamente, a conversão de um sal de ácido trifluoroacético a amina livre próxima pode ser acompanhada por métodos padrões, conhecidos da técnica (por exemplo, neutralização com uma base inorgânica apropriada tal como NaHCO3). Outros sais de amina desejados podem então ser preparados de uma maneira convencional por reação da base livre com um ácido orgânico ou inorgânico apropriado. Os exemplos de sais de amônio quaternário farmaceuticamente aceitáveis incluem os exemplos a seguir: hidrocloreto, sulfato, fosfato, carbonato, acetato, tartrato, citrato, malato, succinato, lactato, estearato, fumarato, hipurato, maleato, glucanato, ascorbato, adipato, gluceptato, glutamato, glucoronato, propionato, benzoato, mesilato, tosilato, oleato, lactobionato, laurilsulfato, besilato, caprilato, isetionato, gentisato, malonato, napsilato, edisilato, pamoato, xinafoato, napadisilato, isetionato, gentisato, malonato, napsilato, edisilato, pamoato, xinafoato, napadisilato, hidrobrometo, nitrato, oxalato, cinamato, mandelato, undecilenato, e camsilato. Muitos dos compostos da invenção carregam uma porção de ácido carboxílico acídico, neste caso, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem incluir sais farmaceuticamente aceitáveis apropriados dos mesmos podem incluir sais de metal alcalino, por exemplo, sais de sódio ou potássio; sais de metal alcalino terrosos, por exemplo, sais de magnésio ou cálcio, e sais formados com ligantes orgânicos apropriados, por exemplo, sais de amônio quaternário.

[0042] A presente invenção inclui dentro de seu escopo de pró-fármacos dos compostos desta invenção. Em geral, os referidos pró-fármacos serão derivados funcionais dos compostos desta invenção que são facilmente convertidos in vivo dentro dos compostos requeridos. Assim, nos métodos de tratamento da presente invenção, o termo “administrar” deverá abranger o tratamento de várias condições descritas com o composto especificamente descrito ou com um composto que converte em um composto especificado in vivo após administração ao paciente. Os procedimentos convencionais para a seleção e preparação dos derivados de pró-farmacos apropriados são descritos, por exemplo, em “Design of Prodrugs”, Ed. H. Bundagaard, Elsevier, 1985, que é incorporado por referência aqui em sua íntegra. Os metabólitos destes compostos incluem espécies ativas produzidas na introdução dos compostos desta invenção dentro do meio biológico.

[0043] O termo “administração” e variantes dos mesmos (por exemplo, “administração” de um composto) em referência a um composto da invenção significam prover o composto ou um pró- fármaco do composto ao indivíduo necessitando de tratamento. Quando um composto da invenção ou pró-fármaco do mesmo é provido em combinação com um ou mais de outros agentes ativos (por exemplo, outros agentes antifúngico-bactericidas úteis para tratamento de infecções fúngicas/bacterianas), “administração” e suas variantes são cada um entendidos como incluindo provisões concorrentes ou sequenciais dos compostos ou pró-fármacos e outros agentes.

[0044] Como utilizado aqui, o termo “composição” pretende abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados, bem como qualquer produto que resulta, diretamente ou indiretamente, a partir de combinação dos ingredientes especificados.

[0045] Por “farmaceuticamente aceitáveis” significa que os ingredientes da composição farmacêutica deve ser compatível um com o outro e não deteriora o receptor do mesmo.

[0046] O termo “indivíduo” (alternativamente referido aqui como “paciente”) como utilizado aqui refere-se a um animal, preferivelmente, um mamífero, mais preferivelmente, um humano, o qual foi objeto de um tratamento, observação ou experimento.

[0047] O termo “quantidade eficaz” como utilizado aqui significa que a quantidade do composto ativo ou agente farmacêutico que produz a resposta biológica ou médica em um tecido, sistema, animal ou humano que está sendo procurado por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico. Em uma outra concretização, a quantidade eficaz é uma “quantidade terapeuticamente eficaz” para alívio do sintoma da doença ou condição de doença sendo tratada. Em uma outra concretização, a quantidade eficaz é uma “quantidade profilaticamente eficaz” para profilaxia do sintoma da doença ou condição sendo prevenida ou para reduzir a probabilidade de ocorrência. O termo também inclui aqui a quantidade do composto ativo suficiente para inibir (1,3)-β-D-glucana sintase e assim induz a resposta sendo procurada (ou seja, “uma quantidade eficaz para inibição”). Quando o composto ativo (ou seja, ingrediente ativo) é administrado como sal, refere-se a quantidade do ingrediente ativo são formas de ácido livre ou base livre do composto.

[0048] Para o propósito da inibição (1,3)-β-D-glucana sintase ou prevenção ou tratamento de infecção fúngica, os compostos da presente invenção, opcionalmente na forma de um sal ou um hidrato, pode ser administrado por qualquer significa que produz contato do agente ativo com o sítio do agente de ação. Eles podem ser administrados por meios convencionais disponível para uso em conjunto com fármacos, tanto como agentes terapêuticos individuais ou em uma combinação dos agentes terapêuticos. Ele pode ser administrado sozinho, mas tipicamente são administrados com um veículo farmacêutico selecionado com base na rota de escolha de administração e em prática farmacêutica padrão. Os compostos da invenção podem, por exemplo, ser administrados por um ou mais das rotas a seguir: oralmente, parenteralmente (incluindo injeções subcutâneas, intravenosa, intramuscular, injeção intrasternal ou técnicas de infusão), por inalação (por exemplo, nasal ou spray para inalação bucal, aerossóis, a partir do inalador de dose predeterminada, e inalador de pó seco), por nebulizador, ocularmente, topicamente, transdermiamente, ou retalmente, na forma de uma unidade de dosagem de uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz do composto e veículos farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos convencionais, adjuvantes e veículos. As preparações líquidas apropriadas para administração oral (por exemplo, suspensões, xaropes, elixir, e do gênero) podem ser preparadas de acordo com técnicas conhecidas na arte e podem empregar o meio usual, tal como, água, glicóis, óleos, alcoóis e do gênero. As preparações sólidas apropriadas para administração oral (por exemplo, pós, pílulas, cápsulas e tabletes) podem ser preparadas de acordo com as técnicas conhecidas na arte e podem empregar tais excipientes sólidos como amidos, açúcares, caolin, agentes lubrificantes, agentes ligantes, agentes desintegrantes e do gênero. As composições parenterais podem ser preparadas de acordo com técnicas conhecidas da arte e tipicamente empregam água estéril como um veículo e, opcionalmente outros ingredientes, tais como auxiliar de solubilidade. As soluções injetáveis podem ser preparadas de acordo com os métodos conhecidos da técnica onde o veículo compreende uma solução salina, uma solução de glicose ou uma solução contendo uma mistura de salina e glicose. A descrição adicional de métodos apropriados para uso nas composições farmacêuticas de preparação da presente invenção e dos ingredientes apropriados para uso nas citadas composições é provido em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th edição, editado por A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 2000.

[0049] Os compostos desta invenção podem ser administrados, por exemplo, administração oral ou intravenosa, em uma faixa de dosagem de, por exemplo, 0,001 a 1000 mg/kg do mamífero (por exemplo, humano) do peso do corpo por dia em uma dose única ou em doses divididas. Um exemplo de uma faixa dosagem é de 0,01 a 500 mg/kg do peso do corpo por dia oralmente ou intravenosamente em uma dosa única ou em doses divididas. Um outro exemplo, de uma faixa de dosagem é de 0,1 a 100 mg/kg do peso do corpo por dia oralmente ou intravenosamente em doses únicas ou divididas. Para administração oral, as composições podem ser providas na forma de tabletes ou capsulas contendo, por exemplo, 1,0 a 500 miligramas do ingrediente ativo, particularmente, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 e 500 miligramas do ingrediente ativo para ajuste sintomático da dosagem no paciente a ser tratado. O nível de dose específico e frequência de dosagem para qualquer paciente particular pode ser variado e dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e extensão da ação daquele composto, a idade, do peso do corpo, saúde geral, sexo, dieta, forma e tempo de administração, taxa de excreção, combinação do fármaco, da severidade da condição particular, e da terapia que o hospedeiro foi submetido.

[0050] A presente invenção também inclui processos para preparar os compostos da fórmula (I). Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com os esquemas de reação a seguir e exemplos, ou modificações dos mesmos, a partir o material inicial enfumafungina. A enfumafungina é um produto natural produzido a partir de uma cepa de fungo de Hormonema sp. (depositada pelo Tratado de Budapeste na coleção de cultura da ATCC - “American Type Culture Collection” e designado pelo número de acesso ATCC 74360) que foi isolado a partir de folhas vivas de um arbusto colhido em Navalquejigo, província de Madri, Espanha, como descrito na patente norte-americana No.: US 5,756,472, o conteúdo da qual sendo incorporado aqui por referência em sua íntegra.

[0051] Os dois exemplos a seguir ilustram o nome sistemático e número de convenções empregadas para os

compostos da presente invenção:

[0052] (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-(acetiloxi)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-15-(β-D-glucopiranosiloxi)-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-4-hidroxi-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano- 2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico (nome comum: enfumafungina).

[0053] (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-(aminoetoxi)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-(1H-1,2,4-triazol- 1-il)-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro- 1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2- c]piran-7-ácido carboxílico.

[0054] Esquema A

[0055] O esquema A ilustra um método para desglicosilaçãodo produto natural enfumafungina e modificação adicional para preparar a molécula para elaboração adicional. Em uma primeira etapa, o grupo lactol de enfumafungina é reduzido pelo tratamento com um agente de redução apropriado tal como trietilsilano sob condições ácidas (por exemplo, ácido trifluoroacético) para resultar no composto A1. A remoção da porção de glicose pode ser acompanhada por aquecimento de A2 em metanol na presença de um ácido forte tal como ácido sulfúrico. Sob estas condições, o grupo acetoxi em C14 também é substituído por metoxi para produzir o composto do éter de metila A3. Outros métodos para desglicosição de A2 e de compostos relacionados são também conhecidos (Pedido dePatente internacional No. WO 2007/127012; e Shafiee et al., “J. Molecular Catalysis B: Enzymatic”, 2001(16), PP. 27-32).Em seguida, a proteção seletiva do ácido carboxílico de A3 pode ser acompanhada pelo tratamento com brometo de benzila na presença de uma base apropriada tal como bicarbonato de sódio ou carbonato de potássio para resultar em A4. Outros grupos de proteção apropriados conhecidos da técnica podem também empregados.

[0056] Esquema B

[0057] Os esquemas B a E ilustram métodos de introdução dos substituintes R2 no grupo hidroxi C15. Os métodos adicionais são também descritos na publicação de pedido de patente internacional No. WO 2007/127012, aqui incorporado por referência em sua íntegra. Nos esquemas das variáveis R6, R7, R8 e R9 são como previamente definidos ou são grupos precursores destes. Variáveis adicionais são como definidas nos esquemas individuais. Como mostrado no Esquema B, a reação de A4 com um N-sulfonil aziridina (B1) na presença de uma base apropriada tal como hidreto de potássio, hidreto de sódio ou terc-pentilato de potássio e, opcionalmente em presença de um agente de complexação de cátion apropriado tal como 18 partes - 6 partes ou 15 partes - 5 partes, resultando no intermediário B2. As aziridinas B1 são preparadas pelos métodos conhecidos da técnica (ver, por exemplo, “Acc. Chem. Res, 2006, 39, 194-206; “Tetrahedron”, 2004, 60, 2701-2743; J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6844; Org. Lett. 1999, 5, 783-786; Chem. Soc. Rev. 2002, 31, 247; Synthesis 2000, 1347; ARKIVOC 2007, 4, 304-311; Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 1693; Chem. Commun. 2006, 1833-1835) e como exemplificado adicionalmente abaixo. A remoção do grupo N-sulfonil de B2 é acompanhada através da dissolução da redução do metal com sódio ou lítio em amônia líquida empregando um co-solvente apropriado tal como dimetoxietano ou tetrahidrofurano. Esta etapa também desprotege convenientemente o ácido carboxílico quando é protegido como um éster de benzila, resultando no intermediário B3. Será apreciado por um técnico no assunto que outras estratégias dos grupos protetores podem também ser empregados. A substituição adicional do grupo amino de B3 pode ser conduzida neste ponto por métodos padrões conhecidos da técnica de modo que a alquilação ou aminação redutiva pararesultar no composto B4.

[0058] Esquema C

[0059] O esquema C ilustra um método alternativo de substituição do grupo amino através da alquilação do intermediário N-sulfonil B2 com um agente de alquilação apropriado tal como iodeto de metila, iodeto de etila ou brometo de alila na presença de uma base apropriada como hidreto de sódio para resultar em C1. A redução do metal de dissolução como descrito previamente por B2 resulta então em C2. A síntese do esquema C é particularmente útil para introdução de uma substituição simples no nitrogênio amiono- éter. No esquema C, a introdução de um grupo R6 é ilustrada, mas será aparente a um técnico no assunto que a síntese seria igualmente bem trabalhada para a introdução de um grupo R7.

[0060] Esquema D

[0061] O esquema D descreve um método adicional para introdução do grupo R2. A reação de A4 com o reagente sulfamidato D1 cíclico de 5 membros resulta no intermediário D3. Esta reação é realizada sob condições análogas àquelas descritas no Esquema B para acoplamento com a aziridina B1. Um ácido aquoso de trabalho é conduzido a clivagem do produto N-sulfatado inicial para resultar na amina D3. O reagente de sulfamidato cíclico D1 é preparado pro métodos conhecidos da técnica (por exemplo, Tetrahedron 2003, 59, 2581-2616; J. Org. Chem. 2002, 67, 5164-5169) e como exemplificado adicionalmente abaixo. Embora no esquema D, a síntese de D3 com a substituição de R6 no nitrogênio do aminoéter é ilustrada, será aparente para um técnico no assunto que o método seria igualmente trabalhado para a síntese de um composto D3 com a substituição R7 no nitrogênio do aminoéter através do emprego do composto D1 apropriadamente substituído.

[0062] Esquema E

[0063] O esquema E ilustra métodos adicionais paraintrodução da substituição R2 no grupo hidroxi C15. Aalquilação de A4 com um haleto alílico ou outras espéciesalílicas apropriadamente ativados (E1) resulta no éteralílico E2. As bases apropriadas para esta reação são hidretode sódio ou hidreto de potássio e do gênero. A clivagemoxidativa do gurpo alquenila sob condições padrões (porexemplo, OSO4/NaIO4) resulta em cetonas correspondentes E3. Aconversão de E3 em sulfinilimina E5 é acompanhada pela reaçãocom um alquila- ou arilsulfinilamida em presença de um agentede desidratação tal como etóxido de titânio. A reação de E5com um reagente alquilítio (por exemplo, R9Li/Me3A1) oureagente alquila Grignard (por exemplo, R9MgBr) seguido pelotratamento ácido (por exemplo, HCl/MeOH) para clivagem dogrupo N-sulfinil resultando em E6. A substituição adicionalno grupo amino de E6 pode ser realizado neste ponto pormétodos padrões conhecidos da técnica tal como alquilação ouaminação redutiva. Em uma variação útil desta síntese noEsquema, o uso de um reagente alquila- ou arilsulfinilamidaenantiomericamente puro para este esquema permanece paracontrole da estereoquímica do adjacente de substituição paraa mina em E6 (ver, por exemplo, Acc. Chem. Res. 2002, 35,984-995). Em uma outra variação útil deste esquema, as regrasde R8 e R9 como ilustrado no esquema E pode ser revertida.

[0064] Os esquemas G-J ilustram métodos para introdução degrupos heterocíclicos R1. Nos esquemas, os vários métodos sãoexemplificados pelo início com o intermediário B4, mas deveser entendido que os mesmos métodos trabalham igualmente bemno início com muitos outros intermediários incluindo, mas nãolimitado a B3, C2, D3 e E6. Em adição, muitos dosintermediários e compostos finais descritos na publicação depatente internacional No.: WO 2007/127012 pode também servircomo material inicial para introdução dos gruposheterocíclicos R1 como descrito nos esquemas G-J. Nosesquemas, as variáveis Re, R6, R7, R8 e R9 são comopreviamente definidos ou são grupos precursores destes.

[0065] Esquema G

[0066] O esquema G ilustra a introdução de umheterocíclico 1,2,4-triazol na posição C14. A reação dedeslocamento entre B4 e o derivado triazol G1 é promovida porum reagente ácido de Lewis. Os reagentes ácidos de Lewisapropriados incluem trifluoreto de dietil-eterato de boro,trifluorometanosulfonato de cobre, trifluorometanosulfonatode zinco e do gênero. A reação é conduzida em um solventeaprótico não-coordenado tal como 1,2-dicloroetano em umatemperatura entre cerca de 20°C e cerca de 100°C. Esta reaçãode deslocamento ocorre geralmente com a retenção daconfiguração em C14, possivelmente devido à participaçãoatravés de uma ponte éter proximal com oxigênio. Em adiçãoaos compostos desejados G2, os produtos régio-isoméricos G3 eG4 podem também ser formados nesta reação de deslocamento.Quando os isômeros não desejados são formados, éfrequentemente possível e desejável separá-los por meios decromatografia ou por outros meios. A proporção dos isômerospode variar dependendo do grupo substituinte Re. Dependendodo substituinte Re desejado, o composto triazol inicial G1são geralmente facilmente disponível tanto nas fontescomerciais ou através de preparação por métodos de literaturaconhecidos.

[0067] Esquema H

[0068] O esquema H ilustra um método alternativo para instalação de um grupo 1,2,4-triazol substituído. A reação do intermediário B4 com hidrazina andira promovido por um ácido Lewis tal como trifluoreto dietileterato de boro resulta nos intermediários de hidrazina H1. A reação é conduzida em um solvente aprótico não-cooredenado tal como 1,2-dicloroetano em uma temperatura entre cerca de 20°C e 100°C. Alternativamente, uma hidrazina protegida tal como carbazato de benzila (P = benziloxicarbonil) ou t-butil carbazato (P - t-butiloxicarbonil) pode ser empregado nesta reação. Com estes grupos protetores, a desproteção ocorre sob as condições da reação de deslocamento para resultar em H1 diretamente sem a etapa de desproteção separada sendo requerida. Outros grupos protetores apropriados podem também ser empregados, os quais requerem uma etapa de desproteção separada (por exemplo, ftalimido). A reação de ciclo- condensação de H1 com um derivado de acil-amidina H2 por aquecimento no ácido acético ou um outro solvente apropriado em uma temperatura entre cerca de 20°C e cerca de 120°C resulta no produto triazol H3. Este método da síntese de trizaol bem conhecida na técnica (por exemplo, J. Org. Chem. 1979, 44, 4160-4164; Science of Synthesis, 2004, 13, 603639). Por este método, um régio-isômero de triazol simples H3 é produzido. Embora este método de síntese não seja apropriado para todos os grupos Re, é especialmente útil para compostos nos quais Re é heteroarila. Os compostos de acil- amidina H2 são convenientemente sintetizados como mostrado no esquema H por tratamento do composto de amida primária necessário com dietil acetal dimetilformamida ou um reagente equivalente em uma temperatura entre cerca de 20°C e cerca de 120°C (conforme,J. Org. Chem. 1979, 44, 4160-4164; J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 16406-16409).

[0069] Esquema I

P = grupo protetorP0 = grupo hidrogênio ou grupo protetor

[0070] O esquema I descreve uma variação do método de síntese do esquema H o qual é útil em determinados exemplos. Neste caso, o grupo heterocíclico R1 é introduzido antes da instalação do substituinte éter R2. O ponto inicial para esta forma de síntese é o intermediário I1 que pode ser sintetizado de acordo com o esquema A. As etapas 1 e 2 no Esquema I são análogos para as etapas 1 e 2 no esquema H.Assim, a reação de I12 com hidrazina ou uma forma protetora de hidrazina promovido por um ácido Lewis tal como trifluoreto dietil eterato de boro resulta no intermediário hidrazino I2. Como descrito previamente, com determinados grupos protetores hidrazina (por exemplo, ftalimido) uma etapa de desproteção pode ser requerida neste estágio no esquema sintético. A reação de I2 com um derivado acil- amidina H2 como descrito na etapa 2 no esquema H resulta no intermediário triazol I3. A elaboração adicional de I3 em um composto final tal como I4 pode então proceder de acordo com os métodos descritos nos esquemas B, C, D e E. No esquema I, a proteção do grupo de ácido carboxílico pode ser necessária. A etapa de proteção pode ser convenientemente realizada no estágio de I1 ou I3. Vários grupos protetores de carboxi conhecidos da técnica podem ser apropriados, incluindo benzil, 4-metoxibenzil, alila e do gênero. Dependendo dos detalhes exatos da síntese, uma etapa de desproteção finalpode ser requerida para resultar no composto I4.

[0071] Esquema J

[0072] Compostos adicionais da presente invenção podem serpreparados através da elaboração adicional de um grupo heterocíclico R1 uma vez introduzido na C14. Os exemplos deste método de síntese são ilustrados no esquema J. No esquema J, um composto bromotriazol J1 é empregado como um intermediário versátil. O composto J1 pode ser sintetizado de acordo com o método do esquema G. As reações de acoplamento- reticulação com paládio catalisado entre J1 e uma variedade de ácido borônico heteroarila e derivados de éster boronato são possíveis para resultar os produtos compostos J2. Estas reações são geralmente conduzidas na presença de uma base (por exemplo, carbonato de césio) um catalisador de paládio (por exemplo, acetato de paládio (II) e ligante fosfina (por exemplo, 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenil) em uma temperatura elevada (por exemplo, 50°C a 120°C). As reações de acoplamento-reticulação são bem conhecidas da técnica e são genericamente referidos como acoplamento Suzuki. Muitos ácidos borônicos heteroarila apropriados e derivados de éster de boronato são facilmente disponíveis em fontes comerciais ou são facilmente preparados por métodos conhecidos. Outras reações de acoplamento-reticulação relacionadas para resultar nos produtos compostos J2 também são possíveis, tais como reação acoplamento-reticulação Stille entre J1 e um derivado de estanano heteroarila ou pro reação de J1 com um sal de trifluoroborato heteroarila (por exemplo, sal de 5-fluoropiridina-12-trifluoroborato de potássio).

[0073] A atividade antifúngica dos compostos da presente invenção pode ser demonstrada por vários exames conhecidos da técnica, por exemplo, por sua atividade inibitória da síntese de glucana (IC50), concentração inibitória mínima (MIC-100) ou inibição proeminente mínima (MIC-50) contra leveduras e concentração eficaz mínima (MEC) contra fungos filamentosos e dermatófitos em uma análise de micro-diluição do caldo, ou em uma atividade anti-Candida in vivo em um camundongo (TOKA). Os compostos providos nos exemplos foram geralmente descobertos por inibir o crescimento da Candida spp. na faixa de <0,03-32 μ g/mL, ou para resultar em um MEC contra Aspergillus fumigatus na faixa de <0,03-32 μ g/mL.Inibição da glucana sintase

[0074] A avaliação in vitro da atividade inibitória da glucana sintase dos compostos foi medida em uma análise de polimerização em um formato de 96 poços. Cada poço continha 100 μ L de 3H-UDPG em 0,5 mM (6000 a 9000 dpm/nmol), 50 mM HEPES pH 7,5 (Sigma), 10% de glicerol p/v (Sigma), 1,5 mg/mL de albumina de soro bovino (Sigma A 9647, Lote 44H0190), 25 mM de KF (Fisher), 1 mM de EDTA (Gibco ULTRAPURE), 25 μ M de GTP-Y-S, enzima suficiente para resultar em 3 a 6 nmol de incorporação durante uma incubação de 60 minutos a 22°C, e o compostos de teste adicionado a partir dos poços em diluições seriais por 3 vezes em 100% de DMSO (1 μ L/poço). A reação foi interrompida por adição de 100 μ L de ácido tricloroacético a 20%. As placas foram resfriadas por um mínimo de 10 minutos, e a glucana precipitada colhida por filtragem em placas GF/C (Packard UNIFILTER®-96), lavadas com 5 ciclos de água (cerca de 1 mL/poço em cada ciclo) usando um Packard FILTERMATE HARVESTER. 40 μ L/poço de fluido de cintiliação (Packard ULTIMA GOLD TM-XR) foram adicionados e as placas escalonadas em um contador WALLAC BETA na forma de contagem de topo em uma eficiência de aproximadamente 40%.

[0075] As soluções de estoque foram armazenadas a 10 mg/mL em DMSO a -20°C. Para cada nova preparação de enzima, a titulação inicial realizada foi iniciada em 1 mg/mL, a qual foi preparada através de uma diluição de DMSO por 10 vezes (5 μ L a 50 μ L). 40 μ L desta solução estoque foram colocados na coluan12 de uma placa de microtitulação de 96 poços de fundo arredondados. 40 μ L de DMSO foram adicionados às colunas 1 a 11 na mesma linha e 10 com diluições seriais por 3 vezes, realizadas por transferência de 20 μ L da coluna 12 para a coluna 11, etc., com 4 agitações antes de cada transferência. Nenhum composto de teste foi transferido da coluna 2 para a coluna 1. Alíquotas duplicadas de 1 μ L de todas as 12 diluições foram então transferidas para as paredes laterais de uma placa de 1,1 mL Bioblock com 96 poços (Fisher Brand) para criar duas novas linhas.

[0076] Os gráficos dos dados primários foram criados no software PRISM (a média de duas determinações) usando o programa de ajuste de curva de PRISM (regressão da resposta de dose sigmoidal não-linear). A quantidade do composto requerido para inibir a atividade da glucana sintase em 50% nesta análise (IC50-ng/mL) foi calculada.

[0077] A análise de rotina foi realizada com a glucana sintase (GS) preparada a partir de Candida albicans MY1055 através do procedimento a seguir: MY1055 foi crescido em 10 litros de meio YPD (10 g do extrato de levedura, 20 gramas de triptona, 20 g de glicose por litro) com agitação vigorosa a 30°C, para a fase estacionária precoce. As células foram colhidas por centrifugação, a pelota foi lavada e congelada a -70°C até ruptura. As pelotas descongeladas foram agitadas com um volume igual de tampão de ruptura (50 mM de HEPES, pH 7,4, 10% de glicerol, 1 mM de EDTA, 1 mM de PMSF, 1 mM de DTT) e 4 vezes seu peso de 0,5 mm de contas de vidro lavadas com ácido por 2 horas a 4°C. A extensão da ruptura foi avaliada visualmente em uma magnitude de 40x. Após a centrifugação em baixa velocidade para remover os resíduos celulares, o sobrenadante foi centrifugado a 100,000 x g durante 60 minutos, para separar as membranas mais os ribossomos a partir dos componentes citoplasmáticos. As membranas foram ainda lavadas duas vezes adicionais com tampão de ruptura usando as mesmas condições de centrifugação e finalmente suspensas no tampão de ruptura de 25 a 30 mg/mL de proteína (Biorad) para armazenamento a -70°C. A extração da atividade GS das membranas foi realizadas em uma concentração de proteína de 5 mg/mL no tampão de extração (50 mM de NaPO4, pH 7,5; 0,1 M de KCl, 0,1M de citrato de Na, 20% de glicerol, 5 μiM de GTP-Y-S, 1 mM de DTT, 1 mM de PMSF, 3 μ g/mL de pepstatina) mais 0,25% de W1 através de agitação suave a 4°C durante 60 minutos, seguido por centrifugação a 100,000 xg durante 60 minutos. Após centrifugação, o sobrenadante claro foi removido a partir de uma pelota consistente de uma camada dura usualmente com pequenas quantidades de membranas não extraídas gelatinosa acima dele.

[0078] A retenção foi imediatamente iniciada em diluições de 5 vezes no tampão de retenção (50 mM de HEPES, pH 7,5; 10 mM de KF, 1mM de EDTA, 2 mg/mL de BSA0 mais 2,5 mM de UDPG e 10μ M de GTP-G-S. Após incubação a 25°C durante 60 a 90 minutos, glucana foi colhida por centrifugação em velocidade baixa (3,000 xg, 10 minutos). As pelotas leves foram lavadas 3 vezes com o tampão de lavagem (50 mM de HEPES, 20% de glicerol, 1 mM de EDTA) mais 2,5 mM de UDPG e 5 μiM de GTP-Y- S, uma vez que sem UDPG, e suspendido em cerca de 5 volumes de tampão de extração PE (50 mM de HEPES, 30% de glicerol, 1 mM de EDTA, 20 μM de GTP-g-S, 0,4% de CHAPS, 0,08% de hemisuccinato colesterol) usando um homogeneizador DOUNCE. A suspensão foi congelada durante a noite a -70°C, e então centrifugado a 100,000 xg durante 10 minutos. O sobrenadante pós-centrifugação foi congelado como alíquotas a -70°C para análise subsequente.

Teste de suscetibilidade

[0079] Para cada poço de uma placa de 96 poços, foram adicionados 100 μ L de meio de teste apropriado (exemplo: RMPI-1640 contendo 0,165 M MOPS + 3 g/L glutamina w/o bicarbonato de sódio com 3,2% de DMSO ou 2X de RPMI-1640 contendo 0,33 M de MOPS + 6 g/L de glutamina w/o debicarbonato de sódio com 6,4% de DMSO por placas com a concentração final de 50% de soro).

[0080] O composto teste foi dissolvido em uma concentração de 10 mg/mL em DMSO e diluído em 1:78 dentro de um meio de teste apropriado sem DSMO ou 1,92% de DMSO ou 5,12% de DSMO. Exemplo: adição de 25 μ L de 10 mg/ml da solução estoque do composto a 1925 μ L de RPMI-1640 contendo 0,165 M de MOPS + 3g/L glutamina w/o de bicarbonato do sódio com 1,92% de DMSO. A concentração do composto de teste conseguida foi de 128 μ g/ml e concentração de DMSO de 3,2%. Para o primeiro poço de cada linha de placa de meio de teste apropriado, 100 μ L das soluções estoque do composto (128 μ g/mL) foram adicionados. Os compostos foram serialmente diluídos duas vezes da placa para a coluna 11 (coluna 12 foi o poço do controle de crescimento) e o último 100 μ L foi descartado resultando nas concentrações de composto de 64 a 0,06 μ g/mL. Para as placas com dermatófitos, os últimos 100 μ L foram plaqueados na primeira linha de uma segunda placa e as duas vezes de diluições seriais e as concentrações do composto resultante de 64-0,00004 μ g/mL. A anfotericina B e caspofungina, os compostos controles, foram preparados como solução estoque de 10 mg/mL em DMSO e preparado em placas de micro-titulação como declarado acima para os compostos de teste.Leveduras

[0081] Na análise das diluições em micro-caldo para leveduras, os microorganismos Candida spp., Cryptococcus neoformans (MY2062) e Saccharomyces cerevisiae (MY2255) foram selecionadas por estriamento da cultura de levedura em agar SABOURAUD Dextrose (DAS) incubada durante 24-48 horas a 3537°C, em seguida selecionada uma colônia característica e transferência para uma placa fresca e incubação sob as mesmas condições. A partir do crescimento novo, 3 a 5 colônias foram selecionadas e suspensas em 5 mL de salina normal estéril (BBL) e ajustada para adaptar a turbidez de um padrão McFarland usando um medidor de turbidez DADE/BEHRING (preferido OD de 0,06 a 0,12). Isto resultou em uma concentração de aproximadamente 1-5 x 106 CFU/mL. Os inóculos foram diluídos adicionalmente em 1:1000 em RPMI-1640 contendo 0,165 M de MOPS + 3g/L glutamina w/o de bicarbonato de sódio com 3,2% de DMSO. As placas de análise previamente tituladas com os compostos de teste em RPMI-1640 contendo 0,165 M de MOPS + 3g/L glutamina w/o de bicarbonato de sódio com 3,2% de DMSO foram então inoculados com 100 μ L/poço desta diluição da cultura. Isto resultou em uma concentração do organismo final de 5 x 102 a 2,5 x 103 CFU/mL e as concentrações finais do composto de 32 a 0,03 μ g/mL. Em adição a C. albicans (MY1055) também foi testada com soro de camundongo inativado por calor (1 hora a 55°C) que foi filtrado duas vezes usando 0,22 microns do sistema de filtragem GP EXPRESS PLUS MILLIPORE. Esta suspensão padronizada foi diluída em 1:1000 dentro do soro de camundongo. As placas de análise previamente tituladas com fármaco em 2X RPMI-1640 contendo 0,33 M de MOPS + 6 g/l glutamina w/o de bicarbonato de sódio com 6,4% de DMSO foram então inoculados com 100 μ l/poço desta diluição da cultura. Isto resultou em uma concentração do organismo final de 5 x 102 a 2,5 x 103 CFU/mL e uma concentração do composto final de 32 a 0,03 mg/ml e 50% de soro de camundongo. As placas foram incubadas a 35-37°C e MICs foram lidos em 24 horas para Candida e 48 horas para Cryptococcus neoformans.

Fungos filamentosos

[0082] Na análise de diluição em micro-caldo para fungos filamentosos Aspergillus fumigatus (MF5668) e dermatófitos Trichophyton mentagrophytes (MF7004) estes microorganismos foram crescidos em agar Sabouraud dextrose (DAS) inclinados a 35-37°C para Aspergillus fumigatus e a 30°C para Trichophyton mentagrophytes por 7 dias antes do uso. Os inóculos para fungo filamentos foram preparados por adição de 5 mL de salina normal estéril para inclinar em seguida no atrito gentil da superfície do estoque em crescimento com um swab DACRON estéril suspenso em esporos (conídia) em salina. Cada suspensão de esporo foi então transferida para um outro tubo e ajustado a um nível de turbidez de um padrão McFarland 0,5 usando o medidor de turbidez DADE/BEHRING (OD preferido de 0,06-0,09) para A. fumigatus e (OD preferido de 0,13-0,17) para dermatófito T. mentagrophytes. Isto resultou em uma concentração de aproximadamente 1-5 x 106 CFU/mL. Uma contagem de esporos foi realizada em cada suspensão da cultura com um hemocitômetro para garantir o inóculo correto. Esta suspensão padronizada para A. fumigatus foi diluída em 1:500 em RPMI-1640 contendo 0,165 M de MOPS + 3g/L de glutamina w/o de bicarbonato de sódio com 3,2% de DMSO. Esta suspensão padronizada para T mentagrophytes foi diluída em 1:500 em RPMI-1640 contendo 0,165 M de MOPS + 3g/L de glutamina w/o bicarbonato de sódio. As placas de análise previamente tituladas com o composto teste tanto em RPMI-1640 contendo 0,165 M de MOPS + 3 g/L de glutamina w/o bicarbonato de sódio com 3,2% de DMSO quanto RPMI-1640 contendo 0,164 M de MOPS + 3 g/L glutamina w/o bicarbonato de sódio foram então inoculados com 100 μ L/poço desta diluição. Em adição de A. fumigatus (MF5668) foi também testada com soro humano inativado por calor o qual foi filtrado uma vez usando um sistema de filtragem GP EXPERSS PLUS MILLIPOER GP de 0,22 microns. Esta suspensão padronizada foi diluída em 1:500 em soro humano. As placas de análise previamente tituladas com o composto de teste em 2X RPMI-1640 contendo 0,33 molar de MOPS + 6 g/L de glutamina w/o de bicarbonato de sódio foram então inoculadas com 100 μ l/poço desta diluição da cultura. As placas foram incubadas a 35°C e os MICs foram lidos em 48 horas para Aspergillus fumigatus, e as placas foram incubadas a 30°C e os MICs foram lidos em 96 horas para os dermatófitos T. mentagrophytes.

[0083] Nos testes acima, a contagem de células viáveis foi realizada em uma amostra McFarland 0,5 para verificar o CFU/mL. As diluições em séries (1:10) com o McFarland 0,5 foram feitas em salina. 100 μ L de cada diluição (104, 105, 106) foi disperso sobre placas de agar SABOURAUD dextrose (DAS), as quais forame não incubadas durante 24 a 48 ou 96 (dermatófitos) horas a 35°C ou 30°C. Após as colônias de incubação foram contadas e registradas. Os controles de crescimento e de esterilidade para cada organismo foram também realizados. A coluna 12 foi o controle de crescimento e não contém o composto de teste. A linha H não foi inoculada com o organismo ou o composto teste e foi utilizada como controle de esterilidade para cada placa.

[0084] A concentração inibitória mínima (MIC-100) para todos os compostos teste foi determinada como sendo as menores concentrações do composto na qual não foi visível o crescimento quando comparado com o controle de crescimento sem o composto de teste. A inibição proeminente mínima (MIC80) no crescimento foi indicada como 80% da inibição do crescimento comparado ao controle de crescimento sem o composto de teste. Para Aspergillus e dermatófito T. mentagrophytes a concentração eficaz mínima (MEC) foi determinada como perto da morfologia da hifa em ambas, macroscópia e microscopicamente.

Atividade anti-Candida in vivo

[0085] Uma infecção por Candida disseminada foi induzida em camundongos DBA/2 através de inoculação I.V. de 0,2 mL de uma suspensão de célula de levedura contendo 3,0 x 104 CFU de C. Albicans MY1055 dentro da veia lateral da cauda. A terapia é iniciada dentro de 15 a 30 minutos após a inoculação. Os camundongos foram tratados com o composto de teste, tanto (1) LP, b.i.d., por um total de 2 dias, ou (2) P.O., b.i.d., por um total de 2 dias. Para cada rota de administração e diluição, um grupo controle tratado por simulação apropriada foi incluído.

[0086] Os rins dos camundongos eutanaziados (4-5/grupo) foram removidos quatro dias após a inoculação usando técnicas assépticas, pesados e colocados em bolsas estéreis WHIRLP PAK contendo 5 mL de salina estéril. Os rins foram homogeneizados nas bolsas, serialmente diluídos em salina e as alíquotas foram plaqueadas em placas de agar SD. As placas foram incubadas a 35°C e enumeradas após 30 a 48 horas para as colônias de C. albicans formando unidades (CFUs). Os meios de CFU/g dos rins emparelhados dos grupos tratados são comparados aos meios dos controles tratados simulados. A porcentagem de esterilização é indicada pelo número de camundongos sem detecção de leveduras, onde o limite de detecção (devido ao esquema de diluição) ser de 50 células de levedura por par de rins. Para os dados a partir de camundongos individuais nenhuma levedura detectável foi recuperada dos rins emparelhados, 9,8 foi introduzido dentro da fórmula de folha propagada [log10 (5 x contagem bruta)/peso do rim emparelhado) de modo que a contagem seria menor que o limite de detecção (49 células por par de rim).

[0087] A média do log10 de levedura CFU/g dos rinsemparelhados é comparada aos controles de tratamentossimulados, usando o Teste Student-t (duas caudas, não-parelhadas) em MICROSOFT EXCEL. As comparações sãosignificantemente avaliadas em nível p = 0,06. A reduçãopercentual média em CFU/g dos rins emparelhados para osgrupos tratados em 4 dias seguidos da inoculação em relaçãoao controle, são computados. Uma tendência linear étipicamente evidente quando a dose e o CFU são ambosexpressos em uma escala de log10. A regressão inversa (2) é subsequentemente utilizada para estimar os valores ED90 e ED99, definido como doses (mg/kg) que reduziu o número de CFU por órgão para 90 e 99%, respectivamente.

[0088] Os compostos providos nos Exemplos geralmente têm valores GS IC50 menores que 500 ng/mL e valores MIC-100 contra um ou mais organismos de < 0,03-32 μ g/mL; entretanto, alguns compostos podem ter um IC50 na faixa de cerca de 500 a mais que 10,000 ng/mL. Os compostos providos nos exemplos participam geralmente de uma inibição proeminente do crescimento in vitro (MIC-50) na faixa de <0,03-32 μ g/mL e MECs de <0,03-32 μ g/mL. Como para atividade na infecção de Candida disseminada, compostos úteis serão inferiores ao número de CFU/g de fungos nos rins maiores que 1 log10 unidades comparadas aos controles de tratamento simulados e os compostos que são inferiores na CFU/g em 2 log10 unidades são especialmente úteis.

[0089] Números de exemplos correspondem aos exemplos descritos na seção de exemplos.

[0090] Os exemplos a seguir servem apenas para ilustrar a invenção e sua prática. Os exemplos não devem ser construídos como limitações do escopo ou do espírito da invenção.

Abreviações

[0091] Boc t-Butiloxicarbonil

[0092] Cbz Benziloxicarbonil (also CBz)

[0093] CDCl3 Deuterio-triclorometane

[0094] CH3CN Acetonitrila

[0095] DCE Dicloroetano

[0096] DCM Diclorometano

[0097] DMAC Dimetilacetamida

[0098] DMAP 4-Dimetilaminopiridina

[0099] DMF Dimetilformamida

[0100] DMSO Dimetil sulfóxido

[0101] Et Etil

[0102] EtOAc/EA Etil acetato

[0103] Et3SiH Trietilsilano

[0104] H2 Hidrogênio ou atmosfera de hidrogênio

[0105] H2O água

[0106] HOAc ácido acetic

[0107] HPLC Cromatografia líquida de alta pressão

[0108] H2SO4 Ácido sulfúrico

[0109] HCl Ácido clorídrico

[0110] K2CO3 Carbonato de potássio

[0111] LAH LiAlH4

[0112] LDA Diisopropilamida de lítio

[0113] MCPBA ácido meta-cloroperoxibenzóico

[0114] Me Metil

[0115] MeOH Metanol

[0116] MOPS ácido 3-(N-morfolino)propanosulfônico

[0117] NaCl Cloreto de sódio

[0118] NaHCO3 Bicarbonato de sódio

[0119] NH4Cl Cloreto de amônio

[0120] Na2SO4 Sulfato de sódio

[0121] NMO 4-metilmorfolina N-óxido

[0122] PMSF Fenilmetanosulfonilfluorito

[0123] PTAB Feniltrimetilamônio tribrometo

[0124] RT ou r.t. Temperatura ambiente, aproximadamente25°C

[0125] SiO2 Sílica

[0126] TEA Trietilamina

[0127] TFA ácido Trifluoroacética

[0128] THF Tetrahidofurano

[0129] TLC Cromatografia de camada fina

[0130] UDGP Uridina-difosfato-glicose

[0131] Preparação 1

2-isopropil-2-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]aziridina

[0132] Para uma solução de 2,3-dimetil buteno (300 ml, 2,42 mol) em 7,8 L de acetonitrila seca foram adicionados cloramina-T (749,9 g, 1,1 equivalente) meia porção durante 90 minutos. A temperatura foi mantida em aproximadamente 20°C. Para esta mistura de reação foram adicionados tribrometo de feniltrimetilamônio (91,4 g, 0,1 equivalente) em porções de 10g durante 90 minutos. A temperatura foi aumentada 26°C durante a adição. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura de reação foi concentrada abaixo de aproximadamente 15% do volume inicial e foi então filtrada, a lavagem dos sólidos foi com 1 litro de acetonitrila. A fase líquida orgânica foi concentrada e o resíduo dissolvido em 2,5 L de EtOAc. A solução resultante foi lavada duas vezes com água, seca sob MgSO4, e concentrada para resultar em um sólido. O produto bruto foi purificado em uma válvula grande de Celite usando um gradiente de eluição de 5% a 25% em EtOAc/heptanos para proporcionar 317g de 2- isopropil-2-metil-1-[(4-metilfeniil)sulfonil]aziridina como um sólido.Preparação 2

(2R)-2-isopropil-2-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil] aziridina Etapa 1

[0133] (R)-α-metilvalina (8,05 g, 61,4 mmol) foiadicionada em porções pequenas em uma solução fria (O°C) de LiA1H4 em THF (1M, 123 mL, 123 mmol), mantendo a temperatura de reação abaixo de 15°C. A reação foi agitada a 0°C por uns poucos minutos e então foi aquecida em refluxo por 4 horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e temperada por adição de decahidrato de sulfato de sódio/Celite (1:1 em peso) até a evolução do gás cessar. A mistura de reação foi filtrada, lavada com THF e metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para prover 4,7 g de álcool amino como um óleo colorido.Etapa 2

[0134] Para uma solução do produto de álcool amino da etapa 1 (4,70 g, 40,1 mmol), Et3N (22,36 mL, 160 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (0,490 g, 4,01 mmol) em CH2Cl2 anidrido (200 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de p-tolueno-sulfonil (22,94 g, 120 mmol) em porções durante 10 minutos. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram evaporados in vácuo através de evaporação por rotação e o resíduo foi particionado entre CH2Cl2 e 1N HCl. A camada orgânica foi lavada com 1 N HCl e seco durante Na2SO4. O solvente foi evaporado e o resíduo foi cromatografado em sílica gel usando 1:1 de CH2Cl2/hexano como eluente para remover o excesso de TsCl e então 100% de CH2Cl2 para eluir o produto. O composto do título foi obtido como um sólido branco amarelado (5,40 g).

[0135] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.94 (d, J=6.88 Hz, 3 H),0.98 (d, J=6.88 Hz, 3 H), 1.49 (quint, J=6.88 Hz, 1 H), 1.59 (s, 3 H), 2.20 (s, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.60 (s, 1 H), 7.31(d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.83 (d, J=8.0 Hz, 2 H).

[0136] Preparação 4

2-(1,1-dimetiletil)-2-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil] aziridina

[0137] Trihidrato de cloramina-T (10,19g, 36,2 mmol) foi plaqueado sob alto vácuo por 15 horas e o material remanescente (8,3g) foi suspenso em acetonitrila (121 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio. Nesta suspensão foi adiconado 2,2,3-trimetilbut-1-eno 950,6 mL, 362 mmol) seguido por tribrometo de feniltrimetil-amônio (13,6g, 36,2 mmol) em duas porções aproximadamente iguais. Após 20 horas a mistura de reação foi concentrada na metade do volume e então filtrada através de um funil de vidro aglutinado. O filtrado foi concentrado na metade do volume novamente, o que causou uma precipitação adicional. Esta suspensão foi filtrada, lavada com acetonitrila e o filtrado foi concentrado. O material resultante foi dissolvido/suspenso em diclorometano, filtrado e o filtrado resultante foi concentrado em um óleo de laranja. Este óleo foi diluído com acetato de etila e lavado com água. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando um eluente de coluna Biotage 64i com (0-100% de EtOAc/hexano) para resultar em 2-(1,1- dimetiletil)-2-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]aziridina como um sólido colorido (5,2 g).

[0138] 1H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm) δ 0.92 (s, 9H), 1.72 2.43 (s, 3H), 2.51 (s, 1H), 7.30 (d,J=8.1 Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.1 Hz, 2H)PREPARAÇÃO 5A

(2R)-2-(1,1-dimetiletil)-2-metil-1-[(4-metilfenil) sulfonil] aziridinaEtapa 1

[0139] E m um frasco de 250 mL com (R)-p-toluenosulfinamida (2,00g, 12,89 mmol) sob argônio foram adicionados (50 mL) de dicloroetano, 6-butilmetilcetona (8,1 mL, 64,4 mmol) e Ti(OEt)4 (13,5 mL, 64,4 mmol). A solução de reação agitada foi aquecida a 70°C durante a noite. Após 21 horas a solução amarela foi resfriada à temperatura ambiente e derramada dentro de uma suspensão em agitação vigorosa de 15 g de Celite em 100 mL de hexano, e lavagem do frasco com diclorometano. Para a suspensão em agitação foram adicionados 15 mL de H2O gota-a-gota. Após muitos minutos, a mistura tornou-se muito densa. A agitação foi continuada durante 5 minutos. O mosto denso resultante foi filtrado através de um funil com filtro sinterizado grosso de 350 ml. O sólido foi lavado duas vezes com 50 mL de diclorometano/hexano a 10% para re-suspensão do sólido por agitação com uma espátula e então filtragem. O filtrado em duas fases foi transferido para um funil de separação e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura (Sat. Aquosa NaCl) e seca sob Na2SO4. A filtragem e a concentração por evaporação com rotação resultou em 3,07g de um óleo amarelo. A cromatografia em um sistema CombiFlash ISCO (40g de coluna de sílica gel, 10:90 para 50:50 de EA/hexano, 20 minutos de gradiente, 40 mL/minuto, detecção a 254 nM) resultou em 2,49g de um óleo amarelo claro que solidificou durante o armazenamento a - 20°C.

[0140] 1H NMR (CD2Cl2, 500MHz, ppm) δ 1.16 (s, 9H), 2.33(s, 3H), 2.43 (s, 3H), 7.35 (d, J=8.1 Hz), 7.63, (d, J=8.1 Hz).Etapa 2

[0141] Uma mistura de cloreto de trimetil-sulfoxônio(2,37g, 18,6 mmol) em THF (35 mL) foi sonicado brevemente para quebrar os blocos e então resfriado a 0°C e BuLi/hex (2,5 M) foi adicionado gota-a-gota. A mistura de reação agitada foi heterogênea. Após 25 minutos, uma solução do produto cetimina da etapa 1 (1,45 g, 6,11 mmol) em THF (5+1 mL) foi adicionado gota-a-gota para a suspensão em agitação durante 15 minutos. A suspensão branca resultante foi agitada a 0°C durante 3 horas e então deixada esquentar a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi temperada com NH4Cl Sat. E particionado entre NH4Cl saturado e acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sob Na2SO4 e evaporada para resultar em 1,529g de um óleo amarelo claro.

[0142] 1H NMR (CD2Cl2, 500MHz, ppm) δ 0.97 (s, 9H), 1.53(s, 3H), 1.82 (s, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 7.33 (d, J=8.1 Hz), 7.61, (d, J=8.1 Hz).Etapa 3

[0143] O produto da Etapa 2 (1,539g, 6,2 mmol) foidissolvido em Ea (20 mL) e hexano (40 mL). Após adição de 1 M da solução de NaHCO2 (30 mL), a mistura de reação em duas fases foi vigorosamente agitada e resfriada a 0°C. MCPBA em grau comercial (2,11 g, ~9 mmol) foi adicionado em várias porções durante 5 minutos. A reação foi monitorada por TLC (30:70 EA/hex). Em T = 45 minutos, a reação foi temperada por adição de 5% de Na2S2O3 (30 ML) e a mistura foi agitada durante vários minutos até que um teste amido-iodeto negativo seja obtido. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e a fase orgânica foi lavada com NaHCo3 saturado, H2O e salmoura. Secagem sobre Na2SO4 e a evaporação resultou em 1,56g do composto do título como um sólido cristalino branco amarelado.

[0144] 1H NMR (CD2Cl2, 500MHz, ppm) δ 0.94 (s, 9H), 1.71(s, 3H), 2.37 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.51 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.1 Hz), 7.82, (d, J=8.1 Hz).Preparação 5B

(2R)-2- (1,1-dimetiletil)-2-metil-1-[(4-metilfenil) sulfonil] aziridinaEtapa 1

[0145] Em uma solução de (3R,5R)-3-(1,1-dimetiletil)-3- metil-5-fenilmorfolin-2-ona (Harwood, L. M. et al. Synlett 1996, 1051; 17.3 g, 70 mmol) em THF (1 L) a 0°C foi adicionado LiA1H2 (70 mL de uma solução 2M em THF, 140 mmol) gota-a-gota. A mistura foi aquecida a 45°C durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0°C e temperada cuidadosamente por adição sequencial de 6 mL, de água, 6 mL de NaOH aquoso a 15%, e 18 mL de água. O mosto foi agitado vigorosamente. O sólido foi removido por filtragem com sucção, e o bolo de filtro foi criteriosamente lavado com éter e CH2Cl2. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para permitir que o produto (17,0g, 100%) seja um óleo viscoso.

[0146] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.96 (s, 3 H) 1.02 (s, 9H) 3.09 (d, J=11.32 Hz, 1 H) 3.39 - 3.46 (m, 1 H) 3.46 (d, J=11.32 Hz, 1 H) 3.62 (dd, J=10.52, 4.71 Hz, 1 H) 4.02 (dd, J=9.22, 4.69 Hz, 1 H) 7.08 - 7.44 (m, 5 H).Etapa 2

[0147] Em uma solução do produto da etapa 1 (17,0 g, 70mmol) em MeOH foi adicionado HOAc (5 mL) e hidróxido de paládio (5g de carbono a 20% em peso). O frasco foi evacuado e preenchido várias vezes com hidrogênio. A suspensão foi agitada a temperatura ambiente sob H2 (balão, 1 atm) durante 3 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite, o bolo de filtro foi lavado com MeOH adicional, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de brilho, eluição com 0-10% de MeOH em CH2-Cl2 com 1% de HOAc seguido por 100% de MeOH com 1% de HOAc, para prover 8,84g do produto como um sal de ácido acético. K2Co2 anidro (50g) foi adicionado em uma solução de sal de acetato (7,03 g, 38,0 mmol) em CH2Cl2 (500 mL). A suspensão resultante foi agitada sob nitrogênio durante a noite após o que os sais inorgânicos foram removidos por filtragem com sucção. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi seco azeotropicamente usando PhCH3 até um peso constante ser obtido para resultar no produto de álcool amino (4,98g, 66% total).

[0148] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.93 (s, 9 H) 1.05 (s, 3H) 3.34 (d, J=10.05 Hz, 1 H) 3.45 (d, J=10.05 Hz, 1 H).Etapa 3

[0149] Uma solução do álcool amino da etapa 2 (4,98g, 38,0 mmol) em CH2Cl2 (200 mL) a 0°C foi tratada com Et3N (26 mL, 190 mmol) seguido por uma solução de cloreto de p- toluenosulfonil (8,7 g, 45,6 mmol) em CH2CL2 (50 mL) durante 40 minutos. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura foi resfriada a 0°C após o que Et3N (8,50 mL, 60,8 mmol) e cloreto de metanosulfonil (5,88 mL, 76,0 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 0°C durante 4 horas. A mistura de reação foi derramada dentro de uma mistura 1:1 de NaCl aquoso saturado e água e foi extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi lavada com NaCl aquoso saturado, seco (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de brilho, eluição com 0-50% de EtOAc em heptano, para prover o composto do título (5,88 g, 58%) como um sólido branco.

[0150] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.93 (s, 9 H) 1.73 (s, 3H) 2.34 (s, 1 H) 2.44 (s, 3 H) 2.52 (s, 1 H) 7.31 (d, J=7.96 Hz, 2 H) 7.84 (d, J=8.35 Hz, 2 H).Preparação 9

1-[(4-metilfenil)sulfonil]-6-oxa-1-azaspiro[2.5]octano

[0151] Uma solução de 4-aminotetrahidro-2H-pirano-4-metanol (16g, 122 mmol) em diclorometano (700 mL) foi tratada com trietilamino (85 mL, 610 mmol), cloreto de p- toluenosulfonil (69,8 g, 366 mmol) e DMAP (1490 mg, 12,2 mmol) sob nitrogênio. Após aproximadamente 18 horas a temperatura ambiente, a reação foi filtrada através de uma almofada de sílica gel. O filtrado foi concentrado in vácuo, então purificado por cromatografia em sílica gel (5-20% de EtOAc/hexano) para proporcionar intermediários do composto do título (12,5g) como um sólido branco.

[0152] 1H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm) δ 1.92 (m, 2H), 2.08(m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.52 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.86 (d, J=8.5 Hz, 2H).Preparação 14(4R) -4- (1,1-dimetiletil)-3,4-dimetil-1,2,3-oxatiazolidina2,2-dióxido

Etapa 1:

[0153] Em uma solução do composto (3R,5R)-3-(1,1-dimetiletil)-3-metil-5-fenilmorfolin-2-ona mmol) em MeOH foi adicionado formaldeído (1,40 mL, 37% em peso em água, 16,2 mmol), HOAc (0,14 mL, 2,4 mmol), e hidreto de cianoboro de sódio (100 mg, 1,60 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado, NaCl aquoso saturado, seca (Na2SO4), e concentrada sob pressão reduzida para prover o produto (99,7mg, 95%) como um óleo viscoso.

[0154] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.08 (s, 9 H) 1.30 (s, 3H) 2.28 (s, 3 H) 3.97 (d, J=2.54 Hz, 1 H) 4.45 (dd, J=10.91, 2.37 Hz, 1 H) 4.89 (dd, J=10.88, 3.66 Hz, 1 H) 7.13 - 7.41 (m, 5 H).Etapa 2:

[0155] Empregando os procedimentos análogos àqueles descritos para as etapas 1 e 2 da preparação 5B, o álcool amino desejado foi preparado a partir do produto da etapa 1.

[0156] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.08 (s, 9 H) 1.17 (s, 3H) 1.99 (s, 3 H) 2.63 (s, 3 H) 3.53 (d, J=12.35 Hz, 1 H) 3.84 (d, J=12.30 Hz, 1 H) 5.32 (br. s., 4 H).Etapa 3:

[0157] Em uma solução do produto de álcool amino da etapa 2 (59,4 mg, 0,29 mmol) em CH2Cl2 (3 mL) a 0°C foi adicionado N,N-diisopropiletilamino (0,15 mL, 0,87 mmol) e cloreto de tionila (21,0 mL, 0,29 mmol), e a solução resultante foi agitada a 0°C durante 45 minutos. A mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 e lavada com NaCl aquoso saturado, seco (Na2SO4) e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de brilho para prover dois diasteroisômeros (22,1 mg, 40%) como sólidos brancos.

[0158] ISÔMERO A: 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.05 (s, 9 H) 1.24 (d, J=0.63 Hz, 3 H) 2.87 (s, 3 H) 4.12 (d, J=8.88 Hz, 1 H) 4.87 (dd, J=8.88, 0.68 Hz, 1 H);

[0159] ISÔMERO B: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 (s, 9 H) 1.38 (s, 3 H) 2.72 (s, 3 H) 4.42 (d, J=9.27 Hz, 1 H) 4.59 (d, J=9.23 Hz, 1 H).Etapa 4:

[0160] Uma solução de dois diasteroisômeros da etapa 3 (15,2 mg, 0,08 mmol) em CH3CN (0,5 mL) foi adicionado em uma solução de tricloreto de rutênio (1 mg, 0,008 mmol) e periodato de sódio (19 mg, 0,09 mmol) em água (1 mL) e CH3CN (1mL). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, diluída com EtOAc e lavada com água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na3SO4), e concentradas sob pressão reduzida para prover o composto do título (13,9 mg, 84%) diretamente como um sólido branco.

[0161] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.00 (s, 9 H) 1.31 (s, 3H) 2.81 (s, 3 H) 4.03 (d, J=9.32 Hz, 1 H) 4.55 (d, J=9.32 Hz, 1 H).Preparação 15:

(4R)-3,4-dimetil-4-(1-metiletil)-1,2,3-oxatiazolidina 2,2- dióxido

[0162] Começando com (2R)-2-{[(etiloxi)carbonil]amino}- 2,3-ácido dimetilbutanóico (preparado como descrito em J. Org. Chem. 2007, 72, 7469-7472, mas empregando o ácido D-tartárico para término da Etapa) e empregando os procedimentos análogos àqueles descritos para a preparação 5B - Etapa 1 e a Preparação 14 - Etapa 3 e 4, o composto do título foi preparado e isolado como uma cera sólida.

[0163] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.38 (d, J =8.8 Hz, 1 H),4.06 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 1.85 (m, 1 H), 1.32 (s, 3 H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.Preparação 20

N-(trietilsilil)-1H -1,2,4-triazol-3-carboxamida

[0164] Uma mistura agitada de 1H-1,2,4-triazol-3- carboxamida (500 mg, 4,46 mmol) em 1,2-dicloroetano (4,46 mL) tratada a temperatura ambiente com 2,6-lutidina (2,08 mL, 17,84 mmol) e sulfonato de trifluorometano trietilsilil (3,03mL, 13,38 mmol) e aquecida sob uma atmosfera de nitrogênio a 50°C. Após 4 horas de aquecimento, a solução de reação foi deixada para resfriar a temperatura ambiente e foi diluída com diclorometano (25 mL), lavada com água (25 mL), 0,5 M de ácido clorídrico (2,5 mL), água (25 mL), seco sob MgSO4, filtrada, e evaporada para sólido. O sólido foicromatografado (sílica gel, 10-65% de acetato deetila:hexano), para resultar no produto como um sólido branco (683 mg).

[0165] 1H NMR (CDCl3, 500MHz, ppm) 0.89 (q, J=8Hz, 6H,CH2), 1.03 (t, J=8 Hz, 9H, CH3), 6.77 (s, 1H, NH), 8.63 (s, 1H, triazole H-5).

[0166] LC/MS m/z (varredura de íon positivo) M+1= 227.20 Preparação 21

N-(1-metiletil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida

[0167] Metil 1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato (3.53 g, 27.8 mmol) e isopropilamina (11 ml, 128 mmol) foram combinados em um frasco de 20 ml para resultar em uma suspensão branca. Este frasco foi selado e aquecido a 50°C. Após 6 dias a mistura de reação tornou-se um sólido translúcido. O frasco foi resfriado a temperatura ambiente e desselado. O sólido foi dissolvido em metanol e transferido para um frasco de 200 ml. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi removido várias vezes com etanol para retirar o excesso de isopropilamina. O resíduo foi retirado com tolueno e colocado sob alto vácuo durante a noite para resultar no composto do título (4,07g) como um sólido branco.

[0168] 1H NMR (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 1.25 (d, 6H, 2Me),4.15-4.22 (m, 1H, CONCH), 8.38 (s, 1H, triazol).Espectro de Massa: (ESI) m/z = 155.14 (M+H).Preparação 26:

[cf. Y. Lin, et al. J. Org. Chem. 1979, 44, 4160]N-[(1E)-(dimetilamino)metilideno]piridina-4-carboxamida

[0169] Isonicotinamida (2.00 g, 16.38 mmol) e N,N- dimetilformamida dietil acetal (2.8 ml, 16.38 mmol) froam combinados e aquecidos a 120°C. Um aparelho de destilação de rota curta foi utilizado para colher o etanol que foi liberado durante a reação. A mistura de reação foi uma solução laranja. Após 15 minutos, N,N-dimetilformamida dietil acetal adicional (1,0 ml, 5,83 mmol) foi adicionado à mistura de reação. Após 1,5 horas, a mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente. A mistura de reação solidificada durante o resfriamento e plaqueada sob alto vácuo durante a noite resultou no composto do título (2,92 g, 16,48 mmol) como um sólido amarelo.

[0170] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 3.28 (s, 3H, NMe),3.29 (s, 3H, NMe), 8.10-8.12 (m, 2H, ArH), 8.66-8.68 (m, 2H, ArH), 8.70 (s, 1H).

[0171] Espectro de Massa: (ESI) m/z = 178.19 (M+H). Preparação 29

N-[(1E)-(dimetilamino)metilideno]pirimidina-5-carboxamida Etapa 1:

[0172] Carboxilato de etil 5-pirimidina (0.26 ml, 1.982 mmol) e hidróxido de amônio (2.8 ml, 20.13 mmol) foramcombinados em um frasco de 25 ml para resultar em uma solução turva. A mistura de reação foi agitada a temperaturaambiente. Após 15 minutos, um precipitado branco formado, o qual retornou à mistura de reação dentro da suspensão branca. Após 2,5 horas, LMCS e H1 NMR demonstraram a conversão completa do material inicial. A mistura de reação foi filtrada, lavada com água (3 x 1 ml). O solido filtrado foi seco ao ar durante na noite e resultou no produto (199,8 mg) como um sólido branco.

[0173] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 9.21 (s, 2H), 9.29(s, 1H).Espectro de massa: (ESI) m/z = 124.12 (M+H).Etapa 2:

[0174] O composto do produto obtido da etapa 1 (199,8 mg, 1,623 mmol) e N,N-dimetilformamida dietil acetal (0,39 ml, 2,276 mmol) foram combinados e aquecidos a 120°C. Um aparelho de destilação de caminho curto foi utilizado para colher o etanol que foi liberado durante a reação. A mistura de reação trocou lentamente de uma suspensão amarela para uma solução âmbar. Formou-se um precipitado amarelo. Após 1,5 horas, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura de reação solidificada durante o esfriamento e foi colocada sob alto vácuo por cerca de uma hora para resultar o composto do título (284,9 mg) como um sólido branco.

[0175] 1H NMR (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 3.26 (s, 3H, NMe),3.27 (s, 3H, NMe), 8.70 (s, 1H), 9.23 (s, 1H, ArH), 9.41 (s, 2H, ArH).

[0176] Espectro de Massa: (ESI) m/z = 179.20 (M+H). INTERMEDIÁRIO 1

[0177] Benzil (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8- [(1R)-1,2-dimetilpropil]-15-hidroxi-14-metoxi-1,6,6a,7,8, 9,10, 10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H- 1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxilatoEtapa 1:

[0178] Em um mosto de enfumafungina (90,0g, 126,9 mmol0 em 846 ml de tolueno com uma agitação mecânica a temperatura ambiente foi adicionado Et2SiH (202,2 ml, 1269,5 mmol) em uma porção. O ácido trifluoroacético (202,4 ml, 2627,8 mmol) foi então adicionado gota a gota em uma taxa rápida. Uma vez que a adição de ácido trifluoroacético foi completada, a solução colorida âmbar resultante foi deixada em agitação a temperatura ambiente durante 2,5 horas. A solução de tolueno/TFA foi então concentrada para secagem. O tolueno fresco (300-500 ml) foi adicionado e a mistura foi uma vez novamente concentra para secagem. O procedimento de esvaziamento em tolueno foi repetido duas vezes adicionais. O sólido bruto foi então seco durante a noite em uma linha de alto vácuo para resultar em 120g de um sólido marrom púrpura.Este material foi conduzido para a próxima etapa sempurificação adicional.

Etapa 2:

[0179] Em uma solução de soldo obtida de (120 g do material bruto, ~126,9 mmol) em MeOH (1,127 L0 com agitação mecânica, H2SO4 (31,2 ml, 585,3 mmol) foi adicionado gota a gota em uma taxa rápida. Uma vez que a adição foi completada, a solução resultante foi aquecida a 65 graus Celsius e foi deixada em agitação por 4,5 horas. Durante o curso da reação, um sólido branco foi precipitado. A reação foi resfriada a temperatura ambiente e o sólido branco foi isolado por filtragem. O sólido foi então lavado com MeOH (2x200 ml) e CH3CN(2x200 ml). Após secagem, 47,91g o sólido branco foi recuperado.

[0180] O material adicional foi isolado a partir do filtrado inicial, e subsequentes lavagens como a seguir descrito. O volume líquido total foi reduzido a 1/3 por evaporação em vácuo. Um excesso de água foi adicionado e um sólido branco-púrpura foi precipitado. O sólido foi filtrado, lavado com 3:7 MeOH:água (2x100 ml) e CH3CN (2x100mL) e seco para resultar em um adicional de 7,30g do produto como um sólido branco amarronzado. O rendimento combinado do produto foi de 55,21 g (86,5%).Etapa 3:

[0181] O produto obtido da etapa 2 (55,21g; 109,8 mmol), NaHCO3 (147,5g; 1756,8 mmol) e brometo de benzila (65,29 ml; 549,0 mmol) foram combinados em 550 ml de DMF com agitação mecânica. A mistura foi aquecida a 65°C e foi deixada em agitação por 4,5 horas. O DMF foi removido em vácuo e o material bruto resultante foi dissolvido em 1 L de 3:2 água/MeOH. A mistura foi agitada vigorosamente por 2-3 horas. Durante este tempo, um sólido branco-amarronzado foi formado. O precipitado foi filtrado e lavado com um adicional de 3:2 de água/MeOH (2x250 mL). O sólido foi então enxaguado com heptano e foi deixado em aspiração ao ar para secagem inicial. O sólido branco recuperado foi então transferido para um disco de recristalização e colocado em um forno à vácuo a 30°C durante quatro horas para resultar em 52,2 gramas do sólido branco.

[0182] O material adicional foi isolado de água:MeOH e heptano e foi filtrado como a seguir. As soluções combinadas foram extraída com EtOAc. As lavagens com EtOAc combinado foram secas sobre Na2SO4 e concentrados para secagem. O material resultante foi purificado por cromatografia de SiO2 (3:7 — EtOAc:DCM) para resultar em um adicional de 5,42g do produto como um sólido branco. O rendimento combinado total do intermediário 1 foi de 57,6 g (88,5%).

[0183] 1H NMR (400MHz, CDCl3, ppm) δ 0.71-0.74 (m, 6H),0.78 (d, J=6.83Hz, 3H), 0.80-0.83 (m, 6H), 1.15 (s, 3H),1.16-1.21 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.24-1.29 (m, 2H), 1.32-1.53 (m, 4H), 1.56-1.62 (m, 1H), 1.70-1.81 (m, 3H), 1.87-1.95 (m,1H), 1.99-2.04 (m, 1H), 2.07-2.16 (m, 1H), 2.30 (d, J=2.25Hz, 1H), 2.40-2.47 (m, 1H), 2.88 (s, 1H), 3.18 (d, J=8.88Hz, 1H), 3.31 (d, J=11.76Hz, 1H), 3.40-3.42 (m, 2H), 3.43 (s, 3H),3.77 (d, J=11.81Hz, 1H), 4.09-4.19 (m, 1H), 4.98 (d, 1H),5.12 (d, 1H), 5.39-5.43 (m, 1H), e 7.32-7.39 (m, 5H).INTERMEDIÁRIOS 4 & 5:

[0184] Benzil (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2-[[(4-metilfenil) sulfonil] amino]butil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-metoxi-1,6,6a, 7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil- 4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxilato (INTERMEDIÁRIO 4)

[0185] e

[0186] Benzil (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2S)-2,3-dimetil-2-[[(4-metilfenil)sulfonil] amino]butil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-metoxi-1,6,6a, 7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil- 4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxilato (INTERMEDIÁRIO 5)

[0187] Em uma solução agitada do Intermediário 1 dissolvido em dimetoxietano anidro (400 mL) foi adicionado 18 partes - 6 partes (33,7 g; 127,5 mmol) e 2-isopropil-2-metil- 1-[(4-metilfenil)sulfonil]aziridina (21,4 g; 84,6 mmol), 1,66 equivalentes). A mistura foi agitada sob nitrogênio por 10 minutos até todos os sólidos serem dissolvidos. O hidreto de potássio (30% em óleo, 17,0g; 127,5 mmol, 2,5 equivalentes) foi adicionada meia porção (ca 1 g porção) durante um período de cerca de 30 minutos. Após completar a adição, a suspensão resultante foi agitada a temperatura ambiente por cerca de 3 horas. A reação foi cuidadosamente temperada por adição gota a gota de metanol (40 mL). A mistura de reação foi então diluída com água (300 Ml) e extraída com EtOAc (300 mL). A solução orgânica foi lavada com água (2x200 mL) e seca sob MgSO4 anidro. O agente de secagem foi removido por filtragem e o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o composto desejado (67,4 g) côo uma mistura de diasteroisômeros. A separação do diasteroisômero foi acompanhada por cromatografia em sílica gel (0-15% de EtOAc/heptanos) para resultar em um isômero de eluição rápida, Intermediário 4, e o isômero de eluição lenta, Intermediário 5.INTERMEDIÁRIO 4

[0188] 1H NMR CDCl3 δ (PPM) 7.81 (d, 1H, ArH); 7.38 (m,ArH); 7.34 (m, ArH); 7.26 (m, ArH); 6.65 (s, NH); 5.44 (m, 1H, H5); 5.12 (d, 2H, CH2Ar); 4.99 (d, 2H, CH2Ar); 4.23 (m, 1H, H14); 3.69 (d, 1H); 3.65 (d, 1H); 3.47 (s, 3H, OMe); 3.38 (m); 3.26 (d, 1H); 3.21 (d, 1H); 2.89 (s, 1H, H7), 2.83 (d,1H); 2.49 (dd, 1H, H13); 2.42 (s, ArMe); 2.12 (m, 1H); 2.022.08 (m); 1.90-1.94 (m); 1.66-1.78 (m); 1.44-1.51 (m); 1.351.39 (m); 1.14-1.30 (m); 1.25 (s, 3H, Me); 1.18 (s, 3H, Me);0.95 (d, 3H, Me); 0.93 (s, 3H, Me); 0.88 (d, 3H, Me); 0.82 (d, 3H, Me); 0.78 (d, 3H, Me); 0.73 (d, 3H, Me); 0.72 (s, 3H, Me) e 0.67 (s, 3H, Me).INTERMEDIÁRIO 5

[0189] 1H NMR CDCl3 δ (PPM) 7.77 (d, 1H, ArH); 7.37 (m,ArH); 7.33 (m, ArH); 7.27 (s, ArH); 7.26 (d, ArH); 5.41 (m, 1H, H5); 5.19 (s, NH); 5.11 (d, 2H, CH2Ar); 4.98 (d, 2H, CH2Ar); 4.22 (m, 1H, H14); 3.72 (d, 1H); 3.68 (d, 1H); 3.50 (d, 1H); 3.39 m); 3.37 (s, 3H, OMe); 3.30 (d, 1H); 2.89 (s, 1H, H7), 2.82 (d, 1H); 2.42-2.45 (m); 2.41 (s, ArMe); 2.11 (m, 1H); 2.00-2.04 (m); 1.89-1.94 (m); 1.70-1.79 (m); 1.44-1.58 (m); 1.35-1.39 (m); 1.14-1.27 (m); 1.23 (s, 3H, Me); 1.15 (s, 3H, Me); 1.00 (s, 3H, Me); 0.88 (d, 3H, Me); 0.86 (d, 3H, Me); 0.82 (s, 3H, Me); 0.81 (d, 3H, Me); 0.78 (d, 3H,Me); 0.73 (d, 3H, Me) e 0.72 (s, 3H, Me).Intermediário 4 - (Síntese Alternativa)

[0190] Benzil(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2-[[(4-metilfenil)sulfonil]amino]butil]oxi]-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-14-metoxi-1,6,6a,7,8,9,10,10a, 10b,11,12, 12a- dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2Hfenantro[1,2-c]piran-7-carboxilato.

[0191] Em uma solução do Intermediário 1 (8,0 g; 13,49 mmol) em DMAC (50 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada (2R)-2-isopropil-2-metil-1-[(4-metilfenil)sulfoniol]ziridina (6,15g; 24,29 mmol) e 18 partes-6 partes 93,57g; 13,49 mmol). Uma solução de pentóxido de terc-potássio em toluneo (~1,7 M, 9,53 mL, 16,16 mmmol) foi adicionada em uma porção. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas e particionada entre EtOAc e 1N HCl. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sob Na2SO4. O solvente foi evaporado e o resíduo foi cromatografo com “ISCO Combiflash” usando 15-30% de EtOAc/hexanos como gradiente para proporcionar o intermediário 4 como um sólido amarelo claro 7,50 g.INTERMEDIÁRIO 6

[0192] Ácido(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-14-metoxi-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico

Um frasco de fundo redondo de 500 mL foi resfriado em um banho de acetona em gelo seco e aproximadamente 100 mL de amônia foi destilado dentro frasco. O frasco foi removido do banho e deixado em aquecimento sob refluxo. Sódio (5,7g) foi adicionado para resultar em uma solução azul profundo. DME (15 mL) foi adicionado seguido por uma adição gota a gota do Intermediário 4 (5 gramas) em DME (20 mL) durante 6 minutos. A cor azul profundo persistiu durante a adição e nas próximas 1,5 horas. Em 1,5 horas, a análise LC/MS de uma alíquota demonstrou a conversão completa do produto. O trabalho foi como a seguir: A adição gota a gota de metanol (130 mL) (com uma corrente de sopro de nitrogênio sobre a superfície) produziu uma suspensão branca pesada. A corrente de nitrogênio foi continuada por 30 minutos adicionais. O acetato de etila (800 mL) e água (400 mL) foram adicionados e a camada aquosa foi re-extraída com mais acetato de tila (200 mL). O acetato de etila combinado foi seco com sulfato de magnésio, filtrado e evaporado para resultar no Intermediário 6 como um sólido branco (3,18 gramas). Nenhuma purificação foi necessária.

[0194] 1H NMR CD3OD δ (PPM) 5.52 (dd, 1H, H5); 4.23 (m,1H, H14); 3.70 (m); 3.38 (s, 3H, OMe); 3.28-3.34 (m); 2.71 (s, 1H, H7), 2.54 (dd, 1H, H13), 2.29 (m); 1.98- 2.08 (m); 1.54- 1.84 (m); 1.44-1.50 (m); 1.34-1.41 (m); 1.27 (s, 3H, Me); 1.19 (s, 3H, Me); 1.15-1.24 (m); 1.10 (s, 3H, Me); 0.99 (d, 3H, Me); 0.96 (d, 3H, Me); 0.89 (d, 3H, Me); 0.83 (d, 3H, Me); 0.79 (s, 3H, Me); 0.77 (d, 3H, Me) e 0.76 (s, 3H, Me).

[0195] LC/MS m/z (varredura de íon positiva) M+1=602,62 INTERMEDIÁRIO 8

[0196] Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15- [[(2R)-2,3-dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-14-metoxi-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12, 12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H- fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico

Etapa 1:

[0197] Hidreto de sódio, uma dispersão a 60% em óleo mineral (52 mg, 1,3 mmol), foi adicionado a uma suspensão do Intermediário 4 (1,1 g, 1,3 mmol) e iodeto de metila (0,81mL, 13 mmol) em dimetilformamida anidra (2,6 mL). A suspensão foi aquecida em um banho de óleo a 50° durante 1,5 horas, enquanto hidreto de sódio adicional (47 mg, 1,2 mmol) era acrescentado. Após um período de 1,5 horas adicionais, a mistura foi resfriada a temperatura ambiente, acetato de etila (50 mL), água (50 mL) e ácido 2N-clorídrico (7 mL) foram adicionados e a camada orgânica foi lavada com água (4 x 50 mL), salmoura (1 x 20 mL), seco com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para resultar em 2 como uma espuma (1,1 grama).

[0198] Selecionado: 1H NMR (CDCl3, 600MHz, ppm) 2.42 (s, 3H, PhMe), 3.06 (s, 3H, NMe); 3.28 (s, 3H, OMe); 4.14 (m, 1H, H14); 5.00 e 5.14 (2d, 2H, CH2Ph), 5.22 (dd, 1H, H5), 7.25 (d, 2H, ArH), 7.75 (d, 2H, ArH).

[0199] Etapa 2:

[0200] Uma solução do produto obtido da etapa 1 (1,1 g, 1,28 mmol)o em dimetoxietano anidro (6 mL) foi adicionado gota a gota durante 5 minutos em amônia sob refluxo (ca. 20 mL) contendo dimetoxietano (4 mL) e sódio (1,68 g, 73,4 mmol). A amônia adicional (ca. 10 mL) foi adicionada e a mistura colorida azul escuro (profundo) foi agitada por 80 minutos adicionais. A adição gota a gota de metanol (30 mL) produziu uma suspensão branca pesada sobre a qual uma corrente de nitrogênio foi passada por aproximadamente 20 minutos. Acetato de etila (200 mL) e água (100 mL) foram adicionados, a camada aquosa foi re-extraída com mais acetato de etila (1x50 mL) e as camadas de acetato de etila combinadas foram secas com sulfato de magnésio, filtrado e evaporado para resultar no Intermediário 8 como uma espuma (0,8 g).Selecionado:

[0201] 1H NMR (CDCl3, 600MHz, ppm) 2.64 (s, 3H, NMe); 3.32(s, 3H, OMe); 4.22 (m, 1H, H14), 5.57 (dd, 1H, H5).

[0202] LC/MS m/z (varredura de íon positivo) M+1= 616.60 INTERMEDIÁRIOS 12 & 13

[0203] Benzil (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8- [(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-metoxi-15-[[(2R)-2,3,3-trimetil- 2-[[(4-metilfenil)sulfonil]amino]butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9, 10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H- 1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxilato (INTERMEDIÁRIO 12)

[0204] e

[0205] Benzil (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8- [(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-metoxi-15-[[(2S)-2,3,3-trimetil-2-[[(4-metilfenil)sulfonil]amino]butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxilato (INTERMEDIÁRIO 13)

[0206] Intermediário 1 (5,00g; 8,43 mmol), 18 partes - 6 partes 911,15 g, 42,2 mmol), e 2-(1,1-dimetiletil)-2-metil-1- [(4-metilfenil)sulfonil]aziridina (4,51g; 8,67 mmol) foramdissolvidos em tolueno e concentrados e então plaqueados sob alto vácuo durante 1 hora. A mistura resultante foi dissolvida em dimetoxietano (84 mL) plaqueada sob atmosfera de nitrogênio e resfriada a 0°C. Hidreto de potássio (dispersão a 30% em óleo mineral, 3,38 g; 25 mmol) foi adicionado e a reação extraída e carregada com nitrogênio (repetir a descarga/carregada três vezes). A reação foi deixada aquecer lentamente a temperatura ambiente e após duras horas adicionais, 2-(1,1-dimetiletil)-2-metil-1-[(4- metilfenil)sulfonil]aziridina (0,43 g, 0,83 mmol) foram adicionados. Após uma hora de adição a reação foi temperada por adição de metanol seguido por 1N de HCl aquoso. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e água e o extrato aquoso com acetato de etila quando necessário. A fase orgânica combinada foi seca sob MgSO4, filtrada e então concentrada. O produto bruto foi purificado porcromatografias de brilho múltiplas em colunas de Biotage 65i (0-100% de acetato de etila/hexano) o que resultou nos dois produtos diasteroisoméricos; o Intermediário 12 de rápida eluição (1,3g) e o Intermediário 13 de lenta eluição (3,0g). INTERMEDIÁRIO 12

[0207] 1H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm) δ 0.63 (s, 3H), 0.71(s, 3H) 0.72 (d, 3H, parcialmente escurecido), 0.78 (d, J=5.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J=5.7 Hz, 3H), 0.96 (s, 3H), 1.02 (s, 9H), 1.14 — 1.3 (m), 1.2 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.32 — 1.8 (m), 1.92 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.52 (m, 1H), 2.72 (d, J=9.0 Hz, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.98 (d,J=10.9 Hz, 1H), 3.25 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.35 — 3.4 (m, 2H),3.49 (s, 3H), 3.63 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J=10.8 Hz,1H), 4.25 (m, 1H), 4.98 (d, J=12.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J=12.4Hz, 1H), 5.44 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.25 (d, 2H,parcialmente escurecido), 7.32 - 7.4 (m, 5H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 2H).INTERMEDIÁRIO 13

[0208] 1H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm) δ 0.71 (s, 3H), 0.72(d, 3H, parcialmente escurecido), 0.77 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.97 (s, 9H), 1.02 (s, 3H), 1.12 — 1.28 (m), 1.14 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.34 — 1.6 (m), 1.68 — 1.8 (m), 1.92 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.45 (m, 1H, parcialmente escurecido), 2.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.96 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.29 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.34 — 3.41 (3d, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.6 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.98 (d, J=12.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.10 (d, J=12.4 Hz, 1H), 5.41 (m, 1H), 7.25 (d, 2H, parcialmente escurecido), 7.3 - 7.4 (m, 5H), 7.78 (d, J=5.8 Hz, 2H).INTERMEDIÁRIO 12 - (Síntese alternativa)

[0209] Benzil (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8- [(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-metoxi-15-[[(2R)-2,3,3-trimetil- 2-[[(4-metilfenil)sulfonil]amino]butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9, 10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H- 1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxilato

[0210] Uma solução do Intermediário 1 (21,26g, 35,9 mmol), 18 partes-6 (11,37g, 43,0 mmol), e (2R)-2-(1-dimetiletil)- 2metil-1-[(4-metilfenil0sulfonil]aziridina (9,59g, 35,9 mmol), em tolueno (25 mL) foi evaporada sob vácuo para secar azeotropicamente os reagentes. O óleo resultante foi dissolvido em N,N-dimetilacetamida (200 mL) e a solução foi resfriada sob nitrogênio em um banho de gelo. Na solução agitada, resfriada no gelo, foi adicionada durante um período de 2 minutos, uma solução de 2-metil-2-butóxido de potássio em tolueno (1,7 M, 25,3 mL, 43,0 mmol). A reação foi deixada para aquecer lentamente a temperatura ambiente e monitorada por TLC. Após a reação ser julgada completada, a reação foi temperada com 2N de ácido clorídrico (22 mL), diluída com diclorometano (500 mL) e lavada com água (3 x 300 mL). A fase orgânica foi seca sob sulfato de magnésio, filtrada, e evaporada para um óleo que foi cromatografado com brilho (sílica gel, 5-60% de acetato de etila:hexano) para resultar no Intermediário 12 como um sólido branco (24,04 g). INTERMEDIÁRIO 14

[0211] Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15- [[(2R) -2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-methoxi-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12, 12a- dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H- fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico

[0212] Amônia (aproximadamente 150 mL) foi condensada em um frasco de 3-gargalos equipado com um condensador de palheta fria e sódio (aproximadamente 5g, 220 mmol) foiadicionado para resultar em uma solução azul escuro. Nesta solução foi adicionada uma solução do Intermediário 12 (13,3 g, 15,5 mmol) em dimetoximetano 9130 mL0 e a reação foi refluxada a -33°C durante 1,5 horas. A reação foi temperada por adição cuidadosa de metanol seguido por água até a reação ter um mosto branco. Os solventes foram evaporados por uma corrente de nitrogênio durante a noite. Após aproximadamente 18 horas o metanol (aproximadamente 50 mL) foi adicionado e o mosto branco resultante/solução parcial foi agitada por cerca de 10 minutos para garantir que todos os sólidos estivem em suspensão (como oposto ao fixado para a parede do frasco). Esta mistura foi particionada entre acetato de etila e água e o aquoso extraído duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica combinada foi seca sob MgSO4, filtrada e então concentrada para resultar no Intermediário 14 (9,8 g) como um sólido branco-amarelado.

[0213] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0.77 (s, 3H), 0.78(d, J=7.4 Hz, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.85 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.89(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H), 1.19 (s, 3H), 1.20 (s, 3H),1.32 (s, 3H), 1.18 — 1.36 (m), 1.4 (m, 1H), 1.48 (m, 1H),1.56 — 1.86 (m). 2.05 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.55 (dd, J=13.3 Hz, 6.7 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.30 (m, 1H, parcialmente escurecido), 3.4 (AB, 2H, parcialmente escurecido), 3.4 (s, 3H), 3.67 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.74 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.92 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 5.54 (m, 1H)

[0214] m/z = 616.34 (M + H)INTERMEDIÁRIO 16

[0215] Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8- [(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-metoxi-15-[[(2R)-2,3,3-trimetil- 2-(metilamino)butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H- fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico

[0216] Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral , 930 mg, 23 mmol) foi lavada com hexano e o hexano decantado. Este procedimento foi repetido e o hexano remanescente removido por vácuo. Este hidreto de sódio pré-lavado foi suspenso em DMF (10 mL) e uma solução do Intermediário 12 (2,0g, 2,3 mmol) em DMF (13 mL) foi adicionada. O Iodeto de metila (1,45 mL, 23 mmol) foi adicionado e a mistura de reação aquecida a 65°C sob nitrogênio durante 90 minutos. Após resfriar a temeperatura ambiente, a reação foi particionada entre acetato de etila e bicarbonato aquoso saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4) filtrada e concentrada em vácuo. A cromatografia em coluna (Biotage, coluna 40+M, 5-100% de EA/Hexano) resultou no produto (1,95g).• produto da etapa 1 foi submetido a redução sódio/amônia por um procedimento análogo àquele descrito para a preparação do Intermediário 14. O produto assim obtido foi liofilizado a partir de MeOH/benzeno para resultar no Intermediário 16 (1,4g) como um sólido branco-amarelado.

[0217] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0.76 (s, 3H), 0.77(d, 3H, parcialmente escurecido), 0.82 (s, 3H), 0.84 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 1.16 — 1.3 (m), 1.15 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.3 — 1.5 (m), 1.6 (m), 1.64 - 1.84 (m), 1.96 — 2.1 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.57 (m, 1H, parcialmente escurecido), 2.57 (s, 3H), 2.74 (s, 1H), 2.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H,parcialmente escurecido), 3.36 (s, 3H), 3.41 (br s, 2H), 3.62 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.8 (AB, 2H), 4.23 (m, 1H), 5.53 (m, 1H).

[0218] m/z = 630.59 (M + H) INTERMEDIÁRIO 26

[0219] Benzil (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8- [(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-metoxi-15-[[tetrahidro-4-[[(4- metilfenil)sulfonil]amino]-2H-piran-4-il]metoxi]-1,6,6a, 7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil- 4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxilato

[0220] O intermediário 1 (0,38 g, 0641 mmol), 18 partes-6 (0,508g, 1,92 mmol), e 1-[(4-metilfenil)sulfonil]6-oxa-1- azaspiro[2,5octano (0,257, 0,961 mmol) foram dissolvidos em tolueno e concentrados e então colocados sob alto vácuo por 1 hora. As mistura resultante foi dissolvida em dimetoxietano (10 mL) colocado sob atmosfera de nitrogênio e resfriada a 0°C. O hidreto de potássio (dispersão a 30% em óleo mineral, 0,171 g, 1,28 mmol) foi adicionado e a reação descartada e carregada com nitrogênio (repetida três vezes). Após uma hora adicional a mistura de reação foi tratada com cloreto de amônio aquoso cuidadosamente, e a mistura foi extraída com diclorometano (2x 20 mL). A fase orgânica combinada foi seca sob MgSO4, filtrada e então concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de brilho, 10-50% de acetato de etila/hexano) para resultar no Intermediário 26 (0,5g) como uma espuma branca.

[0221] 1H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm) δ 0.74 (s, 3H), 0.75(s, 3H) 0.80 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.84 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.14 - 1.3 (m), 1.19 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.32 - 1.8 (m), 1.84 - 1.98 (m), 2 - 2.18 (m), 2.45 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.89 (d, J=9.4 Hz, 1H), 2.90 (s, 1H), 3.29 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.35 - 3.45 (m, 5H = C2 MeO+2H?), 3.54 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.64 - 3.72 (m, 2H), 3.79 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 5.0 (d,J=12.1 Hz, 1H), 5.14 (d, J=12.1 Hz, 1H), 5.44 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 7.30 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.32 - 7.4 (m, 5H), 7.81 (d, J=8.2 Hz, 2H).INTERMEDIÁRIO 28

[0222] Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8- [(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-metoxi-15-[[tetrahidro-4- (metilamino)-2H-piran-4-il]metoxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a, 10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a- propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico

Etapa 1:

[0223] Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 84 mg, 2,1 mmol) foi lavada com hexano e o hexano decantado. Este procedimento foi repetido e o hexano remanescente removido por vácuo. Este hidreto de sódio pré-lavado foi suspenso em DMF (1 mL) e uma solução do Intermediário 26 (0,18g, 0,21 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionada. O Iodeto de metila (0,131 mL, 2,1 mmol) foi adicionado e a mistura de reação aquecida a 60°C sob nitrogênio durante 60 minutos. Após resfriar a temeperatura ambiente, a reação foi particionada entre acetato de etila e bicarbonato aquoso saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4) filtrada e concentrada em vácuo, pra resultar no produto (0,18g, 98%).Etapa 2:• produto foi submetido a redução sódio/amônia por um procedimento análogo àquele descrito para a preparação do Intermediário 27 e então liofilizado a partir de MeOH/benzeno para resultar no Intermediário 28 (0,16g) como um sólido branco-amarelado.

[0224] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0.78 (s, 3H), 0.79(d, 3H, parcialmente escurecido), 0.80 (s, 3H), 0.86 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.18 — 1.42 (m), 1.50 (m, 1H), 1.56 - 1.96 (m), 1.98 (m, 1H), 2.02(m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.55 (s,3H), 2.57 (m, 1H, parcialmente escurecido), 2.80 (s, 1H),2.99 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.58 (m,2H), 3.68 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.82 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.9(m, 2H), 4.02 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 5.55 (m,1H). INTERMEDIÁRIO 32

[0225] Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R) -2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-hidrazino-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11, 12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico

[0226] Carbazato de benzila (208,9 mg, 1,257 mmol) e BF3O(CH2CH3)2 (0,53 ml, 4,18 mmol) foram adicionados a umasolução turva em agitação do Intermediário 6 (251,7 mg, 0,418 mmol) em 1,2-dicloroetano (4,2ml). A mistura de reação foi uma solução turva que foi aquecida a 50°C. Após 2,5 horas, LCMS e 1H NMR demonstraram o consumo completo do intermediário 6. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente e particionada entre acetato de etila (75 ml) e água (40 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 40 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, seca sob sulfato de sódio, e filtrada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para resultar em um resíduo amarelo claro. O resíduo foi dissolvido em metanol e purificado usando quatro corridas de HPLC (~63 mg/corrida) em uma coluna de 30 x 150 mm de Sunfire Preparativa C18 OBD - 10 μ m, para eluição com acetonitrila/água + 0,1% de TFA. A taxa de fluxo total teve 20 ml/minuto e o método HPLC empregou um gradiente de acetonitrila/água 20%-100% por 17 minutos seguido por uma lavagem com acetonitrila de 2 minutos. As frações do produto foram combinadas, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi liofilizado a partir do etanol e do benzeno para resultar no Intermediário 32 (146,4 mg) como um sólido branco (sal de TFA).

[0227] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0.78 (s, 3H, Me),0.79 (d, 3H, Me), 0.85 (s, 3H, Me), 0.88 (d, 3H, Me), 0.92 (d, 3H, Me), 1.01 (d, 3H, Me), 1.04 (d, 3H, Me), 1.20 (s, 6H, 2Me), 1.23 (s, 3H, Me), 1.24-1.36 (m), 1.41-1.55 (m), 1.591.68 (m), 1.74-1.91 (m), 1.96-2.03 (m), 2.09-2.15 (m), 2.182.28 (m), 2.55 (dd, 1H, H13), 2.88 (s, 1H, H7), 3.17 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.49 (abq, 2H), 3.78 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.81 (dd, 1H), 4.17-4.25 (m, 1H, H14), 5.58 (dd, 1H, H5).

[0228] Espectro de Massa: (ESI) m/z = 602.73 (M+H).INTERMEDIÁRIO 33

[0229] (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil] -14-hidrazino-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7- carboxílico

[0230] Uma suspensão do Intermediário 14 (2,98 g, 0,048 mol), carbazato de benzila (2,55 g, 0,015 mol) e eterato de trifluoreto de boro (6,15 mL, 0,048 mol) em 1,2-dicloroetano (50 mL) foi coberto com nitrogênio e aquecido em um banho de óleo a 50°por 4,5 horas. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente, e particionada entre acetato de etila (400 mL) e água (200 mL). A camada aquosa foi extraída com mais acetato de etila (4 x 50 mL) e as camadas de acetato de etila combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e evaporadas para resultar em um sólido (6,0 g). O sólido foi purificado por HPLC de fase reversa usando uma coluna C18 OBD Sunfire Preparativa de 19 x 150 mm. As frações contendo o produto foram combinadas, evaporadas e congeladas as eco a partir de uma mistura de etanol e benzeno para resultar no composto do título como um sal de TFA (2,0 g).INTERMEDIÁRIO 33 - (Procedimento alternativo)

[0231] Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15--2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-14-hidrazino-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H- fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico

[0232] Uma suspensão do Intermediário 14 (3,0 g, 0,048mol), hidrazina anidra (0,762 mL, 0,024 mol) e eterato de trifluoreto de boro (12,36 mL, 0,098 mol) em 1,2-dicloroetano 924,4 mL) foi coberto com nitrogênio e aquecido em um banho de óleo a 70°C por 2 horas. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente, metanol (30 mL) e água (20 mL) foram adicionados e a mistura foi evaporada a aproximadamente 20 mL. Acetato de etila (125 mL) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (180 mL0 foram adicionados, a camada aquosa foi re- extraída com acetato de etila (3 x 40 mL) e as camadas de acetato de etila combinadas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas em um sólido (3,0 g).

[0233] 1H NMR (CD3OD, 600MHz, ppm) δ 0.76 (s, 3H, Me), 0.77(d, 3H, Me), 0.81 (s, 3H, Me), 0.85 (d, 3H, Me), 0.90 (d, 3H, Me), 1.05 (s, 9H, Me), 1.17 (s, 3H, Me), 1.20 (s, 3H, Me), 1.25 (s, 3H, Me), 1.23-1.34 (m), 1.41-1.45 (m), 1.48-1.65 (m), 1.70-1.90 (m), 1.90-2.00 (m), 2.06-2.11 (m), 2.16-2.24 (m), 2.49 (dd, 1H, H13), 2.85 (s, 1H, H7), 2.96 (d, 1H), 3.38 (d, 1H), 3.40-3.60 (m), 3.49 (br d, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.89 (br m, 1H, H14), 4.07 (d, 1H), 5.56 (dd, 1H, H5).

[0234] Espectro de Massa: (ESI) m/z = 616.40 (M+H) INTERMEDIÁRIO 34

[0235] Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8- [(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-hidrazino-15-[[(2R)-2,3,3- trimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11, 12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H- fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico

[0236] O intermediário 16 (700 mg, 1,11 mmol) e carbazato de benzila 9554 mg, 3,33 mmol) foram combinados e então diluídos com dicloroetano (11 mL), então tratado com BF3OEt2 (1,4 mL, 11 mmol) e esta mistura foi aquecida a 50°C sob nitrogênio. Após 1,5 horas mais BF3OEt2 (1,4 mL, 11 mmol) foi adicionado. Após 4,5 horas a reação foi resfriada a temperatura ambiente e então concentrada em vácuo para resultar em um mosto marrom. A mistura de reação bruta foi suspensa em metanol (8 mL) e então filtrada. O filtrado foi purificado por corridas múltiplas em LCMS (30 x 100 mm, coluna Waters Sunfire, 5 μ m, detecção positiva por Eletro- pulverização, 0-100% MeCN/ água com 0,05% de TFA durante 12 minutos, usando um software Masslynx). As frações do produto obtidas foram combinadas e parcialmente concentradas por Rotovap e então congeladas e liofilizadas para resultar no Intermediário 34 (310 mg) como um sólido amorfo branco (sal de TFA).

[0237] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0.77 (s, 3H), 0.78(d, 3H, parcialmente escurecido), 0.85 (s, 3H), 0.86 (d, 3H, parcialmente escurecido), 0.91 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H), 1.18 (s, 3H), 1.21 (s, 3H0, 1.23 (s, 3H), 1.23 — 1.67 (m), 1.73 — 1.90 (m), 1.98 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.61 (dd, J=13.4 Hz, 6.5 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.86(s, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.44 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.71 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.83 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.94 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 5.57 (m, 1H).

[0238] Espectro de Massa: (ESI) m/z = 630.35 (M+H). INTERMEDIÁRIO 36

[0239] Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8- [(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-hidrazino-15-[[tetrahidro-4- (metilamino)-2H-piran-4-yl]metoxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a, 10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a- propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico

[0240] Uma solução do Intermediário 18 (1,58 g, 2,57 mmol) em dicloroetano 925,8 mL0 foi tratado com carbazato de benzila (1,28 g, 7,7 mmol) e então BF3OEt2 (3,25 mL, 25,7 mmol) e esta mistura foi aquecia a 55°c sob nitrogênio. Após 2 horas a reação foi resfriada a temperatura ambiente e então concentrada em vácuo. A mistura de produto bruto foi suspensa em metanol (5 mL) e filtrado através de um funil de vidro sintetizado. O filtrado foi purificado por HPLC Preparativo (18x100 mm, coluna Waters Sunfire, 5μ m, detecção UV, 30-100% de MeCN/água com 0,05% de TFA durante 20 minutos). As frações do produto foram combinadas e parcialmente concentradas por Rotovap e então congeladas e liofilizadas para resultar no intermediário 36 (800 mg) como um sólido amorfo branco (sal de TFA).

[0241] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0.79 (s, 3H), 0.80(d, 3H, parcialmente escurecido), 0.83 (s, 3H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.23 (s,3H), 1.24 -2.16 (m), 2.21 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.88 (s, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.42 (d, J=11.7 Hz, 1H),3.44 — 3.67 ( m, 4H), 3.76 -3.85 (m, 2H), 3.76 — 3.85 (m,2H), 3.86 — 3.96 (m, 2H), 4.00 (m, 1H),4.04 — 4.14 (m, 2H),5.60 (m, 1H).

[0242] Espectro de Massa: (ESI) m/z = 630.54 (M+H). INTERMEDIÁRIO 37

[0243] Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8- [(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-hidrazino-15-hidroxi- 1,6,6a,7,8,9, 10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7- carboxílico

Etapa 1:

[0244] Etearato de dietil trifluoreto de boro (12.3 mL, 97.9 mmol) foi adicionado lentamente à solução de ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-15-hidroxi-14-metoxi-1,6,6a,7,8,9,10,10a, 10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a- propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico (composto doproduto obtido da etapa 2 na síntese do Intermediário 1; 5 g , 9,96 mmol) e N-aminoftalimida (1,94 g, 1,20 mmol) em 1,2- dicloroetano (112 mL) a temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida durante a noite a 50°C e deixada resfriar a temperatura ambiente. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc e água, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de brilho, eluição com 0-50% de EtOAc em heptano, para resultar no produto (4,16 g, 66%) como um sólido amarelo claro.

[0245] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.71 - 0.82 (m, 9 H) 0.86(d, J=6.69 Hz, 3 H) 0.91 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 1.20 (d, J=15.72 Hz, 20 H) 1.94 (d, J=17.67 Hz, 1 H) 2.10 (d, J=12.89 Hz, 1 H) 2.20 (dt, J=13.61, 6.84 Hz, 1 H) 2.29 (dd, J=13.57, 6.49 Hz, 1 H) 2.85 (s, 1 H) 3.26 (d, J=9.52 Hz, 1 H) 3.35 (s, 2 H) 3.42 (s, 2 H) 3.69 (d, J=11.67 Hz, 1 H) 4.05 (ddd, J=11.69, 9.49, 6.49 Hz, 1 H) 5.47 (d, J=5.86 Hz, 1 H) 7.58 - 8.08 (m, 4 H).Etapa 2:

[0246] Monohidrato dehidrazina (13 mL, 267 mmol) foi adicionado em uma solução do produto obtido da etapa 1 (4,16 g, 6,58 mmol) em EtOH (140 mL) a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi derramada dentro de uma mistura de água (ca. 200 mL) e EtOAc (250 mL), e NaCL aquoso saturado (100 mL) foi adicionado para produzir um precipitado branco. O sólido foi colhido através de filtragem por sucção, lavado com água, e seco no funil. A água remanescente foi removida por evaporação com metanol sob pressão reduzida. O excesso de solvente foi removido sob vácuo para prover o intermediário 37 (3,24 g, 100%) como um sólido branco.

[0247] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.70 - 0.81 (m, 12 H) 0.84(d, J=6.64 Hz, 3 H) 0.91 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 1.24 (d, J=13.76 Hz, 19 H) 1.98 - 2.13 (m, 2 H) 2.28 - 2.35 (m, 1 H) 2.38 (dd, J=13.40, 6.37 Hz, 1 H) 2.73 (s, 1 H) 3.14 (d, J=9.47 Hz, 1 H) 3.35 (d, J=11.67 Hz, 1 H) 3.46 (s, 2 H) 3.62 (ddd, J=11.62, 9.54, 6.32 Hz, 1 H) 3.70 (d, J=11.71 Hz, 1 H) 5.55 (d, J=5.71 Hz, 1 H).INTERMEDIÁRIO 38

[0248] Ácido de (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)- 8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-15-hidroxi-14-[5-(4-piridinil)-1H- 1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxilílico,metoxifenil)metil.

Etapa 1:

[0249] Uma solução do intermediário 37 (3,24 g, 6,45 mmol e N-[(1E)-(dimetilamino)metilideno]piridina-4-carboxamida (1,26g, 7,10 mmol) em HOAc (100 mL) foi evacuado e incitada com nitrogênio. A solução foi aquecida sob nitrogênio a 90°c por 1 hora. A solução foi deixada resfriar a temperatura ambiente, e o ácido acético foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado e as camadas foram separados. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso saturado, seca (Na2SO4), e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de brilho, eluição com 0%-10% de MeOH em CH2Cl2, para resultar no produto (2,71 g, 68%) como um sólido branco.

[0250] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.74 - 0.83 (m, 9 H)0.87 (d, J=6.69 Hz, 3 H) 0.91 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 1.08 - 1.72 (m, 15 H) 1.71 - 2.00 (m, 5 H) 2.06 - 2.26 (m, 3 H) 2.26 - 2.42 (m, 1 H) 2.85 (s, 1 H) 3.41 (d, J=11.81 Hz, 1 H) 3.45 - 3.57 (m, 2 H) 3.72 - 3.93 (m, 2 H) 5.48 (d, J=5.66 Hz, 1 H) 5.62 (ddd, J=11.68, 9.82, 6.47 Hz, 1 H) 7.90 - 7.93 (m, 2 H) 8.11 (s, 1 H) 8.74 (dd, J=4.61, 1.49 Hz, 2 H).Etapa 2:

[0251] Em uma solução do produto obtido da etapa 1 (2,71 g, 4,40 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado carbonato de potássio (12,0 g, 88,0 mmol) e brometo de 4-metoxibenzil (0,64 mL, 4,40 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi derramada em água (ca. 300 mL) e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso saturado, seco (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de brilho, eluição com 0-10% de MeOH em CH2Cl2, para resultar no Intermediário 38 (2,60 g, 80%) como um sólido branco.

[0252] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.71 (d, J=7.17 Hz, 6 H)0.78 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 0.81 (d, J=6.69 Hz, 3 H) 0.87 (s, 3 H) 1.04 - 1.57 (m, 11 H) 1.68 - 1.92 (m, 4 H) 1.97 - 2.28 (m, 3 H) 2.59 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 2.81 (s, 1 H) 3.41 (d, J=12.15 Hz, 1 H) 3.44 (s, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 3.89 (d, J=12.01 Hz, 1 H) 4.04 (dd, J=9.37, 5.27 Hz, 1 H) 4.86 (d, J=11.96 Hz, 1 H) 5.03 (d, J=11.96 Hz, 1 H) 5.28 (d, J=5.66 Hz, 1 H) 5.73 (td, J=10.30, 7.17 Hz, 1 H) 6.85 (q, J=4.82 Hz, 2 H) 7.25 (d, J=8.74 Hz, 2 H) 7.75 (dd, J=4.54, 1.46 Hz, 2 H) 7.98 (s, 1 H) 8.74 (d, J=5.86 Hz, 2 H).EXEMPLOS

[0253] A menos que de outro modo indicado, os compostos descritos nos exemplos a seguir que contém um grupo amina básico foram isolados como sais de ácido trifluoroacético. Assim, quando aplicável, a referência a reação “para render o composto do título” ou “para prover o composto do título”, “para render” um número particular de exemplo, “composto do título foi preparado”, e linguagem similar, refere-se ao composto do título como um sal TFA. A conversão em aminas livres próximas pode ser acompanhada por métodos padrões conhecidos da técnica (por exemplo, neutralização com uma base inorgânica apropriada, tal como NaHCO3). Outros sais de amina desejados podem ser preparados de uma maneira convencional por reação da base livre com um ácido orgânico ou inorgânico apropriado. Alternativamente, um sal de amina desejado pode ser preparado diretamente a partir do sal de ácido trifluoroacético através do emprego de uma resina de troca iônica apropriada.

[0254] EXEMPLO 6 (Procedimentos)

[0255] Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15- [[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-14-(3-bromo-4H-1,2,4- triazol-4-il)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7- carboxílico (EXEMPLO 6A)e

[0256] Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15- [[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-14-(5-bromo-1H-1,2,4- triazol-1-il)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b, 11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7- carboxílico (EXEMPLO 6B) e

[0257] Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15- [[(2R) -2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-14-(3-bromo-1H-1,2,4-triazol-1-il)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9, 10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico (EXEMPLO6C)

[0258] 3-bromo-1H-1,2,4-triazol (32,1 mmg, 0,217 mmol) e BF3OEt2 (54 μ l, 0,426 mmol) foram adicionados em uma solução agitada do Intermediário 6 (26,0 mg, 0,043 mmol) em 1,2- dicloroetano (0,43 ml). A mistura de reação foi uma solução amarelo clara que foi aquecida a 50°C. Após 1,75 hora, LCMS e 1H NMR demonstraram o consumo completo do Intermediário 6. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado, e o resíduo resultante foi colocado sob alto vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol e separado usando um HPLC de única corrida em uma coluna Sunfire Prep C18 OBD 10 μ m de 19 x 150 mm através da eluição com acetonitrila/água + 0,1% de TFA. As frações de HPLC contendo o regioisômero de eluição rápida foram combinadas, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi liofilizado a partir do etanol e benzeno para resultar o EXEMPLO 6A (3,6 mg) como um sólido branco. As frações HPLC contendo o segundo regioisômero de eluição foram combinadas, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi liofilizado a partir do etanol e benzeno para resultar no EXEMPLO 6B (13,1 mg) como um sólido branco. As frações de HPLC contendo o regioisômero de eluição lenta foram combinadas, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi liofilizado a partir do etanol e benzeno para resultar no EXEMPLO 6C (5,8 mg) como um sólido branco.EXEMPLO 6A:

[0259] 1H NMR (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0.76 (s, 3H, Me),0.76 (d, 3H, Me), 0.81 (d, 3H, Me), 0.84 (d, 3H, Me), 0.85 (d, 3H, Me), 0.88 (s, 3H, Me), 0.89 (d, 3H, Me), 0.94 (s, 3H, Me), 1.16 (s, 3H, Me), 1.20 (s, 3H, Me), 1.22-1.35 (m), 1.401.44 (m), 1.46-1.65 (m), 1.73-1.96 (m), 2.11-2.22 (m), 2.43 (total dd, 1H, H13), 2.79 (total d, 1H), 2.84 (s, 1H, H7), 3.49 (d, 1H), 3.53 (d, 2H), 3.60 (d, 1H), 3.73 (total d, 1H), 3.94 (d, 1H), 5.50 (dd, 1H, H5), 5.72-5.80 (total m, 1H, H14), 9.29 (total s, 1H, triazol).

[0260] Espectro de Massa: (ESI) m/z = 717.32 (719.32)(M+H).EXEMPLO 6B:

[0261] 1H NMR (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0.75 (s, 3H, Me),0.76 (d, 3H, Me), 0.79 (d, 3H, Me), 0.83 (d, 3H, Me), 0.84 (d, 3H, Me), 0.88 (s, 3H, Me), 0.89 (d, 3H, Me), 0.91 (s, 3H, Me), 1.13 (s, 3H, Me), 1.19 (s, 3H, Me), 1.22-1.34 (m), 1.391.43 (m), 1.46-1.56 (m), 1.58-1.64 (m), 1.72-1.95 (m), 2.092.21 (m), 2.30 (dd, 1H, H13), 2.83 (s, 1H, H7), 2.85 (d, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 5.47 (dd, 1H, H5), 5.71-5.77 (m, 1H, H14), 8.10 (s, 1H, triazol).

[0262] Espectro de Massa: (ESI) m/z = 717.32 (719.32)(M+H).EXEMPLO 6C:

[0263] 1H NMR (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0.76 (s, 3H, Me),0.77 (d, 3H, Me), 0.82 (d, 3H, Me), 0.85 (d, 3H, Me), 0.86 (s, 3H, Me), 0.86 (d, 3H, Me), 0.89 (d, 3H, Me), 0.92 (s, 3H, Me), 1.16 (s, 3H, Me), 1.20 (s, 3H, Me), 1.22-1.34 (m), 1.391.44 (m), 1.48-1.65 (m), 1.76-1.96 (m), 2.11-2.22 (m), 2.41 (dd, 1H, H13), 2.72 (d, 1H), 2.84 (s, 1H, H7), 3.47 (d, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.58 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 5.48 (dd, 1H, H5), 5.51-5.57 (m, 1H, H14), 8.52 (s, 1H, triazol).

[0264] Espectro de Massa: (ESI) m/z = 717.32 (719.32)(M+H). EEXEMPLO 11 (INTERMEDIÁRIO)

[0265] Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15- [[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-14-(5-bromo-1H-1,2,4- triazol-1-il)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7- carboxílico

[0266] Através de um procedimento análogo àquele descrito para o Exemplo 6, mas iniciando com o Intermediário 14, o composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.

[0267] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0.77 (d, 3H,parcialmente escurecido), 0.77 (s, 3H), 0.86 (d, 3H,parcialmente escurecido), 0.86 (s, 9H), 0.90 (d, 3H,parcialmente escurecido), 0.90 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 1.15(s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.22 — 1.67 (m), 1.78 — 1.98 (m), 2.14(m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.32 (dd, J=13.5 Hz, 6.4 Hz, 1H), 2.84(s, 1H), 2.91 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.51 (d, J=11.8 Hz, 1H),3.56 (dd, J=11.7 Hz, 1.9 Hz, 1H), 3.62 (d, J=11.6 Hz, 1H),3.65 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J=11.9 Hz, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 8.08 (s, 1H).

[0268] Espectro de Massa: (ESI) m/z = 733.58, 735.57(M+H).EXEMPLO 37

[0269] Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15- [[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-14-[5-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-1H-1,2,4- triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro- 1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2- c]piran-7-carboxílico (EXEMPLO 37C)

[0270] N-(1-metiletil)-1-h-1,2,4-triazol-3-carboxamida (42,0 mg, 0,272 mmol) e BF3OEt2 (68 ml, 0,537 mmol) foram adicionados a uma solução agitada do Intermediário 6 (32,6 mg, 0,054 mmol) em 1,2-dicloroetano 91,0 ml). A mistura de reação foi uma solução amarelo clara que foi aquecida a 50°C. Após 4,5 horas, LCMS e 1H NMR demonstraram cerca de 75% da conversão do Intermediário 6 a uma mistura dos três regioisômero de triazol na C14. Após 4,75 horas, o BF3OEt2 adicional (30 μl, 0,237 mmol) foi adicionado á mistura de reação. Após 6 horas, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado, e o resíduo resultante foi colocado sob alto vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol e separado usando uma corrida única de HPLC em uma coluna Sunfire Prep C18 OBD 10 μ m de 19 x 150 mm através da eluição com acetonitrila/água + 0,1% de TFA. A taxa de fluxo total foi de 20 ml/min e o método HPLC empregaram um gradiente de acetonitrila/água 20%-100% por 12 minutos seguido por uma incitação com acetonitrila por 6 minutos. As frações HPLC do regioisômero de iluição rápida foram combinadas, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi liofilizado a partir do etanol e benzeno para resultar no Isômero A (4,3 mg) como um sólido branco. As frações de HPLC do segundo regioisômero de eluição foram combinadas, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi liofilizado a partir do etanol e o benzeno para resultar no Isômero B (2,5 mg) como um sólido branco. As frações de HPLC do regioisômero de eluição lenta foram combinadas, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi liofilizado a partir do etanol e benzeno para resultar no EXEMPLO 37C (10,5 mg) como um sólido branco.EXEMPLO 37 C:

[0271] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0.78 (s, 3H, Me),0.79 (d, 3H, Me), 0.81 (d, 3H, Me), 0.82 (s, 3H, Me), 0.86 (d, 3H, Me), 0.88 (d, 3H, Me), 0.89 (s, 3H, Me), 0.92 (d, 3H, Me), 1.16 (s, 3H, Me), 1.22 (s, 3H, Me), 1.24-1.37 (m), 1.25(d, 3H, Me), 1.28 (d, 3H, Me), 1.41-1.47 (m), 1.49-1.58 (m),1.60-1.68 (m), 1.76-1.98 (m), 2.12-2.25 (m), 2.41 (dd, 1H,H13), 2.76 (d, 1H), 2.86 (s, 1H, H7), 3.48 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H, CONCH), 5.48 (dd, 1H, H5), 6.61-6.69 (m,1H, H14), 8.04 (s, 1H, triazol), 8.56 (d, 1H, CONH).

[0272] Espectro de Massa: (ESI) m/z = 724.35 (M+H).EXAMPLE 38

[0273] Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15- [[(2R)-2,3-dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-14-[5-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-1H-1,2,4- triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro- 1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2- c]piran-7-carboxílico

[0274] N-(1-metiletil)-1H-1,2-4-triazol-3-carboxamida(753,1 mg, 4,88 mmol) e BF3OEt2 91,3 ml, 10,26 mmol) foram adicionados a uma solução em agitação do Intermediário 8 (602,2 mg, 0,978 mmol) em 1,2-dicloroetano (14,0 ml). A mistura de reação foi uma suspensão branca que foi aquecida a 50°C. Após 6 horas, LCMS e 1H NMR mostrou o consumo completo do Intermediário 8. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e particionada entre acetato de etila (100 ml) e NaHCO3 saturado (50 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (1 x 50 m). As camadas orgânicas foram combinadas, seca sob sulfato de magnésio, e filtradas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para resultar em um resíduo amarelo claro. O resíduo foi dissolvido em metanol e purificado usando 15 corridas de HPLC (~40 mg/corrida) em uma coluna Sunfire Prep C18 OBD 10 μ m de 19 x 150 mm, através da eluição com acetonitrila/água + 0,1% de TFA. A taxa de fluxo total foi de 15 ml/minutos e o método HPLC empregou um gradiente de 20%-100% de acetonitrila/água por 12 minutos seguido por uma incitação de acetonitrila de 7 minutos. As frações de HPLC contendo o produto desejado foram combinadas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para resultar no composto do título (450 mg) como um resíduo colorido.

[0275] 1H NMR (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0.74 (s, 3H, Me),0.76 (s, 3H, Me), 0.77 (d, 3H, Me), 0.81 (d, 3H, Me), 0.85 (d, 3H, Me), 0.86 (d, 3H, Me), 0.89 (s, 3H, Me), 0.89 (d, 3H, Me), 1.13 (s, 3H, Me), 1.20 (s, 3H, Me), 1.22-1.37 (m), 1.24(d, 3H, Me), 1.26 (d, 3H, Me), 1.39-1.44 (m), 1.47-1.54 (m), 1.58-1.65 (m), 1.78-1.95 (m), 1.98-2.03 (m), 2.09-2.21 (m), 2.38 (dd, 1H, H13), 2.40 (s, 3H, NMe), 2.83 (s, 1H, H7), 2.92 (d, 1H), 3.47 (d, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 4.14-4.20 (m, 1H, CONCH), 5.45 (dd, 1H, H5), 6.58-6.65 (m, 1H, H14), 8.02 (s, 1H, triazol), 8.56 (d, 1H, CONH).

[0276] Espectro de Massa: (ESI) m/z = 738.78 (M+H).EXEMPLO 39

[0277] Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R) -2,3-dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-1H-1,2,4- triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro- 1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2- c]piran-7-carboxílico

[0278] N-(1-metiletil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida(82.3 mg, 0.534 mmol) e BF3OEt2 (200 μl, 1.578 mmol) foram adicionados a solução agitada de ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R, 10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-(acetiloxi)-15-[[(2R)-2,3-dimetil- 2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-6-oxo-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7- carboxílico (base livre forma do Exemplo 152 na publicação Internacional No. WO 2007/127012, incorporada aqui por referência em sua íntegra, 70,2 mg, 0,107 mmol) em 1,2- dicloroetano (1,5 ml). A mistura de reação foi uma solução âmbar clara que foi aquecida a 50°C. Após 50 horas, a mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi colocado sob alto vácuo.

[0279] O resíduo foi dissolvido em metanol e purificado usando duas corridas de HPLC (~35 mg/corrida) em uma coluna Sunfire Prep C18 OBD 10 μ m de 19 x 150 mm através da eluição com acetonitrila/água + 0,1% de TFA. A taxa do fluxo total foi de 15 ml/minuto e o método de HPLC empregou um gradiente de 20%-100% de acetonitrila por 12 minutos seguido pro uma incitação de acetonitrila por 7 minutos. As frações do produto de HPLC foram combinadas, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi liofilizado a partir do etanol e benzeno para resultar no composto do título (24,2 mg, 0,028 mmol) como um sólido branco.

[0280] 1H NMR (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0.75 (s, 3H, Me),0.76 (d, 3H, Me), 0.80 (s, 3H, Me), 0.82 (d, 3H, Me), 0.86 (d, 3H, Me), 0.87 (d, 3H, Me), 0.92 (s, 3H, Me), 0.94 (d, 3H, Me), 1.08 (s, 3H, Me), 1.24 (d, 3H, Me), 1.26 (d, 3H, Me), 1.28-1.33 (m), 1.36-1.48 (m), 1.52-1.56 (m), 1.66-1.72 (m), 1.67 (s, 3H, Me), 1.74-1.81 (m), 1.87-2.04 (m), 2.18-2.25 (m), 2.41 (s, 3H, NMe), 2.43 (dd, 1H, H13), 2.68-2.73 (m), 2.92 (d, 1H), 3.09 (s, 1H, H7), 3.50 (d, 1H), 3.60 (dd, 1H),3.64 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 4.144.22 (m, 1H, CONCH), 5.74 (d, 1H, H5), 6.64-6.72 (m, 1H,H14), 8.04 (s, 1H, triazol), 8.58 (d, 1H, CONH).

[0281] Espectro de Massa: (ESI) m/z = 752.73 (M+H). EXEMPLO 40

[0282] Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-[(metilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol- 1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-6-oxo-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico

[0283] Através de um procedimento análogo àquele descrito para o Exemplo 39, mas empregando N-metil-1H-1,2,4-triazol-3- carboxamida, o composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.

[0284] 1H NMR (CD3OD, 600MHz, ppm) δ 0.73 (s, 3H, Me), 0.76(d, 3H, Me), 0.80 (s, 3H, Me), 0.81 (d, 3H, Me), 0.85 (d, 3H, Me), 0.87 (d, 3H, Me), 0.93 (s, 3H, Me), 0.94 (d, 3H, Me), 1.08 (s, 3H, Me), 1.30 (m), 1.40 (m), 1.46 (m), 1.52-1.56(m), 1.67 (s, 3H, Me), 1.68-1.80 (m), 1.84-2.03 (m), 2.22(m), 2.40 (s, 3H, NMe), 2.43 (dd, 1H, H13), 2.54 (d, 1H),2.70 (m), 2.90 (s, 3H, CONMe), 2.95 (d, 1H), 3.08 (s, 1H,H7), 3.49 (d, 1H), 3.59 (dd, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 5.74 (d, 1H, H5), 6.74 (m, 1H,H14), 8.02 (d, 1H, triazol H).

[0285] Espectro de Massa: (ESI) m/z = 724.70 (M+H)EXEMPLO 41

[0286] Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14- [5-(aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15-[[(2R)-2-amino- 2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7- carboxílico

Intermediário 6

[0287] N-(trietilsilil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamido (78,6 mg, 0,347 mmol) e BF3OEt2 (130 μ l, 1,026 mmol) foram adicionados a uma solução agitada do Intermediário 6 (41,6 mg, 0,069 mmol) em 1,2-dicloroetano (1,15 ml). A mistura de reação foi uma suspensão da cor de canela que foi aquecida a 50°C. Após 2 horas, LCMS e 1H NMR mostrou o consumo completo do Intermediário 6. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado, e o resíduo resultante foi plaqueado sob alto vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol e purificado usando uma corrida única de HPLC, em uma coluna Sunfire Prep C18 OBD 10 μ m, de 19 x 150 mm através da eluição com acetonitrila/água + 0,1% de TFA. A taxa de fluxo total foi de 15 ml/minuto e o método HPLC empregou um gradiente de acetonitrila/água a 20%/100% por 12 minutos, seguido por uma incitação de acetonitrila por 7 minutos. As frações de HPLC contendo o produto desejado foram combinadas, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi liofilizado a partir do etanol e benzeno para resultar no composto do título (9,0 mg) como um sólido branco.

[0288] 1H NMR (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0.76 (s, 3H, Me),0.77 (d, 3H, Me), 0.80 (d, 3H, Me), 0.80 (s, 3H, Me), 0.84 (d, 3H, Me), 0.85 (d, 3H, Me), 0.87 (s, 3H, Me), 0.89 (d, 3H, Me), 1.14 (s, 3H, Me), 1.20 (s, 3H, Me), 1.22-1.35 (m), 1.391.44 (m), 1.47-1.55 (m), 1.58-1.65 (m), 1.73-1.95 (m), 2.092.21 (m), 2.39 (dd, 1H, H13), 2.80 (d, 1H), 2.84 (s, 1H, H7), 3.45 (d, 1H), 3.51 (d, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 5.46 (dd, 1H, H5), 6.64-6.71 (m, 1H, H14), 8.02 (s, 1H, triazol).

[0289] Espectro de Massa: (ESI) m/z = 682.71 (M+H).EXEMPLO 42

[0290] Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14- [5-(aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-15-[[(2R)-2- (dimetilamino)-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro- 1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2- c]piran-7-carboxílico

[0291] Ácido acético (2 μ m, 0,035 mmol), formaldeído a 37% em água (5,4 μ l, 0,073 mmol), e hidreto de cianoboro de sódio 1,0 M em THF (67 μ l, 0,067 mmol) foram adicionados em uma solução turva em agitação de ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15-[[(2R)-2-amino-2,3- dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico (Exemplo 41, 13.3 mg, 0.017 mmol) em metanol (0.33 ml). A mistura de reação foi uma solução turva. Após 6 horas, LCMS mostrou um consumo completo do material inicial. A mistura de reação foi diluída com metanol, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi colocado sob alto vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol e purificado usando uma corrida única HPLC em uma coluna Sunfire Prep C18 OBD 10 μ m de 19 x 150 mm, através da eluição com acetonitrila/água + 0,1% de TFA. A taxa de fluxo foi de 15 ml/minutos e o método de HPLC empregou um gradiente de 20%-100% de acetonitrila/água por 12 minutos seguido por uma incitação de acetonitrila por 7 minutos. As frações do produto de HPLC foram combinadas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para resultar no composto do título como um resíduo colorido.

[0292] 1H NMR (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0.75 (s, 3H, Me), 0.76 (d, 3H, Me), 0.85 (d, , 3H, Me), 0.86 (s, 3H, Me), 0.89 (d, 3H, Me), 0.92 (s, 3H, Me), 0.93 (d, 3H, Me), 0.94 (d, 3H, Me), 1.12 (s, 3H, Me), 1.19 (s, 3H, Me), 1.21-1.34 (m), 1.391.43 (m), 1.46-1.54 (m), 1.58-1.64 (m), 1.71-1.94 (m), 2.082.13 (m), 2.14-2.21 (m), 2.24-2.31 (m), 2.37 (dd, 1H, H13), 2.64 (s, 3H, NMe), 2.71 (s, 3H, NMe), 2.83 (s, 1H, H7), 3.14 (d, 1H), 3.49 (d, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 5.43 (dd, 1H, H5), 6.63-6.70 (m, 1H, H14), 8.05 (s, 1H, triazol).

[0293] Espectro de Massa: (ESI) m/z = 710.66 (M+H).EXEMPLO 43

[0294] Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14- [5-(aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-15-[[(2R)-2-(etilamino)-2,3-dimetilbutil]oxi]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7- carboxílico

Etapa 1:

[0295] Ácido acético (65 ml, 1.135 mmol), acetaldeído(0,41 ml, 7,26 mmol), e 1,0 M de hidreto de cianoboro de sódio em THF (2,3 ml, 2,30 mmol) foram adicionados em uma solução em agitação do Intermediário 6 (338,0 mg,0,562 mmol) em metanol (5,6 ml). A mistura de reação foi uma solução colorida. Após 4 horas, LCMS mostrou o consumo completo do Intermediário 6. A mistura de reação foi particionado entre acetato de etila (100 ml) e água (100 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (1 x 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sob sulfato de magnésio, e filtrado. O solvente foi evaporado sob a pressão reduzida e o resíduo foi liofilizado de etanol e benzeno para resultar no produto 9337,5 mg) como um sólido branco.

[0296] H NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0.78 (s, 3H, Me),0.79 (d, 3H, Me), 0.82 (s, 3H, Me), 0.88 (d, 3H, Me), 0.92 (d, 3H, Me), 1.02 (d, 3H, Me), 1.04 (d, 3H, Me), 1.16 (s, 3H, Me), 1.19 (s, 3H, Me), 1.23 (s, 3H, Me), 1.24-1.35 (m), 1.38(t, 3H), 1.40-1.46 (m), 1.48-1.55 (m), 1.58-1.68 (m), 1.72-1.88 (m), 1.95-2.02 (m), 2.08-2.14 (m), 2.18-2.25 (m), 2.272.35 (m), 2.60 (dd, 1H, H13), 2.87 (s, 1H, H7), 2.98 (d, 1H), 3.07-3.15 (m, 1H, NCH2), 3.28-3.35 (escurecido m, 1H, NCH2), 3.37 (d, 1H), 3.38 (s, 3H, OMe), 3.44 (s, 2H), 3.70 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 4.22-4.29 (m, 1H, H14), 5.57 (dd, 1H, H14).

[0297] Espectro de Massa: (ESI) m/z = 630.58 (M+H).Etapa 2:

[0298] N-(trietilsilil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida(220.0 mg, 0.972 mmol) e BF3OEt2 (0.37 ml, 2.92 mmol) foramadicionados em uma solução agitada do composto do produtoobtido da etapa 1 (122,8 mg, 0,192 mmol) em 1,2-dicloroetano(3,2 ml). A mistura de reação foi uma suspensão da cor decanela clara que foi aquecida a 50°C. Após 2,5 horas, LCMS e1H NMR mostrou o consumo completo do material inicial. Amistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, osolvente foi evaporado, e o resíduo resultante foi colocadosob alto vácuo. O resíduo foi tomado em metanol e a suspensãobranca resultante foi filtrada (filtro de seringa de 0,45 µm)antes de ser purificada usando três corridas de HPLC (~ 41mg/corrida) em uma coluna Sunfire Prep C18 OBD 10 µm de 19 x150 mm através da eluição com acetonitrila/água + 0,1% deTFA. A taxa de fluxo total foi 15 ml/minuto e o método deHPLC empregou um gradiente de acetonitrila/água 20%-100% por12 minutos seguido por uma acetonitrila incitada por 7minutos. As frações do produto HPLC foram combinadas, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi liofilizado a partir de etanol e benzeno para resultar no composto do título (21,6 mg) como um sólido branco.

[0299] 1H NMR (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0.73 (s, 3H, Me),0.75 (s, 3H, Me), 0.76 (d, 3H, Me), 0.79 (d, 3H, Me), 0.85 (d, 3H, Me), 0.88 (d, 3H, Me), 0.88 (s, 3H, Me), 0.89 (d, 3H, Me), 1.12 (s, 3H, Me), 1.20 (s, 3H, Me), 1.21-1.35 (m), 1.26(t, 3H), 1.39-1.44 (m), 1.46-1.54 (m), 1.58-1.65 (m), 1.74-1.95 (m), 2.01-2.07 (m), 2.08-2.13 (m), 2.14-2.22 (m), 2.38 (dd, 1H, H13), 2.66-2.73 (m, 1H, NCH2), 2.80-2.87 (m, 1H, NCH2), 2.83 (s, 1H, H7), 2.96 (d, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 5.44 (dd, 1H, H5), 6.64-6.72 (m, 1H, H14), 8.03 (s, 1H, triazol).

[0300] Espectro de Massa: (ESI) m/z = 710.66 (M+H).EXEMPLO 44:

[0301] Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14- [5-(aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15-[[(2R)-2-amino- 2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7- carboxílico

Intermediário 14

[0302] Uma solução do Intermediário 14 (520 mg, 0,844mmol) em dicloroetano 95,7 mL) foi tratado com N- (trietilsilil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (669 mg, 2,95 mmol) então BF3OEt2 (1,07 mL, 8,44 mmol) e esta mistura foi aquecida a 50°C sob nitrogênio. Após 2 horas a reação foi resfriada a temperatura ambiente e temperada com NaHCO3 saturado. A mistura foi particionada entre acetato de etila e NaHCO3 saturado e a fase orgânica foi lavada com água (uma quantidade pequena de metanol foi adicionado para auxiliar na dissolução de um precipitado). A fase orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo para resultar em um sólido branco. A purificação foi acompanhada por um HPLC preparativo (coluna Waters Sunfire 30 x 100 mm, 5 μ m, detecção-UV, 10100% de MeCN/água com 0,05% de TFA durante 12 minutos, 5 corridas). As frações do produto (o produto desejado é o terceiro regioisômero para eluir sob estas condições) foram combinadas e parcialmente concentradas por Rotovap e então congeladas e liofilizadas para resultar no composto do título 9255 mg) como um sólido amorfo branco (sal de trifluoroacetato).

[0303] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0.77 (s, 3H), 0.78(d, 3H, parcialmente escurecido), 0.81 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.86 (d, 3H, parcialmente escurecido), 0.89 (s, 3H), 0.90 (d, 3H, parcialmente escurecido), 1.14 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.22 - 1.67 (m), 1.78 - 1.97 (m), 2.14 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.41 (dd, J=13.3 Hz, 6.4 Hz, 1H), 2.84 (d, J=9.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 1H), 3.46 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.52 (d, J=11.4 Hz, 1.8Hz, 1H), 3.62 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.70 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.94 - 4.0 (m, 2H), 5.47 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 8.02 (s, 1H).

[0304] Espectro de Massa: m/z = 696.50 (M + H). CONVERSÃO DO EXEMPLO 44 EM SAL DE HIDROCLORETO

[0305] O sal de TFA do Exemplo 44 (255 mg, 0,315 mmol) foi dissolvido em metanol (1,5 mL) e a solução foi diluída com 3 mL de MeCN/H2O em 1:1. A solução foi carregada sobre uma resina de troca iônica na forma de coluna de Dowex® 1X8 (10g, 1,8 meq/g) e a coluna foi eluída com MeCN/H2O em 1:1 (~ 1,5 volumes da coluna). O eluente foi concentrado sob vácuo para remover muito da acetonitrila e então congelado e liofilizado para resultar em 226 mg do sal de hidrocloreto como um sólido branco.EXEMPLO 45

[0306] Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-[(metilamino)carbonil]-1H- 1,2,4-triazol-1-il]-15-[[(2R)-2,3,3-trimetil-2-(metilamino) butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro- 1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2- c]piran-7-carboxílico

Intermediário 16

[0307] Um solução do Intermediário 16 (75 mg, 0,11 mmol) em dicloroetano (1,1 mL) foi tratado com N-metil-1H-1,2,4- triazol-3-carboxamida (75 mg, 0,65 mmol0 então BF3OEt2 (0,15 mL, 1,1 mmol) e esta mistura foi aquecida a 50°C sob nitrogênio. Após 1,5 horas a reação foi resfriada a temperatura ambiente e então concentrada sob vácuo. A mistura do produto bruto foi suspenso em metanol (3 mL) e filtrada através de um funil de vidro sinterizado. O filtrado foi purificado por HPLC preparativo (Coluna Waters Sunfire, 5 mm, detecção por UV, em 19 x 100 mm, 30-100% de MeCN/água com 0,05% de TFA durante 20 minutos) foram combinados e parcialmente concentrado por Rotovap e então congelada e liofilizada para resultar no composto do título (38 mg) como um sólido amorfo branco.

[0308] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0.76 (s, 3H), 0.77(d, 3H, parcialmente escurecido), 0.80 (s, 3H), 0.85 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.90 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.93 (s,3H), 1.13 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.22 — 1.56 (m), 1.62 (m,1H), 1.75 — 1.96 (m), 2.12 (m, 1H), 2.19 (m, 1H) , 2.39 (dd, J=13.5 Hz, 6.5 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.84 (s, 1H), 2.92 (d,J=4.3 Hz, 3H), 3.12 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.51 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.52 (dd, J=11.4 Hz, 2.1 Hz, 1H), 3.62 (d, 11.4 Hz, 1H),3.78 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J=9.9 Hz, 1Hz, 5.45 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.79(m, 1H).

[0309] Espectro de Massa: m/z = 724.79 (M + H).EXEMPLO 46

[0310] Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14- [5-(aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-15-[[tetrahidro-4-(metilamino)-2H-piran-4- il]metoxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro- 1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2- c]piran-7-carboxílico

[0311] Uma solução do Intermediário 28 (180 mg, 0,286mmol) em dicloroetano (1,3 mL) foi tratado com N- (trietilsili)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (323 mg, 1,43 mmol) então GF3OEt2 (0,36 mL, 2,86 mmol) e esta mistura foi aquecida a 55°C sob nitrogênio. Após 1 hora, a reação foi resfriada a temperatura ambiente e então concentrada sob vácuo. A mistura do produto bruto foi suspenso em metanol (3 mL) e filtrado através de um funil de vidro sinterizado. O filtrado foi purificado por HPLC preparativo ( coluna Waters Sunfire de 19 x 100 mm, 5 mm, detecção UV, 30-100% de MeCN/água com 0,05% de TFA durante 20 minutos). As frações contendo o produto desejado (o produto desejado é o terceiro regioisômero para eluir sob estas condições) foram combinadas e parcialmente concentradas por Rotovap e então congeladas para resultar no composto do título (80 mg) como uma sólido amorfo branco.

[0312] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0.77 (s, 3H), 0.78(d, 3H, parcialmente escurecido), 0.87 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, 3H, parcialmente escurecido), 0.92 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.23 — 1.58 (m), 1.64 (m, 2H), 1.74 — 1.98 (m), 2.13 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.38 (dd, parcialmenteescurecido, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.85 (s, 1H), 2.94 (m, 1H),3.35 (t, 2H, parcialmente escurecido), 3.49 (d, 1H,parcialmente escurecido), 3.52 (dd, 1H, parcialmente escurecido), 3.61 (d, 1H, parcialmente escurecido),3.62 (m, 1H, parcialmente escurecido), 3.80 (m, 1H, parcialmenteescurecido), 3.85(m, 2H, parcialmente escurecido), 4.15 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.46 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 8.08 (s, 1H).

[0313] Espectro de Massa: m/z = 710.67 (M + H).EXEMPLOS 47 — 62

[0314] Os exemplos de compostos a seguir foram preparadosusando métodos análogos àqueles descritos nos exemplosprecedentes:

EXEMPLOS 88-94

[0316] Os compostos a seguir foram preparados usandométodos análogos àqueles descritos nos exemplos precedentes:

EXAMPLES 100-102

[0318] Os compostos a seguir foram preparados usando os métodos análogos àqueles descritos nos exemplos precedentes:

EXAMPLES 111-115

[0320] Os compostos a seguir foram preparados usandométodos análogos àqueles descritos nos exemplos precedentes:

EXEMPLO 173

[0322] Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico

[0323] Uma suspensão de ácido(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR, 2,3,3-trimetilbutil]oxi]-14-(5-bromo-1H-1,2,4-triazol-1-il)- 8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H- fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico (Exemplo 11, 37,2 mg,0,044 mmol), carbonato de césio 9255 mg, 0,78 mmol), 4- (4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina 9129 mg, 0,63 mmol), acetato de paládio (II) 914,4 mg, 0,06 mmol) e 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopriolbifenil (24 mg, 0,05 mmol) em dioxano (1,2 mL) foi coberto com nitrogênio e aquecido em um microondas a 150°C durante 45 minutos. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente, filtrado e purificado por HPLC de fase reversa usando uma coluna Sunfire Preparative C18 OBD de 19 x 150 mm, eluída com acetonitrila/água + 0,1% de TFA. As frações do produto foram evaporadas e congeladas a seco a partir de uma mistura de etanol e benzeno para resultar o composto do título (5,9 mg) como um sólido branco (sal de ácido trifluoroacético).

[0324] 1H NMR (CD3OD, 600MHz, ppm) δ 0.74 (s, 3H, Me), 0.76(d, 3H, Me), 0.77 (s, 3H, Me), 0.85 (s, 9H, Me), 0.86 (d, 3H, Me), 0.87 (s, 3H, Me), 0.90 (d, 3H, Me), 1.17 (s, 3H, Me), 1.21 (s, 3H, Me), 1.23-1.34 (m), 1.41-1.45 (m), 1.48-1.65 (m), 1.82-1.98 (m), 2.06-2.11 (m), 2.13-2.21 (m), 2.62 (dd, 1H, H13), 2.85 (s, 1H, H7), 2.87 (d, 1H), 3.46 (d, 1H), 3.56 (dd, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 5.62 (dd, 1H, H5), 5.88 (m, 1H, H14), 7.96 (br d, 2H, piridil H), 8.21 (s, 1H, triazol) e 8.90 (br d, 2H, piridil H).

[0325] Espectro de Massa: (ESI) m/z = 730.71 (M+H).

EXEMPLO 173

[0326] (Síntese alternativa)

[0327] Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15- [[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico

[0328] Uma suspensão do Intermediário 33 (2,83 g, 0,046 mol) e N-[(1E)-(dimetilamino)metilideno]piridina-4-caroxamida 90,93 g, 0,052 mol) em ácido acético (44,4 mL) foi coberto com nitrogênio e aquecido em um banho de óleo a 90°C por 1 hora. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente, evaporada e purificada por HPLC de fase reversa usando uma coluna Sunfire Preparative C18 OBD de 19 x 150 mm eluída com acetonitrila/água + 0,1% de TFA. As frações dos produtos foram combinadas, concentradas sob vácuo e congeladas a seco para resultar no composto do título (2,21 g) como um sólido branco (sal de ácido trifluoroacético).CONVERSÃO DO EXEMPLO 173 EM SAL DE HIDROCLORETO

[0329] Uma porção do sal de ácido trifluoroacético obtido acima (0,90 g, 1,07 mmol) foi dissolvido em metanol (9 mL) e a solução foi diluída com 9 mL de MeCN/H2O em 1:1. A solução foi carregada sobre uma coluna de cloreto de Dowex® 1X8 forma uma resina de carga iônica (48 mL, ~34 g, ~1,8 meq/g) e a coluna foi eluída com MeCN/H2O em 1:1 (120 mL). O eluente foi concentrado sob vácuo para remover muita da acetonitrila e então congelada e liofilizada para resultar em 0,72 g do sal de hidrocloreto como um sólido branco.

[0330] CONVERSÃO DO EXEMPLO 173 EM BASE LIVRE

[0331] Uma porção do sal de ácido trifluoroacético obtido acima (35,2 mg, 0,042 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (10 mL) e a solução foi lavada com NaHCO3 saturado (3 mL seguido por salmoura (3 mL). A camada orgânica separada foi seca sob Na2SO4 e evaporada sob vácuo para resultar em um sólido cristalizado. O sólido foi dissolvido em benzeno e uma pequena quantidade de metanol e a solução foi congelada e liofilizada para resultar em 24,2 mg da base livre como um sólido branco.

[0332] 1H NMR (CD3OD, 500MHz, ppm) δ 0.73 (s, 3H, Me), 0.86(d, 3H, Me), 0.79 (s, 3H, Me), 0.81 (s, 9H, Me), 0.87 (d, 3H, Me), 0.89 (s, 3H, Me), 0.92 (d, 3H, Me), 1.23 (s, 3H, Me), 1.25 (s, 3H, Me), 1.29-1.38 (m), 1.38-1.45 (m), 1.53 (t, 1H), 1.59-1.67 (m), 1.81-1.94 (m), 2.01 (d, 1H), 2.11 (d, 1H),2.13-2.21 (m), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.58 (dd, 1H, H13), 2.78(s, 1H, H7), 2.79 (d, 1H), 3.44-3.49 (m, 2 H), 3.56 (d, 1 H), 3.67 (d, 1 H), 3.80 (d, 1 H), 3.94 (d, 1 H), 5.63 (d, 1 H,H5), 5.83-5.92 (m, 1 H, H14), 7.81 (d, 2 H, piridil H), 8.18(s, 1 H, triazol), 8.79 (d, 2 H, piridil H).

[0333] Espectro de Massa: (ESI) m/z = 730.70 (M+H).EXEMPLO 174:

[0334] Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8- [(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15-[[(2R)-2,3,3-trimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H- fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico.

[0335] O intermediário 34 (166 mg, 0,22 mmol) foidissolvido em ácido acético (7,5 mL) sob nitrogênio. Nesta solução foi adicionado N-[(1E)-(dimetilamino)metilideno]piridina-4-carboxamida 947 mg, 0,27 mmol) e a solução resultante foi aquecida a 90°C. Após duas horas a reação foi deixada resfriar a temperatura ambiente e então concentrada sob vácuo. A mistura de reação bruta foi dissolvida em metanol e então purificada por HPLC (coluna Waters Sunfire, 5mm, 30 x 100 mm, detecção UV, 30-100% de MeCN/água com 0,05% de TFA durante 20 minutos). As frações do produto foram parcialmente concentradas por Rotovap e então congeladas e liofilizadas durante a noite para prover o composto do título (128 mg) como um sólido branco amorfo.

[0336] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0.73 (s, 3H), 0.77(d, J=6.9 Hz, 3H), 0.78 (s, 3H), 0.86 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.89 (d, 3H, parcialmente escurecido), 0.91 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.24 — 1.68 (m), 1.83 - 2.08 (m), 2.15 - 2.24 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.57 (dd, 1H, parcialmente escurecido), 2.85 (s, 1H), 3.15 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.50 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=11.7 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.64 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.84 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.61 (m, 1H), 5.87 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.82 (m, 2H).

[0337] Espectro de Massa: (ESI) m/z = 744.32 (M+H).EXEMPLO 176:

[0338] Ácido(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15- [[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(5-pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico

Intermediário 33

[0339] N-[(1E)-(dimetilamino)metilideno]pirimidina-5-carboxamida (13.8 mg, 0.077 mmol) (13,8 mg, 0,077 mmol) foi adicionada em uma solução sob agitação do Intermediário 33 (50,7 mg, 0,069 mmol) em ácido acético (1,0 ml, 17,47 mmol).A mistura de reação foi uma solução amarela claro que foi desgaseificada (2x) e colocada sob nitrogênio antes de ser aquecida a 90°C. Após 30 minutos, LCMS e 1H NMR mostrou uma conversão completa do produto. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, diluída com metanol, e evaporada sob pressão reduzida para resultar em um resíduo amarelo claro. O resíduo foi dissolvido em metanol e purificado usando duas corridas de HPLC (25~mg/corrida) em uma coluna de 30 x 150 mm, Sunfire Prep C18 OBD 10 μ m, através da eluição com acetonitrila/água + 0,1% de TFA. A taxa de fluxo total foi 20 ml/minuto e o método HPLC empregou um gradiente de 20$-100% de acetonitrila/água seguido por uma incitação com acetonitrila por 2 minutos. As frações do produto foram combinadas, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi liofilizado a partir do etanol e do benzeno resultando no composto do título (29,0 mg) como um sólido branco.

[0340] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0.78 (s, 3H, Me),0.79 (d, 3H, Me), 0.80 (s, 3H, Me), 0.88 (d, 3H, Me), 0.88(s, 9H, t-bu), 0.91 (s, 3H, Me), 0.92 (d, 3H, Me), 1.18 (s,3H, Me), 1.22 (s, 3H, Me), 1.24-1.38 (m), 1.42-1.47 (m), 1.50-1.68 (m), 1.83-2.01 (m), 2.07-2.14 (m), 2.15-2.25 (m), 2.64 (dd, 1H, H13), 2.87 (s, 1H, H7), 2.94 (d, 1H), 3.48 (d,1H), 3.58 (dd, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.85 (d, 1H),4.05 (d, 1H), 5.62 (dd, 1H, H5), 5.79-5.86 (m, 1H, H14), 8.24 (s, 1H, triazol), 9.21 (s, 2H, ArH), 9.36 (s, 1H, ArH).

[0341] Espectro de Massa: (ESI) m/z = 731.71 (M+H).EXEMPLO 181:

[0342] Ácido(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4- triazol-1-il]-15-[[tetrahidro-4-(metilamino)-2H-piran-4- il]metoxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro- 1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico

[0343] Uma solução do Intermediário 36 (370 mg, 0,95 mmol)em ácido acético (29 mL) foi tratado com NZ[(1E)- (dimetilamino)metilideno]piridina-4-carboxamida 9186 mg, 1,05mmol) e esta mistura foi aquecida a 90°C sob nitrogênio. Após 0,5 hora a reação foi resfriada a temperatura ambiente e então concentrada sob vácuo. A mistura do produto bruto foi suspensa em metanol (3 mL) e filtrada através de um funil de vidro sinterizado. O filtrado foi purificado através de HPLC preparativo (coluna de 19 x 100 mm, Waters Sunfire, 5 μ m, detecção por UV, de 30-100% de MeCN/água com 0,05% de TFA durante 20 minutos). As frações do produto foram combinadas e parcialmente concentradas por Rotovap e então congeladas e liofilizadas para resultar no composto do título (500 mg) como um sólido amorfo branco.

[0344] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0.78 (s, 3H), 0.79(d, 3H, parcialmente escurecido), 0.87 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, 3H, parcialmente escurecido), 0.92 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.23 -1.78 (m), 1.84 -2.05 (m), 2.12 - 2.23 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.54 (dd, J=13.8, 6.2 Hz, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.88 (m, 1H, parcialmente escurecido), 3.283.36 ( m, 2H, parcialmente escurecido), 3.43 ( d, J=11.2 Hz, 1H), 3.50 ( d, J=12.1 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=11.6, 1.6 Hz, 1H), 3.63 (m, 1H, parcialmente escurecido), 3.67 (d, 1H, parcialmente escurecido), 3.76 - 3.86 (m, 3H), 4.20 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.58 (m, 1H), 5.93 (m, 1H), 8.00 (br, 2H), 8.27(s, 1H), 8.92 (br, 2H).

[0345] Espectro de Massa: (ESI) m/z = 744.66 (M+H).EXEMPLOS 182-200

[0346] Os compostos a seguir foram preparados utilizando métodos análogos àqueles descritos nos exemplos precedentes:

EXEMPLOS 201-209

[0347]Os compostos a seguir foram preparados usandométodos análogos àquelesdescritos nos exemplos precedentes.

EXEMPLOS 240-249

[0350] Os compostos a seguir foram preparados usandométodos análogos àqueles descritos nos exemplos precedentes:

EXEMPLOS 250-251

[0354] Os compostos a seguir foram preparados usando osmétodos análogos àqueles descritos nos exemplos precedentes:

EXEMPLOS 252-259

[0356] Os compostos a seguir foram preparados usandométodos análogos àqueles descritos nos exemplos precedentes:

EXEMPLO 260

[0357] Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(1-oxido-4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico:

[0358] Uma solução de (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8- [(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4- triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro- 1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2- c]piran-7-carboxílico (Exemplo 173, 42.2 mg, 0.05 mmol) e 90% de ácido meta-cloroperbenzóico (42.2 mg, 0.22 mmol) em dicloroetano (2.0 mL) foram cobertos com nitrogênio e agitados em temperatura ambiente 5 horas. A mistura foi evaporada e purificada por HPLC de fase reversa usando uma coluna de 19 x 150 mm, Sunfire Preparative C18 OBD (eluição com MeCN/água + 0,05% de TFA). As frações dos produtos foram evaporadas e congeladas a seco a partir de uma mistura de etanol e benzeno para resultar no composto do título como um sal de TFA (21 mg).

[0359] 1H NMR (CD3OD, 600MHz, ppm) δ 0.74 (s, 3H, Me), 0.77(d, 3H, Me), 0.78 (s, 3H, Me), 0.85 (s, 9H, Me), 0.86 (d, 3H, Me), 0.88 (s, 3H, Me), 0.90 (d, 3H, Me), 1.17 (s, 3H, Me), 1.21 (s, 3H, Me), 1.23-1.34 (m), 1.41-1.45 (m), 1.48-1.65 (m), 1.82-1.98 (m), 2.06-2.10 (m), 2.14-2.21 (m), 2.61 (dd, 1H, H13), 2.84 (s, 1H, H7), 2.84 (d, 1H), 3.47 (d, 1H), 3.56 (dd, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 5.63 (dd, 1H, H5), 5.80 (m, 1H, H14), 7.87 (br d, 2H, piridil H), 8.17 (s, 1H, triazol) e 8.49 (d, 2H, piridil H).

[0360] Espectro de Massa: (ESI) m/z = 746.46 (M+H)EXEMPLO 261

[0361] Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15- [[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-14-[5-(1-oxido-3-piridinil)-1H-1,2,4-triazol- 1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro- 1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico:

[0362] Através de um procedimento análogo àquele descrito pelo exemplo 260, mas começando com (1S,4aR,6aS,7R,8R, 10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3- trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(3- piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10, 10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a- propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico (Exemplo 201), o composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco.

[0363] 1H NMR (CD3OD, 600MHz, ppm) δ 0.77 (s, 3H, Me), 0.77(d, 3H, Me), 0.77 (s, 3H, Me), 0.86 (s, 9H, Me), 0.86 (d, 3H, Me), 0.89 (s, 3H, Me), 0.90 (d, 3H, Me), 1.17 (s, 3H, Me),1.21 (s, 3H, Me), 1.23-1.34 (m), 1.41-1.45 (m), 1.48-1.65(m), 1.82-1.98 (m), 2.04-2.09 (m), 2.14-2.21 (m), 2.58 (dd,1H, H13), 2.85 (s, 1H, H7), 2.91 (d, 1H), 3.47 (d, 1H), 3.55(dd, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 4.02 (d,1H), 5.62 (dd, 1H, H5), 5.79 (m, 1H, H14), 7.76 (dd, 1H,piridil H), 7.92 (dd, 1H, piridil H), 8.18 (s, 1H, triazol), 8.49 (br dd, 1H, piridil H) e 8.66 (br dd, 1H, piridil H).

[0364] Espectro de Massa: (ESI) m/z = 746.46 (M+H) EXEMPLO 262

[0365] Ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15- [[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oiy]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(1-oxido-4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol- 1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2- c]piran-7-carboxílico

[0366] Através de um procedimento análogo àquele descritopara o Exemplo 260, mas começando com ácido (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(1- oxido-4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7- carboxílico (Exemplo 184), o composto do título foi preparado e isolado como um sólido branco:

[0367] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0.78 (s, 3H, Me),0.79 (d, 3H, Me), 0.80 (s, 3H, Me), 0.82 (d, 3H, Me), 0.85 (d, 3H, Me), 0.88 (d, 3H, Me), 0.89 (s, 3H, Me), 0.92 (d, 3H, Me), 1.19 (s, 3H, Me), 1.23 (s, 3H, Me), 1.25-1.39 (m), 1.43- 1.48 (m), 1.51-1.69 (m), 1.70-1.78 (m), 1.83-2.01 (m), 2.052.12 (m), 2.15-2.25 (m), 2.59 (dd, 1H, H13), 2.86 (d, 1H),2.87 (s, 1H, H7), 3.50 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.86 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 5.62 (dd, 1H, H5), 5.81-5.88 (m, 1H, H14), 7.90 (d, 2H, ArH), 8.19 (s, 1H,triazol), 8.51 (d, 2H, ArH).

[0368] Espectro de Massa: (ESI) m/z = 732.61 (M+H).

[0369] Deverá ser apreciado que várias características e funções acima discutidas, outras características e alternativas das mesmas, podem ser combinadas de forma desejável em muitos outros sistemas ou aplicações diferentes. Também são possíveis várias alternativas atualmente inesperadas e não antecipadas, modificações, variações ou aperfeiçoamentos aqui, podem ser subsequentemente feitas pelos técnicos no assunto os quais também são pretendidos como abrangidos pelas reivindicações a seguir.

Claims (18)

1. Composto, caracterizado pelo fato de compreender o composto definido pela fórmula (I):

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde:X é H, H; ou O;Re é C(O)NRfRg ou um grupo heteroarila com anel de 6-membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio onde o grupo heteroarila é opcionalmente mono-substituído em um anel de carbono com flúor ou cloro ou em um anel de nitrogênio com oxigênio;Rf, Rg, R6 e R7 são cada um, independentemente, hidrogênio ou um alquila C1-C3;R8 é alquila C1-C4 cicloalquila C3-C4 ou cicloalquila-alquila C4-C5;R9 é metila ou etila; eR8 e R9 são opcionalmente tomados juntos para formar um anel saturado de 6-membros contendo 1 átomo de oxigênio.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de X ser H, H.

3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de Re ser tanto piridil quanto pirimidinil, opcionalmente mono-substituído em um anel de carbono com flúor ou cloro ou em um anel de nitrogênio com oxigênio.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de Re ser 4-piridil.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de Re ser C(O)NH2 ou C(O)NH(alquila C1-C3).

6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de Re ser C(O)NH2.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de R8 ser alquila C1-C4 e R9 ser metila.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de R8 ser t-butila.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de R6 e R7 serem, cada um, independentemente hidrogênio ou etila.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o composto ser selecionado do grupo consistindo de:(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-[[(1- metiletil)amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3- dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]- 14-[5-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico; (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3- dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]- 14-[5-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-6-oxo-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7- ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3- dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]- 14-[5-[(metilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-6-oxo-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7- ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15-[[(2R)-2-amino-2,3- dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5- (aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15-[[(2R)-2- (dimetilamino)-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro- 1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2- c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5- (aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-15-[[(2R)-2-(etilamino)-2,3-dimetilbutil]oxi]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico; (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5- (aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15-[[(2R)-2-amino- 2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-[(metilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol- 1-il]-15-[[(2R)-2,3,3-trimetil-2-(metilamino)butil]oxi]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5- (aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-15-[[tetrahidro-4-(metilamino)-2H-piran-4- il]metoxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro- 1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2- c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5- (aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H- fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5- (aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2-(propilamino) butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro- 1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2- c]piran-7-ácido carboxílico; (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5- [(metilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3-dimetilbutil]oxi]-14-[5-[(dimetilamino)carbonil]-1H- 1,2,4-triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3- dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]- 14-[5-[(metilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2- (dimetilamino)-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-[(metilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol- 1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro- 1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2- c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2-(propilamino)butil]oxi]-14-[5-[(metilamino)carbonil]-1H- 1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H- fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico; (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-[(dimetilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15-[[(2R)- 2,3-dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro- 1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2- c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-[(dimetilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-15-[[(2R)-2-(etilamino)-2,3-dimetilbutil]oxi]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5- [(etilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3- dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]- 14-[5-[(etilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3-dimetilbutil]oxi]-14-[5-[(dietilamino) carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico; (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5- [(propilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2- (dimetilamino)-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-14-[5-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-1H-1,2,4- triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro- 1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2- c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-15-[[(2R)-2-(etilamino)-2,3-dimetilbutil]oxi]- 14-[5-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2-(propilamino) butil]oxi]-14-[5-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-1H-1,2,4- triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro- 1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2- c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-15-[[(2R)-2,3,3-trimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H- fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico; (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil] -14-[5- [(metilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-14-[5-[(dimetilamino) carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5- [(etilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5- [[(1-metiletil)amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-1H-1,2,4- triazol-1-il]-15-[[(2R)-2,3,3-trimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H- fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico; (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5- (aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15-(2-amino-2- etilbutoxi)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-(2-amino-2- etilbutoxi)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5- [(metilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-(2-amino-2- etilbutoxi)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-[[(1- metiletil)amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5- (aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15-[(4- aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro- 1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2- c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[(4- aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-14-[5-[(metilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol- 1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro- 1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2- c]piran-7-ácido carboxílico; (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-14-[5-[(metilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol- 1-il]-15-[[tetrahidro-4-(metilamino)-2H-piran-4-il]metoxi]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[(4- aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-14-[5-[(metilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol- 1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro- 1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2- c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-14-[5-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-1H-1,2,4- triazol-1-il]-15-[[tetrahidro-4-(metilamino)-2H-piran-4- il]metoxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro- 1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2- c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4- piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15- [[(2R)-2,3,3-trimetil-2-(metilamino)butil]oxi]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico; (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(5- pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15- [[tetrahidro-4-(metilamino)-2H-piran-4-il]metoxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(3- piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]- 14-[5-(3-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4- piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico; (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3- dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]- 14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3- dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]- 14-[5-(2-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-(5- pirazinil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4- piridazinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(3- piridazinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico; (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4- pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(5- pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(2- pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3-dimetilbutil]oxi]-14-[5-(3-fluoro-4-piridinil)-1H-1,2,4- triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(3- piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico; (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4- piridazinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4- pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(3- fluoro-4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3,3-trimetilbutil]oxi]-14-[5-(3-chloro-4-piridinil)-1H- 1,2,4-triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-(2-amino-2- metilpropoxi)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)- 1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H- fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-(2-amino-2- etilbutoxi)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)- 1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H- fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-15-[2-etil-2-(metilamino)butoxi]-14-[5-(4- piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2S)-2-amino- 2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4- piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2-(1-metilciclopropil)propil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]- 14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2- (dimetilamino)-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-15-[[(2R)-2-(etilamino)-2,3,3- trimetilbutil]oxi]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1- il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15- [[(2R)-2,3,3-trimetil-2-(propilamino)butil]oxi]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-14-[5-(3-fluoro-4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol- 1-il]-15-[[(2R)-2,3,3-trimetil-2-(metilamino)butil]oxi]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2-ciclopropilpropil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(3- fluoro-4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[(4- aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-14-[5-(3-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15- [[tetrahidro-4-(metilamino)-2H-piran-4-il]metoxi]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[(4- aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-14-[5-(3-fluoro-4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol- 1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro- 1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2- c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(3-fluoro-4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol- 1-il]-15-[[tetrahidro-4-(metilamino)-2H-piran-4-il]metoxi]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[(4- aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-14-[5-(4-pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[(4- aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-14-[5-(5-pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-14-[5-(4-pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]- 15-[[tetrahidro-4-(metilamino)-2H-piran-4-il]metoxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(5-pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]- 15-[[tetrahidro-4-(metilamino)-2H-piran-4-il]metoxi]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(1- oxido-4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(1- oxido-3-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(1- oxido-4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico; esais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o composto ser selecionado a partir do grupo consistindo de:(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3- dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]- 14-[5-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15-[[(2R)-2-amino- 2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5- [(metilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5- [[(1-metiletil)amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4- piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15- [[(2R)-2,3,3-trimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(5- pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15- [[tetrahidro-4-(metilamino)-2H-piran-4-il]metoxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(3- piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3-dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]- 14-[5-(3-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4- piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3- dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]- 14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4- pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(5- pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3-dimetilbutil]oxi]-14-[5-(3-fluoro-4-piridinil)-1H-1,2,4- triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(3- piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4- pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(3- fluoro-4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3,3-trimetilbutil]oxi]-14-[5-(3-chloro-4-piridinil)-1H- 1,2,4-triazol-1-il]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-(2-amino-2-metilpropoxi)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)- 1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H- fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-(2-amino-2- etilbutoxi)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)- 1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H- fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-15-[2-etil-2-(metilamino)butoxi]-14-[5-(4- piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2-(1-metilciclopropil)propil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]- 14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2- (dimetilamino)-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-15-[[(2R)-2-(etilamino)-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1- il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico; (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15- [[(2R)-2,3,3-trimetil-2-(propilamino)butil]oxi]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(3-fluoro-4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol- 1-il]-15-[[(2R)-2,3,3-trimetil-2-(metilamino)butil]oxi]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2-ciclopropilpropil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(3- fluoro-4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[(4- aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(3-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15- [[tetrahidro-4-(metilamino)-2H-piran-4-il]metoxi]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico; (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[(4- aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-14-[5-(3-fluoro-4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol- 1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro- 1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2- c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(3-fluoro-4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol- 1-il]-15-[[tetrahidro-4-(metilamino)-2H-piran-4-il]metoxi]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[(4- aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-14-[5-(5-pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[(4- aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-14-[5-(4-pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2- dimetilpropil]-14-[5-(4-pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]- 15-[[tetrahidro-4-(metilamino)-2H-piran-4-il]metoxi]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico; (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(5-pirimidinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]- 15-[[tetrahidro-4-(metilamino)-2H-piran-4-il]metoxi]- 1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(1- oxido-4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(1- oxido-3-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(1- oxido-4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o composto ser selecionado do grupo consistindo de:(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3- dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]- 14-[5-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-14-[5-(aminocarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4- piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15- [[(2R)-2,3,3-trimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-15- [[tetrahidro-4-(metilamino)-2H-piran-4-il]metoxi]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(3- piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3-dimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4- piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2,3- dimetil-2-(metilamino)butil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]- 14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(3- fluoro-4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico;(1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2-(1-metilciclopropil)propil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]- 14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a- tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico; esais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o composto ser: (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino- 2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4- piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a, 10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a- propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender o composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 13 e um veículo farmaceuticamente aceitável, adjuvante ou transportador.

15. Composição, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de compreender ainda um segundo agente terapêutico, sendo que o segundo agente terapêutico é um azol, um polieno, uma purina ou inibidor de nucleotídeo- pirimidina, um derivado de pneumocandin ou equinocandin, um inibidor do fator de alongamento da proteína, um inibidor de quitina, um inibidor de manana, um bactericida ou produto de proteína indutor de permeabilidade (BPI), um agente imuno- modulante.

16. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de o segundo agente ser itraconazol, cetoconazol, miconazol, fluconazol, voriconazol, posaconzal, anfotericina B, flucitosina, anidulafungin, micafungin, ou caspofungina.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato ser utilizado na fabricação de um medicamento para tratamento de uma infecção fúngica.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de a dita infecção fúngica ser causada pelos fungos Cryptococcus spp., Candida spp. Ou Aspergilus spp.