ES2403061T3 - Nuevas pirazol-4-N-alcoxicarboxamidas como microbiocidas - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula I en la que R1 es alquilo Un compuesto de fórmula I en la que R1 es alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4; R2 es alquilo de de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4; R2 es alquilo de C1-C4; R3 es hidrógeno o halógeno; R4 es hidrógenoC1-C4; R3 es hidrógeno o halógeno; R4 es hidrógeno, alquilo de C1-C4 o halogenoalquilo de C1-C4; R5,, alquilo de C1-C4 o halogenoalquilo de C1-C4; R5, R6, R8, R9 y R10 son, independientemente entre sí R6, R8, R9 y R10 son, independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C4 o haloalqu, hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4;R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo deilo de C1-C4;R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C3-C6; R C1-C4, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C3-C6; R11 es hidrógeno, halógeno o alquilo de C1-C6; R12 11 es hidrógeno, halógeno o alquilo de C1-C6; R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C6, alqueniles hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, cicloalquil C3-C6-o de C2-C6, alquinilo de C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquinilo de C3-C6, halofenoxi, halofenil-alquinilalquinilo de C3-C6, halofenoxi, halofenil-alquinilo de C3-C6, C(alquil C1-C4)>=NO-alquilo de C1-C4, o de C3-C6, C(alquil C1-C4)>=NO-alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi deC1-C6, haloalquhaloalquilo de C1-C6, haloalcoxi deC1-C6, haloalquenilo de C2-C6, o haloalquenil C2-C6-oxi; R13 es henilo de C2-C6, o haloalquenil C2-C6-oxi; R13 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C6; X es oxígenoidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C6; X es oxígeno, azufre o está ausente; con la condición de que R, azufre o está ausente; con la condición de que R7 sea diferente de halógeno si X es oxígeno o azuf7 sea diferente de halógeno si X es oxígeno o azufre;yn es 0 ó 1; y sales agronómicamente aceptablesre;yn es 0 ó 1; y sales agronómicamente aceptables/isómeros/isómerosestructurales/estereoisómeros/di/isómeros/isómerosestructurales/estereoisómeros/diastereoisómeros/enantiómeros/tautómeros y N-óxidosastereoisómeros/enantiómeros/tautómeros y N-óxidos de esos compuestos. de esos compuestos.

Description

Nuevas pirazol-4-N-alcoxicarboxamidas como microbiocidas
La presente invención se refiere a nuevas carboxamidas microbiocidamente activas, en particular fungicidamente activas. Se refiere además a intermedios usados en la preparación de estos compuestos, a composiciones que comprenden estos compuestos, y a su uso en agricultura u horticultura para controlar o prevenir la infestación de plantas por microorganismos fitopatógenos, preferiblemente hongos.
Las carboxamidas fungicidamente activas se describen en los documentos EP 1787981, WO 2006 016708, WO 2007 141009, y EP 1792901.
Se ha encontrado que las nuevas carboxamidas con un patrón de sustitución específico tienen actividad microbiocida.
La presente invención se refiere en consecuencia a N-alcoxicarboxamidas de fórmula I
en la que
R1 es alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4;
R2 es alquilo de C1-C4;
R3 es hidrógeno o halógeno;
R4 es hidrógeno, alquilo de C1-C4 o halógeno-alquilo de C1-C4;
R5, R6, R8, R9 y R10 son, independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4;
R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C3-C6;
R11 es hidrógeno, halógeno o alquilo de C1-C6;
R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquinilo de C3-C6, halofenoxi, halofenil-alquinilo de C3-C6, C(alquil C1-C4)=NO-alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, haloalquenilo de C2-C6, o haloalquenil C2-C6-oxi;
R13 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C6;
X es oxígeno, azufre o está ausente; con la condición de que R7 sea diferente de halógeno sí X es oxígeno o azufre; y
n es 0 ó 1; y sales agronómicamente aceptables/isómeros/isómeros estructurales/estereoisómeros/diastereoisómeros/enantiómeros/tautómeros y N-óxidos de esos compuestos.
Los grupos alquilo que aparecen en las definiciones de los sustituyentes pueden ser de cadena lineal o ramificados, y son, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo o terc-butilo. Los radicales alcoxi, alquenilo y alquinilo derivan de los radicales alquilo mencionados. Los grupos alquenilo y alquinilo pueden ser mono- o di-insaturados. Los grupos cicloalquilo que aparecen en las definiciones de los sustituyentes son, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Halógeno es generalmente flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor, bromo o cloro. Esto también se aplica, correspondientemente, a halógeno en combinación con otros significados, tales como halogenoalquilo o halogenoalcoxi. Los grupos haloalquilo tienen preferiblemente una longitud de cadena de 1 a 4 átomos de carbono. Halonalquilo es, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, pentafluoroetilo, 1,1-difluoro-2,2,2-tricloroetilo, 2,2,3,3-tetrafluoroetilo y 2,2,2-tricloroetilo; preferiblemente triclorometilo, difluoroclorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y diclorofluorometilo. Alcoxi es, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi; preferiblemente metoxi y etoxi. Halogenoalcoxi es, por ejemplo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2,2-difluoroetoxi y 2,2,2-tricloroetoxi; preferiblemente difluorometoxi, 2-cloroetoxi y trifluorometoxi.
En compuestos preferidos de fórmula I, independientemente entre sí, a) R1 es difluorometilo, trifluorometilo o metilo, b) R2 es metilo; c) R3 es hidrógeno o fluoro;
5 d) R4 es hidrógeno, metilo o etilo; e) R4 es metilo; f) R5 es hidrógeno o metilo; g) n es 0; h) X es oxígeno;
10 i) R8, R9 y R10 son hidrógeno; j) R11, R12 y R13 es hidrógeno o cloro; k) R12 es cloro o alquilo de C1-C4; l) R6 es hidrógeno; y m) R7 es metilo.
15 Compuestos de fórmula I especialmente preferidos son aquellos en los que R1 es difluorometilo o trifluorometilo; R2 es metilo; R3 es hidrógeno; R4 es metilo;
20 R11, R12 y R13 son, independientemente entre sí, hidrógeno o halógeno, preferiblemente hidrógeno o cloro. Otros compuestos de fórmula I son preferidos, en los que X es oxígeno y simultáneamente R7 es alquilo de C1-C4, preferiblemente metilo; o X está ausente y R7 es hidrógeno. Los compuestos de fórmula I se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II
en la que R4, R5, R6, R7, X, R8, R9, R10, n, R11, R12 y R13 son como se definen en la fórmula I; con un compuesto de fórmula III
en la que R1, R2 y R3 son como se definen en la fórmula I, y R* es halógeno, hidroxi o alcoxi de C1-6, preferiblemente cloro.
Las reacciones para dar compuestos de fórmula I se llevan a cabo ventajosamente en disolventes orgánicos inertes apróticos. Tales disolventes son hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno o ciclohexano, hidrocarburos clorados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano o clorobenceno, éteres tales como éter dietílico, éter dimetílico de etilenglicol, éter dimetílico de dietilenglicol, tetrahidrofurano o dioxano, nitrilos tales como acetonitrilo o propionitrilo, amidas tales como N,N-dimetilformamida, dietilformamida o N-metilpirrolidinona. Las temperaturas de reacción están ventajosamente entre -20ºC y +120ºC. En general, las reacciones son ligeramente exotérmicas, y, como regla, se pueden llevar a cabo a temperatura ambiente. Para acortar el tiempo de reacción, o también para iniciar la reacción, la mezcla se puede calentar brevemente hasta el punto de ebullición de la mezcla de reacción. Los tiempos de reacción también se pueden acortar añadiendo unas pocas gotas de base como catalizador de la reacción. Las bases adecuadas son, en particular, aminas terciarias tales como trimetilamina, trietilamina, quinuclidina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno o 1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. Sin embargo, también se pueden usar como bases las bases inorgánicas tales como hidruros, por ejemplo hidruro de sodio o hidruro de calcio, hidróxidos, por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, carbonatos tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio, o hidrogenocarbonatos tales como hidrogenocarbonato de potasio e hidrogenocarbonato de sodio. Las bases se pueden usar como tales o también con cantidades catalíticas de un catalizador de transferencia de fases, por ejemplo un éter corona, en particular 18corona-6, o una sal de tetraalquilamonio.
Cuando R* es hidroxi, se puede usar un agente de acoplamiento, tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1iloxitris(dimetilamino)fosfonio, cloruro del ácido bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico (BOP-CI), N,N’diciclohexilcarbodiimida (DCC) o 1,1’-carbonil-diimidazol (CDI).
Los intermedios de fórmula II
en la que R4, R5, R6, R7, X, R8, R9, R10, n, R11, R12 y R13 son como se definen en la fórmula I, preferiblemente en la que R4 es alquilo de C1-C4; son nuevos y se desarrollarón específicamente para la preparación de los compuestos de la fórmula I. En consecuencia, estos intermedios de la fórmula II también forman una parte de la materia objeto de la presente invención.
Las definiciones de sustituyentes preferidos para los compuestos de fórmula I también son válidas para el compuesto de fórmula II. De este modo, compuestos preferidos de fórmula II son aquellos en los que, independientemente entre sí,
a) R4 es hidrógeno, metilo o etilo; especialmente preferido metilo; b) R5 es hidrógeno o metilo; c) n es 0; d) X es oxígeno; e) R8, R9 y R10 son hidrógeno;
f) R11, R12 y R13 son hidrógeno o cloro; en la que R4, R5, X , R7, R11, R12 y R13 son como se definen en la fórmula I, se pueden preparar como se describe en el esquema de reacción 1.
Esquema 1:
Los nitroalquenos de fórmula VI, en la que R5, R11, R12 y R13 son como se definen en la fórmula IIA, se pueden preparar mediante la reacción de Henry (reacción nitroaldólica) de un nitroalcano de fórmula V, en la que R5 es como se define en la fórmula IIA, con un compuesto carbonílico de fórmula (IV), en la que R11, R12 y R13 son como se definen en la fórmula IIA, en presencia de ácido acético y acetato de amonio a temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
La adición de Michael de un compuesto de fórmula VIIa, en la que R7 y X son como se definen en la fórmula I y M es Li, Na, K o hidrógeno, a los nitroalquenos de fórmula VI se puede lograr usando alcoholatos de metales alcalinotérreos, preferiblemente sales de sodio, potasio y litio, en el alcohol, tiol, tolueno o un disolvente de éter correspondiente, tal como éter dietílico, éter dimetílico de etilenglicol, éter dimetílico de dietilenglicol, tetrahidrofurano
o dioxano, para formar los nitroalcanos de fórmula VIII, en la que R5, R7, R11, R12 y R13 son como se definen en la fórmula IIA.
Los nitroalquenos de fórmula VI, en la que R5, R11, R12 y R13 son como se definen en la fórmula IIA, se pueden reducir con hierro y ácido clorhídrico para dar oximas de fórmula IX, en la que R5, R11, R12 y R13 son como se definen en la fórmula IIA. Dichas oximas se pueden hidrolizar a cetonas de fórmula Xa, en la que R5, R11, R12 y R13 son como se definen en la fórmula IIA, como se describe, por ejemplo, en M. Kulka y H. Hibbert J. Am. Chem. Soc. 65, 1180 (1943) y en Prasun K. Pradhan et al. Synthetic Commun., 35, 913-922, 2005. La reacción se lleva a cabo a temperaturas entre 40-100ºC en un disolvente orgánico conveniente tal como metanol, etanol, terc-butanol, trifluoroetanol o dioxano.
La alquilación de cetonas de fórmula Xa con un compuesto R7-Y, en el que R7 es como se define en la fórmula IIA e Y representa un grupo saliente, tal como halógeno, mesilato o tosilato, en presencia de una base, produce una cetona !-alquilada de fórmula Xb, en la que R5, R7, R11, R12 y R13 son como se definen en la fórmula IIA. La reacción de alquilación se lleva a cabo ventajosamente en disolventes orgánicos inertes apróticos. Tales disolventes son hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno o ciclohexano, éteres tales como éter dietílico, éter dimetílico de etilenglicol, éter dimetílico de dietilenglicol, tetrahidrofurano o dioxano, amidas tales como N,N-dimetilformamida, dietilformamida o N-metilpirrolidinona. Las temperaturas de reacción están entre -20ºC y +120ºC. Las bases adecuadas son bases inorgánicas tales como hidruros, por ejemplo hidruro de sodio o hidruro de calcio, hidróxidos, por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, carbonatos tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio, o hidrogenocarbonatos tales como hidrogenocarbonato de potasio e hidrogenocarbonato de sodio, que también se pueden usar como bases. Las bases se pueden usar como tales o también con cantidades catalíticas de un catalizador de transferencia de fases, por ejemplo éter corona, en particular 18-corona-6, o una sal de tetraalquilamonio.
Los derivados de O-alcoxi oximas de fórmula XIIa, XIIb se pueden preparar mediante oximación de cetonas de fórmula Xa y Xb con derivados O-alquil hidroxilamínicos de fórmula XI o una sal de los mismos. Los disolventes adecuados para llevar a cabo la etapa de oximación son hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno o ciclohexano, hidrocarburos clorados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano o clorobenceno, éteres tales como éter dietílico, éter dimetílico de etilenglicol, éter dimetílico de dietilenglicol, tetrahidrofurano o dioxano, nitrilos tales como acetonitrilo o propionitrilo, amidas tales como N,N-dimetilformamida, dietilformamida, Nmetilpirrolidinona, agua, o mezclas. Las temperaturas de reacción están ventajosamente entre -20ºC y +120ºC. En general, las reacciones se pueden llevar a cabo a temperatura ambiente. Las bases adecuadas son, en particular, piridina, aminas terciarias tales como trimetilamina, trietilamina, quinuclidina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno o 1,5-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno. Sin embargo, también se pueden usar como bases las bases inorgánicas tales como hidruros, por ejemplo hidruro de sodio o hidruro de calcio, hidróxidos, por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, carbonatos tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio, o hidrogenocarbonatos tales como hidrogenocarbonato de potasio e hidrogenocarbonato de sodio.
Los derivados oxímicos de fórmula XIII se pueden preparar mediante reducción selectiva de nitroalquenos de fórmula VI en un alcohol o tiol de fórmula VIIb usando SnCl2.2H2O según el procedimiento dado a conocer por R.S. Varma y G.W. Kabalka Chem. Lett., 243-244 (1985).
Los derivados de éteres de oximas de fórmula XIIc se pueden preparar mediante O-alquilación de derivados oxímicos de fórmula XIII con un compuesto R4-Y, en el que R4 es como se define en la fórmula IIA e Y representa un grupo saliente, tal como halógeno, mesilato o tosilato, en presencia de una base. Como alternativa, los derivados de éteres de oximas de fórmula XIIc también se pueden preparar mediante oximación de una cetona de fórmula XIV con derivados O-alquil hidroxilamínicos de fórmula XI o una sal de los mismos.
Las cetonas de fórmula XIV se pueden preparar mediante conversión de nitroalcanos de fórmula VIII mediante la reacción de Nef, según el procedimiento descrito por J.M Aizpurua y C. Palomo THL, Vol. 28, nº 44, p. 5361-5364 (1987).
Las O-alquilhidroxilaminas de fórmulas IIAa, IIAb y IIAc se pueden preparar mediante reducción de derivados Oalcoxioxímicos de fórmulas XIIa, XIIb y XIIc.
Los intermedios de fórmula IIA en la que R4, R5, R7, R11, R12 y R13 son como se definen en la fórmula I se pueden preparar como se describe en el esquema de reacción 2.
Esquema 2:
Los derivados de arilacetato !-alquilados de la fórmula XVI se pueden sintetizar mediante la alquilación de un derivado de arilacetato de fórmula XV con un haluro, tal como R7-Y, en el que R7 es como se define en la fórmula IIA e Y representa un grupo saliente, tal como halógeno, mesilato o tosilato, en presencia de una base. El compuesto de fórmula XVI se hidroliza mediante un hidróxido, tal como LiOH. El ácido resultante de la fórmula XVII se puede convertir entonces en el cloruro de acilo correspondiente, y este cloruro de acilo se puede hacer reaccionar entonces in situ con N,O-dimetilhidroxilamina para proporcionar una amida de Weinreb de fórmula XVIII, en la que R7, R11, R12 y R13 son como se definen en la fórmula IIA. Una reacción subsiguiente con un reactivo de Grignard de la fórmula R5-MgBr, en la que R5 es como se define en la fórmula IIA, produce la cetona de fórmula Xb, que se puede convertir en un compuesto de fórmula IIAb mediante reacciones descritas en el esquema 1.
Los derivados aldehídicos de fórmula Xb1 se pueden preparar mediante la reducción parcial de una amida de Weinreb de fórmula XVIII con LiAlH4, o DIBAL-H.
Los intermedios de fórmula IIA
en la que R4, R5, R11, R12 y R13 son como se definen en la fórmula I, se pueden preparar como se describe en el esquema de reacción 3.
Esquema 3: Los derivados aldehídicos de fórmula Xa1 se pueden preparar según métodos conocidos en la técnica mediante reducción de derivados de ácido de fórmula XIX en un derivado alcohólico de fórmula XX, seguido de la transformación en un derivado bencílico activado de fórmula XXI, la transformación en un derivado de nitrilo de fórmula XXII, seguido de la reducción en derivado aldehídico de fórmula Xa1, descrito en la sección de preparación. Una reacción subsiguiente del derivado de nitrilo de fórmula XXII con un reactivo de Grignard de la fórmula R5-MgBr, en la que R5 es como se define en la fórmula IIA, produce la cetona de fórmula Xa, que se puede convertir en un compuesto de fórmula IIAb mediante reacciones como se describe en el esquema 1.
Los intermedios de fórmula IIB
en la que R4, R5, R11, R12 y R13 son como se definen en la fórmula I, se pueden preparar como se describe en el esquema de reacción 4.
Esquema 4:
El aldehído de fórmula IV se puede convertir con ácido de Meldrum y formiato de trietilamonio al ácido correspondiente de fórmula XXIII, como se describe, por ejemplo, por G. Toth et. al. en Synth. Commun. 25 (19), 3067-3074 (1995). Dicho ácido se puede convertir al cloruro de ácido correspondiente, y este cloruro de ácido se puede hacer reaccionar entonces in situ con N, O-dimetilhidroxilamina para dar una amida de Weinreb de fórmula
XXIV. La reacción subsiguiente de la amida de Weinreb de fórmula XXIV con un reactivo de Grignard de la fórmula R5-MgY, en la que R5 es como se define en la fórmula IIA, produce la cetona de fórmula XXVa.
5 El aldehído de fórmula XXVb se puede preparar mediante la reducción parcial de la amida de Weinreb de fórmula XXIV con LiAlH4, o DIBAL-H. Como alternativa, dicho aldehído se puede preparar mediante oxidación de alcohol de fórmula XXVI. Los reactivos de la oxidación adecuados incluyen clorocromiato de piridinio (PCC), reactivo de Swern (cloruro de oxalilo/DMSO), peryodinano de Dess-Martin y MnO2. Los disolventes adecuados incluyen diclorometano y THF. La temperatura de reacción se encuentra típicamente en el intervalo de -50ºC a 20ºC.
10 Los derivados cetónico y aldehídico de fórmulas XXVa y XXVb se pueden convertir adicionalmente en compuestos de fórmula IIBa y IIBb mediante las reacciones como se describen en el esquema 1.
Los intermedios de fórmula IIB
en la que R4, R5, R7, R11, R12 y R13 son como se definen en la fórmula I, se pueden preparar como se describe en el esquema de reacción 5.
Esquema 5:
Los derivados cetónico o aldehídico de fórmula XXIX se pueden preparar mediante arilación catalizada con paladio de alcoholes alílicos de fórmula XXVIII con yoduros de arilo de fórmula XXVII en agua, como se describe, por ejemplo, por Hong Zhao, Ming-Zhong Cai et. al. en Synth. Commun. 31 (23), 3665-3669 (2001); Alberto Scrivanti,
Ugo Matteoli et. al. en Tetrahedron 64, 543-548 (2008). Los derivados cetónico y aldehídico de fórmula XXIX se pueden convertir adicionalmente en los compuestos de fórmula IIBc mediante reacciones descritas en el esquema 1.
Los compuestos I, y, cuando sea apropiado, sus tautómeros, también se pueden obtener, si es apropiado, en forma de hidratos y/o incluir otros disolventes, por ejemplo aquellos que se pueden haber usado para la cristalización de compuestos que están presentes en forma sólida.
Ahora se ha encontrado que los compuestos de fórmula I según la invención tienen, para fines prácticos, un espectro muy ventajoso de actividades para proteger plantas útiles frente a enfermedades que están causadas por microorganismos fitopatógenos, tales como hongos, bacterias o virus.
La invención se refiere a un método para controlar o prevenir la infestación de plantas útiles por microorganismos fitopatógenos, en el que se aplica un compuesto de fórmula I como ingrediente activo a las plantas, a sus partes, o al locus de las mismas. Los compuestos de fórmula I según la invención se distinguen por una excelente actividad a tasas bajas de aplicación, siendo bien tolerados por las plantas y siendo medioambientalmente seguros. Tienen propiedades curativas, preventivas y sistémicas muy útiles, y se usan para proteger numerosas plantas útiles. Los compuestos de fórmula I se pueden usar para inhibir o destruir las enfermedades que aparecen en plantas o partes de plantas (fruta, florescencias, hojas, tallos, tubérculos, raíces) de diferentes cosechas de plantas útiles, mientras que al mismo tiempo protegen también aquellas partes de las plantas que crecen más tarde, por ejemplo, de microorganismos patógenos.
También es posible usar compuestos de fórmula I como agentes de abono para el tratamiento de material de propagación vegetal, en particular de semillas (fruta, tubérculos, granos) y esquejes de plantas (por ejemplo arroz), para la protección frente a infecciones fúngicas así como frente a hongos fitopatógenos que aparecen en el suelo.
Además, los compuestos de fórmula I según la invención se pueden usar para controlar hongos en áreas relacionadas, por ejemplo en la protección de materiales técnicos, incluyendo madera y productos técnicos relacionados con la madera, en almacenamiento de alimentos o en la manipulación higiénica.
Los compuestos de fórmula I son, por ejemplo, eficaces frente a los hongos fitopatógenos de las siguientes clases: Hongos imperfectos (por ejemplo Botrytis, Pyricularia, Helminthosporium, Fusarium, Septoria, Cercospora y Alternaria) y Basidiomicetos (por ejemplo Rhizoctonia, Hemileia, Puccinia). Adicionalmente, también son eficaces frente a las clases Ascomicetos (por ejemplo Venturia y Erysiphe, Podosphaera, Monilinia, Uncinula) y las clases Oomicetos (por ejemplo Phytophthora, Pythium, Plasmopara). Se ha observado una actividad sobresaliente frente al mildiu en polvo (Erysiphe spp.). Además, los nuevos compuestos de fórmula I son eficaces frente a bacterias y virus fitopatógenos (por ejemplo, frente a Xanthomonas spp, Pseudomonas spp, Erwinia amylovora, así como también frente al virus del mosaico del tabaco). Se ha observado buena actividad frente a la roya de la soja asiática (Phakopsora pachyrhizi).
Dentro del alcance de la invención, las plantas útiles a proteger comprenden típicamente las siguientes especies de plantas: cereal (trigo, cebada, centeno, avena, arroz, maíz, sorgo y especies relacionadas); remolacha (remolacha azucarera y remolacha forrajera); frutas de pepita, drupas y fruta blanda (manzanas, peras, ciruelas, melocotones, almendras, cerezas, fresas, frambuesa y zarzamoras); plantas leguminosas (habas, lentejas, guisantes, sojas); oleaginosas (colza, mostaza, amapola, aceitunas, girasoles, coco, plantas de aceite de ricino, habas de coco, cacahuetes); plantas cucurbitáceas (calabaza, pepinos, melones); plantas fibrosas (algodón, lino, cáñamo, yute); frutos cítricos (naranjas, limones, pomelo, mandarinas); vegetales (espinaca, lechuga, espárrago, coles, zanahorias, cebollas, tomates, patatas, pimentón); lauráceas (aguacate, canela, alcanfor), o plantas tales como tabaco, nueces, café, berenjena, caña de azúcar, té, pimiento, vides, lúpulos, plátanos y plantas de caucho natural, así como ornamentales.
La expresión “plantas útiles” se entiende que incluye también plantas útiles que se han hecho tolerantes a herbicidas como bromoxinilo o clases de herbicidas (tales como, por ejemplo, inhibidores de HPPD, inhibidores de ALS, por ejemplo primisulfurón, prosulfurón y trifloxisulfurón, inhibidores de EPSPS (5-enol-piruvil-chiquimato-3-fosfatosintasa), inhibidores de GS (glutamina sintetasa) o inhibidores de PPO (protoporfirinógeno oxidasa)) como resultado de métodos convencionales de reproducción o ingeniería genética. Un ejemplo de una cosecha que se ha hecho tolerante a imidazolinonas, por ejemplo imazamox, por métodos convencionales de reproducción (mutagénesis) es la colza de verano Clearfield® (cánola). Los ejemplos de cosechas que se han hecho tolerantes a herbicidas o clases de herbicidas mediante métodos de ingeniería genética incluyen variedades de maíz resistentes a glifosato y glufosinato, comercialmente disponibles con los nombres comerciales RoundupReady® , Herculex I® y LibertyLink®.
La expresión “plantas útiles” se entiende que incluye también plantas útiles que se han transformado así mediante el uso de técnicas de ADN recombinante que son capaces de sintetizar una o más toxinas que actúan selectivamente, tales como se conocen, por ejemplo, de bacterias productoras de toxina, especialmente aquellas del género Bacillus.
Los ejemplos de tales plantas son: YieldGard® (variedad de maíz que expresa una toxina CryIA(b)); YieldGard Rootworm® (variedad de maíz que expresa una toxina CryIIIB(b1)); YieldGard Plus® (variedad de maíz que expresa una toxina CryIA(b) y una toxina CryIIIB(b1)); Starlink® (variedad de maíz que expresa una toxina Cry9(c)); Herculex
I® (variedad de maíz que expresa una toxina CryIF(a2) y la enzima fosfinotricina N-acetiltransferasa (PAT) para lograr tolerancia al herbicida glufosinato amónico); NuCOTN 33B® (variedad de algodón que expresa una toxina CryIA(c)); Bollgard I® (variedad de algodón que expresa una toxina CryIA(c)); Bollgard II® (variedad de algodón que expresa una toxina CryIA(c) y una toxina CryIIA(b)); VIPCOT® (variedad de algodón que expresa una toxina VIP); NewLeaf® (variedad de patata que expresa una toxina CryIIIA); Nature-Gard® Agrisure® GT Advantage (rasgo tolerante a glifosato GA21), Agrisure® CB Advantage (rasgo del taladrador del maíz (CB) Bt11), Agrisure® RW (rasgo de gusano de la raíz del maíz) y Protecta®.
La expresión “plantas útiles” se entiende que incluye también plantas útiles que se han transformado así mediante el uso de técnicas de ADN recombinante que son capaces de sintetizar sustancias antipatógenas que tienen una acción selectiva, tal como, por ejemplo, las denominadas “proteínas relacionadas con la patogénesis” (PRPs; véase, por ejemplo, el documento EP-A-0392225). Los ejemplos de tales sustancias antipatógenas y plantas transgénicas capaces de sintetizar tales sustancias patógenas son conocidos, por ejemplo, de los documentos EP-A-0392225, WO 95/33818, y EP-A-0353191. Los métodos para producir tales plantas transgénicas son generalmente conocidos por la persona experta en la técnica, y se describen, por ejemplo, en las publicaciones mencionadas anteriormente.
El término “locus” de una planta útil, como se usa aquí, pretende abarcar el lugar en el que están creciendo las plantas útiles, donde se siembran los materiales de propagación vegetal de las plantas útiles, o donde se colocan en el suelo los materiales de propagación vegetal de las plantas útiles. Un ejemplo para tal locus es un campo, sobre el cual crecen plantas de cosechas.
La expresión “material de propagación vegetal” se entiende que representa partes generativas de la planta, tales como semillas, que se pueden usar para la multiplicación de estas últimas, y material vegetativo, tales como esquejes o tubérculos, por ejemplo patatas. Se pueden mencionar, por ejemplo, semillas (en el sentido estricto), raíces, frutas, tubérculos, bulbos, rizomas y partes de las plantas. También se pueden mencionar plantas germinadas y plantas jóvenes que se van a transplantar tras la germinación o tras la emergencia desde el suelo. Estas plantas jóvenes se pueden proteger antes del transplante mediante un tratamiento total o parcial por inmersión. Preferiblemente, “material de propagación vegetal” se entiende que representa semillas.
Los compuestos de fórmula I se pueden usar en forma no modificada, o, preferiblemente, junto con vehículos y adyuvantes empleados convencionalmente en la técnica de formulación.
Por lo tanto, la invención también se refiere a composiciones para controlar y proteger frente a microorganismos fitopatógenos, que comprenden un compuesto de fórmula I y un vehículo inerte, y a un método para controlar o prevenir la infestación de plantas útiles por microorganismos fitopatógenos, en el que se aplica una composición, que comprende un compuesto de fórmula I como ingrediente activo y un vehículo inerte, a las plantas, a sus partes o a su locus.
Para este fin, los compuestos de fórmula I y los vehículos inertes se formulan convenientemente de manera conocida en concentrados emulsionables, pastas revestibles, disoluciones pulverizables o diluibles directamente, emulsiones diluidas, polvos humectables, polvos solubles, polvos finos, granulados, y también encapsulamientos, por ejemplo en sustancias poliméricas. Con respecto al tipo de las composiciones, los métodos de aplicación, tal como pulverización, atomización, rociado, dispersión, revestimiento o vertido, se escogen según los objetivos pretendidos y las circunstancias que prevalezcan. Las composiciones pueden contener también otros adyuvantes tales como estabilizantes, antiespumantes, reguladores de la viscosidad, aglutinantes o agentes de pegajosidad, así como fertilizantes, dadores de micronutrientes u otras formulaciones para obtener efectos especiales.
Los vehículos y adyuvantes adecuados pueden ser sólidos o líquidos, y son sustancias útiles en tecnología de formulación, por ejemplo sustancias minerales naturales o regeneradas, disolventes, dispersantes, agentes humectantes, agentes de pegajosidad, espesantes, aglutinantes o fertilizantes. Tales vehículos se describen, por ejemplo, en el documento WO 97/33890.
Los compuestos de fórmula I o composiciones que comprenden un compuesto de fórmula I como ingrediente activo y un vehículo inerte se pueden aplicar al locus de la planta o a la planta a tratar, simultáneamente o en sucesión con otros compuestos. Estos otros compuestos pueden ser, por ejemplo, fertilizantes o dadores de micronutrientes, u otras preparaciones que influyen en el crecimiento de las plantas. También pueden ser herbicidas selectivos así como insecticidas, fungicidas, bactericidas, nematocidas, moluscocidas, o mezclas de varias de estas preparaciones, si se desea junto con otros vehículos, tensioactivos o adyuvantes promotores de la aplicación, empleados habitualmente en la técnica de formulación.
Un método preferido para aplicar un compuesto de fórmula I, o una composición, que comprende un compuesto de fórmula I como ingrediente activo y un vehículo inerte, es la aplicación foliar. La frecuencia de aplicación y la tasa de aplicación dependerá del riesgo de infestación por el patógeno correspondiente. Sin embargo, los compuestos de fórmula I también pueden penetrar la planta a través de las raíces vía el suelo (acción sistémica) empapando el locus de la planta con una formulación líquida, o aplicando los compuestos en forma sólida al suelo, por ejemplo en forma granular (aplicación de suelo). En cosechas de arroz en agua, tales granulados se pueden aplicar al campo de
arroz inundado. Los compuestos de fórmula I también se pueden aplicar a semillas (revestimiento) impregnando las semillas o tubérculos con una formulación líquida del fungicida, o revistiéndolas con una formulación sólida.
Una formulación, es decir, una composición que comprende el compuesto de fórmula I y, si se desea, un adyuvante sólido o líquido, se prepara de manera conocida, típicamente mezclando y/o moliendo íntimamente el compuesto con agentes que promueven la extensión, por ejemplo disolventes, vehículos sólidos y, opcionalmente, compuestos tensioactivos (tensioactivos).
Las formulaciones agroquímicas contendrán habitualmente de 0,1 a 99% en peso, preferiblemente de 0,1 a 95% en peso, del compuesto de fórmula I, 99,9 a 1% en peso, preferiblemente 99,8 a 5% en peso, de un adyuvante sólido o líquido, y de 0 a 25% en peso, preferiblemente de 0,1 a 25% en peso, de un tensioactivo.
Mientras que se prefiere formular productos comerciales como concentrados, el usuario final usará normalmente formulaciones diluidas.
Las tasas de aplicación ventajosas son normalmente de 5 g a 2 kg de ingrediente activo (i.a.) por hectárea (ha), preferiblemente de 10 g a 1 kg i.a./ha, lo más preferible de 20 g a 600 g i.a./ha. Cuando se usa como un agente de empapamiento de semillas, las tasas convenientes de aplicación son de 10 mg a 1 g de sustancia activa por kg de semillas. La tasa de aplicación para la acción deseada se puede determinar mediante experimentos. Depende por ejemplo del tipo de acción, la etapa de desarrollo de la planta útil, y de la aplicación (localización, tiempo, método de aplicación), y puede variar, debido a estos parámetros, en límites amplios.
Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que los compuestos de fórmula I también se pueden usar en métodos para proteger cosechas de plantas útiles frente al ataque por organismos fitopatógenos, así como el tratamiento de cosechas de plantas útiles infestadas por organismos fitopatógenos, que comprenden administrar una combinación de glifosato y al menos un compuesto de fórmula I a la planta o su locus, en los que la planta es resistente o sensible a glifosato.
Dichos métodos pueden proporcionar inesperadamente un control mejorado de las enfermedades en comparación con el uso de los compuestos de fórmula I en ausencia de glifosato. Dichos métodos pueden ser eficaces potenciando el control de la enfermedad por compuestos de fórmula I. Aunque la mezcla de glifosato y al menos un compuesto de fórmula I puede incrementar el espectro de enfermedades controlado, al menos en parte, por el compuesto de fórmula I, también se puede observar como efecto un incremento en la actividad del compuesto de fórmula I sobre especies de enfermedades que ya se sabe que son controladas en cierto grado por el compuesto de fórmula I.
Dichos métodos son particularmente eficaces frente a los organismos fitopatógenos del reino Hongos, filo Basidiomicetos, clase Uredinomicetos, subclase Urediniomicetidae y el orden Uredinales (denominados habitualmente royas). Las especies de royas que tienen un impacto particularmente grande sobre la agricultura incluyen aquellas de la familia Phakopsoraceae, particularmente aquellas del género Phakopsora, por ejemplo Phakopsora pachyrhizi, que también se denomina roya de la soja asiática, y aquellas de la familia Pucciniaceae, particularmente aquellas del género Puccinia tales como Puccinia graminis, también conocida como roya del tallo o roya negra, que es una enfermedad problemática en cosecha de cereales, y Puccinia recondita, también conocida como roya marrón.
Una realización de dicho método es un método para proteger cosechas de plantas útiles frente al ataque por un organismo fitopatógeno y/o el tratamiento de cosechas de plantas útiles infestadas por un organismo fitopatógeno, comprendiendo dicho método aplicar simultáneamente glifosato, incluyendo sales o ésteres del mismo, y al menos un compuesto de fórmula I, que tiene actividad frente al organismo fitopatógeno, a al menos un elemento seleccionado del grupo que consiste en la planta, una parte de la planta, y el locus de la planta.
Los compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, descritos anteriormente, también pueden tener un espectro de actividad ventajoso para el tratamiento y/o prevención de infección microbiana en un animal. “Animal” puede ser cualquier animal, por ejemplo insecto, mamífero, reptil, pez, anfibio, preferiblemente mamífero, lo más preferible ser humano. “Tratamiento” significa el uso en un animal que tiene infección microbiana a fin de reducir o ralentizar o detener el incremento o diseminación de la infección, o reducir la infección o curar la infección. “Prevención” significa el uso en un animal que no tiene signos aparentes de infección microbiana a fin de evitar cualquier infección futura, o reducir o ralentizar el incremento o diseminación de cualquier infección futura.
Según la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento y/o prevención de infección microbiana en un animal. También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como un agente farmacéutico. También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como un agente antimicrobiano en el tratamiento de un animal. Según la presente invención, también se proporciona una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta composición se puede usar para el tratamiento y/o prevención de infección antimicrobiana en un animal. Esta composición farmacéutica puede estar en una forma adecuada para la
administración oral, tal como comprimido, tabletas, cápsulas duras, suspensiones acuosas, suspensiones oleosas, emulsiones, polvos dispersables, gránulos dispersables, jarabes y elixires. Como alternativa, esta composición farmacéutica puede estar en una forma adecuada para la aplicación tópica, tal como una pulverización, una crema o loción. Como alternativa, esta composición farmacéutica puede estar en una forma adecuada para la administración parenteral, por ejemplo inyección. Como alternativa, esta composición farmacéutica puede estar en una forma inhalable, tal como una pulverización en aerosol.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser eficaces frente a diversas especies microbianas capaces de provocar una infección microbiana en un animal. Los ejemplos de tales especies microbianas son aquellas que provocan aspergilosis tales como Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terrus, A. nidulans y A. niger, aquellas que provocan blastomicosis tales como Blastomyces dermatitidis; aquellas que provocan candidiasis tales como Candida albicans,
C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei y C. lusitaniae; aquellas que provocan coccidioidomicosis tales como Coccidioides immitis; aquellas que provocan criptococcosis tales como Cryptococcus neoformans; aquellas que provocan histoplasmosis tales como Histoplasma capsulatum; y aquellas que provocan zigomicosis tales como Absidia corymbifera, Rhizomucor pusillus y Rhizopus arrhizus. Otros ejemplos son Fusarium Spp tales como Fusarium oxysporum y Fusarium solani y Scedosporium Spp tales como Scedosporium apiospermum y Scedosporium prolificans. Todavía otros ejemplos son Microsporum Spp, Trichophyton Spp, Epidermophyton Spp, Mucor Spp, Sporothorix Spp, Phialophora Spp, Cladosporium Spp, Petriellidium spp, Paracoccidioides Spp e Histoplasma Spp.
Los siguientes Ejemplos no limitantes ilustran la invención descrita anteriormente con mayor detalle sin limitarla.
Ejemplos de preparación:
Ejemplo P1: Preparación de [2-(4-cloro-fenil)-1-metil-etil]-metoxi-amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1Hpirazol-4-carboxílico (compuesto 1.001):
Una disolución de cloruro de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonilo (564 mg; 2,9 mmoles) en diclorometano (5 ml) se añadió gota a gota a una disolución agitada de N-[2-(4-cloro-fenil)-1-metil-etil]-O-metil-hidroxilamina (600 mg; 2,9 mmoles), preparada como se describe en el ejemplo P13, trietilamina (0,80 ml; 5,8 mmoles) en diclorometano (10 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con NaOH 1 M (20 ml), HCl 1 M (20 ml), con salmuera (20 ml), y después se secó sobre Na2SO4. Tras la eliminación del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: chexano/acetato de etilo 1:1).
Se obtuvieron 0,99 g (93,4% de teoría) de [2-(4-cloro-fenil)1-metil-etil]-metoxi-amida del ácido 3-difluorometil-1-metil1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto 1.001) en forma de una resina.
RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz):
1,33-1,37 (d, 3H); 2,77-2,82 (dd, 1H); 3,07-3,13 (dd, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 4,63-4,68 (m, 1H); 6,98-7,28 (m, 5H); 7,61 (s, 1H).
MS [M+H]+ 358/360.
Ejemplo P2: Preparación de [2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-metoxi-amida del ácido 3-difluorometil-1-metil1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto 1.002):
Una disolución de cloruro de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonilo (0,91 g; 4,7 mmoles) en diclorometano (5 ml) se añadió gota a gota a una disolución agitada de N-[2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-O-metil-hidroxilamina (1,0 g; 4,27 mmoles), preparada como se describe en el ejemplo P14, trietilamina (0,90 ml; 6,4 mmoles) en diclorometano (7 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con NaOH 1 M (20 ml), HCl 1 M (20 ml), salmuera (20 ml), y después se secó sobre Na2SO4. Tras la eliminación del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 7:3).
Se obtuvieron 1,35 g (80,3% de teoría) de [2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-metoxi-amida del ácido 3-difluorometil-1metil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto 1.002) en forma de un sólido blanco (p.f. 98-102ºC).
RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz):
1,41-1,46 (d, 3H); 2,99-3,04 (dd, 1H); 3,17-3,23 (dd, 1H); 3,60 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,68-4,70 (m, 1H); 7,10-7,62 (m, 5H).
MS [M+H]+ 392/394/396.
Ejemplo P3: Preparación de metoxi-[1-metil-2-(2,4,6-triclorofenil)etil]-amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1Hpirazol-4-carboxílico (compuesto 1.003):
A una disolución de O-metil-N-[1-metil-2-(2,4,6-tricloro-fenil)-etil]-hidroxilamina (0,65 g, 2,4 mmoles) preparada como se describe en el ejemplo P15d, en diclorometano (5 ml), se añadió trietilamina (0,844 ml, 6,0 mmoles) seguido de la adición gota a gota de una disolución de cloruro de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonilo (0,519 g, 2,67 mmoles) en diclorometano a 0ºC. Tras la adición completa del cloruro de ácido, la mezcla se agitó 18 horas a temperatura ambiente. Cuando la TLC confirmó La terminación de la reacción, la masa de la reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (3 x 60 ml). Las capas combinadas diclorometánicas se lavaron con HCl 2N, seguido de NaHCO3 saturado, después con agua y finalmente con disolución de salmuera, antes de secar sobre sulfato de sodio y de la evaporación del disolvente. La masa bruta resultante se purificó mediante cromatografía en columna usando gel de sílice de malla 60-120 ∀, y el producto se recogió en acetato de etilo al 30% en hexano como eluyente para dar metoxi-[1-metil-2-(2,4,6-tricloro-fenil)-etil]-amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4carboxílico (0,51 g, 49%) como un sólido blancuzco.
P.f.: 110-112ºC
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): # 1,38-1,39 (d, 3H), 3,20-3,26 (dd, 1H), 3,32-3,37 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,88-4,93 (m, 1H), 7,02-7,29 (t, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,81 (s, 1H).
MS [M+H]+ 426/428/430
Ejemplo P4: Preparación de {2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-1-metil-etil}-metoxi-amida del ácido 3-difluorometil-1metil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto 1.015):
Una disolución de cloruro de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonilo (797 mg; 4,1 mmoles) en diclorometano (5 ml) se añadió gota a gota a una disolución agitada de N-{2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-1-metil-etil}-O-metil-hidroxilamina (1,2 g; 4,1 mmoles), preparada como se describe en el ejemplo P16, trietilamina (1,10 ml; 8,2 mmoles) en diclorometano (10 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Tras la eliminación del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: chexano/acetato de etilo 1:1).
Se obtuvieron 1,2 g (66% de teoría) de {2-[4-(4-cloro-fenoxi)fenil]-1-metil-etil}-metoxi-amida del ácido 3-difluorometil1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto 1.015) en forma de un aceite.
RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz): 1,36-1,39 (d, 3H); 2,78-2,84 (dd, 1H); 3,05-3,12 (dd, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 4,64-4,68 (m, 1H); 6,80-6,90 (m, 4H); 6,95-7,23 (t, 1H, CHF2); 7,17-7,26 (m, 4H); 7,67 (s, 1H).
MS [M+H]+ 450/452.
Ejemplo P5: Preparación de [2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-hidroxi-amida del ácido 3-difluorometil-1-metil1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto 1.028):
Una disolución de cloruro de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonilo (2,10 g; 11,0 mmoles) en diclorometano (5 ml) se añadió gota a gota a una suspensión agitada de N-[2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-hidroxilamina (2,0 g; 9,10 mmoles), preparada como se describe en el ejemplo P17, trietilamina (3,10 ml; 22 mmoles) en diclorometano (15 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en HCl 1M (50 ml), se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml) y después se secó sobre Na2SO4. Tras la eliminación del disolvente, el residuo (5,08 g) se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: chexano/acetato de etilo 7:3).
Se obtuvieron 1,51 g (43,8% de teoría) de [2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-hidroxi-amida del ácido 3-difluorometil-1metil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto 1.028) en forma de un sólido blanco (p.f. 162-167ºC).
RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz):
1,40-1,41 (d, 3H); 2,89-2,94 (dd, 1H); 3,03-3,14 (dd, 1H); 3,86 (s, 3H); 4,3-4,5 (mbr, 1 H); 6,5-7,0 (mbr, 2H); 7,19-7,21 (m, 2H); 7,36 (m, 1H); 7,8-8,6 (mbr, 1H).
MS [M+H]+ 378/380/382.
Ejemplo P6: Preparación de [2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-etoxi-amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1Hpirazol-4-carboxílico (compuesto 1.031):
Una disolución de cloruro de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonilo (0,86 g; 4,4 mmoles) en diclorometano (5 ml) se añadió gota a gota a una disolución agitada de N-[2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-O-etil-hidroxilamina (1,0 g; 4,0 mmoles), preparada como se describe en el ejemplo P18, trietilamina (0,82 ml; 6,0 mmoles) en diclorometano (7 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con NaOH 1 M (20 ml), HCl 1 M (20 ml), salmuera (20 ml), y después se secó sobre Na2SO4. Tras la eliminación del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 7:3).
Se obtuvieron 0,75 g (45,7% de teoría) de [2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-etoxi-amida del ácido 3-difluorometil-1metil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto 1.031) en forma de un sólido blanco (p.f. 116-118ºC).
RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz):
1,14-1,20 (t, 3H); 1,36-1,45 (2d, 3H); 2,98-3,03 (dd, 1H); 3,19-3,25 (dd, 1H); 3,74-3,82 (q, 3H); 3,94 (s, 3H); 4,644,70 (m, 1H); 6,93-7,65 (m, 5H).
MS [M+H]+ 406/408/410.
Ejemplo P7: Preparación de etoxi-[1-metil-2-(2,4,6-triclorofenil)-etil]-amida del ácido 3-difluorometil-1-metil1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto 1.032):
A una disolución de O-etil-N-[1-metil-2-(2,4,6-tricloro-fenil)-etil]-hidroxilamina (0,5 g, 1,63 mmoles) en diclorometano (5 ml) se añadió trietilamina (0,566 ml, 4,07 mmoles), seguido de la adición gota a gota de una disolución de cloruro de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonilo (0,34 g, 1,79 mmoles) en diclorometano a una temperatura de 0ºC. Después de la adición completa del cloruro de ácido, la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Cuando la TLC confirmó la terminación de la reacción, la masa de la reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (3 x 60 ml). Las capas combinadas diclorometánicas se lavaron con HCl 2N, seguido de NaHCO3 saturado, después agua y finalmente salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y el disolvente se eliminó por evaporación a presión reducida. La masa bruta resultante se purificó mediante cromatografía en columna usando gel de sílice de malla 60-120 ∀, y el producto se recogió en acetato de etilo al 30% en hexano como eluyente para dar etoxi-[1-metil-2-(2,4,6-triclorofenil)-etil]-amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (0,390 g, 50%) como un sólido blancuzco. P.f.: 111-114ºC
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): # 1,20-1,24 (t, 3H), 1,35-1,37 (d, 3H), 3,23-3,28 (dd, 1H), 3,33-3,38 (dd, 1H), 3,84-3,88 (q, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,86-4,91 (m, 1H), 7,01-7,25 (t, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,83 (s, 1H)
MS [M+H]+ 439,9/441,83
Ejemplo P8: Preparación de [2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-isopropoxi-amida del ácido 3-difluorometil-1metil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto 1.033):
Una disolución de cloruro de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonilo (1,1 g; 5,7 mmoles) en diclorometano (5 ml) se añadió gota a gota a una disolución agitada de N-[2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-O-isopropil-hidroxilamina (1,5 g; 5,7 mmoles), preparada como se describe en el ejemplo P20, trietilamina (1,6 ml; 11,4 mmoles) en diclorometano (10 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Tras la eliminación del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: chexano/acetato de etilo 7:3).
Se obtuvieron 1,30 g (54,0% de teoría) de [2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-isopropoxi-amida del ácido 3-difluorometil1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto 1.033) en forma de un aceite amarillo.
RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz):
0,91-0,93+1,11-1,13 (2d, 6H); 1,42-1,48 (2d, 3H); 3,00-3,07 (dd, 1H); 3,29-3,36 (dd, 1H); 3,92 (s, 3H); 3,97-4,36 (m, 1H); 4,36-4,45 (m, 1H); 6,97-7,59 (m, 5H).
MS [M+H]+ 420/422/424.
Ejemplo P9: Preparación de [2-(2,4-diclorofenil)-pentil-metoxi-amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1Hpirazol-4-carboxílico (compuesto 1.059):
Una disolución de cloruro de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonilo (2,20 g; 11,0 mmoles) en diclorometano (10 ml) se añadió gota a gota a una disolución agitada de N-[2-(2,4-diclorofenil)-pentil]-O-metil-hidroxilamina (3,0 g; 11,0 mmoles), preparada como se describe en el ejemplo P22, trietilamina (3,0 ml; 22 mmoles) en diclorometano (20 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. Tras la eliminación del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: c-hexano/acetato de etilo 1:1).
Se obtuvieron 3,85 g (83% de teoría) de [2-(2,4-diclorofenil)-pentil]-metoxi-amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1Hpirazol-4-carboxílico (compuesto 1.059) en forma de un aceite amarillo.
RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz):
0,84-0,87 (t, 3H); 1,14-1,25 (m, 2H); 1,61-1,69 (m, 2H); 3,55 (s, 3H); 3,71-3,80 (m, 1H); 3,80-3,84 (dd, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,99-4,05 (dd, 1H); 7,07-7,36 (m, 4H); 7,79 (s, 1H).
MS [M+H]+ 420/422/424.
Ejemplo P10: Preparación de metoxi-[1-metil- 3-(2,4,6-tricloro-fenil)-propil]-amida del ácido 3-difluorometil-1metil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto 2.003):
A una disolución de O-metil-N-[1-metil-3-(2,4,6-tricloro-fenil)-propil]-hidroxilamina (0,6 g, 2,1 mmoles) preparada como se describe en el ejemplo P23d, en diclorometano (6 ml), se añadió trietilamina (0,73 ml, 5,2 mmoles) seguido de la adición gota a gota de una disolución de cloruro de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonilo (0,415 g, 2,1 mmoles) en diclorometano a 0ºC. Tras la adición completa del cloruro de ácido, la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Cuando la TLC confirmó la terminación de la reacción, la masa de la reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (3 x 60 ml). La capa diclorometánica combinada se lavó con HCl 2N, seguido de NaHCO3 sat., después agua y finalmente disolución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se eliminó mediante evaporación a presión reducida. La masa bruta resultante se purificó mediante cromatografía en columna usando gel de sílice de malla 60-120 ∀, y el producto se recogió en acetato de etilo al 30% en hexano como eluyente para dar metoxi-[1-metil-3-(2,4,6-tricloro-fenil)-propil]-amida del ácido 3difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (0,53 g, 57%) como una masa similar a una goma.
Datos físicos:
RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz):
1,41 (d, 3H, CH3), 1,71-1,80 (m, 1H, CH2), 1,94-2,04 (m, 1H, CH2), 1,87-1,92 (m, 2H, CH2), 3,78 (s, 3H, CH3), 3,98 (s, 3H, CH3), 4,66-4,71 (m, 1H, CH), 7,11 (t, 1H, CHF2), 7,28 (s, 2H, Ar-H), 7,88 (s, 1H, pirazol-H)
MS [M+H]+ 440/442/444/446.
Ejemplo P11: Preparación de metoxi-[3-(2,4,6-tricloro-fenil)propil]-amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1Hpirazol-4-carboxílico (compuesto 2.040):
A una disolución agitada de O-metil-N-[3-(2,4,6-tricloro-fenil)-propil]-hidroxilamina (0,35 g, 1,3 mmoles), preparada como se describe en el ejemplo P24c en diclorometano (5 ml), se añadió lentamente trietilamina (0,55 ml, 3,9 mmoles) y una disolución de cloruro de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonílico en diclorometano (2 ml) a una temperatura de 0ºC. Tras la adición completa del cloruro de ácido, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante las siguientes 3 horas. Cuando la TLC confirmó la terminación de la reacción, la masa de la reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (3 x 60 ml) .La capa diclorometánica combinada se lavó con HCl 2N, seguido de disolución saturada de NaHCO3, agua y finalmente salmuera. La capa orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. La masa bruta resultante se purificó sobre cromatografía en columna (gel de sílice de malla 60-120, acetato de etilo al 26% en hexano) para producir metoxi-[3-(2,4,6-triclorofenil)-propil]-amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (0,5 g, 91%) como un sólido cristalino blanco. P.f. 95-96ºC
Datos físicos:
RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz):
1,89-1,96 (m, 2H, CH2), 2,91-2,95 (m, 2H, CH2), 3,66 (s, 3H, CH3), 3,83-3,86 (t, 2H, CH2), 3,97 (s, 3H, CH3), 7,31 (t, 1H, CHF2), 7,28 (s, 2H, Ar-H), 7,89 (s, 1H, pirazol-H)
MS [M+H]+ 426/428/430/432
Ejemplo P12: Preparación de [3-(4-terc-butil-fenil)-2-metil-propil]-metoxi-amida del ácido 3-difluorometil-1metil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto 2.057):
Una disolución de cloruro de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonilo (0,89 g; 4,6 mmoles) en diclorometano (5 ml) se añadió gota a gota a una disolución agitada de N-[3-(4-terc-butilfenil)-2-metil-propil]-O-metil-hidroxilamina (1,0 g; 4,2 mmoles), preparada como se describe en el ejemplo P25, trietilamina (0,86 ml; 6,3 mmoles) en diclorometano (7 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con NaOH 1 M (20 ml), HCl 1 M (20 ml), salmuera (20 ml), y después se secó sobre Na2SO4. Tras la eliminación del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 7:3).
Se obtuvieron 0,59 g (35,3% de teoría) de [3-(4-terc-butil-fenil)-2-metil-propil]-metoxi-amida del ácido 3-difluorometil1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (compuesto 2.057) en forma de una resina.
RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz):
0,90-0,95 (d, 3H); 1,30 (s, 9H); 2,24-2,36 (m, 1H); 2,39-2,45 (dd, 1H); 2,67-2,72 (dd, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,68-3,70 (d, 2H); 3,98 (s, 3H); 7,09-7,11 (d, 2H); 7,15-7,42 (m, 3H); 7,90 (s, 1H).
MS [M+H]+ 394.
Ejemplo P13: Preparación de N-[2-(4-cloro-fenil)-1-metil-etil]-O-metil-hidroxilamina:
a) Preparación de O-metil-oxima de 1-(4-cloro-fenil)-propan-2-ona:
Una disolución de 1-(4-cloro-fenil)propan-2-ona (8,5 g, 50,4 mmoles) en metanol (100 ml) se trató con piridina (5,2 ml, 62 mmoles), seguido de hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (5,20 g, 62 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 23ºC toda la noche durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Tras la eliminación del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: chexano/acetato de etilo 9:1). Se obtuvieron 7,38 g (74% de teoría) de O-metil-oxima de 1-(4-cloro-fenil)-propan-2ona en forma de un líquido transparente.
RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz):
1,71 (s, 3H); 3,48+3,52 (2s, 2H); 3,87-3,89 (2s, 3H); 7,13-7,22 (m, 4H).
MS [M+H]+ 198/200.
b) Preparación de N-[2-(4-cloro-fenil)-1-metil-etil]-O-metil-hidroxilamina:
Una disolución de O-metil-oxima de 1-(4-cloro-fenil)-propan-2-ona (1,0 g, 5,1 mmoles) en ácido acético (7,6 ml) se trató a 10ºC con cianoborohidruro de sodio (641 mg, 10,2 mmoles), añadido en pequeñas porciones durante 10 minutos, y la disolución resultante se agitó a 24ºC durante 5 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida (coevaporación con tolueno dos veces), y el residuo se suspendió con agua, y el pH se ajustó a 9 con NaOH 1 M. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml), se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Tras la eliminación del disolvente (100 mbares; 45ºC), el residuo (910 mg) se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: c-hexano/acetato de etilo 9:1).
Se obtuvieron 830 mg (82,0% de teoría) de N-[2-(4-cloro-fenil)-1-metil-etil]-O-metil-hidroxilamina en forma de un líquido transparente.
RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz):
1,02-1,06 (d, 3H); 2,54-2,59 (dd, 1H); 2,79-2,84 (dd, 1H); 3,14-3,24 (m, 1H),3,52 (s, 3H); 5,3-5,5 (Sbr, 1H); 7,12-7,16 (m, 2H); 7,25-7,28 (m, 2H).
MS [M+H]+ 200/202.
Ejemplo P14: Preparación de N-[2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-O-metil-hidroxilamina:
a) Preparación de O-metil-oxima de 1-(2,4-diclorofenil)-propan-2-ona:
Una disolución de hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (7,04 g, 0,0843 moles) en una mezcla de agua (130 ml) y THF (50 ml) se trató con acetato de sodio (5,9 g, 0,0720 moles), seguido de 1-(2,4-diclorofenil)-propan-2-ona (10 g, 0,0496 moles), y la mezcla resultante se agitó a 23ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida (100 mbares; 45ºC).
Se obtuvieron 13,5 g (100% de teoría) de O-metil-oxima de 1-(2,4-diclorofenil)-propan-2-ona bruta en forma de un líquido transparente, que se usó sin purificación adicional para la etapa siguiente. RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz): 1,76 (s, 3H); 3,60 + 3,78 (2s, 2H); 3,87 (s, 3H); 7,12-7,19 (m, 2H); 7,39 (d, 1H). MS [M+H]+ 232/234/236. b) Preparación de N-[2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-O-metil-hidroxilamina:
Una disolución de O-metil-oxima de 1-(2,4-diclorofenil)-propan-2-ona (10,0 g, 0,0431 moles) en ácido acético (100 ml) se trató a 10ºC con cianoborohidruro de sodio (5,41 g, 0,0862 moles), añadido en pequeñas porciones durante 15 minutos, y la disolución resultante se agitó a 24ºC durante 6 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida (co-evaporación con tolueno dos veces), y el residuo se suspendió con agua, y el pH se ajustó a 9 con NaOH 2M. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml), se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida (100 mbares; 45ºC).
Se obtuvieron 8,13 g (81,3% de teoría) de N-[2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-O-metil-hidroxilamina bruta en forma de un líquido transparente, que se usó sin purificación adicional para la etapa siguiente.
RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz):
1,04-1,09 (d, 3H); 2,66-2,71 (dd, 1H); 2,93-2,99 (dd, 1H); 3,25-3,33 (m, 1H),3,52 (s, 3H); 5,2-5,4 (sbr, 1H); 7,17-7,18 (m, 2H); 7,35 (d, 1H).
MS [M+H]+ 234/236/238.
Ejemplo P15: Preparación de O-metil-N-[1-metil-2-(2,4,6-triclorofenil)-etil]-hidroxilamina:
a) Preparación de 1,3,5-tricloro-2-((E)-2-nitro-propenil)-benceno:
A una disolución agitada de 2,4,6-tricloro-benzaldehído (19 g, 90,69 mmoles) y acetato de amonio (16,75 g, 217 mmoles) en ácido acético (76 ml, 4 Vol.) se añadió nitroetano (45,1 ml, 625 mmoles) en gotas a una temperatura de 0ºC. La masa de la reacción se agitó a una temperatura de 100ºC durante 90 minutos. Cuando la TLC confirmó la terminación de la reacción, se dejó que la masa de la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se diluyó con agua enfriada con hielo (700 ml), después la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó con disolución saturada de bicarbonato de sodio hasta pH neutro, después con agua, seguido del lavado con salmuera, y se secó en Na2SO4 anhidro antes de la evaporación completa de los disolventes. La masa bruta resultante se purificó mediante cromatografía en columna usando gel de sílice de malla 60-120 ∀, y el producto se recogió en acetato de etilo al 1% en hexano como sistema de elución para dar 1,3,5-tricloro-2-((E)-2-nitro-propenil)-benceno (15 g, 61%).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): # 2,10 (s, 3H, CH3), 7,24 (s, 2H, Ar-H),7,77 (s, 1H, CH)
b) Preparación de 1-(2,4,6-tricloro-fenil)-propan-2-ona:
A una disolución agitada del nitroestireno obtenido anteriormente (5 g, 18,72 mmoles) en agua (20 ml) y metanol (60 ml) se añadió hierro en polvo (2,355 g , 42,12 mmoles), seguido de HCl conc. (11,5 ml, 112 mmoles) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 1 hora. Después de 1 hora, se añadió a esta masa de reacción la cantidad de hierro en polvo restante (2,355 g, 42,12 mmoles) y HCl conc. (11,5 ml, 112 mmoles), y la agitación se continuó durante 2 horas a 70ºC. Cuando la TLC confirmó la terminación de la reacción, la masa de la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el metanol se eliminó con un evaporador giratorio. El residuo resultante se diluyó entonces con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 ml). La capa de acetato de etilo combinada se lavó finalmente con agua, seguido del lavado con salmuera, y se secó en sulfato de sodio anhidro antes de la evaporación completa de los disolventes. La masa bruta resultante se purificó mediante cromatografía en columna usando gel de sílice de malla 60-120 ∀, y el producto se recogió en acetato de etilo al 5% en hexano como sistema de elución para dar 1-(2,4,6-tricloro-fenil)-propan-2-ona (3,7 g, 83,3%).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): # 2,26 (s, 3H, CH3 ), 4,05 (s, 2H, CH2), 7,34 (s, 2H, Ar-H)
c) Preparación de O-metil-oxima de 1-(2,4,6-triclorofenil)-propan-2-ona:
Una disolución de hidrocloruro de O-metil-hidroxilamina (0,79 g, 9,4 mmoles) en metanol (20 ml) se trató con trietilamina (1,32 ml, 9,4 mmoles), seguido de 1-(2,4,6-triclorofenil)-propan-2-ona (1,5 g, 6,31 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se paralizó con agua, y el metanol se separó por evaporación. El medio acuoso resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida (100 mbares; 45ºC). La masa bruta resultante se purificó mediante cromatografía en columna usando gel de sílice de malla 60-120 ∀, y el producto se recogió en acetato de etilo al 2% en hexano como sistema de elución para dar O-metil-oxima de 1-(2,4,6-tricloro-fenil)-propan-2-ona (1,2 g, 76%), que se recogió para reducción adicional.
d) Preparación de O-metil-N-[1-metil-2-(2,4,6-triclorofenil)-etil]-hidroxilamina:
A una disolución agitada de la O-metil-oxima de 1-(2,4,6-tricloro-fenil)-propan-2-ona obtenida anteriormente (1,2 g, 4,51 mmoles) en 12 ml de ácido acético, se añadió cianoborohidruro de sodio (0,568, 9 mmoles). La masa de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Cuando la TLC confirmó la terminación de la reacción, el disolvente se evaporó a presión reducida (co-evaporación con tolueno dos veces). El residuo resultante se diluyó con agua, y el pH se ajustó a 9 con disolución de hidróxido de sodio 2 N, que se extrajo entonces con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, seguido de secado sobre sulfato de sodio anhidro antes de evaporar el disolvente. La masa bruta resultante se purificó mediante cromatografía en columna usando gel de sílice de malla 60-120 ∀, y el producto se recogió en acetato de etilo al 5% en hexano como sistema de elución para producir O-Metil-N-[1-metil-2-(2,4,6-tricloro-fenil)-etil]-hidroxilamina (0,91 g, 75%).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): # 0,91-0,93 (d, 3H), 2,72-2,77 (dd, 1H), 2,98-3,03 (dd, 1H), 3,25-3,30 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 7,15 (s, 2H)
Ejemplo P16: Preparación de N-{2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-1-metil-etil}-O-metil-hidroxilamina:
30 a) Preparación de O-metil-oxima de 1-[4-(4-clorofenoxi)-fenil]-propan-2-ona:
Una disolución de 1-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-propan-2-ona (10,0 g, 38 mmoles) en metanol (65 ml) se trató con hidrocloruro de O-metil-hidroxilamina (3,90 g, 47 mmoles), seguido de piridina (4,0 ml, 47 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (150 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4 anhidro.
Se obtuvieron 11,0 g (100% de teoría) de O-metil-oxima de 1-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-propan-2-ona bruta en forma de un líquido amarillo que se usó sin purificación adicional para la etapa siguiente.
RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz):
1,73 + 1,81 (2s, 3H); 3,44 + 3,65 (2s, 2H); 3,88 + 3,89 (2s, 3H); 6,89-6,94 (m, 4H); 7,15-7,28 (m, 4H). MS [M+H]+ 290/292.
b) Preparación de N-{2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-1-metil-etil}-O-metil-hidroxilamina:
Una disolución de O-metil-oxima de 1-[4-(4-clorofenoxi)-fenil]-propan-2-ona bruta (6,0 g, 20,7 mmoles) en ácido acético (50 ml) se trató a 10ºC con cianoborohidruro de sodio (2,6 g, 41,4 mmoles), añadido en pequeñas porciones durante 10 minutos, y la disolución resultante se agitó a 23ºC durante 3,5 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida (co-evaporación con tolueno dos veces), y el residuo se suspendió con agua, y el pH se ajustó a 11 con NaOH 1 M. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml), se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Tras la eliminación del disolvente (100 mbares; 45ºC), el residuo (7,17 g) se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: c-hexano).
Se obtuvieron 3,91 g (65,0% de teoría) de N-{2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-1-metil-etil}-O-metil-hidroxilamina en forma de un líquido transparente.
RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz):
1,07-1,09 (d, 3H); 2,53-2,62 (dd, 1H); 2,72-2,81 (dd, 1H); 3,16-3,26 (m, 1H),3,54 (s, 3H); 5,3-5,5 (sbr,1 H); 6,86-6,94 (m, 4H); 7,14-7,18 (m, 2H); 7,24-7,29 (m, 2H).
MS [M+H]+ 292/294.
Ejemplo P17: Preparación de N-[2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-hidroxilamina:
a) Preparación de oxima de 1-(2,4-diclorofenil)-propan-2-ona:
Una disolución de 1-(2,4-diclorofenil)-propan-2-ona (3,46 g, 16,7 mmoles) en metanol (40 ml) se trató con hidrocloruro de hidroxilamina (1,40 g, 20,6 mmoles), seguido de piridina (1,7 ml, 20,6 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml). El producto sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó (40ºC, 100 mbares).
Se obtuvieron 3,63 g (100% de teoría) de oxima de 1-(2,4-diclorofenil)-propan-2-ona en forma de un sólido blanco
(p.f. 120-124ºC). RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz): 1,86 (s, 3H); 3,61 (s, 2H); 7,12-7,21 (m, 2H); 7,39-7,41 (d, 1H); 8,2 (Sbr, 1H). MS [M+H]+ 218/220/222. b) Preparación de N-[2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-hidroxilamina:
Una disolución de oxima de 1-(2,4-diclorofenil)-propan-2-ona (3,3 g, 15,1 mmoles) en ácido acético (30 ml) se trató a 10ºC con cianoborohidruro de sodio (1,90 g, 30,3 mmoles), añadido en pequeñas porciones durante 10 minutos, y la
10 disolución resultante se agitó a 23ºC durante 5 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida (co-evaporación con tolueno dos veces), y el residuo se suspendió con agua, y el pH se ajustó a 10 con NaOH 1 M. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml), se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Tras la eliminación del disolvente (100 mbares; 45ºC), se obtuvieron 3,18 g (96,0% de teoría) de N-[2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]hidroxilamina en forma de un sólido blanco (p.f. 83-86ºC).
15 RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz):
1,08-1,11 (d, 3H); 2,69-2,74 (dd, 1H); 2,98-3,03 (dd, 1H); 3,24-3,32 (m, 1H); 5,3-5,6 (sbr,1H); 7,18-7,19 (m, 2H); 7,39 (m, 1H); 7,5-8,2 (sbr,1H).
MS [M+H]+ 220/222/224.
Ejemplo P18: Preparación de N-[2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-O-etil-hidroxilamina:
20 a) Preparación de O-etil-oxima de 1-(2,4-diclorofenil)-propan-2-ona:
Una disolución de hidrocloruro de O-etilhidroxilamina (4,10 g, 42,1 mmoles) en una mezcla de agua (130 ml) y THF (50 ml) se trató con acetato de sodio (2,95 g, 72 mmoles), seguido de 1-(2,4-diclorofenil)-propan-2-ona (5 g, 24,8 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a 23ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con 25 acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida (90 mbares; 45ºC). Se obtuvieron 6,0 g (99% de teoría) de O-etil-oxima de 1-(2,4-diclorofenil)-propan-2-ona bruta en forma de un líquido transparente como una mezcla E/Z, que se usó sin purificación adicional para la etapa siguiente.
RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz):
1,23-1,28 (2t, 3H); 1,74+1,76 (2s, 3H); 3,60+3,78 (2s, 3H); 4,09-4,16 (2q, 2H); 7,12-7,19 (m, 2H); 7,38 (d, 1H).
30 MS [M+H]+ 246/248/250.
b) Preparación de N-[2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-O-etil-hidroxilamina: Una disolución de O-metil-oxima de 1-(2,4-diclorofenil)-propan-2-ona (10,0 g, 0,0406 moles) en ácido acético (100 ml) se trató a 10ºC con cianoborohidruro de sodio (5,41 g, 0,0862 moles), añadido en pequeñas porciones durante 10 minutos, y la disolución resultante se agitó a 24ºC durante 6 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida
5 (co-evaporación con tolueno dos veces), y el residuo se suspendió con agua, y el pH se ajustó a 9 con NaOH 2M. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml), se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida (100 mbares; 45ºC).
Se obtuvieron 5,09 g (51,0% de teoría) de N-[2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-O-etil-hidroxilamina bruta en forma de un líquido transparente que se usó sin purificación adicional para la etapa siguiente.
10 RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz):
0,98-1,02 + 1,08-1,12 (2d, 3H); 1,13-1,18 (2t, 3H); 2,63-2,68 + 2,70-2,78 (2dd, 1H); 2,94-3,10 + 3,15-3,21 (m, 1H), 3,25-3,31 + 3,71-3,78 (2q, 2H); 5,0-5,5 (sbr, 1H); 7,16-7,19 (m, 2H); 7,34-7,36 (m, 1H).
MS [M+H]+ 248/250/252.
Ejemplo P20: Preparación de N-[2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-O-isopropil-hidroxilamina:
15 a) Preparación de O-isopropil-oxima de 1-(2,4-diclorofenil)-propan-2-ona:
Una disolución de 1-(2,4-diclorofenil)-propan-2-ona (5,1 g, 25,0 mmoles) en metanol (45 ml) se trató con hidrocloruro de O-isopropil-hidroxilamina (3,50 g, 31 mmoles), seguido de piridina (2,6 ml, 31 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a 23ºC toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 50
20 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida (90 mbares; 45ºC).
Se obtuvieron 6,48 g (99% de teoría) de O-isopropil-oxima de 1-(2,4-diclorofenil)-propan-2-ona bruta en forma de un líquido transparente como una mezcla E/Z, que se usó sin purificación adicional para la etapa siguiente.
RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz):
25 1,23-1,26 (d, 6H); 1,74 (s, 3H); 3,60 + 3,78 (2s, 3H); 4,25-4,38 (2m, 1H); 7,14-7,21 (m, 2H); 7,39 (d, 1H).
MS [M+H]+ 260/262/264.
b) Preparación de N-[2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-O-isopropil-hidroxilamina:
Una disolución de O-isopropil-oxima de 1-(2,4-diclorofenil)-propan-2-ona (6,0 g, 23 mmoles) en ácido acético (40 ml) se trató a 10ºC con cianoborohidruro de sodio (2,90 g, 46 mmoles), añadido en pequeñas porciones durante 15 minutos, y la disolución resultante se agitó a 24ºC durante 4 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida (coevaporación con tolueno dos veces), y el residuo se suspendió con agua, y el pH se ajustó a 10 con NaOH 1M. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 80 ml), se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida (100 mbares; 45ºC).
Se obtuvieron 5,90 g (98,0% de teoría) de N-[2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-O-isopropil-hidroxilamina bruta en forma de un líquido transparente que se usó sin purificación adicional para la etapa siguiente.
RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz):
1,03-1,07 (d, 3H); 1,13-1,19 (m, 6H); 2,61-2,68 + 2,94-3,03 (2dd, 2H); 3,21-3,31 (m, 1H),3,78-3,84 (m, 1H); 5,2 (sbr, 1H); 7,14-7,18 (m, 2H); 7,35-7,36 (m, 1H).
MS [M+H]+ 262/264/266.
Ejemplo P21: Preparación de O-Metil-N-[2-(2,4,6-tricloro-fenil)-etil)-hidroxilamina:
a) Preparación de 1,3,5-tricloro-2-clorometil-benceno:
A una disolución agitada de alcohol 2,4,6-triclorobencílico (10,0 g; 47,3 mmoles) en cloroformo (100 ml) mantenida en atmósfera de nitrógeno se añadió lentamente, a 0ºC durante un período de 15 minutos, cloruro de tionilo (6,07 ml, 85,1 mmoles) seguido de una cantidad catalítica de DMF. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se paralizó con 50 ml de agua; la capa acuosa se extrajo con DCM (3 X 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con disolución al 5% de bicarbonato de sodio (2 x 50 ml), seguido de salmuera (50 ml), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. Se obtuvieron 10,9 g (100,0% de teoría) de 1,3,5-tricloro-2-clorometil-benceno en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): # = 7,37 (2H, s); 4,82 (2H, s)
Masa: M = 229,8
b) Preparación de (2,4,6-tricloro-fenil)-acetonitrilo:
A una disolución agitada de 1,3,5-tricloro-2-clorometil-benceno (12,85 g, 58,8 mmoles) en etanol (45 ml), se añadió a temperatura ambiente disolución de NaCN (3,20, 67,0 mmoles) en agua (15 ml). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 4 horas hasta completar la reacción. El etanol se evaporó, y la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró a vacío para dar un sólido blanco. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir 9,0 g (75,0% de teoría) de (2,4,6-tricloro-fenil)-acetonitrilo.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 7,41 (s, 2H); 3,97 (s, 2H).
Masa: M = 218,9
c) Preparación de (2,4,6-tricloro-fenil)-acetaldehído: A la disolución fría (-70ºC), agitada, de (2,4,6-tricloro-fenil)-acetonitrilo (5,7 g, 26,0 mmoles) en tolueno (120 ml), mantenida en atmósfera de N2, se añadió gota a gota, durante un período de 30 min., DIBAL-H (28,1 ml, disolución 1M en THF, 28,6 mmoles). La reacción se agitó durante 3 h a -70ºC. Después de terminar la reacción, ésta se
5 paralizó mediante adición gota a gota de HCl (60 ml, 2N) a -40ºC, y se mantuvo durante 30 min. a temperatura ambiente. La capa toluénica se separó, y la capa ac. se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró a vacío. Se obtuvieron 4,5 g (78,0% de teoría) de (2,4,6-tricloro-fenil)-acetaldehído en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz: 9,70 (s, 1H); 7,38 (s, 2H); 4,08 (s, 2H)
10 Masa: M = 246,9
Ejemplo P22: Preparación de N-[2-(2,4-diclorofenil)-pentil]-O-metil-hidroxilamina:
a) Preparación de O-metil-oxima de 2-(2,4-diclorofenil)-pentanal:
Una disolución de 2-(4-cloro-fenil)-pentanal (10,0 g, 43,0 mmoles) en metanol (75 ml) se trató con hidrocloruro de O
15 metilhidroxilamina (4,40 g, 53 mmoles), seguido de piridina (4,5 ml, 53 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 23ºC toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida (100 mbares; 45ºC).
Se obtuvieron 11,20 g (100,0% de teoría) de O-metil-oxima de 2-(2,4-diclorofenil)-pentanal bruta en forma de un 20 líquido transparente que se usó sin purificación adicional para la etapa siguiente.
MS [M+H]+ 260/262/264.
b) Preparación de N-[2-(2,4-diclorofenil)-pentil]-O-metil-hidroxilamina:
Una disolución de O-metil-oxima de 2-(2,4-diclorofenil)-pentanal (6,0 g, 23 mmoles) en ácido acético (50 ml) se trató
25 a 10ºC con cianoborohidruro de sodio (2,90 g, 46 mmoles), añadido en pequeñas porciones durante 10 minutos, y la disolución resultante se agitó a 24ºC durante 4 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida (co-evaporación con tolueno dos veces), y el residuo se suspendió con agua, y el pH se ajustó a 11 con NaOH 1 M. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml), se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Tras la eliminación del disolvente (100 mbares; 45ºC), el residuo (6,2 g) se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de
30 sílice (250 g; eluyente: c-hexano). Se obtuvieron 5,15 g (79,0% de teoría) de N-[2-(2,4-diclorofenil)-pentil]-O-metilhidroxilamina en forma de un líquido transparente.
RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz):
0,82-0,89 (t, 3H); 1,12-1,27 (m, 2H); 1,49-1,58 (m, 1H); 1,63-1,72 (m, 1H); 3,05-3,10 (dd, 1H); 3,12-3,18 (dd, 1H); 3,47 (s, 3H), 3,50-3,51 (m, 1H); 5,0-5,50 (sbr, 1H); 7,14-7,16 (m, 1H); 7,21-7,25 (m, 1H); 7,37-7,39 (m, 1H).
MS [M+H]+ 262/264/266.
Ejemplo P23: Preparación de O-metil-N-[1-metil-3-(2,4,6-tricloro-fenil)-propil]-hidroxilamina:
a) Preparación de ácido 3-(2,4,6-tricloro-fenil)-propiónico:
Se añadió ácido de Meldrum (2,06 g, 14,32 mmoles) a TEAF (7,05 ml) a temperatura ambiente con agitación, y la mezcla de reacción se mantuvo en atmósfera de nitrógeno. Después de 10 min., se añadió 2,4,6triclorobenzaldehído (3 g, 14,32 mmoles) a la mezcla de reacción. Ésta se puso a reflujo entonces a 120ºC durante 3
h. Al término de la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo (50 ml). Después, la capa ac. se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 ml), la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (40 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró a vacío. Se obtuvieron 3,10 g (86,0% de teoría) de ácido 3-(2,4,6-tricloro-fenil)-propiónico en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3):
7,32 (s, 2H); 3,26-3,22 (m, 2H); 2,63-2,58 (m, 2H).
MS [M+H]+ 253/255/257
Preparación de TEAF (formiato de trietilamonio): A una disolución de ácido fórmico (1,12 g -0,93 ml, 24,5 mmoles) mantenida en nitrógeno se añadió lentamente trietilamina (1 g, ∃1,37 ml, 9,8 mmoles) a 0ºC, y la mezcla se agitó durante una hora y media a temperatura ambiente.
b) Preparación de N-metoxi-N-metil-3-(2,4,6-tricloro-fenil)-propionamida:
A una disolución del cloruro de ácido en cloroformo [el cloruro de ácido se preparó a partir del ácido 3-(2,4,6-triclorofenil)-propiónico correspondiente (5 g, 19,7 mmoles) usando cloruro de tionilo (5,87 g ,49,4 mmoles) en condición de reflujo a 110ºC durante 3 horas], se añadió gota a gota a 0ºC hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (2,3 g, 23,9 mmoles), seguido de piridina (3,77 ml, 47,7 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Al terminar, la mezcla de reacción se diluyó con 70 ml de DCM y 40 ml de agua. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM (50 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (40 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Tras la eliminación del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. Se obtuvieron 3,0 g (52,0% de teoría) de N-metoxi-N-metil-3-(2,4,6-tricloro-fenil)propionamida en forma de un sólido.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz):
7,31 (s, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,24-3,19 (m, 2H); 3,19 (s, 3H); 2,67-2,63 (m, 2H)
MS [M+H]+ 296/298/300
c) Preparación de 4-(2,4,6-tricloro-fenil)-butan-2-ona:
A la disolución fría (0ºC) y agitada de N-metoxi-N-metil-3-(2,4,6-tricloro-fenil)-propionamida (1 g, 3,37 mmoles) en THF (15 ml), mantenida en atmósfera de nitrógeno, se añadió MeMgl (1,3 ml de disolución etérea 3M, 3,9 mmoles), y la agitación se continuó a 0ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se paralizó con HCl al 5% (10 ml) a 0ºC, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con 20 ml de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio; se concentró a vacío para dar un sólido blancuzco. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. Se obtuvieron 0,50 g (60,0% de teoría) de 4-(2,4,6-tricloro-fenil)-butan-2-ona en forma de un sólido.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz):
2,14 (s, 3H, CH3), 2,72-2,76 (t, 2H, CH2), 2,93-2,97 (t, 2H, CH2), 7,13-7,16 + 7,16-7,19 (2d, 2H, Ar-H), 7,34-7,35 (d, 1H, Ar-H).
MS [M+H]+ 252/254/256
d) Preparación de O-Metil-N-[1-metil-3-(2,4,6-tricloro-fenil)-propil]-hidroxilamina:
A una disolución agitada de 4-(2,4,6-tricloro-fenil)-butan-2-ona (0,9 g, 3,57 mmoles) en metanol (5 ml), se añadió trietilamina (0,73 ml, 5,3 mmoles) e hidrocloruro de O-metil-hidroxilamina (0,447 g, 5,3 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 60ºC durante 3 horas. Cuando la TLC confirmó la terminación de la reacción, la masa de la reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente. Después de que la mezcla de reacción se diluyó con agua y el metanol se separó por evaporación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua, seguido de disolución de salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio antes de la evaporación total de los disolventes para dar O-metil-oxima de 4-(2,4,6tricloro-fenil)-butan-2-ona (0,980 g) bruta, que se recogió para reducción sin ninguna purificación adicional.
A una disolución de O-metil-oxima de 4-(2,4,6-tricloro-fenil)-butan-2-ona (0,650 g, 2,33 mmoles) en ácido acético, se añadió cianoborohidruro de sodio (0,293 g, 4,66 mmoles). La masa de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Cuando la TLC confirmó la terminación de la reacción, el ácido acético en la masa de la reacción se eliminó mediante destilación azeotrópica. El residuo se basificó después con disolución al 10% de NaOH, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua, seguido de disolución de salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio antes de la concentración. La masa bruta resultante se purificó mediante cromatografía en columna usando gel de sílice de malla 60-120 ∀, y el producto se recogió en acetato de etilo al 3% en hexano como eluyente para dar O-metil-N-[1-metil-3-(2,4,6-triclorofenil)-propil]hidroxilamina (0,6 g, 90%).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): # 1,21 (d, 3H), 1,52-1,59 (m, 1H), 1,68-1,76 (m, 1H), 2,80-2,83 (q, 2H), 3,06-3,13 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 5,45 (s, 1H), 7,29 (s, 2H)
Datos físicos:
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 1,21 (d, 3H, CH3), 1,52-1,59 (m, 1H, CH2), 1,68-1,76 (m, 1H, CH2), 2,80-2,83 (m, 2H, CH2), 3,06-3,13 (m, 1H, CH), 1,45 (s, 1H, NH), 7,29 (s, 2H, Ar-H)
Ejemplo P24: Preparación de O-Metil-N-[3-(2,4,6-tricloro-fenil)-propil]-hidroxilamina:
a) Preparación de 3-(2,4,6-tricloro-fenil)-propan-1-ol:
Datos físicos: RMN 1H (CDCl3, 400 MHz):
1,79-1,86 (m, 2H, CH2), 2,95-2,99 (m, 2H, CH2), 3,71-3,749 (t, 2H, CH2), 7,30 (s, 2H, Ar-H) b) Preparación de 3-(2,4,6-tricloro-fenil)-propionaldehído:
A una disolución agitada de N-metoxi-N-metil-3-(2,4,6-tricloro-fenil)-propionamida (0,9 g, 3,04 mmoles) en tolueno (18 ml), se añadió, a -60ºC lentamente en gotas durante un período de 20 minutos, DIBAL - H (15,2 ml, 15,2 mmoles), y la masa de la reacción se agitó a -60ºC durante 3 horas. La masa de la reacción se paralizó entonces con HCl dil. (20 ml) en gotas, seguido de dilución con agua (10 ml), y se agitó durante 15 minutos. La capa toluénica se separó, y la fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (30 ml X 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. La masa bruta resultante se purificó sobre cromatografía en columna (gel de sílice de malla 60120, acetato de etilo al 2% en hexano) para producir sólido cristalino blanco de 3-(2,4,6-tricloro-fenil)propionaldehído (0,45 g, 62,5%)
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): # 2,68 (t, 2H), 3,19-3,23 (t, 2H), 7,29 (s, 2H), 9,86 (s, 1H)
MS [M+H]+: 235,9 /239,9
Datos físicos:
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz):
2,68-2,72 (m, 2H, CH2), 3,19-3,23 (m, 2H, CH2), 7,29 (s, 2H, Ar-H), 9,86 (s, 1H, CHO)
c) Preparación de O-metil-N-[3-(2,4,6-tricloro-fenil)-propil]-hidroxilamina:
A una disolución de 3-(2,4,6-tricloro-fenil)-propionaldehído (0,45 g, 1,8 mmoles) en metanol (5 ml), se añadió trietilamina (0,4 ml, 2,8 mmoles), seguido de hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (0,24 g, 2,8 mmoles), y la mezcla se calentó a 60ºC durante 2 horas. Cuando la TLC confirmó la terminación de la reacción, la masa de la reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se paralizó con agua, y el metanol se eliminó con un evaporador giratorio. La disolución acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de sodio antes de la evaporación total de los disolventes para dar la masa bruta. La masa bruta resultante se purificó sobre cromatografía en columna (gel de sílice de malla 60-120, acetato de etilo al 1% en hexano) para producir O-metil-oxima de 3-(2,4,6-tricloro-fenil)-propionaldehído (0,5 g, 80%)
A una disolución agitada de O-metil-oxima de 3-(2,4,6-tricloro-fenil)-propionaldehído en ácido acético se añadió NaCNBH3 a 0ºC-10ºC. La masa de la reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante 6 horas. Cuando la TLC confirmó la terminación de la reacción, el ácido acético se eliminó mediante destilación azeotrópica. El residuo se basificó con disolución al 10% de NaOH, y la disolución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua y con salmuera. La capa orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. La masa bruta resultante se purificó sobre cromatografía en columna (gel de sílice de malla 60-120, acetato de etilo al 3% en hexano) para producir O-metil-N-[3-(2,4,6-triclorofenil)-propil]-hidroxilamina (0,4 g, 88%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): # 1,74-1,82 (m, 2H), 2,92-3,01 (m, 4H), 3,55 (s, 3H), 5,60 (s, 1H), 7,29 (s, 2H)
MS [M+H]+: 268,13 /272,17
Datos físicos:
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz):
1,74-1,82 (m, 2H, CH2), 2,92-3,01 (m, 4H, CH2-CH2), 3,55 (s, 3H, CH3), 5,60 (s, 1H, NH), 7,29 (s, 2H, Ar-H).
Ejemplo P25: Preparación de N-[3-(4-terc-butil-fenil)-2-metil-propil]-O-metil-hidroxilamina:
a) Preparación de O-metil-oxima de 3-(4-terc-butil-fenil)-metil-propionaldehído:
Una disolución de hidrocloruro de O-metil-hidroxilamina (3,30 g, 0,041 moles) en una mezcla de agua (65 ml) y THF (25 ml) se trató con acetato de sodio (2,85 g, 0,0348 moles), seguido de 3-(4-terc-butil-fenil)-metil-propionaldehído (5
5 g, 0,024 moles), y la mezcla resultante se agitó a 23ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida (100 mbares; 45ºC).
Se obtuvieron 6,01 g (100% de teoría) de O-metil-oxima de 3-(4-terc-butil-fenil)-metil-propionaldehído bruta en forma de un líquido transparente que se usó sin purificación adicional para la etapa siguiente.
10 MS [M+H]+ 234.
b) Preparación de N-[3-(4-terc-butil-fenil)-2-metil-propil]-O-metil-hidroxilamina:
Una disolución de O-metil-oxima de 3-(4-terc-butil-fenil)-metil-propionaldehído (5,0 g, 0,0213 moles) en ácido acético (50 ml) se trató a 10ºC con cianoborohidruro de sodio (2,63 g, 0,042 moles), añadido en pequeñas porciones durante
15 15 minutos, y la disolución resultante se agitó a 24ºC durante 6 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida (co-evaporación con tolueno dos veces), y el residuo se suspendió con agua, y el pH se ajustó a 9 con NaOH 2M. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml), se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida (100 mbares; 45ºC).
Se obtuvieron 4,52 g (89,5% de teoría) de N-[3-(4-terc-butil-fenil)-2-metil-propil]-O-metil-hidroxilamina bruta en forma 20 de un líquido transparente que se usó sin purificación adicional para la etapa siguiente.
MS [M+H]+ 236.
Ejemplo P26: Preparación de 2,4-dicloro-1-(1-metoxi-2-nitro-propil)-benceno:
a) Preparación de 2,4-dicloro-1-((E)-2-nitro-propenil)-benceno:
25 En un matraz de sulfonación se añadieron 2,4-dicloro-benzaldehído (77 g, 0,44 moles), nitroetano (216 ml, 3,04 moles) y acetato de amonio (81,4 g, 1,06 moles) a ácido acético glacial (600 ml). La disolución resultante se calentó a 90ºC durante tres horas. Tras la eliminación del disolvente, se añadió agua con hielo (400 ml). El producto sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se recristalizó en etanol. Se obtuvieron 55,9 g (55% de teoría) de 2,4-dicloro-1-((E)-2-nitro-propenil)-benceno en forma de un sólido amarillo (p.f. 79-81ºC).
30 RMN 1H (400 MHz; CDCl3): # 8,11 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 2,33 (s, 3H, CH3).
b) Preparación de 2,4-dicloro-1-(1-metoxi-2-nitro-propil)-benceno: A una disolución amarilla agitada de 2,4-dicloro-1-((E)-2-nitro-propenil)-benceno (4 mmoles, 0,93 g), en tolueno seco (20 ml) en N2, se añadió a 0ºC gota a gota durante 2 minutos una mezcla de CH3ONa 5,4M en metanol (16,2 mmoles, 3 ml) y metanol (2 ml). Tras agitar durante 1,5 h, se añadió ácido glacial (3 ml), seguido de agua (20 ml). La
5 disolución acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml), las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se evaporaron a presión reducida para dar 0,78 g de un aceite amarillo de 1-aril-1-metoxi-2nitropropano bruto. Este material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 8:2) para producir 0,45 g (43% de teoría) de 2,4-dicloro-1-(1- metoxi-2-nitro-propil)-benceno en forma de líquido, como una mezcla de diastereómeros.
10 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): # 1,35-1,37 + 1,39-1,40 (2d, 3H, CH3), 3,18 + 3,21 (2s, 3H, CH3), 3,88 + 3,92 (2s, 3H, CH3), 4,69-4,75 (m, 1H, CH), 5,16-5,18 + 5,39-5,40 (2d, 1H, CH), 7,15-7,47 (m, 3H, Ar-H).
MS [M+H]+ 264/266/268.
Tablas 1 a 6: Compuestos de fórmula Ia:
La invención se ilustró adicionalmente mediante los compuestos individuales preferidos de fórmula (Ia) enumerados 15 más abajo en las Tablas 1 a 6. En la Tabla 9 se dan los datos caracterizantes.
En los compuestos de fórmula Ia, A se selecciona de los grupos que consisten en A1,
A2,
y A3, y n es 0 ó 1.
Cada una de las Tablas 1 a 6, que siguen a la Tabla Y más abajo, comprende 100 compuestos de la fórmula (Ia) en la que R4, R5, R7, X, R11, R12 y R13 tienen los valores dados en la Tabla Y, y A tiene el valor dado en la Tabla 1 a 6
5 pertinente, y n tiene el valor dado en la Tabla 1 a 6 pertinente. De este modo, la Tabla 1 corresponde a la Tabla Y cuando Y es 1 y A tiene el valor dado en el encabezado de la Tabla 1; la Tabla 2 corresponde a la Tabla Y cuando Y es 2 y A tiene el valor dado bajo el encabezado de la Tabla 2; y así sucesivamente para las Tablas 3 a 6.
En las Tablas 1 a 6 más abajo, “Me” representa metilo, “Et” representa etilo, “i-Pr” representa isopropilo, “c-Pr” representa ciclopropilo, y “t-Bu” representa butilo terciario.
10 Tabla Y:
Comp. nº
R4 R5 R7 X R11 R12 R13
Y.001
Me Me H ausente H Cl H
Y.002
Me Me H ausente Cl Cl H
Y.003
Me Me H ausente Cl Cl Cl
Y.004
Me Me H ausente Cl Br Cl
Y.005
Me Me H ausente Cl I Cl
Y.006
Me Me H ausente Cl Me Cl
Y.007
Me Me H ausente Cl CHF2 Cl
Y.008
Me Me H ausente Cl CF3 Cl
Y.009
Me Me H ausente Cl C=CH Cl
Y.010
Me Me H ausente Cl t-Bu Cl
Y.011
Me Me H ausente Cl CH=NOCH3 Cl
Y.012
Me Me H ausente H 4-Cl-fenilo H
Y.013
Me Me H ausente Cl 4-Cl-fenilo H
Y.014
Me Me H ausente Cl 4-Cl-fenilo Cl
Y.015
Me Me H ausente H 4-Cl-fenoxi H
Y.016
Me Me H ausente Cl 4-Cl-fenoxi H
Y.017
Me Me H ausente Cl 4-Cl-fenoxi Cl
Y.018
Me Me H ausente Me Cl H
Y.019
Me Me H ausente Me Cl Cl
Y.020
Me Me H ausente Me Br Cl
Y.021
Me Me H ausente Me I Cl
Y.022
Me Me H ausente Me Me Cl
Comp. nº
R4 R5 R7 X R11 R12 R13
Y.023
Me Me H ausente Me Me Me
Y.024
Me Me H ausente H Br H
Y.025
Me Me H ausente Br Br H
Y.026
Me Me H ausente Br Br Br
Y.027
H Me H ausente H Cl H
Y.028
H Me H ausente Cl Cl H
Y.029
H Me H ausente Cl Cl Cl
Y.030
Et Me H ausente H Cl H
Y.031
Et Me H ausente Cl Cl H
Y.032
Et Me H ausente Cl Cl Cl
Y.033
i-Pr Me H ausente Cl Cl H
Y.034
CHF2 Me H ausente Cl Cl H
Y.035
CHF2 Me H ausente Cl Cl Cl
Y.036
CF3 Me H ausente Cl Cl H
Y.037
CF3 Me H ausente Cl Cl Cl
Y.038
Me H H ausente H Cl H
Y.039
Me H H ausente Cl Cl H
Y.040
Me H H ausente Cl Cl Cl
Y.041
Me H H ausente Cl Br Cl
Y.042
Me H H ausente Cl I Cl
Y.043
Me H H ausente Cl Me Cl
Y.044
Me H H ausente H 4-Cl-fenoxi H
Y.045
Me H H ausente Cl 4-Cl-fenoxi H
Y.046
Me H H ausente Cl 4-Cl-fenoxi Cl
Y.047
Me H H ausente Me Me Cl
Y.048
Me H H ausente Me Me Me
Y.049
Me H H ausente H Br H
Y.050
Me H H ausente Br Br H
Y.051
Me H H ausente Br Br Br
Y.052
H H H ausente H Cl H
Y.053
H H H ausente Cl Cl H
Y.054
H H H ausente Cl Cl Cl
Y.055
Me H Me ausente Cl Cl H
Y.056
Me H Me ausente Cl Cl Cl
Comp. nº
R4 R5 R7 X R11 R12 R13
Y.057
Me H Me ausente H t-Bu H
Y.058
Me H Et ausente Cl Cl Cl
Y.059
Me H n-Pr ausente Cl Cl H
Y.060
Me H n-Pr ausente Cl Cl Cl
Y.061
Me Me Me O H Cl H
Y.062
Me Me Me O Cl Cl H
Y.063
Me Me Me O Cl Cl Cl
Y.064
Me Me Me O Cl Br Cl
Y.065
Me Me Me O Cl I Cl
Y.066
Me Me Me O Cl Me Cl
Y.067
Me Me Me O Cl CHF2 Cl
Y.068
Me Me Me O Cl CF3 Cl
Y.069
Me Me Me O Cl C=CH Cl
Y.070
Me Me Me O H 4-Cl-fenoxi H
Y.071
Me Me Me O Cl 4-Cl-fenoxi H
Y.072
Me Me Me O Cl 4-Cl-fenoxi Cl
Y.073
Me Me Me O Me Me Me
Y.074
Me Me Me O Br Br Br
Y.075
H Me Me O H Cl H
Y.076
H Me Me O Cl Cl H
Y.077
H Me Me O Cl Cl Cl
Y.078
Me Me Et O H Cl H
Y.079
Me Me Et O Cl Cl H
Y.080
Me Me Et O Cl Cl Cl
Y.081
Me Me CH2C%CH O H Cl H
Y.082
Me Me CH2C%CH O Cl Cl H
Y.083
Me Me CH2C%CH O Cl Cl Cl
Y.084
Me Me Me S H Cl H
Y.085
Me Me Me S Cl Cl H
Y.086
Me Me Me S Cl Cl Cl
Y.087
Me Me Me S Cl Br Cl
Y.088
Me Me Me S Cl I Cl
Y.089
Me Me Me S Cl Me Cl
Y.090
Me Me Me S Cl CHF2 Cl
Comp. nº
R4 R5 R7 X R11 R12 R13
Y.091
Me Me Me S Cl CF3 Cl
Y.092
Me Me Me S Cl C=CH Cl
Y.093
Me Me Me S H 4-Cl-fenoxi H
Y.094
Me Me Me S Cl 4-Cl-fenoxi H
Y.095
Me Me Me S Cl 4-Cl-fenoxi Cl
Y.096
Me Me CH2C%CH S Cl Cl H
Y.097
Me Me CH2C%CH S Cl Cl Cl
Y.098
H Me Me S H Cl H
Y.099
H Me Me S Cl Cl H
Y.100
H Me Me S Cl Cl Cl
La Tabla 1 proporciona 100 compuestos de fórmula (Ia), en la que A es A1
n es 0, y R4, R5, R7, X, R11, R12 y R13 son como se definen en la tabla Y. Por ejemplo, el compuesto 1.001 tiene la siguiente estructura:
La Tabla 2 proporciona 100 compuestos de fórmula (Ia), en la que A es A1
n es 1, y R4, R5, R7, X, R11, R12 y R13 son como se definen en la tabla Y. Por ejemplo, el compuesto 2.057 tiene la siguiente estructura:
La Tabla 3 proporciona 100 compuestos de fórmula (Ia), en la que A es A2
n es 0, y R4, R5, R7, x, R11, R12 y R13 son como se definen en la tabla Y. Por ejemplo, el compuesto 3.002 tiene la siguiente estructura:
La Tabla 4 proporciona 100 compuestos de fórmula (Ia), en la que A es A2
n es 1, y R4, R5, R7, X, R11, R12 y R13 son como se definen en la tabla Y. Por ejemplo, el compuesto 4.003 tiene la siguiente estructura:
La Tabla 5 proporciona 100 compuestos de fórmula (Ia), en la que A es A3
n es 0, y R4, R5, R7, X, R11, R12 y R13 son como se definen en la tabla Y. Por ejemplo, el compuesto 5.002 tiene la siguiente estructura:
La Tabla 6 proporciona 100 compuestos de fórmula (Ia), en la que A es A3
n es 1, y R4, R5, R7, X, R11, R12 y R13 son como se definen en la tabla Y. Por ejemplo, el compuesto 6.003 tiene la siguiente estructura:
10 Tablas 7 y 8:
Cada una de las Tablas 7 a 8, que siguen la Tabla Y anterior, comprende 100 compuestos de fórmula (lIb) en la que R4, R5, R7, X, R11, R12 y R13 tienen los valores dados en la tabla Y, y n tiene los valores dados en la Tabla 7 a 8 pertinente. De este modo, la Tabla 7 corresponde a la Tabla Y cuando Y es 7, la Tabla 8 corresponde a la Tabla Y cuando Y es 8.
15 La Tabla 7 proporciona 100 compuestos de fórmula (lIb)
en la que n es 0, y R4, R5, R7, X, R11, R12 y R13 son como se definen en la Tabla Y. Por ejemplo, el compuesto 7.001 tiene la siguiente estructura:
La Tabla 8 proporciona 100 compuestos de fórmula (lIb)
en la que n es 1, y R4, R5, R7, X, R11, R12 y R13 son como se definen en la Tabla Y.
5 Tabla 9: datos caracterizantes:
La Tabla 9 muestra datos seleccionados del punto de fusión y de RMN para los compuestos de la Tabla 1 a 6. Se usó CDCl3 como el disolvente para las medidas de RMN, excepto que se señale de otro modo. Si está presente una mezcla de disolventes, esto se indica como, por ejemplo: CDCl3/d6-DMSO). En todos los casos, no se hizo ningún intento de dar todos los datos caracterizantes.
10 En la Tabla 9, y a lo largo de la descripción que sigue, las temperaturas se dan en grados Celsius; “RMN” significa espectro de resonancia magnética nuclear; MS representa espectro de masas; “%” es el porcentaje en peso, excepto que las concentraciones correspondientes se indiquen en otras unidades. A lo largo de la descripción, se usaron las siguientes abreviaturas:
p.f. = punto de fusión p.e. = punto de ebullición S = singlete br = ancho d = doblete dd = doblete de dobletes
t = triplete q = cuartete m = multiplete ppm = partes por millón Tabla 9:
Comp. nº
Datos de RMN 1H: ppm (multiplicidad/número de H) MS [M+H]+ p.f. (ºC) Datos de LCMS
1.001
1,33-1,37 (d, 3H); 2,77-2,82 (dd, 1H); 3,07-3,13 (dd, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 4,63-4,68 (m, 1H); 6,98-7,28 (m, 5H); 7,61 (s, 1H). 358/360 aceite
1.002
1,41-1,46 (d, 3H); 2,99-3,04 (dd, 1H); 3,17-3,23 (dd, 1H); 3,60 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,68-4,70 (m, 1H); 7,10-7,62 (m, 5H) 392/394/396 98-102
1.003
1,38-1,39 (d, 3H), 3,20-3,26 (dd, 1H), 3,32-3,37 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,88-4,93 (m, 1H), 7,02-7,29 (t, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,81 (s, 1H) 426/428/430 110-112
1.015
1,36-1,39 (d, 3H); 2,78-2,84 (dd, 1H); 3,05-3,12 (dd, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 4,64-4,68 (m, 1H); 6,80-6,90 (m, 4H); 6,95-7,23 (t, 1H, CHF2); 7,17-7,26 (m,4H); 7,67 (s, 1H) 450/452 aceite
Comp. nº
Datos de RMN 1H: ppm (multiplicidad/número de H) MS [M+H]+ p.f. (ºC) Datos de LCMS
1.028
1,40-1,41 (d, 3H); 2,89-2,94 (dd, 1H); 3,03-3,14 (dd, 1H); 3,86 (s, 3H); 4,3-4,5 (mbr, 1H);6,5-7,0 (mbr, 2H); 7,197,21 (m, 2H); 7,36 (m, 1H); 7,8-8,6 (mbr, 1H) 378/380/382
1.031
1,14-1,20 (t, 3H); 1,36-1,45 (2d, 3H); 2,98-3,03 (dd, 1H); 3,19-3,25 (dd, 1H); 3,74-3,82 (q, 3H); 3,94 (s, 3H); 4,644,70 (m, 1H); 6,93-7,65 (m, 5H) 406/408/410 116-118
1.032
1,20-1,24 (t, 3H), 1,35-1,37 (d, 3H), 3,23-3,28 (dd, 1H), 3,33-3,38 (dd, 1H), 3,84-3,88 (q, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,864,91 (m, 1H), 7,01-7,25 (t, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,83 (s, 1H) 440/442/444 111-114
1.033
0,91-0,93+1,11-1,13 (2d, 6H);1,42-1,48 (2d, 3H); 3,003,07 (dd, 1H); 3,29-3,36 (dd, 1H); 3,92 (s, 3H); 3,97-4,36 (m, 1H); 4,36-4,45 (m, 1H); 6,97-7,59 (m, 5H) 420/422/424 aceite
1.059
0,84-0,87 (t, 3H); 1,14-1,25 (m, 2H); 1,61-1,69 (m, 2H); 3,55 (s, 3H); 3,71-3,80 (m, 1H); 3,80-3,84 (dd, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,99-4,05 (dd, 1H); 7,07-7,36 (m, 4H);7,79 (s, 1H) 420/422/424 aceite
2.003
1,41 (d, 3H, CH3),1,71-1,80 (m, 1H,CH2),1,94-2,04 (m, 1H, CH2), 1,87-1,92 (m, 2H, CH2), 3,78 (s, 3H, CH3), 3,98 (s, 3H, CH3), 4,66-4,71 (m, 1H, CH), 7,11 (t, 1H, CHF2), 7,28 (s, 2H, Ar-H), 7,88 (s, 1H,pirazol-H) 440/442/444/446 resina
2.040
1,89-1,96 (m, 2H, CH2), 2,91-2,95 (m, 2H, CH2), 3,66 (s, 3H, CH3), 3,83-3,86 (t, 2H, CH2), 3,97 (s, 3H, CH3), 7,31 (t, 1H, CHF2), 7,28 (s, 2H, Ar-H), 7,89 (s, 1H, pirazol-H) 426/428/430/432 95-96
2.057
0,90-0,95 (d, 3H); 1,30 (s, 9H); 2,24-2,36 (m, 1H); 2,392,45 (dd, 1H); 2,67-2,72 (dd, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,68-3,70 (d, 2H); 3,98 (s, 3H); 7,09-7,11 (d, 2H); 7,15-7,42 (m, 3H); 7,90 (s, 1H) 394 resina
7.001
1,02-1,06 (d, 3H); 2,54-2,59 (dd, 1H); 2,79-2,84 (dd, 1H); 3,14-3,24 (m, 1H),3,52 (s, 3H); 5,3-5,5 (Sbr, 1H); 7,127,16 (m, 2H); 7,25-7,28 (m, 2H), 200/202 líquido
7.002
1,04-1,09 (d, 3H); 2,66-2,71 (dd, 1H); 2,93-2,99 (dd, 1H); 3,25-3,33 (m, 1H); 3,52 (s, 3H); 5,2-5,4 (Sbr, 1H); 7,177,18 (m, 2H); 7,35 (d, 1H) 234/236/238 líquido
7.015
1,07-1,09 (d, 3H); 2,53-2,62 (dd, 1H); 2,72-2,81 (dd, 1H); 3,16-3,26 (m, 1H); 3,54 (s, 3H); 5,3-5,5 (Sbr, 1H); 6,866,94 (m,4H); 7,14-7,18 (m, 2H); 7,24-7,29 (m, 2H) 292/294 líquido
7.028
1,08-1,11 (d, 3H); 2,69-2,74 (dd, 1H); 2,98-3,03 (dd, 1H); 3,24-3,32 (m, 1H); 5,3-5,6 (Sbr, 1H); 7,18-7,19 (m, 2H); 7,39 (m, 1H); 7,5-8,2 (Sbr, 1H) 220/222/224 83-86
7.031
0,98-1,02+1,08-1,12 (2d, 3H); 1,13-1,18 (2t, 3H); 2,632,68+2,70-2,78 (2dd, 1H); 2,94-3,10+3,15-3,21 (m, 1H), 3,25-3,31+3,71-3,78 (2q, 2H); 5,0-5,5 (Sbr, 1H); 7,167,19 (m, 2H); 7,34-7,36 (m, 1H) 248/250/252 líquido
7.033
1,03-1,07 (d, 3H);1,13-1,19 (m, 6H); 2,61-2,68+2,94-3,03 (2dd, 2H); 3,21-3,31 (m, 1H); 3,78-3,84 (m, 1H); 5,2 (Sbr, 1H); 7,14-7,18 (m, 2H); 7,35-7,36 (m, 1H) 262/264/266 líquido
Comp. nº
Datos de RMN 1H: ppm (multiplicidad/número de H) MS [M+H]+ p.f. (ºC) Datos de LCMS
7.059
0,82-0,89 (t, 3H); 1,12-1,27 (m, 2H); 1,49-1,58 (m, 1H); 1,63-1,72 (m, 1 H); 3,05-3,10 (dd, 1H); 3,12-3,18 (dd, 1H); 3,47 (s, 3H); 3,50-3,51 (m, 1H); 5,0-5,50 (Sbr, 1H); 7,14-7,16 (m, 1H); 7,21-7,25 (m, 1H); 7,37-7,39 (m, 1H) 262/264/266 líquido
8.003
1,21 (d, 3H, CH3), 1,52-1,59 (m, 1H, CH2), 1,68-1,76 (m, 1H, CH2), 2,80-2,83 (m, 2H, CH2), 3,06-3,13 (m, 1H, CH), 1,45 (s, 1H, NH), 7,29 (s, 2H, Ar-H) líquido
8.040
1,74-1,82 (m, 2H,CH2), 2,92-3,01 (m, 4H,CH2-CH2), 3,55 (s, 3H, CH3), 5,60 (s, 1H, NH), 7,29 (s, 2H, Ar-H) líquido
8.057
236 líquido
Ejemplos de formulación para los compuestos de fórmula I: Ejemplo F-1.1 a F-1.2: Concentrados emulsionables
Componentes F-1.1 F-1.2
Compuesto de las Tablas 1-6 25% 50% dodecilbencenosulfonato de calcio 5% 6% Éter de polietilenglicol de aceite de ricino (36 moles de unidades de etilenoxi) 5% -Éter de tributilfenolpolietilenglicol (30 moles de unidades de etilenoxi) -4% Ciclohexanona -20% Mezcla de xilenos 65% 20%
Las emulsiones de cualquier concentración deseada se pueden preparar diluyendo tales concentrados con agua. Ejemplo F-2: Concentrado emulsionable
Componentes
F-2
compuesto de las Tablas 1-6
10%
Éter de octilfenolpolietilenglicol (4 a 5 moles de unidades de etilenoxi)
3%
Dodecilbencenosulfonato de calcio
3%
Éter poliglicólico de aceite de ricino (36 moles de unidades de etilenoxi)
4%
Ciclohexanona
30%
Mezcla de xilenos
50%
Las emulsiones de cualquier concentración deseada se pueden preparar diluyendo tales concentrados con agua. Ejemplos F-3.1 a F-3.4: Disoluciones
Componentes
F-3.1 F-3.2 F-3.3 F-3.4
compuesto de las Tablas 1-6
80% 10% 5% 95%
éter monometílico de propilenglicol
20% - - -
polietilenglicol (masa molecular relativa: 400 unidades de masa atómica)
- 70% - -
41
N-metilpirrolid-2-ona
- 20% - -
Aceite de coco epoxidado
- - 1% 5%
bencina (intervalo de ebullición: 160-190º)
- - 94% -
Las disoluciones son adecuadas para uso en forma de microgotas. Ejemplos F-4.1 a F-4.4: Granulados
Componentes F-4.1 F-4.2 F-4.3 F-4.4
compuesto de las Tablas 1-6 5% 10% 8% 21% caolín 94% -79% 54% Ácido silícico muy disperso 1% -13% 7% atapulgita -90% -18%
El nuevo compuesto se disuelve en diclorometano, la disolución se pulveriza sobre el vehículo, y el disolvente se elimina entonces mediante destilación a vacío. Ejemplos F-5.1 y F-5.2: Polvos finos Componentes F-5.1 F-5.2
compuesto de las Tablas 1-6
2% 5%
Ácido silícico muy disperso
1% 5%
Talco
97% -
caolín
- 90%
Los polvos finos listos para uso se obtienen mezclando íntimamente todos los componentes. Ejemplos F-6.1 a F-6.3: Polvos humectables
Componentes F-6.1 F-6.2 F-6.3
compuesto de las Tablas 1-6 25% 50% 75% lignosulfonato de sodio 5% 5% lauril sulfato de sodio 3% -5% diisobutilnaftaleno sulfonato de sodio -6% 10% Éter de octilfenolpolietilenglicol (7 a 8 moles de unidades de etilenoxi) -2% -Ácido silícico muy disperso 5% 10% 10% caolín 62% 27% -
Se mezclaron todos los componentes, y la mezcla se molió a conciencia en un molino adecuado para dar polvos humectables que se pueden diluir con agua hasta suspensiones de cualquier concentración deseada. Ejemplo F7: Concentrado fluible para el tratamiento de semillas compuesto de las tablas 1-6 40% propilenglicol 5%
Copolímero butanol PO/EO
2%
triestirenfenol con 10-20 moles de EO
2%
1,2-bencisotiazolin-3-ona (en forma de una disolución al 20% en agua)
0,5%
Sal cálcica de monoazo-pigmento
5%
Aceite de silicona (en forma de una emulsión al 75% en agua)
0,2%
Agua
45,3%
El ingrediente activo finamente molido se mezcla íntimamente con los adyuvantes, dando un concentrado en suspensión a partir del cual se pueden obtener suspensiones de cualquier dilución deseada mediante dilución con agua. Usando tales diluciones, las plantas vivas así como el material de propagación vegetal se pueden tratar y proteger frente a la infestación por microorganismos, mediante pulverización, vertido o inmersión.
EJEMPLOS BIOLÓGICOS: ACCIÓN FUNGICIDA
Ejemplo B-1: Acción contra Botrytis cinerea – ensayo de crecimiento fúngico
Conidios del hongo procedentes de almacenamiento criogénico se mezclaron directamente en caldo nutriente (caldo de dextrosa de patata, PDB). Después de colocar una disolución (DMSO) de los compuestos de ensayo (ingrediente activo al 0,002%) en una placa de microtitulación (formato de 96 pocillos), se añadió el caldo nutriente que contiene las esporas fúngicas. Las placas de ensayo se incubaron a 24ºC, y la inhibición del crecimiento se midió fotométricamente después de 3-4 días. La actividad de un compuesto se expresó como inhibición del crecimiento fúngico (0 = sin inhibición del crecimiento; puntuaciones de 80% a 99% significan inhibición buena a muy buena; 100% = inhibición completa).
Los compuestos 1.001, 1.002, 1.003, 1.015, 1.031, 1.032, 1.059 y 2.003 muestran actividad muy buena en este ensayo (inhibición & 80%).
Ejemplo B-2: Acción contra Mycosphaerella arachidis ( mancha de hoja temprana del cacahuete; Cercospora arachidicola [anamorfo]) – ensayo de crecimiento fúngico
Conidios del hongo procedentes de almacenamiento criogénico se mezclaron directamente en caldo nutriente (caldo de dextrosa de patata, PDB). Después de colocar una disolución (DMSO) de los compuestos de ensayo (ingrediente activo al 0,002%) en una placa de microtitulación (formato de 96 pocillos), se añadió el caldo nutriente que contiene las esporas fúngicas. Las placas de ensayo se incubaron a 24ºC, y la inhibición del crecimiento se midió fotométricamente después de 6-7 días. La actividad de un compuesto se expresó como inhibición del crecimiento fúngico (0 = sin inhibición del crecimiento; puntuaciones de 80% a 99% significan inhibición buena a muy buena; 100% = inhibición completa).
Los compuestos 1.001, 1.002, 1.003, 1.015, 1.031, 1.032, 1.059, 2.003 y 1.057 muestran actividad muy buena en este ensayo (inhibición & 80%).
Ejemplo B-3: Acción contra Septoria tritici – ensayo de crecimiento fúngico
Conidios del hongo procedentes de almacenamiento criogénico se mezclaron directamente en caldo nutriente (caldo de dextrosa de patata, PDB). Después de colocar una disolución (DMSO) de los compuestos de ensayo (ingrediente activo al 0,002%) en una placa de microtitulación (formato de 96 pocillos), se añadió el caldo nutriente que contiene las esporas fúngicas. Las placas de ensayo se incubaron a 24ºC, y la inhibición del crecimiento se midió fotométricamente después de 72 horas. La actividad de un compuesto se expresó como inhibición del crecimiento fúngico (0 = sin inhibición del crecimiento; puntuaciones de 80% a 99% significan inhibición buena a muy buena; 100% = inhibición completa).
Los compuestos 1.001, 1.002, 1.003, 1.015, 1.031, 1.032, 1.059, 2.003 y 1.057 muestran actividad muy buena en este ensayo (inhibición & 80%).
Ejemplo B-4: Acción contra Tapesia yallundae – ensayo de crecimiento fúngico
Conidios del hongo procedentes de almacenamiento criogénico se mezclaron directamente en caldo nutriente (caldo de dextrosa de patata, PDB). Después de colocar una disolución (DMSO) de los compuestos de ensayo (ingrediente activo al 0,002%) en una placa de microtitulación (formato de 96 pocillos), se añadió el caldo nutriente que contiene las esporas fúngicas. Las placas de ensayo se incubaron a 24ºC, y la inhibición del crecimiento se midió fotométricamente después de 6-7 días. La actividad de un compuesto se expresó como inhibición del crecimiento fúngico (0 = sin inhibición del crecimiento; puntuaciones de 80% a 99% significan inhibición buena a muy buena;
100% = inhibición completa).
El compuesto 1.001 muestra actividad muy buena en este ensayo (inhibición & 80%).
Ejemplo B-5: Acción contra Monographella nivalis (anamorfo: Fusarium nivale, Microdochium nivale; moho de la nieve) – ensayo de crecimiento fúngico
Conidios del hongo procedentes de almacenamiento criogénico se mezclaron directamente en caldo nutriente (caldo de dextrosa de patata, PDB). Después de colocar una disolución en DMSO de los compuestos de ensayo (ingrediente activo al 0,002%) en una placa de microtitulación (formato de 96 pocillos), se añadió el caldo nutriente que contiene las esporas fúngicas. Las placas de ensayo se incubaron a 24ºC, y la inhibición del crecimiento se midió fotométricamente después de 72 horas (0 = sin inhibición del crecimiento; puntuaciones de 80% a 99% significan inhibición buena a muy buena; 100% = inhibición completa). Los compuestos 1.001, 1.002, 1.003, 1.015, 1.031, 1.032, 1.059 y 2.003 muestran actividad muy buena en este ensayo (inhibición & 80%).
El compuesto 1.057 muestra buena actividad en este ensayo (inhibición < 50%).
Ejemplo B-6: Acción contra Rhizoctonia solani – ensayo de crecimiento fúngico
Fragmentos miceliales de un cultivo líquido del hongo que se hizo crecer recientemente se mezclaron directamente en caldo nutriente (caldo de dextrosa de patata, PDB). Después de colocar una disolución (DMSO) de los compuestos de ensayo (ingrediente activo al 0,002%) en una placa de microtitulación (formato de 96 pocillos), se añadió el caldo nutriente que contiene las esporas fúngicas. Las placas de ensayo se incubaron a 24ºC, y la inhibición del crecimiento se midió fotométricamente después de 3-4 días. La actividad de un compuesto se expresó como inhibición del crecimiento fúngico (0 = sin inhibición del crecimiento; puntuaciones de 80% a 99% significan inhibición buena a muy buena; 100% = inhibición completa).
El compuesto 2.003 muestra actividad muy buena en este ensayo (inhibición & 80%).
El compuesto 1.003 muestra buena actividad en este ensayo (inhibición < 50%).
Ejemplo B-7: Acción contra Erysiphe graminis f.sp. tritici (mildiú pulverulento del trigo)
Segmentos de hojas de trigo se colocaron en agar en placas de múltiples pocillos (formato de 24 pocillos), y se pulverizaron con disoluciones de ensayo (ingrediente activo al 0,02%). Después de secar, los discos de hoja se inocularon con una suspensión de esporas del hongo. Tras la incubación apropiada, la actividad de un compuesto se evaluó 7 días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva.
Los compuestos 1.001, 1.002, 1.003, 1.015, 1.031, 1.032, 1.033, 1.059 y 2.003 muestran actividad muy buena en este ensayo (inhibición & 80%).
Ejemplo B-8: Acción protectora contra Puccinia recondita (roya marrón) en trigo
Segmentos de hojas de trigo se colocaron en agar en placas de múltiples pocillos (formato de 24 pocillos), y se pulverizaron con disoluciones de ensayo (ingrediente activo al 0,02%). Después de secar, los discos de hoja se inocularon con una suspensión de esporas del hongo. Tras la incubación apropiada, la actividad de un compuesto se evaluó 8 días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva.
Los compuestos 1.001, 1.002, 1.003, 1.015, 1.059 y 2.003 muestran actividad muy buena en este ensayo (inhibición & 80%).
Los compuestos 1.032 y 1.057 muestran buena actividad en este ensayo (inhibición & 50%).
Ejemplo B-9: Acción curativa contra Puccinia recondita (roya marrón) en trigo
Segmentos de hojas de trigo se colocaron en agar en placas de múltiples pocillos (formato de 24 pocillos), y se inocularon con una suspensión de esporas del hongo. Un día después de la inoculación, los segmentos de hojas pulverizaron con disoluciones de ensayo (ingrediente activo al 0,02%). Tras la incubación apropiada, la actividad de un compuesto se evaluó 8 días después de la inoculación como actividad fungicida curativa.
Los compuestos 1.002 y 1.003 muestran actividad muy buena en este ensayo (inhibición & 80%). El compuesto
1.015 muestra buena actividad en este ensayo (inhibición < 50%).
Ejemplo B-10: Acción contra Pyrenophora teres (helmintosporiosis) en cebada
Segmentos de hojas de cebada se colocaron en agar en placas de múltiples pocillos (formato de 24 pocillos), y se pulverizaron con disoluciones de ensayo (ingrediente activo al 0,02%). Después de secar, los discos de hoja se inocularon con una suspensión de esporas del hongo. Tras la incubación apropiada, la actividad de un compuesto se evaluó 4 días después de la inoculación como actividad fungicida preventiva.
Los compuestos 1.001, 1.002, 1.003, 1.015, 1.031, 1.032, 1.033, 1.059 y 1.057 muestran actividad muy buena en este ensayo (inhibición & 80%).

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula I
    en la que R1 es alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4; R2 es alquilo de C1-C4; R3 es hidrógeno o halógeno; R4 es hidrógeno, alquilo de C1-C4 o halogenoalquilo de C1-C4; R5, R6, R8, R9 y R10 son, independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4; R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C3-C6; R11 es hidrógeno, halógeno o alquilo de C1-C6; R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquinilo de C3-
    C6, halofenoxi, halofenil-alquinilo de C3-C6, C(alquil C1-C4)=NO-alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, haloalquenilo de C2-C6, o haloalquenil C2-C6-oxi;
    R13 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C6; X es oxígeno, azufre o está ausente; con la condición de que R7 sea diferente de halógeno si X es oxígeno o azufre; y
    n es 0 ó 1; y sales agronómicamente aceptables/isómeros/isómeros estructurales/estereoisómeros/diastereoisómeros/enantiómeros/tautómeros y N-óxidos de esos compuestos.
  2. 2.
    Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es difluorometilo, trifluorometilo o metilo.
  3. 3.
    Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es metilo.
  4. 4.
    Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 es hidrógeno o fluoro.
  5. 5.
    Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 es hidrógeno, metilo o etilo.
  6. 6.
    Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 es metilo.
  7. 7.
    Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R5 es hidrógeno o metilo.
  8. 8.
    Un compuesto según la reivindicación 1, en el que n es 0.
  9. 9.
    Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X es oxígeno.
  10. 10.
    Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R8, R9 y R10 son hidrógeno.
  11. 11.
    Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R11 R12 y R13 son hidrógeno o cloro.
  12. 12.
    Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R12 es cloro o alquilo de C1-C4.
  13. 13.
    Un método para controlar o prevenir la infestación de plantas útiles por microorganismos fitopatógenos, en el que se aplica un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, o una composición, que comprende este compuesto como ingrediente activo, a las plantas, a sus partes o a su locus.
  14. 14.
    Una composición para controlar y proteger frente a por microorganismos fitopatógenos, que comprende un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 y un vehículo inerte.
ES09793495T 2008-12-05 2009-12-01 Nuevas pirazol-4-N-alcoxicarboxamidas como microbiocidas Active ES2403061T3 (es)

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Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2533026T3 (es) 2010-06-03 2015-04-07 Bayer Intellectual Property Gmbh N-[(het)arilalquil)]pirazol (tio)carboxamidas y sus análogos heterosustituidos
WO2011151370A1 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Bayer Cropscience Ag N-[(het)arylalkyl)] pyrazole (thio)carboxamides and their heterosubstituted analogues
TWI504350B (zh) * 2010-09-01 2015-10-21 Du Pont 殺真菌吡唑及其混合物
AR083112A1 (es) 2010-10-01 2013-01-30 Syngenta Participations Ag Metodo para controlar enfermedades fitopatogenas y composiciones fungicidas utiles para dicho control
WO2012066122A1 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Syngenta Participations Ag 2 - (pyridin- 2 -yl) -quinazoline derivatives and their use as microbicides
WO2013011010A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Syngenta Participations Ag Fungizide mixtures
US9422276B2 (en) 2011-11-25 2016-08-23 Bayer Intellectual Property Gmbh Use of aryl and hetaryl carboxamides as endoparasiticides
CN102584726B (zh) * 2012-01-07 2014-05-14 浙江禾本科技有限公司 一种杀菌剂戊菌唑的制备方法
CA2863467C (en) * 2012-02-28 2020-03-10 Syngenta Participations Ag Process for the preparation of phenyl substituted 3-difluoromethyl-1-methyl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid n-methoxy- [1-methyl-2-phenylethyl] amides
KR101902373B1 (ko) 2012-02-28 2018-09-28 신젠타 파티서페이션즈 아게 치환된 페닐프로판온의 제조 방법
WO2013167651A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Syngenta Participations Ag Crop enhancement
TWI654180B (zh) 2012-06-29 2019-03-21 美商艾佛艾姆希公司 殺真菌之雜環羧醯胺
ES2933730T3 (es) * 2012-08-06 2023-02-13 Syngenta Participations Ag Procedimiento para combatir el síndrome de la muerte súbita de la soja utilizando pirazolamidas sustituidas
WO2014060177A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Syngenta Participations Ag Fungicidal compositions
EP2730570A1 (de) 2012-11-13 2014-05-14 Bayer CropScience AG Pyridyloxyalkylcarboxamide und deren Verwendung als Endoparasitizide und Nematizide
WO2014130409A2 (en) 2013-02-21 2014-08-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal pyrazole mixtures
BR112015025686B1 (pt) 2013-04-15 2020-10-27 Fmc Corporation composto, composições fungicidas e método para o controle das doenças dos vegetais
WO2014177514A1 (en) 2013-04-30 2014-11-06 Bayer Cropscience Ag Nematicidal n-substituted phenethylcarboxamides
DK3013801T3 (en) * 2013-06-26 2018-11-26 Syngenta Participations Ag Process for stereoselective preparation of a pyrazole carboxamide
US10939682B2 (en) 2013-07-02 2021-03-09 Syngenta Participations Ag Pesticidally active bi- or tricyclic heterocycles with sulfur containing substituents
ES2935766T3 (es) 2013-10-03 2023-03-09 Syngenta Participations Ag Composiciones fungicidas
EP2873668A1 (en) 2013-11-13 2015-05-20 Syngenta Participations AG. Pesticidally active bicyclic heterocycles with sulphur containing substituents
US9706776B2 (en) 2013-12-20 2017-07-18 Syngenta Participations Ag Pesticidally active substituted 5,5-bicyclic heterocycles with sulphur containing substituents
LT3107392T (lt) 2014-02-19 2018-08-10 BASF Agro B.V. Pirazolkarboksirūgšties alkoksiamidų fungicidinės kompozicijos
WO2015157005A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 E I Du Pont De Nemours And Company Substituted tolyl fungicide mixtures
BR112017001922A2 (pt) 2014-07-31 2018-07-17 Syngenta Participations Ag composições fungicidas
WO2016066580A2 (en) * 2014-10-29 2016-05-06 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft N-substituted phenethylcarboxamides as fungicides
WO2016174042A1 (en) 2015-04-27 2016-11-03 BASF Agro B.V. Pesticidal compositions
GB201514576D0 (en) * 2015-08-17 2015-09-30 Syngenta Participations Ag Fungicidal compositions
WO2017060321A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Use of pydiflumetofen for the reduction of mycotoxin contamination in plants
WO2017207368A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 BASF Agro B.V. Fungicidal compositions
DK3525585T3 (da) 2016-10-12 2021-05-10 Basf Se Fremgangsmåde til bekæmpelse af septoria tritici, der er resistent over for succinatdehydrogenaseinhibitor-fungicider
TWI774761B (zh) * 2017-05-02 2022-08-21 美商科迪華農業科技有限責任公司 用於穀物中的真菌防治之協同性混合物
CN107494563A (zh) * 2017-09-28 2017-12-22 江苏丘陵地区镇江农业科学研究所 一种含氟唑菌酰羟胺组合物及其应用
CN109566637A (zh) * 2017-09-29 2019-04-05 江苏龙灯化学有限公司 一种杀菌组合物
CN109566623A (zh) * 2017-09-29 2019-04-05 江苏龙灯化学有限公司 一种杀菌组合物
CN109566651A (zh) * 2017-09-29 2019-04-05 江苏龙灯化学有限公司 一种杀菌组合物
CN109566636A (zh) * 2017-09-29 2019-04-05 江苏龙灯化学有限公司 一种杀菌组合物
CN109566625A (zh) * 2017-09-29 2019-04-05 江苏龙灯化学有限公司 一种杀菌组合物
CN109566631A (zh) * 2017-09-29 2019-04-05 江苏龙灯化学有限公司 一种杀菌组合物
CN109566626A (zh) * 2017-09-29 2019-04-05 江苏龙灯化学有限公司 一种杀菌组合物
WO2019101580A1 (en) * 2017-11-21 2019-05-31 Syngenta Participations Ag Fungicidal compositions
JP2021035913A (ja) * 2017-12-21 2021-03-04 石原産業株式会社 Ｎ−メトキシアミド化合物又はその塩、及びそれらを含有する農園芸用殺菌剤
JP2021035914A (ja) * 2017-12-21 2021-03-04 石原産業株式会社 Ｎ−メトキシアミド化合物又はその塩、及びそれらを含有する農園芸用殺菌剤
EP3533333A1 (en) 2018-03-02 2019-09-04 Basf Se Fungicidal mixtures comprising pydiflumetofen
EP3533331A1 (en) 2018-03-02 2019-09-04 Basf Se Fungicidal mixtures comprising pydiflumetofen
CN108990992B (zh) * 2018-06-07 2021-05-07 安徽古尔特科技有限公司 一种含氟唑菌酰羟胺和代森锰锌的杀菌组合物
GB201818113D0 (en) 2018-11-06 2018-12-19 Syngenta Participations Ag Process
GB201821036D0 (en) 2018-12-21 2019-02-06 Syngenta Participations Ag Nematicidal compositions
PL3718406T3 (pl) 2019-04-02 2022-04-11 Basf Se Sposób zwalczania plamistości siatkowej i/lub ramularii opornych na fungicydy stanowiące inhibitory dehydrogenazy bursztynianowej
CN113661998B (zh) * 2019-11-18 2022-11-11 山东康惠植物保护有限公司 一种抗灰霉病的能量代谢阻遏物
US20240397947A1 (en) * 2021-01-22 2024-12-05 Syngenta Crop Protection Ag Method for the control or suppression of phytopathogenic bacteria
CN112806372B (zh) * 2021-01-27 2021-08-31 江苏钟山化工有限公司 一种杀菌组合物及其制备方法
CN113004131B (zh) * 2021-02-01 2022-05-13 江苏先导药业有限公司 一种2,4,6-三氯苯基取代丙酮的制备方法
WO2023139166A1 (en) 2022-01-19 2023-07-27 Syngenta Crop Protection Ag Methods for controlling plant pathogens
TW202412626A (zh) 2022-08-16 2024-04-01 瑞士商先正達農作物保護股份公司 新用途
CN119768055A (zh) 2022-08-16 2025-04-04 先正达农作物保护股份公司 杀真菌组合物
CN116162063B (zh) * 2022-12-25 2024-05-28 浙江工业大学 一种含双酰胺键的吡唑甲酰羟胺类化合物及其制备方法和应用
GB202300567D0 (en) 2023-01-13 2023-03-01 Syngenta Crop Protection Ag Agrochemical formulation
CN118561756A (zh) * 2023-02-21 2024-08-30 帕潘纳(北京)科技有限公司 一种吡唑甲酰胺类化合物及其应用
CN117069611A (zh) * 2023-07-12 2023-11-17 浙江工业大学 一种1-(2,4,6-三氯苯基)丙-2-酮o-甲基肟的制备方法
PY2467000A (es) 2023-08-07 2025-05-23 Syngenta Crop Protection Ag Composiciones fungicidas
PY2466588A (es) 2023-08-07 2025-03-28 Syngenta Crop Protection Ag Composiciones fungicidas
WO2025089146A1 (ja) * 2023-10-23 2025-05-01 株式会社クレハ ピラゾール誘導体、またはその許容可能な塩もしくはそのｎ－オキシド、ならびに農園芸用薬剤および工業用材料保護剤
WO2026027483A1 (en) 2024-08-02 2026-02-05 Syngenta Crop Protection Ag Fungicidal treatment for panicle diseases in rice using n-methoxy(phenylethyl)-pyrazole carboxamides

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3118933A (en) 1959-12-28 1964-01-21 Hoffmann La Roche N-(alpha-methyl-2, 4-dichlorophenethyl) hydroxylamine and its salts
DE1182244B (de) 1960-12-05 1964-11-26 Universal Oil Prod Co Verfahren zur Herstellung von N-Alkoxy-beta-phenylalkylaminen
JPS563344B2 (es) 1971-12-29 1981-01-24
DE3415138A1 (de) * 1984-04-21 1985-10-31 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen N-(azolylcarbamoyl)-hydroxylamine und diese enthaltende fungizide
JPH0872138A (ja) * 1994-09-06 1996-03-19 Sekisui Chem Co Ltd 熱可塑性樹脂管の曲げ加工方法
JP2005515206A (ja) 2001-12-12 2005-05-26 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー Ｈｉｖインテグラーゼ・インヒビター
US7524980B2 (en) 2003-11-04 2009-04-28 Teijin Pharma Limited Vitamin D3 lactam derivative
TWI366438B (en) 2004-08-12 2012-06-21 Ishihara Sangyo Kaisha Fungicidal composition containing acid amide derivative
CN100567286C (zh) * 2004-08-12 2009-12-09 石原产业株式会社 含有酰胺衍生物的杀菌组合物
JP5173126B2 (ja) * 2004-08-12 2013-03-27 石原産業株式会社 酸アミド誘導体を含有する殺菌性組成物
EP1787981A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-23 Bayer CropScience S.A. New N-phenethylcarboxamide derivatives
EP2035374A1 (en) * 2006-06-08 2009-03-18 Syngeta Participations AG N- (l-alkyl-2- phenylethyl) -carboxamide derivatives and use thereof as fungicides

Also Published As

Publication number Publication date
PL2364293T3 (pl) 2013-06-28
MA32882B1 (fr) 2011-12-01
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UA105778C2 (uk) 2014-06-25
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CN102239137B (zh) 2013-11-27
JP5491519B2 (ja) 2014-05-14
TW201032715A (en) 2010-09-16
JP2012510974A (ja) 2012-05-17
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WO2010063700A2 (en) 2010-06-10
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