ES2425972T3 - Procedimiento para la síntesis regioselectiva de derivados de ácido 1-alquil-3-haloalquil-pirazol-4-carboxílico - Google Patents

Procedimiento para la síntesis regioselectiva de derivados de ácido 1-alquil-3-haloalquil-pirazol-4-carboxílico Download PDF

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    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
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Abstract

Procedimiento para la preparación de derivados de ácido 1-alquil-3-haloalquil-pirazol-4-carboxílico de fórmula (I)en la que **Fórmula** R1 se selecciona entre grupos alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-8,arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, que pueden estar sustituidos respectivamente con uno o variosgrupos seleccionados del grupo formado por -R', -Halógeno, -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C>=O)R', -CN y -CONR'2, en los que R' es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12; R2 se selecciona entre grupos alquilo C1-C4 que pueden estar sustituidos con uno, dos o tres átomosde halógeno seleccionados entre F, Cl y Br o con un grupo CF3; Y se selecciona del grupo formado por (C>=O)OR3, CN y (C>=O)NR4R5, en los que R3, R4 y R5 seseleccionan independientemente entre sí entre hidrógeno, grupos alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8,alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-8, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, que pueden estarsustituidos respectivamente con uno o varios grupos seleccionados del grupo formado por -R', -Halógeno, -OR', -SR', -NR'2, -SiR'3, -COOR', -(C>=O)R', -CN y -CONR'2, en los que R' es hidrógenoo un grupo alquilo C1-12; o en los que R4 y R5 pueden formar, junto con el átomo de N al que están enlazados, un anillo decinco o seis miembros.

Description

Procedimiento para la síntesis regioselectiva de derivados de ácido 1-alquil-3-haloalquil-pirazol-4-carboxílico
La presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis regioselectiva de derivados de ácido 1-alquil-3haloalquil-pirazol-4-carboxílico por ciclación de derivados de ácido acrílico 2,3-disustituidos con hidracinas en presencia de compuestos carbonílicos.
Los ésteres de ácido 2-dihaloacil-3-dialquilamino-acrílico de fórmula II (Y=COOalq, Z=O) son valiosos productos intermedios para la preparación de derivados de ácido pirazolilcarboxílico sustituidos con dihalometilo que se pueden usar como precursores de principios activos fungicidas (véase el documento WO 03/070705).
Los derivados de ácido pirazolcarboxílico se preparan habitualmente por reacción de derivados del ácido acrílico que presentan dos grupos salientes (Z y A) con hidracinas.
En la reacción con las monoalquilhidracinas se obtienen predominantemente 1-alquilpirazoles. Sin embargo, la ciclación a menudo no es regioselectiva. Como consecuencia se forman, dependiendo del sustrato y de las condiciones de reacción, los 5-alquilpirazoles no deseados en cantidades de 10 a 80 % (véase el esquema 1).
Esquema 1
También la síntesis de derivados de ácido 1-alquilpirazolcarboxílico por alquilación de derivados de pirazol no sustituidos en posición 1 transcurre con frecuencia con formación de ambos regioisómeros (véase el esquema 2).
Esquema 2
Una ruta alternativa para la preparación de ácidos fluorohaloalquil-pirazolcarboxílicos es la ciclación de, por ejemplo, 3-oxobutanoato de 4,4-dicloro-2-[(dimetilamino)metilideno] con alquilhidracinas, seguida de un intercambio de halógenos.
El documento WO 2005/042468 da a conocer un procedimiento para la preparación de ésteres de ácido 2-dihaloacil3-aminoacrílico por reacción de haluros de ácido con ésteres de ácido dialquilaminoacrílico y su ciclación posterior con alquilhidracinas.
La solicitud de patente europea n.º 07117232.4 aún no publicada describe un procedimiento para la preparación de ésteres de ácido 2-dihaloacil-3-aminoacrílico exentos de HCl por reacción de fluoruros de ácido con derivados de ácido dialquilaminoacrílico. El procedimiento se puede realizar en ausencia de una base, suprimiéndose así la separación de sales haluro.
El documento WO 2008/022777 describe un procedimiento para la preparación de derivados de ácido 3dihalometilpirazol-4-carboxílico por reacción de α,α-fluoraminas con derivados del ácido acrílico en presencia de ácidos de Lewis y su reacción posterior con alquilhidracinas.
El documento WO 2006/090778 da a conocer un procedimiento para la preparación de ésteres de ácido 1-metil-3difluorometil-pirazolcarboxílico por ciclación de acetato de 2-alcoximetilenfluoracilo con metilhidracina en presencia de agua y una base. La reacción se realizó en presencia de NaOH o KOH, si bien en estas condiciones fuertemente alcalinas también se produce una saponificación parcial del grupo COOEt del anillo de pirazol.
Sin embargo, todos los procedimientos antes descritos presentan el inconveniente de que incluso a bajas temperaturas la ciclación sólo se produce con una regioselectividad poco satisfactoria.
A la luz del estado de la técnica antes descrito, la presente invención se propone el objetivo de proporcionar un procedimiento que no presente los inconvenientes antes mencionados y que, por lo tanto, procure un acceso regioselectivo a los derivados de ácido 1-alquil-3-haloalquil-pirazol-4-carboxílico con un alto rendimiento.
El objetivo antes descrito se ha alcanzado mediante un procedimiento para la preparación de derivados de ácido 1alquil-3-haloalquil-pirazol-4-carboxílico de fórmula (I)
en la que
R1 se selecciona entre grupos alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-8, arilalquilo
C7-19 o alquilarilo C7-19, que pueden estar sustituidos respectivamente con uno o varios grupos
seleccionados del grupo formado por -R’, -X, -OR’, -SR’, -NR’2, -SiR’3, -COOR’, -(C=O)R’, -CN y -CONR’2,
10 en los que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12;
R2 se selecciona entre grupos alquilo C1-C4 que pueden estar sustituidos con uno, dos o tres átomos de halógeno seleccionados entre F, Cl y Br o con un grupo CF3;
Y se selecciona del grupo formado por (C=O)OR3, CN y (C=O)NR4R5, en los que R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, grupos alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12,
15 arilo C6-8, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, que pueden estar sustituidos respectivamente con uno o varios grupos seleccionados del grupo formado por -R’, -X, -OR’, -SR’, -NR’2, -SiR’3, -COOR’, -(C=O)R’, -CN y -CONR’2, en los que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12;
o en los que R4 y R5 pueden formar, junto con el átomo de N al que están enlazados, un anillo de cinco o seis miembros;
20 que comprende la reacción de un derivado de ácido acrílico 2-acilado de fórmula (II)
en la que
Z1 y Z2 se seleccionan independientemente entre O y S,
R6
se selecciona entre grupos alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-8, arilalquilo
25 C7-19 o alquilarilo C7-19, que pueden estar sustituidos respectivamente con uno o varios grupos seleccionados del grupo formado por -R’, -X, -OR’, -SR’, -NR’2, -SiR’3, -COOR’, -(C=O)R’, -CN y -CONR’2, en los que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12;
con una N-alquilhidracina de fórmula (III)
30 en presencia de un compuesto de fórmula (IV) 10
en la que
R7, R8 se seleccionan independientemente entre H, grupos alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-8, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, que pueden estar sustituidos respectivamente con uno o varios grupos seleccionados del grupo formado por -R’, -X, -OR’, -SR’, -NR’2, -SiR’3, -COOR’, -(C=O)R’, -CN y -CONR’2, en los que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12; y
M se selecciona entre O, S, Se, NH, NR’ y OR’, en los que R’ tiene los significados antes definidos.
Sorprendentemente, los derivados de ácido 1-alquil-3-haloalquil-pirazol-4-carboxílico de fórmula (I) se pueden preparar en las condiciones de acuerdo con la invención con buenos rendimientos, regioselectividades y alta pureza, de modo que el procedimiento de acuerdo con la invención, representado en el esquema 3, supera los inconvenientes antes mencionados de los procedimientos de preparación descritos anteriormente en el estado de la técnica.
Esquema 3
Definiciones generales
En el contexto de la presente invención, el término halógenos (X) comprende, salvo que se defina otra cosa, aquellos elementos que se seleccionan del grupo formado por flúor, cloro, bromo y yodo, usándose con preferencia flúor, cloro y bromo, y con especial preferencia flúor y cloro.
Los grupos dado el caso sustituidos pueden estar sustituidos una o varias veces, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes en el caso de sustituciones múltiples.
Los grupos alquilo sustituidos con uno o varios átomos de halógeno (-X) se seleccionan, por ejemplo, entre trifluorometilo (CF3), difluorometilo (CHF2), CF3CH2, ClCH2, CF3CCl2.
En el contexto de la presente invención, los grupos alquilo son, salvo que se defina lo contrario, grupos hidrocarbonados lineales o ramificados que pueden presentar opcionalmente uno, dos o varios heteroátomos seleccionados entre O, N, P y S. Los grupos alquilo de acuerdo con la invención pueden estar sustituidos además opcionalmente con grupos adicionales seleccionados entre -R’, grupos halógeno (-X), alcoxi (-OR’), tioéter o mercapto (-SR’), amino (-NR’2), sililo (-SiR’3), carboxilo (-COOR’), ciano (-CN), acilo (-(C=O)R’) y amido (-CONR’2), en los que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12, preferentemente un grupo alquilo C2-10, con especial preferencia un grupo alquilo C3-8, que puede presentar uno o varios heteroátomos seleccionados entre N, O, P y S.
En el contexto de la presente invención, los grupos cicloalquilo son, salvo que se defina lo contrario, grupos hidrocarbonados saturados monocíclicos con 3 a 8 miembros de carbono en el anillo, que pueden presentar opcionalmente uno, dos o varios heteroátomos seleccionados entre O, N, P y S. Los grupos cicloalquilo de acuerdo con la invención pueden estar sustituidos además opcionalmente con grupos adicionales seleccionados entre -R’, grupos halógeno (-X), alcoxi (-OR’), tioéter o mercapto (-SR’), amino (-NR’2), sililo (-SiR’3), carboxilo (-COOR’), ciano (-CN), acilo (-(C=O)R’) y amido (-CONR’2), en los que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12, preferentemente un grupo alquilo C2-10, con especial preferencia un grupo alquilo C3-8, que puede presentar uno o varios heteroátomos seleccionados entre N, O, P y S.
En particular, esta definición comprende, por ejemplo, los significados ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
La definición alquilo C1-C12 comprende el intervalo más amplio definido en este documento para un grupo alquilo. En particular, esta definición comprende, por ejemplo, los significados metilo, etilo, n-, iso-propilo, n-, iso-, sec.- y tbutilo, n-pentilo, n-hexilo, 1,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, n-heptilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo.
En el contexto de la presente invención, los grupos alquenilo son, salvo que se defina lo contrario, grupos hidrocarbonados lineales o ramificados que contienen al menos una insaturación simple (enlace doble) y que pueden presentar opcionalmente una, dos o varias insaturaciones simples o dobles o uno, dos o varios heteroátomos seleccionados entre O, N, P y S. Los grupos alquenilo de acuerdo con la invención pueden estar sustituidos además opcionalmente con grupos adicionales seleccionados entre -R’, grupos halógeno (-X), alcoxi (-OR’), tioéter o mercapto (-SR’), amino (-NR’2), sililo (-SiR’3), carboxilo (-COOR’), ciano (-CN), acilo (-(C=O)R’) y amido (-CONR’2), en los que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12, preferentemente un grupo alquilo C2-10, con especial preferencia un grupo alquilo C3-8, que puede presentar uno o varios heteroátomos seleccionados entre N, O, P y S.
La definición de alquenilo C2-C12 comprende el intervalo más amplio definido en este documento para un grupo alquenilo. Concretamente, esta definición comprende, por ejemplo, los significados vinilo; alilo (2-propenilo), isopropenilo (1-metiletenilo); but-1-enilo (crotilo), but-2-enilo, but-3-enilo; hex-1-enilo, hex-2-enilo, hex-3-enilo, hex-4enilo, hex-5-enilo; hept-1-enilo, hept-2-enilo, hept-3-enilo, hept-4-enilo, hept-5-enilo, hept-6-enilo; oct-1-enilo, oct-2enilo, oct-3-enilo, oct-4-enilo, oct-5-enilo, oct-6-enilo, oct-7-enilo; non-1-enilo, non-2-enilo, non-3-enilo, non-4-enilo, non-5-enilo, non-6-enilo, non-7-enilo, non-8-enilo; dec-1-enilo, dec-2-enilo, dec-3-enilo, dec-4-enilo, dec-5-enilo, dec6-enilo, dec-7-enilo, dec-8-enilo, dec-9-enilo; undec-1-enilo, undec-2-enilo, undec-3-enilo, undec-4-enilo, undec-5enilo, undec-6-enilo, undec-7-enilo, undec-8-enilo, undec-9-enilo, undec-10-enilo; dodec-1-enilo, dodec-2-enilo, dodec-3-enilo, dodec-4-enilo, dodec-5-enilo, dodec-6-enilo, dodec-7-enilo, dodec-8-enilo, dodec-9-enilo, dodec-10enilo, dodec-11-enilo; buta-1,3-dienilo, penta-1,3-dienilo.
En el contexto de la presente invención, los grupos cicloalquenilo son, salvo que se defina otra cosa, grupos hidrocarbonados monocíclicos no aromáticos con 3 a 8 miembros de carbono en el anillo y con al menos un enlace doble, que pueden presentar opcionalmente uno, dos o varios heteroátomos seleccionados entre O, N, P y S. Los grupos cicloalquenilo de acuerdo con la invención pueden estar sustituidos además opcionalmente con grupos adicionales seleccionados entre -R’, grupos halógeno (-X), alcoxi (-OR’), tioéter o mercapto (-SR’), amino (-NR’2), sililo (-SiR’3), carboxilo (-COOR’), ciano (-CN), acilo (-(C=O)R’) y amido (-CONR’2), en los que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12, preferentemente un grupo alquilo C2-10, con especial preferencia un grupo alquilo C3-8, que puede presentar uno o varios heteroátomos seleccionados entre N, O, P y S.
En particular, esta definición comprende, por ejemplo, los significados ciclopenten-1-ilo, ciclohexen-1-ilo, ciclohepta1,3-dien-1-ilo.
En el contexto de la presente invención, los grupos alquinilo son, salvo que se defina otra cosa, grupos hidrocarbonados lineales, ramificados o cíclicos que contienen al menos una insaturación doble (enlace triple) y que pueden presentar opcionalmente una, dos o varias insaturaciones simples o dobles o uno, dos o varios heteroátomos seleccionados entre O, N, P y S. Los grupos alquinilo de acuerdo con la invención pueden estar sustituidos además opcionalmente con grupos adicionales seleccionados entre -R’, grupos halógeno (-X), alcoxi (-OR’), tioéter o mercapto (-SR’), amino (-NR’2), sililo (-SiR’3), carboxilo (-COOR’), ciano (-CN), acilo (-(C=O)R’) y amido (-CONR’2), en los que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12 lineal, ramificado o cíclico que puede presentar uno o varios heteroátomos seleccionados entre N, O, P y S.
La definición de alquinilo C2-C12 comprende el intervalo más amplio definido en este documento para un grupo alquinilo. Concretamente, esta definición comprende, por ejemplo, los significados etinilo (acetilenilo); prop-1-inilo y prop-2-inilo.
En el contexto de la presente invención, los grupos arilo son, salvo que se defina otra cosa, grupos hidrocarbonados aromáticos que pueden presentar uno, dos o varios heteroátomos seleccionados entre O, N, P y S y que pueden estar sustituidos opcionalmente con grupos adicionales seleccionados entre -R’, grupos halógeno (-X), alcoxi (-OR’), tioéter o mercapto (-SR’), amino (-NR’2), sililo (-SiR’3), carboxilo (-COOR’), ciano (-CN), acilo (-(C=O)R’) y amido (-CONR’2), en los que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12, preferentemente un grupo alquilo C2-10, con especial preferencia un grupo alquilo C3-8, que puede presentar uno o varios heteroátomos seleccionados entre N, O, P y S.
La definición de arilo C5-18 comprende el intervalo más amplio definido en este documento para un grupo arilo con 5 a 18 átomos en el esqueleto, en el que los átomos de C pueden estar sustituidos por heteroátomos. Concretamente, esta definición comprende, por ejemplo, los significados ciclopentadienilo, fenilo, cicloheptatrienilo, ciclooctatetraenilo, naftilo y antracenilo; 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-isoxazolilo, 4isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-oxazolilo, 4oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo y 1,3,4-triazol-2-ilo; 1-pirrolilo, 1-pirazolilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1-imidazolilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,3,4-triazol-1-ilo; 3piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 1,3,5-triazin-2-ilo y 1,2,4-triazin-3-ilo.
En el contexto de la presente invención, los grupos arilalquilo (grupos aralquilo) son, salvo que se defina otra cosa, grupos alquilo sustituidos con grupos arilo que pueden presentar una cadena de alquileno C1-8 y estar sustituidos en el esqueleto de arilo o en la cadena de alquileno con uno o varios heteroátomos seleccionados entre O, N, P y S y, opcionalmente, con grupos adicionales seleccionados entre -R’, grupos halógeno (-X), alcoxi (-OR’), tioéter o mercapto (-SR’), amino (-NR’2), sililo (-SiR’3), carboxilo (-COOR’), ciano (-CN), acilo (-(C=O)R’) y amido (-CONR’2), en los que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12, preferentemente un grupo alquilo C2-10, con especial preferencia un grupo alquilo C3-8, que puede presentar uno o varios heteroátomos seleccionados entre N, O, P y S.
La definición de grupo aralquilo C7-19 comprende el intervalo más amplio definido en este documento para un grupo arilalquilo, con un total de 7 a 19 átomos en el esqueleto y la cadena de alquileno. En particular, esta definición comprende, por ejemplo, los significados bencil- y feniletilo.
En el contexto de la presente invención, los grupos alquilarilo (grupos alcarilo) son, salvo que se defina otra cosa, grupos arilo sustituidos con grupos alquilo que pueden presentar una cadena de alquileno C1-8 y estar sustituidos en el esqueleto de arilo o en la cadena de alquileno con uno o varios heteroátomos seleccionados entre O, N, P y S y, opcionalmente, con grupos adicionales seleccionados entre -R’, grupos halógeno (-X), alcoxi (-OR’), tioéter o mercapto (-SR’), amino (-NR’2), sililo (-SiR’3), carboxilo (-COOR’), ciano (-CN), acilo (-(C=O)R’) y amido (-CONR’2), en los que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12, preferentemente un grupo alquilo C2-10, con especial preferencia un grupo alquilo C3-8, que puede presentar uno o varios heteroátomos seleccionados entre N, O, P y S.
La definición de grupo alquilarilo C7-19 comprende el intervalo más amplio definido en este documento para un grupo alquilarilo, con un total de 7 a 19 átomos en el esqueleto y la cadena de alquileno. En particular, esta definición comprende, por ejemplo, los significados tolil-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ó 3,5-dimetilfenilo.
Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcarilo y aralquilo pueden presentar además uno o varios heteroátomos que se seleccionan, salvo que se defina otra cosa, entre N, O, P y S. Los heteroátomos sustituyen en ese caso los átomos de carbono numerados.
5 Los compuestos de acuerdo con la invención pueden estar presentes, dado el caso, en forma de mezclas de las diferentes formas isoméricas posibles, en especial de los estereoisómeros, como, por ejemplo, los isómeros E y Z, treo y eritro, así como los isómeros ópticos y, dado el caso, también los tautómeros. Se dan a conocer y reivindican tanto los isómeros E como los Z, los isómeros treo y eritro, así como los isómeros ópticos, cualquier mezcla de estos isómeros y las formas tautoméricas posibles.
10 Los derivados de ácido 1-alquil-3-haloalquil-pirazol-4-carboxílico que se pueden obtener según el procedimiento de acuerdo con la invención son compuestos de fórmula (I)
Los restos en la fórmula (I) tienen de acuerdo con la invención los siguientes significados:
R1
se selecciona entre grupos alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-8, arilalquilo
15 C7-19 o alquilarilo C7-19, que pueden estar sustituidos respectivamente con uno o varios grupos seleccionados del grupo formado por -R’, -X, -OR’, -SR’, -NR’2, -SiR’3, -COOR’, -(C=O)R’, -CN y -CONR’2, en los que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12;
R2 se selecciona entre grupos alquilo C1-C4 que pueden estar sustituidos con uno, dos o tres átomos de halógeno seleccionados entre F, Cl y Br o con un grupo CF3;
20 Y se selecciona del grupo formado por (C=O)OR3, CN y (C=O)NR4R5, en los que R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-8, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, que pueden estar sustituidos respectivamente con uno o varios grupos seleccionados del grupo formado por -R’, -X, -OR’, -SR’, -NR’2, -SiR’3, -COOR’, -(C=O)R’, -CN y -CONR’2, en los que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12;
25 o en los que R4 y R5 pueden formar, junto con el átomo de N al que están enlazados, un anillo de cinco o seis miembros.
En una forma de realización preferente de la presente invención los restos en la fórmula (I) tienen los siguientes significados:
R1 se selecciona entre metilo, etilo, n-propilo o isopropilo,
R2
30 se selecciona entre clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2-difluoroetilo, 2,2dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo y 1,1,1-trifluoroprop-2-ilo, 1,2,2,2-tetrafluoroetilo.
Y se selecciona del grupo formado por (C=O)OR3, CN y (C=O)NR4R5, en los que R3, R4 y R5 se seleccionan 35 independientemente entre metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.
En una forma de realización especialmente preferente de la presente invención los restos en la fórmula (I) tienen los siguientes significados:
R1 es metilo,
R2 se selecciona entre trifluorometilo o difluorometilo,
40 Y se selecciona del grupo formado por (C=O)OR3, en el que R3 es metilo o etilo.
La realización del procedimiento de acuerdo con la invención se lleva a cabo preferentemente en un intervalo de temperaturas de -20 ºC a +150 ºC, con especial preferencia a temperaturas de -10 ºC a +70 ºC.
El procedimiento de acuerdo con la invención se realiza en general a presión normal. De forma alternativa, sin embargo, también es posible trabajar al vacío para eliminar las dialquilaminas muy volátiles.
45 El tiempo de reacción no es crítico y se puede elegir, dependiendo del volumen de la preparación y la temperatura, en un intervalo de unos minutos a varias horas.
En la realización del procedimiento de acuerdo con la invención se hace reaccionar 1 mol del derivado de ácido acrílico de fórmula (II) con 0,5 moles a 3 moles, preferentemente 0,5 a 1,5 moles, con especial preferencia con la cantidad equimolar de la hidracina de fórmula (III), y con 0,5 moles a 50 moles, preferentemente 0,5 moles a 20 moles, con especial preferencia 1 a 2 moles del compuesto de fórmula (IV).
Preferentemente se dispone la hidracina de fórmula (III) disuelta en el disolvente junto con el compuesto de fórmula
(IV)
y se añade el derivado de ácido acrílico de fórmula (II). No obstante, también es posible invertir el orden. Idealmente, la reacción se realiza directamente en un exceso del compuesto de fórmula (IV), por ejemplo en acetona
o pinacolona. Antes de aislar el producto se añade el ácido a la mezcla de reacción. Los ácidos adecuados se seleccionan del grupo formado por HCl, H2SO4, CF3COOH, CF3SO3H, CH3COOH, prefiriéndose especialmente HCl y H2SO4.
Los derivados de ácido acrílico de fórmula (II) se pueden obtener según los procedimientos descritos anteriormente en relación con el estado de la técnica.
En el contexto de la presente invención se usan preferentemente derivados de ácido acrílico 2-acilados de fórmula
(II) seleccionados del grupo formado por (2-etoximetilen)-4,4-difluorometilacetoacetato de etilo, (2-etoximetilen)4,4,4-trifluorometilacetoacetato de etilo, etil-(2-etoximetilen)-4,4,4-trifluorometilacetonitrilo.
En el contexto de la presente invención, las monoalquilhidracinas de fórmula (III) se seleccionan preferentemente del grupo formado por monometilhidracina, monoetilhidracina, monopropilhidracina, fenilhidracina.
En el contexto de la presente invención, los compuestos de fórmula (IV) son preferentemente compuestos carbonílicos seleccionados con especial preferencia del grupo formado por acetona, pinacolona, benzaldehído, benzofenona, ciclohexanona, metiletilcetona, prefiriéndose muy especialmente acetona, pinacolona y benzaldehído.
Otra ventaja del procedimiento de acuerdo con la invención reside en el hecho de que para la preparación de los pirazoles de fórmula (I) se pueden usar soluciones acuosas de metilhidracina, sin tener que usar forzosamente la metilhidracina concentrada explosiva que se usa también como combustible para cohetes.
La reacción se puede realizar en sustancia o en un disolvente. La reacción se realiza preferentemente en un disolvente. Los disolventes adecuados se seleccionan, por ejemplo, del grupo formado por hidrocarburos alifáticos y aromáticos, como, por ejemplo, agua, alcoholes (metanol, etanol, isopropanol), n-hexano, benceno o tolueno, que pueden estar sustituidos con átomos de flúor y cloro, tales como cloruro de metileno, dicloroetano, fluorobenceno, clorobenceno o diclorobenceno; éteres, como, por ejemplo, éter dietílico, éter difenílico, éter metil-terc.-butílico, éter isopropiletílico, dioxano, diglima, dimetilglicol, dimetoxietano (DME) o THF; nitrilos, tales como metilnitrilo, butilnitrilo
o fenilnitrilo; amidas, tales como dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidona (NMP), o mezclas de tales disolventes, prefiriéndose especialmente acetonitrilo, diclorometano, THF, DME y acetato de etilo, acetona, agua, etanol.
Una vez concluida la reacción, los disolventes, por ejemplo, se eliminan y el producto se aísla por filtración o se extrae primero con agua, la fase orgánica se separa y el disolvente se elimina por destilación.
El procedimiento de acuerdo con la invención se describirá adicionalmente en los ejemplos siguientes. Los ejemplos, sin embargo, no deben interpretarse como limitantes.
Ejemplos de preparación
Ejemplo 1: 3-(Difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
Se mezclaron a 10 ºC 100 ml de acetona y 12 g de metilhidracina y la mezcla se siguió agitando durante 1 h a TA. Se añadieron 5,8 g (25 mmoles) de 2-(etoximetiliden)-4,4-difluoro-3-oxobutanoato de etilo, la mezcla se siguió
agitando durante 3 h a TA y a continuación se añadió 1 ml de HCl al 10 %. La cromatografía de gases reveló solamente un isómero. La mezcla se concentró y el producto se lavó con agua fría. Rendimiento 48,3 g (94 %). RMN-19F (CDCl3): δ = 117,2 (d) ppm. RMN-1H (CDCl3): δ = 1,35 (t, 3H); 3,96 (s, 3H); 4,31 (kw, 2H); 7,10 (t, 1H), 8,15 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 2: 3-(Clorofluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
A diferencia del ejemplo 1 se usa 2-(etoximetiliden)-4-cloro-4,4-difluoro-3-oxobutanoato. RMN-19F (CDCl3): δ = 133,8 (d, J=47,5) ppm.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la preparación de derivados de ácido 1-alquil-3-haloalquil-pirazol-4-carboxílico de fórmula (I)
    en la que
    R1
    5 se selecciona entre grupos alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-8, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, que pueden estar sustituidos respectivamente con uno o varios grupos seleccionados del grupo formado por -R’, -Halógeno, -OR’, -SR’, -NR’2, -SiR’3, -COOR’, (C=O)R’, -CN y -CONR’2, en los que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12;
    R2
    se selecciona entre grupos alquilo C1-C4 que pueden estar sustituidos con uno, dos o tres átomos 10 de halógeno seleccionados entre F, Cl y Br o con un grupo CF3;
    Y se selecciona del grupo formado por (C=O)OR3, CN y (C=O)NR4R5, en los que R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre sí entre hidrógeno, grupos alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-8, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, que pueden estar sustituidos respectivamente con uno o varios grupos seleccionados del grupo formado por -R’,
    15 Halógeno, -OR’, -SR’, -NR’2, -SiR’3, -COOR’, -(C=O)R’, -CN y -CONR’2, en los que R’ es hidrógeno
    o un grupo alquilo C1-12;
    o en los que R4 y R5 pueden formar, junto con el átomo de N al que están enlazados, un anillo de cinco o seis miembros;
    que comprende la reacción de un derivado de ácido acrílico 2-acilado de fórmula (II)
    en la que Z1 y Z2 se seleccionan independientemente entre sí entre O y S; R6
    se selecciona entre grupos alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-8, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19, que pueden estar sustituidos respectivamente con uno o varios
    25 grupos seleccionados del grupo formado por -R’, -Halógeno, -OR’, -SR’, -NR’2, -SiR’3, -COOR’, (C=O)R’, -CN y -CONR’2, en los que R’ es hidrógeno o un grupo alquilo C1-12;
    R2 e Y tienen los significados antes descritos;
    con una N-alquilhidracina de fórmula (III)
    30 en la que R1
    tiene el significado antes descrito; en presencia de un compuesto de fórmula (IV) en la que
    R7, R8 se seleccionan independientemente entre sí entre H, restos alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo C618, arilalquilo C7-19 o alquilarilo C7-19;
    5 M se selecciona entre O, S, Se, NH, NR’ y OR’, en los que R’ tiene los significados antes definidos.
  2. 2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el derivado de ácido acrílico 2-acilado de fórmula (II) se selecciona del grupo formado por (2-etoximetilen)-4,4-difluorometilacetoacetato de etilo, (2etoximetilen)-4,4,4-trifluorometilacetoacetato de etilo, etil-(2-etoximetilen)-4,4,4-trifluorometilacetonitrilo.
  3. 3. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque la N-alquilhidracina de 10 fórmula (III) se selecciona del grupo formado por monometilhidracina, monoetilhidracina, fenilhidracina.
  4. 4. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el compuesto de fórmula
    (IV) se selecciona del grupo formado por acetona, pinacolona, benzaldehído, benzofenona.
  5. 5. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque como derivado de ácido
    acrílico de fórmula (II) se usa (2-etoximetilen)-4,4-difluorometilacetoacetato de etilo, como hidracina de fórmula 15 (III) metilhidracina y como compuesto de fórmula (IV) acetona.
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