ES2428492T3 - Moduladores del receptor 88 acoplado a proteína G - Google Patents

Moduladores del receptor 88 acoplado a proteína G Download PDF

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ES2428492T3 ES10765715T ES10765715T ES2428492T3 ES 2428492 T3 ES2428492 T3 ES 2428492T3 ES 10765715 T ES10765715 T ES 10765715T ES 10765715 T ES10765715 T ES 10765715T ES 2428492 T3 ES2428492 T3 ES 2428492T3
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Carolyn Diane Dzierba
Joanne J. Bronson
Kenneth Carson
Giovanni Cianchetta
Li Dong
Cynthia Fink
Michael Green
David Kimball
John E. Macor
Soojin Kwon
Jiancheng Wang
Yulian Zhang
Greg Zipp
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A es seleccionado de fenilo y tienilo; R1 es seleccionado de alquenilo C2-C6; alcoxi C3-C6; alquil C3-C6-sulfanilo; alquinilo C2-C6; cicloalquil C3-C6-alqueniloC2-C4; cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3; cicloalquiloxi C3-C6; fenoxi opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C3;fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alcoxi C1-C3, alcoxiC1-C3-alquilo C1-C3, alquilo C1-C3, alquil C1-C3-sulfonilo, ciano, halo y haloalquilo C1-C3; fenilalcoxi C1-C3 en el que laporción fenilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados de forma independiente de alquiloC1-C3 y halo; y tienilo; R2 es seleccionado de hidrógeno; alcoxi C1-C3; alquilo C1-C3; y halo; R3 es seleccionado de hidrógeno y alcoxi C1-C3; R4 es seleccionado de alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3; alquilo C1-C6; heterociclilo; hidroxialquilo C1-C3; (RaRbN)-alquilo C1-C3; alquilo C1-C6; y ; en las que denota el punto de unión al resto de la molécula principal; R5 es seleccionado de hidrógeno y halo; y Ra y Rb son seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C3; o Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperidinilo o piperazinilo en el quecada anillo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de alquilo C1-C3 e hidroxialquilo C1-C3.

Description

Moduladores del receptor 88 acoplado a proteína G
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos número de serie 61/249,465 5 presentada el 7 de octubre de 2009.
La presente divulgación se refiere, en general, a compuestos que pueden modular el receptor 88 acoplado a proteína G, a composiciones que comprenden tales compuestos y a procedimientos para modular el receptor 88 acoplado a proteína G.
El GPR88 es un miembro huérfano de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G (GPCR). GPR88
10 demuestra actividad GPCR en varios ensayos que incluyen unión a GTPgS, entrada de calcio y ensayos de inhibición de AMPc. El receptor presenta un alto nivel de expresión en el SNC, con expresión medible en tejidos periféricos incluyendo el hígado. La expresión en el SNC es particularmente intensa en el estriatum, similar a la del receptor de la dopamina D2 (Mizushima et. al, Genomics 69, 314-321 (2000)) lo que sugiere que el receptor desempeña una importante función en la regulación de la actividad dopaminérgica. Consistente con esto, ratones
15 genéticamente modificados que carecen de expresión de GPR88 presentan una respuesta incrementada a agonistas dopaminérgicos, comportamiento alterado en modelos relevantes a esquizofrenia (inhibición prepulso, respuesta de evitación condicionada) y depresión (prueba de natación forzada). Estos resultados demuestran el potencial terapéutico de GPR88 en el tratamiento de enfermedades del SNC. Estudios de perfilado transcripcional también han revelado que la expresión de GPR88 se ve alterada por tratamientos o estados relacionados con trastorno
20 bipolar (Ogden et al., Mol Psychiatry 2004 Nov; 9(11):1007-29 y Brandish, et al. Neuron, Vol. 45, 861-872, 24 de marzo, 2005, schizophrenia (Matsuoka, et al. Synapse 2008 Jan; 62(1): 1-7), y depresión (Conti et al., Mol Psychiatry. 2007 Feb; 12(2): 167-89.), proporcionando un apoyo adicional para GPR88 como modulador esencial de las vías se señalización del SNC relacionadas con enfermedades psiquiátricas.
GPR88 también es expresado en tejido hepático sugiriendo que la señalización de GPR88 puede contribuir a la
25 regulación de procesos metabólicos. La caracterización fenotípica inicial de ratones genéticamente modificados que carecen de expresión de GPR88 (datos de Nivel 1) sugiere que estos animales presentan una respuesta a la glucosa, niveles de insulina y triglicéridos alterados. Estos resultados sugieren que los compuestos que modulan la actividad de GPR88 pueden tener utilidad en enfermedades metabólicas.
En base a estos datos, se prevé que los compuestos que modulan la actividad de GPR88 (agonistas, antagonistas o
30 moduladores) tienen utilidad terapéutica en el tratamiento de psicosis, déficits cognitivos en esquizofrenia, trastornos afectivos, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, trastorno bipolar, adicción a fármacos, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, obesidad y diabetes.
La solicitud de patente WO2005/051890 describe ácidos aminofenil ciclopropil carboxílicos y derivados de los mismos como agonistas de GPR40, y el uso de los mismos en el tratamiento de diabetes y obesidad. El documento
35 WO2007/129188 divulga compuestos de ciclopropanocarboxamida y el uso de los mismos como un antagonista del receptor vanilloide tipo I. El documento WO2004/047738 divulga amidas arilciclopropilcarboxílicas como compuestos que abren el canal de potasio.
En un primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I)
40 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
A es seleccionado de fenilo y tienilo;
R1 es seleccionado de alquenilo C2-C6; alcoxi C3-C6; alquil C3-C6-sulfanilo; alquinilo C2-C6; cicloalquil C3-C6-alquenilo C2-C4; cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3; cicloalquiloxi C3-C6; fenoxi opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C3; fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alcoxi C1-C3, alcoxi 45 C1-C3-alquilo C1-C3, alquilo C1-C3, alquil C1-C3-sulfonilo, ciano, halo y haloalquilo C1-C3; fenilalcoxi C1-C3 en el que la
porción fenilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados de forma independiente de alquilo C1-C3 y halo; y tienilo; R2 es seleccionado de hidrógeno; alcoxi C1-C3; alquilo C1-C3; y halo;
R3 es seleccionado de hidrógeno y alcoxi C1-C3; R4 es seleccionado de alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3; alquilo C1-C6; heterociclilo; hidroxialquilo C1-C3;(RaRb)-alquilo C1- C3;
alquilo C1-C6;y ;
en las que
10 denota el punto de unión al resto de la molécula principal; R5 es seleccionado de hidrógeno y halo; y Ra yRb son seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C3;o R3 yRb, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperidinilo o piperazinilo en el que
cada anillo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de alquilo C1-C3 e hidroxialquilo C1-C3. 15 En una primera realización del primer aspecto R3 es hidrógeno. En una segunda realización A es fenilo. En una tercera realización R4 es seleccionado de alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3; hidroxialquilo C1-C3;y
alquilo C1-C6;
en la que
20 denota el punto de unión al resto de la molécula principal.
En una cuarta realización del primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es hidrógeno, A es fenilo, y R4 es seleccionado de alquilo C1-C6 y
25 en la que
denota el punto de unión al resto de la molécula principal.
En una quinta realización del primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es hidrógeno, A es fenilo, y R4 es heterociclilo.
30 En una sexta realización del primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es hidrógeno, A es fenilo y R4 es (RaRbN)-alquilo C1-C3.
En una séptima realización del primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es hidrógeno y A es tienilo. En una octava realización
R4 es seleccionado de alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3; hidroxialquilo C1-C3;y
alquilo C1-C6;
en la que
denota el punto de unión al resto de la molécula principal.
En una novena realización del primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es hidrógeno y A es tienilo, y R4 es seleccionado de alquilo C1-C6 y
10 en la que
denota el punto de unión al resto de la molécula principal.
En una décima realización del primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es hidrógeno y A es tienilo y R4 es heterociclilo.
15 En una undécima realización del primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es hidrógeno y A es tienilo, y R4 es (RaRb)-alquilo C1-C3.
En un segundo aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (II)
20 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
A es seleccionado de fenilo y tienilo;
R1 es seleccionado de alcoxi C5-C6; alquinilo C5; fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de alcoxi
C1 y alquilo C1-C2;
R2 es seleccionado de hidrógeno; alcoxi C1 y alquilo C1; 25 R4 es seleccionado de hidroxialquilo C1 y(RaRbN)-alquilo C1;y
Ra yRb son seleccionados independientemente de hidrógeno; o
Ra yRb, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperazinilo sustituido con un grupo
alquilo C1.
En un tercer aspecto, la presente divulgación proporciona una composición que comprende un compuesto de 30 Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En un cuarto aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno seleccionado de un trastorno neurológico o una enfermedad metabólica en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una primera realización del cuarto aspecto, el mamífero es un
5 ser humano. En una segunda realización del cuarto aspecto, el trastorno es un trastorno neurológico que es seleccionado de psicosis, déficits cognitivos en esquizofrenia, trastornos afectivos, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, adicción a fármacos, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer. En una tercera realización del cuarto aspecto, el trastorno es una enfermedad metabólica seleccionada de obesidad y diabetes.
En un quinto aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento para
10 modular el receptor 88 acoplado a proteína G en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una primera realización del quinto aspecto, el mamífero es un ser humano. En una segunda realización del quinto aspecto, el receptor 88 acoplado a proteína G se modula con el fin de tratar un trastorno neurológico o una enfermedad metabólica. En una tercera realización del quinto aspecto, el receptor 88 acoplado a proteína G se
15 modula con el fin de tratar un trastorno neurológico en el que el trastorno neurológico es seleccionado de psicosis, déficits cognitivos en esquizofrenia, trastornos afectivos, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, trastorno bipolar, adicción a fármacos, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer. En una cuarta realización del quinto aspecto, el receptor 88 acoplado a proteína G se modula con el fin de tratar una enfermedad metabólica, en el que la enfermedad metabólica es seleccionado de obesidad y diabetes.
20 Otras realizaciones de la presente divulgación pueden comprender combinaciones adecuadas de dos o más de las realizaciones y/o aspectos divulgados en el presente documento.
Otras realizaciones y aspectos adicionales de la divulgación serán evidentes de acuerdo con la descripción proporcionada a continuación.
La descripción de la presente divulgación en el presente documento se interpretará de forma congruente con las
25 leyes y principios de los enlaces químicos. En algunos casos, puede ser necesario retirar un átomo de hidrógeno con el fin de acomodar un sustituyente en una posición cualquiera dada.
Se entenderá que los compuestos abarcados por la presente divulgación son aquellos que son adecuadamente estables para su uso como agente farmacéutico.
Todas las patentes, solicitudes de patente y referencias bibliográficas citadas en la memoria descriptiva se
30 incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad. En caso de incoherencias, prevalecerá la presente divulgación, incluyendo las definiciones.
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, los siguientes términos tienen los significados indicados:
Tal como se usa en el presente documento, las formas singulares como “un”, “una”, y “el” incluyen las referencias en plural a no ser que el contexto dicte lo contrario.
35 En algunos casos, el número de átomos de carbono en cualquier grupo particular se denota después de la mención del grupo. Por ejemplo, el término “alquenilo C2-6” denota un grupo alquenilo que contiene de dos a seis átomos de carbono. Cuando existan estas designaciones, estas sustituirán a todas las definiciones contenidas en el presente documento.
El término “alquenilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de cadena lineal o ramificada 40 de dos a seis átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono.
El término “alcoxi”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto de la molécula principal a través de un átomo de oxígeno.
El término “alcoxialquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos alcoxi.
45 El término “alquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo derivado de una cadena hidrocarbonada saturada lineal o ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono.
El término “alquilsulfanilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto de la molécula principal a través de un átomo de azufre.
El término “alquilsulfonilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto de 50 la molécula principal a través de un grupo sulfonilo.
El término “alquinilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de cadena lineal o ramificada de dos a seis átomos de carbono que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono.
El término “ciano”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a -CN.
El término “cicloalquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo hidrocarbonado saturado monocíclico que tiene de tres a siete átomos de carbono y cero heteroátomos. Ejemplos representativos incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
5 El término “(cicloalquil)alquenilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquenilo sustituido con uno, dos o tres grupos cicloalquilo.
El término “(cicloalquil)alcoxi”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo unido al resto de la molécula principal a través de un grupo alcoxi.
El término “cicloalquiloxi”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo unido al 10 grupo de la molécula principal a través de un átomo de oxígeno.
Los términos “halo” y “halógeno”, tal como se usa en el presente documento, se refieren a F, Cl, Br o I.
El término “haloalquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, tres o cuatro átomos de halógeno.
El término “heterociclilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo de cuatro, cinco, seis o
15 siete miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo de cuatro miembros tiene cero dobles enlaces, el anillo de cinco miembros tiene de cero a dos dobles enlaces y los anillos de seis y siete miembros tienen de cero a tres dobles enlaces. El término “heterociclilo” también incluye grupos bicíclicos en los que el anillo heterociclilo está condensado con otro grupo heterociclilo monocíclico, o un anillo carbocíclico aromático de cuatro a seis miembros o no aromático; así como
20 grupos bicíclicos con puente, tales como 7-azabiciclo[2,2,1]hept-7-ilo, 2-azabiciclo[2,2,2]oc-2-tilo y 2azabiciclo[2,2,2]oc-3-tilo. Los grupos heterociclilo de la presente divulgación pueden estar unidos al grupo de la molécula principal a través de cualquier átomo de carbono o átomo de nitrógeno en el grupo. Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, benzotienilo, furilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirrolopiridinilo,
25 pirrolilo, tiazolilo, tienilo, tiomorfolinilo, 7-azabiciclo[2,2,1]hept-7-ilo, 2-azabiciclo [2,2,2]oc-2-tilo y 2azabiciclo[2,2,2]oc-3-tilo.
El término “hidroxi”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a -OH.
El término “hidroxialquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos hidroxi.
30 El término “-NRaRb”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a dos grupos, Ra yRb, que están unidos al grupo de la molécula principal a través de un átomo de nitrógeno. Ra yRb son seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C3, o, de forma alternativa, Ra yRb, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperidinilo o piperazinilo en el que cada anillo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de alquilo C1-C3 alquilo e hidroxialquilo C1-C3.
35 El término “(NR3Rb)alquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos -NR3Rb.
El término “fenoxi”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo fenilo unido al grupo de la molécula principal a través de un átomo de oxígeno.
El término “fenilalcoxi”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo fenilo unido al grupo de la 40 molécula principal a través de un grupo alcoxi.
El término “sulfonilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a -SO2-.
Existen centros asimétricos en los compuestos de la presente divulgación. Estos centros están designados por los símbolos “R” o “S”, dependiendo de la configuración de sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Debe entenderse que la divulgación abarca todas las formas estereoquímicas isoméricas, o mezclas de las mismas, que 45 posean la capacidad de modular el receptor 88 acoplado a la proteína G. Se pueden preparar estereoisómeros individuales de los compuestos mediante síntesis a partir de materiales de partida disponibles de forma comercial que contienen centros quirales o por preparación de mezclas de productos enantioméricos seguida por separación tal como conversión en una mezcla de diastereómeros seguida por separación o recristalización, técnicas cromatográficas, o separación directa de enantiómeros en columnas cromatográficas. Los compuestos de partida de
50 estereoquímica particular están disponibles de forma comercial o se pueden preparar y resolver por procedimientos conocidos en la técnica.
Ciertos compuestos de la presente divulgación pueden existir también en diferentes formas conformacionales estables que se pueden separar. La asimetría por torsión debida a la rotación limitada alrededor de un enlace sencillo asimétrico, por ejemplo, debido a impedimento estérico o tensión en el anillo, puede permitir la separación de diferentes confórmeros. La presente divulgación incluye cada uno de los isómeros conformacionales de estos compuestos y mezclas de los mismos.
La expresión “compuestos de la presente divulgación” y expresiones equivalentes, se pretende que abarque
5 compuestos de Fórmula (I), y enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. De igual forma, las referencias a los intermedios se pretende que abarquen sus sales cuando el contexto así lo permita.
Los compuestos de la presente divulgación pueden existir como sales farmacéuticamente aceptables. La expresión “sal farmacéuticamente aceptable”, tal como se usa en el presente documento, representa sales o formas híbridas 10 de los compuestos de la presente divulgación que son solubles o dispersables en agua o aceite, que son, a juicio del criterio médico habitual, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de pacientes sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, proporcional a la relación beneficio/riesgo razonable, y son eficaces para su uso deseado. Las sales se pueden preparar durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos o por separado, haciendo reaccionar un átomo de nitrógeno adecuado con un ácido adecuado. Sales de 15 adición de ácidos representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canfosulfato; digluconato, dibromhidrato, diclorhidrato, diyodhidrato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, mesitilenosulfonato, metanosulfonato, naftlenosulfonato, nicotinato, 2naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato,
20 succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoracetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluenosulfonato y undecanoato. Ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácidos oxálico, maleico, succínico y cítrico.
Se pueden preparar sales de adición de bases durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos
25 haciendo reaccionar un grupo carboxilo con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico o con amoníaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Los cationes de sales farmacéuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, así como cationes de amina cuaternaria no tóxica tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina,
30 diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina y N,N’-dibenciletilendiamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de bases incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina y piperazina.
Cuando sea posible que, para su uso en terapia, se puedan administrar cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de Fórmula (I), así como sales farmacéuticamente aceptables del mismo, como compuesto químico en 35 bruto, es posible presentar el principio activo como una composición farmacéutica. Por consiguiente, la divulgación proporciona además composiciones farmacéuticas que incluyen cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos de Fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y uno o más vehículos, diluyentes
o excipientes farmacéuticamente aceptables. La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad total de cada componente activo que es suficiente para mostrar un 40 beneficio significativo para el paciente. Cuando se aplica a un ingrediente activo individual, administrado solo, la expresión se refiere a dicho ingrediente solo. Cuando se aplica a una combinación, la expresión se refiere a cantidades combinadas de los ingredientes activos que dan lugar al efecto terapéutico, ya se administren en combinación, en serie o de forma secuencial. Los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son como se ha descrito antes. El vehículo(s), diluyente(s) o excipiente(s) debe(n) ser 45 aceptable(s) en el sentido de que sean compatibles con el resto de ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de la misma. De acuerdo con otro aspecto de la presente divulgación, también se proporciona un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica que incluye mezclar un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. El término “farmacéuticamente aceptable”, tal como se usa en el presente
50 documento, se refiere a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del ámbito del criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de pacientes sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, proporcional a la relación beneficio/riesgo razonable, y son eficaces para su uso deseado.
Las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse en formas de monodosis que contienen una cantidad
55 predeterminada de ingrediente activo por monodosis. Son típicos en una monoterapia para la prevención y tratamiento de enfermedades niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 250 mg por kg (mg/kg) de peso corporal por día, preferentemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día de los compuestos de la presente divulgación. De forma típica, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se administrarán de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 veces al día
60 o, de forma alternativa, como una infusión continua. Dicha administración se puede usar como terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales vehículo para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del estado patológico que se trate, de la gravedad del estado patológico, del momento de la administración, de la vía de administración, de la velocidad de excreción del compuesto empleado, la duración del tratamiento y la edad, sexo, peso y estado del paciente. Formulaciones de monodosis preferentes son aquellas que contienen una dosis diaria o subdosis, tal como se ha indicado antes en el presente documento, o una fracción apropiada de las mismas, del ingrediente activo. El tratamiento se puede iniciar
5 con pequeñas dosis sustancialmente menores que la dosis óptima del compuesto. A continuación, se incrementa la dosis en pequeños incrementos hasta que se consigue el efecto óptimo bajo las circunstancias. En general, el compuesto se administra de forma más deseable en un nivel de concentración que, por lo general, proporcionará resultados eficaces sin provocar ningún efecto secundario perjudicial o lesivo.
Cuando las composiciones de esta divulgación comprenden una combinación de un compuesto de la presente
10 divulgación y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos, tanto el compuesto como el agente adicional están presentes normalmente en niveles de dosis de aproximadamente 10 a 150 % y, más preferentemente, de aproximadamente 10 a 80 % de la dosis administrada normalmente en una pauta de monoterapia.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para administración por cualquier vía adecuada, por ejemplo, por las vías oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica),
15 vaginal o parenteral (incluyendo inyecciones o infusiones subcutánea, intracutánea, intramuscular, intrarticular, intrasinovial, intrasternal, intratecal, intralesional, intravenosa, o intradérmica). Tales formulaciones se pueden preparar por cualquier procedimiento conocido en la técnica farmacéutica, por ejemplo, poniendo en contacto el principio activo con los vehículos o excipientes. Se prefieren la administración oral o la administración por inyección.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas
20 tales como cápsulas o comprimidos, polvos o gránulos, soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos, espumas comestibles o batidos; emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones de agua en aceite.
Por ejemplo, para administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el principio activo se puede combinar con un vehículo inerte oral, farmacéuticamente aceptable no tóxico, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Se preparan polvos triturando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclando con un vehículo farmacéutico
25 triturado de igual modo, tal como un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o manitol. También pueden estar presentes aromatizantes, conservantes, dispersantes y colorantes.
Se preparan cápsulas preparando una mezcla en polvo, como se ha descrito antes, y llenando vainas de gelatina conformadas. Se pueden añadir a la mezcla en polvo, antes de la operación de llenado, deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol sólido. También se
30 puede añadir un agente de disgregación o solubilización tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula.
Por otro lado, cuando se desee o sea necesario, se pueden incorporar también a la mezcla ligantes, lubricantes, disgregantes y colorantes adecuados. Ligantes adecuados incluyen, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-galactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, 35 tragacanto o aliginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato sódico, cloruro sódico y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o granulando por doble compresión, añadiendo un lubricante y disgregante y prensando en comprimidos. Se prepara una mezcla en polvo mezclando el compuesto, triturado 40 adecuadamente, con un diluyente o base como se ha descrito antes y, opcionalmente, con un ligante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina, o polivinilpirrolidona, una solución retardante tal como parafina, un acelerador de la reabsorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo se puede granular humectando con un ligante tal como jarabe, pasta de almidón, goma arábiga, mucílago de acadia, o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y haciendo pasar a 45 través de un tamiz. Como alternativa a la granulación, la mezcla en polvo se puede hacer pasar a través de una máquina de comprimidos y el resultado son granulados formados de modo imperfecto disgregados en gránulos. Los gránulos se pueden lubricar para prevenir que se peguen a los troqueles de conformación de comprimidos por medio de la adición de ácido esteárico, una sal estearato, talco y similares, o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime entonces en forma de comprimidos. Los compuestos de la presente divulgación también se pueden
50 combinar con un vehículo inerte fluido y comprimirse en comprimidos directamente sin pasar por etapas de granulación o granulación con doble compresión. Se puede disponer un revestimiento protector transparente u opaco que consiste en una capa de sellado de goma laca, un revestimiento de azúcar o material polimérico, y un revestimiento de pulimentado de cera. Se pueden añadir materiales colorantes a estos revestimientos para distinguir entre diferentes monodosis.
55 Se pueden preparar fluidos orales tales como soluciones, jarabes y elixires en forma de monodosis de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto Se pueden preparar jarabes disolviendo el compuesto en una solución acuosa adecuadamente aromatizada, mientras que los elixires se preparan mediante el uso de un vehículo no tóxico. También se pueden añadir solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de polioxietilen sorbitol, conservantes, aditivos de aroma tales como esencia de
60 menta piperita o edulcorantes naturales, o sacarina u otros edulcorantes artificiales y similares.
Cuando sea apropiado, las formulaciones monodosis para administración oral pueden estar microencapsuladas. La formulación también se puede preparar para prolongar o mantener la liberación como, por ejemplo, revistiendo o embebiendo material en forma de partículas en polímeros, ceras o similares.
Los compuestos de Fórmula (I), y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también se pueden
5 administrar en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como pequeñas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de Fórmula (I), y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también se pueden liberar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los cuales están acopladas las 10 moléculas de compuesto. Los compuestos también se pueden acoplar con polímeros solubles como vehículos de fármaco dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol o polietilen óxido polilisina sustituida con restos de palitoilo. Además, los compuestos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, poli(ácido láctico), poliepsilon caprolactona, poli(ácido
15 hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque de hidrogeles reticulados o anfipáticos.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración transdérmica pueden presentarse como parches discretos destinados a permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un período prolongado de tiempo. Por ejemplo, el ingrediente activo puede liberarse desde el parche por iontoforesis como se describe de
20 forma general en Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica se pueden formular como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pomadas espesas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración rectal pueden presentarse como supositorios o como enemas.
25 Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración nasal en las que el vehículo es un sólido incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partículas en el intervalo de 20 a 500 micrómetros que se administra del modo en el que se toma el rapé, es decir, por inhalación rápida a través del pasillo nasal desde un recipiente de polvo que se sostiene cerca de la nariz. Formulaciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido, para administración como una pulverización nasal o gotas nasales, incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente
30 activo.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración por inhalación incluyen polvos o nebulizaciones de partículas finas, que pueden generarse por medio de diversos tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores a presión de dosis medida.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, 35 tampones, cremas, geles, pomadas espesas, espumas o formulaciones en aerosol.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos, que hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor deseado, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en envases
40 monodosis o multidosis, por ejemplo, ampollas o viales sellados, y pueden almacenarse en estado secado por congelación (liofilizado) que requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Se pueden preparar soluciones y suspensiones para inyección extemporánea a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.
Debe entenderse que, además de los ingredientes citados antes de forma particular, las formulaciones pueden
45 incluir otros agentes convencionales en la técnica que están relacionados con el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, los adecuados para administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
El término “paciente” incluye tanto seres humanos como otros mamíferos.
El término “tratar” se refiere a: (i) prevenir la aparición de una enfermedad, trastorno o afección en un paciente que puede estar predispuesto a la enfermedad, trastorno o afección pero que todavía no se ha diagnosticado que la
50 tenga; (ii) inhibir la enfermedad, trastorno o afección, es decir, parar su desarrollo; y (iii) aliviar la enfermedad, trastorno o afección, es decir, provocar la regresión de la enfermedad, trastorno o afección.
Esta divulgación pretende abarcar compuestos que tienen la Fórmula (I) cuando se preparan por procedimientos de síntesis o por procedimientos metabólicos, incluyendo los que se producen en el cuerpo de un ser humano o animal (in vivo) o procedimientos que se producen in vitro.
Las abreviaturas usadas en la presente solicitud, incluyendo en particular en los esquemas y ejemplos ilustrativos siguientes, son bien conocidas por los expertos en la técnica. Algunas de las abreviaturas usadas son las siguientes: HATU para hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio; BOP para hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetil-amino)fosfonio; EDC o EDCI para clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-35 etilcarbodiimida; TBTU para tetrafluorborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio; DCM para diclorometano; AcO o OAc para acetato; MeOH para metanol; iPr para isopropilo; DMF para N,N-dimetilformamida; Me para metilo; Et para etilo; Ar para arilo; Bn para bencilo; Ph para fenilo; Cbz para carbobenciloxi; TBS para tercbutildimetilsililo; PG para grupo protector; Boc o BOC para terc-butoxicarbonilo; DIAD para azodicarboxilato de diisopropilo; TEA o Et3N para trietilamina; DME para 1,2-dimetoxietano; LAH para hidruro de litio y aluminio; THF
10 para tetrahidrofurano; TFA para ácido trifluoracético; EtOH para etanol; TA o ta para temperatura ambiente; min o minutos para minutos; h o hr para horas; (DHQD)2PHAL para hidroquinidina 1,4-ftalazinadiil diéter; EtOAc para acetato de etilo; iPrOH para alcohol isopropílico; nBuLi para n-butil litio; hex para hexanos; tBuO para terc-butoxi; n-PrOH para n-propanol; HOAt para 1-Hidroxi-7-azabenzotriazol; TBAF para fluoruro de tetrabutilamonio; y DIEA para diisopropiletilamina.
15 Ejemplos
La presente divulgación se describirá ahora en relación a ciertas realizaciones que no pretenden limitar su ámbito. Al contrario, la presente divulgación abarca todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que puedan estar incluidos en el alcance de las reivindicaciones. Así, los siguientes ejemplos, que incluyen realizaciones específicas, ilustrarán una práctica de la presente divulgación, entendiéndose que los ejemplos se dan con el fin de ilustrar
20 determinadas realizaciones y se presentan para proporcionar lo que se cree que es la descripción más útil y fácilmente comprensible de sus procedimientos y aspectos conceptuales.
Los compuestos de la presente divulgación se pueden preparar usando las reacciones y técnicas descritas en esta sección, así como otros procedimientos de síntesis conocidos por los expertos en la técnica. Las reacciones se llevan a cabo en disolventes apropiados para los reaccionantes y materiales empleados y adecuados para la 25 transformación que se esté llevando a cabo. Además, en la descripción de los procedimientos de síntesis descritos a continuación, se entiende que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección de disolventes, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimiento de procesado, se eligen de modo que sean las condiciones convencionales para dicha reacción, que serán reconocidas fácilmente por un experto en la técnica. Un experto en la técnica de la síntesis orgánica comprenderá que la funcionalidad presente en diversas porciones de la
30 molécula deben ser compatibles con los reaccionantes y reacciones propuestas. Tales restricciones a los sustituyentes que so compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente aparentes para un experto en la técnica y se pueden usar entonces procedimientos alternativos.
Los compuestos de fórmula 4 se preparan por los procedimientos representados en el Esquema 1. Se acopla la amina de un compuesto de fórmula 1 con un ácido carboxílico, tal como el compuesto 2, mediante el cloruro de acilo
35 correspondiente o usando reaccionantes de acoplamiento de péptidos convencionales tales como HATU, BOP, EDC, TBTU, en presencia de una base, tal como N,N-diisopropiletilamina, y un disolvente, tal como diclorometano (DCM) para producir 3. El acoplamiento de Suzuki de 3 con un ácido borónico apropiado [R1B(OH)2] proporciona compuestos de fórmula 4.
Esquema 1
Los ácidos aril ciclopropanocarboxílicos 2 que no están disponibles de forma comercial se prepararon de acuerdo con el Esquema 2. El ácido trans-acrílico 5 se convierte en su cloruro de acilo correspondiente. El cloruro de acilo se hace reaccionar con (+)-L-2,10-camforsultam 6 para proporcionar el intermedio 7. La ciclopropanación de 7 con diazometano, generado a partir de N-metil nitrosourea 8 en condiciones básicas, en presencia de Pd(OAc)2
45 proporciona el intermedio 9. El compuesto 9 se trata con Ti(iPrO)4 en alcohol bencílico para proporcionar el intermedio 10. La hidrólisis de 10 con NaOH acuoso en MeOH proporciona el ácido aril ciclopropanocarboxílico 2.
Esquema 2
Los compuestos de fórmula 15 se preparan por los procedimientos representados en el Esquema 3 o Esquema 4. La
5 amidohidroxilación del compuesto 11 de acuerdo con la bibliografía (JACS, 1998, 1207-1217) proporciona el intermedio 12. El grupo protector de 12 se retira en condiciones ácidas o hidrogenación para proporcionar el compuesto 13. El compuesto de amina 13 se acopla con un ácido carboxílico, tal como el compuesto 2, a través del cloruro de acilo correspondiente o usando reaccionantes de acoplamiento de péptidos convencionales tales como HATU, BOP, EDC, TBTU, en presencia de una base, tal como N,N-diisopropiletilamina, y un disolvente, tal como
10 diclorometano (DCM) para producir 14. El acoplamiento de Suzuki de 14 con un ácido borónico apropiado [R1B(OH)2] proporciona compuestos de fórmula 15.
Esquema 3
La aminohidroxilación del compuesto 16 de acuerdo con la bibliografía (JACS, 1998, 1207-1217) proporciona el 15 intermedio 17. Se retiran por hidrogenación ambos grupos protectores bencilo y carbamato de bencilo. La amina se protege de nuevo como carbamato de bencilo y se protege el fenol como éter sililo para proporcionar el compuesto
19. El carbamato de bencilo del compuesto 19 se retira por hidrogenación para proporcionar el compuesto 20. El compuesto de amino 20 se acopla con un ácido carboxílico, tal como el compuesto 2, a través del cloruro de acilo correspondiente o usando reaccionantes de acoplamiento de péptidos convencionales tales como HATU, BOP,
20 EDC, TBTU, en presencia de una base, tal como N,N-diisopropiletilamina, y un disolvente, tal como diclorometano (DCM) para producir 21. La retirada del grupo protector sililo proporciona el compuesto 22. El compuesto 22 se convierte a continuación en el triflato 23 correspondiente haciendo reaccionar con un reaccionante de triflatación. El acoplamiento catalítico de 23 con un ácido borónico apropiado [R1B(OH)2] u otro agente tal como alquino
proporciona compuestos de fórmula 15.
Esquema 4
Los compuestos de fórmula 29 se preparan por los procedimientos representados en el Esquema 5. La
5 aminohidroxilación del compuesto 24 de acuerdo con la bibliografía (JACS, 1998, 1207-1217) proporciona el intermedio 25. Se retira el grupo protector de amino del compuesto 25 por hidrogenación o bajo condiciones ácidas para proporcionar el compuesto 26. El compuesto de amino de 26 se acopla con un ácido carboxílico, tal como el compuesto 2, a través del cloruro de acilo correspondiente o usando reaccionantes de acoplamiento de péptidos convencionales tales como HATU, BOP, EDC, TBTU, en presencia de una base, tal como N,N-diisopropiletilamina, y
10 un disolvente, tal como diclorometano (DCM) para producir 27. Se retira el grupo protector de fenol del compuesto 27 para proporcionar el compuesto de fenol 28. La alquilación del compuesto 28 con un agente alquilante apropiado en condiciones básicas proporciona compuestos de fórmula 29. De forma alternativa el grupo protector de fenol del compuesto 25 se retira primero para proporcionar el compuesto de fenol 30. La alquilación del compuesto 30 con un agente alquilante apropiado en condiciones básicas proporciona compuestos 31. El grupo protector de amino del
15 compuesto 31 se retira a continuación por hidrogenación o en condiciones ácidas para proporcionar el compuesto
32. El compuesto de amino 32 se acopla con un ácido carboxílico, tal como el compuesto 2, a través del cloruro de acilo correspondiente o usando reaccionantes de acoplamiento de péptidos convencionales tales como HATU, BOP, EDC, TBTU, en presencia de una base, tal como N,N-diisopropiletilamina, y un disolvente, tal como diclorometano (DCM) para producir compuestos de fórmula 29.
Esquema 5
Los compuestos de fórmula 37 se preparan por los procedimientos representados en el Esquema 6. Se acopla el
5 aminoácido 33 protegido con N-Boc con N-metil piperazina usando reaccionantes de acoplamiento de péptidos convencionales tales como HATU, BOP, EDC, TBTU, en presencia de una base, tal como N,N-diisopropiletilamina, y un disolvente, para producir la amida 34. El grupo protector de amino del compuesto 34 se retira en condiciones ácidas para proporcionar el compuesto 35. El tratamiento del compuesto 35 con hidruro de litio y aluminio reduce la función amida para dar el compuesto 36. La amina de un compuesto 36 se acopla con un ácido carboxílico, tal como
10 el compuesto 2, a través del cloruro de acilo correspondiente o usando reaccionantes de acoplamiento de péptidos convencionales tales como HATU, BOP, EDC, TBTU, en presencia de una base, tal como N,N-diisopropiletilamina, y un disolvente, tal como diclorometano (DCM) para producir compuestos de fórmula 37.
Esquema 6
15 Los compuestos de fórmula 45 se preparan por los procedimientos representados en el Esquema 7. El grupo amina del compuesto 38 se protege como carbamato de t-butilo para proporcionar el compuesto 39. A continuación, se
protege el grupo fenol en el compuesto 39 como éter sililo para dar el compuesto 40. El compuesto 40 se acopla con N-metil piperazina usando reaccionantes de acoplamiento de péptidos convencionales tales como HATU, BOP, EDC, TBTU, en presencia de una base, tal como N,N-diisopropiletilamina, y un disolvente, para producir la amida 41. La reducción de la función amida en el compuesto 41 da el compuesto 42. El tratamiento del compuesto 42 con 5 fluoruro de tetrabutil amonio retira el grupo sililo para proporcionar el compuesto 43. La alquilación del compuesto 43 con un agente alquilante apropiado en condiciones básicas proporciona compuestos 44. La retirada del grupo carbamato de t-butilo en condiciones ácidas seguida de acoplamiento con un ácido carboxílico, tal como el compuesto 2, a través del cloruro de acilo correspondiente o usando reaccionantes de acoplamiento de péptidos convencionales tales como HATU, BOP, EDC, TBTU, en presencia de una base, tal como N,N-diisopropiletilamina, y
10 un disolvente, tal como diclorometano (DCM) produce compuestos de fórmula 45.
Esquema 7
Los compuestos de fórmula 47 se preparan por los procedimientos representados en el Esquema 8. La reacción de Mitsunobu del compuesto 15 con ftalimida proporciona el compuesto 46. El tratamiento del compuesto 46 con 15 hidrazina da el compuesto 47.
Esquema 8
Los compuestos de fórmula 54 se preparan por los procedimientos representados en el Esquema 9. La amina de un compuesto de fórmula 48 se protege con un reaccionante con grupo protector apropiado como se describe en 20 Protective Groups in Organic Synthesis (Greene, Wuts; 3ª ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.), preferentemente, carbamato de t-butilo. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base apropiada, tal como N,Ndiisopropiletilamina para producir el compuesto 49 protegido con boc. La alquilación del grupo hidroxilo de 49 se consigue mediante tratamiento de 49 con un alcohol (R’OH), trifenilfosfina, un éster azodicarboxilato RcO2CN=NCO2Rc (en el que Rc es alquilo inferior) en un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano o cloruro de metileno, a temperaturas que varían de 0 °C a 150 °C. La elección de la fosfina, el disolvente o el éster azodicarboxilato se conoce por los expertos en la técnica de la química orgánica como se describe por Mitsunobu (Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1). La reducción del éster en 50 se lleva a cabo en presencia de un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro de litio o borohidruro sódico en presencia de cloruro de litio en una 5 mezcla de tetrahidrofurano y etanol proporcionando el intermedio 51. La reacción de Mitsunobu del compuesto 51 con ftalimida proporcionó el compuesto 52. La retirada del grupo carbamato de t-butilo en condiciones ácidas seguida por acoplamiento con un ácido carboxílico, tal como el compuesto 2, a través del cloruro de acilo correspondiente o usando reaccionantes de acoplamiento de péptidos convencionales tales como HATU, BOP, EDC, TBTU, en presencia de una base, tal como N,N-diisopropiletilamina, y un disolvente, tal como diclorometano
10 (DCM) produce compuestos 53. El tratamiento del compuesto 53 con hidrazina da el compuesto de fórmula 54.
Esquema 9
En la Tabla 1 se presentan diversos análogos sintetizados usando los Esquemas 1-9. Tabla 1
Ejemplo
R1 R2 Ar X (M+H) +
1
4-metoxifenilo H Ph Me 386,2
2
4-metilfenilo H 2-tiofenilo OH 378
3
2-etilbutoxi 2-MeO Ph OH 412
4
4-etilfenilo H 2-tiofenilo OH 392
5
4-metilfenilo H 2-tiofenilo OH 378
6
(S)-2-metilbutoxi H 2-tiofenilo OH 374,3
7
2-etilbutoxi H 2-tiofenilo OH 388
8
2-etilbutoxi 2-Me 2-tiofenilo OH 402
9
(S)-2-metilbutoxi 2-Me 2-tiofenilo OH 388,3
(continuación)
Ejemplo
R1 R2 Ar X (M+H)+
10
2-metilpentoxi 2-Me 2-tiofenilo OH 402
11
2-metilpentoxi H 2-tiofenilo 4-metilpiperazina 470
12
4-metilfenilo 2-MeO 2-tiofenilo OH 408
13
4-etilfenilo 2-MeO 2-tiofenilo OH 422,2
14
1-pentinilo 2-MeO 2-tiofenilo OH 384
15
2-metilpentoxi H 2-tiofenilo OH 388,2
16
(S)-2-metilbutoxi H 2-tiofenilo 4-metilpiperazina 456,3
17
(S)-2-metilbutoxi H 2-tiofenilo NH2 373,2
18
(S)-2-metilbutoxi Me 2-tiofenilo NH2 387,2
En los siguientes ejemplos, todas las temperaturas se dan en grados centígrados. Los puntos de fusión se
5 registraron en un aparato de puntos de fusión capilar Meltemp 3.0 Laboratory Devices, Inc. y están sin corregir. Los espectros de resonancia magnética de protón (RMN de 1H) se registraron en un espectrómetro Bruker Avance 300, un Bruker Avance 400, o un Bruker Avance 500. Todos los espectros se determinaron en los disolventes indicados y los desplazamientos químicos se expresan en unidades δ de campo bajo el patrón interno tetrametilsilano (TMS) y las constantes de acoplamiento entre protones se expresan en Hertz (Hz). Los patrones de multiplicidad se designan
10 como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete; m, multiplete; a, pico ancho; dd, doblete de dobletes; doblete ancho; dt, doblete de tripletes; s a, singlete ancho; dq, doblete de cuadrupletes. Los espectros infrarrojos (IR) que usan película de bromuro potásico (KBr) o de cloruro sódico se determinaron en un espectrómetro Jasco FT/IR410 o un Perkin Elmer 2000 FT-IR de 4000 cm-1 a 400 cm-1, calibrado a 1601 cm-1 de absorción de una película de poliestireno y se expresan en centímetros inversos (cm-1). Las rotaciones ópticas [α]D se determinaron en un
15 polarímetro Rudolph Scientific Autopol IV en los disolventes indicados, las concentraciones se dan en mg/ml. Los espectros de masas de baja resolución (EM) y el peso molecular aparente (MH+) o (M-H)+ se determinaron en un Finnegan SSQ7000. Los espectros de masas de alta resolución se determinaron en un Finnegan MAT900. La cromatografía de líquidos (CL) / asociada a espectro de masas se realizó en un Shimadzu LC acoplado con un Water Micromass ZQ.
20 Ejemplo 1
[(S)-1-(4’-Metoxi-bifenil-4-il)-propil]-amida del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico
A una solución de ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (170 mg, 1,05 mmol) en diclorometano (10 ml) se
25 añadió dicloruro de oxalilo (145 mg, 1,2 mmol) seguido por unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 45 minutos antes de concentrar y se disolvió en diclorometano (1,5 ml). La solución se añadió lentamente a una solución de (S)-1-(4-bromo-fenil)-propilamina (250 mg, 1,0 mmol), sal HCl) y trietilamina (222 mg, 2,2 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 1,5h. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato
30 de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice proporcionando [(S)-1-(4-bromo-fenil)-propil]-amida del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (330 mg, 92%). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,37 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 7,15 -7,23 (m, 2 H), 7,11 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 7,08 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 6,98 (d, J=7,3 Hz, 2 H), 5,75 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 4,77 (q, J=7,5 Hz, 1 H), 2,31 -2,41 (m, 1 H), 1,65 1,81 (m, 2 H), 1,48 -1,59 (m, 2 H), 1,12 -1,23 (m, 1 H), 0,82 (t, J=7,4 Hz, 3 H); EMBR (IEP) (M + 1) = 360,04.
Fórmula Molecular =C19H20BrNO.
Parte B. [(S)-1-(4’-Metoxi-bifenil-4-il)-propil]-amida del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico
Una suspensión de [(S)-1-(4-bromo-fenil)-propil]-amida del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (60 mg, 0,17 mmol), ácido 4-metoxifenilborónico (51 mg, 0,34 mmol), [1, 1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), 5 complejo con diclorometano (1:1) (13 mg, 0,017 mmol) y fosfato potásico (72 mg, 0,34 mmol) en dimetoxietano (2 ml) y agua (0,6 ml) se sometió a microondas calentando a 160 °C durante 5 minutos. La mezcla de reacción se lavó con hidróxido sódico (1N, solución acuosa) antes de que se extrajera con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice proporcionando [(S)-1-(4’-metoxi-bifenil-4-il)-propil]-amida del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico (20,4 mg,
10 31% de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,43 (dd, J=8,3, 2,8 Hz, 4 H), 7,25 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 7,17 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,06-7,13(m, 1 H), 6,99 (d, J=7,3 Hz, 2 H), 6,89 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 5,76 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 4,81 -4,92 (m, 1 H), 2,35 -2,45 (m, 1 H), 1,73 -1,89 (m, 2 H), 1,51 -1,62 (m, 2 H), 1,19 (s ancho, 2 H), 1,12 -1,25 (m, 2 H), 0,86 (t, J=7,3 Hz, 3 H); EMBR (IEP) = 386,2, [(M + 1)+ calculado para C26H28NO2 386,5].
Ejemplo 2
15 [(R)-2-Hidroxi-1-(4’-metilbifenil-4-il)-etil]-amida del ácido (1R,2R)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico
A una solución de carbamato de t-butilo (1,82 g, 15,5 mmol) en n-propanol (20 ml) se añadió la solución de hidróxido sódico (1N, 15,25 mol), a continuación se añadió hipocloruro de t-butilo recién preparado (1,75 ml, 15,25 mmol). La 20 mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esta mezcla de reacción se colocó entonces en un baño de hielo, (DHQD)2PHAL (0,234 g, 0,3 mmol) en n-propanol (20 ml) y se añadieron 1-bromo-4-vinilbenceno (915 mg, 5 mmol) en n-propanol (35 ml), secuencialmente, se agitó durante 6 minutos. Se añadió directamente a 0 ºC K2OsO2 2H2O (0,074 g, 0,2 mmol). La mezcla de reacción final se agitó durante 1,5 horas generando una solución transparente amarillo claro. Se añadió una solución saturada de sulfito sódico (50 ml) para inactivar la reacción a
25 0 °C. Se retiró el exceso de n-propanol a alto vacío. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), luego se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró dando un sólido bruto amarillo. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de 0%-100% de acetato de etilo en hexanos proporcionando un sólido blanco (920 mg, 58% de rendimiento).
30 Parte B. (R)-2-Amino-2-(4-bromo fenil)-etanol
Una solución de éster t-butílico del ácido [(R)-1-(4-bromo-fenil)-2-hidroxi-etil]-carbámico (946 mg, 3 mmol) en MeOH (15 ml) se trató con HCl en dioxano (4 M, 15 ml) durante 1,5 h. La mezcla se concentró dando el compuesto del epígrafe (755 mg, 100%) como un sólido blanco.
Parte C. [(R)-1-(4-Bromofenil)-2-hidroxi-etil]-amida del ácido (1S, 2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico
35 A una solución de ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico (655 mg, 3,9 mmol) en DCM (15 ml) se añadió cloruro de oxalilo (2 M en DCM, 2,14 ml) y pocas gotas de DMF. La mezcla se agitó durante 3 h y luego se concentró. El residuo se suspendió en DCM y se concentró de nuevo. El proceso se repitió dos veces más.
El residuo anterior (2,5 mmol) se suspendió en DCM (2,5 ml). A la suspensión se añadió (R)-2-amino-2-(4-bromofenil)-etanol (600 mg, 2,38 mmol) y trietil amina (660 ul, 4,76 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 20
40 min. La mezcla de reacción se vertió en NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo 3 veces con EtOAc. La fase reunida de EtOAc se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se sometió a columna de gel de sílice ultrarrápida (EtOAc al 30% en DCM) dando los compuestos del epígrafe (560 mg, 64%).
Parte D. [(R)-2-Hidroxi-1-(4’-metil-bifenil-4-il)-etil]-amida del ácido (1S, 2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico
Una mezcla de [(R)-1-(4-bromo-fenil)-2-hidroxi-etil]-amida del ácido (1S, 2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico
45 (560 mg, 1,53 mmol), K3PO4 (650 mg, 3,0 mmol)) y ácido p-tolilborónico (310 mg, 2,3 mmol) en DME/H2O (3/1, 2 ml) se hizo pasar a través de N2 y luego se añadió Pd(PPh3)4 (178 mg, 0,153 mmol). La mezcla se agitó en un tubo sellado a 85 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se vertió en NaOH y se extrajo con EtOAc (3x). La fase de EtOAc reunida se secó sobre MgSO4. Después de eliminar el disolvente, el residuo se sometió a columna de sílice (EtOAc al 50% en DCM y luego MeOH al 10% en DCM). El producto obtenido se purificó adicionalmente por cristalización (iPrOH/EtOAc) y HPLC Prep dando el compuesto del epígrafe (275 mg). RMN de 1H (400 MHz,
5 CLOROFORMO-d) δ ppm 7,6 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 7,5 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,4 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 7,2 (d, J=7,6 Hz, 2 H), 7,1 (t, J=5,4 Hz, 1 H), 6,8 -7,0 (m, 2 H), 5,0 (dd, J=5,4, 1,9 Hz, 1H), 3,7 -3,8 (m, 2 H), 2,5 -2,7 (m, 1 H), 2,4 (s, 3 H), 2,1 (t, J=8,7 Hz, 1 H), 1,4 -1,6 (m, 1H), 1,2 (ddd, 1 H). EMBR (IEP) = 378, [(M + 1)+ calculado para C23H24NO2S 377,5].
Ejemplo 3
10 {(R)-1-[4-(2-Etil-butoxi)-2-metoxi-fenil]-2-hidroxi-etil}-amida del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico
A una suspensión de bromuro de metiltrifenil-fosfonio (2,66 g, 7,43 mmol) en 60 ml THF a 0 °C se añadió 4,6 ml (7,43 mmol) de nBuLi 1,6 M. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 hr, seguido por la adición lenta del
15 aldehído (1,5 g, 6,2 mmol) disuelto en 15 ml THF. Se retiró el baño de hielo, y se agitó durante 2 hr a ta. A continuación, se diluyó con éter y se inactivó con agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. Se purificó en el ISCO usando 1-5 EtOAc/hex obteniendo 908 mg (61%) del estireno.
Parte B. Éster terc-butílico del ácido [(R)-1-(4-benciloxi-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-etil]-carbámico
A 569 mg (4,86 mmol) de carbamato de t-butilo suspendido en 6,3 ml n-propanol se añadieron 4,8 ml de NaOH 1N
20 (4,8 mmol) y tBUOCl recién preparado (548 ul, 4,8 mmol) y luego se agitó durante 8 min a ta. A continuación, se enfrió hasta 0 °C seguido por la adición del catalizador (DHQD)2PHAL (73,2 mg, 0,094 mmol) disuelto en 6,3 ml n-PrOH. Esto estuvo seguido por la adición del estireno (307 mg, 1,28 mmol) también disuelto en 11 ml n-PrOH, y se agitó durante otros 8 min. A continuación, se añadió directamente K2OsO4 2H2O (23 mg, 0,063 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 1,5 hr a 0 °C. Se observaron varios cambios de color, desde marrón, a rojo brillante, a
25 naranja y finalmente amarillo claro. Se diluye con EtOAc, y se inactiva con Na2S2O3 acuoso. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. Se purificó en el ISCO usando EtOAc 5-50 %/hex obteniendo 146 mg (30%) del compuesto del epígrafe.
Parte C. Éster terc-butílico del ácido [(R)-2-hidroxi-1-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-etil]-carbámico
30 Una mezcla de éster terc-butílico del ácido [(R)-1-(4-benciloxi-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-etil]-carbámico (136 mg, 0,365 mmol) y Pd/C (~10 mg) en MeOH (4 ml) se agitó bajo H2 (1 atm) durante una noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró dando el compuesto del epígrafe (100 mg, 100%).
Parte D. Éster terc-butílico del ácido {(R)-1-[4-(2-etil-butoxi)-2-metoxi-fenil]-2-hidroxi-etil}-carbámico
A 34 mg (0,122 mmol) del éster terc-butílico del ácido [(R)-2-hidroxi-1-(4-hidroxi-2-metoxifenilo)-etil]-carbámico y
35 bromuro de 2-etilbutilo (20 ul, 0,182 mmol) disuelto en 1 ml DMF se añadió K2CO3 (34 mg, 0,244 mmol) y se calentó hasta 60 °C durante la noche. Se enfrió hasta ta, se diluyó con éter, y se inactivó con agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y luego se secó sobre MgSO4. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó por columna ultrarrápida (EtOAc al 35% en hexano) dando el compuesto del epígrafe (24 mg, 54%).
Parte E. {(R)-1-[4-(2-Etil-butoxi)-2-metoxifenilo]-2-hidroxi-etil}-amida del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropanocarboxílico
40 Se disolvió el éster terc-butílico del ácido {(R)-1-[4-(2-etil-butoxi)-2-metoxi-fenil]-2-hidroxi-etil}-carbámico (24 mg, 0,0654 mmol) se disolvió en 1 ml de MeOH y se enfrió hasta 0 °C. A continuación, se añadió lentamente HCl en dioxano (4 M, 330 ul, 1,31 mmol), y la reacción se agitó a ta durante 4 hr. Se concentró obteniendo el aminoalcohol como sal HCl. Se disolvió en DCM (1 ml) y se añadió TEA (20 ul, 0,13 mmol) seguido por una solución de cloruro de (1S,2S)-2-fenil-ciclopropanocarbonilo en DCM (1M, 0,65 ml, 0,65 mmol, generado como en el Ejemplo 1). La mezcla
45 de reacción resultante se agitó a TA durante 1,5 h. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice proporcionando el compuesto del epígrafe (9 mg). RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,0 (t, J=7,5 Hz, 2 H), 6,9 -7,0 (m, 4 H), 6,3 (d, J=2,5 Hz, 1 H), 6,3 (dd, J=8,3, 2,3 Hz, 1H), 5,1 (td, J=8,1, 4,8 Hz, 1H), 3,7 (d, J=5,6 Hz, 2 H), 3,6 (s, 3 H), 3,5 (dd, J=11,2, 4,7 Hz, 1 H), 3,4 (dd, J=11,1, 7,8 Hz, 1 H), 2,1 (dd, J=6,6, 2,5 Hz, 1 H), 1,8 (t, J=8,8 Hz, 1 H), 1,4-1,5 (m, 1 H), 1,3 (dq, J=14,8, 7,3 Hz, 5 H), 1,0 (ddd, J=8,3, 6,3, 4,3 Hz, 1 H), 0,7 (t, J=7,6 Hz, 6 H). EMBR (IEP) = 412, [(M + 1)+ calculado para C25H34NO4 411,5].
Ejemplo 4
[(R)-1-(4’-Etil-bifenil-4-il)-2-hidroxo-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico
Este ejemplo se preparó como el Ejemplo 2 usando ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico y ácido 4etilfenilborónico. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,6 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 7,5 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,4 (d, J=8,3 Hz,
10 2 H), 7,3 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 7,2 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 6,9 -7,0 (m, 1 H), 6,9 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 5,1 (t, J=6,4 Hz, 1 H), 3,7 -3,9 (m, 2 H), 2,7 (q, J=7,7 Hz, 2 H), 2,5 (dd, J=5,7, 3,9 Hz, 1 H), 2,1 (ddd, J=8,7, 4,8, 4,5 Hz, 1 H), 1,6 (ddd, J=9,0, 4,8, 4,6 Hz, 1 H), 1,3 (t, J=7,6 Hz, 4 H). EMBR (IEP) = 392, [(M + 1)+ calculado para C24H26NO2S 391,5].
Ejemplo 5
[(R)-2-Hidroxi-1-(4’-metilbifenil-4-il)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico
Este ejemplo se preparó como el Ejemplo 2 usando ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,5 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 7,4 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 7,3 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 7,1 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,0 (d J=4,5 Hz, 1 H), 6,8 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 6,7 (d, J=3,0 Hz, 1 H), 4,9 -5,0 (m, 1H), 3,6 -3,8 (m, 2 H), 2,5 (dd, J=12,9, 6,1 Hz, 1H), 2,3 (s, 3 H), 1,8 -2,0 (m, 1 H), 1,5 (ddd, J=9,1, 4,9, 4,7 Hz, 1 H), 1,2 (ddd, 1 H). EMBR (IEP) =
20 378, [(M + 1)+ calculado para C23H24NO2S 377,5].
Ejemplo 6
{(R)-2-Hidroxi-1-[4-((S)-2-metil-butoxi)-fenil]-etil}-amida del ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico
25 Se combinaron en tetrahidrofurano (100 ml) clorhidrato del éster metílico de (R)-(-)-2-fenilglicina (2,17 g, 10 mmol) y di-carbonato de di-t-butilo (2,62 g, 12 mmol). Se añadió trietilamina (1,60 ml), 22 mmol) a la mezcla mediante jeringa a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El THF en la mezcla de reacción se eliminó a continuación a vacío. Se añadieron NH4Cl acuoso saturado y acetato de etilo a la mezcla en un embudo de separación. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 X 40 ml). La fase orgánica
30 reunida se lavó con NH4Cl acuoso saturado, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró dando un sólido blanco (3,08 g, producto bruto): RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,20 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 6,77 (m, 2 H), 5,73 (s ancho, 1 H), 5,56 (s ancho, 1 H), 5,25 (d, J=6,6 Hz, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 1,46 (s, 9 H) CLEM (IEP) m/e 282,1 [(M+H)+, calculado para C14H20NO5 282,3].
Parte B. Éster t-butílico del ácido [(R)-2-hidroxi-1-(4-hidroxi-fenil)-etil]-carbámico
Se combinaron éster metílico del ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-(4-hidroxi-fenil)-acético (10 mmol), hidruro de
5 litio y boro (1,089 g, 50 mmol) y THF (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió hielo (20 ml) en la mezcla de reacción con agitación. Se añadió entonces ácido cítrico saturado gota a gota hasta que no se generaron más burbujas. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con NH4Cl saturado y agua, secuencialmente, luego se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró dando un sólido bruto blanco (2,92 g,
10 producto bruto) con alguna impureza: RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,14 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 6,76 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 4,56 (m, 1 H), 3,63 (m, 2 H), 1,43 (s, 9 H); CLEM (IEP) m/e 254,1 [(M+H)+, calculado para C13H20NO4 254,3].
Parte C. Éster t-butílico del ácido {(R)-2-hidroxi-1-[4-((S)-2-metil-butoxi)-fenil]-etil}-carbámico
Se combinaron en DMF (50 ml) éster t-butílico del ácido [(R)-2-hidroxi-1-(4-hidroxi-fenil)-etil]-carbámico (10 mmol),
15 bromuro de (S)-2-metilbutilo (2,60 g, 17 mmol) y Cs2CO3 (7,47 g, 23 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante la noche. Se añadió NH4Cl saturado para inactivar la reacción. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, luego se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró dando un sólido bruto blanco. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo 0%-50% en hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe (2,09 g, 65% de rendimiento
20 de 3 etapas) como un sólido blanco: RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,22 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 6,90 (m, 2 H), 5,13 (d, J=6,6 Hz, 1 H), 4,73 (s ancho, 1 H), 3,83 (m, 3 H), 3,74 (m, 1 H), 2,39 (s ancho, 1 H), 1,87 (m, 1 H), 1,58 (m, 1 H), 1,42 (m, 9 H), 1,29 (m, 1 H), 1,01 (m, 3 H), 0,96 (m, 3 H); CLEM (IEP) m/e 324,2 [(M+H), calculado para C18H30NO4 324,4].
Parte D. {(R)-2-Hidroxi-1-[4-((S)-2-metil-butoxi)-fenil]-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-il25 ciclopropanocarboxílico, HCl
A una solución de éster t-butílico del ácido {(R)-2-hidroxi-1-[4-((S)-2-metil-butoxi)-fenil]-etil}-carbámico (2,09 g 6,47 mmol), en diclorometano (30 ml) en un baño de hielo se añadió HCl 4M en 1,4-dioxano (10 ml). La mezcla final se agitó entonces a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el exceso de disolvente a vacío dando un sólido blanco, que se usó como tal para la etapa siguiente.
30 Parte E. {(R)-2-Hidroxi-1-[4-((S)-2-metil-butoxi)fenil]-etil}-amida del ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico
A una solución de ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico (1,08 g, 6,45 mmol) en diclorometano (50 ml) en un baño de hielo se añadió cloruro de oxalilo (6,50 ml, 64,4 mmol), luego DMF (0,1 ml) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0 °C. Se eliminó el exceso de disolvente en evaporador rotatorio y se secó bajo alto vacío durante 2 horas dando cloruro de (1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico. En un matraz de fondo 35 redondo de 250 ml aparte se cargó con {(R)-2-hidroxi-1-[4-((S)-2-metil-butoxi)-fenil]-etil}-amida HCl (6,47 mmol), diclorometano (60 ml) y trietilamina (4,30 ml, 32,35 mmol) en un baño enfriado con hielo bajo nitrógeno. El cloruro (1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropano-carboxílico, recién preparado en diclorometano (10 ml) se añadió a la mezcla de reacción gota a gota. La mezcla de reacción final se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La reacción final se inactivó con agua. La fase orgánica se lavó con salmuera (3 x 30 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró, se 40 concentró a vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de 0%-100% de acetato de etilo en hexano dando un sólido blanco (1,42 g, 58% de rendimiento): RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,25 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 7,09 (m, 1 H), 6,91 (m, 3 H), 6,82 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 6,23 (d, J=6,1 Hz, 1 H), 5,06 (td, J=6,3, 4,3 Hz, 1 H), 3,91 (m, 2 H), 3,78 (m, 2 H), 2,75 (m, 2 H), 1,88 (m, 1 H), 1,70 (m, 2 H), 1,58 (m, 1 H), 1,29 (m, 2 H), 1,03 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 0,96 (t, J=7,5 Hz, 3 H); CLEM (IEP) m/e 374,2 [(M+H)+,
45 calculado para C21H28NO3S 374,5].
Ejemplo 7
{(R)-1-[4-(2-Etil-butoxi)-fenil]-2-hidroxi-etil}-amida del ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico
Parte A. Éster bencílico del ácido [(R)-2-Hidroxi-1-(4-metoxi-fenil)-etil]-carbámico
A 1,88 g (12,4 mmol) de carbamato de bencilo suspendido en 16 ml de n-propanol se añadieron 12,2 ml de NaOH 1 N (12,2 mmol), y tBuOCl recién preparado (1,4 ml, 12,2 mmol) y luego se agitó durante 8 min a ta. A continuación, se enfrió hasta 0 °C seguido por la adición del catalizador (DHQD)2PHAL (156 mg, 0,2 mmol) disuelto en 14 ml de n5 PrOH. Esto estuvo seguido por la adición del estireno (538 ul, 4 mmol) también disuelto en 20 ml de n-PrOH, y se agitó durante otros 8 min. A continuación, se añadió directamente K2OsO4·2H2O (58,8 mg, 0,16 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 1,5 hr a 0 °C. Se observaron varios cambios de color, de marrón, a rojo brillante, a naranja y luego, finalmente, amarillo claro. Se diluye con EtOAc, y se inactiva con Na2S2O3 acuoso. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secó
10 sobre MgSO4, y se concentró. Se purificó por columna ultrarrápida EtOAc al 20-40 %/ hexanos obteniendo 761 mg (63%) del producto.
Parte B. (R)-2-Amino-2-(4-metoxi-fenil)-etanol
Una mezcla de éster bencílico del ácido [(R)-2-hidroxi-1-(4-metoxi-fenil)-etil]-carbámico (761 mg, 2,53 mmol) y Pd/C (76 mg) en MeOH (8 ml) se agitó bajo H2 (1 atm) durante 1,5 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró dando el
15 compuesto del epígrafe (432 mg, 100%).
Parte C. [(R)-2-Hidroxi-1-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido (1S, 2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico
Una solución de cloruro de (1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarbonilo (0,78 mmol en 3 ml de DCM, generado como en el Ejemplo 6 se añadió a una solución de (R)-2-amino-2-(4-metoxi-fenil)-etanol (130,3 mg, 0,78 mmol) en DCM (3 ml), seguido por DIEA (277,2 ul, 1,56 mmol). La reacción se inactivó con H2O/EtOAc y se trató. La fase orgánica se
20 secó (MgSO4) y se eliminó el disolvente. El residuo se sometió a columna ultrarrápida proporcionando el compuesto del epígrafe (105 mg, 43%).
Parte D. [(R)-2-Hidroxi-1-[4-hidroxi-fenil)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico
A una suspensión de [(R)-2-hidroxi-1-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-ilciclopropanocarboxílico (105 mg, 0,331 mmol) en DCM (3 ml) a -10 °C se añadió BBr3 (1M, 0,994 ml, 0,994 mmol).
25 La mezcla se agitó de -10 a -5 °C durante 1 h. Se trató con NaHCO3/HCl dando el producto bruto que se purificó adicionalmente por columna ultrarrápida (MeOH al 5% en DCM) o dando el producto del epígrafe (70 mg, 70%).
Parte E. {(R)-2-Hidroxi-1-[4-(2-etil-butoxi)-fenil]-2-hidroxi-etil}-amida del ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-ilciclopropanocarboxílico
A una solución de [(R)-2-hidroxi -1-[4-hidroxi-fenil)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico
30 (35 mg, 0,105 mmol) disuelto en 0,8 ml de DMF se añadió el bromuro de 2-etilbutilo (38 mg, 0,231 mmol) seguido por K2CO3 (32 mg, 0,231 mmol). Se calentó hasta 60 °C con agitación durante la noche. El día siguiente se enfrió hasta ta, se diluyó con éter y se inactivó con agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró. A continuación, se purificó por columna ultrarrápida (EtOAc al 20-40% en DCM) proporcionando el compuesto del epígrafe (26 mg, 58%). RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 5,8 (d, J=8,6 Hz, 2
35 H), 5,7 (dd, J=5,2, 1,1 Hz, 1 H), 5,4 (d, J=8,6 Hz, 3 H), 5,3 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 3,4 -3,5 (m, 1 H), 2,4 (d, J=5,6 Hz, 2 H), 2,2 (dd, J=6,6, 3,0 Hz, 2 H), 1,0 (dd, J=6,3, 2,5 Hz, 1 H), 0,5 (ddd, J=8,6, 4,7, 4,4 Hz, 1 H), 0,1 -0,2 (m, 1 H), -0,1 -0,1 (m, J=15,1, 7,7, 7,6, 7,6 Hz, 5 H), -0,2 (ddd, J=8,5, 6,2, 4,3 Hz, 1 H), -0,5 (t, J=7,5 Hz, 6 H). EMBR (IEP) = 388, [(M + 1)+ calculado para C22H30NO3S 387,5].
Ejemplo 8
40 {(R)-1-[4-(2-Etil-butoxi)-2-metil-fenil]-2-hidroxo-etil}-amida del ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico
Este Ejemplo se preparó como el Ejemplo 7 comenzando con 4-metoxi-2-metil-1-vinil-benceno. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,2 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,1 (dd, J=5,1, 1,3 Hz, 1 H), 6,9 (t, J=3,5 Hz, 1 H), 6,8 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 6,7 -6,8 (m, 2 H), 5,2 (dd, J=7,6, 5,8 Hz, 1 H), 3,9 (d, J=5,6 Hz, 2 H), 3,6 -3,7 (m, 2 H), 2,5 (dd, J=5,7, 4,2 Hz, 1 H),
45 2,4 (s, 3 H), 2,0 (ddd, J=8,6, 4,7, 4,4 Hz, 1 H), 1,6 -1,7 (m, 1 H), 1,4 -1,6 (m, 5 H), 1,2 (ddd, J=8,4, 6,1, 4,4 Hz, 1 H), 0,9 (t, J=7,5 Hz, 6 H). EMBR (IEP) = 402, [(M + 1)+ calculado para C23H32NO3S 401,6].
Ejemplo 9
{(R)-2-Hidroxi-1-[2-Metil-4-((S)-2-metil-butoxi)-fenil]-etil}-amida del ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico
A una suspensión de bromuro de metiltrifenil-fosfonio (18,95 g, 53,05 mmol) en 150 ml THF a 0 °C se añadieron 31,8
5 ml (50,84 mmol) de nBuLi 1,6 M. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 hr, seguido por la adición lenta del aldehído (10,0 g, 44,21 mmol) disuelto en 40 ml de THF. Se retiró el baño de hielo, y se agitó durante 2 hr a ta. Se diluyó a continuación con éter y se inactivó con agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. Se purificó en el ISCO usando EtOAc 1-5 /hex obteniendo 9,67 g (97%) del estireno. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,33 -7,48 (m, 6 H), 6,90 (dd, J=17,4, 10,9 Hz, 1 H), 6,80 -6,85 (m, 2 H), 5,56 (dd,
10 J=17,4, 1,5 Hz, 1 H), 5,21 (dd, J=10,9, 1,5 Hz, 1 H), 5,09 (s, 2 H), 2,36 (s, 3 H).
Parte B. Éster terc-butílico del ácido [(R)-1-(4-benciloxi-2-metil-fenil)-2-hidroxi-etil]-carbámico
A 15,36 g (131,1 mmol) de terc-butoxicarbamato suspendido en 100 ml de propanol se añadieron 150 ml de NaOH 0,87 M (131,1 mmol), y tBuOCl recién preparado (14,9 g 131,1 mmol) y luego se agitó durante 8 min a ta. A continuación, se enfrió hasta 0 °C seguido por la adición del catalizador (DHQD)2PHAL (2,0 g, 2,59 mmol) disuelto 15 en 30 ml de PrOH. Esto estuvo seguido por la adición del estireno (9,64 g, 42,99 mmol) también disuelto en 20 ml de PrOH, y se agitó durante otros 8 min. A continuación, se añadió directamente K2OsO4·2H2O, y la mezcla resultante se agitó durante 1,5 hr a 0 °C. Se observaron varios cambios de color, de marrón, a rojo brillante, a naranja y luego, finalmente, amarillo claro. Se diluye con EtOAc, y se inactiva con Na2S2O3 acuoso. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secó sobre MgSO4, y
20 se concentró. Se purificó en el ISCO usando EtOAc 5-50 %/hex obteniendo 8,5 g (55%) del producto.
Parte C. Éster terc-butílico del ácido [(R)-2-hidroxi-1-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-etil]-carbámico
A un matraz de 500 ml que contenía el fenol protegido con bencilo (1,48 g, 4,15 mmol) disuelto en 45 ml de MeOH se añadió Pd-C (0,35 g, 0,33 mmol). Se extrajo el aire y la reacción se agitó intensamente bajo un globo de hidrógeno gas. Después de 2 horas, se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas (Celite®), y se
25 concentró obteniendo 984 mg (88%) del producto. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,37 -7,47 (m, 4 H), 7,31 -7,37 (m, 1 H), 7,25 -7,30 (m, 2H), 7,16 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 6,78 -6,87 (m, 2 H), 6,71 -6,77 (m, 1 H), 4,88 5,02 (m, 1 H), 3,81 (s ancho, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 1,33 -1,52 (m, 9 H); m/e CLEM calculado 358,2 [(M+1)+, para C21H27NO4 357,2].
Parte D. Éster terc-butílico del ácido {(R)-2-hidroxi-1-[2-metil-4-((S)-2-metil-butoxi)-fenil]-etil}-carbámico
30 A una solución del compuesto fenol (969 mg, 3,36 mmol) disuelto en 10 ml de DMF se añadió el bromuro de alquilo (658 mg, 4,36 mmol) seguido por K2CO3 (753 mg, 5,46 mmol). Se calentó hasta 50 °C con agitación durante la noche. El día siguiente se enfrió hasta ta, se diluyó con éter y se inactivó con agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró. A continuación, se purificó en el ISCO usando EtOAc 550/hex obteniendo 1,17 g (96%) del producto.
35 Parte E. (R)-2-Amino-2-[2-metil-4-((S)-2-metil-butoxi)-fenil]-etanol
El aminoalcohol protegido con (1,15 g, 3,41 mmol) se disolvió en 25 ml de MeOH y se enfrió hasta 0 °C. A continuación, se añadió lentamente cloruro de acetilo (2,68 g, 34,1 mmol), y la reacción se agitó a 0 °C durante 4 hr. Se concentró obteniendo sal HCl de la amina (933 mg, 100%). RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,28 -7,36 (m, 1 H), 6,83 -6,88 (m, 2 H), 4,54 (dd, J=8,8, 4,3 Hz, 1 H), 3,71 -3,88 (m, 4 H), 2,40 (s, 3 H), 1,79 -1,89 (m, 1 H), 1,59
40 (ddd, J=13,4, 7,6, 5,6 Hz, 1 H), 1,30 (dt, J=13,6, 7,6 Hz, 1 H), 1,03 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 0,97 (t, J=7,5 Hz, 3 H); m/e CLEM calculado 238,1[(M+1)+, para C14H23NO2 237,1].
Parte F. {(R)-2-Hidroxi-1-[2-metil-4-((S)-2-metil-butoxi)-fenil]-etil}-amida del ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-ilciclopropanocarboxílico
Al ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico (300 mg, 1,78 mmol) disuelto en 15 ml THF se añadió 1,1
45 carbonildiimidazol (318 mg, 1,96 mmol) y se agitó a ta durante 2 hr, seguido por el aminoalcohol 16 (488 mg, 1,78 mmol) y TEA (0,273 ml, 1,96 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc y se inactivó con agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El bruto se sometió a ISCO eluyendo con EtOAc 10-70% en hexano obteniendo 521 mg (75 %) del producto. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,16 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J=5,1, 1,0 Hz, 1 H), 6,88 -6,94 (m, 1 H), 6,73 -6,83 (m, 3 H), 6,19 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 5,27 (td, J=6,6, 4,0 Hz, 1 H), 3,78 -3,94 (m, 3 H), 3,73 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 3,05 (dd, J=6,8, 5,1 Hz, 1 H), 2,67 -2,75 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 1,87 (dq, J=13,1, 6,5 Hz, 1 H), 1,67 -1,74 (m, 2 H), 1,52 -1,60 (m, 1 H), 1,22 -1,32 (m, 2 H), 1,02 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 0,96 (t, J=7,5 Hz, 3 H) m/e CLEM calculado 388,3 [(M+1)+, para C22H30NO3S 388,5].
Ejemplo 10
{(R)-2-Hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metil-pentiloxi)-fenil]-etil}-amida del ácido (1S, 2S)-2-Tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico
Este ejemplo se preparó como el Ejemplo 7 comenzando con 4-metoxi-2-metil-1-vinil-benceno y se alquiló con
10 bromuro de 2-metilpentilo. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,2 -7,3 (m, 1 H), 7,1 (dd, J=5,2, 1,1 Hz, 1 H), 6,9 (t, J=3,7 Hz, 1 H), 6,8 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 6,7 -6,8 (m, 2 H), 5,2 (dd, J=7,6, 5,8 Hz, 1 H), 3,8 -3,8 (m, 1 H), 3,7 (dd, J=9,2, 6,4 Hz, 1 H), 3,6 -3,7 (m, 2 H), 2,5 (dd, J=6,3, 2,5 Hz, 1 H), 2,4 (s, 3 H), 2,0 (ddd, J=8,8, 4,7, 4,5 Hz, 1 H), 1,8 -2,0 (m, 1 H), 1,3 -1,6 (m, 4 H), 1,2 -1,3 (m, 2 H), 1,0 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 0,9 (t, J=7,5 Hz, 3 H). EMBR (IEP) = 402, [(M + 1)+ calculado para C23H32NO3S 401,6].
15 Ejemplo 11
[(R)-1-[4-(2-Metil-pentiloxi)-fenil]-2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-ilciclopropanocarboxílico
20 A una mezcla de D-(p-hidroxifenil)-glicina (3 g, 18 mmol), NaOH (1 N, 18 ml, 18 mmol) en dioxano (18 ml) se añadió una solución de (Boc)2O en dioxano (18 ml). La mezcla resultante se agitó a ta hasta que se completó la reacción (controlada por CL-EM). El producto (2,54 g) se cristalizó.
Parte B. Ácido (R)-terc butoxicarbonilamino-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-acético
A una solución de ácido (R)-terc butoxicarbonilamino-(4-hidroxi-fenil)-acético (2,54 g, 9,55 mmol) en DMF (5 ml) se
25 añadió imidazol (1,43 g, 21 mmol) seguido por cloruro de t-butildimetilsililo (1,58 g, 10,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. Se añadió más cloruro de t-butildimetilsililo (1,43 g, 9,55 mmol) y se dejó continuar la reacción durante otra hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con H2O tres veces y se concentró. Al residuo se añadió NaOH 1N acuoso y luego se acidificó con HCl concentrado. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc tres veces. La fase orgánica reunida se secó (MSO4) y se concentró proporcionando el compuesto del
30 epígrafe (4,5 g).
Parte C. Éster terc-butílico del ácido [(R)-1-[4-(terc-butil-dimietil-silaniloxi)-fenil]-2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxi-etil]carbámico
A una solución de ácido (R)-terc butoxicarbonilamino-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-acético (2,5 g, 6,79 mmol) en DMF (10 ml) a 0 °C se añadió EDCI (1,56 g, 8,15 mmol) seguido por HOAt (1,11 g, 8,15 mmol). Después de 15
35 min., se añadió N-metil piperazina (0,9 ml, 8,15 mmol) y la mezcla resultante se calentó hasta ta y se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en H2O/EtOAc y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó dos veces con H2O y luego se secó (MgSO4). Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó por columna ultrarrápida (MeOH al 2,5-5% en DCM) dando el compuesto del epígrafe (785 mg, 26%).
Parte D. Éster terc-butílico del ácido [(R)-1-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]carbámico
A una suspensión de éster terc-butílico del ácido [(R)-1-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-2-(4-metil-piperazin-1-il)2-oxi-etil]-carbámico (785 mg, 1,69 mmol) en THF (5 ml) a 0 °C se añadió BH3·THF (1 M, 3,4 ml, 3,4 mmol) gota a gota. La mezcla se calentó hasta 40 °C y se agitó durante la noche (la reacción avanzó hasta sequedad). Se añadió
5 más THF (5 ml) y BH3·THF (3,4 ml) y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante la noche. La reacción se inactivó con H2O y se agitó durante 10 min. La mezcla se extrajo seguidamente con EtOAc tres veces. La fase de EtOAc reunida se secó (MgSO4). Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó por columna ultrarrápida (EtOAc al 25% en hexano) dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (370 mg, 48%).
Parte E. Éster terc-butílico del ácido [(R)-1-(4-hidroxi-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-carbámico
10 A una solución de éster terc-butílico del ácido [(R)-1-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-2-(4-metil-piperazin-1-il)etil]-carbámico (370 mg, 0,82 mmol) en THF (3 ml) se añadió TBAF (1M en THF, 1 ml, 1 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter y se inactivó con NH4Cl acuoso. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y luego se secó sobre MgSO4. La eliminación del disolvente proporcionó el compuesto del epígrafe.
15 Parte F. Éster terc-butílico del ácido [(R)-1-[4-(2-metil-pentiloxi)-fenil]-2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-carbámico
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido [(R)-1-(4-hidroxi-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-carbámico (57 mg, 0,17 mmol), K2CO3 (72 mg, 0,52 mmol) y bromuro de 2-metilpentilo (60 ul, 0,42 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a 55 °C durante la noche. Después de enfriar hasta ta, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con H2O y se secó (MgSO4). La eliminación del disolvente proporcionó el compuesto del epígrafe. EM (MH+).
20 Parte G. [(R)-1-[4-(2-Metil-pentiloxi)-fenil]-2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-ilciclopropanocarboxílico
Una solución de éster terc-butílico del ácido [(R)-1-[4-(2-metil-pentiloxi)-fenil]-2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-carbámico (∼0,17 mmol) en MeOH (1 ml) se trató con HCl en dioxano (4 M, 0,85 ml, 3,4 mmol) durante 1h. La mezcla se concentró y se disolvió en DCM (1 ml). A esta solución se añadió TEA (50 μl, 0,34 mmol) seguido por una solución 25 de cloruro de (1S,2S)-2-fenil-ciclopropanocarbonilo en DCM (1 M, 0,19 ml, 0,19 mmol, generado como en el Ejemplo 1). La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 1,5 h. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa proporcionando el compuesto del epígrafe (15,4 mg). RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,2 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 7,0 (dd, J=5,2, 1,1 Hz, 1 H), 6,8 -6,9 (m, 3 H), 6,7 (d, J=3,3 Hz, 1 H), 5,0 (dd, J=9,3, 5,3 Hz, 1 H), 3,7 -3,8 (m, 1 H),
30 3,6-3,7(m, 1 H), 3,2-3,3(m, 6 H), 2,8-2,9(m, 2 H), 2,8(s, 3 H), 2,6(dd, J=13,1, 5,6 Hz, 2 H), 2,4 (dd, J=6,2, 2,7 Hz, 1 H), 1,7 -2,0 (m, 2 H), 1,2 -1,5 (m, 4 H), 1,0 -1,2 (m, J=10,2, 4,0, 4,0, 3,8 Hz, 2 H), 0,9 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 0,8 (t, 3 H). EMBR (IEP) = 470, [(M + 1)+ calculado para C27H40N3O2S 469,7].
Ejemplo 12
[(R)-2-Hidroxi-1-(3-metoxi-4’-metil-bifenil-4-il)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico
A 2,12 g (13,95 mmol) de carbamato de bencilo suspendido en 18 ml de n-propanol se añadieron 12,73 ml de NaOH
1 N (13,73 mmol), y tBuOCl recién preparado (1,75 ml, 13,73 mmol) y luego se agitó durante 8 min a ta. A
continuación, se enfrió hasta 0 °C seguido por la adición del catalizador (DHQD)2PHAL (175 mg, 0,225 mmol) 40 disuelto en 15,75 ml n-PrOH. Esto estuvo seguido por la adición del estireno (1,08 g, 4,5 mmol) también disuelto en
22,5 ml de n-PrOH, y se agitó durante otros 8 min. A continuación, se añadió directamente K2OSO4·2H2O (66,2 mg,
0,18 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 1,5 hr a 0 °C. Se observaron varios cambios de color, de marrón,
a rojo brillante, a naranja y luego, finalmente, amarillo claro. Se diluye con EtOAc, y se inactiva con Na2S2O3 acuoso.
La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con 45 salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró. Se purificó en el ISCO usando EtOAc 5-50 % /hex obteniendo 1,2
g (66%) del producto.
Parte B. 4-((R)-1-Amino-2-hidroxi-etil)-3-metoxi-fenol
Una mezcla de éster bencílico del ácido [(R)-1-(4-benciloxi-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-etil]-carbámico (1,2 g, 2,96 mmol) y Pd/C (120 mg) en MeOH/EtOAc (5:1, 10 ml) se agitó bajo H2 (1 atm) durante una noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró dando el compuesto del epígrafe (542 mg, 100%).
Parte C. Éster bencílico del ácido [(R)-2-hidroxi-1-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-etil]-carbámico
5 Una mezcla de 4-((R)-1-amino-2-hidroxi-etil)-3-metoxi-fenol (542 mg, 2,96 mmol), cloroformiato de bencilo (634 ul, 4,44 mmol) y NaHCO3 (497 mg, 5,92 mmol) en THF/H2O (15/10 ml) se agitó a ta durante la noche. Después de tratamiento acuoso, el compuesto del epígrafe (736,3 mg, 79%) se obtuvo por columna ultrarrápida (MeOH al 5-7% en DCM).
Parte D. Éster bencílico del ácido {(R)-1-[4-(terc butil-dimetil-silaniloxi)-2-metoxi-fenil]-2-hidroxietil}-carbámico
10 Una mezcla de éster bencílico del ácido [(R)-2-hidroxi-1-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-etil]-carbámico (736,3 mg, 2,32 mmol), TBSCl (840,2 mg, 5,57 mmol) e imidazol (757,2 mg, 11,1 mmol) en DCM se agitó a ta durante 24 h. La reacción se trató con EtOAc/H2O. La cromatografía ultrarrápida proporcionó el compuesto del epígrafe (585,7 mg, 59%).
Parte E. {(R)-1-[4-(terc-Butildimetil-silaniloxi)-2-metoxi-fenil]-2-hidroxi-etil}-amida del ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-il15 ciclopropanocarboxílico
Una mezcla de éster bencílico del ácido {(R)-1-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metoxi-fenil]-2-hidroxi-etil}-carbámico (585,7 mg, 1,36 mmol) y Pd/C (60 mg) en MeOH (5 ml) se agitó bajo H2 (1 atm) durante una noche. La mezcla se filtró y se usó directamente para la siguiente reacción.
A una solución de ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico (228,2 mg, 1,36 mmol) en diclorometano (10
20 ml) en un baño de hielo se añadió cloruro de oxalilo (0,58 ml, 6,6 mmol), luego DMF (0,1 ml) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0 °C. Se eliminó el exceso de disolvente en un evaporador rotatorio y se secó bajo alto vacío durante 2 horas dando cloruro (1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico. En un matraz separado se cargó el aminoalcohol anterior (1,36 mmol), diclorometano (5 ml) y DIEA (448 ul, 2,72 mmol) en un baño enfriado con hielo bajo nitrógeno. El cloruro (1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico, recién preparado
25 en diclorometano (10 ml) se añadió en la mezcla de reacción gota a gota. La mezcla de reacción final se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La reacción completada se inactivó con agua. La fase orgánica se lavó con salmuera (3 x 10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de 0%-100% de de acetato de etilo en hexano dando un sólido blanco (393,4 mg, 59% de rendimiento).
30 Parte F. [(R)-2-Hidroxi-1-[4-hidroxi-2-metoxifenil)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico
A la {(R)-1-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metoxi-fenil]-2-hidroxi-etil}-amida del ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-ilciclopropanocarboxílico (393,4 mg, 0,88 mmol) disuelta en 20 ml de THF a 0 °C, se añadieron 1,32 ml de TBAF (solución 1,0 M, 1,32 mmol). Se retiró el baño de hielo y se agitó durante 2 horas a ta. Este se diluyó con éter y se inactivó con NH4Cl acuoso. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y luego se secó sobre MgSO4. Se
35 concentró y se purificó en columna ultrarrápida (MeOH al 6 % en DCM) obteniendo el compuesto del epígrafe (se usó directamente para la siguiente reacción).
Parte G. Éster 4-{(R)-2-hidroxi-1-[((1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarbonil)-amino]-etil}-3-metoxi-fenilílico del ácido trifluorometanosulfónico
Una suspensión de [(R)-2-hidroxi -1-[4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-il
40 ciclopropanocarboxílico (∼0,88 mmol), N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (471,6 mg, 1,32 mmol) y TEA (366 ul, 2,64 mmol) en THF (5 ml) se agitó durante el fin de semana. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase de EtOAc con NaHCO3 y salmuera, y se secó (MgSO4). Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó por columna ultrarrápida (15-80% EtOAc en hexano) proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino (342,4 mg, 84%).
45 Parte H. [(R)-2-Hidroxi-1-(3-metoxi-4’-metil-bifenil-4-il)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-ilciclopropanocarboxílico
Una mezcla de éster 4-{(R)-2-hidroxi-1-[((1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarbonil)-amino]-etil}-3-metoxi-fenilílico del ácido trifluorometanosulfónico (66 mg, 0,142 mmol), ácido tolilborónico (38,1 mg, 0,284 mmol), Pd(PPh3)4 (16,4 mg, 0,014 mmol) y Na2CO3 (45,2 mg, 0,426 mmol) en DME/H2O (1,2/0,4 ml) se calentó a 80 °C durante 3h. La mezcla de 50 reacción se hizo pasar a través de un lecho corto de sílice (EtOAc) y se concentró. El residuo se sometió a HPLC preparativa dando el compuesto del epígrafe (12,3 mg). RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,7 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,6 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,5 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,4 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 7,1 -7,2 (m, 1 H), 7,1 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 5,6 (dd, J=7,8, 4,5 Hz, 1 H), 4,8 (s, 1 H), 4,2 (s, 3 H), 4,0 (dd, J=11,1, 4,5 Hz, 1 H), 3,9 (dd, J=11,4, 7,8 Hz, 1 H), 2,8 (dd, J=6,3, 2,5 Hz, 1 H), 2,6 (s, 3 H), 2,3 (dd, J=8,0, 4,7 Hz, 1 H), 1,8 (ddd, J=9,2, 4,8, 4,7 Hz, 1 H), 1,5 (ddd, 1 H). EMBR
55 (IEP) = 408, [(M + 1)+ calculado para C24H26NO3S 407,5].
Ejemplo 13
[(R)-1-(4’-Etil-3-metoxibifenil-4-il)-2-hidroxietil]-amida del ácido (1S,2S)-2-Tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico
5 Este ejemplo se preparó como el Ejemplo 12. El acoplamiento final se realizó con ácido 4-etilfenilborónico. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,5 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 7,3 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,3 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,1 -7,2 (m, 2 H), 6,9 (dd, J=5,2, 3,4 Hz, 1 H), 6,9 (d, J=3,3 Hz, 1 H), 5,4 (dd, J=7,8, 4,5 Hz, 1 H), 4,6 -4,7 (m, 1 H), 4,0 (s, 3 H), 3,8 (dd, J=11,2, 4,7 Hz, 1 H), 3,7 (dd, J=11,4, 7,8 Hz, 1 H), 2,7 (q, J=7,6 Hz, 2 H), 2,5 (ddd, J=9,2, 5,6, 4,2 Hz, 1 H), 2,1 (ddd, J=8,3, 5,3, 4,0 Hz, 1 H), 1,6 (ddd, J=9,5, 4,6, 4,3 Hz, 1 H), 1,3 (t, J=7,6 Hz, 4 H). EMBR (IEP) = 422,2, [(M + 1)+
10 calculado para C25H28NO3S 421,6].
Ejemplo 14
[(R)-2-Hidroxi-1-(2-metoxi-4-pent-1-inil-fenil)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico
Este ejemplo se preparó como el Ejemplo 12. El acoplamiento final se realizó como sigue:
15 Una mezcla de éster 4-{(R)-2-hidroxi-1-[((1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarbonil) amino]-etil}-3-metoxi-fenilílico del ácido trifluorometanosulfónico (86 mg, 0,185 mmol), 1-pentino (73 ul, 0,74 mmol), Pd(PPh3)4 (21,4 mg, 0,019 mmol), CuI (7 mg, 0,037 mmol) y n-propilamina (46 ul, 0,555 mmol) en tolueno (2 ml) se calentó a 80 °C durante 5 h. Se añadió más 1-pentino (73 ul) y se continuó la reacción durante 48 h a 80 °C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con H2O. La fase de EtOAc se secó (MSO4) y se concentró. El residuo se sometió a columna
20 ultrarrápida (EtOAc al 20-30% en hexano) y luego HPLC preparativa dando el compuesto del epígrafe (22 mg, 31%). EM (MH+). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,2 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,1 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 6,9 (t, J=3,3 Hz, 2 H), 6,9 (dd, J=5,1, 3,5 Hz, 1 H), 6,8 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 5,3 (dd, J=7,6, 4,5 Hz, 1 H), 3,8 (s, 3 H), 3,7 (dd, J=11,1, 4,5 Hz, 1 H), 3,6 (dd, J=11,2, 7,7 Hz, 1 H), 2,5 (dd, J=9,2, 3,9 Hz, 1 H), 2,4 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 2,1 (ddd, J=8,6, 4,7, 4,4 Hz, 1 H), 1,6 -1,7 (m, 2 H), 1,5 (ddd, J=9,2, 4,8, 4,7 Hz, 1 H), 1,2 (ddd, J=8,3, 6,1, 4,3 Hz, 1 H), 1,0 (t,
25 J=7,3 Hz, 3 H). EMBR (IEP) = 384, [(M + 1)+ calculado para C22H26NO3S 383,5].
Ejemplo 15
{(R)-2-Hidroxi-1-[4-(2-metil-peniloxi)-fenil]-etil}-amida del ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico
Parte A. 1-Benciloxi-4-vinil-benceno
30 A una suspensión de bromuro de metil trifenilfosfonio en THF (75 ml) a 0 °C se añadió n-butil litio1,6M en THF (17,69 ml, 28,30 mmol). La mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 1 hr; luego se añadió a la mezcla una solución de 4benciloxi-benzaldehído (5,00 g, 23,58 mmol) en THF (40 ml). La mezcla de reacción final se agitó durante 1 hr a 0 °C y 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se inactivó entonces añadiendo cloruro amónico saturado (100 ml) y agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, luego se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró dando sólido bruto amarillo pálido. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (0%-5% de acetato de etilo en hexanos) proporcionando
5 un sólido blanco (3,06 g, 62% de rendimiento): RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,31 (m, 7 H), 6,86 (m, 2 H), 6,59 (dd, J=17,7, 10,9 Hz, 1 H), 5,55 (m, 1 H), 5,05 (m, 1 H), 5,00 (s, 2 H); CLEM (IEP) m/e 211,1 [(M+H), calculado para C15H15O 211,3].
Parte B. Éster t-butílico del ácido [(R)-1-(4-benciloxi-fenil)-2-hidroxi-etil]-carbámico
A una solución de carbamato de t-butilo (3,65 g, 30,5 mmol) en n-propanol (40 ml) se añadió la solución de hidróxido
10 sódico (1,26 g, 30,5 mmol) en agua (75 ml), luego se añadió hipocloruro de terc-butilo (3,5 ml), 30,5 mmol), recién preparado (Org. Syn. 184) en una campana sin luz. La mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esta mezcla de reacción se colocó entonces en un baño de hielo, se añadieron secuencialmente (DHQD)2PHAL (0,492 g, 0,6 mmol) en n-propanol (40 ml) y 1-benciloxi-4-vinil-benceno (2,10 g, 10 mmol) en n-propanol (70 ml), se agitó durante 6 minutos. Se añadió directamente K2OsO2 2H2O (0,147 g, 0,4 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción
15 final se agitó durante 1,5 horas generando una solución transparente amarillo claro. Para inactivar, se añadió una solución saturada de sulfito sódico (100 ml) La reacción a 0 °C. Se eliminó el exceso de n-propanol a alto vacío. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), luego se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró dando un sólido bruto amarillo. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de 0%-100% de acetato de etilo en
20 hexanos proporcionando un sólido blanco (2,01 g, 59% de rendimiento, aproximadamente 13% de regioisómero): RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,39 (m, 5 H), 7,23 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 6,98 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 5,15 (d, J=5,6 Hz, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 4,74 (d, J=1,0 Hz, 1 H), 3,84 (t, J=5,3 Hz, 2 H), 2,37 (s ancho, 1 H), 1,42 (m, 9 H); CLEM (IEP) m/e 344,2 [(M+H), calculado para C20H26NO4 344,4].
Parte C. Éster t-butílico del ácido [(R)-2-hidroxi-1-(4-hidroxi-fenil)-etil]-carbámico
25 Se mezclaron en etanol (15 ml) y diclorometano (5 ml) éster t-butílico del ácido [(R)-1-(4-benciloxi-fenil)-2-hidroxietil]-carbámico (2,013 g, 5,87 mmol) y paladio al 10% sobre carbón activo (0,300 g, 0,294 mmol). La hidrogenación se llevó a cabo a 1 atmósfera y a temperatura ambiente durante la noche. El catalizador se separó por filtración. El filtrado se concentró hasta un sólido blanco (1,350 g, 91% de rendimiento): RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,36 (d, 2 H), 6,97 (m, 2 H), 3,83 (m, 1 H), 3,54 (dt, J=3,2, 1,5 Hz, 2 H), 1,66 (m, 9 H); CLEM (IEP) m/e 254,1 [(M+H),
30 calculado para C13H20NO4 254,3].
Parte D. Éster t-butílico del ácido {(R)-2-hidroxi-1-[4-(2-metil-pentiloxi)-fenil]-etil}-carbámico
Se combinaron en DMF (15 ml) éster t-butílico del ácido [(R)-2-hidroxi-1-(4-hidroxi-fenil)-etil]-carbámico (0,700 g 2,77 mmol), bromuro de 2-metilpentilo (0,548 g, 3,32 mmol) y Cs2CO3 (1,17 g, 3,59 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante la noche. Se añadió NH4Cl saturado para inactivar la reacción. La fase acuosa se extrajo 35 con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, luego se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró dando un sólido bruto blanco. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (0%-50% de acetato de etilo en hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,705 g, 76% de rendimiento de 2 etapas) como un sólido blanco: RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,21 (d, 2 H), 6,89 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 5,18 (d, J=7,1 Hz, 1 H), 4,72 (s ancho, 1 H), 3,81 (dd, J=9,0, 5,7 Hz, 3 H), 3,72 (m, 1 H),
40 3,49 (s, 2 H), 2,54 (s ancho, 1 H), 1,95 (m, 1 H), 1,35 (m, 11 H), 1,02 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 0,93 (m, 3 H); CLEM (IEP) m/e 338,2 [(M+H), calculado para C19H32NO4 338,5].
Parte E. (R)-2-Amino-2-[4-(2-metil-pentiloxi)-fenil]-etanol HCl
A una solución de éster t-butílico del ácido {(R)-2-hidroxi-1-[4-(2-metil-pentiloxi)-fenil]-etil}-carbámico (0,70 g 2,08 mmol), en diclorometano (10 ml) en un baño de hielo se añadió HCl 4M en 1,4-dioxano (10 ml). La mezcla final se
45 agitó entonces a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se eliminó el exceso de disolvente a vacío dando un sólido blanco, que se usó directamente para la etapa siguiente.
Parte F. {(R)-2-Hidroxi-1-[4-(2-metil-pentiloxi)-fenil]-etil}-amida del ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico
A una solución de ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico (0,110 g, 0,66 mmol) en diclorometano (10 ml) en un baño de hielo se añadió cloruro de oxalilo (0,58 ml, 6,60 mmol), a continuación DMF (0,1 ml) bajo nitrógeno. 50 La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0 °C. Se eliminó el exceso de disolvente en un evaporador rotatorio y se secó bajo alto vacío durante 2 horas dando cloruro de (1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico. Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml separado con (R)-2-amino-2-[4-(2-metil-pentiloxi)-fenil]-etanol HCl (0,47 mmol), diclorometano (6 ml) y trietilamina (0,31 ml), 2,35 mmol) en un baño enfriado con hielo bajo nitrógeno. Se añadió a la mezcla de reacción, gota a gota, (1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico, recién preparado en 55 diclorometano (10 ml)). La mezcla de reacción final se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La reacción completada se inactivó con agua. La fase orgánica se lavó con salmuera (3 x 10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de 0%-100% de acetato de etilo en hexano dando un sólido blanco (0,088 g, 48% de rendimiento): RMN de 1H (400 MHz,
CLOROFORMO-d) δ ppm 7,14 (m, 2 H), 6,99 (dd, J=5,2, 1,1 Hz, 1 H), 6,81 (m, 3 H), 6,72 (d, J=3,3 Hz, 1 H), 6,14 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 4,95 (m, 1H), 3,80 (m, 2 H), 3,67 (m, 2 H), 2,72 (dd, J=7,1, 4,8 Hz, 1 H), 2,62 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,60 (m, 2 H), 1,27 (m, 5 H), 0,92 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 0,83 (m, 3 H); CLEM (IEP) m/e 374,2 [(M+H)+, calculado para C22H30NO3S 374,5].
Ejemplo 16
[(R)-1-[4-((S)-2-Metilbutoxi)-fenil]-2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-ilciclopropanocarboxílico
10 A 220 mg (0,627 mmol) de ácido (R)-terc-butoxicarbonilamino-[4-((S)-2-metilbutoxi)-fenil]-acético disuelto en 10 ml de DCM se añadió la amina (125 mg, 1,25 mmol) y DCC (258 mg, 1,25 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a ta. Se diluyó con DCM y se filtró a través de una almohadilla delgada de gel de sílice. Seguidamente se concentró y se purificó en el ISCO eluyendo con MeOH al 0-12 %/DCM obteniendo 243 mg (89%) del producto.
Parte B. (R)-2-Amino-2-[4-((S)-2-metil-butoxi)-fenil]-1-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona
15 A 220 mg (0,508 mmol) de éster terc-butílico del ácido [(R)-1-[4-((S)-2-metil-butoxi)-fenil]-2-(4-metil-piperazin-1-il)-2oxo-etil]-carbámico disuelto en 12 ml de MeOH a 0 °C, se añadió AcCl (0,36 ml, 5,081 mmol) y la mezcla resultante se mantuvo a 0 °C con agitación durante 4 hr. A continuación se concentró obteniendo 206 mg (100%) de sal di-HCl.
Parte C. (R)-1-[4-((S)-2-Metil-butoxi)-fenil]-2-(4-metil-piperazin-1-il)-etilamina
A 200 mg (0,49 mmol) de dis(R)-2-amino-2-[4-((S)-2-metil-butoxi)-fenil]-1-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona sal di-HCl
20 en 10 ml de THF se añadieron 5,9 ml de LAH (solución 1,0 M, 4,9 mmol). La mezcla resultante se llevó a reflujo durante la noche. El día siguiente se enfrió hasta 0 °C y se añadieron lentamente 0,5 ml KOH acuoso concentrado. Se retiró el baño de hielo, y se dejó agitando durante 1 hora, luego se diluyó con EtOAc, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró obteniendo 68 mg (44%) del producto. El producto obtenido era suficientemente puro para ser usado en la etapa siguiente sin purificación posterior.
25 Parte D. [(R)-1-[4-((S)-2-Metil-butoxi)-fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-ilciclopropanocarboxílico
Al ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico (21,5 mg, 0,128 mmol) en 10 ml DCM a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (41 mg, 0,32 mmol) y 0,1 ml de DMF. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 2 hr. Se concentró obteniendo el cloruro de ácido. Este se disolvió en 15 ml de DCM y luego se añadieron la amina (39 mg, 0,128 30 mmol) y TEA (25,9 mg, 0,256 mmol) y se dejó agitando a ta durante 2 hr. Se diluyó con DCM y se inactivó con agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4. Se concentró y se purificó en HPLC PREP neutra obteniendo 38 mg (65%) del producto deseado. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,20 (m, J=8,5 Hz, 2 H), 7,07 -7,10 (m, 1 H), 6,91 (dd, J=5,0, 3,5 Hz, 1 H), 6,86 (m, J=8,5 Hz, 2 H), 6,82 (d, J=3,3 Hz, 1 H), 6,66 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 4,90 (dt, J=10,1, 5,1 Hz, 1 H), 3,77 -3,83 (m, 1 H), 3,68 -3,74 (m, 1 H), 3,35 -3,50 (m, 1 H), 2,62
35 2,67 (m, 3 H), 2,51 (s ancho, 2 H), 2,46 (s ancho, 4 H), 2,31 (s, 3 H), 1,85 (dq, J=13,1, 6,5 Hz, 1 H), 1,72 -1,78 (m, I H), 1,48 -1,70 (m, 3 H), 1,19 -1,31 (m, 4 H), 1,10 -1,18 (m, 1 H), 1,01 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 0,95 (t, J=7,4 Hz, 3 H); m/e CLEM calculado 456,2 [(M+1)+, para C26H38N3O2S 456,2].
Ejemplo 17
{(R)-2-Amino-1-[4-((S)-2-metil-butoxi)-fenil]-etil}-amida del ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico
Se trató una mezcla a temperatura ambiente de 2-amino-2-(4-hidroxifenil)acetato de (R)-metilo HCl (32 g, 180 mmol), dioxano (360 ml) y agua (360 ml), secuencialmente con trietilamina (100 ml, 720 mmol) y dicarbonato de di5 terc-butilo (47 g, 220 mmol). La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 h, luego se inactivó con la adición de una solución acuosa de hidróxido sódico (1 N, 40 ml). La mezcla resultante se concentró para eliminar el dioxano, y la fase acuosa se extrajo con Et2O (3 x 200 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (1 x 200 ml) y salmuera (1 x 200 ml), luego se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró proporcionando un semisólido que se recristalizó en una cantidad mínima de acetato de etilo caliente proporcionando 2-(terc-butoxicarbonilamino)
10 2-(4-hidroxifenil) acetato de (R)-metilo (40 g, 78% de rendimiento) como un sólido blanco: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,23 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 6,80 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 5,52 (s ancho, 1 H), 5,26 (d ancho, 1 H), 5,05 (s, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 1,45 (s, 9 H); EMBR (IEP) m/e 280,0 [(M -H)-, calculado para C14H18NO5 280,3].
Parte B. 2-(terc-Butoxicarbonilamino)-(4-((S)-2-metil-butoxi)-fenil)acetato de (2R)-metilo
Una solución a 0 °C de 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-hidroxifenil)acetato de (R)-metilo (2,8 g, 10 mmol), (S)-2
15 metil-1-butanol (1,1 ml, 10 mmol), trifenilfosfina (2,6 g, 10 mmol) y tetrahidrofurano (100 ml) se trató gota a gota con azodicarboxilato de diisopropilo (1,9 ml, 10 mmol) mediante jeringa. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se mantuvo durante la noche. La reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 5% -10% en hexanos) proporcionando 2-(terc-butoxicarbonilamino)-(4-((S)-2-metil-butoxi)-fenil)acetato de (2R)-metilo (2,8 g, 80% de rendimiento) como un
20 aceite incoloro transparente: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,27 (d, J=7,3 Hz, 2 H), 6,88 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 5,49 (d, J=6,6 Hz, 1 H), 5,26 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 3,81 (dd, J=9,1, 6,1 Hz, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,69 -3,76 (m, 1 H), 1,86 (dq, J=13,1, 6,5 Hz, 1 H), 1,52 -1,61 (m, 1 H), 1,45 (s, 9 H), 1,22 -1,33 (m, 2 H), 1,02 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 0,95 (t, J=7,5 Hz, 3 H); EMBR (IEP) m/e 352,2 [(M + H)+, calculado para C19H30NO5 352,5].
Parte C. (R)-2-Hidroxi-1-(4-((S)-2-metilbutoxi)fenil)etilcarbamato de t-butilo
25 Se trató una suspensión a temperatura ambiente de hidruro de litio y aluminio (320 mg, 8,5 mmol) y tetrahidrofurano (50 ml) lentamente con una solución de 2-(terc-butoxicarbonilamino)-(4-((S)-2-metil-butoxi)-fenil)acetato de (2R)metilo y tetrahidrofurano (40 ml). La mezcla de reacción resultante se mantuvo 30 min, y luego se trató con acetato de etilo (12 ml) y una solución acuosa de hidróxido potásico (10% p/p, 24 ml). La mezcla se dejó agitar durante 1 hora, luego se secó con MgSO4, se filtró y se concentró proporcionando (R)-2-hidroxi-1-(4-((S)-2-metilbutoxi)fenil)
30 etilcarbamato de terc-butilo (2,2 g, 88% de rendimiento) como un sólido amarillo: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,22 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 6,90 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 5,12 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 4,74 (s ancho, 1 H), 3,80 -3,87 (m, 3 H), 3,74 (dd, J=9,1, 6,6 Hz, 1 H), 1,87 (dq, J=13,0, 6,5 Hz, 1 H), 1,53 -1,64 (m, 2 H), 1,45 (s, 9 H), 1,22 -1,34 (m, 1 H), 1,03 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 0,97 (t, J=7,5 Hz, 3 H); EMBR (IEP) m/e 324,1 [(M + H)+, calculado para C18H30NO4 324,4].
Parte D. (R)-2-(1,3-Dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-1-(4-((S)-2-metilbutoxi)fenil)etilcarbamato de terc-butilo
35 Se trató una solución preenfriada (0 °C) de (R)-2-hidroxi-1-(4-((S)-2-metilbutoxi)fenil)etilcarbamato de terc-butilo (1,3 g, 4,0 mmol), ftalimida (600 mg, 4,1 mmol), trifenilfosfina (1,1 g, 4,1 mmol) y tetrahidrofurano (40 ml) gota a gota mediante jeringa con azodicarboxilato de diisopropilo (0,80 ml, 4,1 mmol). La mezcla de reacción resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 5% -20% en hexanos) proporcionando (R)-2-(1,3
40 dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-1-(4-((S)-2-metilbutoxi)fenil)etilcarbamato de terc-butilo (800 mg, 45% de rendimiento) como un sólido blanco: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 -7,89 (m, 2 H), 7,70 -7,75 (m, 2 H), 7,26 -7,31 (m, 2 H), 6,90 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 5,16 -5,24 (m, 1 H), 5,04 -5,08 (m, 1 H), 3,90 -3,95 (m, 1 H), 3,83 (dd, J=8,6, 5,8 Hz, 1 H), 3,74 (dd, J=8,8, 6,6 Hz, 1 H), 1,83 -1,89 (m, 1 H), 1,51 -1,61 (m, 2 H), 1,26 (s, 9 H), 1,25 -1,30 (m, 1 H), 1,03 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 0,97 (t, J=7,5 Hz, 3 H); EMBR (IEP) m/e 453,2 [(M + H)+, calculado para C26H33N2O5 453,6].
45 Parte E. {(R)-2-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-1-[4-((S)-2-metil-butoxi)-fenil]-etil}-amida del ácido (1S,2S)-2tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico
Se trató una solución preenfriada (0 °C) de (R)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-1-(4-((S)-2-metilbutoxi) fenil)etilcarbamato de terc-butilo (250 mg, 0,55 mmol) y diclorometano (10 ml) gota a gota con ácido trifluoracético (2 ml). La solución resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante 16 h, luego se concentró proporcionando un 50 aceite amarillo que se disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadió a una solución a temperatura ambiente de cloruro de 2-tiofen-2-il-ciclopropanocarbonilo (100 mg, 0,60 mmol), trietilamina (0,20 ml, 1,4 mmol) y diclorometano (4 ml). La reacción resultante se mantuvo durante la noche, luego se transfirió a un embudo de separación y se repartió entre acetato de etilo (15 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (15 ml). Se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (15 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (15 ml) y salmuera (15 ml), 5 luego se secó (MgSO4), se filtró y se concentró proporcionando un residuo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10% -50% en hexanos) proporcionando {(R)-2-(1,3-dioxo-1,3dihidroisoindol-2-il)-1-[4-((S)-2-metil-butoxi)-fenil]-etil}-amida del ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico como un sólido blanco: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (dd, J=5,6, 3,0 Hz, 2 H), 7,76 (dd, J=5,6, 3,0 Hz, 2 H), 7,29 -7,34 (m, 2 H), 7,07 (dd, J=5,2, 1,1 Hz, 1 H), 6,87 -6,92 (m, 3 H), 6,77 (d, J=3,0 Hz, 1 H), 6,59 (d, J=7,8 Hz, 1
10 H), 5,29 -5,37 (m, 1 H), 4,03 (dd, J=14,1, 10,1 Hz, 1 H), 3,97 (dd, J=14,1, 4,0 Hz, 1 H), 3,81 (dd, J=8,8, 5,8 Hz, 1 H), 3,73 (dd, J=9,1, 6,8 Hz, 1 H), 2,57 (ddd, J=9,5, 5,9, 4,0 Hz, 1 H), 1,86 (dq, J=13,1, 6,5 Hz, 1 H), 1,66 (ddd, J=8,4, 5,1, 4,2 Hz, 1 H), 1,52 -1,63 (m, 2 H), 1,23 -1,36 (m, 2 H), 1,14 (ddd, J=8,3, 6,3, 4,3 Hz, 1 H), 1,02 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 0,96 (t, J=7,5 Hz, 3 H).
Parte F. {(R)-2-Amino-1-[4-((S)-2-metil-butoxi)-fenil]-etil}-amida del ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-il15 coclopropanocarboxílico
Se trató una mezcla de {(R)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-1-[4-((S)-2-metil-butoxi)-fenil]-etil}-amida del ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico (330 mg, 0,66 mmol) y etanol (20 ml) gota a gota con monohidrato de hidrazina (0,32 ml, 6,6 mmol), y la reacción resultante se mantuvo a 60 °C durante la noche. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró hasta sequedad 20 y se trituró con acetato de etilo (15 ml), y se filtró la mezcla. Los sólidos recogidos se secaron al aire, luego se disolvieron en dietil éter (5 ml). La solución resultante se trató con HCl concentrado (0,1 ml), y el precipitado se recogió por filtración proporcionando (2S)-N-((1R)-2-amino-1-[4-((S)-2-metilbutoxi)fenil]-etil)-2-fenilpropionamida (120 mg, 52% de rendimiento) como un sólido blanco: RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,33 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 7,16 (dd, J=5,1, 1,3 Hz, 1 H), 6,98 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 6,89 (dd, J=5,1, 3,5 Hz, 1 H), 6,85 (d, J=3,3 Hz, 1 H), 5,17 (dd, J=8,7,
25 5,9 Hz, 1 H), 3,86 (dd, J=9,1, 5,8 Hz, 1 H), 3,79 (dd, J=9,1, 6,3 Hz, 1 H), 3,27 -3,31 (m, 2 H), 2,57 (ddd, J=9,3, 5,7, 4,2 Hz, 1 H), 2,00 (ddd, J=8,3, 5,2, 4,2 Hz, 1 H), 1,85 (dq, J=13,1, 6,6 Hz, 1 H), 1,55 -1,64 (m, 2 H), 1,25 -1,34 (m, 2 H), 1,03 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 0,97 (t, J=7,5 Hz, 3 H); EMBR (IEP) m/e 373,1 [(M + H)+, calculado para C21H29N2O2S 373,2].
Ejemplo 18
30 {(R)-2-Amino-1-[2-metil-4-((S)-2-metil-butoxi)-fenil]-etil}-amida del ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico
El Ejemplo 18 se preparó comenzando con el Ejemplo 9.
Parte A. {(R)-2-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-1-[2-metil-4-((S)-2-metil-butoxi)-fenil]-etil}-amida del ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico
35 A una solución del alcohol (433 mg, 1,12 mmol) y ftalimida (181 mg, 1,23 mmol) en 20 ml de THF se añadió trifenilfosfina (322 mg, 1,23 mmol). Esto se enfrió hasta 0 °C y luego se añadió DIAD (0,238 ml, 1,23 mmol). Se retiró el baño de hielo y se agitó a ta durante 4 hr. La mezcla de reacción se concentró y la mezcla bruta se purificó en el ISCO eluyendo con EtOAc al 2-40%/hex obteniendo 393 mg (68 %) del producto deseado.
Parte B. {(R)-2-Amino-1-[2-metil-4-((S)-2-metil-butoxi)-fenil]-etil}-amida del ácido (1S, 2S)-2-tiofen-2-il40 ciclopropanocarboxílico
A una solución de {(R)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-1-[2-metil-4-((S)-2-metil-butoxi)-fenil]-etil}-amida del ácido (1S,2S)-2-tiofen-2-il-ciclopropanocarboxílico (50 mg, 0,097 mmol) disuelto en 5 ml de EtOH se añadió hidrazina anhidra (31 mg, 0,97 mmol) y se calentó hasta 55 °C durante 1 hr con agitación. La mezcla de reacción se concentró en el evaporador rotatorio, y el residuo se volvió a disolver en EtOAc, y se lavó con NaHCO3 acuoso, 45 salmuera y se secó sobre MgSO4. Se concentró y se purificó en la HPLC prep neutra obteniendo 19 mg (51%) del producto. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,73 -8,68 (d, J=5,2 Hz, 1 H), 7,23 -7,31 (m, 1 H), 7,16 (dd, J=5,1, 1,3 Hz, 1 H), 6,89 (dd, J=5,2, 3,4 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J=4,7, 2,1 Hz, 3 H), 5,36 -5,48 (m, 1 H), 3,68 -3,89 (m, 2 H), 3,33 -3,29 (m, 2 H), 2,51 -2,60 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 1,98 (d, J=3,7 Hz, 1 H), 1,77 -1,87 (m, 1 H), 1,54-1,66 (m, 2 H), 1,23 -1,33 (m, 2 H), 1,02 (d, 3 H), 0,97 (d, J=6,8 Hz, 3 H); m/e CLEM calculado 387,3 [(M+1)+, para C22H31N2O2S
50 387,3].
ACTIVIDAD BIOLÓGICA
Materiales:
Se adquirieron placas de ensayo GTPγS de 96 pocillos de Perkin Elmer. Se adquirieron perlas de PVT SPA de aglutinina de germen de trigo y 35S-GTPγS de Amersham GDP, GTPγS y todos los reactivos tampón eran de Sigma.
5 Se adquirieron placas NBS blancas de 384 pocillos de Corning. La toxina Pertussis se adquirió de Calbiochem. Todos los reactivos de cultivo celular se adquirieron de Invitrogen. La forskolina se adquirió de Sigma. El kit HTRF de AMPc se adquirió de Cisbio International.
Procedimientos:
Ensayo de GTPγS
10 El tampón de ensayo GTPγS consistía en MgCl2 10 mM, NaCl 180 mM, GDP 200 uM, 0,167 mg/ml de DTT, EGTYA 1 mM y HEPES 20 mM pH 7,4. Este tampón se usó para dilución de membranas, perlas y componentes 35S GTPγS. En cada pocillo de la placa de ensayo de 96 pocillos se añadieron 48 ul de tampón de ensayo, 2 ul de compuesto 100x, 50 ul de solución de membrana (0,2 ug/ul), 50 ul de solución 35S GTPγS (0,8 nM) y 50 ul de perlas SPA (10 mg/ml). La unión no específica se determinó mediante la adición de GTPγS frío a pocillos control. Las placas se
15 sellaron con cinta adhesiva sellante transparente y se incubaron a temperatura ambiente durante una hora. Se detectó la actividad GTPγS usando un contador de centelleo líquido Wallac Micro-Beta Trilux. La unión no específica se determinó usando GTPγS 100 uM frío.
Ensayo de HTRF de AMPc
El ensayo de HTRF de AMPc es una modificación del procedimiento del kit de Cisbio International 62AM4PEJ. Se
20 prepararon placas de ensayo sellando 0,1 ul de solución madre de compuesto 100x diluidas en DMSO o DMSO solo en placas NBS de 384 pocillos. El ensayo de HTRF de AMPc se llevó a cabo usando células en suspensión. El tampón de ensayo de HTRF AMPc consistía en Solución Salina Equilibrada de Hank (HBSS), CaCl2 2 mM, MgCl2 5 mM, HEPES 20 mM y 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX) 1 mM (añadida recién preparado en el momento del ensayo). Para el tratamiento con toxina Pertussis, se añadió toxina Pertussis (1 ng/ml), medio de cultivo durante 16 horas
25 antes del ensayo. Las células confluentes se rompieron con células de recuento en tampón de disociación celular y luego se centrifugó a 1000 x g durante 5 minutos. El sedimento celular se resuspendió en tampón de ensayo solo para las medidas de AMPc iniciales o con forskolina 0,75 uM (añadida inmediatamente antes de la adición a los pocillos) para la adición al resto de pocillos. Usando un Multidrop 384 (Lab Systems) se añadieron 10 ul de suspensión celular a cada pocillo que contenía compuesto o DMSO. Las placas se incubaron a temperatura
30 ambiente durante 30 minutos cubiertas. Durante este tiempo se preparó una curva patrón de AMPC según las instrucciones del fabricante. Al finalizar la incubación se añadieron a cada pocillo 10 ul de criptato anti-AMPc y 10 ul de AMPc-XL, diluidos en tampón de lisis del fabricante. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 60 minutos cubiertas y luego se leyeron en un lector de placas Envision (Perkin Elmer) y se determinó la relación de fluorescencia a 665 nm/620 nm. Los valores de relaciones de fluorescencia se convirtieron a concentraciones
35 molares de AMPc a partir de la curva patrón usando el programa GraphPad Prism.
La Tabla 2 muestra los valores de CE50 para los compuestos seleccionados de la presente divulgación: Todos los compuestos marcados con “X” tuvieron un valor de CE50 que variaba de 62 nM a 130 nM.
Número de ejemplo
Intervalo (CE50)
1
X
2
X
3
X
4
X
5
81 nM
6
124 nM
7
X
8
X
9
X
10
X
11
X
12
X
13
X
14
X
15
74 nM
16
X
17
X
18
X
Para un experto en la técnica será evidente que la presente divulgación no queda limitada a los ejemplos ilustrativos, y que esta se puede realizar en otras formas específicas sin apartarse de los atributos esenciales de la misma. Por tanto, se desea que los ejemplos se consideren en todos los aspectos como ilustrativos y no restrictivos, haciendo referencia a las reivindicaciones adjuntas, y no a los ejemplos anteriores, y, por tanto, se pretende que todos los cambios que estén dentro del significado e intervalo de equivalencia de las reivindicaciones estén abarcados en las mismas.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
    A es seleccionado de fenilo y tienilo;
    R1 es seleccionado de alquenilo C2-C6; alcoxi C3-C6; alquil C3-C6-sulfanilo; alquinilo C2-C6; cicloalquil C3-C6-alquenilo C2-C4; cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3; cicloalquiloxi C3-C6; fenoxi opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C3; fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alcoxi C1-C3, alcoxi
    10 C1-C3-alquilo C1-C3, alquilo C1-C3, alquil C1-C3-sulfonilo, ciano, halo y haloalquilo C1-C3; fenilalcoxi C1-C3 en el que la porción fenilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados de forma independiente de alquilo C1-C3 y halo; y tienilo;
    R2 es seleccionado de hidrógeno; alcoxi C1-C3; alquilo C1-C3; y halo;
    R3 es seleccionado de hidrógeno y alcoxi C1-C3;
    15 R4 es seleccionado de alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3; alquilo C1-C6; heterociclilo; hidroxialquilo C1-C3; (RaRbN)-alquilo C1-C3;
    alquilo C1-C6; y ;
    en las que
    20 denota el punto de unión al resto de la molécula principal;
    R5 es seleccionado de hidrógeno y halo; y
    Ra y Rb son seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C3; o
    Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperidinilo o piperazinilo en el que
    cada anillo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de alquilo C1-C3 e hidroxialquilo C1-C3.
    25 2. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es hidrógeno.
  2. 3.
    Un compuesto de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A es fenilo.
  3. 4.
    Un compuesto de la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es seleccionado de alcoxi C1-C3 -alquilo C1-C3; hidroxi-alquilo C1-C3;y
    alquilo C1-C6;
    en la que denota el punto de unión al resto de la molécula principal.
  4. 5. Un compuesto de la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es seleccionado de C1-C6 alquilo y
    5 en la que denota el punto de unión al resto de la molécula principal.
  5. 6.
    Un compuesto de la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es heterociclilo.
  6. 7.
    Un compuesto de la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es (RaRbN)alquilo C1-C3.
    10 8. Un compuesto de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A es tienilo.
  7. 9. Un compuesto de la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es seleccionado de alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3; hidroxi-alquilo C1-C3;y
    alquilo C1-C6; en la que denota el punto de unión al resto de la molécula principal. 15 10. Un compuesto de la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es seleccionado de alquilo C1-C6 y
    en la que denota el punto de unión al resto de la molécula principal.
  8. 11. Un compuesto de la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es 20 heterociclilo.
  9. 12.
    Un compuesto de la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es (RaRbN)-alquilo C1-C3.
  10. 13.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de Fórmula (II)
    25 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
    A es seleccionado de fenilo y tienilo;
    R1 es seleccionado de alcoxi C5-C6; alquinilo C5; fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de alcoxi
    C1 y alquilo C1-C2;
    R2 es seleccionado de hidrógeno; alcoxi C1 y alquilo C1;
    R4 es seleccionado de hidroxi-alquilo C1 y(RaRbN)-alquilo C1;y
    Ra yRb son seleccionados independientemente de hidrógeno; o
    Ra yRb, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperazinilo sustituido con un grupo
    alquilo C1.
  11. 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de 5
    y
  12. 15.
    Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  13. 16.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del
    mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno seleccionado de un trastorno neurológico o 10 una enfermedad metabólica en un mamífero, en particular un ser humano.
  14. 17. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el trastorno es un trastorno neurológico que es seleccionado de psicosis, déficits cognitivos en esquizofrenia, trastornos afectivos, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, adicción a fármacos, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.
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