ES2430946T3 - Moduladores del receptor 88 acoplado a proteína G - Google Patents

Moduladores del receptor 88 acoplado a proteína G Download PDF

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ES2430946T3 ES10765716T ES10765716T ES2430946T3 ES 2430946 T3 ES2430946 T3 ES 2430946T3 ES 10765716 T ES10765716 T ES 10765716T ES 10765716 T ES10765716 T ES 10765716T ES 2430946 T3 ES2430946 T3 ES 2430946T3
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Carolyn Diane Dzierba
Joanne J. Bronson
Cynthia Fink
Michael Green
David Kimball
John E. Macor
Soojin Kwon
Yulian Zhang
Greg Zipp
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 0 o 1; 5 A está seleccionado de imidazolilo; fenilo; pirazinilo; pirimidinilo; piridinilo; y tiazolilo; R1 está seleccionado de: y en las que denota el punto de unión al resto de la molécula principal; R2 está seleccionado de hidrógeno; alquilo C1-C3; cicloalquilo C3-C6; y cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C3; R3 está seleccionado de hidrógeno; alquilo C1-C6; alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3; hidroxialquilo C1-C3; o R2 y R3, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de pirrolidina; R4 está seleccionado de hidrógeno; alquilo C1-C3; e hidroxialquilo C1-C3; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo carbonilo, o forman un anillo seleccionado de cicloalquilo C3-C6; tetrahidrofurilo; y tetrahidropiranilo.

Description

Moduladores del receptor 88 acoplado a proteína G
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos número de serie 61/250,091 5 presentada el 9 de octubre de 2009.
La presente divulgación se refiere, en general, a compuestos que pueden modular el receptor 88 acoplado a proteína G, a composiciones que comprenden tales compuestos y a procedimientos para modular el receptor 88 acoplado a proteína G.
El GPR88 es un miembro huérfano de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G (GPCR). GPR88
10 demuestra actividad GPCR en varios ensayos que incluyen unión a GTPgS, entrada de calcio y ensayos de inhibición de AMPc. El receptor presenta un alto nivel de expresión en el SNC, con expresión medible en tejidos periféricos incluyendo el hígado. La expresión en el SNC es particularmente intensa en el estriatum, similar a la del receptor de la dopamina D2 (Mizushima et. al, Genomics 69, 314-321 (2000)) lo que sugiere que el receptor desempeña una importante función en la regulación de la actividad dopaminérgica. Consistente con esto, ratones
15 genéticamente modificados que carecen de expresión de GPR88 presentan una respuesta incrementada a agonistas dopaminérgicos, comportamiento alterado en modelos relevantes a esquizofrenia (inhibición prepulso, respuesta de evitación condicionada) y depresión (prueba de natación forzada). Estos resultados demuestran el potencial terapéutico de GPR88 en el tratamiento de enfermedades del SNC. Estudios de perfilado transcripcional también han revelado que la expresión de GPR88 se ve alterada por tratamientos o estados relacionados con trastorno
20 bipolar (Ogden et al., Mol Psychiatry 2004 Nov; 9(11):1007-29 y Brandish, et al. Neuron, Vol. 45, 861-872, 24 de marzo, 2005, schizophrenia (Matsuoka, et al. Synapse 2008 Enero; 62(1): 1-7), y depresión (Conti et al., Mol Psychiatry. 2007 Febrero; 12(2): 167-89.), proporcionando un apoyo adicional para GPR88 como modulador esencial de las vías se señalización del SNC relacionadas con enfermedades psiquiátricas.
GPR88 también es expresado en tejido hepático sugiriendo que la señalización de GPR88 puede contribuir a la
25 regulación de procesos metabólicos. La caracterización fenotípica inicial de ratones genéticamente modificados que carecen de expresión de GPR88 (datos de Nivel 1) sugiere que estos animales presentan una respuesta a la glucosa, niveles de insulina y triglicéridos alterados. Estos resultados sugieren que los compuestos que modulan la actividad de GPR88 pueden tener utilidad en enfermedades metabólicas.
Tomando como base estos datos, se predice que los compuestos que modulan la actividad de GPR88 (agonistas,
30 antagonistas o moduladores) tienen utilidad terapéutica en el tratamiento de psicosis, déficits cognitivos en esquizofrenia, trastornos afectivos, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, trastorno bipolar, adicción a drogas, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, obesidad y diabetes.
La solicitud de patente WO2006/02725 describe fenilciclopropil carboxamidas y análogos de los mismos que son útiles en el tratamiento de tos o en el tratamiento de enfermedades de disfunción cognitiva. El documento
35 WO2006/06689 describe compuestos de pirrolidina y su uso para el tratamiento de trastornos que dependen de la actividad inapropiada de renina, incluyendo deterioro cognitivo asociado a la enfermedad de Alzheimer.
En un primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 0 o 1; A se selecciona de imidazolilo; fenilo; pirazinilo; pirimidinilo; piridinilo; y tiazolilo; R1 se selecciona de:
R2 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-C3; cicloalquilo C3-C6; y cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C3; R3 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-C6; alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3; hidroxialquilo C1-C3; o R2 y R3, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de pirrolidina; R4 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-C3; e hidroxialquilo C1-C3; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo carbonilo, o forman un anillo
seleccionado de cicloalquilo C3-C6; tetrahidrofurilo; y tetrahidropiranilo; R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C3; o R4 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo ciclopentilo o ciclohexilo; R6 se selecciona de hidrógeno; alcoxi C1-C3; alquilo C1-C3; y halo; y R7 se selecciona de alquenilo C3-C6; alqueniloxi C2-C6;
alcoxi C3-C6;
alcoxi C1-C3-alquinilo C2-C3;
alquilo C1-C6;
alquinilo C2-C6;
cicloalquenilo C5-C6; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupo alquilo C1-C3; cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos
alquilo C1-C3; cicloalquiloxi C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C3; halo; heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-
C3, haloalquilo C1-C3 y fenilo; heterocicliloxi opcionalmente sustituido con uno o dos grupos haloalquilo C1-C3; fenoxialcoxi C1-C3; fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi
C1-C3, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C3, alcoxicarbonil C1-C3-alquilo C1-C3, alquilo C1-C6, alquil C1-C3-sulfanilo, alquinilo C2-C6, cianoalquilo C1-C3, halo, haloalcoxi C1-C3, -NH2, y fenoxi opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3 y halo; con la condición de que, cuando el fenilo está sustituido, el primer sustituyente está en la posición para en el anillo fenilo;
fenilalcoxi C1-C3, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados
independientemente de alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3 y halo; y X-C(O)-NH-; en el que X se selecciona de alcoxi C1-C3; alquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C10; y heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6;
R8 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-C3; y halo; y R9 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-C3; y halo. En una primera realización del primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que B es fenilo.
5 En una segunda realización del primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que B es piridilo. En una tercera realización del primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que B se selecciona de imidazolilo; pirazinilo; pirimidinilo; y tiazolilo. 10 En un segundo aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (II)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A se selecciona de pirazinilo y piridinilo; R1 se selecciona de:
y
en las que
denota el punto de unión al resto de la molécula principal; R3 se selecciona de alquilo C4 y alcoxi C-alquilo C2; R4 es hidrógeno; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo carbonilo, o forman un anillo
20 seleccionado de cicloalquilo C5 y tetrahidropiranilo; R6 se selecciona de hidrógeno y halo; y R7 se selecciona de alquinilo C5; cicloalquilo C3;
25 cicloalquil C4-alcoxi C1; y fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alcoxi C3, alcoxi C1-alquilo C1, alquilo C3, y alquinilo C2, con la condición de que, cuando el fenilo está sustituido, el sustituyente está en la posición para en el anillo fenilo; En un tercer aspecto, la presente divulgación proporciona una composición que comprende un compuesto de 30 Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En un cuarto aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno seleccionado de un trastorno neurológico o una enfermedad metabólica en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una primera realización del cuarto aspecto, el mamífero es un ser humano.
En una segunda realización del cuarto aspecto, el trastorno es un trastorno neurológico que se selecciona de psicosis, déficits cognitivos en esquizofrenia, trastornos afectivos, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, adicción a drogas, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.
En una tercera realización del cuarto aspecto, el trastorno es una enfermedad metabólica seleccionada de obesidad y diabetes.
En un quinto aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento para modular el receptor 88 acoplado a proteína G en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una primera realización del quinto aspecto, el mamífero es un ser humano.
En una segunda realización del quinto aspecto, el receptor 88 acoplado a proteína G se modula con el fin de tratar un trastorno neurológico o una enfermedad metabólica.
En una tercera realización del quinto aspecto, el receptor 88 acoplado a proteína G se modula con el fin de tratar un trastorno neurológico en el que el trastorno neurológico se selecciona de psicosis, déficits cognitivos en esquizofrenia, trastornos afectivos, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, trastorno bipolar, adicción a drogas, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.
En una cuarta realización del quinto aspecto, el receptor 88 acoplado a proteína G se modula con el fin de tratar una enfermedad metabólica, en el que la enfermedad metabólica se selecciona de obesidad y diabetes.
Otras realizaciones de la presente divulgación pueden comprender combinaciones adecuadas de dos o más de las realizaciones y/o aspectos divulgados en el presente documento.
Otras realizaciones y aspectos adicionales de la divulgación serán evidentes de acuerdo con la descripción proporcionada a continuación.
La descripción de la presente divulgación en el presente documento se interpretará de forma congruente con las leyes y principios de los enlaces químicos. En algunos casos, puede ser necesario retirar un átomo de hidrógeno con el fin de acomodar un sustituyente en una posición cualquiera dada.
Se entenderá que los compuestos abarcados por la presente divulgación son aquellos que son adecuadamente estables para su uso como agente farmacéutico.
Todas las patentes, solicitudes de patente y referencias a la literatura en la memoria descriptiva se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad. En caso de incoherencias, prevalecerá la presente divulgación, incluyendo las definiciones.
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, los siguientes términos tienen los significados indicados.
Tal como se usa en el presente documento, las formas singulares como “un”, “una”, y “el” incluyen las referencias en
plural a no ser que el contexto dicte lo contrario.
En algunos casos, el número de átomos de carbono en cualquier grupo particular se denota después de la mención del grupo. Por ejemplo, el término “alquenilo C2-6” denota un grupo alquenilo que contiene de dos a seis átomos de carbono. Cuando existan estas designaciones, estas sustituirán a todas las definiciones contenidas en el presente documento.
El término “alquenilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de cadena lineal o ramificada de dos a seis átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono.
El término “alqueniloxi”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquenilo unido al resto de
la molécula principal a través de un átomo de oxígeno.
El término “alcoxi”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto de la
molécula principal a través de un átomo de oxígeno.
El término “alcoxialquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos alcoxi.
El término “alcoxialquinilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquinilo sustituido con
uno, dos o tres grupos alcoxi.
El término “alcoxicarbonilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi unido al resto de
la molécula principal a través de un grupo carbonilo.
El término “alcoxicarbonilalquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos alcoxicarbonilo.
El término “alquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo derivado de una cadena
hidrocarbonada saturada lineal o ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono.
El término “alquilsulfanilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto de
la molécula principal a través de un átomo de azufre.
El término “alquinilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de cadena lineal o ramificada de dos a seis átomos de carbono que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono.
El término “carbonilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a -C(O)-.
El término “ciano”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a -CN.
El término “cianoalquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno,
dos o tres grupos ciano.
El término “cicloalquenilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo hidrocarbonado parcialmente insaturado monocíclico que tiene de cinco a siete átomos de carbono y cero heteroátomos. Ejemplos representativos incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.
El término “cicloalquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo hidrocarbonado
saturado monocíclico que tiene de tres a cinco átomos de carbono y cero heteroátomos. Ejemplos representativos incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término “(cicloalquil)alcoxi”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo unido al
resto de la molécula principal a través de un grupo alcoxi.
El término “cicloalquiloxi”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo unido al
grupo de la molécula principal a través de un átomo de oxígeno.
El término “(cicloalquil)alquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos cicloalquilo.
Los términos “halo” y “halógeno”, tal como se usa en el presente documento, se refieren a F, Cl, Br o I.
El término “haloalcoxi”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo haloalquilo unido al resto de la molécula principal a través de un átomo de oxígeno.
El término “haloalquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno,
dos, tres o cuatro átomos de halógeno.
El término “heterociclilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo de cuatro, cinco, seis o
siete miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo de cuatro miembros tiene cero dobles enlaces, el anillo de cinco miembros tiene de cero a dos dobles enlaces y los anillos de seis y siete miembros tienen de cero a tres dobles enlaces. El término “heterociclilo” también incluye grupos bicíclicos en los que el anillo heterociclilo está condensado con otro grupo heterociclilo monocíclico, o un anillo carbocíclico aromático de cuatro a seis miembros o no aromático; así como grupos bicíclicos con puente, tales como 7-azabiciclo[2,2,1]hept-7-ilo, 2-azabiciclo[2,2,2]oc-2-tilo y 2azabiciclo[2,2,2]oc-3-tilo. Los grupos heterociclilo de la presente divulgación pueden estar unidos al grupo de la molécula principal a través de cualquier átomo de carbono o átomo de nitrógeno en el grupo. Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, benzotienilo, furilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirrolopiridinilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo, tiomorfolinilo, 7-azabiciclo[2,2,1]hept-7-ilo, 2-azabiciclo [2,2,2]oc-2-tilo y 2azabiciclo[2,2,2]oc-3-tilo.
El término “heterocicliloxi”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilo unido al resto de la molécula principal a través de un átomo de oxígeno.
El término “hidroxi”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a -OH.
El término “hidroxialquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos hidroxi.
El término “fenoxi”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo fenilo unido al grupo de la
molécula principal a través de un átomo de oxígeno.
El término “fenilalcoxi”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo fenilo unido al grupo de la
molécula principal a través de un grupo alcoxi.
Existen centros asimétricos en los compuestos de la presente divulgación. Estos centros están designados por los
símbolos “R” o “S”, dependiendo de la configuración de sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Debe
entenderse que la divulgación abarca todas las formas estereoquímicas isoméricas, o mezclas de las mismas, que posean la capacidad de modular el receptor 88 acoplado a la proteína G. Se pueden preparar estereoisómeros individuales de los compuestos mediante síntesis a partir de materiales de partida disponibles de forma comercial que contienen centros quirales o por preparación de mezclas de productos enantioméricos seguida por separación tal como conversión en una mezcla de diastereómeros seguida por separación o recristalización, técnicas cromatográficas, o separación directa de enantiómeros en columnas cromatográficas. Los compuestos de partida de estereoquímica particular están disponibles de forma comercial o se pueden preparar y resolver por procedimientos conocidos en la técnica.
Ciertos compuestos de la presente divulgación pueden existir también en diferentes formas conformacionales estables que se pueden separar. La asimetría por torsión debida a la rotación limitada alrededor de un enlace sencillo asimétrico, por ejemplo, debido a impedimento estérico o tensión en el anillo, puede permitir la separación de diferentes confórmeros. La presente divulgación incluye cada uno de los isómeros conformacionales de estos compuestos y mezclas de los mismos.
La expresión “compuestos de la presente divulgación” y expresiones equivalentes, se pretende que abarque
compuestos de Fórmula (I), y enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. De igual forma, las referencias a los intermedios se pretende que abarquen sus sales cuando el contexto así lo permita.
Los compuestos de la presente divulgación pueden existir como sales farmacéuticamente aceptables. La expresión
“sal farmacéuticamente aceptable”, tal como se usa en el presente documento, representa sales o formas híbridas
de los compuestos de la presente divulgación que son solubles o dispersables en agua o aceite, que son, a juicio del criterio médico habitual, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de pacientes sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, proporcional a la relación beneficio/riesgo razonable, y son eficaces para su uso deseado. Las sales se pueden preparar durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos o por separado, haciendo reaccionar un átomo de nitrógeno adecuado con un ácido adecuado. Sales de adición de ácidos representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canfosulfato; digluconato, dibromhidrato, diclorhidrato, diyodhidrato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, mesitilenosulfonato, metanosulfonato, naftlenosulfonato, nicotinato, 2naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoracetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluenosulfonato y undecanoato. Ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácidos oxálico, maleico, succínico y cítrico.
Se pueden preparar sales de adición de bases durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos haciendo reaccionar un grupo carboxilo con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico o con amoníaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Los cationes de sales farmacéuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, así como cationes de amina cuaternaria no tóxica tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina y N,N’-dibenciletilendiamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de bases incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina y piperazina.
Cuando sea posible que, para su uso en terapia, se puedan administrar cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de Fórmula (I), así como sales farmacéuticamente aceptables del mismo, como compuesto químico en bruto, es posible presentar el principio activo como una composición farmacéutica. Por consiguiente, la divulgación proporciona además composiciones farmacéuticas que incluyen cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos de Fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y uno o más vehículos, diluyentes
o excipientes farmacéuticamente aceptables. La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz”, tal como se usa en el
presente documento, se refiere a la cantidad total de cada componente activo que es suficiente para mostrar un beneficio significativo para el paciente. Cuando se aplica a un ingrediente activo individual, administrado solo, la expresión se refiere a dicho ingrediente solo. Cuando se aplica a una combinación, la expresión se refiere a cantidades combinadas de los ingredientes activos que dan lugar al efecto terapéutico, ya se administren en combinación, en serie o de forma secuencial. Los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son como se ha descrito antes. El vehículo(s), diluyente(s) o excipiente(s) debe(n) ser aceptable(s) en el sentido de que sean compatibles con el resto de ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de la misma. De acuerdo con otro aspecto de la presente divulgación, también se proporciona un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica que incluye mezclar un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes
farmacéuticamente aceptables. El término “farmacéuticamente aceptable”, tal como se usa en el presente
documento, se refiere a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del ámbito del criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de pacientes sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, proporcional a la relación beneficio/riesgo razonable, y son eficaces para su uso deseado.
Las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse en formas de monodosis que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por monodosis. Son típicos en una monoterapia para la prevención y tratamiento de enfermedades niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 250 mg por kg (mg/kg) de peso corporal por día, preferentemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día de los compuestos de la presente divulgación. De forma típica, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se administrarán de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 veces al día o, de forma alternativa, como una infusión continua. Dicha administración se puede usar como terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales vehículo para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del estado patológico que se trate, de la gravedad del estado patológico, del momento de la administración, de la vía de administración, de la velocidad de excreción del compuesto empleado, la duración del tratamiento y la edad, sexo, peso y estado del paciente. Formulaciones de monodosis preferentes son aquellas que contienen una dosis diaria o subdosis, tal como se ha indicado antes en el presente documento, o una fracción apropiada de las mismas, del ingrediente activo. El tratamiento se puede iniciar con pequeñas dosis sustancialmente menores que la dosis óptima del compuesto. A continuación, se incrementa la dosis en pequeños incrementos hasta que se consigue el efecto óptimo bajo las circunstancias. En general, el compuesto se administra de forma más deseable en un nivel de concentración que, por lo general, proporcionará resultados eficaces sin provocar ningún efecto secundario perjudicial o lesivo.
Cuando las composiciones de esta divulgación comprenden una combinación de un compuesto de la presente divulgación y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos, tanto el compuesto como el agente adicional están presentes normalmente en niveles de dosis de aproximadamente 10 a 150 % y, más preferentemente, de aproximadamente 10 a 80 % de la dosis administrada normalmente en una pauta de monoterapia.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para administración por cualquier vía adecuada, por ejemplo, por las vías oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo inyecciones o infusiones subcutánea, intracutánea, intramuscular, intrarticular, intrasinovial, intrasternal, intratecal, intralesional, intravenosa, o intradérmica). Tales formulaciones se pueden preparar por cualquier procedimiento conocido en la técnica farmacéutica, por ejemplo, poniendo en contacto el principio activo con los vehículos o excipientes. Se prefieren la administración oral o la administración por inyección.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos, polvos o gránulos, soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos, espumas comestibles o batidos; emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones de agua en aceite.
Por ejemplo, para administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el principio activo se puede combinar con un vehículo inerte oral, farmacéuticamente aceptable no tóxico, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Se preparan polvos triturando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclando con un vehículo farmacéutico triturado de igual modo, tal como un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o manitol. También pueden estar presentes aromatizantes, conservantes, dispersantes y colorantes.
Se preparan cápsulas preparando una mezcla en polvo, como se ha descrito antes, y llenando vainas de gelatina conformadas. Se pueden añadir a la mezcla en polvo, antes de la operación de llenado, deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol sólido. También se puede añadir un agente de disgregación o solubilización tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula.
Por otro lado, cuando se desee o sea necesario, se pueden incorporar también a la mezcla ligantes, lubricantes, disgregantes y colorantes adecuados. Ligantes adecuados incluyen, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-galactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o aliginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato sódico, cloruro sódico y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o granulando por doble compresión, añadiendo un lubricante y disgregante y prensando en comprimidos. Se prepara una mezcla en polvo mezclando el compuesto, triturado adecuadamente, con un diluyente o base como se ha descrito antes y, opcionalmente, con un ligante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina, o polivinilpirrolidona, una solución retardante tal como parafina, un acelerador de la reabsorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo se puede granular humectando con un ligante tal como jarabe, pasta de almidón, goma arábiga, mucílago de acadia, o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y haciendo pasar a través de un tamiz. Como alternativa a la granulación, la mezcla en polvo se puede hacer pasar a través de una máquina de comprimidos y el resultado son granulados formados de modo imperfecto disgregados en gránulos. Los gránulos se pueden lubricar para prevenir que se peguen a los troqueles de conformación de comprimidos por medio de la adición de ácido esteárico, una sal estearato, talco y similares, o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime entonces en forma de comprimidos. Los compuestos de la presente divulgación también se pueden combinar con un vehículo inerte fluido y comprimirse en comprimidos directamente sin pasar por etapas de granulación o granulación con doble compresión. Se puede disponer un revestimiento protector transparente u opaco que consiste en una capa de sellado de goma laca, un revestimiento de azúcar o material polimérico, y un revestimiento de pulimentado de cera. Se pueden añadir materiales colorantes a estos revestimientos para distinguir entre diferentes monodosis.
Se pueden preparar fluidos orales tales como soluciones, jarabes y elixires en forma de monodosis de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto Se pueden preparar jarabes disolviendo el compuesto en una solución acuosa adecuadamente aromatizada, mientras que los elixires se preparan mediante el uso de un vehículo no tóxico. También se pueden añadir solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de polioxietilen sorbitol, conservantes, aditivos de aroma tales como esencia de menta piperita o edulcorantes naturales, o sacarina u otros edulcorantes artificiales y similares.
Cuando sea apropiado, las formulaciones monodosis para administración oral pueden estar microencapsuladas. La formulación también se puede preparar para prolongar o mantener la liberación como, por ejemplo, revistiendo o embebiendo material en forma de partículas en polímeros, ceras o similares.
Los compuestos de Fórmula (I), y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también se pueden administrar en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como pequeñas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de Fórmula (I), y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también se pueden liberar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los cuales están acopladas las moléculas de compuesto. Los compuestos también se pueden acoplar con polímeros solubles como vehículos de fármaco dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol o polietilen óxido polilisina sustituida con restos de palitoilo. Además, los compuestos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, poli(ácido láctico), poliepsilon caprolactona, poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque de hidrogeles reticulados o anfífilos.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración transdérmica pueden presentarse como parches discretos destinados a permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un período prolongado de tiempo. Por ejemplo, el ingrediente activo puede liberarse desde el parche por iontoforesis como se describe de forma general en Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica se pueden formular como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pomadas espesas, geles, pulverizaciones, aerosoles y aceites.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración rectal pueden presentarse como supositorios o como enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración nasal en las que el vehículo es un sólido incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partículas en el intervalo de 20 a 500 micrómetros que se administra del modo en el que se toma el rapé, es decir, por inhalación rápida a través del pasillo nasal desde un recipiente de polvo que se sostiene cerca de la nariz. Formulaciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido, para administración como una pulverización nasal o gotas nasales, incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración por inhalación incluyen polvos o nebulizaciones de partículas finas, que pueden generarse por medio de diversos tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores a presión de dosis medida.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pomadas espesas, espumas o formulaciones en aerosol.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos, que hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor deseado, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en envases monodosis o multidosis, por ejemplo, ampollas o viales sellados, y pueden almacenarse en estado secado por congelación (liofilizado) que requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Se pueden preparar soluciones y suspensiones para inyección extemporánea a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.
Debe entenderse que, además de los ingredientes citados antes de forma particular, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que están relacionados con el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, los adecuados para administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
El término “paciente” incluye tanto seres humanos como otros mamíferos.
El término “tratar” se refiere a: (i) prevenir la aparición de una enfermedad, trastorno o afección en un paciente que puede estar predispuesto a la enfermedad, trastorno o afección pero que todavía no se ha diagnosticado que la tenga; (ii) inhibir la enfermedad, trastorno o afección, es decir, parar su desarrollo; y (iii) aliviar la enfermedad, trastorno o afección, es decir, provocar la regresión de la enfermedad, trastorno o afección.
Esta divulgación pretende abarcar compuestos que tienen la Fórmula (I) cuando se preparan por procedimientos de síntesis o por procedimientos metabólicos, incluyendo los que se producen en el cuerpo de un ser humano o animal (in vivo) o procedimientos que se producen in vitro.
Las abreviaturas usadas en la presente solicitud, incluyendo en particular en los esquemas y ejemplos ilustrativos siguientes, son bien conocidas por los expertos en la técnica. Algunas de las abreviaturas usadas son las siguientes: HATU para hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio; BOP para hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetil-amino)fosfonio; EDC o EDCI para clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida; TBTU para tetrafluorborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio; BOC o Boc para tercbutoxicarbonilo; Ar para arilo; Et para etilo; tBu para terc-butilo; Ph para fenilo; Me para metilo; DMSO para dimetil sulfóxido; h o hr u horas para horas; DMF para N,N-dimetilformamida; min o minutos para minutos; DCM para diclorometano; TEA o Et3N para trietilamina; EtOAc para acetato de etilo; Hex o hex para hexanos; MeCN para acetonitrilo; TFA para ácido trifluoracético; TA o TA o t.a. para temperatura ambiente; TR para tiempo de retención; TBS para terc-butildimetilsililo; TBAF para fluoruro de tetrabutilamonio; DIEA para diisopropiletilamina; Et2O para dietil éter; Py.SO3 para piridina 2-sulfonato; DCE para 1,2-dicloroetano; y MeOD para CD3OD.
Ejemplos
La presente divulgación se describirá ahora en relación a ciertas realizaciones que no pretenden limitar su alcance. Al contrario, la presente divulgación abarca todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que puedan estar incluidos en el alcance de las reivindicaciones. Así, los siguientes ejemplos, que incluyen realizaciones específicas, ilustrarán una práctica de la presente divulgación, entendiéndose que los ejemplos se dan con el fin de ilustrar determinadas realizaciones y se presentan para proporcionar lo que se cree que es la descripción más útil y fácilmente comprensible de sus procedimientos y aspectos conceptuales.
Los compuestos de la presente divulgación se pueden preparar usando las reacciones y técnicas descritas en esta sección, así como otros procedimientos de síntesis conocidos por los expertos en la técnica. Las reacciones se llevan a cabo en disolventes apropiados para los reaccionantes y materiales empleados y adecuados para la transformación que se esté llevando a cabo. Además, en la descripción de los procedimientos de síntesis descritos a continuación, se entiende que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección de disolventes, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimiento de procesado, se eligen de modo que sean las condiciones convencionales para dicha reacción, que serán reconocidas fácilmente por un experto en la técnica. Un experto en la técnica de la síntesis orgánica comprenderá que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula deben ser compatibles con los reaccionantes y reacciones propuestas. Tales restricciones a los sustituyentes que so compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente aparentes para un experto en la técnica y se pueden usar entonces procedimientos alternativos.
Los compuestos de fórmula 8 se preparan por los procedimientos representados en el Esquema 1. El grupo hidroxilo de un compuesto de fórmula 1 se oxida con un reaccionante oxidante apropiado tal como complejo de trióxido de azufre y piridina proporcionando el aldehído 2. La aminación reductora del compuesto 2 con 4-bromoanilina proporciona el intermedio 4. El intermedio 4 se acopla seguidamente con un ácido carboxílico, tal como el compuesto 5, mediante su cloruro de acilo correspondiente o usando reaccionantes de acoplamiento de péptidos convencionales tales como HATU, BOP, EDC, TBTU, en presencia de una base, tal como N,N-diisopropiletilamina, y un disolvente, para producir 6. El acoplamiento de Suzuki u otro acoplamiento cruzado catalítico de 6 con un reaccionante de acoplamiento apropiado da el compuesto 7. La retirada del grupo protector carbamato de t-butilo en condiciones ácidas proporciona compuestos de fórmula 8.
Esquema 1
Los compuestos de fórmula 1 que no están disponibles de forma comercial se preparan por reducción de los ácidos correspondientes como se muestra en el Esquema 2.
Esquema 2
El ácido aril ciclopropanocarboxílico 5 que no está disponible de forma comercial se prepara de acuerdo con el Esquema 3. Se hace reaccionar el aril alqueno 10 con diazoacetato de t-butilo 11 en condiciones catalíticas dando el
10 éster t-butílico del ácido aril ciclopropanocarboxíclico. De forma alternativa, la epoxidación del compuesto 10 proporciona el epóxido 13. La ciclopropanación del compuesto 13 con dietilfosfonoacetato de t-butilo 14 proporciona el éster t-butílico del ácido aril ciclopropanocarboxílico 12. El t-butilo se retira en condiciones ácidas proporcionando el ácido aril ciclopropanocarboxílico 5.
Esquema 3
El éster t-butílico del ácido aril ciclopropanocarboxíclico 12 también se prepara a partir del aril aldehído 15 como se representa en el Esquema 4. La reacción del aril aldehído 15 con trifenilfosfinoacetato de t-butilo 16 da el compuesto
17. La ciclopropanación de 17 proporciona el éster t-butílico del ácido aril ciclopropanocarboxíclico 12.
Esquema 4
Los compuestos de fórmula 25 se preparan por los procedimientos representados en el Esquema 5. El grupo fenol
5 en 4-aminofenol 18 se protege como éster sililo dando el compuesto 19. La aminación reductora del compuesto 19 con un aldehído tal como 2 proporciona el intermedio 21. El intermedio 21 se acopla seguidamente con un ácido carboxílico, tal como el compuesto 5, mediante su cloruro de acilo correspondiente o usando reaccionantes de acoplamiento de péptidos convencionales tales como HATU, BOP, EDC, TBTU, en presencia de una base, tal como N,N-diisopropiletilamina, y un disolvente, para producir 22. El grupo protector fenol del compuesto 22 se retira para
10 proporcionar el compuesto de fenol 23. La alquilación del compuesto 23 con un agente de alquilación apropiado en condiciones básicas proporciona compuestos de fórmula 24. La retirada del grupo protector carbamato de t-butilo en condiciones ácidas proporciona compuestos de fórmula 25.
Esquema 5
15 Los compuestos de fórmula 30 se preparan por los procedimientos representados en el Esquema 6. La aminación reductora del compuesto 26 con un aldehído tal como 2 proporciona el intermedio 27. El intermedio 27 se acopla seguidamente con un ácido carboxílico, tal como el compuesto 5, a través de su cloruro de acilo correspondiente o usando reaccionantes de acoplamiento de péptidos convencionales tales como HATU, BOP, EDC, TBTU, en presencia de una base, tal como N,N-diisopropiletilamina, y un disolvente, para producir 28. El acoplamiento de
20 Suzuki u otro acoplamiento cruzado catalítico de 28 con un reaccionante de acoplamiento apropiado da el compuesto 29. La retirada del grupo protector carbamato de t-butilo en condiciones ácidas proporciona compuestos de fórmula 30.
Esquema 6
En la Tabla 1 se enumeran diversos análogos sintetizados usando los Esquemas 1 a 6, o se muestra la estructura a continuación en la tabla.
Tabla 1
Ejemplo
B R R’ R” Ar (M+H)+
1
Ph 4-metoximetilfenilo sec-butilo H piridin-2-ilo 458,1
2
Ph 4-isopropoxifenilo sec-butilo H piridin-2-ilo 472,3
3
Ph 4-propilfenilo sec-butilo H piridin-2-ilo 456,3
4
Ph 4-metoximetilfenilo sec-butilo H 5-fluoropiridin-2-ilo 476,2
5
Ph 4-propinilfenilo sec-butilo H piridin-2-ilo 452,2
6
Ph 4-propilfenilo (CH2)4 6-fluoropiridin-2-ilo 472,2
7
Ph 4-isopropoxifenilo (CH2)4 6-fluoropiridin-2-ilo 488,2
8
Ph 4-metoximetilfenilo (CH2)4 6-fluoropiridin-2-ilo 474,2
9
Ph 4-propilfenilo (CH2)2O(CH2)2 piridin-2-ilo 470,3
10
Ph 4-propilfenilo sec-butilo H 3-fluoropiridin-2-ilo 474,3
11
Ph 4-propilfenilo sec-butilo H pirazin-2-ilo 457,3
12
Ph ciclobutilmetoxi sec-butilo H 5-fluoropiridin-2-ilo 440,2
13
Ph ciclobutilmetoxi sec-butilo H piridin-2-ilo 422,3
14
Ph 4-propilfenilo sec-butilo H 6-fluoropiridin-2-ilo 474,3
15
Ph 4-isopropoxifenilo sec-butilo H 6-fluoropiridin-2-ilo 490,3
16
Ph 4-metoximetilfenilo sec-butilo H 6-fluoropiridin-2-ilo 476,3
(continuación)
17
Ph ciclobutilmetoxi sec-butilo H 5-fluoropiridin-2-ilo 440,3
18
Ph 4-propilfenilo 1-metoxietilo H pirazin-2-ilo 459,3
19
Ph pent-1-inilo sec-butilo H 6-fluoropiridin-2-ilo 422,3
20
Naftilo ciclopropilo sec-butilo H 6-fluoropiridin-2-ilo 446,2
Ejemplos
En los siguientes ejemplos, todas las temperaturas se dan en grados centígrados. Los puntos de fusión se
5 registraron en un aparato de puntos de fusión capilar Meltemp 3.0 Laboratory Devices, Inc. y están sin corregir. Los espectros de resonancia magnética de protón (RMN de 1H) se registraron en un espectrómetro Bruker Avance 300, un Bruker Avance 400, o un Bruker Avance 500. Todos los espectros se determinaron en los disolventes indicados y los desplazamientos químicos se expresan en unidades δ de campo bajo el patrón interno tetrametilsilano (TMS) y las constantes de acoplamiento entre protones se expresan en Hertz (Hz). Los patrones de multiplicidad se designan
10 como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete; m, multiplete; a, pico ancho; dd, doblete de dobletes; doblete ancho; dt, doblete de tripletes; s a, singlete ancho; dq, doblete de cuadrupletes. Los espectros infrarrojos (IR) que usan película de bromuro potásico (KBr) o de cloruro sódico se determinaron en un espectrómetro Jasco FT/IR410 o un Perkin Elmer 2000 FT-IR de 4000 cm-1 a 400 cm-1, calibrado a 1601 cm-1 de absorción de una película de poliestireno y se expresan en centímetros inversos (cm-1). Las rotaciones ópticas [α]D se determinaron en un
15 polarímetro Rudolph Scientific Autopol IV en los disolventes indicados, las concentraciones se dan en mg/ml. Los espectros de masas de baja resolución (EM) y el peso molecular aparente (MH+) o (M-H)+ se determinaron en un Finnegan SSQ7000. Los espectros de masas de alta resolución se determinaron en un Finnegan MAT900. La cromatografía de líquidos (CL) / asociada a espectro de masas se realizó en un Shimadzu LC acoplado con un Water Micromass ZQ.
20 Ejemplo 1
((2S,3S)-2-Amino-3-metilpentil)-(4’-metoximetil-bifenil-4-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-piridin-2-ilciclopropanocarboxílico
25 Una solución de 2-vinil piridina (0,29 ml, 2,7 mmol), 5,10,15,20-tetrafenil-21H,23H-porfina cobalto (II) (36 mg, 0,054 mmol), diazoacetato de terc-butilo (0,45 ml, 3,2 mmol) y tolueno (12 ml) se calentó en un recipiente sellado a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción color púrpura intenso se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10% en hexanos) proporcionando un aceite incoloro transparente se disolvió en diclorometano (20 ml) y se trató con HCl 4 N en
30 dioxano (5 ml). La reacción resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró proporcionando 480 mg (89%) de un sólido que se purificó por cromatografía quiral (ChiralPak AD-H 20x250 mm eluyendo con etanol al 16% en hexanos a 5 ml/min) proporcionando ácido (1R,2R)-2-piridin-2-ilciclopropanocarboxílico como un sólido color castaño: RMN de 1H (400 MHz, C6D6) δ 8,38 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 6,99 (td, J=7,7, 1,8 Hz, 1 H), 6,78 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 6,60 (ddd, J=7,5, 4,9, 1,0 Hz, 1 H), 2,74 (dddd, J= 16,5, 8,8, 5,6, 3,8
35 Hz, 2 H), 1,83 (ddd, J=8,7, 5,7, 3,3 Hz, 1 H), 1,76 (ddd, J=8,7, 5,5, 3,3 Hz, 1 H), 1,49 (s, 9 H); EMBR (IEP) m/e 164,1 [(M + H)+, calculado para C9H10NO2 164,1].
Parte B. Éster terc-butílico del ácido [(R)-3-(4-bromo-fenil)-1-((S)-sec-butil)-4-oxo-4-((1R,2R) -2-piridin-2-ilciclopropil)-butil]-carbámico
Una solución de ácido (1R,2R)-2-piridin-2-il-ciclopropanocarboxílico ácido (400 mg, 2,0 mmol) y diclorometano (20 40 ml) se trató con cloruro de oxalilo (0,35 ml, 4,0 mmol) y DMF (50 µl). La mezcla de reacción resultante se mantuvo a 35 °C durante 2 h, luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (20 ml) y se trató con éster terc-butílico del ácido {(1S,2S)-1-[(4-bromo-fenilamino) -metil]2-metilbutil}-carbámico (0,74 g, 2,0 mmol) y trietilamina (1,1 ml, 8,0 mmol), y la mezcla de reacción resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión resultante se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (100 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró proporcionando un residuo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 25% en hexanos) proporcionando éster terc-butílico del ácido [(R)-3-(4-bromo-fenil)-1- ((S)-sec-butil)-4-oxo-4((1R,2R)-2-piridin-2-il-ciclopropil)-butil]-carbámico (720 mg, 70% de rendimiento) como un aceite incoloro transparente: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (d, J=4,3 Hz, 1 H), 7,54 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 7,48 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 7,20 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,15 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,04 (dd, J=6,9, 5,2 Hz, 1 H), 4,97 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 4,37 (dd, J=13,4, 12,1 Hz, 1 H), 3,67 - 3,80 (m, 1 H), 3,14 (dd, J=13,9, 3,8 Hz, 1 H), 2,69 (ddd, J=9,0, 5,6, 4,0 Hz, 1 H), 1,87 - 1,96 (m, 1 H), 1,55 - 1,65 (m, 1 H), 1,47 (s, 11 H), 1,06 - 1,16 (m, 1 H), 0,83 - 0,93 (m, 6 H); EMBR (IEP) m/e 516,0 [(M + H)+, calculado para C26H35BrN3O3 516,2].
Parte C. Éster terc-butílico del ácido ((1S,2S)-1-{[(4’-Metoximetil-bifenil-4-il)-(2-piridin-2-il-ciclopropanocarbonil)amino]- metil}-2-metil-butil)-carbámico
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido [(R)-3-(4-bromofenil)-1-((S)-sec-butil) -4-oxo-4-((1R,2R)-2-piridin-2-ilciclopropil)-butil]-carbámico (32 mg, 0,062 mmol), ácido 4-metoximetil fenilborónico (15 mg, 0,093 mmol), aducto de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (5 mg, 0,0062 mmol), fosfato potásico (40 mg, 0,19 mmol), dimetoxietano (1,5 ml) y agua (0,5 ml) se calentó en un recipiente sellado por irradiación con microondas a 160 °C durante 5 min. La mezcla resultante se vertió en solución acuosa 1N de hidróxido sódico (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Los orgánicos reunidos se secaron (MgSO4), se filtró y se concentró bajo presión reducida proporcionando un residuo que se purificó por HPLC preparativa (fase móvil neutra) proporcionando éster terc-butílico del ácido ((1S,2S)-1-{[(4’-metoximetil-bifenil-4-il) -(2-piridin-2-il-ciclopropanocarbonil)-amino]-metil}-2metil-butil)-carbámico (25 mg, 72% de rendimiento) como un aceite incoloro: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,27 - 8,32 (m, 1 H), 7,50 - 7,60 (m, 5 H), 7,43 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 7,31 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,22 (d, J=7,1 Hz, 1 H), 6,97 7,08 (m, 1 H), 5,04 - 5,13 (m, 1 H), 4,53 (s, 2 H), 4,37 - 4,49 (m, 1 H), 3,75 - 3,86 (m, I H), 3,45 (s, 3 H), 3,15 - 3,26 (m, 1 H), 2,67 - 2,78 (m, 1 H), 1,98 -2,06 (m, 1 H), 1,61 (s ancho, 2 H), 1,51 - 1,56 (m, 1 H), 1,49 (s, 7 H), 1,45 (s ancho, 1 H), 1,06 - 1,18 (m, 1 H), 0,84 - 0,94 (m, 7 H); EMBR (IEP) m/e 558,3 [(M + H)+, calculado para C34H44N3O4 558,3].
Parte D. ((2S,3S)-2-Amino-3-metil-pentil)-(4’-metoximetil-bi-fenil-4-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-piridin-2-ilciclopropanocarboxílico
Una solución de éster terc-butílico del ácido ((1S,2S)-1-{[(4’-metoximetil-bifenil-4-il)- (2-piridin-2-ilciclopropanocarbonil)-amino]-metil}-2-metil-butil)-carbámico (25 mg, 0,045 mmol) y diclorometano (4 ml) se trató con una solución de HCl en dioxano (4 N, 0,5 ml) y la mezcla de reacción resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante 12 h. A continuación, se concentró la reacción hasta sequedad proporcionando ((2S,3S)-2-amino-3metilpentil)-(4’-metoximetil-bifenil-4-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-piridin-2-il-ciclopropanocarboxílico (18 mg, 95% de rendimiento) como un sólido blanco: RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,49 (d, J=5,8 Hz, 1 H), 8,23 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,61 - 7,71 (m, 3 H), 7,44 - 7,54 (m, 5 H), 7,34 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 4,40 (s, 2 H), 4,22 (dd, J= 14,9, 9,1 Hz, 1 H), 3,70 (dd, J= 14,9, 2,5 Hz, 1 H), 3,62 - 3,66 (m, 1 H), 3,54 - 3,59 (m, 1 H), 3,46 - 3,50 (m, 1 H), 3,31 (s, 3 H), 2,83 - 2,90 (m, 1 H), 2,07 - 2,13 (m, 1 H), 1,84 - 1,92 (m, 1 H), 1,64 - 1,74 (m, 1 H), 1,60 (dt, J=8,7, 5,5 Hz, 1 H), 1,24 - 1,36 (m, 1 H), 1,06 - 1,22 (m, 1 H), 0,88 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 0,76 (t, J=7,3 Hz, 3 H); EMBR (IEP) m/e 458,1 [(M + H)+, calculado para C29H36NO2 458,3].
Ejemplo 2
((2S,3S)-2-Amino-3-metilpentil)-(4’-isopropoxi-bifenil-4-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-piridin-2-ilciclopropanocarboxílico
Parte A. Éster terc-butílico del ácido ((1S,2S)-1-{[(4’-Isopropoxi-bifenil-4-il)-((1R,2R)-2-piridin-2-ilciclopropanocarbonil)- amino]-metil}-2-metil-butil)-carbámico
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido [(R)-3-(4-bromo-fenil)-1-((S)-sec-butil) -4-oxo-4-((1R,2R)-2-piridin-2-ilciclopropil)-butil]-carbámico (68 mg, 0,13 mmol), ácido 4-isopropoxi fenilborónico (36 mg, 0,20 mmol), aducto de 5 dicloro[1,1’-bis (difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano (10 mg, 0,013 mmol), fosfato potásico (83 mg, 0,39 mmol), dimetoxietano (1,5 ml) y agua (0,5 ml) se calentó en un recipiente sellado por irradiación con microondas a 160 °C durante 5 min. La mezcla resultante se vertió en solución acuosa 1N de hidróxido sódico (15 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml). Los orgánicos reunidos se secaron (MgSO4), se filtró y se concentró bajo presión reducida proporcionando un residuo que se purificó por HPLC preparativa (fase móvil neutra) 10 proporcionando éster terc-butílico del ácido ((1S,2S)-1-{[(4’-isopropoxi-bifenil-4-il) -((1R,2R)-2-piridin-2-ilciclopropanocarbonil)-amino]-metil}-2-metil-butil)-carbámico (48 mg, 65% de rendimiento) como un aceite incoloro: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (d, J=4,0 Hz, 1 H), 7,44 - 7,58 (m, 5 H), 7,24 - 7,31 (m, 2 H), 7,21 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,00 - 7,06 (m, 1 H), 6,97 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 5,10 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 4,61 (td, J=12,1, 6,1 Hz, 1 H), 4,43 (t, J=12,8 Hz, 1 H), 3,74 - 3,86 (m, 1 H), 3,20 (dd, J= 13,8, 3,7 Hz, 1 H), 2,67 - 2,79 (m, 1 H), 1,99 - 2,07 (m, 2 H), 1,58
15 1,68 (m, 2 H), 1,49 (s, 9 H), 1,39 (d, J=6,1 Hz, 6 H), 1,04 - 1,19 (m, 1 H), 0,91 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 0,87 (t, J=7,3 Hz, 3 H); EMBR (IEP) m/e 572,3 [(M + H)+, calculado para C35H46N3O4 572,3].
Parte B. ((2S,3S)-2-Amino-3-metil-pentil)-(4’-isopropoxi-bifenil-4-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-piridin-2-il-ciclopropan ocarboxílico
Una solución de éster terc-butílico del ácido ((1S,2S)-1-{[(4’-isopropoxi-bifenil-4-il)-(2-piridin-2-il
20 ciclopropanocarbonil)-amino]-metil}-2-metil-butil)-carbámico (48 mg, 0,084 mmol) y diclorometano (4 ml) se trató con una solución de HCl en dioxano (4 N, 0,5 ml) y la mezcla de reacción resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante 12 h. A continuación, se concentró la reacción hasta sequedad proporcionando (2S,3S)-2-amino-3metilpentil)-(4’-isopropoxi-bifenil-4-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-piridin-2-il-ciclopropanocarboxílico (38 mg, 95% de rendimiento) como un sólido blanco: RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,34 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 7,95 (t, J=7,6 Hz, 1 H),
25 7,55 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 7,38 - 7,45 (m, 3 H), 7,29 - 7,37 (m, 3 H), 6,88 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 4,54 (dt, J=12,1, 6,1 Hz, 1 H), 4,22 (dd, J= 15,0, 9,0 Hz, 1 H), 3,65 (dd, J= 15,0, 2,7 Hz, 1 H), 3,23 - 3,30 (m, 1 H), 2,66 - 2,76 (m, 1 H), 1,99 2,06 (m, 1 H), 1,72 - 1,80 (m, 1 H), 1,63 - 1,71 (m, 1 H), 1,45 -1,54 (m, 1 H), 1,26 - 1,36 (m, 1 H), 1,24 (d, J=6,1 Hz, 6 H), 1,05 - 1,17 (m, 1 H), 0,88 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 0,75 (t, 3 H); EMBR (IEP) m/e 472,3 [(M + H)+, calculado para C30H38N3O2 472,3].
30 Ejemplo 3
((2S,3S)-2-Amino-3-metilpentil)-(4’-propilbifenil-4-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-piridin-2-il-ciclopropanocarboxílico
35 Una mezcla de éster terc-butílico del ácido [(R)-3-(4-bromo-fenil)-1-((S)-sec-butil)-4-oxo-4-((1R,2R)- 2-piridin-2-ilciclopropil)-butil]-carbámico (68 mg, 0,13 mmol), ácido 4-propil fenilborónico (36 mg, 0,20 mmol), aducto de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano (10 mg, 0,013 mmol), fosfato potásico (83 mg, 0,39 mmol), dimetoxietano (1,5 ml) y agua (0,5 ml) se calentó en un recipiente sellado por irradiación con microondas a 160 °C durante 5 min. La mezcla resultante se vertió en solución acuosa 1N de hidróxido sódico (15
40 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml). Los orgánicos reunidos se secaron (MgSO4), se filtró y se concentró bajo presión reducida proporcionando un residuo que se purificó por HPLC preparativa (fase móvil neutra) proporcionando éster terc-butílico del ácido ((1S,2S)-1-{[(4’-propil-bifenil-4-il)-((1R,2R)-2-piridin-2-ilciclopropanocarbonil)-amino]-metil}-2-metil-butil)- carbámico (48 mg, 65% de rendimiento) como un aceite incoloro: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,29 (d, J=4,0 Hz, 1 H), 7,46 - 7,59 (m, 5 H), 7,24 - 7,34 (m, 4 H), 7,21 (d, J=7,6 Hz,
45 1 H), 6,96 - 7,04 (m, 1 H), 5. 10 (d, J=9. Hz, 1 H), 4,43 (t, J= 12,8 Hz, 1 H), 3,76 - 3,87 (m, 1 H), 3,20 (dd, J=13,9, 3,5 Hz, 1 H), 2,68 - 2,75 (m, 1 H), 2,65 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 1,98 - 2,05 (m, 1 H), 1,65 - 1,76 (m, 2 H), 1,59 - 1,65 (m, 1 H), 1,49 (s, 11 H), 1,07 - 1,18 (m, 1 H), 1,00 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 0,91 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 0,88 (t, J=7,3 Hz, 3 H); EMBR (IEP) m/e 556,3 [(M + H)+, calculado para C35H46N3O3 556,4].
Parte B. ((2S,3S)-2-Amino-3-metil-pentil)-(4’-propil-bifenil-4-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-piridin-2-ilciclopropanocarboxílico
Una solución de éster terc-butílico del ácido ((1S,2S)-1-{[(4’-propil-bifenil-4-il)-(2-piridin-2-il-ciclopropanocarbonil)- amino]-metil}-2-metil-butil)-carbámico (48 mg, 0,084 mmol) y diclorometano (4 ml) se trató con una solución de HCl 5 en dioxano (4 N, 0,5 ml) y la mezcla de reacción resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante 12 h. A continuación, se concentró la reacción hasta sequedad proporcionando ((2S,3S)-2-amino-3-metilpentil)-(4’-propilbifenil-4-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-piridin-2-il- ciclopropanocarboxílico (38 mg, 95% de rendimiento) como un sólido blanco: RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,31 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 7,86 - 7,95 (m, 1 H), 7,57 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 7,33 - 7,43 (m, 5 H), 7,30 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 4,21 (dd, J= 14,9, 9,1 Hz, 1 H), 3,65 (d, J= 14,9
10 Hz, 1 H), 3,23 - 3,29 (m, 1 H), 2,64 - 2,73 (m, 1 H), 2,53 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 1,96 - 2,05 (m, 1 H), 1,70 - 1,78 (m, 1 H), 1,61 - 1,70 (m, 1 H), 1,57 (dd, J=15,2, 7,6 Hz, 2 H), 1,43 - 1,51 (m, 1 H), 1,22 - 1,36 (m, 1 H), 1,05 - 1,17 (m, 1 H), 0,82 - 0,90 (m, 6 H), 0,75 (t, J=7,3 Hz, 3 H) ; EMBR (IEP) m/e 456,3 [(M + H)+, calculado para C30H38N3O 456,3].
Ejemplo 4
((2S,3S)-2-Amino-3-metil-pentil)-(4’-metoximetil-bi-fenil-4-il)-amida del ácido (trans)-2-(5-fluoro-piridin-2-il)15 ciclopropanocarboxílico
Una suspensión de ácido 2-(5-fluoro-piridin-2-il)-ciclopropanocarboxílico (301 mg, 1,38 mmol) en cloruro de tionilo en
20 exceso (10 ml) se llevó a reflujo durante 1 hr. A continuación, se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio, y seguidamente se colocó en una bomba de alto vacío durante 1 hr. El cloruro de ácido resultante se disolvió en 20 ml de DCM, y seguidamente se añadió la amina (510 mg, 1,38 mmol), seguido por TEA (0,4 ml, 2,8 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó durante 2 hr a ta. Se diluyó a continuación con 50 ml de DCM, se filtró a través de una almohadilla delgada de gel de sílice, y se concentró. Se purificó en la ISCO eluyendo con EtOAc al 2-30%/Hex
25 dando 596 mg (81%) del producto deseado.
Parte B. Éster terc-butílico del ácido ((1S,2S)-1-{[[(trans)-2-(S-fluoro-piridin-2-il)-ciclopropanocarbonil]- (4’metoximetil-bifenil-4-il)-amino]-metil}-2-metil-butil)-carbámico
A 80 mg (0,15 mmol) del bromuro de arilo, éster terc-butílico del ácido [(1S,2S)-1-({(4-bromo-fenil)-[(trans)- 2-(5fluoro-piridin-2-il)-ciclopropanocarbonil]-amino}-metil)-2-metilbutil]-carbámico, en un vial de microondas se añadió
30 ácido borónico (26 mg, 0,158 mmol), K2CO3 (41,5 mg, 0,301 mmol), PdCl2(PPh3)2 (5,3 mg, 0,008 mmol), 6 ml de MeCN, y 1 ml de agua. La mezcla resultante se trató con microondas 140 °C durante 30 min. Se diluyó a continuación con EtOAc, se lavó con agua, salmuera y se concentró, y luego se purificó en la HPLC PREP neutra dando 62 mg (72%) del producto deseado.
Parte C. ((2S,3S)-2-Amino-3-metil-pentil)-(4’-metoximetil-bifenil-4-il)-amida del ácido (1S,2R)-2-(5-fluoro-piridin-2-il)35 ciclopropanocarboxílico
A 40 mg (0,07 mmol) de éster terc-butílico del ácido ((1S,2S)-1-{[[(trans)-2-(5-fluoro-piridin-2-il)ciclopropanocarbonil]- (4’-metoximetil-bifenil-4-il)-amino]-metil}-2-metilbutil)-carbámico, disuelto en 2 ml de DCM, se añadió exceso (2 ml) de TFA. Después de 1 hr agitando, este se concentró en un evaporador rotatorio, y también en una bomba de alto vacío, dando 49 mg (100%) de la sal di-TFA. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,13 (s ancho,
40 1 H), 7,71 (d, J=10,8 Hz, 4 H), 7,59 (t, J=7,5 Hz, 4 H), 7,42 (dd, J=7,7, 3,3 Hz, 2 H), 7,05 - 7,24 (m, 1 H), 4,48 (d, J=2,0 Hz, 2 H), 3,69 - 3,77 (m, 1 H), 3,63 -3,69 (m, 2 H), 3,53 - 3,59 (m, 1 H), 3,39 (d, J=1,6 Hz, 3 H), 2,96 (s ancho, 1 H), 2,16 (s ancho, 1 H), 1,80 (s ancho, 2 H), 1,65 (s ancho, 1 H), 1,40 (s ancho, 1 H), 1,23 (s ancho, 1 H), 0,98 (dd, J=11,4, 6,9 Hz, 3 H), 0,84 (ddd, J=15,0, 7,4, 7,2 Hz, 3 H); m/ e CLEM 476,2 [(M+1)+, calculado para C29H35FN3O2 476,2].
Ejemplo 5
((2S,3S)-2-Amino-3-metilpentil)-(4’-prop-1-inil-bifenil-4-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-piridin-2-ilciclopropanocarboxílico
5 Parte A: 1-bromo-4-prop-1-inil-benceno
A una solución de 1-bromo-4-etinil-benceno (500 mg, 2,8 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a -30 °C se añadió lentamente bis(trimetilsilil)amida de sodio en solución de tetrahidrofurano (1M, 4,2 ml). Después de agitar 15 min, se añadió yoduro de metilo (1,1 g, 8,4 mmol) a -20 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 50 min antes de añadirlo a agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se secó sobre sulfato de
10 magnesio y se concentró. El producto bruto 1-bromo-4-prop-1-inil-benceno se obtuvo como un líquido volátil (450 mg, 82,8% de rendimiento) que se llevó la etapa siguiente directamente sin purificación adicional. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,34 (d, J=8,3 Hz, 10 H), 7,14 (d, J=8,3 Hz, 10 H), 1,91 (s, 3 H); CGEM, (M + 1) = 195,1, Fórmula Molecular = C9H7Br.
Parte B: 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-prop-1-inil-fenil)-[1,3,2]dioxaborolano
15 Una mezcla de 1-bromo-4-prop-1-inil-benceno (900 mg, 4,63 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1) (23 mg, 0,23 mmol), bis(pinacolato)diboro(1,78 g, 1,78 mmol) y acetato potásico (1,9 g, 13,89 mmol) en dioxano (20 ml) se agitó a 85 °C y la reacción se completó en 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice proporcionando
20 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-prop-1-inil-fenil)-[1,3,2]dioxaborolano (550 mg, 50% de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,64 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,31 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 1,99 (s, 3 H), 1,27 (s, 12 H); CGEM, (M + 1) = 243,30, Fórmula Molecular = C15H19BO2
Parte C: éster terc-butílico del ácido ((1S,2S)-2-metil-1-{[(4’-prop-1-inil-bifenil-4-il)-((1R,2R)-2-piridin-2-ilciclopropanocarbonil)-amino]-metil}-butil)-carbámico
25 Una suspensión de éster terc-butílico del ácido ((1S,2S)-1-{[(4-bromo-fenil)-((1R,2R)-2-piridin-2-ilciclopropanocarbonil)-amino]-metil}-2-metil-butil)-carbámico (300 mg, 0,58 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-prop-1-inilfenil)- [1,3,2]dioxaborolano (280 mg, 1,16 mmol), [1, 1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1) (43 mg, 0,058 mmol) y fosfato potásico en 1,2-dimetoxietano (3 ml) y agua (1 ml) se sometió a microondas calentando a 160 °C durante 5 minutos. La mezcla de reacción se lavó con hidróxido sódico (1 N, ac)
30 antes de que se extrajera con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice proporcionando éster terc-butílico del ácido ((1S,2S)-2-metil-1-{[(4’-prop-1-inil-bifenil-4-il)-((1R,2R)-2-piridin-2-il- ciclopropanocarbonil)-amino]-metil}-butil)carbámico (160 mg, 50% de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,19(d, J=4,5 Hz, 1 H), 7,33 - 7,51 (m, 7 H), 7,22 (d, J=7,6 Hz, 2 H), 7,12 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 6,92 (dd, J=6,9, 5,2 Hz, 1 H), 4,98 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 4,33
35 (t, J= 12,9 Hz, 1 H), 3,64 - 3,78 (m, 1 H), 3,11 (dd, J=13,8, 3,6631 Hz, 1 H), 2,54 - 2,69 (m, 1 H), 2,01 (s, 3 H), 1,87 1,96 (m, 1 H), 1,52 (dt, J=8,6, 4,3 Hz, 1 H), 1,29 - 1,48 (m, 12 H), 0,93 - 1,11 (m, 1 H), 0,73 - 0,87 (m, 6 H); EMBR (IEP) (M + 1) = 552,25, Molecular Formular = C35H41N3O3. RMN de 13C (100 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 173,73, 159,73, 156,71, 141,71, 140,32, 139,46, 132,37, 128,58, 127,21, 123,78, 123,06, 121,38, 87,22, 79,88, 79,16, 54,44, 50,46, 38,56, 28,88, 27,64, 25,63, 25,12, 18,50, 15,45, 12,15, 4,80.
40 Parte D: ((2S,3S)-2-amino-3-metil-pentil)-(4’-prop-1-inil-bifenil-4-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-piridin-2-il-ciclopropano carboxílico
A 0 °C, se añadió cloruro de acetilo (227,6 mg, 2,9 mmol) se añadió a éster terc-butílico del ácido ((1S,2S)-2-metil-1{[(4’-prop-1-inil-bifenil-4-il)-((1R,2R)-2-piridin-2-il-ciclopropanocarbonil)-amino]-metil}-butil)-carbámico (169 mg, 0,29 mmol) en metanol(3 ml) lentamente. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 4h y la reacción se 45 completó. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC prep obteniendo ((2S,3S)-2-amino3-metil-pentil)-(4’-prop-1-inil-bifenil-4-il)-amida del ácido (1R,2R)-2-piridin-2-il-ciclopropanocarboxílico como sólido
marrón claro (110 mg, 67% de rendimiento, sal del ácido trifluoracético). RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,46 -8,65 (m, 1 H), 8,11 - 8,33 (m, 1 H), 7,62 - 7,78 (m, 3 H), 7,47 - 7,60 (m, 5 H), 7,45 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 4,32 (dd, J= 15,0, 9,0 Hz, 1 H), 3,81 (dd, J=14,9, 2,3 Hz, 1 H), 3,36 - 3,44 (m, 1 H), 2,85 - 2,98 (m, 1 H), 2,10 - 2,20 (m, 1 H), 2,06 (s, 3 H),1,90 - 2,00 (m, 1 H), 1,72 - 1,86 (m, 1 H), 1,63 - 1,72 (m, 1 H), 1,35 - 1,51 (m, 1 H), 1,15 - 1,32 (m, 1 H), 0,98 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 0,87 (t, J=7,3 Hz, 3 H); EMBR (IEP) = 452,2, [(M + H)+, Calculado para C30H34N3O 452,6]; RMN de 13C (100 MHz, MeOD) δ ppm 173,85, 158,36, 142,49, 142,45, 140,15, 133,58, 130,11,129,94, 128,23, 125,6, 125,63, 125,02, 88,14, 80,51, 56,93, 51,15, 37,66, 27,68, 26,80, 25,76, 18,50, 14,49, 12,07, 4,23.
Ejemplo 6
(1-Amino-ciclopentilmetil)-(4’-propil-bifenil-4-il)-amida del ácido trans-2-(6-fluoro-piridin-2-il)-ciclopropanocarboxílico
Una mezcla de 6-fluoro-piridin-2-carbaldehído (1,88 g, 15 mmol), yoduro de trimetilsulfonio (3,3 g, 16,2 mmol) y KOH (triturado, 3,46 g, 61,9 mmol) en CH3CN (190 ml, que contenía 0,2 ml de agua) se agitó a 65-70 °C bajo N2 durante una noche. La mezcla se enfrió hasta ta y se diluyó con EtOAc (100 ml). Después de filtración, el filtrado se
15 concentró. El residuo se repartió entre H2O (100 ml) y EtOAc (80 ml), la fase acuosa se extrajo seguidamente con EtOAc (4x 80 ml). el EtOAc reunido se secó (NaSO4) y se concentró. El residuo se sometió a ISCO (columna de 40 g, hexano 3 min. luego EtOAC al 0-60% en hexano durante 60 min.) dando el producto deseado (530 mg).
Parte B: éster terc-butílico del ácido del ácido trans-2-(6-fluoro-piridin-2-il)-ciclopropanocarboxílico
A una suspensión de NaH (dispersión en aceite al 60%, 320 mg, 8 mmol) en tolueno (10 ml) se añadió gota a gota
20 dietilfosfonoacetato de t-butilo (1,92 g, 7,6 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 10 min., a continuación, se añadió gota a gota a la mezcla de reacción una solución de 2-fluoro-6-oxiranil-piridina (530 mg, 3,8 mmol) en tolueno (5 ml). La mezcla resultante se calentó entonces a reflujo durante 12 h. La mezcla se enfrió hasta ta y se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4Cl (saturado) y agua. La fase de EtOAc se secó (Na2SO4). El disolvente se eliminó y el residuo se sometió a ISCO (columna de 40 g, hexano 3 minutos, luego EtOAc al 0-60% en hexano
25 durante 60 min.) dando el producto deseado (165 mg). EM (MH+ 238).
Parte C: ácido trans-2-(6-fluoro-piridin-2il)-ciclopropanocarboxílico
A una solución de éster t-butílico del ácido trans-2-(6-fluoro-piridin-2-il)-ciclopropanocarboxílico (165 mg, 0,7 mmol) en DCM (3 ml) se añadió HCl en dioxano (4 M, 10 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 3 h. La mezcla se concentró entonces dando el producto deseado como sal HCl (120 mg, 79%). EM (M-H 181).
30 Parte D: éster terc-butílico del ácido {1-[(4-bromo-fenilamino)-metil]-ciclopentil}-carbámico
A una solución de N-Boc-cicloleucina (5,33 g, 25 mmol) y 4-bromoanilina (4,3 g, 25 mmol) en dicloroetano (160 ml) se añadió triacetoxiborohidruro sódico (10,6 g, 50 mmol) en porciones. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 saturado, y se extrajo con DCM (4 x 100 ml). El DCM reunido se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se sometió a columna ultrarrápida (10-30%
35 EtOAc en hexano) dando el producto deseado como un sólido blanco (8,3 g, 90%). EM (MH+ 369 y 371).
Parte E: éster terc-butílico del ácido [1-({(4-bromo-fenil)-[trans-2-(6-fluoro-piridin-2-il) -ciclopropanocarbonil]-amino}metil)-ciclopentil]-carbámico
0,9 mmol) en cloruro de tionilo (2 ml) se
׽ Una mezcla de ácido trans-2-(6-fluoro-piridin-2-il)-ciclopropanocarboxílico (
calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se concentró y se secó bajo alto vacío durante 2 h. A continuación, el
40 residuo se disolvió en DCM (4 ml) y se añadió gota a gota a una solución de éster terc-butílico del ácido {1-[(4bromo-fenilamino)-metil]-ciclopentil}-carbámico (370 mg, 1 mmol) y trietilamina (280 ul) en DCM (4 ml). La mezcla
resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se sometió a columna ultrarrápida directamente
532 y 534). +70%). EM(MH
׽ (EtOAc al 20% en hexano) dando el producto deseado como un sólidoblanco (348 mg,
Parte F: éster terc-butílico del ácido (1- {[[trans-2-(6-fluoro-piridin-2-il)-ciclopropanocarbonil] -(4’-propil-bifenil-4-il)amino]-metil}-ciclopentil)-carbámico
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido [1-({(4-bromo-fenil)-[trans-2-(6-fluoro-piridin-2-il) -ciclopropanocarbonil]amino}-metil)-ciclopentil]-carbámico (95 mg, 0,18 mmol), ácido arilborónico (0,22 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (14 mg, 0,02
5 mmol) y K2CO3 (47 mg, 0,34 mmol) en CH3CN/H2O (3,5/0,5 ml) se sometió a microondas a 140 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se hizo pasar a través de un lecho corto de sílice (EtOAc) y se concentró. El residuo se sometió a ISCO (columna de 12 g, EtOAc al 0-50% en hexano durante 25 min) dando los productos deseados. EM (MH+ 572).
Parte G: (1-amino-ciclopentilmetil)-(4’-propil-bifenil-4-il)-amida del ácido trans-2-(6-fluoro-piridin-2-il) 10 ciclopropanocarboxílico
Una solución de la preparación anterior en DCM (1 ml) se trató con TFA/DCM (2/2 ml) durante 1 h. La mezcla se concentró dando los productos deseados como sales di-TFA. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,8 (q, J=8,0 Hz, 1 H), 7,6 (s ancho, 2 H), 7,5 (d, J=8. 1 Hz, 2 H), 7,4 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 7,3 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 7,2 (dd, J=7,3, 2,0 Hz, 1 H), 6,7 (dd, J=8,1, 2,3 Hz, 1 H), 4,1 - 4,2 (m, 1 H), 4,0 - 4,1 (m, 1 H), 2,6 - 2,7 (m, 3 H), 2,0 (t, J=9,0 Hz, 1 H), 1,7
15 1,9 (m, 6 H), 1,5-1,7 (m, J=15,0, 7,5, 7,5, 7,3 Hz, 5 H), 1,4 (td, J=5,6, 3,0 Hz, 1 H), 1,0 (t, J=7,3 Hz, 3 H). EMBR (IEP) = 472,2, [(M + H)+, Calculado para C30H35FN3O 472,6].
Ejemplo 7
(1-Amino-ciclopentilmetil)-(4’-isopropoxi-bifenil-4-il)-amida trans-2-(6-fluoro-piridin-2-il)-ciclopropanocarboxílico
20 Parte A: éster terc-butílico del ácido (1-{[[trans-2-(6-fluoro-piridin-2-il)-ciclopropanocarbonil] -(4’-isopropoxi-bifenil-4il)-amino]-metil}-ciclopentil)-carbámico
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido [1-({(4-bromo-fenil)-[trans-2-(6-fluoro-piridin-2-il)- ciclopropanocarbonil] amino}-metil)-ciclopentil]-carbámico (95 mg, 0,18 mmol), ácido arilborónico (0,22 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (14 mg, 0,02 mmol) y K2CO3 (47 mg, 0,34 mmol) en CH3CN/H2O (3,5/0,5 ml) se sometió a microondas a 140 °C durante 20 min.
25 La mezcla de reacción se hizo pasar a través de un lecho corto de sílice (EtOAc) y se concentró. El residuo se sometió a ISCO (columna de 12 g, EtOAc al 0-50% en hexano durante 25 min) dando los productos deseados. EM (MH+ 588).
Parte B: (1-amino-ciclopentilmetil)-(4’-isopropoxi-bifenil-4-il)-amida del ácido trans-2-(6-fluoro-piridin-2-il)ciclopropano carboxílico
30 Una solución de la preparación anterior en DCM (1 ml) se trató con TFA/DCM (2/2 ml) durante 1 h. La mezcla se concentró dando los productos deseados como sales di-TFA.
RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,8 (q, J=7,9 Hz, 1 H), 7,5 (s ancho, 2 H), 7,5 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 7,4 (d, J=5,8 Hz, 2 H), 7,2 (dd, J=7,3, 2,3 Hz, 1 H), 7,0 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 6,7 (dd, J=8,2, 2,4 Hz, 1 H), 4,6 (dt, J=12,1, 6,1 Hz, 1 H), 4,1 - 4,2 (m, 1 H), 4,0 - 4,1 (m, 1 H), 2,6 (t, J=9,3 Hz, 1 H), 2,0 (t, J=9,0 Hz, 1 H), 1,7-1,9 (m, 6 H), 1,7 (ddd,
35 J=9,0, 5,4, 3,8 Hz, 1 H), 1,6 (td, J=9,2, 4,8 Hz, 2 H), 1,4 (td, J=5,6, 3,0 Hz, 1 H), 1,3 (d, J=6,1 Hz, 6 H). EMBR (IEP) = 488,2, [(M + H)+, Calculado para C30H35FN3O2 488,6].
Ejemplo 8
(1-Amino-ciclopentilmetil)-(4’-metoximetil-bifenil-4-il)-amida del ácido trans-2-(6-fluoro-piridin-2-il)ciclopropanocarboxílico
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido [1-({(4-bromo-fenil)-[trans-2-(6-fluoro-piridin-2-il)-ciclopropanocarbonil]
5 amino}-metil)-ciclopentil]-carbámico (95 mg, 0,18 mmol), ácido arilborónico (0,22 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (14 mg, 0,02 mmol) y K2CO3 (47 mg, 0,34 mmol) en CH3CN/H2O (3,5/0,5 ml) se sometió a microondas a 140 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se hizo pasar a través de un lecho corto de sílice (EtOAc) y se concentró. El residuo se sometió a ISCO (columna de 12 g, EtOAc al 0-50% en hexano durante 25 min) dando los productos deseados. EM (MH+ 574).
10 Parte B. (1-Amino-ciclopentilmetil)-(4’-metoximetil-bi-fenil-4-il)-amida del ácido trans-2-(6-fluoro-piridin-2-il) ciclopropanocarboxílico
Una solución de la preparación anterior en DCM (1 ml) se trató con TFA/DCM (2/2 ml) durante 1 h. La mezcla se concentró dando los productos deseados como sales di-TFA.
RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,8 (q, J=8,0 Hz, 1 H), 7,6 (s ancho, 2 H), 7,6 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 7,5 (s ancho,
15 2 H), 7,4 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 7,2 (dd, J=7,5, 2,1 Hz, 1 H), 6,7 (dd, J=8,1, 2,3 Hz, 1 H), 4,5 (s, 2 H), 4,1 - 4,2 (m, 1 H), 4,0 - 4,1 (m, 1 H),3,4(s, 3 H), 2,6 (t, J=9,3 Hz, 1 H), 2,0 (t, J=9,0 Hz, 1 H), 1,7-1,9 (m, 6 H), 1,7 (ddd, J=8,9, 5,4, 3,9 Hz, 1 H), 1,5-1,7 (m, 2 H), 1,4 (dd, 1 H). EMBR (IEP) = 474,2, [(M + H)+, Calculado para C29H32FN3O2 473,6].
Ejemplo 9
(4-Amino-tetrahidro-piran-4-ilmetil)-(4’-propil-bifenil-4-il)-amida del ácido trans-2-piridin-2-il-ciclopropanocarboxílico
Se añadió 4-metilmorfolina pura (2,7 ml, 24,6 mmol), mediante jeringa, a una solución agitada rápidamente a 0 °C de ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-tetrahidro-piran-4-carboxílico (5,0 g, 20,4 mmol) y cloroformiato de isobutilo (3,2 ml, 24,5 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (200 ml) contenido en un matraz de fondo redondo de 1000 ml. 25 Inmediatamente se formó precipitado. La suspensión se dejó agitar a 0 °C bajo una manta de N2 durante 20 minutos y luego se añadió una suspensión de borohidruro sódico, agitada a mano y que generó gas (2,3 g, 61,3 mmol) en metanol (65 ml), a la mayor velocidad posible, manteniendo el control de la espumación de la reacción concomitante. Cuando se observó que cesó la generación de gas, la suspensión de reacción blanco opaco se transfirió a un embudo de separación que contenía cloruro sódico acuoso saturado (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los
30 extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO4), se hicieron pasar a través de un tapón de gel de sílice y se evaporó obteniendo 4,89 g de sólido blanquecino que se usó sin purificación posterior. EMBR (IEP) m/z 232,2 [(M+H)+, calculado para C11H22NO4 232,3].
Parte B: Éster terc-butílico del ácido (4-formil-tetrahidro-piran-4-il)-carbámico
Se añadió dimetil sulfóxido anhidro (3,0 ml, 42,2 mmol) a una solución a -65 ºC de cloruro de oxalilo (2,0 ml, 22,9
35 mmol) en diclorometano anhidro (100 ml) y se dejó agitar a -65 °C bajo una manta de N2 durante 3 minutos, momento después del cual se añadió una solución de éster terc-butílico del ácido (4-hidroximetil-tetrahidro-piran-4il)-carbámico (4,89 g, 21,1 mmol) en diclorometano anhidro (25 ml). Cuando pasaron 25 minutos, se añadió trietilamina (14,7 ml, 105,5 mmol) y la solución de reacción se dejó agitar durante otros 20 minutos a 65 °C; luego se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (500 ml), se secó (MgSO4), y se evaporó proporcionando 4,48 g de líquido viscoso amarillo transparente que se usó sin purificación posterior. EMBR (IEP) m/z 230,2 [(M+H)+, calculado para C11H20NO4 230,3].
Parte C: Éster terc-butílico del ácido {4-[(4-bromo-fenilamino)-metil]-tetrahidro-piran-4-il}-carbámico
Una solución de éster terc-butílico del ácido (4-formil-tetrahidro-piran-4-il)-carbámico (4,48 g, 19,5 mmol), 4bromoanilina (3,38 g, 19,7 mmol) y acético ácido (1,2 ml, 21,2 mmol) en acetato de etilo (50 ml) contenida en un matraz de fondo redondo de 250 ml provisto de un condensador de reflujo y una trampa de Dean and Stark se calentó a reflujo bajo una manta de N2 durante 2 h y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió cianoborohidruro sódico (1,29 g, 19,5 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se lavó entonces con agua (50 ml), cloruro sódico acuoso saturado (50 ml), se secó (MgSO4), se preabsorbió sobre gel de sílice y se sometió a cromatografía ultrarrápida (disolvente de elución: acetato de etilo / hexano 10%(v/v)) aislando el producto deseado como 3,1 g de espuma sólida blanca. EMBR (IEP) m/z 385,0, 387,0 [(M+H)+, calculado para C17H26N2O3Br 386,3].
Parte D: Éster terc-butílico del ácido 2-piridin-2-il-ciclopropanocarboxílico
A una suspensión agitada de terc-butóxido sódico (7,63 g, 79,4 mmol) en 1,2-dimetoxietano (70 ml) a temperatura ambiente se añadió dietilfosfonoacetato de t-butilo (20,0 g, 79,4 mmol) durante 30 minutos, luego se dejó agitar otros 40 minutos y seguidamente se añadió gota a gota 3-(oxiran-2-il)piridina (4,8 g, 39,7 mmol). La suspensión se agitó durante 30 minutos y luego se calentó hasta 65 °C durante la noche. La reacción se vertió sobre hielo y se extrajo con dietil éter. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado, se secó (MgSO4), y se evaporó proporcionando un aceite naranja que se purificó por cromatografía ultrarrápida (disolvente de elución: hexano / diclorometano 20%(v/v)) obteniendo 3,0 g de material purificado.
Parte E: Ácido 2-piridin-2-il-ciclopropano carboxílico
A una solución de éster terc-butílico del ácido 2-piridin-2-il-ciclopropanocarboxílico (1,6 g, 7,3 mmol) en diclorometano (30 ml) se añadió una solución de HCl anhidro en dioxano (4,0M, 15 ml). La solución se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche luego se evaporó proporcionando el producto como un aceite amarillo.
Parte F: Éster terc-butílico del ácido (4-{[(4-bromo-fenil)-(2-piridin-2-il-ciclopropanocarbonil) -amino]-metil}-tetrahidropiran-4-il)-carbámico
Se añadió cloruro de oxalilo (0,42 ml, 4,8 mmol) se añadió a una suspensión agitada de ácido 2-piridin-2-ilciclopropano carboxílico (0,65 g, 3,98 mmol) en diclorometano anhidro (40 ml) y dimetilformamida anhidra (1,0 ml). Se añadió entonces lentamente trietilamina pura (1,2 ml, 8,6 mmol) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 0,5 h tiempo durante el cual la reacción se volvió azul y se dispersó el sólido. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, luego se volvió a disolver en diclorometano (40 ml). Se añadió una solución de éster terc-butílico del ácido 2-piridin-2-il-ciclopropanocarboxílico (1,54 g, 3,98 mmol) en diclorometano (5,0 ml) lentamente a la solución en diclorometano del cloruro de ácido formato antes y se agitó durante 15 minutos, luego se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (50 ml), se secó (MgSO4), se preabsorbió sobre gel de sílice y se sometió a cromatografía ultrarrápida (disolvente de elución: acetato de etilo / hexano 60%(v/v)) aislando el producto deseado as 1,06 g de espuma sólida blanca. EMBR (IEP) m/z 530,0, 532,0 [(M+H)+, calculado para C26H3N3O4Br 531,5].
Parte G: (4-Amino-tetrahidropiran-4-ilmetil)-(4’-propil-bifenil-4-il)-amida del ácido trans-2-piridin-2-il-ciclopropano carboxílico
A un vial de microondas de vidrio de 5 ml que contenía una barra de agitación magnética se añadió éster tercbutílico del ácido (4-{[(4-bromo-fenil)-(2-piridin-2-il-ciclopropanocarbonil)-amino]-metil}-tetrahidro-piran-4-il)carbámico (216,3 mg, 0,41 mmol), ácido 4-propil-fenil-borónico (80,7 mg, 0,49 mmol), trifosfato potásico (175,0 mg, 0,82 mmol), y complejo de [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (8,2 mg, 0,01 mmol). El vial se cerró con un septum y se evacuó mediante una cánula mientras que se agitada la mezcla contenida. El recipiente se cubrió con N2 y luego se añadieron, mediante jeringa, 1,2-dimetoxietano (4,1 ml) y agua (1,4 ml).
La solución de reacción agitada se llevó entonces a través de 5 ciclos de vacío / cobertura con N2, mediante cánula, se dejó bajo una capa de N2, luego se calentó hasta 85 °C a 5 °C por minuto, mediante irradiación de microondas de vataje proporcional a 2,45 GHz, durante un total de 15 minutos. La mezcla de reacción se diluyó entonces con metanol (50 ml), se filtró a través de Celite, se preabsorbió sobre gel de sílice y se sometió a cromatografía ultrarrápida (disolvente de elución: 2-propanol / hexano al 15%(v/v)). Las fracciones de cromatografía reunidas se evaporaron parcialmente dando una solución en 2 propanol (30 ml) del penúltimo producto. A esta solución se añadió HCl acuoso (0,5 ml, 6M) y se dejó agitar la solución a temperatura ambiente. La cromatografía en capa fina (disolvente de elución: 2-propanol / hexano al 10%(v/v)) mostró que la desprotección era completa en 15 minutos, y la solución de reacción se evaporó hasta sequedad y luego se recogió en metanol. Esta solución en metanol agitada se diluyó con dietil éter precipitando la sal clorhidrato del producto deseado como un polvo blanco amorfo, que se aisló por filtración. El filtrado se lavó con dietil éter y se secó proporcionando 135,1 mg de producto; p.f. 180-183 °C. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- D6): δ ppm 8,54 (d, j = 4,3 Hz, 1H), 8,27 (s ancho, 2H),8,04-8,17 (m, 1 H), 7,68 (d, j = 8,3 Hz, 2H), 7,61 (d, j = 7,8 Hz, 2H), 7,54 (d, j = 8,1 Hz, 3H), 7,27 (d, j = 8,1 Hz, 2H), 4,22 (d, j = 15,2 Hz, I H), 4,09 (d, j = 14,9Hz, 1H), 3,64-3,74 (m, 1H), 3,54-3,64 (m, 1H), 3,32-3,44 (m, 1 H), 3,17-3,28 (m, 1 H), 2,92-3,05 (m, 1 H),
5 2,59 (t, j = 7,3 Hz, 2H), 1,95-2,05 (m, 1H), 1,54-1,84 (m, 8H), 0,91 (t, j = 7,3 Hz, 3H). RMN de 13C (100 MHz, D6-DMSO) δ ppm 142,0, 141,9, 141,8, 138,7, 136,1, 128,9, 127,0, 126,4, 123,4, 113,5, 61,7,61,6,56,1,53,4,36,8,32,1,31,7,25,6,23,9,16,6. EMAR (IE-TOF) m/ z [M+] calculado para C30H36N3O2 470,2808, encontrado 470,2820.
Ejemplo 10
10 (2S,3S)-2-Amino-3-metil-pentil)-(4’-propil-bifenil-4-il)-amida del ácido (trans)-2-(3-fluoro-piridin-2-il)- ciclopropano carboxílico
15 Una suspensión de ácido 2-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclopropanocarboxílico (361 mg, 1,66 mmol) en cloruro de tionilo en exceso (10 ml) se llevó a reflujo durante 1 hr. A continuación, se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio, y seguidamente se colocó en una bomba de alto vacío durante 1 hr. El cloruro de ácido resultante se disolvió en 20 ml de DCM, y seguidamente se añadió la amina (612 mg, 1,66 mmol) se añadió, seguido por TEA (0,48 ml, 3,66 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó durante 2 hr a ta. Se diluyó a continuación con 50 ml de DCM, se filtró a través de
20 una almohadilla delgada de gel de sílice, y se concentró. Se purificó en la ISCO eluyendo con EtOAc al 2-30%/Hex dando 655 mg (89%) del producto deseado.
Parte B. Éster terc-butílico del ácido ((1S,2S)-1-{[[(trans)-2-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciclopropanocarbonil]-(4’- propilbifenil-4-il)-amino]-metil}-2-metil-butil)-carbámico
A 88 mg (0,17 mmol) del bromuro de arilo, éster terc-butílico del ácido [(1S,2S)-1-({(4-bromo-fenil)-[(trans)-2-(3
25 fluoro-piridin-2-il)-ciclopropanocarbonil]-amino}-metil)-2-metilbutil]-carbámico, en un vial de microondas se añadió ácido borónico (29 mg, 0,174 mmol), K2CO3 (45,7 mg, 0,331 mmol), PdCh(PPh3)2 (5,8 mg, 0,009 mmol), 6 ml de MeCN y 1 ml de agua. La mezcla resultante se trató con microondas a 140 °C durante 30 min. Se diluyó a continuación con EtOAc, se lavó con agua, salmuera y se concentró, y luego se purificó en la HPLC PREP neutra dando 66 mg (77%) del producto deseado.
30 Parte C. (2S,3S)-2-Amino-3-metil-pentil)-(4’-propil-bi-fenil-4-il)-amida del ácido (trans)-2-(3-fluoro-piridin-2-il)ciclopropanocarboxílico
A 56 mg (0,10 mmol) de éster terc-butílico del ácido ((1S,2S)-1-{[[(trans)-2-(3-fluoro-piridin-2-il)ciclopropanocarbonil]- (4’-propil-bifenil-4-il)-amino]-metil}-2-metil-butil)-carbámico, disuelto en 3 ml de DCM, se añadió exceso (3 ml) de TFA. Después de 1 hr agitando, se concentró en un evaporador rotatorio, y también en una
35 bomba de alto vacío, dando 70 mg (100%) de la sal di-TFA. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,05 (dt, J=3,0, 1,5 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=8,2 Hz, 2 H), 7,35 - 7,54 (m, 5 H), 7,26 (dd, J=8,2, 2,4 Hz, 2 H), 7,09 - 7,19 (m, 1 H), 4,31 (dd, J=15,0, 9,1 Hz, 1 H), 3,65 - 3,80 (m, 1 H), 2,89 (s ancho, 1 H), 2,62 (t, J=7,5 Hz, 2 H), 2,02 - 2,14 (m, 1 H), 1,59-1,81 (m, 4 H), 1,30 - 1,57 (m, 3 H), 1,23 (s, 1 H), 0,91-1,01 (m, 6 H), 0,77 - 0,88 (m, 3 H); m/e CLEM 474,3 [(M+1)+, calculado para C30H37FN3O 474,4].
40 Ejemplo 11
((2S,3S)-2-Amino-3-metilpentil)-(4’-propil-bifenil-4-il)-amida del ácido (trans)-2-pirazin-2-il-ciclopropanocarboxílico
Una suspensión de ácido (trans)-2-pirazin-2-il-ciclopropanocarboxílico (277 mg, 1,38 mmol) en cloruro de tionilo en
5 exceso (12 ml) se llevó a reflujo durante 1 hr. Se concentró en un evaporador rotatorio, y seguidamente se colocó en una bomba de alto vacío durante 1 hr. El cloruro de ácido resultante se disolvió en 25 ml DCM, y seguidamente se añadió la amina (510 mg, 1,38 mmol), seguido por TEA (0,4 ml, 2,8 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó durante 2,5 hr a ta. Se diluyó a continuación con DCM, y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, y luego se concentró. Se purificó en la ISCO eluyendo con EtOAc 5-40%/Hex dando 614 mg (86%) del producto deseado.
10 Parte B. Éster terc-butílico del ácido ((1S,2S)-2-metil-1-{[(4’-propil-bifenil-4-il)-((1R,2R) -2-pirazin-2-il-ciclopropanocarbonil)-amino]-metil}-butil)-carbámico
A 77,5 mg (0,15 mmol) de éster terc-butílico del ácido ((1-trans)-1-{[(4-bromo-fenil)-((1R,2R)-2-pirazin-2-ilciclopropanocarbonil)-amino]-metil}-2-metil-butil)-carbámico, en un vial de microondas se añadió ácido borónico (26 mg, 0,158 mmol), K2CO3 (41,5 mg, 0,301 mmol), PdCl2(PPh3)2(5,3 mg, 0,008 mmol), 6 ml de MeCN, y 1 ml de agua.
15 La mezcla resultante se trató con microondas 140 °C durante 30 min. Se diluyó a continuación con EtOAc, se lavó con agua, salmuera y se concentró, y luego se purificó en la HPLC PREP neutra dando 66 mg (79%) del producto deseado.
Parte C. ((2S,3S)-2-Amino-3-metil-pentil)-(4’-propil-bifenil-4-il)-amida del ácido (trans)-2-pirazin-2-il-ciclopropano carboxílico
20 A 40 mg (0,072 mmol) de éster terc-butílico del ácido ((1S,2S)-2-metil-1-{[(4’-propil-bifenil-4-il)-((1R,2R)-2-pirazin-2-ilciclopropanocarbonil)-amino]-metil}butil)-carbámico disuelto en 2 ml de DCM se añadieron 3 ml (exceso) de TFA a ta y se agitó durante 1 hr. Se concentró obteniendo 49 mg (100%) de la sal di-TFA del producto deseado. RMN de 1H (300 MHz, MeOD) δ ppm 8,59 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 8,30 (s ancho, 2 H), 7,56 - 7,72 (m, 2 H), 7,37 - 7,54 (m, 4 H), 7,28 (dd, J=8,1, 1,8 Hz, 2 H), 4,26 - 4,43 (m, 1 H), 3,74 (dd, J=14,9, 2,5 Hz, 1 H), 3,45 - 3,28 (m, 1 H), 2,69 - 2,83 (m, 1
25 H), 2,64 (t, J=7,5 Hz, 2 H), 1,99 - 2,14 (m, 1 H), 1,61 - 1,83 (m, 4 H), 1,32 - 1,55 (m, 2 H), 1,23 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 0,92 -1,03 (m, 6 H), 0,86 (q, J=7,1 Hz, 3 H); m/e CLEM 457,3 [(M+1)+, calculado para C29H37N4O 457,3.
Ejemplo 12
((2S,3S)-2-Amino-3-metilpentil)-(4-ciclobutilmetoxi-fenil)-amida del ácido 2-(5-Fluoro-piridin-2-il)-ciclopropano carboxílico
A 300 mg (1,376 mmol) del ácido carboxílico se añadió cloruro de tionilo en exceso (5 ml) y se llevó a reflujo durante 1 hr. Se concentró en un evaporador rotatorio y también se colocó en la bomba de alto vacío. El cloruro de ácido obtenido se disolvió en 20 ml de DCM y luego se añadieron 581 mg (1,376 mmol) dela amina seguido por TEA (0,38 ml, 2,752 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 hr, se diluyó con éter, y se inactivó con agua. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre MgSO4. Se concentró y se purificó en la ISCO usando EtOAc
5 al 2-30 %/hex obteniendo 627 mg (78%) del producto.
Parte B. Éster terc-butílico del ácido ((1S,2S)-1-{[[2-(5-fluoro-piridin-2-il)-ciclopropanocarbonil]- (4-hidroxifenil)amino]-metil}-2-metil-butil)-carbámico
Al fenol protegido con TBS (520 mg, 0,889 mmol) disuelto en 20 ml de THF a 0 °C, se añadieron 1,78 ml de TBAF (solución 1,0 M, 1,78 mmol). Se retiró el baño de hielo y se agitó durante 2 hr a ta. Se diluyó con éter y se inactivó
10 con NH4Cl acuoso. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y luego se secó sobre MgSO4. Se concentró y se purificó en la ISCO usando EtOAc al 10-40 %/hex obteniendo 405 mg (97%) del producto deseado.
Parte C. Éster terc-butílico del ácido [(1S,2S)-1-({(4-ciclobutilmetoxi-fenil)-[2-(5-fluoro-piridin-2-il)ciclopropanocarbonil]- amino}-metil)-2-metil-butil]-carbámico
A 70 mg (0,149 mmol) del compuesto de fenol y bromuro de ciclobutilmetilo (26,5 mg, 0,178 mmol) disuelto en 10 ml
15 DMF se añadió K2CO3 (62 mg, 0,446 mmol) y se calentó hasta 60 °C durante la noche. Se enfrió hasta ta, se diluyó con éter, y se inactivó con agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y luego se secó sobre MgSO4. Se concentró obteniendo 80 mg (100%) del producto. No se necesitó purificación.
Parte D. ((2S,3S)-2-Amino-3-metil-pentil)-(4-ciclobutilmetoxi-fenil)-amida del ácido 2-(5-fluoro-piridin-2-il)ciclopropanocarboxílico
20 A la amina protegida con Boc (80 mg, 0,149 mmol) disuelta en 5 ml de DCM se añadieron 5 ml de TFA (exceso) y se agitó durante 1 hr a ta. Se concentró y se purificó en la HPLC PREP ácida obteniendo 48 72 mg (73%) de la sal di-TFA RMN de 1H (300 MHz, MeOD) δ ppm 8,20 (dd, J=8,8, 2,9 Hz, 1 H), 7,49 (qd, J=8,4, 2,9 Hz, 1 H), 7,21 - 7,35 (m, 3 H), 6,94 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 4,29 (ddd, J=14,8, 13,6, 9,2 Hz, 1 H), 3,87 - 3,97 (m, 2 H), 3,62 (ddd, J=15,0, 6,0, 2,7 Hz, 1 H), 3,21 - 3,32 (m, 1 H), 2,70 - 2,84 (m, 1 H), 2,63 (dddd, J=14,5, 8,7, 6,0, 4,1 Hz, 1 H), 2,07 - 2,20 (m, 2 H),
25 1,85 - 2,03 (m, 5 H), 1,69 - 1,79 (m, 1 H), 1,57 - 1,69 (m, 1 H), 1,31 - 1,47 (m, 2 H), 1,12 - 1,29 (m, 1 H), 0,97 (dd, J=6,9, 3,8 Hz, 3 H), 0,84 (q, J=7,4 Hz, 3 H); m/e CLEM 440,2 [(M+1)+, calculado para C26H35FN3O2 440,2].
Ejemplo 13
((2S,3S)-2-Amino-3-metilpentil)-(4-ciclobutilmetoxi-fenil)-amida del ácido (1R,2R)-2-piridin-2-ilciclopropanocarboxílico
Una solución de ácido trans-2-piridin-2-il-ciclopropilcarboxílico (270 mg, 1,7 mmol) y diclorometano (15 ml) se trató con cloruro de oxalilo (170 µl, 2,0 mmol) y DMF (1 gota). La mezcla de reacción resultante se mantuvo a 35 °C 35 durante 3 h, luego se concentró bajo presión reducida hasta sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (15 ml), y se trató con (2S,3S)-1-(4-(terc-butildimetilsililoxi)fenilamino)-3-metilpentan-2-ilcarbamato de terc-butilo (700 mg, 1,7 mmol) y trietilamina (690 µl, 5,0 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con dietil éter (30 ml) se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (30 ml) y salmuera (30 ml), luego se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró proporcionando un residuo que se purificó por 40 cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 15% en hexanos) proporcionando (2S,3S)-1-(N-(4-(terc-butildimetilsililoxi) fenil)-trans-2-(piridin-2-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpentan-2ilcarbamato de terc-butilo (720 mg, 77% de rendimiento) como un aceite amarillo: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 - 8,13 (m, 1 H), 7,25 - 7,36 (m, I H), 6,91 - 7,00 (m, 1 H), 6,87 - 6,91 (m, 1 H), 6,76 - 6,86 (m, 2 H), 6,55 - 6,62 (m, 1 H), 6,46 - 6,55 (m, 1 H), 4,83 - 4,98 (m, 1 H), 4,15 - 4,27 (m, 1 H), 3,45 - 3,64 (m, 1 H), 2,81 - 2,93 (m, 1 H),
45 2,23 - 2,48 (m, 1 H), 1,68 - 1,81 (m, 1 H), 1,37 (s, 3 H), 1,29 - 1,52 (m, 2 H), 1,28 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H), 1,15 - 1,22 (m, 1 H), 0,86 - 0,97 (m, 1 H), 0,78 (d, J=5,1 Hz, 9 H), 0,67 - 0,71 (m, 3 H), 0,60 - 0,67 (m, 3 H), -0,06 - 0,02 (m, 6 H); EMBR (IEP) m/e 568,3 [(M + H)+, calculado para C32H50N3O4Si 568,3].
Parte B. (2S,3S)-1-((1R,2R)-N-(4-Hidroxifenil)-2-(piridin-2-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpentan-2-ilcarbamato de terc-butilo
Una solución de (2S,3S)-1-(N-(4-(terc-butildimetilsililoxi)fenil)-trans-2-(piridin-2-il)ciclopropano-carboxamido)-3metilpentan-2-ilcarbamato de terc-butilo (720 mg, 1,3 mmol) y tetrahidrofurano (25 ml) se trató con fluoruro 5 tetrabutilamonio (solución 1 M de THF, 2,5 ml, 2,5 mmol). La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 h, luego se concentró bajo presión reducida proporcionando un aceite que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 40% en hexanos) proporcionando una mezcla de diastereómeros que se purificó por cromatografía quiral [Columna: ChiralPak AD-H 4,6x250 mm, 25% disolvente B (60% Etanol en hexano) en disolvente A (hexano) tiempo de retención isocrático: 6,08 min.] proporcionando (2S,3S)-1-((1R,2R)-N10 (4-hidroxifenil)-2-(piridin-2-il) ciclopropanocarboxamido)-3-metilpentan-2-ilcarbamato de terc-butilo como un aceite: RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,96 (s ancho, 1 H), 8,12 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 7,39 (t, J=7,7 Hz, 1 H), 7,09 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 6,79 - 6,95 (m, 3 H), 6,54 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 5,13 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 4,28 (t, J=12,8 Hz, 1 H), 3,49 - 3,66 (m, 1 H), 2,87 (dd, J=13,6, 3,7 Hz, 1 H), 2,47 - 2,61 (m, 1 H), 1,84 - 1,98 (m, 1 H), 1,38 -1,47 (m, 1 H), 1,32 (s, 9 H), 1,23 - 1,28 (m, 1 H), 0,85 - 1,01 (m, 1 H), 0,73 (d, J=6,9 Hz, 3 H), 0,68 (t, J=7,4 Hz, 3 H); EMBR (IEP) m/e 454,2 [(M
15 + H)+, calculado para C26H36N3O4 454,3].
Parte C. ((2S,3S)-2-Amino-3-metil-pentil)-(4-ciclobutilmetoxi-fenil)-amida del ácido (1R,2R)-2-piridin-2-il-ciclopropano carboxílico
Una mezcla de (2S,3S)-1-((1R,2R)-N-(4-hidroxifenil)-2-(piridin-2-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpentan-2ilcarbamato terc-butilo de (69 mg, 0,15 mmol), carbonato potásico (63 mg, 0,46 mmol) y DMF (3 ml) se trató con 20 bromuro de ciclobutilmetilo (21 µl, 0,18 mmol). La mezcla de reacción resultante se mantuvo a 70 °C con agitación vigorosa durante la noche. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, luego se repartió entre H2O (30 ml) y dietil éter (20 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con dietil éter (2 x 20 ml). Los orgánicos reunidos se lavaron con H2O (30 ml) y salmuera (30 ml), luego se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida proporcionando un residuo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice 25 (eluyendo con 30% acetato de etilo en hexanos) proporcionando un aceite que se disolvió en metanol (2 ml) se enfrió hasta 0 °C. La solución fría se trató seguidamente gota a gota con cloruro de acetilo (290 µl, 4,0 mmol), y luego se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró hasta sequedad proporcionando ((2S,3S)-2-amino-3-metil-pentil)-(4-ciclobutilmetoxi-fenil)-amida del ácido (1R,2R)-2-piridin-2-ilciclopropanocarboxílico (56 mg, 88% de rendimiento) como un sólido blanco: RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,61
30 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,34 (t, J=8,3 Hz, 1 H), 7,79 (t, J=6,7 Hz, 1 H), 7,54 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,37 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 6,99 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 4,28 (dd, J=14,9, 8,8 Hz, 1 H), 3,94 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 3,69 (dd, J=14,9, 2,8 Hz, 1 H), 3,34 - 3,39 (m, 1 H), 2,86 - 2,96 (m, 1 H), 2,77 (dt, J=14,6, 7,2 Hz, 1 H), 2,08 - 2,21 (m, 3 H), 1,85 - 2,02 (m, 5 H), 1,73 1,84 (m, 1 H), 1,67 (dt, J=8,8, 5,5 Hz, 1 H), 1,33 - 1,46 (m, 1 H), 1,17 - 1,30 (m, 1 H), 0,98 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 0,87 (t, J=7,5 Hz, 3 H); EMBR (IEP) m/e 422,3 [(M + H)+, calculado para C26H36N3O2 422,3].
35 Ejemplo 14
((2S,3S)-2-Amino-3-metil-pentil)-(4’-propil-bifenil-4-il)-amida del ácido trans-2-(6-fluoro-piridin-2-il)- ciclopropano carboxílico
Una mezcla de ácido trans-2-(6-fluoro-piridin-2-il)-ciclopropanocarboxílico (120 mg, 0,55 mmol) en cloruro de tionilo (2 ml) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró y se secó bajo alto vacío durante 3 h. A continuación, el residuo se disolvió en DCM (3 ml) y se añadió gota a gota a una solución de éster terc-butílico del ácido {(1S, 2S)1-[(4-bromo-fenilamino)-metil]-2-metil-butil]-carbámico (205 mg, 0,55 mmol) y trietilamina (153 ul, 1,1
45 mmol) en DCM (3 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se sometió a ISCO (columna de 12 g, EtOAc al 0-40% en hexano durante 25 min.) dando el producto deseado (235 mg, 80%). EM (MH+ 534 y 536).
Parte B Éster terc-butílico del ácido: ((1S, 2S)-1-{[[trans-2-(6-fluoro-piridin-2-il)-ciclopropanocarbonil]-(4’-propilbifenil-4-il)-amino]-metil} -2-metil-butil)-carbámico
Una mezcla de éster t-butílico del ácido [(1S, 2S)-1-({(4-bromo-fenil)-[trans-2-(6-fluoro-piridin-2-il)ciclopropanocarbonil]-amino}-metil)-2-metil-butil]-carbámico (78 mg, 0,146 mmol), ácido arilborónico (0,18 mmol),
5 Pd(PPh3)2Cl2 (14 mg, 0,02 mmol) y K2CO3 (38 mg, 0,27 mmol) en CH3CN/H2O (3,5/0,5 ml) se calentó en un microondas a 140 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se hizo pasar a través de un lecho corto de sílice (EtOAc) y se concentró. El residuo se sometió a ISCO (columna de 12 g, EtOAc al 0-50% en hexano durante 25 min) dando los productos deseados. EM (MH+ 574).
Parte C: ((2S,3S)-2-Amino-3-metil-pentil)-(4’-propil-bifenil-4-il)-amida del ácido trans-2-(6-fluoro-piridin-2-il)10 ciclopropano carboxílico
Una solución de la preparación anterior en DCM (1 ml) se trató con TFA/DCM (1/1 ml) durante 1 h. La mezcla se concentró dando los productos deseados como sales di-TFA. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,58 - 7,73 (m, J=12,9, 8,1, 7,9, 7,9 Hz, 1 H), 7,55 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,50 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J= 10,5, 8,2 Hz, 2 H), 7,32 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 7,17 (dd, J=8,2, 3,2 Hz, 2 H), 7,09 (ddd, J=13,3, 7,4, 2,0 Hz, 1 H), 6,65 (ddd, J=10,7, 8,3, 2,1 Hz, 1
15 H), 4,23 (td, J=14,5, 9,1 Hz, 1 H), 3,64 (ddd, J=15,0, 3,2, 3,0 Hz, 1 H), 3,28 (ddd, J=12,5, 3,7, 3,5 Hz, 1 H), 2,54 (t, J=7,6 Hz, 3 H), 1,83 - 1,97 (m, 1 H), 1,62 - 1,74 (m, 1 H), 1,58 (q, J=7,2 Hz, 3 H), 1,22 - 1,40 (m, 2 H), 1,13 (ddd, J=14,0, 7,2, 7,1 Hz, 1 H), 0,81 - 0,95 (m, 6 H), 0,76 (dt, J=11,6, 7,3 Hz, 3 H). EMBR (IEP) = 474,3, [(M + H)+, Calculado para C30H37FN3O 474,6].
Ejemplo 15
20 ((2S,3S)-2-Amino-3-metil-pentil)-(4’-isopropoxi-bifenil-4-il)-amida del ácido trans-2-(6-fluoro-piridin-2-il)ciclopropanocarboxílico
25 Una mezcla de éster t-butílico del ácido [(1S, 2S)-1-({(4-bromo-fenil)-[trans-2-(6-fluoro-piridin-2-il)ciclopropanocarbonil] -amino}-metil)-2-metil-butil]-carbámico (78 mg, 0,146 mmol), ácido arilborónico (0,18 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (14 mg, 0,02 mmol) y K2CO3 (38 mg, 0,27 mmol) en CH3CN/H2O (3,5/0,5 ml) se calentó en un microondas a 140 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se hizo pasar a través de un lecho corto de sílice (EtOAc) y se concentró. El residuo se sometió a ISCO (columna de 12 g, EtOAc al 0-50% en hexano durante 25 min)
30 dando los productos deseados. EM (MH+ 590).
Parte B: ((2S,3S)-2-Amino-3 -metil-pentil)-(4’-isopropoxi-bifenil-4-il)-amida del ácido trans-2-(6-fluoro-piridin-2-il) ciclopropano carboxílico
Una solución de la preparación anterior en DCM (1 ml) se trató con TFA/DCM (1/1 ml) durante 1 h. La mezcla se concentró dando los productos deseados como sales di-TFA. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,6 - 7,7 (m, 35 J=12,7, 8,2, 7,9, 7,9 Hz, 1 H), 7,5 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,5 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,4 (dd, J=10,2, 8,7 Hz, 2 H), 7,3 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 7,1 (ddd, J=12,8, 7,4, 2,3 Hz, 1 H), 6,9 (dd, J=8,7, 3,2 Hz, 2 H), 6,6 (ddd, J=10,7, 8,2, 2,3 Hz, 1 H), 4,5 - 4,6 (m, J=12,0, 6,0, 6,0, 1,6 Hz, 1 H), 4,2 (td, J= 14,3, 9,1 Hz, 1 H), 3,6 (ddd, J= 15,0, 3,3, 3,2 Hz, 1 H), 3,3 (dd, J=9,3, 4,0 Hz, 1 H), 2,4 - 2,6 (m, 1 H), 1,8 - 2,0 (m, J=9,3, 9,3, 9,1, 5,6 Hz, 1 H), 1,7 (ddd, J=6,7, 4,0, 2,7 Hz, 1 H), 1,5 - 1,6 (m, J=7,2, 5,4, 3,6, 3,6 Hz, 1 H), 1,3 - 1,4 (m, 2 H), 1,2 (dd, J=6,1, 1,3 Hz, 6 H), 1,1 (ddd, J=13,9, 7,3, 7,1
40 Hz, 1 H), 0,9 (dd, J=6,8, 5,1 Hz, 3 H), 0,8 (dt, J=11,4, 7,5 Hz, 3 H). EMBR (IEP) = 490,3, [(M + H)+, Calculado para C30H37FN3O2 489,6].
Ejemplo 16
((2S,3S)-2-Amino-3-metil-pentil)-(4’-metoximetil-bi-fenil-4-il)-amida del ácido trans-2-(6-fluoro-piridin-2-il)ciclopropanocarboxílico
Una mezcla de éster t-butílico del ácido [(1S,2S)-1-({(4-bromo-fenil)-[trans-2-(6-fluoro-piridin-2-il)
5 ciclopropanocarbonil]- amino}-metil)-2-metil-butil]-carbámico (78 mg, 0,146 mmol), ácido arilborónico (0,18 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (14 mg, 0,02 mmol) y K2CO3 (38 mg, 0,27 mmol) en CH3CN/H2O (3,5/0,5 ml) se calentó en un microondas a 140 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se hizo pasar a través de un lecho corto de sílice (EtOAc) y se concentró. El residuo se sometió a ISCO (columna de 12 g, EtOAc al 0-50% en hexano durante 25 min) dando los productos deseados. EM (MH+ 576).
10 Parte B: ((2S,3S)-2-Amino-3-metil-pentil)-(4’-metoximetil-bifenil-4-il)-amida trans-2-(6-fluoro-piridin-2-il)ciclopropanocarboxílico
Una solución de la preparación anterior en DCM (1 ml) se trató con TFA/DCM (1/1 ml) durante 1 h. La mezcla se concentró dando los productos deseados como sales di-TFA. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,6 - 7,7 (m, J=13,0, 8,1, 7,9, 7,9 Hz, 1 H), 7,6 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,5 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,5 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,5 (d, J=8,3 Hz, 1
15 H), 7,3 - 7,4 (m, 4 H), 7,1 (ddd, J=13,3, 7,4, 2,0 Hz, 1 H), 6,6 (ddd, J=10,8, 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 4,4 (s, 2 H), 4,2 (ddd, J=15,0, 12,2, 9,0 Hz, 1 H), 3,7 (d, J= 14,9 Hz, 1 H), 3,3 (d, J= 1,0 Hz, 3 H), 3,2 - 3,3 (m, 1 H), 2,5 (dt, J= 19,9, 3,6 Hz, 1 H), 1,8 - 2,0 (m, J=9,4, 9,4, 9,1, 5,4 Hz, 1 H), 1,7 (dd, J=4,5, 2,0 Hz, 1 H), 1,5 - 1,6 (m, J=8,9, 8,9, 3,8, 3,5 Hz, 1 H), 1,2 - 1,4 (m, 2 H), 1,1 (ddd, J=14,1, 7,3, 7,1 Hz, 1 H), 0,9 (dd, J=6,8, 5,1 Hz, 3 H), 0,8 (dt, J=11,4, 7,3 Hz, 3 H). EMBR (IEP) = 476,3, [(M + H)+, Calculado para C29H35FN3O2 476,6].
20 Ejemplo 17
((2S,3S)-2-Amino-3-metil-pentil)-(4-ciclobutilmetoxifenil)-amida del ácido (1R,2R)-2-(5-fluoro-piridin-2-il)ciclopropanocarboxílico
25 A una solución enfriada en hielo de Boc-isoleucinol (3,89 g, 17,9 mmol) en DMSO (15 ml) y DCM (200 ml) se añadió DIEA (9,7 ml, 55,5 mmol), seguido por adición gota a gota de una solución de Py.SO3 (8,83 g, 55,5 mmol) en DMSO (50 ml, + 10 ml para aclarar el embudo). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. Después de eliminar el DCM, el residuo se diluyó con Et2O (400 ml) y se lavó con H2O (2 x 100 ml) y salmuera (150 ml). La fase acuosa se volvió a extraer con Et2O (100 ml). La fase reunida de Et2O se lavó con NaHCO3 saturado (150 ml) y se secó
30 (Na2SO4). El disolvente se eliminó dando el compuesto del epígrafe (3,97 g).
Parte B. Éster terc-butílico del ácido ((1S,2S)-1-{[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenilamino]-metil}-2-metil-butil)- carbámico
A una solución de éster t-butílico del ácido ((1S,2S)-1-formil-2-metil-butil)-carbámico (1,3 g, 6 mmol) y 4-t-butildimetilsilaniloxianilina (1,35 g, 6 mmol) en dicloroetano (40 ml) se añadió triacetoxiborohidruro sódico (2,54 g, 12 35 mmol) en porciones. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 saturado, y se extrajo con DCM (4x 40 ml). El DCM reunido se secó (Na2SO4) y
se concentró. El residuo se sometió a ISCO (columna de 40 g, EtOAc al 0-50% en hexano durante 40 min.) dando el compuesto del epígrafe (1,39 g). EM (MH+ 423).
Parte C. Éster terc-butílico del ácido [(1S,2S)-1-({[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-[trans-2-(5-fluoro-piridin-2-il)ciclopropanocarbonil]-amino}-metil)-2-metil-butil]-carbámico
Una mezcla de ácido trans-2-(5-fluoro-piridin-2-il)-ciclopropanocarboxílico sal HCl (217 mg, 1 mmol) en cloruro de tionilo (2 ml) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró y se secó bajo alto vacío durante 3 h. A continuación, el residuo se disolvió en DCM (4 ml) y se añadió gota a gota a una solución de éster terc-butílico del ácido ((1S,2S)-1-{[4-(t-butil-dimetil-silaniloxi)-fenilamino]-metil)-2-metil-butil)-carbámico (422 mg, 1 mmol) y trietilamina (409 ul, 3 mmol) en DCM (4 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se sometió a ISCO (columna de 40 g, EtOAc al 0-40% en hexano durante 40 min.) dando el compuesto del epígrafe (486 mg, 83%). EM (MH+ 586).
La HPLC quiral separó los dos diastereómeros: Columna: ChiralPak AD-H 20 mm x 250 mm, etanol al 30% en hexano, tiempo de retención isocrático: 10,36 min y 12,22 min.] dando:
éster terc-butílico del ácido [(1S,2S)-1-({[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-[(1R,2R)-2-(5-fluoro-piridin-2-il)ciclopropanocarbonil]-amino}-metil)-2-metil-butil]-carbámico
éster terc-butílico del ácido [(1S,2S)-1-({[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-[(1S,2S)-2-(5-fluoro-piridin-2-il)- ciclopropanocarbonil]-amino}-metil)-2-metil-butil]-carbámico
Parte D. Éster terc-butílico del ácido ((1S,2S)-1-{[[(1R,2R)-2-(,5-Fluoro-piridin-2-il)-ciclopropanocarbonil]-(4-hidroxi- fenil)-amino]-metil}-2-metil-butil)-carbámico
A una solución de éster terc-butílico del ácido [(1S,2S)-1-({[4-(t-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil] -[(1R,2R)-2-(5-fluoropiridin-2-il)-ciclopropanocarbonil]-amino }-metil)-2-metil-butil]-carbámico (190 mg) en THF (3 ml) se añadió TBAF en THF (1M, 1 ml). La solución resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con H2O (2 x 15 ml) y salmuera (15 ml). La fase de EtOAc se secó (Na2SO4) y se concentró dando el compuesto del epígrafe (102 mg). EM (MH+ 472).
Parte E. Éster terc-butílico del ácido [(1S,2S)-1-({(4-ciclobutilmetoxi-fenil)-[(1R,2R)-2- (5-fluoro-piridin-2-il)ciclopropanocarbonil]-amino}-metil)-2-metil-butil]-carbámico
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido ((1S,2S)-1-{[[(1R,2R)-2-(5-fluoro-piridin-2-il) -ciclopropanocarbonil]-(4hidroxi-fenil)-amino]-metil}-2-metil-butil)-carbámico (51 mg, 0,11 mmol), K2CO3 (69 mg, 0,5 mmol) y bromuro de ciclobutil-metilo (22 mg, 0,15 mmol) en DMF se agitó a 55 °C durante la noche. Después de enfriar hasta ta, se filtró la mezcla a través de una almohadilla de sílice (EtOAc). El filtrado se concentró y el residuo se sometió a ISCO (columna de 12 g, EtOAc al 0-40% en hexano durante 25 min) dando el compuesto del epígrafe (53 mg). EM (MH+ 540).
Parte F. ((2S,3S)-2-Amino-3-metil-pentil)-(4-ciclobutil-metoxi-fenil)-amida (1R,2R)-2-(5-fluoro-piridin-2-il)ciclopropano carboxílico
Una solución de éster terc-butílico del ácido [(1S,2S)-1-({(4-ciclobutilmetoxi-fenil)-[(1R,2R)-2-(5-fluoro-piridin-2-il)ciclopropanocarbonil]-amino}-metil)-2-metil-butil]-carbámico (53 mg) en DCM (1 ml) se trató con TFA/DCM (1/1 ml) durante 1 h. La mezcla se concentró dando el compuesto del epígrafe como sales di-TFA (60,7 mg). RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,2 (d, J=3,0 Hz, 1 H), 7,5 (td, J=8,5, 2,9 Hz, 1 H), 7,3 (dd, J=8,8, 4,3 Hz, 1 H), 7,3 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 6,9 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 4,3 (dd, J=14,9, 8,8 Hz, 1 H), 3,9 (dd, J=6,6, 2,3 Hz, 2 H), 3,6 (dd, J= 14,9, 2,8 Hz, 1 H), 3,3 - 3,4 (m, 1 H), 2,8 (dt, J=14,6, 7,2 Hz, 1 H), 2,6 (dd, J=6,3, 2,5 Hz, 1 H), 2,1 (td, J=8,5, 5,6 Hz, 2 H), 1,82,1 (m, 5 H), 1,8 (ddd, J=7,7, 5,9, 1,5 Hz, 1 H), 1,7 (ddd, J=9,0, 5,4, 3,8 Hz, 1 H), 1,4 (ddd, J=8,5, 6,0, 3,9 Hz, 1 H), 1,4 (dd, J=7,5, 5,7 Hz, 1 H), 1,2 (dd, J=15,5, 5,4 Hz, 1 H), 1,0 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 0,9 (t, 3 H). EMBR (IEP) = 440,3, [(M + H)+, Calculado para C26H35FN3O2 439,6].
Ejemplo 18
((2R,3R)-2-Amino-3-metoxibutil)-(4’-propil-bifenil-4-il)-amida del ácido trans-2-pirazin-2-il-ciclopropanocarboxílico A una solución fría (-15 °C) de BocThr(Me)OH (5,14 g, 22 mmol) en dicloroetano (22 ml) se añadieron, sucesivamente, N-metil morfolina (2,44 ml, 22 mmol) y cloroformiato de isobutilo (2,99 ml, 22 mmol). Después de un min, se filtró el precipitado y se lavó con dicloroetano (5 x 4 ml). El filtrado y los lavados se reunieron en un matraz de fondo redondo de tres bocas grande en un baño de hielo-sal. Se añadió de una vez, una solución de NaBH4 (1,26 g, 33 mmol) en H2O (11 ml) se añadió de una vez, produciéndose una fuerte generación de gas, seguido por H2O (500 ml). La mezcla se extrajo seguidamente con EtOAc (5 x 150 ml). El EtOAc reunido se secó (Na2SO4) y se concentró dando el compuesto del epígrafe (5 g). EM (MH+ 220).
Parte B. Éster terc-butílico del ácido ((1S,2R)-1-formil-2-metoxi-propil)-carbámico
A una solución enfriada en hielo de éster t-butílico del ácido ((1R,2R)-1-hidroximetil-2-metoxi-propil)-carbámico (5 g, 22 mmol) en DMSO (20 ml) y DCM (250 ml) se añadió DIEA (12 ml, 69 mmol), seguido por adición gota a gota de una solución de Py.SO3 (11 g, 69 mmol) en DMSO (50 ml, + 20 ml para aclarar el embudo). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 5 h. Después de eliminar el DCM, el residuo se diluyó con Et2O (400 ml) y se lavó con H2O (2 x 100 ml) y salmuera (150 ml). La fase acuosa se volvió a extraer con Et2O (100 ml). La fase de Et2O reunida se lavó con NaHCO3 saturado (150 ml) y se secó (Na2SO4). El disolvente se eliminó dando el compuesto del epígrafe. EM (MH+ 218).
Parte C. Éster terc-butílico del ácido {(1R,2R)-1-[(4-bromo-fenilamino)-metil]-2-metoxi-propil}-carbámico
A una solución de éster t-butílico del ácido ((1S,2R)-1-formil-2-metoxi-propil)-carbámico (1,92 g, 8,8 mmol) y 4bromoanilina (1,51 g, 8,8 mmol) en dicloroetano (50 ml) se añadió triacetoxiborohidruro sódico (3,73 g, 17,6 mmol) en porciones. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 saturado y se extrajo con DCM (4x 40 ml). El DCM reunido se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se sometió a ISCO (columna de 120 g, EtOAc al 0-40% en hexano durante 100 min.) dando el compuesto del epígrafe (610 mg). EM (MH+ 373 y 375).
Parte D. Éster terc-butílico del ácido ((1R,2R)-1-{[(4-bromo-fenil)-(trans-2-pirazin-2-il)-ciclopropanocarbonil) -amino]metil}-2-metoxi-propil)-carbámico
Una mezcla de ácido trans-2-pirazin -2-il-ciclopropanocarboxílico sal HCl (160 mg, 0,8 mmol) en cloruro de tionilo (2 ml) se calentó a reflujo durante 3h. La mezcla se concentró y se secó a alto vacío durante una noche. A continuación, el residuo se suspendió en DCM (2 ml) y a este se añadió una solución de éster t-butílico del ácido {(1R,2R)-1-[(4-bromo-fenilamino)-metil]-2-metoxi-propil}-carbámico (300 mg, 0,8 mmol) y trietilamina (223 ul, 1,6 mmol) en DCM (2 ml, + 1 ml para lavar). La mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se sometió a ISCO (columna de 40 g, EtOAc al 0-60% en hexano durante 40 min.) dando el compuesto del epígrafe (340 mg, 82%). EM (MH+ 519 y 521).
Parte E. Éster t-butílico del ácido ((1R,2R)-2-metoxi-1-{[(4’-propil-bifenil-4-il)-(trans-2-pirazin-2-ilciclopropanocarbonil) -amino]-metil}-propil)-carbámico
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido ((1R,2R)-1-{[(4-bromo-fenil)-(trans-2-pirazin-2-il)-ciclopropanocarbonil)amino]-metil}-2-metoxi-propil)-carbámico (85 mg, 0,16 mmol), ácido arilborónico (31 mg, 0,19 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (14 mg, 0,02 mmol) y K2CO3 (42 mg, 0,3 mmol) en CH3CN/H2O (3,5/0,5 ml) se calentó en un microondas a 140 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se hizo pasar a través de un lecho corto de sílice (EtOAc) y se concentró. El residuo se sometió a ISCO (columna de 12 g, EtOAc al 0-50% en hexano durante 25 min) dando el compuesto del epígrafe (64 mg). EM (MH+ 559).
Parte F. ((2R,3R)-2-Amino-3-metoxi-butil)-(4’-propil-bifenil-4-il)-amida del ácido trans-2-pirazin-2-il-ciclopropano carboxílico
Una solución de éster terc-butílico del ácido ((1R,2R)-2-metoxi-1-{[(4’-propil-bifenil-4-il)-(trans-2-pirazin-2-ilciclopropanocarbonil)-amino]-metil}-propil)-carbámico (55 mg) en DCM (1 ml) se trató con TFA/DCM (2/2 ml) durante 1 h. La mezcla se concentró dando el compuesto del epígrafe como sales di-TFA (65,5 mg). RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,5 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,1 - 8,2 (m, 2 H), 7,5 (t, J=8,0 Hz, 2 H), 7,4 (dd, J=8,3, 4,5 Hz, 2 H), 7,3 (dd, J=8,2, 3,4 Hz, 2 H), 7,2 (dd, J=8,1, 1,5 Hz, 2 H), 4,2 (ddd, J=14,8, 8,5, 8,3 Hz, 1 H), 3,8 (ddd, J=14,7, 7,9, 4,2 Hz, 1 H), 3,4 (qd, J=6,1, 5,9 Hz, 1 H), 3,2 (s, 3 H), 3,2 - 3,2 (m, 1 H), 2,6 (dddd, J=14,8, 6,1, 5,7,4,2 Hz, 1 H), 2,5 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 2,0 (q, J=8,3 Hz, 1 H), 1,7 (dddd, J=8,9, 7,1,5,6, 3,7 Hz, 1 H), 1,6 (d, J=7,6 Hz, 2 H), 1,3 - 1,4 (m, J=8,5, 5,8, 2,9, 2,9 Hz, 1 H), 1,1 (dd, J=6,1, 3,0 Hz, 3 H), 0,9 (t, J=7,3 Hz, 3 H). EMBR (IEP) = 459,3, [(M + H)+, Calculado para C28H35N4O2 459,6].
Ejemplo 19
((2S,3S)-2-Amino-3-metil-pentil)-(4-pent-1-inil-fenil)-amida del ácido (1S,2S)-2-(6-fluoro-piridin-2-il)ciclopropanocarboxílico 2TFA
Se disolvió ácido trans-2-(6-fluoro-piridin-2-il)-ciclopropanocarboxílico (0,150 g, 0,83 mmol) en cloruro de tionilo (2 ml), que se agitó y se calentó a 60 °C durante 1,5 horas. Se eliminó el exceso de disolvente en un evaporador 15 rotatorio y se secó bajo alto vacío durante 2 horas dando el cloruro de ácido correspondiente. En un matraz de fondo redondo de 50 ml aparte se cargaron éster t-butílico del ácido {(1S,2S)-1-[(4-bromo-fenilamino)-metil]-2-metil-butilo}carbámico (0,308 g, 0,83 mmol), diclorometano (8 ml) y trietilamina (0,46 ml, 3,32 mmol) en un baño enfriado con hielo bajo nitrógeno. El cloruro de ácido citado antes, en diclorometano (2 ml) se añadió en la mezcla de reacción gota a gota. La mezcla de reacción final se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción completada
20 se inactivó con agua. La fase orgánica se lavó con salmuera (3x10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de 0%-100% de acetato de etilo en hexano dando aceite transparente de diastereómeros de el compuesto del epígrafe (0,443 g, 46% de rendimiento): CLEM (IEP) m/e 534,0/536,0 [(M+H)+, calculado para C26H34BrFN3O3 535,5].
Parte B. Éster t-butílico del ácido ((1S,2S)-1-{[[(1S,2S)-2-(6-fluoro-piridin-2-il)-ciclopropanocarbonil]-(4-pent-1-inil25 fenil)- amino]-metil}-2-metil-butil)-carbámico
Se mezclaron en THF (1 ml) éster t-butílico del ácido [(1S,2S)-1-({(4-bromo-fenil)-[trans-2-(6-fluoro-piridin-2-il) ciclopropanocarbonil]- amino}-metil)-2-metil-butil]-carbámico (0,068 g, 0,127 mmol), 1-pentino (0,05 ml, 0,509 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0,017 g, 0,025 mmol) y TBAF 1N en THF (0,76 ml, 0,762 mmol) en un matraz de microondas sellado. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C a la configuración normal durante 30 minutos. La mezcla de reacción se 30 inactivó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 7 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4, se filtró y se concentró dando aceite amarillo. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de 0%-50% de acetato de etilo en hexanos proporcionando el producto del epígrafe como aceite amarillo (0,066 g, 99% de rendimiento): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,32 (m, 4 H), 6,86 (m, 3 H), 6,42 (m, 1 H), 4,76 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 3,48 (m,
35 1 H), 2,95 (td, J=13,1, 3,8 Hz, 1 H), 2,42 (m, 1 H), 2,16 (td, J=7,0, 3,4 Hz, 2 H), 1,67 (m, 1 H), 1,40 (m, 4 H), 1,22 (m, 11 H), 0,84 (m, 3 H), 0,63 (m, 6 H); CLEM (IEP) m/e 522,4 [(M+H), calculado para C31H41FN3O3 522,7].
Parte C. ((2S,3S)-2-Amino-3-metil-pentil)-(4-pent-1-inil-fenil)-amida del ácido (1S,2S)-2-(6-fluoro-piridin-2-il)ciclopropanocarboxílico 2TFA
Se mezclaron a 0 ºC éster t-butílico del ácido ((1S,2S)-1-{[[(1S,2S)-2-(6-fluoro-piridin-2-il)-ciclopropanocarbonil]-(4
40 pent-1-inil-fenil)-amino]-metil}-2-metil-butil)-carbámico (0,0657 g, 0,126 mmol), ácido trifluoracético (1 ml) y diclorometano (2 ml), luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Se eliminó el exceso de disolvente a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa dando un sólido blanco (0,0277 g, 34%): RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,66 (m, 1 H), 7,24 (m, 4 H), 7,07 (td, J=7,1, 2,3 Hz, 1 H), 6,66 (m, 1 H), 4,16 (m, 1 H), 3,58 (m, 1 H), 3,21 (dt, J=3,3, 1,6 Hz, H), 2,47 (s ancho, 1 H), 2,29 (td, J=7,0, 3,2 Hz, 2 H), 1,81 (dd, J=5,3, 3,5 Hz, 1 H), 1,62 (m, 1
45 H), 1,53 (m, 3 H), 1,29 (m, H), 1,10 (m, 1 H), 0,95 (td, J=7,3, 2,5 Hz, 3 H), 0,86 (dd, J=7,1, 4,8 Hz, 3 H), 0,73 (m, 3 H); CLEM (IEP) m/e 422,3 [(M+H)+, calculado para C26H33FN3O 422,6].
Ejemplo 20
(2S,3S)-2-Amino-3-metil-pentil)-(6-ciclopropil-naftalen-2-il)-amida del ácido trans-2-(5-fluoro-piridin-2-il)ciclopropanocarboxílico
5 Parte A. Éster terc-butílico del ácido ((1S, 2S)-1-formil-2-metil-butil)-carbámico
A una suspensión de N-Boc-L-isoleucinol (5 g, 23 mmol) en diclorometano (250 ml) y DMSO (50 ml) a 0 °C se añadió TEA (10 ml, 73 mmol) seguido por adición lenta de la solución de complejo de trióxido de azufre y piridina (11 ml, 69 mmol) en DMSO (50 ml) mediante jeringa. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con éter (200 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml), que se lavó luego con salmuera
10 (150 ml), agua (150 ml) y NaHCO3 (150 ml), secuencialmente. Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se secó en una bomba proporcionando éster terc-butílico del ácido ((1S,2S)-1-formil2-metil-butil)-carbámico (4,47 g, 90% de rendimiento) como un líquido transparente amarillo claro.
Parte B. Éster terc-butílico del ácido {(1S,2S)-1-[(6-bromo-naftalen-2-ilamino)-metil]-2-metil-butilo}-carbámico
Se combinaron en DCD (10 ml) éster terc-butílico del ácido ((1S,2S)-1-formil-2-metil-butil)-carbámico (1,62 g, 7,5
15 mmol) y 6-bromo-naftalen-2-ilamina (1,11 g, 5,0 mmol). Después de agitar 5 min, se añadió NaBH(OAc)3 (2,33 g, 11 mmol). La mezcla completa se agitó entonces a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación que contenía agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10% en hexanos) proporcionando éster terc-butílico
20 del ácido {(1S,2S)-1-[(6-bromo-naftalen-2-ilamino)-metil]-2-metil-butilo}-carbámico (1,78 g, 85% de rendimiento) como un sólido blanquecino. CL/EM (IEP) m/e 423,2 [(M+H)+, calculado para C21H29BrN2O2 421,4].
Parte C. Éster terc-butílico del ácido {(1S,2S)-1-[(6-ciclopropil-naftalen-2-ilamino)-metil]-2-metilbutil}-carbámico
Se combinaron éster terc-butílico del ácido {(1S,2S)-1-[(6-bromo-naftalen-2-ilamino)-metil]-2-metil-butilo}-carbámico (210 mg, 0,5 mmol), 2-ciclopropil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (336 mg, 2,0 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (82 mg, 0,1 25 mmol), K3PO4 (320 mg, 1,5 mmol) en la mezcla de DME (2,4 ml) y agua (0,6 ml). La mezcla de reacción se calentó a 130 °C durante 10 minutos bajo condiciones de microondas. La mezcla de reacción se enfrió hasta ta y se inactivó mediante la adición lenta de solución de NaOH 1N (15 ml). La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación que contenía agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de
30 sílice (acetato de etilo de 7% → 17% en hexanos) proporcionando éster terc-butílico del ácido {(1S,2S)-1-[(6ciclopropil-naftalen-2-ilamino)-metil]-2-metil-butilo}-carbámico (107 mg, 60 % de rendimiento) como un sólido marrón: CL/EM (IEP) m/e 383,3 [(M+H)+, calculado para C24H34N2O2 382,6].
Parte D. Éster terc-butílico del ácido [(1S,2S)-1-({(6-ciclopropil-naftalen-2-il)-[trans-2-(5-fluoro-piridin-2-il)ciclopropanocarbonil]-amino} -metil)-2-metil-butil]-carbámico
35 Se disolvió ácido trans-2-(5-fluoro-piridin-2-il)-ciclopropanocarboxílico (35 mg, 0,16 mmol) se disolvió en SOCl2 (2 ml) y se calentó a 65 °C durante 3 horas. Se retiró cuidadosamente el SOCl2 bajo una bomba y se secó el residuo bajo alto vacío durante 3 horas. A una solución de éster terc-butílico del ácido {(1S,2S)-1-[(6-ciclopropil-naftalen-2ilamino)-metil]-2-metilbutil}-carbámico (55 mg, 0,14 mmol) y trietilamina (0,084 ml, 0,6 mmol) en DCM (3 ml) a 0 °C se añadió lentamente cloruro de trans-2-(5-fluoro-piridin-2-il)-ciclopropanocarbonilo recién preparado en DCM (2 ml).
40 La mezcla de reacción se agitó entonces a ta durante 18 horas. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación que contenía agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC Prep proporcionando éster terc-butílico del ácido [(1S,2S)-1-({(6-ciclopropil-naftalen-2-il)-[trans-2-(5-fluoro-piridin-2il)-ciclopropanocarbonil]-amino}-metil)-2-metil-butil]-carbámico como un sólido: CL/EM (IEP) m/e 546 [(M+H)+,
45 calculado para C33H40FN3O3 545,7].
Parte E. ((2S,3S)-2-Amino-3-metil-pentil)-(6-ciclopropil-naftalen-2-il)-amida del ácido trans-2-(5-fluoro-piridin-2-il)ciclopropanocarboxílico ·TFA
Una solución de éster terc-butílico del ácido [(1S,2S)-1-({(6-ciclopropil-naftalen-2-il)-[trans-2-(5-fluoro-piridin-2-il)ciclopropanocarbonil]-amino}-metil)-2-metil-butil]-carbámico en DCM (1,5 ml) se añadió TFA (0,25 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de reacción se concentró, se secó a vacío proporcionando ((2S,3S)-2-amino-3-metil-pentil)-(6-ciclopropil-naftalen-2-il)-amida del ácido trans-2-(5-fluoro-piridin-2-il)ciclopropanocarboxílico ácido.TFA (14,2 mg, 18 % de rendimiento en 2 etapas) como un sólido color castaño: RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,90-7,93 (d, J=12 Hz, 1 H), 7,53-7,78 (m, 4 H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,10-7,31 (m, 2H), 4,19 - 4,30 (m, 1 H), 3,67-3,75(m, 1 H), 3,20-3,30 (m, 1 H), 2,49-2,59(m, 1 H), 1,90-2,01(m, 1H), 1,75-1,84 (m, 1H), 1,55-1,67 (m, 2H), 1,19-1,31 (m, 2H), 1,07-1,12 (m, 1H), 0,90-0,97 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 3H), 0,25-0,75 (m, 5H); CL/EM (IEP) m/e 446,2 [(M+H)+, calculado para C28H33FN3O 446,6].
Actividad biológica
Materiales:
Se adquirieron placas de ensayo GTPγS de 96 pocillos de Perkin Elmer. Se adquirieron perlas de PVT SPA de aglutinina de germen de trigo y 35S-GTPγS de Amersham GDP, GTPγS y todos los reactivos tampón eran de Sigma. Se adquirieron placas NBS blancas de 384 pocillos de Corning. La toxina Pertussis se adquirió de Calbiochem. Todos los reactivos de cultivo celular se adquirieron de Invitrogen. La forskolina se adquirió de Sigma. El kit HTRF de AMPc se adquirió de Cisbio International.
Procedimientos:
Ensayo de GTPγS
El tampón de ensayo GTPγS consistía en MgCl2 10 mM, NaCl 180 mM, GDP 200 uM, 0,167 mg/ml de DTT, EGTYA 1 mM y HEPES 20 mM pH 7,4. Este tampón se usó para dilución de membranas, perlas y componentes 35S GTPγS. En cada pocillo de la placa de ensayo de 96 pocillos se añadieron 48 ul de tampón de ensayo, 2 ul de compuesto 100x, 50 ul de solución de membrana (0,2 ug/ul), 50 ul de solución 35S GTPγS (0,8 nM) y 50 ul de perlas SPA (10 mg/ml). La unión no específica se determinó mediante la adición de GTPγS frío a pocillos control. Las placas se
sellaron con cinta adhesiva sellante transparente y se incubaron a temperatura ambiente durante una hora. Se detectó la actividad GTPγS usando un contador de centelleo líquido Wallac Micro-Beta Trilux. La unión no específica se determinó usando GTPγS 100 uM frío.
Ensayo de HTRF de AMPc
El ensayo de HTRF de AMPc es una modificación del procedimiento del kit de Cisbio International 62AM4PEJ. Se prepararon placas de ensayo sellando 0,1 ul de solución madre de compuesto 100x diluidas en DMSO o DMSO solo en placas NBS de 384 pocillos. El ensayo de HTRF de AMPc se llevó a cabo usando células en suspensión. El tampón de ensayo de HTRF AMPc consistía en Solución Salina Equilibrada de Hank (HBSS), CaCl2 2 mM, MgCl2 5 mM, HEPES 20 mM y 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX) 1 mM (añadida recién preparado en el momento del ensayo). Para el tratamiento con toxina Pertussis, se añadió toxina Pertussis (1 ng/ml), medio de cultivo durante 16 horas antes del ensayo. Las células confluentes se rompieron con células de recuento en tampón de disociación celular y luego se centrifugó a 1000 x g durante 5 minutos. El sedimento celular se resuspendió en tampón de ensayo solo para las medidas de AMPc iniciales o con forskolina 0,75 uM (añadida inmediatamente antes de la adición a los pocillos) para la adición al resto de pocillos. Usando un Multidrop 384 (Lab Systems) se añadieron 10 ul de suspensión celular a cada pocillo que contenía compuesto o DMSO. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos cubiertas. Durante este tiempo se preparó una curva patrón de AMPC según las instrucciones del fabricante. Al finalizar la incubación se añadieron a cada pocillo 10 ul de criptato anti-AMPc y 10 ul de AMPc-XL, diluidos en tampón de lisis del fabricante. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 60 minutos cubiertas y luego se leyeron en un lector de placas Envision (Perkin Elmer) y se determinó la relación de fluorescencia a 665 nm/620 nm. Los valores de relaciones de fluorescencia se convirtieron a concentraciones molares de AMPc a partir de la curva patrón usando el programa GraphPad Prism.
La Tabla 2 muestra los valores de CE50 para los compuestos seleccionados de la presente divulgación: Todos los compuestos marcados con “X” tuvieron un valor de CE50 que variaba de 3 nM a 20 nM.
Tabla 2
Número de ejemplo
Intervalo (CE50)
1
X
2
X
3
3nM
4
X
5
X
6
X
7
X
8
X
9
X
10
X
11
X
12
20 nM
13
X
14
X
15
8 nM
16
X
17
X
18
X
19
X
20
X
Para un experto en la técnica, será evidente que la presente divulgación no queda limitada a los ejemplos ilustrativos, y que esta se puede realizar en otras formas específicas sin apartarse de los atributos esenciales de la misma. Por tanto, se desea que los ejemplos se consideren en todos los aspectos como ilustrativos y no restrictivos, haciendo referencia a las reivindicaciones adjuntas, y no a los ejemplos anteriores, y, por tanto, se pretende que todos los cambios que estén dentro del significado e intervalo de equivalencia de las reivindicaciones estén abarcados en las mismas.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 0 o 1; A está seleccionado de imidazolilo; fenilo; pirazinilo; pirimidinilo; piridinilo; y tiazolilo; R1 está seleccionado de:
    10 R2 está seleccionado de hidrógeno; alquilo C1-C3; cicloalquilo C3-C6; y cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C3; R3 está seleccionado de hidrógeno; alquilo C1-C6; alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3; hidroxialquilo C1-C3; o R2 y R3, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de pirrolidina; R4 está seleccionado de hidrógeno; alquilo C1-C3; e hidroxialquilo C1-C3; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo carbonilo, o forman un anillo
    15 seleccionado de cicloalquilo C3-C6; tetrahidrofurilo; y tetrahidropiranilo; R5 está seleccionado de hidrógeno y alquilo C1-C3; o R4 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo ciclopentilo o ciclohexilo; R6 está seleccionado de hidrógeno; alcoxi C1-C3; alquilo C1-C3; y halo; y R7 está seleccionado de
    20 alquenilo C3-C6; alqueniloxi C2-C6; alcoxi C3-C6; alcoxi C1-C3-alquinilo C2-C3; alquilo C1-C6;
    25 alquinilo C2-C6; cicloalquenilo C5-C6; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupo alquilo C1-C3; cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3, en
    el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C3; cicloalquiloxi C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C3; halo;
    heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 y fenilo;
    heterocicliloxi opcionalmente sustituido con uno o dos grupos haloalquilo C1-C3;
    fenoxialcoxi C1-C3;
    5 fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-C3, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C3, alcoxicarbonil C1-C3-alquilo C1-C3, alquilo C1-C6, alquil C1-C3-sulfanilo, alquinilo C2-C6, cianoalquilo C1-C3, halo, haloalcoxi C1-C3, -NH2, y fenoxi opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3 y halo; con la condición de que, cuando el fenilo está sustituido, el primer sustituyente está en la posición para en el anillo
    10 fenilo;
    fenilalcoxi C1-C3, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3 y halo; y
    X-C(O)-NH-; en el que X está seleccionado de alcoxi C1-C3; alquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C10; y heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6;
    15 R8 está seleccionado de hidrógeno; alquilo C1-C3; y halo; y
    R9 está seleccionado de hidrógeno; alquilo C1-C3; y halo.
  2. 2.
    Un compuesto de la reivindicación 1 en el que B es fenilo.
  3. 3.
    Un compuesto de la reivindicación 1 en el que B es piridinilo.
  4. 4.
    Un compuesto de la reivindicación 1 en el que B está seleccionado de imidazolilo; pirazinilo; pirimidinilo; y tiazolilo.
    20 5. Un compuesto de fórmula (II)
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A está seleccionado de pirazinilo y piridinilo; R1 está seleccionado de:
    y
    25 en las que denota el punto de unión al resto de la molécula principal; R3 está seleccionado de alquilo C4 y alcoxi C1-alquilo C2;
    R4 es hidrógeno; o
    R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo carbonilo, o forman un anillo
    seleccionado de cicloalquilo C5 y tetrahidropiranilo;
    30 R6 está seleccionado de hidrógeno y halo; y R7 está seleccionado de alquinilo C5; cicloalquilo C3;
    cicloalquil C4-alcoxi C1; y
    fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alcoxi C3, alcoxi C1-alquilo C1, alquilo C3, y alquinilo C2, con la condición de que, cuando el fenilo está sustituido, el sustituyente está en la posición para en el anillo fenilo.
  5. 6. Un compuesto seleccionado de
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 7. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
    5 8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno seleccionado de un trastorno neurológico o una enfermedad metabólica en un mamífero.
  7. 9. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el trastorno es un trastorno neurológico
    seleccionado de psicosis, déficits cognitivos en esquizofrenia, trastornos afectivos, trastornos de hiperactividad con 10 déficit de atención, adicción a drogas, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.
  8. 10.
    El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el trastorno es una enfermedad metabólica seleccionada de obesidad y diabetes.
  9. 11.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para modular el receptor 88 acoplado a proteína G en un mamífero.
    15 12. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8 u 11, en el que el mamífero es un ser humano.
  10. 13.
    El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el receptor 88 acoplado a proteína G es modulado con el fin de tratar un trastorno neurológico o una enfermedad metabólica.
  11. 14.
    El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el receptor 88 acoplado a proteína G es modulado con el fin de tratar un trastorno neurológico, en el que el trastorno neurológico está seleccionado de
    20 psicosis, déficits cognitivos en esquizofrenia, trastornos afectivos, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, trastorno bipolar, adicción a drogas, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.
  12. 15. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el receptor 88 acoplado a proteína G es modulado con el fin de tratar una enfermedad metabólica, en el que la enfermedad metabólica está seleccionada de obesidad y diabetes.
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