ES2429431B2 - Un procedimiento para sintetizar compuestos de P-Hidroxifenilglicina Levorrotatoria - Google Patents

Un procedimiento para sintetizar compuestos de P-Hidroxifenilglicina Levorrotatoria Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere al campo de la síntesis química, en particular a un procedimiento para sintetizar compuestos de p-hidroxifenilglicina levorrotatoria, que elimina los procesos posteriores de resolución, los procesamientos de racemización, etc, simplifica las etapas operativas; y se eligen ácidos de molécula orgánica pequeña como catalizador en la segunda etapa, que no solo conduce a la realización de una producción industrializada, sino que también hace que el valor de ee de los productos finales sea del 88,1-98,0% determinando el catalizador, el disolvente de reacción, la sustancia reactiva, la temperatura de reacción y la duración de la reacción; se usa un disolvente no acuoso en la segunda etapa para evitar la descarga de agua residual que contiene fenol, por lo que se reduce la contaminación medioambiental.

Description

UN PROCEDIMIENTO PARA SINTETIZAR COMPUESTOS DE P-HIDROXIFENILGLlCINA LEVORROTATORIA
5 Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de la síntesis química, en particular a un procedimiento para sintetizar compuestos de p-hidroxifenilglicina levorrolatoria.
10 Antecedentes de la invención
La p-hidroxifenilglicina levorrotatoria, que se abrevia como D-HPG, tiene como nombre químico ácido D-a-amino p-hidroxifenilacélico, y la fórmula estructural del mismo se muestra en la fórmula 1.
OH
H2N'" COOH 15 Fórmula I
La p-hidroxifenilglicina levorrotaloria es un producto intermedio médico muy importante, principalmente para la semisinlesis de antibióticos de Il-Iactama. No hay ningún producto natural para la p-hidroxifenilglicina levorrotatoria, que debe obtenerse por procedimientos de slntesis, estando estos procedimientos divididos
20 principalmente en dos categorías: una categoría es el procedimiento de catálisis bioenzimática, que sintetiza selectivamente D-HPG, tal procedimiento tiene una ruta de síntesis de alta selectividad y corta, sin embargo es dificil promover una producción industrializada a gran escala de este procedimiento, debido a los problemas de cultivo bacteriano biológico y que el procedimiento de producción de la materia prima p-hidroxifenilhidantoína producirá una gran cantidad de agua residual que contiene una alta concentración de fenol; otra categoria es el
25 procedimiento de slntesis química, por ejemplo: los documentos W02009/127446, EP0530879A1, EP04506B4A1, CN20081 0054625.0, CN92102863.6 y CN200610025197X desvelan procedimientos para sintetizar y resolver DL-HPG. El procedimiento de síntesis química tiene como ventajas una tecnología de producción sencilla, bajos costes, etc., y actualmente es un procedimiento usado habitualmente para la producción industrializada de D-HPG en China, tal procedimiento prepara en primer lugar DL-HPG y después la
30 resuelve para obtener O-HPG. Sin embargo, la L-HPG actualmente no tiene demasiado valor de aplicación, y partes de la misma se convierten en D-HPG después de los procesamientos de racemización y tal procedimiento tiene las desventajas de que es una ruta tecnológica larga y la operación es complicada, etc.
Sumario de la invención
35 A la visla de lo anterior, la presente invención proporciona un procedimiento para sintetizar compuestos de phidroxifeniJglicina levorrotatoria. Este procedimiento elimina el proceso posterior de resolución, procesamientos de racemización, etc., simplifica las etapas operativas y el valor de ee (exceso enantíomérico) del producto final es alto.
Para conseguir los fines anteriores de la presente invención, la presente invención proporciona las siguientes soluciones técnicas:
La presente invención proporciona un procedimíento para sintetizar compuestos de p-hidroxifenitglicina 45 levorrotaloria, que comprende las siguientes etapas:
etapa 1: el compuesto de fórmula 11 y el compuesto de fórmula 111 experimentan una reacciÓn de adición
nucleófila en un primer disolvente, para producir el compuesto de fórmula IV; en el que el primer disolvente está
seleccionado entre el grupo que consiste en disolvente de éter, disolvente de éster, disolvente de haloalcano,
50 disolvente hidrocarburo C5-C IO, disolvente de nitrilo, disolvente de cetona;
Preferentemente, el primer disolvente está seleccionado entre el grupo que consiste en disolvente de éter,
disolvente de éster, disolvente de haloalcano, disolvente de hidrocarburo disolvente hidrocarburo C.s-C1o,
disolvente de nitrilo.
55 Preferentemente, el disolvente de éter está seleccionado entre el grupo que consiste en éter dietilico, éter diprop[lico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano.
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Preferentemente, el disolvente de éster está seleccionado entre el grupo que consiste en acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de propile, acetato de terc-butilo y formialo de elilo.
Preferentemente, el disolvente de haloalcano está seleccionado entre el grupo que consiste en diclorometano, 5 triclorometano y 1,2-dicloroetano.
Preferentemente, el disolvente de hidrocarburo Cs-C,o está seleccionado entre el grupo que consiste en benceno, tolueno y xileno. Preferentemente, el disolvente de nitrilo está seleccionado entre el grupo que consiste en acelonitril0 o
10 propionilrilo. Preferentemente, el disolvente de celana es acelona.
Preferentemente, el primer disolvente es preferentemente uno de tolueno, acetato de metilo, acetato de propilo, acetato de etilo, cloroformo, diclorometano, acetona o una mezcla de dos o más de los mismos:
etapa 2: el compuesto de fórmula IV y el compuesto de fórmula V experimentan una reacción similar a la de Friedel-Crafls en un segundo disolvente, usando ácido como catalizador, para producir el compuesto de phidroxifenilglicina levorrotatoria que tiene la estructura de fórmula VI; en el que el segundo disolvente está seleccionado entre el grupo que consiste en disolvente de nitrito, disolvente de haloalcano, disolvente de
20 hidrocarburo Cs-C,o: el ácido es un ácido quiral o un ácido aquiral, en el que el ácido quiral está seleccionado entre el grupo que consiste en ácido O-tartárico, ácido L-tartárico, ácido O-alcanforsulfónico, ácido LalcanforSUlfóniCO, L-prolina, O-prolina, ácido fosfórico quiral y el ácido aquiral está seleccionado entre el grupo que consiste ácido metanOSUlfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico:
Preferentemente, el disolvente de haloalcano está seleccionado entre el grupo que consiste en diclorometano, triclorometano y 1,2-dicloetano.
Preferentemente, el disolvente de hidrocarburo Cs-C,oestá seleccionado entre el grupo que consiste en benceno, 30 lolueno y xileno.
Preferentemente, el disolvente de nitrilo está seleccionado entre el grupo que consiste en acetonitrilo o propionitrilo.
35 Si se usa el ácido quiral para la catálisis, se producirá el compuesto de fórmula VI con actividad óptica, y si se usa el ácido aquiral como catalizador, se producirá un compuesto racémico de fórmula VI.
El ácido fosfórico quiral está seleccionado entre el compuesto de fórmula VII, el compuesto de fórmula VIII, el compuesto de fórmula IX, el compuesto de fórmula X y el compuesto de fórmula XI.
Fórmula VII Fórmula VIII
Fórmula IX Fórmula X
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Fórmula XI
En las que, Ar está seleccionado entre el grupo que consiste en H, Ph, 2,4,6-(i-PrhCsH2, 3,5-(CF3hCsH3, ,B-Nap,
5 SiPh3, 9-anlrilo, 4-bifenilo, 4-N02-C6H~. 9-fenantrilo, p-MeOC6 H4, p-N02CsH4, es decir, Ar está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, fenilo, 2,4,6-triisopropilfenilo, 3,5-bis(lrinuoromehl)fenilo, p-nafatilo, trifenilsililo, 9-anUilo, 4-bifenillilo, 4-nilrofenilo, 9-fenantril0, 4-meloxifenilo y 4-nitrofenilo.
o
O~O_R2
10 Fórmula 11 Fórmula 111
ROO'O-yNHR1
COOR2
Fórmula V Fórmula VI
En las que, R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en acetilo, benzollo, lerc-butoxlcarbonll0,
15 benciloxicarbonilo, formamido y pivalollo; R2 está seleccionado entre el grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo y bencilo; y R3 está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, trimelilsililo, terc-butildimelilsililo y triisopropilsililo.
Preferentemente, R1 está seleccionado entre el grupo que ~onsiste en acetilo, benzoilo, terc-buloxicarbonilo y 20 pivaloilo.
Preferentemente, en la etapa 1, el compuesto de fórmula 11 está seleccionado entre el grupo que consiste en aceta mida, benzamida, carbamato de terc-butilo, carbamato de bencilo y urea.
25 Preferentemente, en la etapa 1, el compuesto de fórmula 11 está seleccionado entre el grupo que consiste en acetamida, benzamida, carbamato de terc-butilo y carbamato de bencilo.
Preferentemente, en la etapa 1, la proporción molar del compuesto de fórmula 11 al compuesto de fórmula 111es 1 :0,5-1 :2, 1.
Preferentemente, en la elapa 1, la proporción molar del compuesto de fórmula 11 al compuesto de fórmula 111 es 1:1,05.
Preferentemente, en la etapa 1, la reacción de adición nucleófila se realiza a una temperatura de 25-110,6 oC 35 durante un periodo de 0,5-144 h.
Preferentemente, en la etapa 1, la reacción de adición nucleófila se realiza a una temperatura de 28-110,6 oC durante un periodo de 0,5-144 h.
40 Preferentemente, en la etapa 2, la proporción molar del compuesto de fórmula IV al compuesto de fórmula V es de 1:0,2-1:5.
Preferentemente, en la etapa 2, la proporción molar del compuesto de fórmula IV al compuesto de fórmula V a catalizador es 1-200: 1.
Preferentemente, en la etapa 2, la reacción de Friedel-Crafls se realiza a una temperatura de 40-82 oC durante
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un periodo de 13,5-96 h.
Preferentemente, en la etapa 2, la reacción similar a la de Friedel-Crafts se realiza a una temperatura de 40-80 (le durante un periodo de 23,5-69 h.
La presente invención proporciona también un procedimiento para sintetizar p-hidroxifenilglicina levorrotaloria, con la estructura de la fórmula 1, que comprende las siguientes etapas:
etapa 1: el compuesto de fórmula 11 y el compuesto de fórmula 111 experimentan una reacción de adición
10 nucle6fila en un primer disolvente para producir el compuesto de fórmula IV; en el que el primer disolvente está seleccionado entre el grupo que consiste en disolvente éter, disolvente de éster, disolvente de haloalcano, disolvente de hidrocarburo C5.ClO, disolvente de nitrilo y disolvente de cetona;
etapa 2: el compuesto de fórmula IV y el compuesto de fórmula VI experimentan una reacción similar a la de
15 Friedel·Crafls en un segundo disolvente, usando ácido como catalizador, para producir el compuesto de phidroxifenilglicina levorrotatoria que tiene la estructura de fórmula VI; en el que el segundo disolvente está seleccionado entre el grupo que consiste en disolvente de nitrilo, disolvente de haloalcano, disolvente de hidrocarburo CS-ClO: el ácido es un ácido quiral o un ácido aquiral, en el que el ácido quiral está seleccionado entre el grupo que consiste ácido D-tartárico, ácido L-tartárico, ácido D-alcanforsulfónico, ácido L
20 alcanforsulfónico, L-prolina, D-prolina y ácido fosfórico quiral, y el ácido aquiral está seleccionado entre el grupo que consiste en ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido triclorometanosulfónico, ácido sulfúrico y ácido clorhídrico;
Fórmula 11 Fórmula 111
R30
~NHR1
25 COOR2 Fórmula V Fórmula VI
R1
en las que, está seleccionado entre el grupo que conSiste en acetilo, benzollo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, formamido y pivaloílo; R2 está seleccionado entre el grupo que consiste en metilo, etilo, 30 isopropilo, terc-butilo y bencilo; y R3 es hidrógeno;
etapa 3: en una solución mixta de alcohol yagua, o en agua, el compuesto de fórmula VI experimenta una reacción de hidrólisis ajustando el valor de pH a <2, después la solución se neutraliza con una base hasta un valor de pH de 5,2-5,6, para obtener el compuesto de fórmula 1.
HOY)
.JyNH2
COOH
Fórmula I
Preferentemente, en la etapa 3, el disolvente de alcohol está seleccionado entre et grupo que consiste en metanol, etanol e isopropanol.
40 Preferentemente, en la etapa 3, la reacción de hidrólisis se realiza a una temperatura de 60-100 oC.
Preferentemente, en la etapa 3, la reacción de hidrólisis se realiza a una temperatura de 60-80 oc.
45 Preferentemente, en la reacción de hidrólisis en la etapa 3, el ácido está seleccionado entre el grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico y ácido trifluorometanosulfónico.
En algunos ejemplos de la presente invención, la concentración del ácido en la etapa 3 es de 1 N-12 N.
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Preferentemente, en la etapa 3, la base está seleccionada entre el grupo que consiste en hidróxido sódico, bicarbonato sódico, carbonato sódico, hidróxido potásico. amoniaco acuoso.
En algunos ejemplos de la presente invención, la concentración de la base en la etapa 3 es de 2-12 N.
El valor de ee (exceso enantiomérico), es decir, la pureza óptica, en la composición enantiomérica de la muestra del compuesto puede describirse mediante el término "exceso enanliomérico" o "porcentaje ee" que representa el exceso de un enanliómero respecto al otro enantiómero; el procedimiento de síntesis proporcionado por la presente invención elimina los procesos de resolución, los procesamientos de racemización, etc., en los procedimientos de síntesis existentes, la pureza óptica de los compuestos de p-hidroxifenilglicina levorrotatoria preparados pueden alcanzar el 88,1-98,0%.
La presente invención proporciona un procedimiento de sintesis de los compuestos de p-hidroxifenilglicina levorrotatoria, que elimina los procesos posteriores de resolución, procesamientos de racemización, etc., simplifica las etapas operativas; y se eligen ácidos de molécula orgánica pequel'ia como catalizador en la segunda etapa, lo que no solo conduce a la consecución de una producción industrializada, sino que también hace que el valor de ee de los productos finales sea del 88,1 -98,0% determinando el catalizador, el disolvente de reacción, la sustancia reactiva, la temperatura de reacción y la duración de la reacción; no se usa disolvente acuoso en la segunda etapa para evitar la descarga del agua residual que contiene fenol, por lo que se reduce la contaminación medioambiental.
Descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra [a figura monocristalina de D-etil-2-acetamido-2-(4-hidroxifenil)acetato preparado en el Ejemplo 1.
Realizaciones detalladas
La presente invención desvela un procedimiento para sintetizar los compuestos de p-hidroxifenilglicina levorrotatoria, y el experto en la materia puede usar los contenidos del presente documento para referencia y conseguirlo mejorando apropiadamente los parámetros tecnológicos. En particular, todas las sustituciones y alteraciones similares son obvias para el experto en la materia y todas se consideran dentro de la presente invención. Los procedimientos o aplicaciones de la presente invención se han descrito mediante ejemplos preferibles y el personal pertinente puede alterar o cambiar apropiadamente y combinar los procedimientos y aplicaciones descritos en el presente documento sin alejarse del contenido, esprritu y alcance de la presente invención para realizar y aplicar las técnicas de la presente invención.
Etapa 1: el compuesto de fórmula 11 y el compuesto de fórmula 111 experimentan una reacción de adición nucleófila en un primer disolvente, para producir el compuesto de fórmula IV; en el que el primer disolvente está seleccionado entre el grupo que consiste en disolvente de éter, disolvente de éster, disolvente de haloaicano, disolvente de hidrocarburo CS-Cl0, disolvente de nitrilo y disolvente de cetona;
Preferentemente, el primer disolvente está seleccionado entre el grupo del consiste en disolvente de éter, disolvente de éster, disolvente de éster, disolvente de haloalcano, disolvente de hidrocarburo CS-ClO y disolvente de nitrilo.
Preferentemente, el disolvente de éter está seleccionado entre el grupo que consiste en éter dietílico, éter dipropilico 1 ,4-dioxano y tetrahidrofurano.
Preferentemente, el disolvente de éster está seleccionado entre el grupo que consiste en acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de propilo, acetato de terc-butilo y formiato de elilo.
Preferentemente, el disolvente de haloalcano está seleccionado entre el grupo que consiste en diclorometano, triclorometano y 1,2-dicloroetano.
Preferentemente, el disolvente de hidrocarburo CS-CIO eslá seleccionado entre el grupo que consiste en benceno, tolueno y xileno.
Preferentemente, el disolvente de nitrilo está seleccionado entre el grupo que consiste en acetonitrilo o propionitrilo.
Preferentemente, el disolvente de cetona es acetona.
Preferentemente, el primer disolvente es preferentemente uno de tolueno, acetato de metilo, acetato de propilo, acetato de etilo, cloroformo, diclorometano, acetona o una mezcla de dos o más de los mismos;
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etapa 2: el compuesto de fórmula IV y el compuesto de fórmula V experimentan una reacción similar a la de Friedel-Crafts en un segundo disolvente, usando ácido como catalizador, para producir el compuesto de phidroxifenilglicina levorrolatoria que tiene la estructura de fórmula VI; en el que el segundo disolvente está 5 seleccionado entre el grupo que consiste en disolvente de nitrilo, disolvente de haloalcano y disolvente de hidrocarburo CS-ClO; el ácido es un ácido quiral o un ácido aquiral, en el que el ácido quiral está seleccionado entre el grupo que consiste en ácido O-tartárico, ácido L-Iartárico, ácido D-alcanforsulfónico, ácido Lalcanforsulf6nico, L-prolina, O-pretina y ácido quiral fosfórico, y el ácido aquiral está seleccionado entre el grupo que consiste en ácido metanosulfónico, ácido p-tolueno sulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido sulfúrico
10 y ácido clorhídrico;
Preferentemente, el disolvente de haloalcano está seleccionado entre el grupo que consiste en diclorometano, triclorometano y 1,2-dicloroetano.
15 Preferentemente, el disolvente de hidrocarburo C5""C10 está seleccionado entre el grupo que consiste en benceno, tolueno y xileno.
Preferentemente, el disolvente de nilrilo está seleccionado entre el grupo que consiste en acetonitrilo o propionitrilo.
Si se usa el ácido quiral para la catálisis, se producirá el compuesto de fórmula VI con actividad óptica, y si se usa el ácido aquiral como catalizador, se producirá un compuesto racémico de fórmula VI.
El ácido fosfórico quiral eslá seleccionado entre el grupo que consiste en el compuesto de fórmula VII, el 25 compuesto de fórmula VIII, el compuesto de fórmula IX, el compuesto de fórmula X y el compuesto de fórmula XI.
Ar
Ar
O_p:<O
o"p?se
O' 'NHTf
O' 'NHTf
Ar
Ar
Fórmula VII Fórmula VIII
Ar
Ar
Fórmula IX Fórmula X
Fórmula XI
En las que Ar está seleccionado entre el grupo que consiste en H, Ph, 2,4,6-(i-PrhCsH2, 3,5-(CF3hCeH3, {J-Nap, SiPh3, 9-antrilo, 4-bifenilo, 4-N02-CeH4, 9-fenantrilo, p-MeOCsH4, P-N02CsH4, es decir, Ar está seleccionado 35 entre el grupo que consiste en hidrógeno, fenilo, 2,4,6-triisopropilfenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, p-nafatilo, trifenilsililo, 9-anlrilo, 4-hifenillilo, 4-nitrofenilo, 9-fenantrilo. 4-metoxifenilo y 4-nitrofenilo.
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°0o
R2
0_
Fórmula 11 Fórmula 111
ROO 'Oly-NHR1 COOR2
Fórmula V Fórmula VI
En las que, R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en acelllo, benzollo, terc-buloxlcarbomlo,
R2
benciloxicarbonilo, formamido y pivaloilo; está seleccionado entre el grupo que consiste en metilo, etilo,
isopropilo, tere-bulilo y bencilo; y R3 está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo,
trimelilsililo, lerc-bulildimetilsililo y triisopropilsililo,
Preferentemente, R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en acelllo, benzoilo, terc-buloxicarbonilo y pivaloílo.
Preferentemente, en la etapa 1, el compuesto de fórmula 2 está seleccionado entre el grupo que consiste en 15 acetamida, benzamida, carbamato de terc-butilo, carbamato de bencilo y urea.
Preferentemente, en la etapa 1, la proporción molar del compuesto de fórmula 11 al compuesto de fórmula 111es de 1:0,5-1:2,1.
20 Preferentemente, en la etapa 1, la proporción molar del compuesto de fórmula 11 al compuesto de fórmula 111es 1:1,05.
Preferentemente, en la etapa 1, la reacción de adición nucleófila se realiza a una temperatura de 25-110,6 oC durante un periodo de 0,5-144 h.
25 Preferentemente, en la etapa 1, la reacción de adición nucleófila se realiza a una temperatura de 28-110,6 oC durante un periodo de 0,5-144 h.
Especificamente, la realización de adición nucleófila en la etapa 1 puede ser:
30 El procedimiento para sintetizar 2-ureido-2-hidroxiacetalo de etilo es como sigue: se añaden secuencialmente urea (3,01 g, 50 mmol), glioxalato de etilo (solución al 50% en tolueno, 11,22 g, 55 mmol) y 150 mi de acetona a un matraz de 250 mi con forma de berenjena, se hace reaccionar a 28 oC durante 74 horas, y se pone a O oC durante 12 horas, y el precipitado blanco se hace precipitar, se filtra y la torta de filtrado se lava dos veces con 10
35 mi de acetona, se somete a vacio durante 1 hora para obtener 3,1 g de sólido blanco y el fillrado se seca de forma rotatoria, se recristaliza en acetato de etilo para obtener 1,63 g adicionales de sólido blanco, y el rendimiento total para las dos veces es del 58,4%, punto de fusión: 103-104 oC. RMN de l H [400 MHz, DMSO]: o 6,77 (d, J = 9,2 Hz ,1 H), 6,31 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,78 (s, 2H), 5,34 (dd, J = 9,6,6,8 Hz , 1 H), 4, 11(c, J>= 6,8 Hz 2H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H); RMN de 13C (100 MHz, DMSO): o170,3, 157,2, 72,0, 60,6,14,0.
Especificamente, la reacción de adición nucleófila en la etapa 1 puede ser:
El procedimiento para sintetizar N,N-bis(etil-2-hidroxiacetato)urea es de la siguiente manera: se añaden secuencialmente 3,0 9 de urea (50 mmol), glioxalato de etilo (solución al 50% en tolueno, 21,42 g, 105 mmol), 150
45 mi de acetona en un matraz de 250 mi de fondo redondo, y se hacen reaccionar a 28 oC durante 6 días, y la reacción se termina cuando gran cantidad de precipitado blanco precipita en la solución de reacción. Después de la filtración por succión, la torta de filtrado se seca al vacío a 30 oC durante 12 horas para obtener 9,18 9 de sólido blanco, y el rendimiento es del 69,5%. RMN de l H [400 MHz, DMSO]: 8 7,16-7,10 (m, 2H), 6,53-6,40 (m, 2H), 5,50-5,40 (m, 2H), 4,15-4,10 (m, 4H), 1,23-1,19 (m, 6H): RMN de 13C (100 MHz, DMSO): ó 170,0. 155,2.71,9,
50 60,7,13,9.
Preferentemente, en la etapa 2, la proporción molar del compuesto de fórmula IV al compuesto de fórmula V es de 1:0,2-1 :5.
55 Preferentemente, en la etapa 2, la proporción molar del compuesto de fórmula IV o el compuesto de fórmula V a
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catalizador es 1-200: 1.
Preferentemente, en la etapa 2, la reacción similar a la de Friedel-Crafts se realiza a una temperatura de 40-82 oC durante un periodo de 13,5-96 h.
5 Preferentemente, en la etapa 2, la reacción similar a la de Friedel-Crafts se realiza a una temperatura de 40-80 oC durante un periodo de 23,5-69 h.
La presente invención proporciona también un procedimiento para sintetizar p-hidroxifenilglicina levorrotatoria, 10 con su estructura de fórmula 1, que comprende las siguientes etapas:
etapa 1: el compuesto de fórmula IJ y el compuesto de fórmula 111 experimentan una reacción de adición nucleófila en un primer disolvente. para producir el compuesto de fórmula IV: en el que el primer disolvente está seleccionado entre el grupo que consiste en disolvente de éter, disolvente de éster, disolvente de haloalcano,
15 disolvente de hidrocarburo Cs-C,o, disolvente de nitrilo y disolvente de cetona;
etapa 2: el compuesto de fórmula IV y el compuesto de fórmula V experimentan una reacción similar a la de Friedel-Crafts en un segundo disolvente, usando ácido como catalizador, para producir el compuesto de phidroxifenilglicina levorrotatoria que tiene la estructura de fórmula VI; en la que el segundo disolvente está 20 seleccionado entre el grupo que consiste en disolvente de ni!rilo, disolvente de haloalcano, disolvente de hidrocarburo CS-ClO; el ácido es un ácido quiral o un ácido aquiral, en el que el ácido quiral está seleccionado entre el grupo que consiste en ácido O-tartárico, ácido L-Iartárico, ácido O-alcanforsulfónico, ácido Lalcanforsulfónico, L-prolina, O-prolina y ácido fosfórico quiral, y el ácido aquiral está seleccionado entre el grupo que consiste ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido sulfúrico,
25 ácido clorhídrico;
o
R2
0_
Fórmula 11 Fórmula 111 R3
O' R'O
~NHR1
COOR2
Fórmula V Fórmula VI
30 en las que, R' está seleccionado entre el grupo que consiste en acetilo, benzoílo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, formamido y pivalollo; R2 está seleccionado entre el grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo y bencilo; y R3 es hidrógeno;
35 etapa 3: en una solución mixta de alcoholes yagua, °en agua, el compuesto de fórmula VI experimenta una reacción de hidrólisis ajustando el valor de pH a <2, entonces la solución se neutraliza con una base a un valor de pH de 5,2-5,6, para obtener el compuesto de fórmula VI; en el que el tercer disolvente está seleccionado entre el grupo que consiste en agua y disolvente de alcohol.
HOY)
~NH2
COOH
40 Fórmula I
Preferentemente, en la etapa 3, el disolvente de alcohol está seleccionado entre el grupo que consiste en metano!, etanol e isopropanol
45 Preferentemente, en la etapa 3, la reacción de hidrólisis se realiza a una temperatura de 60-100 oC.
Preferentemente, en la etapa 3, la reacción de hidrólisis se realiza a una temperatura de 60-80 oC.
Preferentemente, en la reacción de hidrólisis en la etapa 3, el ácido está seleccionado entre el grupo que
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consiste en ácido clorhldrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico y ácido trifluorometanosulf6nico,
En algunos ejemplos de la presente invención, la concentración del ácido en la reacción de hidrólisis en la etapa 3es1 N~12N.
Preferentemente, en la etapa 3, la base está seleccionada entre el grupo que consiste en hidróxido sódico, bicarbonato sódico, carbonato sódico, hidróxido polásico y amoniaco acuoso.
En algunos ejemplos de la presente invención, la concentración de la base en la etapa 3 es 2-12 N.
la presente invención proporciona un procedimiento para sintetizar los compuestos de p-hidroxifenilglicina levorrolaloria, que elimina los posteriores procesos de resolución, procesamientos de racemización, etc., simplifica las etapas operativas; y se eligen ácidos con una molécula orgánica pequeña como catalizador en la segunda etapa, lo que no solo conduce a la realización de una producción industrializada, sino también hace que
15 el valor ee de los productos finales sea del 88,1-99,0% determinando el catalizador, el disolvente de reacción, la sustancia reactiva, la temperatura de reacción y la duración de la reacción; se usa un disolvente no acuoso en la segunda etapa, para evitar la descarga de agua residual que contiene fenal, por lo que se reduce la contaminación medioambiental.
20 Todos los reactivos utilizados en el procedimiento de sintesis proporcionados por la presente invención están todos disponibles en el mercado.
La presente invención se ilustra adicionalmente junto con los siguientes ejemplos.
25 Ejemplo 1
Ejemplo comparativo:
Síntesis de 2-acetamido-2-hidroxiacetato de etilo, la ruta de sintesis se muestra como sigue: O OH
TolnellO
O
)l~~o---./
)lNH2 +
O
Las etapas operativas específicas son las siguientes:
Se añadieron secuencialmente acetamida (11,81 g, 0,20 mal), glioxalato de etilo (solución al 50% en tolueno,
35 42,84 g, 0,21 mmol), 160 mi de tolueno en un matraz de 500 mi con forma de berenjena. Y se hicieron reaccionar a 80 oC durante 35 h, después se hicieron reaccionar a 60 oC durante 27 h, Y precipitó bastante precipitado blanco, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró por succión, y la torta de filtrado se lavó dos veces con tolueno, y se secó al vacio a 40 oC durante 24 h. Se obtuvieron 28,0 g de sólido blanco, el rendimiento molar era del 87%, punto de fusión: 88-89 oC.
40 RMN de 'H [400 MHz, CDCh]: o6,86 (s, 1 H), 5,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,29 (e, J'" 7,2 Hz, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,33 (t, J= 7,2 Hz, 3H); RMN de 13C [100 MHz, COCh]; o171,3, 169,6, 72,4, 62,8, 23,3, 14,2.
Síntesis de DL-etil-2-acetamido-2-(4-hidroxifenil)acetato, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
OH
6 OH
TsOH +
+
Las etapas operativas específicas son las siguientes:
Se añadieron secuencialmente 2-acetamido-2-hidroxiacetato de etilo (0,48 g, 3 mmol), fenal (0,33 g, 3,60 mmol),
50 TsOH (0,05 g, 0,30 mmol), 10 mi de dicloromelano en un matraz de 25 mi con forma de berenjena. Y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 38 h, la solución de reacción era un líquido transparente incoloro, entonces la reacción se terminó.
Se concentró, se separó por cromatografia en columna, el producto orto se eluyó con éter de petróleo/acetato de
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etilo = 1:1, que era un sólido blanco, 59,8 mg, rendimiento 8,4"/0, punto de fusión: 39-40 oC.
RMN de l H (400 MHz, CDCbl: ó 9,05 (s, 1H), 7,20 (Id, J =-7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,84 (1, J "'-7,6 Hz, 1H), 5,70 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 4,31-4,16 (m, 2H), 2,02 5 (s, 3H), 1,20 (1, J= 7,2 Hz, 3H); RMN de 13C [100 MHz, CDCb]: o171,5,171,2,155,4,130,4, 128,0,124,0,120,7, 118,6,62,4,52,5,22,8,14,1.
El producto para se eluy6 con éter de petróleo/acetato de etilo = 1:2, que era un sólido blanco, 60 mg, rendimiento 8,4%, punlo de fusión: 119-121 oC.
10 RMN de l H [400 MHz, CDCI31: oS 7,12 (d, J <=-8,4 Hz, 2H), 6,93 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,72 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 5,42 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,29-4,00 (m, 2H), 2,00 (s, 1H), 1,17 (t, J '=' 7,2 Hz, 3H); RMN de 13C [100 MHz, CDCI3): .s 171,5, 170,8, 157,2,128,7,127,4,116,1,62,1,56,5,23,0,14,1.
15 El procedimiento de síntesis proporcionado por la presente invención:
Síntesis de 2-acetamido-2-hidroxiacetato de etilo, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
O O Tolneno O OH )l + O" 1I 0~ )lNÁ .O~
NH, ~• , H" J
20 Las etapas operativas espeCíficas son las siguientes:
Se añadieron secuencialmente acetamida (11,81 g, 0,20 mal), glioxalato de etilo (solución al 50% en lolueno,
42,84 g, 0,21 mmol), 160 mi de tolueno en un matraz de 500 mi con forma de berenjena. Y se hicieron reaccionar
a BO oC durante 35 h, después se hicieron reaccionar a 60 oC durante 27 h, Y precipitó bastante precipitado
25 blanco, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró por succión, y la torta de filtrado se lavó dos veces con tolueno, y se secó al vacío a 40 oC durante 24 h. Se obtuvieron 28,0 g de sólido blanco, el rendimiento molar era del 87.%, punto de fusión: 88-89 oC.
RMN de 1H [400 MHz, CDCb]: .s 6,86 (s, lH), 5,58 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,46 (s, 1 H), 4,29 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,05 30 (s, 3H), 1,33 (t, J'=' 7,2 Hz, 3H); RMN de 13C [100 MHz, CDCb);.s 171,3, 169,6, 72,4, 62,8, 23,3, 14,2.
Síntesis de D-etil-2-acetamido-2-(4-hidroxifenil)acetato, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
AI
OH
0,-""
ACE"tonihüo
35 Las etapas operativas específicas son las siguientes:
Se añadieron secuencialmente 2-acetamido-2-hidroxiacelato de etilo (1,932 g, 12 mmol), 0,1 mmol de catalizador de ácido fosfórico quiral (en la que Ar está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, fenilo, 2,4,6tri¡sopropilfenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, p-naftilo, trifenilsililo, 9-antrilo, 4-bifenililo, 4-nitrofenilo, 9-fenantrilo, 440 metoxifenilo, y 4-nitrofenilo), fenol (0,94 g, 10 mmol), 50 mi de acetonitrilo en un recipiente de 100 mi de tres bocas equipado con un embudo de goleo de presión constante y un termómetro, y la solución de reacción se hizo reaccionar a 81°C durante 34 horas, entonces la reacción se terminó. Se añadieron 23 mi agua, y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, yel catalizador se filtró con una tasa de recuperación del 88,2%. El filtrado se secó rotatoriamente, se cargó y se eluyó mediante una columna de gel de silíce después de disolver la
45 muestra con diclorometano, el catalizador y fenal se eluyeron con éter de petróleo: acetato de etilo: ácido acético glacial = 600:200:16, y los productos orto-y para-se eluyeron con éter de petróleo: acetato de etilo = 3250:3250, 1,47 g producto para, rendimiento 62%, punto de fusión: 147-148 oC, ee=90%. (condiciones HPLC: columna cromatográfica quiralPAK AD-H 5 ).1m, 4,6x250 mm, n-hexano/isopropanot=9:1 era la fase móvil, el caudal era 1,0 ml/min, la longitud de onda de absorción máxima era 229 nm). 50
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RMN de l H [400 MHz, CDCI3]: 07,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,73 (d. J = 8,4 Hz, 2H), 6,58 (d. J = 6,4 Hz, 1 H), 5,47 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 4,27-4,10 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,21 (1, J = 7,2 Hz, 3H); RMN de 13C [100 MHz, CDCb]: S 171,4, 170,0,156,5,128,7,128,4,116,1,62,2,56,3,23,4,14,2.
5 La figura monocrislalina de D-etil-2-acetamido-2-{4-hidroxi fenil)acetato se muestra en la Figura 1.
El D-elil-2-acetamido-Z-(4-hidroxifenil)acetato obtenido en el procedimiento proporcionado por la presente invención se preparó como clorhidrato de p-hidroxifenilglicina levorrolatoria. la rula de síntesis se muestra como sigue:
OH
OH 1'" HCI12 N
. HC!
'"
reflujo 6 h
O '"
O"-,/'
)lN"
H, N" "'COOH
H
O
las etapas operativas especificas son las siguientes:
Se añadieron secuencialmente 0,1 9 de D-etil-2-acetamido-2-(4-hidroxifenil)acetato, 2 mi de ácido clorhídrico
15 concentrado (ácido clorhídrico 12 N) en un tubo schlenk de 10 mi, y se inició la agitación, y se calentó a reflujo a 100 oC durante 6,5 h, entonces la reacción se terminó, la solución de reacción se secó rotatoriamente para obtener 81,1 mg de un sólido amarillo pálido, el rendimiento era del 95,1%. [a]o20=-900(c=1,O, agua).
RMN de l H [400 MHz, 020]: ¡:¡ 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,07 (s, 1H); RMN de 13C {100 20 MHz, 020]: ¡:¡ 171,1,157,0,129,8,123,2,116,3,56,1.
Ejemplo 2
Ejemplo comparativo:
Síntesis de 2-benzamido-hidroxiacetalo de etilo, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
Acetato de etilo ~
lH_
-'-"'::-"-:-;0---Ph............ W 1(0...............
H O
Las etapas operativas especificas son las siguientes:
30 Se añadieron secuencialmente benzamida (7,21 9, 60 mmol), glioxalato de etilo (solución al 50% en tolueno, 10,32 g, 50 mmol), 55 mi acetato de etilo en un matraz de 250 mi con forma de berenjena, y se inició la agitación, y se inició el calentamiento, cuando la temperatura alcanzó 53 oC, la solución de reacción cambió de una suspensión a un liquido transparente incoloro. Se continuó con el calentamiento, y se hizo reaccionar a reflujo a
35 77,06 oC durante 13 h, después se detuvo el calentamiento y se agitó a temperatura ambiente durante una noche, y precipitó un precipitado blanco, se filtró por succión, y la torta de filtrado se empapó y se lavó con 3><5 mi de acetato de etilo, y se secó al vacío a 40 oC, obteniendo 7,08 g de sólido blanco, el rendimiento era del 63,5%, temperatura de fusión: 114-115 oC.
40 RMN de l H (400 MHz, CDCI3]: ¡:¡ 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,58-7,48 (m, 2H), 7,44 (1, J = 7,6 Hz, 2H), 5,81 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,57 (s, 11-1), 4,32 (e, J = 7,2 Hz, 2H), 1,34 (1, J = 7,2 Hz, 31-1); RMN de 13C [100 Ml-lz,CDCbl: Ó 169,7, 168,2, 133,1,132,6,128,9,127,5,72,9,62,9,14,3.
Síntesis de DL-etil-2-benzamido-2-(4-hidroxifenil) acetato, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
ES 2 429 431 A2
OH
Las etapas operativas específicas son las siguientes:
5 Se añadieron secuencialmente 2-benzamido-2-hidroxiacelato de etilo (2,23 g, 10 mmol), TsOH (O,35 g, 2 mmol), PhOH (1,14 g, 12 mmol), 10 mi CH3CN en un matraz de 50 mi con forma de berenjena, y se inició fa agitación, y se inició el calentamiento, cuando la temperatura alcanzó 48 oC. la solución de reacción cambió de una suspensión a un líquido transparente incoloro. Se continuó con el calentamiento, y la reacción terminó después de calentarla a reflujo durante 13,5 h. Se separó por cromatografía en columna, y el producto para se eluyó con éter
10 de pet róleo I acetato de elilo=3:1, que era un sólido blanco, 0,66 g, rend imiento 22,2%, punto de fusión: 156-157
·C.
RMN de l H [400 MHz, MeOD]: 08,78 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,60·5,50 (m, 1H), 4,24-4,15 (m, 2H), 1,22 (t, J = 15 7,2 Hz, 3H); RMN de 13C 1100 MHz, MeOD]: ó 172,7, 170,2, 158,9, 135,1, 132,8, 130,4, 129,5, 128,6, 127,9, 116,6,62,6,58,7,14,4.
El procedimiento de síntesis proporcionado por la presente invención:
20 Sintesis de 2-benzamido-2-hidroxiacetato de etilo, la ruta de sintesis se muestra como sigue:
o ° Acetato de etilo O OH )lH + O 11 , )l J. -D'V"
Ph N 2 ~o""""""'" reflujo Ph N' 1(
H O
l as etapas operativas especificas son las siguientes:
25 Se añadieron secuencialmente benzamida (7,21 g, 60 mmol), glioxalato de etilo (solución al 50% en tolueno, 10,32 g, 50 mmol), 55 mi acetato de etilo en un matraz de 250 mi con forma de berenjena, y se inició la agitación, y se inició el calentamiento, cuando la temperatura alcanzó 53 oC, la solución de reacción cambió de una suspenSión a un liquido transparente incoloro. Se continuó con el calentamiento, y se hizo reaccionar a reflujo a 77,06"C durante 13 h, después se detuvo el calentamiento y se agitó a temperatura ambiente durante una noche,
30 precipitó un precipitado blanco, se filtró por succión, y la torta de filtrado se empapó y se lavó con 3x5 mi de acetato de etilo, y se secó al vacio a 40 oC, obteniendo 7,08 g de sólido blanco, el rendimiento era del 63,5%, temperatura de fusión: 114-115 oC.
RMN de l H [400 MHz, CDCbJ: ó 7,~1 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7.:.58-7,48 (m, ~H), 7,44 ~~ J = 7,6 Hz, 2H), 5,~1 (d, J =
35 7,2 Hz, 1H), 4,57 (s, lH), 4,32 (e, J -7,2 Hz, 2H), 1,34 (t, J -7,2 Hz, 3H), RMN de C (100 MHz, CDCI3]. 8 169,7, 168,2,133,1,132,6,128,9,127,5,72,9,62,9, 14,3.
Slntesis de D-etil-2-benzamido-2-(4-hidroxifenil)acetato, la ruta de síntesis se muestra como sigue: Al
OH
6 OH
0'V"
Acetonitrilo
las etapas operativas especificas son las siguientes:
ES 2 429 431 A2
Se añadieron secuencialmente 2-benzamido-2-acetato de etilo (0,223 g, 1 mmol), ácido fosfórico quiral (0,1 mmol) (en la que, Ar está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, fenllo, 2,4,6-triisopropilfenilo, 3,5bis(trifluoromelil)fenilo, p-naflilo, IrifenilsiliJo, 9-anlrilo, 4-bifenililo, 4-nilr01enilo, 9-fenanlrilo, 4-metoxifenilo, y 4nilrofenilo), PhOH (0,1 12 g, 1,2 mmol), 2 mi CH3CN en un tubo schlenk de 10 mi, y se inició la agitación, y se 5 inició el calentamiento, y la reacción se terminó después de calentar a reflujo a 81,6 oC durante 23,5 h. Se añadieron 1,2 mi agua, y el catalizador se hizo precipitar, se fillró, y el filtrado se secó rotatoriamenle, y se separó por cromatografía en columna, fenol y el resto del catalizador se eluyó con éter de petróleo I acetato de etilo=5:1, y el producto para se eluyó con éter de petróleo I acetato de etilo=3:1, que era un sólido blanco, 40 mg, rendimiento 13,4%. ee=88,1% (condiciones HPLC: columna cromatográfica ChiralCEL OD-H 5 ~m, 4,6)(250 mm,
10 n-hexano/isopropanol=90:10 era la fase móvil, el caudal era 1,0 ml/min, y la longitud de onda de absorción máxima era 229 nm).
RMN de l H [400 MHz, CDCh]: D 7,83 (d, J = 6,8 Hz, 2H). 7,62-7,52 (m, 1 H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz , 2H), 6,41 (s, 1H), 5,64 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,32-4,13 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 15 3H); RMN de 13C [100 MHz, CDCi3]: o171,5, 167,1, 156,7, 133,7, 132,2, 128,9,128,7, 128,2,127,4, 116,2,62,3, 56,7,14,2.
Ejemplo 3
20 Ejemplo comparativo:
Síntesis de 2-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxiacetato de etilo, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
CHCI,
reflujo
25 Las etapas operativas específicas son las siguientes:
Se añadieron secuencialmente Boc-NH2 (6,15 g, 52,5 mmol), glioxalato de etilo (solución al 50% en tolueno,
10,29 g, 50 mmol), 15 mi de CHCI3 en un matraz de 50 mi con forma de berenjena, y se inició la agitación, la
solución de reacción era un líquido transparente incoloro, y se hizo reaccionar a reflujo a 61,70 oC durante 60 h,
30 entonces la reacción se terminó. Se separó por cromatografía en columna, y el producto diana se eluyó con éter de petróleo I acetalo de etilo=8:1, que era un sólido blanco, 8,02 g, rendimiento 73,2%, punto de fusión: 54-56 oC.
RMN de 1H [400 MHz, CDCi3]: 85,89 (d, J = 8,0 Hz, lH), 5,39 (s, 1H), 4,38 (s, lH), 4,30-4,21 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,30 (1. J= 7,2 Hz, 3H); RMN de 13C [100 MHz, CDCh]: 8169,8,155,1, 81,1,73,6,62,6,28,4,14,2. 35
Síntesis de DL-etil-2-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-hidroxi fenil)acetato, la ruta de síntesis se muestra como sigue: OH
H O OH I '"
TsOH ~
>('¡(N0o~ 6
COCIJ, reflujo
O OH + 0 ,-"""
~JlN
H
O
Las etapas específicas son como sigue:
Se añadieron secuencialmente 2-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxiacetato de etilo (423,3 mg, 1,93 mmol), TsOH (33,9 mg, 0,19 mmol), PhOH (218,0 mg, 2,32 mmol), 2,5 mi CHCI3 en un matraz de 25 mi con forma de berenjena, y se hicieron reaccionar a reflujo durante 11 h, entonces la reacción se terminó. Se separó por cromatografía en columna, y el producto para se eluyó con éter de petróleo / acetato de etilo=6:1, que era un
45 sólido blanquecino, 85,4 mg, rendimiento 15%.
,
RMN ~e H [400 MHz, CDCI3]: 8 7,12 (d, J == 8,0 Hz, 2H), 6,70 (~, J = 7,6 Hz, .2H), 5,66 ~~, J = 6,4 Hz , 1 H), 5,.17
(d, J -6,8 Hz, lH), 4,16-4,07 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,16 (t, J -6,8 Hz, 3H), RMN de e [100 MHz, CDCb). o
171,7,156,8,155,3,128,5,128,1,116,0,80,7,62,0, 57,4, 28,4, 14,1.
so El procedimiento de síntesis proporcionado por la presente invención:
Síntesis de 2-terc-butoxícarbonilamino-2-hidroxiacetato de etilo, la ruta de sintesis se muestra como sigue:
ES 2 429 431 A2
o CHCI, 0 ",,---
reflujo
Las etapas operativas específicas son las siguientes:
5 Se añadieron secuencialmente Boc-NH2 (6,15 g, 52,5 mmol), glioxalato de etilo (solución al 50% en !alueno, 10,29 g, 50 mmol), 15 mi de CHCh en un matraz de 50 mi con forma de berenjena, y se inició la agitación, la solución de reacción era un liquido transparente incoloro, y se hizo reaccionar a reflujo a 61,70 oC durante 60 h, entonces la reacción se terminó. Se separó por cromatografia en columna, y el producto diana se eluyó con éter de petróleo I acetato de elilo=8:1, que era un sólido blanco, 8,02 g, rendimiento 73,2%, punto de fusión: 54-56 oC.
10 RMN de l H [400 MHz, CDChl: o 5,89 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,38 (s, 1 H), 4,30-4,21 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H): RMN de 13C [100 MHz, CDChl: o 169,8, 155,1,81,1, 73,6, 62,6, 28,4, 14,2.
Síntesís de D-etil-2-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-hidroxifenil)acetato, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
'"
Acetonitrilo
Las etapas operativas específicas son las siguientes:
Se añadieron secuencialmente 2-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxiacetato de etilo (0,44 g, 2 mmOI), 0,2 mmol de
20 ácido fosfórico quiral (Ar está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, fenito, 2,4,6triisopropilfenilo, 3,5-bis{trifluorometil)fenilo, p-naflilo, trifenilsililo, 9-antrilo, 4-bifenililo, 4-nitrofenilo, 9-fenantrilo, 4metoxifenilo, y 4-nitrofenilo), fenol (0,23 g, 2,4 mmol), 10 mi acetonitrilo en un recipiente de 25 mi de dos bocas, y se hizo reaccionar a reflujo a 81,6 oC durante 12 horas y 15 minutos, entonces la reacción se terminó. Se separó por cromatografía en columna, y 0,10 9 producto para se eluyó con éter de petróleo J acetato de etilo J ácido
25 acético glacial=70:10:5, que era un sólido blanquecino, rendimiento 16,9%. ee=93,6% (condiciones HPLC: columna cromatográfica ChiralCEL OD-H 5 ¡.1m, 4,6x250 mm, n-hexanoJisopropanol=92,5:7,5 era la fase móvil, el caudal ero 0,5 ml/min, y la longitud de onda de absorción máxima ero 229 nm).
RMN de l H [400 MHz, CDCb): o7,14 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,62 (d, J = 6 Hz, 1 H), 5, 18 (d, J
30 = 6,8 Hz, 1H), 4,20-4,09 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,18 (t, J = 6,8 Hz, 3H); RMN de 13C [100 MHz, CDCb]: o171,8, 156,6,155,4, 128,6,128,3,116,0,80,7,62,0,57,4,28,5,14,2.
Ejemplo 4
35 Síntesis de fenoxitrimetilsilano, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
f"Y0H 1 L.nid ...zol -Si-CI
o
+
1 CH2CI2
Las etapas operativas especificas son las siguientes:
40 Se añadieron secuencialmente 1,88 g fenal (20 mmol), 1,63 9 imidazol (24 mmol), 30 mi de diclorometano, 3,1 mi de trimetilclorosilano (24 mmol) en un matraz de 100 mi con forma de berenjena, y se hizo reaccionar a reflujo a 40 oC durante 46 horas, entonces la reacción se terminó. La solución de reacción se secó rotatoriamente, y se eluyó mediante una columna de gel de sílice, 0,56 g de producto se eluyeron con éter de petróleo puro, que era un liquido oleoso incoloro, rendimiento 17%.
45 RMN de'H [400 MHz, CDCbl: o7,31-7,27 (m, 2H), 7,02 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 0,34 (s, 9H);
ES 2 429 431 A2
RMN de 13C [100 MHz, CDCb]: o 155,4,129,6,121,6,120,3,0,4.
Síntesis de 2-acetamido-2-hidroxiacetato de etilo, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
Acetato de etilo + Reflujo
Las etapas operativas específicas son las siguientes:
Se añadieron secuencialmente acelamida (1,47 g, 25 mmol), glioxalato de etilo (solución al 50% en tolueno, 5,35 g, 26,25 mmol), 20 mi de acetato de etilo en un matraz de 50 mi con forma de berenjena. Y se hicieron reaccionar
10 a reflujo a 77,06 oC durante 45 h, después se enfriaron a una temperatura de 25 oC, precipitó bastante precipitado blanco, se filtró por succión, y se secó al vado a 45 oC durante 11 h. Se obtuvieron 2,48 9 de sólido blanco, y el rendimiento molar era del 62%.
RMN de lH [400 MHz, CDCb]:.s 6,99 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,65-5,50 (m, 1 H), 4,69 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,27 (e, J = 15 7,2 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,31 (1, J = 7,2 Hz, 3H).
Sintesis de D-elil-2-acetamido-2-(4-hidroxifenil)acelato, la ruta de sintesis se muestra como sigue:
Ar
OH
o
O-~
O"" 'OH
I "" Ó
O
O"-/,,
Ar )lN
H O
20 Las etapas operativas especificas son las siguientes:
Se afladieron secuencialmente 16,1 mg de 2-acetamido-2-hidroxiacetato de etilo (0,1 mmol), 0,01 mmol de catalizador de ácido fosfórico quiral (Ar está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, fenilo, 2,4,6triisopropilfenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, p-naftilo, trifenilsililo, 9-antrilo, 4-bifenililo, 4-nitrofenilo, 9-fenanlrilo, 425 metoxifenilo, y 4-nitrofenilo), 20 mg de fenoxilrimelilsilano (0,12 mmol), 0,6 mi de CD3CN en un tubo de RMN con 12'=5 mm, 1=180 mm, y se hicieron reaccionar a 60 oC durante 29 horas, después se hicieron reaccionar a 80 oC duranle 19 horas, entonces la reacción se terminó. La solución de reacción se secó rotatoriamente. se separó mediante una columna de gel de sílice, y se eluyeron 5 mg de producto con éter de petróleo: acetato de elilo=4:5, rendimiento 21,1%. ee=97,4%. (condiciones HPLC: columna cromalográfica quiralPAK AD-H 5 ¡.tm, 4,6x250 mm,
30 n-hexanolisopropanol=9:1 era la fase móvil, el caudal era 1,0 ml/min, y la longitud de onda de absorción máxima era 229 nm).
RMN de 'H [400 MHz, CDCI3]: o7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,56 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,44 (s,1H),5,46 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,32-4,10 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1,21 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Síntesís de clorhidrato de p-hidroxifenilglicina levorrotatoria, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
OH OH
HCI6 N
• HCI
""
H'N"'ÓCOOH
Las etapas operativas especificas son las siguientes:
Se añadieron secuencialmente 99,3 mg de D-etil-2-acetamido-2-(4-hidroxifenil)acetato (0,42 mmOI), 2 mi de ácido clorhídrico 6 N en un tubo schlenk de 10 mi, y se inició la agitación, se hizo reaccionar a 60 oC durante 45 h,
ES 2 429 431 A2
entonces la reacción se terminó, la solución de reacción se secó rotaloriamente, obteniendo 66,8 mg de sólido blanco, rendimiento 95%. (a]o20=-99,7"(c=1,O, agua).
RMN de l H [400 MHz, 020]: Ó 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,09 (s, 1H); RMN de 13C [100 5 MHz, 0 20]: o171,3, 157,1, 129,8, 123,4, 116,3,56,2.
Ejemplo 5
Síntesis de 2-acelamido-2-hidroxiacetalo de elilo, la rula de sinlesis se muestra como sigue:
Acetona + Refluj o
Las etapas operativas especificas son las siguientes:
Se añadieron secuencialmente acelamida (1,47 g, 25 mmOI), glioxalato de etilo (solución al 50% en latueno, 5,35
15 g, 26,25 mmol), 20 mi de acetona en un matraz de 50 mi con forma de berenjena. Se hicieron reaccionar a reflujo a 56,2 oC durante 45 h, Y después se enfriaron a una temperalura 25 oC, y precipiló baslante precipitado, se fillró por succión, se secó al vacío a 45 oC durante 11 h. Se obtuvieron 1,76 g de sólido blanco, y el rendimiento molar era del 43,82%.
20 RMN de 1H [400 MHz, CDCbJ: o 6,82 (s, 1H), 5,61-5,55 (m,1H), 4,40-4,20 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,33 (1, J = 7,2 Hz,3H).
Sintesis de D-etil-2-acetamido-2-(4-hidroxifenil)acetalo, la rula de slntesis se muestra como sigue:
1'" '" '" O
b b
O_p' O' .....OH OH
aO OH
'"
b
",1 OH • )lN~O--./ CDC1'" 3 O H O
0--./
)lN H
O
Las etapas operativas específicas son las siguienles:
Se añadieron secuencialmente 161 mg 2-acelamido-2-hidroxiacetato de etilo (1 mmol), 0,01 mmol de catalizador de ácido fosfórico quiral (Ar eslá seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, fenilo, 2,4,630 triisopropHfenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, p-naftilo, trifenilsililo, 9-anlrilo, 4-bifenililo, 4-nitrofenilo, 9-fenanlrilo, 4metoxifenilo, y 4-nitrofenilo), 423 mg de fenol (4,5 mmOI), 6 mi de CDCI3 en un matraz de 25 mi con forma de berenjena, y se hicieron reaccionar a 50 oC durante 42,5 horas, después se hicieron reaccionar a 62 oC durante 46,5 horas, entonces la reacción se terminó. La solución de reacción se secó rotatoriamente, el produclo se separó mediante columna de gel de silice, y 16 mg de producto para se eluyeron con éler de pelróleo: acetato de
35 etilo: melanol=25:25:1, rendimiento 7%. ee=93,1%. (condiciones HPLC: columna cromalográfica quiralPAK AD-H 5 11m, 4,6x250 mm, n-hexano/isopropanol=9:1 era la fase móvil, el caudal era 1,0 ml/min, la longitud de onda de absorción máxima era 229 nm).
RMN de 1H [400 MHz, CDCh]: o7,15 (d , J = 7,6 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,46 (d, J = 6,8 Hz, 40 1H), 4,29-4,06 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,21 (I, J = 7,2 Hz, 3H).
Síntesis de clorhidrato de p-hidroxifenilglicina levorrotatoria, la ruta de sintesis se muestra como sigue:
ES 2 429 431 A2
OH
OH
HCI1 N
. HCI
'"
60-99 oC
O,--/",
H2N~.6COOH
Las etapas operativas especificas son las siguientes:
5 Se añadieron secuencialmente 99,6 mg de D-etil-2-acetamido-2-(4-hidroxifenil)acelato (0,42 mmol), 2 mi de ácido clorhídrico 1 N en un tubo schlenk de 10 mi, y se inició la agitación, se hicieron reaccionar a 60 oC durante 45 h, Y se calentaron a 80 oC y se hicieron reaccionar durante 13,5 h, después se calentaron a 99 ce y se hicieron reaccionar durante 11 h, enlonces la reacción se terminó, la solución de reacción se secó rotaloriamente, obteniendo 70,0 mg de sólido blanco, rendimiento 99%. (alo20=-8S0(c=1,O, agua).
10 RMN de IH [400 MHz, 020]: o 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,06 (s, 1 H).
Ejemplo 6
15 Síntesis de 2-acetamido-2-hidroxiacetato de etilo, la ruta de síntesis se muestra como sigue: Cloroformo
+ Reflujo
Las etapas operativas especificas son las siguientes:
20 Se añadieron secuencialmente acetamida (1,47 g, 25 mmol), glioxalato de etilo (solución al 50% en toluena, 5,23 g, 26,25 mmol), 20 mi de cloroformo en un matraz de 50 mi con forma de berenjena. Y se hicieron reaccionar a 61,7 oC durante 45 h, se enfriaron a una temperatura de 25 oC, precipitó bastante precipitado blanco, se filtró por succión, y se secó al vacío a 45 oC durante 11 h. Se obtuvieron 2,00 g de sólido blanco, y el rendimiento molar era del 50%.
25 RMN de lH [400 MHz, CDCbJ: o6,84 (s, 1H), 5,65-5,50 (m, 1H), 4,38 (d, J = 5,6 Hz ,1 H), 4,29 (e, J = 7,2 Hz, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Síntesis de D-etil-2-acetamido-2-(4-hidroxifenil)acetato, la rula de síntesis se muestra como sigue:
Ar
0_1"':O
O/ ....OH
Ar
Acetonitrilo
Las etapas operativas especificas son las siguientes:
OH
"
b
O
0---./
)lN
H
O
Se añadieron secuencialmente 2-acetamido-2-hidroxiacetato de etilo (1 ,932 g, 12 mmol), 0,1 mrnol de catalizador
35 de ácido fosfórico quiral (en la que Ar está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, fenilo, 2,4,6triisoprapilfenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, j1-naflilo, trifenilsililo, 9-antrilo, 4-bifeniliJo, 4-nitrofenilo, 9-fenanlrilo, 4metoxifenilo, y 4-nitrofenilo), fenal (0,94 g, 10 mmol), 50 mi acetonitrilo en un recipiente de 100 mi de tres bocas equipado con un embudo de goteo de presión constante y un termómetro, y la solución de reacción se hizo reaccionar a 81°C durante 34 horas, se purificaron 1,47 9 de producto mediante un tratamiento posterior,
40 rendimiento 62%, punto de fusión: 147-148 oC, ee=90%. (condiciones HPLC: columna cromatográfica quiralPAK
ES 2 429 431 A2
AD-H 5 11m, 4,6x250 mm, n-hexano/isopropanol=9:1 era la fase móvil, el caudal era 1,0 ml/min, la longitud de onda de absorción máxima era 229 nm).
RMN de lH [400 MHz, CDCb]: ¿¡ 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,47 (d, 5 J = 6,8 Hz, 1 H), 4,27-4,10 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,21 (1, J = 7,2 Hz, 3H); RMN de 13C [100 MHz, CDCI31: Ó 171,4, 170,0,156,5,128,7,128,4,116,1,62,2,56,3,23,4,14,2.
Síntesis de clorhidrato de p-hidroxifenilglicina levorrotatoria, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
OH c:
HCI6 N
• HCI
0-...,/
H,N.... ""COOH
Las etapas operativas específicas son las siguientes:
Se añadieron secuencialmente 99,3 mg de D-elil-2-acetamido-2-(4-hidroxifenil)acetato (0,42 mmol), 2 mi de ácido clorhídrico 6 N en un tubo schlenk de 10 mi, y se inició la agitación, y se hicieron reaccionar a 60 oC durante 45 h, 15 entonces la reacción se terminó, la solución de reacción se secó rotatoriamente, obteniendo 66,8 mg de sólido blanco, el rendimiento era del 95%, [a102Q=-99,7"(c=1,0, agua).
RMN de l H [400 MHz, D201: o7,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,09 (s, 1H); RMN de 13C [100 MHz, 0201: o171,3,157,1,129,8,123,4,116,3,56,2.
Ejemplo 7
Síntesis de 2-acetamido-2-hidroxiacetato de etilo, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
Tetrahidrofurano
+
Reflujo
Las etapas operativas específicas son las siguientes:
Se añadieron secuencialmente acetamida (1,47 g, 25 mmol), glioxalato de etilo (solución al 50% en tolueno, 5,35 g, 26,25 mmol), 20 mi de telrahidrofurano en un malral. de 50 mi con forma de berenjena. Y se hicieron
30 reaccionar a reflujo a 65 oC durante 45 h, después se enfriaron a una temperatura de 25 oC, precipitó bastante precipitado blanco, se filtró por succión, y se secó al vacío a 45 oC durante 11 h. Se obtuvieron 1,85 9 de sólido blanco, y el rendimiento molar era del 47,13%. RMN de l H (400 MHz, CDCh1: o6,83 (s, 1 H), 5,65-5,50 (m, 1 H), 4,45-4,21 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz,3H).
Síntesis de D-etil-2-acelamido-2-(4-hidroxífenil)acetato, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
'"
o
O_~
,/ .....OH
OH
O
Ar
Acetonitrilo
Las etapas operativas específicas son las siguientes:
Se añadieron secuencialmente 2-acelamido-2-hidroxiacetato de etilo (1,932 g, 12 mmol), 0,1 mmol de catalizador
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de ácido fosfórico quiral (en la que Ar está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, fenilo, 2,4,6triisopropilfenilo, 3,S-bis(lrifluorometil)fenilo, .8-naftilo. trifenilsililo, 9-anlrilo, 4-bifenililo, 4-nitrofenilo, 9-fenantrilo, 4metoxifenilo, y 4-nitrofenilo), fenol (0,94 g, 10 mmol), 50 mi de acelonilrilo en un recipiente de 100 mi de tres bocas equipado con un embudo de goleo de presión constante y un termómetro, y la solución de reacción se hizo
5 reaccionar a 81°C durante 34 horas, 1,67 9 de producto para se purificaron mediante un tratamiento posterior, rendimiento 62%, punto de fusión: 147-148 oC, ee=90%, (condiciones HPLC: columna cromalografica quiralPAK AD-H 5 ¡.1m, 4,6><250 mm, n-hexano/isopropanol=:9:1 era la fase móvil, el caudal era 1,0 ml/min, y la longitud de onda de absorción máxima era 229 nm).
10 RMN de lH [400 MHz, CDCI3J: o 7,17 (d, J =: 8,4 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,58 (d, J =: 6,4 Hz, 1 H), 5,47 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 4,27-4,10 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,21 (1, J= 7,2 Hz, 3H); RMN de 13C [100 MHz, COCh]: o171,4, 170,0,156,5,128,7,128,4,116,1,62,2,56,3,23,4,14,2.
Síntesis de p-hidroxifenilglicina levorrotatoria, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
OH OH
HCI6N
1'"
O h
NaOH 3 N
)lN" 0---./ OH H
O O 15
Las etapas operativas específicas son las siguientes:
Se añadíeron secuencialmente 0,807 9 de D-etil-2-acetamido-2-(4-hidroxifenil)acetato (3,4 mmol), 12 mi de ácido
20 clorhídrico 6 N en un matraz de 25 mi con forma de berenjena, y se inició la agitación, se hicieron reaccionar a 60 oC durante 14 horas y 40 minutos, entonces la reacción se termínó, la solución de reacción se secó rotatoriamente, y el pH se ajustó a 5,5 con hidróxido Sódico 3 N, obteniendo 0,245 g de sólido blanco, rendimiento
43,2%. [alo=-156,6" (c=1 ,O, ácido clorhídrico 1 N). RMN de l H [400 MHz, 020]: o7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (d, J =: 8,4 Hz, 2H), 5,00 (s, 1H). 25 Ejemplo 8
Síntesis de 2-acetamido-2-hidroxiacetato de etilo, la ruta de síntesís se muestra como sígue:
Tolueno
+ Reflujo
30 Las etapas operativas específicas son las siguientes:
Se añadieron secuencialmente acetamida (1,47 g, 25 mmol), glioxalato de etilo (solución al 50% en tolueno, 2,55 g, 12,5 mmOI), 20 mi de tolueno en un matraz de 50 mi con forma de berenjena. Y se hicieron reaccionar a 110,6 oC durante 30 min, se enfriaron a 20 oC, y precipitó bastante precipitado blanco, se filtró por succión, y se secó al
35 vacío a 50 oC durante 6 h. Se obtuvieron 1,73 g de sólido blanco, y el rendimiento molar era del 85,76%.
RMN de lH [400 MHz, CDCb]: o7,30 (d, J '" 6,8 Hz, 1H), 5,58 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,27-4,21 (e, J= 7,2 Hz 2H), 2,02 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
40 Sfntesis de D-etil-2-acetamido-2-(4-hidroxifenH)acetata, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
ES 2 429 431 A2
Las etapas operativas especificas son las siguientes:
5 Se añadieron secuencialmente 2-acelamido-2-hidroxiacetalo de etilo (1,932 g, 12 mmol), 0,1 mmol de catalizador de ácido fosfórico quiral {en la que Ar está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, fenilo, 2,4,6Iriisopropilfenilo, 3,5-bis(trifluoromelil)fenilo, {J-naftilo, trifenilsililo, 9-anlrilo, 4-bifenililo, 4-nitrofenilo, 9-fenantrilo, 4metoxifenilo, y 4-nitrofenilo), fenol (0,94 g, 10 mmol), 50 mi de acetonitrilo en un recipiente de 100 mi de tres bocas equipado con un embudo de goleo de presión constante y un termómetro, y la solución de reacción se hizo
10 reaccionar a 81 oC durante 34 horas, se purificaron 1,47 9 de producto mediante un tratamiento posterior, rendimiento 62%, punto de fusión: 147-148 oC, ee=90%. (condiciones HPLC: columna cromatográfica quiralPAK AD-H 5 ¡.lm, 4,6><250 mm, n-hexano/isopropanol=9:1 era la fase móvil, el caudal era 1,0 mllmin, la longitud de onda de absorción máxima era 229 nm).
15 RMN de lH [400 MHz, CDCh]: o7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,27-4,10 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,21 (1, J = 7,2 Hz, 3H); RMN de 13C [100 MHz, CDCI:d: 1) 171,4, 170,0,156,5, 128,7,128,4,116,1,62,2,56,3,23,4,14,2.
Síntesis de clorhidrato de p-hidroxifenilglicina levorrotatoria, la ruta de síntesis se muestra como sigue:
OH OH
HCI1 N . Hel
'"
60-99 oC
o
)lN" 0--.../
H2N""""COOHH
Las etapas operativas específicas son las siguientes:
Se añadieron secuencialmente 99,6 mg de D-etil-2-acetamido-2-(4-hidroxifenil)acetato (0,42 mmol), 2 mi de ácído
25 clorhídrico 1 N en un tubo schlenk de 10 mi, y se inició la agitación, y se hicieron reaccionar a 60 oC durante 45 h, se calentaron a 80 oC y se hicieron reaccionar durante 13,5 h, después se calenlaron a 99 oC y se hicieron reaccionar durante 11 h, entonces la reacción se terminó, la solución de reacción se secó rotatoriamente, obteniendo 70,0 mg de un sólido blanco, el rendimiento era del 99%. [aJo20=-85°(c=1 ,O, agua).
30 RMN de lH [400 MHz, 0 20]: o7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,06 (s, 1H).
El procedimiento para sintetizar compuestos de p-hidroxifenilglicina levorrotatoria proporcionados por la presente
invención se ha descrito anteriormente en detalle. Se emplean ejemplos especificos en el presente documento
para ilustrar los principios y realizacíones de la presente invención, y los ejemplos anteriores solo se describen
35 para facilitar la comprensión del procedimiento y la idea central de la presente invención. Debe observarse que un experto en la materia puede hacer un número de alteraciones y modificaciones adicionales a ta presente invención, sin alejarse del principio de la presente invención, estando estas alteraciones y modificaciones también dentro del alcance de protección de las reivindicaciones de la presente invención.
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Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Un procedimiento para sintetizar compuestos de p-hidroxifenilglicina levorrolatoria, caracterizado porque el procedimiento comprende las siguientes etapas:
    5 etapa 1: el compuesto de fórmula II y el compuesto de fórmula 111 experimentan una reacción de adición nucleófila en un primer disolvente para producir el compuesto de fórmula IV; en el que el primer disolvente está seleccionado entre el grupo que consiste en disolvente de éter, disolvente de éster, disolvente de haloalcano, disolvente de hidrocarburo CS-ClO. disolvente de nitrilo y disolvente de celona;
    etapa 2: el compuesto de fórmula IV y el compuesto de fórmula V experimentan una reacción similar a la de
    10 Friedel-Crafts en un segundo disolvente, usando ácido como catalizador, para producir el compuesto de phidroxifenilglicina levorrotatoria que tiene la estructura de formula VI; en donde el segundo disolvente está seleccionado entre el grupo que consiste en disolvente de nitrilo, disolvente de haloalcano, disolvente de hidrocarburo C5-ClO; el ácido es un ácido quiral o un ácido aquiral, en donde el ácido quiral eslá seleccionado entre el grupo que consiste en ácido D-tartárico, ácido L-tartárico, ácido O-alcanforsulfónico, ácido L
    15 alcanforsulfónico, L-prolina, O-protina y ácido fosfórico quiral, yel ácido aquiral está seleccionado entre el grupo que consiste en ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido sulfúrico y ácido clorhídrico;
    o OJO_R2
    20 Fórmula 11 Fórmula 111
    Fórmula IV Fórmula V Fórmula VI
    R1
    en las que, está seleccionado entre el grupo que consiste en acetilo, benzollo, terc-butoxicarbonilo,
    R2
    25 bencilo.xicarbonilo, formamido y pivalilo; está seleccionado enlre el grupo que consiste en metilo, elilo,
    R3
    isopropilo, terc-butilo y bencilo; y está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, melilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo y triisopropilsililo.
  2. 2.-El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque, en la etapa 1, la proporción molar 30 del compuesto de fórmula II al compuesto de fórmula III es 1:0,5-1:2,1.
  3. 3.-El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque, en la etapa 1, la reacción de adición nucleófila se realiza a una temperatura de 25-110,6"C durante un periodo de 0,5-144 h.
    35 4.-El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque, en la etapa 2, la proporción molar del compuesto de fórmula IV al compuesto de fórmula Ves 1:0,2-1:5.
  4. 5.-El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque, en la etapa 2, la proporción molar del compuesto de fórmula IV o el compuesto de fórmula V al catalizador es 1-200: 1.
    40 6.-El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque, en la etapa 2, la reacción similar a la de Friedel-Crafts se realiza a una temperatura de 40-82 oC durante un periodo de 13,5·96 h.
  5. 7.-Un procedimiento para sintetizar una p-hidroxifenilglicina levorrotatoria que tiene la estructura de formula 1,
    HOY)
    ~NH2
    COOH
    Fórmula I
    caracterizado porque el procedimiento comprende las siguientes etapas:
    ES 2 429 431 A2
    etapa 1: el compuesto de fórmula 11 y el compuesto de fórmula 111 experimentan una reacción de adición nucleófila en un primer disolvente para producir el compuesto de fórmula IV; en donde el primer disolvente está seleccionado entre el grupo que consiste en disolvente de éter, disolvente de ester, disolvente de haloalcano, disolvente de hidrocarburo CS-C1Q, disolvente de nitrito y disolvente de cetona;
    5 etapa 2: el compuesto de fórmula IV y el compuesto de fórmula V experimentan una reacción similar a la de friedel -Crafts en un segundO disolvente, usando ácido como catalizador, para producir el compuesto de phidroxifenilglicina levorrotatoria que tiene la estructura de formula VI; en donde el segundo disolvente está seleccionado entre el grupo que consiste en disolvente de nitrilo, disolvente de haloalcano, disolvente de
    10 hidrocarburo C5,Cl0; el ácido es un ácido quiral o un ácido aquiral, en el que el ácido quiral está seleccionado entre el grupo que consiste en ácido D-tartárico, ácido L-tartárico, ácido D-alcanforsulfónico, ácido Lalcanforsulfónico, L-prolina, D-prolina y ácido fosfórico quiral, yel ácido aquiral está seleccionado entre el grupo que consiste en ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trinuorometanosulfónico, ácido sulfúrico y ácido clorhrdrico;
    o
    R2
    °0
    0_
    Fórmula JI Fórmula 111
    R30
    ~NHR1
    COOR2 Fórmuta V Fórmula VI
    R1
    20 en las que, está seleccionado entre el grupo que consiste en acetilo, benzollo, terc-buloxicarbonilo,
    R2
    benciloxicarbonilo, formamido y pivalilo; está seleccionado entre el grupo que conSIste en metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo y bencilo; y R3 es hidrógeno;
    etapa 3: en una solución mixta de alcohol yagua, o en agua, el compuesto de fórmula VI experimenta una 25 reacción de hidrólisis ajustando el valor del pH a <2, la solución se neutraliza después con una base a un valor de pH de 5,2-5,6 para obtener el compuesto de fórmula 1.
  6. 8.-El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque, en la etapa 3, la reacción de hidrólisis se realiza a una temperatura de 60-100 oC.
    30 9.-El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque, en la etapa 3, el ácido está seleccionado entre el grupo que consiste en ácido clorhídrico, écido sulfúrico, ácido metanosulfónico y ácido trifluorometanosulfónico.
    35 10.-El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque, en la etapa 3, la base está seleccionada entre el grupo que consiste en hidróxido sódico, bicarbonato sódico, carbonato sódico, hidróxido potásico y amoniaco acuoso.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3860631A (en) 1973-12-06 1975-01-14 Smithkline Corp Process for the preparation of n-acyl-2- and 4-hydroxyphenylglycines
NL7609939A (nl) * 1975-09-12 1977-03-15 Nobel Hoechst Chimie Societe A Werkwijze voor de bereiding van n-acylhydroxyaryl- glycinen.
NL9000653A (nl) 1990-03-21 1991-10-16 Kessels Gerard Werkwijze voor de bereiding van d-(-)-4-hydroxyfenylglycine en l-(+)-4-hydroxyfenylglycine, uitgaande van d.l.-4-hydroxyfenylglycine.
NL9101380A (nl) * 1991-08-13 1993-03-01 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van een alfa-aminozuur, de overeenkomstige ester en amide.
CN1072926A (zh) 1992-11-19 1993-06-09 河北师范学院 D-(-)-[4-r]-苯甘氨酸的制备方法
JPH10279541A (ja) * 1997-04-02 1998-10-20 Nippon Shokubai Co Ltd ２−置換グリコール酸化合物及びその製造方法
CN100494165C (zh) 2006-03-29 2009-06-03 宝山钢铁股份有限公司 D-对羟基苯甘氨酸的制备方法
CN101362703B (zh) * 2007-08-09 2011-11-16 谢建中 对羟基苯甘氨酸合成技术
CN100519514C (zh) 2008-03-13 2009-07-29 河北宏源化工有限公司 D-对羟基苯甘氨酸的制备方法
WO2009127446A1 (en) * 2008-04-17 2009-10-22 Deretil, S.A. METHOD FOR THE PREPARATION OF D-p-HYDROXYPHENYLGLYCINE
CN101613298A (zh) * 2008-06-25 2009-12-30 河南新天地药业有限公司 水相拆分法生产d-(-)-对羟基苯甘氨酸技术
CN102603449B (zh) * 2012-02-15 2015-07-15 河南新天地药业股份有限公司 一种左旋对羟基苯甘氨酸类化合物的合成方法

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