ES2432265T3 - Derivado de diazepindiona - Google Patents
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Abstract
Un derivado de diazepindiona que tiene la siguiente fórmula (I), o su sal farmacológicamente aceptable:en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupoalquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituidocon 1 a 3 átomos de halógeno, o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con fenilo;cada uno de R2 y R3 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos decarbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, un grupoalquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo dialquilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono,un grupo acilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo acilamino que tiene de 2 a 8 átomos decarbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alquilsulfonilamino que tiene de 1 a 8 átomos decarbono, carboxilo, un grupo acilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo que contiene unresto alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, carbamoílo, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 8 átomos decarbono, un grupo alquilsulfinilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo que tiene de 1 a 8átomos de carbono, o sulfamoílo; cada uno de R4 y R5 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos dehalógeno, o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con fenilo; y W representa un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno comomiembros del anillo, y que opcionalmente tiene un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupoalquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituidocon 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, ciano, oxo, y tioxo.
Description
Derivado de diazepindiona
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un derivado de diazepindiona que muestra antagonismo con el receptor P2X4.
Los receptores de ATP se clasifican básicamente en la familia P2X de receptores de tipo canal iónico, y la familia P2Y de receptores acoplados a proteína G. Hasta la fecha, se han divulgado, respectivamente, siete subtipos (P2X1-7) y ocho subtipos (P2Y1, 2, 4, 6, 11-14).
Se ha divulgado que el receptor P2X4 (Genebank n.º X87763), que es un subtipo de la familia P2X, está presente
ampliamente en el sistema nervioso central. Véanse los siguientes documentos:
Documento no de patente 1: Buell, et ál. (1996), EMBO J., 15: 55-62;
Documento no de patente 2: Seguela, et ál. (1996), J. Neurosci., 16: 448-455;
Documento no de patente 3: Bo, et ál. (1995), FEBS Lett., 375: 129-133;
Documento no de patente 4: Soto, et ál. (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93: 3684-3788; y
Documento no de patente 5: Wang, et ál. (1996), Biochem. Res. Commun., 220: 196-202.
El mecanismo de la patogénesis de dolores intratables, tales como el dolor neuropático, no está claro. Por tanto, si
los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) y la morfina no son eficaces, no existe otra farmacoterapia.
En este caso, el paciente y las personas de su entorno soportan una gran carga mental y física. El dolor
neuropático está provocado por daños en los sistemas nerviosos central o periférico, por ejemplo, dolor después
de cirugía, cáncer, lesión de la médula espinal, herpes zoster, neuritis diabética, o neuralgia del trigémino.
En fechas recientes, Inoue, et ál. han estudiado la implicación de los receptores P2X en el dolor neuropático
utilizando un modelo animal de daños en las neuronas del ganglio de la raíz dorsal que induce alodinia, e indican
que el dolor de nervios dañados (en particular, alodinia) está provocado a través de los receptores P2X4 de la
microglia espinal. Véanse los siguientes documentos:
Documento no de patente 6: M. Tsuda, et ál. (2003), Nature, 424, 778-783;
Documento no de patente 7: Jeffrey A. M. Coull, et ál. (2005), Nature, 438, 1017-1021; y
Documento de patente 1: publicación de patente de EEUU n.º 20050074819.
Por consiguiente, se espera que los compuestos que inhiben la acción de los receptores P2X4 puedan emplearse
para prevenir o tratar dolores nociceptivos, inflamatorios y neuropáticos.
El documento WO 2004/085440 (documento de patente 2) divulga que los derivados de benzofuro-1,4-diazepin-2ona que tienen la siguiente fórmula (A) ilustrada muestran antagonismo con el receptor P2X4:
en la que R1 es halógeno, y R2 es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, C(O)-OR3, C(O)-NR4R5, SO2-OR3, o SO2-NR4R5, o en la que R1 es hidrógeno, y R2 es halógeno, nitro, ciano, C(O)-OR3, C(O)-NR4R5, SO2-OR3, o SO2
NR4R5.
Los presentes inventores han descubierto derivados de 1,4-diazepin-2-ona que muestran antagonismo con el
receptor P2X4, y han presentado las siguientes solicitudes de patente:
Documento de patente 3: WO 2007/072974
Documento de patente 4: WO 2007/074940
Documento de patente 5: WO 2008/023847
La publicación de patente japonesa n.º 2(1990)-30443 (documento de patente 6) divulga compuestos
representados por la siguiente fórmula (C):
El documento de patente 6 divulga que los compuestos representados por la fórmula (C) pueden utilizarse como 10 acopladores fotográficos. Sin embargo, el documento de patente 6 no indica nada con respecto a la relación entre estos compuestos y el antagonismo con el receptor P2X4.
Divulgación de la invención
El objeto de la presente invención es proporcionar un derivado de diazepindiona representado por la fórmula (I), que muestra antagonismo con el receptor P2X4.
15 La presente invención se refiere a un derivado de diazepindiona que tiene la siguiente fórmula (I), o su sal farmacológicamente aceptable:
en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con fenilo;
cada uno de R2 yR3 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, un grupo alquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo dialquilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo acilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo acilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alquilsulfonilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, carboxilo, un grupo acilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo que contiene un resto alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, carbamoílo, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilsulfinilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, o sulfamoílo;
cada uno de R4 yR5 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con fenilo; y
W’ representa un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, y que opcionalmente tiene un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, ciano, oxo, y tioxo.
La invención también se refiere a un antagonista del receptor P2X4 que contiene un derivado de diazepindiona representado por la fórmula (I), o su sal farmacológicamente aceptable, como ingrediente activo.
La invención también se refiere a un agente preventivo o terapéutico para dolores neuropáticos que contiene un derivado de diazepindiona representado por la fórmula (I), o su sal farmacológicamente aceptable, como ingrediente activo.
Mejor modo de la invención
La presente invención se decribirá a continuación con más detalle.
En el compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I), el grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono para R1, R2, R3, R4, y R5 puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, o hexilo.
El grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono para R1 puede ser alilo.
El grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno para R1, R2, R3, R4, yR5 puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, o t-butilo sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, tal como de 1 a 3 átomos de flúor, cloro, o bromo, y preferiblemente es trifluorometilo, clorometilo, 2-cloroetilo, 2
bromoetilo, o 2-fluoroetilo.
El grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con fenilo para R1, R4, y R5 puede ser bencilo.
El grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono para R2 yR3 puede ser metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi,
butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentiloxi, o hexiloxi.
El grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno para R2 yR3 puede
ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, o t-butilo sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, tal como de 1 a 3
átomos de flúor, cloro, o bromo, y preferiblemente incluye trifluorometoxi, 2-cloroetoxi, 2-bromoetoxi, o 2fluoroetoxi.
El átomo de halógeno para R2 yR3 puede ser un átomo de flúor, cloro, y bromo.
El grupo alquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono para R2 yR3 puede ser metilamino o etilamino.
El grupo dialquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono para R2 yR3 puede ser dimetilamino o dietilamino.
El grupo acilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono para R2 yR3 puede ser acetilamino.
El grupo acilamino group que tiene de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno para R2 y
R3 puede ser trifluorometilcarbonilamino.
El grupo alquilsulfonilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono para R2 yR3 puede ser metilsulfonilamino.
El grupo acilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono para R2 yR3 puede ser acetilo.
El grupo alcoxicarbonilo que contiene un resto alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono para R2 yR3 puede ser
metoxicarbonilo, o etoxicarbonilo.
El grupo alquiltio que tiene de 1 a 8 átomos de carbono para R2 yR3 puede ser metiltio.
El grupo alquilsulfinilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono para R2 yR3 puede ser metilsulfinilo.
El grupo alquilsulfonilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono para R2 yR3 puede ser metilsulfonilo.
El anillo heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno como miembros del
anillo, y que opcionalmente tiene un sustituyente para W, puede ser tetrazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4
oxadiazol, pirazol, imidazol, oxazol, isoxiazol, pirrol, tiazol, piridina, y pirrolidina.
El sustituyente del anillo heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno como
miembros del anillo, y que opcionalmente tiene un sustituyente para W, es un grupo alquilo que tiene de 1 a 8
átomos de carbono (tal como metilo, etilo), un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1
a 3 átomos de halógeno (tal como trifluorometilo), un átomo de halógeno (tal como un átomo de flúor), ciano, oxo,
- o tioxo. R2 o R3 en la fórmula (I) pueden ser de 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes unidos a anillos de benceno. El compuesto de la presente invención de fórmula (I) preferiblemente es el siguiente compuesto:
- (1)
- Un derivado de diazepindiona que tiene la fórmula (I), o su sal farmacológicamente aceptable, en la que W es tetrazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-oxadiazol, pirazol, o imidazol que opcionalmente tienen un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, ciano, oxo, y tioxo.
- (2)
- Un derivado de diazepindiona que tiene la fórmula (I), o su sal farmacológicamente aceptable, en la que W es tetrazol, 1,2,4-triazol, o 1,2,3-triazol que opcionalmente tienen un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, y ciano.
- (3)
- Un derivado de diazepindiona que tiene la fórmula (I), o su sal farmacológicamente aceptable, en la que W es 5-oxo-1,2,4-oxadiazol o 5-tioxo-1,2,4-oxadiazol.
- (4)
- Un derivado de diazepindiona que tiene la fórmula (I), o su sal farmacológicamente aceptable, en la que W es tetrazol.
- (5)
- Un derivado de diazepindiona definido en una cualquiera de la fórmula (I) y de (1) a (4), o su sal farmacológicamente aceptable, en la que R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono.
- (6)
- Un derivado de diazepindiona definido en una cualquiera de la fórmula (I) y de (1) a (3), o su sal farmacológicamente aceptable, en la que R1 es un átomo de hidrógeno.
- (7)
- Un derivado de diazepindiona definido en una cualquiera de la fórmula (I) y de (1) a (6), o su sal farmacológicamente aceptable, en la que R4 es un átomo de hidrógeno, y R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono.
- (8)
- Un derivado de diazepindiona definido en una cualquiera de la fórmula (I) y de (1) a (6), o su sal farmacológicamente aceptable, en la que cada uno de R4 yR5 es un átomo de hidrógeno.
- (9)
- Un derivado de diazepindiona definido en una cualquiera de la fórmula (I) y de (1) a (8), o su sal farmacológicamente aceptable, en la que R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, carboxilo, un grupo acilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, o un grupo alcoxicarbonilo que contiene un resto alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono.
- (10)
- Un derivado de diazepindiona definido en una cualquiera de la fórmula (I) y de (1) a (8), o su sal farmacológicamente aceptable, en la que R2 es un átomo de hidrógeno.
- (11)
- Un derivado de diazepindiona definido en una cualquiera de la fórmula (I) y de (1) a (10), o su sal farmacológicamente aceptable, en la que R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, carboxilo, un grupo acilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, o un grupo alcoxicarbonilo que contiene un resto alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono.
- (12)
- Un derivado de diazepindiona definido en una cualquiera de la fórmula (I) y de (1) a (10), o su sal farmacológicamente aceptable, en la que R3 es un átomo de hidrógeno.
Las sales farmacológicamente aceptables del compuesto representado por la fórmula (I) incluyen una sal hidrocloruro cuando R2, R3 en la fórmula (I) es amino o similares. Las sales también incluyen una sal de metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio, litio) cuando R2, R3 en la fórmula (I) es carboxilo.
El compuesto de la presente invención puede ser un isómero geométrico o un isómero óptico, tal como una sustancia y modificación racémica ópticamente activas, cada una de las cuales se incluye dentro del alcance de la invención.
Los esquemas para la síntesis del compuesto representado por la fórmula (I) se muestran a continuación.
Procedimiento 1
R1 = H
Primera etapa
Segunda etapa
Tercera etapa
En las fórmulas ilustradas anteriormente, X representa un átomo de halógeno, tal como un átomo de bromo, W1 es igual que W, y R2, R3, R4, y R5 son como se definió anteriormente.
En la primera etapa, el compuesto de fórmula (c) puede ser obtenido mediante una reacción de acoplamiento de
5 un compuesto de fórmula (a) con un compuesto de fórmula (b) utilizando un catalizador de paladio o similar, en presencia de una base, tal como carbonato de cesio, carbonato de potasio, en un disolvente inerte, tal como tolueno, terc-butanol.
En la segunda etapa, el compuesto de fórmula (d) puede ser obtenido mediante la reducción de un compuesto de fórmula (c) en un disolvente inerte, tal como THF, metanol, cloroformo, o ácido acético. La reacción puede
10 realizarse con hierro, cloruro de estaño(II), cinc, o en presencia de un catalizador, tal como paladio-carbono.
En la tercera etapa, el compuesto de la presente invención representado por la fórmula (f) puede ser obtenido mediante la reacción del compuesto de fórmula (d) con el compuesto de fórmula (e), opcionalmente en presencia de una base en un disolvente inerte, tal como tolueno o THF. En el caso de que W sea tetrazol con un grupo protector, el compuesto de la presente invención (en el que R1 = H) representado por la fórmula (I) puede ser
15 obtenido desbloqueando el compuesto de fórmula (f).
R1 ! H
En las fórmulas ilustradas anteriormente, X representa un átomo de halógeno, tal como un átomo de bromo, cloro,
o yodo, W1 es igual que W, y R1, R2, R3, R4, y R5 son como se definió anteriormente.
El compuesto de la presente invención representado por la fórmula (h) puede ser obtenido mediante la reacción del compuesto de fórmula (f) con el compuesto de fórmula (g) en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, en un disolvente inerte, tal como dimetilsulfóxido.
Procedimiento 3
5 En las fórmulas ilustradas anteriormente, Z representa formilo, ciano, carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un átomo de halógeno, o amino, y R1, R2, R3, R4, R5, y W son como se definió anteriormente.
El compuesto (j) puede ser obtenido haciendo reaccionar el compuesto (i) con un reactivo capaz de convertir el resto de Z en W, tal como se describe a continuación.
(1) W: tetrazol-5-ilo
10 El compuesto (j) puede ser obtenido haciendo reaccionar el compuesto (i), en el que Z es ciano, con azida de tri-nbutilestaño, seguido por un tratamiento con un ácido.
(2) W: tetrazol-1-ilo El compuesto (j) puede ser obtenido haciendo reaccionar el compuesto (i), en el que Z es amino, con ortoformiato de etilo y azida de sodio. 15 (3) W: (1,2,4-triazol)-1-ilo
El compuesto (j) puede ser obtenido haciendo reaccionar el compuesto (i), en el que Z es un átomo de bromo, con 1,2,4-triazol.
(4) W: (1,2,3-triazol)-4-ilo
El compuesto (j) puede ser preparado condensando el compuesto (i), en el que Z es formilo, con metilfenil sulfona 20 bajo condiciones básicas, y después haciendo reccionar el producto obtenido (un derivado de vinil sulfona) con azida de sodio.
El compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I) también puede prepararse haciendo referencia a los ejemplos descritos a continuación y a los documentos de patente descritos anteriormente y los otros documentos conocidos.
Los ejemplo de los compuestos obtenidos de la presente invención se muestran en las siguientes tablas 1 a 8.
Compuesto representativo I
En la fórmula ilustrada anteriormente, cada uno de R2 yR3 es un átomo de hidrógeno, R1, R4, R5, W, y la posición de sustitución de W se muestran en las tablas 1 a 3.
Tabla 1
- R1
- Posición de W W R4/R5
- H
- 2 1H-tetrazol-5-ilo H/H
- H
- 3 1H-tetrazol-5-ilo H/H
- H
- 3 (1-metil-1H-tetrazol)-5-ilo H/H
- H
- 4 1H-tetrazol-5-ilo H/H
- CH3
- 3 1H-tetrazol-5-ilo H/H
- CH3
- 3 1H-tetrazol-5-ilo CH3/H
- bencilo
- 3 1H-tetrazol-5-ilo H/H
- H
- 3 1H-tetrazol-1-ilo H/H
- H
- 3 1H-tetrazol-1-ilo CH3/CH3
- H
- 3 (1,2,3-triazol)-5-ilo H/H
- H
- 3 (1,2,4-triazol)-3-ilo H/H
- H
- 4 (1,2,4-triazol)-3-ilo H/H
Tabla 2
- R1
- Posición de W W R4/R5
- H
- 2 (1,2,4-triazol)-1-ilo H/H
- H
- 3 (1,2,4-triazol)-1-ilo H/H
- H
- 3 [5-trifluorometil)-1,2,4-triazol]-3-ilo H/H
- H
- 3 [5-trifluorometil)-1,2,4-triazol]-3-ilo etilo/H
- H
- 3 [5-fluoro-1,2,3-triazol]-4-ilo H/H
- H
- 3 [5-fluoro-1,2,3-triazol]-4-ilo CH3/CH3
- H
- 3 [5-ciano-1,2,3-triazol]-4-ilo H/H
- H
- 4 1H-imidazol-1-ilo H/H
- H
- 4 1H-imidazol-1-ilo Pr/H
- H
- 3 1H-imidazol-2-ilo H/H
- H
- 3 1H-imidazol-4-ilo H/H
- H
- 3 imidazolin-2-ilo H/H
Tabla 3
- R1
- Posición de W W R4/R5
- H
- 2 pirazol-3-ilo H/H
- H
- 3 pirazol-4-ilo H/H
- H
- 3 pirazol-5-ilo CH3/H
- H
- 3 (1,2,4-oxadiazol)-3-ilo H/H
- H
- 3 (1,3,4-oxadiazol)-2-ilo H/H
- H
- 3 (5-oxo-1,2,4-oxadiazol)-3-ilo H/H
- H
- 3 pirrol-1-ilo H/H
- H
- 4 pirrolidin-2-ilo H/H
- CH3
- 4 pirrolidin-2-ilo CH3/H
- H
- 4 (1,3-oxazol)-5-ilo H/H
- H
- 3 (1,3-oxazol)-5-ilo H/H
- H
- 2 (1,3-tiazol)-5-ilo H/H
Compuesto representativo II
En la fórmula ilustrada anteriormente, R1, R2, R4, R5, W, y la posición de sustitución de W se muestran en las tablas 4 y 5.
Tabla 4
- R1
- R2 Posición de W W R4/R5
- H
- 4-OH 3 1H-tetrazol-5-ilo H/H
- H
- 4-OCH3 3 1H-tetrazol-5-ilo H/H
- CH3
- 2-Cl 3 1H-tetrazol-5-ilo H/H
- H
- 2,6-Cl 3 1H-tetrazol-5-ilo H/H
- H
- 4-F 3 1H-tetrazol-5-ilo H/H
- H
- 4-Br 3 1H-tetrazol-5-ilo etilo/H
- H
- 3-OCH3 4 (1-metil-1H-tetrazol)-5-ilo H/H
- H
- 4-CH3 3 1H-tetrazol-5-ilo H/H
Tabla 5
- R1
- R2 Posición de W W R4/R5
- H
- 4-Cl 3 (1,2,3-triazol)-5-ilo CH3/H
- H
- 4-CF3 3 (1,2,3-triazol)-5-ilo H/H
- H
- 3-SCH3 4 (1,2,4-triazol)-2-ilo H/H
- H
- 3-SO2CH3 4 1H-imidazol-1-ilo H/H
- H
- 3-NHSO2CH3 4 1H-imidazol-1-ilo H/H
- H
- 4-OCH3 3 1H-imidazol-4-ilo H/H
- H
- 4-F 2 pirazol-3-ilo H/H
Compuesto representativo III
En la fórmula ilustrada anteriormente, R1, R2, R3, R4, R5, W, y la posición de sustitución de W se muestran en las tablas 6 y 7.
Tabla 6
- R1
- R2 Posición de W W R3 R4/R5
- H
- H
- 3 1H-tetrazol-5-ilo 9.Br H/H
- H
- 4-OCH3 3 1H-tetrazol-5-ilo 9-Cl H/H
- H
- 4-OH 3 1H-tetrazol-5-ilo 10-OCH3 H/H
- H
- 2-Cl 3 1H-tetrazol-5-ilo 9-Br H/H
- H
- 2,6-Cl 3 1H-tetrazol-5-ilo 9-CH3 H/H
- H
- H
- 3 1H-tetrazol-5-ilo 10-Cl CH3/H
- H
- 3-OCH3 4 (1-metil-1H-tetrazol)-5-ilo 9-CF3 H/H
Tabla 7 5
- R1
- R2 Posición de W W R3 R4/R5
- H
- 4-CH3 3 1H-tetrazol-1-ilo 9.CN Pr/H
- H
- H
- 3 (1,2,3-triazol)-5-ilo 9-OH H/H
- H
- H
- 3 (1,2,3-triazol)-5-ilo 10-F H/H
- H
- 3-Br 4 (1,2,4-triazol)-5-ilo 9-SCH3 H/H
- H
- H
- 4 1H-imidazol-1-ilo 8-OCH3 H/H
- H
- H
- 3 1H-imidazol-1-ilo 10-OCH3 CH3/CH3
Los efectos farmacológicos de la presente invención se describen a continuación.
El antagonismo de P2X4 del compuesto de la presente invención se mide como se describe a continuación.
Se adoptaron células 1321N1 que expresan de forma estable receptores P2X4 humanos para el ensayo de influjo de calcio. Las células P2X4/1321N1 se cultivaron en una placa de ensayo de 96 pocillos durante 24 horas en una atmósfera de CO2 al 5% a 37 ºC. El indicador de calcio Fura-2 AM disuelto en una disolución extracelular para la formación de imágenes de calcio se cargó sobre las células durante 45 minutos a temperatura ambiente. La fluorescencia se detectó mediante un lector de microplacas FLUOstar Optima (BMG Labtech). Las células se iluminaron alternativamente con dos longitudes de onda de excitación (340 nm y 380 nm) a través de una bombilla de xenón, y la fluorescencia emitida se midió a 510 nm. Se controlaron los cambios en la fluorescencia después del tratamiento con ATP 1 ∀M y se determinó la proporción de fluorescencia (F340/F380) como índice de cambio en el calcio intracelular. Los compuestos ensayados se añadieron a las células 15 min antes de la adición de ATP, y se calcularon las actividades de inhibición de los compuestos comparando la respuesta de Ca2+ con el control en ausencia del compuesto ensayado.
Como resulta evidente a partir de los resultados descritos a continuación mostrados en el ejemplo 17, el compuesto de la presente invención muestra un excelente antagonismo con el receptor P2X4.
Por tanto, se considera que el derivado de diazepindiona representado por la fórmula (I), o su sal farmacológicamente aceptable, que muestra antagonismo con el receptor P2X4, es eficaz como agente para la prevención o el tratamiento de dolores nociceptivos, inflamatorios y neuropáticos. Más concretamente, es eficaz como agente preventivo o terapéutico para dolores provocados por diversos cánceres, diabetes neurítica, enfermedades víricas, tales como herpes, y osteoartritis. El agente preventivo o terapéutico de la presente invención también puede utilizarse en combinación con otros agentes, tales como analgésicos opioides (por ejemplo, morfina, fentanilo), inhibidores del canal de calcio (por ejemplo, novocaína, lidocaína) o NSAID (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno). El agente para los dolores provocados por cánceres puede utilizarse en combinación con un carcinostático, tal como un producto quimioterapéutico.
El compuesto de la presente invención puede administrarse a seres humanos mediante procedimientos de administración habituales, tales como la administración oral o la administración parenteral.
El compuesto puede granularse de las maneras habituales para la preparación de productos farmacéuticos. Por ejemplo, el compuesto puede procesarse para producir granza, gránulos, polvos, cápsulas, suspensiones, inyecciones, supositorios y similares.
Para la preparación de estos productos farmacéuticos pueden utilizarse aditivos habituales, tales como vehículos, disgregantes, ligantes, lubricantes, tintes y diluyentes. Como vehículos, pueden mencionarse la lactosa, el Dmanitol, la celulosa cristalina y la glucosa. Además, puede mencionarse el almidón y la carboximetilcelulosa calcio (CMC-Ca) como disgregantes, el estearato de magnesio y el talco como lubricantes, y la hidroxipropilcelulosa (HPC), la gelatina y la polivinilpirrolidona (PVP) como ligantes. La preparación de una inyección puede realizarse empleando disolventes, estabilizantes, adyuvantes de la disolución, suspensiones, emulgentes, agentes suavizantes, tampones o conservantes.
El compuesto de la invención puede administrarse a un adulto generalmente en una cantidad de aproximadamente 0,01 mg a 100 mg diarios mediante administración parenteral, y de 1 mg a 2.000 mg diarios para la administración oral. La dosificación puede ajustarse tomando en cuenta la edad y las condiciones del paciente.
La presente invención se describe más a fondo mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplos
Ejemplo 1: 5-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
(1) 3-(1-nitro-2-naftilamino)benzonitrilo
Una disolución de 1-nitro-2-naftilamina (875 mg, 4,65 mmol), 3-bromobenzonitrilo (846 mg, 4,65 mmol), carbonato
de cesio (3,03 g, 9,30 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (213 mg, 0,23 mmol) y (+/-)-2,2'bis(difenilfosfino)-1,1'-binafatilo (217 mg, 0,35 mmol) en tolueno (10 ml) se calentó a 110 ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en una disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1) para producir el compuesto del título (503 mg, 37% de rendimiento).
RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) #: 7,37 (1H, d, J = 9 Hz), 7,4-7,6 (5H, m), 7,66 (1H, t, J = 8 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 9 Hz), 8,38(1H, d, J = 9 Hz), 8,98 (1H, s).
(2) 3-(1-amino-2-naftilamino)benzonitrilo
El 3-(1-nitro-2-naftilamino)benzonitrilo (1,16 g, 3,99 mmol) se hidrogenó en metanol (20 ml)/THF (40 ml) durante 4 horas a temperatura ambiente utilizando paladió al 10%-carbono (220 mg) como catalizador. Después de la eliminación del catalizador mediante filtración, el filtrado se concentró hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 99/1) para producir el compuesto del título como un cristal amarillo (968 mg, 93% de rendimiento).
RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) #: 4,38 (2H, s a), 5,45 (1H, s a), 6,87 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 7 Hz), 7,2-7,4 (3H, m), 7,4-7,5 (2H, m), 7,8-7,9 (2H, m).
(3) 5-(3-cianofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
A una disolución enfriada en hielo de 3-(1-amino-2-naftilamino)benzonitrilo (968 mg, 3,73 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadió cloruro de malonilo (436 ∀l, 4,48 mmol). La mezcla se agitó a 80 ºC durante 20 minutos, y después a 110 ºC durante 10 minutos. Después de que la mezcla de reacción se hubo enfriado hasta la temperatura ambiente, la parte de disolución de la mezcla de reacción se vertió en una disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El sólido precipitado en la mezcla de reacción se disolvió en cloroformo, se lavó con una disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, y salmuera saturada. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró a presión reducida. Los residuos se reunieron y cada producto se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/4), y el residuo se recristalizó en acetato de etilo para producir el compuesto del título como un cristal de color amarillo pálido (335 mg, 27% de rendimiento). P.f.: 220-222 ºC.
RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) #: 3,63 (2H, s), 6,93 (1H, d, J = 9 Hz), 7,5-7,7 (6H, m), 7,73 (1H, t, J = 7 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8 Hz), 8,10 (1H, d, J = 9 Hz), 8,61 (1H, s).
IR (cm-1, KBr): 3238, 2931, 2229, 1693, 1628, 1601, 1583, 1512, 1483, 1460, 1423, 1362, 1309, 1263, 1122, 993, 958, 899, 866, 816, 795, 769, 708, 679, 604, 565, 523, 492, 476, 432.
(4) 5-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
A una disolución de 5-(3-cianofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (150 mg, 0,458 mmol) en tolueno (2 ml)/DMF (0,5 ml) se le añadió azida de tri-n-butilestaño (252 □l, 0,916 mmol). La mezcla se agitó a 110 ºC durante 16 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla resultante se acidificó con ácido clorhídrico 1 M, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 9/1), y el residuo se recristalizó en acetato de etilo/hexano. El cristal se secó al vacío a 50 ºC durante 1 hora, para producir el compuesto del título como un cristal de color amarillo pálido (137 mg, 78%).
RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) #: 3,6-3,7 (2H, m), 6,68 (1H, s), 6,80 (1H, d, J = 9 Hz), 7,16 (1H, t, J = 8 Hz), 7,5-7,6 (2H, m), 7,67 (1H, t, J = 8 Hz), 7,8-7,9 (3H, m), 8,34 (1H, d, J = 9 Hz), 10,70 (1H, s a), 14,58 (1H, s a).
Ejemplo 2: Sal de potasio de la 5-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
A una disolución de 5-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (100 mg, 0,270 mmol) en etanol (2 ml) se le añadió una disolución de bicarbonato de potasio (27 mg, 0,270 mmol) en agua (0,5 ml), y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (10 ml), y después se lavó con cloroformo. La capa acuosa se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título como una forma amorfa amarilla (86 mg).
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) #: 3,15 (1H, d, J = 12 Hz), 3,70 (1H, d, J = 12 Hz), 7,03 (1H, d, J = 9 Hz), 7,18 (1H, d, J = 9 Hz), 7,45 (1H, t, J = 8 Hz), 7,5-7,7 (4H, m), 7,88 (1H, d, J = 8 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8 Hz), 8,27 (1H, d, J = 8 Hz), 10,87 (1H, s a).
IR (cm-1, KBr): 3803, 3676, 3651, 3568, 2372, 1697, 1655, 1577, 1541, 1508, 1466, 1419, 1375, 1317, 1257, 1190, 1084, 1041, 984, 953, 879, 806, 756, 696, 669, 567, 525, 503, 480, 430.
Ejemplo 3: 5-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
(1) 4-(1-nitro-2-naftilamino)benzonitrilo
El compuesto del título se preparó con un procedimiento similar al del ejemplo 1 (1).
RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) #: 7,25 (2H, d, J = 7 Hz), 7,46-7,53 (2H, m), 7,62-7,70 (3H, m), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz), 7,90 (1H, d, J = 9 Hz), 8,28 (1H, d, J = 9 Hz), 8,72 (1H, s a).
(2) 4-(1-amino-2-naftilamino)benzonitrilo
El compuesto del título se preparó con un procedimiento similar al del ejemplo 1 (2).
RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) #: 4,37 (2H, s a), 5,71 (1H, s a), 6,65-6,70 (2H, m), 7,20-7,30 (1H, m), 7,30-7,40 (1H, m), 7,45-7,55 (4H, m), 7,80-7,90 (2H, m).
(3) 5-(4-cianofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
El compuesto del título se preparó con un procedimiento similar al del ejemplo 1 (3). P.f.: 241-243 ºC.
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) #: 3,18 (1H, d, J = 12 Hz), 3,76 (1H, d, J = 12 Hz), 6,93 (1H, d, J = 9 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8 Hz), 7,60-7,73 (3H, m), 7,90-7,95 (3H, m), 8,28 (1H, d, J = 8 Hz), 10,96 (1H, s a).
IR (cm-1, KBr): 3236, 3153, 2929, 2231, 1684, 1664, 1599, 1500, 1471, 1423, 1369, 1313, 1255, 1225, 1201, 1176, 1111, 1018, 982, 920, 849, 823, 783, 748, 708, 677, 555, 498, 455, 428.
(4) 5-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
El compuesto del título se preparó con un procedimiento similar al del ejemplo 1 (4).
RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) #: 3,38 (1H, d, J = 12 Hz), 3,76 (1H, d, J = 12 Hz), 7,07 (1H, d, J = 9 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7 Hz), 7,65-7,77 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz), 8,11 (2H, d, J = 8 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8 Hz).
Ejemplo 4: Sal de sodio de la 5-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
El compuesto del título se preparó con bicarbonato de sodio con un procedimiento similar al del ejemplo 2. P.f.: 265-268 ºC.
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) #: 3,16 (1H, d, J = 12 Hz), 3,71 (1H, d, J = 12 Hz), 7,03 (1H, d, J = 9 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8 Hz), 7,58 (1H, t, J = 7 Hz), 7,63-7,70 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz), 8,01 (2H, d, J = 9 Hz), 8,26 (1H, d, J = 9 Hz), 10,89 (1H, s a).
IR (cm-1, KBr): 3496, 3060, 1689, 1662, 1601, 1529, 1473, 1442, 1427, 1387, 1321, 1286, 1259, 1205, 1140, 1111, 1041, 1014, 985, 879, 854, 816, 748, 721, 679, 540, 503, 444.
Ejemplo 5: 1-metil-5-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona y 1,3-dimetil-5[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
(1) 5-(3-cianofenil)-1-metil-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona y 5-(3-cianofenil)-1,3-dimetil-1Hnafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
A una disolución enfriada en agua de 5-(3-cianofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (98 mg, 0,30 mmol) en DMSO (1 ml) se le añadió hidruro de sodio al 50-72% (12 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, tras lo cual se le añadió yodometano (0,06 ml, 1 mmol). La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, tras lo cual se le añadió hidruro de sodio al 50-72% (6 mg) y yodometano (0,03 ml, 0,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se trató con agua fría, y se extrajo con acetato de etilo. La capa ortgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se lavó con acetato de etilo, y después con hexano para producir 5-(3-cianofenil)-1-metil-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona como un cristal de color amarillo pálido (28 mg, 27% de rendimiento). Después el disolvente de los lavados se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1) para producir 5(3-cianofenil)-1,3-dimetil-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona como un aceite de color amarillo pálido (9
mg, 8% de rendimiento).
5-(3-cianofenil)-1-metil-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
FAB-MS (m/z): 342 (M+1).
RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) #: 3,55 (1H, d, J = 12 Hz), 3,59 (3H, s), 3,65 (1H, d, J = 12 Hz), 6,92 (1H, d, J = 9
Hz), 7,5-7,7 (7H, m), 7,89 (1H, d, J = 8 Hz), 7,95 (1H, d, J = 9 Hz).
5-(3-cianofenil)-1,3-dimetil-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) #: 0,84 (3H, d, J = 8 Hz), 3,59 (3H, s), 4,10 (1H, q, J = 8 Hz), 6,87 (1H, d, J = 9 Hz),
7,5-7,7 (7H, m), 7,88 (1H, d, J = 8 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8 Hz).
(2) 1-metil-5-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
El compuesto del título se preparó a partir de la 5-(3-cianofenil)-1-metil-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)diona mencionada anteriormente con un procedimiento similar al del ejemplo 1 (4).
RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) #: 3,55 (1H, d, J = 12 Hz), 3,60 (3H, s), 3,70 (1H, d, J = 12 Hz), 7,02 (1H, d, J = 9 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8 Hz), 7,45 (1H, t, J = 8 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7 Hz), 7,6-7,7 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 8 Hz), 7,91 (1H, d, J = 9 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8 Hz), 8,01 (1H, s).
(3) 1,3-dimetil-5-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
El compuesto del título se preparó a partir de la 5-(3-cianofenil)-1,3-dimetil-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin2,4(3H,5H)-diona mencionada anteriormente con un procedimiento similar al del ejemplo 1 (4).
RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) #: 1,51 (3H, d, J = 7 Hz), 3,55 (3H, s), 3,71 (1H, q, J = 7 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8 Hz), 7,51 (1H, t, J = 7 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8 Hz), 7,9-8,0 (3H, m).
Ejemplo 6: 5-[2-cloro-5-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
(1) 4-cloro-3-(1-nitro-2-naftilamino)benzonitrilo
Una suspensión de 1-nitro-2-naftiltriflato (1,50 g, 4,67 mmol), 3-amino-4-clorobenzonitrilo (1,05 g, 6,87 mmol), carbonato de potasio (645 mg, 4,67 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (162 mg, 0,14 mmol) y trifenilfosfina (65 mg, 0,47 mmol) en tolueno (45 ml) se agitó a 110 ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se diluyó con cloroformo, se lavó con ácido clorhídrico 0,2 M, una disolución de bicarbonato de sodio acuosa y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1) para producir el compuesto del título (900 mg, 60% de rendimiento).
RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) #: 7,31 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 9 Hz), 7,52 (1H, t, J = 8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 1 Hz), 7,68 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 8 Hz), 7,96 (1H, d, J = 9 Hz), 8,25 (1H, d, J = 9 Hz), 8,67 (1H, s a).
- (2)
- 4-cloro-3-(1-amino-2-naftilamino)benzonitrilo El compuesto del título se preparó con un procedimiento similar al del ejemplo 1 (2). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) #: 4,40 (2H, s a), 6,01 (1H, s a), 6,68 (1H, d, J = 2 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 2, 8 Hz),
7,18 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 9 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8 Hz), 7,5-7,6 (2H, m), 7,8-7,9 (2H m).
- (3)
- 5-(2-cloro-5-cianofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona El compuesto del título se preparó con un procedimiento similar al del ejemplo 1 (3). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) #: 3,6-3,7 (2H, m), 6,8-7,0 (1H, m), 7,2-8,2 (8H, m), 8,2-8,6 (1H, m).
- (4)
- 5-[2-cloro-5-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona El compuesto del título se preparó con un procedimiento similar al del ejemplo 1 (4). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) #: 3,1-3,4 (1H m), 3,82, 3,86 (1H, d cada uno, J = 12 Hz), 6,96, 7,10 (1H, d cada
uno, J = 9 Hz), 7,5-8,6 (7H, m), 8,24, 8,30 (1H, d cada uno, J = 8 Hz), 10,9-11,1 (1H, m).
El compuesto del título se preparó con bicarbonato de sodio con un procedimiento similar al del ejemplo 2.
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) #: 3,18, 3,21 (1H, d cada uno, J = 12 Hz), 3,78, 3,80 (1H, d cada uno, J = 12 Hz), 6,98, 7,08 (1H, d cada uno, J = 9 Hz), 7,4-8,4 (5H, m), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz), 8,0-8,1 (1H, m), 8,23, 8,26 (1H, d cada uno, J = 9 Hz), 10,96 (1H, s a).
Ejemplo 8: 5-[2-metil-5-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
El compuesto del título se preparó con un procedimiento similar al del ejemplo 6 (1)-(4).
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) #: 1,77 (1,5H, s), 2,47 (1,5H, s), 3,1-3,3 (1H, m), 3,81 (0,5H, d, J = 12 Hz), 3,86 (0,5H, d, J = 12 Hz), 6,88 (0,5H, d, J = 9 Hz), 7,11 (0,5H, d, J = 9 Hz), 7,40 (0,5H, s), 7,51 (0,5H, d, J = 8 Hz), 7,57,8 (3H,m), 7,92 (1H, d, J = 8 Hz), 7,9-8,1 (1H, m), 8,2-8,3 (2H, m), 10,96 (0,5H, s a), 11,03 (0,5H, s a).
El compuesto del título se preparó con bicarbonato de sodio con un procedimiento similar al del ejemplo 2.
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) #: 1,70 (1,5H, s), 2,32 (1,5H, s), 3,19 (1H, d, J = 12 Hz), 3,78 (0,5H, d, J = 12 Hz), 3,80 (0,5H, d, J = 12 Hz), 6,91 (0,5H, d, J = 9 Hz), 7,11 (0,5H, d, J = 9 Hz), 7,2-7,3 (1H, m), 7,44 (0,5H, d, J = 8 Hz), 7,5-7,7 (3H, m), 7,8-8,0 (2H, m), 8,18 (0,5H, s), 8,25 (1H, t, J = 8 Hz), 10,96 (1H, s a).
Ejemplo 10: 5-[2-bromo-5-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
El compuesto del título se preparó con un procedimiento similar al del ejemplo 6 (1)-(4).
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) #: 3,20 (1H, d, J = 12 Hz), 3,76 (1H, d, J = 12 Hz), 7,07 (1H, d, J = 9 Hz), 7,5-7,9 (5H, m), 7,94 (1H, d, J = 8 Hz), 8,20 (1H, s), 8,30 (1H, d, J = 8 Hz), 10,94 (1H, s).
Ejemplo 11: 5-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona y 5-[3-(1-metil1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
A una disolución de la sal de potasio de la 5-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (123 mg, 0,30 mmol) en DMSO (3 ml) se le añadió yodometano (0,09 ml, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 64 horas, tras lo cual se añadió ácido clorhídrico 1 M, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/2-1/3). La diona bruta se obtuvo a partir de las fracciones de (hexano/acetato de etilo = 1/2) como un cristal de color amarillo pálido, que se recristalizó en acetato de etilo/hexano para producir el compuesto mencionado anteriormente (57 mg, 50% de rendimiento). P.f.: 252-254 ºC.
RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) #: 3,64 (2H, s), 4,36 (3H, s), 7,06 (1H, d, J = 9 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8 Hz), 7,5-7,7 (3H, m), 7,71 (1H, t, J = 8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8 Hz), 7,97 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 8 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8 Hz), 8,34 (1H, s).
IR (cm-1, KBr): 3188, 3070, 3022, 2933, 1697, 1662, 1579, 1522, 1462, 1421, 1383, 1306, 1259, 1207, 1113, 1053, 1014, 985, 949, 870, 820, 748, 723, 692, 640, 565, 521, 488, 436.
Y después se obtuvo la 5-[3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona a partir de las fracciones de (hexano/acetato de etilo = 1/3) como un cristal blanco (18 mg, 16% de rendimiento).
RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) #: 3,62 (1H, d, J = 12 Hz), 3,66 (1H, d, J = 12 Hz), 4,19 (3H, s), 7,03 (1H, d, J = 9 Hz), 7,41(1H, d, J = 8 Hz), 7,6-7,8 (6H, m), 7,88 (1H, d, J = 8 Hz), 8,08 (1H, d, J = 9 Hz), 8,30 (1H, s).
Ejemplo 12: 5-[3-(5-oxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
(1) 5-[3-(N-hidroxiamidino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Una disolución de 5-(3-cianofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (37 mg, 0,11 mmol), hidrocloruro de hidroxilamina (76 mg, 1,1 mmol) y trietilamina (0,16 ml, 1,1 mmol) en THF (0,65 ml)/metanol (1,3 ml) se
calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, y al residuo se le añadió agua (4 ml). El cristal precipitado se filtró y se lavó con agua. El cristal se secó al vació a 50 ºC para producir el compuesto del título como un cristal de color gris claro (36 mg, 91%).
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) #: 3,16 (1H, d, J = 12 Hz), 3,73 (1H, d, J = 12 Hz), 5,83 (2H, s a), 7,00 (1H, d, J = 9 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8 Hz), 7,4-7,5 (2H, m), 7,6-7,7 (4H, m), 7,92 (1H, d, J = 8 Hz), 8,26 (1H, d, J = 8 Hz), 9,64 (1H, s), 10,92 (1H, s).
(2) 5-[3-(5-oxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
A una suspensión de 5-[3-(N-hidroxiamidino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (36 mg, 0,1 mmol) en diclorometano (18 ml) se le añadió piridina (0,012 ml, 0,15 mmol) y clorocarbonato de fenilo (0,016 ml, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se añadió agua fría. Después de agitar la mezcla durante 20 min, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. A una suspensión del cristal de color amarillo pálido obtenido en acetonitrilo (10 ml) se le añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (0,03 ml, 0,2 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de retirar el disolvente, el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 10/1) para producir un cristal de color amarillo pálido. El cristal se lavó con cloroformo para producir el compuesto del título como un cristal blanco (20 mg, 52% de rendimiento).
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) #: 3,19 (1H, d, J = 12 Hz), 3,77 (1H, d, J = 12 Hz), 6,99 (1H, d, J = 9 Hz), 7,5-7,8 (6H, m), 7,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8 Hz), 8,29 (1H, d, J = 9 Hz), 10,96 (1H, s), 12,98 (1H, s a).
Ejemplo 13: 5-[3-(5-tioxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
A una disolución enfriada en hielo de 5-[3-(N-hidroxiamidino)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (310 mg, 0,94 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (561 □l, 3,75 mmol) en acetonitrilo (5,7 ml) se le añadió gota a gota una disolución de tiocarbonildiimidazol (251 mg, 1,41 mmol) en acetonitrilo (6 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, tras lo cual se le añadió ácido clorhídrico 1 M, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1 a aproximadamente 0/1) para producir el compuesto del título (161 mg, 41% de rendimiento).
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) #: 3,18 (1H, d, J = 12 Hz), 3,76 (1H, d, J = 12 Hz), 7,00 (1H, d, J = 9 Hz), 7,5-7,8 (6H, m), 7,87 (1H, d, J = 8 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8 Hz), 8,27 (1H, d, J = 9 Hz), 10,94 (1H, s a).
Ejemplo 14: Sal de sodio de la 5-[3-(5-tioxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin2,4(3H,5H)-diona
A una disolución de 5-[3-(5-tioxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (83 mg, 0,20 mmol) en etanol (8,7 ml) se le añadió una disolución de hidróxido de sodio 0,01 M (19,5 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión redudica para producir el compuesto del título (89 mg, cuantitativo).
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) #: 3,17 (1H, d, J = 12 Hz), 3,73 (1H, d, J = 12 Hz), 7,02 (1H, d, J = 9 Hz), 7,37 (1H, d, J = 7 Hz), 7,5-7,8 (5H, m), 7,83 (1H, d, J = 8 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8 Hz), 8,25 (1H, d, J = 9 Hz), 10,88 (1H, s a).
Ejemplo 15: 5-[3-(oxazol-2-il)fenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
(1) 1-nitro-N-[3-(oxazol-2-il)fenil]-2-naftilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-nitro-2-naftiltriflato y 3-(oxazol-2-il)anilina con un procedimiento similar al del ejemplo 6 (1).
RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) #: 7,26 (1H, s), 7,35 (1H, d, J = 8 Hz), 7,3-7,5 (2H, m), 7,52 (1H, t, J = 8 Hz), 7,64 (1H, t, J = 8 Hz), 7,7-7,8 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 9 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz), 7,97 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 9 Hz), 9,40 (1H, s).
(2) N2-[3-(oxazol-2-il)fenil]naftalen-1,2-diamina
El compuesto del título se preparó con un procedimiento similar al del ejemplo 1 (2).
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) #: 5,38 (2H, s), 6,7-6,9 (1H, m), 7,1-7,3 (5H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,63 (1H s), 7,7-7,8 (1H, m), 8,10 (1H, s), 8,1-8,2 (1H, m).
(3) 5-[3-(oxazol-2-il)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
El compuesto del título se preparó con un procedimiento similar al del ejemplo 1 (3).
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) #: 3,19 (1H, d, J = 12 Hz), 3,76 (1H, d, J = 12 Hz), 7,03 (1H, d, J = 9 Hz), 7,3-7,5 (2H, m), 7,5-7,8 (4H, m), 7,82 (1H, s), 7,9-8,0 (2H, m), 8,21 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 8 Hz), 10,93 (1H, s).
IR (cm-1, KBr): 3282, 1701, 1655, 1599, 1558, 1512, 1473, 1425, 1362, 1311, 1248, 1140, 1107, 1041, 985, 953, 912, 876, 818, 768, 735, 694, 677, 633, 602, 557, 494, 442.
Ejemplo 16: 5-[3-(1H-pirazol-4-il)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
(1) 5-(3-bromofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
El compuesto del título se preparó a partir de 1-nitro-2-naftiltriflato y 3-bromoanilina con un procedimiento similar al del ejemplo 6 (1), ejemplo 1 (2) y (3).
RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) #: 3,61 (2H, s), 7,01 (1H, d, J = 9 Hz), 7,2-7,3 (2H, m), 7,42 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 8 Hz), 7,6-7,7 (2H, m), 7,71 (1H, t, J = 8 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8 Hz), 8,08 (1H, d, J = 9 Hz), 8,45 (1H, s a).
(2) 5-[3-(1H-pirazol-4-il)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona
Una suspensión de 5-(3-bromofenil)-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona (96 mg, 0,25 mmol), éster de pinacol del ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-1H-pirazol-4-borónico (88 mg, 0,30 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (15 mg, 0,013 mmol), una disolución de carbonato de potasio acuosa 1 M (0,38 ml) en tolueno (7 ml)/etanol (3 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida para producir un cristal marrón (125 mg). El cristal se lavó con acetato de etilo, con hexano y después con cloroformo para producir el compuesto del título como un cristal gris (65 mg, 72%). P.f.: >280 ºC.
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) #: 3,18 (1H, d, J = 12 Hz), 3,72 (1H, d, J = 12 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8 Hz), 7,05 (1H, d, J = 9 Hz), 7,43 (1H, t, J = 8 Hz), 7,53 (1H s), 7,5-7,7 (4H, m), 7,91 (1H, d, J = 7 Hz), 8,21 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 8 Hz), 10,89 (1H, s), 12,96 (1H, s).
IR (cm-1, KBr): 3236, 2931, 1693, 1666, 1608, 1583, 1514, 1475, 1415, 1381, 1309, 1263, 1200, 1151, 1038, 995, 968, 937, 856, 816, 789, 758, 696, 675, 625, 567, 480, 461, 430, 407.
Ejemplo 17: Procedimiento experimental
El antagonismo con el receptor P2X4 del compuesto de la presente invención se midió como se describe a continuación.
Se adoptaron células 1321N1 que expresan de forma estable receptores P2X4 humanos para el ensayo de influjo de calcio. Las células P2X4/1321N1 se cultivaron en una placa de ensayo de 96 pocillos durante 24 horas en una atmósfera de CO2 al 5% a 37 ºC. El indicador de calcio Fura-2 AM disuelto en una disolución extracelular para la formación de imágenes de calcio se cargó sobre las células durante 45 minutos a temperatura ambiente. La fluorescencia se detectó mediante un lector de microplacas FLUOster Optima (BMG Labtech). Las células se iluminaron alternativamente con dos longitudes de onda de excitación (340 nm y 380 nm) a través de una bombilla de xenón, y la fluorescencia emitida se midió a 510 nm. Se controlaron los cambios en la fluorescencia después del tratamiento con ATP 1 ∀M y se determinó la proporción de fluorescencia (F340/F380) como índice de cambio en el calcio intracelular. Los compuestos ensayados se añadieron a las células 15 min antes de la adición de ATP, y se calcularon las actividades de inhibición de los compuestos comparando la respuesta de Ca2+ con el control en ausencia del compuesto ensayado.
Resultados experimentales
Tabla 8
- Compuesto de ensayo
- CI50 (∀M)
- Ejemplo 2
- 0,38
- Ejemplo 4
- 0,75
- Ejemplo 15
- 4,2
- Ejemplo 16
- 3,6
Como resulta evidente a partir de la tabla 8, los compuestos de la presente invención tienen un excelente antagonismo con el receptor P2X4.
Claims (17)
- REIVINDICACIONES1.-Un derivado de diazepindiona que tiene la siguiente fórmula (I), o su sal farmacológicamente aceptable:en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con fenilo;cada uno de R2 y R3 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, un grupo alquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo dialquilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo acilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo acilamino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alquilsulfonilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, carboxilo, un grupo acilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxicarbonilo que contiene un resto alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, carbamoílo, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilsulfinilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, o sulfamoílo;cada uno de R4 y R5 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con fenilo; yW representa un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, y que opcionalmente tiene un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, ciano, oxo, y tioxo.
- 2.-Un derivado de diazepindiona, o su sal farmacológicamente aceptable, según la reivindicación 1, en el que W es tetrazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-oxadiazol, pirazol o imidazol que opcionalmente tienen un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, ciano, oxo, y tioxo.
- 3.-Un derivado de diazepindiona, o su sal farmacológicamente aceptable, según la reivindicación 1, en el que W es tetrazol, 1,2,4-triazol, o 1,2,3-triazol que opcionalmente tienen un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, y ciano.
- 4.-Un derivado de diazepindiona, o su sal farmacológicamente aceptable, según la reivindicación 1, en el que W es 5-oxo-1,2,4-oxadiazol o 5-tioxo-1,2,4-oxadiazol.
- 5.-Un derivado de diazepindiona, o su sal farmacológicamente aceptable, según la reivindicación 1, en el que W es tetrazol.
- 6.-Un derivado de diazepindiona, o su sal farmacológicamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono.
- 7.-Un derivado de diazepindiona, o su sal farmacológicamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 es un átomo de hidrógeno.
- 8.-Un derivado de diazepindiona, o su sal farmacológicamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R4 es un átomo de hidrógeno, y R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono.
- 9.-Un derivado de diazepindiona, o su sal farmacológicamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que cada uno de R4 y R5 es un átomo de hidrógeno.
- 10.-Un derivado de diazepindiona, o su sal farmacológicamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, carboxilo, un grupo acilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, o un grupo alcoxicarbonilo que contiene un resto alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono.
- 11.-Un derivado de diazepindiona, o su sal farmacológicamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R2 es un átomo de hidrógeno.
- 12.-Un derivado de diazepindiona, o su sal farmacológicamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, carboxilo, un grupo acilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, o un grupo alcoxicarbonilo que contiene un resto alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono.
- 13.-Un derivado de diazepindiona, o su sal farmacológicamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R3 es un átomo de hidrógeno.
- 14.-Un derivado de diazepindiona, o su sal farmacológicamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su uso como antagonista del receptor P2X4.
- 15.-Un derivado de diazepindiona, o su sal farmacológicamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su uso en un procedimiento para prevenir o tratar dolores neuropáticos.
- 16.-Un derivado de diazepindiona, o su sal farmacológicamente aceptable, según la reivindicación 1, en el que el derivado de diazepindiona es 5-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona.
- 17.-Un derivado de diazepindiona, o su sal farmacológicamente aceptable, según la reivindicación 1, en el que el derivado de diazepindiona es 5-[3-(5-tioxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenil]-1H-nafto[1,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)diona.
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