ES2440323T3 - Derivados de pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazinas, su preparación y su aplicación en terapéutica - Google Patents

Derivados de pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazinas, su preparación y su aplicación en terapéutica Download PDF

Info

Publication number
ES2440323T3
ES2440323T3 ES10710681.7T ES10710681T ES2440323T3 ES 2440323 T3 ES2440323 T3 ES 2440323T3 ES 10710681 T ES10710681 T ES 10710681T ES 2440323 T3 ES2440323 T3 ES 2440323T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
pyrazolo
isopropyl
triazine
ylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10710681.7T
Other languages
English (en)
Inventor
Laurent Meijer
Hervé Galons
Benoït JOSEPH
Florence Popowycz
Nassima Oumata
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Universite Paris Descartes
Universite Claude Bernard Lyon 1
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Universite Paris Descartes
Universite Claude Bernard Lyon 1
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM, Universite Paris Descartes, Universite Claude Bernard Lyon 1 filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Application granted granted Critical
Publication of ES2440323T3 publication Critical patent/ES2440323T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)

Abstract

Compuesto de fórmula (I) siguiente:**Fórmula** en la que: R1 representa un grupo alquilo(C1-C6) o un grupo cicloalquilo(C3-C6), R2 representa un grupo alquilo(C1-C6), un grupo cicloalquilo(C3-C6), un grupo alquenilo(C1-C6), un grupofluoroalquilo(C1-C6), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3) o un grupo alcoxi(C1-C6)-alquilo (C1-C6), sustituido (i) por uno atres grupos hidroxi, o (ii) por un grupo NRaRb, en el que Ra y Rb representan independientemente un átomo dehidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3), o bien R2 representa un grupo pirrolidinilmetilo sustituido por uno a tres grupos hidroxi, estando dicho grupo R2 eventualmente sustituido por un grupo -OCOR3, en el que R3 representa un derivado deaminoácido natural o no natural o un grupo piperidilo de fórmula (B) **Fórmula**

Description

Derivados de pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazinas, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
5 La invencion se refiere a unos derivados de pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazinas, a su preparacion y a su aplicacion en terapeutica. Un cierto numero de documentos describen unos compuestos derivados de pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazinas.
10 Asi, a partir del documento WO 2005/082908 se conocen unos compuestos pirazolotriazinas como inhibidores de quinasa. A partir del documento WO 2002/50079 se conocen unos compuestos inhibidores de quinasas dependientes de las ciclinas (CDK) y de la glicogeno sintasa quinasa-3 (GSK-3).
15 Por ultimo, el documento WO 2004/011464 describe, entre otros, unos compuestos inhibidores de las fosfodiesterasas PDE2 y PDE4. Por otra parte, 8ettayeb et al., "N-&-N, a new class of cell death-inducing kinase inhibitors derived from the purine
20 roscovitine", Mol. Cancer Ther. 2008, 7, 2713 y "Pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine as a purine bioisostere: access to potent cyclin-dependent kinase inhibitor (R)-roscovitine analogue", J. Mecl. Chem. 2009, 52, 655, describen el potencial antitumoral del compuesto denominado N-&-N1:
25 La invencion tiene por objeto unos compuestos que responden a la formula (I) siguiente:
en la que:
30 R1 representa un grupo alquilo(C1-C6) o un grupo cicloalquilo(C3-C6), R2 representa un grupo alquilo(C1-C6), un grupo cicloalquilo(C3-C6), un grupo alquenilo(C1-C6), un grupo fluoroalquilo(C1-C6), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3) o un grupo alcoxi(C1-C6)-alquilo(C1-C6), sustituido (i) por uno a
35 tres grupos hidroxi, o (ii) por un grupo NRaRb, en el que Ra y Rb representan independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(C1-C3),
o bien R2 representa un grupo pirrolidinilmetilo sustituido por uno a tres grupos hidroxi,
40 estando dicho grupo R2 eventualmente sustituido por un grupo -OCOR3, en el que R3 representa un derivado de aminoacido natural o no natural o un grupo piperidilo de formula (8)
en la que:
R4 representa un hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo(C1-C3), un grupo hidroxi-alquilo(C1-C3) o un grupo -NRaRb, en el que Ra y Rb son tal como se han definido anteriormente, y R5 representa un hidrogeno, un 5 grupo alquilo(C1-C3), un grupo -N(Me)2, un grupo piperidilo o un grupo morfolinilo.
R9 tiene el mismo significado que R2 y puede tambien representar un atomo de hidrogeno,
alternativamente, R2 y R9 forman juntos, con el atomo de nitrogeno que los lleva, un heterociclo seleccionado de
10 entre los grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, y piperidinilpiperidinilo, pudiendo estos heterociclos estar sustituidos por uno a tres grupos seleccionados de entre hidroxi, alquilo(C1-C6) o alcoxi(C1-C6)-alquilo(C1-C6), estando estos dos grupos sustituidos (i) por uno a tres grupos hidroxi, o (ii) con un grupo NRaRb, en el que Ra y Rb representan independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(C1-C3),
15 X e Y representan independientemente un grupo fenilo o un grupo heteroarilo, pudiendo dichos grupos heteroarilo y fenilo estar sustituidos por uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre un grupo alquilo(C1-C2), un grupo alcoxi(C1-C2), un atomo de halogeno, un grupo fluoroalquilo(C1-C2), un grupo fluoroalcoxi(C1-C2), un grupo hidroxi, un grupo -COOH, un grupo CONHR6 y un grupo -NRaRb, en el que Ra y Rb son tal como se han definido anteriormente,
20 R6 es un hidrogeno o un grupo alquilo(C1-C3),
estando dicho grupo heteroarilo seleccionado de entre un grupo tienilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo tiazolilo, un grupo pirrolilo y un grupo furanilo, 25 asi como sus sales farmaceuticamente aceptables.
Dicho grupo derivado de aminoacido natural o no natural puede derivar de los 20 aminoacidos naturales. Entre dichos aminoacidos naturales, se pueden citar en particular la L-valina, la L-leucina, la L-serina, la L-treonina, la 30 L-asparagina y el acido aspartico.
Entre los derivados de aminoacidos no naturales, se pueden citar los derivados acilados de los aminoacidos naturales, a saber que comprenden en lugar del grupo -COOH terminal un grupo alquilcarbonilo(C1-C3) o un grupo alcoxicarbonilo(C1-C4), en particular un grupo metilcarbonilo que da un derivado acetilo o tambien un grupo terc
35 butoxicarbonilo que da un derivado 8oc.
Tambien se pueden utilizar unos derivados de aminoacidos de configuracion D.
Segun un aspecto de la invencion, el grupo heteroarilo se selecciona de entre un grupo tienilo, un grupo furanilo y un 40 grupo piridilo.
Segun un aspecto particular de la invencion, R3 representa una de las formulas (a-1) a (a-5) siguientes:
en las que 8oc representa un grupo terc-butoxicarbonilo yAc un grupo acetilo, asi como sus enantiomeros.
Los compuestos de formula (I) pueden comprender uno o varios atomos de carbono asimetricos. Por lo tanto, 50 pueden existir en forma de enantiomeros o de diaestereoisomeros. Estos enantiomeros, diaestereoisomeros, asi como sus mezclas, incluyendo las mezclas racemicas, forman parte de la invencion.
Los compuestos de formula (I) pueden existir en el estado de bases o de sales de adicion con acidos. Dichas sales de adicion forman parte de la invencion.
Estas sales estan ventajosamente preparadas con unos acidos farmaceuticamente aceptables, pero las sales de 5 otros acidos utiles, por ejemplo para la purificacion o el aislamiento de los compuestos de formula (I), forman parte tambien de la invencion.
Entre los acidos farmaceuticamente aceptables, se pueden citar en particular el acido clorhidrico, el acido bromhidrico, el acido trifluoroacetico, el acido fumarico, el acido tartrico, el acido citrico, el acido ascorbico y el acido 10 maleico.
Los compuestos de formula (I) pueden tambien existir en forma de hidratos o de solvatos, a saber en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moleculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos tambien forman parte de la invencion.
15 En el ambito de la presente invencion, se entiende por:
-
(Ct-Cz) en el que t y z pueden tener los valores de 1 a 6, una cadena carbonada que puede tener de t a z
atomos de carbono, por ejemplo (C1-C3) una cadena carbonada que puede tener de 1 a 3 atomos de 20 carbono;
-
"halogeno" un atomo seleccionado de entre el fluor, el cloro, el bromo y el yodo, en particular entre el fluor, el cloro y el bromo;
25 - un grupo alquilo: un grupo alifatico saturado lineal o ramificado. A titulo de ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, etc.;
-
un grupo alquenilo: un grupo alifatico lineal o ramificado que comprende una o dos insaturaciones. A titulo de
ejemplo, se pueden citar los grupos etelino, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, terc-butenilo, 30 pentenilo, etc.;
-
un grupo cicloalquilo: un grupo alquilo ciclico. A titulo de ejemplos, se pueden citar los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.;
35 - un grupo alcoxi: un grupo -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente;
-
un grupo fenilo, al mismo tiempo fenilo (monovalente) y el grupo divalente correspondiente fenileno;
-
un grupo heteroarilo, al mismo tiempo heteroarilo (monovalente) y el grupo divalente correspondiente
40 heteroarileno, representando dicho grupo heteroarilo un grupo mono o biciclico, aromatico o no, que comprende uno o dos heteroatomos tales como el nitrogeno, el oxigeno o el azufre;
-
un grupo fluoroalquilo y un grupo fluoroalcoxi, respectivamente un grupo alquilo y un grupo alcoxi, tal como se
han definido anteriormente, sustituidos por lo menos por un atomo de fluor. A titulo de ejemplos, se pueden 45 citar los grupos perfluoroalquilos, tales como los trifluorometilo o el perfluoropropilo.
Segun un modo de realizacion particular, el grupo R1 representa un grupo etilo o un grupo isopropilo.
Segun un modo de realizacion particular, los grupos X e Yno estan sustituidos.
50 Segun otro modo de realizacion particular, cuando uno por lo menos de los grupos X e Y esta sustituido, este comprende uno o dos grupos de sustitucion y dicho grupo de sustitucion se selecciona ventajosamente de manera independiente de entre un grupo alquilo(C1-C2), un grupo fluoroalquilo(C1-C2), un grupo alcoxi(C1-C2), un grupo fluoroalcoxi(C1-C2), un atomo de halogeno, un grupo hidroxi y un grupo -COOH.
55 Aun segun este otro modo de realizacion, cuando Y es un grupo heteroarilo y esta monosustituido, la sustitucion se situa ventajosamente en la posicion 3 o 5.
Segun otro modo de realizacion particular, el grupo R2 representa una de las formulas siguientes, siendo el grupo R9 60 entonces un atomo de hidrogeno:
Segun un modo de realizacion aun mas particular, el grupo R2 representa una de las formulas (b-1), (b-2), (b-10), (b11), (b-13), (b-14) o (b-15) tal como se han definido anteriormente.
5 Segun un modo de realizacion particular, cuando R2 y R9 forman juntos un heterociclo, el grupo pirrolidinilo es ventajosamente un grupo pirrolidin-1-ilo, el grupo piperidinilo es ventajosamente un grupo piperidin-1-ilo, el grupo piperazinilo es ventajosamente un grupo piperazin-1-ilo y el grupo piperidinilpiperidinilo es ventajosamente un grupo piperidin-4-ilpiperidin-1-ilo.
Segun aun otro modo de realizacion particular, el grupo NR2R9 presenta una de las formulas (b-35) a (b-43), con la 15 exclusion de los grupos (b-38) y (b-39).
Segun otro modo de realizacion aun mas particular, la invencion se refiere a unos compuestos de formula (I) tal como se han definido anteriormente, en la que R1 representa un grupo isopropilo; R2 representa un grupo alquilo(C1-C6), un grupo fluoroalquilo(C1-C6), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), o un grupo alcoxi(C1-C6)-alquilo(C1-C6), estando
20 dicho grupo sustituido por uno a tres grupos hidroxi y ventajosamente representa una de las formulas (b-1), (b-2), (b10), (b-11), (b-13), (b-14) o (b-15) tal como se han definido anteriormente; y X e Y son tal como se han definido anteriormente y no estan sustituidos, y son ventajosamente de manera independiente un grupo fenilo, un grupo piridilo o un grupo tienilo, entendiendose que X e Y no son simultaneamente n grupo tienilo o un grupo piridilo.
Entre los compuestos objetos de la invencion, se puede citar un primer grupo de compuestos de formula (Ia), cubiertos por la formula (I):
en la que:
R1 es tal como se ha definido anteriormente y es ventajosamente un grupo isopropilo,
5 R2 y R9 representan independientemente un grupo alquilo(C1-C6), un grupo fluoroalquilo(C1-C6), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3) o un grupo alcoxi(C1-C6)-alquilo(C1-C6), estando dicho grupo sustituido por uno a tres grupos hidroxi pudiendo R9 representar un atomo de hidrogeno y R2 representa ventajosamente una de las formulas (b1), (b-2), (b-10), (b-11), (b-13), (b-14) o (b-15) tal como se han definido anteriormente, mientras que R9 es un
10 atomo de hidrogeno,
o bien R2 y R9 forman juntos, con el atomo de nitrogeno que los lleva, un grupo piperidin-1-ilo o piperidin-4ilpiperidin-1-ilo, estando dicho grupo sustituido por uno a tres grupos alquilo(C1-C6) sustituido por un grupo hidroxi, y R2 y R9 tomados juntos representan ventajosamente una de las formulas (b-37), (b-38), (b-39) o (b-40)
15 tal como se han definido anteriormente,
R7 y R8 representan independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo(C1-C2), un grupo fluoroalquilo(C1-C2), un grupo alcoxi(C1-C2), un grupo fluoroalcoxi(C1-C2), un atomo de halogeno, un grupo hidroxi
o un grupo -COOH,
20 G representa -CH=, o -N=, y
cuando G representa -CH=, los grupos W y Z representan bien simultaneamente -CH=, o bien uno representa -N= y el otro representa -CH=,
25 cuando G representa -N=, entonces W y Z representan -CH=.
Entre los compuestos objetos de la invencion, se puede citar un segundo grupo de compuestos de formula (Ib),
cubiertos por la formula (I)
en la que:
R1 es tal como se ha definido anteriormente, y es ventajosamente un grupo isopropilo,
35 R2 representa un grupo alquilo(C1-C6), un grupo fluoroalquilo(C1-C6), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), o un grupo alcoxi(C1-C6)-alquilo(C1-C6), estando dicho grupo sustituido por uno a tres grupos hidroxi, y ventajosamente representa una de las formulas (b-1), (b-2), (b-10), (b-11), (b-13), (b-14) o (b-15) tal como se han definido anteriormente, y
40 R7 y R8 representan independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo(C1-C2), un grupo fluoroalquilo(C1-C2), un grupo alcoxi(C1-C2), un grupo fluoroalcoxi(C1-C2), un atomo de halogeno, un grupo hidroxi
o un grupo -COOH.
Entre los compuestos objetos de la invencion, se puede citar un tercer grupo de compuestos de formula (lc), 45 cubiertos por la formula (I):
en la que:
5 R1 es tal como se ha definido anteriormente y es ventajosamente un grupo etilo o isopropilo,
o bien R9 es un atomo de hidrogeno y R2 representa un grupo alquilo(C1-C6), un grupo fluoroalquilo(C1-C6), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3) o un grupo alcoxi(C1-C6)-alquilo(C1-C6), estando dicho grupo sustituido por uno a tres grupos hidroxi, y ventajosamente representa una de las formulas (b-1), (b-2), (b-10), (b-11), (b-13), (b-14) o (b
10 15) tal como se han definido anteriormente,
o bien R2 y R9 forman juntos, con el atomo de nitrogeno que los lleva, un grupo piperidin-1-ilo o piperidin-4ilpiperidin-1-ilo, estando dicho grupo sustituido por uno a tres grupos alquilo(C1-C6) sustituido por un grupo hidroxi, y R2 y R9 tomados juntos representan ventajosamente una de las formulas (b-37), (b-38), (b-39) o (b-40)
15 tal como se han definido anteriormente, y
R7 y R8 representan independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo(C1-C2), un grupo fluoroalquilo(C1-C2), un grupo alcoxi(C1-C2), un grupo fluoroalcoxi(C1-C2), un atomo de halogeno, un grupo hidroxi
o un grupo -COOH.
20 Entre los compuestos objetos de la invencion, se puede citar un tercer grupo de compuestos de formula (Id),
cubiertos por la formula (I):
en la que: 25 R1 es tal como se ha definido anteriormente y es ventajosamente un grupo isopropilo,
R2 representa un grupo alquilo(C1-C6), un grupo fluoroalquilo(C1-C6), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3) o un grupo alcoxi(C1-C6)-alquilo(C1-C6), estando dicho grupo sustituido por uno a tres grupos hidroxi, y ventajosamente
30 representa una de las formulas (b-1), (b-2), (b-10), (b-11), (b-13), (b-14) o (b-15) tal como se han definido anteriormente, y
R7 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo(C1-C2), un grupo fluoroalquilo(C1-C2), un grupo alcoxi(C1-C2), un grupo fluoroalcoxi(C1-C2), un atomo de halogeno, un grupo hidroxi o un grupo -COOH.
35 Entre los compuestos objetos de la invencion, se puede citar un cuarto grupo de compuestos de formula (le), cubiertos por la formula (I): en la que:
R1 es tal como se ha definido anteriormente y ventajosamente un grupo isopropilo,
5 R2 representa un grupo alquilo(C1-C6), un grupo fluoroalquilo(C1-C6), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), o un grupo alcoxi(C1-C6)-alquilo(C1-C6), estando dicho grupo sustituido por uno a tres grupos hidroxi, y ventajosamente representa una de las formulas (b-1), (b-2), (b-10), (b-11), (b-13), (b-14) o (b-15) tal como se han definido anteriormente.
10 Entre los compuestos objetos de la invencion, se puede citar un quinto grupo de compuestos de formula (If), cubiertos por la formula (I):
en la que: 15 R1 es tal como se ha definido anteriormente y ventajosamente un grupo isopropilo,
R2 representa un grupo alquilo(C1-C6), un grupo fluoroalquilo(C1-C6), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3) o un grupo alcoxi(C1-C6)-alquilo(C1-C6), estando dicho grupo sustituido por uno a tres grupos hidroxi, y ventajosamente
20 representa una de las formulas (b-1), (b-2), (b-10), (b-11), (b-13), (b-14) o (b-15) tal como se han definido anteriormente.
Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula (la), (Ib), (le), (Id), (le) y (If), tambien forman parte de la invencion.
25 Entre los compuestos de formula (I) de la invencion, se pueden citar en particular los compuestos siguientes:
(R) 2-(1-hidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-(4-fenilbencilamino)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (1) 30 (R) 2-(1-hidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (2) Sal de fumarato de la (R) 2-(1-hidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5triazina (3) 35 (S) 2-(1-hidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (4) Sal de fumarato de la (S) 2-(1-hidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5
triazina (5) 40 (R) 2-(1-hidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(tiofen-3-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (6)
(S)
2-(1-hidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(tiofen-3-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (7)
(S)
2-(1,2-dihidroxipropan-3-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (8)
45 Sal de fumarato de la (S) 2-(1,2-dihidroxipropan-3-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5a]-1,3,5-triazina (9)
(R) 2-(1,2-dihidroxipropan-3-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (10)
Sal de fumarato de la (R) 2-(1,2-dihidroxipropan-3-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5a]-1,3,5-triazina (11) (2R,3R) 2-(1,3-dihidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (12) sal de fumarato de la (2R,3R) 2-(1,3-dihidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5
a]-1,3,5-triazina (13) (2S,3S) 2-(1,3-dihidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (14) Sal de fumarato de la (2S,3S) 2-(1,3-dihidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5
a]-1,3,5-triazina (15) (2R,3R) 2-(1,3-dihidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(tiofen-3-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (16) 2-(1,3-dihidroxiprop-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (17) Sal de fumarato de la 2-(1,3-dihidroxiprop-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5
triazina (18), 2-(1,3-dihidroxiprop-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-3-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (19)
(S)
2-(1-hidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-3-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (20) (2S,3S) 2-(1,3-dihidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-fenil(piridin-3-il)metilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (21)
(S)
2-(1-hidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-fenil(piridin-3-il)metilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (22) (2R,3R) 2-(1,3-dihidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-fenil(piridin-3-il)metilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (23) 2-(1,3-dihidroxiprop-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-fenil(piridin-3-il)metilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (24)
(R)
2-(1-hidroxi-4-metilpent-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-fenil(piridin-3-il)metilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina
(25)
(S)
2-(1-hidroxi-4-metilpent-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-fenil(piridin-3-il)metilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina
(26)
(S)
2-(1-hidroxi-3,3-dimetilbut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (27)
(S)
2-(1-hidroxi-3-metilbut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (28)
2-[4-[1-[8-isopropil-4-[[4-(piridin-2-il)fenil]metilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-2-il]piperidin-4-il]piperidin-1il]etanol (29) 2-[4-[8-isopropil-4-[[4-(piridin-2-il)fenil]metilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-2-il]piperazin-1-iI]etanol (30)
(R)
2-(1,2-dihidroxipropan-3-ilamino)-8-etil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (31)
[(2R)-3-[[8-etil-4-[[4-(2-piridil)fenil]metil-amino]pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-2-il]amino]-2-hidroxi-propil] (2R)-2bocamino-3-metil-butanoato (32)
[(2R)-3-[[8-etil-4-[[4-(2-piridil)fenil]metilamino]pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-2-il]amino]-2-hidroxi-propil] (2R)-2amino-3-metil-butanoato (33) en el estado de base o de sal, en particular de diclorhidrato
(S)
2-(1,2-dihidroxipropan-3-ilamino)-8-etil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (34)
(S)
8-etil-2-(-1-hidroxibut-2-ilamino)-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (35)
(R)
8-etil-2-(-1-hidroxibut-2-ilamino)-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (36) 2-(1,3-dihidroxiprop-2-ilamino)-8-etil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (37)
2-[(2S)-1-[8-etil-4-[[4-(2-piridil)fenil]metilamino]pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-2-il]-2-piperidil]etanol (38) 2-[[8-etil-4-[[4-(2-piridil)fenil]metilamino]-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-2-il]-(2-hidroxietil)amino]etanol (39) 5 (2R,3R)-2-[[8-etil-4-[[4-(2-piridil)fenil]metilamino]pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-2-il]amino]butano-1,3-diol (40) (2S,3S)-2-[[8-etil-4-[[4-(2-piridil)fenil]metilamino]pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-2-il]amino]butano-1,3-diol (41) asi como sus eventuales sales de acidos farmaceuticamente aceptables.
Los compuestos siguientes tambien forman parte de la invencion.
y sus sales de acidos farmaceuticamente aceptables. La invencion tiene asimismo por objeto un procedimiento de preparacion de los compuestos de formula (I). Los compuestos de la invencion se pueden preparar segun diferentes metodos descritos segun el esquema 1
siguiente:
Esquema 1
Segun el esquema 1, el compuesto de formula (IIa) en el que X, Y y R1 son tal como se han definido anteriormente,
5 esta sometido a una reaccion de oxidacion en presencia de acido metacloroperbenzoico (acido metacloroperbenzoico) por ejemplo en el diclorometano a 0DC, para conducir a la sulfona correspondiente. Esta ultima se introduce directamente en una reaccion de sustitucion nucleofila aromatica (SNAR) en presencia de una amina primaria de formula NH-R2R9, en la que R2 y R9 son tal como se han definido anteriormente, a una temperatura que varia de 100 a 180DC, por ejemplo a 140DC, para conducir al compuesto de formula (I). Alternativamente, se pueden
10 preparar tambien los compuestos de tipo (I) a partir de los compuestos de formula (IIb). Estos compuestos (IIb) en los que X y R1 son tal como se han definido anteriormente, se introducen inicialmente en una reaccion de acoplamiento catalizada por un metal como, por ejemplo, el paladio (reaccion de Suzuki-Miyaura o de Stille) o el niquel, para dar los intermedios (IIa). Estos mismos compuestos (IIb) pueden ser oxidados en presencia de acido meta-cloroperbenzoico en el diclorometano a 0DC para conducir a la sulfona que esta desplazada por una amina
15 primaria (SNAR) para dar los compuestos de formula (III). Estos ultimos, sometidos a una reaccion de acoplamiento catalizada por un metal como por ejemplo el paladio o el niquel, conducen a los compuestos de formula (I).
Asi, la presente invencion se refiere segun uno de sus aspectos a un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula (I) de acuerdo con la invencion, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de
20 formula (IIa) siguiente:
en la que X, Y y R1 son tal como se han definido anteriormente, con acido meta-cloroperbenzoico en una reaccion de oxidacion, y porque se introduce la sulfona obtenida directamente en una reaccion de sustitucion nucleofila en presencia de una amina primaria de formula NH2-R2, en la que R2 es tal como se ha definido anteriormente, a una
25 temperatura que varia de 100 a 180DC, por ejemplo a 140DC, para conducir al compuesto de formula (I), o bien porque se hace reaccionar un compuesto de formula (IIb)
en la que X y R1 son tal como se han definido anteriormente, con un metal como por ejemplo el paladio o el niquel, para dar el compuesto de formula (IIa) tal como se ha definido anteriormente, o alternativamente, porque se hace reaccionar un compuesto de formula (IIb) tal como se ha definido anteriormente, con acido meta-cloroperbenzoico en una reaccion de oxidacion, siendo la sulfona obtenida directamente introducida en una reaccion de sustitucion nucleofila en presencia de una amina primaria de formula NH-R2R9, en la que R2 y R9 son tal como se han definido anteriormente, para dar un compuesto de formula (III):
10 en la que X1, R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente, que se somete a una reaccion de acoplamiento catalizada por un metal como por ejemplo el paladio o el niquel, para conducir a un compuesto de formula (I).
Se describen a continuacion los metodos de preparacion de los derivados de formula (IIa) o (IIb) que son utilizados 15 para la preparacion de los compuestos de formula (I) de la invencion.
Los derivados de formula (IIa) o (IIb) pueden ser preparados a partir de los compuestos (IV) mediante el metodo descrito en el documento "pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine as a purine bioisostere: access to potent cyclin-dependent kinase inhibitor (R)-roscovitine analogue", J. Med. Cher. 2009, 52, 655.
20 De manera general, se hacen reaccionar las 4-(N-metil-N-fenilamino)-2-tiometilpirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazinas sustituidas en la posicion 8 (IV), en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente, por las aril-o heteroarilmetilenaminas (V), en las que X e Y son tal como se han definido anteriormente, a una temperatura que varia de 100 a 180DC, por ejemplo a 140DC para conducir a los compuestos de formula (IIa) o (IIb) segun el esquema
25 2 descrito a continuacion:
30 Los compuestos de formula (IV), cuando no estan disponibles comercialmente, pueden ser preparados a partir de los procedimientos descritos en la bibliografia, por ejemplo en la publicacion "pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine as a purine bioisostere: access to potent cyclin-dependent kinase inhibitor (R)-roscovitine analogue", citada anteriormente.
35 Los compuestos de formula (V), cuando no estan disponibles comercialmente, pueden ser preparados a partir de los procedimientos descritos en la bibliografia, por ejemplo en la publicacion WO 2003/022805.
En los esquemas generales de sintesis 1 y 2, los compuestos de partida y los reactivos, cuando su modo de preparacion no esta descrito, estan disponibles en el comercio o descritos en la bibliografia, o bien pueden ser preparados segun unos metodos que estan descritos aqui o que son conocidos por el experto en la materia.
La invencion, segun otro de sus aspectos, tiene tambien por objeto los compuestos de formula (II)
en la que:
10 X, Y y R1 son tal como se han definido anteriormente.
Estos compuestos son utiles como intermedios de sintesis de los compuestos de formula (I). Unos ejemplos de compuestos de formula (II) se proporcionan en la tabla 1 siguiente.
15 Los ejemplos siguientes describen tambien la preparacion de compuestos de formula (I) de acuerdo con la invencion. Estos ejemplos no son limitativos y solo ilustran la invencion. Los numeros de los compuestos ejemplificados remiten a los dados en la tabla 2, que ilustra las estructuras quimicas y las propiedades fisicas de algunos compuestos segun la invencion.
20 En las preparaciones y ejemplos siguientes:
-
PF = Punto de Fusion (en grado Celsius) tal como se mide sobre un aparato 8uchi 8545 con un gradiente de temperatura de 1DC por minuto.
25 - RMN = resonancia magnetica nuclear realizada con un espectrometro 8ruker 300 MHz o 400 MHz. Los disolventes empleados son el DMSO-d6 y el CDCl3, y los desplazamientos quimicos estan expresados con respecto al TMS. Las abreviaturas utilizadas son:
-
s = singlete, 30
-
d = doblete,
-
dd = doblete desdoblado,
35 -t = triplete, -m = multiplete,
-
sel = singlete ensanchado. 40
I. Preparacion de los intermedios
Preparación 1.1
45 8-Isopropil-2-(metilsuIfanil)-4-(4-fenilbencilamino)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (Ila.1).
En un tubo sellado, se calienta una solucion de 8-isopropil-4-(N-metil-N-fenilamino)-2-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-a]1,3,5-triazina (114 mg, 0,36 mmoles) y de 4-fenilbencilamina (100 mg, 0,55 mmoles) a 140'C durante 24h. Despues del enfriamiento, el disolvente se evapora. El compuesto en bruto recogido se purifica mediante cromatografia ultrarrapida(EP/Et2O9:1) para dar IIa.1(95 mg,67%). PF = 134-135'C(MeOH). RMN 1H (300 MHz,CDCl3): 5 7,75
5 (s, 1H, Harom), 7,59-7,56 (m, 4H, Harom), 7,45-7,34 (m, 5H, Harom), 6,93 (sel, 1H, NH), 4,85 (d, 2H, J = 5,7 Hz, CH2), 3,18 (hept, 1H, J = 7,2 Hz, CH), 2,58 (s, 3H, CH3), 1,33 (d, 6H, J = 7,2 Hz, 2 CH3). SM (ESI): m/z 390 (MH+).
Preparación 1.2
10 8-Isopropil-2-(metilsulfanil)-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (IIa.2)
Segun las mismas condiciones que conducen a la preparacion del compuesto Ila.1, el compuesto IIa.2 se prepara a partir de 8-isopropil-4-(N-metil-N-fenilamino)-2-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina y de 4-(piridin-2
15 il)bencilamina.Rendimiento =60%. PF =136-138'C(EtOH). 1H RMN(300 MHz,CDCl3): 58,71 (d, 1H, J = 4,7 Hz, Harom), 8,00 (d, 2H, J = 8,1 Hz, Harom), 7,82-7,72 (m, 3H, Harom), 7,49 (d, 2H, J = 8,1 Hz, Harom), 7,26 (dd, 1H, J = 4,7, 7,2 Hz, Harom), 6,76 (sel, 1H, NH), 4,86 (d, 2H, J = 6,0 Hz, CH2), 3,16 (hept, 1H, J = 7,0 Hz, CH), 2,57 (s, 3H, CH3), 1,33 (d, 6H, J = 7,0 Hz, 2 CH3). SM (ESI): m/z 391 (MH+).
20 Preparación 1.3
8-Isopropil-2-(metilsulfanil)-4-[4-(tiofen-3-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (IIa.3)
25 Segun las mismas condiciones que conducen a la preparacion del compuesto Ila.1, el compuesto Ila.3 se prepara a partir de 8-isopropil-4-(N-metil-N-fenilamino)-2-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina y de 4-(tiofen-3il)bencilamina.Rendimiento = 74%. PF =141-143'C(EtOH). 1H RMN (300 MHz,CDCl3): 57,73 (s, 1H, Harom), 7,57 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,45-7,36 (m, 5H, Harom), 6,78 (sel, 1H, NH), 4,81 (d, 2H, J = 6,0 Hz, CH2), 3,16 (hept, 1H, J = 7,0 Hz, CH), 2,58 (s, 3H, CH3), 1,33 (d, 6H, J = 7,0 Hz, 2 CH3). SM (ESI): m/z 396 (MH+).
Preparación 1.4
4-(4-Bromobencilamino)-8-isopropil-2-(metilsulfanil)pirazoIo[1,5-a]-1,3,5-triazina (llb.4)
Segun las mismas condiciones que conducen a la preparacion del compuesto IIa.2, el compuesto IIb.4 se prepara a partir de 8-isopropil-4-(N-metil-N-fenilamino)-2-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina y de 4-bromobencilamina. Rendimiento = 75%. PF = 171-172'C (EtOH). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 7,74 (s, 1H, Harom), 7,47 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,24 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 6,76 (sel, 1H, NH), 4,75 (d, 2H, J = 6,0 Hz, CH2), 3,15 (hept, 1H, J = 6,8 Hz, CH), 2,56 (s, 3H, CH3), 1,33 (d, 6H, J = 6,8 Hz, 2 CH3). SM (ESI): m/z 394 (8r81, MH+), 392 (8r79, MH+).
Preparación 1.5
(R) 2-(-1-Hidroxibut-2-ilamino)-4-(4-bromobencilamino)-8-isopropilpirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (III.5)
Una solucion de IIb.4 (200 mg, 0,51 mmoles) en diclorometano (CH2CI2) (6 ml) se agita a 0'C. Se anade el acido
10 meta-cloroperbenzoico al 70-75% (126 mg, 0,51 mmoles), y despues la solucion se agita durante 1h. Se anade una segunda vez la misma cantidad de acido. La solucion final se agita durante 2h a 0'C. Despues de la adicion de una solucion de NaHCO3, se realiza la extraccion liquido-liquido. La fase organica aislada se lava mediante una solucion de NaCl, se seca sobre MgSO4, y despues se evapora bajo presion reducida. Se obtiene la sulfona con un rendimiento cuantitativo, y despues se introduce en la etapa siguiente sin purificacion adicional. Una solucion de
15 sulfona (216 mg, 0,51 mmoles) y de (R)-(-)-2-aminobutanol comercial (247 1l, 2,62 mmoles) se calienta a 140'C durante 24h. Despues del enfriamiento, el disolvente se evapora. El compuesto en bruto recogido se purifica mediante cromatografia ultrarrapida (EP/AcOEt 9:1 a 6:4) para dar III.5 (103 mg, 47%). Aceite. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 7,57 (s, 1H, Harom), 7,42 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,15 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,10 (sel, 1H, NH), 5,15 (sel, 1H, NH), 4,61 (d, 2H, J = 6,0 Hz, CH2), 3,93-3,61 (m, 3H, CH + CH2), 3,00 (hept, 1H, J = 6,8 Hz, CH), 1,70-1,52
20 (m, 2H, CH2), 1,25 (d, 6H, J = 6,8 Hz, 2 CH3), 1,00 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3). SM (ESI): m/z 435 (8r81, MH+), 433 (8r79, MH+).
Preparación 1.6
25 8-Isopropil-2-metilsulfanil-4-[4-(piridin-3-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (IIa.4)
Segun las mismas condiciones que conducen a la obtencion del compuesto IIa.2, el compuesto IIa.4 se obtiene a partir de la 8-isopropil-4-(N-metil-N-fenilamino)-2-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina y de 4-(piridin-3
30 il)bencilamina. Rendimiento = 65%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 8,83 (s, 1H, Harom), 8,60 (d, 1H, Harom), 7,88 (d, 1H, Harom), 7,76(s, 1H, Harom), 7.58 (d, 2H, Harom), 7,51 (d, 2H, Harom), 7,42 (m, 1H, Harom), 6,78 (t, 1H, NH); 4,87 (d, 2H, J = 6,0 Hz, CH2). 3,17 (hept, 1H, J = 6,8 Hz, CH), 2,55 (s, 3H, CH3); 1,35 (d, 6H, J = 6,8 Hz, 2 CH3). SM (ESI): m/z 391 (MH+).
35 Preparación 1.7
8-Isopropy]-2-metilsulfanil-4-[4-fenil(piridin-3il)metilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-amina (IIa.5)
40 Segun las mismas condiciones que conducen a la obtencion del compuesto II.a2, el compuesto IIa.5 se obtiene a partir de la 8-isopropil-4-(N-metil-N-fenilamino)-2-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina y de (6-fenilpiridin-3il)metanamina. 1H RMN (400 MHZ, CDCl3): 5 8,71 (s, 1H, Harom), 7,98 (m, 3H, Harom), 7,75 (m, 3H, Harom), 7,45 (m, 2H, Harom),6,85(t,1H,NH), 4,85 (d,2H, J =6,0 Hz, CH2),3,15 (hept,1H, J =6,8 Hz, CH), 1,70 (s,3H,CH3), (d,6H, J = 6,8 Hz,2CH3).SM(ESI): m/z391(MH+).
Tabla I
Preparaciones n'
R1 R2 X Y PF ('C) y/o masa (m/z)
Ila.1
isoPr -SMe PF = 134-135 MH+ = 390
lia.2
isoPr -SMe PF = 136-138 MH+ = 391
IIa.3
isoPr -SMe PF = 141-143 MH+ = 396
IIb.4
isoPr -SMe / PF = 171-172 MH+ = 394
III.5
isoPr / MH+ = 435
IIIa.4
isoPr -SMe MH+ = 391
IIIa.5
isoPr -SMe MH+ = 391
Los ejemplos siguientes ilustran la invencion sin limitarla.
II. Preparacion de los compuestos de formula (I)
Ejemplo 1: (R) 2-(-1-Hidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-fenilbencilamino)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (1)
Una solucion de IIa.1 (160 mg, 0,41 mmoles) en CH2CI2 (4 ml) se agita a 0'C. Se anade el acido metacloroperbenzoico al 70-75% (100 mg, 0,41 mmol), y despues la solucion se agita durante 1 h. Se anade una segunda vez la misma cantidad de acido. La solucion final se agita durante 2h a 0'C. Despues de la adicion de una 15 solucion de NaHCO3, se realiza la extraccion liquido-liquido. La fase organica aislada se lava mediante una solucion de NaCl, se seca sobre MgSO4, y despues se evapora bajo presion reducida. Se obtiene la sulfona con un rendimiento cuantitativo, y despues se introduce en la etapa siguiente sin purificacion adicional. Una solucion de 8isopropil-2-(metilsulfonil)-4-[N-(4-fenil)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (173 mg, 0,41 mmoles) y de (R)-(-)-2aminobutanol comercial (1931l, 2,03 mmoles) se calienta a 140'C durante 24 h. Despues del enfriamiento, el
20 disolvente se evapora. El compuesto en bruto recogido se purifica mediante cromatografia ultrarrapida (EP/AcOEt 8:2, y despues 1:1) para dar 1 (75 mg, 43%). Aceite. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 7,63 (s, 1H, Harom), 7,59-7,56 (m, 4H, Harom), 7,47-7,33 (m, 5H, Harom), 6.74 (sel, 1H, NH), 4,78-4,75 (m, 2H, CH2), 3,94-3,96 (sel, 1H, CH), 3,82 (d, 1H, J = 10,8 Hz, CH2), 3,68 (dd, 1H, J = 7,3, 10,8 Hz, CH2), 3,02 (hept, 1H, J = 6,6 Hz, CH), 1,70-1,52 (m, 2H, CH2), 1,28 (d, 6H, J = 6,8 Hz, 2 CH3), 1,03 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH,). SM (ESI): m/z 431 (MH+).
Ejemplo 2: (R) 2-(-1-Hidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5triazina (2)
Una solucion de IIa.2 (400 mg, 1,02 mmoles) en CH2Cl2 (12 ml) se agita a 0'C. Se anade el acido metacloroperbenzoico al 70-75% (250 mg, 1,02 mmol), y despues la solucion se agita durante 1h. Se anade una segunda vez la misma cantidad de acido. La solucion final se agita durante 2h a 0'C. Despues de la adicion de una solucion de NaHCO3, se realiza la extraccion liquido-liquido. La fase organica aislada se lava mediante una solucion de NaCl, se seca sobre MgSO4, y despues se evapora bajo presion reducida. Se obtiene la sulfona con un rendimiento cuantitativo, y despues se introduce en la etapa siguiente sin purificacion adicional. Una solucion de sulfona (430 mg, 1,02 mmoles) y de (R)-(-)-2-aminobutanol comercial (482 1l, 5,09 mmoles) se calienta a 140'C durante 12h. Despues del enfriamiento, el disolvente se evapora. El compuesto en bruto recogido se purifica mediante cromatografia ultrarrapida (EP/AcOEt 9:1 a 6:4) para dar 2 (200 mg, 45%). Espuma. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 8,69 (d, 1H, J = 4,1 Hz, Harom), 7,96 (d, 2H, J = 7,9 Hz, Harom), 7,78-7,69 (m, 2H, Harom), 7,62 (s, 1H, Harom), 7,42 (d, 2H, J = 7,9 Hz, Harom), 7,26-7,21 (m, 1H, Harom), 6,91 (sel, 1H, NH), 5,10 (s, 1H, H intercambiable), 4,75 (d, 2H, J = 6,0 Hz, CH2), 3,93 (sel, 1H, CH), 3,83-3,62 (m, 2H, CH2), 3,02 (hept, 1H, J = 6,8 Hz, CH), 1,70-1,52 (m, 2H, CH2), 1,27 (d, 6H, J = 6,8 Hz, 2 CH3), 1,02 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3). SM (ESI): m/z 432 (MH+).
Ejemplo 3: (R) 2-(-1-Hidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5triazina (2)
En un tubo sellado, el compuesto III.1.5 (103 mg, 0,24 mmoles) se anade a una solucion desgasificada de tri-nbutil(piridin-2-il)estanano (177 mg, 0,48 mmoles) y de Pd(PPh3)4 (23 mg, 0,02 mmoles) en tolueno (10 ml). La solucion final desgasificadase calientaa 110'Cdurante una noche. Despuesdelenfriamiento yde la dilucioncon una solucion de NaHCO3, la solucion se extrae con el CH2CI2 (3 x 12 ml). La fase organica aislada se lava mediante una solucion de NaCl. Despues del secado sobre MgSO4, se evapora el disolvente bajo presion reducida. El residuo se purifica por cromatografia ultrarrapida (EP/AcOEt 9:1 a 6:4) para dar 2 (35 mg, 34%). Espuma. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 8,69 (d, 1H, J = 4,1 Hz, Harom), 7,96 (d, 2H, J = 7,9 Hz, Harom), 7,78-7,69 (m, 2H, Harom), 7,62 (s, 1H, Harom), 7,42 (d, 2H, J = 7,9 Hz, Harom), 7,26-7,21 (m, 1H, Harom), 6,91 (sel, 1H, NH), 5,10 (s, 1H, H intercambiable), 4,75 (d, 2H, J = 6,0 Hz, CH2), 3,93 (sel, 1H, CH), 3,83-3,62 (m, 2H, CH2), 3,02 (hept, 1H, J = 6,8 Hz, CH), 1,70-1,52 (m, 2H, CH2), 1,27 (d, 6H, J = 6,8 Hz, 2 CH3), 1,02 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3). SM (ESI): m/z 432 (MH+).
Ejemplo 4: Fumarato de (R) 2-(-1-hidroxibut-2-iIamino)-8-isopropil-4- [4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazoIo[1,5a]-1,3,5-triazina (3)
El producto 2 se trata mediante acido fumarico en una solucion EtOH/Et2O. La sal de acido fumarico 3 cristaliza en el medio de reaccion a 0'C. PF = 175-177'C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 13,12 (sel, 2H, OH), 8,70 (sel, 1H, NH), 8,64 (d, 1H, J = 4,1 Hz, Harom), 8,03 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,92 (d, 1H, J = 8,0 Hz, Harom), 7,86 (t, 1H, J = 8,0 Hz, Harom), 7,70 (s, 1H, Harom), 7,48 (d ancho, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,35-7,31 (m, 1H, Harom), 6,62 (s, 2H, = CH), 6,51 (sel, 1H, NH), 4,67 (sel, 2H, CH2), 4,51 (sel, 1H, OH), 3,82 (sel, 1H, CH), 3,45-3,32 (m, 2H, CH2), 2,90 (hept, 1H, J = 6,8 Hz, CH), 1,65-1,35 (m, 2H, CH2), 1,23 (d, 6H, J = 6,8 Hz, 2 CH3), 0,84 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3).
Ejemplo 5: (S) 2-(-1-Hidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a|-1,3,5triazina (4)
Segun las mismas condiciones que conducen a la preparacion del compuesto 2, el compuesto 4 se prepara a partir de IIa.2 por reaccion de oxidacion del atomo de azufre y despues por introduccion del (S)-(+)-2-aminobutanol 5
comercial. Rendimiento = 48%. Espuma. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 8,69 (d, 1H, J = 4,1 Hz, Harom), 7,96 (d, 2H, J = 7,9 Hz, Harom), 7,78-7,69 (m, 2H, Harom), 7,62 (s, 1H, Harom), 7,42 (d, 2H, J = 7,9 Hz, Harom), 7,26-7,21 (m, 1H, Harom), 6,91 (sel, 1H, NH), 5,10 (s, 1H, H intercambiable), 4,75 (d, 2H, J = 6,0 Hz, CH2), 3,93 (sel, 1H, CH), 3,83-3,62 (m, 2H, CH2), 3,02 (hept, 1H, J = 6,8 Hz, CH), 1,70-1,52 (m, 2H, CH2), 1,27 (d, 6H, J = 6,8 Hz, 2 CH3), 1,02 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3). SM (ESI): m/z 432 (MH+).
Ejemplo 6: Fumarato del (5) 2-(-1-hidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5a]-1,3,5-triazina (5)
El producto 4 se trata mediante acido fumarico en una solucion EtOH/Et2O. La sal de acido fumarico 5 cristaliza en el medio de reaccion. PF = 175-177'C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 13,12 (sel, 2H, OH), 8,71 (sel, 1H, NH), 8,64 (d, 1H, J = 4,1 Hz, Harom), 8,03 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,92 (d, 1H, J = 8,0 Hz, Harom), 7,86 (t, 1H, J = 8,0 Hz, Harom), 7,70(S, 1H, Harom), 7,48 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,35-7,31 (m, 1H, Harom), 6,62 (s, 2H, =CH), 6,51 (sel, 1H, NH), 4,67 (sel, 2H, CH2), 4,51 (sel, 1H, OH), 3,82 (sel, 1H, CH), 3,45-3,32 (m, 2H, CH2), 2,90 (hept, 1H, J = 6,8 Hz, CH), 1,65-1,35 (m, 2H, CH2), 1,23 (d, 6H, J = 6,8 Hz, 2 CH3), 0,84 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3).
Ejemplo 7: (R) 2-(-1-Hidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(tiofen-3-il)bencilamino|pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina
(6)
Segun las mismas condiciones que conducen a la preparacion del compuesto 2, el compuesto 6 se prepara a partir de lla.3 por reaccion de oxidacion del atomo de azufre y despues por introduccion del (R)-(-)-2-aminobutanol comercial. Rendimiento = 50%. Aceite. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 7,61 (s, 1H, Harom), 7,57 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,44 (sel, 1H, Harom), 7,40-7,34 (m, 4H, Harom), 6,83 (sel, 1H, NH), 5,10 (sel, 1H, H intercambiable), 4,72 (d, 2H, J = 6,0 Hz, CH2), 4,00-3,92 (m, 1H, CH), 3,83 (d, 1H, J = 10,7 Hz, CH2), 3,66 (dd, 1H, J = 7,3, 10,7 Hz, CH2), 3,02 (hept, 1H, J = 6,8 Hz, CH), 1,70-1,52 (m, 2H, CH2), 1,27 (d, 6H, J = 6,8 Hz, 2 CH3), 1,03 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3). SM (ESI): m/z 437 (MH+).
Ejemplo 8: (R) 2-(-1-Hidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(tiofen-3-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina
(6)
En un tubo sellado, el compuesto III.5 (180 mg, 0,41 mmoles) se anade a una solucion desgasificada del acido tiofen-3-ilboronico (79 mg, 0,62 mmoles), de Pd(PPh3)4 (47 mg, 0,04 mmoles) y de NaHCO3 2 M (2 ml) en tolueno (10 ml). La solucion final se calienta a 140'C durante una noche. Despues del enfriamiento y de la dilucion con H2O, la solucion se extrae con el CH2Cl2 (3x12 ml). La fase organica aislada se lava mediante una solucion de NaCl. Despues del secado sobre MgSO4, se evapora el disolvente bajo presion reducida. El residuo se purifica por cromatografia ultrarrapida (EP/AcOEt 9:1 a 6:4) para dar 6 (90 mg, 50%). Aceite. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 7,61 (s, 1H, Harom), 7,57 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,44 (sel, 1H, Harom). 7,40-7,34 (m, 4H, Harom), 6,80 (sel, 1H, NH), 5,11 (sel, 1H, H intercambiable), 4,72 (d, 2H, J = 6,0 Hz, CH2), 4,00-3,92 (m, 1H, CH), 3,83 (d, 1H, J = 10,7 Hz, CH2), 3,66 (dd, 1H, J = 7,3, 10,7 Hz, CH2), 3,02 (hept, 1H, J = 6,8 Hz, CH), 1,70-1,52 (m, 2H, CH2), 1,27 (d, 6H, J = 6,8 Hz, 2 CH3), 1,03 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3). SM (ESI): m/z 437 (MH+).
Ejemplo 9: (S) 2-(-1-Hidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(tiofen- 3-il)bencilamino] pirazolo[1,5-a]-1,3,5triazina (7)
5 Segun las mismas condiciones que conducen a la preparacion del compuesto 2, el compuesto 6 se prepara a partir de IIa.3 por reaccion de oxidacion del atomo de azufre y despues por introduccion del (S)-(+)-2-aminobutanol comercial. Rendimiento = 49%. Aceite. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 7,61 (s, 1H, Harom), 7,57 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,44 (sel, 1H, Harom), 7,40-7,34 (m, 4H, Harom), 6,81 (sel, 1H, NH), 5,08 (sel, 1H, NH), 4,72 (d, 2H, J = 6,0 Hz, CH2), 4,00-3,92 (m, 1H, CH), 3,83 (d, 1H, J = 10,7 Hz, CH2), 3,66 (dd, 1H, J = 7,3, 10,7 Hz, CH2), 3,02 (hept, 1H, J =
10 6,8 Hz, CH), 1,70-1,52 (m, 2H, CH2), 1,27 (d, 6H, J = 6,8 Hz, 2 CH3), 1,03 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3). SM (ESI): m/z 437 (MH+).
Ejemplo 10: (S) 2-(1,2-Dihidroxipropan-3-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(tiofen-3-il)benciIamino]pirazolo[1,5-a]1,3,5-triazina (8)
15 Segun las mismas condiciones que conducen a la preparacion del compuesto 2, el compuesto 8 se prepara a partir de Ila.2 por reaccion de oxidacion del atomo de azufre y despues por introduccion del (S)-3-amino-1,2-propanediol comercial. Rendimiento = 20%. Aceite. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 8,69 (d, 1H, J = 4,5 Hz, Harom), 7,98 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,79-7,70 (m, 2H, Harom), 7,66 (s, 1H, Harom), 7,45 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,27-7,22 (m, 1H, Harom), 20 6,81 (sel, 1H, NH), 4,78 (d, 2H, J = 5,8 Hz, CH2), 3,83-3,79 (m, 1H, CH), 3,65-3-3,55 (m, 4H, 2 CH2), 3,03 (hept, 1H, J = 7,0 Hz, CH), 1,28 (d, 6H, J = 7,0 Hz, 2 CH3). SM (ESI): m/z 434 (MH+).
Ejemplo 11: Fumarato de (S) 2-(1,2-dihidroxipropan-3-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (9)
25 El producto 8 se trata mediante acido fumarico en una solucion EtOH/Et2O. La sal de acido fumarico 9 cristaliza en el medio de reaccion. PF = 168-170'C. 1H RMN (300 MHz, CDCl3, + 1 gota de DMSO-d6): 5 8,64 (d, 1H, J = 3,8 Hz, Harom), 7,93 (d, 2H, J = 8,1 Hz, Harom), 7,74-7,65 (m, 2H, Harom), 7,60 (s, 1H, Harom), 7,42 (d, 2H, J = 8,1 Hz, Harom), 7,26-7,18 (m, 1H, Harom), 6,76 (s, 2H, =CH), 4,74 (d, 2H, J = 5,9 Hz, CH2), 3,80-3,75 (m, 1H, CH), 3,56-3,45 (m, 4H, 2
30 CH2), 2,99 (hept, 1H, J = 6,8 Hz, CH), 1,23 (d, 6H, J = 6,8 Hz, 2 CH3).
Ejemplo 12: (R) 2-(1,2-Dihidroxipropan-3-iIamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]1,3,5-triazina (10)
Segun las mismas condiciones que conducen a la preparacion del compuesto 2, el compuesto 10 se prepara a partir de lla.2 por reaccion de oxidacion del atomo de azufre y despues por introduccion del (R)-3-amino-1,2-propanediol comercial. Rendimiento = 35%. Aceite. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 8,69 (d, 1H, J = 4,5 Hz, Harom), 7,98 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,79-7,70 (m, 2H, Harom), 7,66 (s, 1H, Harom), 7,45 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,27,28-7,22 (m, 1H, Harom), 6,80 (sel, 1H, NH), 4,78 (d, 2H, J = 5,8 Hz, CH2), 3,83-3,79 (m, 1H, CH), 3,65-3-3,55 (m, 4H, 2 CH2), 3,03 (hept, 1H, J = 7,0 Hz, CH), 1,28 (d, 6H, J = 7,0 Hz, 2 CH3). SM (ESI): m/z 434 (MH+).
Ejemplo 13: Fumarato de (R) 2-(1,2-Dihidroxipropan-3-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (11)
El producto 10 se trata mediante acido fumarico en una solucion EtOH/Et2O. La sal de acido fumarico 11 cristaliza en el medio de reaccion. PF = 168-170'C. 1H RMN (300 MHz, CDCl3 + 1 gota de DMSO-d6): 5 8,64 (d, 1H, J = 3,8 Hz, Harom), 7,93 (d, 2H, J = 8,1 Hz, Harom), 7,74-7,65 (m, 2H, Harom), 7,60 (s, 1H, Harom), 7,42 (d, 2H, J = 8,1 Hz, Harom), 7,26-7,18 (m, 1H, Harom), 6,76 (s, 2H, =CH), 4,74 (d, 2H, J = 5,9 Hz, CH2), 3,80-3,75 (m, 1H, CH), 3,56-3,45 (m, 4H, 2 CH2), 2,99 (hept, 1H, J = 6,8 Hz, CH), 1,23 (d, 6H, J = 6,8 Hz, 2 CH3).
Ejemplo 14: (2R,3R) 2-(1,3-Dihidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-|4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazoIo[1,5-a]1,3,5-triazina (12)
Segun las mismas condiciones que conducen a la preparacion del compuesto 2, el compuesto 12 se prepara a partir de IIa.2 por reaccion de oxidacion del atomo de azufre y despues por introduccion del L-treoninol. Rendimiento = 43%. Aceite. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 8,69 (d, 1H, J = 4,7 Hz, Harom), 7,97 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,78-7,69 (m, 2H, Harom), 7,63 (s, 1H, Harom), 7,45 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,26-7.21 (m, 1H, Harom), 6,75 (sel, 1H, NH), 5,63 (d, 1H, J = 5,8 Hz, NH), 4,77 (d, 2H, J = 6,0 Hz, CH2), 4,22-4,15 (m, 1H, CH), 3,97-3,84 (m, 3H, CH + CH2), 3,01 (hept, 1H, J = 7,0 Hz, CH), 1,29 (d, 3H, J = 6,2 Hz, CH3), 1,28 (d, 6H, J = 7,0 Hz, 2 CH3). SM (ESI): m/z 448 (MH+).
Ejemplo 15: Fumarato de (2R,3R) 2-(1,3-dihidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (13)
El producto 12 se trata mediante acido fumarico en una solucion EtOH/Et2O. La sal de acido fumarico 13 cristaliza en el medio de reaccion. PF = 187-189'C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 13,12 (sel, 2H, OH), 8,77 (sel, 1H, NH), 8,64 (d, 1H, J = 4,5 Hz, Harom), 8,03 (d, 2H, J = 8,1 Hz, Harom), 7,94-7,82 (m, 2H, Harom), 7,72 (s, 1H, Harom), 7,49 (sel, 2H, Harom), 7,35-7,31 (m, 1H, Harom), 6,62 (s, 2H, 2 =CH), 6,06 (d, 1H, J = 8,7 Hz, NH), 4,73 (sel, 2H, CH2), 4,00-3,89 (sel, 1H, CH), 3,89-3,76 (sel, 1H, CH), 3,58-3,40 (m, 2H, CH2), 2,90 (hept, 1H, J = 7,0 Hz, CH), 1,22 (d, 6H, J = 5,8 Hz, 2 CH3), 1,04 (sel, 3H, CH3).
Ejemplo 16: (2S,3S) 2-(1,3-Dihidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a|1,3,5-triazina (14)
Segun las mismas condiciones que conducen a la preparacion del compuesto 2, el compuesto 12 se prepara a partir de Ila.2 por reaccion de oxidacion del atomo de azufre y despues por introduccion del D-treoninol. Rendimiento =
42%. Aceite. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 8,69 (d, 1H, J = 4,7 Hz, Harom), 7,97 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,78-7,69 (m, 2H, Harom), 7,63 (s, 1H, Harom), 7,45 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,26-7.21 (m, 1H, Harom), 6,71 (sel, 1H, NH), 5,62 (d, 1H, J = 6,6 Hz, NH), 4,77 (d, 2H, J = 6,0 Hz, CH2), 4,22-4,15 (m, 1H, CH), 3,97-3,84 (m, 3H, CH + CH2), 3,01 (hept, 1H, J = 7,0 Hz, CH), 1,29 (d, 3H, J = 6,2 Hz, CH3), 1,28 (d, 6H, J = 7,0 Hz, 2 CH3). SM (ESI): m/z 448 (MH+).
Ejemplo 17: Fumarato de (2S,3S) 2-(1,3-dihidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (15)
El producto 14 se trata mediante acido fumarico en una solucion EtOH/Et2O. La sal de acido fumarico 15 cristaliza en
10 el medio de reaccion. PF = 187-189'C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 13,12 (sel, 2H, OH), 8,75 (sel, 1H, NH), 8,64 (d, 1H, J = 4,5 Hz, Harom), 8,03 (d, 2H, J = 8,1 Hz, Harom), 7,94-7,82 (m, 2H, Harom), 7,72 (s, 1H, Harom), 7,49 (sel, 2H, Harom), 7,35-7,31 (m, 1H, Harom), 6,62 (s, 2H, 2 =CH), 6,05 (d, 1H, J = 8,7 Hz, NH), 4,67 (sel, 2H, CH2), 4,00-3,89 (sel, 1H, CH), 3,89-3,76 (sel, 1H, CH), 3,58-3,40 (m, 2H, CH2), 2,90 (hept, 1H, J = 7,0 Hz, CH), 1,22 (d, 6H, J = 5,8 Hz, 2 CH3), 1,04 (sel, 3H, CH3).
15 Ejemplo 18: (2R,3R) 2-(1,3-Dihidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(tiofen-3-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]1,3,5-triazina (16)
20 Segun las mismas condiciones que conducen a la preparacion del compuesto 2, el compuesto 6 se prepara a partir de IIa.3 por reaccion de oxidacion del atomo de azufre y despues por introduccion del L-treoninol comercial. Rendimiento = 40%. Aceite. 1H RMN (300 MHz, CDCl6): 5 7,62 (s, 1H, Harom), 7,56 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,457,43 (m, 1H, Harom), 7,40-7,33 (m, 4H, Harom), 6,83 (sel, 1H, NH), 5,83 (sel, 1H, NH), 4,71 (d, 2H, J = 5,7 Hz, CH2), 4,22-4,15 (m, 1H, CH), 3,97-3,87 (m, 3H, CH + CH2), 3,00 (hept, 1H, J = 6,8 Hz, CH), 1,28 (d, 3H, J = 6,2 Hz, CH3),
25 1,27 (d, 6H, J = 6,8 Hz, 2 CH3). SM (ESI): m/z 453 (MH+).
Ejemplo 19: 2-(1,3-Dihidroxiprop-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5triazina (17)
Segun las mismas condiciones que conducen a la preparacion del compuesto 2, el compuesto 17 se prepara a partir de IIa.2 por reaccion de oxidacion del atomo de azufre y despues por introduccion del serinol. Rendimiento = 30%. Aceite. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 8,68 (d, 1H, J = 4,4 Hz, Harom), 7,96 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,79-7,69 (m, 2H,
Harom), 7,64 (s, 1H, Harom), 7,45 (d, 2H, J = 8,3 Hz, Harom), 7,26-7,21 (m, 1H, Harom), 6,80 (sel, 1H, NH), 5,71 (sel, 1H, 35 NH), 4,77 (d, 2H, J = 5,9 Hz, CH2), 4,08-4,95 (m, 1H, CH), 3,92-3,80 (m, 4H, 2 CH2), 3,02 (hept, 1H, J = 7,0 Hz, CH), 1,28 (d, 6H, J = 7,0 Hz, 2 CH3). SM (ESI): m/z 434 (MH+).
Ejemplo 20: Fumarato de 2-(1,3-dihidroxiprop-2-iIamino)-8-isopropil- 4-[4-(piridin-2il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (18)
40 El producto 17 se trata mediante acido fumarico en una solucion EtOH/Et2O. La sal de acido fumarico 18 cataliza en el medio de reaccion. PF = 179-181'C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 13,11 (sel, 2H, OH), 8,76 (sel, 1H, NH), 8,64 (d, 1H, J = 4,5 Hz, Harom), 8,03 (d, 2H, J = 8,1 Hz, Harom), 7,94-7,82 (m, 2H, Harom), 7,72 (s, 1H, Harom), 7,49 (sel, 2H, Harom), 7,35-7,31 (m, 1H, Harom), 6,63 (s, 2H, 2 =CH), 6,33 (d, 1H, J = 6,0 Hz, NH), 4,67 (d, 2H, J = 6,0 Hz, CH2),
45 3,98-3,83 (m, 1H, CH), 3,58-3,42 (m, 4H, 2 CH2), 2,91 (hept, 1H, J = 7,0 Hz, CH), 1,23 (d, 6H, J = 7,0 Hz, 2 CH3).
Ejemplo 21: 2-(1,3-Dihidroxiprop-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-3-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5triazina (19)
a. 8-Isopropil-2-(metilsulfoxil)-4-[[4-(piridin-3-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (IVa)
Este compuesto se oxida mediante el acido meta-cloroperbenzoico segun el protocolo siguiente. Una solucion de
10 IIa.4 (5,22 g, 13,3 mmoles) disuelta en 277 ml de diclorometano se enfria a 0'C y despues se adiciona con 3,46 g de acido meta-cloroperbenzoico al 80%. Despues de 1h de agitacion, la mezcla se lava mediante una solucion de carbonato de sodio. El producto cristaliza por concentracion. El precipitado (IVa) se lava con un poco de eter. Rendimiento = 84%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,85 (d, 1H, Harom), 8,60 (d, 1H, Harom), 7,95 (s, 1H, Harom), 7,85 (d, 1H, Harom), 7,60 (d, 2H, Harom), 7,50 (d, 2H, Harom), 7,40 (m, 1H, Harom), 7,10 (m, 1H, Harom), 4,98 (d, 2H, CH2), 3,32
15 (hept, 1H, CH); 2,95 (s, 3H, CH3), 1,35 (d, 6H, 2 CH3).
b. Obtencion de la 2-(1,3-dihidroxiprop-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-3-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5triazina (19)
20 El sulfoxido (IVa) en una cantidad de 0,2 g se calienta a 140'Cdurante 4h enpresencia de serinol (2-aminopropan1,3-diol), en una cantidad de 0,36 g (3,9 mmoles) durante 12h a 140'C para formar el producto 19 que se aisla por cristalizacion en una mezcla de acetato de etilo y de eter etilico. Rendimiento = 75%. 1H RMN (400 MHz, CDCl6): 5 8,70 (d, 1H, Harom), 8,55 (d, 1H, Harom), 7,82 (d, 1H, Harom), 7,68(s, 1H, Harom), 7,35 (m, 3H, Harom), 7,58 (t, 1H, NH), 7,10 (d, 2H, Harom), 5,80 (d, 1H, NH), 4,35 (d, 2H, CH2), 3,85 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 2,98 (hept, 1H, CH); 1,28 (d, 6H,
25 2CH3). SM (ESI): m/z 434 (MH+).
Ejemplo 22: (S) 2-(-1-Hidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-3-il)bencilamino]pirazolo|1,5-a]-1,3,5triazina (20)
30 El producto 20 se prepara en las mismas condiciones que en 19 calentando 0,2 g de sulfoxido IVa con 0,368 ml de (S)-(+)-2-aminobutanol comercial. Rendimiento = 91%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 8,85 (d, 1H, Harom), 8,60 (d, 1H, Harom), 7,85 (dd, 1H, Harom), 7,65 (s, 1H, Harom H), 7,55 (d, 2H, Harom), 7,45 (d, 2H, Harom), 7,40 (m, 1H, Harom), 6,75 (t, 1H, NH), 5,00 (d, 1H, NH), 4,75 (d, 2H, CH2), 3,95 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,04 (hept, 1H, CH), 1,65 (2H, CH2), 1,25 (d, 6H, 2 CH3), 1,03 (t, 3H, CH3). SM (ESI): m/z 432 (MH+).
Ejemplo 23: (2S,3S) 2-(1,3-Dihidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-fenil(piridin-3-il)metilamino]pirazolo[1,5-a]1,3,5-triazina (21)
a) 2-(Metilsulfoxil)-8-isopropil-4-[4-fenil(piridin-3-il)metilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (IVb).
La oxidacion se realiza como para la preparacion de IVa agitando a 0'C 4,76 g de IIa.5 en 259,8 ml de CH2CI2 con 2 g de acido meta-cloroperbenzoico. El sulfoxido IVb se obtiene con un rendimiento del 87%. 1H RMN (400 MHz, 10 CDCl3): 5 8,78 (S, 1H, Harom), 8,00 (d, 2H, Harom), 7,95 (S, 1H, Harom), 7,85 (d, 1H, Harom), 7,75 (d, 1H, Harom), 7,45 (m, 3H, Harom), 4,95 (d, 2H, CH2), 3,42 (hept, 1H, CH), 2,95 (s, 3H, CH,), 1,3 (d, 6H, 2 CH,).
b) Preparacion de la (2S,3S) 2-(1,3-dihidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-fenil(piridin-3-il)metilamino]pirazolo[1,5-a]1,3,5-triazina (21)
15 El producto 21 se prepara como el producto 20 mediante calentamiento a 140'de 0,2 g IVb con 0,413 g de (2S,3S)treoninol. Despues del enfriamiento, el producto 21 se extrae con acetato de etilo y se purifica sobre una columna de silice con acetato de etilo al 100% como eluyente. Rendimiento = 82%. 1H RMN (400 MHz, CDC3): 5 8,72 (s, 1H, Harom), 7,95 (d, 2H, Harom), 7,70 (m, 2H), 7,62 (s, 1H, Harom), 7,45 (m, 3H, Harom), 6,85 (sel, 1H, NH), 6,56 (d, 1H), 4,72
20 (d, 2H, CH2), 4,20 (m, 1H, CH), 3,80 (m, 3H, CH2OH), 2,99 (hept, 1H, CH), 1,30 (m, 9H, 3 CH3). SM (ESI): m/z 448 (MH+).
Ejemplo 24: (S) 2-(-1-Hidroxi but-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-fenil(piridin-3-il)metilamino]pirazoIo[1,5-a]-1,3,5
triazina (22)
Se obtiene este producto mediante calentamiento de 0,3 g de sulfoxido IVb a 140'C durante 4h de 0,553 ml de (S)(+)-2-aminobutanol comercial. Despues de 4h el producto se aisla mediante extraccion con acetato de etilo y se purifica sobre columna de silice (eluyente: AcOEt/CH2Cl2 1:1). Rendimiento = 80%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 8,70 (d, 1H, Harom), 8,00 (d, 2H, Harom), 7,70 (m, 2H, Harom), 7,62 (s, 1H, Harom), 7,50 (m, 3H, Harom), 6,90 (br s, 1H),
30 5,05 (d, 1H, NH), 4,75 (d, 2H, CH2), 3,90 (m, 1H, CH), 3,80 (m, 1H, CH2), 3,60 (m, 1H, CH2OH), 3,00 (hept, CH), 1,60 (m, 2H, CH2), 1,25 (d, 6H, 2 CH3), 1,00 (t, 3H, CH3). SM (ESI): m/z 432 (MH+).
Ejemplo 25: (2R,3R) 2-(1,3-Dihidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-fenil(piridin-3-il)metilamino|pirazolo[1,5-a]1,3,5-triazina (23)
Se obtiene este compuesto a partir del sulfoxido IVb utilizando el (2R,3R)-treoninol segun un protocolo identico al
5 utilizado en los ejemplos anteriores. El producto 23 se purifica por cromatografia sobre columna de silice (eluyente: AcOEt/CH2Cl2 8:2). Rendimiento = 91%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 8,72 (s, 1H, Harom), 7,95 (d, 2H, Harom), 7,62 (s, 1H, Harom), 7,70 (m, 2H, Harom), 7,45 (m, 3H, Harom), 6,85 (s ancho, 1H, NH), 6,56 (d, 1H), 4,72 (d, 2H, CH2), 4,20 (m, 1H, CH), 3,80 (m, 3H, CH2), 2,99 (hept, 1H, CH), 1,30 (m, 9H, 3 CH3). SM (ESI): m/z 448 (MH+).
10 Ejemplo 26: 2-(1,3-Dihidroxiprop-2-iIamino)-8-isopropil-4-[4-fenil(piridin-3-il)metilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5triazina (24)
Se prepara este producto mediante calentamiento del sulfoxido IVb con el serinol segun las condiciones descritas en el ejemplo 23. El producto se purifica sobre columna de silice (eluyente: AcOEt). Rendimiento = 78%. 1H RMN
15 (400 MHz, CDCl3): 5 8,71 (s, 1H, Harom), 7,95 (d, 2H, Harom), 7,73 (m, 2H, Harom), 7,64 (s, 1H, Harom), 7,47 (m, 3H, Harom), 6,98 (sel, 1H), 5,71 (d,lH, NH), 4,75 (d, 2H, CH2), 4,06 (m, 1H,CH); 3,84 (m, 4H, 2 CH2), 2,99 (hept, 1H), 1,26 (d, 6H, 2 CH3).
Ejemplo 27: (R) 2-[|8-isopropil-4-[[4-(2-piridil)fenil)metilamino]pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-2-il]amino]-4-metil
20 pentan-1-ol o (R) 2-(1-hidroxi-4-metilpent-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-fenil(piridin-3-il)metilamino]pirazolo[1,5a]-1,3,5-triazina (25)
Se prepara este producto mediante calentamiento del sulfoxido IVA (0,2 g) con el D-valinol (0,406 g) segun las condiciones descritas en el ejemplo 23. El producto se purifica sobre columna de silice (eluyente: AcOEt/ciclohexano
25 1:1). Rendimiento = 76%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 8,71 (s, 1H, Harom), 7,99 (d, 2H, Harom), 7,75 (m, 2H, Harom), 7,63 (s, 1H, Harom), 7,47 (d, 2H, Harom), 6,72 (sel, 1H), 4,95 (d, 1H, NH), 4,75 (m, 2H, CH2), 4,10 (m, 1H), 3,80 m, 1H), 3,60(m, 2H), 3,03 (hept, 1H, CH), 1,40-1,80 (m 3H) 1,30 (d 6H, 2 CH3), 0,93 (m, 6H, 2CH3).
Ejemplo 28: (S) 2-[[8-isopropil-4-[[4-(2-piridil)fenil]metilamino]pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-2-il]amino]-4-metil
30 pentan-1-ol o (S) 2-(1-hidroxi-4-metilpent-2-iIamino)-8-isopropil-4-[4-fenil(piridin-3-il)metilamino]pirazolo[1,5a]-1,3,5-triazina (26)
Se prepara este producto mediante calentamiento del sulfoxido IVa (0,2 g) con el L-valinol (0,406 g) segun las
condiciones descritas en el ejemplo 23. El producto se purifica sobre columna de silice (eluyente: AcOEt/ciclohexano 1:1). Rendimiento = 76%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 8,71 (d, 1H, Harom), 7,99 (d, 2H, Harom), 7,75 (m, 2H, Harom), 7,63 (s, 1H, Harom), 7,47 (d, 2H, Harom), 6,72 (sel, 1H), 4,95 (d, 1H, NH), 4,75 (m, 2H, CH2), 4,10 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,03 (hept, 1H, CH), 1,40-1,80 (m 3H) 1,31 (d 6H, 2 CH3), 0,93 (m, 6H, 2CH3).
Ejemplo 29: (S) 2-(1-Hidroxi-3,3-dimetilbut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]1,3,5-triazina (27)
10 a) 2-(Metilsulfoxil)-8-isopropil-4-[[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (IVc)
La oxidacion se realiza como para la preparacion IVb agitando a 0'C 4,76 g de IIa2 en 259,8 ml de CH2CI2 con 2 g
15 de acido meta-cloroperbenzoico. Rendimiento = 90%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 8,70 (d, 1H, Harom), 8,05 (d, 2H, Harom), 7,95 (s, 1H, Harom), 7,75 (m, 2H, Harom), 7,50 (d, 2H, Harom), 7,22 (m, 1H, Harom), 7,10 (t, 1H, NH), 4,92 (d, 2H, CH2), 3,32 (hept, 1H, CH), 2,92 (s, 3H, CH3), 1,3 (d, 6H, 2 CH3).
b) 2-(1-Hidroxi-3,3-dimetilbut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (27).
20 El derivado 27 se prepara mediante calentamiento de 0,2 g del producto IVc con 0,512 g de (S)-terc-leucinol despues de 4h de calentamiento a 140'C. Despues de la extraccion por AcOEt y del lavado con agua, el producto formado cristaliza por concentracion del disolvente. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 8,00 (d, 2H, Harom), 7,75 (m, 2H, Harom), 7,62 (s, 1H, Harom), 7,45 (d, 2H, Harom), 7,25 (1H, Harom), 6,75 (s, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,70 (m, 2H), 4,04 (m, 1H),
25 3,92 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,03 (hept, CH), 1,30 (d, 6H, 2 CH3), 1,00 (s, 9H, 3 CH3).
Ejemplo 30: (S) 2-(1-Hidroxi-3-metilbut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]1,3,5-triazina (28)
30 El derivado 28 se prepara como en el ejemplo 29 mediante calentamiento del producto IVc con el (S)-(L)-valinol. Rendimiento = 72%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 8,70 (d, 1H, Harom), 7,98 (d, 2H, Harom), 7,75 (m, 2H, Harom), 7,62 (s, 1H, Harom), 7,45 (d, 2H, Harom), 7,25 (m, 1H, Harom), 6,80 (s, 1H, NH), 5,10 (d, 1H, NH), 4,80 (d, 2H, CH2), 3,80 (m, 2H, CH2), 3,0X (CH, 1H), 1,80 (m, 1H, CH), 1,25 (d, 6H, 2 CH3), 1,0X (d, 6H, 2 CH3).
Ejemplo 31: 2-[4-[l-[8-isopropil-4-[[4-(piridin-2-il)fenil]metilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-2-il]piperidin-4il]piperidin-1-il]etanol (29)
5 El derivado 29 se prepara como en el ejemplo 29 mediante calentamiento del producto IVc con el bispiperidin-etanol descrito por P. Leon, C. Garbay-Jaureguiberry, 8. Lambert, J. 8. Le Pecq, 8. P. Roques. Asymmetrical bisintercalators as potential antitumor agents J. Med. Chenu, 1988, 31 (5), p 1021-1026
Rendimiento = 78%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 8,68 (d, 1H, Harom), 7,98 (d, 2H Harom), 7,75 (m, 2H, Harom), 7,60 (s,
10 1H, Harom), 7,48 (d, 2H, Harom), 7,22 (m, 1H, Harom), 6,64 (t, 1H, NH), 4,85 (s, 1H), 4,8 (s, 1H), 4,70 (d, 2H, CH2), 3,80 (m, 2H, CH2), 3,60 (m, 2H, CH2), 3,00 (d, 2H, CH2), 2,74 (t, 2H, CH2), 2,55 (m, 1H), 2 (t, 2H, CH2), 1,70 (m, 4H, CH2), 1,40 (m, 2H, CH2), 1,30 (d, 6H, 2 CH3), 1,15 (m, 2H).
Ejemplo 32: 2-[4-[8-isopropil-4-[[4-(piridin-2-il)fenil|metilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-2-il]piperazin-115 il]etanol (30)
El producto 30 se prepara como en el ejemplo 29 mediante calentamiento del producto IVc con el 2-piperaziniletanol. Rendimiento = 65%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 8,70 (d, 1H, Harom), 7,98 (d, 2H, Harom), 7,72 (m, 2H, Harom), 7,65
20 (S, 1H, Harom), 7,48 (d, 2H, Harom), 7,25 (m, 1H, Harom), 6,70 (t, 1H, NH), 4,78 (d, 2H, CH2), 3,83 (m, 4H, CH2), 3,65 (m, 2H, CH2), 3,05 (hept, 1H, CH), 2,52 (m, 2H, CH2) 2,48 (m, 4H, CH2), 1,30 (d, 6H, 2 CH3).
Ejemplo 33: (R) 2-(1,2-Dihidroxipropan-3-ilamino)-8-etil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5triazina (31)
El producto 31 se prepara a partir del intermedio VI obtenido como se describe por Z Nie, C Perretta, Ph Erickson, S Margosiak, Ji Lu, A Averill, Rt Almassy, Shaosong hu. Structure-based design and synthesis of novel macrocyclic
pyrazolo[1,5-a] [1,3,5]triazine compounds as potent inhibitors of protein kinase CK2 and their anticancer activities 8ioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Volumen 18, Issue 2, 15 de enero de 2008, Paginas 619-623.
El intermedio VIII se caracteriza por RMN. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 8,70 (d, 1H, Harom), 8,00 (d, 2H, Harom), 7,75 (m, 2H, Harom), 7,50 (d, 2H, Harom), 7,26 (s, 1H, Harom), 6,80 (t, 1H, NH), 4,85 (d, 2H, CH2), 2,68 (q, 2H, CH2), 2,55 (s, 3H, CH,), 1,25 (t, 3H, CH,).
El producto 31 se prepara mediante calentamiento a 140'C del intermedio VIII, en las condiciones del ejemplo 23, con el (R)-3-amino-1,2-propanodiol comercial. Rendimiento = 76%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 8,70 (d, 1H, Harom), 8,00 (d, 2H, Harom), 7,75 (m, 2H, Harom), 7,66 (s, 1H, Harom), 7,48 (d, 2H, Harom), 7,82 (sel, 1H, NH), 7,25 (m, 1H), 5,32 (sel, 1H), 4,75 (d, 2H, CH2), 3,80 (m, 1H, CH), 3,60 (m, 4H, 2 CH2), 2,55 (q, 2H, CH2), 1,21 (t, 3H, CH3).
Esterificacion por la D-8ocValina.
Una solucion de 0,7 g de D-8ocValina y de 0,49 g de hidroxibenzotriazol (HO8t) en 10 ml de AcOEt se enfria bajo agitacion a 0'C. A esta solucion se anaden 0,763 g, de diciclohexilcarbodiimida (DCC). La mezcla se agita entonces durante 2h a temperatura ambiente y despues se filtra. El precipitado (diciclohexilurea) se aclara mediante 3 ml de AcOEt. El filtrado se anade inmediatamente a una solucion de 0,73 g de 31 y de trietilamina (1,5 ml) en tetrahidrofurano (THF, 15 ml). La mezcla se agita durante 24h a temperatura ambiente y despues se concentra al vacio, y se recoge mediante AcOEt. La fase organica se lava mediante una solucion de acido citrico y despues mediante una solucion de carbonato de sodio y con agua. La fase organica se seca y despues se evapora al vacio. El residuo contiene eter practicamente puro, que puede ser purificado sobre columna de silice (eluyente: AcOEt/ciclohexano/THF/Et3N 45:50:4:1). El ester 32 se obtiene con un rendimiento del 75%. En esta reaccion de esterificacion, aunque los alcoholes secundarios pueden tambien ser esterificados en condiciones similares, se constata de manera inesperada la formacion exclusiva del ester del alcohol primario.
Obtencion de la sal 33.
Al ester 32 en solucion en eter etilico, se anade una solucion de acido clorhidrico anhidro (2 M) en eter etilico. Despues de 30 min a temperatura ambiente, el precipitado (33) se filtra, se lava con eter y se seca al vacio. Rendimiento = 90%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10,05 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,55 (sel, 1H), 8,20 (m, 2H, Harom), 8,05 (d, 1H, Harom), 7,85 (m, 2H, Harom), 7,60 (t, 1H, Harom), 7,40 (m, 3H, Harom), 4,50 (d, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, CH3), 0,65 y 0,70 (2 d, 6H, 2 CH3).
Ejemplo 35: (S) 2-(1,2-Dihidroxipropan-3-ilamino)-8-etil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5triazina (34).
Este producto se prepara como su enantiomero 31 (ejemplo 34). En los ensayos sobre las 4 quinasas ensayadas el derivado 34 se muestra mas activo que el derivado 31.
Ejemplo 36: (S) 8-Etil-2-(-1-hidroxibut-2-ilamino)-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino|pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (35)
El producto 31 se prepara mediante calentamiento a 140'C del intermedio VIII, en las condiciones del ejemplo 23, 5 con el (S)-(+)-2-aminobutanol comercial.
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 8,70 (d, 1H); 8,00 (d, 2H); 7,75 (m, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,48 (m, 2H); 7,25 (m, 1H); 4,80 (m, 2H); 3,95 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 3,63 (m, 1H); 1,60 (m, 1H); 1,22 (m, 5H).
10 Ejemplo 37: (R) 8-Etil-2-(-1-hidroxibut-2-ilamino)-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina
(36)
El producto 36 se prepara mediante calentamiento a 140'C del intermedio VIII, en las condiciones del ejemplo 23, con el (R)-(-)-2-aminobutanol comercial.
15 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5: 8,70 (d, 1H); 8,00 (d, 2H); 7,75 (m, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,48 (m, 2H); 7,25 (m, 1H); 4,80 (m, 2H); 3,95 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 3,63 (m, 1H); 1,60 (m, 1H); 1,22 (m, 5H).
20 Ejemplo 38: 2-(1,3-Dihidroxiprop-2-iIamino)-8-etiI-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina
(37)
El producto 37 se prepara mediante calentamiento a 140'C del intermedio VIII, en las condiciones del ejemplo 23, 25 con el serinol.
Ejemplo 39: 2-[(2S)-1-[8-etil-4-[[4-(piridin-2-il)fenil]metilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-2-il]piperidin-2il]etanoI (38).
El producto 38 se prepara mediante calentamiento a 140'C del intermedio VIII, en las condiciones del ejemplo 23, con el (S) 2-(piperidin-2il)etanol. Rendimiento = 75%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3); 8,64 (d, 1H, Harom), 7,92 (d, 2H, Harom), 7,70 (m, 2H, Harom), 7,54 (s, 1H, Harom), 7,42 (d, 2H, Harom), 4,95 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,75 (d, 2H), 3,55 (d, 1H), 3,28 (t, 1H), 2,74 (t, 1H), 2,47 (q, 2H ), 2,03(t, 1H); 1,40-1,80(m, piperidina) 1,14 (t, 3H, CH3).
Ejemplo 40: 2-[[8-etil-4-[[4-(2-piridil)fenil]metilamino]-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-2-il]-(2hidroxiethil)amino]etanol (39).
El producto 39 se prepara mediante calentamiento a 140'C del intermedio, VIII, en las condiciones del ejemplo 23, con la dietanolamina.
10 Rendimiento = 78%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 8,68 (d, 1H, Harom), 7,96 (d, 2H Harom), 7,74 (m, 2H, Harom), 7,65 (s, 1H, 7-H), 7,43 (d, 2H, Harom), 7,26 (m, 1H, Harom), 6,97 (t, 1H, NH), 4,74 (d, 2H, CH2N), 3,77 (m, 4H, 2 CH2OH), 2,56 (q, 2H, CH2CH3), 1,22(t, 3H, CH3).
Ejemplo 41: (2R,3R)-2-[[8-etil-4-[[4-(2-piridil)fenil]metilamino]pirazolo[1,5-a][,3,5|triazin-2-il]amino|butano-1,315 diol (40).
El producto 40 se prepara mediante calentamiento a 140'C del intermedio, VIII, en las condiciones del ejemplo 23, con el L-treoninol (2R,3R-treoninol).
20 Rendimiento = 78%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 8,68 (d, 1H, Harom), 7,96 (d, 2H Harom), 7,74 (m, 2H, Harom), 7,65 (s, 1H, 7H), 7,43 (d, 2H, Harom), 7,26 (m, 1H, Harom), 6,97 (t, 1H, NH), 4,74 (d, 2H, CH2N), 3,77 (m, 4H, 2 CH2OH), 2,56 (q, 2H, CH2CH3), 1,22 (t, 3H, CH3).
25 Ejemplo 42: (2S,3S)-2-[[8-etil-4-[[4-(2-piridil)fenil]metilamino]pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-2-il]amino]butano-1,3diol (41).
El producto 41 se prepara mediante calentamiento a 140'C del intermedio, VIII, en las condiciones del ejemplo 23,
con el D-treoninol (2S,3S-treoninol).
Rendimiento = 75%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 8,68 (d, 1H, Harom), 7,97 (d, 2H Harom), 7,75 (m, 2H, Harom), 7,63 (s, 1H, 7H), 7,45 (d, 2H, Harom), 7,24 (m, 1H, Harom), 6,75 (t, 1H, NH), 4,77 (d, 2H, CH2N), 4.18 (m, 1H), 3,90 (m, 3H), 2,55 (q, 2H, CH2CH3), 1,30 (d, 3H, CHCH3), 1,42 (t, 3H, CH2CH3).
La tabla II siguiente ilustra las estructuras quimicas y las propiedades fisicas de algunos ejemplos de compuestos de formula (I) segun la invencion. En esta tabla:
-PF = punto de fusion, en grados Celsius (DC) 5 -"Rdt" designa el rendimiento (%),
-
MH+ = espectrometria de masa (m/z)
-
isoPr representa un grupo isopropilo, 10
-
Et representa un grupo etilo,
-
en la columna "sales", "-" representa un compuesto en forma de base libre, mientras que "fumarato"
representa un compuesto en su forma de fumarato, 15
-
(+) indica que el compuesto es un enantiomero dextrogiro, (-) un enantiomero levogiro:
20 Tabla II
Compuesto nD
R1 R2 o NR2R9 R9 X Y sal PF ('C) y/o masa(m/z)
1
isoPr H - MH+ = 431
2
isoPr H - MH+ = 432
3
isoPr H Fu PF = 175-177
4
isoPr H - MH+ = 432
5
isoPr H Fu PF = 175-177
6
isoPr H - MH+ = 437
7
isoPr H - MH+ = 437
8
isoPr H - MH+ = 434
9
isoPr H Fu PF = 168-170
10
isoPr H - MH+ = 434
Compuesto nD
R1 R2 o NR2R9 R9 X Y sal PF ('C) y/o masa(m/z)
11
isoPr H Fu PF = 168-170
12
isoPr H - MH+ = 448
13
isoPr H Fu PF = 187-189
14
isoPr H - MH+ = 448
15
isoPr H Fu PF = 187-189
16
isoPr H - MH+ = 453
17
isoPr H - MH+ = 434
18
isoPr H Fu PF = 179-181
19
isoPr H - MH+ = 434
20
isoPr H - MH+ = 432
21
isoPr H - MH+ = 448
22
isoPr H - MH+ = 432
23
isoPr H - MH+ = 448
24
isoPr H - MH+ = 448
25
isoPr H - MH+ = 460
26
isoPr H - MH+ = 460
27
isoPr H - MH+ = 460
Compuesto nD
R1 R2 o NR2R9 R9 X Y sal PF ('C) y/o masa(m/z)
28
isoPr H - MH+ =446
29
isoPr
30
isoPr
31
Et H - MH+ = 420
32
Et H - MH+ = 618
33
Et H H -
34
Et H - MH+ = 420
35
Et H - MH+ = 418
36
Et H - MH+ = 418
37
Et H - MH+ = 420
38
Et MH+ = 458
Compuesto nD
R1 R2 o NR2R9 R9 X Y sal PF ('C) y/o masa(m/z)
39
Et MH+ = 434
40
Et H MH+ = 434
41
Et H MH+ = 434
Los compuestos segun la invencion han sido objeto de ensayos farmacologicos que permiten determinar su efecto inhibidor de la actividad de las proteinas quinasas.
Segun una primera serie de ensayos farmacologicos, los compuestos se han ensayado sobre 7 proteinas quinasas segun la metodologia descrita a continuacion.
Se constata en particular que la actividad inhibidora de los compuestos segun la invencion sobre CDK1, CDK2, CDK5 y CDK9 presenta generalmente una CI50 de alrededor de 0,050 1M. (CDK1: 0,015-0,070 1M; CDK2: 0,0120,060 1M; CDK5: 0,018-0,064 1M; CDK9: 0,030-0,091 1M). En CK1, los compuestos de la invencion muestran una CI50 entre 0,06 y 0,2 MM, mientras que en DYRK1A y GSK-3, las CI50 estan a alrededor de 0,5-2,0 1M y > 2,8 1M, respectivamente.
La tabla III reune los resultados sobre las CI50 detallados en 1M.
MATERIAL Y METODOS
Tampones
Tampones de homogeneizacion: 60 mM de �-glicerofosfato, 15 mM de p-nitrofenilfosfato, 25 mM de Mops (pH 7,2), 15 mM de EGTA, 15 mM de MgCl2, 1 mM de DTT, 1 mM de vanadato sodico, 1 mM de NaF, 1 mM de fenilfosfato, 10 1g de leupeptina/ml, 10 1g de aprotinina/ml, 10 1g de inhibidor de tripsina de soja/ml y 100 benzamidina.
Tampon A: 10 mM de MgCl2, 1 mM de EGTA, 1 mM de DTT, 25 mM de Tris-HCl pH 7,5, 50 1g de heparina/ml.
Tampon C: 60 mM de �-glicerofosfato, 15 mM de p-nitrofenilfosfato, 25 mM de Mops (pH 7,2), 5 mM de EGTA, 15 mM de MgCl2, 1 mM de DTT, 1 mM de vanadato sodico, 1 mM de fenilfosfato, 10 1g de leupeptina/ml, 10 1g de aprotinina/ml y 100 MM de benzamidina.
Preparacion y dosificacion de las quinasas
Las quinasas se han determinado en el tampon A o en el tampon C, a 30DC, a una concentracion final de ATP de 15 1M. Los valores de blanco se han sustraido y las actividades calculadas como 1moles de fosfato incorporado para 10 minutos de incubacion. Las actividades son habitualmente expresadas en % (porcentaje) de la actividad maxima, es decir en ausencia de inhibidores. Se han efectuado unos controles con unas diluciones apropiadas de dimetisulfoxido.
CDK1/ciclina B: se ha extraido en un tampon de homogeneizacion a partir de ovocitos de estrellas de mar de fase M (Marthasterias glacialis), purificado por cromatografia de afinidad sobre unas perlas de sefarosa marcadas a p9CKShs1 del cual se ha eluido con p9CKShs1 libre como anteriormente se ha descrito en Meijer et al., (1997) "8iochemical and cellular effects of roscovitine, a potent and selective inhibitor of the cyclin-dependent kinases cdc2, cdk2 and cdk5", Eur. J. 8iochem. 1997, 243, 527-536. La actividad quinasa se ha medido en el tampon C, con 1 mg de histona H1/ml, en presencia de 15 1M de [y-33P]ATP (3000 Ci/mmol; 10 mCi/ml) en un volumen final de 30 1l. Despues de 30 minutos de incubacion a 30DC, se han utilizado unos alicuotas de 25 1l de sobrenadante sobre unos filtros de papel de fosfocelulosa Whatman P81, y 20 segundos mas tarde, se han lavado los filtros cinco veces (durante por lo menos cinco minutos cada vez), en una solucion de 10 ml de acido fosforico/litro de agua. Los filtros humedos se han sometido a un recuento en presencia de un fluido de centelleo ACS deAmersham.
CDK2/ciclina A (humana, recombinante, expresada en unas celulas de insecto) se ha medido como se ha descrito para CDK1/ciclina B.
CDK5/p25 se ha reconstituido mezclando unas cantidades iguales de CDK5 de mamifero recombinante y p25 expresado en E. coli como proteina de fusion GST (glutation-S-transferasa) y purificado por cromatografia de afinidad sobre glutation-agarosa (p25 es una version truncada de p35, el activador de CDK5 de 35 kDa). Su actividad se ha medido con histona H1 en el tampon C como se describe para CDKl/ciclina 8.
CDK9/ciclina T (humana, recombinante, expresada en unas celulas de insecto) se ha medido como se ha descrito para CDK1/ciclina 8, pero utilizando un fragmento pR8 (a.a.773-928) (3,5 1g/dosificacion) como sustrato.
5 GSK-3a/{ (cerebro de cerdo, nativo, purificado por afinidad) se mide como se ha descrito para la CDK1 pero en el tampon A y con un sustrato especifico de GSK-3 (GS-1: YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQSpEDEEE) (Sp: serina fosforilada) (8ach S. et al. J8iol Chem 2005; 280:31208-19).
10 CKlo/ε (cerebro de cerdo, nativo, purificado por afinidad) se mide como se ha descrito para la CDK1 con un sustrato especifico de CK1, RRKHAAIGSpAYSITA (Reinhardt J. et al. Protein Expr & Pur if 2007; 54:101-9).
DYRK1A (humana, recombinante, expresada en E. coli como proteina de fusion GST) se ha purificado sobre glutation-agarosa medida como se ha descrito para la CDKl/ciclina 8 con la proteina basica de mielina (1 mg/ml) 15 como sustrato.
Tabla III
Quinasa
CDK1/ciclina 8 CDK2/ciclina A CDK5/p25 CDK9/ciclina T GSK-3a/� CK1 DYRK1A
Roscovitina
0,33 0,21 0,28 0,23 60 4,0 3,0
N-&-N1
0,09 0,04 0,07 0,043 11,0 1,2 1,3
1
0,18 0,22 0,18 0,093 > 10 0,21 2,2
2
0,023 0,028 0,040 0,073 4,0 0,21 1,8
3
0,016 0,021 0,018 0,031 3,1 0,13 2,2
5
0,023 0,016 0,031 0,030 3,5 0,21 0,5
17
0,070 0,062 0,053 0,068 4,4 0,092 0,92
12
0,029 0,022 0,029 0,060 3,0 0,20 0,47
9
0,019 0,012 0,014 0,038 1,8 0,061 0,26
13
0,031 0,020 0,021 0,049 2,3 0,18 0,30
16
0,059 0,034 0,050 0,091 4,2 0,19 1,80
14
0,042 0,042 0,044 0,053 2,5 0,12 0,58
15
0,042 0,031 0,045 0,060 2,2 0,12 0,53
18
0,051 0,049 0,064 0,061 2,8 0,12 0,61
25
NT NT 0,11 NT >10 0,23 1,4
34
NT NT 0,010 NT 0,53 0.10 0,42
35
NT NT 0,034 NT 1,4 0,93 0,82
36
NT NT 0,022 NT 1,6 0,58 1,6
31
NT NT 0,025 NT 1,0 0,36 0,71
23
NT NT <0,03 NT 1,2 0,13 1,3
21
NT NT 0,043 NT 1,2 0,11 1,2
28
NT NT 0,12 NT 7,0 0,41 0,58
30
NT NT 0,38 NT 2,1 0,56 1,4
20 "NT": No ensayado
Segun una segunda serie de ensayos farmacologicos, se han realizado unos ensayos sobre celulas, mas particularmente sobre la linea SH-SY5Y y CLL segun la metodologia descrita a continuacion. La tabla IV reune unos ejemplos de resultados en valores de CI50 en 1M.
25 MATERIAL Y METODOS
Celulas de neuroblastoma humano SH-SY5Y
30 Reactivos quimicos
Un kit Cell Titer 96® que contiene el reactivo MTS se ha comprado a Promega (Madison, WI, USA). El coctel inhibidor de proteasa proviene de Roche y el suero de ternera fetal (FCS) proviene de Invitrogen. Los reactivos no listados provienen de Sigma, salvo si se indica lo contrario.
35 Linea celular y condiciones de cultivo
La linea de celulas del neuroblastoma humano SH-SY5Y se hace crecer en un medio DMEM con la L-glutamina que proviene de Invitrogen (Cergy Pontoise, Francia), unos antibioticos y 10% en volumen de FCS que proviene de
40 Invitrogen. Las condiciones generales de cultivo eran una atmosfera del 5% en CO2 y una temperatura de 37DC. Las placas de cultivo y otras herramientas de plastico desechables han sido suministradas por Corning (Corning, NY, USA). Los tratamientos por los compuestos de la invencion se han efectuado sobre unos cultivos en crecimiento exponencial al tiempo y concentraciones indicadas. Los experimentos de control se han realizado utilizando tambien unas diluciones apropiadas de DMSO.
5 Puesta en evidencia de la viabilidad de las celulas
La viabilidad de las celulas se ha determinado midiendo la reduccion de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio (MTS). El procedimiento era tal como se describe en detalle en Ribas J, et al., 2004, "Cell differentiation, caspase inhibition, and macromolecular synthesis blockage, but not 8CL-2
10 or 8CL-XL proteins, protect SH-SYS5 cells from apoptosis triggered by two CDK inhibitory drugs", Exp. Cell Res, 2004, 195, 9-24.
Linfocitos humanos de leucemia linfoide cronica (8-LLC)
15 Pacientes y purificacion de las celulas
Las celulas LLC se han aislado a partir de sangre heparinizada de pacientes no tratados despues de un consentimiento informado.
20 Las celulas mononucleares se han aislado por centrifugacion sobre gradiente de densidad Lymphosep (8iowest). Todas las muestras de LLC-8 tenian un resultado de Matutes de 4 o 5. El porcentaje de linfocitos 8 LLC se ha evaluado por citometria de flujo despues del marcado con CD19-PE (clon J4,119) y CD5-PC5 (clon 8Lla) y las celulas analizadas por FACS (EPICS XL, 8eckman Coulter, Francia). Cuando el porcentaje de celulas CD19+/CD5+ era inferior al 90%, los linfocitos 8 eran enriquecidos utilizando el kit II de enriquecimiento en celulas 8 por deplecion
25 inmuno-magnetica de los monocitos, NK, granulocitos y linfocitos T (Miltenyi 8iotech).
Apoptosis
Se han cultivado las celulas 8-LLC (300 000 celulas/pocillos) a 37'C en el medio RPMI 1640 (Lonza) que contiene el
30 10% de FCS (InVitrogen) con diversas concentraciones de los compuestos de la invencion. Despues de la incubacion, se han recogido las celulas 8-LLC, lavadas en P8S y resuspendidas en 100 1l de �binding buffer lx� que contiene anexina V conjugada al FITC y de yoduro de Propidio (8eckman Coulter Apoptosis Detection Kit). Despues de 10 min. de incubacion sobre hielo, se han analizado las celulas por citometria de flujo, y se ha determinado el porcentaje de celulas en apoptosis.
35 Los compuestos de la invencion presentan generalmente una CI50 inferior a 1 para las dos lineas celulares consideradas.
Tabla IV
Linea celular
(R)-roscovitina N-&-N1 1 2 3 5 34
SH-SY5Y
17 2,6 0,43 0,044 0,059 0,080 <0,03
CLL
8,96 1,42 0,189 0,032 0,032 NT NT
Linea celular
25 35 36 31 30
SH-SY5Y
1,7 0,05 0,026 <0,03 1,4
CLL
NT NT NT NT NT
�NT�: No ensayado
Los compuestos segun la invencion pueden ser por lo tanto utilizados para la preparacion de medicamentos, en
45 particular de medicamentos que presentan una actividad inhibidora de las proteinas quinasas y en particular de las quinasas ciclina-dependientes (CDK), de las caseina quinasa 1 (CK1) y de las DYRK.
Asi, segun otro de sus aspectos, la presente invencion tiene por objeto unos medicamentos que comprenden un compuesto de formula (I), o una sal de adicion de este ultimo a un acido farmaceuticamente aceptable, o tambien un
50 hidrato o un disolvente.
Estos medicamentos encuentran su uso en terapeutica, en particular en la prevencion y el tratamiento de diferentes patologias tales como los canceres, las enfermedades neurodegenerativas cronicas tales como las enfermedades de Alzheimer, de Parkinson, las enfermedades neurodegenerativas agudas tales como el traumatismo cerebral, el
55 accidente vascular cerebral, epilepsia, inflamaciones pulmonares, artritis, infecciones virales (SIDA, Herpes), tratamiento del dolor, diabetes, en particular de tipo 2, enfermedades renales tal como la poliquistosis o las glomerulonefritis, leucemias tales como la leucemia linfoide cronica, en particular de tipo 8, parasitos tales como Plasmodium y Leishmania.
Los compuestos de la invencion son muy particularmente utiles para prevenir y/o tratar las enfermedades siguientes: canceres, leucemia linfoide cronica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, accidente vascular cerebral, inflamaciones pulmonares, SIDA, poliquistosis renal, glomerulonefritis.
Segun otro de sus aspectos, la presente invencion se refiere a unas composiciones farmaceuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto segun la invencion. Estas composiciones farmaceuticas contienen una dosis eficaz de por lo menos un compuesto segun la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable, un hidrato o solvato de dicho compuesto, asi como por lo menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Dichos excipientes se seleccionan segun la forma farmaceutica y el modo de administracion deseado, de entre los excipientes conocidos por el experto en la materia.
En las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, para la administracion oral, sublingual, subcutanea, intramuscular, intravenosa, topica, local, intratraqueal, intranasal, transdermica o rectal, el principio activo de formula
(I) anterior, o su sal, solvato o hidrato eventual, puede ser administrado en forma unitaria de administracion, en mezcla con unos excipientes farmaceuticos clasicos, a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o de las enfermedades citadas anteriormente.
Las formas unitarias de administracion apropiadas comprenden las formas por via oral tales como los comprimidos, las capsulas blandas o duras, los polvos, las pildoras y las soluciones o suspensiones orales, las formas de administracion sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalacion, las formas de administracion topica, transdermica, subcutanea, intramuscular o intravenosa, las formas de administracion rectal y los implantes.
Por via oral, la dosis de principio activo administrada por dia puede alcanzar de 1 a 500 mg/kg, en una o varias tomas.
Puede haber casos particulares en los que son apropiadas dosificaciones mas elevadas o mas bajas; tales dosificaciones no se salen del ambito de la invencion. Segun la practica habitual, la dosificacion apropiada para cada paciente se determina por el medico segun el modo de administracion, el peso y la respuesta de dicho paciente.
La presente invencion, segun uno de sus aspectos, se refiere a la utilizacion de un compuesto de formula (I), (la), (Ib), (lc), (Id), (le), (If) o (1) a (38), o una de sus sales farmaceuticamente aceptable para la preparacion de un medicamento destinado a tratar una por lo menos de las enfermedades citadas anteriormente, y en particular el cancer.
Segun otro de sus aspectos, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) o (1) a (38), o una de sus sales farmaceuticamente aceptable para su utilizacion a titulo de medicamento destinado al tratamiento y a la prevencion de por lo menos una de las enfermedades citadas anteriormente, y en particular a titulo de agente anticancerigeno.
La presente invencion, segun tambien otro de sus aspectos, se refiere tambien a un metodo de prevencion y/o de tratamiento de las patologias indicadas anteriormente, que comprende la administracion, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto segun la invencion, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables o hidratos o solvatos.
Las composiciones farmaceuticas segun la invencion pueden tambien encontrar una utilizacion en el campo veterinario y tambien ser administradas a animales tales como perros y gatos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o de las enfermedades citadas anteriormente.

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de formula (I) siguiente:
    5 en la que:
    R1 representa un grupo alquilo(C1-C6) o un grupo cicloalquilo(C3-C6),
    10 R2 representa un grupo alquilo(C1-C6), un grupo cicloalquilo(C3-C6), un grupo alquenilo(C1-C6), un grupo fluoroalquilo(C1-C6), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3) o un grupo alcoxi(C1-C6)-alquilo (C1-C6), sustituido (i) por uno a tres grupos hidroxi, o (ii) por un grupo NRaRb, en el que Ra y Rb representan independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(C1-C3),
    15 o bien R2 representa un grupo pirrolidinilmetilo sustituido por uno a tres grupos hidroxi,
    estando dicho grupo R2 eventualmente sustituido por un grupo -OCOR3, en el que R3 representa un derivado de aminoacido natural o no natural o un grupo piperidilo de formula (8)
    en la que:
    R4 representa un hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo(C1-C3), un grupo hidroxi-alquilo(C1-C3) o un 25 grupo -NRaRb, en el que Ra y Rb son tal como se han definido anteriormente, y R5 representa un hidrogeno, un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -N(Me)2, un grupo piperidilo o un grupo morfolinilo,
    R9 tiene el mismo significado que R2 y puede representar asimismo un atomo de hidrogeno,
    30 alternativamente, R2 y R9 forman juntos, con el atomo de nitrogeno que los lleva, un heterociclo seleccionado de entre los grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, y piperidinilpiperidinilo, pudiendo estos heterociclos estar sustituidos por uno a tres grupos seleccionados de entre hidroxi, alquilo(C1-C6) o alcoxi(C1-C6)-alquilo(C1-C6), estando estos dos ultimos grupos sustituidos (i) por uno a tres grupos hidroxi, o (ii) por un grupo NRaRb, en el que Ra y Rb representan independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(C1-C3),
    35 X e Y representan independientemente un grupo fenilo o un grupo heteroarilo, pudiendo dichos grupos heteroarilo y fenilo estar sustituidos por uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre un grupo alquilo(C1-C2), un grupo alcoxi(C1-C2), un atomo de halogeno, un grupo fluoroalquilo(C1-C2), un grupo fluoroalcoxi(C1-C2), un grupo hidroxi, un grupo -COOH, un grupo -CONHR6 y un grupo -NRaRb, en el que Ra y Rb
    40 son tal como se han definido anteriormente,
    R6 es un hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C3),
    estando dicho grupo heteroarilo seleccionado de entre un grupo tienilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un 45 grupo tiazolilo, un grupo pirrolilo y un grupo furanilo,
    asi como sus sales farmaceuticamente aceptables.
  2. 2. Compuesto segun la reivindicacion 1, caracterizado porque R3 representa una de las formulas (a-1) a (a-5) 50 siguientes:
    en las que 8oc representa un grupo terc-butoxicarbonilo yAc un grupo acetilo, asi como sus enantiomeros.
    5 3. Compuesto segun la reivindicacion 1 o 2, caracterizado porque uno por lo menos de los grupos X e Y esta sustituido y comprende uno o dos grupos de sustitucion, estando dicho grupo de sustitucion seleccionado de entre un grupo alquilo(C1-C2), un grupo fluoroalquilo(C1-C2), un grupo alcoxi(C1-C2), un grupo fluoroalcoxi(C1-C2), un atomo de halogeno, un grupo hidroxi y un grupo -COOH.
    10 4. Compuesto segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R2 representa una de las formulas siguientes:
    y en particular una de las formulas (b-1), (b-2), (b-10), (b-11), (b-13), (b-14) o (b-15), o bien R2 y R9 forman juntos, con el atomo de nitrogeno que los porta, una de las formulas siguientes:
    y en particular, una de las formulas (b-37), (b-38), (b-39) o (b-40).
  3. 5. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque presenta una formula (Ia):
    5 en la que:
    R1 es tal como se ha definido en la reivindicacion 1, y es ventajosamente un grupo isopropilo,
    R2 y R9 representan independientemente un grupo alquilo(C1-C6), un grupo fluoroalquilo(C1-C6), un grupo
    10 fluoroalcoxi(C1-C3) o un grupo alcoxi(C1-C6)-alquilo(C1-C6), estando dicho grupo sustituido por uno a tres grupos hidroxi pudiendo R9 representar un atomo de hidrogeno y R2 representa ventajosamente una de las formulas (b1), (b-2), (b-10), (b-11), (b-13), (b-14) o (b-15) tal como se han definido anteriormente, mientras que R9 es un atomo de hidrogeno, o bien
    15 R2 y R9 forman juntos, con el atomo de nitrogeno que los lleva, un grupo piperidin-1-ilo o piperidin-4-ilpiperidin-1ilo, estando dicho grupo sustituido por uno a tres grupos alquilo(C1-C6) sustituido por un grupo hidroxi, y R2 y R9 tomados juntos representan ventajosamente una de las formulas (b-37), (b-38), (b-39) o (b-40) tal como se han definido anteriormente,
    20 R7 y R8 representan independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo(C1-C2), un grupo fluoroalquilo(C1-C2), un grupo alcoxi(C1-C2), un grupo fluoroalcoxi(C1-C2), un atomo de halogeno, un grupo hidroxi
    o un grupo -COOH,
    G representa -CH=, o -N=, y
    25 cuando G representa -CH=, los grupos W y Z representan o bien simultaneamente -CH=, o bien uno representa -N= y el otro representa -CH=,
    cuando G representa -N=, entonces W y Z representan -CH=, 30
    o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  4. 6. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque presenta una formula (Ib):
    en la que:
    R1 es tal como se ha definido en la reivindicacion 1 y es ventajosamente un grupo isopropilo, R2, R7 y R8 son tal como se han definido en la reivindicacion anterior,
    o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  5. 7. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque presenta una formula (Ic):
    en la que: 5 R1 es tal como se ha definido en la reivindicacion 1 y es ventajosamente un grupo etilo o isopropilo,
    o bien R9 es un atomo de hidrogeno y R2 representa un grupo alquilo(C1-C6), un grupo fluoroalquilo(C1-C6), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3) o un grupo alcoxi(C1-C6)-alquilo(C1-C6), estando dicho grupo sustituido por uno a tres grupos hidroxi, y representa ventajosamente una de las formulas (b-1), (b-2), (b-10), (b-11), (b-13), (b-14) o (b
    10 15) tal como se han definido anteriormente o alternativamente,
    o bien R2 y R9 forman juntos, con el atomo de nitrogeno que los porta, un grupo piperidin-1-ilo o piperidin-4-ilpiperidin-1-ilo, estando dicho grupo sustituido por uno a tres grupos alquilo(C1-C6) sustituido por un grupo hidroxi, y R2 y R9 tomados juntos representan ventajosamente una de las formulas (b-37), (b-38), (b-39) o (b-40) tal como
    15 se han definido anteriormente, y
    R7 y R8 son tal como se han definido en la reivindicacion 5,
    o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. 20
    en la que:
    25 R1 es tal como se ha definido en la reivindicacion 1, y es ventajosamente un grupo isopropilo, R2 y R7 son tal como se han definido en la reivindicacion 5,
    o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
    30 9. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque presenta una formula (Ie):
    en la que: R1 es tal como se ha definido en la reivindicacion 1, y es ventajosamente un grupo isopropilo, R2 representa un grupo alquilo(C1-C6), un grupo fluoroalquilo(C1-C6), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), o un grupo
    alcoxi(C1-C6)-alquilo(C1-C6), estando dicho grupo sustituido por uno a tres grupos hidroxi, y ventajosamente representa una de las formulas (b-1), (b-2), (b-10), (b-11), (b-13), (b-14) o (b-15) tal como se han definido anteriormente,
    o tambien una formula (If):
    R1 es tal como se ha definido en la reivindicacion 1, y es ventajosamente un grupo isopropilo,
    10 R2 representa un grupo alquilo(C1-C6), un grupo fluoroalquilo(C1-C6), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3) o un grupo alcoxi(C1-C6)-alquilo(C1-C6), estando dicho grupo sustituido por uno a tres grupos hidroxi, y ventajosamente representa una de las formulas (b-1), (b-2), (b-10), (b-11), (b-13), (b-14) o (b-15) tal como se han definido anteriormente.
    15 10.Compuestoseguncualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se selecciona de entreuno de los compuestos siguientes:
    -
    (R) 2-(1-hidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-(4-fenilbencilamino)pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (1) 20 -(R) 2-(1-hidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (2)
    -
    Sal de fumarato de la (R) 2-(1-hidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]1,3,5-triazina (3)
    25 -(S) 2-(1-hidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (4)
    -
    Sal de fumarato de la (S) 2-(1-hidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]1,3,5-triazina (5)
    30 -(R) 2-(1-hidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(tiofen-3-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (6)
    -
    (S) 2-(1-hidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(tiofen-3-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (7)
    -
    (S) 2-(1,2-dihidroxipropan-3-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (8) 35
    -
    Sal de fumarato de la (S) 2-(1,2-dihidroxipropan-3-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (9)
    -
    (R) 2-(1,2-dihidroxipropan-3-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (10) 40
    -
    Sal de fumarato de la (R) 2-(1,2-dihidroxipropan-3-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (11)
    -
    (2R, 3R) 2-(1,3-dihidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina 45 (12)
    -
    sal de fumarato de la (2R, 3R) 2-(1,3-dihidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (13)
    50 -(2S, 3S) 2-(1,3-dihidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina
    (14)
    -
    Sal de fumarato de la (2S, 3S) 2-(1,3-dihidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2
    il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (15) 55
    -
    (2R, 3R) 2-(1,3-dihidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(tiofen-3-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina
    (16)
    -
    2-(1,3-dihidroxiprop-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (17)
    -
    Sal de fumarato de la 2-(1,3-dihidroxiprop-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]5 1,3,5-triazina (18),
    -
    2-(1,3-dihidroxiprop-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-3-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (19)
    -
    (S) 2-(1-hidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-3-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (20) 10
    -
    (2S, 3S) 2-(1,3-dihidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-fenil(piridin-3-il)metilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina
    (21)
    -
    (S) 2-(1-hidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-fenil(piridin-3-il)metilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (22) 15
    -
    (2R, 3R) 2-(1,3-dihidroxibut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-fenil(piridin-3-il)metilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina
    (23)
    -2-(1,3-dihidroxiprop-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-fenil(piridin-3-il)metilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (24) 20
    -
    (R) 2-(1-hidroxi-4-metilpent-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-fenil(piridin-3-il)metilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina
    (25)
    -
    (S) 2-(1-hidroxi-4-metilpent-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-fenil(piridin-3-il)metilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina 25 (26)
    -
    (S) 2-(1-hidroxi-3,3-dimetilbut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina
    (27) 30 -(S) 2-(1-hidroxi-3-metilbut-2-ilamino)-8-isopropil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (28)
    -
    2-[4-[1-[8-isopropil-4-[[4-(piridin-2-il)fenil]metilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-2-il]piperidin-4-il]piperidin-1il]etanol (29)
    35 -2-[4-[8-isopropil-4-[[4-(piridin-2-il)fenil]metilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-2-il]piperazin-1-iI]etanol (30)
    -
    (R) 2-(1,2-dihidroxipropan-3-ilamino)-8-etil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (31)
    -
    [(2R)-3-[[8-etil-4-[[4-(2-piridil)fenil]metilamino]pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-2-il]amino]-2-hidroxi-propil] (2R)-240 bocamino-3-metil-butanoato (32)
    -
    [(2R)-3-[[8-etil-4-[[4-(2-piridil)fenil]metilamino]pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-2-il]amino]-2-hidroxi-propil] (2R)-2amino-3-metil-butanoato (33) en el estado de base o de sal, en particular de diclorhidrato
    45 -(S) 2-(1,2-dihidroxipropan-3-ilamino)-8-etil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (34)
    -
    (S) 8-etil-2-(-1-hidroxibut-2-ilamino)-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (35)
    -
    (R) 8-etil-2-(-1-hidroxibut-2-ilamino)-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (36) 50
    -
    2-(1,3-dihidroxiprop-2-ilamino)-8-etil-4-[4-(piridin-2-il)bencilamino]pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina (37)
    -2-[(2S)-1-[8-etil-4-[[4-(2-piridil)fenil]metilamino]pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-2-il]-2-piperidil]etanol (38) 55 -2-[[8-etil-4-[[4-(2-piridil)fenil]metilamino]-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-2-il]-(2-hidroxietil)amino]etanol (39)
    -
    (2R, 3R)-2-[[8-etil-4-[[4-(2-piridil)fenil]metilamino]pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-2-il]amino]butano-1,3-diol (40)
    -
    (2S, 3S)-2-[[8-etil-4-[[4-(2-piridil)fenil]metilamino]pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-2-il]amino]butano-1,3-diol (41) 60 asi como sus eventuales sales de acidos farmaceuticamente aceptables.
  6. 11. Procedimiento de preparacion de un compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de formula (IIa) siguiente: 65
    en la que X, Y y R1 son tal como se han definido en la reivindicacion 1, con acido metacloroperbenzoico en una reaccion de oxidacion, y porque se introduce la sulfona obtenida directamente en una reaccion de sustitucion nucleofila en presencia de una amina primaria de formula NH-R2R9, en la que R2 y R9 son tal como se han definido en la reivindicacion 1, a una temperatura que varia de 100 a 180DC, para conducir a un compuesto de formula (I),
    o bien porque se hace reaccionar un compuesto de formula (IIb)
    en la que X y R1 son tal como se han definido en la reivindicacion 1, con un metal como por ejemplo el paladio o el niquel, para dar un compuesto de formula (IIa) tal como se ha definido anteriormente, o alternativamente, porque se hace reaccionar un compuesto de formula (IIb) tal como se ha definido anteriormente, con acido meta
    15 cloroperbenzoico en una reaccion de oxidacion, siendo la sulfona obtenida introducida directamente en una reaccion de sustitucion nucleofila en presencia de una amina primaria de formula NH-R2R9, en la que R2 y R9 son tal como se han definido en la reivindicacion 1, para dar un compuesto de formula (III):
    20 en la que X, R1 y R2 son tal como se han definido en la reivindicacion 1, que se somete a una reaccion de acoplamiento catalizada por un metal como por ejemplo el paladio o el niquel, para conducir a un compuesto de formula (I).
    25 12.Medicamento caracterizado porque comprende un compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
  7. 13.Composicion farmaceutica, caracterizada porque comprende un compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, asi como por lo menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
    30 14.Compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su utilizacion a titulo de medicamento destinado al tratamiento y a la prevencion de las enfermedades siguientes: canceres, enfermedades neurodegenerativas cronicas tales como enfermedades de Alzheimer, de Parkinson, enfermedades neurodegenerativas agudas tales como traumatismo cerebral, accidente vascular cerebral, epilepsia, inflamaciones
    35 pulmonares, artritis, infecciones virales (SIDA, Herpes), tratamiento del dolor, diabetes, en particular de tipo 2, enfermedades renales tal como la poliquistosis renal o las glomerulonefritis, leucemias tales como la leucemia linfoide cronica, en particular de tipo 8, parasitos tales como Plasmodium y Leishmania.
ES10710681.7T 2009-03-11 2010-03-11 Derivados de pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazinas, su preparación y su aplicación en terapéutica Active ES2440323T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15924609P 2009-03-11 2009-03-11
US159246P 2009-03-11
FR0951521 2009-03-11
FR0951521A FR2943058B1 (fr) 2009-03-11 2009-03-11 Derives de pyrazolo°1,5-a!-1,3,5-triazines, leur preparation et leur application en therapeutique.
PCT/IB2010/051063 WO2010103486A1 (fr) 2009-03-11 2010-03-11 Derives de pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2440323T3 true ES2440323T3 (es) 2014-01-28

Family

ID=41110928

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10710681.7T Active ES2440323T3 (es) 2009-03-11 2010-03-11 Derivados de pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazinas, su preparación y su aplicación en terapéutica

Country Status (8)

Country Link
US (1) US8691982B2 (es)
EP (1) EP2406263B1 (es)
JP (1) JP2012520288A (es)
CA (1) CA2753135A1 (es)
DK (1) DK2406263T3 (es)
ES (1) ES2440323T3 (es)
FR (1) FR2943058B1 (es)
WO (1) WO2010103486A1 (es)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120149708A1 (en) * 2010-06-17 2012-06-14 George Mason University Modulators of viral transcription, and methods and compositions therewith
US20120083498A1 (en) * 2010-06-17 2012-04-05 Fatah Kashanchi Modulators of Viral Transcription, and Methods and Compositions Therewith
EP2602248A1 (en) 2011-12-05 2013-06-12 University Of Leicester Novel pyrrole compounds
EP2634190A1 (en) * 2012-03-01 2013-09-04 Lead Discovery Center GmbH Pyrazolo-triazine derivatives as selective cyclin-dependent kinase inhinitors
EP2634189A1 (en) * 2012-03-01 2013-09-04 Lead Discovery Center GmbH Pyrazolo-triazine derivatives as selective cyclin-dependent kinase inhibitors
WO2014189830A1 (en) 2013-05-20 2014-11-27 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Calcium channel agonists
ES2899196T3 (es) * 2015-03-09 2022-03-10 Aurigene Discovery Tech Ltd Derivados de pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazina y de pirazolo[1,5-a]pirimidina como inhibidores de CDK
WO2016149756A1 (en) 2015-03-23 2016-09-29 The University Of Melbourne Treatment of respiratory diseases
SI3302448T1 (sl) 2015-06-04 2024-03-29 Aurigene Oncology Limited Substituirani heterociklični derivati kot inhibitorji cdk
AU2016284638B2 (en) 2015-06-24 2020-01-23 Curovir Ab Pyrazolo[1,5-a]triazin-4-amine derivatives useful in therapy
AU2018248581B2 (en) 2017-04-05 2022-05-26 Curovir Ab Heteroaromatic compounds useful in therapy
JP7614646B2 (ja) 2018-11-07 2025-01-16 ティアンリ バイオテック プロプライエタリ リミテッド 呼吸器疾患の処置のための化合物及び組成物
CN111217814B (zh) * 2018-11-26 2022-08-26 天津科技大学 一类联哌啶衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用
CN112028891B (zh) * 2019-07-30 2022-07-05 厦门宝太生物科技股份有限公司 腺苷受体拮抗剂
EP4512427A1 (en) * 2023-08-25 2025-02-26 Mablink Bioscience Antibody-drug conjugates based on molecular glue degraders and uses thereof
EP4512806A1 (en) * 2023-08-25 2025-02-26 Mablink Bioscience Molecular glue degraders and uses thereof
CN119707984A (zh) * 2023-09-28 2025-03-28 中国科学院上海药物研究所 吡唑并三嗪及吡唑并嘧啶衍生物、其制备方法、药物组合物及其用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6627633B2 (en) * 1999-03-17 2003-09-30 Albany Molecular Research, Inc. 6-substituted biaryl purine derivatives as potent cyclin/CDK inhibitors and antiproliferative agents
EP1345941A1 (fr) 2000-12-20 2003-09-24 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Inhibiteurs de kinases dependantes des cylines (cdk) et de la glycogene synthase kinase-3 (gsk-3)
US6812232B2 (en) 2001-09-11 2004-11-02 Amr Technology, Inc. Heterocycle substituted purine derivatives as potent antiproliferative agents
FR2842809A1 (fr) 2002-07-26 2004-01-30 Greenpharma Sas NOUVELLES PYRAZOLO[1,5-a]-1,3,5-TRIAZINES SUBSTITUEES ET LEURS ANALOGUES, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT, UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT ET PROCEDES POUR LEUR PREPARATION
AR047969A1 (es) * 2004-02-25 2006-03-15 Schering Corp Pirazolotriazinas como inhibidores de quinasa

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010103486A1 (fr) 2010-09-16
FR2943058A1 (fr) 2010-09-17
EP2406263A1 (fr) 2012-01-18
US8691982B2 (en) 2014-04-08
EP2406263B1 (fr) 2013-09-25
CA2753135A1 (fr) 2010-09-16
FR2943058B1 (fr) 2011-06-03
US20120184557A1 (en) 2012-07-19
DK2406263T3 (da) 2014-01-13
JP2012520288A (ja) 2012-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2440323T3 (es) Derivados de pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazinas, su preparación y su aplicación en terapéutica
JP7644517B2 (ja) Ｋｒａｓ突然変異型タンパク質阻害剤
US12398141B2 (en) JAK kinase inhibitor, preparation method for same, and applications thereof in field of medicine
KR101444924B1 (ko) 폴로형 키나아제 억제제
ES2359007T3 (es) Compuestos de diaminotriazol útiles como inhibidores de proteínas quinasas.
ES2426407T3 (es) Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
ES2380795T3 (es) Pirrolopiridinas útiles como inhibidores de proteínas quinasas
ES2401192T3 (es) Deazapurinas útiles como inhibidores de janus cinasas
JP7105781B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体、調製方法およびそれらの使用
ES2761903T3 (es) Derivados de carbazol
AU2011366498B2 (en) Derivatives of N- [(1H-pyrazol-1-yl) aryl] - 1H - indole or 1H - indazole - 3 - carboxamide, their preparation and their use as P2Y12 antagonists
ES2832893T3 (es) Compuestos tricíclicos y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa
AU2018201668A1 (en) Bruton&#39;s Tyrosine Kinase Inhibitors
KR102132574B1 (ko) 트라이사이클릭 자이라제 억제제
CN106459045A (zh) 杂环激酶抑制剂
ES2770693T3 (es) Derivados de imidazopiridazina como inhibidores de caseína quinasa 1 delta/épsilon
EP4129996A1 (en) Novel aminopyrimidine egfr inhibitor
ES2978573T3 (es) Compuestos antibacterianos
CN110167941B (zh) 取代的稠合杂芳基化合物作为激酶抑制剂及其应用
US20230145305A1 (en) Compounds useful as kinase inhibitors
WO2022216680A1 (en) Nek7 inhibitors
ES2355756T3 (es) Derivados de pirimidona bicíclicos sustituidos.
JP2017518385A (ja) キナーゼ阻害剤としての縮合二環式ヘテロ芳香族誘導体
ES3036245T3 (en) Substituted pyrazine-2-carboxamides as hpk1 inhibitors for the treatment of cancer
AU2018388439A1 (en) Carbamate and urea compounds as multikinase inhibitors