ES2455124T3 - Biomarcadores lipidómicos para la aterosclerosis y afección cardíaca - Google Patents
Biomarcadores lipidómicos para la aterosclerosis y afección cardíaca Download PDFInfo
- Publication number
- ES2455124T3 ES2455124T3 ES10162066.4T ES10162066T ES2455124T3 ES 2455124 T3 ES2455124 T3 ES 2455124T3 ES 10162066 T ES10162066 T ES 10162066T ES 2455124 T3 ES2455124 T3 ES 2455124T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- cer
- laccer
- lipid
- glccer
- apolipoprotein
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 title claims abstract description 74
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 title description 46
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 title description 2
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 claims abstract description 388
- YDNKGFDKKRUKPY-TURZORIXSA-N N-hexadecanoylsphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-TURZORIXSA-N 0.000 claims abstract description 385
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 341
- QYWVASPEUXEHSY-NNRNTGNWSA-N beta-D-galactosyl-(1->4)-beta-D-glucosyl-N-(docosanoyl)sphingosine Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 QYWVASPEUXEHSY-NNRNTGNWSA-N 0.000 claims abstract description 173
- MKOKWBRPIBQYJJ-WZBOJYASSA-N beta-D-galactosyl-(1->4)-beta-D-glucosyl-(1<->1)-N-[(15Z)-tetracosenoyl]sphingosine Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@@H]([C@H](O)/C=C/CCCCCCCCCCCCC)NC(=O)CCCCCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MKOKWBRPIBQYJJ-WZBOJYASSA-N 0.000 claims abstract description 122
- VJLLLMIZEJJZTE-NNTBDIJYSA-N beta-D-glucosyl-N-hexadecanoylsphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VJLLLMIZEJJZTE-NNTBDIJYSA-N 0.000 claims abstract description 119
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims abstract description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 73
- YMYQEDCYNANIPI-DYJXBSQNSA-N beta-D-glucosyl-N-octadecanoylsphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O YMYQEDCYNANIPI-DYJXBSQNSA-N 0.000 claims abstract description 63
- BPLYVSYSBPLDOA-WVILEFPPSA-N N-tetracosanoylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCCC BPLYVSYSBPLDOA-WVILEFPPSA-N 0.000 claims abstract description 54
- SXPRAKSDHOEHIG-ZESVVUHVSA-N N-docosanoylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCCC SXPRAKSDHOEHIG-ZESVVUHVSA-N 0.000 claims abstract description 40
- OAHFTKWSJGVMTG-MBIABJCFSA-N N-(9Z-hexadecenoyl)sphingosine-1-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)NC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCC OAHFTKWSJGVMTG-MBIABJCFSA-N 0.000 claims abstract description 36
- QEDPUVGSSDPBMD-XTAIVQBESA-N N-lignoceroylsphingosine-1-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC QEDPUVGSSDPBMD-XTAIVQBESA-N 0.000 claims abstract description 36
- CJROVRTUSFQVMR-GVOPMEMSSA-N N-hexacosanoylsphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC CJROVRTUSFQVMR-GVOPMEMSSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 239000013068 control sample Substances 0.000 claims abstract description 30
- XWBWIAOWSABHFI-NUKVNZTCSA-N N-icosanoylsphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC XWBWIAOWSABHFI-NUKVNZTCSA-N 0.000 claims abstract description 29
- VOZHMDQUIRUFQW-LOTHNZFDSA-N beta-D-galactosyl-(1->4)-beta-D-glucosyl-(1<->1)-N-octadecanoylsphingosine Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 VOZHMDQUIRUFQW-LOTHNZFDSA-N 0.000 claims abstract description 29
- FGJIXPPBZNPEHW-CRMMDXJYSA-N beta-D-galactosyl-(1->4)-beta-D-glucosyl-(1<->1)-N-eicosanoylsphingosine Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 FGJIXPPBZNPEHW-CRMMDXJYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- VODZWWMEJITOND-NXCSZAMKSA-N N-octadecanoylsphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC VODZWWMEJITOND-NXCSZAMKSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims abstract description 11
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 187
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 140
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 140
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 claims description 126
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 claims description 126
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 104
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 92
- KEPQASGDXIEOIL-UHFFFAOYSA-N (2S,3R)-N-(docosanoate)-1,3-dihydroxy-2-amino-octadeca-4-(E)-ene Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NC(CO)C(O)C=CCCCCCCCCCCCCC KEPQASGDXIEOIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- KEPQASGDXIEOIL-GLQCRSEXSA-N N-docosanoylsphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC KEPQASGDXIEOIL-GLQCRSEXSA-N 0.000 claims description 77
- 108010056301 Apolipoprotein C-III Proteins 0.000 claims description 74
- 102000030169 Apolipoprotein C-III Human genes 0.000 claims description 74
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 claims description 72
- 108010087614 Apolipoprotein A-II Proteins 0.000 claims description 70
- 102000009081 Apolipoprotein A-II Human genes 0.000 claims description 70
- 108010064635 HDL cholesteryl ester Proteins 0.000 claims description 61
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 claims description 47
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 47
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 46
- UIKPUUZBQYTDRX-YRRBDHRDSA-N alpha-Neu5Ac-(2->3)-beta-D-Gal-(1->4)-beta-D-Glc-(1<->1')-Cer(d18:1/18:0) Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 UIKPUUZBQYTDRX-YRRBDHRDSA-N 0.000 claims description 35
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 claims description 32
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 claims description 32
- ZJVVOYPTFQEGPH-UHFFFAOYSA-N 102917-80-6 Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NC(CO)C(O)C=CCCCCCCCCCCCCC ZJVVOYPTFQEGPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- ZJVVOYPTFQEGPH-AUTSUKAISA-N N-tetracosanoylsphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC ZJVVOYPTFQEGPH-AUTSUKAISA-N 0.000 claims description 29
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 claims description 28
- KYICBZWZQPCUMO-PSALXKTOSA-N N-myristoylsphingosine-1-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCCCC KYICBZWZQPCUMO-PSALXKTOSA-N 0.000 claims description 27
- FWACHXQPQUXIMV-UKBBABHFSA-N alpha-Neu5Ac-(2->3)-beta-D-Gal-(1->4)-beta-D-Glc-(1<->1')-Cer(d18:1/21:0) Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 FWACHXQPQUXIMV-UKBBABHFSA-N 0.000 claims description 24
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 claims description 24
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 23
- NURCPIMQAUMKKZ-ORNMTBJMSA-N alpha-Neu5Ac-(2->3)-beta-D-Gal-(1->4)-beta-D-Glc-(1<->1')-Cer(d18:1/16:0) Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 NURCPIMQAUMKKZ-ORNMTBJMSA-N 0.000 claims description 20
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 19
- SIJZEDYROBAHFV-KURPOCNNSA-N alpha-Neu5Ac-(2->3)-beta-D-Gal-(1->4)-beta-D-Glc-(1<->1')-Cer(d18:1/20:0) Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 SIJZEDYROBAHFV-KURPOCNNSA-N 0.000 claims description 19
- DOJNPEGQAGROHH-JIILTNDZSA-N alpha-Neu5Ac-(2->3)-beta-D-Gal-(1->3)-beta-D-GalNAc-(1->4)-[alpha-Neu5Ac-(2->3)]-beta-D-Gal-(1->4)-beta-D-Glc-(1<->1')-Cer(d18:1/16:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O[C@@H]2O[C@H](CO)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]4O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O[C@@]5(C[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@@H](O5)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@H]4O)[C@H]3NC(C)=O)[C@H](O[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@@H](O3)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]1O)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC DOJNPEGQAGROHH-JIILTNDZSA-N 0.000 claims description 16
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 16
- WVVWYQOPRPVQFM-QODCBXQFSA-N alpha-Neu5Ac-(2->3)-beta-D-Gal-(1->4)-beta-D-Glc-(1<->1')-Cer(d18:1/22:1(13Z)) Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@@H]([C@H](O)/C=C/CCCCCCCCCCCCC)NC(=O)CCCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 WVVWYQOPRPVQFM-QODCBXQFSA-N 0.000 claims description 15
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 13
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 10
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 claims description 9
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 8
- 239000012491 analyte Substances 0.000 claims description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 8
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 7
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 claims description 6
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 5
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 claims description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000612 dual polarization interferometry Methods 0.000 claims description 2
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 claims description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 claims description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 710
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 163
- 150000002305 glucosylceramides Chemical class 0.000 description 115
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 97
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 76
- 229940067626 phosphatidylinositols Drugs 0.000 description 75
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 50
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 50
- HLIJNIKSBCIDGO-QKLMXXKVSA-N beta-D-galactosyl-(1->4)-beta-D-glucosyl-(1<->1)-N-hexadecanoylsphingosine Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HLIJNIKSBCIDGO-QKLMXXKVSA-N 0.000 description 46
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 46
- 150000008106 phosphatidylserines Chemical class 0.000 description 43
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 34
- SXZWBNWTCVLZJN-NMIJJABPSA-N N-tricosanoylsphing-4-enine-1-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC SXZWBNWTCVLZJN-NMIJJABPSA-N 0.000 description 32
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 30
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 30
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 20
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 20
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 19
- KDEYEEYMIPNKIJ-OGIIFMLESA-N beta-D-galactosyl-(1->4)-beta-D-glucosyl-(1<->1)-N-tetracosanoylsphingosine Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KDEYEEYMIPNKIJ-OGIIFMLESA-N 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 15
- 241000894007 species Species 0.000 description 15
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 14
- 229930183167 cerebroside Natural products 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 14
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 13
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 13
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 12
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 12
- YMQZQHIESOAPQH-JXGHDCMNSA-N N-heptadecanoylsphingosine-1-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC YMQZQHIESOAPQH-JXGHDCMNSA-N 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 12
- 150000001784 cerebrosides Chemical class 0.000 description 11
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- -1 VLDL) Chemical compound 0.000 description 10
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 10
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 description 9
- 101710095339 Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 9
- POQRWMRXUOPCLD-GZXCKHLVSA-N beta-D-glucosyl-N-(tetracosanoyl)sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O POQRWMRXUOPCLD-GZXCKHLVSA-N 0.000 description 9
- DFELABABMXOKTD-IYFIADHGSA-N beta-D-glucosyl-N-eicosanoylsphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DFELABABMXOKTD-IYFIADHGSA-N 0.000 description 9
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 9
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 9
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 8
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010024284 Apolipoprotein C-II Proteins 0.000 description 6
- 102100039998 Apolipoprotein C-II Human genes 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000091 biomarker candidate Substances 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 5
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 5
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 5
- KTKHFEPBOUGPQO-JOQHOESCSA-N alpha-Neu5Ac-(2->3)-beta-D-Gal-(1->4)-beta-D-Glc-(1<->1')-Cer(d18:1/22:0) Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KTKHFEPBOUGPQO-JOQHOESCSA-N 0.000 description 5
- NVMUTWNBCCAIGX-OIYRJNEJSA-N alpha-Neu5Ac-(2->3)-beta-D-Gal-(1->4)-beta-D-Glc-(1<->1')-Cer(d18:1/23:0) Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 NVMUTWNBCCAIGX-OIYRJNEJSA-N 0.000 description 5
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000002705 metabolomic analysis Methods 0.000 description 5
- 230000001431 metabolomic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N (3R,5S)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 4
- 101150102415 Apob gene Proteins 0.000 description 4
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 4
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 4
- RWKUXQNLWDTSLO-GWQJGLRPSA-N N-hexadecanoylsphingosine-1-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC RWKUXQNLWDTSLO-GWQJGLRPSA-N 0.000 description 4
- LQINJRUGTUOHGS-YPDYIYJKSA-N N-pentadecanoylsphingosine-1-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC LQINJRUGTUOHGS-YPDYIYJKSA-N 0.000 description 4
- LKQLRGMMMAHREN-YJFXYUILSA-N N-stearoylsphingosine-1-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC LKQLRGMMMAHREN-YJFXYUILSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 4
- 208000006170 carotid stenosis Diseases 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 4
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000004724 ultra fast liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- JSPNNZKWADNWHI-PNANGNLXSA-N (2r)-2-hydroxy-n-[(2s,3r,4e,8e)-3-hydroxy-9-methyl-1-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoctadeca-4,8-dien-2-yl]heptadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)C(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CC\C=C(/C)CCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JSPNNZKWADNWHI-PNANGNLXSA-N 0.000 description 3
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 206010051895 acute chest syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 3
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 3
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIZIAUKTHDLMQX-UHFFFAOYSA-N cerebroside D Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC)COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O RIZIAUKTHDLMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037320 Apolipoprotein A-IV Human genes 0.000 description 2
- 101710086822 Apolipoprotein C-IV Proteins 0.000 description 2
- 102100037322 Apolipoprotein C-IV Human genes 0.000 description 2
- 102100037324 Apolipoprotein M Human genes 0.000 description 2
- 101710095646 Apolipoprotein M Proteins 0.000 description 2
- 102000013918 Apolipoproteins E Human genes 0.000 description 2
- 108010025628 Apolipoproteins E Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 102100035476 Serum paraoxonase/arylesterase 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710180981 Serum paraoxonase/arylesterase 1 Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 108010073614 apolipoprotein A-IV Proteins 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 2
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 2
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 2
- 229940029140 ezetimibe 10 mg Drugs 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012615 high-resolution technique Methods 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 2
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 2
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O phosphocholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 2
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 2
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 2
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 2
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 229940103114 simvastatin 40 mg Drugs 0.000 description 2
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001269 time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZQLWPMZQVHJED-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanethioic acid S-[2-[[[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]-oxomethyl]amino]phenyl] ester Chemical compound C=1C=CC=C(SC(=O)C(C)C)C=1NC(=O)C1(CC(CC)CC)CCCCC1 YZQLWPMZQVHJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 3-cholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021959 Abnormal metabolism Diseases 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000011244 Acrocallosal syndrome Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000018757 Apolipoprotein L1 Human genes 0.000 description 1
- 108010052469 Apolipoprotein L1 Proteins 0.000 description 1
- 102000018619 Apolipoproteins A Human genes 0.000 description 1
- 108010027004 Apolipoproteins A Proteins 0.000 description 1
- 102000018655 Apolipoproteins C Human genes 0.000 description 1
- 108010027070 Apolipoproteins C Proteins 0.000 description 1
- 102000018623 Apolipoproteins M Human genes 0.000 description 1
- 108010027018 Apolipoproteins M Proteins 0.000 description 1
- 102000006996 Aryldialkylphosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010008184 Aryldialkylphosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000004954 Biglycan Human genes 0.000 description 1
- 108090001138 Biglycan Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 1
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000011301 Brassica oleracea var capitata Nutrition 0.000 description 1
- 235000001169 Brassica oleracea var oleracea Nutrition 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003780 Clusterin Human genes 0.000 description 1
- 108090000197 Clusterin Proteins 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 108010028778 Complement C4 Proteins 0.000 description 1
- AERBNCYCJBRYDG-UHFFFAOYSA-N D-ribo-phytosphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(N)CO AERBNCYCJBRYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101710091951 Glycerol-3-phosphate acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027772 Haptoglobin-related protein Human genes 0.000 description 1
- 101710122541 Haptoglobin-related protein Proteins 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 102000017286 Histone H2A Human genes 0.000 description 1
- 108050005231 Histone H2A Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- ZWAUSWHRQBSECP-PQQNNWGCSA-N N-eicosanoylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCCC ZWAUSWHRQBSECP-PQQNNWGCSA-N 0.000 description 1
- NWERZHCPHDHUMO-WZYYJWNZSA-N N-hexacosanoylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCCC NWERZHCPHDHUMO-WZYYJWNZSA-N 0.000 description 1
- GCGTXOVNNFGTPQ-JHOUSYSJSA-N N-hexadecanoylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC GCGTXOVNNFGTPQ-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- KZTJQXAANJHSCE-OIDHKYIRSA-N N-octodecanoylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCCC KZTJQXAANJHSCE-OIDHKYIRSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N O-phosphoserine Chemical compound OC(=O)C(N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011971 Sphingomyelin Phosphodiesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010061312 Sphingomyelin Phosphodiesterase Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005475 Vascular calcification Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N [(2r)-3-hexadecanoyloxy-2-[(9e,12e)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000019905 acrocephalosyndactyly Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- RXIWRIRPTSKUTD-BFJDPXHSSA-N alpha-Neu5Ac-(2->3)-beta-D-Gal(1->3)beta-GalNAc-(1->4)-[alpha-Neu5Ac-(2->3)]-beta-Gal-(1->4)-beta-Glc-(1->1')-Cer(d18:1/18:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O[C@@H]2O[C@H](CO)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]4O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O[C@@]5(C[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@@H](O5)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@H]4O)[C@H]3NC(C)=O)[C@H](O[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@@H](O3)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]1O)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC RXIWRIRPTSKUTD-BFJDPXHSSA-N 0.000 description 1
- UPMLUBZFFWELOX-SDHUSZPQSA-N alpha-Neu5Ac-(2->3)-beta-D-Gal-(1->3)-beta-D-GalNAc-(1->4)-[alpha-Neu5Ac-(2->3)]-beta-D-Gal-(1->4)-beta-D-Glc-(1<->1')-Cer(d18:1/20:0) Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O[C@]4(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C4)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 UPMLUBZFFWELOX-SDHUSZPQSA-N 0.000 description 1
- NJGPYAKIHYAYFQ-PTXADQLFSA-N alpha-Neu5Ac-(2->3)-beta-D-Gal-(1->3)-beta-D-GalNAc-(1->4)-[alpha-Neu5Ac-(2->3)]-beta-D-Gal-(1->4)-beta-D-Glc-(1<->1')-Cer(d18:1/21:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O[C@@H]2O[C@H](CO)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]4O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O[C@@]5(C[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@@H](O5)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@H]4O)[C@H]3NC(C)=O)[C@H](O[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@@H](O3)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]1O)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC NJGPYAKIHYAYFQ-PTXADQLFSA-N 0.000 description 1
- BFLPUKRPRZRARE-ALVQOSIFSA-N alpha-Neu5Ac-(2->3)-beta-D-Gal-(1->3)-beta-D-GalNAc-(1->4)-[alpha-Neu5Ac-(2->3)]-beta-D-Gal-(1->4)-beta-D-Glc-(1<->1')-Cer(d18:1/22:0) Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O[C@]4(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C4)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 BFLPUKRPRZRARE-ALVQOSIFSA-N 0.000 description 1
- PYEFSQJYYAONNK-VIZLWDGASA-N alpha-Neu5Ac-(2->3)-beta-D-Gal-(1->3)-beta-D-GalNAc-(1->4)-[alpha-Neu5Ac-(2->3)]-beta-D-Gal-(1->4)-beta-D-Glc-(1<->1')-Cer(d18:1/23:0) Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O[C@]4(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C4)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 PYEFSQJYYAONNK-VIZLWDGASA-N 0.000 description 1
- AIPRUOVFEZIVLN-VQDJAOHXSA-N alpha-Neu5Ac-(2->3)-beta-D-Gal-(1->3)-beta-D-GalNAc-(1->4)-[alpha-Neu5Ac-(2->8)-alpha-Neu5Ac-(2->8)-alpha-Neu5Ac-(2->3)]-beta-D-Gal-(1->4)-beta-D-Glc-(1<->1')-Cer(d18:1/18:0) Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O[C@]4(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C4)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 AIPRUOVFEZIVLN-VQDJAOHXSA-N 0.000 description 1
- PWYVYIOONOENHF-RNFKGFJSSA-N alpha-Neu5Ac-(2->3)-beta-D-Gal-(1->3)-beta-D-GalNAc-(1->4)-[alpha-Neu5Ac-(2->8)-alpha-Neu5Ac-(2->8)-alpha-Neu5Ac-(2->3)]-beta-D-Gal-(1->4)-beta-D-Glc-(1<->1')-Cer(d18:1/22:0) Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O[C@]4(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C4)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 PWYVYIOONOENHF-RNFKGFJSSA-N 0.000 description 1
- XTRKEFMNBBXYJG-NEVHZRMISA-N alpha-Neu5Ac-(2->3)-beta-D-Gal-(1->3)-beta-D-GalNAc-(1->4)-[alpha-Neu5Ac-(2->8)-alpha-Neu5Ac-(2->8)-alpha-Neu5Ac-(2->3)]-beta-D-Gal-(1->4)-beta-D-Glc-(1<->1')-Cer(d18:1/24:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O[C@@H]2O[C@H](CO)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]4O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O[C@@]5(C[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@@H](O5)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@H]4O)[C@H]3NC(C)=O)[C@H](O[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@@H](O3)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@@H](O3)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@@H](O3)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]1O)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC XTRKEFMNBBXYJG-NEVHZRMISA-N 0.000 description 1
- JUZJEIYRVNAPCT-AKLUEIBQSA-N alpha-Neu5Ac-(2->3)-beta-D-Gal-(1->4)-beta-D-Glc-(1<->1')-Cer(d18:1/24:0) Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JUZJEIYRVNAPCT-AKLUEIBQSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- MZZLGJHLQGUVPN-HAWMADMCSA-N anacetrapib Chemical compound COC1=CC(F)=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CN1C(=O)O[C@H](C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)[C@@H]1C MZZLGJHLQGUVPN-HAWMADMCSA-N 0.000 description 1
- 229950000285 anacetrapib Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010002906 aortic stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- BWZAKDPPVXHOTB-GGWFBJPCSA-N beta-D-Gal-(1->3)-beta-D-GalNAc-(1->4)-[alpha-Neu5Ac-(2->3)]-beta-D-Gal-(1->4)-beta-D-Glc-(1<->1')-Cer(d18:1/16:0) Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 BWZAKDPPVXHOTB-GGWFBJPCSA-N 0.000 description 1
- BQYSWDAYQYMAJC-RJZQPNLKSA-N beta-D-Gal-(1->3)-beta-D-GalNAc-(1->4)-[alpha-Neu5Ac-(2->3)]-beta-D-Gal-(1->4)-beta-D-Glc-(1<->1')-Cer(d18:1/24:0) Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 BQYSWDAYQYMAJC-RJZQPNLKSA-N 0.000 description 1
- LBZARWBJHQZHMC-JOXCSYROSA-N beta-D-Gal-(1->3)-beta-D-GalNAc-(1->4)-[alpha-Neu5Ac-(2->3)]-beta-D-Gal-(1->4)-beta-D-Glc-(1<->1')-Cer(d18:1/24:1(15Z)) Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@@H]([C@H](O)/C=C/CCCCCCCCCCCCC)NC(=O)CCCCCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 LBZARWBJHQZHMC-JOXCSYROSA-N 0.000 description 1
- CBEYGTIUKNFYAE-XZBGNQMMSA-N beta-D-galactosyl-(1->4)-beta-D-glucosyl-(1<->1')-N-hexadecanoylsphinganine Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCCCC)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CBEYGTIUKNFYAE-XZBGNQMMSA-N 0.000 description 1
- IQRQEGPSHLXODZ-RDBBDEDXSA-N beta-D-galactosyl-(1->4)-beta-D-glucosyl-N-(hexacosanoyl)sphingosine Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 IQRQEGPSHLXODZ-RDBBDEDXSA-N 0.000 description 1
- BCRCIDJHDMYLDJ-WGYZNKDKSA-N beta-D-glucosyl-(1<->1')-N-docosanoylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BCRCIDJHDMYLDJ-WGYZNKDKSA-N 0.000 description 1
- JMHGBISEAGEKAI-NTSAOYMNSA-N beta-D-glucosyl-(1<->1')-N-eicosanoylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JMHGBISEAGEKAI-NTSAOYMNSA-N 0.000 description 1
- GTRFIKUZMLUSGB-RNUDKXDESA-N beta-D-glucosyl-(1<->1')-N-hexacosanoylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GTRFIKUZMLUSGB-RNUDKXDESA-N 0.000 description 1
- BLGKYYVFGMKTEZ-UKDORTLVSA-N beta-D-glucosyl-(1<->1')-N-hexadecanoylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BLGKYYVFGMKTEZ-UKDORTLVSA-N 0.000 description 1
- SNPQGCDJHZAVOB-BHDOBEISSA-N beta-D-glucosyl-(1<->1')-N-tetracosanoylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SNPQGCDJHZAVOB-BHDOBEISSA-N 0.000 description 1
- YIGARKIIFOHVPF-CNUVFPMCSA-N beta-D-glucosyl-N-(docosanoyl)sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O YIGARKIIFOHVPF-CNUVFPMCSA-N 0.000 description 1
- DSRCOSQOBBICFU-PGDSXFBCSA-N beta-D-glucosyl-N-(octadecanoyl)sphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DSRCOSQOBBICFU-PGDSXFBCSA-N 0.000 description 1
- VEQIRBNQLSOJBN-WQAKHMPDSA-N beta-GalNAc-(1->4)-[alpha-Neu5Ac-(2->8)-alpha-Neu5Ac-(2->8)-alpha-Neu5Ac-(2->3)]-beta-Gal-(1->4)-beta-Glc-(1->1')-Cer(d18:1/16:0) Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 VEQIRBNQLSOJBN-WQAKHMPDSA-N 0.000 description 1
- GDQJANBJIGKOAY-CGUIXPFHSA-N beta-GalNAc-(1->4)-[alpha-Neu5Ac-(2->8)-alpha-Neu5Ac-(2->8)-alpha-Neu5Ac-(2->3)]-beta-Gal-(1->4)-beta-Glc-(1->1')-Cer(d18:1/18:0) Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 GDQJANBJIGKOAY-CGUIXPFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036996 cardiovascular health Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006505 cellular lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 125000001549 ceramide group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 125000003724 cholesterol ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012568 clinical material Substances 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N dihydrosphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(N)CO OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002254 galactosylceramides Chemical group 0.000 description 1
- QPJBWNIQKHGLAU-IQZHVAEDSA-N ganglioside GM1 Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 QPJBWNIQKHGLAU-IQZHVAEDSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000000512 lipotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004460 liquid liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 102000035118 modified proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005573 modified proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 238000002545 neutral loss scan Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AERBNCYCJBRYDG-KSZLIROESA-N phytosphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](N)CO AERBNCYCJBRYDG-KSZLIROESA-N 0.000 description 1
- 229940033329 phytosphingosine Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002541 precursor ion scan Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004141 reverse cholesterol transport Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- IMNTVVOUWFPRSB-JWQCQUIFSA-N sch-48461 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1N(C=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)[C@@H]1CCCC1=CC=CC=C1 IMNTVVOUWFPRSB-JWQCQUIFSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 108091008012 small dense LDL Proteins 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- OTKJDMGTUTTYMP-ZWKOTPCHSA-N sphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H](N)CO OTKJDMGTUTTYMP-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N torcetrapib Chemical compound COC(=O)N([C@H]1C[C@@H](CC)N(C2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)C(=O)OCC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N 0.000 description 1
- 229950004514 torcetrapib Drugs 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/92—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving lipids, e.g. cholesterol, lipoproteins, or their receptors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2405/00—Assays, e.g. immunoassays or enzyme assays, involving lipids
- G01N2405/04—Phospholipids, i.e. phosphoglycerides
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2570/00—Omics, e.g. proteomics, glycomics or lipidomics; Methods of analysis focusing on the entire complement of classes of biological molecules or subsets thereof, i.e. focusing on proteomes, glycomes or lipidomes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/32—Cardiovascular disorders
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/32—Cardiovascular disorders
- G01N2800/323—Arteriosclerosis, Stenosis
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/32—Cardiovascular disorders
- G01N2800/324—Coronary artery diseases, e.g. angina pectoris, myocardial infarction
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/32—Cardiovascular disorders
- G01N2800/325—Heart failure or cardiac arrest, e.g. cardiomyopathy, congestive heart failure
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/50—Determining the risk of developing a disease
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Método para determinar si un sujeto tiene el riesgo de desarrollar, o de sufrir, aterosclerosis o una afección cardiovascular (CVD) y/o una o más de sus complicaciones, que comprende (a) determinar en una muestra de dicho sujeto la(s) concentración(es) de uno o más lípido(s), en donde un incremento o descenso de la(s) concentración(es) en dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de que dicho sujeto sufre o tiene un riesgo elevado de desarrollar aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, en donde el uno o más lípido(s) cuyo incremento de concentración se compara con el control se selecciona(n) de: LacCer(d18:1/22:0), LacCer(d18:1/24:1), Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:0/22:0), Cer(d18:0/24:0), Cer(d18:0/24:1), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/20:0), Cer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/16:0), GlcCer(d18:1/18:0), Lac-Cer(d18:1/18:0), y LacCer(d18:1/20:0); y en donde el uno o más lípido(s) cuyo descenso de concentración se compara con el control se selecciona(n) de: CE 14:0, CE 20:3, CE 16:0, CE 17:1, y CE total; o (b) determinar en una muestra de dicho sujeto una o más relaciones lípido-lípido, en donde un incremento o descenso de la(s) relación(es) lípido-lípido en dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de que dicho sujeto sufre o tiene un riesgo elevado de desarrollar aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, en donde la una o más relaciones lípido-lípido cuyo incremento se compara con el control se selecciona de: LacCer(d18:1/24:1)/CE total, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1, CE 19:1/LPC 20:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3, Cer (d18:1/24:1)/LPC 18:2, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, PC 38:0/PC 38:5, LacCer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4, 30 GlcCer(d18:1/26:1)/SM (d18:1/24:2-OH) (d18:1/25:1), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), Cer(d18:1/16:0)/PC 18:1/18:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-34:3), GlcCer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, Lac- Cer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), LacCer(d18:1/22:0)/PC 35:4 (PC O-36:4), LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4, Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/26:0), DAG 16:1/16:1/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), y GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1).
Description
Biomarcadores lipidómicos para la aterosclerosis y afección cardíaca
Campo de la Invención
Esta invención se refiere a métodos y usos que implican niveles lipídicos para el diagnóstico, predicción y/o tratamiento de la aterosclerosis o una afección cardiaca (CVD) y sus complicaciones mortales y no mortales que incluyen, por ejemplo, infarto agudo de miocardio y muerte. Los métodos incluyen analizar los niveles lipídicos de una muestra biológica y comparar los con un control.
Antecedentes de la Invención
En todo el mundo, las afecciones cardiacas están entre las causas principales de mortalidad y morbilidad con una prevalencia en constante aumento. El inicio temprano de medidas preventivas particulares sería de gran utilidad y puede proporcionar una gran oportunidad para reducir la mortalidad y la morbilidad. Con este fin, es esencial la identificación precisa de individuos que todavía son asintomáticos pero que tiene un riesgo elevado. Sin embargo, la determinación tradicional de riesgo falla al reconocer una proporción sustancial de pacientes con riesgo elevado mientras que una gran parte de individuos se clasifican por tener riesgo intermedio, habiendo un seguimiento del paciente incierto. Por lo tanto, existe todavía la gran necesidad de estrategias adicionales que refinen más la valoración de riesgo. Con este fin, los inventores han evaluado el papel de nuevos biomarcadores lipidómicos como herramientas diagnósticas de aterosclerosis. Estos nuevos biomarcadores se pueden utilizar en la identificación de un individuo con un riesgo alto de un acontecimiento CVD, tal como una angina de pecho, infarto de miocardio, ictus (en inglés “stroke”) y muerte cardiovascular.
Las concentraciones de colesterol total en suero o plasma, LDL-colesterol o HDL-colesterol se han usado como biomarcadores patrón de referencia para la predicción de riesgo a CVD/CAD. Sin embargo, existe un número de pacientes con enfermedad arterial coronaria (CAD) o infarto agudo de miocardio (AMI) que muestran niveles de LDL-C dentro del rango recomendado, sugiriendo la necesidad de medidas diagnósticas adicionales del riesgo residual. Es evidente de estudios anteriores realizados a gran escala entre la población, que estas medidas se asocian con el riesgo de CAD y extremos de CAD como AMI o muerte cardiovascular. Por lo tanto, las estrategias de tratamiento preventivo se han dirigido a disminuir las concentraciones de LDL-C (principalmente por tratamiento con estatina) y más recientemente también se han hecho intentos de incrementar HDL-C (por ejemplo mediante inhibidores CETP). Por otro lado, también se ha observado que una mitad de los pacientes con AMI tienen niveles de colesterol LDL normales y que existe un riesgo residual sustancial en pacientes tratados con estatina a pesar de disminuir LDL-C. Además, publicaciones recientes han demostrado que los niveles en plasma de apolipoproteína B (apoB), la proteína principal de superficie en partículas LDL, y LDL-C, la cantidad de colesterol en esas partículas están correlacionados y considerados como factores de riesgo positivo separados. Los niveles en plasma de apolipoproteína A1, la principal proteína de superficie en partículas HDL, y HDL-C, la cantidad de colesterol en esas partículas, también están correlacionados entre ellos, y considerados como factores de riesgo negativo separados. De manera destacable, para una apoB habitual dada, se ha observado que niveles más bajos de LDL-C se asocian con un riesgo mayor de AMI, soportando la idea de que, en promedio, las partículas LDL con bajo contenido en colesterol por partícula (partículas LDL densas pequeñas) son particularmente peligrosas. De esta manera, parece posible que LDL-C se asocie directamente con las moléculas más peligrosas portadas por partícula LDL y que LDL-C es sólo una medición indirecta del riesgo. Por lo tanto, es de importancia buscar moléculas, por ejemplo especies lipídicas que jueguen un papel activo en el desarrollo de CAD.
El desequilibrio en metabolitos lipídicos es una causa probable de dislipidemia y de la consiguiente aterosclerosis que se manifiesta en su forma más grave como placa aterosclerótica vulnerable. Las placas ateroscleróticas son formaciones moleculares complejas que contienen numerosos lípidos. Sin embargo, existen otros factores además de las placas ricas en lípidos o el LDL-colesterol que hacen de los lípidos un grupo atractivo de moléculas para el estudio de CVD. Los lípidos están regulados estrechamente, lo que hace que los datos lipidómicos sean robustos e informativos del estado actual del organismo estudiado. Adicionalmente, los lípidos son uno de los puntos de culminación de un sistema biológico, más como resultado que como predictor. La combinación de los datos lipidómicos con el material clínico de biocontado adecuado ofrece una buena oportunidad de desarrollar biomarcadores. Además, la lipidómica se puede usar como indicador de eficacia y seguridad en el desarrollo de un fármaco y que evoluciona a teragnóstico. Los biomarcadores lipidómicos son candidatos fundamentales para una auténtica guía diagnóstica en el área del CVD y ofrece también muchas oportunidades para la medicina traduccional mejorada.
Actualmente se pueden resolver mediante estudios lipidómicos los bloques de construcción de placas y los componentes lipoproteicos que se creen que dirigen los lípidos al sitio de formación de la lesión, correlacionando la estructura del lípido y composición con la función y, así, la patogénesis de la enfermedad. Si bien el número de mediadores lipídicos en el cuerpo humano es aplastante, su identificación y cuantificación está favorecida por los avances en espectrometría de masas y bioquímica de lípidos, los cuales permiten en la actualidad la identificación de alto rendimiento (“high throughput identification”) y cuantificación simultáneas de cientos de especies lipídicas moleculares en diversas clases de lípidos (Ejsing CS, et al: Global analysis of the yeast lipidome by quantitative shotgun mass spectrometry. Proc Natl Acad Sci USA 2009, 106:2136-2141; Stahlman M, et al: High-throughput shotgun lipidomics by quadrupole time-of-flight mass spectrometry. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2009 Hiukka A, et al: ApoCIII-enriched LDL in type 2 diabetes displays altered lipid composition, increased susceptibility for sphingomyelinase, and increased binding to biglycan. Diabetes 2009, 58:2018-2026; Linden D, et al: Liver-directed overexpression of mitochondrial glycerol-3-phosphate acyltransferase results in hepatic steatosis, increased triacylglycerol secretion and reduced fatty acid oxidation. FASEB J2006, 20:434-443) colectivamente referidas como lipidoma. Los estudios lipidómicos identifican la distribución celular de los lípidos y describen sus mecanismos bioquímicos, interacciones y dinámicas. De manera destacable, la lipidómica cuantifica la composición química exacta de lipidomas (Han X, Gross RW: Global analyses of cellular lipidomes directly from crude extracts of biological samples by ESI mass spectrometry: a bridge to lipidomics. JLipid Res 2003,44:1071-1079).
Debido tanto a la elevada sensibilidad como selectividad de la lipidómica, incluso se pueden analizar en la actualidad las cantidades más pequeñas de muestra. En la actualidad, el volumen de datos sobre lípidos en el estado de la técnica presenta los lípidos en un formato de composición total, es decir, fosfatidilcolina (PC) 34:1 (Brugger B, et al: Quantitative analysis of biological membrane lipids at the low picomole level by nano-electrospray ionization tandem mass spectrometry. Proc Natl Acad Sci USA 1997, 94:2339-2344) en donde el lípido molecular y las colas de ácidos grasos enganchadas están sin identificar. La principal característica de la lipidómica avanzada es la identificación de las especies lipídicas moleculares, p.ej. PC 16:0/18:1 (Ekroos K, et al: Charting molecular composition of phosphatidylcholines by fatty acid scanning and ion trap MS3 fragmentation. JLipid Res 2003, 44:2181-2192), lo cual ofrece especies lipídicas moleculares altamente resueltas más que información resumida de ácidos grasos. Por ejemplo, se muestra la información de los tipos de ácidos grasos y sus posiciones de enganche al esqueleto de glicerol haciendo la molécula PC concreta. Existen técnicas convencionales tales como la cromatografía de capa fina combinada con la cromatografía de gas que no sólo requieren cantidades considerablemente elevadas y una preparación de la muestra tediosa, sino que tampoco proporcionan las especies lipídicas moleculares. A pesar de las múltiples técnicas de espectrometría de masas capaces de caracterizar entidades lipídicas, la mayoría de ellas todavía son incapaces de proporcionar datos cuantitativos de alta calidad fiables en términos de concentraciones absolutas o cercanas a las absolutas. En el contexto de la presente invención, la lipidómica basada en la espectrometría de masa de ionización por electroespray es la tecnología preferida y puede utilizarse tanto la lipidómica dirigida como la global (en inglés ““shotgun”) para el descifrado exhaustivo y la cuantificación precisa de lipidomas moleculares. La calidad y especificidad superiores de la lipidómica dirigida y la global cumplirá con patrones regulatorios estrictos, tales como los requisitos para las buenas prácticas de laboratorio (GLP), cuando se constituye en el entorno adecuado. Usando estas tecnologías es posible la cuantificación de hasta dos mil lípidos moleculares incluso en un formato de alto rendimiento.
Ekroos et al. describen la lipidómica como una posible herramienta para la identificación de biomarcadores basados en lípidos para el diagnóstico y tratamiento de enfermedades, incluyendo la aterosclerosis (Ekroos K et al., Julio 2010 (publicado en internet el 28 Abril 2010). "Lipidomics: a tool for studies of atherosclerosis." Current Atherosclerosis Reports. 12(4): 273-281). De manera similar, Laaksonen et al. Describen la lipidómica como una posible técnica para el estudio del papel de los lípidos en una enfermedad y potencialmente predecir y tratar mejor el CVD (Laaksonen R et al., 1 Abril 2010. "Lipidomics as a tool for atherosclerosis research." New Biotechnology. 27: S18-S19). Stahlman M et al. (15 Septiembre 2009, "High-throughput shotgun lipidomics by quadrupole time-of-flight mass spectrometry." J. Chromatography. 877(26):2664-2672) describen el uso de la lipidómica global automatizada para la caracterización y cuantificación de especies lipídicas en una escala de lipidoma global.
También se ha discutido el potencial de la metabolómica para comprender los mecanismos de la patología y como aproximación para el descubrimiento de biomarcadores en enfermedad cardiovascular (Waterman C et al., 1 Marzo 2010. "Metabolomic strategies to study lipotoxicity in cardiovascular disease." Biochimica and Biophysica Acta. Mol. Cell Biology of Lipids. 1801(3): 230-234). De manera similar, Hu et al. discuten métodos analíticos para la lipidómica y su aplicación en el descubrimiento de biomarcadores de enfermedades (Hu C et al., 15 Sept 2009. "Analytical strategies in lipidomic and applications in disease biomarker discovery." J. Chromatography. 877(26): 2836-2846). Adicionalmente, también ha sido descrito el potencial de la lipidómica en el establecimiento de nuevos biomarcadores sensibles para el seguimiento de la eficacia de un fármaco y la seguridad de las estatinas y otros fármacos que disminuyen el nivel de lípidos en el tratamiento de una enfermedad cardiovascular (Jänis M et al., Junio 2008. "Metabolomic strategies to identify tissue-specific effects of cardiovascular drugs." Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 4(6): 665-680).
CN 101 522 910 A describe un método diagnóstico para determinar una miopatía inducida por estatina, comparando el perfil lipidómico de una muestra biológica con marcadores lipidómicos de referencia. WO 2007/144467 A1 describe marcadores lipídicos identificados mediante comparación del perfil lipidómico de una muestra biológica y comparándolo con un perfil lipidómico de referencia establecido por combinación de un perfil de expresión de genes proinflamatorios con un perfil lipidómico asociado a un tratamiento con alta dosificación de estatina.
La lipidómica también se ha usado previamente para comparar perfiles lipídicos de agentes que responden de manera fuerte o escasa a tratamiento con simvastatina (Kaddurah-Daouk R et al., Junio 2010 (publicado en internet el 1 Abril 2010). "Lipidomic analysis of variation in response to simvastatin in the Colesterol and Pharmacogenetics Study." Metabolomics. 6(2): 191-201; US2009/197242 A1; WO2007/127192 A2). US 2009/029473 A1 describe biomarcadores basados en perfiles lipídicos y métodos para el uso de los biomarcadores en el diagnóstico y detección de enfermedades neurodegenerativas y afecciones neurológicas. WO 2004/085610 A2 describe un método para la determinación del contenido en lípidos y/o la composición de especies lipídicas moleculares y su cantidad directamente a partir de extractos lipídicos de una muestra biológica y US 2004/143461 A1 describe métodos para generar, ensamblar, organizar, extraer, analizar y mostrar datos metabolómicos lipídicos (lipidómicos).
La lipidómica es una herramienta para diferenciar pacientes basada en sus perfiles lipídicos moleculares. La medicina y el diagnóstico personalizados que proporciona la lipidómica facilitarán la objetivo del derecho a recibir de manera individual el fármaco correcto, en el momento y dosis adecuados. Se han llevado a cabo varios estudios utilizando analitos que consisten en lípidos, proteínas y moléculas hidrofílicas, entre otras muchas, para satisfacer las necesidades de la medicina personalizada. Recientemente, se han usado los cribados metabolómicos dirigidos sin ninguna hipótesis, para identificar nuevos biomarcadores de CVD.
Por ejemplo, WO2004/038381 describe un método para facilitar de manera metabolómica el diagnóstico de un estadio de una enfermedad en un individuo, o para predecir si un individuo está predispuesto a tener un estadio de enfermedad, en donde se obtiene el perfil de moléculas pequeñas de un individuo y se compara con un perfil de moléculas pequeñas patrón.
Adicionalmente, Zhang et al. utilizaron una cromatografía líquida ultra-rápida acoplada a una espectrometría de masas IT-TOF (UFLC/MS-IT-TOF) para estudiar los perfiles metabólicos en plasma y orina de ratas ateroescleróticas (Zhang F, et al: Metabonomics study of atherosclerosis rats by ultra fast liquid chromatography coupled with ion trap-time offlight mass spectrometry. Talanta 2009, 79:836-844). Sus observaciones sugieren que el metabolismo anormal de fenilalanina, triptófano, ácidos biliares y aminoácidos puede estar relacionado con el desarrollo de ateroesclerosis. Además, Zha et al. identificaron un huella metabólica de veintiún compuestos en hámsters que podían ser un marcador potencial para el desarrollo de aterosclerosis (Zha W, et al: Metabonomic characterization of early atherosclerosis in hamsters with induced colesterol. Biomarkers 2009, 14:372-380).
Más específicamente, US2008/0085939 se refiere al uso de esfingolípidos específicos, especialmente fitoesfingosina, esfingosina y/o esfinganina en la prevención y/o tratamiento de procesos inflamatorios asociados a aterosclerosis. Esto se basa en la observación de que los esfingolípidos tienen un efecto anti-inflamatorio. De manera similar, WO2008/148857 describe un método para determinar el riesgo a una enfermedad cardiovascular (incluyendo ateroesclerosis) en un paciente mediante aislamiento de la subfracción y fracción HDL de una muestra de sangre del paciente. Los componentes de la subfracción o fracción de HDL a ser medida fueron la esfingosina-1fosfato (S1P), esfingomielina (SM) y apolipoproteína A-I (apoA-1).
WO2008/1194 además describe marcadores para detectar una enfermedad arterial coronaria que puede indicar a un paciente el riesgo de tener o desarrollar una enfermedad arterial coronaria. Estos incluyen las 15 moléculas de “primera elección” que son C 18:3 éster de colesterol, C32:1 fosfatidilcolina, alanina, lípido (principalmente VLDL), Lisina, ácido hexadecanoico, C36:2 fosfatidilcolina, Formato, C32:2 fosfatidilcolina, C18:2 (ácido linoleico), Colesterol, C 18:2 Liso-fosfatidilcolina, C36:3 fosfatidilcolina, C34:4 fosfatidilcolina y C34:3 fosfatidilcolina.
Además, US2007/0099242 describe un método para determinar si un sujeto tiene el riesgo de desarrollar, o está sufriendo, una enfermedad cardiovascular. El método implica determinar un cambio en la cantidad de un biomarcador en la muestra biológica o subfracción de HDL de la misma, comparada con una muestra control, en donde el biomarcador es al menos uno de Apolipoproteína C-IV ("ApoC-IV"), Paraoxonasa 1 ("PON-1"), Factor de complemento 3 ("C3"), Apolipoproteína A-IV ("ApoA-IV"), Apolipoproteína E ("ApoE"), Apolipoproteína LI ("ApoL1"), Factor C4 de complemento ("C4"), Factor de complemento C4B1 ("C4B1"), Histona H2A, Apolipoproteína C-II ("ApoC-II"), Apolipoproteína M ("ApoM"), Vitronectina, proteína relacionada con haptoglobina y Clusterina. El documento también describe un método para detectar la presencia de una o más lesiones ateroescleróticas, en donde se detecta un cambio en la cantidad de un biomarcador en la muestra biológica o subfracción HDL de la misma, comparado con una muestra control y en donde el biomarcador se selecciona de PON-1, C3, C4, ApoE, ApoM y C4B1. Todos los biomarcadores mencionados en este documento son proteínas son biomarcadores proteicos o lipoproteicos.
Del trabajo anterior no se puede extrapolar que el análisis de lípidos pueda proporcionar, por defecto, un biomarcador de CVD. Los intentos analíticos anteriores para encontrar biomarcadores específicos, que también han incluido algunos analitos lipídicos no generó el hallazgo de nuevos biomarcadores lipídicos de valor clínico. La presente invención identifica biomarcadores de CVD por cuantificación absoluta, o casi absoluta, de especies lipídicas moleculares definidas en lugar de perfilar analitos múltiples. De manera destacable, si bien muchos de los candidatos a biomarcador existentes son huellas de composite de factores múltiples, la aproximación lipidómica del presente documento muestra un valor casi a un nivel de especies sencillas o relaciones de las mismas. La presente invención del presente documento es la primera vez en la que se han medido y cuantificado las concentraciones de biomarcadores lipídicos, añadiendo por lo tanto mayor precisión a los hallazgos y permitiendo un uso preciso del biomarcador de base lipídica. Los biomarcadores lipídicos del presente documento no se han asociado a predicción de riesgo a CVD en las publicaciones anteriores. Se alcanzó otro nivel de precisión a través de la selección cuidadosa del paciente ya que es importante tener en cuenta aquellos factores que pueden afectar las concentraciones de lípido medidas. Así, se excluyeron usuarios de la estatina, casos coincidentes y controles para niveles de apoB (partícula portadora principal de lípidos en sangre) y se incluyeron únicamente varones. A pesar de los esfuerzos previos descritos más arriba, nosotros usamos plataformas dirigidas específicas sobre una tecnología singular puesta a punto para analizar especies lipídicas en particular.
La tecnología y la manera en que fue aplicada en el contexto de la enseñanza inventiva presentada en el presente documento se distancian de los esfuerzos similares en el sector, entre otros, debido a los siguientes criterios. En la preparación de la muestra, las muestras se controlan estrictamente y se tratan de manera idéntica para evitar artefactos potenciales que pudieran aparecer por una incorrecta manipulación. En relación con la presente invención, las muestras se descongelaron cuidadosamente en hielo y se sometieron a continuación directamente a una extracción de lípidos automatizada hecho a medida que posee en la actualidad la precisión más elevada en la manipulación con líquidos, minimizando de esta manera errores potenciales. Además, los ciclos de descongelación de la muestra se controlaron estrictamente ya que esto puede afectar considerablemente a la estabilidad de los lípidos. La extracción de lípidos automatizada se basa en el método de Folch y colegas (Folch J, et al: A simple method for the isolation and purification of total lipids from animal tissues. J Biol Chem 1957, 226(1):497-509) que usa cloroformo y metanol. Este método es preferido cuando se va a extraer un amplio rango de clases de lípidos, desde polares a no polares, con recuperaciones óptimas, previniendo de esta manera la pérdida de especies de lípidos. Los lípidos no endógenos específicos de la clase de lípidos se usaron, cuando fue posible, como patrón interno para conseguir una mayor precisión en la identificación (minimizando los falsos positivos) y la cuantificación de las especies lipídicas moleculares seguidas. De esta manera, se determinaron las cantidades absolutas o semiabsolutas de lípidos moleculares endógenos con la mayor precisión que se puede conseguir con las tecnologías de hoy en día. Los lípidos endógenos y sus respectivos patrones se siguieron a nivel de lípido molecular. De esta manera, no solo se minimizaron los falsos positivos, sino que los lípidos moleculares se pudieron determinar y cuantificar de manera precisa. La calidad del análisis se controló estrictamente usando un nuevo sistema de control de calidad. Esto se controló principalmente por patrones internos múltiples (IS), patrones externos (ES), relaciones IS/ES, y muestras de control de instrumental. Controlando de manera estricta estos componentes, los valores atípicos técnicos y biológicos se identificaron fácilmente y se rechazaron del análisis adicional. Para obtener una mayor precisión en sensibilidad, selectividad y cuantificación, se usó para cada lípido molecular diferentes plataformas dirigidas. Algunos lípidos son mejor analizados usando la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o una cromatografía líquida de ultra-rápida resolución (UHPLC) combinada con espectrometría de masas basada en la monitorización de reacción múltiple (MRM) mientras que otros se analizan mejor mediante infusión directa en combinación con la espectrometría de masas basada en técnicas de escaneo del ión precursor y pérdida neutral.
Descripción resumida de la Invención
La presente invención proporciona nuevos marcadores lipidómicos para predecir el desarrollo de aterosclerosis o afección cardiovascular (CVD). Específicamente, se ha encontrado que las moléculas lipídicas, relaciones lípidolípido y relaciones de concentración lípido-clínica proporcionados en el presente documento, cuando muestran un nivel incrementado o disminuido, según pueda ser el caso, en muestras de pacientes ateroescleróticos o con CVD, son marcadores lipidómicos útiles en métodos y usos de acuerdo con la presente invención. Estos marcadores sensibles y específicos se estudiaron específicamente para determinar si mostraban un mayor valor diagnóstico y pronóstico en comparación con los marcadores clínicos que se usan actualmente para predecir aterosclerosis y CVD. La presente invención, por lo tanto, representa un avance significativo respecto a otros marcadores que actualmente se usan en el diagnóstico y/o predicción de aterosclerosis o CVD, estos marcadores incluyendo LDL-C, colesterol total en plasma/suero y apolipoproteína B y A1. Así, los marcadores lipidómicos proporcionados en el presente documento permiten un mejor diagnóstico de o una mejor evaluación del riesgo a desarrollar ateroesclerosis o CVD y/o complicaciones importantes de CVD, tal como AMI o muerte CVD.
De acuerdo con la presente invención, se describen en el presente documento métodos, entre otros, para determinar el riesgo de que un paciente desarrolle CVD, para determinar los primeros indicios de CVD en dicho paciente, para determinar o predecir la ocurrencia de aterosclerosis en un paciente; y/o predecir y/o diagnosticar CVD y/ complicaciones de CVD, incluyendo la muerte, infarto de miocardio (MI), angina de pecho, ataque transisquémico (TIA) e ictus.
Los métodos de la presente invención comprenden, en general, las etapas de: a) proporcionar una muestra biológica de un paciente antes o durante la ateroesclerosis; b) determinar una concentración de lípido, una relación lípidolípido, o una relación de concentración lípido-clínica o (a) correspondientes perfil(es) de dicha muestra (i.e., determinar información sobre un marcador lipidómico de acuerdo con la invención); y (c) comparar dicha concentración determinada de lípido, relación lípido-lípido, o relación de concentración lípido-clínica o dicho(s) perfil(es) correspondientes con la concentración de lípido correspondiente, relación lípido-lípido, relación de concentración lípido-clínica o el/los correspondientes perfiles en un control.
El control puede ser una muestra de un individuo sano. También puede ser una muestra que representa una combinación de muestras de una población generalizada de individuos sanos. Alternativamente, el control puede ser un conjunto de datos relativos a un marcador lipidómico de acuerdo con la presente invención, p. ej., información sobre la concentración de un/unos lípido(s), relación(s) lípido-lípido, o relaciones de concentración lípido-clínica de acuerdo con la presente invención en una muestra que es tomada de un individuo sano, o en una combinación de muestras tomadas de una población generalizada de individuos sanos. Dicha información, y así el conjunto de datos correspondiente, se puede haber determinado, calculado o extrapolado anteriormente, o se puede determinar, calcular o extrapolar a partir de la literatura.
Como se ha indicado anteriormente, el marcador lipidómico a ser comparado entre la muestra del sujeto y el control (o muestra control) puede ser una o más de concentración/concentraciones de lípido, relación(s) lípido-lípido, o relaciones de concentración lípido-clínica o combinaciones de las mismas, es decir, el/los correspondiente(s) pefil(es), según se describe y reivindica en el presente documento. En este sentido, el control o muestra control permite establecer una línea base o punto de partida para el marcador lipidómico.
En relación con todos los aspectos y realizaciones de la invención descrita y reivindicada en el presente documento, la determinación de la(s) concentración/concentraciones de lípido, la(s) relación(es) lípido-lípido o la(s) relaciones de concentración lípido-clínica se lleva a cabo generalmente usando un ensayo. La recogida de información sobre un marcador lipidómico (es decir, la(s) concentración/concentraciones de lípido, el/los relación(es) lípido-lípido o las relaciones de concentración lípido-clínica o combinaciones de las mismas, es decir, correspondiente(s) perfil(es)) a partir de la muestra de un paciente y, si es necesario, de una muestra control correspondiente, se puede llevar a cabo con varias técnicas analíticas de alta resolución y químicas. Técnicas analíticas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, espectrometría de masas y espectroscopia de resonancia nuclear. Cualquier técnica de alta resolución capaz de resolver lípidos individuales o clases de lípidos y proporcionar información estructural del mismo, se puede usar para recoger la información sobre el marcador lipidómico en cuestión, por ejemplo, un perfil lipídico de la muestra biológica. La recogida de información sobre el marcador lipidómico con espectrometría de masas (MS) es una de las realizaciones preferidas de la invención actual. El instrumento MS se puede acoplar directamente a un método de infusión de muestra directa, tal como un dispositivo de fuente de iones con nanoflujo robótico, o un método de separación de alta resolución, tal como la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o la cromatografía líquida de ultra-resolución (UPLC).
Otra vez, de acuerdo con todos los aspectos y realizaciones descritos y reivindicados en el presente documento, tanto la muestra del sujeto como la muestra control son preferiblemente una muestra de sangre, más preferiblemente una muestra de plasma de sangre, o también preferiblemente una muestra de suero de sangre. Puede ser también una fracción de sangre, plasma sanguíneo o suero sanguíneo, p. ej. una fracción de lipoproteína. Se puede preparar una muestra de sangre, y el plasma o suero, o las fracciones de las mismas, se pueden separar de ahí usando técnicas bien conocidas para el experto en la materia. Alternativamente, tanto la muestra del sujeto como la muestra control pueden ser de una muestra de tejido, por ejemplo un tejido arterial, tal como tejido de arteria carótida, o material de placa arterial, tal como material de placa de arteria carótida.
Los marcadores lipidómicos de la presente invención permiten la predicción temprana de la aterosclerosis o CVD o de complicaciones mortales o no mortales de CVD. Esto facilitará una intervención más temprana, el desarrollo y sufrimiento de menos síntomas y una mortalidad disminuida asociada con CVD. Así, los marcadores lipidómicos descritos y reivindicados en el presente documento permiten adaptar individualmente la intervención con fármacos en pacientes que sufren o tienen riesgo de desarrollar aterosclerosis o CVD o sus complicaciones.
En otras palabras, la presente invención describe marcadores lipídicos diagnósticos y/o predictivos y relaciones lípido-lípido y/o de concentración lípido-clínica para su uso en el diagnóstico y predicción de aterosclerosis o CVD o sus complicaciones, tal como AMI o muerte por CVD. La invención usa la medición de las concentraciones de lípido, relaciones lípido-lípido y/o de concentración lípido-clínica para determinar el riesgo de que dicho sujeto desarrolle CVD; determinar señales de alarma tempranas de CVD en dicho sujeto; determinar o predecir ateroesclerosis en un sujeto; y/o predecir y/o diagnosticar CVD. El sujeto puede haber sufrido con anterioridad una afección cardiovascular tal como angina de pecho, infarto de miocardio, ictus y muerte cardiovascular. El CVD puede ser o no el resultado de la aterosclerosis.
De acuerdo con lo anterior, en un aspecto descrito o reivindicado en el presente documento, se proporciona un método para determinar si un sujeto está en riesgo de desarrollar o de sufrir aterosclerosis o una enfermedad cardiovascular (CVD) y/o una o más de sus complicaciones, tal como AMI o muerte CVD, dicho método comprendiendo determinar en una muestra de dicho paciente la(s) concentración/concentraciones de uno o más lípido(s), en donde un incremento o descenso de la(s) concentración/concentraciones en dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de que dicho sujeto sufre de o tiene el riesgo de desarrollar aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, tal como AMI o muerte por CVD, en donde uno o más lípido(s) cuyo incremento de concentración se compara con el control se selecciona(n) de: Cer(d18:0/22:0), Cer(d18:0/24:0), Cer(d18:0/24:1), Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/20:0), Cer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/16:0), GlcCer(d18:1/18:0), LacCer(d18:1/18:0), LacCer(d18:1/20:0), LacCer(d18:1/22:0), LacCer(d18:1/24:1), LacCer total, LacCer(d18:1/24:0), Cer total, GlcCer(d18:1/24:0), GlcCer total y LacCer(d18:1/16:0); y en donde el uno o más lípido(s) cuyo descenso de concentración se compara con el control se selecciona(n) de: CE 14:0, CE 16:0, CE 17:1, CE 20:3, PC 35:3 (PC O-34:3), Cer(d18:0/24:0), GD3-d18:1/16:0, PC 16:0/16:1, PC 37:5 (PC O-38:5), SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), SM (d18:1/18:1), SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), CE total, GD3 total, PC O total, PC total, PC 16:0/20:4, CE 18:0, Cer(d18:1/26:1), CE 15:0, SM (d18:1/15:0)(d18:1/14:1-OH), GM3-d18:1/18:0, PC 37:5 (PC O-36:5), GM3-d18:1/21:0, PC 16:0/18:2, PI total, SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH), Cer(d18:1/26:0), PC 18:0/20:5, PI 38:3, PC 40:5, GM2-d18:1/18:0, GM2 total, GD1d18:1/16:0, PC 16:0/20:5, PC 16:0/22:5, PC 18:0/20:3, PC 16:0/22:6, PI 38:4, y PC 16:0/20:4 (ver Tablas 5, 8, 11 y 14).
En una realización preferida, el uno o más lípido(s) cuyo incremento de concentración se compara con el control se selecciona(n) de:
Cer(d18:0/22:0), Cer(d18:0/24:0), Cer(d18:0/24:1), Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/16:0), GlcCer(d18:1/18:0), LacCer(d18:1/18:0), LacCer(d18:1/20:0), LacCer(d18:1/22:0), y LacCer(d18:1/24:1).
En otra realización preferida, el uno o más lípidos cuyo descenso de concentración se compara con el control se selecciona(n) de:
CE 16:0, CE 17:1, PC 35:3 (PC O-34:3), CE 14:0, CE 20:3, CE total, Cer(d18:0/24:0), GD3-d18:1/16:0, PC 16:0/16:1, PC 37:5 (PC O-38:5), SM (d18:1/18:1), SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), GD3 total, y PC total (ver Tablas 17 y 18).
En una realización particularmente preferida, el uno o más lípidos cuyo incremento de concentración se compara con el control se selecciona(n) de:
Cer(d18:1/16:0), LacCer(d18:1/22:0), y LacCer(d18:1/24:1).
En otra realización particularmente preferida, el uno o más lípidos cuyo descenso de concentrado se compara con el control se selecciona(n) de:
CE 14:0 y CE 20:3 (ver Tabla 23).
En una realización alternativa descrita o reivindicada en el presente documento, se proporciona un método para determinar si un sujeto en riesgo de desarrollar, o que está sufriendo aterosclerosis o una afección cardiovascular (CVD) y/o una o más de sus complicaciones tal como AMI o muerte por CVD, que comprende determinar en una muestra de dicho sujeto una o más relaciones lípido-lípido, en donde un incremento o descenso de el/los relaciones lípido-lípido en dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de que dicho sujeto sufre o tiene un riesgo incrementado de desarrollar aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, tal como AMI o muerte por CVD, en donde la una o más relaciones lípido-lípido cuyo incremento se compara con el control se selecciona(n) de:
CE 19:1/LPC 20:4, Cer(d18:1/16:0)/LPC 16:0, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 16:0/20:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 18:1/18:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 33:2 (PC O-34:2), Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-36:3), Cer(d18:1/16:0)/PC 35:4 (PC O-36:4),Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 33:3 (PC O-34:3),Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/18:0), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH), Cer(d18:1/16:0)/CE total, Cer(d18:1/16:0)/ LPC total, Cer(d18:1/16:0)/Total PC, Cer(d18:1/20:0)/LPC 18:2, Cer(d18:1/22:0)/LPC 18:2, Cer(d18:1/22:0)/PC 33:3 (PC 0-34:3), Cer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0)(d18:1/23:1-OH), Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:2, Cer(d18:1/24:1)/PC 33:3 (PC O-34:3), Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH), GlcCer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, GlcCer(d18:1/18:0)/LPC 18:2, GlcCer(d18:1/26:1)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH), LacCer(d18:1/18:0)/PC 36:4, LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4, LacCer(d18:1/22:0)/PC 18:0/20:4, LacCer(d18:1/22:0)/PC 35:4 (PC O-36:4), LacCer(d18:1/22:0)/PC 36:4, LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH), LacCer(d18:1/22:0)/CE total, LacCer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4, LacCer(d18:1/24:1)/PC 18:0/20:4, LacCer(d18:1/24:1)/PC 36:4, LacCer(d18:1/24:1)/CE total, PC 38:0/PC 38:5, Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/26:0), DAG 16:1/16:1/PC 32:1, DAG 16:1/16:1/PI 38:4, GM3-d18:1/24:1/SM(d18:1/16:1)(d18:1/15:2-0H),GM3-d18:1/24:1/SM(d18:1/18:1), GlcCer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), y SM (d18:1/16:0) (d18:1/15:1-OH)/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), PC 18:0/20:3/PC33:3(PC O-34:3),GlcCer(d18:1/26:1)/LPC 18:2, LacCer(d18:1/24:1)/CE total, Cer(d18:1/24:1)/CE total, LacCer(d18:1/22:0)/CE total, CE 22:2/LPC 20:4, Cer(d18:1/20:0)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), Cer(d18:1/22:0)/CE total, LacCer(d18:1/18:0)/PC 40:7, GlcCer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), Cer(d18:1/24:1)/PC35:4(PC O-36:4), Cer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), Cer(d18:1/20:0)/CE total, Cer(d18:1/16:0)/PC 3 6:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 18:0/18:2, Cer(d18:1/22:0)/PC 40:7, Cer(d18:1/22:0)/PC 39:0 (PC O-40:0), GlcCer(d18:1/18:0)/LPC 18:1, CE 20:0/PC 40:4, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 36:2, LacCer(d18:1/16:0)/PC 35:2 (PC O-36:2), PC 39:7 (PC O-40:7)/CE total, PC 38:0/CE total, PC 38:0/PC 35:6 (PC O36:5), LacCer total/PC O total, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), LPC 18:1/PC 32:1, Cer(d18:1/24:1)/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), GM3-d18:1/24:1/PC 32:1, DAG 16:1/16:1/PC 30:0, Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/18:1), GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1), GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), Cer(d18:1/16:0)/PC 32:1, LacCer(d18:1/16:0)/PC 40:6, Cer(d18:1/24:1)/PC 38:4, LPC 18:0/PC 32:1, Cer(d18:1/24:1)/PC 34:2, GM3-d18:1/24:2/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), GM3-d18:1/24:2/PC 32:1, GM3-dl8:1/24:1/PC 34:2, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/PC 36:4, GM3-d18:1/16:0/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), GM3-d18:1/24:1/PC 34:1, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:2, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 34:2, GM3-d18:1/16:0/PC 32:1, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:1, Cer(d18:1/24:1)/PC 34:3, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 34:1, GM3d18:1/18:0/PC 32:1, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:3, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 34:3, LPC 16:0/SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH), GlcCer(d18:1/20:0)/PC 34:3 y GlcCer(d18:1/18:0)/PC 34:3;
y en donde la una o más relaciones lípido-lípido cuyo descenso se compara con el control se selecciona(n) de:
LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1), CE 20:4/GlcCer(d18:1/26:1), CE 16:1/ LacCer total, CE 22:6/LacCer(d18:1/22:0), CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 16:0/GlcCer(d18:1/16:0), CE 22:6/Cer(d18:1/16:0), CE 14:0/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 16:0/Total LacCer, CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), CE 16:0/LacCer(d18:1/22:0), CE 20:4/GlcCer(d18:1/24:1), CE 18:1/GlcCer(d18:1/16:0), CE 20:4/GlcCer(d18:1/16:0), CE 18:0/Cer(d18:1/16:0), LPC 20:4/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 16:0/Cer(d18:1/24:1), CE 17:1/LacCer(d18:1/22:0), CE 18:2/GlcCer(d18:1/16:0), CE 22:6/GlcCer(d18:1/16:0), CE total/LacCer total, CE 14:0/Cer(d18:1/24:1), CE 20:4/LacCer(d18:1/16:0), CE 22:6/LacCer total, CE 22:6/LacCer(d18:1/24:1), CE 18:1/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/LacCer(d18:1/22:0), CE 16:0/LacCer(d18:1/16:0), CE 16:1/CE22:2, CE 16:1/Cer(d18:1/24:1), CE 22:6/LacCer(d18:1/18:0), CE 22:6/LacCer(d18:1/20:0), CE 20:4/LacCer(d18:1/22:0), CE 20:4/Cer(d18:1/24:1), CE 16:1/CE 20:0, CE 20:4/Cer(d18:1/16:0), LPC 20:4/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 20:4/GlcCer total, CE 20:4/LacCer total, CE 20:4/SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH), LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1), CE 14:0/Cer(d18:1/16:0), CE 17:1/Cer(d18:1/16:0), CE 17:1/Cer(d18:1/24:1), CE 20:4/GlcCer(d18:1/18:0), CE 16:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:1/Cer(d18:1/24:1), CE 16:0/Cer(d18:1/24:1), CE 16:0/DAG 16:1/16:1, CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/DAG 16:1/16:1, CE 16:1/GM3-d18:1/24:1, CE 16:1/LPC 16:0, CE 18:2/Cer(d18:1/24:1), CE 18:2/DAG 16:1/16:1, CE 18:2/GlcCer(d18:1/24:1), CE 18:2/GM3d18:1/24:1, CE 18:3/Cer(d18:1/24:1), CE 20:4/DAG 16:1/16:1, Cer(d18:0/22:0)/PE 36:2, Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:0/24:0)/DAG 16:1/16:1, Cer(d18:1/24:0)/Cer(d18:1/24:1), GD3d18:1/16:0/GlcCer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/26:1), GM3-d18:1/18:0/GlcCer(d18:1/24:1), GM3d18:1/18:0/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/21:0/GM3-d18:1/24:1, GM3d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/23:0/GM3-d18:1/24:1, PC 16:0/18:2/PE 36:2, PC 32:1/PC 36:1, PC 34:1/PE 36:2, PC 34:2/PE 36:2, PC 34:3/PE 36:2, PC 36:2/PE 36:2, SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH)/SM (d18:1/24:1)(d18:1/23:2-OH), SM (d18:1/18:1)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), SM(d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)/Cer total, CE 18:2/Cer(d18:1/22:0), PC 36:4/PC 38:0, CE 18:2/Cer total, CE 20:4/Cer(d18:1/22:0), CE 18:1/LacCer(d18:1/16:0), CE 18:1/GlcCer(d18:1/18:0), CE 18:1/LacCer(d18:1/22:0), CE total/LacCer total, CE 18:1/LacCer total, CE 18:1/LacCer(d18:1/24:1), CE 20:4/Cer(d18:1/24:1), LPC 18:2/LacCer(d18:1/22:0), CE 20:4/LacCer total, CE 17:1/LacCer(d18:1/20:0), CE 20:4/LacCer(d18:1/24:1), CE 16:1/GlcCer(d18:1/18:0), LPC 20:4/PC 38:0, GM3-d2 8:1/20:0/GM3-d18:1/22:0, GM3d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1, Cer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/16:0), GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1, CE 18:2/GlcCer(d18:1/26:1), CE 18:3/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/Cer(d18:1/24:1), GD3-d18:1/16:0/GM3-d18:1/24:1, Cer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/24:1), CE 16:1/LPC 16:0, CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/LPC 18:1, CE 16:1/DAG 16:1/16:1 y CE 16:1/LacCer(d18:1/16:0) (ver Tablas 6, 9, 12 y 15).
En una realización, la una o más relaciones cuyo incremento se compara con el control se selecciona(n) de:
CE 19:1/LPC 20:4, Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:2, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, PC 38:0/PC 38:5, LacCer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4, GlcCer(d18:1/26:1)/SM (d18:1/24:2-OH) (d18:1/25:1), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), Cer(d18:1/16:0)/PC 18:1/18:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-34:3), GlcCer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), LacCer(d18:1/22:0)/PC 35:4 (PC O-36:4), LacCer(d18:1/24:1)/CE total, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1, LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4, Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/26:0), DAG 16:1/16:1/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), y GM3d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1).
En otra realización preferida, la una o más relaciones lípido-lípido cuyo descenso se compara con el control se selecciona(n) de:
CE 16:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), CE 20:4/GlcCer(d18:1/16:0), CE 18:1/Cer(d18:1/16:0), CE 22:6/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 18:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/GlcCer(d18:1/16:0), CE 16:0/GlcCer(d18:1/16:0), LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1), CE total/LacCer total, CE 20:4/Cer(d18:1/24:1), CE 16:1/DAG 16:1/16:1, CE 18:2/Cer(d18:1/24:1), CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), Cer(d 18:1/24: 0)/Cer(d 18:1/24:1), Cer(d18:0/24:0)/DAG 16:1/16:1, Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/16:0), GD3-d18:1/16:0/GlcCer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/26:1), GM3-d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1, GM3d18:1/18:0/GlcCer(d18:1/24:1), PC 16:0/18:2/PE 36:2, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/Cer(d18:1/16:0), y CE 16:1/LPC 16:0 (ver Tablas 19 y 20).
En una realización particularmente preferida, la una o más relaciones lípido-lípido cuyo incremento se compara con el control se selecciona(n) de:
Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1, LacCer(d18:1/24:1)/CE total, CE 19:1/LPC 20:4, y Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3;
y la relación lípido-lípido cuya expresión se compara con el control es: CE 20:4/Cer(18:1/24:1) (ver Tabla 23).
En todavía otra realización alternativa descrita o reivindicada en el presente documento, se proporciona un método para determinar si un sujeto está en riesgo de desarrollar, o está sufriendo, aterosclerosis o una afección cardiovascular (CVD) y/o una o más de sus complicaciones, tal como AMI o muerte CVD, que comprende determinar en una muestra de dicho sujeto una o más relaciones de concentración lípido-clínica, en donde un aumento o disminución de la(s)relación(es) de concentración lípido-clínica, al compararse con una muestra control, es indicativo de que dicho sujeto sufre o tiene un riesgo elevado de desarrollar aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, tal como AMI o muerte por CVD, en donde la una o más relaciones de concentración lípido-clínica cuyo incremento se compara con el control se selecciona(n) de:
Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:0/22:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:0/24:1)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d 18:0/24:1)/éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:0/24:1)/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína B (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína E (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/índice de masa corporal (kg/m2), Cer(d18:1/16:0)/ éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/colesterol libre(mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/HDL colesterol (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/HDL fosfolípido (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/LDL fosfolípido (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/fosfolípido (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/ éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), GlcCer(d18:1/16:0)/ éster de colesterol (mg/dL), GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), GlcCer(d18:1/18:0)/éster de colesterol (mg/dL), GlcCer(d18:1/26:1)/apolipoproteína A-II (mg/dL), GlcCer(d18:1/26:1)/ éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/ éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/HDL colesterol (EDTA) (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/LDL colesterol libre (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-II (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/ éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/HDL éster de colesterol (mg/dL), PC 18:0/20:3/VLDL apolipoproteína B (mg/dL), Cer total/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer total/apolipoproteína A-II (mg/dL), LacCer total/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer total/apolipoproteína A-II (mg/dL), DAG 16:1/16:1/HDL, GM3-d18:1/24:2/HDL, GlcCer(d18:1/26:1)/HDL, Cer(d18:1/24:1)/LDL, GM3-d18:1/16:0/HDL, Cer(d18:1/24:1)/Col, Cer(d18:1/16:0)/Col, Cer(d18:1/24:1)/HDL, GM3-d18:1/24:1/HDL, GlcCer(d18:1/24:1)/HDL, Cer(d18:1/16:0)/HDL, Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína E (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/HDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/24:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/24:0)/apolipoproteína C-II (mg/dL), GlcCer(d18:1/16:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer total/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/HDL colesterol (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/20:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/24:0)/HDL colesterol (EDTA) (mg/dL), LacCer(d18:1/18:0)/LDL colesterol (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/16:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/éster de colesterol (mg/dL), LacCer total/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/20:0)/HDL fosfolípido (mg/dL), LacCer total/ éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/LDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), GlcCer(d18:1/24:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/LDL colesterol (EDTA) (mg/dL), Cer(18:1/24:1)/LDL fosfolípido (mg/dL), GlcCer total/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/LDL colesterol libre (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/ éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína B (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/LDL colesterol (EDTA) (mg/dL), Cer total/éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/16:0)/éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/HDL colesterol libre(mg/dL), LacCer total/LDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer total/LDL colesterol (EDTA) (mg/dL), Cer total/colesterol total (EDTA) (mg/dL), LacCer total/fosfolípido (mg/dL), GlcCer(d18:1/20:0)/ éster de colesterol (mg/dL), LacCer total/HDL colesterol libre (mg/dL), LacCer total/apolipoproteína B (mg/dL), LacCer(d18:1/16:0)/LDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer total/LDL fosfolípido (mg/dL), LacCer(d18:1/16:0)/LDL colesterol (EDTA) (mg/dL), GlcCer(d18:1/24:1)/HDL, DAG 16:1/16:1/HDL, Cer(d18:1/24:1)/LDL, Cer(d18:1/24:1)/Col, y Cer(d18:1/16:0)/Col;
y en donde una o más relaciones de concentración lípido-clínica cuyo descenso se compara con el control se selecciona(n) de:
CE 14:0/ácidos grasos libres (mmol/L), CE 16:0/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 17:1/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 17:1/ácidos grasos libres (mmol/L), CE 17:1/glicerol libre (mg/dL), CE 18:0/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 18:1/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 20:3/ácidos grasos libres (mmol/L), CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 20:4/ácidos grasos libres (mmol/L), LPC 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), PC 18:1/18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), PC 39:0 (PC O-40:0)/ácidos grasos libres (mmol/L), PC 40:7/ácidos grasos libres (mmol/L), SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)/apolipoproteína C-III (mg/dL), SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1OH)/ácidos grasos libres (mmol/L), SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH)/ácidos grasos libres (mmol/L), CE total/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 14:0/TG, CE 16:0/TG, CE 16:1/Col, CE 16:1/TG, CE 18:0/TG, CE 18:2/TG, CE 18:3/TG, CE 20:4/TG, Cer(d18:0/22:0)/TG, Cer(d18:0/24:0)/TG, Cer(d18:0/24:1)/TG, Cer(d18:1/24:0)/TG, Cer(d18:1/26:0)/TG, DAG 18:1/18:2/TG, GD1-d18:1/16:0/TG, GD3-d18:1/16:0/TG, GM3-d18:1/18:0/TG, GM3d18:1/21:0/TG, LacCer(d18:1/22:0)/TG, PC 16:0/16:1/TG, PC 16:0/18:1/TG, PC 16:0/18:2/TG, PC 16:0/20:4/TG, PC 16:0/22:5/TG, PC 16:0/22:6/TG, PC 18:0/18:2/TG, PC 18:0/20:3/TG, PC 18:2/18:2/TG, PC 30:0/TG, PC 32:1/TG, PC 34:1/TG, PC 34:2/TG, PC 34:3/TG, PC 35:2/TG, PC 36:2/TG, PC 36:4/TG, PC 38:3/TG, PC 38:4/TG, PC 40:6/TG, PC 35:2 (PC O-36:2)/TG, PI 36:2/TG, PI 38:3/TG, PI 38:4/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG, SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH)/TG, SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH)/TG, SM (d18:1/18:1)/TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG, SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)/TG, CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 14:0/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 20:4/ácidos grasos libres (mmol/L), LPC 20:4/ácidos grasos libres (mmol/L), PC O total/proteína C reactiva (mg/dL), Cer(d18:1/24:0)/Col, CE 18:0/LDL, CE 18:2/LDL, Cer(d18:1/26:0)/Col, CE 18:2/Col, CE 20:5/LDL, CE 18:3/Col, CE 20:5/Col, PE 38:5/TG, CE 17:0/TG, CE 16:1/Col, Cer(d18:1/22:0)/TG, PE 38:4/TG, Cer(d18:1/18:0)/TG, CE 22:6/TG, CE 15:0/TG, DAG 18:1/18:2/TG, PC 18:0/20:5/TG, PC 32:0/TG, CE 16:0/TG, Cer(d18:1/24:0)/TG, CE 20:5/TG, PC 40:6/TG, GM3-d18:1/21:0/TG; SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)/TG, PC 35:2 (PC O-36:2)/TG, CE 18:3/TG, PC 35:2 (PC O-34:2)/TG, PC 16:0/20:5/TG, CE 18:2/TG, CE 18:0/TG, PC 16:0/18:2/TG, PC 16:0/22:6/TG, CE 14:0/TG, PC 34:1/TG, SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH)/TG, PC 36:5/TG, PC 38:3/TG, PC 18:0/20:3/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG, PC 34:2/TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG, CE 16:1/TG, PC 18:2/18:2/TG y PC 32:1/TG. (ver Tablas 7, 10, 13 y 16).
En una realización preferida, la una o más relaciones de concentración lípido-clínica cuyo incremento se compara con el control se selecciona(n) de:
Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:0/24:1)/ éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL), GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/HDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/HDL, Cer(d18:1/24:1)/HDL, DAG 16:1/16:1/HDL, GlcCer(d18:1/24:1)/HDL, GlcCer(d18:1/26:1)/HDL, GM3-d18:1/16:0/HDL, GM3-d18:1/24:1/HDL, Cer(d18:1/24:1)/Col, y GM3-d18:1/24:2/HDL.
En otra realización preferida, el uno o más relaciones de concentración lípido-clínica cuyo descenso se compara con el control se selecciona(n) de:
LPC 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH)/ácidos grasos libres (mmol/L), CE 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dL), Cer(d18:0/24:0)/TG, DAG 18:1/18:2/TG, PC 18:0/20:3/TG, CE 18:2/TG, SM (d18:1/18:1)/TG, Cer(d18:1/24:0)/TG, PI 38:3/TG, GD3-d18:1/16:0/TG, LacCer(d18:1/22:0)/TG, GM3-d18:1/21:0/TG, GD1-d18:1/16:0/TG, GM3-d18:1/18:0/TG, PC 16:0/18:2/TG, CE 16:1/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG, PC 18:2/18:2/TG, y CE 16:1/Col. (ver Tablas 21 y 22).
En una realización particularmente preferida, la relación de concentración lípido-clínica cuyo incremento se compara con el control es: GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL) (ver Tabla 23).
En otro aspecto descrito o reivindicado del presente documento se proporciona un método para evaluar la eficacia de un tratamiento de la aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, tal como AMI o muerte por CVD, en un sujeto, que comprende determinar en una muestra de dicho sujeto la(s) concentración/concentraciones de uno
o más lípidos en dicha muestra, en donde un incremento o descenso de la concentración/concentraciones en dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de la eficacia de dicho tratamiento, en donde el uno o más lípidos cuyo incremento de concentración se compara con el control se selecciona(n) de:
Cer(d18:0/22:0), Cer(d18:0/24:0), Cer(d18:0/24:1), Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/20:0), Cer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/16:0), GlcCer(d18:1/18:0), LacCer(d18:1/18:0), LacCer(d18:1/20:0), LacCer(d18:1/22:0), LacCer(d18:1/24:1), LacCer total; LacCer(d18:1/24:0), Cer total, GlcCer(d18:1/24:0), GlcCer total y LacCer(d18:1/16:0);
y en donde el uno o más lípidos cuyo descenso de concentración se compara con el control se selecciona(n) de:
CE 14:0, CE 16:0, CE 17:1, CE 20:3, PC 35:3 (PC O-34:3), Cer(d18:0/24:0), GD3-d18:1/16:0, PC 16:0/16:1, PC 37:5 (PC O-38:5), SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), SM (d18:1/18:1), SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), CE total, GD3 total, PC O total, PC total, PC 16:0/20:4, CE 18:0, Cer(d18:1/26:1), CE 15:0, SM (d18:1/15:0)(d18:1/14:1-OH), GM3d18:1/18:0, PC 37:5 (PC O-36:5), GM3-d18:1/21:0, PC 16:0/18:2, PI total, SM(d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH), Cer(d18:1/26:0), PC 18:0/20:5, PI 38:3, PC 40:5, GM2-d18:1/18:0, GM2 total, GD1-d18:1/16:0, PC 16:0/20:5, PC 16:0/22:5, PC 18:0/20:3, PC 16:0/22:6, PI 38:4, y PC 16:0/20:4 (ver Tablas 5 y 8, 11 y 14).
En una realización preferida, el uno o más lípidos cuyo incremento de concentración se compara con el control se selecciona(n) de:
Cer(d18:0/22:0), Cer(d18:0/24:0), Cer(d18:0/24:1), Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/16:0), GlcCer(d18:1/18:0), LacCer(d18:1/18:0), LacCer(d18:1/20:0), LacCer(d18:1/22:0), y LacCer(d18:1/24:1).
En otra realización preferida, el uno o más lípidos cuyo descenso de concentración se compara con el control se selecciona(n) de:
CE 16:0, CE 17:1, PC 35:3 (PC O-34:3), CE 14:0, CE 20:3, CE total, Cer(d18:0/24:0), GD3-d18:1/16:0, PC 16:0/16:1, PC 37:5 (PC O-38:5), SM (d18:1/18:1), SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), GD3 total, y PC total (ver Tablas 17 y 18).
En una realización particularmente preferida, el uno o más lípidos cuyo incremento de concentración se compara con el control se selecciona de:
Cer(d18:1/16:0), LacCer(d18:1/22:0), y LacCer(d18:1/24:1);
Y el uno o más lípidos cuyo descenso de concentración es comparado con el control se selecciona(n) de:
CE 14:0 y CE 20:3 (ver Tabla 23).
En otra realización alternativa descrita o reivindicada en el presente documento se proporciona un método para determinar la eficacia de un tratamiento de la aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, tal como AMI o muerte por CVD, en un sujeto, que comprende determinar en una muestra de dicho sujeto una o más relaciones lípido-lípido, en donde un incremento o descenso de la(s)relación(es) en dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de la eficacia de dicho tratamiento, en donde la una o más relaciones lípido-lípido cuyo incremento se compara con el control se selecciona(n) de:
CE 19:1/LPC 20:4, Cer(d18:1/16:0)/LPC 16:0, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 16:0/20:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 18:1/18:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 33:2 (PC O-34:2), Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-36:3), Cer(d18:1/16:0)/PC 35:4 (PC O-36:4), Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 33:3 (PC O-34:3), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/18:0), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH), Cer(d18:1/16:0)/CE total, Cer(d18:1/16:0)/LPC total, Cer(d18:1/16:0)/PC total, Cer(d18:1/20:0)/LPC 18:2, Cer(d18:1/22:0)/LPC 18:2, Cer(d18:1/22:0)/PC 33:3 (PC O-34:3), Cer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0)(d18:1/23:1-OH), Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:2, Cer(d18:1/24:1)/PC 33:3 (PC O-34:3), Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH), GlcCer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, GlcCer(d18:1/18:0)/LPC 18:2, GlcCer(d18:1/26:1)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH), LacCer(d18:1/18:0)/PC 36:4, LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4, LacCer(d18:1/22:0)/PC 18:0/20:4, LacCer(d18:1/22:0)/PC 35:4 (PC O-36:4), LacCer(d18:1/22:0)/PC 36:4, LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH), LacCer(d18:1/22:0)/CE total, LacCer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4, LacCer(d18:1/24:1)/PC 18:0/20:4, LacCer(d18:1/24:1)/PC 36:4, LacCer(d18:1/24:1)/CE total, PC 38:0/PC 38:5, Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/26:0), DAG 16:1/16:1/PC 32:1, DAG 16:1/16:1/PI 38:4, GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1), GlcCer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), SM (d18:1/16:0) (d18:1/15:1-OH)/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH); PC 18:0/20:3/PC33:3(PC O-34:3),GlcCer(d18:1/26:1)/LPC 18:2, LacCer(d18:1/24:1)/CE total, Cer(d18:1/24:1)/CE total, LacCer(d18:1/22:0)/CE total, CE 22:2/LPC 20:4, Cer(d18:1/20:0)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), Cer(d18:1/22:0)/CE total, LacCer(d18:1/18:0)/PC 40:7, GlcCer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), Cer(d18:1/24:1)/PC35:4(PC O-36:4), Cer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), Cer(d18:1/20:0)/CE total, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 18:0/18:2, Cer(d18:1/22:0)/PC 40:7, Cer(d18:1/22:0)/PC 39:0 (PC O-40:0), GlcCer(d18:1/18:0)/LPC 18:1, CE 20:0/PC 40:4, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 36:2, LacCer(d18:1/16:0)/PC 35:2 (PC O-36:2), PC 39:7 (PC O-40:7)/CE total, PC 38:0/CE total, PC 38:0/PC 35:6 (PC O36:5), LacCer total/PC O total, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), LPC 18:1/PC 32:1, Cer(d18:1/24:1)/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), GM3-d18:1/24:1/PC 32:1, DAG 16:1/16:1/PC 30:0, Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/18:1), GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1), GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), Cer(d18:1/16:0)/PC 32:1, LacCer(d18:1/16:0)/PC 40:6, Cer(d18:1/24:1)/PC 38:4, LPC 18:0/PC 32:1, Cer(d18:1/24:1)/PC 34:2, GM3-d18:1/24:2/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), GM3-d18:1/24:2/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/PC 34:2, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/PC 36:4, GM3-d18:1/16:0/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), GM3-d18:1/24:1/PC 34:1, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:2, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 34:2, GM3-d18:1/16:0/PC 32:1, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:1, Cer(d18:1/24:1)/PC 34:3, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 34:1, GM3d18:1/18:0/PC 32:1, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:3, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 34:3, LPC 16:0/SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH), GlcCer(d18:1/20:0)/PC 34:3 y GlcCer(d18:1/18:0)/PC 34:3;
y en donde una o más relaciones lípido-lípido cuyo descenso se compara con el control se selecciona(n) de:
LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1), CE 20:4/GlcCer(d18:1/26:1), CE 16:1/LacCer total, CE 22:6/LacCer(d18:1/22:0), CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 16:0/GlcCer(d18:1/16:0), CE 22:6/Cer(d18:1/16:0), CE 14:0/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 16:0/LacCer total, CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), CE 16:0/LacCer(d18:1/22:0), CE 20:4/GlcCer(d18:1/24:1), CE 18:1/GlcCer(d18:1/16:0), CE 20:4/GlcCer(d18:1/16:0), CE 18:0/Cer(d18:1/16:0), LPC 20:4/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 16:0/Cer(d18:1/24:1), CE 17:1/LacCer(d18:1/22:0), CE 18:2/GlcCer(d18:1/16:0), CE 22:6/GlcCer(d18:1/16:0), CE total/LacCer total, CE 14:0/Cer(d18:1/24:1), CE 20:4/LacCer(d18:1/16:0), CE 22:6/LacCer total, CE 22:6/LacCer(d18:1/24:1), CE 18:1/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/LacCer(d18:1/22:0), CE 16:0/LacCer(d18:1/16:0), CE 16:1/CE 22:2, CE 16:1/Cer(d18:1/24:1), CE 22:6/LacCer(d18:1/18:0), CE 22:6/LacCer(d18:1/20:0), CE 20:4/LacCer(d18:1/22:0), CE 20:4/Cer(d18:1/24:1), CE 16:1/CE 20:0, CE 20:4/Cer(d18:1/16:0), LPC 20:4/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 20:4/GlcCer total, CE 20:4/LacCer total, CE 20:4/SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH), LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1), CE 14:0/Cer(d18:1/16:0), CE 17:1/Cer(d18:1/16:0), CE 17:1/Cer(d18:1/24:1), CE 20:4/GlcCer(d18:1/18:0), CE 16:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:1/Cer(d18:1/24:1), CE 16:0/Cer(d18:1/24:1), CE 16:0/DAG 16:1/16:1, CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/DAG 16:1/16:1, CE 16:1/GM3-d18:1/24:1, CE 16:1/LPC 16:0, CE 18:2/Cer(d18:1/24:1), CE 18:2/DAG 16:1/16:1, CE 18:2/GlcCer(d18:1/24:1), CE 18:2/GM3d18:1/24:1, CE 18:3/Cer(d18:1/24:1), CE 20:4/DAG 16:1/16:1, Cer(d18:0/22:0)/PE 36:2, Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:0/24:0)/DAG 16:1/16:1, Cer(d18:1/24:0)/Cer(d18:1/24:1), GD3d18:1/16:0/GlcCer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/26:1), GM3-d18:1/18:0/GlcCer(d18:1/24:1), GM3d18:1/18:0/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/21:0/GM3-d18:1/24:1, GM3d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/23:0/GM3-d18:1/24:1, PC 16:0/18:2/PE 36:2, PC 32:1/PC 36:1, PC 34:1/PE 36:2, PC 34:2/PE 36:2, PC 34:3/PE 36:2, PC 36:2/PE 36:2, SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH)/SM (d18:1/24:1)(d18:1/23:2-OH), SM (d18:1/18:1)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)/Cer total, CE 18:2/Cer(d18:1/22:0), PC 36:4/PC 38:0, CE 18:2/Cer total, CE 20:4/Cer(d18:1/22:0), CE 18:1/LacCer(d18:1/16:0), CE 18:1/GlcCer(d18:1/18:0), CE 18:1/LacCer(d18:1/22:0), CE total/LacCer total, CE 18:1/LacCer total, CE 18:1LacCer(d18/24:1), CE 20:4/Cer(d18:1/24:1), LPC 18:2/LacCer(d18:1/22:0), CE 20:4/ LacCer total, CE 17:1/LacCer(d18:1/20:0), CE 20:4/LacCer(d18:1/24:1), CE 16:1GlcCer(d18:1/18:0), LPC 20:4/PC 38:0, GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/22:0, GM3d18:1/22:1GM3-d18:1/24:1, Cer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/16:0), GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1,CE 18:2/GlcCer(d18:1/26:1), CE 18:3/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/Cer(d18:1/24:1), GD3-d18:1/16:0/GM3-d1:1/24:1, Cer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/24:1), CE 16:1/LPC 16:0, CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/LPC 18:1, CE 16:1/DAG 16:1/16:1 y CE 16:1/LacCer(d18:1/16:0) (ver Tablas 6 y 9).
En una realización preferida, la una o más relaciones de lípido-lípido cuyo incremento se compara con el control se selecciona(n) de:
CE 19:1/LPC 20:4, Cer(d1:124:1)/LPC 18:2, Cer(d1:116:0)/LPC 18:2, PC 38:0/PC 38:5, LacCer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4, GlcCer(d18:1/26:1)/SM (d18:1/24:2-OH) (d18:1/25:1), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), Cer(d18:1/16:0)/PC 18:1/18:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-34:3), GlcCer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), LacCer(d18:1/22:0)/PC 35:4 (PC O-36:4), LacCer(d18:1/24:1)/ CE total, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1, LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4, Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/26:0), DAG 16:1/16:1/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/SM(d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), y GM3d18:/24:1/SM(d18:1/18:1).
En otra realización preferida, la una o más relaciones lípido-lípido cuyo descenso se compara con el control se selecciona(n) de:
CE 16:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), CE 20:4/GlcCer(d18:1/16:0), CE 18:1/Cer(d18:1/16:0), CE 22:6/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 18:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/GlcCer(d18:1/16:0), CE 16:0/GlcCer(d18:1/16:0), LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1), CE total/LacCer total, CE 20:4/Cer(d18:1/24:1), CE 16:1/DAG 16:1/16:1, CE 18:2/Cer(d18:1/24:1), CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/24:0)/Cer(d18:1/24:1), Cer(d18:0/24:0)/DAG 16:1/16:1, Cer(d18:0/24:0)/Cer(d8:1/16:0), GD3-d18:1/16:0/GlcCer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/26:1), GM3-d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1, GM3d18:1/18:0/GlcCer(d18:1/24:1), PC 16:0/18:2/PE 36:2, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-0H)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/Cer(d18:1/16:0), y CE 16:1/LPC 16:0 (ver Tablas 19 y 20).
En una realización particularmente preferida, la una o más relaciones cuya expresión se compara con el control se selecciona(n) de:
Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1, LacCer(d18:1/24:1)/CE total, CE 19:1/LPC 20:4, y Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3; y la relación lípido-lípido cuyo descenso se compara con el control es: CE 20:4/Cer(18:1/24:1) (ver Tabla 23).
En todavía otra realización alternativa descrita o reivindicada en el presente documento, se proporciona un método para evaluar la eficacia de un tratamiento de la aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, tal como AMI o muerte por CVD, en un sujeto, que comprende determinar en una muestra de dicho sujeto una o más relaciones de concentración lípido-clínica, en donde un incremento o descenso de la relación o relaciones de concentración lípido-clínica en dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de la eficacia de dicho tratamiento, en donde la una o más relaciones de concentración lípido-clínica cuyo incremento se compara con el control se selecciona(n) de:
Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:0/22:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:0/24:1)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:0/24:1)/éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:0/24:1)/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína B (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína E (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/índice de masa corporal (kg/m2), Cer(d18:1/16:0)/ éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/colesterol libre (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/HDL colesterol (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/HDL fosfolípido (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/LDL fosfolípido (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/fosfolípido (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/ éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), GlcCer(d18:1/16:0)/éster de colesterol (mg/dL), GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), GlcCer(d18:1/18:0)/ éster de colesterol (mg/dL), GlcCer(d18:1/26:1)/apolipoproteína A-II (mg/dL), GlcCer(d18:1/26:1)/éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/HDL colesterol (EDTA) (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/LDL colesterol libre (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-II (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/HDL éster de colesterol (mg/dL), PC 18:0/20:3/VLDL apolipoproteína B (mg/dL), Cer total/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer total/apolipoproteína A-II (mg/dL), LacCer total/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer total/apolipoproteína A-II (mg/dL), DAG 16:1/16:1/HDL, GM3-d18:1/24:2/HDL, GlcCer(d18:1/26:1)/HDL, Cer(d18:1/24:1)/LDL, GM3-d18:1/16:0/HDL, Cer(d18:1/24: 1)/Col, Cer(d18:1/16:0)/Col, Cer(d18:1/24:1)/HDL, GM3-d18:1/24:1/HDL, GlcCer(d18:1/24:1)/HDL, Cer(d18:1/16:0)/HDL; Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína E (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/HDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/24:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/24:0)/apolipoproteína C-II (mg/dL), GlcCer(d18:1/16:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer total/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/HDL colesterol (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/20:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/24:0)/HDL colesterol (EDTA) (mg/dL), LacCer(d18:1/18:0)/LDL colesterol (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/16:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/éster de colesterol (mg/dL), LacCer total/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/20:0)/HDL fosfolípido (mg/dL), LacCer total/éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/LDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), GlcCer(d18:1/24:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/LDL colesterol (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/LDL fosfolípido (mg/dL), GlcCer total/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/LDL colesterol libre (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína B (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/LDL colesterol (EDTA) (mg/dL), Cer total/éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/16:0)/éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/HDL colesterol libre (mg/dL), LacCer total/LDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer total/LDL colesterol (EDTA) (mg/dL), Cer total/colesterol total (EDTA) (mg/dL), LacCer total/fosfolípido (mg/dL), GlcCer(d18:1/20:0)/éster de colesterol (mg/dL), LacCer total/HDL colesterol libre (mg/dL), LacCer total/apolipoproteína B (mg/dL), LacCer(d18:1/16:0)/LDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer total/LDL fosfolípido (mg/dL), LacCer(d18:1/16:0)/LDL colesterol (EDTA) (mg/dL), GlcCer(d18:1/24:1)/HDL, DAG 16:1/16:1/HDL, Cer(d18:1/24:1 1)/LDL, Cer(d18:1/24: 1)/Col, y Cer(d18:1/16:0)/Col; y en donde la una o más relaciones de concentración lípido-clínica cuyo descenso se compara con el control se selecciona(n) de:
CE 14:0/ácidos grasos libres (mmol/L), CE 16:0/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 17:1/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 17:1/ácidos grasos libres (mmol/L), CE 17:1/glicerol libre (mg/dL), CE 18:0/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 18:1/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 20:3/ácidos grasos libres (mmol/L), CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 20:4/ácidos grasos libres (mmol/L), LPC 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), PC 18:1/18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), PC 39:0 (PC O-40:0)/ácidos grasos libres (mmol/L), PC 40:7/ácidos grasos libres (mmol/L), SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)/apolipoproteína C-III (mg/dL), SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1OH)/ácidos grasos libres (mmol/L), SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH)/ácidos grasos libres (mmol/L), CE total/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 14:0/TG, CE 16:0/TG, CE 16:1/Col, CE 16:1/TG, CE 18:0/TG, CE 18:2/TG, CE 18:3/TG, CE 20:4/TG, Cer(d18:0/22:0)/TG, Cer(d18:0/24:0)/TG, Cer(d18:0/24:1)/TG, Cer(d18:1/24:0)/TG, Cer(d18:1/26:0)/TG, DAG 18:1/18:2/TG, GD1-d18:1/16:0/TG, GD3-d18:1/16:0/TG, GM3-d18:1/18:0/TG, GM3d18:1/21:0/TG, LacCer(d18:1/22:0)/TG, PC 16:0/16:1/TG, PC 16:0/18:1/TG, PC 16:0/18:2/TG, PC 16:0/20:4/TG, PC 16:0/22:5/TG, PC 16:0/22:6/TG, PC 18:0/18:2/TG, PC 18:0/20:3/TG, PC 18:2/18:2/TG, PC 30:0/TG, PC 32:1/TG, PC 34:1/TG, PC 34:2/TG, PC 34:3/TG, PC 35:2/TG, PC 36:2/TG, PC 36:4/TG, PC 38:3/TG, PC 38:4/TG, PC 40:6/TG, PC 35:2 (PC O-36:2)/TG, PI 36:2/TG, PI 38:3/TG, PI 38:4/TG, SM(d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG, SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH)/TG, SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH)/TG, SM (d18:1/18:1)/TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG, SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)/TG, CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 14:0/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 20:4/ácidos grasos libres (mmol/L), LPC 20:4/ácidos grasos libres (mmol/L), PC O total/proteína C reactiva (mg/dL), Cer(d18:1/24:0)/Col, CE 18:0/LDL, CE 18:2/LDL, Cer(d18:1/26:0)/Col, CE 18:2/Col, CE 20:5/LDL, CE 18:3/Col, CE 20:5/Col, PE 38:5/TG, CE 17:0/TG, CE 16:1/Col, Cer(d18:1/22:0)/TG, PE 38:4/TG, Cer(d18:1/18:0)/TG, CE 22:6/TG, CE 15:0/TG, DAG 18:1/18:2/TG, PC 18:0/20:5/TG, PC 32:0/TG, CE 16:0/TG, Cer(d18:1/24:0)/TG, CE 20:5/TG, PC 40:6/TG, GM3-d18:1/21:0/TG, SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)/TG, PC 35:2 (PC O-36:2)/TG, CE 18:3/TG, PC 35:2 (PC O-34:2)/TG, PC 16:0/20:5/TG, CE 18:2/TG, CE 18:0/TG, PC 16:0/18:2/TG, PC 16:0/22:6/TG, CE 14:0/TG, PC 34:1/TG, SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH)/TG, PC 36:5/TG, PC 38:3/TG, PC 18:0/20:3/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG, PC 34:2/TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG, CE 16:1/TG, PC 18:2/18:2/TG y PC 32:1/TG (ver Tablas 7, 10, 13 y 16).
En una realización preferida, la una o más relaciones de concentración lípido-clínica cuyo incremento se compara con el control se selecciona(n) de:
Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:0/24:1)/éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL), GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/HDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/24: 1)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/HDL, Cer(d18:1/24:1)/HDL, DAG 16:1/16:1/HDL, GlcCer(d18:1/24:1)/HDL, GlcCer(d18:1/26:1)/HDL, GM3-d18:1/16:0/HDL, GM3-d18:1/24: HDL, Cer(d18:1/24:1)/Col, y GM3-d18:1/24:2/HDL.
En otra realización, la una o más relaciones de concentración lípido-clínica cuyo incremento se compara con el control se selecciona de:
LPC 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH)/ácidos grasos libres (mmol/L), CE 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dL), Cer(d18:0/24:0)/TG, DAG 18:1/18:2/TG, PC 18:0/20:3/TG, CE 18:2/TG, SM (d18:1/18:1)/TG, Cer(d18:1/24:0)/TG, PI 38:3/TG, GD3-d18:1/16:0/TG, LacCer(d18:1/22:0)/TG, GM3-d18:1/21:0/TG, GD1-d18:1/16:0/TG, GM3-d18:1/18:0/TG, PC 16:0/18:2/TG, CE 16:1/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG, PC 18:2/18:2/TG, y CE 16:1/Col. (ver Tablas 21 y 22).
En una realización particularmente preferida, la relación de concentración lípido-clínica cuyo incremento se compara con el control GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I(mg/dL) (ver Tabla 23).
En todavía otro aspecto descrito o reivindicado en el presente documento, se proporciona un método de selección de un tratamiento adecuado de la aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, tal como AMI o muerte por CVD, en un sujeto, que comprende determinar en una muestra de dicho sujeto la concentración de uno o más lípidos, en donde un incremento o descenso de la concentración en dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de que dicho sujeto necesita tratamiento o un cambio en, o una suplementación de, un tratamiento ya administrado, en donde el uno o más lípidos cuyo incremento de concentración se compara con el control se selecciona de:
Cer(d18:0/22:0), Cer(d18:0/24:0), Cer(d18:0/24:1), Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/20:0), Cer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/16:0), GlcCer(d18:1/18:0), LacCer(d18:1/18:0), LacCer(d18:1/20:0), LacCer(d18:1/22:0), LacCer(d18:1/24:1), LacCer total; LacCer(d18:1/24:0), Cer total, GlcCer(d18:1/24:0), GlcCer total y LacCer(d18:1/16:0);
y en donde el uno o más lípidos cuyo descenso de concentración se compara con el control se selecciona de:
CE 14:0, CE 16:0, CE 17:1, CE 20:3, PC 35:3 (PC O-34:3), Cer(d18:0/24:0), GD3-d18:1/16:0, PC 16:0/16:1, PC 37:5 (PC O-38:5), SM(d18:1/16:1)(d18:1/15:2-0H), SM(d18:1/18:1),SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), CE total, GD3 total, PC O total, PC total, PC 16:0/20:4, CE 18:0, Cer(d18:1/26:1), CE 15:0, SM (d18:1/15:0)(d18:1/14:1-OH), GM3d18:1/18:0, PC 37:5 (PC O-36:5), GM3-d18:1/21:0, PC 16:0/18:2, PI total, SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH), Cer(d18:1/26:0), PC 18:0/20:5, PI 38:3, PC 40:5, GM2-d18:1/18:0, GM2 total, GD1-d18:1/16:0, PC 16:0/20:5, PC 16:0/22:5, PC 18:0/20:3, PC 16:0/22:6, PI 38:4, y PC 16:0/20:4 (ver Tablas 5, 8, 11 y 14).
En una realización preferida, el uno o más lípidos cuyo incremento de concentración se compara con el control, se selecciona de:
Cer(d18:0/22:0), Cer(d18:0/24:0), Cer(d18:0/24:1), Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/16:0), GlcCer(d18:1/18:0), LacCer(d18:1/18:0), LacCer(d18:1/20:0), LacCer(d18:1/22:0), y LacCer(d18:1/24:1).
En otra realización, el uno o más lípidos cuyo descenso de concentración se compara con el control, se selecciona de:
CE 16:0, CE 17:1, PC 35:3 (PC O-34:3), CE 14:0, CE 20:3, CE total, Cer(d18:0/24:0), GD3-d18:1/16:0, PC 16:0/16:1, PC 37:5 (PC O-38:5), SM (d18:1/18:1), SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), GD3 total, y PC total (ver Tablas 17 y 18).
En una realización particularmente preferida, el uno o más lípidos cuyo incremento se compara con el control se selecciona de:
Cer(d18:1/16:0), LacCer(d18:1/22:0), y LacCer(d 18:1/24:1);
y el uno o más lípidos cuyo descenso de concentración se compara con el control se selecciona de:
CE 14:0 y CE 20:3 (ver Tabla 23).
En una realización alternativa descrita o reivindicada en el presente documento, se proporciona un método de selección de un tratamiento adecuado de la aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, tal como AMI o muerte por CVD, en un sujeto, que comprende determinar en una muestra de dicho paciente uno o más relaciones lípido-lípido, en donde un incremento o descenso de la(s) relación(es) lípido-lípido, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de que dicho sujeto necesita un tratamiento o un cambio en, o una suplementación de, un tratamiento ya administrado, en donde la una o más relaciones lípido-lípido cuyo incremento se compara con el control se selecciona(n) de:
CE 19:1/LPC 20:4, Cer(d18:1/16:0)/LPC 16:0, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 16:0/20:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 18:1/18:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 33:2 (PC O-34:2), Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-36:3), Cer(d18:1/16:0)/PC 35:4 (PC O-36:4), Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 33:3 (PC O-34:3), Cer(d18:1/16:0)/SM(d18:1/18:0),Cer(d18:1/16:0)/SM(d18:1/23:0)(d18:1/22:1-OH), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:1) (d18:1123:2-OH), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH), Cer(d18:1/16:0)/CE total, Cer(d18:1/16:0)/LPC total, Cer(d18:1/16:0)/PC total, Cer(d18:1/20:0)/LPC 18:2, Cer(d18:1/22:0)/LPC 18:2, Cer(d18:1/22:0)/PC 33:3 (PC O-34:3), Cer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0)(d18:1/23:1-OH), Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:2, Cer(d18:1/24:1)/PC 33:3 (PC O-34:3), Cer(d18:1/24:1)/SM(d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH), GlcCer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, GlcCer(d18:1/18:0)/LPC 18:2, GlcCer(d18:1/26:1)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH), LacCer(d18:1/18:0)/PC 36:4, LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4, LacCer(d18:1/22:0)/PC 18:0/20:4, LacCer(d18:1/22:0)/PC 35:4 (PC O-36:4), LacCer(d18:1/22:0)/PC 36:4, LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH), LacCer(d18:1/22:0)/CE total, LacCer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4, LacCer(d18:1/24:1)/PC 18:0/20:4, LacCer(d18:1/24:1)/PC 36:4, LacCer(d18:1/24:1)/CE total, PC 38:0/PC 38:5, Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/26:0), DAG 16:1/16:1/PC 32:1, DAG 16:1/16:1/PI 38:4, GM3-d18:1/24:1/SM(d18:1/16:1)(d18:1/15:2-OH),GM3-d18:1/24:1/SM(d18:1/18:1), GlcCer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), SM (d18:1/16:0) (d18:1/15:1-OH)/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), PC 18:0/20:3/PC33:3(PC O-34:3),GlcCer(d18:1/26:1)/LPC 18:2, LacCer(d18:1/24:1)/CE total, Cer(d 18:1/24:1)/CE total, LacCer(d18:1/22:0)/CE total, CE 22:2/LPC 20:4, Cer(d18:1/20:0)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1OH), Cer(d18:1/22:0)/CE total, LacCer(d18:1/18:0)/PC 40:7, GlcCer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), Cer(d18:1/24:1)/PC35:4(PC O-36:4), Cer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), Cer(d18:1/20:0)/CE total, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 18:0/18:2,Cer(d18:1/22:0)/PC 40:7, Cer(d18:1/22:0)/PC 39:0 (PC O40:0), GlcCer(d18:1/18:0)/LPC 18:1, CE 20:0/PC 40:4, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 36:2, LacCer(d18:1/16:0)/PC 35:2 (PC O-36:2), PC 39:7 (PC O-40:7)/CE total, PC 38:0/CE total, PC 38:0/PC 35:6 (PC O-36:5), LacCer total/PC O total, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), LPC 18:1/PC 32:1, Cer(d18:1/24:1)/PC 32:1, GM3d18:1/24:1/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), GM3-d18:1/24:1/PC 32:1, DAG 16:1/16:1/PC 30:0, Cer(d18:1/24:1)/SM(d18:1/18:1),GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1), GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), Cer(d18:1/16:0)/PC 32:1, LacCer(d18:1/16:0)/PC 40:6, Cer(d18:1/24:1)/PC 38:4, LPC 18:0/PC 32:1, Cer(d18:1/24:1)/PC 34:2, GM3-d18:1/24:2/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), GM3-d18:1/24:2/PC 32:1, GM3d18:1/24:1/PC 34:2, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/PC 36:4, GM3-d18:1/16:0/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), GM3-d18:1/24:1/PC 34:1, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:2, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 34:2, GM3d18:1/16:0/PC 32:1, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:1, Cer(d18:1/24:1)/PC 34:3, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 34:1, GM3d18:1/18:0/PC 32:1, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:3, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 34:3, LPC 16:0/SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH), GlcCer(d18:1/20:0)/PC 34:3 y GlcCer(d18:1/18:0)/PC 34:3;
y en donde la una o más relaciones lípido-lípido cuyo descenso se compara con el control se selecciona de:
LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1), CE 20:4/GlcCer(d18:1/26:1), CE 16:1/LacCer total, CE 22:6/LacCer(d18:1/22:0), CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 16:0/GlcCer(d18:1/16:0), CE 22:6/Cer(d18:1/16:0), CE 14:0/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 16:0/Total LacCer, CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), CE 16:0/LacCer(d18:1/22:0), CE 20:4/GlcCer(d18:1/24:1), CE 18:1/GlcCer(d18:1/16:0), CE 20:4/GlcCer(d18:1/16:0), CE 18:0/Cer(d18:1/16:0), LPC 20:4/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 16:0/Cer(d18:1/24:1), CE 17:1/LacCer(d18:1/22:0), CE 18:2/GlcCer(d18:1/16:0), CE 22:6/GlcCer(d18:1/16:0), CE total/LacCer total, CE 14:0/Cer(d18:1/24:1), CE 20:4/LacCer(d18:1/16:0), CE 22:6/LacCer total, CE 22:6/LacCer(d18:1/24:1), CE 18:1/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/LacCer(d18:1/22:0), CE 16:0/LacCer(d18:1/16:0), CE 16:1/CE 22:2,CE 16:1/Cer(d18:1/24:1), CE 22:6/LacCer(d18:1/18:0), CE 22:6/LacCer(d18:1/20:0), CE 20:4/LacCer(d18:1/22:0), CE 20:4/Cer(d18:1/24:1), CE 16:1/CE 20:0, CE 20:4/Cer(d18:1/16:0), LPC 20:4/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 20:4/GlcCer total, CE 20:4/LacCer total, CE 20:4/SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH), LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1), CE 14:0/Cer(d18:1/16:0), CE 17:1/Cer(d18:1/16:0), CE 17:1/Cer(d18:1/24:1), CE 20:4/GlcCer(d18:1/18:0), CE 16:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:1 /Cer(d18:1/24:1), CE 16:0/Cer(d18:1/24:1), CE 16:0/DAG 16:1/16:1, CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/DAG 16:1/16:1, CE 16:1/GM3-d18:1/24:1, CE 16:1/LPC 16:0, CE 18:2/Cer(d18:1/24:1), CE 18:2/DAG 16:1/16:1, CE 18:2/GlcCer(d18:1/24:1), CE 18:2/GM3d18:1/24:1, CE 18:3/Cer(d18:1/24:1), CE 20:4/DAG 16:1/16:1, Cer(d18:0/22:0)/PE 36:2, Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:0/24:0)/DAG 16:1/16:1, Cer(d18:1/24:0)/Cer(d18:1/24:1), GD3d18:1/16:0/GlcCer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/26:1), GM3-d18:1/18:0/GlcCer(d18:1/24:1), GM3d18:1/18:0/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/21:0/GM3-d18:1/24:1, GM3d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/23:0/GM3-d18:1/24:1, PC 16:0/18:2/PE 36:2, PC 32:1/PC 36:1, PC 34:1/PE 36:2, PC 34:2/PE 36:2, PC 34:3/PE 36:2, PC 36:2/PE 36:2, SM (d18:1/16:1)(d18:1/15:2-OH)/SM (d18:1/24:1)(d18:1/23:2-OH),SM(d18:1/18:1)/SM(d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)/ Cer total, CE 18:2/Cer(d18:1/22:0), PC 36:4/PC 38:0, CE 18:2/Cer total, CE 20:4/Cer(d18:1/22:0), CE 18:1/LacCer(d18:1/16:0), CE 18:1 /GlcCer(d18:1/18:0), CE 18:1/LacCer(d18:1/22:0), CE total/LacCer total, CE 18:1/LacCer total, CE 18:1/LacCer(d18:1/24:1), CE 20:4/Cer(d18:1/24:1), LPC 18:2/LacCer(d18:1/22:0), CE 20:4/LacCer total, CE 17:1/LacCer(d18:1/20:0), CE 20:4/LacCer(d18:1/24:1), CE 16:1/GlcCer(d18:1/18:0), LPC 20:4/PC 38:0, GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/22:0, GM3d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1, Cer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/16:0), GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1, CE 18:2/GlcCer(d18:1/26:1), CE 18:3/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/Cer(d18:1/24:1), GD3-d18:1/16:0/GM3-d18:1/24:1, Cer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/24:1), CE 16:1/LPC 16:0, CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/LPC 18:1, CE 16:1/DAG 16:1/16:1 y CE 16:1/LacCer(d18:1/16:0) (ver Tablas 6, 9, 12 y 15).
En una realización preferida, la una o más relaciones lípido-lípido cuyo incremento se compara con el control se selecciona(n) de:
CE 19:1/LPC 20:4, Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:2, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, PC 38:0/PC 38:5, LacCer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4, GlcCer(d18:1/26: 1)/SM (d18:1/24:2-OH) (d18:1/25:1), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), Cer(d18:1/16:0)/PC 18:1/18:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-34:3), GlcCer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), LacCer(d18:1/22:0)/PC 35:4 (PC O-36:4), LacCer(d18:1/24:1)/CE total, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1, LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4, Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/26:0), DAG 16:1/16:1/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), GM3d18:1/24:1/SM(d18:1/18:1).
En otra realización preferida, la una o más relaciones lípido-lípido cuyo descenso se compara con el control se selecciona(n) de:
CE 16:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), CE 20:4/GlcCer(d18:1/16:0), CE 18:1/Cer(d18:1/16:0), CE 22:6/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 18:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/GlcCer(d18:1/16:0), CE 16:0/GlcCer(d18:1/16:0), LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1), CE total/LacCer total, CE 20:4/Cer(d18:1/24:1), CE 16:1/DAG 16:1/16:1, CE 18:2/Cer(d 18:1 /24:1 ), CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/24:0)/Cer(d18:1/24:), Cer(d18:0/24:0)/DAG 16:1/16:1, Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/16:0), GD3-d18:1/16:0/GlcCer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/26:1), GM3-d18:1/22:1/GM3-dl8:1/24:1, GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1, GM3d18:1/18:0/GlcCer(d18:1/24:1), PC 16:0/18:2/PE 36:2, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/Cer(d18:1/16:0), y CE 16:1/LPC 16:0 (ver Tablas 19 y 20).
En otra realización particularmente preferida, la una o más relaciones lípido-lípido cuyo incremento se compara con el control se selecciona(n) de:
Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1, LacCer(d18:1/24:1)/CE total, CE 19:1/LPC 20:4, y Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3;
y la relación lípido-lípido cuyo descenso se compara con el control es:
CE 20:4/Cer(18:1/24:1) (ver Tabla 23).
En todavía otra realización descrita o reivindicada en el presente documento, se proporciona un método de selección de un tratamiento adecuado de la aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, tales como AMI o muerte por CVD, en un sujeto, que comprende determinar en una muestra de dicho sujeto una o más relaciones de concentración lípido-clínica, en donde un incremento o descenso de una(s) relación(es) de concentración lípidoclínica en dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de que dicho sujeto necesita tratamiento o un cambio en, o una suplementación de, un tratamiento ya administrado, en donde una o más relaciones de concentración lípido-clínica cuyo incremento se compara con el control se selecciona(n) de:
Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:0/22:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:0/24:1)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:0/24:1)/éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:0/24: 1)/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína B (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína E (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/índice de masa corporal (kg/m2), Cer(d18:1/16:0)/ éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/colesterol libre (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/HDL colesterol (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/HDL fosfolípido (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/LDL fosfolípido (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/fosfolípido (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/24: 1)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), GlcCer(d18:1/16:0)/éster de colesterol (mg/dL), GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), GlcCer(d18:1/18:0)/éster de colesterol (mg/dL), GlcCer(d18:1/26:1)/apolipoproteína A-II (mg/dL), GlcCer(d18:1/26:1)/éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/HDL colesterol (EDTA) (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/LDL colesterol libre (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-II (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/ éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/HDL éster de colesterol (mg/dL), PC 18:0/20:3/VLDL apolipoproteína B (mg/dL), Cer total/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer total/apolipoproteína A-II (mg/dL), LacCer total/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer total/apolipoproteína A-II (mg/dL), DAG 16:1/16:1/HDL, GM3-d18:1/24:2/HDL, GlcCer(d18:1/26:1)/HDL, Cer(d18:1/24:1)/LDL, GM3-d18:1/16:0/HDL, Cer(d18:1/24:1)/Col, Cer(d18:1/16:0)/Col, Cer(d18:1/24:1)/HDL, GM3-d18:1/24:1/HDL, GlcCer(d18:1/24:1)/HDL, Cer(d18:1/16:0)/HDL, Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína E (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/HDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/24:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/24:0)/apolipoproteína C-II (mg/dL), GlcCer(d18:1/16:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/24: 1)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer total/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/HDL colesterol (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/20:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/24:0)/HDL colesterol (EDTA) (mg/dL), LacCer(d18:1/18:0)/LDL colesterol (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/16:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/ éster de colesterol (mg/dL), LacCer total/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/20:0)/HDL fosfolípido (mg/dL), LacCer total/éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/24:)/LDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), GlcCer(d18:1/24:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/LDL colesterol (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/LDL fosfolípido (mg/dL), GlcCer total/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/LDL colesterol libre (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína B (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/LDL colesterol (EDTA) (mg/dL), Cer total/éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/16:0)/éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/HDL colesterol libre (mg/dL), LacCer total/LDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer total/LDL colesterol (EDTA) (mg/dL), Cer total/colesterol total (EDTA) (mg/dL), LacCer total/fosfolípido (mg/dL), GlcCer(d18:1/20:0)/éster de colesterol (mg/dL), LacCer total/HDL colesterol libre (mg/dL), LacCer total/apolipoproteína B (mg/dL), LacCer(d18:1/16:0)/LDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer total/LDL fosfolípido (mg/dL), LacCer(d18:1/16:0)/LDL colesterol (EDTA) (mg/dL), GlcCer(d18:1/24:1)/HDL, DAG 16:1/16:1/HDL, Cer(d18:1/24:1)/LDL, Cer(d18:1/24:1)/Col, and Cer(d18:1/16:0)/Col;
y en donde la una o más relaciones de concentración lípido-clínica cuyo descenso se compara con el control se selecciona(n) de:
CE 14:0/ácidos grasos libres (mmol/L), CE 16:0/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 17:1/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 17:1/ácidos grasos libres (mmol/L), CE 17:1/glicerol libre (mg/dL), CE 18:0/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 18:1/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 20:3/ácidos grasos libres (mmol/L), CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 20:4/ácidos grasos libres (mmol/L), LPC 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), PC 18:1/18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), PC 39:0 (PC O-40:0)/ácidos grasos libres (mmol/L), PC 40:7/ácidos grasos libres (mmol/L), SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)/apolipoproteína C-III (mg/dL), SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1OH)/ácidos grasos libres (mmol/L), SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH)/ácidos grasos libres (mmol/L), CE total/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 14:0/TG, CE 16:0/TG, CE 16:1/Col, CE 16:1/TG, CE 18:0/TG, CE 18:2/TG, CE 18:3/TG, CE 20:4/TG, Cer(d18:0/22:0)/TG, Cer(d18:0/24:0)/TG, Cer(d18:0/24:1)/TG, Cer(d18:1/24:0)/TG, Cer(d18:1/26:0)/TG, DAG 18:1/18:2/TG, GD1-d18:1/16:0/TG, GD3-d18:1/16:0/TG, GM3-d18:1/18:0/TG, GM3d18:1/21:0/TG, LacCer(d18:1/22:0)/TG, PC 16:0/16:1/TG, PC 16:0/18:1/TG, PC 16:0/18:2/TG, PC 16:0/20:4/TG, PC 16:0/22:5/TG, PC 16:0/22:6/TG, PC 18:0/18:2/TG, PC 18:0/20:3/TG, PC 18:2/18:2/TG, PC 30:0/TG, PC 32:1/TG, PC 34:1/TG, PC 34:2/TG, PC 34:3/TG, PC 35:2/TG, PC 36:2/TG, PC 36:4/TG, PC 38:3/TG, PC 38:4/TG, PC 40:6/TG, PC 35:2 (PC O-36:2)/TG, PI 36:2/TG, PI 38:3/TG, PI 38:4/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG, SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH)/TG, SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH)/TG, SM(d18:1/18:1)/TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG, SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)/TG, CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 14:0/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 20:4/ácidos grasos libres (mmol/L), LPC 20:4/ácidos grasos libres (mmol/L), PC O total/proteína C reactiva (mg/dL), Cer(d18:1/24:0)/Col, CE 18:0/LDL, CE 18:2/LDL, Cer(d18:1/26:0)/Col, CE 18:2/Col, CE 20:5/LDL, CE 18:3/Col, CE 20:5/Col, PE 38:5/TG, CE 17:0/TG, CE 16:1/Col, Cer(d18:1/22:0)/TG, PE 38:4/TG, Cer(d18:1/18:0)/TG, CE 22:6/TG, CE 15:0/TG, DAG 18:1/18:2/TG, PC 18:0/20:5/TG, PC 32:0/TG, CE 16:0/TG, Cer(d18:1/24:0)/TG, CE 20:5/TG, PC 40:6/TG, GM3-d18:1/21:0/TG, SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)/TG, PC 35:2 (PC O-36:2)/TG, CE 18:3/TG, PC 35:2 (PC O-34:2)/TG, PC 16:0/20:5/TG, CE 18:2/TG, CE 18:0/TG, PC 16:0/18:2/TG, PC 16:0/22:6/TG, CE 14:0/TG, PC 34:1/TG, SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH)/TG, PC 36:5/TG, PC 38:3/TG, PC 18:0/20:3/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG, PC 34:2/TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG, CE 16:1/TG, PC 18:2/18:2/TG y PC 32:1/TG (ver Tablas 7,10,13 y 16).
En una realización preferida, la una o más relaciones de concentración lípido-clínica cuyo incremento se compara con el control se selecciona(n) de:
Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:0/24:1 1)/éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL), GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/HDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/24:1 1)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/16: 0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/HDL, Cer(d18:1/24:1)/HDL, DAG 16:1/16:1/HDL, GlcCer(dl8:1/24:1)/HDL, GlcCer(d18:1/26:1)/HDL, GM3-d18:1/16:0/HDL, GM3-d18:1/24:1/HDL, Cer(d18:1/24:1)/Col, y GM3-d 18:1/24:2/HDL.
En otra realización preferida, la una o más relaciones de concentración lípido-clínica cuyo descenso se compara con el control se selecciona(n) de:
LPC 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH)/ácidos grasos libres (mmol/L), CE 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dL), Cer(d18:0/24:0)/TG, DAG 18:1/18:2/TG, PC 18:0/20:3/TG, CE 18:2/TG, SM (d18:1/18:1)/TG, Cer(d18:1/24:0)/TG, PI 38:3/TG, GD3-d18:1/16:0/TG, LacCer(d18:1/22:0)/TG, GM3-d18:1/21:0/TG, GD1-d18:1/16:0/TG, GM3-d18:1/18:0/TG, PC 16:0/18:2/TG, CE 16:1/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG, PC 18:2/18:2/TG, y CE 16:1/Col. (ver Tablas 21 y 22).
En una realización particularmente preferida, la relación de concentración lípido-clínica cuyo incremento se compara con el control es: GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I(mg/dL) (ver Tabla 23).
En una realización de la invención, el tratamiento cuya efectividad va a ser evaluada o que se va a escoger por ser adecuado de acuerdo con los métodos descritos y reivindicados en el presente documento, es un tratamiento modificador de lípidos.
Para los propósitos de la invención, se puede determinar al menos una de las relaciones de concentración de lípidos, relación lípido-lípido o relación de concentración lípido-clínica de las Tablas 5-10 ó 17-23, o combinaciones de las mismas, para determinar si el paciente tiene riesgo de desarrollar, o sufrir, ateroesclerosis o una enfermedad cardiovascular (CVD) y/o una o más de sus complicaciones, tal como AMI o muerte CVD; para evaluar la eficacia del tratamiento de ateroesclerosis o CVD y/o una o más de las complicaciones, tales como AMI o muerte por CVD en un sujeto; o para escoger un tratamiento adecuado de la ateroesclerosis o CVD y/o una o más complicaciones, tales como AMI o muerte por CVD en un sujeto. Sin embargo, es posible, y puede ser ventajoso, determinar al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, o al menos 8 concentraciones de lípidos, relaciones lípido-lípido o relaciones de concentración lípido-clínica de las Tablas 5-10 o 17-23, o combinaciones de las mismas, en este sentido. Cuando se determina más de un marcador lipidómico y se usa en la determinación, puede ser ventajoso que se dé un mayor peso a una concentración de lípido, una relación lípido-lípido, una relación de concentración lípido-clínica o una combinación de los mismos específica, que a otras en la determinación, evaluación o elección mencionada arriba.
Realizaciones preferidas de la invención son métodos en los que el uno o más lípidos o relación(es) de lípido(s), o combinación de los mismos, comprende(n) Cer(d18:1/16:0), LacCer(d18:1/22:0), LacCer(d18:1/24:1), CE 14:0, CE 20:3, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1, LacCer(d18: 1/24: 1)/CE total, CE 19:1/LPC 20:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3, CE 20:4/Cer(d18:1/24:1) y/o GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL)) (ver Tabla 23).
En el contexto de la presente invención, CVD se caracteriza de manera general por ser una enfermedad arterial coronaria, enfermedad arterial periférica, ictus y/o muerte por CVD. El CVD en el sujeto cuya muestra se analiza de acuerdo con la invención puede estar inducido por aterosclerosis. Sin embargo, la invención también engloba métodos que implican sujetos que están en riesgo de desarrollar CVD, pero que pueden tener o no ateroesclerosis.
En una realización adicional, los métodos de la invención pueden comprender adicionalmente determinar en suero el nivel de colesterol total, colesterol-lipoproteína de baja densidad (LDL-C), colesterol-lipoproteína de alta densidad (HDL-C), apolipoproteína B (ApoB) y/o apolipoproteína C-III en la muestra del sujeto. En una realización de la invención, el sujeto no tiene niveles elevados en suero de uno o más de colesterol total, colesterol lipoproteína de baja densidad (LDL-C), apolipoproteína C-III o apolipoproteína B (ApoB), o un nivel disminuido en suero de HDLcolesterol (HDL-C).
Como se ha mencionado más arriba, para los propósitos de la presente invención, se puede tomar una muestra control de un individuo sano o se puede crear de una población generalizada o individuos sanos, p.ej., mezclando una variedad de muestras de la población. Un individuo sano o una población generalizada de individuos sanos significa que ninguno de estos individuos ha sufrido aterosclerosis severa o CVD. Si se usa una población generalizada, entonces se combinan los diversos perfiles de lípidos de una población y de esta combinación se crea el marcador lipidómico. Los niveles o cantidades de los lípidos individuales o las relaciones lípido-lípido o las relaciones de concentración lípido-clínica en la muestra de un sujeto, se comparan con los niveles o cantidades de los lípidos o relaciones de lípidos en el control para determinar el riesgo a aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, tales como AMI o muerte por CVD, en dicho sujeto.
La invención incluye el análisis de las concentraciones de lípidos, relaciones lípido-lípido y/o relaciones de concentración lípido-clínica en muestras de un sujeto que ha sido o está siendo tratado con una o más estatinas y/o con cualquier otro inhibidor HMG-CoA reductasa.
Alternativamente, la invención incluye el análisis de las concentraciones de lípidos, relaciones lípido-lípido y/o relaciones de concentración lípido-clínica en muestras de un sujeto que no ha recibido todavía terapia basada en estatina o terapia con cualquier otro inhibidor HMG-CoA reductasa.
De acuerdo con los aspectos y realizaciones de la invención descrita y reivindicada en el presente documento, la estatina se puede seleccionar del grupo que consiste en atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, fluvastatina XL, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, y simvastatina.
La recogida de la información sobre un marcador lipidómico o un perfil lipidómico de una muestra biológica de un paciente, se puede llevar a cabo mediante varias técnicas químicas y analíticas de alta resolución. Técnicas analíticas adecuadas incluyen pero no se limitan a espectrometría de masas y espectroscopia de resonancia nuclear. Para recopilar el perfil lipídico a partir de una muestra biológica puede utilizarse cualquier técnica de alta resolución capaz de resolver lípidos o clases de lípidos de manera individual y que proporcione información estructural de los mismos. Para los métodos de la presente invención el nivel del lípido se determina mediante espectrometría de masas, espectroscopia de resonancia magnético nuclear, espectroscopia de fluorescencia o interferometría de polarización dual, un método de separación de alta resolución tal como HPLC o UPLC y/o un inmunoensayo tal como ELISA. De acuerdo con una alternativa o una realización adicional, se puede detectar y/o cuantificar un analito en una muestra combinando el analito con una porción de unión capaz de unirse específicamente al analito. La porción de unión puede incluir, por ejemplo, un miembro de una pareja ligandoreceptor, i.e., un par de moléculas capaces de tener una interacción de unión específica. La porción de unión puede también incluir, por ejemplo, un miembro de una pareja de unión específica, tal como anticuerpo-antígeno, enzimasustrato, ligandos basados en ácido nucleico, otros ligandos proteína, u otras parejas de unión específica conocidas en el estado de la técnica. En una realización preferida, el perfil lipidómico es recopilado por espectrometría de masas (MS), en donde el instrumento de MS se puede acoplar a métodos de infusión directa y métodos de separación de alta resolución tal como HPLC o HPLC. La cantidad de lípidos o clases de lípidos individuales en el perfil lipidómico recopilado se usa cuando se compara el perfil lipídico recogido con un control.
Los métodos de la presente invención se pueden usar para determinar el riesgo de que dicho paciente desarrolle CVD, determinar señales de alerta tempranas de CVD en dicho paciente, determinar o predecir la ocurrencia de la aterosclerosis en un paciente y/o predecir y/o diagnosticar CVD y/o complicaciones de CVD que incluyen la muerte, infarto de miocardio (MI), angina de pecho, ataque transisquémico (TIA) e ictus.
En una realización descrita en el presente documento, se proporciona un método para tratar o prevenir la aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, tales como AMI o muerte por CVD en un sujeto que lo necesita. El método comprende administrar una dosis terapéuticamente efectiva de un fármaco capaz de modular una o más de las concentraciones de lípido, relación(es) lípido-lípido o relación(es) de concentración lípido-clínica descritos en las Tablas 5-10 ó 17-23, en donde la dosis es tal que dicha una o más concentraciones de lípido, relación(es) lípido-lípido o relación(es) de concentración lípido-clínica en una muestra de dicho sujeto no cambia significativamente cuando se compara con (a) concentración/concentraciones de lípido correspondiente(s), (a) relación(es) lípido-lípido correspondiente(s) o (a) relación(es) de concentración lípido-clínica correspondientes en un control, p.ej., una muestra control. En una realización preferida, el fármaco es una estatina u otro inhibidor HMG CoA reductasa. Estatinas particularmente preferidas en este sentido son atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, fluvastatina XL, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina o simvastatina. En otra realización preferida, el fármaco es niacina (ácido nicotínico); un inhibidor de absorción del colesterol, tal como ezetimiba o SCH-48461; un inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP), tal como torcetrapib, anacetrapib o JTT705; secuestrantes de ácidos biliares, tal como colesevelam, colestiramina y colestipol; o un fibrato, tal como fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, y bezafibrato. Alternativamente, también puede ser fitoesterol.
También se proporciona un lípido según se describe en el presente documento, p. ej., un lípido de cualquiera de las Tablas 5, 8, 17, 18 ó 23, para su uso en la prevención o tratamiento de un sujeto en riesgo de desarrollar o sufrir aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones tales como AMI o muerte por CVD, en donde dicho lípido es para ser tomado como suplemento dietético o un medicamento. De la misma manera se describe un método de tratamiento correspondiente. De la misma manera, se describe un modulador para su uso en la modulación de una concentración de lípido, relación lípido-lípido o un relación de concentración lípido-clínica según se describe en el presente documento, p.ej., en las Tablas 5-10 ó 17-23, en un sujeto con riesgo a desarrollar, o a sufrir, aterosclerosis
o CVD y/o una o más de sus complicaciones tales como AMI o muerte por CVD. De la misma manera se describe un método correspondiente de tratamiento. En una realización adicional, dicho modulador es una molécula pequeña, una molécula RNA antisentido, un RNA pequeño de interferencia (siRNA) o un lípido natural o modificado.
En una realización descrita en el presente documento, se usa un anticuerpo contra cualquiera de los lípidos en la Tablas 5-10 ó 17-23 para predecir y/o diagnosticar aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, tales como AMI o muerte por CVD. El anticuerpo se puede utilizar en la prevención o tratamiento de la aterosclerosis o CVD y/o una o más de las complicaciones en un sujeto.
Cualquiera de los métodos de la presente invención se puede usar en un sujeto que ha sufrido un acontecimiento de afección cardiovascular tal como angina de pecho, infarto de miocardio y muerte cardiovascular.
También está englobada en la presente invención un kit para predecir o detectar aterosclerosis o CVD o llevar a cabo cualquiera de los métodos o usos de la presente invención, en donde el kit comprende un patrón lipídico seleccionado de los lípidos en las Tablas 5 u 8, o uno de los lípidos de las Tablas 5, 8, 17, 18 ó 23, uno o más marcadores lipidómicos control, un anticuerpo contra uno de dichos lípidos y reactivos para llevar a cabo el método.
Breve Descripción de las Figuras
Figura 1. Comparación de concentraciones de lípidos moleculares y biomarcadores de CVD tradicionales en sujetos control y pacientes con CVD. El eje X indica el cambio del porcentaje de un determinado lípido entre casos y controles. El eje Y indica el valor de p correspondiente para el cambio. Los biomarcadores tradicionales, tales como LDL colesterol, HDL colesterol, apoB, apoA1, colesterol total, están representados con círculos negros. Los lípidos moleculares cuantificados se representan como estrellas. Los datos muestran que varios marcadores lipídicos moleculares son superiores a los marcadores clínicos tradicionales.
Figura 2. Concentraciones de ceramida y cerebrósido en fracciones de lipoproteína derivadas de sujetos moderadamente hipercolesterolémicos pero por lo demás sanos (n=18). Estos datos muestran que las ceramidas y los cerebrósidos se unen a partículas de apoliproteína en sangre. Así, puede ser informativo analizar biomarcadores lipídicos también en fracciones lipoproteicas con el fin de conseguir más información precisa ya que las partículas HDL están relacionadas con el transporte inverso de lípidos y las partículas LDL están transportando lípidos del hígado a los tejidos periféricos. Es posible que el valor diagnóstico/predictivo del HDL unido a lípido pueda ser diferente del del LDL unido.
Figura 3. Se estudió el efecto de la ezetimiba 10 mg, simvastatina 40 mg o una combinación de ezetimiba 10 mg y simvastatina 40 mg en el lipidoma de plasma en sujetos con hipercolesterolemia moderada pero que por lo demás eran sanos (n=24 en cada grupo de tratamiento). Esta figura ilustra los cambios específicos con el tratamiento en fosfolípidos moleculares sugiriendo que la medición lipidómica se puede usar para caracterizar la eficacia de los tratamientos modificadores de lípidos de manera más minuciosa que con bioquímica clínica tradicional.
Descripción Detallada de la Invención
Definiciones:
Enfermedad vascular coronaria/enfermedad cardiovascular (CVD) tiene su significado general en el estado de la técnica y se usa para clasificar numerosas afecciones que afectan a corazón, válvulas de corazón, sangre y vasculatura del cuerpo. Las enfermedades cardiovasculares incluyen la disfunción endotelial, la enfermedad arterial coronaria, angina de pecho, infarto de miocardio, aterosclerosis, fallo coronario congestivo, hipertensión, enfermedad cerebrovascular, ictus, ataques isquémicos transitorios, trombosis venosa profunda, enfermedad arterial periférica, cardiomiopatía, arritmias, estenosis aórtica, y aneurisma. Tales enfermedades frecuentemente implican aterosclerosis. En una realización preferida, la enfermedad cardiovascular es una enfermedad cardiovascular asociada con aterosclerosis.
CAD es una enfermedad arterial coronaria, AMI es infarto agudo de miocardio, ACS es el síndrome coronario agudo, CAC es calcificación arterial coronaria, RCT es transporte de colesterol inverso, LDL es lipoproteína de baja densidad, HDL es lipoproteína de alta densidad, LDL-C es lipoproteína de baja densidad-colesterol, HDL-C es lipoproteína de alta densidad-colesterol, ApoA es apolipoproteína A, ApoB es apolipoproteína B, ApoC es apolipoproteína C, MS es espectrometría de masas, HPLC es cromatografía líquida de alta resolución, y UPLC es cromatografía líquida de ultra-resolución.
Como se usa en el presente documento, “un sujeto” incluye todos los mamíferos, incluyendo sin limitaciones humanos pero también, primates no humanos, perros, gatos, caballos, ovejas, cabras, vacas, conejos, cerdos y roedores.
Una "muestra" se define como cualquier muestra biológica obtenida de un sujeto o un grupo o población de sujetos. Para los propósitos de la presente invención, la muestra biológica puede ser sangre total, suero sanguíneo o plasma sanguíneo. También puede ser una muestra de tejido. Sin embargo, una realización preferida es donde la muestra biológica es plasma o suero. Tomar una muestra de sangre de un paciente es parte de la práctica clínica normal. La muestra de sangre se puede tomar con respecto a, por ejemplo, medición de niveles de colesterol en los pacientes. Se puede preparar la muestra de sangre recogida y se puede separar el suero o plasma mediante técnicas bien conocidas por el experto en la materia. Las muestras de sangre venosa se pueden recoger de los pacientes usando una aguja y tubos de plástico BD Vacutainer® o tubos de plástico Vacutainer® Plus (los tubos de plástico BD Vacutainer® SST™ contienen sílice por recubrimiento por spray y un gel polímero para la separación del suero). El suero se puede separar por centrifugación a 1300 RCF durante 10 min a temperatura ambiente y almacenar en tubos pequeños de plástico a -80°C.
Para los propósitos de la presente invención, los lípidos del análisis Lipidómico se denominaron de acuerdo con la siguiente nomenclatura: CE es éster de colesterol, Cer es ceramida, DAG es diacilglicerol, PC O es PC éter-unido, GD es disialogangliósidos, GlcCer es galactosil- y glucosilceramidas, GM es monosialogangliósidos, LacCer es lactosilceramidas, LPC es lisofosfatidilcolina, PC es fosfatidilcolina, PE es fosfatidiletanolamina, PI es fosfatidilinositol, SM es esfingomielina, S1P es esfingosina-1-fosfato.
La nomenclatura X:Y indica, X el número de átomos de carbono totales en las porciones de ácido(s) graso(s) de la molécula, e Y el número total de dobles enlaces en la(s) porción/porciones de ácido graso de la molécula.
La nomenclatura A/B indica, para una molécula de DAG y PC, los tipos A y B de las porciones de ácido graso unidos al esqueleto de glicerol de la molécula.
La nomenclatura (dC/A) indica, para una molécula de Cer, GD, GlcCer, GM, LacCer, y SM, C el tipo de base de cadena larga con una porción de ácido graso unida a una amida A.
Para una molécula de GD y GM, la siguiente enumeración (p.ej. GM2 y GM3) caracteriza la secuencia de carbohidratos.
La expresión “comparado con una muestra control” tal y como se usa en el presente documento se entenderá que
incluye realizaciones en las que se analizan en realidad las muestras control con respecto a un marcador lipidómico de interés, es decir, con respecto a la concentración de uno o más de los lípido(s), relaciones lípido-lípido o relaciones de concentración lípido-clínica o combinaciones de las mismas tal y como se describe de manera específica en el presente documento en relación con varios aspectos y realizaciones de la presente invención. Se entenderá, sin embargo, que la expresión anterior también incluye realizaciones en las que la información correspondiente sobre dicho marcador lipidómico en dicha muestra control se extrae simplemente de literatura o ha sido determinada, calculada o extrapolada anteriormente, o todavía se ha de determinar, calcular o extrapolar.
Tal y como se usa en el presente documento, el término “anticuerpo” incluye anticuerpos monoclonales y
policlonales, anticuerpos enteros, fragmentos de anticuerpos y subfragmentos de anticuerpo que muestran unión específica a dicho lípido. Así, “anticuerpos” adecuados pueden ser inmunoglobulinas completas de cualquier clase, por ejemplo, IgG, IgM, IgA, IgD, IgE, anticuerpos quiméricos o anticuerpos híbridos con especificidades duales o múltiples a antígeno o epítopo, o fragmentos, p.ej., F(ab')2, Fab', Fab y similares, incluyendo fragmentos híbridos y además incluye cualquier inmunoglobulina o cualquier proteína natural, sintética o modificada genéticamente que actúa como un anticuerpo uniéndose a un anticuerpo específico para formar un complejo. El término "anticuerpo" engloba fragmentos de anticuerpos de unión a antígeno (p.ej. anticuerpos de cadena sencilla, fragmentos Fab, F(ab')2, un fragmento Fd, un fragmento Fv y fragmentos dAb) así como anticuerpos completos. Por ejemplo, las moléculas Fab se pueden expresar y ensamblar en un hospedador transformado genéticamente como E. coli. Hay disponible un sistema vector lambda, así, para expresar una población de Fab's con una diversidad potencial igual o superior a la del sujeto que genera el anticuerpo predecesor. Ver Huse WD, et al., Science 1989, 246:1275-81. Tales Fab's están incluidos en la definición de "anticuerpo”. Se puede determinar la capacidad de una determinada molécula, incluyendo un fragmento o subfragmento de anticuerpo, para actuar como un anticuerpo y unirse específicamente a un antígeno específico, mediante ensayos de unión conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo, usando el antígeno de interés como patrón de unión.
Los anticuerpos contra lípidos de acuerdo con la presente invención se pueden preparar mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, se pueden inmunizar ratones con un lípido con adyuvante. Se recogen los esplenocitos como un pool de los ratones a los que se les administró 3 inmunizaciones en intervalos de 2 semanas con sangrados de prueba llevados a cabo en semanas alternativas para las titraciones de anticuerpo en suero. Se preparan los esplenocitos en 3 alícuotas que se usan inmediatamente en experimentos de fusión o bien se almacenan en nitrógeno líquido para su uso en fusiones futuras.
Los experimentos de fusión se llevan a cabo según el procedimiento de Stewart & Fuller, J. Immunol. Methods 1989, 123:45-53. Se criban los sobrenadantes de los pocillos con híbridos crecientes mediante ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima (ELISA) para secretores de anticuerpo monoclonal (MAb) en placas de ELISA de 96 pocillos revestidos con dicho lípido. Los cultivos ELISA positivos se clonaron limitando diluciones, resultando habitualmente en hibridomas establecidos a partir de colonias únicas después de 2 experimentos de clonación en serie.
Ejemplos
Ejemplo 1
Materiales y Métodos
1) El estudio de salud cardiovascular y riesgo de Ludwigshafen (LURIC) es un estudio prospectivo continuo de actualmente > 3800 individuos de ascendencia alemana en los que se han definido o descartado fenotipos cardiovasculares y metabólicos CAD, MI, dislipidemia, hipertensión, síndrome metabólico y diabetes mellitus usando metodologías estandarizadas con todos los participantes del estudio. Desde 1997 a 2002 aproximadamente unos 3800 pacientes fueron reclutados en el centro cardíaco en Ludwigshafen.
Criterios de inclusión para LURIC fueron:
Ascendencia alemana (limitación de heterogeneidad genética)
Estabilidad clínica (excepto para síndromes coronarios agudos:ACS)
Disponibilidad de un angiograma coronario
Criterios de exclusión fueron:
Cualquier enfermedad aguda diferente de ACS
Cualquier enfermedad crónica donde predomine una afección no cardíaca
Un historial de neoplasia en los últimos 5 años
Después del consentimiento informado escrito, se llevó a cabo un examen inicial que consistió en un cuestionario de historial familiar e individual estandarizado y un muestreo extensivo de sangre venosa en ayunas a primera hora de la mañana. A todos los individuos sin diabetes mellitus y terapia a insulina conocida, se les realizó el test de tolerancia a glucosa oral. Las muestras de sangre de los pacientes han sido y serán usadas en los análisis bioquímicos y genético-moleculares.
El estudio LURIC tiene por objetivo proporcionar una fuente bien definida para el estudio de factores de riesgo medioambientales y genéticos y sus interacciones así como el estudio de relaciones funcionales entre la variación génica y el fenotipo bioquímico (genómica funcional) o respuesta a medicación (farmacogenómica). El seguimiento continuo a largo plazo de los acontecimientos clínicos permite estudiar la importancia pronóstica de variantes genéticas comunes (polimorfismos) y biomarcadores de plasma. En el presente estudio de biomarcadores los inventores compararon los casos de enfermedad extremos con controles, un total de 58 sujetos. Los sujetos con un nivel mínimo de aterosclerosis en el angiograma y sin acontecimientos cardiovasculares durante el seguimiento, se usaron como controles, mientas que el grupo de casos tenía aterosclerosis severa basada en la angiopatía a nivel basal y además murieron durante el seguimiento debido a acontecimientos cardiovasculares agudos. Los usuarios de fármacos que disminuían los lípidos fueron excluidos de ambos grupos, con el fin de obtener una comparación lipidómica objetiva entre los dos grupos. El estudio LURIC permite comparar sujetos que no tienen niveles elevados en suero de los biomarcadores lipídicos conocidos incluyendo colesterol total, lipoproteína de baja densidadcolesterol (LDL-C) y/o apolipoproteína B (ApoB). La selección de sujetos se describe en la Tabla 1.
Tabla 1. Características de antecedentes para pacientes LURIC analizados por lipidómica
- Variable
- Controles (n=40) Cases (n=18)
- Edad (promedio)
- 64.5 65.2
- LDL-C (mg/dL)
- 123 114
- HDL-C (mg/dL)
- 42 37
- Pacientes DM2
- 7 10
- Fumadores
- 5 4
(activos o algo menos de 3 años antes del muestreo)
Definición de los casos: todos los casos tenían una afección de dos (n= 3) o tres (n= 15) vasos sanguíneos (> 50% estenosis) en un angiograma coronario y murieron debido a CVD durante el seguimiento.
Definición de controles: no aterosclerosis clínicamente significativa en angiogramas coronarios (% de estenosis máx. <= 10%). No hubo acontecimientos de CVD durante el seguimiento.
2) En el estudio de placa aterosclerótica del hospital de Sahlgrenska (SHAPS) se extrajeron quirúrgicamente 12 placas de arteria carótida y se obtuvieron y analizaron las muestras de plasma de los mismos individuos. Las muestras de plasma de los sujetos control libres de enfermedades ateroscleróticas se analizaron como muestras control.
Ejemplo 2
Métodos analíticos
Espectrometría de masas dirigida a Lipidómica
Se usaron la infusión directa acoplada en tándem a espectrometría de masas, es decir lipidómica global, y dos aproximaciones de espectrometría de masas en tándem con cromatografía líquida (LC-MS/MS), es decir, lipidómica de ceramidas y cerebrósidos y lipidómica de gangliósidos, para identificar biomarcadores lipídicos del riesgo de enfermedad arterial coronaria (CVD), analizando las especies lipídicas moleculares en suero, plasma y placas de arteria carótida humanas. Los métodos aplicados se optimizaron especialmente para la cuantificación de ésteres de colesterol (CE), fosfatidilcolinas (PC), lisofosfatidilcolinas (LPC) y otros lisofosfolípidos (LPL), fosfatidilcolinas enlazadas por éter (PC O), y otros fosfolípidos unidos por éter (PL O), fosfatidilserinas (PS), fosfatidiletanolaminas (PE), fosfatidilgliceroles (PG), fosfatidilinositoles (PI), ácidos fosfatídicos (PA), diacilgliceroles (DAG), ceramidas (Cer), glucosilceramidas (GlcCer), lactosilceramidas (LacCer), monosialogangliósidos (GM), disialogangliósidos (GD), trisialogangliósidos (GT), y cuatrosialogangliósidos (GQ).
Se usaron los siguientes materiales de acuerdo con los métodos. Metanol, agua, acetonitrilo, ácido fórmico, metanol, isopropanol, acetato de amonio, ácido acético, cloruro potásico, hidroxitolueno butilado (BHT) y cloroformo grado para HPLC o LC-MS fueron comprados de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA).
La columna de HPLC (Acquity BEH C18, 2.1 × 50 mm id. 1.7 µm) fue comprada de Waters (Milford, MA, USA). La precolumna de HPLC (Widepore C18 4 x 2.0mm) fue comprada de Phenomenex. (Torrance, CA, USA). Todo el material de laboratorio usado para la extracción era resistente a cloroformo. Puntas con filtro resistentes a aerosol (Molecular BioProducts) y tubos Eppendorf de 2 ml con cierre de seguridad, placas de PCR de 96 pocillos win.tec, y láminas de termosellado Pierce-it-lite fueron compradas de VWR International (West Chester, PA, USA). Puntas con filtro CO-RE y Uniplacas de 96 pocillos de 2 ml fueron adquiridos de Hamilton Robotics (Bonaduz, Switzerland). Los patrones lipídicos sintéticos se consiguieron de Avanti Polar Lipids (Alabaster, AL, USA) y Matreya (Pleasant Gap, PA, USA).
Los lípidos se extrajeron en cloroformo:metanol de acuerdo con los siguientes protocolos. Se inyectaron muestras con cantidades conocidas de patrones internos sintéticos no endógenos para la normalización de los datos y la cuantificación lipídica endógena. En el análisis lipidómico global; LPC 17:0, PC 17:0/17:0, PA 17:0/17:0, PE 17:0/17:0, PG 17:0/17:0, PS 17:0/17:0, DAG 17:0/17:0, D6-CE 18:0, en lipidómica de ceramidas y de cerebrósidos; Cer d18:1/17:0, D3-LacCer d18:1/16:0, y D3-GlcCer d18:1/16:0, y en lipidómica de gangliósidos; D3-GM1 d18:1/18:0, se usaron como patrones internos. Los patrones externos sintéticos no endógenos inyectados después de la extracción se usaron para controlar la cualidad. Las soluciones stock patrones se prepararon disolviendo cantidades pesadas adecuadas de cada patrón en cloroformo:metanol (2: 1, V:V) con el fin de conseguir una concentración final de 500 µM. Se creó una mezcla patrón interna que contenía cada uno de los stocks patrón y se usó en la extracción de lípidos.
Se pusieron en hielo las muestras y las muestras de control de calidad para cada lote de extracción. Las muestras de placa arterial carótida se pesaron en hielo usando una criocaja y se homogeneizaron en metanol al 70% en agua enfriada con hielo. Los adaptadores del mezclador Mill 301 Teflon™ se mantuvieron a -20°C. La homogenización se llevó a cabo a 15-25 Hz durante 2-15 minutos con el mezclador Mill 301 (Retch GmbH, Germany).
La extracción de lípidos de las muestras humanas se llevaron a cabo de manera automática usando un sistema MICROLAB STAR Hamilton (Hamilton Robotics, Suiza). De las muestras bien mezcladas se pusieron alícuotas en una Uniplaca de Whatman de 96 pocillos de 2 ml que contenía metanol enfriado con hielo y BHT al 0.1%. Se usaron 5 µl de suero y plasma y 30 µl de placas arteriales de carótida para la lipidómica global y de ceramidas y cerebrósidos y se usaron 100 µl de suero y plasma y 200 µl de placas de arteria carótida para la lipidómica de gangliósidos. Las muestras se mezclaron vigorosamente en cada etapa del protocolo de extracción. La extracción se llevó a cabo a temperatura ambiente añadiendo un volumen adecuado de la mezcla interna patrón y cloroformo, y metanol y agua en el caso de la lipidómica de gangliósidos. En la lipidómica global y de ceramidas y cerebrósidos, la separación de la fase orgánica se facilitó añadiendo ácido acético 20 mM y centrifugando la placa durante 5 min a 500 × g. La fase orgánica se transfirió a una nueva uniplaca Whatman de 96 pocillos de 2 mL. La fase que contenía el agua remanente se lavó con el volumen adecuado de cloroformo seguido de centrifugación. Las dos fases orgánicas se recogieron y evaporaron con N2 hasta sequedad. Los extractos lipídicos se volvieron a disolver, a continuación, en cloroformo:metanol (1:2, v:v) incluyendo la adición del patrón externo sintético. En la lipidómica de gangliósidos, después de mezclar meticulosamente, se recogió el sobrenadante después de 30 min de centrifugación a 2000 x g. El pellet restante se volvió a extraer con el volumen adecuado de agua y cloroformo:metanol (1:2, v:v) y se recogió el sobrenadante de la misma manera que antes. El sobrenadante recogido se sometió a partición de solvente mediante adición de agua e inversión de los tubos con las muestras. La fase superior se recogió después de 30 min de centrifugación a 2000 x g. La fase inferior se volvió a extraer de manera meticulosa con cloruro de potasio y la fase superior resultante se recogió como se ha mencionado más arriba. Las fases superiores se recogieron y evaporaron con N2 hasta sequedad. Los extractos de lípidos se volvieron a disolver, a continuación, en cloroformo:metanol (1:2, v:v). Los extractos se almacenaron en tubos Eppendorf de 2 mL con cierre de seguridad a -20°C antes del análisis de MS. Los volúmenes requeridos de extractos lipídicos se cogieron en alícuotas en placas de PCR de 96 pocillos Eppendorf twin.tec y la placa se selló con calor con una lámina de aluminio para evitar la evaporación.
En la lipidómica global, los extractos lipídicos se analizaron en un espectrómetro de masas con trampa de iones híbrido triple cuadrupolo/lineal (QTRAP 5500, AB Sciex) equipado con una fuente de nanoflujo robótica (NanoMate HD, Advion Biosciences). Los instrumentos operaron en modos de ión positivo y negativo. En ión positivo, el voltaje de spray se fijó de 1.0 a 1.4 kV y en un modo de ión negativo de -1.0 a -1.4 kV. Se usó una presión de gas de 0.3
0.8 psi y el calentador de interfaz se fijó a 60ºC. La energía de colisión (CE) y el potencial de desclusterización (DP) se optimizaron para cada clase de lípido usando patrones sintéticos. La espectrometría de masas operó en modo de resolución de unidad, usando una velocidad de escaneo de 200 Da/s. Se analizaron los lípidos moleculares en modos de ión positivo y negativo usando escaneo de ión precursor múltiple (MPIS) y escaneo de pérdida neutral (NLS). Los escaneos de ión precursor y pérdida neutral usados en modo positivo y negativo se resumen en la Tabla
2.
- Tabla 2. Lipidómica global.
- Clase de Lípido
- Fragmento característico PIS o NL [M+H]+ (m/z)
- PC/SM/LPC
- Fosforilcolina 184.1
- DAG
- FA 14:1 283.25
- DAG
- FA 14:0 285.25
- DAG
- FA 16:2 309.25
- DAG
- FA 16:1 311.25
- DAG
- FA 16:0 313.25
- DAG
- FA 17:0 327.25
- DAG
- FA 18:3 335.25
- DAG
- FA 18:2 337.25
- DAG
- FA 18:1 339.25
- DAG
- FA 18:0 341.25
- DAG
- FA 20:5 359.25
- DAG
- FA 20:4 361.25
- DAG
- FA 20:3 363.25
- DAG
- FA 20:2 365.25
- DAG
- FA 20:1 367.25
- CE
- Colestadieno 369.35
- Clase de Lípido
- Fragmento característico PIS o NL [M+H]+ (m/z)
- d6-CE
- d6-Colestadieno 375.35
- DAG
- FA 22:6 385.30
- DAG
- FA 22:5 387.30
- DAG
- FA 22:4 389.30
- DAG
- FA 22:3 391.30
- PE/PE-O
- fosforiletanolamina NL 141.0
- PS
- fosforilserina NL 185.0
- PG
- fosforilglicerol +NH4 NL 189.0
- PI
- fosforilinositol +NH4 NL 277.1
- PA/PG/PS/PI
- Glicerofosfato -H2O 153.000
- PC/LPC
- fosforilcolina 168.000
- PA/PGIPS/PIIPC/LPC
- FA 10:1 169.100
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 10:0 171.100
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 11:1 183.100
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 11:0 185.200
- PE
- diliso PE -H20 196.000
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 12:1 197.200
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 12:0 199.200
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 13:1 211.200
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 13:0 213.200
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 14:2 223.200
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 14:1 225.200
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 14:0 227.200
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 15:2, O-16:2 237.200
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 15:1, O-16:1 239.200
- PI
- PI-H2O 241.000
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 15:0 241.200
- PA/PG/PSlPI/PC/LPC
- FA 16:2 251.200
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 16:1 253.200
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 16:0 255.200
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 20:5-CO2 257.200
- PC/LPC
- D3-FA 16:0 258.200
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 20:4-CO2 259.200
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 17:2 265.200
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- O-18:2 265.300
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 17:1 267.200
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 17:0 269.300
- PA/PGlPS/PI/PC/LPC
- FA 18:3 277.200
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 18:2 279.200
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 18:1 281.300
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 18:0 283.300
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 22:5-CO2 285.300
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 22:4-CO2 287.300
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 19:2 293.300
- 25
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 19:1 295.300
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 19:0 297.300
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 20:5 301.200
- PA/PG/PSIPI/PC/LPC
- FA 20:4 303.200
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 20:3 305.200
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 20:2 307.300
- P AIPGIPSIPI/PC/LPC
- FA 20:1 309.300
- PAlPGIPSIPI/PC/LPC
- FA 20:0 311.300
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 22:6 327.200
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 22:5 329.200
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 22:4 331.300
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 22:3 333.300
- PAIPG/PS/PI/PC/LPC
- FA 22:2 335.300
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 22:1 337.300
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 22:0 339.300
- SGalCer
- HSO4 96.9
- PS
- Serina -H2O NL 87.1
En la lipidómica de ceramidas y cerebrósidos y en la de gangliósidos, se llevaron a cabo análisis de cromatografía de alta resolución de la siguiente manera. El aparato cromatográfico consistió en un autosampler CTC HTC PAL (CTC Analytics AG, Suiza), una bomba Rheos Allegro UHPLC (Flux Instruments AG, Switzerland), un set de calentador externo de columna a 60ºC para la lipidómica de ceramidas y cerebrósidos y a 45ºC para la lipidómica de gangliósidos, y la columna Acquity BEH C18 con una precolumna en línea. Las muestras extraídas, 10 µl cada una, se inyectaron en la precolumna seguida de la columna analítica y se pasó al espectrómetro de masas a una velocidad de flujo de 500 µl/min. En la lipidómica de ceramidas y cerebrósidos, se usó un gradiente A para la separación del analito lipídico con un solvente A que comprendía acetato de amonio 10 mM en agua de grado HPLC que contenía un 0.1% de ácido fórmico y un solvente B de acetato de amonio 10 mM en acetonitrilo:isopropanol (4:3, V:V) que contenía 0.1% de ácido fórmico. El gradiente se construyó como sigue: 0 min - 65% B; 2 min - 65% B; 2.5 min - 75% B; 17.5 min - 100% B; 22.5 min - 100% B; 22.6 min - 65% B; 25 min - 65% B.
En la lipidómica de gangliósidos, se usó un gradiente para la separación de analito lipídico con un solvente A que comprendía acetato de amonio 10 mM en metanol que contenía 0.1% de ácido fórmico, solvente B de acetato de amonio en isopropanol que contenía 0.1% de ácido fórmico y un solvente C de acetato de amonio 10 mM en agua que contenía un 0.1% de ácido fórmico. El gradiente se construyó como sigue: 0 min - 45% A, 15% B, 40% C; 3 min
- -
- 45% A, 15% B, 40% C; 3.5 min - 55% A, 25% B, 20% C; 18.5 min - 55% A, 35% B, 10% C; 18.6 min - 60% A, 40% B, 0% C; 28.6 min - 60% A, 40% B, 0% C; 29 min - 45% A, 15% B, 40% C. La aguja de inyección, circuito y jeringa de inyección se lavaron con isopropanol/metanol entre cada muestra.
Los extractos lipídicos se analizaron por HPLC-MS/MS. Los análisis de MS se llevaron a cabo en un espectrómetro de masas con trampa de iones híbrido triple cuadrupolo/lineal (QTRAP 5500, AB Sciex) equipado con la fuente de iones Turbo V™ (4000 QTRAP, AB Sciex). El instrumental estuvo operando en modos de ión positivo y negativo. El voltaje de la fuente de iones se fijó en 5500V para la lipidómica de ceramidas y cerebrósidos y en -4500V para la lipidómica de gangliósidos, y una temperatura de la fuente a 400°C. La energía de colisión (CE) y el potencial de desclusterización (DP) se optimizaron para cada clase de lípido usando patrones sintéticos. Se aplicó un tiempo de 20 segundos pocillo por cada escaneo. Se usó el modo de escaneo de monitorización de reacción múltiple (MRM). Las transiciones MRM para cada especie lipídica se resumen en las Tablas 3 y 4.
Tabla 3. Lipidómica de ceramidas y cerebrósidos.
Lípido [M+H]+ (m/z) Producto [M+H]+(m/z)
Cer(d18:0/16:0) 540.5 266.25
Cer(d18:0/18:0) 568.6 266.25
Cer(d18:0/20:0) 596.6 266.25
Cer(d18:0/22:0) 624.6 266.25
Cer(d18:0/24:0) 652.7 266.25
Cer(d18:0/24:1) 650.6 266.25
Cer(d18:0/26:0) 680.7 266.25
Cer(d18:0/26:1) 678.7 266.25
Cer(d18:1/16:0) 538.5 264.25
Cer(d18:1/18:0) 566.5 264.25
Cer(d18:1/20:0) 594.6 264.25
Cer(d18:1/22:0) 622.6 264.25
Cer(d18:1/24:0) 650.6 264.25
Cer(d18:1/24:1) 648.6 264.25
Cer(d18:1/26:0) 678.7 264.25
- Cer(d18:1/26:1)
- 676.7 264.25
- GlcCer(d18:0/16:0)
- 702.6 266.25
- GlcCer(d18:0/18:0)
- 730.6 266.25
- GlcCer(d18:0/20:0)
- 758.6 266.25
- GlcCer(d18:0/22:0)
- 786.7 266.25
- GlcCer(d18:0/24:0)
- 814.7 266.25
- GlcCer(d18:0/24:1)
- 812.7 266.25
- GlcCer(d18:0/26:0)
- 842.7 266.25
- GlcCer(d18:0/26:1)
- 840.7 266.25
- GlcCer(d18:1/16:0)
- 700.6 264.25
- GlcCer(d18:1/18:0)
- 728.6 264.25
- GlcCer(d18:1/20:0)
- 756.6 264.25
- GlcCer(d18:1/22:0)
- 784.7 264.25
- GlcCer(d18:1/24:0)
- 812.7 264.25
- GlcCer(d18:1/24:1)
- 810.7 264.25
- GlcCer(d18:1/26:0)
- 840.7 264.25
- GlcCer(d18:1/26:1)
- 838.7 264.25
- LacCer(d18:1/16:0)
- 862.6 264.25
- LacCer(d18:1/18:0)
- 890.7 264.25
- LacCer(d18:1/20:0)
- 918.7 264.25
- LacCer(d18:1/22:0)
- 946.7 264.25
- LacCer(d18:1/24:0)
- 974.7 264.25
- LacCer(d18:1/24:1)
- 972.7 264.25
- LacCer(d18:1/26:0)
- 1002.8 264.25
- LacCer(d18:1/26:1)
- 1000.8 264.25
- LacCer(d18:0/16:0)
- 864.6 266.25
- LacCer(d18:0/18:0)
- 892.7 266.25
- LacCer(d18:0/20:0)
- 920.7 266.25
- LacCer(d18:0/22:0)
- 948.7 266.25
- LacCer(d18:0/24:0)
- 976.7 266.25
- LacCer(d18:0/24:1)
- 974.7 266.25
- LacCer(d18:0/26:0)
- 1004.8 266.25
- LacCer(d18:0/26:1)
- 1002.8 266.25
- Cer(d18:1/16:0)-OH
- 554.5 264.25
- Cer(d18:1/18:0)-OH
- 582.5 264.25
- Cer(d18:1/20:0)-OH
- 610.6 264.25
- Cer(d18:1/22:0)-OH
- 638.6 264.25
- Cer(d18:1/24:0)-OH
- 666.6 264.25
- Cer(d18: 1/24: 1)-OH
- 664.6 264.25
- Cer(d18:1/26:0)-OH
- 694.7 264.25
- Cer(d18:1/26:1)-OH
- 692.7 264.25
- IS D3-LacCer d18:1/16:0
- 865.6 264.25
- IS D3-GluCer d18:1/16:0
- 703.7 264.25
- IS Cer d18:1/17:0
- 552.5 264.25
- ES Cer d17:1/18:0
- 552.5 250.25
- Tabla 4. Lipidómica de Gangliósidos.
- Lípido
- [M-H]- (m/z) Producto [M-H]- (m/z)
- GQ1-d18:1/16:0
- 1194.6 290.1
- GQ1-d18:1/18:0
- 1208.6 290.1
- GQ1-d18:1/20:0
- 1222.6 290.1
- GQ1-d18:1/21:0
- 1229.6 290.1
- GQ1-d18:1/22:0
- 1236.6 290.1
- GQ1-d18:1/22:1
- 1235.6 290.1
- GQ1-d18:1/23:0
- 1243.6 290.1
- GQ1-d18:1/24:0
- 1250.6 290.1
- GQ1-d18:1/24:1
- 1249.6 290.1
- GQ1-d18:1/24:2
- 1248.6 290.1
- GT1-d18:1/16:0
- 1049.0 290.1
- GT1-d18:1/18:0
- 1063.0 290.1
- GT1-d18: 1/20:0
- 1077.0 290.1
- GT1-d18: 1/21:0
- 1084.0 290.1
- GT1-d18:1/22:0
- 1091.1 290.1
- GT1-d18:1/22:1
- 1090.1 290.1
- 27
- Lípido
- [M-H]- (m/z) Producto [M-H]- (m/z)
- GT1-d18:1/23:0
- 1098.1 290.1
- GTI -d18: 1/24:0
- 1105.1 290.1
- GT1-d18:1/24:1
- 1104.1 290.1
- GT1-d18:1/24:2
- 1103.1 290.1
- GT2-d18:1/16:0
- 968.0 290.1
- GT2-d18:1/18:0
- 982.0 290.1
- GT2-d18:1/20:0
- 996.0 290.1
- GT2-d18:1/21:0
- 1003.0 290.1
- GT2-d18:1/22:0
- 1010.0 290.1
- GT2-d18:1/22:1
- 1009.0 290.1
- GT2-d18:1/23:0
- 1017.0 290.1
- GT2-d18:1/24:0
- 1024.1 290.1
- GT2-d18:1/24:1
- 1023.1 290.1
- GT2-d18:1/24:2
- 1022.1 290.1
- GT3-d18:1/16:0
- 866.5 290.1
- GT3-d18:1/18:0
- 880.5 290.1
- GT3-d18:1/20:0
- 894.5 290.1
- GT3-d18:1/21:0
- 901.5 290.1
- GT3-d18:1/22:0
- 908.5 290.1
- GT3-d18:1/22:1
- 907.5 290.1
- GT3-d18:1/23:0
- 915.5 290.1
- GT3-d18:1/24:0
- 922.5 290.1
- GT3-d18:1/24:1
- 921.5 290.1
- GT3-d18:1/24:2
- 920.5 290.1
- GD1-d18:1/16:0
- 903.5 290.1
- GD1-d18:1/18:0
- 917.5 290.1
- GD1-d18:1/20:0
- 931.5 290.1
- GD1-d18:1/21:0
- 938.5 290.1
- GD1-d18:1/22:0
- 945.5 290.1
- GD1-d18:1/22:1
- 944.5 290.1
- GD1-d18:1/23:0
- 952.5 290.1
- GD1-d18:1/24:0
- 959.5 290.1
- GD1-d18:1/24:1
- 958.5 290.1
- GD1-d18:1/24:2
- 957.5 290.1
- GD2-d18:1/16:0
- 822.4 290.1
- GD2-d18:1/18:0
- 836.5 290.1
- GD2-d18:1/20:0
- 850.5 290.1
- GD2-d18:1/21:0
- 857.5 290.1
- GD2-d18:1/22:0
- 864.5 290.1
- GD2-d18:1/22:1
- 863.5 290.1
- GD2-d18:1/23:0
- 871.5 290.1
- GD2-d18:1/24:0
- 878.5 290.1
- GD2-d18:1/24:1
- 877.5 290.1
- GD2-d18:1/24:2
- 876.5 290.1
- GD3-d18:1/16:0
- 720.9 290.1
- GD3-d18:1/18:0
- 734.9 290.1
- GD3-d18:1/20:0
- 748.9 290.1
- GD3-d18:1/21:0
- 755.9 290.1
- GD3-d18:1/22:0
- 762.9 290.1
- GD3-d18;1/22:1
- 761.9 290.1
- GD3-d18:1/23:0
- 769.9 290.1
- GD3-d18:1/24:0
- 777.0 290.1
- GD3-d18:1/24:1
- 776.0 290.1
- GD3-d18:1/24:2
- 775.0 290.1
- GM1-d18:1/16:0
- 1516.8 290.1
- GM1-d18:1/18:0
- 1544.8 290.1
- GM1-d18:1/20:0
- 1572.9 290.1
- GM1-d18:1/21:0
- 1586.9 290.1
- GM1-d18:1/22:0
- 1600.9 290.1
- GM1-d18:1/22:1
- 1598.9 290.1
- GM1-d18:1/23:0
- 1614.9 290.1
- GM1-d18:1/24:0
- 1628.9 290.1
- GM1-d18:1/24:1
- 1626.9 290.1
- 28
GM1-d18:1/24:2 1624.9 290.1
GM2-d18:1/16:0 1354.7 290.1
GM2-d18:1/18:0 1382.8 290.1
GM2-d18:1/20:0 1410.8 290.1
GM2-d18:1/21:0 1424.8 290.1
GM2-d18:1/22:0 1438.8 290.1
GM2-d18:1/22:1 1436.8 290.1
GM2-d18:1/23:0 1452.8 290.1
GM2-d18:1/24:0 1466.9 290.1
GM2-d18:1/24:1 1464.9 290.1
GM2-d 18:1/24:2 1462.9 290.1
GM3-d18:1/16:0 1151.7 290.1
GM3-d18:1/18:0 1179.7 290.1
GM3-d18:1/20:0 1207.7 290.1
GM3-d18:1/21:0 1221.7 290.1
GM3-d18:1/22:0 1235.8 290.1
GM3-d18:1/22:1 1233.8 290.1
GM3-d18:1/23:0 1249.8 290.1
GM3-d18:1/24:0 1263.8 290.1
GM3-d18:1/24:1 1261.8 290.1
GM3-d18:1/24:2 1259.8 290.1
IS D3-GM1-d18:1/18:0 1547.8 290.1
El procesamiento de datos se hizo de la siguiente manera. Se determinó el tiempo de retención (en modo LC) y se identificó cada pico usando patrones endógenos y experimentos Adquisición dependiente de Información (IDA), cuando era aplicable. Se procesaron los datos en bruto según el pico detectado y el tiempo de retención (en modo LC) de manera automatizada. Se aplicó un corte exigente para separar el ruido de fondo de los picos de lípidos reales. Se controló cada muestra y sólo se aceptaba si cumplía con los criterios de aceptación estrictos. Las cuentas de área de pico (cps) de los picos detectados se convirtieron en una lista con los correspondientes nombres de los lípidos. Los lípidos se normalizaron con el patrón interno respectivo y el volumen de muestra o peso de tejido para recuperar sus concentraciones.
Se usaron diferentes controles de calidad en los análisis de lipidómica. Antes del análisis de las muestras se obtuvo una línea de calibración usando patrones sintéticos o aislados. Los patrones sintéticos se escogieron a partir de la aplicación y tenían propiedades similares a analito(s) o lípidos endógenos de interés. La línea de calibración consistió en un mínimo de cinco puntos patrones que cubrían el rango de cuantificación esperado. En la línea de calibración se incluyeron una muestra extraída sin patrón y patrones extraídos sin matriz.
La línea de calibración se usó para determinar el rango de cuantificación dinámico para cada clase de lípido monitorizado, p. ej., los límites de la cuantificación lineal. Puesto que los patrones internos se comportaron como lípidos endógenos, se usaron para cuantificar las especies lipídicas endógenas. Las líneas de calibración se basaron en los mismos patrones internos que los usados en la cuantificación de lípidos endógenos.
Se determinó en cada muestra extraída para lípidos, la relación de patrones internos sintéticos (IS) con respecto al patrón correspondiente inyectado después de la extracción (ES). La relación de área de pico (cps) de patrón interno respecto a externo (IS/ES) se usó para calcular el coeficiente de variación (CV) en todas las muestras. La relación IS/ES permitió el cálculo de la recuperación de extracción de lípidos.
El control instrumental (IC) se incluyó al inicio, en medio y al final de cada ronda. La muestra de IC analizada era una muestra de plasma de referencia extraída y un conjunto de patrones para seguir el funcionamiento del instrumento, i.e., la variación intra- e interensayo.
Para cada plataforma, se aplicó un corte restrictivo para separar el ruido de fondo de los picos de lípidos concretos. Cada muestra se controló y sólo se aceptó si cumplía con los criterios estrictos de aceptación. Las masas y cuentas de los picos detectados se convirtieron en una lista de los nombre de los correspondientes lípidos. Los lípidos se normalizaron con su patrón interno y volumen de muestra para obtener sus concentraciones.
Análisis estadístico
Se calcularon los cambios de porcentaje en concentraciones de lípidos entre grupos control y de casos como sigue:
100 * (AVG[C] en grupo de casos-AVG[C] en grupo control)/AVG[C] en grupo control
los mejores casos de los controles. Se calcula la selectividad como el número de casos correctamente identificados dividido por el número total de casos. La especificidad se calcula como el número de controles identificados correctamente dividido por el número total de controles. Selectividad y especificidad se calculan para cada concentración lipídica, relación lípido a lípido y relación de concentraciones de lípido a clínica.
Ejemplo 3
El estudio LURIC fue aprobado por el comité de revisión ético en el "Landesarztekammer Rheinland-Pfalz" (Mainz, Germany). Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de cada uno de los participantes.
El SHAPS fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Universitario de Sahlgrenska y se obtuvieron consentimientos informados de todos los pacientes.
En el estudio LURIC las concentraciones LDL-colesterol fueron prácticamente idénticas en los dos grupos y, por lo tanto, este marcador usado tradicionalmente no era predictivo ni diagnóstico en enfermedad aterosclerótica en esta población en estudio. Las concentraciones de HDL-colesterol de referencia fueron predictivas de acontecimientos cardiovasculares; niveles superiores se relacionaron con una mejor evolución y los niveles bajos se asociaron con la presencia de acontecimientos cardiovasculares, según se ha establecido en estudios anteriores. Los niveles de HDL-colesterol fueron mayores en los controles que en el grupo de casos, sin embargo la diferencia no fue estadísticamente significativa.
Múltiples marcadores lipidómicos aparecieron como predictores significativos de la enfermedad aterosclerótica (Tablas 5-23). Se cuantificaron un total de 289 lípidos moleculares. Los predictores significativos se seleccionaron a partir de cincuenta primeros candidatos de cada categoría, cuando era posible. Los candidatos biomarcadores basados en concentraciones de lípido molecular se presentan en la Tablas 5, 8, 11 y 14. Los candidatos se seleccionaron de acuerdo con los siguientes criterios: valor p para t-test ≤ 0.05 o sensibilidad ≥ 60% y especificidad ≥ 70%. Nótese que ninguna de las mediciones químico clínicas tradicionales alcanzó significancia estadística de predicción de riesgo. El valor predictivo de los nuevos biomarcadores lipidómicos se incrementó cuando sus niveles se expresaron como relaciones distintas lípido-lípido o relaciones de medición de lípido-clínica química (p. ej. LDL-C
o HDL-C). Los biomarcadores candidatos basados en las relaciones se presentan en las Tablas 6, 7, 9, 10, 12, 13, 15 y 16. Los cinco candidatos biomarcadores primeros se muestran en la Tabla 23. Cuando fue posible, se seleccionaron los cinco primeros candidatos de cada categoría. Criterios de selección: valor p para t-test ≤ 0.05 y sensibilidad ≥ 60% y especificidad ≥ 70%. Los cinco primeros candidatos a biomarcador se presentan en la Tabla 23. . Tabla 5. Lípidos significativos en estudio LURIC. Se muestran los nombres de los lípidos, los valores de p y el
- cambio en % para correlación negativa.
- Nombre de Lípido
- valor p Cambio en porcentaje
- Correlación positiva
- Cer(d18:0/22:0)
- 0.014687562 43.8
- Cer(d18:0/24:0)
- 0.03339923 37.3
- Cer(d18:0/24:1)
- 0.010517368 55.2
- Cer(d18:1/16:0)
- 0.001269262 38.5
- Cer(d18:1/18:0)
- 0.038490767 31.9
- Cer(d18:1/20:0)
- 0.045662261 23.7
- Cer(d18:1/24:1)
- 0.014565589 25.8
- GlcCer(d18:1/16:0)
- 0.035689877 22.5
- GlcCer(d18:1/18:0)
- 0.046657262 22.2
- LacCer(d18:1/18:0)
- 0.046016525 28.5
- LacCer(d18:1/20:0)
- 0.044453103 28.2
- LacCer(d18:1/22:0)
- 0.017297489 23.2
- LacCer(d18:1/24:1)
- 0.024132839 24.9
- LacCer total
- 0.049400032 18.8
- Correlación negativa
- CE 14:0
- 0.0305898 -25.7
- CE 16:0
- 0.018719781 -21.2
- CE 17:1
- 0.018922863 -25.0
- CE 20:3
- 0.043641037 -21.5
- Nombre de Lípido
- valor p Cambio en porcentaje
- 30
PC 35:3 (PC O-34:3) 0.049613882 -23.9 CE total 0.028926956 -21.2
Segundas relaciones de lípidos moleculares distintos calculados y las relaciones de lípidos moleculares más predictivos se muestran en la Tabla 6 y las relaciones lípido a clínica en la Tabla 7.
Tabla 6. Tabla de relaciones significativas lípido a lípido en LURIC. Se presentan los nombres de los lípidos, valores p, cambio en % tanto para correlación positiva como negativa.
Nombre del lípido p-valor Cambio en porcentaje
Correlación positiva CE19:1/LPC 20:4 0.000471528 90.35934685 Cer(d18:1/16:0)/LPC 16:0 0.000467595 49.36747677 Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1 0.000199612 56.03521777 Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:2 0.000118204 90.10795901 Cer(d18:1/16:0)/PC 16:0/20:4 0.000499877 83.81924555 Cer(d18:1/16:0)/PC 18:1/18:2 0.000244291 66.68678964 Cer(d18:1/16:0)/PC 33:2 (PC O-34:2) 0.000655229 66.24801848 Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-36:3) 0.000418086 64.92705203 Cer(d18:1/16:0)/PC 35:4 (PC O-36:4) 0.000353999 68.34396351 Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3 0.000834057 60.10383676 Cer(d18:1/16:0)/PC 36:4 0.00071284 68.85058536 Cer(d18:1/16:0)/PC 33:3 (PC O-34:3) 0.000252735 119.7334815 Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/18:0) 0.000664844 57.71839776 Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH) 0.00077468 72.84650523 Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH) 0.000233605 76.04913286 Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH) 0.000193486 65.5335903 Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH) 0.000645822 76.30000298 Cer(d18:1/16:0)/CE total 0.000222044 83.61322653 Cer(d18:1/16:0)/LPC total 5.25E-05 56.40298751 Cer(d18:1/16:0)/PC total 0.000567032 53.98721906 Cer(d18:1/20:0)/LPC 18:2 0.000700606 65.16225255 Cer(d18:1/22:0)/LPC 18:2 0.000224484 66.03962762 Cer(d18:1/22:0)/PC 33:3 (PC O-34:3) 0.000752028 103.4190831 Cer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH) 0.000679158 61.18198803 Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:2 8.77E-05 72.81688737 Cer(d18:1/24:1)/PC 33:3 (PC O-34:3) 0.000787728 110.0822885 Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH) 0.000692488 61.73982957 Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH) 0.000394736 67.04594956 Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH) 0.000647979 64.08153764 GlcCer(d18:1/16:0)/LPC 18:2 0.000318577 76.07058679 GlcCer(d18:1/18:0)/LPC 18:2 0.000169434 77.26486553 GlcCer(d18:1/26:1)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH) 0.000178336 63.26864438 LacCer(d18: 1/18:0)/PC 36:4 0.000817473 59.93586644 LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4 0.00049939 64.33099382 LacCer(d18:1/22:0)/PC 18:0/20:4 0.000668645 56.7328978 LacCer(d18:1/22:0)/PC 35:4 (PC O-36:4) 0.000474923 58.48665386 LacCer(d18:1/22:0)/PC 36:4 0.000641968 56.20286668 LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH) 0.000383032 55.50328917 LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH) 0.000498406 67.63916268 LacCer(d18:1/22:0)/CE total 0 0.00217583 61.14858395 LacCer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4 0.000169903 71.04956344 LacCer(d18:1/24:1)/PC 18:0/20:4 0.000131686 63.66473081 LacCer(d18:1/24:1)/PC 36:4 0.000846325 61.12325433 LacCer(d18:1/24:1)/CE total 0.00033074 64.00805641 PC 38:0/PC 38:5 0.000118576 49.99526445
Correlación negativa LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1) 0.005469186 -42.92988466 CE 20:4/GlcCer(d18:1/26:1) 0.003370299 -41.21294541 CE 16:1/LacCer total 0.004341879 -49.78676787 CE 22:6/LacCer(d18:1/22:0) 0.001791919 -35.98982311 CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2) 0.001932003 -50.19239309 Nombre del lípido p-valor Cambio en porcentaje CE 16:0/GlcCer(d18:1/16:0) 0.002507744 -37.19500497 CE 22:6/Cer(d18:1/16:0) 0.001805802 -40.38963291 CE 14:0/PC 37:2 (PC O-38:2) 0.00389603 -47.2207302 CE 16:0/LacCer total 0.003381303 -36.75585926 CE 18:2/Cer(d18:1/16:0) 0.001220921 -43.8001271 CE 16:0/LacCer(d18:1/22:0) 0.004788276 -36.68953669 CE 20:4/GlcCer(d18:1/24:1) 0.005069721 -42.14059744 CE 18:1/GlcCer(d18:1/16:0) 0.002524358 -37.23085101 CE 20:4/GlcCer(d18:1/16:0) 0.001477545 -41.83985223 CE 18:0/Cer(d18:1/16:0) 0.002075144 -42.03051749 LPC 20:4/PC 37:2 (PC O-38:2) 0.005821932 -47.30224648 CE 16:0/Cer(d18:1/24:1) 0.002978992 -37.07053992 CE 17:1/LacCer(d18:1/22:0) 0.00525151 -40.9476074 CE 18:2/GlcCer(d18:1/16:0) 0.002154967 -36.22537162 CE 22:6/GlcCer(d18:1/16:0) 0.003132181 -34.94277238 CE 14:0/PC 37:2 (PC O-38:2) 0.00389603 -47.2207302 CE total/LacCer total 0.004077513 -36.83803507 CE 14:0/Cer(d18:1/24:1) 0.003928017 -42.19201662 CE 20:4/LacCer(d18:1/16:0) 0.003899791 -38.26867017 CE 22:6/LacCer total 0.00254002 -34.08992839 CE 22:6/LacCer(d18: 1/24: 1) 0.003438579 -37.09419772 CE 18:1/Cer(d18:1/16:0) 0.001789273 -45.01233662 CE 16:1/Cer(d18:1/16:0) 0.004672328 -55.68777226 CE 16:1/LacCer(d18:1/22:0) 0.004046272 -49.73838349 CE 16:0/LacCer(d18:1/16:0) 0.005173921 -34.17652183 CE 16:1/CE 22:2 0.00374579 -52.31993179 CE 16:1/Cer(d18:1/24:1) 0.004187338 -50.43425055 CE 22:6/LacCer(d18:1/18:0) 0.002952058 -38.17114019 CE 22:6/LacCer(d18:1/20:0) 0.004327851 -38.50191326 CE 20:4/LacCer(d18:1/22:0) 0.003517591 -41.06206866 CE 20:4/Cer(d18:1/24:1) 0.002608289 -40.26726712 CE 16:1/CE 20:0 0.00482513 -61.11065611 CE 20:4/Cer(d18:1/16:0) 0.00355192 -48.24976193 LPC 20:4/PC 37:2 (PC O-38:2) 0.005821932 -47.30224648 CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2) 0.001932003 -50:19239309 CE 20:4/GlcCer total 0.00495873 -40.61979833 CE 20:4/LacCer total 0.003017988 -40.88586792 CE 20:4/SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH) 0.004440771 -26.86787737 LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1) 0.005469186 -42.92988466 CE 14:0/Cer(d18:1/16:0) 0.004068889 -49.34846012 CE 17:1/Cer(d18:1/16:0) 0.00265453 -48.06011055 CE 17:1/Cer(d18:1/24:1) 0.005136678 -41.02641962 CE 20:4/GlcCer(d18:1/18:0) 0.004173616 -38.62660227 CE 16:0/Cer(d18:1/16:0) 0.001040603 -43.89062683 CE 18:1/Cer(d18:1/24:1) 0.003643091 -37.90614466
Tabla 7. Tabla de relaciones significativas lípido a clínica en estudio LURIC. Se presentan los nombres de lípidos y medición clínica, valores de p y cambios en porcentaje, tanto en correlación positiva como negativa.
Nombre de lípido/medición clínica valor de p Cambio en porcentaje
Correlación positiva Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL) 0.002678941 62.12399702 Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL) 0.001252968 63.54933064 Cer(d18:0/22:0)/HDL éster de colesterol(mg/dL) 0.002928701 73.44340777 Cer(d18:0/24:1)/apolipoproteína A-II (mg/dL) 0.00299459 77.0624651 Cer(d18:0/24:1)/éster de colesterol(mg/dL) 0.003754861 66.37295698 Cer(d18:0/24:1)/HDL éster de colesterol(mg/dL) 0.002469902 87.68140707 Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL) 0.000367724 61.54836937 Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL) 0.000292416 67.12282079 Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína B (mg/dL) 0.003188845 42.31501975 Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína E (mg/dL) 0.003166915 58.84301337 Cer(d18:1/16:0)/índice de masa corporal (kg/m2) 0.000384355 47.60031056 Nombre de lípido/medición clínica valor de p Cambio en porcentaje
- Cer(d18:1/16:0)/éster de colesterol(mg/dL)
- 0.000629969 57.36345926
- Cer(d18:1/16:0)/colesterol libre (mg/dL)
- 0.001778521 40.30056332
- Cer(d18:1/16:0)/HDL colesterol (EDTA) (mg/dL)
- 0.00208774 62.8262521
- Cer(d18:1/16:0)/HDL éster de colesterol(mg/dL)
- 0.001929489 74.51017169
- Cer(d18:1/16:0)/HDL fosfolípido (mg/dL)
- 0.001737827 52.36019336
- Cer(d18:1/16:0)/LDL fosfolípido (mg/dL)
- 0.003014691 45.0838551
- Cer(d18:1/16:0)/fosfolípido (mg/dL)
- 0.001238176 45.16946746
- Cer(d18:1/16:0)/colesterol total(EDTA) (mg/dL)
- 0.000785706 51.6957508
- Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL)
- 0.003465037 39.8359832
- Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL)
- 0.002247731 43.7098503
- Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL)
- 0.000839091 45.11297635
- Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-II (mg/dL)
- 0.000752316 48.43414591
- Cer(d18:1/24:1)/éster de colesterol(mg/dL)
- 0.000997776 39.02062567
- Cer(d18:1/24:1)/HDL éster de colesterol(mg/dL)
- 0.002160218 54.64058021
- Cer(d18:1/24:1)/colesterol total (EDTA) (mg/dL)
- 0.001944642 34.55989651
- GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL)
- 0.001747609 40.95349137
- GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL)
- 0.001655128 45.26221529
- GlcCer(d18:1/16:0)/éster de colesterol(mg/dL)
- 0.001953793 38.03805769
- GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL)
- 0.002507768 39.77171523
- GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL)
- 0.002967567 44.79796668
- GlcCer(d18:1/18:0)/éster de colesterol(mg/dL)
- 0.003526205 35.94104407
- GlcCer(d18:1/26:1)/apolipoproteína A-II (mg/dL)
- 0.002173729 42.55461531
- GlcCer(d18:1/26:1)/éster de colesterol(mg/dL)
- 0.002872778 38.12528668
- LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL)
- 0.000803998 44.38027847
- LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL)
- 0.000931383 49.8603015
- LacCer(d18:1/22:0)/éster de colesterol(mg/dL)
- 0.00171361 44.28362356
- LacCer(d18:1/22:0)/HDL colesterol (EDTA) (mg/dL)
- 0.00224985 43.63098656
- LacCer(d18:1/22:0)/HDL éster de colesterol(mg/dL)
- 0.001926216 52.8411569
- LacCer(d18:1/22:0)/LDL colesterol libre (mg/dL)
- 0.001966002 37.49255249
- LacCer(d18:1/22:0)/total colesterol (EDTA) (mg/dL)
- 0.003159661 39.0400307
- LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL)
- 0.001170615 43.77660659
- LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-II (mg/dL)
- 0.001134222 49.89326123
- LacCer(d18:1/24:1)/éster de colesterol(mg/dL)
- 0.002564795 44.0445289
- LacCer(d18:1/24:1)/HDL éster de colesterol(mg/dL)
- 0.003076171 48.23813315
- PC 18:0/20:3/VLDL apolipoproteína B (mg/dL)
- 0.003169362 95.78859327
- Cer total/apolipoproteína A-I (mg/dL)
- 0.002336548 37.51217992
- Cer total/apolipoproteína A-II (mg/dL)
- 0.001690797 41.27094891
- LacCer total/apolipoproteína A-I (mg/dL)
- 0.001634669 37.50538776
- LacCer total/apolipoproteína A-II (mg/dL)
- 0.001838827 42.21287876
- Correlación negativa
- CE 14:0/ácidos grasos libres (mmol/L)
- 0.022047397 -51.0
- CE 16:0/apolipoproteína C-III (mg/dL)
- 0.014736844 -31.5
- CE 17:1/apolipoproteína C-III (mg/dL)
- 0.017520913 -32.9
- CE 17:1/ácidos grasos libres (mmol/L)
- 0.014911081 -51.9
- CE 17:1/glicerol libre (mg/dL)
- 0.011000139 -44.7
- CE 18:0/apolipoproteína C-III (mg/dL)
- 0.018524136 -31.0
- CE 18:1/apolipoproteína C-III (mg/dL)
- 0.013940569 -31.7
- CE 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL)
- 0.011128685 -32.8
- CE 20:3/ácidos grasos libres (mmol/L)
- 0.018108486 -48.7
- CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dL)
- 0.012992834 -34.4
- CE 20:4/ ácidos grasos libres (mmol/L)
- 0.012353504 -45.6
- LPC 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL)
- 0.009297628 -37.0
- PC 18:1/18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL)
- 0.01355363 -30.8
- PC 39:0 (PC O-40:0)/ácidos grasos libres (mmol/L)
- 0.011590189 -43.3863065
- PC 40:7/ácidos grasos libres (mmol/L)
- 0.011590189 -43.4
- SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)/apolipoproteína
- C-III (mg/dL)
- 0.020396809 -31.6
- SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)/ácidos grasos libres
- (mmol/L)
- 0.015883723 -41.5
- SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH)/ácidos grasos libres
- (mmol/L)
- 0.009794403 -50.98880228
- CE total/apolipoproteína C-III (mg/dL)
- 0.011184808 -31.9
Tabla 8. Tabla de lípidos significativos en estudio SHAPS. Se muestran los nombres de los lípidos, los valores de p y el cambio en porcentaje tanto para la correlación positiva como negativa.
Nombre de lípido valor de p Cambio en porcentaje
Correlación negativa CE16:0 0.009455261 -19.5 Cer(d18:0/24:0) 0.00727472 -35.5 GD3-d18:1/16:0 0.011308821 -25.6 PC 16:0/16:1 0.009571408 -36.8 PC 37:5 (PC O-38:5) 0.013821916 -24.5 SM(d18:1/16:1)(d18:1/15:2-OH) 0.008131702 -28.1 SM(d18:1/18:1) 0.00468767 -31.0 SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH) 0.000416109 -32.7 CE total 0.013196365 -20.6 GD3 total 0.011308821 -25.6 PCO total 0.002332179 -29.4 PC total 0.002012004 -26.6
Tabla 9. Tabla de relaciones significativas lípido a lípido en SHAPS. Se presentan los nombres de los lípidos, los valores de p, el cambio en porcentaje tanto en correlación positiva como negativa.
Nombre de relación de lípidos valor de p Cambio en porcentaje
Correlación positiva Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/26:0) 0.000462142 37.01057987 DAG 16:1/16:1/PC 32:1 0.000164297 82.69222747 DAG 16:1/16:1/PI 38:4 0.000169401 59.75577881 GM3-d18:1/24:1/SM(d18:1/16:1)(d18:1/15:2-OH) 0.000220977 55.99413212 GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1) 0.000235142 57.78999778 GlcCer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH) 0.000442436 84.60158129 SM (d18:1/16:0) (d18:1/15:1-OH)/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH) 0.000197947 27.33578644
Correlación negativa CE 16:0/Cer(d18:1/24:1) 0.001360084 -27.64153039 CE 16:0/DAG 16:1/16:1 0.001578991 -28.95840866 CE 16:1/CE 20:3 0.003773885 -33.87140598 CE 16:1/Cer(d18:1/16:0) 0.0050017 -40.55114395 CE 16:1/Cer(d18:1/24:1) 0.001196265 -42.1521372 CE 16:1/DAG 16:1/16:1 0.000417254 -41.20191943 CE 16:1/GM3-d18:1/24: 0.005651103 -46.81904893 CE16:1/LPC16:0 0.004834796 -33.21631623 CE 18:2/Cer(d18:1/16:0) 0.001278722 -27.54230998 CE 18:2/Cer(d18:1/24:1) 0.000880725 -31.80274825 CE 18:2/DAG 16:1/16:1 0.003603789 -32.1700757 CE 18:2/GlcCer(d18:1/24:1) 0.003812422 -34.69951322 CE 18:2/GM3-d18:1/24:1 0.002042845 -33.86056889 CE 18:3/Cer(d18:1/24:1) 0.002389841 -32.25076456 CE 20:4/DAG 16:1/16:1 0.005203443 -33.54106819 Cer(d18:0/22:0)/PE 36:2 0.004999648 -38.84047621 Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/16:0) 0.005651061 -40.35096815 Cer(d18:0/24:0)/DAG 16:1/16:1 0.002910156 -42.26869994 Cer(d18:1/24:0)/Cer(d18:1/24:1) 0.002299011 -24.76608144 GD3-d18:1/16:0/GlcCer(d18:1/24:1) 0.004342032 -32.0002382 GlcCer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/26:1) 0.00262958 -24.97108611 GM3-d18:1/18:0/GlcCer(d18:1/24:1) 0.003743069 -27.07575879 GM3-d18:1/18:0/GM3-d18:1/24:1 0.000109712 -23.84051852 GM3-d18:1/20:0/GM3-dl8:l/24:1 4.05E-05 -25.790617 GM3-d18:1/21:0/GM3-d18:1/24:1 0.00025679 -29.69734028 GM3-d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1 2.27E-05 -22.64333818 GM3-d18:1/23:0/GM3-d18:1/24:1 0.001796684 -21.51709432 Nombre de relación de lípidos valor de p Cambio en porcentaje
- PC 32:1/PC 36:1
- 0.005258614 -32.73307243
- PC 34:1/PE 36:2
- 0.004286691 -36.87050262
- PC 34:2/PE 36:2
- 7.75E-05 -39.56681037
- PC 34:3/PE 36:2
- 0.00093778 -35.97189686
- PC 36:2/PE 36:2
- 0.004881243 -38.02507206
- SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH)/SM
- (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH)
- 0.003253011 -25.08641399
- SM(d18:1/18:1)/SM(d18:1/24:1)
- (d18:1/23:2-OH)
- 0.004081104 -27.14819795
- SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/SM
- (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH)
- 0.002697803 -30.33837495
Tabla 10. Tabla de relaciones significativas lípido a clínica en SHAPS. Se muestran los nombres de lípidos, valores de p, cambios de porcentaje tanto para correlación positiva como negativa.
- Nombre de lípido/medición clínica
- valor de p cambio en porcentaje
- Correlación positiva
- DAG 16:1/16:1/HDL
- 0.01291686 53.8
- GM3-d18:1/24:2/HDL
- 0.015381289 31.6
- GlcCer(d18:1/26:1)//HDL
- 0.043858869 49.4
- Cer(d18:1/24:1)/LDL
- 0.026096231 31.1
- GM3-d18:1/16:0/HDL
- 0.038988537 25.8
- Cer(d18:1/24:1)/Col
- 0.00527498 26.8
- Cer(d18:1/16:0)/Col
- 0.019503081 18.2
- Cer(d18:1/24:1)/HDL
- 0.016111238 59.0
- GM3-d18:1/24:1/HDL
- 0.00267968 51.0
- GlcCer(d18:1/24:1)/HDL
- 0.013244877 63.3
- Cer(d18:1/16:0)/HDL
- 0.036889394 45.8
- Correlación negativa
- CE 14:0/TG
- 0.012590071 -42.13588123
- CE 16:0/TG
- 0.002583829 -36.7334504
- CE 16:1/Col
- 0.008389535 -28.33597812
- CE 16:1/TG
- 0.002007089 -48.39087067
- CE 18:0/TG
- 0.016144113 -41.13616053
- CE 18:2/TG
- 0.002102339 -41.06062212
- CE 18:3/TG
- 0.010621463 -40.40096544
- CE 20:4/TG
- 0.022172682 -34.03007693
- Cer(d18:0/22:0)/TG
- 0.000430556 -47.22783762
- Cer(d18:0/24:0)/TG
- 0.000169562 -50.81345375
- Cer(d18:0/24:1)/TG
- 0.004718764 -44.02645803
- Cer(d18:1/24:0)/TG
- 0.006103094 -37.69337481
- Cer(d18:1/26:0)/TG
- 0.011760588 -43.11323904
- DAG 18:1/18:2/TG
- 0.001478738 -31.57202102
- GD1-d18:1/16:0/TG
- 0.024026839 -48.92359261
- GD3-d18:1/16:0/TG
- 0.008681266 -43.54025662
- GM3-d18:1/18:0/TG
- 0.02443951 -35.77082537
- GM3-d18:1/21:0/TG
- 0.014997258 -39.62591911
- LacCer(d18:1/22:0)/TG
- 0.012167842 -41.61161247
- PC 16:0/16:1/TG
- 0.010587549 -48.72854121
- PC 16:0/18:1/TG
- 0.012957457 -38.82817743
- PC 16:0/18:2/TG
- 0.001990548 -41.45635691
- PC 16:0/20:4/TG
- 0.010350168 -41.16690299
- PC 16:0/22:5/TG
- 0.021056239 -40.06186395
- PC 16:0/22:6/TG
- 0.007844831 -41.90415263
- PC 18:0/18:2/TG
- 0.014544147 -35.55584409
- PC 18:0/20:3/TG
- 0.001935253 -44.80069954
- PC 18:2/18:2/TG
- 0.009380936 -50.91970106
- PC 30:0/TG
- 0.006982736 -45.07219763
- PC 32:1/TG
- 0.01388029 -58.98862014
- PC 34:1/TG
- 0.004027785 -42.82259496
- Nombre de lípido/medición clínica
- valor de p cambio en porcentaje
PC 34:3/TG 0.008706198 -42.28782691 PC 35:2/TG 0.016839779 -40.08953521 PC 36:2/TG 0.025577365 -44.56055525 PC 36:4/TG 0.010955026 -40.93262531 PC 38:3/TG 0.009115348 -43.20405649 PC 38:4/TG 0.022099265 -40.71964271 PC 40:6/TG 0.016443829 -39.33010265 PC 35:2 (PC O-36:2)/TG 0.016839779 -40.08953521 PI 36:2/TG 0.018414068 -33.26578536 PI38:3/TG 0.00646278 -41.87676619 PI38:4/TG 0.01586346 -36.68247363 SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG 0.008912455 -44.8243579 SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH)/TG 0.009812465 -43.3695667 SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH)/TG 0.016419545 -42.86279216 SM (d18:1/18:1)/TG 0.005568449 -44.15754076 SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG 0.005429528 -47.70207646 SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)/TG 0.015686293 -39.71612874
Se determinó la capacidad biomarcadora de los lípidos medidos también calculando los valores de sensibilidad y especificidad para cada lípido y sus relaciones con otros lípidos o biomarcadores clásicos como LDL-C y apoliproteínas. El análisis de la curva ROC reveló un número de candidatos a biomarcador que tenían sensibilidad y especificidad igual o superior a 75% para predecir el riesgo a CVD (Tablas 11-16).
Tabla 11. Lípidos significativos en estudio LURIC. Los lípidos se clasificaron por sensibilidad y especifidad máximas.
- Nombre del lípido
- Sensibilidad Especificidad Cambio en porcentaje
- Correlación positiva
- Cer(d18:1/16:0)
- 0,61 0,78 38,5
- LacCer(d18:1/24:1)
- 0,61 0,78 24,9
- LacCer(d18:1/22:0)
- 0,72 0,70 23,2
- LacCer(d18:1/24:0)
- 0,61 0,73 20,7
- Cer total
- 0,61 0,70 19,6
- LacCer total
- 0,78 0,70 18,8
- GlcCer(d18:1/24:0)
- 0,61 0,70 15,9
- GlcCer total
- 0,61 0,70 15,0
- LacCer(d18:1/16:0)
- 0,61 0,70 14,7
- Correlación negativa
- PC 16:0/20:4
- 0,67 0,70 -12,4
- CE 18:0
- 0,67 0,73 -17,9
- CE total
- 0,61 0,70 -21,2
- CE 20:3
- 0,61 0,73 -21,5
- CE 14:0
- 0,61 0,75 -25,7
Tabla 12. Tabla de relaciones lípido a lípido significativas en estudio LURIC. Las relaciones de lípidos se clasifican por la sensibilidad y especificidad máximas.
Nombre de relación de lípidos Sensibilidad Especificidad Cambio en porcentaje
Correlación positiva PC 18:0/20:3/PC 33:3 (PC 0-34:3) 0,87 0,70 104,1 CE 19:1/LPC 20:4 0,83 0,70 90,4 GlcCer(d18:1/26:1)/LPC 18:2 0,78 0,70 72,7 LacCer(d18:1/24:1)/CE total 0,83 0,73 64,0 Cer(d18:1/24:1)/CE total 0,78 0,73 63,1 LacCer(d18:1/22:0)/CE total 0,78 0,73 61,1 Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3 0,78 0,78 60,1 CE 22:2/LPC 20:4 0,83 0,71 59,7 Cer(d18:1/20:0)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH) 0,78 0,72 56,8 Cer(d18:1/22:0)/CE total 0,83 0,70 55,7 LacCer(d18:1/18:0)/PC 40:7 0,82 0,70 55,4 Nombre de relación de lípidos Sensibilidad Especificidad Cambio en porcentaje
GlcCer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH) 0,78 0,70 54,9 Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1 0,78 0,71 53,5 Cer(d18:1/24:1)/PC 35:4 (PC O-36:4) 0,78 0,73 53,3 Cer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH) 0,78 0,82 52,1 Cer(d18:1/20:0)/CE total 0,78 0,70 49,9 Cer(d18:1/16:0)/PC 36:2 0,78 0,73 49,5 Cer(d18:1/16:0)/PC 18:0/18:2 0,83 0,70 48,7 Cer(d18:1/22:0)/PC 40:7 0,76 0,76 48,1 Cer(d18:1/22:0)/PC 39:0 (PC O-40:0) 0,76 0,76 48,1 GlcCer(d18:1/18:0)/LPC 18:1 0,78 0,72 42,5 CE 20:0/PC 40:4 0,80 0,73 40,5 GlcCer(d18:1/16:0)/PC 36:2 0,78 0,70 37,5 LacCer(d18:1/16:0)/PC 35:2 (PC O-36:2) 0,78 0,70 28,6 PC 39:7 (PC O-40:7)/CE total 0,80 0,71 26,7 PC 38:0/CE total 0,79 0,71 25,8 PC 38:0/PC 35:6 (PC O-36:5) 0,79 0,71 23,9 LacCer total/PC O total 0,78 0,70 23,4 SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH) 0,83 0,71 21,8
Correlación Negativa SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)/ Cer total 0,78 0,72 -24,9 CE 18:2/Cer(d18:1/22:0) 0,83 0,75 -28,0 PC 36:4/PC 38:0 0,79 0,74 -29,3 CE 18:2/Cer total 0,78 0,70 -29,6 CE 20:4/Cer(d18:1/22:0) 0,78 0,70 -32,0 CE 18:1/LacCer(d18:1/16:0) 0,78 0,70 -34,4 CE 18:1/GlcCer(d18:1/18:0) 0,78 0,70 -34,5 CE 18:1/LacCer(d18:1/22:0) 0,78 0,70 -35,5 CE 22:6/LacCer(d18:1/22:0) 0,78 0,74 -36,0 CE total/LacCer total 0,83 0,73 -36,8 CE 18:1/LacCer total 0,78 0,70 -36,9 CE 20:4/LacCer(d18:1/16:0) 0,78 0,70 -38,3 CE 18:1/LacCer(d18:1/24:1) 0,83 0,70 -39,1 CE 20:4/Cer(d18:1/24:1) 0,78 0,70 -40,3 LPC 18:2/LacCer(d18:1/22:0) 0,78 0,75 -40,9 CE 20:4/LacCer total 0,78 0,70 -40,9 CE 17:1/LacCer(d18:1/20:0) 0,76 0,72 -42,7 CE 20:4/LacCer(d18:1/24:1) 0,83 0,70 -43,0 CE 16:1/GlcCer(d18:1/18:0) 0,78 0,73 -46,2 LPC 20:4/PC 38:0 0,82 0,73 -47,1
Tabla 13. Tabla de relaciones significativas lípido a clínica en estudio LURIC. Las relaciones de lípido se clasifican por la sensibilidad y especificidad máximas.
Nombre de lípido/medición clínica Sensibilidad Especificidad Cambio en porcentaje
Correlación positiva Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL) 0,72 0,73 67,1 LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína E (mg/dL) 0,72 0,70 55,1 Cer(d18:1/24:1)/HDL éster de colesterol(mg/dL) 0,72 0,73 54,6 LacCer(d18:1/22:0)/HDL éster de colesterol(mg/dL) 0,72 0,73 52,8 LacCer(d18:1/24:0)/HDL éster de colesterol(mg/dL) 0,72 0,70 47,7 LacCer(d18:1/24:0)/apolipoproteína C-II (mg/dL) 0,76 0,70 47,5 GlcCer(d18:1/16:0)/HDL éster de colesterol(mg/dL) 0,72 0,70 47,3 LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL) 0,72 0,75 43,8 LacCer total/HDL éster de colesterol (mg/dL) 0,72 0,73 43,8 Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL) 0,72 0,70 43,7 LacCer(d18:1/22:0)/HDL colesterol (EDTA) (mg/dL) 0,72 0,78 43,6 Cer(d18:1/20:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL) 0,72 0,70 42,7 LacCer(d18:1/24:0)/HDL colesterol (EDTA) (mg/dL) 0,72 0,70 40,7 LacCer(d18:1/18:0)/LDL colesterol (EDTA) (mg/dL) 0,72 0,70 40,4 Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL) 0,72 0,73 39,8 Nombre de lípido/medición clínica Sensibilidad Especificidad Cambio en porcentaje
GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL) 0,72 0,70 39,8 LacCer(d18:1/16:0)/HDL éster de colesterol(mg/dL) 0,72 0,73 39,6 Cer(d18:1/24:1)/éster de colesterol(mg/dL) 0,72 0,70 39,0 LacCer total/apolipoproteína A-I (mg/dL) 0,72 0,73 37,5 Cer(d18:1/20:0)/HDL fosfolípido (mg/dL) 0,72 0,70 35,6 LacCer total/éster de colesterol(mg/dL) 0,78 0,70 35,6 LacCer(d18:1/24:1)/LDL éster de colesterol(mg/dL) 0,78 0,70 35,4 Cer(d18:1/24:1)/colesterol total (EDTA) (mg/dL) 0,72 0,70 34,6 GlcCer(d18:1/24:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL) 0,72 0,70 33,9 LacCer(d18:1/24:1)/LDL colesterol (EDTA) (mg/dL) 0,78 0,70 33,7 Cer(d18:1/24:1)/LDL fosfolípido (mg/dL) 0,72 0,70 33,2 GlcCer total/apolipoproteína A-I (mg/dL) 0,72 0,83 32,9 LacCer(d18:1/24:1)/LDL colesterol libre(mg/dL) 0,72 0,80 32,8 Cer(d18:1/22:0)/éster de colesterol(mg/dL) 0,78 0,73 32,6 LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína B (mg/dL) 0,72 0,73 31,5 Cer(d18:1/22:0)/LDL colesterol (EDTA) (mg/dL) 0,72 0,70 31,4 Cer total/éster de colesterol(mg/dL) 0,78 0,70 30,5 LacCer(d18:1/16:0)/éster de colesterol(mg/dL) 0,72 0,75 29,8 Cer(d18:1/22:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dL) 0,72 0,70 28,7 LacCer(d18:1/24:1)/HDL colesterol libre (mg/dL) 0,72 0,70 27,9 LacCer total/LDL éster de colesterol (mg/dL) 0,78 0,75 27,7 LacCer total /LDL colesterol (EDTA) (mg/dL) 0,78 0,75 26,7 Cer total/colesterol total (EDTA) (mg/dL) 0,72 0,73 26,6 LacCer total/fosfolípido (mg/dL) 0,72 0,75 25,4 GlcCer(d18:1/20:0)/éster de colesterol(mg/dL) 0,72 0,73 23,8 LacCer total/HDL colesterol libre (mg/dL) 0,72 0,75 23,7 LacCer total/apolipoproteína B (mg/dL) 0,72 0,78 22,6 LacCer(d18:1/16:0)/LDL éster de colesterol(mg/dL) 0,72 0,78 22,1 LacCer total /LDL fosfolípido (mg/dL) 0,78 0,70 21,8 LacCer(d18:1/16:0)/LDL colesterol (EDTA) (mg/dL) 0,72 0,73 21,4
Correlación negativa CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dL) 0,72 0,75 -34,4 CE 14:0/apolipoproteína C-III (mg/dL) 0,72 0,75 -36,1 CE 20:4/ácidos grasos libres (mmol/L) 0,72 0,70 -45,6 LPC 20:4/ácidos grasos libres (mmol/L) 0,77 0,79 -51,3 PC O total/Proteína C reactiva (mg/dL) 0,72 0,78 -63,9
Tabla 14. Tabla de lípidos significativos en el estudio SHAPS. Los lípidos se clasifican por sensibilidad y especificidad máxima.
Nombre del lípido Sensibilidad Especificidad Cambio en porcentaje
Correlación Negativa Cer(d18:1/26:1) 0,67 0,80 -4,1 CE 15:0 0,73 0,73 -12,4 SM (d18:1/15:0) (d18:1/14:1-OH) 0,75 0,73 -15,5 GM3-d18:1/18:0 0,67 0,73 -16,6 PC 37:5 (PC O-36:5) 0,75 0,73 -19,0 PC total 0,75 0,73 -19,1 CE16:0 0,83 0,80 -19,5 CE total 0,75 0,93 -20,6 GM3-d18:1/21:0 0,75 0,73 -21,1 PC 16:0/18:2 0,67 0,80 -22,6 PI total 0,83 0,80 -23,6 SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH) 0,70 0,92 -23,8 GD3-d18:1/16:0 0,83 0,71 -25,6 GD3 total 0,83 0,71 -25,6 Cer(d18:1/26:0) 0,75 0,73 -25,6 PC 18:0/20:5 0,82 0,85 -26,6 PC total 0,83 0,80 -26,6 PI 38:3 0,83 0,73 -26,8 PC 40:5 0,75 0,73 -27,3 Nombre del lípido Sensibilidad Especificidad Cambio en porcentaje
GM2-d18:1/18:0 0,73 0,87 -27,6 por sensibilidad y especificidad máximas.
- GM2 total
- 0,73 0,87 -27,6
- GD1-d18:1/16:0
- 0,92 0,77 -28,1
- PC 16:0/20:5
- 0,83 0,87 -28,1
- PC 16:0/22:5
- 0,75 0,73 -28,5
- PC 18:0/20:3
- 0,75 0,79 -28,7
- PC 16:0/22:6
- 0,83 0,73 -29,3
- PC O total
- 0,83 0,80 -29,4
- PI 38:4
- 0,83 0,80 -29,5
- SM (d18:1/18:1)
- 0,83 0,87 -31,0
- PC 16:0/20:4
- 0,67 0,73 -31,7
- SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)
- 0,83 0,73 -32,7
Tabla 15. Tabla de relaciones significativas lípido a lípido en estudio SHAPS. Las relaciones de lípidos se clasifican
Nombre de la relación de lípidos
Correlación positiva LPC 18:1/PC 32:1 Cer(d18:1/24:1)/PC 32:1 GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH) GM3-d18:1/24:1/PC 32:1 DAG 16:1/16:1/PC 30:0 Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/18:1) GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1) GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH) Cer(d18:1/16:0)/PC 32:1 LacCer(d18:1/16:0)/PC 40:6 Cer(d18:1/24:1)/PC 38:4 LPC 18:0/PC 32:1 Cer(d18:1/24:1)/PC 34:2 GM3-d18:1/24:2/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH) GM3-d18:1/24:2/PC 32:1 GM3-d18:1/24:1/PC 34:2 GlcCer(d18:1/16:0)/PC 32:1 GM3-d18:1/24:1/PC 36:4 GM3-d18:1/16:0/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH) GM3-d18:1/24:1/PC 34:1 Cer(d18:1/16:0)/PC 34:2 GlcCer(d18:1/16:0)/PC 34:2 GM3-d18:1/16:0/PC 32:1 Cer(d18:1/16:0)/PC 34:1 Cer(d18:1/24:1)/PC 34:3 GlcCer(d18:1/16:0)/PC 34:1 GM3-d18:1/18:0/PC 32:1 Cer(d18:1/16:0)/PC 34:3 GlcCer(d18:1/16:0)/PC 34:3 LPC 16:0/SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH) GlcCer(d18:1/20:0)/PC 34:3 GlcCer(d18:1/18:0)/PC 34:3
Correlación negativa GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/22:0 GM3-d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1 Cer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/16:0) GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1 CE 18:2/Cer(d18:1/16:0) Nombre de la relación de lípidos
Sensibilidad Especificidad
0,92 0,77
1 0,73
1 0,73 0,92 0,73 0,92 0,79 0,92 0,73 0,92 0,93
0,92 0,73 0,92 0,73 0,92 0,80 0,92 0,73 0,92 0,79 0,92 0,80
0,92 0,80 0,92 0,73 0,92 0,73 0,92 0,73 0,92 0,73
0,92 0,87 0,92 0,73 0,92 0,73 0,92 0,73 1 0,73 0,92 0,73 0,92 0,73 1 0,73 0,92 0,73 1 0,73 1 0,73
0,92 0,80 1 0,73 0,92 0,73
0,92 0,73
0,92 0,93
0,92 0,73
1 0,73
0,92 0,80
Sensibilidad Especificidad
Cambio en porcentaje
81,5 75,1
73,6 62,5 62,0 60,9 57,8
56,0 55,4 55,1 54,2 53,8 51,8
50,2 49,5 49,4 46,9 45,9
44,8 42,8 40,4 38,4 38,3 35,0 34,4 29,6 25,8 20,0 17,7
16,6 9,7 5,5
- -
- 11,2 -22,6 -23,4 -25,8 -27,5
Cambio en porcentaje por sensibilidad y especificidad máximas.
- CE 18:3/Cer(d18:1/16:0)
- 0,92 0,80 -30,0
- CE 18:2/Cer(d18:1/24:1)
- 0,92 0,87 -31,8
- GD3-d18:1/16:0/GM3-d18:1/24:1
- 0,92 0,79 -32,0
- Cer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/24:1)
- 0,92 0,73 -33,3
- CE 16:1/LPC 16:0
- 0,92 0,73 -33,5
- CE 16:1/CE 20:3
- 0,92 0,80 -33,9
- CE 16:1/LPC 18:1
- 0,92 0,73 -40,0
- CE 16:1/Cer(d18:1/16:0)
- 0,92 0,73 -40,6
- CE 16:1/DAG 16:1/16:1
- 0,92 0,93 -41,2
- CE 16:1/LacCer(d18:1/16:0)
- 0,92 0,73 -41,7
Tabla 16. Tabla de relaciones significativas lípido a clínica en estudio SHAPS. Las relaciones de lípidos se clasifican
Nombre del lípido/medición clínica
Correlación positiva GlcCer(d18:1/24:1)/HDL DAG 16:1/16:1/HDL Cer(d18:1/24:1)/LDL Cer(d18:1/24:1)/Col Cer(d18:1/16:0)/Col
Correlación negativa Cer(d18:1/24:0)/Col CE 18:0/LDL CE 18:2/LDL Cer(d18:1/26:0)/Col CE 18:2/Col CE 20:5/LDL CE 18:3/Col CE 20:5/Col PE 38:5/TG CE 17:0/TG CE 16:1/Col Cer(d18:1/22:0)/TG PE 38:4/TG Cer(d18:1/18:0)/TG CE 22:6/TG CE 15:0/TG DAG 18:1/18:2/TG PC 18:0/20:5/TG PC 32:0/TG CE 16:0/TG Cer(d18:1/24:0)/TG CE 20:5/TG PC 40:6/TG GM3-d18:1/21:0/TG SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)/TG PC 35:2 (PC O-36:2)/TG CE 18:3/TG PC 35:2 (PC O-34:2)/TG PC 16:0/20:5/TG CE 18:2/TG CE 18:0/TG PC 16:0/18:2/TG PC 16:0/22:6/TG CE 14:0/TG PC 34:1/TG SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH)/TG PC 36:5/TG Nombre del lípido/medición clínicaSensibilidad Especificidad
0,83 0,80 0,67 0,79 0,67 0,80 0,92 0,73 0,75 0,73
0,67 0,73 0,83 0,71 0,75 0,73 0,75 0,73 0,67 0,87 0,67 0,73 0,92 0,80 0,75 0,73 0,73 0,700,67 0,80 0,67 0,80 0,67 0,80 0,75 0,73 0,67 0,73 0,67 0,73 0,73 0,73 1 0,79 0,73 0,77 0,83 0,73 0,83 0,73 0,83 0,80 0,67 0,80 0,83 0,73 0,75 0,73 0,83 0,73 0,83 0,73 0,92 0,73 ,75 0,73 0,75 0,80 0,83 0,73 0,83 0,86 0,92 0,73 0,83 0,73 0,83 0,73 0,83 0,73 0,70 0,75 0,75 0,73 Sensibilidad Especificidad
Cambio en porcentaje
63,3 53,8 31,1 26,8 18,2
- -
- 3,6 -7,8 -10,9 -13,8 -14,0 -15,8 -16,4 -22,5 -24,3 -25,1 -28,3 -28,8 -29,2 -29,3 -30,4 -30,4 -31,6 -34,3 -36,0 -36,7 -37,7 -38,8 -39,3 -39,6 -39,7 -40,1 -40,4 -40,9 -41,0 -41,1 -41,1 -41,5 -41,9 -42,1 -42,8 -42,9 -43,1 Cambio en porcentaje
PC 18:0/20:3/TG 0,83 0,71 -44,8 SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG 0,83 0,73 -44,8 PC 34:2/TG 0,92 0,73 -46,7 SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG 0,75 0,73 -47,7 CE 16:1/TG 0,92 0,80 -48,4 PC 18:2/18:2/TG 0,75 0,73 -50,9 PC 32:1/TG 0,83 0,80 -59,0
Las realizaciones preferidas de la invención se seleccionan de la amplia lista de hallazgos que sigue. Aproximadamente se seleccionaron unos 15 lípidos o relaciones de lípidos, cada uno con correlaciones CVD positivas o negativas usando los valores más altos de p y asegurando de manera subjetiva la representación equilibrada de todas las clases de lípidos. Los valores de especificidad y sensibilidad se anotaron en los casos en los que se alcanzaba el 60 y 70, respectivamente. Los lípidos, relaciones de lípido-lípido y relaciones lípido-clínica se presentan en las Tablas 17-22.
Tabla 17. Los lípidos de realización preferida seleccionados de los lípidos significativos detectados del conjunto de muestras LURIC.
Nombre de lípido valor p Cambio en porcentaje Sensibilidad Especificidad
Correlación positiva Cer(d18:0/22:0) 0,014688 43,8 Cer(d18:0/24:0) 0,033399 37,3 Cer(d18:0/24:1) 0,010517 55,2 Cer(d18:1/16:0) 0,001269 38,5 0,6111111 0,775 Cer(d18:1/18:0) 0,038491 31,9 Cer(d18:1/24:1) 0,014566 25,8 GlcCer(d18:1/16:0) 0,03569 22,5 GlcCer(d18:1/18:0) 0,046657 22,2 LacCer(d18:1/18:0) 0,046017 28,5 LacCer(d18:1/20:0) 0,044453 28,2 LacCer(d18:1/22:0) 0,017297 23,2 0,7222222 0,7 LacCer(d18:1/24:1) 0,024133 24,9
Correlación negativa CE 16:0 0,01872 -21,2 CE 17:1 0,018923 -25,0 PC 35:3 (PC O-34:3) 0,049614 -23,9 CE 14:0 0,03059 -25,7 0,6111111 0,75 CE 20:3 0,043641 -21,5 0,6111111 0,725 CE total 0,028927 -21,2 0,6111111 0,7
Tabla 18. Lípidos de realización preferida a partir de los lípidos significativos detectados en el conjunto de muestras SHAPS.
Nombre Lípido valor p Cambio en porcentaje Sensibilidad Especificidad
Correlación negativa Cer(d18:0/24:0) 0,007275 -35,5 GD3-d18:1/16:0 0,011309 -25,6 0,8333333 0,71428571 PC 16:0/16:1 0,009571 -36,8 PC 37:5 (PC O-38:5) 0,013822 -24,5 0,75 0,73333333 SM (d18:1/18:1) 0,004688 -31,0 0,8333333 0,86666667 SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2- OH) 0,000416 -32,7 0,8333333 0,73333333 SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2- OH) 0,008132 -28,1 GD3 total 0,011309 -25,6 0,8333333 0,71428571 CE 16:0 0,009455 -19,5 0,8333333 0,8 CE total 0,013196 -20,6 0,75 0,93333333 PC total 0,002012 -26,6 0,8333333 0,8
Tabla 19. Realizaciones preferidas de relaciones significativas lípido a lípido detectadas en un conjunto de muestras LURIC.
Nombre de relación de lípidos valor p Cambio en porcentaje Sensibilidad Especificidad
Correlación positiva CE 19:1/LPC 20:4 0,000472 90,35934685 0,8333333 0,7 Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:2 8,77E-05 72,81688737 Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:2 0,000118 90,10795901 PC 38:0/PC 38:5 0,000119 49,99526445 LacCer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4 0,00017 71,04956344 GlcCer(d18:1/26:1)/SM (d18:1/24:2-OH) (d18:1/25:1) 0,000178 63,26864438 Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH) 0,000193 65,5335903 Cer(d18:1/16:0)/PC 18:1/18:2 0,000244 66,68678964 Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-34:3) 0,000253 119,7334815 GlcCer(d18:1/16:0)/LPC 18:2 0,000319 76,07058679 LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH) 0,000383 55,50328917 LacCer(d18:1/22:0)/PC 35:4 (PC O-36:4) 0,000475 58,48665386 LacCer(d18:1/24:1)/CE total 0,000331 64,00805641 0,8333333 0,725 Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3 0,000834 60,10383676 0,7777778 0,775 Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1 0,0002 56,03521777 0,7777778 0,71052632 LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4 0,000499 64,33099382
Correlación Negativa CE 16:0/Cer(d18:1/16:0) 0,001041 -43,89062683 CE 18:2/Cer(d18:1/16:0) 0,001221 -43,8001271 CE 20:4/GlcCer(d18:1/16:0) 0,001478 -41,83985223 CE 18:1/Cer(d18:1/16:0) 0,001789 -45,01233662 CE 22:6/Cer(d18:1/16:0) 0,001806 -40,38963291 CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2) 0,001932 -50,19239309 CE 18:0/Cer(d18:1/16:0) 0,002075 -42,03051749 CE 18:2/GlcCer(d18:1/16:0) 0,002155 -36,22537162 CE 16:0/GlcCer(d18:1/16:0) 0,002508 -37,19500497 LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1) 0,005469 -42,92988466 CE total/LacCer total 0,004078 -36,83803507 0,8333333 0,725 CE 20:4/Cer(d18:1/24:1) 0,002608 -40,26726712 0,7777778 0,7
Tabla 20. Realizaciones preferidas a partir de las relaciones lípido a lípido detectadas a partir del conjunto de muestras de SHAP.
Nombre de relación de lípidos valor p Cambio en porcentaje Sensibilidad Especificidad
Correlación positiva Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/26:0) 0,000462 37,01057987 DAG 16:1/16:1/PC 32:1 0,000164 82,69222747 GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH) 0,000221 55,99413212 0,9166667 0,73333333 GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1) 0,000235 57,78999778 0,9166667 0,93333333
Correlación negativa CE 16:1/DAG 16:1/16:1 0,000417 -41,20191943 0,9166667 0,92857143 CE 18:2/Cer(d18:1/24:1) 0,000881 -31,80274825 0,9166667 0,86666667 CE 18:2/Cer(d18:1/16:0) 0,001279 -27,54230998 0,9166667 0,8 Cer(d18:1/24:0)/Cer(d18:1/24:1) 0,002299 -24,76608144 Cer(d18:0/24:0)/DAG 16:1/16:1 0,00291 -42,26869994 Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/16:0) 0,005651 -40,35096815 GD3-d18:1/16:0/GlcCer(d18:1/24:1) 0,004342 -32,0002382 GlcCer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/26:1) 0,00263 -24,97108611 GM3-d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1 2,27E-05 -22,64333818 0,9166667 0,93333333 GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1 4,05E-05 -25,790617 1 0,73333333 GM3-d18:1/18:0/GlcCer(d18:1/24:1) 0,003743 -27,07575879 Nombre de relación de lípidos valor p Cambio en porcentaje Sensibilidad Especificidad (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH) 0,002698 -30,33837495 CE 16:1/CE 20:3 0,003774 -33,87140598 0,9166667 0,8 CE 16:1/Cer(d18:1/16:0) 0,005002 -40,55114395 0,9166667 0,73333333 CE 16:1/LPC 16:0 0,004835 -33,21631623 0,9166667 0,73333333
Tabla 21. Realizaciones preferidas a partir de relaciones lípido a clínica significativas de un conjunto de muestras LURIC.
Nombre del lípido/Medición clínica valor p Cambio en porcentaje Sensibilidad Especificidad
Correlación positiva Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL) 0,002679 62,12399702 Cer(d18:0/24:1)/éster de colesterol(mg/dL) 0,003755 66,37295698 Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL) 0,000368 61,54836937 Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL) 0,000839 45,11297635 GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-1 (mg/dL) 0,001748 40,95349137 GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL) 0,002508 39,77171523 0,7222222 0,7 LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL) 0,000804 44,38027847 LacCer(d18:1/22:0)/HDL éster de colesterol(mg/dL) 0,001926 52,8411569 Cer(d18:1/24:1)/HDL éster de colesterol(mg/dL) 0,00216 54,64058021 0,7222222 0,725 LacCer(d18:1/22:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dL) 0,00316 39,0400307 Cer(d18:1/24:1)/colesterol total (EDTA) (mg/dL) 0,001945 34,55989651 0,7222222 0,7 Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL) 0,000292 67,12282079 0,7222222 0,725 Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL) 0,002248 43,7098503 0,7222222 0,7 LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL) 0,001171 43,77660659
Correlación negativa LPC 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL) 0,009298 -37,0 SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH)/ácidos grasos libres (mmol/L) 0,009794 -51,0 0,7222222 0,75 CE 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL) 0,011129 -32,8 CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dL) 0,012993 -34,4
Tabla 22. Realizaciones preferidas de relaciones lípido a clínica significativas de un conjunto de muestras SHAPS.
Nombre del lípido/Medición clínica valor p Cambio en porcentaje Sensibilidad Especificidad
Correlación positiva Cer(d18:1/16:0)/HDL 0,036889 45,8 Cer(d18:1/24:1)/HDL 0,016111 59,0 0,8333333 0,8 DAG 16:1/16:1/HDL 0,012917 53,8 0,6666667 0,78571429 GlcCer(d18:1/24:1)/HDL 0,013245 63,3 0,8333333 0,8 GlcCer(d18:1/26:1)/HDL 0,043859 49,4 GM3-d18:1/16:0/HDL 0,038989 25,8 GM3-d18:1/24:1/HDL 0,00268 51,0 Cer(d18:1/24:1)/Col 0,005275 26,8 0,9166667 0,73333333 GM3-d18:1/24:2/HDL 0,015381 31,6
Correlación negativa Cer(d18:0/24:0)/TG 0,00017 -50,81345375 DAG 18:1/18:2/TG 0,001479 -31,57202102 1 0,78571429 PC 18:0/20:3/TG 0,001935 -44,80069954 0,8333333 0,71428571 CE 18:2/TG 0,002102 -41,06062212 0,8333333 0,73333333 SM (d18:1/18:1)/TG 0,005568 -44,15754076 Cer(d18:1/24:0)/TG 0,006103 -37,69337481 0,8333333 0,8 PI38:3/TG 0,006463 -41,87676619 GD3-d18:1/16:0/TG 0,008681 -43,54025662 LacCer(d18:1/22:0)/TG 0,012168 -41,61161247 GM3-d18:1/21:0/TG 0,014997 -39,62591911 0,75 0,73333333 Nombre del lípido/Medición clínica valor p Cambio de porcentaje Sensibilidad Especificidad
GD1-d18:1/16:0/TG 0,024027 -48,92359261
GM3-d18:1/18:0/TG 0,02444 -35,77082537 PC 16:0/18:2/TG 0,001991 -41,45635691 0,9166667 0,73333333 CE 16:1/TG 0,002007 -48,39087067 0,9166667 0,8 SM(d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG 0,008912 -44,8243579 0,8333333 0,73333333 SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG 0,00543 -47,70207646 0,75 0,73333333 PC 18:2/18:2/TG 0,009381 -50,91970106 0,75 0,72727273 CE 16:1/Col 0,00839 -28,33597812
Tabla 23. Se listan los cinco primeros candidatos de cada categoría, si están disponibles. Los mejores candidatos se seleccionaron a partir de los siguientes criterios: valor de p con t-test ≤ 0.05 y sensibilidad ≥ 60% y especificidad ≥ 70%.
- Tipo de medición
- Nombre de medición Valor p Cambio en porcentaje Sensibilidad Especificidad Umbral Dirección de cambio
- Conc. lípido
- Cer(d18:1/16:0) 0.001 38.5 0.61 0.78 0.336 µM Incrementado
- Conc. Lípido
- LacCer(d18:1/22:0) 0.017 23.2 0.72 0.70 0.879 µM Incrementado
- Conc. Lípido
- LacCer(d18:1/24:1) 0.024 24.9 0.61 0.78 3.389 µM Incrementado
- Conc. Lípido
- CE 14:0 0.031 -25.7 0.61 0.75 29.43 µM Disminuido
- Conc. Lípido
- CE 20:3 0.044 -21.5 0.61 0.73 42.63 µM Disminuido
- Relación Lípidos
- Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1 0.000 56.0 0.78 0.71 0.01 Incrementado
- Relación Lípidos
- LacCer(d18:1/24:1)/CE total 0.000 64.0 0.83 0.73 0.0006 Incrementado
- Relación Lípidos
- CE 19:1/LPC 20:4 0.000 90.4 0.83 0.70 9.5 Incrementado
- Relación Lípidos
- Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3 0.001 60.1 0.78 0.78 0.0008 Incrementado
- Relación Lípidos
- CE 20:4/Cer(d18:1/24:1) 0.003 -40.3 0.78 0.70 141.50 Disminuido
- Relación Lípidosclínica
- GlcCer(d18:1/18:0)/apoliproteína A-I (mg/dL) 0.003 39.8 0.72 0.70 0.0018 Incrementado
El análisis lipidómico mostró ser efectivo en la identificación de nuevos biomarcadores en plasma para la enfermedad aterosclerótica. La Figura 1 ilustra el gran potencial de los marcadores lipidómicos e indica la superioridad de los nuevos marcadores potenciales con respecto a los marcadores clínicamente usados actualmente tal como LDL-colesterol. Puesto que las diferencias de concentración absoluta de lípidos moleculares en plasma, en general, entre individuos sanos y pacientes ateroescleróticos parece estar entre 30-70 %, debería ser razonable calcular y usar diferentes relaciones en lugar de únicamente concentraciones absolutas. Puesto que las partículas lipoproteína (p.ej. LDL, HDL, y VLDL) están sirviendo como portadores de la mayoría de los lípidos en el torrente sanguíneo, es adecuado relacionar las concentraciones de lípido molecular con los datos de lipoproteína. Así, se calcularon las relaciones de lípido molecular respecto HDL-colesterol, LDL-colesterol, apolipoproteína A-I y apolipoproteína B, los cuales de hecho resultaron ser mejores marcadores que las concentraciones en plasma absolutas solas.
Los datos de placa muestran que las placas ateroscleróticas se enriquecen en lípidos tales como ceramidas y cerebrósidos. De esta manera, bajando el contenido de estos lípidos en las paredes arteriales reduciendo su síntesis in situ o en otros tejidos (por ejemplo hígado), bloqueando el transporte de estos lípidos a la pared de vasos sanguíneos (p. ej. por LDL o macrófago) o incrementando su transporte de la pared arterial inhibirá la placa y el desarrollo de aterosclerosis y, de esta manera, reducirá el riesgo de CVD. Se pueden usar las estatinas y otros fármacos que afectan al metabolismo de lípidos para modificar la acumulación de ceramidas y cerebrósidos en las placas ateroscleróticas. Los lípidos biomarcadores se asocian significativamente con apolipoproteínas (ApoA1, ApoA2 y ApoB) y los primeros datos muestran que estos (p. ej.. ceramidas y cerebrósidos) se unen a partículas de lipoproteína (VLDL, LDL y HDL) (Figura 2), es obvio que la medición del lípido biomarcador directamente en la fracción lipoproteína será más precisa que la de suero o plasma total. Por lo tanto, los niveles de lípidos moleculares en las diferentes fracciones lipoproteínas se pueden usar como biomarcadores para el riesgo a CVD.
La medición lipidómica se puede usar también para caracterizar la eficacia de, por ejemplo, compuestos que modifican los lípidos en plasma, tales como estatinas y ezetimiba (Figura 3). Estos datos se pueden relacionar también con las concentraciones/perfil de biomarcadores lipídicos del individuo y seleccionar de esta manera el tratamiento correcto/óptimo/mejor/dirigido para cada paciente.
Relación de lípido molecular a lípido podría ser un indicador importante del metabolismo lipídico celular que incluye, p.ej., actividades enzimáticas en las rutas metabólicas de lípidos. Así, estas relaciones pueden proporcionar más
5 información como concentraciones en plasma absolutas de los lípidos moleculares solos. De hecho, una serie de relaciones entre las concentraciones de diferentes lípidos moleculares superaron las concentraciones absolutas en plasma como biomarcadores de la enfermedad en pacientes con CVD.
Puesto que los lípidos detectados son portados en las partículas lipoproteicas (LDL, VLDL y HDL) es evidente que
10 las concentraciones de la correspondiente fracción lipoproteica mejorarán incluso el potencial predictivo de los lípidos moleculares a partir de los resultados del presente estudio en muestras de plasma/suero total. Las mediciones de eficacia de fármacos que disminuyen los lípidos han estado basadas siempre en ensayos LDL-C y HDL-C. Puesto que los inventores han observado aquí más biomarcadores potenciales que predicen el riesgo a CVD mejores que estos análisis clásicos, el perfilado de eficacia de fármaco futuro se debería basar en nuevos
15 marcadores sensibles y específicos que se relacionan más directamente con riesgo cardiovascular que con LDL-C.
Claims (15)
- REIVINDICACIONES1. Método para determinar si un sujeto tiene el riesgo de desarrollar, o de sufrir, aterosclerosis o una afección cardiovascular (CVD) y/o una o más de sus complicaciones, que comprende(a) determinar en una muestra de dicho sujeto la(s) concentración(es) de uno o más lípido(s), en donde un incremento o descenso de la(s) concentración(es) en dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de que dicho sujeto sufre o tiene un riesgo elevado de desarrollar aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, en donde el uno o más lípido(s) cuyo incremento de concentración se compara con el control se selecciona(n) de:LacCer(d18:1/22:0), LacCer(d18:1/24:1), Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:0/22:0), Cer(d18:0/24:0), Cer(d18:0/24:1), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/20:0), Cer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/16:0), GlcCer(d18:1/18:0), LacCer(d18:1/18:0), y LacCer(d18:1/20:0);y en donde el uno o más lípido(s) cuyo descenso de concentración se compara con el control se selecciona(n) de:CE 14:0, CE 20:3, CE 16:0, CE 17:1, y CE total;o(b) determinar en una muestra de dicho sujeto una o más relaciones lípido-lípido, en donde un incremento o descenso de la(s) relación(es) lípido-lípido en dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de que dicho sujeto sufre o tiene un riesgo elevado de desarrollar aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, en donde la una o más relaciones lípido-lípido cuyo incremento se compara con el control se selecciona de:LacCer(d18:1/24:1)/CE total, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1, CE 19:1/LPC 20:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3, Cer (d18:1/24:1)/LPC 18:2, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, PC 38:0/PC 38:5, LacCer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4, GlcCer(d18:1/26:1)/SM (d18:1/24:2-OH) (d18:1/25:1), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), Cer(d18:1/16:0)/PC 18:1/18:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-34:3), GlcCer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), LacCer(d18:1/22:0)/PC 35:4 (PC O-36:4), LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4, Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/26:0), DAG 16:1/16:1/PC 32:1, GM3d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), y GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1);y en donde la una o más relaciones lípido-lípido cuyo descenso se compara con el control se selecciona(n) de:CE 16:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), CE 20:4/GlcCer(d18:1/16:0), CE 18:1/Cer(d18:1/16:0), CE 22:6/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 18:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/GlcCer(d18:1/16:0), CE 16:0/GlcCer(d18:1/16:0), LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1), CE total/LacCer total, CE 20:4/Cer(d18:1/24:1), CE 16:1/DAG 16:1/16:1, CE 18:2/Cer(d18:1/24:1), CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/24:0)/Cer(d18:1/24:1), Cer(d18:0/24:0)/DAG 16:1/16:1, Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/16:0), GD3-d18:1/16:0/GlcCer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/26:1), GM3-d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/20:0/GM3d18:1/24:1, GM3-d18:1/18:0/GlcCer(d18:1/24:1), PC 16:0/18:2/PE 36:2, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/Cer(d18:1/16:0), y CE 16:1/LPC 16:0; o(c) determinar en una muestra de dicho sujeto una o más relaciones de concentración lípido-clínica, en donde un incremento o descenso de la(s) relación(es) de concentración lípido-clínica en dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de que dicho sujeto sufre o tiene un riesgo elevado de desarrollar aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones,en donde la una o más relaciones de concentración lípido-clínica cuyo incremento se compara con el control se selecciona de:GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:0/24:1)/éster colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL), GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/HDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer (d18:1/22:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/HDL, Cer(d18:1/24:1)/HDL, DAG 16:1/16:1/HDL, GlcCer(d18:1/24:1)/HDL, GlcCer(d18:1/26:1)/HDL, GM3-d18:1/16:0/HDL, GM3-d18:1/24:1/HDL, Cer(d18:1/24:1)/Col, y GM3-d18:1/24:2/HDL;y en donde la una o más relaciones de concentración lípido-clínica cuyo descenso se compara con el control se selecciona(n) de:LPC 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH)/ácidos grasos libres (mmol/L), CE 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dL), Cer(d18:0/24:0)/TG, DAG 18:1/18:2/TG, PC 18:0/20:3/TG, CE 18:2/TG, SM (d18:1/18:1)/TG, Cer(d18:1/24:0)/TG, PI 38:3/TG, GD3d18:1/16:0/TG, LacCer(d18:1/22:0)/TG, GM3-d18:1/21:0/TG, GD1-d18:1/16:0/TG, GM3-d18:1/18:0/TG, PC 16:0/18:2/TG, CE 16:1/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG, PC 18:2/18:2/TG, y CE 16:1/Col.
- 2. Método para evaluar la eficacia de un tratamiento de la aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones en un sujeto, que comprende(a) determinar en una muestra de dicho sujeto la(s) concentración(es) de uno o más lípido(s), en donde un incremento o descenso de la(s) concentración(es) en una muestra de dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de la eficacia de dicho tratamiento, en donde el uno o más lípido(s) cuyo incremento de la concentración se compara con el control se selecciona(n) de:LacCer(d18:1/22:0), LacCer(d18:1/24:1), Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:0/22:0), Cer(d18:0/24:0), Cer(d18:0/24:1), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/20:0), Cer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/16:0), GlcCer(d18:1/18:0), LacCer(d18:1/18:0), y LacCer(d18:1/20:0);y en donde el uno o más lípidos cuyo descenso de concentración se compara con el control se selecciona(n) de:CE 14:0, CE 20:3, CE 16:0, CE 17:1, y CE total;o(b) determinar en una muestra de dicho sujeto una o más relaciones lípido-lípido, en donde un incremento o descenso de las relación(es) lípido-lípido en dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de la eficacia de dicho tratamiento,en donde la una o más relaciones lípido-lípido cuyo incremento se compara con el control se selecciona de: LacCer(d18:1/24:1)/CE total, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1, CE 19:1/LPC 20:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3, Cer (d18:1/24:1)/LPC 18:2, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, PC 38:0/PC 38:5, LacCer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4, GlcCer(d18:1/26:1)/SM (d18:1/24:2-OH) (d18:1/25:1), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), Cer(d18:1/16:0)/PC 18:1/18:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-34:3), GlcCer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), LacCer(d18:1/22:0)/PC 35:4 (PC O-36:4), LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4, Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/26:0), DAG 16:1/16:1/PC 32:1, GM3d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), y GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1);y en donde la una o más relaciones lípido-lípido cuyo descenso se compara con el control se selecciona(n) de:CE 16:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), CE 20:4/GlcCer(d18:1/16:0), CE 18:1/Cer(d18:1/16:0), CE 22:6/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 18:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/GlcCer(d18:1/16:0), CE 16:0/GlcCer(d18:1/16:0), LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1), CE/LacCer total, CE 20:4/Cer(d18:1/24:1), CE 16:1/DAG 16:1/16:1, CE 18:2/Cer(d18:1/24:1), CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/24:0)/Cer(d18:1/24:1), Cer(d18:0/24:0)/DAG 16:1/16:1, Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/16:0), GD3d18:1/16:0/GlcCer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/26:1), GM3-d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/18:0/GlcCer(d18:1/24:1), PC16:0/18:2/PE 36:2, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/Cer(d18:1/16:0), y CE 16:1/LPC 16:0;o(c) determinar en una muestra de dicho sujeto una o más relaciones de concentración lípido-clínica, en donde un incremento o descenso de la(s) relación(es) de concentración lípido-clínica en dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de eficacia de dicho tratamiento,en donde la(s) relación(es) de concentración lípido-clínica cuyo incremento se compara con el control se selecciona(n) de:GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:0/24:1)/éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL), GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/HDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer (d18:1/22:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/HDL, Cer(d18:1/24:1)/HDL, DAG 16:1/16:1/HDL, GlcCer(d18:1/24:1)/HDL, GlcCer(d18:1/26:1)/HDL, GM3-d18:1/16:0/HDL, GM3-d18:1/24:1/HDL, Cer(d18:1/24:1)/Col, y GM3-d18:1/24:2/HDL;y en donde la una o más relación(es) de concentración lípido-clínica cuyo descenso se compara con el control, se selecciona de:LPC 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH)/ácidos grasos libres (mmol/L), CE 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dL), Cer(d18:0/24:0)/TG, DAG 18:1/18:2/TG, PC 18:0/20:3/TG, CE 18:2/TG, SM (d18:1/18:1)/TG, Cer(d18:1/24:0)/TG, PI 38:3/TG, GD3d18:1/16:0/TG, LacCer(d18:1/22:0)/TG, GM3-d18:1/21:0/TG, GD1-d18:1/16:0/TG, GM3-d18:1/18:0/TG, PC 16:0/18:2/TG, CE 16:1/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG, PC 18:2/18:2/TG, y CE 16:1/Col.
- 3. Método de selección de un tratamiento adecuado de la aterosclerosis o CVD y/o una de sus complicaciones en un sujeto, que comprende:(a) determinar en una muestra de dicho sujeto la(s) concentración(es) de uno o más lípido(s), en donde un incremento o descenso de la(s) concentración(es), cuando se compara con una muestra control, es indicativo de que dicho sujeto necesita un tratamiento, o un cambio en, o una suplementación de, un tratamiento ya administrado,en donde el uno o más lípido(s) cuyo incremento de concentración se compara con el control se selecciona(n) de: LacCer(d18:1/22:0), LacCer(d18:1/24:1), Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:0/22:0), Cer(d18:0/24:0), Cer(d18:0/24:1), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/20:0), Cer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/16:0), GlcCer(d18:1/18:0), LacCer(d18:1/18:0), y LacCer(d18:1/20:0);y en donde el uno o más lípido(s) cuyo descenso de concentración se compara con el control se selecciona(n) de:CE 14:0, CE 20:3, CE 16:0, CE 17:1, y CE total;o(b) determinar en una muestra de dicho sujeto una o más relación(es) lípido-lípido, en donde un incremento o descenso de la(s) relación(es) lípido-lípido, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de que dicho sujeto tiene la necesidad de un tratamiento o un cambio en, o una suplementación de, un tratamiento ya administrado,en donde la una o más relación/relaciones lípido-lípido cuyo incremento se compara con el control se selecciona(n) de:LacCer(d18:1/24:1)/CE total, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1, CE 19:1/LPC 20:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3, Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:2, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, PC 38:0/PC 38:5, LacCer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4, GlcCer(d18:1/26:1)/SM (d18:1/24:2-OH) (d18:1/25:1), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), Cer(d18:1/16:0)/PC 18:1/18:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-34:3), GlcCer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), LacCer(d18:1/22:0)/PC 35:4 (PC O-36:4), LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4, Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/26:0), DAG 16:1/16:1/PC 32:1, GM3d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), y GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1);y en donde la una o más relación(es) lípido-lípido cuyo descenso se compara con el control se selecciona de:CE 16:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), CE 20:4/GlcCer(d18:1/16:0), CE 18:1/Cer(d18:1/16:0), CE 22:6/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 18:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18: 2/GlcCer(d18:1/16:0), CE 16:0/GlcCer(d18:1/16:0), LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1), CE total/LacCer total, CE 20:4/Cer(d18:1/24:1), CE 16:1/DAG 16:1/16:1, CE 18:2/Cer(d18:1/24:1), CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/24:0)/Cer(d18:1/24:1), Cer(d18:0/24:0)/DAG 16:1/16:1, Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/16:0), GD3d18:1/16:0/GlcCer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/26:1), GM3-d18:1/22: 1/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/18:0/GlcCer(d18:1/24:1), PC 16:0/18:2/PE 36:2, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/Cer(d18:1/16:0), y CE 16:1/LPC 16:0;o(c) determinar en una muestra de dicho sujeto una o más relación(es) de concentración lípido-clínica, en donde un incremento o descenso de la(s) relación(es) de concentración lípido-clínica en dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de que dicho sujeto necesita un tratamiento o un cambio en, o una suplementación de, un tratamiento ya administrado,en donde la una o más relaciones de concentración lípido-clínica se selecciona(n) de: GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:0/24:1)/éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL), GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/HDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer (d18:1/22:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/HDL, Cer(d18:1/24:1)/HDL, DAG 16:1/16:1/HDL, GlcCer(d18:1/24:1)/HDL, GlcCer(d18:1/26:1)/HDL, GM3-d18:1/16:0/HDL, GM3-d18:1/24:1/HDL, Cer(d18:1/24:1)/Col, y GM3-d18:1/24:2/HDL;y en donde la una o más relaciones de concentración lípido-clínica cuyo descenso se compara con el control se selecciona(n) de:LPC 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH)/ácidos grasos libres (mmol/L), CE 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dL), Cer(d18:0/24:0)/TG, DAG 18:1/18:2/TG, PC 18:0/20:3/TG, CE 18:2/TG, SM (d18:1/18:1)/TG, Cer(d18:1/24:0)/TG, PI 38:3/TG, GD3d18:1/16:0/TG, LacCer(d18:1/22:0)/TG, GM3-d18:1/21:0/TG, GD1-d18:1/16:0/TG, GM3-d18:1/18:0/TG, PC 16:0/18:2/TG, CE 16:1/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG, PC 18:2/18:2/TG, y CE 16:1/Col.
-
- 4.
- Método de las reivindicaciones 2 ó 3, en donde dicho tratamiento es un tratamiento modificador de lípidos.
-
- 5.
- Método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde
- (a)
- el lípido cuyo aumento de concentración se compara con el control se selecciona de: Cer(d18:1/16:0), LacCer(d18:1/22:0), y LacCer(d18:1/24:1);
- (b)
- el lípido cuyo descenso de concentración se compara con el control se selecciona de: CE 14:0 y CE 20:3;
- (c)
- la relación lípido-lípido cuyo incremento se compara con el control se selecciona de: Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1, LacCer(d18:1/24:1)/CE total, CE 19:1/LPC 20:4, y Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3
- (d)
- la relación lípido-lípido cuyo descenso se compara con el control es: CE 20:4/Cer(d18:1/24:1); y/o
- (e)
- la relación de concentración lípido-clínica cuyo incremento se compara con el control es: GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL).
-
- 6.
- Método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende determinar al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8 concentraciones de lípidos, relaciones lípido-lípido o relaciones de concentración lípido-clínica, respectivamente, o combinaciones de las mismas.
-
- 7.
- Método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde
- (a)
- dicho CVD se caracteriza por afección coronaria arterial, afección arterial periférica, ictus y/o muerte por CVD; y/o
- (b)
- dicho sujeto tiene aterosclerosis; o
- (c)
- dicho sujeto no tiene aterosclerosis.
- 8. Método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde
- (a)
- el método comprende además determinar el nivel en suero de colesterol total, colesterol-lipoproteína de baja densidad (LDL-C), colesterol-lipoproteína de alta densidad (HDL-C), apolipoproteína B (ApoB) y/o apolipoproteína
C-III (ApoC-III) en dicha muestra; y/o- (b)
- el sujeto no tiene niveles elevados en suero de uno o más de colesterol total, colesterol-lipoproteína de baja densidad (LDL-C), apolipoproteína C-III (ApoC-III) o apolipoproteína B (ApoB), o un nivel disminuido en suero de HDL-colesterol (HDL-C).
- 9. Método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho sujeto
- (a)
- está siendo o ha sido tratado con una o más estatinas y/o cualquier otro inhibidor de HMG-CoA reductasa; o
- (b)
- aún no ha sido sometido a terapia con estatinas o terapia con cualquier otro inhibidor HMG-CoA reductasa.
-
- 10.
- Método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la(s) concentración(es) de lípidos, la(s) relación(es) lípido-lípido o la(s) relación(es) de concentración lípido-clínica se determina(n) usando espectrometría de masas, espectroscopia de resonancia magnética nuclear, espectroscopia de fluorescencia o interferometría de polarización dual, un método de separación de alta resolución, un inmunoensayo y/o con una porción de unión capaz de unirse específicamente al analito.
-
- 11.
- Método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el método es para:
- (a)
- determinar un riesgo de dicho paciente a desarrollar CVD;
- (b)
- determinar señales tempranas de alerta de CVD en dicho paciente;
- (c)
- determinar o predecir la ocurrencia de aterosclerosis en un paciente; y/o
- (d)
- predecir y/o diagnosticar CVD y/o complicaciones por CVD incluyendo muerte, infarto de miocardio (MI), angina de pecho, ataque isquémico transitorio (TIA) e ictus.
-
- 12.
- Método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el sujeto ha sufrido un acontecimiento de afección cardiovascular.
-
- 13.
- Kit para predecir o detectar aterosclerosis o CVD o para llevar a cabo los métodos de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el kit comprende un patrón lipídico seleccionado de los lípidos definidos en las reivindicaciones 1 a 3 y 5 (a),(b),(c),(d), o (e), uno o más marcadores lipidómicos control, un anticuerpo contra cualquiera de los lípidos definidos en las reivindicaciones 1 a 3 y 5(a),(b),(c),(d), o (e), y opcionalmente reactivos para llevar a cabo dichos métodos o usos.
-
- 14.
- Método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que la muestra control es de un individuo sano o de una población generalizada de individuos sanos, preferiblemente una muestra de sangre o una muestra de suero.
-
- 15.
- Método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y 14, en donde la una o más complicaciones de aterosclerosis o CVD a ser prevenida(s) o tratada(s) es una o más de: infarto de miocardio (MI), AMI, angina de pecho, ataque isquémico transitorio (TIA) e ictus; en donde la una o más complicaciones de aterosclerosis o CVD puede ser la muerte.
Figura 2REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓNEsta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.Documentos de patentes citados en la descripciónLiteratura diferente de patentes citada en la descripción
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10162066.4A EP2385374B2 (en) | 2010-05-05 | 2010-05-05 | Lipidomic biomarkers for atherosclerosis and cardiovascular disease |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2455124T3 true ES2455124T3 (es) | 2014-04-14 |
| ES2455124T5 ES2455124T5 (es) | 2018-05-08 |
Family
ID=42315849
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES10162066.4T Active ES2455124T5 (es) | 2010-05-05 | 2010-05-05 | Biomarcadores lipidómicos para la aterosclerosis y afección cardíaca |
| ES11719802T Active ES2672054T5 (es) | 2010-05-05 | 2011-05-05 | Biomarcadores lipidómicos para aterosclerosis y enfermedad cardiovascular |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES11719802T Active ES2672054T5 (es) | 2010-05-05 | 2011-05-05 | Biomarcadores lipidómicos para aterosclerosis y enfermedad cardiovascular |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US9046538B2 (es) |
| EP (3) | EP2385374B2 (es) |
| JP (1) | JP5871244B2 (es) |
| CN (1) | CN102971633B (es) |
| CA (1) | CA2798238C (es) |
| DK (2) | DK2385374T4 (es) |
| ES (2) | ES2455124T5 (es) |
| NO (2) | NO2385374T3 (es) |
| WO (1) | WO2011138419A1 (es) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9046540B2 (en) * | 2008-09-29 | 2015-06-02 | Plaxgen Inc. | Assay, composition and non-enzymatic mechanism of statin in modulating lipid metabolism |
| WO2011063470A1 (en) | 2009-11-27 | 2011-06-03 | Baker Idi Heart And Diabetes Institute Holdings Limited | Lipid biomarkers for stable and unstable heart disease |
| EP2529235B1 (en) * | 2010-01-29 | 2019-03-06 | Metanomics GmbH | Means and methods for diagnosing heart failure in a subject |
| NO2385374T3 (es) | 2010-05-05 | 2014-06-07 | ||
| CN108445241B (zh) * | 2010-06-20 | 2021-11-02 | 佐拉生物科学公司 | 用于鉴定高风险冠状动脉疾病患者的脂质组学标志 |
| US8765479B1 (en) * | 2011-03-13 | 2014-07-01 | Atherotech, Inc. | Methods for determining the risk of coronary heart disease and clinical manifestations of coronary heart disease |
| US9541565B2 (en) | 2011-04-08 | 2017-01-10 | Zora Biosciences Oy | Biomarkers for sensitive detection of statin-induced muscle toxicity |
| EP2592422A1 (en) | 2011-11-08 | 2013-05-15 | Zora Biosciences OY | Lipidomic biomarkers for the prediction of cardiovascular outcomes in coronary artery disease patients undergoing statin treatment |
| EP2592423A1 (en) | 2011-11-08 | 2013-05-15 | Zora Biosciences OY | Lipidomic biomarkers for the prediction of cardiovascular outcomes in coronary artery disease patients not undergoing statin treatment |
| EP2642295A1 (en) * | 2012-03-22 | 2013-09-25 | Nestec S.A. | 1-O-alkyl-2-acylglycerophosphocholine (PC-O) 40:1 as biomarker for healthy ageing |
| EP2642293A1 (en) | 2012-03-22 | 2013-09-25 | Nestec S.A. | 9-oxo-octadecadienoic acid (9-oxo-HODE)as as biomarker for healthy ageing |
| EP2667197B1 (en) * | 2012-05-25 | 2015-09-16 | Zora Biosciences OY | Sensitive efficacy and specificity biomarkers for proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibition |
| CN103149312B (zh) * | 2013-02-05 | 2015-02-04 | 东北农业大学 | 一种利用超高效液相色谱串联四级杆质谱分析婴儿乳粉中唾液酸的方法 |
| EP2778686B1 (en) * | 2013-03-13 | 2016-07-27 | Academisch Ziekenhuis Leiden h.o.d.n. LUMC | Lipidomics of familial longevity |
| CA2926592A1 (en) * | 2013-11-14 | 2015-05-21 | Nestec S.A. | Lipid biomarkers of healthy ageing |
| KR101660328B1 (ko) | 2014-01-14 | 2016-09-27 | 한국과학기술연구원 | 심혈관 질환 진단용 바이오 마커 |
| WO2015156844A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | MEP Equine Solutions LLC | Method for the quantification of parasite eggs in feces |
| US9347960B2 (en) * | 2014-06-16 | 2016-05-24 | Zora Biosciences, Oy | Ceramides and their use in diagnosing CVD |
| CN107110939B (zh) * | 2014-09-11 | 2021-05-14 | 力保科学公司 | 用于测定心血管疾病或事件的风险参数的系统 |
| WO2016100549A2 (en) * | 2014-12-16 | 2016-06-23 | Washington University | Ceramides for evaluating risk of cardiovascular disease |
| HUE069048T2 (hu) * | 2015-01-09 | 2025-02-28 | Global Genomics Group Llc | Vér alapú biomarkerek ateroszklerotikus koszorúér-betegség diagnosztizálására |
| EP3121599A1 (en) * | 2015-07-23 | 2017-01-25 | Medizinische Hochschule Hannover | Analysis for atherosclerosis |
| US20180238914A1 (en) * | 2015-08-19 | 2018-08-23 | Metanomics Gmbh | Means and methods for diagnosing cardiac disease in a subject |
| WO2017028308A1 (en) * | 2015-08-20 | 2017-02-23 | Bgi Shenzhen | Biomarkers for coronary heart disease |
| WO2017097852A2 (en) * | 2015-12-07 | 2017-06-15 | Zora Biosciences Oy | Use of ceramides and lpls in diagnosing cvd |
| CN105486778B (zh) * | 2016-01-25 | 2017-11-03 | 齐炼文 | 诊断区分稳定型心绞痛和急性冠脉综合征的代谢标志物 |
| CN105445408B (zh) * | 2016-01-25 | 2018-06-12 | 齐炼文 | 诊断区分冠状动脉粥样硬化和稳定型心绞痛的代谢标志物 |
| CN108872404A (zh) * | 2017-05-09 | 2018-11-23 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 超长链饱和脂肪酸或其检测试剂在代谢综合征患病风险预测中的应用 |
| CN107144624B (zh) * | 2017-05-15 | 2021-01-05 | 中国科学院生态环境研究中心 | 甄别二氧化硅颗粒来源的方法 |
| TWI835735B (zh) * | 2017-06-12 | 2024-03-21 | 比利時商健生藥品公司 | 減少或預防第ii型糖尿病患者中心血管事件之方法 |
| CN109870536B (zh) * | 2017-12-05 | 2021-08-10 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种基于液相色谱-质谱联用的高覆盖脂质组学分析方法 |
| CN108037275A (zh) * | 2017-12-14 | 2018-05-15 | 北京豪思生物科技有限公司 | 一种用于评估冠状动脉疾病的试剂盒 |
| WO2019119049A1 (en) * | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Baker Heart and Diabetes Institute | Method of predicting drug therapeutic responder status and methods of treatment |
| CN110433282B (zh) * | 2018-05-04 | 2023-03-14 | 上海交通大学医学院附属瑞金医院 | 胰高血糖素样肽-1在制备治疗钙化性主动脉瓣疾病药物方面的应用 |
| US12399188B2 (en) | 2018-12-06 | 2025-08-26 | Zora Biosciences Oy | Biomarkers for cardiovascular events |
| US20220214367A1 (en) * | 2019-04-15 | 2022-07-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Calibration methods and compositions for biomolecule analysis |
| WO2020242796A1 (en) * | 2019-05-28 | 2020-12-03 | Ohio University | Assays and methods for screening for cardiovascular disease using ldl subclasses and endothelial nitric oxide/peroxynitrite balance |
| CN112147344B (zh) * | 2020-10-30 | 2021-07-13 | 河北医科大学第二医院 | 动脉粥样硬化性脑梗死的代谢标志物及其在诊疗中的应用 |
| CN112305119B (zh) * | 2020-10-30 | 2021-08-17 | 河北医科大学第二医院 | 动脉粥样硬化性脑梗死的生物标志物及其应用 |
| CN112305124B (zh) * | 2020-10-30 | 2022-03-04 | 河北医科大学第二医院 | 一种生物标志物及其在疾病诊断中的应用 |
| CN112305122B (zh) * | 2020-10-30 | 2021-07-13 | 河北医科大学第二医院 | 代谢物标志物及其在疾病中的应用 |
| CN113782177A (zh) * | 2020-12-02 | 2021-12-10 | 北京市心肺血管疾病研究所 | 一种用于鉴别诊断冠心病患者斑块稳定性的数据处理装置、系统 |
| CN112630330B (zh) * | 2020-12-08 | 2021-12-21 | 河北医科大学第二医院 | 小分子物质在脑梗死诊断中的应用 |
| CA3217229A1 (en) * | 2021-04-21 | 2022-10-27 | Albert Einstein College Of Medicine | Methods of stabilizing the neuronal proteome against collapse and protecting vascular cells |
| CN113295793B (zh) * | 2021-05-20 | 2022-11-04 | 复旦大学附属中山医院 | 预测早期糖尿病以及糖尿病发生的生物标志物、其检测方法与应用 |
| CN114113573B (zh) * | 2021-11-08 | 2022-11-11 | 中国医学科学院阜外医院 | 糖尿病患者早期预测心血管疾病(cvd)的生物标志物及其用途 |
| CN113960221B (zh) * | 2021-12-23 | 2022-02-25 | 中国中医科学院医学实验中心 | 基于粪便样本的胆汁酸全通路代谢轮廓的检测方法及其应用 |
| CN113960222B (zh) * | 2021-12-23 | 2022-02-25 | 中国中医科学院医学实验中心 | 基于血清样本的胆汁酸全通路代谢轮廓的检测方法及其应用 |
| CN114791459B (zh) * | 2022-03-29 | 2023-02-14 | 浙江苏可安药业有限公司 | 用于检测肺结核的血清代谢标志物及其试剂盒 |
| CN114705873B (zh) * | 2022-06-06 | 2022-08-26 | 首都医科大学宣武医院 | 脂质作为颈动脉粥样硬化斑块诊断标志物的用途 |
| CN115267214A (zh) * | 2022-08-10 | 2022-11-01 | 南方医科大学珠江医院 | 一种脂质代谢标志物、其筛选方法及其在颅内动脉瘤中的应用 |
| WO2024192471A1 (en) * | 2023-03-20 | 2024-09-26 | Baker Heart and Diabetes Institute | Methods of assessing metabolic health |
| CN118258931B (zh) * | 2024-05-29 | 2024-08-16 | 山东第一医科大学附属省立医院(山东省立医院) | 用于预警女性动脉粥样硬化的代谢标志物组合及检测试剂盒 |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5264026B2 (ja) * | 1997-06-10 | 2013-08-14 | エルパス・インコーポレイテッド | 心疾患の早期発見のための方法 |
| WO2001065257A2 (de) | 2000-03-03 | 2001-09-07 | Gerd Schmitz | Verfahren zur analyse von exogener und endogener zell-aktivierung |
| US6664230B1 (en) | 2000-08-24 | 2003-12-16 | The Regents Of The University Of California | Orally administered peptides to ameliorate atherosclerosis |
| WO2002062207A2 (en) | 2001-01-02 | 2002-08-15 | The Cleveland Clinic Foundation | Myeloperoxidase, a risk indicator for cardiovascular disease |
| JP4062514B2 (ja) | 2001-01-02 | 2008-03-19 | ザ・クリーブランド・クリニック・ファンデーション | ミエロペルオキシダーゼ、心臓血管疾患についての危険性指示因子 |
| WO2003005628A2 (en) * | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Lipomics Technologies, Inc. | Generating, viewing, interpreting, and utilizing a quantitative database of metabolites |
| US7539588B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-05-26 | Nxp B.V. | Data carrier with detection means for detecting a change made of information stored with storing means |
| WO2004038381A2 (en) | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Metabolon, Inc. | Methods for drug discovery, disease treatment, and diagnosis using metabolomics |
| EP1615990A2 (en) * | 2003-03-28 | 2006-01-18 | Washington University in St. Louis | Multidimensional mass spectrometry of serum and cellular lipids directly from biologic extracts |
| US20070244076A1 (en) * | 2003-10-08 | 2007-10-18 | Musc Foundation Research Development | Site and Rate Selective Prodrug Formulations of D609 with Antioxidant and Anticancer Activity |
| CA2548313A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Musc Foundation For Research Development | Methods and compositions for the prevention and treatment of inflammatory diseases or conditions |
| WO2005095955A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Children, Youth And Women's Health Service | Screening for lysosomal storage disease status |
| EP1618876A1 (en) | 2004-07-19 | 2006-01-25 | Nederlandse Organisatie voor toegepast-natuurwetenschappelijk Onderzoek TNO | Use of sphingolipids for prevention and treatment of atherosclerosis |
| FI20041340A0 (fi) * | 2004-10-15 | 2004-10-15 | Jurilab Ltd Oy | Menetelmä ja testipakkaus äkillisen sydäninfarktin riskin havaitsemiseksi |
| US20060135497A1 (en) * | 2004-12-17 | 2006-06-22 | Ajay Gupta | Combination therapy for treating heart disease |
| JP2008531603A (ja) | 2005-03-03 | 2008-08-14 | バイタル ヘルス サイエンシズ プロプライアタリー リミティド | 脂質低下特性を有する化合物 |
| EP1726962A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-29 | Leiden University Medical Center | Apolipoprotein E plasma levels for monitoring and reducing the risk of cardiovascular disease |
| BRPI0616720A2 (pt) * | 2005-09-28 | 2011-06-28 | Becton Dickinson Co | método para o diagnóstico ou prognóstico de sepse em um paciente, kit para diagnóstico ou prognóstico, ou monitoração, de sepse em um paciente, e, dispositivo para o diagnóstico ou prognóstico de sepse |
| US7972802B2 (en) | 2005-10-31 | 2011-07-05 | University Of Washington | Lipoprotein-associated markers for cardiovascular disease |
| WO2007127192A2 (en) * | 2006-04-24 | 2007-11-08 | Duke University | Lipidomic approaches to determining drug response phenotypes in cardiovascular disease |
| US8137977B2 (en) * | 2006-04-24 | 2012-03-20 | Children's Hospital & Research Center At Oakland | Lipidomic approaches to determining drug response phenotypes in cardiovascular disease |
| CN101522910A (zh) * | 2006-06-12 | 2009-09-02 | 佐拉生物科学有限公司 | 肌病的诊断方法 |
| WO2007144467A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Zora Biosciences Oy | Diagnostic method for myopathy |
| JP4611941B2 (ja) | 2006-06-29 | 2011-01-12 | トヨタ自動車株式会社 | 内燃機関の排気還流装置 |
| DE102006034153B4 (de) | 2006-07-24 | 2018-02-08 | Magna powertrain gmbh & co kg | Getriebe |
| EP3285072B1 (en) * | 2006-08-08 | 2020-04-15 | Metabolon, Inc. | Markers of non-alcoholic fatty liver disease (nafld) and non-alcoholic steatohepatitis (nash) and methods of use thereof |
| CN101529248A (zh) * | 2006-09-14 | 2009-09-09 | 佐拉生物科学有限公司 | 作为用于早期预测自身免疫和1型糖尿病风险之工具的生物流体代谢物谱分析 |
| US8321154B2 (en) | 2007-03-26 | 2012-11-27 | Bg Medicine, Inc. | Methods for detecting coronary artery disease |
| WO2008148857A1 (en) | 2007-06-07 | 2008-12-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method for assessing the risk of a cardiovascular disease and for diagnosing dyslipidemia |
| US8026099B2 (en) * | 2007-07-26 | 2011-09-27 | Washington University | Lipid profile as a biomarker for early detection of neurological disorders |
| WO2009132082A2 (en) * | 2008-04-22 | 2009-10-29 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Immunogenic compositions containing ceramide and methods of use thereof |
| US10241093B2 (en) * | 2009-05-28 | 2019-03-26 | The Cleveland Clinic Foundation | Trimethylamine-containing compounds for diagnosis and prediction of disease |
| WO2011063470A1 (en) † | 2009-11-27 | 2011-06-03 | Baker Idi Heart And Diabetes Institute Holdings Limited | Lipid biomarkers for stable and unstable heart disease |
| EP2529235B1 (en) * | 2010-01-29 | 2019-03-06 | Metanomics GmbH | Means and methods for diagnosing heart failure in a subject |
| NO2385374T3 (es) | 2010-05-05 | 2014-06-07 |
-
2010
- 2010-05-05 NO NO10162066A patent/NO2385374T3/no unknown
- 2010-05-05 DK DK10162066.4T patent/DK2385374T4/en active
- 2010-05-05 ES ES10162066.4T patent/ES2455124T5/es active Active
- 2010-05-05 EP EP10162066.4A patent/EP2385374B2/en active Active
-
2011
- 2011-05-05 DK DK11719802.8T patent/DK2567240T4/da active
- 2011-05-05 CN CN201180032921.0A patent/CN102971633B/zh active Active
- 2011-05-05 EP EP11719802.8A patent/EP2567240B2/en active Active
- 2011-05-05 EP EP18165052.4A patent/EP3399318B1/en active Active
- 2011-05-05 NO NO11719802A patent/NO2567240T3/no unknown
- 2011-05-05 JP JP2013508512A patent/JP5871244B2/ja active Active
- 2011-05-05 CA CA2798238A patent/CA2798238C/en active Active
- 2011-05-05 ES ES11719802T patent/ES2672054T5/es active Active
- 2011-05-05 WO PCT/EP2011/057254 patent/WO2011138419A1/en not_active Ceased
- 2011-05-05 US US13/695,766 patent/US9046538B2/en active Active
-
2015
- 2015-05-14 US US14/712,422 patent/US9459264B2/en active Active
-
2016
- 2016-08-25 US US15/246,851 patent/US9857386B2/en active Active
-
2017
- 2017-12-07 US US15/834,879 patent/US10551394B2/en active Active
-
2019
- 2019-12-16 US US16/715,801 patent/US12025623B2/en active Active
-
2024
- 2024-05-21 US US18/669,809 patent/US20240385201A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2455124T3 (es) | Biomarcadores lipidómicos para la aterosclerosis y afección cardíaca | |
| CN104024860B (zh) | 用于预测接受他汀药物治疗的冠状动脉疾病患者的心血管后果的脂质组学生物标志 | |
| CN103917876B (zh) | 用于预测未接受他汀药物治疗的冠状动脉疾病患者的心血管后果的脂质组学生物标志 | |
| CN103154742B (zh) | 用于鉴定高风险冠状动脉疾病患者的脂质组学标志 |