ES2672054T3 - Biomarcadores lipidómicos para aterosclerosis y enfermedad cardiovascular - Google Patents
Biomarcadores lipidómicos para aterosclerosis y enfermedad cardiovascular Download PDFInfo
- Publication number
- ES2672054T3 ES2672054T3 ES11719802.8T ES11719802T ES2672054T3 ES 2672054 T3 ES2672054 T3 ES 2672054T3 ES 11719802 T ES11719802 T ES 11719802T ES 2672054 T3 ES2672054 T3 ES 2672054T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- cer
- lipid
- laccer
- apolipoprotein
- glccer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 title claims abstract description 134
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 title claims abstract description 78
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 title description 48
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 claims abstract description 509
- YDNKGFDKKRUKPY-TURZORIXSA-N N-hexadecanoylsphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-TURZORIXSA-N 0.000 claims abstract description 499
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 363
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 246
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 claims abstract description 179
- QYWVASPEUXEHSY-NNRNTGNWSA-N beta-D-galactosyl-(1->4)-beta-D-glucosyl-N-(docosanoyl)sphingosine Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 QYWVASPEUXEHSY-NNRNTGNWSA-N 0.000 claims abstract description 173
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 claims abstract description 131
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 claims abstract description 131
- MKOKWBRPIBQYJJ-WZBOJYASSA-N beta-D-galactosyl-(1->4)-beta-D-glucosyl-(1<->1)-N-[(15Z)-tetracosenoyl]sphingosine Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@@H]([C@H](O)/C=C/CCCCCCCCCCCCC)NC(=O)CCCCCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MKOKWBRPIBQYJJ-WZBOJYASSA-N 0.000 claims abstract description 120
- VJLLLMIZEJJZTE-NNTBDIJYSA-N beta-D-glucosyl-N-hexadecanoylsphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VJLLLMIZEJJZTE-NNTBDIJYSA-N 0.000 claims abstract description 120
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 120
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims abstract description 93
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims abstract description 91
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- KEPQASGDXIEOIL-UHFFFAOYSA-N (2S,3R)-N-(docosanoate)-1,3-dihydroxy-2-amino-octadeca-4-(E)-ene Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NC(CO)C(O)C=CCCCCCCCCCCCCC KEPQASGDXIEOIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 84
- KEPQASGDXIEOIL-GLQCRSEXSA-N N-docosanoylsphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC KEPQASGDXIEOIL-GLQCRSEXSA-N 0.000 claims abstract description 84
- 108010056301 Apolipoprotein C-III Proteins 0.000 claims abstract description 82
- 102000030169 Apolipoprotein C-III Human genes 0.000 claims abstract description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 78
- 108010087614 Apolipoprotein A-II Proteins 0.000 claims abstract description 75
- 102000009081 Apolipoprotein A-II Human genes 0.000 claims abstract description 75
- YMYQEDCYNANIPI-DYJXBSQNSA-N beta-D-glucosyl-N-octadecanoylsphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O YMYQEDCYNANIPI-DYJXBSQNSA-N 0.000 claims abstract description 62
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 54
- BPLYVSYSBPLDOA-WVILEFPPSA-N N-tetracosanoylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCCC BPLYVSYSBPLDOA-WVILEFPPSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 108010064635 HDL cholesteryl ester Proteins 0.000 claims abstract description 49
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 claims abstract description 41
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 claims abstract description 41
- SXPRAKSDHOEHIG-ZESVVUHVSA-N N-docosanoylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCCC SXPRAKSDHOEHIG-ZESVVUHVSA-N 0.000 claims abstract description 40
- CJROVRTUSFQVMR-GVOPMEMSSA-N N-hexacosanoylsphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC CJROVRTUSFQVMR-GVOPMEMSSA-N 0.000 claims abstract description 37
- ZJVVOYPTFQEGPH-UHFFFAOYSA-N 102917-80-6 Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NC(CO)C(O)C=CCCCCCCCCCCCCC ZJVVOYPTFQEGPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- ZJVVOYPTFQEGPH-AUTSUKAISA-N N-tetracosanoylsphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC ZJVVOYPTFQEGPH-AUTSUKAISA-N 0.000 claims abstract description 36
- UIKPUUZBQYTDRX-YRRBDHRDSA-N alpha-Neu5Ac-(2->3)-beta-D-Gal-(1->4)-beta-D-Glc-(1<->1')-Cer(d18:1/18:0) Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 UIKPUUZBQYTDRX-YRRBDHRDSA-N 0.000 claims abstract description 36
- QEDPUVGSSDPBMD-XTAIVQBESA-N N-lignoceroylsphingosine-1-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC QEDPUVGSSDPBMD-XTAIVQBESA-N 0.000 claims abstract description 35
- OAHFTKWSJGVMTG-MBIABJCFSA-N N-(9Z-hexadecenoyl)sphingosine-1-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)NC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCC OAHFTKWSJGVMTG-MBIABJCFSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000013068 control sample Substances 0.000 claims abstract description 30
- XWBWIAOWSABHFI-NUKVNZTCSA-N N-icosanoylsphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC XWBWIAOWSABHFI-NUKVNZTCSA-N 0.000 claims abstract description 28
- KYICBZWZQPCUMO-PSALXKTOSA-N N-myristoylsphingosine-1-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCCCC KYICBZWZQPCUMO-PSALXKTOSA-N 0.000 claims abstract description 28
- VOZHMDQUIRUFQW-LOTHNZFDSA-N beta-D-galactosyl-(1->4)-beta-D-glucosyl-(1<->1)-N-octadecanoylsphingosine Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 VOZHMDQUIRUFQW-LOTHNZFDSA-N 0.000 claims abstract description 28
- FWACHXQPQUXIMV-UKBBABHFSA-N alpha-Neu5Ac-(2->3)-beta-D-Gal-(1->4)-beta-D-Glc-(1<->1')-Cer(d18:1/21:0) Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 FWACHXQPQUXIMV-UKBBABHFSA-N 0.000 claims abstract description 24
- VODZWWMEJITOND-NXCSZAMKSA-N N-octadecanoylsphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC VODZWWMEJITOND-NXCSZAMKSA-N 0.000 claims abstract description 21
- NURCPIMQAUMKKZ-ORNMTBJMSA-N alpha-Neu5Ac-(2->3)-beta-D-Gal-(1->4)-beta-D-Glc-(1<->1')-Cer(d18:1/16:0) Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 NURCPIMQAUMKKZ-ORNMTBJMSA-N 0.000 claims abstract description 20
- SIJZEDYROBAHFV-KURPOCNNSA-N alpha-Neu5Ac-(2->3)-beta-D-Gal-(1->4)-beta-D-Glc-(1<->1')-Cer(d18:1/20:0) Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 SIJZEDYROBAHFV-KURPOCNNSA-N 0.000 claims abstract description 20
- FGJIXPPBZNPEHW-CRMMDXJYSA-N beta-D-galactosyl-(1->4)-beta-D-glucosyl-(1<->1)-N-eicosanoylsphingosine Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 FGJIXPPBZNPEHW-CRMMDXJYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- DOJNPEGQAGROHH-JIILTNDZSA-N alpha-Neu5Ac-(2->3)-beta-D-Gal-(1->3)-beta-D-GalNAc-(1->4)-[alpha-Neu5Ac-(2->3)]-beta-D-Gal-(1->4)-beta-D-Glc-(1<->1')-Cer(d18:1/16:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O[C@@H]2O[C@H](CO)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]4O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O[C@@]5(C[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@@H](O5)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@H]4O)[C@H]3NC(C)=O)[C@H](O[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@@H](O3)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]1O)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC DOJNPEGQAGROHH-JIILTNDZSA-N 0.000 claims abstract description 16
- WVVWYQOPRPVQFM-QODCBXQFSA-N alpha-Neu5Ac-(2->3)-beta-D-Gal-(1->4)-beta-D-Glc-(1<->1')-Cer(d18:1/22:1(13Z)) Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@@H]([C@H](O)/C=C/CCCCCCCCCCCCC)NC(=O)CCCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 WVVWYQOPRPVQFM-QODCBXQFSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 101710095339 Apolipoprotein E Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 168
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 59
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 59
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 55
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 45
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 claims description 24
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 claims description 23
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 23
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 18
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 17
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 16
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 13
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 claims description 10
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 claims description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 10
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 claims description 9
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 9
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 claims description 9
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 8
- 239000012491 analyte Substances 0.000 claims description 8
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 7
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 7
- FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N (3R,5S)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 claims description 6
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 5
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 claims description 4
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 claims description 4
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 3
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 claims description 3
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 claims description 3
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims description 3
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 claims description 3
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims description 3
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims description 3
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 claims description 2
- 238000005305 interferometry Methods 0.000 claims description 2
- 230000010287 polarization Effects 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 670
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 157
- 150000002305 glucosylceramides Chemical class 0.000 description 115
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 77
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- HLIJNIKSBCIDGO-QKLMXXKVSA-N beta-D-galactosyl-(1->4)-beta-D-glucosyl-(1<->1)-N-hexadecanoylsphingosine Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HLIJNIKSBCIDGO-QKLMXXKVSA-N 0.000 description 45
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 38
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 36
- 229940067626 phosphatidylinositols Drugs 0.000 description 35
- SXZWBNWTCVLZJN-NMIJJABPSA-N N-tricosanoylsphing-4-enine-1-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC SXZWBNWTCVLZJN-NMIJJABPSA-N 0.000 description 32
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 30
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 28
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 19
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 18
- KDEYEEYMIPNKIJ-OGIIFMLESA-N beta-D-galactosyl-(1->4)-beta-D-glucosyl-(1<->1)-N-tetracosanoylsphingosine Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KDEYEEYMIPNKIJ-OGIIFMLESA-N 0.000 description 16
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 14
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 13
- 229930183167 cerebroside Natural products 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 13
- 241000894007 species Species 0.000 description 13
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 12
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 12
- YMQZQHIESOAPQH-JXGHDCMNSA-N N-heptadecanoylsphingosine-1-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC YMQZQHIESOAPQH-JXGHDCMNSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 11
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 11
- -1 VLDL) Chemical compound 0.000 description 10
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JSPNNZKWADNWHI-PNANGNLXSA-N (2r)-2-hydroxy-n-[(2s,3r,4e,8e)-3-hydroxy-9-methyl-1-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoctadeca-4,8-dien-2-yl]heptadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)C(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CC\C=C(/C)CCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JSPNNZKWADNWHI-PNANGNLXSA-N 0.000 description 9
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 9
- RIZIAUKTHDLMQX-UHFFFAOYSA-N cerebroside D Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC)COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O RIZIAUKTHDLMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- POQRWMRXUOPCLD-GZXCKHLVSA-N beta-D-glucosyl-N-(tetracosanoyl)sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O POQRWMRXUOPCLD-GZXCKHLVSA-N 0.000 description 8
- DFELABABMXOKTD-IYFIADHGSA-N beta-D-glucosyl-N-eicosanoylsphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DFELABABMXOKTD-IYFIADHGSA-N 0.000 description 8
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 7
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 6
- 108010024284 Apolipoprotein C-II Proteins 0.000 description 6
- 102100039998 Apolipoprotein C-II Human genes 0.000 description 6
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 6
- 239000000091 biomarker candidate Substances 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000002705 metabolomic analysis Methods 0.000 description 6
- 230000001431 metabolomic effect Effects 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 101150102415 Apob gene Proteins 0.000 description 5
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 5
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 4
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 4
- RWKUXQNLWDTSLO-GWQJGLRPSA-N N-hexadecanoylsphingosine-1-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC RWKUXQNLWDTSLO-GWQJGLRPSA-N 0.000 description 4
- LQINJRUGTUOHGS-YPDYIYJKSA-N N-pentadecanoylsphingosine-1-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC LQINJRUGTUOHGS-YPDYIYJKSA-N 0.000 description 4
- LKQLRGMMMAHREN-YJFXYUILSA-N N-stearoylsphingosine-1-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC LKQLRGMMMAHREN-YJFXYUILSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KTKHFEPBOUGPQO-JOQHOESCSA-N alpha-Neu5Ac-(2->3)-beta-D-Gal-(1->4)-beta-D-Glc-(1<->1')-Cer(d18:1/22:0) Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KTKHFEPBOUGPQO-JOQHOESCSA-N 0.000 description 4
- NVMUTWNBCCAIGX-OIYRJNEJSA-N alpha-Neu5Ac-(2->3)-beta-D-Gal-(1->4)-beta-D-Glc-(1<->1')-Cer(d18:1/23:0) Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 NVMUTWNBCCAIGX-OIYRJNEJSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 4
- 208000006170 carotid stenosis Diseases 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 150000001784 cerebrosides Chemical class 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 4
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 4
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 206010051895 acute chest syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 3
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 3
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 description 3
- 150000008106 phosphatidylserines Chemical class 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000001269 time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000004724 ultra fast liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 102100037320 Apolipoprotein A-IV Human genes 0.000 description 2
- 102100037324 Apolipoprotein M Human genes 0.000 description 2
- 101710095646 Apolipoprotein M Proteins 0.000 description 2
- 102000018655 Apolipoproteins C Human genes 0.000 description 2
- 108010027070 Apolipoproteins C Proteins 0.000 description 2
- 102000013918 Apolipoproteins E Human genes 0.000 description 2
- 108010025628 Apolipoproteins E Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 102100035476 Serum paraoxonase/arylesterase 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710180981 Serum paraoxonase/arylesterase 1 Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010073614 apolipoprotein A-IV Proteins 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012615 high-resolution technique Methods 0.000 description 2
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 2
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 2
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHNKQIMGVNPMTC-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxy-3-octadecanoyloxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C IHNKQIMGVNPMTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- YZQLWPMZQVHJED-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanethioic acid S-[2-[[[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]-oxomethyl]amino]phenyl] ester Chemical compound C=1C=CC=C(SC(=O)C(C)C)C=1NC(=O)C1(CC(CC)CC)CCCCC1 YZQLWPMZQVHJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 3-cholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011244 Acrocallosal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 101710086822 Apolipoprotein C-IV Proteins 0.000 description 1
- 102100037322 Apolipoprotein C-IV Human genes 0.000 description 1
- 102000018757 Apolipoprotein L1 Human genes 0.000 description 1
- 108010052469 Apolipoprotein L1 Proteins 0.000 description 1
- 102000018619 Apolipoproteins A Human genes 0.000 description 1
- 108010027004 Apolipoproteins A Proteins 0.000 description 1
- 102000018623 Apolipoproteins M Human genes 0.000 description 1
- 108010027018 Apolipoproteins M Proteins 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- 102000006996 Aryldialkylphosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010008184 Aryldialkylphosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000004954 Biglycan Human genes 0.000 description 1
- 108090001138 Biglycan Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003780 Clusterin Human genes 0.000 description 1
- 108090000197 Clusterin Proteins 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- AERBNCYCJBRYDG-UHFFFAOYSA-N D-ribo-phytosphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(N)CO AERBNCYCJBRYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100055841 Danio rerio apoa1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710091951 Glycerol-3-phosphate acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025255 Haptoglobin Human genes 0.000 description 1
- 108050005077 Haptoglobin Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 102000017286 Histone H2A Human genes 0.000 description 1
- 108050005231 Histone H2A Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 102000011971 Sphingomyelin Phosphodiesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010061312 Sphingomyelin Phosphodiesterase Proteins 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N [(2r)-3-hexadecanoyloxy-2-[(9e,12e)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000019905 acrocephalosyndactyly Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- MZZLGJHLQGUVPN-HAWMADMCSA-N anacetrapib Chemical compound COC1=CC(F)=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CN1C(=O)O[C@H](C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)[C@@H]1C MZZLGJHLQGUVPN-HAWMADMCSA-N 0.000 description 1
- 229950000285 anacetrapib Drugs 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010002906 aortic stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036996 cardiovascular health Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006505 cellular lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 125000001549 ceramide group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000009614 chemical analysis method Methods 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012568 clinical material Substances 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 238000013211 curve analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N dihydrosphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(N)CO OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 150000002254 galactosylceramides Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007614 genetic variation Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 230000000512 lipotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000004460 liquid liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AERBNCYCJBRYDG-KSZLIROESA-N phytosphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](N)CO AERBNCYCJBRYDG-KSZLIROESA-N 0.000 description 1
- 229940033329 phytosphingosine Drugs 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000013139 quantization Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004141 reverse cholesterol transport Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- IMNTVVOUWFPRSB-JWQCQUIFSA-N sch-48461 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1N(C=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)[C@@H]1CCCC1=CC=CC=C1 IMNTVVOUWFPRSB-JWQCQUIFSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- OTKJDMGTUTTYMP-ZWKOTPCHSA-N sphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H](N)CO OTKJDMGTUTTYMP-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N torcetrapib Chemical compound COC(=O)N([C@H]1C[C@@H](CC)N(C2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)C(=O)OCC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N 0.000 description 1
- 229950004514 torcetrapib Drugs 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/92—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving lipids, e.g. cholesterol, lipoproteins, or their receptors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2405/00—Assays, e.g. immunoassays or enzyme assays, involving lipids
- G01N2405/04—Phospholipids, i.e. phosphoglycerides
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2570/00—Omics, e.g. proteomics, glycomics or lipidomics; Methods of analysis focusing on the entire complement of classes of biological molecules or subsets thereof, i.e. focusing on proteomes, glycomes or lipidomes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/32—Cardiovascular disorders
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/32—Cardiovascular disorders
- G01N2800/323—Arteriosclerosis, Stenosis
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/32—Cardiovascular disorders
- G01N2800/324—Coronary artery diseases, e.g. angina pectoris, myocardial infarction
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/32—Cardiovascular disorders
- G01N2800/325—Heart failure or cardiac arrest, e.g. cardiomyopathy, congestive heart failure
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/50—Determining the risk of developing a disease
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Un método para determinar si un sujeto se encuentra en riesgo de desarrollar, o padece aterosclerosis o enfermedad cardiovascular (CVD) y/o una o más de sus complicaciones, que comprende (a) determinar en una muestra de dicho sujeto la concentración o concentraciones de uno o más lípido(s), en el que (un) aumento o disminución de la concentración o concentraciones en dicha muestra, cuando se compara con una muestra de control, es (son) indicativo de que dicho sujeto padece o presenta un aumento del riesgo de desarrollar aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, en el que el uno o más lípido(s) cuyo aumento(s) de concentración se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre: Cer(d18:1/16:0) LacCer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/20:0), Cer(d18:1/24:1) LacCer(d18:1/20:0), GlcCer(d18:1/16:0) LacCer(d18:1/22:0) LacCer(d18:1/24:1), Cer(d18:0/24:1), y GlcCer(d18:1/18:0); y en el que el uno o más lípido(s) cuya disminución o disminuciones de concentración se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre: CE 20:3, CE 17:1, CE Total, Cer(d18:1/26:0), Cer(d18:1/26:1), PC 18:0/20:5, PC 16:0/20:5, PC 16:0/20:4, PC 35:3 (PC O-34:3), PC 16:0/16:1, PC 37:5 (PC O-38:5), PC 37:5 (PC O-36:5), PC 16:0/18:2, PC 40:5, PC 16:0/22:5, PC 18:0/20:3, y PC 16:0/22:6; o (b) determinar en una muestra de dicho sujeto una o más proporciones de lípido-lípido, en el que (un) aumento o disminución de la proporción o proporciones de lípido-lípido en dicha muestra, cuando se compara con una muestra de control, es (son) indicativo de que dicho sujeto padece o presenta un aumento del riesgo de desarrollar aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, en el que la una o más proporción o proporciones de lípido-lípido cuyo aumento(s) se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre: Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/26:0),Cer(d18:1/16:0)/PC 18:1/18:2 LacCer(d18:1/22:0)/PC 35:4 (PC O-36:4) LacCer(d18:1/24:1)/CE Total, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1, CE 19:1/LPC 20:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3, Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:2, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, PC 38:0/PC 38:5 LacCer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4, GlcCer(d18:1/26:1)/SM (d18:1/24:2-OH) (d18:1/25:1), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-34:3), GlcCer(d18:1/16:0)/LPC 18:2 LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH) LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4, DAG 16:1/16:1/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1), Cer(d18:1/16:0)/LPC 16:0, Cer(d18:1/16:0)/PC 16:0/20:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 33:2 (PC O-34:2), Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-36:3), Cer(d18:1/16:0)/PC 35:4 (PC O- 36:4), Cer(d18:1/16:0)/PC 36:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 33:3 (PC O-34:3), Cer(d18:1/24:1)/PC 33:3 (PC O-34:3), Cer(d18:1/24:1)/PC 35:4 (PC O-36:4), Cer(d18:1/16:0)/PC 36:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 18:0/18:2, Cer(d18:1/22:0)/PC 40:7, Cer(d18:1/22:0)/PC 39:0 (PC O-40:0), Cer(d18:1/24:1)/PC 32:1, Cer(d18:1/16:0)/PC 32:1, Cer(d18:1/24:1)/PC 38:4, Cer(d18:1/24:1)/PC 34:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:1, Cer(d18:1/24:1)/PC 34:3, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:3, PC 18:0/20:3/PC 33:3 (PC O-34:3), y PC 38:0/PC 35:6 (PC O-36:5); y en el que la una o más proporción o proporciones de lípido-lípido cuya disminución o disminuciones se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre: Cer(d18:1/24:0)/Cer(d18:1/24:1), Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/16:0), CE 20:4/GlcCer(d18:1/16:0), CE 16:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), CE 18:1/Cer(d18:1/16:0), CE 22:6/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 18:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/GlcCer(d18:1/16:0), CE 16:0/GlcCer(d18:1/16:0), LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1 CE Total/LacCer Total, CE 20:4/Cer(d18:1/24:1 CE 16:1/DAG 16:1/16:1, CE 18:2/Cer(d18:1/24:1), CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:0/24:0)/DAG 16:1/16:1, GD3-d18:1/16:0/GlcCer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/26:1), GM3- d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/18:0/GlcCer(d18:1/24:1), PC 16:0/18:2/PE 36:2, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/LPC 16:0, Cer(d18:0/22:0)/PE 36:2, PC 32:1/PC 36:1, PC 34:1/PE 36:2, PC 34:2/PE 36:2, PC 34:3/PE 36:2, PC 36:2/PE 36:2, y PC 36:4/PC 38:0; o (c) determinar en una muestra de dicho sujeto una o más proporciones de lípido-concentración clínica, en el que (un) aumento o disminución de la proporción o proporciones de lípido-concentración clínica en dicha muestra, cuando se compara con una muestra de control, es (son) indicativo de que dicho sujeto padece o presenta un aumento del riesgo de desarrollar aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, en el que la una o más proporción o proporciones de lípido-concentración clínica cuyo aumento(s) se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre: Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I, LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I, Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II, Cer(d18:1/16:0)/HDL, GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I, Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-I, Cer(d18:0/24:1)/éster de colesterol, Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I, GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I, LacCer(d18:1/22:0)/éster de colesterol HDL, Cer(d18:1/24:1)/éster de colesterol HDL, LacCer(d18:1/22:0)/colesterol total, Cer(d18:1/24:1)/colesterol total, Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II, LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I, Cer(d18:1/24:1)/HDL, DAG 16:1/16:1/HDL, GlcCer(d18:1/24:1)/HDL, GlcCer(d18:1/26:1)/HDL, GM3-d18:1/16:0/HDL, GM3-d18:1/24:1/HDL, Cer(d18:1/24:1)/Col, GM3- d18:1/24:2/HDL, Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína B, Cer(d18:1/16:0)/colesterol HDL, Cer(d18:5 1/16:0)/éster de colesterol HDL, Cer(d18:1/16:0)/fosfolípido de HDL, Cer(d18:1/16:0)/colesterol total, Cer(d18:1/16:0)/Col, Cer(d18:1/16:0)/éster de colesterol, Cer(d18:1/16:0)/colesterol libre, Cer(d18:1/16:0)/fosfolípido de LDL, Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína E, Cer(d18:1/16:0)/índice de masa corporal, Cer(d18:1/16:0)/fosfolípido, Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-II, Cer(d18:1/24:1)/éster de colesterol, Cer(d18:1/24:1)/LDL, Cer(d18:1/24:1)/fosfolípido de LDL, y PC 18:0/20:3/VLDL apolipoproteína B; y en el que la una o más proporción o proporciones de lípido-concentración clínica cuya disminución o disminuciones se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre: Cer(d18:0/24:0)/TG, Cer(d18:1/24:0)/TG, LPC 18:2/apolipoproteína C-III, SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2- OH)/ácidos grasos libres, CE 18:2/apolipoproteína C-III, CE 20:4/apolipoproteína C-III, DAG 18:1/18:2/TG, PC 18:0/20:3ATG, CE 18:2/TG, SM (d18:1/18:1)/TG, PI 38:3/TG, GD3-d18:1/16:0/TG, LacCer(d18:1/22:0)/TG, GM3-d18:1/21:0/TG, GD1-d18:1/16:0/TG, GM3-d18:1/18:0/TG, PC 16:0/18:2ATG, CE 16:1/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG, PC 18:2/18:2/TG, CE 16:1/Col, Cer(d18:1/18:0)/TG, Cer(d18:1/24:0)/Col, PC 18:1/18:2/apolipoproteína C-III, C 39:0 (PC O-40:0)/ácidos grasos libres, PC 40:7/ácidos grasos libres, PC 16:0/16:1/TG, PC 16:0/18:1/TG, PC 16:0/20:4/TG, PC 16:0/22:5/TG, PC 16:0/22:6/TG, PC 18:0/18:2/TG, PC 30:0/TG, PC 32:1/TG, PC 34:1/TG, PC 34:2/TG, PC 34:3/TG, PC 35:2/TG, PC 36:2/TG, PC 36:4/TG, PC 38:3/TG, PC 38:4/TG, PC 40:6/TG, PC 35:2 (PC O-36:2)/TG, PC 18:0/20:5/TG, PC 32:0/TG, PC 35:2 (PC O-34:2)/TG, PC 16:0/20:5/TG, y PC 36:5/TG.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCIÓN
Biomarcadores lipidómicos para aterosclerosis y enfermedad cardiovascular Campo de la invención
La presente invención se refiere a métodos y usos que implican niveles de lípidos para diagnosticar, predecir, prevenir y/o tratar la aterosclerosis o enfermedad cardiovascular (CVD) complicaciones mortales y no mortales que incluye por ejemplo infarto de miocardio agudo y muerte. Los métodos incluyen el análisis de los niveles de lípidos de una muestra biológica, y compararlos con un control.
Antecedentes de la invención
En todo el mundo, las enfermedades cardiovasculares se encuentran entre las principales causas de mortalidad y morbilidad con una prevalencia cada vez mayor. El inicio temprano y específico de medidas preventivas podría ser de gran beneficio y puede proporcionar una gran oportunidad para reducir la mortalidad y la morbilidad. Con este fin, es esencial la identificación precisa de las personas que todavía están asintomáticas pero con un riesgo elevado. Sin embargo, la evaluación tradicional de riesgos fracasa en el reconocimiento de una proporción sustancial de pacientes con alto riesgo, mientras que una gran proporción de individuos se clasifican como de riesgo intermedio, lo que deja con incertidumbre la gestión del paciente. Por lo tanto, se necesitan en gran medida estrategias adicionales para perfeccionar la evaluación de riesgos. Con este fin, los inventores han evaluado el papel de los nuevos biomarcadores lipidómicos como herramienta de diagnóstico para la aterosclerosis. Estos Enuevos biomarcadores se pueden usar para identificar a un individuo con un riesgo elevado de sucesos de ECV tales como angina de pecho, infarto de miocardio, apoplejía y muerte cardiovascular.
Las concentraciones de colesterol total, colesterol LDL o colesterol HDL en plasma o suero se han usado como criterio de referencia de biomarcadores para la predicción de riesgo de CVD/CAD. Sin embargo, una serie de pacientes con enfermedad arterial coronaria (CAD) o infarto de miocardio agudo (AMI) tienen niveles de LDL-C dentro del intervalo recomendado, lo que sugiere la necesidad de medidas de diagnóstico adicionales del riesgo residual. A partir de los primeros estudios de población a gran escala es evidente que estas mediciones se asocian con los criterios de valoración de riesgo de CAD y CAD, tales como AMI o muerte cardiovascular. Por lo tanto, hasta el momento las estrategias de tratamiento preventivo se han dirigido a reducir los niveles de LDL-C (principalmente mediante tratamiento con estatinas) y más recientemente también se han realizado intentos para elevar el HDL-C (por ejemplo, mediante inhibidores de CETP). Por otro lado, también se ha observado que la mitad de los pacientes con AMI realmente tienen niveles normales de colesterol LDL y que existe un riesgo residual sustancial de pacientes tratados con estatinas a pesar de una disminución del C-LDL. Además, las publicaciones recientes han demostrado que los niveles plasmáticos de apolipoproteína B (apoB), la proteína de superficie principal en partículas de LDL, y LDL-C, la cantidad de colesterol en esas partículas, están correlacionados y, considerados por separado, como factores de riesgo positivos. Los niveles en plasma de apolipoproteína A1, la proteína de superficie principal en partículas de HDL, y HDL-C, la cantidad de colesterol en esas partículas, también se correlacionan entre sí y, considerados por separado, como factores de riesgo negativos. Es importante destacar que, para una apoB habitual dada, se ha observado que un LDL-C menor asocia un riesgo mayor de AMI lo que apoya la opinión de que, como promedio, las partículas de LDL con bajo contenido de colesterol por partícula (partículas de LDL pequeñas y densas) son particularmente peligrosas. Por lo tanto, parece posible que el LDL-C se asocie directamente con las moléculas más peligrosas portadas por las partículas de LDL y que el LDL-C sea solo una medida indirecta del riesgo. Por lo tanto, es importante buscar moléculas por ejemplo especies de lípidos que desempeñen un papel activo en el desarrollo CAD.
El desequilibrio de metabolitos lipídicos es una causa probable de dislipidemia y la consiguiente aterosclerosis manifestada en su forma más grave es la placa aterosclerótica vulnerable. Las placas ateroscleróticas son formaciones moleculares complejas que contienen numerosos lípidos. Sin embargo, existen otros factores además de las placas ricas en lípidos o colesterol LDL que hacen de los lípidos un grupo atractivo de moléculas para estudios de CVD. Los lípidos están estrictamente regulados, lo que hace que los datos Lipidómicos sean robustos e informativos sobre el estado actual del organismo estudiado. Además, los lípidos son uno de los puntos culminantes de un sistema biológico, más el verdadero resultado que el factor predictivo. La combinación de los datos Lipidómicos con material clínico bioacumulado apropiado presenta una buena oportunidad para el descubrimiento de biomarcadores. Además, la lipidómica se puede usar como un indicador de eficacia y seguridad en el desarrollo de fármacos y en la evolución de sistemas teragnósticos. Los biomarcadores lipidómicos son los principales candidatos para un verdadero diagnóstico complementario en el área de la CVD y también presentan muchas oportunidades para una mejora de la medicina traslacional.
Los componentes básicos de la placa y los componentes de la lipoproteína que se cree que transportan los lípidos al sitio de la formación de la lesión ahora se pueden resolver con estudios Lipidómicos que correlacionan la estructura y la composición del lípido para funcionar y de ese modo la patogénesis de la enfermedad. Aunque el número de mediadores lipídicos en el cuerpo humano está abrumando su identificación y su cuantificación se ve facilitada por los avances en espectrometría de masas y bioquímica de los lípidos, que en la actualidad permiten la identificación y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
cuantificación de alto rendimiento simultáneo de cientos de especies de lípidos moleculares en varias clases de lípidos (Ejsing CS, et al: Global analysis of the yeast lipidome by quantitative shotgun mass spectrometry. Proc Natl Acad Sci U S A 2009, 106: 2136-2141; Stahlman M, et al: High-throughput shotgun lipidomics by quadrupole time-of- flight mass spectrometry. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2009 Hiukka A, et al: ApoCIII-enriched LDL in type 2 diabetes displays altered lipid composition, Increased susceptibility for sphingomyelinase, and increased binding to biglycan. Diabetes 2009, 58: 2018-2026; Linden D, et al: Liver-directed overexpression of mitochondrial glycerol-3-phosphate aciltransferase results in hepatic steatosis, increased triacylglycerol secretion and reduced fatty acid oxidation. FASEB J 2006, 20: 434-443) denominados de forma colectiva lipidoma. Los estudios Lipidómicos identifican la distribución celular de lípidos y describen sus mecanismos, interacciones y dinámica bioquímicos. De forma importante, la lipidómica cuantifica la composición química exacta de los lipidomas (Han X, Gross RW: Global analyses of cellular lipidomes directly from crude extracts of biological samples by ESI mass spectrometry: a bridge to lipidomics. J Lipid Res 2003, 44: 1071-1079).
Debido tanto a la sensibilidad como a la selectividad de la lipidómica, hoy en día se pueden analizar incluso las cantidades de muestra más pequeñas. El grueso de los datos lipídicos en la técnica en la actualidad presenta a los lípidos en un formato de composición de total, es decir fosfatidilcolina (PC) 34:1 (Brugger B, et al: Quantitative analysis of biological membrane lipids at the low picomole level by nanoelectrospray ionization tandem mass spectrometry. Proc Natl Acad Sci U S A 1997, 94: 2339-2344) en la que el lípido molecular y las colas del ácido graso unido permanecen sin identificar. La identificación de las especies lipídicas moleculares, por ejemplo, PC 16:0/18:1 (Ekroos K, et al: Charting molecular composition of phosphatidylcholines by fatty acid scanning and ion trap MS3 fragmentation. J Lipid Res 2003, 44: 2181-2192) es la característica principal de la lipidómica avanzada, que suministra especies lipídicas altamente resueltas en lugar de información de ácidos grasos totales. Por ejemplo, se revela la información del tipo de ácidos grasos y sus posiciones de unión en la estructura principal de glicerol que forma la molécula de PC en particular. Existen técnicas convencionales tales como cromatografía en capa fina combinada con cromatografía de gases pero éstas no solamente requieren cantidades de muestra considerablemente grandes y una preparación de la muestra laboriosa, pero no suministran las especies lipídicas moleculares. A pesar de las múltiples técnicas de espectrometría de masas capaces de caracterizar entidades lipídicas, la mayoría de ellas todavía son incapaces de suministrar datos cuantitativos de alta calidad confiables en términos de concentraciones absolutas o casi absolutas. En el contexto de la presente invención, la tecnología preferente es la espectrometría de masas mediante ionización por electronebulización y puede utilizar lipidómica tanto de secuenciación aleatoria como dirigida para el descifrado exhaustivo y la cuantificación precisa de los lipidomas moleculares. La calidad y especificidad superiores de la lipidómica de secuenciación aleatoria y dirigida encontrarán los estándares reguladores rigurosos, tales como buenas directrices de práctica de laboratorio (GLP) cuando se organizan en el que el entorno adecuado. Usando estas tecnologías la cuantificación de hasta dos mil lípidos moleculares es posible incluso en un formato de alto rendimiento.
Ekroos et al., describen la lipidómica como una posible herramienta para identificar biomarcadores basados en lípidos para el diagnóstico y tratamiento de enfermedades, incluyendo la aterosclerosis (Ekroos K et al., Jury 2010 (publicado en línea el 28 de abril de 2010). "Lipidomics: a tool for studios of atherosclerosis". Current Atherosclerosis Reports. 12 (4): 273-281). De forma análoga Laaksonen et al., describen la lipidómica como una posible técnica para el estudio del papel de los lípidos en enfermedades y para predecir de forma potencial y tratar mejor la CVD (Laaksonen R et al., 1 de abril de 2010. "Lipidomics as a tool for atherosclerosis research." New Biotechnology. 27: S18-S19). También se ha discutido el potencial de la metabolómica para entender los mecanismos de la patología y como un enfoque para el descubrimiento de biomarcadores en enfermedades cardiovasculares (Waterman C et al., 1 Mar 2010. "Metabolomic strategies to study lipotoxicity in cardiovascular disease". Biochimica and Biophysica Acta. Mol. Cell Biology of Lipids. 1801 (3): 230-234). De forma análoga, Hu et al., discuten métodos analíticos para lipidómica y su aplicación en el descubrimiento de biomarcadores de enfermedad (Hu C et al., 15 de septiembre de 2009. "Analytical strategies in lipidomic and applications in disease biomarker discovery". J. Chromatographry". 877 (26): 2836-2846). Además, se ha descrito el potencial de la lipidómica para establecer nuevos biomarcadores sensibles para controlar la eficacia farmacológica y la seguridad de las estatinas y otros fármacos reductores de lípidos en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares (Janis M et al., junio de 2008. "Metabolomic strategies to identify tissue-specific effects of cardiovascular drugs." Expect Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 4 (6): 665-680).
El documento CN 101 522 910 A desvela un método de diagnóstico para determinar la miopatía inducida por estatina mediante la comparación de un perfil lipidómico de una muestra biológica con respecto a marcadores lipidómicos de referencia. La lipidómica también se ha usado previamente para comparar los perfiles lipídicos de pacientes que responden a tratamiento "buenos" y "malos" al tratamiento con simvastatina (Kaddurah-Daouk R et al., junio de 2010 (publicado en línea el 1 de abril de 2010). "Lipidomic analysis of variation in response to simvastatin in the Cholesterol and Pharmacogenetics Study." Metabolomics. 6 (2): 191-201; documento US2009/197242 A1; documento WO2007/127192 A2). El documento US 2009/029473 A1 describe biomarcadores basados en perfiles lipídicos y métodos para usar los biomarcadores para el diagnóstico y la detección de enfermedades neurodegenerativas y trastornos neurológicos. El documento WO 2004/085610 A2 desvela un método para la determinación del contenido de lípidos y/o composición de especies moleculares lipídicos y su cantidad directamente a partir de extractos lipídicos de una muestra biológica y el documento US 2004/143461 A1 desvela
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
métodos para generar, ensamblar, organizar, explotar, analizar y presentar datos metabolómicos (lipidómica) de lípidos.
La lipidómica es una herramienta para la diferenciación de pacientes basándose en sus perfiles lipídicos moleculares. La medicina y el diagnóstico personalizados permitidos por la lipidómica facilitará la misión del derecho individual a recibir el fármaco correcto en el momento y dosis correctos. Se han realizado varios trabajos que usan analitos que consisten en lípidos, proteínas y moléculas hidrófilas entre otros muchos para satisfacer las necesidades de la medicina personalizada.
Recientemente, se han usado identificaciones sistemáticas metabolómicas no dirigidas por hipótesis para identificar nuevos biomarcadores de CVD.
Por ejemplo, el documento WO2004/038381 desvela un método para facilitar de manera metabolómica el diagnóstico de una patología de un sujeto, o para predecir si un sujeto está predispuesto a tener una patología en la que el perfil de molécula pequeña de un sujeto se obtiene y se compara con un perfil de molécula pequeña convencional.
Además, Zhang et al., utilizaron una cromatografía líquida ultrarrápida acoplada con espectrometría de masas IT- TOF (UFLC/MS-IT-TOF) para estudiar los perfiles metabólicos en plasma y orina de ratas con aterosclerosis (Zhang F, et al: Metabonomics study of atherosclerosis rats by ultra fast liquid chromatography coupled with ion trap-time of flight mass spectrometry. Talanta 2009, 79: 836-844). Sus observaciones sugieren que las anomalías en el metabolismo de fenilalanina, triptófano, ácidos biliares, y aminoácidos podría estar relacionado con el desarrollo de aterosclerosis. Además, Zha et al., identificaron una identificación genética metabólica de veintiún compuestos en hámsters que podrían ser un marcador potencial para el desarrollo de aterosclerosis (Zha W, et al: Metabonomic characterization of early atherosclerosis in hamsters with induced cholesterol. Biomarkers 2009, 14: 372-380).
De forma más específica, el documento US2008/0085939 se refiere al uso de esfingolípidos específicos, especialmente fitoesfingosina, esfingosina y/o esfinganina a la prevención y/o tratamiento de procesos inflamatorios asociados con aterosclerosis. Esto se basa en la observación de que los esfingolípidos tienen un efecto antiinflamatorio. De forma análoga, el documento WO2008/148857 desvela un método para evaluar el riesgo de enfermedades cardiovasculares en un paciente (incluyendo aterosclerosis) mediante el aislamiento de la fracción y de HDL y subfracción de una muestra de sangre del paciente. Los componentes de la fracción de HDL o la subfracción a medir fueron Esfingosina-1-Fosfato (S1P), esfingomielina (SM) y Apolipoproteína A-I (apoA-1).
El documento WO2008/11943 desvela adicionalmente marcadores para detectar enfermedad arterial coronaria que pueden indicar que un paciente presenta riesgo de tener o desarrollar enfermedad arterial coronaria. Estos incluyen 15 moléculas de "primera elección" que fueron: éster de Colesterol C18:3, Fosfatidilcolina C32:1, Alanina, Lípido (principalmente VLDL), Lisina, Ácido hexadecanoico, Fosfatidilcolina C36:2, Formiato, Fosfatidilcolina C32:2, C18:2 (Ácido Linoleico), Colesterol, C 18:2 Lisofosfatidilcolina, Fosfatidilcolina C36:3, Fosfatidilcolina C34:4 y Fosfatidilcolina C34:3.
Además, el documento US2007/0099242 describe un método para determinar si un sujeto se encuentra en riesgo de desarrollar, o padece enfermedades cardiovasculares. El método implica la determinación de un cambio en la cantidad de biomarcador en la muestra biológica o subfracción de HDL de la misma, en comparación con una muestra de control, en la que el biomarcador es al menos uno de Apolipoproteína C-IV ("ApoC-IV"), Paraoxonasa 1 ("PON-1"), Factor 3 de Complemento ("C3"), Apolipoproteína A-IV ("ApoA-IV"), Apolipoproteína E ("ApoE"), Apolipoproteína LI ("ApoL1"), Factor C4 de Complemento ("C4"), Factor C4B1 de Complemento ("C4B1"), Histona H2A, Apolipoproteína C-II ("ApoC-II"), Apolipoproteína M ("ApoM"), Vitronectina, Proteína relacionada con Haptoglobina y Clusterina. El documento también desvela un método para detectar la presencia de una o más lesiones aterosclerótica en el que se detecta un cambio en la cantidad de un biomarcador en la muestra biológica o subfracción de HDL de la misma, en comparación con una muestra de control y en el que el biomarcador se selecciona entre PON-1, C3, C4, ApoE, ApoM y C4B1. Todos los biomarcadores mencionados en el presente documento son biomarcadores proteicos o lipoproteicos.
A partir del trabajo mencionado anteriormente no se puede extrapolar que el análisis de lípidos proporcionará, por defecto, un biomarcador de CVD. Los intentos analíticos tempranos para encontrar biomarcador específicos, que también han incluido algunos analitos lipídicos no generaron nuevos hallazgos de biomarcadores lipídicos de valor clínico. La presente invención identifica biomarcadores de CVD mediante cuantificación absoluta, o casi absoluta, de especies lipídicas moleculares definidas en lugar de formación de perfiles de múltiples analitos. De forma importante, aunque muchos de los candidatos a biomarcador existentes son identificaciones genéticas compuestas de múltiples factores, en el presente documento del enfoque lipidómico muestra un valor que ya se encuentra en un nivel de especies individuales o proporciones de las mismas. La presente invención en el presente documento es la primera en la que se han medido y cuantificado las concentraciones de biomarcador lipídico, lo que añade por lo tanto más precisión a los hallazgos y lo que permite un uso preciso del biomarcador basado en lípido. En el presente documento los biomarcadores lipídicos no se han relacionado con la predicción de riesgo de CVD en las publicaciones mencionadas anteriormente. Otra fase de precisión se alcanzó a través de una selección cuidadosa de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
los pacientes ya que es importante tener en cuenta los factores que pueden influir en las concentraciones de lípido medidas. Por lo tanto, los inventores excluyeron usuarios de estatinas, casos emparejados y controles para niveles de apoB (particular de vehículo lipídico principal en sangre) e incluyeron solamente seres del sexo masculino. A pesar de los esfuerzos previos que se han descrito anteriormente, los inventores usaron plataformas dirigidas específicas en un entorno de tecnología singular para analizar las especies de lípidos en particular.
La tecnología y el modo en que se aplica en el contexto de la enseñanza de la invención que se presenta en el presente documento se diferencia de los esfuerzos similares en el campo inter alia debido a los siguientes criterios. En la preparación de la muestra, las muestras se controlan estrictamente y se tratan de forma idéntica para evitar artefactos potenciales que podrían surgir de una manipulación inadecuada. En relación con la presente invención, las muestras se descongelaron lentamente con cuidado en hielo y directamente a partir de ese momento se sometieron a una extracción de lípidos automatizada realizada a medida que posee en la actualidad la precisión más elevada en manipulación de lípidos, y por lo tanto se minimizan los errores potenciales. Además, los ciclos de congelación-descongelación de muestras se controlaron estrictamente ya que esto puede influir de forma drástica en las estabilidades de los lípidos. La extracción de lípidos automatizada se basa en el método de Folch y colaboradores (Folch J, et al: A simple method for the isolation and purification of total lipids from animal tissue s. J Biol Chem 1957, 226 (1): 497-509) que usa cloroformo y metanol. Este método es preferente cuando se va a extraer una amplia gama de clases de lípidos, de polares a no polares, con recuperaciones óptimas evitando de ese modo la pérdida de especies de lípidos. Los lípidos no endógenos específicos de la clase de los lípidos, cuándo se pueden aplicar, se usaron como patrones internos para ganar la precisión más elevada en la identificación (minimizarlos falsos positivos) y cuantificación monitorizada de especies de lípidos moleculares. De este modo las cantidades absolutas o semiabsolutas de lípidos moleculares endógenos se determinaron con la precisión más elevada que se puede conseguir con las tecnologías que existen en la actualidad. Los lípidos endógenos y sus respectivos patrones se monitorizaron al nivel del lípido molecular. De este modo, no solamente se minimizaron las identificaciones de falsos positivos, sino que también se pudieron determinar y cuantificar de forma precisa lípidos moleculares. La calidad del análisis se controló estrictamente usando un nuevo sistema de control de calidad. Este estaba controlado principalmente por múltiples patrones internos (IS), patrones externos (ES), proporciones de IS/ES, y muestras de control instrumental. Controlando estos componentes de forma rigurosa, se identificaron rápidamente los casos aparte técnicos y biológicos y se rechazaron del análisis adicional. Para obtener la mejor precisión en sensibilidad, selectividad y cuantificación para cada lípido molecular se usaron diferentes plataformas dirigidas. Algunos lípidos se analizan mejor usando cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) o cromatografía líquida de rendimiento ultra elevado (UHPLC) combinada con monitorización de reacción múltiple basada en espectrometría de masas (MRM) mientras que otros se analizan mejor mediante infusión directa en combinación con técnicas de barrido iónico y de barrido de pérdida neutral basadas en espectrometría de masas.
Sumario de la Invención
La presente invención proporciona nuevos marcadores lipidómicos para predecir el desarrollo de aterosclerosis o enfermedades cardiovasculares (CVD). De forma específica, se ha encontrado que las moléculas del lípido, proporciones de lípido-lípido y proporciones de lípido-concentración clínica que se proporcionan en el presente documento, cuando presentan un aumento o disminución del nivel -- según sea el caso -- en muestras de pacientes ateroscleróticos o con CVD, son marcadores lipidómicos útiles para los métodos ilusos de acuerdo con la presente invención. Estos marcadores sensibles y específicos se sometieron a ensayo de forma específica para presentar valores de diagnóstico y pronóstico superiores en comparación con los marcadores usados clínicamente en la actualidad predictivos de aterosclerosis y CVD. Por lo tanto la presente invención representa una ventaja significativa con respecto a otros marcadores que se usan en la actualidad para diagnosticar y/o predecir aterosclerosis o CVD, marcadores que incluyen LDL-C, colesterol total en plasma/suero y Apolipoproteína B y A1. Por lo tanto, los marcadores lipidómicos que se proporcionan en el presente documento permiten un mejor diagnóstico o evaluación del riesgo de desarrollar aterosclerosis o CVD y/o complicaciones de CVD mayores tales como AMI o muerte por CVD.
De acuerdo con la presente invención, en el presente documento se desvelan inter alia métodos para determinar el riesgo de un paciente para desarrollar CVD, determinar los signos de alerta temprana de CVD en dicho paciente, determinar o predecir la aparición de aterosclerosis en un paciente; y/o predecir y/o diagnosticar CVD y/o complicaciones por CVD, incluyendo muerte, infarto de miocardio (MI), angina de pecho, ataque isquémico transitorio (TIA) y apoplejía.
Por lo general los métodos de acuerdo con la invención comprenden las etapas de: a) proporcionar una muestra biológica de un sujeto antes de o durante la aterosclerosis; b) determinar una concentración de lípidos, proporción de lípido-lípido, o proporción de lípido-concentración clínica o (a) perfil o perfiles correspondientes de dicha muestra (es decir, determinar la información sobre un marcador lipidómico de acuerdo con la invención); y c) comparar dicho concentración de lípido, proporción de lípido-lípido, o proporción de lípido-concentración clínica determinadas o dicho perfil o perfiles correspondientes con respecto a la concentración de lípido, proporción de lípido-lípido, o proporción de lípido-concentración clínica correspondiente o el perfil o perfiles correspondientes en control.
El control puede ser una muestra de un individuo sano. También puede ser una muestra que representa una
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
combinación de muestras de una población generalizada de individuos sanos. Como alternativa, el control puede ser un conjunto de datos con respecto a un marcador lipidómico de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, información sobre la concentración de (a) lípido o lípidos, proporción o proporciones de lípido-lípido, o proporción o proporciones de lípido-concentración clínica de acuerdo con la presente invención en una muestra cuando se toma a partir de un individuo sano, o en una combinación de muestras cuando se toman de una población generalizada de individuos sanos. Dicha información, y por lo tanto conjunto de datos correspondientes, se pueden haber determinado, calculado o extrapolado previamente, o puede ser que todavía se tengan que determinar, calcularon extrapolar, o también se pueden tomar de la bibliografía.
Como se ha mencionado anteriormente, el marcador lipidómico a comparar entre la muestra del sujeto y el control (o muestra de control) puede ser una o más de la concentración o concentraciones de lípidos, proporción o proporciones de lípido-lípido, o proporción o proporciones de lípido-concentración clínica o combinaciones de los mismos, es decir, el perfil o perfiles correspondientes, como se describe y se reivindican el presente documento. En este sentido, el control o la muestra de control permite el establecimiento del valor inicial o punto de partida del marcador lipidómico.
En relación con todos los aspectos de realizaciones de la invención que se describen y se reivindican en el presente documento, la determinación de la concentración o concentraciones de lípidos, la proporción o proporciones de lípido-lípido o la proporción o proporciones de lípido-concentración clínica se realiza por lo general usando un ensayo. La recogida de información sobre un marcador lipidómico (es decir, la concentración o concentraciones de (un) lípido o lípidos, proporción o proporciones de lípido-lípido, o proporción o proporciones de lípido-concentración clínica o combinaciones de los mismos, es decir, el perfil o perfiles correspondientes de la muestra de un paciente y, cuando sea apropiado, una muestra de control correspondiente, se puede realizar con diversas técnicas de análisis químico y de alta resolución. Las técnicas analíticas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, espectrometría de masas y espectroscopía de resonancia nuclear. Cualquier técnica de alta resolución capaz de resolver lípidos individuales o clases de lípidos y proporcionar información estructural de los mismos se puede usar para recoger la información sobre el marcador lipidómico en cuestión, por ejemplo, el perfil lipídico de la muestra biológica. La recogida de la información sobre el marcador lipidómico con espectrometría de masas (MS) es una de las realizaciones preferentes de la presente invención. El instrumento de MS se puede acoplar a un método directo de infusión de muestra, tal como un dispositivo de fuente iónica de nanoflujo robótico, o a un método de separación de alto rendimiento tal como cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) o cromatografía líquida de ultra rendimiento (UPLC).
De nuevo de acuerdo con todos los aspectos y realizaciones que se describen y se reivindican en el presente documento, tanto la muestra del sujeto como la muestra de control es preferentemente una muestra de sangre, más preferentemente una muestra de plasma sanguíneo, o también preferentemente una muestra de suero sanguíneo. También puede ser una fracción de sangre, plasma sanguíneo o suero sanguíneo, por ejemplo, una fracción de lipoproteína. Una muestra de sangre se puede preparar y plasma o suero, o fracciones de los mismos, se pueden separar de la misma con técnicas bien conocidas para la persona con experiencia en la materia. Como alternativa, tanto la muestra del sujeto como la muestra de control también pueden ser una muestra de tejido, por ejemplo, tejido arterial, tal como tejido de la arteria carótida, o material plaquetario arterial, tal como material plaquetario de la arteria carótida.
Los marcadores lipidómicos de la presente invención permiten una predicción más temprana de la aterosclerosis o CVD o complicaciones por CVD mortales y no mortales. Esto facilitará una intervención más temprana, menos desarrollo y padecimiento de síntomas y disminución de la morbilidad asociada con CVD. Por lo tanto, los marcadores lipidómicos que se describen y se reivindican en el presente documento permiten una adaptación individual de intervención farmacológica para pacientes que padecen lo que se encuentran en riesgo de desarrollar aterosclerosis o CVD o sus complicaciones.
En otras palabras, la presente invención desvela marcadores lipídicos de diagnóstico y/o predictivos y proporciones de lípido-lípido o lípido-concentración clínica para uso en el diagnóstico o predicción de aterosclerosis o CVD o sus complicaciones tales como muerte debida a AMI o CVD. La invención usa la medición de concentraciones de lípidos, proporciones de lípido-lípido y/o lípido-concentración clínica para determinar el riesgo de dicho sujeto para desarrollar CVD; determinar signos de alerta tempranos de CVD en dicho sujeto; determinado predecir la aterosclerosis en un sujeto; y/o predecir y/o diagnosticar CVD. El sujeto puede haber padecido previamente un suceso de enfermedad cardiovascular tal como angina de pecho, infarto de miocardio, apoplejía y muerte cardiovascular. La CVD puede ser o no un resultado de la aterosclerosis.
Por consiguiente, en un aspecto de la invención, se proporciona un método para determinar si un sujeto se encuentra en riesgo de desarrollar, o padece aterosclerosis o enfermedad cardiovascular (CVD) y/o una o más de sus complicaciones, tales como muerte debida a AMI o CVD, comprendiendo dicho método la determinación, en una muestra de dicho sujeto, la concentración o concentraciones de uno o más lípido(s), en el que (un) aumento o disminución de la concentración o concentraciones en dicha muestra, cuando se compara con una muestra de control, es (son) indicativo de que dicho sujeto padece o presenta un aumento del riesgo de desarrollar aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, tales como muerte debida a AMI o CVD, en el que el
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
uno o más lípido(s) cuyo aumento de concentración se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
Cer(d18:0/22:0), Cer(d18:0/24:0), Cer(d18:0/24:1), Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/20:0),
Cer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/16:0), GlcCer(d18:1/18:0) LacCer(d18:1/18:0) LacCer(d18:1/20:0)
LacCer(d18:1/22:0) LacCer(d18:1/24:1), LacCer Total, LacCer(d18:1/24:0), Cer Total, GlcCer(d18:1/24:0), GlcCer Total y LacCer(d18:1/16:0);
y en el que el uno o más lípido(s) cuya disminución o disminuciones de concentración se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
CE 14:0, CE 16:0, CE 17:1, CE 20:3, PC 35:3 (PC O-34:3), Cer(d18:0/24:0), GD3-d18:1/16:0, PC 16:0/16:1, PC 37:5 (PC O-38:5), SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), SM (d18:1/18:1), SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), CE Total, GD3 Total, PC O Total, PC Total, PC 16:0/20:4, CE 18:0, Cer(d18:1/26:1), CE 15:0, SM (d18:1/15:0)(d18:1/14:1 -OH), GM3-d18:1/18:0, PC 37:5 (PC O-36:5), GM3-d18:1/21:0, PC 16:0/18:2, PI Total, SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH), Cer(d18:1/26:0), PC 18:0/20:5, PI 38:3, PC 40:5, GM2-d18:1/18:0, GM2 Total, GD1-d18:1/16:0, PC 16:0/20:5, PC 16:0/22:5, PC 18:0/20:3, PC 16:0/22:6, PI 38:4, y PC 16:0/20:4 (véanse las Tablas 2, 5, 8 y 11).
En una realización preferente, el uno o más lípido(s) cuyo aumento(s) de concentración se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
Cer(d18:0/22:0), Cer(d18:0/24:0), Cer(d18:0/24:1), Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/24:1),
GlcCer(d18:1/16:0), GlcCer(d18:1/18:0) LacCer(d18:1/18:0) LacCer(d18:1/20:0) LacCer(d18:1/22:0), y
LacCer(d18:1/24:1).
En otra realización preferente, el uno o más lípido(s) cuya disminución (disminuciones) en concentración se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
CE 16:0, CE 17:1, PC 35:3 (PC O-34:3), CE 14:0, CE 20:3, CE Total, Cer(d18:0/24:0), GD3-d18:1/16:0, PC 16:0/16:1, PC 37:5 (PC O-38:5), SM (d18:1/18:1), SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2- OH), GD3 Total, y PC Total (véanse las Tablas 14 y 15).
En una realización particularmente preferente, el uno o más lípido(s) cuyo aumento(s) de concentración se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
Cer(d18:1/16:0) LacCer(d18:1/22:0), y LacCer(d18:1/24:1).
En otra realización particularmente preferente, el uno o más lípido(s) cuya disminución (disminuciones) en concentración se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
CE 14:0 y CE 20:3 (véase la Tabla 20).
En una realización alternativa la presente invención se refiere a un método para determinar si un sujeto se encuentra en riesgo de desarrollar, o padece aterosclerosis o enfermedad cardiovascular (CVD) y/o una o más de sus complicaciones tales como muerte debida a AMI o CVD, que comprende la determinación en una muestra de dicho sujeto una o más proporción o proporciones de lípido-lípido, en el que (un) aumento o disminución de la proporción o proporciones de lípido-lípido en dicha muestra, cuando se compara con una muestra de control, es (son) indicativo de que dicho sujeto padece o presenta un aumento del riesgo de desarrollar aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones tales como muerte debida a AMI o CVD, en el que la una o más proporción o proporciones de lípido-lípido cuyo aumento(s) se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
CE 19:1/LPC 20:4, Cer(d18:1/16:0)/LPC 16:0, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:2,
Cer(d18:1/16:0)/PC 16:0/20:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 18:1/18:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 33:2 (PC O-34:2),
Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-36:3), Cer(d18:1/16:0)/PC 35:4 (PC O-36:4), Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 33:3 (PC O-34:3), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/18:0),
Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH),
Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH),
Cer(d18:1/16:0)/CE Total, Cer(d18:1/16:0)/LPC Total, Cer(d18:1/16:0)/PC Total, Cer(d18:1/20:0)/LPC 18:2, Cer(d18:1/22:0)/LPC 18:2, Cer(d18:1/22:0)/PC 33:3 (PC O-34:3), Cer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0)(d18:1/23:1- OH), Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:2, Cer(d18:1/24:1)/PC 33:3 (PC O-34:3), Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/25:1)
(d18:1/24:2-OH), GlcCer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, GlcCer(d18:1/18:0)/LPC 18:2, GlcCer(d18:1/26:1)/SM
(d 18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH) LacCer(d18:1/18:0)/PC 36:4 LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4
LacCer(d18:1/22:0)/PC 18:0/20:4 LacCer(d18:1/22:0)/PC 35:4 (PC O-36:4) LacCer(d18:1/22:0)/PC 36:4 LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH) LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH) LacCer(d18:1/22:0)/CE Total, LacCer (d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4 LacCer(d18:1/24:1)/PC 18:0/20:4
LacCer(d18:1/24:1 )/PC 36:4 LacCer(d18:1/24:1)/CE Total, PC 38:0/PC 38:5, Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/26:0),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DAG 16:1/16:1 /PC 32:1, DAG 16:1/16:1/PI 38:4, GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), GM3- d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1), GlcCer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), y SM (d18:1/16:0) (d18:1/15:1- OH)/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), PC 18:0/20:3/PC33:3(PC O-34:3),GlcCer(d18:1/26:1)/LPC 18:2
LacCer(dl8:1/24:1)/CE Total, Cer(d18:1/24:1)/CE Total, LacCer (d18:1/22:0)/CE Total, CE 22:2/LPC 20:4, Cer(d18:1/20:0)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), Cer(d18:1/22:0)/CE Total, LacCer (d18:1/18:0)/PC 40:7, GlcCer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), Cer(d18:1/24:1)/PC35:4(PC O-36:4), Cer(d18:1/22:0)/SM (d 18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), Cer(d18:1/20:0)/CE Total, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 18:0/18:2, Cer(d18:1/22:0)/PC 40:7, Cer(d18:1/22:0)/PC 39:0 (PC O-40:0), GlcCer(d18:1/18:0)/LPC 18:1, CE 20:0/PC 40:4, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 36:2 LacCer(d18:1/16:0)/PC 35:2 (PC O-36:2), PC 39:7 (PC O-40:7)/CE Total, PC 38:0/CE Total, PC 38:0/PC 35:6 (PC O-36:5), LacCer Total/PC O Total, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/SM (d 18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), LPC 18:1/PC 32:1, Cer(d18:1/24:1)/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), GM3-d18:1/24:1/PC 32:1, DAG 16:1/16:1/PC 30:0, Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/18:1), GM3- d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1), GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), Cer(d18:1/16:0)/PC 32:1 LacCer(d18:1/16:0)/PC 40:6, Cer(d18:1/24:1)/PC 38:4, LPC 18:0/PC 32:1, Cer(d18:1/24:1)/PC 34:2, GM3- d18:1/24:2/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), GM3-d18:1/24:2/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/PC 34:2,
GlcCer(d18:1/16:0)/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/PC 36:4, GM3-d18:1/16:0/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), GM3- d18:1/24:1/PC 34:1, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:2, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 34:2, GM3-d18:1/16:0/PC 32:1, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:1, Cer(d18:1/24:1)/PC 34:3, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 34:1, GM3-d18:1/18:0/PC 32:1, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:3, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 34:3, LPC 16:0/SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH),
GlcCer(d18:1/20:0)/PC 34:3 y GlcCer(d18:1/18:0)/PC 34:3;
y en el que la una o más proporción o proporciones de lípido-lípido cuya disminución o disminuciones se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1), CE 20:4/GlcCer(d18:1/26:1), CE 16:1/LacCer Total, CE
22:6/LacCer(d18:1/22:0), CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 16:0/GlcCer(d18:1/16:0), CE
22:6/Cer(d18:1/16:0), CE 14:0/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 16:0/LacCer Total, CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), CE 16:0/LacCer(d18:1/22:0), CE 20:4/GlcCer(d18:1/24:1), CE 18:1/GlcCer(d18:1/16:0), CE 20:4/GlcCer(d18:1/16:0), CE 18:0/Cer(d18:1/16:0), LPC 20:4/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 16:0/Cer(d18:1/24:1), CE 17:1/LacCer(d18:1/22:0), CE 18:2/GlcCer(d18:1/16:0), CE 22:6/GlcCer(d18:1/16:0), CE Total/LacCer Total, CE 14:0/Cer(d18:1/24:1), CE 20:4/LacCer(d18:1/16:0), CE 22:6/LacCer Total, CE 22:6/LacCer(d18:1/24:1), CE 18:1/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/LacCer(d18:1/22:0), CE 16:0/LacCer(d18:1/16:0), CE 16:1/CE 22:2, CE 16:1/Cer(d18:1/24:1), CE 22:6/LacCer(d18:1/18:0), CE 22:6/LacCer(d18:1/20:0), CE 20:4/LacCer(d18:1/22:0), CE 20:4/Cer(d18:1/24:1), CE 16:1/CE 20:0, CE 20:4/Cer(d18:1/16:0), LPC 20:4/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 20:4/GlcCer Total, CE 20:4/LacCer Total, CE 20:4/SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH), LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1), CE 14:0/Cer(d18:1/16:0), CE 17:1/Cer(d18:1/16:0), CE 17:1/Cer(d18:1/24:1), CE 20:4/GlcCer(d18:1/18:0), CE 16:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:1/Cer(d18:1/24:1), CE 16:0/Cer(d18:1/24:1), CE 16:0/DAG 16:1/16:1, CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/DAG 16:1/16:1, CE 16:1/GM3-d18:1/24:1, CE 16:1/LPC 16:0, CE 18:2/Cer(d18:1/24:1), CE 18:2/DAG 16:1/16:1, CE 18:2/GlcCer(d18:1/24:1), CE 18:2/GM3-d18:1/24:1, CE 18:3/Cer(d18:1/24:1), CE 20:4/DAG 16:1/16:1, Cer(d18:0/22:0)/PE 36:2, Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:0/24:0)/DAG 16:1/16:1,
Cer(d18:1/24:0)/Cer(d18:1/24:1), GD3-d18:1/16:0/GlcCer(d18:1/24:1),
GlcCer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/26:1), GM3-d18:1/18:0/GlcCer(d18:1/24:1), GM3-d18:1/18:0/GM3-
d18:1/24:1, GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/21:0/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/22:1/GM3-
d18:1/24:1, GM3-d18:1/23:0/GM3-d18:1/24:1, PC 16:0/18:2/PE 36:2, PC 32:1/PC 36:1, PC 34:1/PE 36:2, PC 34:2/PE 36:2, PC 34:3/PE 36:2, PC 36:2/PE 36:2, SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH)/SM (d 18:1/24:1 )(d18:1/23:2-OH), SM (d18:1/18:1 )/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2- OH)/SM (d 18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)/Cer Total, CE 18:2/Cer(d18:1/22:0), PC 36:4/PC 38:0, CE 18:2/Cer Total, CE 20:4/Cer(d18:1/22:0), CE 18:1/LacCer(d18:1/16:0), CE 18:1/GlcCer(d18:1/18:0), CE 18:1/LacCer(d18:1/22:0), CE Total/LacCer Total, CE 18:1/LacCer Total, CE 18:1/LacCer(d18:1/24:1), CE 20:4/Cer(d18:1/24:1), LPC 18:2/LacCer(d18:1/22:0), CE 20:4/LacCer Total, CE 17:1 /LacCer(d 18:1/20:0), CE 20:4/LacCer(d18:1/24:1), CE 16:1/GlcCer(d18:1/18:0), LPC 20:4/PC 38:0, GM3- d18:1/20:0/GM3-d18:1/22:0, GM3-d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1, Cer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/16:0), GM3- d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1, CE 18:2/GlcCer(d18:1/26:1), CE 18:3/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/Cer(d18:1/24:1), GD3-d18:1/16:0/GM3-d18:1/24:1, Cer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/24:1), CE 16:1/LPC 16:0, CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/LPC 18:1, CE 16:1/DAG 16:1/16:1 y CE 16:1/LacCer(d18:1/16:0) (véanse las Tablas 3, 6, 9 y 12).
En una realización preferente, la una o más proporción o proporciones de lípido-lípido cuyo aumento se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
CE 19:1/LPC 20:4, Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:2, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, PC 38:0/PC 38:5
LacCer(d18:1/24:1 )/PC 16:0/20:4, GlcCer(d18:1/26:1)/SM (d18:1/24:2-OH) (d18:1/25:1), Cer(d18:1/16:0)/SM (d 18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), Cer(d18:1/16:0)/PC 18:1/18:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-34:3),
GlcCer(d18:1/16:0)/LPC 18:2 LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH) LacCer(d18:1/22:0)/PC 35:4 (PC O-36:4) LacCer(d18:1/24:1 )/CE Total, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1
LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4, Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/26:0), DAG 16:1/16:1/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), y GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En otra realización preferente, la una o más proporción o proporciones de lípido-lípido cuya disminución se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
CE 16:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), CE 20:4/GlcCer(d18:1/16:0), CE 18:1/Cer(dl8:1/16:0), CE 22:6/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 18:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/GlcCer(d18:1/16:0), CE 16:0/GlcCer(d18:1/16:0), LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1), CE Total/LacCer Total, CE 20:4/Cer(d18:1/24:1), CE 16:1/DAG 16:1/16:1, CE 18:2/Cer(d18:1/24:1), CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/24:0)/Cer(d18:1/24:1), Cer(d18:0/24:0)/DAG 16:1/16:1, Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/16:0), GD3-d18:1/16:0/GlcCer(d18:1/24:1),
GlcCer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/26:1), GM3-d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1,
GM3-d18:1/18:0/GlcCer(d18:1/24:1), PC 16:0/18:2/PE 36:2, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/Cer(d18:1/16:0), y CE 16:1/LPC 16:0 (véanse las Tablas 16 y 17).
En una realización particularmente preferente, la una o más proporción o proporciones de lípido-lípido cuyo aumento se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1 LacCer(d18:1/24:1)/CE Total, CE 19:1/LPC 20:4, y Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3; y la proporción de lípido-lípido cuya disminución se compara con respecto al control es:
CE 20:4/Cer(18:1/24:1) (véase la Tabla 20).
Además en otra realización alternativa la presente invención se refiere a un método para determinar si un sujeto se encuentra en riesgo de desarrollar, o padece aterosclerosis o enfermedades cardiovasculares (CVD) y/o una o más de sus complicaciones tales como muerte debida a AMI o CVD, que comprende la determinación en una muestra de dicho sujeto de una o más proporción o proporciones de lípido-concentración clínica, en el que (un) aumento o disminución de la proporción o proporciones de lípido-concentración clínica en dicha muestra, cuando se compara con una muestra de control, es (son) indicativo de que dicho sujeto padece o presenta un aumento del riesgo de desarrollar aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones tales como muerte debida a AMI o CVD, en el que la una o más proporción o proporciones de lípido-concentración clínica cuyo aumento se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre: Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl),
Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dl), Cer(d18:0/22:0)/éster de colesterol HDL (mg/dl), Cer(d18:0/24:1)/apolipoproteína A-II (mg/dl), Cer(d18:0/24:1)/éster de colesterol (mg/dl), Cer(d18:0/24:1)/éster de colesterol HDL (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína B (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína E (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/índice de masa corporal (kg/m2), Cer(d18:1/16:0)/éster de colesterol (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/colesterol libre (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/colesterol HDL (EDTA) (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/éster de colesterol HDL (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/fosfolípido de HDL (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/fosfolípido de LDL (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/fosfolípido (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dl), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dl), Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dl), Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-II (mg/dl), Cer(d18:1/24:1)/éster de colesterol (mg/dl), Cer(d18:1/24:1)/éster de colesterol HDL (mg/dl), Cer(d18:1/24:1)/colesterol total (EDTA) (mg/dl), GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl), GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dl), GlcCer(d18:1/16:0)/éster de colesterol (mg/dl), GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl), GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-II (mg/dl),
GlcCer(d18:1/18:0)/éster de colesterol (mg/dl), GlcCer(d18:1/26:1)/apolipoproteína A-II (mg/dl),
GlcCer(d18:1/26:1)/éster de colesterol (mg/dl) LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl)
LacCer(dl8:l/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dl) LacCer(d18:1/22:0)/éster de colesterol (mg/dl) LacCer(d18:1/22:0)/colesterol HDL (EDTA) (mg/dl) LacCer(d18:1/22:0)/éster de colesterol HDL (mg/dl) LacCer(d18:1/22:0)/colesterol LDL libre (mg/dl) LacCer(d18:1/22:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dl) LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dl) LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-II (mg/dl)
LacCer(d18:1/24:1)/éster de colesterol (mg/dl) LacCer(d18:1/24:1)/éster de colesterol HDL (mg/dl), PC 18:0/20:3/VLDL apolipoproteína B (mg/dl), Cer Total/apolipoproteína A-I (mg/dl), Cer Total/apolipoproteína A-II (mg/dl), LacCer Total/apolipoproteína A-I (mg/dl), LacCer Total/apolipoproteína A-II (mg/dl), dAg 16:1/16:1/HDL, GM3-d18:1/24:2/HDL, GlcCer(d18:1/26:1)/HDL, Cer(d18:1/24:1)/LDL, GM3-d18:1/16:0/HDL, Cer(d18:1/24:1)/Col, Cer(d18:1/16:0)/Col, Cer(d18:1/24:1)/HDL, GM3-d18:1/24:1/HDL, GlcCer(d18:1/24:1)/HDL, Cer(d18:1/16:0)/HDL, Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dl) LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína E (mg/dl), Cer(d18:1/24:1)/éster de colesterol HDL (mg/dl) LacCer(d18:1/22:0)/éster de colesterol HDL (mg/dl) LacCer(d18:1/24:0)/éster de colesterol HDL (mg/dl) LacCer(d18:1/24:0)/apolipoproteína C-II (mg/dl), GlcCer(d18:1/16:0)/éster de colesterol HDL (mg/dl) LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dl), LacCer Total/éster de colesterol HDL (mg/dl),
Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dl) LacCer(d18:1/22:0)/colesterol HDL (EDTA) (mg/dl),
Cer(d18:1/20:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl) LacCer(d18:1/24:0)/colesterol HDL (EDTA) (mg/dl)
LacCer(d18:1/18:0)/colesterol LDL (EdTA) (mg/dl), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl), GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl) LacCer(d18:1/16:0)/éster de colesterol HDL (mg/dl),
Cer(d18:1/24:1)/éster de colesterol (mg/dl), LacCer Total/apolipoproteína A-I (mg/dl), Cer(d18:1/20:0)/fosfolípido de HDL (mg/dl), LacCer Total/éster de colesterol (mg/dl) LacCer(d18:1/24:1)/LDL éster de colesterol (mg/dl), Cer(d18:1/24:1)/colesterol total (EDTA) (mg/dl), GlcCer(d18:1/24:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl) LacCer(d18:1/24:1)/colesterol LDL (EDTA) (mg/dl), Cer(d18:1/24:1)/fosfolípido de LDL (mg/dl), GlcCer
Total/apolipoproteína A-I (mg/dl) LacCer(d18:1/24:1)/colesterol LDL libre (mg/dl), Cer(d18:1/22:0)/éster de colesterol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(mg/dl) LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína B (mg/dl), Cer(d18:1/22:0)/colesterol LDL (EDTA) (mg/dl), Cer Total/éster de colesterol (mg/dl) LacCer(d18:1/16:0)/éster de colesterol (mg/dl), Cer(d18:1/22:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dl) LacCer(d18:1/24:1)/colesterol HDL libre (mg/dl), LacCer Total/LDL éster de colesterol (mg/dl), LacCer Total/colesterol LDL (EDTA) (mg/dl), Cer Total/colesterol total (EDTA) (mg/dl), LacCer Total/fosfolípido (mg/dl), GlcCer(d18:1/20:0)/éster de colesterol (mg/dl), LacCer Total/colesterol HDL libre (mg/dl), LacCer Total/apolipoproteína B (mg/dl) LacCer(d18:1/16:0)/LDL éster de colesterol (mg/dl), LacCer Total/fosfolípido de LDL (mg/dl) LacCer(d18:1/16:0)/colesterol LDL (eDtA) (mg/dl), GlcCer(d18:1/24:1)/HDL, DAG 16:1/16:1/HDL, Cer(d18:1/24:1 )/LDL, Cer(d18:1/24:1)/Col, y Cer(d18:1/16:0)/Col;
y en el que la una o más proporción o proporciones de lípido-concentración clínica cuya disminución se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
CE 14:0/ácidos grasos libres (mmol/l), CE 16:0/apolipoproteína C-III (mg/dl), CE 17:1/apolipoproteína C-III (mg/dl), CE 17:1/ácidos grasos libres (mmol/l), CE 17:1/glicerol libre (mg/dl), CE 18:0/apolipoproteína C-III (mg/dl), CE 18:1/apolipoproteína C-III (mg/dl), CE 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dl), CE 20:3/ácidos grasos libres (mmol/l), CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dl), CE 20:4/ácidos grasos libres (mmol/l), LPC 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dl), PC 18:1/18:2/apolipoproteína C-III (mg/dl), PC 39:0 (PC O-40:0)/ácidos grasos libres (mmol/l), PC 40:7/ácidos grasos libres (mmol/l), SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)/apolipoproteína C-III (mg/dl), SM (d 18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)/ácidos grasos libres (mmol/l), Sm (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH)/ácidos grasos libres (mmol/l), CE Total/apolipoproteína C-III (mg/dl), CE 14:0/TG, CE 16:0/TG, CE 16:1/Col, CE 16:1/TG, CE 18:0/TG, CE 18:2/TG, CE 18:3/TG, CE 20:4/TG, Cer(d18:0/22:0)/TG, Cer(d18:0/24:0)/TG, Cer(d18:0/24:1)/TG, Cer(d18:1/24:0)/TG, Cer(d18:1/26:0)/TG, DAG 18:1/18:2/TG, GD1-d18:1/16:0/TG, GD3-d18:1/16:0/TG, GM3- d18:1/18:0/TG, GM3-d18:1/21:0/TG, LacCer(d18:1/22:0)/TG, PC 16:0/16:1/TG, PC 16:0/18:1/TG, PC
16:0/18:2/TG, PC 16:0/20:4/TG, PC 16:0/22:5/TG, PC 16:0/22:6/TG, PC 18:0/18:2/TG, PC 18:0/20:3/TG, PC 18:2/18:2/TG, PC 30:0/TG, PC 32:1/TG, PC 34:1/TG, PC 34:2/TG, PC 34:3/TG, PC 35:2/TG, PC 36:2/TG, PC 36:4/TG, PC 38:3/TG, PC 38:4/TG, PC 40:6/TG, PC 35:2 (PC O-36:2)/TG, PI 36:2/TG, PI 38:3/TG, PI 38:4/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG, SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH)/TG, SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1 - OH)/TG, SM (d18:1/18:1 )/TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG, SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)/TG, CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dl), CE 14:0/apolipoproteína C-III (mg/dl), CE 20:4/ácidos grasos libres (mmol/l), LPC 20:4/ácidos grasos libres (mmol/l), PC O Total/proteína C reactiva (mg/dl), Cer(d18:1/24:0)/Col, CE 18:0/LDL, CE 18:2/LDL, Cer(d18:1/26:0)/Col, CE 18:2/Col, CE 20:5/LDL, CE 18:3/Col, CE 20:5/Col, PE 38:5/TG, CE 17:0/TG, CE 16:1/Col, Cer(d18:1/22:0)/TG, PE 38:4/TG, Cer(d18:1/18:0)/TG, CE 22:6/TG, CE 15:0/TG, DAG 18:1/18:2/TG, PC 18:0/20:5/TG, PC 32:0/TG, CE 16:0/TG, Cer(d18:1/24:0)/TG, CE 20:5/TG, PC 40:6/TG, GM3- d18:1/21:0/TG, SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)/TG, PC 35:2 (PC O-36:2)/TG, CE 18:3/TG, PC 35:2 (PC O- 34:2)/TG, PC 16:0/20:5/TG, CE 18:2/TG, CE 18:0/TG, PC 16:0/18:2/TG, PC 16:0/22:6/TG, CE 14:0/TG, PC 34:1/TG, SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH)/TG, PC 36:5/TG, PC 38:3/TG, PC 18:0/20:3/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG, PC 34:2/TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG, CE 16:1/TG, PC 18:2/18:2/TG y PC 32:1/TG. (Véanse las Tablas 4, 7, 10 y 13).
En una realización preferente, la una o más proporción o proporciones de lípido-concentración clínica cuyo aumento se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre: Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl), Cer(d18:0/24:1)/éster de colesterol (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl), Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dl), GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl), GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl) LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl) LacCer(d18:1/22:0)/éster de colesterol HDL (mg/dl), Cer(d18:1/24:1)/éster de colesterol HDL (mg/dl) LacCer(d18:1/22:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dl), Cer(d18:1/24:1)/colesterol total (EDTA) (mg/dl),
Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dl), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dl) LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/HDL, Cer(d18:1/24:1)/HDL, DAG 16:1/16:1/HDL, GlcCer(d18:1/24:1)/HDL, GlcCer(d18:1/26:1)/HDL, GM3-d18:1/16:0/HDL, GM3-d18:1/24:1/HDL, Cer(d18:1/24:1)/Col, y GM3-d18:1/24:2/HDL.
En otra realización preferente, la una o más proporción o proporciones de lípido-concentración clínica cuya disminución se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
LPC 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dl), SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH)/ácidos grasos libres (mmol/l), CE 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dl), CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dl), Cer(d18:0/24:0)/TG, DAG 18:1/18:2/TG, PC 18:0/20:3/TG, CE 18:2/TG, SM (d18:1/18:1)/TG, Cer(d18:1/24:0)/TG, PI 38:3/TG, GD3-d18:1/16:0/TG, LacCer(d18:1/22:0)/TG, GM3-d18:1/21:0/TG, GD1-d18:1/16:0/TG, GM3-d18:1/18:0/TG, PC 16:0/18:2/TG, CE 16:1/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG, PC 18:2/18:2/TG, y CE 16:1 /Col. (véanse las Tablas 18 y 19).
En una realización particularmente preferente, la proporción de lípido-concentración clínica cuyo aumento se compara con el control es: GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl) (véase la Tabla 20).
En otro aspecto la presente invención se refiere a un método para evaluar la eficacia de un tratamiento de aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones tales como muerte debida a AMI o CVD, en un sujeto, que comprende la determinación en una muestra de dicho sujeto de la concentración o concentraciones de uno o
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
más lípidos, en el que (un) aumento o disminución de la concentración o concentraciones en dicha muestra, cuando se compara con una muestra de control, es (son) indicativo de eficacia de dicho tratamiento, en el que el uno o más lípido(s) cuya disminución (disminuciones) en concentración se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
Cer(d18:0/22:0), Cer(d18:0/24:0), Cer(d18:0/24:1), Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/20:0),
Cer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/16:0), GlcCer(d18:1/18:0) LacCer(d18:1/18:0) LacCer(d18:1/20:0)
LacCer(d18:1/22:0) LacCer(d18:1/24:1), LacCer Total; LacCer(d18:1/24:0), Cer Total, GlcCer(d18:1/24:0), GlcCer Total y LacCer(d18:1/16:0);
y en el que el uno o más lípido(s) cuyo aumento(s) de concentración se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
CE 14:0, CE 16:0, CE 17:1, CE 20:3, PC 35:3 (PC O-34:3), Cer(d18:0/24:0), GD3-d18:1/16:0, PC 16:0/16:1, PC 37:5 (PC O-38:5), SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), SM (d18:1/18:1), SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), CE Total, GD3 Total, PC O Total, PC Total, PC 16:0/20:4, CE 18:0, Cer(d18:1/26:1), CE 15:0, SM (d18:1/15:0)(d18:1/14:1 -OH), GM3-d18:1/18:0, PC 37:5 (PC O-36:5), GM3-d18:1/21:0, PC 16:0/18:2, PI Total, SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH), Cer(d18:1/26:0), PC 18:0/20:5, PI 38:3, PC 40:5, GM2-d18:1/18:0, GM2 Total, GD1-d18:1/16:0, PC 16:0/20:5, PC 16:0/22:5, PC 18:0/20:3, PC 16:0/22:6, PI 38:4, y PC 16:0/20:4 (véanse las Tablas 2 y 5, 8 y 11).
En una realización preferente, el uno o más lípido(s) cuya disminución de concentración se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
Cer(d18:0/22:0), Cer(d18:0/24:0), Cer(d18:0/24:1), Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/24:1),
GlcCer(d18:1/16:0), GlcCer(d18:1/18:0) LacCer(d18:1/18:0) LacCer(d18:1/20:0) LacCer(d18:1/22:0), y
LacCer(d18:1/24:1).
En otra realización preferente, el uno o más lípido(s) cuyo aumento de concentración se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
CE 16:0, CE 17:1, PC 35:3 (PC O-34:3), CE 14:0, CE 20:3, CE Total, Cer(d18:0/24:0), GD3-d18:1/16:0, PC 16:0/16:1, PC 37:5 (PC O-38:5), SM (d18:1/18:1), SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2- OH), GD3 Total, y PC Total (véanse las Tablas 14 y 15).
En una realización particularmente preferente, el uno o más lípido(s) cuya disminución de concentración se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
Cer(d18:1/16:0) LacCer(d18:1/22:0), y LacCer(d18:1/24:1);
y el uno o más lípido(s) cuyo aumento de concentración se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
CE 14:0 y CE 20:3 (véase la Tabla 20).
En otra realización alternativa la invención se refiere a un método para evaluar la eficacia de un tratamiento de aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones tales como muerte debida a AMI o CVD, en un sujeto, que comprende la determinación en una muestra de dicho sujeto una o más proporción o proporciones de lípido- lípido, en el que (un) aumento o disminución de la proporción o proporciones de lípido-lípido en dicha muestra, cuando se compara con una muestra de control, es (son) indicativo de eficacia de dicho tratamiento, en el que la una o más proporción o proporciones de lípido-lípido cuya disminución o disminuciones se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
CE 19:1/LPC 20:4, Cer(d18:1/16:0)/LPC 16:0, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:2,
Cer(d18:1/16:0)/PC 16:0/20:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 18:1/18:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 33:2 (PC O-34:2),
Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-36:3), Cer(d18:1/16:0)/PC 35:4 (PC O-36:4), Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 33:3 (PC O-34:3), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/18:0),
Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH),
Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH),
Cer(d18:1/16:0)/CE Total, Cer(d18:1/16:0)/LPC Total, Cer(d18:1/16:0)/PC Total, Cer(d18:1/20:0)/LPC 18:2, Cer(d18:1/22:0)/LPC 18:2, Cer(d18:1/22:0)/PC 33:3 (PC O-34:3), Cer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0)(d18:1/23:1- OH), Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:2, Cer(d18:1/24:1)/PC 33:3 (PC O-34:3), Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/25:1)
(d18:1/24:2-OH), GlcCer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, GlcCer(dl8:1/18:0)/LPC 18:2, GlcCer(d18:1/26:1)/SM
(d 18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH) LacCer(d18:1/18:0)/PC 36:4 LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4
LacCer(d18:1/22:0)/PC 18:0/20:4 LacCer(d18:1/22:0)/PC 35:4 (PC O-36:4) LacCer(d18:1/22:0)/PC 36:4 LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH) LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH) LacCer(d18:1/22:0)/CE Total, LacCer (d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4 LacCer(d18:1/24:1)/PC 18:0/20:4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
LacCer(d18:1/24:1 )/PC 36:4 LacCer(d18:1/24:1)/CE Total, PC 38:0/PC 38:5, Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/26:0), DAG 16:1/16:1/PC 32:1, DAG 16:1/16:1/PI 38:4, GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), GM3- d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1), GlcCer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), SM (d18:1/16:0) (d18:1/15:1- OH)/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH); PC 18:0/20:3/PC33:3(PC O-34:3),GlcCer(d18:1/26:1)/LPC 18:2
LacCer(d18:1/24:1 )/CE Total, Cer(d18:1/24:1)/CE Total, LacCer (d18:1/22:0)/CE Total, CE 22:2/LPC 20:4, Cer(d18:1/20:0)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), Cer(d18:1/22:0)/CE Total, LacCer (d18:1/18:0)/PC 40:7, GlcCer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), Cer(d18:1/24:1)/PC35:4(PC O-36:4), Cer(d18:1/22:0)/SM (d 18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), Cer(d18:1/20:0)/CE Total, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 18:0/18:2, Cer(d18:1/22:0)/PC 40:7, Cer(d18:1/22:0)/PC 39:0 (PC O-40:0), GlcCer(d18:1/18:0)/LPC 18:1, CE 20:0/PC 40:4, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 36:2 LacCer(d18:1/16:0)/PC 35:2 (PC O-36:2), PC 39:7 (PC O-40:7)/CE Total, PC 38:0/CE Total, PC 38:0/PC 35:6 (PC O-36:5), LacCer Total/PC O Total, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/SM (d 18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), LPC 18:1/PC 32:1, Cer(d18:1/24:1)/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), GM3-d18:1/24:1/PC 32:1, DAG 16:1/16:1/PC 30:0, Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/18:1), GM3- d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1), GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), Cer(d18:1/16:0)/PC 32:1 LacCer(d18:1/16:0)/PC 40:6, Cer(d18:1/24:1)/PC 38:4, LPC 18:0/PC 32:1, Cer(d18:1/24:1)/PC 34:2, GM3- d18:1/24:2/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), GM3-d18:1/24:2/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/PC 34:2,
GlcCer(d18:1/16:0)/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/PC 36:4, GM3-d18:1/16:0/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), GM3- d18:1/24:1/PC 34:1, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:2, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 34:2, GM3-d18:1/16:0/PC 32:1, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:1, Cer(d18:1/24:1)/PC 34:3, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 34:1, GM3-d18:1/18:0/PC 32:1, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:3, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 34:3, LPC 16:0/SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH),
GlcCer(d18:1/20:0)/PC 34:3 y GlcCer(d18:1/18:0)/PC 34:3;
y en el que una o más proporción o proporciones de lípido-lípido cuyo aumento se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1), CE 20:4/GlcCer(d18:1/26:1), CE 16:1/LacCer Total, CE
22:6/LacCer(d18:1/22:0), CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 16:0/GlcCer(d18:1/16:0), CE
22:6/Cer(d18:1/16:0), CE 14:0/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 16:0/LacCer Total, CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), CE 16:0/LacCer(d18:1/22:0), CE 20:4/GlcCer(d18:1/24:1), CE 18:1/GlcCer(d18:1/16:0), CE 20:4/GlcCer(d18:1/16:0), CE 18:0/Cer(d18:1/16:0), LPC 20:4/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 16:0/Cer(d18:1/24:1), CE 17:1/LacCer(d18:1/22:0), CE 18:2/GlcCer(d18:1/16:0), CE 22:6/GlcCer(d18:1/16:0), CE Total/LacCer Total, CE 14:0/Cer(d18:1/24:1), CE 20:4/LacCer(d18:1/16:0), CE 22:6/LacCer Total, CE 22:6/LacCer(d18:1/24:1), CE 18:1/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/LacCer(d18:1/22:0), CE 16:0/LacCer(d18:1/16:0), CE 16:1/CE 22:2, CE 16:1/Cer(d18:1/24:1), CE 22:6/LacCer(d18:1/18:0), CE 22:6/LacCer(d18:1/20:0), CE 20:4/LacCer(d18:1/22:0), CE 20:4/Cer(d18:1/24:1), CE 16:1/CE 20:0, CE 20:4/Cer(d18:1/16:0), LPC 20:4/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 20:4/GlcCer Total, CE 20:4/LacCer Total, CE 20:4/SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH), LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1), CE 14:0/Cer(d18:1/16:0), CE 17:1/Cer(d18:1/16:0), CE 17:1/Cer(d18:1/24:1), CE 20:4/GlcCer(d18:1/18:0), CE 16:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:1/Cer(d18:1/24:1), CE 16:0/Cer(d18:1/24:1), CE 16:0/DAG 16:1/16:1, CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/DAG 16:1/16:1, CE 16:1/GM3-d18:1/24:1, CE 16:1/LPC 16:0, CE 18:2/Cer(d18:1/24:1), CE 18:2/DAG 16:1/16:1, CE 18:2/GlcCer(d18:1/24:1), CE 18:2/GM3-d18:1/24:1, CE 18:3/Cer(d18:1/24:1), CE 20:4/DAG 16:1/16:1, Cer(d18:0/22:0)/PE 36:2, Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:0/24:0)/DAG 16:1/16:1,
Cer(d18:1/24:0)/Cer(d18:1/24:1), GD3-d18:1/16:0/GlcCer(d18:1/24:1),
GlcCer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/26:1), GM3-d18:1/18:0/GlcCer(d18:1/24:1), GM3-d18:1/18:0/GM3-
d18:1/24:1, GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/21:0/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/22:1/GM3-
d18:1/24:1, GM3-d18:1/23:0/GM3-d18:1/24:1, PC 16:0/18:2/PE 36:2, PC 32:1/PC 36:1, PC 34:1/PE 36:2, PC 34:2/PE 36:2, PC 34:3/PE 36:2, PC 36:2/PE 36:2, SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH)/SM (d 18:1/24:1 )(d18:1/23:2-OH), SM (d18:1/18:1 )/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2- OH)/SM (d 18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)/Cer Total, CE 18:2/Cer(d18:1/22:0), PC 36:4/PC 38:0, CE 18:2/Cer Total, CE 20:4/Cer(d18:1/22:0), CE 18:1/LacCer(d18:1/16:0), CE 18:1/GlcCer(d18:1/18:0), CE 18:1/LacCer(d18:1/22:0), CE Total/LacCer Total, CE 18:1/LacCer Total, CE 18:1/LacCer(d18:1/24:1), CE 20:4/Cer(d18:1/24:1), LPC 18:2/LacCer(d18:1/22:0), CE 20:4/LacCer Total, CE 17:1 /LacCer(d 18:1/20:0), CE 20:4/LacCer(d18:1/24:1), CE 16:1/GlcCer(d18:1/18:0), LPC 20:4/PC 38:0, GM3- d18:1/20:0/GM3-d18:1/22:0, GM3-d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1, Cer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/16:0), GM3- d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1, CE 18:2/GlcCer(d18:1/26:1), CE 18:3/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/Cer(d18:1/24:1), GD3-d18:1/16:0/GM3-d18:1/24:1, Cer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/24:1), CE 16:1/LPC 16:0, CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/LPC 18:1, CE 16:1/DAG 16:1/16:1 y CE 16:1/LacCer(d18:1/16:0) (véanse las Tablas 3 y 6).
En una realización preferente, la una o más proporción o proporciones de lípido-lípido cuya disminución se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
CE 19:1/LPC 20:4, Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:2, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, PC 38:0/PC 38:5
LacCer(d18:1/24:1 )/PC 16:0/20:4, GlcCer(d18:1/26:1)/SM (d18:1/24:2-OH) (d18:1/25:1), Cer(d18:1/16:0)/SM (d 18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), Cer(d18:1/16:0)/PC 18:1/18:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-34:3),
GlcCer(d18:1/16:0)/LPC 18:2 LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH) LacCer(d18:1/22:0)/PC 35:4 (PC O-36:4) LacCer(d18:1/24:1 )/CE Total, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1
LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4, Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/26:0), DAG 16:1/16:1/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/SM
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), y GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1).
En otra realización preferente, la una o más proporción o proporciones de lípido-lípido cuyo aumento se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
CE 16:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), CE 20:4/GlcCer(d18:1/16:0), CE 18:1/Cer(d18:1/16:0), CE 22:6/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 18:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/GlcCer(d18:1/16:0), CE 16:0/GlcCer(d18:1/16:0), LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1), CE Total/LacCer Total, CE 20:4/Cer(d18:1/24:1), CE 16:1/DAG 16:1/16:1, CE 18:2/Cer(d18:1/24:1), CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/24:0)/Cer(d18:1/24:1), Cer(d18:0/24:0)/DAG 16:1/16:1, Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/16:0), GD3-d18:1/16:0/GlcCer(d18:1/24:1),
GlcCer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/26:1), GM3-d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1,
GM3-d18:1/18:0/GlcCer(d18:1/24:1), PC 16:0/18:2/PE 36:2, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/Cer(d18:1/16:0), y CE 16:1/LPC 16:0 (véanse las Tablas 16 y 17).
En una realización particularmente preferente, la una o más proporción o proporciones de lípido-lípido cuya disminución se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1 LacCer(d18:1/24:1)/CE Total, CE 19:1/LPC 20:4, y Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3; y la proporción de lípido-lípido cuyo aumento se compara con respecto al control es:
CE 20:4/Cer(18:1/24:1) (véase la Tabla 20).
Además en otra realización alternativa la invención se refiere a un método para evaluar la eficacia de un tratamiento de aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones tales como muerte debida a AMI o CVD, en un sujeto, que comprende la determinación en una muestra de dicho sujeto de una o más proporción o proporciones de lípido- concentración clínica, en el que (un) aumento o disminución de la proporción o proporciones de lípido-concentración clínica en dicha muestra, cuando se compara con una muestra de control, es (son) indicativo de eficacia de dicho tratamiento, en el que la una o más proporción o proporciones de lípido-concentración clínica cuya disminución o disminuciones se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl), Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dl), Cer(d18:0/22:0)/éster de colesterol HDL (mg/dl), Cer(d18:0/24:1)/apolipoproteína A-II (mg/dl), Cer(d18:0/24:1)/éster de colesterol (mg/dl), Cer(d18:0/24:1)/éster de colesterol HdL (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína B (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína E (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/índice de masa corporal (kg/m2),
Cer(d18:1/16:0)/éster de colesterol (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/colesterol libre (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/colesterol HDL (EDTA) (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/éster de colesterol HDL (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/fosfolípido de HDL (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/fosfolípido de LdL (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/fosfolípido (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dl), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dl), Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dl), Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-II (mg/dl), Cer(d18:1/24:1)/éster de colesterol (mg/dl), Cer(d18:1/24:1)/éster de colesterol HdL (mg/dl), Cer(d18:1/24:1)/colesterol total (EdTA) (mg/dl), GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl), GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dl), GlcCer(d18:1/16:0)/éster de colesterol (mg/dl), GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl), GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-II (mg/dl), GlcCer(d18:1/18:0)/éster de colesterol (mg/dl),
GlcCer(d18:1/26:1)/apolipoproteína A-II (mg/dl), GlcCer(d18:1/26:1)/éster de colesterol (mg/dl)
LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl) LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dl) LacCer(d18:1/22:0)/éster de colesterol (mg/dl) LacCer(d18:1/22:0)/colesterol HDL (EDTA) (mg/dl) LacCer(d18:1/22:0)/éster de colesterol HDL (mg/dl) LacCer(d18:1/22:0)/colesterol LdL libre (mg/dl)
LacCer(d18:1/22:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dl) LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dl)
LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-II (mg/dl) LacCer(d18:1/24:1)/éster de colesterol (mg/dl)
LacCer(d18:1/24:1)/éster de colesterol HDL (mg/dl), PC 18:0/20:3/VlDl apolipoproteína B (mg/dl), Cer Total/apolipoproteína A-I (mg/dl), Cer Total/apolipoproteína A-II (mg/dl), LacCer Total/apolipoproteína A-I (mg/dl), LacCer Total/apolipoproteína A-II (mg/dl), DAG 16:1/16:1/HDL, GM3-d18:1/24:2/HDL, GlcCer(d18:1/26:1)/HDL, Cer(d18:1/24:1)/LDL, GM3-d18:1/16:0/HDL, Cer(d18:1/24:1)/Col, Cer(d18:1/16:0)/Col, Cer(d18:1/24:1)/HDL, GM3-d18:1/24:1/HDL, GlcCer(d18:1/24:1)/HDL, Cer(d18:1/16:0)/HDL, Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II
(mg/dl) LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína E (mg/dl), Cer(d18:1/24:1)/éster de colesterol HDL (mg/dl) LacCer(d18:1/22:0)/éster de colesterol HDL (mg/dl) LacCer(d18:1/24:0)/éster de colesterol HDL (mg/dl) LacCer(d18:1/24:0)/apolipoproteína C-II (mg/dl), GlcCer(d18:1/16:0)/éster de colesterol HDL (mg/dl) LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dl), LacCer Total/éster de colesterol HDL (mg/dl), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dl) LacCer(d18:1/22:0)/colesterol HDL (EDTA) (mg/dl), Cer(d18:1/20:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl) LacCer(d18:1/24:0)/colesterol HDL (EDTA) (mg/dl) LacCer(d18:1/18:0)/colesterol LDL (EdTA) (mg/dl), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl),
GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl) LacCer(d18:1/16:0)/éster de colesterol HDL (mg/dl),
Cer(d18:1/24:1)/éster de colesterol (mg/dl), LacCer Total/apolipoproteína A-I (mg/dl), Cer(d18:1/20:0)/fosfolípido de HDL (mg/dl), LacCer Total/éster de colesterol (mg/dl) LacCer(d18:1/24:1)/LDL éster de colesterol (mg/dl), Cer(d18:1/24:1)/colesterol total (EDTA) (mg/dl), GlcCer(d18:1/24:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
LacCer(d18:1/24:1 )/colesterol LDL (EDTA) (mg/dl), Cer(d18:1/24:1 )/fosfolípido de LDL (mg/dl), GlcCer Total/apolipoproteína A-I (mg/dl) LacCer(d18:1/24:1)/colesterol LDL libre (mg/dl), Cer(d18:1/22:0)/éster de colesterol (mg/dl) LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína B (mg/dl), Cer(d18:1/22:0)/colesterol LDL (EDtA) (mg/dl), Cer Total/éster de colesterol (mg/dl) LacCer(d18:1/16:0)/éster de colesterol (mg/dl), Cer(d18:1/22:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dl) LacCer(d18:1/24:1)/colesterol HdL libre (mg/dl), LacCer Total/LDL éster de colesterol (mg/dl), LacCer Total/colesterol LDL (EDTA) (mg/dl), Cer Total/colesterol total (EDTA) (mg/dl), LacCer Total/fosfolípido (mg/dl), GlcCer(d18:1/20:0)/éster de colesterol (mg/dl), LacCer Total/colesterol HDL libre (mg/dl), LacCer Total/apolipoproteína B (mg/dl) LacCer(d18:1/16:0)/LDL éster de colesterol (mg/dl), LacCer Total/fosfolípido de LDL (mg/dl) LacCer(d18:1/16:0)/colesterol LDL (EDTA) (mg/dl), GlcCer(d18:1/24:1)/HDL, DAG 16:1/16:1/HDL, Cer(d18:1/24:1)/LDL, Cer(d18:1/24:1)/Col, y Cer(d18:1/16:0)/Col;
y en el que la una o más proporción o proporciones de lípido-concentración clínica cuyo aumento se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
CE 14:0/ácidos grasos libres (mmol/l), CE 16:0/apolipoproteína C-III (mg/dl), CE 17:1/apolipoproteína C-III (mg/dl), CE 17:1/ácidos grasos libres (mmol/l), CE 17:1/glicerol libre (mg/dl), CE 18:0/apolipoproteína C-III (mg/dl), CE 18:1/apolipoproteína C-III (mg/dl), CE 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dl), CE 20:3/ácidos grasos libres (mmol/l), CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dl), Ce 20:4/ácidos grasos libres (mmol/l), LPC 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dl), PC 18:1/18:2/apolipoproteína C-III (mg/dl), PC 39:0 (PC O-40:0)/ácidos grasos libres (mmol/l), PC 40:7/ácidos grasos libres (mmol/l), SM (d 18:1/23:0) (d18:1/22:1-
OH)/apolipoproteína C-III (mg/dl), SM (d 18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)/ácidos grasos libres (mmol/l), SM (d 18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH)/ácidos grasos libres (mmol/l), CE Total/apolipoproteína C-III (mg/dl), CE 14:0/TG, CE 16:0/TG, CE 16:1/Col, CE 16:1/TG, CE 18:0/TG, CE 18:2/TG, CE 18:3/TG, CE 20:4/TG, Cer(d18:0/22:0)/TG, Cer(d18:0/24:0)/TG, Cer(d18:0/24:1)/TG, Cer(d18:1/24:0)/TG, Cer(d18:1/26:0)/TG, DAG 18:1/18:2/TG, GD1-d18:1/16:0/TG, GD3-d18:1/16:0/TG, GM3-d18:1/18:0/TG, GM3-d18:1/21:0/TG,
LacCer(d18:1/22:0)/TG, PC 16:0/16:1/TG, PC 16:0/18:1/TG, PC 16:0/18:2/TG, PC 16:0/20:4/TG, PC 16:0/22:5/TG, PC 16:0/22:6/TG, PC 18:0/18:2/TG, PC 18:0/20:3/TG, PC 18:2/18:2/TG, PC 30:0/TG, PC 32:1/TG, PC 34:1/TG, PC 34:2/TG, PC 34:3/TG, PC 35:2/TG, PC 36:2/TG, PC 36:4/TG, PC 38:3/TG, PC 38:4/TG, PC 40:6/TG, PC 35:2 (PC O-36:2)/TG, PI 36:2/TG, PI 38:3/TG, PI 38:4/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG, SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH)/TG, SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH)/TG, SM (d18:1/18:1)/TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG, SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)/TG, CE
20:4/apolipoproteína C-III (mg/dl), CE 14:0/apolipoproteína C-III (mg/dl), CE 20:4/ácidos grasos libres (mmol/l), LPC 20:4/ácidos grasos libres (mmol/l), PC O Total/proteína C reactiva (mg/dl), Cer(d18:1/24:0)/Col, CE 18:0/LDL, CE 18:2/LDL, Cer(d18:1/26:0)/Col, CE 18:2/Col, CE 20:5/LDL, CE 18:3/Col, CE 20:5/Col, PE 38:5/TG, CE 17:0/TG, CE 16:1/Col, Cer(d18:1/22:0)/TG, PE 38:4/TG, Cer(d18:1/18:0)/TG, CE 22:6/TG, CE 15:0/TG, DAG 18:1/18:2/TG, PC 18:0/20:5/TG, PC 32:0/TG, CE 16:0/TG, Cer(d18:1/24:0)/TG, CE 20:5/TG, PC 40:6/TG, GM3-d18:1/21:0/TG, SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)/TG, PC 35:2 (PC O-36:2)/TG, CE 18:3/TG, PC 35:2 (PC O-34:2)/TG, PC 16:0/20:5/TG, CE 18:2/TG, CE 18:0/TG, PC 16:0/18:2/TG, PC 16:0/22:6/TG, CE 14:0/TG, PC 34:1/TG, SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH)/TG, PC 36:5/TG, PC 38:3/TG, PC 18:0/20:3/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG, PC 34:2/TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG, CE 16:1/TG, PC 18:2/18:2/TG y PC 32:1/TG (véanse las Tablas 4, 7, 10 y 13).
En una realización preferente, la una o más proporción o proporciones de lípido-concentración clínica cuya disminución se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre: Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl), Cer(d18:0/24:1)/éster de colesterol (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl), Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dl), GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl), GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl) LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl) LacCer(d18:1/22:0)/éster de colesterol HDL (mg/dl), Cer(d18:1/24:1)/éster de colesterol HDL (mg/dl) LacCer(d18:1/22:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dl), Cer(d18:1/24:1)/colesterol total (EDTA) (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dl), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dl) LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/HDL, Cer(d18:1/24:1)/HDL, DAG 16:1/16:1/HDL, GlcCer(d18:1/24:1)/HDL, GlcCer(d18:1/26:1)/HDL, GM3-d18:1/16:0/HDL, GM3-d18:1/24:1/HDL, Cer(d18:1/24:1)/Col, y GM3-d18:1/24:2/HDL.
En otra realización preferente, la una o más proporción o proporciones de lípido-concentración clínica cuyo aumento se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
LPC 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dl), SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH)/ácidos grasos libres (mmol/l), CE 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dl), CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dl), Cer(d18:0/24:0)/TG, DAG 18:1/18:2/TG, PC 18:0/20:3/TG, CE 18:2/TG, SM (d18:1/18:1)/TG, Cer(d18:1/24:0)/TG, PI 38:3/TG, GD3-d18:1/16:0/TG, LacCer(d18:1/22:0)/TG, GM3-d18:1/21:0/TG, GD1-d18:1/16:0/TG, GM3-d18:1/18:0/TG, PC 16:0/18:2/TG, CE 16:1/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG, PC 18:2/18:2/TG, y CE 16:1 /Col. (véanse las Tablas 18 y 19).
En una realización particularmente preferente, la proporción de lípido-concentración clínica cuya disminución se compara con respecto al control es GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I(mg/dl) (véase la Tabla 20).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En otro aspecto más la invención se refiere a un método para elegir un tratamiento apropiado de aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones tales como muerte debida a AMI o CVD, en un sujeto, que comprende la determinación en una muestra de dicho sujeto de la concentración de uno o más lípidos, en el que (un) aumento o disminución de la concentración o concentraciones en dicha muestra, cuando se compara con una muestra de control, es (son) indicativo de que dicho sujeto tiene necesidad de tratamiento o necesita un cambio en, o suplemento de, un tratamiento que ya se ha administrado, en el que el uno o más lípido(s) cuyo aumento(s) de concentración se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
Cer(d18:0/22:0), Cer(d18:0/24:0), Cer(d18:0/24:1), Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/20:0),
Cer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/16:0), GlcCer(d18:1/18:0) LacCer(d18:1/18:0) LacCer(d18:1/20:0)
LacCer(d18:1/22:0) LacCer(d18:1/24:1), LacCer Total; LacCer(d18:1/24:0), Cer Total, GlcCer(d18:1/24:0), GlcCer Total y LacCer(d18:1/16:0);
y en el que el uno o más lípido(s) cuya disminución o disminuciones de concentración se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
CE 14:0, CE 16:0, CE 17:1, CE 20:3, PC 35:3 (PC O-34:3), Cer(d18:0/24:0), GD3-d18:1/16:0, PC 16:0/16:1, PC 37:5 (PC O-38:5), SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), SM (d18:1/18:1), SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), CE Total, GD3 Total, PC O Total, PC Total, PC 16:0/20:4, CE 18:0, Cer(d18:1/26:1), CE 15:0, SM (d18:1/15:0)(d18:1/14:1-OH), GM3-d18:1/18:0, PC 37:5 (PC O-36:5), GM3-d18:1/21:0, PC 16:0/18:2, PI Total, SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH), Cer(d18:1/26:0), PC 18:0/20:5, PI 38:3, PC 40:5, GM2-d18:1/18:0, GM2 Total, GD1-d18:1/16:0, PC 16:0/20:5, PC 16:0/22:5, PC 18:0/20:3, PC 16:0/22:6, PI 38:4, y PC 16:0/20:4 (véanse las Tablas 2, 5, 8 y 11).
En una realización preferente, el uno o más lípido(s) cuyo aumento de concentración se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
Cer(d18:0/22:0), Cer(d18:0/24:0), Cer(d18:0/24:1), Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/24:1),
GlcCer(d18:1/16:0), GlcCer(d18:1/18:0) LacCer(d18:1/18:0) LacCer(d18:1/20:0) LacCer(d18:1/22:0), y
LacCer(d18:1/24:1).
En otra realización preferente, el uno o más lípido(s) cuya disminución de concentración se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
CE 16:0, CE 17:1, PC 35:3 (PC O-34:3), CE 14:0, CE 20:3, CE Total, Cer(d18:0/24:0), GD3-d18:1/16:0, PC 16:0/16:1, PC 37:5 (PC O-38:5), SM (d18:1/18:1), SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2- OH), GD3 Total, y PC Total (véanse las Tablas 14 y 15).
En una realización particularmente preferente, el uno o más lípido(s) cuyo aumento de concentración se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
Cer(d18:1/16:0) LacCer(d18:1/22:0), y LacCer(d18:1/24:1);
y el uno o más lípido(s) cuya disminución de concentración se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
CE 14:0 y CE 20:3 (véase la Tabla 20).
En una realización alternativa la invención se refiere a un método para elegir un tratamiento apropiado de aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones tales como muerte debida a AMI o CVD, en un sujeto, que comprende la determinación en una muestra de dicho sujeto una o más proporción o proporciones de lípido- lípido, en el que (un) aumento o disminución de la proporción o proporciones de lípido-lípido en dicha muestra, cuando se compara con una muestra de control, es (son) indicativo de que dicho sujeto tiene necesidad de tratamiento o un cambio de, o suplemento de, un tratamiento que ya se ha administrado, en el que la una o más proporción o proporciones de lípido-lípido cuyo aumento(s) se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre: CE 19:1/LPC 20:4, Cer(d18:1/16:0)/LPC 16:0, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 16:0/20:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 18:1/18:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 33:2 (PC O-34:2),
Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-36:3), Cer(d18:1/16:0)/PC 35:4 (PC O-36:4), Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 33:3 (PC O-34:3), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/18:0),
Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH),
Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH),
Cer(d18:1/16:0)/CE Total, Cer(d18:1/16:0)/LPC Total, Cer(d18:1/16:0)/PC Total, Cer(d18:1/20:0)/LPC 18:2, Cer(d18:1/22:0)/LPC 18:2, Cer(d18:1/22:0)/PC 33:3 (PC O-34:3), Cer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0)(d18:1/23:1-OH), Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:2, Cer(d18:1/24:1)/PC 33:3 (PC O-34:3), Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH),
GlcCer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, GlcCer(d18:1/18:0)/LPC 18:2, GlcCer(d18:1/26:1)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH) LacCer(d18:1/18:0)/PC 36:4 LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4 LacCer(d18:1/22:0)/PC 18:0/20:4
LacCer(d18:1/22:0)/PC 35:4 (PC O-36:4) LacCer(d18:1/22:0)/PC 36:4 LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(d18:1/23:1 -OH) LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH) LacCer(d18:1/22:0)/CE Total, LacCer (d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4 LacCer(d18:1/24:1)/PC 18:0/20:4 LacCer(d18:1/24:1)/PC 36:4 LacCer(d18:1/24:1)/CE Total, PC 38:0/PC 38:5, Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/26:0), DAG 16:1/16:1/PC 32:1, DAG 16:1/16:1/PI 38:4, GM3- d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1), GlcCer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), SM (d18:1/16:0) (d18:1/15:1-OH)/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), PC 18:0/20:3/PC33:3(PC O- 34:3),GlcCer(dl 8:1/26:1)/LPC 18:2 LacCer(d18:1/24:1)/CE Total, Cer(d18:1/24:1)/CE Total, LacCer (d18:1/22:0)/CE Total, CE 22:2/LPC 20:4, Cer(d18:1/20:0)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), Cer(d18:1/22:0)/CE Total, LacCer (d18:1/18:0)/PC 40:7, GlcCer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), Cer(d18:1/24:1)/PC35:4(PC O-36:4), Cer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), Cer(d18:1/20:0)/CE Total, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:2,
Cer(d18:1/16:0)/PC 18:0/18:2, Cer(d18:1/22:0)/PC 40:7, Cer(d18:1/22:0)/PC 39:0 (PC O-40:0),
GlcCer(d18:1/18:0)/LPC 18:1, CE 20:0/PC 40:4, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 36:2 LacCer(d18:1/16:0)/PC 35:2 (PC O- 36:2), PC 39:7 (PC O-40:7)/CE Total, PC 38:0/CE Total, PC 38:0/PC 35:6 (PC O-36:5), LacCer Total/PC O Total, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), LPC 18:1/PC 32:1, Cer(d18:1/24:1)/PC 32:1, GM3- d18:1/24:1/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), GM3-d18:1/24:1/PC 32:1, DAG 16:1/16:1/PC 30:0, Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/18:1), GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1), GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH),
Cer(d18:1/16:0)/PC 32:1 LacCer(d18:1/16:0)/PC 40:6, Cer(d18:1/24:1)/PC 38:4, LPC 18:0/PC 32:1,
Cer(d18:1/24:1)/PC 34:2, GM3-d18:1/24:2/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), GM3-d18:1/24:2/PC 32:1, GM3- d18:1/24:1/PC 34:2, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/PC 36:4, GM3-d18:1/16:0/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), GM3-d18:1/24:1/PC 34:1, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:2, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 34:2, GM3- d18:1/16:0/PC 32:1, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:1, Cer(d18:1/24:1)/PC 34:3, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 34:1, GM3- d18:1/18:0/PC 32:1, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:3, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 34:3, LPC 16:0/SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1- OH), GlcCer(d18:1/20:0)/PC 34:3 y GlcCer(d18:1/18:0)/PC 34:3;
y en el que una o más proporción o proporciones de lípido-lípido cuya disminución se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1), CE 20:4/GlcCer(d18:1/26:1), CE 16:1/LacCer Total, CE 22:6/LacCer(d18:1/22:0), CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 16:0/GlcCer(d18:1/16:0), CE 22:6/Cer(d18:1/16:0), CE 14:0/PC 37:2 (PC O- 38:2), CE 16:0/LacCer Total, CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), CE 16:0/LacCer(d18:1/22:0), CE 20:4/GlcCer(d18:1/24:1), CE 18:1/GlcCer(d18:1/16:0), CE 20:4/GlcCer(d18:1/16:0), CE 18:0/Cer(d18:1/16:0), LPC 20:4/PC 37:2 (PC O- 38:2), CE 16:0/Cer(d18:1/24:1), CE 17:1/LacCer(d18:1/22:0), CE 18:2/GlcCer(d18:1/16:0), CE
22:6/GlcCer(d18:1/16:0), CE Total/LacCer Total, CE 14:0/Cer(d18:1/24:1), CE 20:4/LacCer(d18:1/16:0), CE 22:6/LacCer Total, CE 22:6/LacCer(d18:1/24:1), CE 18:1/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/LacCer(d18:1/22:0), CE 16:0/LacCer(d18:1/16:0), CE 16:1/CE 22:2, CE 16:1/Cer(d18:1/24:1), CE 22:6/LacCer(d18:1/18:0), CE 22:6/LacCer(d18:1/20:0), CE 20:4/LacCer(d18:1/22:0), CE 20:4/Cer(d18:1/24:1), CE 16:1/CE 20:0, CE 20:4/Cer(d18:1/16:0), LPC 20:4/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 20:4/GlcCer Total, CE 20:4/LacCer Total, CE 20:4/SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH), LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1), CE 14:0/Cer(d18:1/16:0), CE 17:1/Cer(d18:1/16:0), CE 17:1/Cer(d18:1/24:1), CE 20:4/GlcCer(d18:1/18:0), CE 16:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:1/Cer(d18:1/24:1), CE 16:0/Cer(d18:1/24:1), CE 16:0/DAG 16:1/16:1, CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/DAG 16:1/16:1, CE 16:1/GM3-d18:1/24:1, CE 16:1/LPC 16:0, CE 18:2/Cer(d18:1/24:1), CE 18:2/DAG 16:1/16:1, CE 18:2/GlcCer(d18:1/24:1), CE 18:2/GM3-d18:1/24:1, CE 18:3/Cer(d18:1/24:1), CE 20:4/DAG 16:1/16:1, Cer(d18:0/22:0)/PE 36:2, Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:0/24:0)/DAG 16:1/16:1,
Cer(d18:1/24:0)/Cer(d18:1/24:1), GD3-d18:1/16:0/GlcCer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/26:1),
GM3-d18:1/18:0/GlcCer(d18:1/24:1), GM3-d18:1/18:0/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1, GM3- d18:1/21:0/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/23:0/GM3-d18:1/24:1, PC
16:0/18:2/PE 36:2, PC 32:1/PC 36:1, PC 34:1/PE 36:2, PC 34:2/PE 36:2, PC 34:3/PE 36:2, PC 36:2/PE 36:2, SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH)/SM (d18:1/24:1)(d18:1/23:2-OH), SM (d18:1/18:1)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2- OH), SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)/Cer Total, CE 18:2/Cer(d18:1/22:0), PC 36:4/PC 38:0, CE 18:2/Cer Total, CE 20:4/Cer(d18:1/22:0), CE 18:1/LacCer(d18:1/16:0), CE 18:1/GlcCer(d18:1/18:0), CE 18:1/LacCer(d18:1/22:0), CE Total/LacCer Total, CE 18:1/LacCer Total, CE 18:1/LacCer(d18:1/24:1), CE 20:4/Cer(d18:1/24:1), LPC 18:2/LacCer(d18:1/22:0), CE 20:4/LacCer Total, CE 17:1/LacCer(d18:1/20:0), CE 20:4/LacCer(d18:1/24:1), CE 16:1/GlcCer(d18:1/18:0), LPC 20:4/PC 38:0, GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/22:0, GM3-d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1,
Cer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/16:0), GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1, CE 18:2/GlcCer(d18:1/26:1), CE
18:3/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/Cer(d18:1/24:1), GD3-d18:1/16:0/GM3-d18:1/24:1,
Cer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/24:1), CE 16:1/LPC 16:0, CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/LPC 18:1, CE 16:1/DAG 16:1/16:1 y CE 16:1/LacCer(d18:1/16:0) (véanse las Tablas 3, 6, 9 y 12).
En una realización preferente, la una o más proporción o proporciones de lípido-lípido cuyo aumento se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
CE 19:1/LPC 20:4, Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:2, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, PC 38:0/PC 38:5
LacCer(d18:1/24:1 )/PC 16:0/20:4, GlcCer(d18:1/26:1)/SM (d18:1/24:2-OH) (d18:1/25:1), Cer(d18:1/16:0)/SM (d 18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), Cer(d18:1/16:0)/PC 18:1/18:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-34:3),
GlcCer(d18:1/16:0)/LPC 18:2 LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH) LacCer(d18:1/22:0)/PC 35:4 (PC O-36:4) LacCer(d18:1/24:1 )/CE Total, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1
LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4, Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/26:0), DAG 16:1/16:1/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/SM
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1).
En otra realización preferente, la una o más proporción o proporciones de lípido-lípido cuya disminución se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
CE 16:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), CE 20:4/GlcCer(d18:1/16:0), CE 18:1/Cer(d18:1/16:0), CE 22:6/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 18:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/GlcCer(d18:1/16:0), CE 16:0/GlcCer(d18:1/16:0), LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1), CE Total/LacCer Total, CE 20:4/Cer(d18:1/24:1), CE 16:1/DAG 16:1/16:1, CE 18:2/Cer(d18:1/24:1), CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/24:0)/Cer(d18:1/24:1), Cer(d18:0/24:0)/DAG 16:1/16:1, Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/16:0), GD3-d18:1/16:0/GlcCer(d18:1/24:1),
GlcCer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/26:1), GM3-d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1,
GM3-d18:1/18:0/GlcCer(d18:1/24:1), PC 16:0/18:2/PE 36:2, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/Cer(d18:1/16:0), y CE 16:1/LPC 16:0 (véanse las Tablas 16 y 17).
En una realización particularmente preferente, la una o más proporción o proporciones de lípido-lípido cuyo aumento se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1 LacCer(d18:1/24:1)/CE Total, CE 19:1/LPC 20:4, y Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3; y la proporción de lípido-lípido cuya disminución se compara con respecto al control es:
CE 20:4/Cer(18:1/24:1) (véase la Tabla 20).
En otra realización la invención se refiere a un método para elegir un tratamiento apropiado de aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones tales como muerte debida a AMI o CVD, en un sujeto, que comprende la determinación en una muestra de dicho sujeto de una o más proporción o proporciones de lípido-concentración clínica, en el que (un) aumento o disminución de la proporción o proporciones de lípido-concentración clínica en dicha muestra, cuando se compara con una muestra de control, es (son) indicativo de que dicho sujeto tiene necesidad de tratamiento o un cambio de, o suplemento de, un tratamiento que ya se ha administrado, en el que la una o más proporción o proporciones de lípido-concentración clínica cuyo aumento se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl), Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dl), Cer(d18:0/22:0)/éster de colesterol HDL (mg/dl), Cer(d18:0/24:1)/apolipoproteína A-II (mg/dl), Cer(d18:0/24:1)/éster de colesterol (mg/dl), Cer(d18:0/24:1)/éster de colesterol HdL (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína B (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína E (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/índice de masa corporal (kg/m2),
Cer(d18:1/16:0)/éster de colesterol (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/colesterol libre (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/colesterol HDL (EDTA) (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/éster de colesterol HDL (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/fosfolípido de HDL (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/fosfolípido de LdL (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/fosfolípido (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dl), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dl), Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dl), Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-II (mg/dl), Cer(d18:1/24:1)/éster de colesterol (mg/dl), Cer(d18:1/24:1)/éster de colesterol HdL (mg/dl), Cer(d18:1/24:1)/colesterol total (EdTA) (mg/dl), GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl), GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dl), GlcCer(d18:1/16:0)/éster de colesterol (mg/dl), GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl),
GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-II (mg/dl), GlcCer(dl8:1/18:0)/éster de colesterol (mg/dl),
GlcCer(d18:1/26:1)/apolipoproteína A-II (mg/dl), GlcCer(d18:1/26:1)/éster de colesterol (mg/dl)
LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl) LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dl) LacCer(d18:1/22:0)/éster de colesterol (mg/dl) LacCer(d18:1/22:0)/colesterol HDL (EDTA) (mg/dl) LacCer(d18:1/22:0)/éster de colesterol HDL (mg/dl) LacCer(d18:1/22:0)/colesterol LdL libre (mg/dl) LacCer(d18:1/22:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dl) LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dl) LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-II (mg/dl) LacCer(d18:1/24:1)/éster de colesterol (mg/dl)
LacCer(d18:1/24:1)/éster de colesterol HDL (mg/dl), PC 18:0/20:3/VlDl apolipoproteína B (mg/dl), Cer Total/apolipoproteína A-I (mg/dl), Cer Total/apolipoproteína A-II (mg/dl), LacCer Total/apolipoproteína A-I (mg/dl), LacCer Total/apolipoproteína A-II (mg/dl), DAG 16:1/16:1/HDL, GM3-d18:1/24:2/HDL, GlcCer(d18:1/26:1)/HDL, Cer(d18:1/24:1)/LDL, GM3-d18:1/16:0/HDL, Cer(d18:1/24:1)/Col, Cer(d18:1/16:0)/Col, Cer(d18:1/24:1)/HDL, GM3-d18:1/24:1/HDL, GlcCer(d18:1/24:1)/HDL, Cer(d18:1/16:0)/HDL, Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II
(mg/dl) LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína E (mg/dl), Cer(d18:1/24:1)/éster de colesterol HDL (mg/dl) LacCer(d18:1/22:0)/éster de colesterol HDL (mg/dl) LacCer(d18:1/24:0)/éster de colesterol HDL (mg/dl) LacCer(d18:1/24:0)/apolipoproteína C-II (mg/dl), GlcCer(d18:1/16:0)/éster de colesterol HDL (mg/dl) LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dl), LacCer Total/éster de colesterol HDL (mg/dl),
Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dl) LacCer(d18:1/22:0)/colesterol HDL (EDTA) (mg/dl),
Cer(d18:1/20:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl) LacCer(d18:1/24:0)/colesterol HDL (EDTA) (mg/dl)
LacCer(d18:1/18:0)/colesterol LDL (EdTA) (mg/dl), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl),
GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl) LacCer(d18:1/16:0)/éster de colesterol HDL (mg/dl),
Cer(d18:1/24:1)/éster de colesterol (mg/dl), LacCer Total/apolipoproteína A-I (mg/dl), Cer(d18:1/20:0)/fosfolípido de HDL (mg/dl), LacCer Total/éster de colesterol (mg/dl) LacCer(d18:1/24:1)/LDL éster de colesterol (mg/dl),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Cer(d18:1/24:1 )/colesterol total (EDTA) (mg/dl), GlcCer(d18:1/24:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl) LacCer(d18:1/24:1)/colesterol LDL (EDTA) (mg/dl), Cer(d18:1/24:1)/fosfolípido de LDL (mg/dl), GlcCer Total/apolipoproteína A-I (mg/dl) LacCer(d18:1/24:1)/colesterol LDL libre (mg/dl), Cer(d18:1/22:0)/éster de colesterol (mg/dl) LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína B (mg/dl), Cer(d18:1/22:0)/colesterol LDL (EDTA) (mg/dl), Cer Total/éster de colesterol (mg/dl) LacCer(d18:1/16:0)/éster de colesterol (mg/dl), Cer(d18:1/22:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dl) LacCer(d18:1/24:1)/colesterol HdL libre (mg/dl), LacCer Total/LDL éster de colesterol (mg/dl), LacCer Total/colesterol LDL (EDTA) (mg/dl), Cer Total/colesterol total (EDTA) (mg/dl), LacCer Total/fosfolípido (mg/dl), GlcCer(d18:1/20:0)/éster de colesterol (mg/dl), LacCer Total/colesterol HDL libre (mg/dl), LacCer Total/apolipoproteína B (mg/dl) LacCer(d18:1/16:0)/LDL éster de colesterol (mg/dl), LacCer Total/fosfolípido de LDL (mg/dl) LacCer(d18:1/16:0)/colesterol LDL (EDTA) (mg/dl), GlcCer(d18:1/24:1)/HDL, DAG 16:1/16:1/HDL, Cer(d18:1/24:1)/LDL, Cer(d18:1/24:1)/Col, y Cer(d18:1/16:0)/Col;
y en el que la una o más proporción o proporciones de lípido-concentración clínica cuya disminución se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
CE 14:0/ácidos grasos libres (mmol/l), CE 16:0/apolipoproteína C-III (mg/dl), CE 17:1/apolipoproteína C-III (mg/dl), CE 17:1/ácidos grasos libres (mmol/l), CE 17:1/glicerol libre (mg/dl), CE 18:0/apolipoproteína C-III (mg/dl), CE 18:1/apolipoproteína C-III (mg/dl), CE 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dl), CE 20:3/ácidos grasos libres (mmol/l), CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dl), Ce 20:4/ácidos grasos libres (mmol/l), LPC 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dl), PC 18:1/18:2/apolipoproteína C-III (mg/dl), PC 39:0 (PC O-40:0)/ácidos grasos libres (mmol/l), PC 40:7/ácidos grasos libres (mmol/l), SM (d 18:1/23:0) (d18:1/22:1-
OH)/apolipoproteína C-III (mg/dl), SM (d 18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)/ácidos grasos libres (mmol/l), SM (d 18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH)/ácidos grasos libres (mmol/l), CE Total/apolipoproteína C-III (mg/dl), CE 14:0/TG, CE 16:0/TG, CE 16:1/Col, CE 16:1/TG, CE 18:0/TG, CE 18:2/TG, CE 18:3/TG, CE 20:4/TG, Cer(d18:0/22:0)/TG, Cer(d18:0/24:0)/TG, Cer(d18:0/24:1)/TG, Cer(d18:1/24:0)/TG, Cer(d18:1/26:0)/TG, DAG 18:1/18:2/TG, GD1-d18:1/16:0/TG, GD3-d18:1/16:0/TG, GM3-d18:1/18:0/TG, GM3-d18:1/21:0/TG,
LacCer(d18:1/22:0)/TG, PC 16:0/16:1/TG, PC 16:0/18:1/TG, PC 16:0/18:2/TG, PC 16:0/20:4/TG, PC 16:0/22:5/TG, PC 16:0/22:6/TG, PC 18:0/18:2/TG, PC 18:0/20:3/TG, PC 18:2/18:2/TG, PC 30:0/TG, PC 32:1/TG, PC 34:1/TG, PC 34:2/TG, PC 34:3/TG, PC 35:2/TG, PC 36:2/TG, PC 36:4/TG, PC 38:3/TG, PC 38:4/TG, PC 40:6/TG, PC 35:2 (PC O-36:2)/TG, PI 36:2/TG, PI 38:3/TG, PI 38:4/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG, SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH)/TG, SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH)/TG, SM (d18:1/18:1)/TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG, SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)/TG, CE
20:4/apolipoproteína C-III (mg/dl), CE 14:0/apolipoproteína C-III (mg/dl), CE 20:4/ácidos grasos libres (mmol/l), LPC 20:4/ácidos grasos libres (mmol/l), PC O Total/proteína C reactiva (mg/dl), Cer(d18:1/24:0)/Col, CE 18:0/LDL, CE 18:2/LDL, Cer(d18:1/26:0)/Col, CE 18:2/Col, CE 20:5/LDL, CE 18:3/Col, CE 20:5/Col, PE 38:5/TG, CE 17:0/TG, CE 16:1/Col, Cer(d18:1/22:0)/TG, PE 38:4/TG, Cer(d18:1/18:0)/TG, CE 22:6/TG, CE 15:0/TG, DAG 18:1/18:2/TG, PC 18:0/20:5/TG, PC 32:0/TG, CE 16:0/TG, Cer(d18:1/24:0)/TG, CE 20:5/TG, PC 40:6/TG, GM3-d18:1/21:0/TG, SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)/TG, PC 35:2 (PC O-36:2)/TG, CE 18:3/TG, PC 35:2 (PC O-34:2)/TG, PC 16:0/20:5/TG, CE 18:2/TG, CE 18:0/TG, PC 16:0/18:2/TG, PC 16:0/22:6/TG, CE 14:0/TG, PC 34:1/TG, SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH)/TG, PC 36:5/TG, PC 38:3/TG, PC 18:0/20:3/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG, PC 34:2/TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG, CE 16:1/TG, PC 18:2/18:2/TG y PC 32:1/TG (véanse las Tablas 4, 7, 10 y 13).
En una realización preferente, la una o más proporción o proporciones de lípido-concentración clínica cuyo aumento se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre: Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl), Cer(d18:0/24:1)/éster de colesterol (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl), Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dl), GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl), GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl) LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl) LacCer(d18:1/22:0)/éster de colesterol HDL (mg/dl), Cer(d18:1/24:1)/éster de colesterol HDL (mg/dl)
LacCer(d18:1/22:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dl), Cer(d18:1/24:1)/colesterol total (EDTA) (mg/dl),
Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dl), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dl) LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dl), Cer(d18:1/16:0)/HDL, Cer(d18:1/24:1)/HDL, DAG 16:1/16:1/HDL, GlcCer(d18:1/24:1)/HDL, GlcCer(d18:1/26:1)/HDL, GM3-d18:1/16:0/HDL, GM3-d18:1/24:1/HDL, Cer(d18:1/24:1)/Col, y GM3-d18:1/24:2/HDL.
En otra realización preferente, la una o más proporción o proporciones de lípido-concentración clínica cuya disminución se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:
LPC 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dl), SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH)/ácidos grasos libres (mmol/l), CE 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dl), CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dl), Cer(d18:0/24:0)/TG, DAG 18:1/18:2/TG, PC 18:0/20:3/TG, CE 18:2/TG, SM (d18:1/18:1)/TG, Cer(d18:1/24:0)/TG, PI 38:3/TG, GD3-d18:1/16:0/TG, LacCer(d18:1/22:0)/TG, GM3-d18:1/21:0/TG, GD1-d18:1/16:0/TG, GM3-d18:1/18:0/TG, PC 16:0/18:2/TG, CE 16:1/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG, PC 18:2/18:2/TG, y CE 16:1 /Col. (véanse las Tablas 18 y 19).
En una realización particularmente preferente, la proporción de lípido-concentración clínica cuyo aumento se compara con el control es: GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I(mg/dl) (véase la Tabla 20).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En una realización de la invención, el tratamiento cuya eficacia se va a evaluar o que se va a elegir como apropiado de acuerdo con los métodos que se describen y se reivindican en el presente documento, es un tratamiento modificador de lípido.
Para los fines de la invención, al menos una proporción de concentración de lípido, proporción de lípido-lípido o lípido-concentración clínica a partir de las Tablas 2-7 o 14-20, o combinaciones de los mismos, se puede determinar para evaluar si el paciente se encuentra en riesgo de desarrollar, o padecer aterosclerosis o enfermedad cardiovascular (CVD) y/o una o más de sus complicaciones tales como muerte debida a AMI o CVD; para evaluar la eficacia del tratamiento de aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones tales como muerte debida a AMI o CVD en un sujeto; o para elegir un tratamiento apropiado de aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones tales como muerte debida a AMI o CVD en un sujeto. Sin embargo, también es posible, y puede ser ventajoso, determinar al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, o al menos 8 concentraciones de lípidos, proporciones de lípido-lípido o proporciones de lípido-concentración clínica a partir de las Tablas 2-7 o 14-20, o combinaciones de los mismos, en este sentido. Cuando se determina más de un marcador lipidómico y se usa para la evaluación, puede ser ventajoso que una concentración específica del lípido, proporción de lípido-lípido, proporción de lípido-concentración clínica o combinación de los mismos, se proporcione en un peso superior a otros en la evaluación mencionada anteriormente, evaluación o elección.
Las realizaciones preferentes de la invención son métodos en los que el uno o más lípido(s) o proporción o proporciones de lípido, o combinación de los mismos, comprenda o comprendan Cer(d18:1/16:0) LacCer(d18:1/22:0) LacCer(d18:1/24:1), CE 14:0, CE 20:3, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1 LacCer(d18:1/24:1)/CE Total, CE 19:1/LPC 20:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3, cE 20:4/Cer(d18:1/24:1) y/o GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl)) (véase la Tabla 20).
En el contexto de la presente invención, la CVD se caracteriza generalmente por enfermedad arterial coronaria, enfermedad arterial periférica, una apoplejía y/o muerte por CVD. La CVD en el sujeto cuya muestra se analiza de acuerdo con la invención puede estar inducida por aterosclerosis. Sin embargo, la invención también incluye métodos que implican a sujetos que se encuentran en riesgo de desarrollar CVD, pero que pueden tener o no aterosclerosis.
En una realización más, los métodos de la invención pueden comprender adicionalmente la determinación del nivel en suero de colesterol total, colesterol con lipoproteína de baja densidad (LDL-C), colesterol con lipoproteína de alta densidad (HDL-C), Apolipoproteína B (ApoB) y/o Apolipoproteína C-III en la muestra del sujeto. En una realización de la invención, el sujeto no tiene niveles en suero elevados de uno o más de colesterol total, colesterol con lipoproteína de baja densidad (LDL-C), Apolipoproteína C-III o Apolipoproteína B (ApoB), o una disminución del nivel en suero de colesterol HDL (HDL-C).
Como se ha mencionado anteriormente, para los fines de la presente invención, una muestra de control se puede tomar de un individuo sano o se puede crear a partir de una población generalizada de individuos sanos, por ejemplo, mezclando una diversidad de muestras de dicha población. Un individuo sano o una población generalizada de individuos sanos se refieren a que ninguno de estos individuos ha padecido aterosclerosis severa o CVD. Si se usa una población generalizada entonces se combinan varios perfiles lipídicos de una población y el marcador lipidómico se crea a partir de esta combinación. La muestra de control se puede tomar como alternativa a partir de (a) paciente pacientes con CAD que ha/han permanecido libres de cualquier complicación de CVD mayor o un grupo de pacientes con CAD que ha permanecido libre de cualquier complicación de CVD mayor. Los niveles o cantidades de los lípidos individuales o las proporciones de lípido-lípido o proporciones de lípido-concentración clínica en la muestra de un sujeto se comparan con los niveles o cantidades de los lípidos o proporciones de lípido en el control para determinar el riesgo de aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones tales como muerte debida a AMI o CVD, en dicho sujeto.
La invención incluye el análisis de concentraciones de lípidos, proporciones de lípido-lípido y/o proporciones de lípido-concentración clínica en muestras de un sujeto que se ha tratado con que se está tratando con una o más estatinas y/o cualquier otro inhibidor de HMG-CoA reductasa.
Como alternativa, la invención incluye el análisis de concentraciones de lípidos, proporciones de lípido-lípido y/o proporciones de lípido-concentración clínica en muestras de un sujeto que todavía no se ha sometido a terapia con estatina o terapia con cualquier otro inhibidor de HMG-CoA reductasa.
De acuerdo con los aspectos y realizaciones de la invención que se describen y se reivindican en el presente documento, la estatina puede ser una que se selecciona entre el grupo que consiste en atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, fluvastatina XL, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, y simvastatina.
La recogida de información sobre un marcador lipidómico o un perfil lipidómico de la muestra biológica de un sujeto se puede realizar a través de diversas técnicas de análisis químico y de alta resolución. Las técnicas de análisis incluyen, pero no se limitan a, espectrometría de masas y espectroscopía de resonancia nuclear. Cualquier técnica de resolución elevada capaz de resolver lípidos individuales o clases de lípidos y proporcionar información
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
estructural de los mismos se puede usar para recoger el perfil lipídico de la muestra biológica. Para métodos de la presente invención el nivel del lípido se determina usando espectrometría de masas, espectroscopía de resonancia magnética nuclear, espectroscopía de fluorescencia o interferometría de doble polarización, un método de separación de alto rendimiento tal como HPLC o UPLC y/o un inmunoensayo tal como un ELISA. De acuerdo con una realización alternativa o adicional un analito en una muestra se puede detectar y/o cuantificar mediante la combinación del analito con un resto de unión capaz de unirse de forma específica al analito. El resto de unión puede incluir, por ejemplo, un miembro de un par de ligando-receptor, es decir, un par de moléculas capaces de tener una interacción de unión específica. El resto de unión también puede incluir, por ejemplo, un miembro de un par de unión específico, tal como anticuerpo-antígeno, enzima-sustrato, ligandos basados en ácido nucleico, otros ligandos de proteína, u otros padres de unión específicos conocidos en la técnica. En una realización preferente, el perfil lipidómico se recoge con espectrometría de masas (MS), en el que el instrumento de MS se puede acoplar a métodos de infusión directa y métodos de separación de alto rendimiento tales como HPLC o HPLC. La cantidad de los lípidos individuales o clases de lípidos en el perfil lipidómico recogido se usa cuando se compara el perfil lipídico Recogido con respecto a un control.
Los métodos de la presente invención se pueden usar para determinar un riesgo de que dicho paciente desarrolle CVD, determinar los signos de alerta temprana de CVD en dicho paciente, determinaron predecir la aparición de aterosclerosis en un paciente y/o predecir y/o diagnosticar CVD y/o complicaciones de una CVD que incluyen muerte, infarto de miocardio (MI), angina de pecho, ataque isquémico transitorio (TIA) y apoplejía.
En una realización de la invención, se proporciona un método para tratar o prevenir aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones tales como muerte debida a AMI o CVD, en un sujeto con necesidad del mismo. El método comprende la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de un fármaco capaz de modular una o más de la concentración o concentraciones de lípidos, proporción o proporciones de lípido-lípido o proporción o proporciones de lípido-concentración clínica que se describen en las Tablas 2-7 o 14-20, en el que la dosis es tal que dicha una o más concentración o concentraciones de lípidos, proporción o proporciones de lípido-lípido o proporción o proporciones de lípido-concentración clínica en una muestra de dicho sujeto no cambia de forma significativa cuando se compara con respecto a (a) concentración o concentraciones de lípidos correspondientes, (a) proporción o proporciones de lípido-lípido correspondientes o (a) proporción o proporciones de lípido-concentración clínica correspondientes en un control, por ejemplo, una muestra de control. En una realización preferente, el fármaco es una estatina u otro inhibidor de HMG CoA reductasa. Las estatinas particularmente preferentes en este sentido son atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, fluvastatina XL, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina o simvastatina. En otra realización preferente, el fármaco es niacina (ácido nicotínico); unidos de la absorción del colesterol, tal como ezetimiba o SCH-48461; un inhibidor de proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP), tal como torcetrapib, anacetrapib o JTT-705; un secuestrador de ácidos biliares, tal como colesevelam, colestiramina y colestipol; o un fibrato, tal como fenofibrato, gemfibrozilo, clofibrato, y bezafibrato. Como alternativa, también puede ser un fitoesterol.
En la presente invención también se incluye un lípido como se describe en el presente documento, por ejemplo un líquido a partir de cualquiera de las Tablas 2, 5, 14, 15 o 20, para su uso en la prevención o tratamiento de un sujeto en riesgo de desarrollar o padecer aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones tales como muerte debida a AMI o CVD, en el que el lípido mencionado se debe tomar como un suplemento dietético o un medicamento. Del mismo modo se incluye un método de tratamiento correspondiente. De forma análoga, la invención también incluye un modulador para su uso para modular una concentración de lípido, proporción de lípido- lípido o proporción de lípido-concentración clínica como se describe en el presente documento, por ejemplo, en las Tablas 2-7 o 14-20, en un sujeto en riesgo de desarrollar, o padecer aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones tales como muerte debida a AMI o CVD. Del mismo modo se incluye un método de tratamiento correspondiente. En una realización más, el modulador mencionado es una molécula pequeña, un ARN antisentido, un ARN de interferencia pequeño (ARNsi) o un lípido natural o modificado.
En una realización de la presente invención, un anticuerpo frente a uno cualquiera de los lípidos en las Tablas 2-7 o 14-20 se usa para predecir y/o diagnosticar aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones tales como muerte debida a AMI o CVD. En otra realización de la invención, el anticuerpo se puede usar para prevenir o tratar aterosclerosis o CVD y/o una o más de las complicaciones mencionadas anteriormente en un sujeto.
Cualquiera de los métodos, fármacos, lípidos o anticuerpos de la presente invención se puede usar para un sujeto que ha padecido un suceso de enfermedad cardiovascular tal como angina de pecho, infarto de miocardio y muerte cardiovascular.
En la presente invención también se incluye un kit para predecir o detectar aterosclerosis o CVD o para realizar cualquiera de los métodos o usos de la presente invención, en los que el kit comprende un patrón lipídico elegido entre los lípidos en las Tablas 2 o 5, o uno de los lípidos de las Tablas 2, 5, 14, 15 o 20, uno o más marcadores lipidómicos de control, y opcionalmente un anticuerpo frente a uno de los lípidos mencionados, y además opcionalmente reactivos para realizar los métodos o usos. En una realización preferente, el kit se usa para predecir o detectar aterosclerosis o CVD, o para realizar cualquiera de los métodos incluidos en la presente invención, en los que la concentración o concentraciones de lípidos, proporción o proporciones de lípidos o proporción o proporciones
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
de lípido-concentración clínica en una muestra de un sujeto se determina(n) usando espectrometría de masas. El uno o más marcadores de control del kit de la presente invención puede ser, por ejemplo, (un) lípido(s) o (una) proteína(s). Una realización preferente es en la que el uno o más marcador o marcadores de control del kit que se reivindica es/son (una) molécula(s) que se mide o se miden regularmente en un entorno clínico. Por ejemplo, son preferentes las realizaciones en las que en uno o más de dichos marcadores de control es apoA, apoB, albúmina o PC total, o una combinación de los mismos.
Breve descripción de las figuras
Figura 1. Comparación de concentraciones de lípido molecular y biomarcadores de CVD tradicionales en sujetos de control y pacientes con CVD. El eje X indica el porcentaje de cambio de un lípido dado entre casos y controles. El eje Y indica el respectivo valor de p para el cambio. Los biomarcadores tradicionales, tales como colesterol LDL, colesterol HDL, apoB, apoA1, colesterol total, se marcan como círculos rellenos. Los lípidos moleculares cuantificados están marcados como estrellas. Los datos muestran que varios marcadores de lípido molecular son superiores con respecto a los marcadores clínicos tradicionales.
Figura 2. Concentraciones de ceramida y cerebrósido en fracciones de lipoproteína obtenidas a partir de sujetos ligeramente hipercolesterolémicos pero de otro modo sanos (n = 18). Estos datos muestran que las ceramidas y los cerebrósidos se unen a partículas de apolipoproteína en sangre. Por lo tanto podría ser informativo analizar lípidos biomarcadores también en fracciones de lipoproteína para obtener una información más precisa ya que las partículas de HDL están relacionadas con el transporte inverso de lípidos y las partículas de LDL transportan lípidos desde el hígado a tejidos periféricos. Es posible que el valor de diagnóstico/predictivo de lípido unido a HDL pueda ser diferente al del lípido unido a LDL.
Figure 3. El efecto de 10 mg de ezetimiba, 40 mg de simvastatina o una combinación de 10 mg de ezetimiba y 40 mg de simvastatina en el lipidoma plasmático se estudió en sujetos ligeramente hipercolesterolémicos pero de otro modo sanos (n = 24 en cada grupo de tratamiento). Esta figura ilustra cambios específicos en el tratamiento en fosfolípidos moleculares lo que sugiere que la medición lipidómica se puede usar para caracterizar la eficacia de los tratamientos modificadores de lípidos de forma más cercana que con la bioquímica clínica tradicional.
Descripción detallada de la invención
Definiciones:
La enfermedad vascular coronaria / enfermedades cardiovasculares (CVD) tiene su significado general en la técnica y se usa para clasificar numerosas afecciones que afectan al corazón, válvulas cardiacas, sangre y báscula pura del organismo. Las enfermedades cardiovasculares incluyen disfunción endotelial, enfermedad arterial coronaria, angina de pecho, infarto de miocardio, aterosclerosis, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, enfermedad cerebrovascular, apoplejía, ataques isquémicos transitorios, trombosis venosa profunda, enfermedad arterial periférica, cardiomiopatía, arritmias, estenosis aórtica y aneurisma. Las enfermedades de este tipo con frecuencia implican aterosclerosis. En una realización preferente de la invención, la enfermedad cardiovascular es una enfermedad cardiovascular asociada con aterosclerosis.
CAD es enfermedad arterial coronaria, AMI es infarto de miocardio agudo, ACS es síndrome coronario agudo, CAC es calcificación de la arteria coronaria, RCT es transporte de colesterol inverso, LDL es lipoproteína de baja densidad, HDL es lipoproteína de alta densidad, LDL-C es colesterol con lipoproteína de baja densidad, HDL-C es colesterol con lipoproteína de alta densidad, ApoA es Apolipoproteína A, ApoB es Apolipoproteína B, ApoC es apolipoproteína C, MS es espectrometría de masas, HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento, y UPLC es cromatografía líquida de ultra rendimiento.
Como se usa en el presente documento, "un sujeto" incluye todos los mamíferos, que incluyen, pero no se limitan a seres humanos, y además a primates no humanos, perros, gatos, caballos, ovejas, cabras, vacas, conejos, cerdos y roedores.
Una "muestra" se define como cualquier muestra biológica obtenida a partir de un sujeto o un grupo o población de sujetos. Para los fines de la presente invención, la muestra biológica puede ser sangre completa, suero sanguíneo, o plasma sanguíneo. También puede ser una muestra de tejido. Sin embargo, una realización preferente es una en la que la muestra biológica es plasma o suero. La toma de una muestra de sangre de un paciente es una parte de la práctica clínica normal. La muestra de sangre se puede tomar en conexión con, por ejemplo, la medición de los niveles de colesterol en los pacientes. La muestra de sangre recogida se puede preparar y el suero o el plasma se pueden separar con técnicas bien conocidas para una persona con experiencia en la materia. Las muestras de de sangre de venas se pueden extraer de los pacientes usando una aguja y Tubos de Plástico Vacutainer® o Tubos de Plástico Vacutainer® Plus de BD (los Tubos Vacutainer® SST™ de BD contienen sílice revestida con pulverización y un gel polimérico a la separación de suero). El suero se puede separar mediante centrifugación a 1300 RCF durante 10 min a temperatura ambiente y se puede almacenar en tubos de plástico pequeños a -80 °C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Para los fines de la presente invención, los lípidos del análisis Lipidómico se nombraron de acuerdo con la siguiente nomenclatura: CE es éster de colesterilo, Cer es ceramida, DAG es diacilglicerol, PC O es PC unido a éter, GD es disialogangliósidos,
GlcCer es galactosil- y glucosilceramidas, GM es monosialogangliósidos LacCer es lactosilceramidas, LPC es lisofosfatidilcolina, PC es Fosfatidilcolina, PE es Fosfatidiletanolamina, PI es Fosfatidilinositol, SM es Esfingomielina, S1P es esfingosina-1 -fosfato.
La nomenclatura X:Y indica, X número de átomos de carbono totales en las partes de ácido o ácidos grasos de la molécula, e Y el número total de dobles enlaces en la parte o partes de ácido graso de la molécula.
La nomenclatura A/B indica, para una molécula de DAG y PC, los tipos A y B de restos de ácidos grasos unidos a la estructura principal de glicerol de la molécula.
La nomenclatura (dC/A) indica, para una molécula de Cer, GD, GlcCer, GM LacCer y SM, el tipo C de la base de cadena larga con un resto de ácido graso, A, unido a amida.
Para una molécula de GD y GM, el siguiente número (por ejemplo, GM2 y GM3) caracteriza la secuencia de carbohidrato.
La expresión "en comparación con una muestra de control" como se usa en el presente documento se entenderá que incluye realizaciones en las que las muestras de control se analizan realmente con respecto a un marcador lipidómico de interés, es decir, con respecto a la concentración de uno o más de los lípidos, las proporciones de lípido-lípido, o las proporciones de lípido- concentración clínica o combinaciones de los mismos como se describe de forma específica en el presente documento en relación con los diversos aspectos y realizaciones de la presente invención. Sin embargo, se observará que la expresión mencionada anteriormente también incluye realizaciones en las que la información correspondiente con respecto a dicho marcador lipidómico en dicha muestra de control se toma simplemente a partir de la bibliografía, o se ha determinado, calculado o extrapolado previamente, o todavía se tiene que determinar, calcular o extrapolar.
Como se usa en el presente documento, el término "anticuerpo" incluye anticuerpos monoclonales y policlonales, anticuerpos completos, fragmentos de anticuerpo, y subfragmentos de anticuerpos que presentan unión específica a dicho lípido. Por lo tanto, los "anticuerpos" adecuados pueden ser inmunoglobulinas completas de cualquier clase, por ejemplo, IgG, IgM, IgA, IgD, IgE, anticuerpos quiméricos o anticuerpos híbridos con antígeno doble o múltiple o especificidades de epítopo, o fragmentos, por ejemplo, F(ab’)2, Fab’, Fab y similares, incluyendo fragmentos híbridos, que incluye adicionalmente cualquier inmunoglobulina o cualquier proteína natural, sintética o modificada por ingeniería genética que actúa como un anticuerpo mediante su unión a un antígeno específico para formar un complejo. El término "anticuerpo" incluye fragmentos de anticuerpos de unión a antígeno (por ejemplo, anticuerpos de una sola cadena, fragmentos de Fab, F(ab’)2, un fragmento de Fd, un fragmento de Fv y fragmentos de dAb) así como anticuerpos completos. Por ejemplo, las moléculas de Fab se pueden expresar y ensamblar en un hospedador genéticamente transformado tal como E. coli. De este modo un sistema de vector lambda está disponible para expresar una población de los Fab con una diversidad potencial igual o que supera a la del sujeto que genera el anticuerpo predecesor. Véase Huse WD, et al., Science 1989, 246: 1275-81. Los Fab de este tipo están incluidos en la definición de "anticuerpo". La capacidad de una molécula dada, incluyendo un fragmento o subfragmento de anticuerpo, para actuar como un anticuerpo y unirse de forma específica a un antígeno específico se puede determinar mediante ensayos de unión conocidos en la técnica, por ejemplo, usando el antígeno de interés como la pareja de unión.
Los anticuerpos frente a los lípidos de acuerdo con la presente invención se pueden preparar con métodos bien conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, los ratones se pueden inmunizar con un lípido con adyuvante. Los esplenocitos se recogen como una combinación de los ratones a los que se les administraron 3 inmunizaciones con intervalos de 2 semanas con extracciones de sangre de ensayo realizadas en semanas alternas Para titulaciones de anticuerpos en suero. Los esplenocitos se preparan como 3 alícuotas que se usan inmediatamente en expedientes de fusión o se almacenan en nitrógeno líquido para uso en futuras fusiones.
A continuación se realizan experimentos de fusión de acuerdo con el procedimiento de Stewart y Fuller, J. Immunol. Methods 1989, 123: 45-53. Los sobrenadantes de los pocillos con híbridos en crecimiento se identifican sistemáticamente mediante ensayo de inmunoabsorción relacionado a enzimas (ELISA) para secretores de anticuerpo monoclonal (MAb) en placas de ELISA de 96 pocillos revestidas con el lípido mencionado. Los cultivos positivos para ELISA se clona en mediante dilaciones limitantes, que por lo general dan como resultado hibridomas establecidos a partir de colonias individuales después de 2 experimentos de clonación en serie.
Ejemplos
Ejemplo 1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Materiales y Métodos
1) El estudio de Riesgo de Ludwigshafen y Salud Cardiovascular Health (LURIC) es un estudio prospectivo en curso en la actualidad de > 3800 individuos de ascendencia alemana en los que los fenotípicos cardiovasculares y metabólicos de CAD, MI, dislipidemia, hipertensión, síndrome metabólico y diabetes mellitus se han definido o descartado usando metodologías estandarizadas en todos los participantes del estudio.
Desde 1997 a 2002, se reclutaron aproximadamente 3800 en el centro cardiaco de Ludwigshafen.
Los criterios de inclusión para LURIC fueron:
- Ascendencia alemana (limitación de heterogeneidad genética)
- Estabilidad clínica (excepto para síndromes coronarios agudos: ACS)
- Disponibilidad de una angiograma coronario.
Los criterios de exclusión fueron:
- Cualquier enfermedad aguda distinta a ACS
- Cualquier enfermedad crónica en la que no predominará la enfermedad no cardiaca
- Una historia de trastorno maligno en los últimos cinco años.
Después de consentimiento informado por escrito se realizó un examen inicial que consistía en un cuestionario de historia individual y familiar estandarizado y amplia toma de muestras de sangre venosa en ayunas por la mañana temprano. A todos los individuos sin diabetes mellitus ni terapia con insulina, conocidas, se les ofreció un ensayo de tolerancia a glucosa oral. Las muestras de sangre de los pacientes se han usado y se usarán para análisis bioquímicos y genéticos moleculares.
El estudio de LURIC tiene como objeto proporcionar un recurso bien definido para el estudio de factores de riesgo ambiental y genético y sus interacciones así como el estudio de relaciones funcionales entre variación genética y fenotipo bioquímico (genómica funcional) o respuesta a medicación (farmacogenómica). El seguimiento continuo a largo plazo de sucesos clínicos permite el estudio de la importancia del pronóstico de las variantes genéticas (polimorfismos) y biomarcadores de plasma comunes.
En el estudio de biomarcadores actual los inventores compararon casos de enfermedad extrema con controles, un total de 58 sujetos. Los sujetos con un nivel mínimo de aterosclerosis en el angiograma y sin sucesos cardiovasculares durante el seguimiento se usaron como controles, mientras que el grupo de casos tenía aterosclerosis severa basándose en la angiografía en el momento inicial y además murieron durante el seguimiento debido a sucesos cardiovasculares. Los usuarios de fármacos reductores de lípidos se excluyeron de ambos grupos con el fin de permitir una comparación lipidómica sin sesgo entre estos dos grupos. El estudio de LURIC permite comparar sujetos que no presentan niveles en suero elevados de biomarcadores lipídicos incluyendo colesterol total, colesterol con lipoproteína de baja densidad (LDL-C) y/o Apolipoproteína B (ApoB). La selección del sujeto se describe en la Tabla 1.
Tabla 1. Características de antecedentes para pacientes de LURIC analizados con lipidómica
- Variable
- Controles (n = 40) Casos (n = 18)
- Edad (promedio)
- 64,5 65,2
- LDL-C (mg/dl)
- 123 114
- HDL-C (mg/dl)
- 42 37
- Pacientes de DM2
- 7 10
- Fumadores (activos o que lo dejan menos de 3 años antes de la toma de muestras)
- 5 4
Definición de Casos: Todos los casos presentaban una enfermedad de dos (n = 3) o tres (n = 15) vasos significativa (> 50 % de estenosis) en el angiograma coronario y todos murieron debido a CVD durante el seguimiento.
Definición de Controles: Sin aterosclerosis clínicamente significativa en angiogramas coronarios (% de estenosis máx <= 10 %). Sin sucesos de CVD durante el seguimiento.
2) En el estudio de Placa Aterosclerótica del Hospital de Sahlgrenska (SHAPS) se analizaron 12 placas de la arteria carótida extraídas por vía quirúrgica y muestras de plasma obtenidas a partir del mismo individuo. Las muestras de plasma de los sujetos de control sin enfermedad aterosclerótica clínica se analizaron como muestras de control.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 2 Métodos Analíticos
Lipidómica Dirigida por Espectrometría de Masas
La infusión directa acoplada a espectrometría de masas en tándem, es decir lipidómica de secuenciación aleatoria, y dos enfoques de espectrometría de masas en tandem y cromatografía líquida (LC-MS/MS), es decir lipidómica de ceramida y cerebrósido y lipidómica de gangliósido, se usaron para identificar biomarcadores lipídicos para riesgo de enfermedad arterial coronaria (CVD) mediante el análisis de especies lipídicas moleculares en suero, plasma, y placas de arteria carótida, humanos. Los métodos aplicados se optimizaron especialmente para cuantificación de ésteres de colesterilo molecular (CE), fosfatidilcolinas (PC), lisofosfatidilcolinas (LPC) y otros lisofosfolípidos (LPL), fosfatidilcolinas unidas a éter (PC O) y otros fosfolípidos unidos a éter (PL O), fosfatidil-serinas (PS), fosfatidiletanolaminas (PE), fosfatidilgliceroles (PG), fosfatidilinositoles (PI), ácidos fosfatídicos (PA), diacilgliceroles (DAG), ceramidas (Cer), glucosilceramidas (GlcCer), lactosilceramidas (LacCer), monosialogangliósidos (GM), disialogangliósidos (GD), trisialogangliósidos (GT), y tetrasialogangliósidos (GQ).
Los siguientes materiales se usaron de acuerdo con los métodos. Cloroformo, metanol, agua, acetonitrilo, ácido fórmico, metanol, isopropanol, acetato amónico, ácido acético, cloruro potásico e hidroxitolueno butilado (BHT) de calidad para HPLC o LC-MS se adquirieron en Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA).
La columna de HPLC (Acquity BEH C18, 2,1 x 50 mm id. 1,7 gm) se adquirió en Waters (Milford, MA, USA). La columna previa de HPLC (Widepore C18 4 x 2,0 mm) se adquirió en Phenomenex (Torrance, CA, USA). Todo el material de laboratorio usado para la extracción era resistente al cloroformo. Las puntas de filtro resistentes a aerosol (Molecular BioProducts) y los tubos de cierre de seguridad de 2 ml de Eppendorf, placas para PCR twin.tec de 96 pocillos, y las láminas de termosellado Pierce-it-lite se adquirieron en VWR International (West Chester, PA, USA). Las puntas de filtro CORE y las Uniplacas Whatman de 2 ml de 96 pocillos se adquirieron en Hamilton Robotics (Bonaduz, Suiza). Los patrones lipídicos sintéticos se adquirieron en Avanti Polar Lipids (Alabaster, AL, USA) y en Matreya (Pleasant Gap, PA, USA).
Los lípidos se extrajeron en cloroformo:metanol de acuerdo con los siguientes protocolos. Las muestras se fijaron con cantidades conocidas de patrones internos sintéticos no endógenos para la normalización de datos y cuantificación de lípidos endógenos. En análisis de lipidómica de secuenciación aleatoria; LPC 17:0, PC 17:0/17:0, PA 17:0/17:0, PE 17:0/17:0, PG 17:0/17:0, PS 17:0/17:0, DAG 17:0/17:0, D6-CE 18:0, en lipidómica de ceramida y cerebrósido; Cer d18:1/17:0, D3-LacCer d18:1/16:0, and D3-GlcCer d18:1/16:0, y en lipidómica de gangliósido; D3- GM1 d18:1/18:0, se usaron como patrones internos. Los patrones externos sintéticos no endógenos fijados después de la extracción se usaron para control de calidad. Las soluciones de reserva de patrones se prepararon disolviendo cantidades pesadas de forma apropiada de cada patrón en cloroformo:metanol (2:1, V:V) para conseguir una concentración final de 500 gM. Una mezcla de patrón interno que contenía cada una de las soluciones de reserva de patrón se creó y se usó en la extracción de lípidos.
Las muestras y las muestras para control de calidad para cada lote de extracción se descongelaron en hielo. Las muestras de placa de arteria carótida se pesaron en hielo usando una caja de criocongelación y se homogeneizaron en metanol al 70 % en agua enfriado en hielo. Los adaptadores de Mixer Mill 301 Teflon™ se mantuvieron a -20 °C. La homogeneización se realizó a 15-25 Hz durante 2-15 minutos con Mixer Mill 301 (Retch GmbH, Alemania).
La extracción de lípidos de muestras humanas se realizó de una manera automatizada usando un sistema de Hamilton MICROLAB STAR (Hamilton Robotics, Suiza). Se tomaron alícuotas de las muestras bien mezcladas en una Uniplaca Whatman de 2 ml de 96 concilios que contenía metanol enfriado en hielo y BHT al 0,1 %. Para lipidómica de secuenciación aleatoria y de ceramida y cerebrósido se usaron 5 gl de suero y plasma y 30 gl de placas de arteria carótida y para lipidómica de gangliósido se usaron 100 gl de suero y plasma y 200 gl de placas de arteria carótida. Las muestras se mezclaron minuciosamente después de cada etapa en el protocolo de extracción. La extracción evolucionó a temperatura ambiente mediante la adición de un volumen apropiado de mezcla del patrón interno y cloroformo, y metanol y agua en el caso de lipidómica de gangliósido. En la lipidómica de secuenciación aleatoria y ceramida y cerebrósido, la separación de la fase orgánica se facilitó mediante la adición de ácido acético 20 mM y centrifugando la placa durante 5 min a 500 x g. La fase orgánica se transfirió en una nueva Uniplaca Whatman de 2 ml de 96 pocillos. La fase que contenía agua de permanencia se lavó mediante la adición de un volumen apropiado de cloroformo seguido de centrifugación. Las dos fases orgánicas se combinaron y se evaporaron en atmósfera de N2 hasta sequedad. Los extractos de lípido se volvieron a disolver a continuación en cloroformo:metanol (1:2, v:v) incluyendo la adición del patrón externo sintético. En la lipidómica de gangliósido, después de una mezcla minuciosa, el sobrenadante se recogió después de 30 min de centrifugación a 2000 x g. El sedimento restante se extrajo de nuevo con un volumen apropiado de agua y cloroformo:metanol (1:2, v:v) y el sobrenadante se recogió de la misma manera que se ha mencionado anteriormente. Sobrenadante combinado se sometió a un reparto de disolvente mediante la adición de agua e inversión de los tubos de muestra. La fase superior se recogió después de 30 min de centrifugación a 2000 x g. La fase inferior se volvió a extraer minuciosamente con cloruro potásico y la fase superior producida se recogió como se ha mencionado anteriormente. Las fases superiores
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
se combinaron y se evaporaron en atmósfera de N2 hasta sequedad. Los extractos de líquidos se volvieron a disolver a continuación en cloroformo:metanol (1:2, v:v). Los extractos se almacenaron en tubos Eppendorf de 2 ml con cierre de seguridad a -20 °C antes del análisis de MS. Se tomaron alícuotas de los volúmenes requeridos de extractos de lípido en una placa de PCR twin.tec de 96 pocillos de Eppendorf y la placa se selló mediante calentamiento con lámina de aluminio para evitar la evaporación.
En la lipidómica de secuenciación aleatoria, los extractos de lípidos se analizaron en un espectrómetro de masas con trampa iónica de triple cuadrupolo/lineal híbrido (QTRAP 5500, AB Sciex) equipado con una fuente iónica de nanoflujo robótico (NanoMate HD, Advion Biosciences). Los instrumentos se manejaron en modos iónicos positivo y negativo. En modo de ion positivo el voltaje de pulverización se ajustó de 1,0 a 1,4 kV y en modo de ion negativo de -1,0 a -1,4 kV. Se usó una presión de gas de 2,1 -5,5 kPa y el calentador de la interfaz se ajustó a 60 °C. La energía de colisión (CE) y el potencial de desagregación (DP) se optimizó para cada clase de lípido usando patrones sintéticos. El espectrómetro de masas se manejó en modo de resolución unitaria usando una velocidad de barrido de 200 Da/s. Los lípidos moleculares se analizaron en modos iónicos tanto positivo como negativo usando barrido iónico de precursor múltiple (MPIS) y barrido de pérdida neutral (NLS) como es descrito por Stáhlman y colaboradores (Stáhlman M, et al., High-throughput shotgun lipidomics by quadrupole time-of-flight mass spectrometry. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2009).
En la lipidómica de ceramida y cerebrósido y en la lipidómica de gangliósido, los análisis de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) se realizaron de la siguiente manera. El aparato de cromatografía consistía en un automuestreador CtC HTC PAL (CTC Analytics AG, Suiza), una bomba Rheos Allegro UHPLC (Flux Instruments AG, Suiza), un calentador de columna externa ajustado a 60 °C para lipidómica de ceramida y cerebrósido y 45 °C para lipidómica de gangliósido, y la columna BEH C18 de Acquity con una columna previa en línea. Las muestras extraídas, 10 gl de cada una, se inyectaron en la columna previa seguido de la columna analítica y se administraron al espectrómetro de masas a un caudal de 500 gl/min. En la lipidómica de ceramida y cerebrósido, el gradiente A se usó a la separación de analitos lipídicos con el disolvente A comprendiendo acetato amónico 10 mM en agua para calidad de HPLC que contenía ácido fórmico al 0,1 % y disolvente B de acetato amónico 10 mM en acetonitrilo:isopropanol (4:3, V:V) que contenía ácido fórmico al 0,1 %. El gradiente se construyó de la siguiente manera: 0 min - 65 % de B; 2 min - 65 % de B; 2,5 min - 75 % de B; 17,5 min - 100 % de B; 22,5 min - 100 % de B; 22,6 min - 65 % de B; 25 min - 65 % de B.
En la lipidómica de gangliósido, se usó para separación de analitos lipídicos con el disolvente A comprendiendo acetato amónico 10 mM en metanol que contenía ácido fórmico al 0,1 %, disolvente B de acetato amónico 10 mM en isopropanol que contenía ácido fórmico al 0,1 % y disolvente C de acetato amónico 10 mM en agua que contenía ácido fórmico al 0,1 %. El gradiente se construyó de la siguiente manera: 0 min - 45 % de A, 15 % de B, 40 % de C; 3 min - 45 % de A, 15 % de B, 40 % de C; 3,5 min -55 % de A, 25 % de B, 20 % de C; 18,5 min - 55 % de A, 35 % de B, 10 % de C; 18,6 min - 60 % de A, 40 % de B, 0 % de C; 28,6 min - 60 % de A, 40 % de B, 0 % de C; 29 min - 45 % de A, 15 % de B, 40 % de C. La aguja, bucle, y jeringa de inyección se lavaron con isopropanol/metanol entre cada muestra.
Los extractos lipídicos se analizaron por HPLC-MS/MS. El análisis de MS se realizó espectrómetro de masas con trampa iónica de triple cuadrupolo/lineal híbrido equipado con la Fuente Iónica Turbo V™ (4000 QTRAP, AB Sciex). El instrumento se manejaba en modos iónicos positivo y negativo. El voltaje de la fuente iónica se ajustó a 5500 V para lipidómica de ceramida y cerebrósido y a -4500 V para lipidómica de gangliósido, y la temperatura de la fuente a 400 °C. La energía de colisión (CE) y el potencial de desagregación (DP) se optimizó para cada clase de lípido usando patrones sintéticos. Para cada barrido se aplicó un tiempo de residencia de 20 s. El modo de barrido de monitorización de reacción múltiple (MRM) se aplicó y se basó en la descripción de Sullards y colaboradores (Sullards MC, et al: Structure-specific, quantitative methods for analysis of sphingolipids by liquid chromatography- tandem mass spectrometry: "inside-out" sphingolipidomics. Methods Enzymol 2007).
El procesamiento de datos se realizó de la siguiente manera. Inicialmente el tiempo de retención (en modo LC) y la identificación de cada pico se realizó usando patrones endógenos y mediante experimentos de Adquisición Dependiente de Información (IDA) cuando era aplicable. Los datos sin procesar se procesaron de acuerdo con el pico y el tiempo de retención detectados (en modo LC) de una forma automatizada. Un punto de corte riguroso se aplicó para la separación del ruido de fondo de los picos de los lípidos reales. Cada muestra se controló y solamente se aceptaba cuando se satisfacían los criterios de aceptación rigurosa. Los recuentos de área máxima (cps) de los picos detectados se convirtieron en un listado de los correspondientes nombres de los lípidos. Los lípidos se normalizaron con respecto a su respectivo patrón interno y volumen de muestra o peso del tejido para recuperar sus concentraciones.
En los análisis de lipidómica se usaron varios controles de calidad. Antes del análisis de la muestra se obtuvo una línea de calibración usando patrones sintéticos o aislados. Los patrones sintéticos se erigieron basándose en la aplicación y presentaban propiedades similares a las de los lípidos endógenos o analito o analitos de interés. La línea de calibración consistía en un mínimo de cinco puntos de patrones que cubrían el intervalo de cuantificación esperado. Una muestra extraída sin patrón y patrones extraídos sin matriz, se incluyeron en la línea de calibración.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
La línea de calibración se usó para determinar el intervalo de cuantificación dinámica para cada clase de lípido monitorizado, por ejemplo, los límites de cuantificación lineal. Dado que los patrones internos usados se comportan De la misma manera que los lípidos endógenos esto se usaron para la cuantificación de especies de lípidos endógenos. Las líneas de calibración se basaron en los mismos patrones internos que se usaron para la cuantificación de los lípidos endógenos.
En cada muestra extraída para lípidos, se determinó la proporción de patrones internos sintéticos (IS) con respecto al correspondiente patrón externo con adiciones después de la extracción (ES). La proporción del área del pico (cps) del patrón interno con respecto al externo (IS/ES) se usó para calcular el Coeficiente de Variación (CV) a través de todas las muestras. La proporción de IS/ES permitía el cálculo de la recuperación de extracción de lípido.
El control instrumental (IC) se incluyó al inicio, parte media y final de cada realización. La muestra de IC analizada era una muestra de plasma de referencia extraída y un conjunto de patrones para monitorizar el rendimiento del instrumento, es decir, la variación intra- e inter-ensayo.
Para cada plataforma, un punto de corte riguroso se aplicó para la separación del ruido de fondo de los picos de los lípidos reales. Cada muestra se controló solamente se aceptaba cuando satisfacía los criterios de aceptación rigurosos. Las masas y los recuentos de los picos detectados se convirtieron en un listado de los correspondientes nombres de los lípidos. Los lípidos se normalizaron con respecto a su respectivo patrón interno y volumen de muestra para recuperar sus concentraciones.
Análisis estadísticos
Los porcentajes de cambio en las concentraciones de lípidos entre grupos de control y de casos se calcularon como sigue a continuación:
] 00 * (A VG[C] en ti grupo de casos AVG[C] en el grupo de controL)/AVG [C] en el grupo de control La significancia estadística se asignó basándose en los valores ríe p del ensayo t convencionales.
Además, las curvas de ROC se usaron para encontrar moléculas de lípido y puntos de corte de concentración que separan los mejores casos de los controles. La selectividad se calcula como un número de casos identificados correctamente entre el número total de casos. La especificidad se calcula como un número de controles identificados correctamente dividido entre el número total de controles. La selectividad y la especificidad se calcularon para cada concentración del lípido, proporción de lípido con respecto a lípido y proporción de lípido con respecto a concentraciones clínicas.
Ejemplo 3
Ética
El estudio de LURIC fue aprobado por el Comité de revisión ética en el "Landesárztekammer Rheinland-Pfalz" (Mainz, Alemania). El consentimiento informado se obtuvo de cada uno de los participantes.
El estudio de SHAPS fue aprobado por el Comité Ético del hospital de la Universidad de Sahlgrenska y se obtuvieron consentimientos informados de todos los pacientes.
Resultados
En el estudio de LURIC, las concentraciones de colesterol LDL eran prácticamente idénticas en ambos grupos y por lo tanto este marcador lipídico usado tradicionalmente no era predictivo ni diagnóstico de enfermedad aterosclerótica en esta población de estudio. Las concentraciones de colesterol HDL en su valor inicial eran predictivas de sucesos cardiovasculares; los niveles más elevados estaban relacionados con mejores resultados y los niveles bajos estaban asociados con la presencia de sucesos cardiovasculares tal como se establece en estudios tempranos. Los niveles de colesterol HDL eran más elevados en los controles que en el grupo de casos, sin embargo la diferencia no era estadísticamente significativa.
Múltiples marcadores lipidómicos aparecieron como factores predictivos significativos de la enfermedad aterosclerótica (Tablas 2-20). Como total se cuantificaron 289 lípidos moleculares. Los factores predictivos significativos se seleccionaron basándose en los cincuenta candidatos principales de cada categoría, cuando estaban disponibles. Los candidatos a biomarcador basándose en las concentraciones de lípido molecular Se presentan en las Tablas 2, 5, 8 y 11. Los candidatos se seleccionaron de acuerdo con los siguientes criterios: valor de p del ensayo t < 0,05 o sensibilidad > 60 % y especificidad > 70 %. Obsérvese que ninguna de las medidas de química clínica tradicionales alcanzó una significancia estadística de predicción de riesgo. El valor predictivo de los nuevos biomarcadores lipidómicos aumentaba cuando sus niveles se expresaban como distintas proporciones de
lípido-lípido o proporciones de medida de lípido-química clínica (por ejemplo, LDL-C o HDL-C). Los candidatos a biomarcador basándose en proporciones se enumeran en las Tablas 3, 4, 6, 7, 9, 10, 12 y 13. Los cinco candidatos a biomarcador principales se presentan en la Tabla 20. Se seleccionaron los cinco candidatos principales de cada categoría, cuando estaban disponibles. Criterios de selección: valor de p del ensayo t < 0,05 y sensibilidad > 60 % Y 5 especificidad > 70 %. Los cinco candidatos a biomarcador principales se presentan en la Tabla 20.
Tabla 2. Lípidos significativos en el estudio de LURIC. Se presentan los nombres de los lípidos, valores de p y % de
cambio para correlación negativa
- Nombre del lípido
- valor de p Porcentaje de cambio
- Correlación positiva
- Cer(d18:0/22:0)
- 0,014687562 43,8
- Cer(d18:0/24:0)
- 0,03339923 37,3
- Cer(d18:0/24:1)
- 0,010517368 55,2
- Cer(d18:1/16:0)
- 0,001269262 38,5
- Cer(d18:1/18:0)
- 0,038490767 31,9
- Cer(d18:1/20:0)
- 0,045662261 23,7
- Cer(d18:1/24:1)
- 0,014565589 25,8
- GlcCer(d18:1/16:0)
- 0,035689877 22,5
- GlcCer(d18:1/18:0)
- 0,046657262 22,2
- LacCer(d18:1/18:0)
- 0,046016525 28,5
- LacCer(d18:1/20:0)
- 0,044453103 28,2
- LacCer(d18:1/22:0)
- 0,017297489 23,2
- LacCer(d18:1/24:1)
- 0,024132839 24,9
- LacCer Total
- 0,049400032 18,8
- Correlación negativa
- CE 14:0
- 0,0305898 -25,7
- CE 16:0
- 0,018719781 -21,2
- CE 17:1
- 0,018922863 -25,0
- CE 20:3
- 0,043641037 -21,5
- PC 35:3 (PC O-34:3)
- 0,049613882 -23,9
- CE Total
- 0,028926956 -21,2
10 Las segundas proporciones de lípidos moleculares distintos calculadas y las proporciones de lípidos moleculares más predictivas se muestran en la tabla 3 y las proporciones de lípido con respecto a clínicas en la tabla 4.
Tabla 3. Tabla de proporciones significativas de lípido con respecto a lípido en LURIC. Se presentan los nombres de ______________los lípidos, valores de p, % de cambio para correlación tanto positiva como negativa______________
- Nombre del lípido valor de p
- Porcentaje de cambio
- Correlación positiva
- CE 19:1/LPC 20:4
- 0,000471528 90,35934685
- Cer(d18:1/16:0)/LPC 16:0
- 0,000467595 49,36747677
- Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1
- 0,000199612 56,03521777
- Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:2
- 0,000118204 90,10795901
- Cer(d18:1/16:0)/PC 16:0/20:4
- 0,000499877 83,81924555
- Cer(d18:1/16:0)/PC 18:1/18:2
- 0,000244291 66,68678964
- Cer(d18:1/16:0)/PC 33:2 (PC O-
Nombre del lípido valor de p Porcentaje de cambio
Correlación positiva
- 34:2) Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-
- 0,000655229 66,24801848
- 36:3) Cer(d18:1/16:0)/PC 35:4 (PC O-
- 0,000418086 64,92705203
- 36:4)
- 0,000353999 68,34396351
- Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3
- 0,000834057 60,10383676
- Cer(d18:1/16:0)/PC 36:4 Cer(d18:1/16:0)/PC 33:3 (PC O-
- 0,00071284 68,85058536
- 34:3)
- 0,000252735 119,7334815
- Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/18:0) Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/23:0)
- 0,000664844 57,71839776
- (d18:1/22:1-OH) Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:0)
- 0,00077468 72,84650523
- (d18:1/23:1-OH) Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:1)
- 0,000233605 76,04913286
- (d18:1/23:2-OH) Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/25:1)
- 0,000193486 65,5335903
- (d18:1/24:2-OH)
- 0,000645822 76,30000298
- Cer(d18:1/16:0)/CE Total
- 0,000222044 83,61322653
- Cer(d18:1/16:0)/LPC Total
- 5,25E-05 56,40298751
- Cer(d18:1/16:0)/PC Total
- 0,000567032 53,98721906
- Cer(d18:1/20:0)/LPC 18:2
- 0,000700606 65,16225255
- Cer(d18:1/22:0)/LPC 18:2 Cer(d18:1/22:0)/PC 33:3 (PC O-
- 0,000224484 66,03962762
- 34:3) Cer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0)
- 0,000752028 103,4190831
- (d18:1/23:1-OH)
- 0,000679158 61,18198803
- Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:2 Cer(d18:1/24:1)/PC 33:3 (PC O-
- 8,77E-05 72,81688737
- 34:3) Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/23:0)
- 0,000787728 110,0822885
- (d18:1/22:1-OH) Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/24:0)
- 0,000692488 61,73982957
- (d18:1/23:1-OH) Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/25:1)
- 0,000394736 67,04594956
- (d18:1/24:2-OH)
- 0,000647979 64,08153764
- GlcCer(d18:1/16:0)/LPC 18:2
- 0,000318577 76,07058679
- GlcCer(d18:1/18:0)/LPC 18:2 GlcCer(d18:1/26:1)/SM (d18: 1/25:1)
- 0,000169434 77,26486553
- (d18:1/24:2-OH)
- 0,000178336 63,26864438
- Nombre del lípido valor de p
- Porcentaje de cambio
- Correlación positiva
- LacCer(d18:1/18:0)/PC 36:4
- 0,000817473 59,93586644
- LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4
- 0,00049939 64,33099382
- LacCer(d18:1/22:0)/PC 18:0/20:4
- 0,000668645 56,7328978
- LacCer(d18:1/22:0)/PC 35:4 (PC
- O-36:4)
- 0,000474923 58,48665386
- LacCer(d18:1/22:0)/PC 36:4
- 0,000641968 56,20286668
- LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:
- 1/24:0)
- (d18:1/23:1-OH)
- 0,000383032 55,50328917
- LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:
- 1/25:1)
- (d18:1/24:2-OH)
- 0,000498406 67,63916268
- LacCer(d18:1/22:0)/CE Total
- 0,000217583 61,14858395
- LacCer(d18:1/24:1 )/PC 16:0/20:4
- 0,000169903 71,04956344
- LacCer(d18:1/24:1 )/PC 18:0/20:4
- 0,000131686 63,66473081
- LacCer(d18:1/24:1 )/PC 36:4
- 0,000846325 61,12325433
- LacCer(d18:1/24:1)/CE Total
- 0,00033074 64,00805641
- PC 38:0/PC 38:5
- 0,000118576 49,99526445
- Correlación negativa
- LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1)
- 0,005469186 -42,92988466
- CE 20:4/GlcCer(d18:1/26:1)
- 0,003370299 -41,21294541
- CE 16:1/LacCer Total
- 0,004341879 -49,78676787
- CE 22:6/LacCer(d18:1/22:0)
- 0,001791919 -35,98982311
- CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2)
- 0,001932003 -50,19239309
- CE16:0/GlcCer(d18:1/16:0)
- 0,002507744 -37,19500497
- CE 22:6/Cer(d18:1/16:0)
- 0,001805802 -40,38963291
- CE 14:0/PC 37:2 (PC O-38:2)
- 0,00389603 -47,2207302
- CE 16:0/LacCer Total
- 0,003381303 -36,75585926
- CE 18:2/Cer(d18:1/16:0)
- 0,001220921 -43,8001271
- CE 16:0/LacCer(d18:1/22:0)
- 0,004788276 -36,68953669
- CE 20:4/GlcCer(d18:1/24:1)
- 0,005069721 -42,14059744
- CE 18:1/GlcCer(d18:1/16:0)
- 0,002524358 -37,23085101
- CE 20:4/GlcCer(d18:1/16:0)
- 0,001477545 -41,83985223
- CE 18:0/Cer(d18:1/16:0)
- 0,002075144 -42,03051749
- LPC 20:4/PC 37:2 (PC O-38:2)
- 0,005821932 -47,30224648
- CE 16:0/Cer(d18:1/24:1)
- 0,002978992 -37,07053992
- CE 17:1/LacCer(d18:1/22:0)
- 0,00525151 -40,9476074
- CE 18:2/GlcCer(d18:1/16:0)
- 0,002154967 -36,22537162
- CE 22:6/GlcCer(d18:1/16:0)
- 0,003132181 -34,94277238
- CE 14:0/PC 37:2 (PC O-38:2)
- 0,00389603 -47,2207302
- Nombre del lípido
- valor de p Porcentaje de cambio
- Correlación negativa
- CE Total/LacCer Total
- 0,004077513 -36,83803507
- CE 14:0/Cer(d18:1/24:1)
- 0,003928017 -42,19201662
- CE 20:4/LacCer(d18:1/16:0)
- 0,003899791 -38,26867017
- CE 22:6/LacCer Total
- 0,00254002 -34,08992839
- CE 22:6/LacCer(d18:1/24:1)
- 0,003438579 -37,09419772
- CE 18:1/Cer(d 18:1/16:0)
- 0,001789273 -45,01233662
- CE 16:1/Cer(d 18:1/16:0)
- 0,004672328 -55,68777226
- CE 16:1/LacCer(d18:1/22:0)
- 0,004046272 -49,73838349
- CE 16:0/LacCer(d18:1/16:0)
- 0,005173921 -34,17652183
- CE 16:1/CE 22:2
- 0,00374579 -52,31993179
- CE 16:1/Cer(d 18:1/24:1)
- 0,004187338 -50,43425055
- CE 22:6/LacCer(d18:1/18:0)
- 0,002952058 -38,17114019
- CE 22:6/LacCer(d18:1/20:0)
- 0,004327851 -38,50191326
- CE 20:4/LacCer(d18:1/22:0)
- 0,003517591 -41,06206866
- CE 20:4/Cer(d18:1/24:1)
- 0,002608289 -40,26726712
- CE 16:1/CE 20:0
- 0,00482513 -61,11065611
- CE 20:4/Cer(d18:1/16:0)
- 0,00355192 -48,24976193
- LPC 20:4/PC 37:2 (PC O-38:2)
- 0,005821932 -47,30224648
- CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2)
- 0,001932003 -50,19239309
- CE 20:4/GlcCer Total
- 0,00495873 -40,61979833
- CE 20:4/LacCer Total
- 0,003017988 -40,88586792
- CE 20:4/SM (d18:1/14:0) (d18:
- 1/13:1-OH)
- 0,004440771 -26,86787737
- LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1)
- 0,005469186 -42,92988466
- CE 14:0/Cer(d18:1/16:0)
- 0,004068889 -49,34846012
- CE 17:1/Cer(d 18:1/16:0)
- 0,00265453 -48,06011055
- CE 17:1/Cer(d 18:1/24:1)
- 0,005136678 -41,02641962
- CE 20:4/GlcCer(d18:1/18:0)
- 0,004173616 -38,62660227
- CE 16:0/Cer(d18:1/16:0)
- 0,001040603 -43,89062683
- CE 18:1/Cer(d 18:1/24:1)
- 0,003643091 -37,90614466
Tabla 4. Tabla de proporciones significativas de lípido con respecto a clínicas en el estudio de LURIC. Se presentan los nombres de los lípidos y medición clínica, valores de p y porcentaje de cambio para correlación tanto positiva ___________________________________________como negativa___________________________________________
- Nombre del lípido / Medición clínica valor de p
- Porcentaje de cambio
- Correlación positiva
- Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl) Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-II
- 0,002678941 62,12399702
- (mg/dl) Cer(d18:0/22:0)/éster de colesterol HDL
- 0,001252968 63,54933064
- Nombre del lípido / Medición clínica valor de p
- Porcentaje de cambio
- Correlación positiva
- (mg/dl) Ce r(d 18:0/24: 1 )/apolipoproteína A-II
- 0,002928701 73,44340777
- (mg/dl) Cer(d18:0/24:1 )/éster de colesterol
- 0,00299459 77,0624651
- (mg/dl) Cer(d18:0/24:1)/éster de colesterol HDL
- 0,003754861 66,37295698
- (mg/dl) Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I
- 0,002469902 87,68140707
- (mg/dl) Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II
- 0,000367724 61,54836937
- (mg/dl) Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína B
- 0,000292416 67,12282079
- (mg/dl) Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína E
- 0,003188845 42,31501975
- (mg/dl) Cer(d18:1/16:0)/índice de masa corporal
- 0,003166915 58,84301337
- (kg/m2) Cer(d18:1/16:0)/éster de colesterol
- 0,000384355 47,60031056
- (mg/dl) Cer(d18:1/16:0)/colesterol libre
- 0,000629969 57,36345926
- (mg/dl) Cer(d18:1/16:0)/colesterol HDL
- 0,001778521 40,30056332
- (EDTA) (mg/dl) Cer(d18:1/16:0)/éster de colesterol HDL
- 0,00208774 62,8262521
- (mg/dl) Cer(d18:1/16:0)/fosfolípido de HDL
- 0,001929489 74,51017169
- (mg/dl) Cer(d18:1/16:0)/fosfolípido de LDL
- 0,001737827 52,36019336
- (mg/dl)
- 0,003014691 45,0838551
- Cer(d18:1/16:0)/fosfolípido (mg/dl) Cer(d18:1/16:0)/colesterol total
- 0,001238176 45,16946746
- (EDTA) (mg/dl) Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I
- 0,000785706 51,6957508
- (mg/dl) Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II
- 0,003465037 39,8359832
- (mg/dl) Cer(d18:1/24:1 )/apolipoproteína A-I
- 0,002247731 43,7098503
- (mg/dl) Cer(d18:1/24:1 )/apolipoproteína A-II
- 0,000839091 45,11297635
- (mg/dl) Cer(d18:1/24:1 )/éster de colesterol
- 0,000752316 48,43414591
- (mg/dl) Cer(d18:1/24:1)/éster de colesterol HDL
- 0,000997776 39,02062567
- (mg/dl) Cer(d18:1/24:1 )/colesterol total
- 0,002160218 54,64058021
- (EDTA) (mg/dl) GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I
- 0,001944642 34,55989651
- Nombre del lípido / Medición clínica
- valor de p Porcentaje de cambio
- Correlación positiva
- (mg/dl)
- 0,001747609 40,95349137
- GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II
- (mg/dl)
- 0,001655128 45,26221529
- GlcCer(d18:1/16:0)/éster de colesterol
- (mg/dl)
- 0,001953793 38,03805769
- GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I
- (mg/dl)
- 0,002507768 39,77171523
- GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-II
- (mg/dl)
- 0,002967567 44,79796668
- GlcCer(d18:1/18:0)/éster de colesterol
- (mg/dl)
- 0,003526205 35,94104407
- GlcCer(d18:1/26:1)/apolipoproteína A-II
- (mg/dl)
- 0,002173729 42,55461531
- GlcCer(d18:1/26:1)/éster de colesterol
- (mg/dl)
- 0,002872778 38,12528668
- LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I
- (mg/dl)
- 0,000803998 44,38027847
- LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II
- (mg/dl)
- 0,000931383 49,8603015
- LacCer(d18:1/22:0)/éster de colesterol
- (mg/dl)
- 0,00171361 44,28362356
- LacCer(d18:1/22:0)/colesterol HDL
- (EDTA) (mg/dl)
- 0,00224985 43,63098656
- LacCer(d18:1/22:0)/colesterol HDL
- ester (mg/dl)
- 0,001926216 52,8411569
- LacCer(d18:1/22:0)/LDL free
- cholesterol (mg/dl)
- 0,001966002 37,49255249
- LacCer(d18:1/22:0)/colesterol total
- (EDTA) (mg/dl)
- 0,003159661 39,0400307
- LacCer(d18:1/24:1 )/apolipoproteína A-I
- (mg/dl)
- 0,001170615 43,77660659
- LacCer(d18:1/24:1 )/apolipoproteína A-II
- (mg/dl)
- 0,001134222 49,89326123
- LacCer(d18:1/24:1 )/éster de colesterol
- (mg/dl)
- 0,002564795 44,0445289
- LacCer(d18:1/24:1 )/colesterol HDL
- ester (mg/dl)
- 0,003076171 48,23813315
- PC 18:0/20:3/VLDL apolipoproteína B
- (mg/dl)
- 0,003169362 95,78859327
- Cer Total/apolipoproteína A-I (mg/dl)
- 0,002336548 37,51217992
- Cer Total/apolipoproteína A-II (mg/dl)
- 0,001690797 41,27094891
- LacCer Total/apolipoproteína A-I (mg/dl)
- 0,001634669 37,50538776
- LacCer Total/apolipoproteína A-II (mg/dl)
- 0,001838827 42,21287876
- Correlación negativa
- CE 14:0/ácidos grasos libres (mmol/l)
- 0,022047397 -51,0
- CE 16:0/apolipoproteína C-III (mg/dl)
- 0,014736844 -31,5
- Nombre del lípido / Medición clínica
- valor de p Porcentaje de cambio
- Correlación negativa
- CE 17:1/apolipoproteína C-III (mg/dl)
- 0,017520913 -32,9
- CE 17:1/ácidos grasos libres (mmol/l)
- 0,014911081 -51,9
- CE 17:1/glicerol libre (mg/dl)
- 0,011000139 -44,7
- CE 18:0/apolipoproteína C-III (mg/dl)
- 0,018524136 -31,0
- CE 18:1/apolipoproteína C-III (mg/dl)
- 0,013940569 -31,7
- CE 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dl)
- 0,011128685 -32,8
- CE 20:3/ácidos grasos libres (mmol/l)
- 0,018108486 -48,7
- CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dl)
- 0,012992834 -34,4
- CE 20:4/ácidos grasos libres (mmol/l)
- 0,012353504 -45,6
- LPC 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dl)
- 0,009297628 -37,0
- PC 18:1/18:2/apolipoproteína C-III
- (mg/dl)
- 0,01355363 -30,8
- PC 39:0 (PC 0-40:0)/ácidos grasos libres
- (mmol/l)
- 0,011590189 -43,3863065
- PC 40:7/ácidos grasos libres (mmol/l)
- 0,011590189 -43,4
- SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)/
- apolipoproteína C-III (mg/dl)
- 0,020396809 -31,6
- SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)/ácidos
- grasos libres (mmol/l)
- 0,015883723 -41,5
- SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH)/ácidos
- -
- grasos libres (mmol/l)
- 0,009794403 50,98880228
- CE Total/apolipoproteína C-III (mg/dl)
- 0,011184808 -31,9
Los resultados del estudio de SHAPS se realizaron en línea con las observaciones del estudio de LURIC. Los datos de SHAPS se presentan en las Tablas 5-7.
5 Tabla 5. Tabla de lípidos significativos en el estudio de SHAPS. Se presentan los nombres de los lípidos, valores de ______________________p y % de cambio para correlación tanto positiva como negativa._______________________
- Nombre del lípido / Medición clínica
- valor de p Porcentaje de cambio
- Correlación negativa
- CE 16:0
- 0,009455261 -19,5
- Cer(d18:0/24:0)
- 0,00727472 -35,5
- GD3-d18:1/16:0
- 0,011308821 -25,6
- PC 16:0/16:1
- 0,009571408 -36,8
- PC 37:5 (PC O-38:5)
- 0,013821916 -24,5
- SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH)
- 0,008131702 -28,1
- SM (d18:1/18:1)
- 0,00468767 -31,0
- SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)
- 0,000416109 -32,7
- CE Total
- 0,013196365 -20,6
- GD3 Total
- 0,011308821 -25,6
- PC O Total
- 0,002332179 -29,4
- PC Total
- 0,002012004 -26,6
Tabla 6. Tabla de proporciones significativas de lípido con respecto a lípido en SHAPS. Se presentan los nombres de los lípidos, valores de p, porcentaje de cambio a la correlación tanto positiva como negativa.
- Nombre de la proporción de lípido
- valor de p Porcentaje de cambio
- Correlación positiva
- Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/26:0)
- 0,000462142 37,01057987
- DAG 16:1/16:1/PC 32:1
- 0,000164297 82,69222747
- DAG 16:1/16:1 /PI 38:4
- 0,000169401 59,75577881
- GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1) (d18:
- 1/15:2-OH)
- 0,000220977 55,99413212
- GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1)
- 0,000235142 57,78999778
- GlcCer(d18:1/24:1 )/SM (d18:1/23:1)
- (d18:1/22:2-OH)
- 0,000442436 84,60158129
- SM (d18:1/16:0) (d18:1/15:1-OH)/SM
- (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH)
- 0,000197947 27,33578644
- Correlación negativa
- CE 16:0/Cer(d18:1/24:1)
- 0,001360084 -27,64153039
- CE 16:0/DAG 16:1/16:1
- 0,001578991 -28,95840866
- CE 16:1/CE 20:3
- 0,003773885 -33,87140598
- CE 16:1/Cer(d 18:1/16:0)
- 0,0050017 -40,55114395
- CE 16:1/Cer(d 18:1/24:1)
- 0,001196265 -42,1521372
- CE 16:1/DAG 16:1/16:1
- 0,000417254 -41,20191943
- CE 16:1/GM3-d18:1/24:1
- 0,005651103 -46,81904893
- CE 16:1/LPC 16:0
- 0,004834796 -33,21631623
- CE 18:2/Cer(d18:1/16:0)
- 0,001278722 -27,54230998
- CE 18:2/Cer(d18:1/24:1)
- 0,000880725 -31,80274825
- CE 18:2/DAG 16:1/16:1
- 0,003603789 -32,1700757
- CE 18:2/GlcCer(d18:1/24:1)
- 0,003812422 -34,69951322
- CE 18:2/GM3-d18:1/24:1
- 0,002042845 -33,86056889
- CE 18:3/Cer(d18:1/24:1)
- 0,002389841 -32,25076456
- CE 20:4/DAG 16:1/16:1
- 0,005203443 -33,54106819
- Cer(d18:0/22:0)/PE 36:2
- 0,004999648 -38,84047621
- Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/16:0)
- 0,005651061 -40,35096815
- Cer(d18:0/24:0)/DAG 16:1/16:1
- 0,002910156 -42,26869994
- Cer(d18:1/24:0)/Cer(d18:1/24:1)
- 0,002299011 -24,76608144
- GD3-d18:1/16:0/GlcCer(d18:1/24:1)
- 0,004342032 -32,0002382
- GlcCer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/26:1)
- 0,00262958 -24,97108611
- GM3-d18:1/18:0/GlcCer(d18:1/24:1)
- 0,003743069 -27,07575879
- GM3-d18:1/18:0/GM3-d18:1/24:1
- 0,000109712 -23,84051852
- GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1
- 4,05E-05 -25,790617
- GM3-d18:1/21:0/GM3-d18:1/24:1
- 0,00025679 -29,69734028
- GM3-d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1
- 2,27E-05 -22,64333818
- GM3-d18:1/23:0/GM3-d18:1/24:1
- 0,001796684 -21,51709432
- PC 16:0/18:2/PE 36:2
- 0,003018726 -33,0252666
- PC 32:1/PC 36:1
- 0,005258614 -32,73307243
- PC 34:1/PE 36:2
- 0,004286691 -36,87050262
- PC 34:2/PE 36:2
- 7,75E-05 -39,56681037
- Nombre de la proporción de lípido
- valor de p Porcentaje de cambio
- Correlación negativa
- PC 34:3/PE 36:2
- 0,00093778 -35,97189686
- PC 36:2/PE 36:2
- 0,004881243 -38,02507206
- SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH)/SM (d 18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH) SM (d18:1/18:1 )/SM (d18:1/24:1) (d18:
- 0,003253011 -25,08641399
- 1/23:2-OH) SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/SM
- 0,004081104 -27,14819795
- (d 18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH)
- 0,002697803 -30,33837495
Tabla 7. Tabla de proporciones significativas de lípido con respecto a lípido en clínica en SHAPS. Se presentan los nombres de los lípidos, valores de p, porcentaje de cambio para correlación tanto positiva como negativa
- Nombre del lípido / Medición clínica
- valor de p Porcentaje de cambio
- Correlación positiva
- DAG 16:1/16:1/HDL
- 0,01291686 53,8
- GM3-d18:1/24:2/HDL
- 0,015381289 31,6
- GlcCer(d18:1/26:1)/HDL
- 0,043858869 49,4
- Cer(d18:1/24:1)/LDL
- 0,026096231 31,1
- GM3-d18:1/16:0/HDL
- 0,038988537 25,8
- Cer(d18:1/24:1)/Col
- 0,00527498 26,8
- Cer(d18:1/16:0)/Col
- 0,019503081 18,2
- Cer(d18:1/24:1)/HDL
- 0,016111238 59,0
- GM3-d18:1/24:1/HDL
- 0,00267968 51,0
- GlcCer(d18:1/24:1)/HDL
- 0,013244877 63,3
- Cer(d18:1/16:0)/HDL
- 0,036889394 45,8
- Correlación negativa
- CE 14:0/TG
- 0,012590071 -42,13588123
- CE 16:0/TG
- 0,002583829 -36,7334504
- CE 16:1 /Col
- 0,008389535 -28,33597812
- CE 16:1/TG
- 0,002007089 -48,39087067
- CE 18:0/TG
- 0,016144113 -41,13616053
- CE 18:2/TG
- 0,002102339 -41,06062212
- CE 18:3/TG
- 0,010621463 -40,40096544
- CE 20:4/TG
- 0,022172682 -34,03007693
- Cer(d18:0/22:0)/TG
- 0,000430556 -47,22783762
- Cer(d18:0/24:0)/TG
- 0,000169562 -50,81345375
- Cer(d18:0/24:1)/TG
- 0,004718764 -44,02645803
- Cer(d18:1/24:0)/TG
- 0,006103094 -37,69337481
- Cer(d18:1/26:0)/TG
- 0,011760588 -43,11323904
- DAG 18:1/18:2/TG
- 0,001478738 -31,57202102
- GD1 -d18:1/16:0/TG
- 0,024026839 -48,92359261
- GD3-d18:1/16:0/TG
- 0,008681266 -43,54025662
- GM3-d18:1/18:0/TG
- 0,02443951 -35,77082537
- GM3-d18:1/21:0/TG
- 0,014997258 -39,62591911
- LacCer(d18:1/22:0)/TG
- 0,012167842 -41,61161247
- PC 16:0/16:1/TG
- 0,010587549 -48,72854121
- Nombre del lípido / Medición clínica
- valor de p Porcentaje de cambio
- Correlación negativa PC 16:0/18:1/TG
- 0,012957457 -38,82817743
- PC 16:0/18:2/TG
- 0,001990548 -41,45635691
- PC 16:0/20:4/TG
- 0,010350168 -41,16690299
- PC 16:0/22:5/TG
- 0,021056239 -40,06186395
- PC 16:0/22:6/TG
- 0,007844831 -41,90415263
- PC 18:0/18:2/TG
- 0,014544147 -35,55584409
- PC 18:0/20:3/TG
- 0,001935253 -44,80069954
- PC 18:2/18:2/TG
- 0,009380936 -50,91970106
- PC 30:0/TG
- 0,006982736 -45,07219763
- PC 32:1/TG
- 0,01388029 -58,98862014
- PC 34:1/TG
- 0,004027785 -42,82259496
- PC 34:2/TG
- 0,002207437 -46,73076262
- PC 34:3/TG
- 0,008706198 -42,28782691
- PC 35:2/TG
- 0,016839779 -40,08953521
- PC 36:2/TG
- 0,025577365 -44,56055525
- PC 36:4/TG
- 0,010955026 -40,93262531
- PC 38:3/TG
- 0,009115348 -43,20405649
- PC 38:4/TG
- 0,022099265 -40,71964271
- PC 40:6/TG
- 0,016443829 -39,33010265
- PC 35:2 (PC O-36:2)/TG
- 0,016839779 -40,08953521
- PI 36:2/TG
- 0,018414068 -33,26578536
- PI 38:3/TG
- 0,00646278 -41,87676619
- PI 38:4/TG
- 0,01586346 -36,68247363
- SM (d 18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG
- 0,008912455 -44,8243579
- SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH)/TG
- 0,009812465 -43,3695667
- SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH)/TG
- 0,016419545 -42,86279216
- SM (d18:1/18:1)/TG
- 0,005568449 -44,15754076
- SM (d 18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG
- 0,005429528 -47,70207646
- SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)/TG
- 0,015686293 -39,71612874
La capacidad del biomarcador de los lípidos medidos también se evaluó calculando los valores de sensibilidad y especificidad para cada lípido y sus proporciones con respecto a otros lípidos o biomarcadores clásicos tales como LDL-C y apolipoproteínas. Este análisis de curva de ROC desvelaba un número de candidatos a biomarcador que 5 tienen una sensibilidad igual de más de un 75 % y especificidad para predecir el riesgo de CVD (Tablas 8 - 13).
Tabla 8. Lípidos significativos en el estudio de LURIC. Los lípidos se clasifican por sensibilidad y especificidad ________________________________________superiores________________________________________
- Nombre del lípido
- Sensibilidad Especificidad Porcentaje de cambio
- Correlación positiva
- Cer(d18:1/16:0)
- 0,61 0,78 38,5
- LacCer(d18:1/24:1)
- 0,61 0,78 24,9
- LacCer(d18:1/22:0)
- 0,72 0,70 23,2
- LacCer(d18:1/24:0)
- 0,61 0,73 20,7
- Cer Total
- 0,61 0,70 19,6
- LacCer Total
- 0,78 0,70 18,8
- GlcCer(d18:1/24:0)
- 0,61 0,70 15,9
- Nombre del lípido
- Sensibilidad Especificidad Porcentaje de cambio
- Correlación positiva
- GlcCer Total
- 0,61 0,70 15,0
- LacCer(d18:1/16:0)
- 0,61 0,70 14,7
- Correlación negativa
- PC 16:0/20:4
- 0,67 0,70 -12,4
- CE 18:0
- 0,67 0,73 -17,9
- CE Total
- 0,61 0,70 -21,2
- CE 20:3
- 0,61 0,73 -21,5
- CE 14:0
- 0,61 0,75 -25,7
Tabla 9. Tabla de proporciones significativas de lípido con respecto a lípido en el estudio de LURIC. Las ___________proporciones de lípido se clasifican por sensibilidad y especificidad superiores___________
- Nombre de la proporción de lípido
- Sensibilidad Especificidad Porcentaje de cambio
- Correlación positiva
- PC 18:0/20:3/PC 33:3 (PC O-34:3)
- 0,87 0,70 104,1
- CE 19:1/LPC 20:4
- 0,83 0,70 90,4
- GlcCer(d18:1/26:1)/LPC 18:2
- 0,78 0,70 72,7
- LacCer(d18:1/24:1)/CE Total
- 0,83 0,73 64,0
- Cer(d18:1/24:1)/CE Total
- 0,78 0,73 63,1
- LacCer(d18:1/22:0)/CE Total
- 0,78 0,73 61,1
- Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3
- 0,78 0,78 60,1
- CE 22:2/LPC 20:4
- 0,83 0,71 59,7
- Cer(d18:1/20:0)/SM (d18:1/23:0)
- (d18:1/22:1-OH)
- 0,78 0,72 56,8
- Cer(d18:1/22:0)/CE Total
- 0,83 0,70 55,7
- LacCer(d18:1/18:0)/PC 40:7
- 0,82 0,70 55,4
- GlcCer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:0)
- (d18:1/23:1-OH)
- 0,78 0,70 54,9
- Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1
- 0,78 0,71 53,5
- Cer(d18:1/24:1)/PC 35:4 (PC O-36:4)
- 0,78 0,73 53,3
- Cer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/23:0)
- (d18:1/22:1-OH)
- 0,78 0,82 52,1
- Cer(d18:1/20:0)/CE Total
- 0,78 0,70 49,9
- Cer(d18:1/16:0)/PC 36:2
- 0,78 0,73 49,5
- Cer(d18:1/16:0)/PC 18:0/18:2
- 0,83 0,70 48,7
- Cer(d18:1/22:0)/PC 40:7
- 0,76 0,76 48,1
- Cer(d18:1/22:0)/PC 39:0 (PC O-40:0)
- 0,76 0,76 48,1
- GlcCer(d18:1/18:0)/LPC 18:1
- 0,78 0,72 42,5
- CE 20:0/PC 40:4
- 0,80 0,73 40,5
- GlcCer(d18:1/16:0)/PC 36:2
- 0,78 0,70 37,5
- LacCer(d18:1/16:0)/PC 35:2 (PC O-
- 36:2)
- 0,78 0,70 28,6
- PC 39:7 (PC O-40:7)/CE Total
- 0,80 0,71 26,7
- PC 38:0/CE Total
- 0,79 0,71 25,8
- PC 38:0/PC 35:6 (PC O-36:5)
- 0,79 0,71 23,9
- LacCer Total/PC O Total
- 0,78 0,70 23,4
- Nombre de la proporción de lípido
- Sensibilidad Especificidad Porcentaje de cambio
- Correlación positiva
- SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/SM (d 18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)
- 0,83 0,71 21,8
- Correlación negativa
- SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)/
- Cer Total
- 0,78 0,72 -24,9
- CE 18:2/Cer(d18:1/22:0)
- 0,83 0,75 -28,0
- PC 36:4/PC 38:0
- 0,79 0,74 -29,3
- CE 18:2/Cer Total
- 0,78 0,70 -29,6
- CE 20:4/Cer(d18:1/22:0)
- 0,78 0,70 -32,0
- CE 18:1/LacCer(d18:1/16:0)
- 0,78 0,70 -34,4
- CE 18:1/GlcCer(d18:1/18:0)
- 0,78 0,70 -34,5
- CE 18:1/LacCer(d18:1/22:0)
- 0,78 0,70 -35,5
- CE 22:6/LacCer(d18:1/22:0)
- 0,78 0,74 -36,0
- CE Total/LacCer Total
- 0,83 0,73 -36,8
- CE 18:1/LacCer Total
- 0,78 0,70 -36,9
- CE 20:4/LacCer(d18:1/16:0)
- 0,78 0,70 -38,3
- CE 18:1/LacCer(d18:1/24:1)
- 0,83 0,70 -39,1
- CE 20:4/Cer(d18:1/24:1)
- 0,78 0,70 -40,3
- LPC 18:2/LacCer(d18:1/22:0)
- 0,78 0,75 -40,9
- CE 20:4/LacCer Total
- 0,78 0,70 -40,9
- CE 17:1/LacCer(d18:1/20:0)
- 0,76 0,72 -42,7
- CE 20:4/LacCer(d18:1/24:1)
- 0,83 0,70 -43,0
- CE 16:1/GlcCer(d18:1/18:0)
- 0,78 0,73 -46,2
- LPC 20:4/PC 38:0
- 0,82 0,73 -47,1
Tabla 10. Tabla de proporciones significativas de lípido con respecto a clínicas en el estudio de LURIC. Las
proporciones de lípido se clasifican por sensibilidad y especificidad superiores
- Nombre del lípido / Medición clínica
- Sensibilidad Especificidad Porcentaje de cambio
- Correlación positiva
- Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dl) LacCer(d18:1/24:1 )/apolipoproteína E
- 0,72 0,73 67,1
- (mg/dl) Cer(d18:1/24:1)/éster de colesterol HDL
- 0,72 0,70 55,1
- (mg/dl) LacCer(d18:1/22:0)/colesterol HDL
- 0,72 0,73 54,6
- ester (mg/dl)
- 0,72 0,73 52,8
- LacCer(d18:1/24:0)/colesterol HDL ester (mg/dl)
- 0,72 0,70 47,7
- LacCer(d18:1/24:0)/apolipoproteína C-II (mg/dl) GlcCer(d18:1/16:0)/éster de colesterol HDL
- 0,76 0,70 47,5
- (mg/dl) LacCer(d18:1/24:1 )/apolipoproteína A-I
- 0,72 0,70 47,3
- (mg/dl) LacCer Total/éster de colesterol HDL
- 0,72 0,75 43,8
- (mg/dl) Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II
- 0,72 0,73 43,8
- Nombre del lípido / Medición clínica
- Sensibilidad Especificidad Porcentaje de cambio
- Correlación positiva
- (mg/dl) LacCer(d18:1/22:0)/colesterol HDL
- 0,72 0,70 43,7
- (EDTA) (mg/dl) Cer(d18:1/20:0)/apolipoproteína A-I
- 0,72 0,78 43,6
- (mg/dl) LacCer(d18:1/24:0)/colesterol HDL
- 0,72 0,70 42,7
- (EDTA) (mg/dl) LacCer(d18:1/18:0)/colesterol LDL
- 0,72 0,70 40,7
- (EDTA) (mg/dl) Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I
- 0,72 0,70 40,4
- (mg/dl) GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I
- 0,72 0,73 39,8
- (mg/dl) LacCer(d18:1/16:0)/éster de colesterol HDL
- 0,72 0,70 39,8
- (mg/dl) Cer(d18:1/24:1 )/éster de colesterol
- 0,72 0,73 39,6
- (mg/dl)
- 0,72 0,70 39,0
- LacCer Total/apolipoproteína A-I (mg/dl) Cer(d18:1/20:0)/fosfolípido de HDL
- 0,72 0,73 37,5
- (mg/dl)
- 0,72 0,70 35,6
- LacCer Total/éster de colesterol (mg/dl) LacCer(d18:1/24:1)/éster de colesterol LDL
- 0,78 0,70 35,6
- (mg/dl) Cer(d18:1/24:)/colesterol total (EDTA)
- 0,78 0,70 35,4
- (mg/dl) GlcCer(d18:1/24:0)/apolipoproteína A-I
- 0,72 0,70 34,6
- (mg/dl) LacCer(d18:1/24:1 )/colesterol LDL
- 0,72 0,70 33,9
- (EDTA) (mg/dl) Cer(d18:1/24:1 )/fosfolípido de LDL
- 0,78 0,70 33,7
- (mg/dl)
- 0,72 0,70 33,2
- GlcCer Total/apolipoproteína A-I (mg/dl) LacCer(d18:1/24:1)/colesterol libre LDL
- 0,72 0,83 32,9
- (mg/dl) Cer(d18:1/22:0)/éster de colesterol
- 0,72 0,80 32,8
- (mg/dl) LacCer(d18:1/24:1 )/apolipoproteína B
- 0,78 0,73 32,6
- (mg/dl) Cer(d18:1/22:0)/colesterol LDL
- 0,72 0,73 31,5
- (EDTA) (mg/dl)
- 0,72 0,70 31,4
- Cer Total/éster de colesterol (mg/dl) LacCer(d18:1/16:0)/éster de colesterol
- 0,78 0,70 30,5
- (mg/dl) Cer(d18:1/22:0)/colesterol total
- 0,72 0,75 29,8
- (EDTA) (mg/dl) LacCer(d18:1/24:1)/colesterol libre HDL
- 0,72 0,70 28,7
- (mg/dl) LacCer Total/ éster de colesterol LDL
- 0,72 0,70 27,9
- (mg/dl) LacCer Total/colesterol LDL (EDTA)
- 0,78 0,75 27,7
- (mg/dl) Cer Total/colesterol total (EDTA)
- 0,78 0,75 26,7
- Nombre del lípido / Medición clínica
- Sensibilidad Especificidad Porcentaje de cambio
- Correlación positiva
- (mg/dl)
- 0,72 0,73 26,6
- LacCer Total/fosfolípido (mg/dl)
- 0,72 0,75 25,4
- GlcCer(d18:1/20:0)/éster de colesterol
- (mg/dl)
- 0,72 0,73 23,8
- LacCer Total/colesterol HDL libre
- (mg/dl)
- 0,72 0,75 23,7
- LacCer Total/apolipoproteína B (mg/dl)
- 0,72 0,78 22,6
- LacCer(d18:1/16:0)/éster de colesterol LDL
- (mg/dl)
- 0,72 0,78 22,1
- LacCer Total/fosfolípido de LDL (mg/dl)
- 0,78 0,70 21,8
- LacCer(d18:1/16:0)/colesterol LDL
- (EDTA) (mg/dl)
- 0,72 0,73 21,4
- Correlación negativa
- CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dl)
- 0,72 0,75 -34,4
- CE 14:0/apolipoproteína C-III (mg/dl)
- 0,72 0,75 -36,1
- CE 20:4/ácidos grasos libres (mmol/l)
- 0,72 0,70 -45,6
- LPC 20:4/ácidos grasos libres (mmol/l)
- 0,77 0,79 -51,3
- PC O Total/proteína C reactiva (mg/dl)
- 0,72 0,78 -63,9
- Tabla 11. Tabla de lípidos significativos en el estudio de SHAPS. especificidad superiores
- Los lípidos se clasifican por sensibilidad y
- Nombre del lípido
- Sensibilidad Especificidad Porcentaje de cambio
- Correlación negativa
- Cer(d18:1/26:1)
- 0,67 0,80 -4,1
- CE 15:0
- 0,73 0,73 -12,4
- SM (d18:1/15:0) (d18:1/14:1-OH)
- 0,75 0,73 -15,5
- GM3-d18:1/18:0
- 0,67 0,73 -16,6
- PC 37:5 (PC O-36:5)
- 0,75 0,73 -19,0
- CE 16:0
- 0,83 0,80 -19,5
- CE Total
- 0,75 0,93 -20,6
- GM3-d18:1/21:0
- 0,75 0,73 -21,1
- PC 16:0/18:2
- 0,67 0,80 -22,6
- PI Total
- 0,83 0,80 -23,6
- SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH)
- 0,70 0,92 -23,8
- GD3-d18:1/16:0
- 0,83 0,71 -25,6
- GD3 Total
- 0,83 0,71 -25,6
- Cer(d18:1/26:0)
- 0,75 0,73 -25,6
- PC 18:0/20:5
- 0,82 0,85 -26,6
- PC Total
- 0,83 0,80 -26,6
- PI 38:3
- 0,83 0,73 -26,8
- PC 40:5
- 0,75 0,73 -27,3
- GM2-d18:1/18:0
- 0,73 0,87 -27,6
- GM2 Total
- 0,73 0,87 -27,6
- GD1-d18:1/16:0
- 0,92 0,77 -28,1
- PC 16:0/20:5
- 0,83 0,87 -28,1
- PC 16:0/22:5
- 0,75 0,73 -28,5
- PC 18:0/20:3
- 0,75 0,79 -28,7
- Nombre del lípido
- Sensibilidad Especificidad Porcentaje de cambio
- Correlación negativa
- PC 16:0/22:6
- 0,83 0,73 -29,3
- PC O Total
- 0,83 0,80 -29,4
- PI 38:4
- 0,83 0,80 -29,5
- SM (d18:1/18:1)
- 0,83 0,87 -31,0
- PC 16:0/20:4
- 0,67 0,73 -31,7
- SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)
- 0,83 0,73 -32,7
Tabla 12. Tabla de proporciones significativas de lípidos con respecto a lípidos en el estudio de SHAPS. Las ____________proporciones de lípidos se clasifican por sensibilidad y especificidad superiores____________
- Nombre del lípido
- Sensibilidad Especificidad Porcentaje de cambio
- Correlación positiva
- LPC 18:1/PC 32:1
- 0,92 0,77 81,5
- Cer(d18:1/24:1)/PC 32:1
- 1 0,73 75,1
- GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/23:1)
- (d18:1/22:2-OH)
- 1 0,73 73,6
- GM3-d18:1/24:1/PC 32:1
- 0,92 0,73 62,5
- DAG 16:1/16:1/PC 30:0
- 0,92 0,79 62,0
- Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/18:1)
- 0,92 0,73 60,9
- GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1)
- 0,92 0,93 57,8
- GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1)
- (d18:1/15:2-OH)
- 0,92 0,73 56,0
- Cer(d18:1/16:0)/PC 32:1
- 0,92 0,73 55,4
- LacCer(d18:1/16:0)/PC 40:6
- 0,92 0,80 55,1
- Cer(d18:1/24:1)/PC 38:4
- 0,92 0,73 54,2
- LPC 18:0/PC 32:1
- 0,92 0,79 53,8
- Cer(d18:1/24:1)/PC 34:2
- 0,92 0,80 51,8
- GM3-d18:1/24:2/SM (d18:1/23:1)
- (d18:1/22:2-OH)
- 0,92 0,80 50,2
- GM3-d18:1/24:2/PC 32:1
- 0,92 0,73 49,5
- GM3-d18:1/24:1/PC 34:2
- 0,92 0,73 49,4
- GlcCer(d18:1/16:0)/PC 32:1
- 0,92 0,73 46,9
- GM3-d18:1/24:1/PC 36:4
- 0,92 0,73 45,9
- GM3-d18:1/16:0/SM (d18:1/23:1)
- (d18:1/22:2-OH)
- 0,92 0,87 44,8
- GM3-d18:1/24:1/PC 34:1
- 0,92 0,73 42,8
- Cer(d18:1/16:0)/PC 34:2
- 0,92 0,73 40,4
- GlcCer(d18:1/16:0)/PC 34:2
- 0,92 0,73 38,4
- GM3-d18:1/16:0/PC 32:1
- 1 0,73 38,3
- Cer(d18:1/16:0)/PC 34:1
- 0,92 0,73 35,0
- Cer(d18:1/24:1)/PC 34:3
- 0,92 0,73 34,4
- GlcCer(d18:1/16:0)/PC 34:1
- 1 0,73 29,6
- GM3-d18:1/18:0/PC 32:1
- 0,92 0,73 25,8
- Cer(d18:1/16:0)/PC 34:3
- 1 0,73 20,0
- GlcCer(d18:1/16:0)/PC 34:3
- 1 0,73 17,7
- LPC 16:0/SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:
- Nombre del lípido
- Sensibilidad Especificidad Porcentaje de cambio
- Correlación positiva
- 1 -OH)
- 0,92 0,80 16,6
- GlcCer(d18:1/20:0)/PC 34:3
- 1 0,73 9,7
- GlcCer(d18:1/18:0)/PC 34:3
- 0,92 0,73 5,5
- Correlación negativa
- GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/22:0
- 0,92 0,73 -11,2
- GM3-d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1
- 0,92 0,93 -22,6
- Cer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/16:0)
- 0,92 0,73 -23,4
- GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1
- 1 0,73 -25,8
- CE 18:2/Cer(d18:1/16:0)
- 0,92 0,80 -27,5
- CE 18:2/GlcCer(d18:1/26:1)
- 0,92 0,73 -29,5
- CE 18:3/Cer(d18:1/16:0)
- 0,92 0,80 -30,0
- CE 18:2/Cer(d18:1/24:1)
- 0,92 0,87 -31,8
- GD3-d18:1/16:0/GM3-d18:1/24:1
- 0,92 0,79 -32,0
- Cer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/24:1)
- 0,92 0,73 -33,3
- CE 16:1/LPC 16:0
- 0,92 0,73 -33,5
- CE 16:1/CE 20:3
- 0,92 0,80 -33,9
- CE 16:1/LPC 18:1
- 0,92 0,73 -40,0
- CE 16:1/Cer(d 18:1/16:0)
- 0,92 0,73 -40,6
- CE 16:1/DAG 16:1/16:1
- 0,92 0,93 -41,2
- CE 16:1/LacCer(d18:1/16:0)
- 0,92 0,73 -41,7
Tabla 13. Tabla de proporciones significativas de lípidos con respecto a clínicas en el estudio de SHAPS. Las _____________proporciones de lípidos se clasifican por sensibilidad y especificidad superiores_____________
- Nombre del lípido / Medición clínica
- Sensibilidad Especificidad Porcentaje de cambio
- Correlación positiva
- GlcCer(d18:1/24:1)/HDL
- 0,83 0,80 63,3
- DAG 16:1/16:1/HDL
- 0,67 0,79 53,8
- Cer(d18:1/24:1)/LDL
- 0,67 0,80 31,1
- Cer(d18:1/24:1)/Col
- 0,92 0,73 26,8
- Cer(d18:1/16:0)/Col
- 0,75 0,73 18,2
- Correlación negativa
- Cer(d18:1/24:0)/Col
- 0,67 0,73 -3,6
- CE 18:0/LDL
- 0,83 0,71 -7,8
- CE 18:2/LDL
- 0,75 0,73 -10,9
- Cer(d18:1/26:0)/Col
- 0,75 0,73 -13,8
- CE 18:2/Col
- 0,67 0,87 -14,0
- CE 20:5/LDL
- 0,67 0,73 -15,8
- CE 18:3/Col
- 0,92 0,80 -16,4
- CE 20:5/Col
- 0,75 0,73 -22,5
- PE 38:5/TG
- 0,73 0,70 -24,3
- CE 17:0/TG
- 0,67 0,80 -25,1
- CE 16:1/Col
- 0,67 0,80 -28,3
- Cer(d18:1/22:0)/TG
- 0,67 0,80 -28,8
- Nombre del lípido / Medición clínica
- Sensibilidad Especificidad Porcentaje de cambio
- Correlación negativa
- PE 38:4/TG
- 0,75 0,73 -29,2
- Cer(d18:1/18:0)/TG
- 0,67 0,73 -29,3
- CE 22:6/TG
- 0,67 0,73 -30,4
- CE 15:0/TG
- 0,73 0,73 -30,4
- DAG 18:1/18:2/TG
- 1 0,79 -31,6
- PC 18:0/20:5/TG
- 0,73 0,77 -34,3
- PC 32:0/TG
- 0,83 0,73 -36,0
- CE 16:0/TG
- 0,83 0,73 -36,7
- Cer(d18:1/24:0)/TG
- 0,83 0,80 -37,7
- CE 20:5/TG
- 0,67 0,80 -38,8
- PC 40:6/TG
- 0,83 0,73 -39,3
- GM3-d18:1/21:0/TG
- 0,75 0,73 -39,6
- SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1 -
- OH)/TG
- 0,83 0,73 -39,7
- PC 35:2 (PC O-36:2)/TG
- 0,83 0,73 -40,1
- CE 18:3/TG
- 0,92 0,73 -40,4
- PC 35:2 (PC O-34:2)/TG
- 0,75 0,73 -40,9
- PC 16:0/20:5/TG
- 0,75 0,80 -41,0
- CE 18:2/TG
- 0,83 0,73 -41,1
- CE 18:0/TG
- 0,83 0,86 -41,1
- PC 16:0/18:2/TG
- 0,92 0,73 -41,5
- PC 16:0/22:6/TG
- 0,83 0,73 -41,9
- CE 14:0/TG
- 0,83 0,73 -42,1
- PC 34:1/TG
- 0,83 0,73 -42,8
- SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1 -
- OH)/TG
- 0,70 0,75 -42,9
- PC 36:5/TG
- 0,75 0,73 -43,1
- PC 38:3/TG
- 0,75 0,73 -43,2
- PC 18:0/20:3/TG
- 0,83 0,71 -44,8
- SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1 -
- OH)/TG
- 0,83 0,73 -44,8
- PC 34:2/TG
- 0,92 0,73 -46,7
- SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-
- OH)/TG
- 0,75 0,73 -47,7
- CE 16:1/TG
- 0,92 0,80 -48,4
- PC 18:2/18:2/TG
- 0,75 0,73 -50,9
- PC 32:1/TG
- 0,83 0,80 -59,0
Las realizaciones preferentes de la invención se seleccionaron a partir del amplio listado de hallazgos como sigue a continuación. Se seleccionaron aproximadamente 15 lípidos o proporciones de lípido cada uno con correlaciones de CVD positivas o negativas usando los valores más elevados de p y asegurando de forma subjetiva la representación 5 equilibrada de todas las clases de lípidos. Los umbrales de sensibilidad y especificidad se anotaron en los casos en los que se alcanzaba respectivamente el umbral de 60 y 70. Los lípidos, proporciones de lípido-lípido y proporciones de lípido - clínica de realizaciones preferentes se presentan en las tablas 14 - 19.
Tabla 14. Los lípidos de la realización preferente seleccionados a partir de lípidos significativos detectados a partir _________________________________del conjunto de muestras de LURIC_________________________________
- Nombre del lípido
- valor de p Porcentaje de cambio Sensibilidad Especificidad
- Correlación positiva
- Cer(d18:0/22:0)
- 0,014688 43,8
- Cer(d18:0/24:0)
- 0,033399 37,3
- Cer(d18:0/24:1)
- 0,010517 55,2
- Cer(d18:1/16:0)
- 0,001269 38,5 0,6111111 0,775
- Cer(d18:1/18:0)
- 0,038491 31,9
- Cer(d18:1/24:1)
- 0,014566 25,8
- GlcCer(d18:1/16:0)
- 0,03569 22,5
- GlcCer(d18:1/18:0)
- 0,046657 22,2
- LacCer(d18:1/18:0)
- 0,046017 28,5
- LacCer(d18:1/20:0)
- 0,044453 28,2
- LacCer(d18:1/22:0)
- 0,017297 23,2 0,7222222 0,7
- LacCer(d18:1/24:1)
- 0,024133 24,9
- Correlación negativa
- CE 16:0
- 0,01872 -21,2
- CE 17:1
- 0,018923 -25,0
- PC 35:3 (PC O-34:3)
- 0,049614 -23,9
- CE 14:0
- 0,03059 -25,7 0,6111111 0,75
- CE 20:3
- 0,043641 -21,5 0,6111111 0,725
- CE Total
- 0,028927 -21,2 0,6111111 0,7
Tabla 15. Los lípidos de la realización preferente seleccionados a partir de lípidos significativos detectados a partir 5 _________________________________del conjunto de muestras de SHAPS_________________________________
- Nombre del lípido
- valor de p Porcentaje de cambio Sensibilidad Especificidad
- Correlación negativa
- Cer(d18:0/24:0)
- 0,007275 -35,5
- GD3-d18:1/16:0
- 0,011309 -25,6 0,8333333 0,71428571
- PC 16:0/16:1
- 0,009571 -36,8
- PC 37:5 (PC O-38:5)
- 0,013822 -24,5 0,75 0,73333333
- SM (d18:1/18:1) SM (d 18:1/23:1) (d18:1/22:2-
- 0,004688 -31,0 0,8333333 0,86666667
- OH) SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-
- 0,000416 -32,7 0,8333333 0,73333333
- OH)
- 0,008132 -28,1
- GD3 Total
- 0,011309 -25,6 0,8333333 0,71428571
- CE 16:0
- 0,009455 -19,5 0,8333333 0,8
- CE Total
- 0,013196 -20,6 0,75 0,93333333
- PC Total
- 0,002012 -26,6 0,8333333 0,8
Tabla 16. Realizaciones preferentes a partir de proporciones significativas de lípido con respecto a lípido detectados _______________________________a partir del conjunto de muestras de LURIC_______________________________
- Nombre de la proporción de lípido
- valor de p Porcentaje de cambio Sensibilidad Especificidad
- Correlación positiva
- CE 19:1/LPC 20:4
- 0,000472 90,35934685 0,8333333 0,7
- Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:2
- 8,77E-05 72,81688737
- Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:2
- 0,000118 90,10795901
- Nombre de la proporción de lípido
- valor de p Porcentaje de cambio Sensibilidad Especificidad
- Correlación positiva
- PC 38:0/PC 38:5
- 0,000119 49,99526445
- LacCer(d18:1/24:1)/PC 16: 0/20:4
- 0,00017 71,04956344
- GlcCer(d18:1/26:1)/SM (d18: 1/24:2-OH) (d18:1/25:1) Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:
- 0,000178 63,26864438
- 1/24:1) (d18:1/23:2-OH)
- 0,000193 65,5335903
- Cer(d18:1/16:0)/PC 18:1/18:2
- 0,000244 66,68678964
- Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-34:3)
- 0,000253 119,7334815
- GlcCer(d18:1/16:0)/LPC 18:2
- 0,000319 76,07058679
- LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18: 1/24:0) (d18:1/23:1-OH) LacCer(d18:1/22:0)/PC 35:4
- 0,000383 55,50328917
- (PC O-36:4)
- 0,000475 58,48665386
- LacCer(d18:1/24:1)/CE Total
- 0,000331 64,00805641 0,8333333 0,725
- Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3
- 0,000834 60,10383676 0,7777778 0,775
- Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1 LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:
- 0,0002 56,03521777 0,7777778 0,71052632
- 0/20:4
- 0,000499 64,33099382
- Correlación negativa
- CE 16:0/Cer(d18:1/16:0)
- 0,001041 -43,89062683
- CE 18:2/Cer(d18:1/16:0)
- 0,001221 -43,8001271
- CE 20:4/GlcCer(d18:1/16:0)
- 0,001478 -41,83985223
- CE 18:1/Cer(d 18:1/16:0)
- 0,001789 -45,01233662
- CE 22:6/Cer(d18:1/16:0)
- 0,001806 -40,38963291
- CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2)
- 0,001932 - 50,19239309
- CE 18:0/Cer(d18:1/16:0)
- 0,002075 -42,03051749
- CE 18:2/GlcCer(d18:1/16:0)
- 0,002155 - 36,22537162
- CE 16:0/GlcCer(d18:1/16:0)
- 0,002508 - 37,19500497
- LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36: 1)
- 0,005469 - 42,92988466
- CE Total/LacCer Total
- 0,004078 -36,83803507 0,8333333 0,725
- CE 20:4/Cer(d18:1/24:1)
- 0,002608 -40,26726712 0,7777778 0,7
Tabla 17. Realizaciones preferentes a partir de proporciones significativas de lípido con respecto a lípido detectados _______________________________a partir del conjunto de muestras de SHAPS______________________________
- Nombre de la proporción de lípido
- valor de p Porcentaje de cambio Sensibilidad Especificidad
- Correlación positiva
- Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1 /26: 0)
- 0,000462 37,01057987
- DAG 16:1/16:1/PC 32:1
- 0,000164 82,69222747
- GM3-d18:1/24:1/SM (d18:
- Nombre de la proporción de lípido
- valor de p Porcentaje de cambio Sensibilidad Especificidad
- Correlación positiva
- 1/16:1) (d18:1/15:2-OH) GM3-d18:1/24:1/SM (d18:
- 0,000221 55,99413212 0,9166667 0,73333333
- 1/18:1)
- 0,000235 57,78999778 0,9166667 0,93333333
- Correlación negativa
- CE 16:1/DAG 16:1/16:1
- 0,000417 -41,20191943 0,9166667 0,92857143
- CE 18:2/Cer(d18:1/24:1)
- 0,000881 -31,80274825 0,9166667 0,86666667
- CE 18:2/Cer(d18:1/16:0)
- 0,001279 -27,54230998 0,9166667 0,8
- Cer(d18:1/24:0)/Cer(d18:1 /24: 1) Cer(d18:0/24:0)/DAG 16:1/16:
- 0,002299 -24,76608144
- 1
- 0,00291 -42,26869994
- Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1 /16: 0)
- 0,005651 -40,35096815
- GD3-d18:1/16:0/GlcCer(d18:1/ 24:1) GlcCer(d18:1/26:0)/GlcCe r
- 0,004342 -32,0002382
- (d18:1/26:1) GM3-d18:1/22:1/GM3-d18:
- 0,00263 -24,97108611
- 1/24:1
- 2,27E-05 -22,64333818 0,9166667 0,93333333
- GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:
- 1/24:1
- 4,05E-05 -25,790617 1 0,73333333
- GM3-d18:1/18:0/GlcCer(d18: 1/ 24:1)
- 0,003743 -27,07575879
- PC 16:0/18:2/PE 36:2
- 0,003019 -33,0252666
- SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2- OH)/SM (d18:1/24:1) (d18: 1/23:2-OH)
- 0,002698 -30,33837495
- CE 16:1/CE 20:3
- 0,003774 -33,87140598 0,9166667 0,8
- CE 16:1/Cer(d 18:1/16:0)
- 0,005002 -40,55114395 0,9166667 0,73333333
- CE 16:1/LPC 16:0
- 0,004835 -33,21631623 0,9166667 0,73333333
Tabla 18. Realizaciones preferentes a partir de proporciones significativas de lípido con respecto a clínica a partir del ____________________________________conjunto de muestras de LURIC____________________________________
- Nombre del lípido / Medición clínica
- valor de p Porcentaje de cambio Sensibilidad Especificidad
- Correlación positiva
Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-I
- (mg/dl) Cer(d18:0/24:1 )/éster de colesterol
- 0,002679 62,12399702
- (mg/dl) Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I
- 0,003755 66,37295698
- (mg/dl) Cer(d18:1/24:1 )/apolipoproteína A-I
- 0,000368 61,54836937
- (mg/dl) GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I
- 0,000839 45,11297635
- (mg/dl)
- 0,001748 40,95349137
- Nombre del lípido / Medición clínica
- valor de p Porcentaje de cambio Sensibilidad Especificidad
- Correlación positiva
- GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dl) LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-
- 0,002508 39,77171523 0,72222222 0,7
- I (mg/dl) LacCer(d18:1/22:0)/éster de colesterol
- 0,000804 44,38027847
- HDL (mg/dl) Cer(d18: 1/24:1)/éster de colesterol
- 0,001926 52,8411569
- HDL (mg/dl) LacCer(d18:1/22:0)/colesterol total
- 0,00216 54,64058021 0,7222222 0,725
- (EDTA) (mg/dl)
- 0,00316 39,0400307
- Cer(d18:1/24:)/colesterol total (EDTA) (mg/dl) Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II
- 0,001945 34,55989651 0,7222222 0,7
- (mg/dl) Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II
- 0,000292 67,12282079 0,7222222 0,725
- (mg/dl) LacCer(d18:1/24:1 )/apolipoproteína A-
- 0,002248 43,7098503 0,7222222 0,7
- I (mg/dl)
- 0,001171 43,77660659
- Correlación negativa
- LPC 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dl)
- 0,009298 -37,0
- SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH)/ácidos grasos libres (mmol/l)
- 0,009794 -51,0 0 7222222 0,75
- CE 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dl)
- 0,011129 -32,8
- CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dl)
- 0,012993 -34,4
- Tabla 19. Realizaciones preferentes a partir de proporciones significativas de lípido conjunto de muestras de SHAPS
- con respecto a clínica a partir del
- Nombre del lípido / Medición clínica
- valor de p Porcentaje de cambio Sensibilidad Especificidad
- Correlación positiva
- Cer(d18:1/16:0)/HDL
- 0,036889 45,8
- Cer(d18:1/24:1)/HDL
- 0,016111 59,0 0,8333333 0,8
- DAG 16:1/16:1/HDL
- 0,012917 53,8 0,6666667 0,78571429
- GlcCer(d18:1/24:1)/HDL
- 0,013245 63,3 0,8333333 0,8
- GlcCer(d18:1/26:1)/HDL
- 0,043859 49,4
- GM3-d18:1/16:0/HDL
- 0,038989 25,8
- GM3-d18:1/24:1/HDL
- 0,00268 51,0
- Cer(d18:1/24:1)/Col
- 0,005275 26,8 0,9166667 0,73333333
- GM3-d18:1/24:2/HDL
- 0,015381 31,6
- Correlación negativa
- Cer(d18:0/24:0)/TG
- 0,00017 -50,81345375
- DAG 18:1/18:2/TG
- 0,001479 - 31,57202102 1 0,78571429
- PC 18:0/20:3/TG
- 0,001935 -44,80069954 0,8333333 0,71428571
- CE 18:2/TG
- 0,002102 -41,06062212 0,8333333 0,73333333
- SM (d18:1/18:1)/TG
- 0,005568 -44,15754076
- Cer(d18:1/24:0)/TG
- 0,006103 - 37,69337481 0,8333333 0,8
- Nombre del lípido / Medición clínica
- valor de p Porcentaje de cambio Sensibilidad Especificidad
- Correlación negativa
- PI 38:3/TG
- 0,006463 -41,87676619
- GD3-d18:1/16:0/TG
- 0,008681 - 43,54025662
- LacCer(d18:1/22:0)/TG
- 0,012168 - 41,61161247
- GM3-d18:1/21:0/TG
- 0,014997 - 39,62591911 0,75 0,73333333
- GD1 -d18:1/16:0/TG
- 0,024027 -48,92359261
- GM3-d18:1/18:0/TG
- 0,02444 - 35,77082537
- PC 16:0/18:2/TG
- 0,001991 - 41,45635691 0,9166667 0,73333333
- CE 16:1/TG
- 0,002007 - 48,39087067 0,9166667 0,8
- SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG
- 0,008912 -44,8243579 0,8333333 0,73333333
- SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG
- 0,00543 - 47,70207646 0,75 0,73333333
- PC 18:2/18:2/TG
- 0,009381 -50,91970106 0,75 0,72727273
- CE 16:1/Col
- 0,00839 -28,33597812
Tabla 20. Se enumeran cinco candidatos principales de cada categoría, si estuvieran disponibles. Los mejores candidatos se seleccionaron basándose en los siguientes criterios: valor de p del ensayo t < 0,05 y _____________________________sensibilidad > 60 % y especificidad > 70 %._____________________________
Tipo de
- medi-
- Nombre de la Valor de Porcentaje Dirección de
- ción
- medición p de cambio Sensibilidad Especificidad Umbral cambio
- Conc.
- lípido
- Cer(d18:1/16: 0) 0,001 38,5 0,61 0,78 0,336 pM Aumento
- Conc.
- LacCer(d18:1/
- lípido
- 22:0) 0,017 23,2 0,72 0,70 0,879 pM Aumento
- Conc.
- LacCer(d18:1/
- lípido
- 24:1) 0,024 24,9 0,61 0,78 3,389 pM Aumento
- Conc.
- lípido
- CE 14:0 0,031 -25,7 0,61 0,75 29,43 pM Disminución
- Conc.
- lípido
- CE 20:3 Cer(d18:1/16: 0) 0,044 -21,5 0,61 0,73 42,63 pM Disminución
- Proporción
- / LPC 18:1 0,000 56,0 0,78 0,71 0,01 Aumento
- de lípido
- LacCer(d18:1/
- Proporción
- 24:1) / Total 0,00
- de lípido
- CE CE 19:1/LPC 20: 0 64,0 0,83 0,73 0,0006 Aumento
- Proporción
- 4 0,000 90,4 0,83 0,70 9,5 Aumento
- de lípido
- Cer(d18:1/16: 0)
- Proporción
- /PC 36:3 0,001 60,1 0,78 0,78 0,0008 Aumento
- de lípido
- CE 20:4/Cer
- proporción de lípido
- (d18: 1/24:1) 0,003 -40,3 0,78 0,70 141,50 Disminución
- GlcCer(d18:1/
- Proporción
- 18:0)/
- lípido -
- apolipoproteína
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
- Tipo de medición
- Nombre de la medición Valor de P Porcentaje de cambio Sensibilidad Especificidad Umbral Dirección de cambio
- clínica
- A-I (mg/dl) 0,003 39,8 0,72 0,70 0,0018 Aumento
El análisis lipidómico demostró que era eficaz para identificar nuevos biomarcadores en plasma para enfermedad aterosclerótica. La Figura 1 ilustra el gran potencial de los marcadores lipidómicos e indicar la superioridad de los nuevos marcadores potenciales con respecto a los marcadores usados clínicamente conocidos tales como colesterol LDL.
Dado que parece que las diferencias en la concentración en plasma lipídico molecular absoluta en general entre individuos sanos y pacientes con enfermedad aterosclerótica está entre un 30-70 %, podría ser razonable calcular y usar diferentes proporciones en lugar de concentraciones absolutas solamente. Dado que las partículas de lipoproteína (por ejemplo, LDL, HDL, y VLDL) sirven como vehículos para la mayoría de los lípidos en el torrente sanguíneo es apropiado relacionar las concentraciones lipídicas moleculares con respecto a los datos de lipoproteína. Por lo tanto, se calcularon las proporciones de lípido molecular con respecto a colesterol HDL, colesterol LDL, apolipoproteína A-I y apolipoproteína B, que a su vez resultó que eran mejores biomarcadores que las concentraciones en las más absolutas solamente.
Los datos de placas muestran que las placas ateroscleróticas humanas están enriquecidas en lípidos tales como ceramidas y cerebrósidos. Por lo tanto, la reducción del contenido de estos lípidos en las paredes arteriales mediante la reducción de su síntesis in situ o en otros tejidos (por ejemplo, hígado), el bloqueo del transporte de estos lípidos a la pared de los vasos (por ejemplo, por LDL o macrófagos) o el aumento de su transporte desde la pared arterial inhibirá el desarrollo de placas y aterosclerosis y de este modo se reducirá el riesgo de CVD. Para modificar la acumulación de ceramidas y cerebrósidos en las placas ateroscleróticas humanas se pueden usar estatinas y otros fármacos que afectan al metabolismo de los lípidos. Los lípidos biomarcadores se asocian de forma significativa con apolipoproteínas (ApoA1, ApoA2 y ApoB) y los datos más tempranos muestran que se unen (por ejemplo, ceramidas y cerebrósidos) a partículas de lipoproteína (VLDL, LDL y HDL) (Figura 2), es evidente que la medición de lípido biomarcador directamente en fracción de lipoproteína será más precisa que el plasma o suero total. Por lo tanto, como biomarcadores significativos para el riesgo de CVD se pueden usar niveles lipídicos moleculares en diferentes fracciones de lipoproteína.
La medición lipidómica también se puede usar para caracterizar la eficacia por ejemplo de compuestos modificadores de lípidos en plasma tales como estatinas y ezetimiba (Figura 3). Ahora estos datos se pueden relacionar con las concentraciones / perfil de biomarcadores lipídicos de un individuo y por lo tanto se puede seleccionar el tratamiento correcto/óptimo/mejor/dirigido para cada paciente.
La proporción de lípido molecular con respecto a lípido molecular podría ser un indicador importante del metabolismo lipídico celular incluyendo por ejemplo actividades enzimáticas en las rutas de metabolismo de lípidos. Por lo tanto, estas proporciones pueden proporcionar más información que las concentraciones en las más absolutas de los lípidos moleculares solamente. De hecho, un número de proporciones entre las concentraciones de diferentes lípidos moleculares superaron las concentraciones en plasma absolutas como biomarcadores de enfermedad en pacientes con CVD.
Dado que los lípidos detectados son transportados en las partículas de lipoproteína (LDL, VLDL y HDL) es evidente que las correspondientes concentraciones de fracción de lipoproteína mejorarán incluso la predicción potencial de los lípidos moleculares a partir de los resultados del presente estudio en muestras de suero/plasma total.
Hasta el momento las mediciones de eficacia farmacológica para reducir lípidos se han basado en ensayos de LDL- C y HDL-C. Dado que los inventores han observado en el presente documento más biomarcadores potenciales que predicen el riesgo de CVD mejor que estos análisis clásicos, la futura formación de perfiles de eficacia farmacológica se debería basar en nuevos biomarcadores sensibles y específicos que se relacionan más directamente con el riesgo cardiovascular que LDL-C.
Claims (17)
- 5101520253035404550556065REIVINDICACIONES1. Un método para determinar si un sujeto se encuentra en riesgo de desarrollar, o padece aterosclerosis o enfermedad cardiovascular (CVD) y/o una o más de sus complicaciones, que comprende(a) determinar en una muestra de dicho sujeto la concentración o concentraciones de uno o más lípido(s), en el que (un) aumento o disminución de la concentración o concentraciones en dicha muestra, cuando se compara con una muestra de control, es (son) indicativo de que dicho sujeto padece o presenta un aumento del riesgo de desarrollar aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones,en el que el uno o más lípido(s) cuyo aumento(s) de concentración se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:Cer(d18:1/16:0) LacCer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/20:0), Cer(d18:1/24:1) LacCer(d18:1/20:0), GlcCer(d18:1/16:0) LacCer(d18:1/22:0) LacCer(d18:1/24:1), Cer(d18:0/24:1), y GlcCer(d18:1/18:0); y en el que el uno o más lípido(s) cuya disminución o disminuciones de concentración se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:CE 20:3, CE 17:1, CE Total, Cer(d18:1/26:0), Cer(d18:1/26:1), PC 18:0/20:5, PC 16:0/20:5, PC 16:0/20:4, PC 35:3 (PC O-34:3), PC 16:0/16:1, PC 37:5 (PC O-38:5), PC 37:5 (PC O-36:5), PC 16:0/18:2, PC 40:5, PC 16:0/22:5, PC 18:0/20:3, y PC 16:0/22:6; o(b) determinar en una muestra de dicho sujeto una o más proporciones de lípido-lípido, en el que (un) aumento o disminución de la proporción o proporciones de lípido-lípido en dicha muestra, cuando se compara con una muestra de control, es (son) indicativo de que dicho sujeto padece o presenta un aumento del riesgo de desarrollar aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, en el que la una o más proporción o proporciones de lípido-lípido cuyo aumento(s) se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/26:0),Cer(d18:1/16:0)/PC 18:1/18:2 LacCer(d18:1/22:0)/PC 35:4 (PC O-36:4) LacCer(d18:1/24:1 )/CE Total, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1, CE 19:1/LPC 20:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3, Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:2, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, PC 38:0/PC 38:5 LacCer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4, GlcCer(d18:1/26:1)/SM (d18:1/24:2-OH) (d18:1/25:1), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-34:3), GlcCer(d18:1/16:0)/LPC 18:2 LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH) LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4, DAG 16:1/16:1/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1), Cer(d18:1/16:0)/LPC 16:0, Cer(d18:1/16:0)/PC 16:0/20:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 33:2 (PC O-34:2), Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-36:3), Cer(d18:1/16:0)/PC 35:4 (PC O- 36:4), Cer(d18:1/16:0)/PC 36:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 33:3 (PC O-34:3), Cer(d18:1/24:1)/PC 33:3 (PC O-34:3), Cer(d18:1/24:1)/PC 35:4 (PC O-36:4), Cer(d18:1/16:0)/PC 36:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 18:0/18:2,Cer(d18:1/22:0)/PC 40:7, Cer(d18:1/22:0)/PC 39:0 (PC O-40:0), Cer(d18:1/24:1)/PC 32:1, Cer(d18:1/16:0)/PC 32:1, Cer(d18:1/24:1)/PC 38:4, Cer(d18:1/24:1)/PC 34:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:1, Cer(d18:1/24:1)/PC 34:3, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:3, PC 18:0/20:3/PC 33:3 (PC O-34:3), y PC 38:0/PC 35:6 (PC O-36:5);y en el que la una o más proporción o proporciones de lípido-lípido cuya disminución o disminuciones se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:Cer(d18:1/24:0)/Cer(d18:1/24:1), Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/16:0), CE 20:4/GlcCer(d18:1/16:0), CE16:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), CE 18:1/Cer(d18:1/16:0), CE 22:6/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 18:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/GlcCer(d18:1/16:0), CE16:0/GlcCer(d18:1/16:0), LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1 CE Total/LacCer Total, CE 20:4/Cer(d18:1/24:1 CE 16:1/DAG 16:1/16:1, CE 18:2/Cer(d18:1/24:1), CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:0/24:0)/DAG 16:1/16:1, GD3-d18:1/16:0/GlcCer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/26:1), GM3-d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/18:0/GlcCer(d18:1/24:1), PC 16:0/18:2/PE 36:2, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/LPC 16:0, Cer(d18:0/22:0)/PE 36:2, PC 32:1/PC 36:1, PC 34:1/PE 36:2, PC 34:2/PE 36:2, PC 34:3/PE 36:2, PC 36:2/PE 36:2, y PC 36:4/PC 38:0; o(c) determinar en una muestra de dicho sujeto una o más proporciones de lípido-concentración clínica, en el que (un) aumento o disminución de la proporción o proporciones de lípido-concentración clínica en dicha muestra, cuando se compara con una muestra de control, es (son) indicativo de que dicho sujeto padece o presenta un aumento del riesgo de desarrollar aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones,en el que la una o más proporción o proporciones de lípido-concentración clínica cuyo aumento(s) se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I, LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I, Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II, Cer(d18:1/16:0)/HDL, GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I, Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-I, Cer(d18:0/24:1)/éster de colesterol, Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I, GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína5101520253035404550556065A-I, LacCer(d18:1/22:0)/éster de colesterol HDL, Ce r(d 18:1 /24: 1 )/éster de colesterol HDL,LacCer(d18:1/22:0)/colesterol total, Cer(d18:1/24:1)/colesterol total, Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II, LacCer(d18:1/24:1 )/apolipoproteína A-I, Cer(d18:1/24:1)/HDL, DAG 16:1/16:1/HDL, GlcCer(d18:1/24:1)/HDL, GlcCer(d18:1/26:1)/HDL, GM3-d18:1/16:0/HDL, GM3-d18:1/24:1/HDL, Cer(d18:1/24:1)/Col, GM3-d18:1/24:2/HDL, Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína B, Cer(d18:1/16:0)/colesterol HDL, Cer(d18:1/16:0)/éster de colesterol HDL, Cer(d18:1/16:0)/fosfolípido de HDL, Cer(d18:1/16:0)/colesterol total, Cer(d18:1/16:0)/Col, Cer(d18:1/16:0)/éster de colesterol, Cer(d18:1/16:0)/colesterol libre, Cer(d18:1/16:0)/fosfolípido de LDL, Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína E, Cer(d18:1/16:0)/índice de masa corporal, Cer(d18:1/16:0)/fosfolípido, Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-II, Cer(d18:1/24:1)/éster de colesterol, Cer(d18:1/24:1)/LDL, Cer(d18:1/24:1)/fosfolípido de LDL, y PC 18:0/20:3/VLDL apolipoproteína B; yen el que la una o más proporción o proporciones de lípido-concentración clínica cuya disminución o disminuciones se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:Cer(d18:0/24:0)/TG, Cer(d18:1/24:0)/TG, LPC 18:2/apolipoproteína C-III, SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2- OH)/ácidos grasos libres, CE 18:2/apolipoproteína C-III, CE 20:4/apolipoproteína C-III, DAG 18:1/18:2/TG, PC 18:0/20:3ATG, CE 18:2/TG, SM (d18:1/18:1 )/TG, PI 38:3/TG, GD3-d18:1/16:0/TG,LacCer(d18:1/22:0)/TG, GM3-d18:1/21:0/TG, GD1-d18:1/16:0/TG, GM3-d18:1/18:0/TG, PC 16:0/18:2ATG, CE 16:1/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG, PC18:2/18:2/TG, CE 16:1/Col, Cer(d18:1/18:0)/TG, Cer(d18:1/24:0)/Col, PC 18:1/18:2/apolipoproteína C-III, PC 39:0 (PC O-40:0)/ácidos grasos libres, PC 40:7/ácidos grasos libres, PC 16:0/16:1/TG, PC 16:0/18:1/TG, PC 16:0/20:4/TG, PC 16:0/22:5/TG, PC 16:0/22:6/TG, PC 18:0/18:2/TG, PC 30:0/TG, PC 32:1/TG, PC 34:1/TG, PC 34:2/TG, PC 34:3/TG, PC 35:2/TG, PC 36:2/TG, PC 36:4/TG, PC 38:3/TG, PC 38:4/TG, PC 40:6/TG, PC 35:2 (PC O-36:2)/TG, PC 18:0/20:5/TG, PC 32:0/TG, PC 35:2 (PC O-34:2)/TG, PC 16:0/20:5/TG, y PC 36:5/TG.
- 2. Un método para evaluar la eficacia de un tratamiento de aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, en un sujeto, que comprendea) determinar en una muestra de dicho sujeto la concentración o concentraciones de uno o más lípido(s), en el que (un) aumento o disminución de la concentración o concentraciones en dicha muestra, cuando se compara con una muestra de control, es (son) indicativo de eficacia de dicho tratamiento, en el que el uno o más lípido(s) cuya disminución o disminuciones de concentración se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:Cer(d18:1/16:0) LacCer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/20:0), Cer(d18:1/24:1) LacCer(d18:1/20:0), GlcCer(d18:1/16:0) LacCer(d18:1/22:0) LacCer(d18:1/24:1), Cer(d18:0/24:1), y GlcCer(d18:1/18:0); y en el que el uno o más lípido(s) cuyo aumento(s) de concentración se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:CE 20:3, CE 17:1, CE Total, Cer(d18:1/26:0), Cer(d18:1/26:1), PC 18:0/20:5, PC 16:0/20:5, PC 16:0/20:4, PC 35:3 (PC O-34:3), PC 16:0/16:1, PC 37:5 (PC O-38:5), PC 37:5 (PC O-36:5), PC 16:0/18:2, PC 40:5, PC 16:0/22:5, PC 18:0/20:3, y PC 16:0/22:6; o(b) determinar en una muestra de dicho sujeto una o más proporciones de lípido-lípido, en el que (un) aumento o disminución de la proporción o proporciones de lípido-lípido en dicha muestra, cuando se compara con una muestra de control, es (son) indicativo de eficacia de dicho tratamiento,en el que la una o más proporción o proporciones de lípido-lípido cuya disminución o disminuciones se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/26:0),Cer(d18:1/16:0)/PC 18:1/18:2 LacCer(d18:1/22:0)/PC 35:4 (PC O-36:4) LacCer(d18:1/24:1 )/CE Total, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1, CE 19:1/LPC 20:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3, Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:2, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, PC 38:0/PC 38:5, LacCer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4, GlcCer(d18:1/26:1)/SM (d18:1/24:2-OH) (d18:1/25:1), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-34:3), GlcCer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH) LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4, DAG 16:1/16:1/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1), Cer(d18:1/16:0)/LPC 16:0, Cer(d18:1/16:0)/PC 16:0/20:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 33:2 (PC O-34:2), Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-36:3), Cer(d18:1/16:0)/PC 35:4 (PC O- 36:4), Cer(d18:1/16:0)/PC 36:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 33:3 (PC O-34:3), Cer(d18:1/24:1)/PC 33:3 (PC O-34:3), Cer(d18:1/24:1)/PC 35:4 (PC O-36:4), Cer(d18:1/16:0)/PC 36:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 18:0/18:2,Cer(d18:1/22:0)/PC 40:7, Cer(d18:1/22:0)/PC 39:0 (PC 0-40:0), Cer(d18:1/24:1)/PC 32:1, Cer(d18:1/16:0)/PC 32:1, Cer(d18:1/24:1)/PC 38:4, Cer(d18:1/24:1)/PC 34:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:1, Cer(d18:1/24:1)/PC 34:3, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:3, PC 18:0/20:3/PC 33:3 (PC 0-34:3), y PC 38:0/PC 35:6 (PC 0-36:5);y en el que la una o más proporción o proporciones de lípido-lípido cuyo aumento(s) se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:5101520253035404550556065Cer(d18:1/24:0)/Cer(d18:1/24:1), Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/16:0), CE 20:4/GlcCer(d18:1/16:0), CE16:0/Cer(d 18:1/16:0), CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), CE 18:1/Cer(d18:1/16:0), CE 22:6/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 18:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/GlcCer(d18:1/16:0), CE16:0/GlcCer(d18:1/16:0), LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1 CE Total/LacCer Total, CE 20:4/Cer(d18:1/24:1 CE 16:1/DAG 16:1/16:1, CE 18:2/Cer(d18:1/24:1), CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:0/24:0)/DAG 16:1/16:1, GD3-d18:1/16:0/GlcCer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/26:1), GM3-d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/18:0/GlcCer(d18:1/24:1), PC 16:0/18:2/PE 36:2, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/LPC 16:0, Cer(d18:0/22:0)/PE 36:2, PC 32:1/PC 36:1, PC 34:1/PE 36:2, PC 34:2/PE 36:2, PC 34:3/PE 36:2, PC 36:2/PE 36:2, y PC 36:4/PC 38:0; o(c) determinar en una muestra de dicho sujeto una o más proporciones de lípido-concentración clínica, en el que (un) aumento o disminución de la proporción o proporciones de lípido-concentración clínica en dicha muestra, cuando se compara con una muestra de control, es (son) indicativo de eficacia de dicho tratamiento, en el que la una o más proporción o proporciones de lípido-concentración clínica cuya disminución o disminuciones se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I, LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I, Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II, Cer(d18:1/16:0)/HDL, GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I, Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-I, Cer(d18:0/24:1)/éster de colesterol, Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I, GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I, LacCer(d18:1/22:0)/éster de colesterol HDL, Cer(d18:1/24:1)/éster de colesterol HDL, LacCer(d18:1/22:0)/colesterol total, Cer(d18:1/24:1)/colesterol total, Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II, LacCer(d18:1/24:1 )/apolipoproteína A-I, Cer(d18:1/24:1)/HDL, DAG 16:1/16:1/HDL, GlcCer(d18:1/24:1)/HDL, GlcCer(d18:1/26:1)/HDL, GM3-d18:1/16:0/HDL, GM3-d18:1/24:1/HDL, Cer(d18:1/24:1)/Col, GM3-d18:1/24:2/HDL, Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína B, Cer(d18:1/16:0)/colesterol HDL, Cer(d18:1/16:0)/éster de colesterol HDL, Cer(d18:1/16:0)/fosfolípido de HDL, Cer(d18:1/16:0)/colesterol total, Cer(d18:1/16:0)/Col, Cer(d18:1/16:0)/éster de colesterol, Cer(d18:1/16:0)/colesterol libre, Cer(d18:1/16:0)/fosfolípido de LDL, Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína E, Cer(d18:1/16:0)/índice de masa corporal, Cer(d18:1/16:0)/fosfolípido, Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-II, Cer(d18:1/24:1)/éster de colesterol, Cer(d18:1/24:1)/LDL, Cer(d18:1/24:1)/fosfolípido de LDL, y PC 18:0/20:3/VLDL apolipoproteína B;y en el que la una o más proporciones de lípido-concentración clínica cuyo aumento(s) se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre: Cer(d18:0/24:0)/TG, Cer(d18:1/24:0)/TG,LPC 18:2/apolipoproteína C-III, SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH)/ácidos grasos libres, CE18:2/apolipoproteína C-III, CE 20:4/apolipoproteína C-III, DAG 18:1/18:2/TG, PC 18:0/20:3/TG, CE 18:2/TG, SM (d18:1/18:1 )/TG, PI 38:3/TG, GD3-d18:1/16:0/TG, LacCer(d18:1/22:0)/TG, GM3-d18:1/21:0/TG, GD1- d18:1/16:0/TG, GM3-d18:1/18:0/TG, PC 16:0/18:2/TG, CE 16:1/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG, SM (d 18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG, PC 18:2/18:2/TG, CE 16:1/Col, Cer(d18:1/18:0)ATG, Cer(d18:1/24:0)/Col, PC 18:1/18:2/apolipoproteína C-III, PC 39:0 (PC O-40:0)/ácidos grasos libres, PC 40:7/ácidos grasos libres, PC 16:0/16:1/TG, PC 16:0/18:1/TG, PC 16:0/20:4/TG, PC 16:0/22:5/TG, PC 16:0/22:6/TG, PC 18:0/18:2/TG, PC 30:0/TG, PC 32:1/TG, PC 34:1/TG, PC 34:2/TG, PC 34:3/TG, PC 35:2/TG, PC 36:2/TG, PC 36:4/TG, PC 38:3/TG, PC 38:4/TG, PC 40:6/TG, PC 35:2 (PC O-36:2)ATG, PC 18:0/20:5/TG, PC 32:0/TG, PC 35:2 (PC O- 34:2)/TG, PC 16:0/20:5/TG, y PC 36:5/TG.
- 3. Un método para elegir un tratamiento apropiado de aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, en un sujeto, que comprende(a) determinar en una muestra de dicho sujeto la concentración o concentraciones de uno o más lípido(s), en el que (un) aumento o disminución de la concentración o concentraciones en dicha muestra, cuando se compara con una muestra de control, es (son) indicativo de que dicho sujeto tiene necesidad de tratamiento o un cambio de, o suplemento de, un tratamiento que ya se ha administrado,en el que el uno o más lípido(s) cuyo aumento(s) de concentración se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:Cer(d18:1/16:0) LacCer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/20:0), Cer(d18:1/24:1) LacCer(d18:1/20:0), GlcCer(d18:1/16:0) LacCer(d18:1/22:0) LacCer(d18:1/24:1), Cer(d18:0/24:1 y GlcCer(d18:1/18:0), y en el que el uno o más lípido(s) cuya disminución o disminuciones de concentración se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:CE 20:3, CE 17:1, CE Total, Cer(d18:1/26:0), Cer(d18:1/26:1 PC 18:0/20:5, PC 16:0/20:5, PC 16:0/20:4, PC 35:3 (PC O-34:3), PC 16:0/16:1, PC 37:5 (PC O-38:5), PC 37:5 (PC O-36:5), PC 16:0/18:2, PC 40:5, PC 16:0/22:5, PC 18:0/20:3, y PC 16:0/22:6; o(b) determinar en una muestra de dicho sujeto una o más proporciones de lípido-lípido, en el que (un) aumento o disminución de la proporción o proporciones de lípido-lípido en dicha muestra, cuando se compara con una5101520253035404550556065muestra de control, es (son) indicativo de que dicho sujeto tiene necesidad de tratamiento o un cambio de, o suplemento de, un tratamiento que ya se ha administrado,en el que la una o más proporción o proporciones de lípido-lípido cuyo aumento(s) se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/26:0),Cer(d18:1/16:0)/PC 18:1/18:2 LacCer(d18:1/22:0)/PC 35:4 (PC O-36:4), LacCer(d18:1/24:1)/CE Total, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1, CE 19:1/LPC 20:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3, Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:2, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, PC 38:0/PC 38:5 LacCer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4, GlcCer(d18:1/26:1)/SM (d18:1/24:2-OH) (d18:1/25:1), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-34:3), GlcCer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4, DAG 16:1/16:1/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1), Cer(d18:1/16:0)/LPC 16:0, Cer(d18:1/16:0)/PC 16:0/20:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 33:2 (PC O-34:2), Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-36:3), Cer(d18:1/16:0)/PC 35:4 (PC O- 36:4), Cer(d18:1/16:0)/PC 36:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 33:3 (PC O-34:3), Cer(d18:1/24:1)/PC 33:3 (PC O-34:3), Cer(d18:1/24:1)/PC 35:4 (PC O-36:4), Cer(d18:1/16:0)/PC 36:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 18:0/18:2,Cer(d18:1/22:0)/PC 40:7, Cer(d18:1/22:0)/PC 39:0 (PC O-40:0), Cer(d18:1/24:1)/PC 32:1, Cer(d18:1/16:0)/PC 32:1, Cer(d18:1/24:1)/PC 38:4, Cer(d18:1/24:1)/PC 34:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:1, Cer(d18:1/24:1)/PC 34:3, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:3, PC 18:0/20:3/PC 33:3 (PC O-34:3), y PC 38:0/PC 35:6 (PC O-36:5);y en el que la una o más proporción o proporciones de lípido-lípido cuya disminución o disminuciones se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:Cer(d18:1/24:0)/Cer(d18:1/24:1), Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/16:0), CE 20:4/GlcCer(d18:1/16:0), CE16:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), CE 18:1/Cer(d18:1/16:0), CE 22:6/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 18:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/GlcCer(d18:1/16:0), CE16:0/GlcCer(d18:1/16:0), LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1), CE Total/LacCer Total, CE 20:4/Cer(d18:1/24:1), CE 16:1/DAG 16:1/16:1, CE 18:2/Cer(d18:1/24:1), CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:0/24:0)/DAG 16:1/16:1, GD3-d18:1/16:0/GlcCer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/26:1), GM3-d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/18:0/GlcCer(d18:1/24:1), PC 16:0/18:2/PE 36:2, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/LPC 16:0, Cer(d18:0/22:0)/PE 36:2, PC 32:1/PC 36:1, PC 34:1/PE 36:2, PC 34:2/PE 36:2, PC 34:3/PE 36:2, PC 36:2/PE 36:2, y PC 36:4/PC 38:0; o(c) determinar en una muestra de dicho sujeto una o más proporción o proporciones de lípido-concentración clínicas, en el que (un) aumento o disminución de la proporción o proporciones de lípido-concentración clínica en dicha muestra, cuando se compara con una muestra de control, es (son) indicativo de que dicho sujeto tiene necesidad de tratamiento o un cambio de, o suplemento de, un tratamiento que ya se ha administrado, en el que la una o más proporción o proporciones de lípido-concentración clínica cuyo aumento(s) se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I, LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I, Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II, Cer(d18:1/16:0)/HDL, GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I, Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-I, Cer(d18:0/24:1)/éster de colesterol, Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I, GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I, LacCer(d18:1/22:0)/éster de colesterol HDL, Cer(d18:1/24:1)/éster de colesterol HDL, LacCer(d18:1/22:0)/colesterol total, Cer(d18:1/24:1)/colesterol total, Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II, LacCer(d18:1/24:1 )/apolipoproteína A-I, Cer(d18:1/24:1)/HDL, DAG 16:1/16:1/HDL, GlcCer(d18:1/24:1)/HDL, GlcCer(d18:1/26:1)/HDL, GM3-d18:1/16:0/HDL, GM3-d18:1/24:1/HDL, Cer(d18:1/24:1)/Col, GM3-d18:1/24:2/HDL, Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína B, Cer(d18:1/16:0)/colesterol HDL, Cer(d18:1/16:0)/éster de colesterol HDL, Cer(d18:1/16:0)/fosfolípido de HDL, Cer(d18:1/16:0)/colesterol total, Cer(d18:1/16:0)/Col, Cer(d18:1/16:0)/éster de colesterol, Cer(d18:1/16:0)/colesterol libre, Cer(d18:1/16:0)/fosfolípido de LDL, Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína E, Cer(d18:1/16:0)/índice de masa corporal, Cer(d18:1/16:0)/fosfolípido, Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-II, Cer(d18:1/24:1)/éster de colesterol, Cer(d18:1/24:1)/LDL, Cer(d18:1/24:1)/fosfolípido de LDL, y PC 18:0/20:3/VLDL apolipoproteína B;y en el que la una o más proporción o proporciones de lípido-concentración clínica cuya disminución o disminuciones se compara(n) con respecto al control se selecciona(n) entre:Cer(d18:0/24:0)/TG, Cer(d18:1/24:0)/TG, LPC 18:2/apolipoproteína C-III, SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2- OH)/ácidos grasos libres, CE 18:2/apolipoproteína C-III, CE 20:4/apolipoproteína C-III, DAG 18:1/18:2/TG, PC 18:0/20:3/TG, CE 18:2/TG, SM (d18:1/18:1)/TG, PI 38:3/TG, GD3-d18:1/16:0/TG,LacCer(d18:1/22:0)/TG, GM3-d18:1/21:0/TG, GD1-d18:1/16:0/TG, GM3-d18:1/18:0/TG, PC 16:0/18:2ATG, CE 16:1/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG, PC18:2/18:2/TG, y CE 16:1/Col, Cer(d18:1/18:0)/TG, Cer(d18:1/24:0)/Col, PC 18:1/18:2/apolipoproteína C-III, PC 39:0 (PC O-40:0)/ácidos grasos libres, PC 40:7/ácidos grasos libres, PC 16:0/16:1/TG, PC 16:0/18:1/TG, PC 16:0/20:4/TG, PC 16:0/22:5/TG, PC 16:0/22:6/TG, PC 18:0/18:2/TG, PC 30:0/TG, PC 32:1/TG, PC 34:1/TG, PC 34:2/TG, PC 34:3/TG, PC 35:2/TG, PC 36:2/TG, PC 36:4/TG, PC 38:3/TG, PC 38:4/TG, PC 40:6/TG, PC 35:2 (PC O-36:2)/TG, PC 18:0/20:5/TG, PC 32:0/TG, PC 35:2 (PC O-34:2)/TG,5101520253035404550556065PC 16:0/20:5/TG, y PC 36:5/TG.
- 4. El método de las reivindicaciones 2 o 3, en el que dicho tratamiento es un tratamiento modificador de lípido.
- 5. El método de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que(a) el lípido cuyo aumento de concentración en las reivindicaciones 1 y 3 y cuya disminución de concentración en la reivindicación 2 se compara con respecto al control se selecciona entre:Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0), y Cer(d18:1/24:1);(b) el lípido cuya disminución de concentración en las reivindicaciones 1 y 3 y cuyo aumento de concentración en la reivindicación 2 se compara con respecto al control se selecciona entre: PC 18:0/20:5, PC 16:0/20:5, PC 16:0/20:4 y PC 16:0/22:5;(c) la proporción del lípido-lípido cuyo aumento en las reivindicaciones 1 y 3 y cuya disminución en la reivindicación 2 se compara con respecto al control se selecciona entre:Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/26:0), Cer(d18:1/16:0)/PC 16:0/20:4, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1 yCer(d18:1/16:0)/LPC 18:2;(d) la proporción del lípido-lípido cuya disminución en las reivindicaciones 1 y 3 y cuyo aumento en la reivindicación 2 se compara con respecto al control es:Cer(d18:1/24:0)/Cer(d18:1/24:1);(e) la proporción del lípido-concentración clínica cuyo aumento en las reivindicaciones 1 y 3 y cuya disminución en la reivindicación 2 se compara con respecto al control se selecciona entre:Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I, Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína B y Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I; y/o(f) la proporción del lípido-concentración clínica cuya disminución en las reivindicaciones 1 y 3 y cuyo aumento en la reivindicación 2 se compara con respecto al control se selecciona entre:PC 16:0/20:4/TG, PC 16:0/20:5/TG, PC 18:0/20:5/TG y PC 16:0/22:5/TG.
- 6. El método de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende la determinación de al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, o al menos 8 concentraciones de lípido, proporciones de lípido-lípido o proporciones de lípido-concentración clínica, respectivamente, o combinaciones de las mismas.
- 7. El método de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que(a) dicha CVD se caracteriza por enfermedad arterial coronaria, enfermedad arterial periférica, una apoplejía y/o muerte debida a CVD; y/o(b) dicho sujeto tiene aterosclerosis; o(c) dicho sujeto no tiene aterosclerosis.
- 8. El método de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que(a) el método comprende adicionalmente la determinación del nivel en suero de colesterol total, colesterol con lipoproteína de baja densidad (LDL-C), colesterol con lipoproteína de alta densidad (HDL-C), Apolipoproteína B (ApoB) y/o Apolipoproteína C-III (ApoC-III) en dicha muestra; y/o(b) el sujeto no presenta niveles en suero elevados de uno o más de colesterol total, colesterol con lipoproteína de baja densidad (LDL-C), Apolipoproteína C-III (ApoC-III) o Apolipoproteína B (ApoB), o una disminución del nivel en suero del colesterol HDL (HDL-C).
- 9. El método de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho sujeto(a) se está tratando o se ha tratado con una o más estatinas y/o cualquier otro inhibidor de HMG-CoA reductasa; o(b) todavía no se ha sometido a terapia con estatina o terapia con cualquier otro inhibidor de HMG-CoA reductasa.
- 10. El método de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la concentración o concentraciones de lípido, la proporción o proporciones de lípido-lípido o la proporción o proporciones de lípido-concentración clínica se determina(n) usando espectrometría de masas, espectroscopía de resonancia magnética nuclear, espectroscopía510152025303540de fluorescencia o interferometría de doble polarización, un método de separación de alto rendimiento, un inmunoensayo y/o con un resto de unión capaz de unirse de forma específica al analito.
- 11. El método de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en las que el método es para:(a) determinar un riesgo de que dicho paciente desarrolle CVD;(b) determinar los signos de alerta temprana de CVD en dicho paciente;(c) determinar o predecir la aparición de aterosclerosis en un paciente; y/o(d) predecir y/o diagnosticar una CVD y/o complicaciones de una CVD que incluyen muerte, infarto de miocardio (MI), angina de pecho, ataque isquémico transitorio (TIA) y apoplejía.
- 12. El método de la reivindicación 9, en el que la estatina se selecciona entre el grupo que consiste en atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, fluvastatina XL, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y/o simvastatina.
- 13. El método de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el sujeto ha padecido una enfermedad cardiovascular.
- 14. Un kit para predecir detectar aterosclerosis o CVD o para realizar los métodos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que el kit comprende:(a) un patrón lipídico elegido entre los lípidos que se definen en las reivindicaciones 1 a 3 y 5(a), (b), (c), (d), (e) o(f);(b) uno o más marcadores lipidómicos de control; y opcionalmente(c) un anticuerpo contra uno cualquiera de los lípidos que se definen en las reivindicaciones 1 a 3 y 5(a), (b), (c),(d) , (e), o (f); y además opcionalmente(d) reactivos para realizar dichos métodos.
- 15. Uso de un kit como se define en la reivindicación 14 para predecir o detectar aterosclerosis o CVD en el que la concentración o concentraciones de lípido, proporción o proporciones de lípido o proporción o proporciones de lípido-concentración clínica de los mismos en una muestra de un sujeto se determina(n) usando espectrometría de masas.
- 16. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que la muestra de control es de un individuo sano, una población generalizada de individuos sanos, (a) paciente(s) con CAD que ha/han permanecido libres de cualquier complicación de CVD mayor, o un grupo de pacientes con CAD que ha permanecido libre de cualquier complicación de CVD mayor, en el que la muestra es preferentemente una muestra de sangre, o una muestra de suero.
- 17. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y 16, en el que la una o más complicaciones de aterosclerosis o CVD a prevenir o tratar es una o más de: infarto de miocardio (MI), AMI, angina de pecho, ataque isquémico transitorio (TIA) y apoplejía; y en el que la una o más complicaciones de aterosclerosis o CVD a prevenir puede ser la muerte.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33146310P | 2010-05-05 | 2010-05-05 | |
| EP10162066 | 2010-05-05 | ||
| EP10162066.4A EP2385374B2 (en) | 2010-05-05 | 2010-05-05 | Lipidomic biomarkers for atherosclerosis and cardiovascular disease |
| US331463P | 2010-05-05 | ||
| PCT/EP2011/057254 WO2011138419A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-05-05 | Lipidomic biomarkers for atherosclerosis and cardiovascular disease |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2672054T3 true ES2672054T3 (es) | 2018-06-12 |
| ES2672054T5 ES2672054T5 (es) | 2021-11-22 |
Family
ID=42315849
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES10162066.4T Active ES2455124T5 (es) | 2010-05-05 | 2010-05-05 | Biomarcadores lipidómicos para la aterosclerosis y afección cardíaca |
| ES11719802T Active ES2672054T5 (es) | 2010-05-05 | 2011-05-05 | Biomarcadores lipidómicos para aterosclerosis y enfermedad cardiovascular |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES10162066.4T Active ES2455124T5 (es) | 2010-05-05 | 2010-05-05 | Biomarcadores lipidómicos para la aterosclerosis y afección cardíaca |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US9046538B2 (es) |
| EP (3) | EP2385374B2 (es) |
| JP (1) | JP5871244B2 (es) |
| CN (1) | CN102971633B (es) |
| CA (1) | CA2798238C (es) |
| DK (2) | DK2385374T4 (es) |
| ES (2) | ES2455124T5 (es) |
| NO (2) | NO2385374T3 (es) |
| WO (1) | WO2011138419A1 (es) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9046540B2 (en) * | 2008-09-29 | 2015-06-02 | Plaxgen Inc. | Assay, composition and non-enzymatic mechanism of statin in modulating lipid metabolism |
| WO2011063470A1 (en) | 2009-11-27 | 2011-06-03 | Baker Idi Heart And Diabetes Institute Holdings Limited | Lipid biomarkers for stable and unstable heart disease |
| EP2529235B1 (en) * | 2010-01-29 | 2019-03-06 | Metanomics GmbH | Means and methods for diagnosing heart failure in a subject |
| NO2385374T3 (es) | 2010-05-05 | 2014-06-07 | ||
| CN108445241B (zh) * | 2010-06-20 | 2021-11-02 | 佐拉生物科学公司 | 用于鉴定高风险冠状动脉疾病患者的脂质组学标志 |
| US8765479B1 (en) * | 2011-03-13 | 2014-07-01 | Atherotech, Inc. | Methods for determining the risk of coronary heart disease and clinical manifestations of coronary heart disease |
| US9541565B2 (en) | 2011-04-08 | 2017-01-10 | Zora Biosciences Oy | Biomarkers for sensitive detection of statin-induced muscle toxicity |
| EP2592422A1 (en) | 2011-11-08 | 2013-05-15 | Zora Biosciences OY | Lipidomic biomarkers for the prediction of cardiovascular outcomes in coronary artery disease patients undergoing statin treatment |
| EP2592423A1 (en) | 2011-11-08 | 2013-05-15 | Zora Biosciences OY | Lipidomic biomarkers for the prediction of cardiovascular outcomes in coronary artery disease patients not undergoing statin treatment |
| EP2642295A1 (en) * | 2012-03-22 | 2013-09-25 | Nestec S.A. | 1-O-alkyl-2-acylglycerophosphocholine (PC-O) 40:1 as biomarker for healthy ageing |
| EP2642293A1 (en) | 2012-03-22 | 2013-09-25 | Nestec S.A. | 9-oxo-octadecadienoic acid (9-oxo-HODE)as as biomarker for healthy ageing |
| EP2667197B1 (en) * | 2012-05-25 | 2015-09-16 | Zora Biosciences OY | Sensitive efficacy and specificity biomarkers for proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibition |
| CN103149312B (zh) * | 2013-02-05 | 2015-02-04 | 东北农业大学 | 一种利用超高效液相色谱串联四级杆质谱分析婴儿乳粉中唾液酸的方法 |
| EP2778686B1 (en) * | 2013-03-13 | 2016-07-27 | Academisch Ziekenhuis Leiden h.o.d.n. LUMC | Lipidomics of familial longevity |
| CA2926592A1 (en) * | 2013-11-14 | 2015-05-21 | Nestec S.A. | Lipid biomarkers of healthy ageing |
| KR101660328B1 (ko) | 2014-01-14 | 2016-09-27 | 한국과학기술연구원 | 심혈관 질환 진단용 바이오 마커 |
| WO2015156844A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | MEP Equine Solutions LLC | Method for the quantification of parasite eggs in feces |
| US9347960B2 (en) * | 2014-06-16 | 2016-05-24 | Zora Biosciences, Oy | Ceramides and their use in diagnosing CVD |
| CN107110939B (zh) * | 2014-09-11 | 2021-05-14 | 力保科学公司 | 用于测定心血管疾病或事件的风险参数的系统 |
| WO2016100549A2 (en) * | 2014-12-16 | 2016-06-23 | Washington University | Ceramides for evaluating risk of cardiovascular disease |
| HUE069048T2 (hu) * | 2015-01-09 | 2025-02-28 | Global Genomics Group Llc | Vér alapú biomarkerek ateroszklerotikus koszorúér-betegség diagnosztizálására |
| EP3121599A1 (en) * | 2015-07-23 | 2017-01-25 | Medizinische Hochschule Hannover | Analysis for atherosclerosis |
| US20180238914A1 (en) * | 2015-08-19 | 2018-08-23 | Metanomics Gmbh | Means and methods for diagnosing cardiac disease in a subject |
| WO2017028308A1 (en) * | 2015-08-20 | 2017-02-23 | Bgi Shenzhen | Biomarkers for coronary heart disease |
| WO2017097852A2 (en) * | 2015-12-07 | 2017-06-15 | Zora Biosciences Oy | Use of ceramides and lpls in diagnosing cvd |
| CN105486778B (zh) * | 2016-01-25 | 2017-11-03 | 齐炼文 | 诊断区分稳定型心绞痛和急性冠脉综合征的代谢标志物 |
| CN105445408B (zh) * | 2016-01-25 | 2018-06-12 | 齐炼文 | 诊断区分冠状动脉粥样硬化和稳定型心绞痛的代谢标志物 |
| CN108872404A (zh) * | 2017-05-09 | 2018-11-23 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 超长链饱和脂肪酸或其检测试剂在代谢综合征患病风险预测中的应用 |
| CN107144624B (zh) * | 2017-05-15 | 2021-01-05 | 中国科学院生态环境研究中心 | 甄别二氧化硅颗粒来源的方法 |
| TWI835735B (zh) * | 2017-06-12 | 2024-03-21 | 比利時商健生藥品公司 | 減少或預防第ii型糖尿病患者中心血管事件之方法 |
| CN109870536B (zh) * | 2017-12-05 | 2021-08-10 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种基于液相色谱-质谱联用的高覆盖脂质组学分析方法 |
| CN108037275A (zh) * | 2017-12-14 | 2018-05-15 | 北京豪思生物科技有限公司 | 一种用于评估冠状动脉疾病的试剂盒 |
| WO2019119049A1 (en) * | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Baker Heart and Diabetes Institute | Method of predicting drug therapeutic responder status and methods of treatment |
| CN110433282B (zh) * | 2018-05-04 | 2023-03-14 | 上海交通大学医学院附属瑞金医院 | 胰高血糖素样肽-1在制备治疗钙化性主动脉瓣疾病药物方面的应用 |
| US12399188B2 (en) | 2018-12-06 | 2025-08-26 | Zora Biosciences Oy | Biomarkers for cardiovascular events |
| US20220214367A1 (en) * | 2019-04-15 | 2022-07-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Calibration methods and compositions for biomolecule analysis |
| WO2020242796A1 (en) * | 2019-05-28 | 2020-12-03 | Ohio University | Assays and methods for screening for cardiovascular disease using ldl subclasses and endothelial nitric oxide/peroxynitrite balance |
| CN112147344B (zh) * | 2020-10-30 | 2021-07-13 | 河北医科大学第二医院 | 动脉粥样硬化性脑梗死的代谢标志物及其在诊疗中的应用 |
| CN112305119B (zh) * | 2020-10-30 | 2021-08-17 | 河北医科大学第二医院 | 动脉粥样硬化性脑梗死的生物标志物及其应用 |
| CN112305124B (zh) * | 2020-10-30 | 2022-03-04 | 河北医科大学第二医院 | 一种生物标志物及其在疾病诊断中的应用 |
| CN112305122B (zh) * | 2020-10-30 | 2021-07-13 | 河北医科大学第二医院 | 代谢物标志物及其在疾病中的应用 |
| CN113782177A (zh) * | 2020-12-02 | 2021-12-10 | 北京市心肺血管疾病研究所 | 一种用于鉴别诊断冠心病患者斑块稳定性的数据处理装置、系统 |
| CN112630330B (zh) * | 2020-12-08 | 2021-12-21 | 河北医科大学第二医院 | 小分子物质在脑梗死诊断中的应用 |
| CA3217229A1 (en) * | 2021-04-21 | 2022-10-27 | Albert Einstein College Of Medicine | Methods of stabilizing the neuronal proteome against collapse and protecting vascular cells |
| CN113295793B (zh) * | 2021-05-20 | 2022-11-04 | 复旦大学附属中山医院 | 预测早期糖尿病以及糖尿病发生的生物标志物、其检测方法与应用 |
| CN114113573B (zh) * | 2021-11-08 | 2022-11-11 | 中国医学科学院阜外医院 | 糖尿病患者早期预测心血管疾病(cvd)的生物标志物及其用途 |
| CN113960221B (zh) * | 2021-12-23 | 2022-02-25 | 中国中医科学院医学实验中心 | 基于粪便样本的胆汁酸全通路代谢轮廓的检测方法及其应用 |
| CN113960222B (zh) * | 2021-12-23 | 2022-02-25 | 中国中医科学院医学实验中心 | 基于血清样本的胆汁酸全通路代谢轮廓的检测方法及其应用 |
| CN114791459B (zh) * | 2022-03-29 | 2023-02-14 | 浙江苏可安药业有限公司 | 用于检测肺结核的血清代谢标志物及其试剂盒 |
| CN114705873B (zh) * | 2022-06-06 | 2022-08-26 | 首都医科大学宣武医院 | 脂质作为颈动脉粥样硬化斑块诊断标志物的用途 |
| CN115267214A (zh) * | 2022-08-10 | 2022-11-01 | 南方医科大学珠江医院 | 一种脂质代谢标志物、其筛选方法及其在颅内动脉瘤中的应用 |
| WO2024192471A1 (en) * | 2023-03-20 | 2024-09-26 | Baker Heart and Diabetes Institute | Methods of assessing metabolic health |
| CN118258931B (zh) * | 2024-05-29 | 2024-08-16 | 山东第一医科大学附属省立医院(山东省立医院) | 用于预警女性动脉粥样硬化的代谢标志物组合及检测试剂盒 |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5264026B2 (ja) * | 1997-06-10 | 2013-08-14 | エルパス・インコーポレイテッド | 心疾患の早期発見のための方法 |
| WO2001065257A2 (de) | 2000-03-03 | 2001-09-07 | Gerd Schmitz | Verfahren zur analyse von exogener und endogener zell-aktivierung |
| US6664230B1 (en) | 2000-08-24 | 2003-12-16 | The Regents Of The University Of California | Orally administered peptides to ameliorate atherosclerosis |
| WO2002062207A2 (en) | 2001-01-02 | 2002-08-15 | The Cleveland Clinic Foundation | Myeloperoxidase, a risk indicator for cardiovascular disease |
| JP4062514B2 (ja) | 2001-01-02 | 2008-03-19 | ザ・クリーブランド・クリニック・ファンデーション | ミエロペルオキシダーゼ、心臓血管疾患についての危険性指示因子 |
| WO2003005628A2 (en) * | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Lipomics Technologies, Inc. | Generating, viewing, interpreting, and utilizing a quantitative database of metabolites |
| US7539588B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-05-26 | Nxp B.V. | Data carrier with detection means for detecting a change made of information stored with storing means |
| WO2004038381A2 (en) | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Metabolon, Inc. | Methods for drug discovery, disease treatment, and diagnosis using metabolomics |
| EP1615990A2 (en) * | 2003-03-28 | 2006-01-18 | Washington University in St. Louis | Multidimensional mass spectrometry of serum and cellular lipids directly from biologic extracts |
| US20070244076A1 (en) * | 2003-10-08 | 2007-10-18 | Musc Foundation Research Development | Site and Rate Selective Prodrug Formulations of D609 with Antioxidant and Anticancer Activity |
| CA2548313A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Musc Foundation For Research Development | Methods and compositions for the prevention and treatment of inflammatory diseases or conditions |
| WO2005095955A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Children, Youth And Women's Health Service | Screening for lysosomal storage disease status |
| EP1618876A1 (en) | 2004-07-19 | 2006-01-25 | Nederlandse Organisatie voor toegepast-natuurwetenschappelijk Onderzoek TNO | Use of sphingolipids for prevention and treatment of atherosclerosis |
| FI20041340A0 (fi) * | 2004-10-15 | 2004-10-15 | Jurilab Ltd Oy | Menetelmä ja testipakkaus äkillisen sydäninfarktin riskin havaitsemiseksi |
| US20060135497A1 (en) * | 2004-12-17 | 2006-06-22 | Ajay Gupta | Combination therapy for treating heart disease |
| JP2008531603A (ja) | 2005-03-03 | 2008-08-14 | バイタル ヘルス サイエンシズ プロプライアタリー リミティド | 脂質低下特性を有する化合物 |
| EP1726962A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-29 | Leiden University Medical Center | Apolipoprotein E plasma levels for monitoring and reducing the risk of cardiovascular disease |
| BRPI0616720A2 (pt) * | 2005-09-28 | 2011-06-28 | Becton Dickinson Co | método para o diagnóstico ou prognóstico de sepse em um paciente, kit para diagnóstico ou prognóstico, ou monitoração, de sepse em um paciente, e, dispositivo para o diagnóstico ou prognóstico de sepse |
| US7972802B2 (en) | 2005-10-31 | 2011-07-05 | University Of Washington | Lipoprotein-associated markers for cardiovascular disease |
| WO2007127192A2 (en) * | 2006-04-24 | 2007-11-08 | Duke University | Lipidomic approaches to determining drug response phenotypes in cardiovascular disease |
| US8137977B2 (en) * | 2006-04-24 | 2012-03-20 | Children's Hospital & Research Center At Oakland | Lipidomic approaches to determining drug response phenotypes in cardiovascular disease |
| CN101522910A (zh) * | 2006-06-12 | 2009-09-02 | 佐拉生物科学有限公司 | 肌病的诊断方法 |
| WO2007144467A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Zora Biosciences Oy | Diagnostic method for myopathy |
| JP4611941B2 (ja) | 2006-06-29 | 2011-01-12 | トヨタ自動車株式会社 | 内燃機関の排気還流装置 |
| DE102006034153B4 (de) | 2006-07-24 | 2018-02-08 | Magna powertrain gmbh & co kg | Getriebe |
| EP3285072B1 (en) * | 2006-08-08 | 2020-04-15 | Metabolon, Inc. | Markers of non-alcoholic fatty liver disease (nafld) and non-alcoholic steatohepatitis (nash) and methods of use thereof |
| CN101529248A (zh) * | 2006-09-14 | 2009-09-09 | 佐拉生物科学有限公司 | 作为用于早期预测自身免疫和1型糖尿病风险之工具的生物流体代谢物谱分析 |
| US8321154B2 (en) | 2007-03-26 | 2012-11-27 | Bg Medicine, Inc. | Methods for detecting coronary artery disease |
| WO2008148857A1 (en) | 2007-06-07 | 2008-12-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method for assessing the risk of a cardiovascular disease and for diagnosing dyslipidemia |
| US8026099B2 (en) * | 2007-07-26 | 2011-09-27 | Washington University | Lipid profile as a biomarker for early detection of neurological disorders |
| WO2009132082A2 (en) * | 2008-04-22 | 2009-10-29 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Immunogenic compositions containing ceramide and methods of use thereof |
| US10241093B2 (en) * | 2009-05-28 | 2019-03-26 | The Cleveland Clinic Foundation | Trimethylamine-containing compounds for diagnosis and prediction of disease |
| WO2011063470A1 (en) † | 2009-11-27 | 2011-06-03 | Baker Idi Heart And Diabetes Institute Holdings Limited | Lipid biomarkers for stable and unstable heart disease |
| EP2529235B1 (en) * | 2010-01-29 | 2019-03-06 | Metanomics GmbH | Means and methods for diagnosing heart failure in a subject |
| NO2385374T3 (es) | 2010-05-05 | 2014-06-07 |
-
2010
- 2010-05-05 NO NO10162066A patent/NO2385374T3/no unknown
- 2010-05-05 DK DK10162066.4T patent/DK2385374T4/en active
- 2010-05-05 ES ES10162066.4T patent/ES2455124T5/es active Active
- 2010-05-05 EP EP10162066.4A patent/EP2385374B2/en active Active
-
2011
- 2011-05-05 DK DK11719802.8T patent/DK2567240T4/da active
- 2011-05-05 CN CN201180032921.0A patent/CN102971633B/zh active Active
- 2011-05-05 EP EP11719802.8A patent/EP2567240B2/en active Active
- 2011-05-05 EP EP18165052.4A patent/EP3399318B1/en active Active
- 2011-05-05 NO NO11719802A patent/NO2567240T3/no unknown
- 2011-05-05 JP JP2013508512A patent/JP5871244B2/ja active Active
- 2011-05-05 CA CA2798238A patent/CA2798238C/en active Active
- 2011-05-05 ES ES11719802T patent/ES2672054T5/es active Active
- 2011-05-05 WO PCT/EP2011/057254 patent/WO2011138419A1/en not_active Ceased
- 2011-05-05 US US13/695,766 patent/US9046538B2/en active Active
-
2015
- 2015-05-14 US US14/712,422 patent/US9459264B2/en active Active
-
2016
- 2016-08-25 US US15/246,851 patent/US9857386B2/en active Active
-
2017
- 2017-12-07 US US15/834,879 patent/US10551394B2/en active Active
-
2019
- 2019-12-16 US US16/715,801 patent/US12025623B2/en active Active
-
2024
- 2024-05-21 US US18/669,809 patent/US20240385201A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2672054T3 (es) | Biomarcadores lipidómicos para aterosclerosis y enfermedad cardiovascular | |
| CN103154742B (zh) | 用于鉴定高风险冠状动脉疾病患者的脂质组学标志 | |
| CN103917876B (zh) | 用于预测未接受他汀药物治疗的冠状动脉疾病患者的心血管后果的脂质组学生物标志 | |
| CN104024860B (zh) | 用于预测接受他汀药物治疗的冠状动脉疾病患者的心血管后果的脂质组学生物标志 | |
| JP2014513286A (ja) | スタチン誘発性筋毒性の高感度検出のためのバイオマーカー |