ES2463681T3 - Formas cristalinas de 3-[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida - Google Patents

Abstract

Una forma cristalina de 3-[5-cloro-4-[ (2, 4-difluorobencil) oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H) -il]-N- (2-hidroxietil) -4-metilbenzamida que tiene un patrón de difracción de rayos x en polvo que comprende un pico seleccionado del grupo que consiste en 13, 5 ± 0, 2, 17, 6 ∓ 0, 2, 17, 7 ± 0, 2, 21, 1 ± 0, 2, 22, 8 ± 0, 2, 25, 4 ∓ 0, 2, y 27, 2 ∓ 0, 2 grados 2 teta.

Description

Formas cristalinas de 3-[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida

Referencia a solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica prioridad respecto de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos Nº de serie 60/618466 presentada el 13 de octubre de 2004, cuya divulgación se incorpora en la presente memoria por referencia en su totalidad.

Campo de la invención

La presente invención pertenece al campo de agentes farmacéuticos activos como inhibidores de la p38 quinasa y, más particularmente, se refiere al inhibidor de la p38 quinasa 3-[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida. Específicamente, la invención se refiere a formas nuevas de 3-[5-cloro-4[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida.

Antecedentes de la invención

Derivados de oxipirimidina para usar como inhibidores de p38 se divulgan en el documento WO 99/64400.

El compuesto 3-[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida que tiene la estructura (1) a continuación (denominado en la presente memoria “Compuesto 1”) se describe en la solicitud de patente de EE.UU. Nº 10/808.146 (presentada el 24/03/2004) divulga una clase de compuestos de pirimidinona sustituidos y composiciones farmacéuticas relacionadas que son útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de una afección mediada por la p38-quinasa, ejemplo de los cuales incluyen inflamación y afecciones de tipo inflamatorio.

Existe la necesidad de una forma cristalina del compuesto 1 que sea físicamente estable y suficientemente biodisponible y para procedimientos fiables y reproducibles para la fabricación y/o purificación de dicha forma cristalina. A continuación se proporciona nuevas formas cristalinas del compuesto 1 que tienen un grado elevado de estabilidad física a temperaturas frecuentes de almacenamiento y uso.

Sumario

La invención proporciona, en un primer aspecto, una forma cristalina anhidra del compuesto 1 (“Forma A").

En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden la forma A y que opcionalmente comprenden uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen de aproximadamente 0,1 mg

a aproximadamente 1.000 mg de la forma A.

En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la profilaxis y/o el tratamiento de una afección inflamatoria que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma A. La invención proporciona, en un segundo aspecto, una forma cristalina hidrosa del compuesto 1 (“Forma B"). En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden la forma B y que

opcionalmente comprenden uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1.000 mg de la forma B. En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la profilaxis y/o el tratamiento de una afección

inflamatoria que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma B.

Aspectos adicionales de la invención serán, en parte, evidentes y, en parte, los destaca la presente solicitud.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 muestra un patrón de difracción en polvo de rayos X para la forma A.

La Figura 2 muestra un patrón de difracción en polvo de rayos X para la forma B.

La Figura 3 muestra un patrón de difracción en polvo de rayos X para la forma C.

Figura 4. Representa un termograma de calorimetría diferencial de barrido ilustrativo de la Forma A.

Figura 5. Representa un termograma de calorimetría diferencial de barrido ilustrativo de la Forma C.

Figura 6. Representa un Análisis Termogravimétrico ilustrativo de la Forma A.

Figura 7. Representa un Análisis Termogravimétrico ilustrativo de la Forma C.

Figura 8. Muestra un espectro de infrarrojos (IR) ilustrativo de la Forma B.

Figura 9. Muestra un espectro de Raman ilustrativo de la Forma A.

Figura 10. Muestra un espectro de Raman ilustrativo de la Forma B.

Figura 11. Muestra un DVS ilustrativo de la Forma A.

Figura 12. Muestra un DVS ilustrativo de la Forma B.

Figura 13. Muestra un DVS ilustrativo de la Forma C.

Descripción detallada

La presente invención se refiere a formas cristalinas de 3-[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H)-il]N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida.

Los polimorfos son formas cristalinas diferentes del mismo compuesto. Las formas cristalinas diferentes pueden tener diferentes propiedades físicas, tales como un punto de fusión diferente y diferentes RMN en estado sólido y rayos X de polvo. La presente invención se refiere a tres formas cristalinas diferentes de 3-[5-cloro-4-[(2,4difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida.

Más específicamente, la presente invención proporciona, en un primer aspecto, una forma cristalina anhidra del compuesto 1 (“Forma A").

La invención proporciona, en un segundo aspecto, una forma cristalina hidrosa del compuesto 1 (“Forma B").

La invención proporciona, en un tercer aspecto, una forma cristalina hidrosa del compuesto 1 (“Forma B").

Como con otros compuestos y composiciones farmacéuticas, las propiedades químicas y físicas de 3-[5-cloro-4[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida (“Compuesto 1”) son importantes en su desarrollo comercial. Estas propiedades incluyen, entre otras: (1) las propiedades de empaquetado, tal como el volumen molar, la densidad y la higroscopicidad, (2) las propiedades termodinámicas tales como la temperatura de fusión, la presión de vapor y la solubilidad, (3) las propiedades cinéticas tales como la velocidad de la disolución y la estabilidad (incluyendo la estabilidad en condiciones ambientales, especialmente la humedad y las condiciones de almacenamiento, (4) las propiedades de superficie tales como el área superficial, la humectabilidad, la tensión interfacial y la forma, (5) las propiedades mecánicas tales como la dureza, la resistencia a la tensión, la compactibilidad, la manipulación, el flujo y la mezcla; o (6) las propiedades de filtración, (7) pureza química y (8) estabilidad física y química. Estas propiedades pueden afectar a, por ejemplo, el procesamiento y almacenamiento de las composiciones farmacéuticas que comprenden en compuesto 1. Son deseables formas en estado sólido del compuesto 1 que proporcionen una mejora en una o más de estas propiedades con respecto a otras formas en estado sólido del compuesto 1.

Por tanto, de acuerdo con la presente invención se ha descubierto una nueva forma en estado sólido del compuesto

1. La forma en estado sólido específica del compuesto 1 que se ha descubierto incluye una forma cristalina anhidra que posee estabilidad termodinámica en las condiciones de fabricación normales.

En una realización, la invención comprende la forma A del compuesto 1. La forma A posee estabilidad física a temperaturas ambientes Son deseables las formas en estado sólido del compuesto 1 que no requieren condiciones especiales de procesamiento o almacenamiento y que evitan la necesidad de una frecuente sustitución del inventario, tal como la forma A. Por ejemplo, la selección de una forma en estado sólido del Compuesto 1 que es físicamente estable durante un proceso de fabricación (tal como durante la molienda del Compuesto 1 para obtener un material con tamaño de partícula reducido y mayor área de superficie) puede evitar la necesidad de condiciones de procesamiento especiales y el aumento de los costes generalmente asociados con este tipo de condiciones de procesamiento especiales. Del mismo modo, la selección de una forma en estado sólido del Compuesto 1 que es físicamente estable en un amplio intervalo de condiciones de almacenamiento (especialmente considerando las diferentes condiciones de almacenamiento posibles que puede haber durante el curso de la vida de un producto Compuesto 1) puede ayudar a evitar cambios polimórficos u otros degradativos en el Compuesto 1 que pueden conducir a la pérdida de producto o deterioro de la eficacia del producto. Por lo tanto, la selección de una forma de estado sólido del Compuesto 1, tales como la Forma A que tiene una mayor estabilidad física proporciona un beneficio significativo sobre las formas en estado sólido del Compuesto 1 menos estables.

Indicaciones

La forma en estado sólido del Compuesto 1 descrita en esta solicitud es útil para, entre otros, el tratamiento de cualquier afección en un ser humano, u otro mamífero, que se exacerbe o cause por la producción excesiva o no regulada de citocinas por el mamífero, tal como la producción de TNF o de p38 quinasa. Las formas en estado sólido del Compuesto 1 son antagonistas de la p38 quinasa, antagonizan directa o indirectamente citocinas tales como las proteínas TNF e IL-1y / o tienen la capacidad de retardar el curso natural de la destrucción de las articulaciones en pacientes con artritis reumatoide Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento de una afección mediada por citocinas, que comprende administrar a un sujeto una cantidad interferente de citocinas eficaz de una forma en estado sólido del Compuesto 1.

La forma en estado sólido del Compuesto 1 es útil para, entre otras cosas, el tratamiento o la profilaxis de:

(1)

inflamación;

(2)

artritis, incluyendo artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil, artrosis y otras afecciones artríticas;

(3)

neuroinflamación;

(4)

alergia, enfermedades mediadas por Th2;

(5)

dolor (es decir, el uso como analgésico) incluyendo, entre otros, el dolor neuropático;

(6)

fiebre (es decir, el uso como antipirético);

(7)

trastornos pulmonares o inflamación pulmonar, incluyendo síndrome de dificultad respiratoria del adulto, sarcoidosis pulmonar, asma, silicosis, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y asma;

(8)

enfermedades cardiovasculares, incluyendo aterosclerosis, infarto de miocardio (incluyendo indicaciones postinfarto de miocardio), trombosis, insuficiencia cardíaca congestiva y lesión por reperfusión cardiaca, así como las complicaciones asociadas con la hipertensión y / o insuficiencia cardiaca tales como daño de los órganos vasculares, reestenosis;

(9)

miocardiopatía;

(10)

accidente cerebrovascular, tal como accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico;

(11)

isquemia, incluyendo isquemia cerebral e isquemia resultante por intervención de derivación cardíaca/coronaria;

(12)

lesión por reperfusión

(13)

lesión por reperfusión renal;

(14)

edema cerebral;

(15)

neurotraumatismo y traumatismo cerebral, incluyendo traumatismo craneal cerrado;

(16)

trastornos neurodegenerativos;

(17)

trastornos del sistema nervioso central (incluyendo, entre otros, trastornos del sistema nervioso central que tienen un componente inflamatorio o apoptótico), tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de la médula espinal, y la neuropatía periférica.

(18)

enfermedad hepática y nefritis;

(19)

afecciones gastrointestinales, tales como enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerosa;

(20)

enfermedades ulcerosas tales como úlcera gástrica;

(21)

enfermedad periodontal

(22)

enfermedades oftálmicas tales como retinitis, retinopatías (incluyendo retinopatía diabética), uveítis, fotofobia ocular, atrofia del nervio óptico no glaucomatosa y degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) (incluyendo la forma atrófica-DMAE);

(23)

afecciones oftalmológicas tales como rechazo de injerto de córnea, neovascularización ocular, neovascularización de la retina, incluyendo neovascularización después de una lesión o infección y fibroplasia retrolental;

(24)

glaucoma, incluyendo el glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA), glaucoma de ángulo abierto primario de inicio juvenil, glaucoma de ángulo cerrado, glaucoma seudoexfoliativo, neuropatía óptica isquémica anterior (NOIA), hipertensión ocular, síndrome de Reiger, glaucoma de tensión normal, glaucoma neovascular, inflamación ocular y glaucoma inducido por corticosteroides;

(25)

lesión aguda del tejido ocular y traumatismos oculares, tales como glaucoma postraumático, neuropatía óptica traumática, y oclusión de la arteria central de la retina (CRAO);

(26)

diabetes;

(27)

nefropatía diabética;

(28)

afecciones relacionadas con la piel tales como psoriasis, eccema, quemaduras, dermatitis, formación de queloides, formación de tejido cicatricial y trastornos angiogénicos;

(29)

infecciones virales y bacterianas, incluyendo sepsis, choque séptico, sepsis por bacterias gramnegativas, paludismo, meningitis, infección por VIH, infecciones oportunistas, caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, CRD (complejo relacionado con el SIDA ), neumonía y virus del herpes;

(30)

mialgias debidas a la infección;

(31)

gripe;

(32)

shock endotóxico, sepsis;

(33)

síndrome de shock tóxico;

(34)

enfermedades autoinmunitarias, incluyendo la reacción del injerto contra huésped y los rechazos de aloinjertos;

(35)

tratamiento de enfermedades de resorción ósea, como la osteoporosis;

(36)

esclerosis múltiple;

(37)

trastornos del sistema reproductor femenino, tal como endometriosis;

(38)

afecciones patológicas, pero no malignas, tales como hemangiomas, incluyendo hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular del hueso;

(39)

tumores benignos y malignos / neoplasias, incluyendo cáncer, tal como cáncer colorrectal, cáncer de cerebro, cáncer de huesos, neoplasias derivadas de células epiteliales (carcinoma epitelial) tal como carcinoma de células basales, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado y cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel, tales como cánceres de células escamosas y de células basales, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, y otros cánceres conocidos que afectan a las células epiteliales de todo el cuerpo;

(40)

leucemia;

(41)

linfoma;

(42)

lupus eritematoso sistémico (LES);

(43)

angiogénesis en neoplasia; y

(44)

metástasis.

La forma cristalina del Compuesto 1 divulgado en la presente solicitud también es útil para la prevención de la producción o expresión de la actividad de la ciclooxigenasa-2 o la ciclooxigenasa-2.

Definiciones

La expresión "forma cristalina" tal como se aplica al Compuesto 1 en la presente memoria se refiere a una forma en estado sólido en la que las moléculas de Compuesto 1 están dispuestas para formar una red cristalina distinguible (i) que comprende celdas unitarias distinguibles y (ii) que produce picos de difracción cuando se somete a radiación de rayos X.

El término "cristalización" como se usa en la presente memoria puede referirse a cristalización y / o recristalización dependiendo de las circunstancias aplicables en relación con la preparación del Compuesto 1 material de partida.

La expresión "cristalización directa" tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a la cristalización del Compuesto 1 directamente de un disolvente adecuado sin la formación y desolvatación de una forma intermedia cristalina solvatada en estado sólido del Compuesto 1.

La expresión "sustancia medicamentosa compuesto 1" como se usa en la presente memoria significa Compuesto 1 de por se tal como se cualifica por el contexto en el que se usa la expresión y puede referirse al Compuesto 1 sin formular o al Compuesto 1 presente como un ingrediente de una composición farmacéutica.

El término "tamaño de partícula" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al tamaño de partícula, medido por técnicas de medición del tamaño de partícula convencionales bien conocidas en la materia, tales como dispersión de luz láser, fraccionamiento de flujo de campo de sedimentación, espectroscopia de correlación fotónica

o centrifugación en disco. Un ejemplo no limitante de una técnica que se puede utilizar para medir el tamaño de partículas es una técnica de dispersión de líquido empleando un analizador de tamaño de partículas Sympatec. El “tamaño de partícula D90" es un tamaño de partícula tal que el 90% en peso de las partículas son más pequeñas que la tamaño de partícula D90 medido mediante dichas técnicas de medición del tamaño de partícula convencionales.

El término "DSC" significa la calorimetría diferencial de barrido.

El término "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alta presión.

El término "IR" significa infrarrojo.

El término "ms" significa milisegundo.

El término "pureza" en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, significa la pureza química del compuesto 1 de acuerdo con el ensayo HPLC convencional.

El término "pureza de fase" en la presente memoria significa la pureza en estado sólido del Compuesto 1 con respecto a una forma cristalina particular o amorfa del compuesto 1 tal como se determina por procedimientos de análisis de difracción de polvo de rayos X descritos en la presente memoria. La expresión "fase pura" se refiere a la pureza con respecto a otras formas en estado sólido de Compuesto 1 y no implica necesariamente un alto grado de pureza química con respecto a otros compuestos.

El término "PXRD" significa difracción en polvo de rayos X.

El término "TGA" significa análisis termogravimétrico.

Caracterización de formas cristalinas A, B, y C

I. Difracción de Rayos X

5 La Difracción de polvo de rayos X (PXRD) se realizó usando un espectrómetro Bruker D-8 Advance (nº de serie 002096) que opera con el software DIFFRACplus 2000 y Microsoft Windows NT ™ 4.0.El sistema utilizó una fuente de rayos X de cobre mantenida a 40 kV y 40 mA para proporcionar radiación Cu K1 y Cu K2 con una media ponderada de la intensidad (K!ave) 1,54184 Å. Se usó un contador de centelleo para la detección. La apertura de haz se controló utilizando hendiduras primarias de 2 ° Soller y una hendidura de divergencia fija de 2 mm. Un

10 monocromador de haz difractado se utilizó para eliminar la radiación Kβ y se usaron hendiduras Soller secundarias de 2º antidispersión fijadas a 2 mm, monocromador de 0,2 mm y hendiduras detectoras de 0,6 mm. Los datos se recogieron usando un paso de escaneo de paso de 0,02 º por punto con un tiempo de recuento 0,1 segundos / punto en un intervalo de de 3 a 35 °-dos teta. Para todos los análisis se usaron copas para muestras Bruker Ronda de carga superior de acero inoxidable o inserciones de aluminio fabricadas sostenidas en el interior de portavasos de

15 plástico Bruker. Las muestras se aplicaron tal cual o después de una ligera molienda manual.

En la Tabla 1 se presentan los datos obtenidos de una muestra de la Forma A.

Tabla 1: Datos de difracción de Rayos X

Ángulo (grados 2-teta)

Valor d Intensidad (recuentos) Intensidad (%)

6,74

13,111 78 18,7

10,38

8,515 214 51,2

10,59

8,347 88 21,1

11,34

7,799 63 15,1

13,49

6,559 344 82,3

15,2

5,825 27 6,5

15,51

5,708 87 20,8

15,78

5,611 95 22,7

16,18

5,473 170 40,7

17,58

5,041 299 71,5

17,68

5,013 297 71

18,11

4,893 275 65,8

18,47

4,799 46 11

19,46

4,557 40 9,6

20,3

4,371 248 59,3

20,73

4,281 238 56,9

21,08

4,21 385 92,1

21,9

4,055 193 46,2

22,76

3,904 345 82,5

23,76

3,742 77 18,4

24,48

3,634 57 13,6

24,8

3,587 40 9,6

(continuación)

Ángulo (grados 2-teta)

Valor d Intensidad (recuentos) Intensidad (%)

25,43

3,5 336 80,4

25,85

3,444 140 33,5

26,15

3,405 98 23,4

26,48

3,363 211 50,5

26,87

3,316 86 20,6

27,16

3,28 418 100

27,73

3,214 156 37,3

27,96

3,189 125 29,9

28,38

3,142 144 34,4

29,31

3,044 62 14,8

29,52

3,023 79,9 19,1

29,76

2,999 80 19,1

30,82

2,899 68 16,3

31,33

2,852 137 32,8

31,98

2,797 76 18,2

32,34

2,766 72 17,2

32,66

2,74 68 16,3

33,64

2,662 68 16,3

33,91

2,642 100 23,9

La Forma A tiene típicamente un patrón de difracción de rayos x en polvo que comprende al menos un pico seleccionado del grupo que consiste en 13,5 ± 0,2, 17,6 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 22,8 ± 0,2, 25,4 ± 0,2, y 27,2 ± 5 0,2 grados 2 teta. En una realización de la invención, la forma en estado sólido del Compuesto 1 es la Forma A que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos a 13,5 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 22,8 ± 0,2, 25,4 ± 0,2 y 27,2 ± 0,2 grados 2 teta. En otra realización, la forma en estado sólido del Compuesto 1 es la Forma A que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos a 13,5 ± 0,2, 21,1 ± 0,2 y 27,2 ± 0,2 grados 2 teta. En otra realización más, una forma cristalina de 3-[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1(6H)-il]-N10 (2-hidroxietil)-4-metilbenzamida que tiene un punto de fusión en un intervalo de aproximadamente 138,5 ° C a aproximadamente 142,5 ° C y que comprende un patrón de difracción de polvo de rayos X picos a 13,5 ± 0,2, 21,1 ± 0,2 y 27,2 ± 0,2 grados 2 theta.

La figura 1 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X ilustrativo para la Forma A.

En la Tabla 2 se presentan los datos obtenidos para una muestra de la forma B.

15 Tabla 2: Datos de difracción de Rayos X

Ángulo (grados 2-teta)

Valor d Intensidad (recuentos) Intensidad (%)

5,56

15,891 84 24,1

6,85

12,898 101 28,9

7,94

11,129 53 15,2

11,08

7,982 65 18,6

(continuación)

Ángulo (grados 2-teta)

Valor d Intensidad (recuentos) Intensidad (%)

11,81

7,486 231 66,2

13,68

6,467 165 47,3

14,08

6,286 26 7,4

15,81

5,602 169 48,4

16,65

5,32 66 18,9

18,51

4,789 43 12,3

19,15

4,63 110 31,5

20,18

4,397 79 22,6

20,97

4,232 61 17,5

21,38

4,153 151 43,3

21,89

4,056 134 38,4

22,22

3,998 105 30,1

22,69

3,915 66 18,9

23,21

3,828 81 23,2

23,67

3,756 106 30,4

24,41

3,644 107 30,7

25,2

3,532 78 22,3

26,23

3,395 112 32,1

26,89

3,313 349 100

27,52

3,238 53 15,2

28,3

3,151 129 37

29,83

2,992 94 26,9

31

2,882 61 17,5

32,42

2,76 57 16,3

32,83

2,725 46 13,2

33,57

2,667 42 12

34,09

2,628 58 16,6

La Forma B tiene típicamente un patrón de difracción de rayos x en polvo que comprende al menos un pico

seleccionado del grupo que consiste en 11,8 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 21,9 ± 0,2, 26,2 ± 0,2, y 26,9 ±

5 0,2 grados 2 teta. En una realización de la invención, la forma en estado sólido del Compuesto 1 es la forma B que

tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos a 11,8 ± 0,2, 13,7 ± 0.2,15.8 ± 0,2, 21,4 ± 0,2

y 26,9 ± 0,2 grados 2 teta. En otra realización, la forma en estado sólido del Compuesto 1 es la forma B que tiene un

patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos a 11,8 ± 0,2, 15,8 ± 0,2 y 26,9 ± 0,2 grados 2 teta. En

aún otra forma de realización una forma cristalina de 3-[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1(6H)-il]-N10 (2-hidroxietil)-4-metilbenzamida tiene un punto de deshidratación previo a 120 ° C y un patrón de difracción de polvo

de rayos X que comprende picos a 11,8 ± 0,2, 15,8 ± 0,2 y 26,9 ± 0,2 grados 2 teta.

La Figura 2 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X ilustrativo para la Forma B.

En la Tabla 3 se presentan los datos obtenidos de una muestra de la Forma C.

Tabla 3: Datos de difracción de Rayos X

Ángulo (grados 2-theta)

Valor d Intensidad (recuentos) Intensidad (%)

3,87

22,809 219 40,9

7,71

11,463 106 19,8

8,03

11,005 535 100

10,4

8,496 47 8,8

13,51

6,547 47 8,8

14,61

6,06 91 17

15,36

5,762 299 55,9

16,06

5,515 137 25,6

16,91

5,238 167 31,2

18,18

4,874 46 8,6

19,21

4,617 81 15,1

21,55

4,12 174 32,5

22,52

3,944 94 17,6

23,1

3,847 40 7,5

24,49

3,631 120 22,4

25,15

3,538 111 20,7

26,25

3,392 99 18,5

27,03

3,296 99 18,5

28,36

3,144 219 40,9

28,62

3,117 115 21,5

29,42

3,033 70 13,1

30,64

2,915 72 13,5

31,59

2,83 54 10,1

La Figura 3 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X ilustrativo para la Forma C.

5 II. Calorimetría diferencial de barrido (DSC)

A calorímetro diferencial de barrido de flujo de calor Mettler DSC822e (S / N 515) se utilizó para recoger el flujo de calor en comparación con los datos de temperatura para el conjunto de experimentos. Las muestras se sellaron en cápsulas acero inoxidable (Au / SS) recubiertas de oro a alta presión para los experimentos analizados en este informe. Un intercambiador de Julabo se utilizó para mantener el control de temperatura de este instrumento. Se usó

10 nitrógeno seco a 60 cc / min como gas de purga. Las muestras se calentaron a 3 ° C / min desde 20 ° C a 200 ° C. El software Mettler Star para Windows NT se utilizó para recoger la señal y analizar los datos. El eje de temperatura y flujo de calor se calibraron usando indio.

La figura 4 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido ilustrativo de la Forma A.

La Figura 5 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido ilustrativo de la Forma C.

15 La DSC también puede usarse para caracterizar la forma B.

III. Análisis termogravimétrico / Análisis Térmico Diferencial Simultáneo (TGA / SDTA)

Un analizador termogravimétrico analizador Mettler TGA/SDTA851 y analizador térmico diferencial simultáneo (S / N 286) se utilizó para recopilar la pérdida de peso y la temperatura de la muestra en comparación con los datos de temperatura. Las muestras se sellaron en 40 ul de cápsulas de aluminio perforables. El robot instrumento se usó

5 para perforar las muestras antes de la introducción en el horno. Un circulador Julabo se utilizó para mantener el control de temperatura de este instrumento. Se usó nitrógeno seco a 50 cm3 / min como gas de purga. Se calentaron las muestras a 5 º C / min desde 20 ° C a 400 ° C. El software Mettler Star para Windows NT se utilizó para recoger la señal y analizar los datos. La temperatura y el eje del flujo de calor simulados se calibraron utilizando indio.

La Figura 6 muestra un análisis termogravimétrico ilustrativo de la Forma A.

10 La Figura 7 muestra un análisis termogravimétrico ilustrativo de la Forma C.

También se puede usar un análisis termogravimétrico para caracterizar la forma B.

IV. Espectroscopia de infrarrojos La espectroscopia de Infrarrojos se hizo en un Thermo-Nicolet Corporación Nexus 670 FT-IR usando un Avatar Ge

ATR Omni-Sampler. Se realizó la media de hasta 64 exploraciones con una resolución de 4 cm-1resolución para 15 reducir el ruido. Se emplearon un divisor de haz de KBr y un detector MCT / A.

La Tabla 4 presenta los datos obtenidos para una muestra de la Forma A.

Tabla 4

Posición

Intensidad

1070,37

0,196

773,03

0,153

1503,92

0,146

1640,83

0,14

1655,18

0,137

960,15

0,122

805,24

0,117

1330,79

0,109

1311,43

0,108

1462,76

0,105

1094,36

0,103

1514,67

0,102

870,28

0,0998

1276,64

0,0939

1593,56

0,0913

1545,85

0,083

969,8

0,0828

1139

0,0803

1221,84

0,0777

1418,17

0,0777

723,97

0,0751

750,18

0,0685

1568,53

0,0631

1384,13

0,0503

1199,82

0,0456

(continuación)

Posición

Intensidad

1251,67

0,041

924,16

0,0391

691,81

0,0385

3362,38

0,0344

712,22

0,0294

846,67

0,0289

La Tabla 5 presenta los datos obtenidos para una muestra de la forma B.

Tabla 5

Posición

Intensidad

1661,08

0,117

1079,48

0,0586

1331,71

0,0551

1068,84

0,0496

1439,27

0,0434

1641,82

0,0409

1426,43

0,0328

1509,71

0,0299

1246,63

0,0294

1549,33

0,0286

1268,15

0,0254

1596,06

0,0213

1558,33

0,0186

1457,12

0,0178

1373,24

0,0161

962,65

0,0134

1092,33

0,0125

1618,08

0,0104

1575,82

0,0079

3346,22

0,0062

1683,99

0,0053

887,48

0,0045

1142,82

0,0023

1384

0,0019

3653,34

0,0014

1700,49

0,0011

3048,87

-0,0046

1185,05

-0,0046

1044,46

-0,0064

926,78

-0,008

1718,15

-0,0097

La Figura 8 muestra un espectro de infrarrojos (IR) ilustrativo de la Forma B.

V. Espectroscopia de Raman

Los espectros Raman se obtuvieron en un módulo de FT-Raman con una etapa de micro vista de FT-Raman. El módulo de FT-Raman se fijó a la Nexus 670 Bench. Se usaron un divisor de haz de CaF2 un detector de Ge. Se 5 realizaron hasta 128 escaneos con una resolución de 2 cm-1en cada muestra. Ambos instrumentos fueron controlados con el software Omnic 6.0A. Para controlar la fase de vista de Raman se usó un software Atlus mapping

6.0. En la Tabla 6 se presentan los datos obtenidos de una muestra de la Forma A.

Tabla 6

Posición

Intensidad

1616,87

5,411

3076,75

5,193

1515,08

5,004

832,65

4,815

1310,32

3,871

1331,95

3,596

661,95

3,363

1301,64

3,187

2927,48

3,116

1273,48

3,1

1251,69

2,994

725,58

2,829

1638,1

2,756

2966,89

2,552

1455,18

2,457

1284,12

2,366

1417,57

2,35

785,78

2,338

1426,06

2,223

581,69

2,23

1666,31

2,073

1549,95

1,998

969,66

1,982

926,48

1,916

751,68

1,728

891,22

1,672

2998,34

1,649

2905,82

1,581

493,36

1,585

1376,98

1,504

1463,55

1,465

(continuación)

Posición

Intensidad

1568,51

1,391

1051,15

1,38

1385,12

1,364

1095

1,313

455,15

1,286

525,74

1,183

874,33

1,184

847,24

1,145

2864,24

1,047

749,02

1,021

2856,67

1,01

1228,21

0,956

959,63

0,949

607,84

0,933

763,61

0,921

La Tabla 7 presenta los datos obtenidos para una muestra de la forma B.

Tabla 7

Posición

Intensidad

1621,36

12,21

1329,64

8,292

1271,06

7,127

845,6

6,976

2930,54

6,653

1514,53

6,52

730,17

6,452

243,72

4,6

1665

4,088

335,71

4,041

3083,93

3,886

112,52

3,863

1419,75

3,709

157,14

3,505

1646,24

3,466

3050,99

3,398

891,3

3,338

1436,11

3,31

1247,4

3,287

(continuación)

Posición

Intensidad

592,4

3,169

223,76

2,857

1555,17

2,767

1234,46

2,387

2898,85

2,383

870,16

2,174

360,9

2,162

575

2,148

276,76

2,121

1092,56

2,09

1459,18

2,011

512,63

1,994

675,27

1,98

1044,27

1,823

764,63

1,748

1081,74

1,712

1383,55

1,625

973,92

1,565

1364,05

1,545

1140,52

1,532

2995,19

1,526

460,82

1,437

917,05

1,336

962,85

1,321

1067,31

1,272

491,9

1,243

815,25

1,234

1205,8

1,124

633,97

0,863

La Figura 9 muestra un espectro de Raman ilustrativo de la Forma A. La Figura 10 muestra un espectro de Raman ilustrativo de la Forma B. 5 VI. Sorción de vapor dinámica (DVS) La DVS se llevó a cabo en una Surface Measurement Systems DVS 1(S / N 990909, Balance nº 81317) que opera bajo DVS Win versión 2.18 y el software de Windows 2000. El sistema se calibró previamente usando la humedad relativa conocida generada por soluciones saturadas de sal al 11,8%, 33,1% y 75% de humedad relativa (HR). Se realizaron dos exploraciones a 25 ° C de 0-90-0% de humedad relativa con un tamaño de etapa de 10% de

10 humedad relativa y una dm / dt de 0,005. Para todos los análisis se utilizaron portamuestras de cuarzo. La figura 11 muestra una DVS ilustrativa de la Forma A. La figura 12 muestra una DVS ilustrativa de la Forma B.

La figura 13 muestra una DVS ilustrativa de la Forma C.

Composiciones farmacéuticas

La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden la forma cristalina del Compuesto 1.

En una forma de realización, la composición farmacéutica comprende la Forma A y (ii) uno o más vehículos y / o diluyentes y / o adyuvantes farmacéuticamente aceptables (denominados colectivamente en el presente memoria "excipientes") y, opcionalmente, (iii) uno o más ingredientes activos distintos al Compuesto 1.

En otra forma de realización, esencialmente toda la cantidad de Compuesto 1 contenida en la composición está presente en la Forma A de fase sustancialmente pura.

En una forma de realización, al menos una fracción detectable de compuesto 1 está presente en la forma de Forma

A.

En otra forma de realización, al menos el cincuenta por ciento (50%) del Compuesto 1 está presente en la forma de Forma A.

En otra forma de realización, al menos el noventa por ciento (90%) del Compuesto 1 está presente en la forma de Forma A.

En aún otra realización, una composición farmacéutica que comprende 3-[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6oxopirimidin-1(6H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que una cantidad detectable de la 3 -[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil) oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H)-il]-N-(2 -hidroxietil)4-metilbenzamida está presente como Forma A cristalina de 3-[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin1(6H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida, en la que la Forma A tiene un punto de fusión en un intervalo de aproximadamente 138,5 ° C a aproximadamente 142,5 ° C, y un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos a 13,5 ± 0,2, 21,1 ± 0,2 y 27,2 ± 0,2 grados 2 teta.

En una forma de realización, la composición farmacéutica comprende la Forma B y (ii) uno o más vehículos y / o diluyentes y / o adyuvantes farmacéuticamente aceptables (denominados colectivamente en el presente memoria "excipientes") y, opcionalmente, (iii) uno o más ingredientes activos otro que el Compuesto 1.

En otra forma de realización, esencialmente toda la cantidad de Compuesto 1 contenida en la composición está presente como Forma B en fase sustancialmente pura.

En una forma de realización, al menos una fracción detectable de compuesto 1 está presente en la forma de Forma

B.

En otra forma de realización, al menos el cincuenta por ciento (50%) del Compuesto 1 está presente en la forma de Forma B.

En otra forma de realización, al menos el noventa por ciento (90%) del Compuesto 1 está presente en la forma de Forma B.

En otra realización más, una composición farmacéutica que comprende 3-[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6oxopirimidin-1(6H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que una cantidad detectable de la 3-[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1(6H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4metilbenzamida está presente como Forma B cristalina de 3-[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1(6H)il]-N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida, en el que la Forma B tiene un punto de deshidratación previo a 120 ° C y un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos a 11,8 ± 0,2, 15,8 ± 0,2 y 26,9 ± 0,2 grados 2 theta.

El compuesto de la presente invención se puede administrar al sujeto como compuesto puro solo. Como alternativa, los compuestos de la presente invención pueden presentarse con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en la forma de una composición farmacéutica. Un excipiente útil puede ser, por ejemplo, un vehículo. El vehículo debe, por supuesto, ser aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no debe ser perjudicial para el receptor. El vehículo puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y preferentemente se formula con el compuesto como una composición de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso del compuesto activo. Otras sustancias farmacológicamente activas también pueden estar presentes, incluyendo otros compuestos de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar mediante cualquiera de las técnicas bien conocidas de farmacia, consistentes esencialmente en mezclar los componentes.

Estos compuestos se pueden administrar mediante cualquier medio convencional disponible para uso junto con productos farmacéuticos, bien como compuestos terapéuticos individuales o como una combinación de compuestos terapéuticos.

La cantidad de compuesto que se requiere para lograr el efecto biológico deseado, por supuesto, dependerá de un número de factores tales como el compuesto específico elegido, el uso para el que se destina, el modo de administración, y la afección clínica de la destinatario.

Las composiciones de la invención generalmente pueden presentarse en una forma de dosificación que contiene aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg de la forma cristalina del Compuesto 1. En otras formas de realización, la forma de dosificación contiene de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg, de 0,2 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 0,6 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 0,8 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 0,9 mg a aproximadamente 10 mg, o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg de la forma cristalina del Compuesto 1. En todavía otras formas de realización, la forma de dosificación contiene menos de aproximadamente 100 mg, menos de aproximadamente 75 mg, menos de aproximadamente 50 mg, menos de aproximadamente 25 mg, o menos de aproximadamente 10 mg de la forma cristalina del Compuesto 1. Esta dosis diaria total se puede administrar al paciente en una sola dosis, o en múltiples subdosis proporcionadas. Las subdosis se pueden administrar de 2 a 6 veces al día. Las dosis pueden estar en forma de liberación sostenida eficaz para obtener los resultados deseados.

Las formas de dosificación unitaria no limitantes ilustrativas de las composiciones farmacéuticas pueden contener típicamente, por ejemplo, 0,1, 0,2, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 10, 20, 25, 30, 37.5 , 40, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 o 400 mg de la forma cristalina del Compuesto 1.

La administración oral del compuesto de la presente invención puede incluir formulaciones, como es bien conocido en la técnica, para proporcionar la administración prolongada o sostenida del fármaco en el tracto gastrointestinal mediante cualquier número de mecanismos. Estos incluyen, entre otros, liberación sensible al pH de la forma de dosificación según el pH cambiante del intestino delgado, erosión lenta de un comprimido o cápsula, retención en el estómago basada en las propiedades físicas de la formulación, bioadhesión de la forma de dosificación al revestimiento mucoso del tracto intestinal o la liberación enzimática del fármaco activo desde la forma de dosificación. El efecto buscado es extender el periodo de tiempo durante el cual la molécula de fármaco activo se libera en el sitio de acción mediante manipulación de la forma de dosificación. Por lo tanto, las formulaciones con recubrimiento entérico y las formulaciones de liberación controlada con recubrimiento entérico están dentro del alcance de la presente invención. Los recubrimientos entéricos adecuados incluyen acetato ftalato de celulosa, ftalato acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico.

Cuando se administra por vía intravenosa, la dosis diaria puede, por ejemplo, estar en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg / kg de peso corporal a aproximadamente 20 mg / kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0,25 mg / kg de peso corporal a aproximadamente 10 mg / kg de peso corporal peso, más preferentemente de aproximadamente 0,4 mg / kg de peso corporal a aproximadamente 5 mg / kg de peso corporal. Esta dosis puede administrarse convenientemente como una infusión de aproximadamente 10 ng / kg de peso corporal a aproximadamente 2000 ng / kg de peso corporal por minuto. Los fluidos de infusión adecuados para este propósito pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 ng a aproximadamente 10 mg, preferentemente de aproximadamente 1 ng a aproximadamente 200 mg por mililitro. Las dosis unitarias pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 g del compuesto de la presente invención. Por lo tanto, las ampollas para inyección pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg.

Las composiciones farmacéuticas según la presente invención incluyen las adecuadas para administración oral, rectal, tópica, bucal (por ejemplo, sublingual), y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica, o intravenosa), aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y gravedad de la afección que se esté tratando y de la naturaleza del compuesto particular que se esté utilizando. En la mayoría de los casos, la vía de administración preferida es la oral.

Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en el ojo también incluyen gotas oculares en las que los ingredientes activos se disuelven o suspenden en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para los ingredientes activos. Los ingredientes activos antiinflamatorios están presentes, preferentemente, en tales formulaciones en una concentración de 0,5 a 20%, ventajosamente de 0,5 a 10% y particularmente alrededor de 1,5% p / p.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden presentarse en unidades discretas, tales como cápsulas, sellos, pastillas o comprimidos, conteniendo cada una cantidad predeterminada de al menos un compuesto de la presente invención; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite-en-agua o agua-en-aceite. Como se ha indicado, dichas composiciones se pueden preparar por cualquier procedimiento adecuado de farmacia que incluye la etapa de poner en asociación el compuesto (s) activo y el vehículo (que puede constituir uno o más ingredientes accesorios). En general, las composiciones se preparan mezclando uniforme e íntimamente el compuesto activo con un vehículo líquido o sólido finamente dividido, o ambos, y después, si es necesario, dando forma al producto. Por ejemplo, un

comprimido se puede preparar comprimiendo o moldeando un polvo o gránulos del compuesto, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Las pastillas comprimidas se pueden preparar comprimiendo, en una máquina adecuada el compuesto en una forma de flujo libre, tal como un polvo o gránulos opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente y / o agente activo de superficie inerte / dispersante (s). Los comprimidos moldeados se pueden fabricar moldeando, en una máquina adecuada, el compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración bucal (sublingual) incluyen pastillas que comprenden un compuesto de la presente invención en una base aromatizada, normalmente sacarosa, y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden convenientemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto de la presente invención. Estas preparaciones se administran preferentemente por vía intravenosa, aunque la administración también se puede efectuar por medio de inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Tales preparaciones pueden prepararse convenientemente mezclando el compuesto con agua y haciendo la solución resultante estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables según la invención contendrán generalmente de 0,1 a 5% p / p de un compuesto descrito en el presente memoria.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración rectal se presentan preferentemente como supositorios de dosis unitaria. Estos se pueden preparar mezclando un compuesto de la presente invención con uno

o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao, y, después, dar forma a la mezcla resultante.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la aplicación tópica a la piel toman, preferentemente, la forma de ungüento, crema, loción, pasta, gel, pulverizador, aerosol o aceite. Los vehículos que pueden usarse incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes, y combinaciones de dos o más de los mismos. El compuesto activo está generalmente presente a una concentración de 0,1 a 15% p / p de la composición, por ejemplo, de 0,5 a 2%.

La administración transdérmica también es posible. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración transdérmica pueden presentarse como parches pequeños adaptados para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un período prolongado de tiempo. Dichos parches contienen adecuadamente un compuesto de la presente invención en una solución acuosa, opcionalmente tamponada, disuelto y / o disperso en un adhesivo, o disperso en un polímero. Una concentración adecuada del compuesto activo es de aproximadamente 1% a 35%, preferentemente de aproximadamente 3% a 15%.Como una posibilidad particular, el compuesto se puede administrar a partir del parche por electrotransporte o iontoforesis, por ejemplo, como se describe en Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).

En cualquier caso, la cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con materiales vehículo para producir una sola forma de dosificación para su administración variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración.

Las formas de dosificación sólidas para administración oral, incluidas cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos mencionados anteriormente, comprenden uno o más compuestos de la presente invención mezclados con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes de tamponamiento. Los comprimidos y píldoras pueden prepararse adicionalmente con recubrimientos entéricos.

Las Formas de dosificación líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires que contienen diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica, tales como agua. Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, y edulcorantes, aromatizantes, y agentes perfumantes.

Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersión o agentes de sedimentación y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente no tóxico o disolvente parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear son agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un medio disolvente o de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo suave incluyendo mono-o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.

Los vehículos farmacéuticamente aceptables abarcan todos los anteriores y similares.

Procedimientos de tratamiento y / o profilaxis

La presente invención también abarca un procedimiento para el tratamiento y / o profilaxis de una afección mediada por la p38 quinasa, comprendiendo el procedimiento el tratamiento de un sujeto que tiene dicha afección o trastorno

o es susceptible de sufrirla con una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma en estado sólido del Compuesto 1 o una composición farmacéutica que contiene una forma en estado sólido del Compuesto 1.

En una realización, la afección mediada por la p38 quinasa es artritis reumatoide.

Tal procedimiento es útil para el tratamiento y / o profilaxis de una afección en un sujeto, en el que se indica la administración de un inhibidor de la p38 quinasa, incluyendo, entre otros, el tratamiento de las afecciones previamente descritas en lo que antecede.

Además de ser útiles para el tratamiento humano, las l de Compuesto 1 y las composiciones farmacéuticas del mismo también son útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, exóticos y de granja, por ejemplo, caballos, perros, y gatos.

Las formas en estado sólido del Compuesto 1 y las composiciones del mismo también se pueden utilizar (i) en las terapias, parcial o completamente en lugar de otros fármacos antiinflamatorios, y / o (ii) en terapias de combinación con otros medicamentos. Tales fármacos antiinflamatorios y otros fármacos pueden incluir, entre otros, esteroides, inhibidores de la ciclooxigenasa-2, DMARD, agentes inmunosupresores, AINE, inhibidores de la 5-lipoxigenasa, antagonistas de LTB4 e inhibidores de LTA4 de la hidrolasa. La frase "terapia de combinación" abarca la administración de cada medicamento de forma secuencial en un régimen que proporcionará efectos beneficiosos de la combinación de fármacos, así como la coadministración de los fármacos en una manera sustancialmente simultánea, tal como en una sola cápsula o mediante inyección que tiene una relación fija de estos agentes activos o en múltiples formas de dosificación separadas o inyecciones, uno para cada agente.

Ejemplos

Los siguientes contienen descripciones detalladas de los procedimientos de preparación de las formas cristalinas del Compuesto 1 descrito en el presente memoria. Estas detalladas descripciones caen dentro del alcance de la invención e ilustran la invención sin restringir en modo alguno dicho alcance. Todos los porcentajes se expresan en peso a menos que se indique lo contrario.

Ejemplo 1

Preparación de 3-[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1(6H)-il]-N-(2-hidroximetil)-4metilbenzamida amorfa

Una suspensión de (1) (30,0 g, 73,75 mmol) en diclorometano (300 ml) se trató con 9 gotas de DMF seguido de cloruro de oxalilo (14,04 g, 9,63 ml, 110,6 mmol, 1,5 eq).La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se formó una solución clara. La solución se concentró en un evaporador rotatorio para dar un sólido de color blanquecino .El sólido se trató de nuevo con aprox. 300 ml de diclorometano (el sólido no era completamente soluble) y se añadió a una solución enfriada con hielo de etanolamina (21,0 g, 360 mmol) en diclorometano (300 ml) en una porción. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La CL indicó que la reacción completa (2).La mezcla de reacción se lavó con HCl 3 N (300 ml).Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (300 ml), Una vez más capas se separaron .La adición de isopropanol se utiliza para aclarar la capa orgánica. Se añadieron aproximadamente 75 ml de isopropanol y la capa orgánica se lavó con carbonato de potasio 1 M y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía

ultrarrápida sobre 350 g de gel de sílice y se eluyó con diclorometano (1,0 l) seguido por 10% de metanol en diclorometano (2 l).Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se concentraron y se secaron bajo vacío para dar el producto como un sólido amorfo blanco (31,76 g, 95,7%).

Ejemplo 2

Preparación de la Forma A.

La Forma A se preparó disolviendo 34 mg de 3-[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1(6H)-il]-N-(2hidroxietil)-4-metilbenzamida amorfa en 0,5 ml de metil-etil-cetona. La mezcla se dejó secar al aire en una campana, dando la Forma de A.

La Forma A se puede preparar también mediante recristalización en éter metil t-butílico. 35 mg de 3-[5-cloro-4-[(2,4difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1(6H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida amorfa se disuelven en 0,25 ml de éter metil t-butílico. La solución se deja reposar y el precipitado resultante se filtra y se seca al aire , dando la Forma de

A.

La Forma A también se puede preparar suspendiendo 34 mg de 3-[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin1(6H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida amorfa en 0,5 ml de éter isopropílico. El sólido resultante se filtra y se seca al aire, dando como resultado la Forma A

La Forma A puede prepararse también mediante cristalización directa de 3-[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6oxopirimidin-1(6H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida amorfa en metil etil cetona. 100 mg de 3-[5-cloro-4-[(2,4difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1(6H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida se disuelven en 1 ml de MEK. Después de la recristalización, el material se filtra y se seca al aire dando la Forma A.

La Forma A también se puede preparar mediante suspensión de los siguientes disolventes: etanol, dioxano, tetrahidrofurano, y dimetilformamida.

Ejemplo 3

Preparación de la Forma B.

La forma B se preparó la suspensión de 185 mg de 3-[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1(6H)-il]-N-(2hidroxietil)-4-metilbenzamida amorfa en 3 ml de agua durante 7 días. El material sólido se filtró y se secó al aire, dando lugar a la forma B.

La forma B también se puede preparar por suspensión la 3-[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1(6H)-il]N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida amorfa o la Forma cristalina A en mezclas de etanol y agua con una actividad de agua de 0,4 y superior.

Ejemplo 4

Preparación de la Forma C.

La Forma C se preparó suspendiendo 31 mg de 3-[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1(6H)-il]-N-(2hidroxietil)-4-metilbenzamida amorfa en 1 ml de agua. El sólido resultante se filtró y se secó al aire.

Los ejemplos en el presente memoria pueden realizarse sustituyendo los reactivos descritos genérica o específicamente y / o condiciones de operación de la presente invención por los utilizados en los ejemplos precedentes.

En vista de lo anterior, se verá que se consiguen los diversos objetos de la invención. Dado que podrían realizarse diversos cambios en los procedimientos anteriores, combinaciones y composiciones de la presente invención sin apartarse del alcance de la invención, se pretende que toda la materia contenida en la descripción anterior se interprete como ilustrativa y no en un sentido limitativo. Todos los documentos mencionados en esta solicitud se incorporan expresamente por referencia como si se expusieran en detalle en toda su longitud.

Cuando se introducen elementos de la presente invención o la realización preferida (s) de la misma, los artículos "un", "una", "el" y "dicho/a" se entiende que significa que hay uno o más de los elementos. Los términos "que comprende", "que incluye" y "que tiene" se pretende que sean inclusivos y significan que puede haber elementos adicionales aparte de los elementos enumerados.

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES

   1.

   Una forma cristalina de 3-[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1(6H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4metilbenzamida que tiene un patrón de difracción de rayos x en polvo que comprende un pico seleccionado del grupo que consiste en 13,5 ± 0,2, 17,6 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 22,8 ± 0,2, 25,4 ± 0,2, y 27,2 ± 0,2 grados 2 teta.

2. 2.

   La forma cristalina de 3-[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1(6H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4metilbenzamida de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene un patrón de difracción de rayos x en polvo que comprende un pico seleccionado del grupo que consiste de 13,5 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 22,8 ± 0,2, 25,4 ± 0,2 y 27,2 ± 0,2 grados 2 teta.

3. 3.

   La forma cristalina de 3-[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1(6H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4metilbenzamida de acuerdo con la reivindicación 2 que tiene un patrón de difracción de rayos x en polvo que comprende un pico seleccionado del grupo que consiste de 13,5 ± 0,2, 21,1 ± 0,2 y 27,2 ± 0,2 grados 2 theta.

4. 4.

   La forma cristalina de 3-[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1(6H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4metilbenzamida de la reivindicación 1, que tiene un punto de fusión en un intervalo de aproximadamente 138,5 ° C a aproximadamente 142,5 ° C.

5. 5.

   La forma cristalina de 3-[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1(6H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4metilbenzamida de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un punto de fusión en un intervalo de aproximadamente 138,5 ° C a aproximadamente 142,5 ° C, y que comprende un patrón de difracción de polvo de rayos X picos a 13,5 ± 0,2, 21,1 ± 0,2 y 27,2 ± 0,2 grados 2 teta.

6. 6.

   Una composición farmacéutica que comprende 3 -[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil) oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H)-il]-N(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que al menos aproximadamente el 50% de la 3-[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1(6H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4metilbenzamida está presente como Forma A cristalina de 3-[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1(6H)il]-N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida, en el que la Forma A tiene un punto de fusión en un intervalo de aproximadamente 138,5 ° C a aproximadamente 142,5 ° C, y un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos a 13,5 ± 0,2, 21,1 ± 0,2 y 27,2 ± 0,2 grados 2 teta.

7. 7.

   La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en la que al menos aproximadamente el 90% de la 3-[5-cloro4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1(6H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida está presente como Forma A cristalina de 3 -[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil) oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida.

8. 8.

   La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en la que la cantidad de 3 -[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil) oxi]6-oxopirimidin-1 (6H)-il]-N-(2-hidroxietil) -4-metilbenzamida presente en la composición está entre aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1.000 mg.

9. 9.

   La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en la que la cantidad de 3-[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6oxopirimidin-1(6H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida presente en la composición está entre aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg.

10. 10.

    Una forma cristalina de 3-[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1(6H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4metilbenzamida que tiene un patrón de difracción de rayos x en polvo que comprende un pico seleccionado del grupo que consiste en 11,8 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 21,9 ± 0,2, 26,2 ± 0,2, y 26,9 ± 0,2 grados 2 teta.

11. 11.

    La forma cristalina de 3-[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1(6H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4metilbenzamida de acuerdo con la reivindicación 10, que tiene un patrón de difracción de rayos x en polvo que comprende un pico seleccionado del grupo que consiste de 11,8 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 21,4 ± 0,2 y 26,9 ± 0,2 grados 2 teta.

12. 12.

    La forma cristalina de 3-[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1(6H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4metilbenzamida de acuerdo con la reivindicación 11, que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende un pico seleccionado del grupo que consiste de 11,8 ± 0,2, 15,8 ± 0,2 y 26,9 ± 0,2 grados 2 theta.

13. 13.

    La forma cristalina de 3-[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1(6H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4metilbenzamida de la reivindicación 10 que tiene un punto de deshidratación previo a 120 ° C.

14. 14.

    La forma cristalina de 3-[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1(6H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4metilbenzamida de acuerdo con la reivindicación 10 que tiene un punto de deshidratación previo a 120 ° C y un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos a 11,8 ± 0,2, 15,8 ± 0,2 y 26,9 ± 0,2 grados 2 teta.

15. 15.

    Una composición farmacéutica que comprende 3 -[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil) oxi]-6-oxopirimidin-(6H)-il]-N-(2hidroxietil)-4-metilbenzamida y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que al menos aproximadamente el 50% de la 3-[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1(6H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4metilbenzamida está presente como Forma B cristalina 3-[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1(6H)-il]N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida, en la que la Forma B tiene un punto de deshidratación previo a 120 ° C y un

    patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos a 11,8 ± 0,2, 15,8 ± 0,2 y 26,9 ± 0,2 grados 2 teta.

16. 16.

    La composición farmacéutica de la reivindicación 15, en la que al menos aproximadamente el 90% de la 3-[5cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1(6H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida está presente como Forma B cristalina 3 -[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil) oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida.

    5 17. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, en la que la cantidad de 3-[5-cloro-4-[(2,4difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1(6H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida presente en la composición está entre aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1.000 mg.
17. 18. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, en la que la cantidad de 3-[5-cloro-4-[(2,4

    difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1(6H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida presente en la composición está entre 10 aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg.