ES2464157T3 - Remedios para enfermedades causadas por contracción o dilatación vascular - Google Patents

Remedios para enfermedades causadas por contracción o dilatación vascular Download PDF

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ES2464157T3 ES03761797.4T ES03761797T ES2464157T3 ES 2464157 T3 ES2464157 T3 ES 2464157T3 ES 03761797 T ES03761797 T ES 03761797T ES 2464157 T3 ES2464157 T3 ES 2464157T3
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Shinji Nakade
Hidehiro Suzuki
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Abstract

Compuesto representado por la formula (I) en la que A representa A-X-Y-Z-B (I) en la que A representa en la que R1 representa un sustituyente de cadena seleccionado del grupo que consiste en alquilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), alquenilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s) y alquinilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), R2 representa hidroxilo, R3 representa un sustituyente y r representa 0 o un nCimero entero de 1-4, X representa un enlace sencillo, Y representa -CO- o -CS-, Z representa -NH-, B representa un grupo ciclico seleccionado de benceno, piridina, oxazol, tiofeno, furano y pirimidina, cualquiera de los cuales tiene opcionalmente un(os) sustituyente(s), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Description

Remedios para enfermedades causadas por contracciOn o dilated& vascular
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad debida a constricciOn o vasodilatacion de vasos sanguineos que comprende antagonista de EDG (gen de diferenciacion endotelial)-5 que es (dil como tarmac°, y se refiere a antagonistas de EDG-5 novedosos.
Tecnica anterior
Se ha supuesto que estingosina-1-fosfato ((2S,3R,4E)-2-amino-3-hidroxioctadeca-4-eni1-1-fostato; SIP) es un lipid° que se sintetiza mediante renovacion de esfingolipido intracelular y actividades de esfingosina cinasa secretable
extracelular, ackia como mensajero intercelular o intracelular. En primer lugar, se notific6 un resultado experimental que sugiere que S1P actua como segundo mensajero intracelular [Science, 248, 1653(1990)]. Sin embargo, aim no se ha enconkado que S1P actue directamente hacia molecules intracelulares.
Ademas, se ha sugerido que SIP actila a traves de receptores de superficie celular en vez de extracelulares, y se ha observado que desempefia un papel coma mensajero intercelular. Recientemente, se han hecho progresos en la cloned& de receptores de SIP y se ha notificado que los receptores acoplados a proteina G, EDG-1 (S1P1), EDG-3 (S1P3), EDG-5 (AGR16/H218/S1P2), EDG-6 (S1 P4) y EDG-8 (S1P5) son receptores de S1P especificos.
Se ha dado a conocer que estos receptores de SIP tambien tienen una alta homologia con los receptores del acid° lisotostatidico (LPA), EDG-2, 4, 7. Ahora se ha considerado que EDG-1-8 forman la familia de receptores de S1P/LPA.
Como efectos biolOgicos in vitro de S1 P, se conocen la inhibicion de la motilidad celular de celulas del mi.isculo liso y de celulas cancerosas, agregacion de plaquetas y similares. Como efectos biologicos in vivo de SIP, se conocen la vascularizacion, disminuciOn del flujo sanguineo renal, inhibicion de fibrosis pulmonar y similares. Y se ha notificado que SIP oprime la arteria renal y la arteria basilar canina [Stroke, 32, 2913(2001); British J. Pharmacol., 130, 1871(2000)]. Sin embargo, no se ha revelado que subtipos de receptores provocaron tales acciones de SIP.
Ademas, en cuanto a EDG-5, se ha notificado que la expresiOn de ARNm se reconoce fuertemente en el tejido de corazon, pulmOn, estomago e intestino delgado. Y, en un modelo de esclerosis arterial de la arteria coronaria, modelo de lesion por balon en la caratida de ratones, se ha notificado que el nivel de expresion de ARNm en la intinna de las celulas de un vaso disminuye significativamente mas que en los sanos. En ratones deficientes para EDG-5, se ha notificado un efecto sabre el sistema nervioso [Eur. J. Neurosci. 14, 203 (2001)], un acortamiento de la
longitud corporal [J. Biol. Chem. 2002] y similares.
Por otro lado, el documento W001/03739 da a conocer que SIP o un agonista de receptores de SIP inhiben la fibrosis de diversos organos. Y, el documento W001/98301 da a conocer que compuestos de pirazolopiridina que tienen un efecto antagonista con respecto a receptores de S1P y son Utiles en el tratamiento de fibrosis hepatica, fibrosis pulmonar, fibrosis renal y esclerosis arterial. No hay ninguna descripci6n ni sugerencia con respecto a un
efecto sabre la constricciOn de vasos sanguineos en ninguno de ellos.
Adernas, el documento JP2001-261575 da a conocer vagamente un metodo terapeutico para una enfermedad que puede mejorar mediante constricciOn de vasos sanguineos debida a modulaciOn de la serialized& de receptores de EDG-5 o inhibici& de la constriccion de vasos sanguineos. Sin embargo, en esta memoria descriptive, coma agonista y antagonista de receptores de EDG, solo hay descripci6n sabre agonista y antagonista de receptores de
EDG-3. No hay ninguna descripciOn ni sugerencia con respecto a una funci6n de otros subtipos de receptores de EDG y agonista o antagonista selectivo de subtipos de receptores de EDG. Y, coma constricci6n de vasos sanguineos, hay una descripcion sabre la constricci6n de vasos sanguineos arteriales, en particular arteria cerebral. No hay ninguna descripciOn ni sugerencia con respecto a la constricci6n de venas.
Y, se conocen 4-(4-clorofeni1)-N-(3-(2-diisopropilamino)etoxi)-4-metoxifeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida (n.°
CAS 391881-92-8), N-(3-clorofeni1)-4-(4-clorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida (n.° CAS 401642-16-8), 4-(4clorofeni1)-N-(3,4-diclorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida (n.° CAS 401642-17-9), 2-(benciloxi)-5-(((4-(4clorofeni1)-4-(hidroxi-1-piperidinil)carbonil)amino)benzoato de metilo (n.° CAS 508216-25-9), 4-(4-bromofeni1)-N-(4clorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida (Microsource. Co. Ltd. n.° de cat. 9132838), 4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-N(3-(trifluorometil)feni1)-1-piperidincarboxamida (Microsource. Co. Ltd. n.° de cat. 9132846), 4-(4-bromofeniI)-4-hidroxi
N-feni1-1-piperidincarboxamida (Microsource. Co. Ltd. n.° de cat. 9132844).
El documento W099/07672 da a conocer derivados de anilines 2,5-y 3,5-disustituidas y sus usos en el tratamiento de enfermedades del sistema cardiovascular.
Descripcion de la invenciOn
Los presentes inventores han examinado intensamente con el fin de esclarecer el papel de los receptores de SIP y
han encontrado que la constricci6n o vasodilatacion de arterias cerebrales (por ejemplo, arteria basilar, arteria cerebral media, arteria caretida interna y similares), arteria renal, arteria coronaria, arteria pulmonar y venas estan provocadas especificamente por EDG-5 de los receptores de S1 P. Adernas, han encontrado en primer lugar que S1P esta implicado en la constricci6n o vasodilatacion de la arteria principal, y que la accion esta provocada 5 especificamente por un antagonista de EDG-5. Y tambien han dado a conocer que EDG-5 actua sobre la tension arterial. Esto lo han determinado ellos ahora por primera vez, aunque no se esperaba en absoluto a partir de la tecnica anterior. Por consiguiente, debido a la modulacion de EDG-5, puede modularse la accion de constriccion o vasodilataciOn en las arterias cerebrales (por ejemplo, arteria basilar, arteria cerebral media, arteria carotida interna y similares), arteria renal, arteria coronaria, arteria pulmonar y venas mediante SIP. Se ha encontrado que puede
10 tratarse y/o prevenirse inevitablemente una enfermedad inducida por la constricci6n o vasodilatacion de estas arterias o venas.
Ademas, los presentes inventores han encontrado antagonistas de EDG-5 selectivos novedosos.
El objeto de la presente invencien es proporcionar compuestos que actuen como antagonistas de EDG-5 y sean Utiles corn° farmacos.
15 El objeto anterior se logra mediante un compuesto representado por la formula (I)
A-X-Y-Z-B (I)
en la que A representa
en la que R1 representa un sustituyente de cadena seleccionado del grupo que consiste en alquilo opcionalmente 20 con un(os) sustituyente(s), alquenilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s) y alquinilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), R2 representa hidroxilo, R3 representa un sustituyente y r representa 0 o un nOrnero entero de 1-4, 25 Xrepresenta un enlace sencillo, Y representa -CO-o -CS-,
Z representa -NH-, B representa un grupo ciclico seleccionado de benceno, piridina, oxazol, tiofeno, furano y pirimidina, cualquiera de los cuales tiene opcionalmente un(os) sustituyente(s),
30 ouna sal farmaceuticamente aceptable del mismo. La presente invenciOn tambien proporciona el compuesto de la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad seleccionada de trastorno espasmodico cardiovascular, hipertension, enfermedad renal, infarto cardiaco, angina cardiaca, arritmia, facilitacion de la tension arterial portal implicada en cirrosis hepatica, varicosidad implicada en cirrosis hepatica, fibrosis
35 pulmonar, fibrosis hepatica, fibrosis renal, asma, nefropatia, diabetes e hiperlipidemia. En las reivindicaciones dependientes se exponen realizaciones preferidas de la presente invencion. En la presente memoria descriptiva, quot;grupo ciclicoquot; en el grupo ciclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s)
representado por B significa anillo de carbono C3-15, o anillo heterociclico, aromatic°, monociclico, biciclico o triciclico, de 3-15 miembros, opcionalmente saturado o insaturado, que contiene 1-5 heteroatomos seleccionados de 40 un(os) atomo(s) de oxigeno, un(os) atomo(s) de nitregeno y/o un(os) atomo(s) de azufre.
Anillo carbociclico C3-15 usado en la presente memoria descriptiva incluye anillo carbociclico aromatic° monociclico, biciclico o triciclico que tiene nOmeros de carbono de 3 a 15, anillo carbociclico insaturado o saturado, anillo carbociclico biciclico con union espiro y anillo carbociclico biciclico con union en puente. En concreto, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano, ciclodecano, cicloundecano, ciclododecano, ciclotridecano, ciclotetradecano, ciclopentadecano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, ciclooctadieno, benceno, pentaleno, perhidropentaleno, azuleno, perhidroazuleno, indeno, perhidroindeno, indano, naftaleno, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno, perhidronaftaleno, heptaleno, perhidroheptaleno, bifenileno, as-indaceno, s-indaceno,
acenaftileno, acenafteno, fluoreno, fenaleno, fenantreno, antraceno, espiro[4.4]nonano, espiro[4.5]decano,
espiro[5.5]undecano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.1]hept-2-eno, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[3.1.1]hept -2-eno, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[2.2.2]oct-2-eno, adamantano y noradamantano.
En la presente memoria descriptiva, anillo heterociclico aromatic°, monociclico, biciclico o triciclico, de 3-15 miembros, opcionalmente saturado o insaturado, que contiene 1-5 heteroatomos seleccionados de 1-2 atomo(s) de oxigeno, 1-2 atomo(s) de nitrogen° y/o 1-2 atomo(s) de azufre significa, en concreto, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, indol, isoindol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, ditianaftaleno, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, purina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, cromeno, benzoxepina, benzoxazepina, benzoxadiazepina, benzotiepina, benzotiazepina, benzotiadiazepina, benzoazepina, benzodiazepina, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, carbazol, beta-carbolina, acridina, fenazina, dibenzofurano, xanteno, dibenzotiofeno, fenotiazina, fenoxazina, fenoxatiina, tiantreno, fenantridina, fenantrolina, perimidina, pirazolopiridina, aziridina, azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, oxirano, oxetano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, tiirano, tietano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno,,dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina), dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, perhidrocinolina, benzoxatiano, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, perhidrobenzotiazol, dihidrobencimidazol, perhidrobencimidazol, dihidrobenzazepina, tetrahidrobenzazepina, dihidrobenzodiazepina, tetrahidrobenzodiazepina, benzodioxepano, dihidrobenzoxazepina, tetrahidrobenzoxazepina, dihidrocarbazol, tetrahidrocarbazol, perhidrocarbazol, dihidroacridina, tetrahidroacridina, perhidroacridina, dihidrodibenzofurano, dihidrodibenzotiofeno, tetrahidrodibenzofurano, tetrahidrodibenzotiofeno, perhidrodibenzofurano, perhidrodibenzotiofeno, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, dioxaindano, benzodioxano,
cromano, benzoditiolano, benzoditiano, azaespiro[4.4]nonano, oxazaespiro[4.41nonano, dioxaespiro[4.4]nonano,
azaespiro[4.5]decano, tiaespiro[4.5]decano, ditiaespiro[4.5]decano, dioxaespiro[4.5]decano, oxazaespiro[4.5]decano, azaespiro[5.5]undecano, oxaespiro[5.5]undecano, dioxaespiro[5.5]undecano, azabiciclo[2.2.1]heptano, oxabiciclo[2.2.1]heptano, azabiciclo[3.1.1]heptano, azabiciclo[3.2.1]octano, oxabiciclo[3.2.1]octano, azabiciclo[2.2.2]octano, diazabiciclo[2.2.2]octano, tetrahidro-beta-carbolina, hexahidroazepinoindol, oxazaespiro[2.5]octano, hexahidroazepinoindazol, hexahidropirazolopiridoazepina, tetrahidropirazoloisoquinolina y
tetrahidropirazolonaftiridina.
En la memoria descriptiva, quot;sustituyentequot; en el grupo ciclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s) representado por B significa, en concreto, (1) alquilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), (2) alquenilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), (3) alquinilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), (4) anillo carbociclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s), (5) anillo heterociclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s), (6) hidroxilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), (7) tiol opcionalmente con un(os) sustituyente(s), (8) amino opcionalmente con un(os) sustituyente(s), (9) carbamoilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), (10) sulfamoilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), (11) carboxilo, (12) alcoxicarbonilo (alcoxicarbonilo C1-6, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo), (13) sulfo (-803H), (14) sulfino, (15) fosfono, (16) nitro, (17) ciano, (18)
amidino, (19) imino, (20) -B(OH)2, (21) halogen° (tal como fluor, cloro, bromo y yodo), (22) alquilsulfinilo
(alquilsulfinilo C1-4 tal como metilsulfinilo y etilsulfinilo), (23) (anillo aromatico)-sulfinilo ((anillo aromatic° C6-10)sulfinilo, tal como fenilsulfinilo), (24) alquilsulfonilo (alquilsulfonilo C1-4, tal como metilsulfonilo y etilsulfonilo), (25) (anillo aromatico)-sulfonilo ((anillo aromatic° C6-10)-sulfonilo, tal como fenilsulfonilo), (26) acilo (alcanollo C1-6, tat como formilo, acetilo, propanoilo y pivaloilo, anillo aromatic° C6-10-carbonilo, tal como benzoilo), (27) oxo, (28) tioxo y(29) (alcoxiimino C1-6)metilo (tat como (metoxiimino)metilo). Pueden sustituirse de uno a cinco de estos sustituyentes opcionales en la posicion sustituible. Alquilo en el quot;alquilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)" como sustituyente significa, en concreto, metilo, etilo, n -propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo, icosilo y alquilo C1-20 de cadena lineal o de cadena ramificada. En este caso, sustituyente de alquilo significa, en concreto, hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, mono-o di-(alquil C1-6)amino (tat como metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino), N-(anillo aromatico)-amino (tat como Nfenilamino), N-(anillo aromatico)-N-alquilamino (tat como N-fenil-N-metilamino, N-fenil-N-etilamino, N-fenil-Npropilamino, N-fenil-N-butilamino, N-fenil-N-pentilamino, N-fenil-N-hexilamino), acilamino, N-acil-N-alquilamino, alcoxilo C1-6 (tat como metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo y hexiloxilo), (cicloalquil C3-7)-alcoxilo C1-6 (tat como ciclohexilmetiloxilo y ciclopentiletiloxilo), cicloalquiloxilo C3-7 (tat como ciclohexiloxilo), aralquiloxilo C7-15 (tat como benciloxilo, fenetiloxilo, fenilpropiloxilo, naftilmetiloxilo y naftiletiloxilo), fenoxilo, alcoxicarbonilo C1-6 (tat como nnetoxicarbonilo, etoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo), alquilcarboniloxilo C1-6 (tat como acetoxilo y etilcarboniloxilo), alquiltio C1-4 (tat como metiltio, etiltio, propiltio y butiltio), halOgeno (fluor, cloro, bromo, yodo), alquilsulfonilo
(alquilsulfonilo C1-4, tat como metilsulfonilo y etilsulfonilo), (anillo aromatico)-sulfonilo ((anillo aromatic° C6-10)
sulfonilo, tat como fenilsulfonilo), acilo (alcanoilo C1-6, tat como formilo, acetilo, propanoilo y pivaloilo, y (anillo aromatic° C6-10)-carbonilo, tat como benzoilo), anillo carbociclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s) y anillo heterociclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s). Pueden sustituirse de uno a cuatro de estos sustituyentes
opcionales en la posici6n sustituible. En este caso, acilamino como sustituyente de alquilo y acilo en N-acil-N-(alquil C1-6)amino tienen el mismo significado que quot;hidroxilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; como sustituyente, acilo como sustituyente en quot;tiol opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; y quot;amino opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; tat como se describe a continuacion. quot;Alquiloquot; en el N-acil-N-alquilamino significa, en concreto, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo, icosilo y alquilo C1-20 de cadena lineal o de cadena ramificada. Anillo carbociclico como sustituyente de alquilo significa anillo carbociclico aromatic° monociclico, biciclico o triciclico, de 3-15 miembros, opcionalmente saturado o insaturado. Anillo carbociclico aromatic° monociclico, biciclico o triciclico, de 3-15 miembros, opcionalmente saturado o insaturado significa, en concreto, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano, ciclodecano, cicloundecano, ciclododecano, ciclotridecano, ciclotetradecano, ciclopentadecano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno,
ciclooctadieno, benceno, pentaleno, perhidropentaleno, azuleno, perhidroazuleno, indeno, perhidroindeno, indano, naftaleno, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno, perhidronaftaleno, heptaleno, perhidroheptaleno, bifenileno, asindaceno, s-indaceno, acenaftileno, acenafteno, fluoreno, fenaleno, fenantreno y antraceno. Ademas, anillo heterociclico aromatic°, monociclico, biciclico o triciclico, de 3-15 miembros, opcionalmente saturado o insaturado incluye anillo carbociclico biciclico con union espiro y anillo carbociclico biciclico con uniOn en puente. En concreto,
espiro[4.4]nonano, espiro[4.5]decano, espiro[5.5]undecano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.1]hept-2-eno, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[3.1.1]hept-2-eno, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[2.2.2]oct-2-eno, adamantano y noradamantano. En este caso, sustituyente de anillo carbociclico como sustituyente de alquilo significa alquilo C1-8 (tat como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo),
hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, mono -o di-(alquil C1-6)amino (tat como metilamino, etilamino, propilamino,
dimetilamino y dietilamino), alcoxilo C1-6 (tat como metoxilo, etoxilo, propoxilo y hexiloxilo), alcoxicarbonilo C1-6 (tat como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo), alquilcarboniloxilo C1-6 (tat como acetoxilo y etilcarboniloxilo), alquiltio C1-4 (tat como metiltio, etiltio, propiltio y butiltio), atom° de halogen° (tat como flCior, cloro, bromo, yodo) y trihalometilo (tat como trifluorometilo). Pueden sustituirse de uno a cuatro de estos sustituyentes opcionales en la posicion sustituible. Anillo heterociclico como sustituyente de alquilo significa anillo heterociclico
aromatic° monociclico, de 3-15 miembros, opcionalmente saturado o insaturado, que contiene 1-5 heteroatomos seleccionados de atomos de oxigeno, atomos de nitrogen° o atomos de azufre. Anillo heterociclico aromatic°, monociclico, de 3-15 miembros, que contiene 1-5 heteroatomos seleccionados de atomos de oxigeno, atomos de nitrogen° o atomos de azufre del anillo heterociclico aromatic°, monociclico, de 3-15 miembros, opcionalmente saturado o insaturado, que contiene 1-5 heteroatomos seleccionados de atomos de oxigeno, atomos de nitrOgeno o
atomos de azufre significa, en concreto, pirrol , imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, indol, isoindol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, ditianaftaleno,
indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, purina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina,
benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, cromeno, benzoxepina, benzoxazepina, benzoxadiazepina, benzotiepina, benzotiazepina, benzotiadiazepina, benzazepina, benzodiazepina, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, carbazol, beta-carbolina, acridina, fenazina, dibenzofurano, xanteno, dibenzotiofeno, fenotiazina, fenoxazina, fenoxatiina, tiantreno, fenantridina, fenantrolina y perimidina. Anillo heterociclico aromatic°, monociclico, de 3-15 miembros, saturado o insaturado, que contiene 1-5 heteroatomos seleccionados de atomos de oxigeno, atomos de
nitrogen° o atomos de azufre del anillo heterociclico aromatic°, monociclico, de 3-15 miembros, opcionalmente saturado o insaturado, que contiene 1-5 heteroatomos seleccionados de atomos de oxigeno, atomos de nitrogen° o
atomos de azufre significa, en concreto, aziridina, azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, oxirano, oxetano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, tiirano, tietano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina), dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, perhidrocinolina, benzoxatiano, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, perhidrobenzotiazol, dihidrobencimidazol, perhidrobencimidazol, dihidrobenzazepina, tetrahidrobenzazepina, dihidrobenzodiazepina, tetrahidrobenzodiazepina, benzodioxepano, dihidrobenzoxazepina, tetrahidrobenzoxazepina, dihidrocarbazol, tetrahidrocarbazol, perhidrocarbazol, dihidroacridina, tetrahidroacridina, perhidroacridina, dihidrodibenzofurano, dihidrodibenzotiofeno, tetrahidrodibenzofurano, tetrahidrodibenzotiofeno, perhidrodibenzofurano, perhidrodibenzotiofeno, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, dioxaindano, benzodioxano, cromano y benzoditiolano, benzoditiano. En este caso, sustituyente de anillo heterociclico como sustituyente de alquilo significa alquilo C1-8 (tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo), hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, mono-o di-(alquil C1-6)amino (tal como metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino y dietilamino), alcoxilo C1-6 (tal como metoxilo, etoxilo, propoxilo y hexiloxilo), alcoxicarbonilo C1-6 (tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo), alquilcarboniloxilo C1-6 (tal como acetoxilo, etilcarboniloxilo), alquiltio C1-4 (tal como metiltio, etiltio, propiltio y butiltio), atom° de halogen° (tal como Nor, cloro, bromo, yodo). Pueden sustituirse de uno a cuatro de estos sustituyentes opcionales en la posiciOn sustituible. Alquenilo en el quot;alquenilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; como sustituyente significa alquenilo C2-6 de cadena lineal o de cadena ramificada, tal como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo. En este caso, sustituyentes de alquenilo tienen el mismo significado que los sustituyentes anteriormente mencionados en quot;alquenilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot;. Alquinilo en el quot;alquinilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; como sustituyente significa alquinilo C2-6 de cadena lineal o de cadena ramificada, tal como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo. En este caso, sustituyentes de alquinilo tienen el mismo significado que los sustituyentes anteriormente mencionados en quot;alquenilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot;. Anillo carbociclico en quot;anillo carbociclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; como sustituyente significa anillo carbociclico aromatic° monociclico, biciclico o triciclico, de 3-15 miembros, opcionalmente saturado o insaturado. Anillo carbociclico aromatic° monociclico, biciclico o triciclico, de 3-15 miembros, opcionalmente saturado o insaturado significa ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano, ciclodecano, cicloundecano, ciclododecano, ciclotridecano, ciclotetradecano, ciclopentadecano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, ciclooctadieno, benceno, pentaleno, perhidropentaleno, azuleno, perhidroazuleno, indeno, perhidroindeno, indano, naftaleno, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno, perhidronaftaleno, heptaleno, perhidroheptaleno, bifenileno, as-indaceno, s-indaceno, acenaftileno, acenafteno, fluoreno, fenaleno, fenantreno, antraceno y similares. Ademas, anillo carbociclico aromatic° monociclico, biciclico o triciclico, de 3-15 miembros, opcionalmente saturado o insaturado incluye anillo carbociclico biciclico con uni6n espiro y anillo carbociclico biciclico con union en puente. En concreto, espiro[4.4]nonano, espiro[4.5]decano, espiro[5.5]undecano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.1]hept-2-eno, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[3.1.1]hept-2-eno, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[2.2.2]oct-2-eno, adamantano y noradamantano. En este caso, sustituyente de anillo carbociclico significa alquilo C1-4 (tal como metilo, etilo, propilo ybutilo), alquenilo C2-4 (tal como etenilo, propenilo y butenilo), alquinilo C2-4 (tal como etinilo, propinilo y butinilo), hidroxilo, alcoxilo C1-4 (tal como metoxilo, etoxilo, propoxilo y butoxilo), alcoxicarbonilo C1-6 (tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo), tiol, alquiltio C1-4 (tal como metiltio, etiltio, propiltio y butiltio), amino, mono-o di-(alquil C1-4)amino (tal como metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino y dietilamino), atom° de halogen° (tat como flijor, cloro, bromo, yodo), trihalometilo (tal como trifluorometilo), trihalometoxilo (tal como trifluorometoxilo), trihalometiltio (tal como trifluorometiltio), dihalometiltio (tal como difluorometiltio), grupo ciclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s), ciano y nitro. Pueden sustituirse de uno a cuatro de estos sustituyentes opcionales en la posici6n sustituible. En este caso, grupo ciclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s) como sustituyente de anillo carbociclico en quot;anillo carbociclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; como sustituyente tiene el mismo significado que el quot;grupo ciclicoquot; anteriormente mencionado en el anillo ciclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s) representado por B. Sustituyente de grupo ciclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s) como sustituyente de anillo carbociclico en quot;anillo carbociclico opcionalmente con un(os)
sustituyente(s)quot; como sustituyente tiene el mismo significado que el sustituyente de anillo carbociclico anteriormente mencionado como sustituyente de quot;alquilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; como sustituyente. Pueden sustituirse de uno a cuatro de estos sustituyentes opcionales en la posicion sustituible. Anillo heterociclico en quot;anillo heterociclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; como sustituyente significa anillo heterociclico aromatic°, monociclico, de 3-15 miembros, opcionalmente saturado o insaturado, que contiene 1-5 heteroatomos seleccionados de atomos de oxigeno, atomos de nitrogen° o atomos de azufre. Anillo heterociclico aromatic°, monociclico, de 3-15 miembros, que contiene 1-5 heteroatomos seleccionados de atomos de oxigeno, atomos de nitrOgeno o atomos de azufre del anillo heterociclico aromatic°, monociclico, de 3-15 miembros, opcionalmente saturado o insaturado, que contiene 1-5 heteroatomos seleccionados de atomos de oxigeno, atomos de nitr6geno o atomos de azufre significa, enconcreto, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, indol, isoindol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, ditianaftaleno, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, purina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, cromeno, benzoxepina, benzoxazepina, benzoxadiazepina, benzotiepina, benzotiazepina, benzotiadiazepina, benzazepina, benzodiazepina, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, carbazol, betacarbolina, acridina, fenazina, dibenzofurano, xanteno, dibenzotiofeno, fenotiazina, fenoxazina, fenoxatiina, tiantreno, fenantridina, fenantrolina y perimidina. Anillo heterociclico aromatic°, monociclico, de 3-15 miembros, saturado o insaturado, que contiene 1-5 heteroatomos seleccionados de atomos de oxigeno, atomos de nitr6geno o atomos de azufre del anillo heterociclico aromatic°, monociclico, de 3-15 miembros, opcionalmente saturado o insaturado, que contiene 1-5 heteroatomos seleccionados de atomos de oxigeno, atomos de nitrogen° o atomos de azufre significa, en concreto, aziridina, azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, oxirano, oxetano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, tiirano, tietano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina), dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, perhidrocinolina, benzoxatiano, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, perhidrobenzotiazol, dihidrobencimidazol, perhidrobencimidazol, dihidrobenzazepina, tetrahidrobenzazepina, dihidrobenzodiazepina, tetrahidrobenzodiazepina, benzodioxepano, dihidrobenzoxazepina, tetrahidrobenzoxazepina, dihidrocarbazol, tetrahidrocarbazol, perhidrocarbazol, dihidroacridina, tetrahidroacridina, perhidroacridina, dihidrodibenzofurano, dihidrodibenzotiofeno, tetrahidrodibenzofurano, tetrahidrodibenzotiofeno, perhidrodibenzofurano, perhidrodibenzotiofeno, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, dioxaindano, benzodioxano, cromano, benzoditiolano y benzoditiano. En este caso, sustituyente de anillo heterociclico tiene el mismo significado que el sustituyente anteriormente mencionado en quot;anillo carbociclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot;. Pueden sustituirse de uno a cuatro de estos sustituyentes opcionales en la posici6n sustituible. Sustituyente en quot;hidroxilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot;, quot;tiol opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; y quot;amino opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; como sustituyente significa alquilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s) (tiene el mismo significado que el quot;alquilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; anteriormente mencionado), anillo carbociclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s) (tiene el mismo significado que el quot;anillo carbociclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; anteriormente mencionado), anillo heterociclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s) (tiene el mismo significado que el quot;anillo heterociclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; anteriormente mencionado), alquilsulfonilo (alquilsulfonilo C1-4, tal como metilsulfonilo y etilsulfonilo), (anillo heterociclico)-sulfonilo ((anillo heterociclico C6-10)-sulfonilo, tal como fenilsulfonilo) y acilo. En este caso, acilo significa (1) alquilcarbonilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), (2) alquenilcarbonilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), (3) alquinilcarbonilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), (4) (anillo carbociclico)-carbonilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s) y (5) (anillo heterociclico)-carbonilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s). Pueden sustituirse de uno a cuatro de estos sustituyentes opcionales en la posicion sustituible. Alquilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s) en quot;alquilcarbonilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; tiene el mismo significado que el quot;alquilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; anteriormente mencionado. Alquenilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s) en quot;alquenilcarbonilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; tiene el mismo significado que el quot;alquenilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; anteriormente
mencionado. Alquinilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s) en quot;alquinilcarbonilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; tiene el mismo significado que el quot;alquinilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; anteriormente mencionado. Anillo carbociclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s) en quot;(anillo carbociclico)-carbonilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; tiene el mismo significado que el quot;anillo carbociclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; anteriormente mencionado. Anillo heterociclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s) en quot;(anillo heterociclico)-carbonilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; tiene el mismo significado que el quot;anillo heterociclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; anteriormente mencionado. quot;Carbamoilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; como sustituyente significa, en concreto, carbamoilo sin sustituyente, N-mono-(alquil C1-4)carbamoilo (tal como N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N-propilcarbamoilo, N-isopropilcarbamoilo y Nbutilcarbamoilo), N,N-di-(alquil C1-4)-carbamoilo (tat como N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N,Ndipropilcarbamoilo y N,N-dibutilcarbamoilo), 1-piperidilcarbonilo. quot;Sulfamoilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; como sustituyente significa, en concreto, sulfamoilo sin sustituyente, N-mono-(alquil C1-4)-sulfamollo (tat como N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N-propilsulfamoilo, N-isopropilsulfamollo y N-butilsulfamoilo) y N,N-di(alquil C1-4)-sulfamoilo (tat como N,N-dimetilsulfamollo, N,N-dietilsulfamoilo, NN-dipropilsulfamoilo y N,N
dibutilsulfamoilo).
En la memoria descriptiva, anillo de carbono monociclico C3-15 significa, en concreto, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano, ciclodecano, cicloundecano, ciclododecano, ciclotridecano, ciclotetradecano, ciclopentadecano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, ciclooctadieno y benceno.
Enla memoria descriptiva, anillo heterociclico aromatic°, monociclico, de 3-15 miembros, saturado o insaturado, que contiene 1-5 heteroatomos seleccionados de atomos de oxigeno, atomos de nitrogen° y/o atomos de azufre significa, en concreto, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, aziridina, azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, oxirano, oxetano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, tiirano, tietano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina), dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano y similares. En la memoria descriptiva, anillo heterociclico aromatic°, biciclico o triciclico, de 4-15 miembros, saturado o insaturado, que contiene 1-5 heteroatomos seleccionados de atomos de oxigeno, atomos de nitrogen° y/o atomos de azufre significa, en concreto, indol, isoindol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, ditianaftaleno, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, purina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, cromeno, benzoxepina, benzoxazepina, benzoxadiazepina, benzotiepina, benzotiazepina, benzotiadiazepina, benzazepina, benzodiazepina, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, carbazol, beta-carbolina, acridina, fenazina, dibenzofurano, xanteno, dibenzotiofeno, fenotiazina, fenoxazina, fenoxatiina, tiantreno, fenantridina, fenantrolina, perimidina, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, perhidrocinolina, benzoxatiano, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, perhidrobenzotiazol, dihidrobencimidazol, perhidrobencimidazol, dihidrobenzazepina, tetrahidrobenzazepina, dihidrobenzodiazepina, tetrahidrobenzodiazepina, benzodioxepano, dihidrobenzoxazepina, tetrahidrobenzoxazepina, dihidrocarbazol, tetrahidrocarbazol, perhidrocarbazol, dihidroacridina, tetrahidroacridina, perhidroacridina, dihidrodibenzofurano, dihidrodibenzotiofeno, tetrahidrodibenzofurano, tetrahidrodibenzotiofeno, perhidrodibenzofurano, perhidrodibenzotiofeno, dioxaindano, benzodioxano, cromano, benzoditiolano, benzoditiano, azaespiro[4.4]nonano, oxazaespiro[4.4]nonano, dioxaespiro[4.4]nonano, azaespiro[4.5]decano, tiaespiro[4.5]decano,
diti aespi ro[4. 5]decano,
di oxaespi ro[4. 5]decano, oxazaespi ro[4. 5]decano, azaespi ro[5. 5] undecano,
oxaespi ro[5. 5] undecano,
di oxaespi ro[5. 5]undecano, azabi ci cl o[2. 2. 1 ] heptano, oxabici clo[2. 2. 1 ] heptano,
azabi ci cl o[3. 1 . 1 ] heptano,
azabi ci cl o[3. 2. 1 ]octano, oxabici cl o[3. 2. 1 ]octano, azabi ci cl o[2. 2. 2]octano,
di azabici cl o[2. 2. 2] octano,
tetrahi drobeta-carbol i na, hexahi droazepi no[3. 4b] i ndol , hexahi droazepi noi ndazol ,
hexahidropirazolopiridoazepina, tetrahidropirazoloisoquinolina y tetrahidropirazolonaftiridina.
En la memoria descriptiva, anillo heterociclico aromatic°, monociclico, biciclico o triciclico, de 3-15 miembros, opcionalmente saturado o insaturado, que contiene 1-5 heteroatomos seleccionados de 1-2 atomo(s) de oxigeno, 12 atomo(s) de nitrogen° y/o 1-2 atomo(s) de azufre significa, en concreto, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, indol, isoindol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, ditianaftaleno, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, cromeno, benzoxepina, benzoxazepina, benzoxadiazepina, benzotiepina, benzotiazepina, benzotiadiazepina, benzazepina, benzodiazepina, benzofurazano, benzotiadiazol, carbazol, beta-carbolina, acridina, fenazina, dibenzofurano, xanteno, dibenzotiofeno, fenotiazina, fenoxazina, fenoxatiina, tiantreno, fenantridina, fenantrolina, perimidina, aziridina, azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, oxirano, oxetano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, tiirano, tietano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina), dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, perhidrocinolina, benzoxatiano, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, perhidrobenzotiazol, dihidrobencimidazol, perhidrobencimidazol, dihidrobenzazepina, tetrahidrobenzazepina, dihidrobenzodiazepina, tetrahidrobenzodiazepina, benzodioxepano, dihidrobenzoxazepina, tetrahidrobenzoxazepina, dihidrocarbazol, tetrahidrocarbazol, perhidrocarbazol, dihidroacridina, tetrahidroacridina, perhidroacridina, dihidrodibenzofurano, dihidrodibenzotiofeno, tetrahidrodibenzofurano, tetrahidrodibenzotiofeno, perhidrodibenzofurano, perhidrodibenzotiofeno, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, dioxaindano, benzodioxano, cromano, benzoditiolano, benzoditiano, azaespiro[4.4]nonano, oxazaespiro[4.4]nonano, dioxaespiro[4.4]nonano, azaespiro[4.5]decano, tiaespiro[4.5]decano, ditiaespiro[4.5]decano, dioxaespiro[4.5]decano, oxazaespiro[4.5]decano, azaespiro[5.5]undecano, oxaespiro[5.5]undecano, dioxaespiro[5.5]undecano, azabiciclo[2.2.1]heptano,
oxabiciclo[2.2.1]heptano, azabiciclo[3.1.1]heptano, azabiciclo[3.2.1]octano, oxabiciclo[3.2.1]octano, azabiciclo[2.2.2]octano, diazabiciclo[2.2.2]octano, tetrahidro-beta-carbolina y hexahidroazepino[3.4-b]indol.
En la memoria descriptiva, anillo carbociclico saturado significa, en concreto, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano, ciclodecano, cicloundecano, ciclododecano, ciclotridecano, ciclotetradecano, ciclopentadecano, perhidropentaleno, azuleno, perhidroazuleno, perhidroindeno,
perhidronaftaleno, perhidroheptaleno, espiro[4.4]nonano, espiro[4.5]decano, espiro[5.5]undecano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, adamantano y noradamantano.
En la memoria descriptiva, anillo carbocfclico insaturado significa, en concreto, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, ciclooctadieno, benceno, pentaleno, azuleno, indeno, indano, naftaleno, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno, heptaleno, bifenileno, as-indaceno, s
indaceno, acenaftileno, acenafteno, fluoreno, fenaleno, fenantreno, antraceno, biciclo[2.2.1]hept-2-eno, biciclo[3.1.1]hept-2-eno y biciclo[2.2.2]oct-2-eno.
En la memoria descriptiva, anillo aromatic° significa, en concreto, benceno, azuleno, naftaleno, fenantreno, antraceno, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, indol, isoindol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno,
isobenzotiofeno, indazol, quinolina, isoquinolina, purina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, carbazol, betacarbolina, acridina, fenazina, dibenzofurano, dibenzotiofeno, fenantridina, fenantrolina y perimidina.
En la memoria descriptiva, anillo no aromatic° significa, en concreto, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano, ciclodecano, cicloundecano, ciclododecano, ciclotridecano, ciclotetradecano, ciclopentadecano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, ciclooctadieno, pentaleno, perhidropentaleno, perhidroazuleno, indeno, perhidroindeno, indano, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno, perhidronaftaleno, heptaleno, perhidroheptaleno, bifenileno, as-indaceno, s-indaceno, acenaftileno, acenafteno, fluoreno, fenaleno, espiro[4.4]nonano,
espiro[4.5]decano, espiro[5.5]undecano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.1]hept-2-eno, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[3.1.1]hept-2-eno, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[2.2.2loct-2-eno, adamantano, noradamantano, azepina, diazepina, pirano, oxepina, tiopirano, tiepina, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, indolizina, ditianaftaleno, quinolizina, cromeno, benzoxepina, benzoxazepina, benzoxadiazepina, benzotiepina, benzotiazepina, benzotiadiazepina, benzazepina, benzodiazepina, xanteno, fenotiazina, fenoxazina, fenoxatiina, tiantreno, aziridina, azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, oxirano, oxetano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, tiirano, tietano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina), dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, perhidrocinolina, benzoxatiano, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, perhidrobenzotiazol, dihidrobencimidazol, perhidrobencimidazol, dihidrobenzazepina, tetrahidrobenzazepina, dihidrobenzodiazepina, tetrahidrobenzodiazepina, benzodioxepano, dihidrobenzoxazepina, tetrahidrobenzoxazepina, dihidrocarbazol, tetrahidrocarbazol, perhidrocarbazol, dihidroacridina, tetrahidroacridina, perhidroacridina, dihidrodibenzofurano, dihidrodibenzotiofeno, tetrahidrodibenzofurano, tetrahidrodibenzotiofeno, perhidrodibenzofurano, perhidrodibenzotiofeno, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, dioxaindano, benzodioxano, cromano, benzoditiolano, benzoditiano, azaespiro[4.4]nonano, oxazaespiro[4.4]nonano, dioxaespiro[4.4]nonano, azaespiro[4.5]decano, tiaespiro[4.5]decano, ditiaespiro[4.5]decano, dioxaespiro[4.5]decano, oxazaespiro[4.5]decano, azaespiro[5.5]undecano, oxaespiro[5.5]undecano, dioxaespiro[5.5]undecano, azabiciclo[2.2.1Theptano,
oxabiciclo[2.2.1]heptano, azabiciclo[3.1.1]heptano, azabiciclo[3.2.1]octano, oxabiciclo[3.2.1]octano, azabiciclo[2.2.2]octano, diazabiciclo[2.2.2]octano, tetrahidro-beta-carbolina, hexahidroazepinoindol, hexahidroazepinoindazol, hexahidropirazolopiridoazepina, tetrahidropirazoloisoquinolina tetrahidropirazolonaftiridina.
En la memoria descriptiva, anillo carbociclico de anillo aromatic° significa benceno, azuleno, naftaleno, fenantreno y antraceno.
En la memoria descriptiva, anillo heterociclico de anillo aromatic° significa, en concreto, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, indol, isoindol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, indazol, quinolina, isoquinolina, purina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzotiazol,
bencimidazol, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, carbazol, beta-carbolina, acridina, fenazina, dibenzofurano, dibenzotiofeno, fenantridina, fenantrolina y perimidina.
R3 111213141516
Los sustituyentes representados por,R ,R ,R ,R ,R yR tienen el mismo significado que el quot;sustituyente" en grupo ciclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s) representado por B.
R18, R19 y
El sustituyente representado por R17,significa, en concreto, (1) alquilo opcionalmente con un(os)
sustituyente(s), (2) alquenilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), (3) alquinilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), (4) anillo carbociclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s), (5) anillo heterociclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s), (6) hidroxilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), (7) tiol opcionalmente con un(os) sustituyente(s), (8) amino opcionalmente con un(os) sustituyente(s), (9) carbamoilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), (10) sulfamoilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), (11) carboxilo,
(12) alcoxicarbonilo (alcoxicarbonilo C1-6, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo), (13) sulfo (-S03H), (14) sulfino, (15) fosfono, (16) nitro, (17) ciano, (18) amidino, (19) grupo imino, (20) -B(OH)2, (21) alquilsulfinilo (alquilsulfinilo C1-4 tal como metilsulfinilo y etilsulfinilo), (22) (anillo aromatico)-sulfinilo ((anillo aromatic° C6-10)-sulfinilo tal como fenilsulfinilo), (23) alquilsulfonilo (alquilsulfonilo C1-4 tal como metilsulfonilo y etilsulfonilo), (24) (anillo aromatico)-sulfonilo ((anillo aromatic° C6-10)-sulfonilo tal como fenilsulfonilo), (25) acilo
(alcanoilo C1-6, tal como formilo, acetilo, propanoilo y pivaloilo, (anillo aromatic° C6-10)-carbonilo, tal como benzoilo), (26) oxo, (27) tioxo y (28) (alcoxiimino C1-6)metilo (tal como (metoxiimino)metilo). Pueden sustituirse de uno a cinco de estos sustituyentes opcionales en la posici6n sustituible. Alquilo en el quot;alquilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; como sustituyente significa, en concreto, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo, icosilo y alquilo C1-20 de cadena lineal o de cadena ramificada. En este caso, sustituyente de alquilo significa, en concreto, hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, mono-o di(alquil C1-6)amino (tal como metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino y dietilamino), N-(anillo aromatico)amino(tal como N-fenilamino), N-(anillo aromatico)-N-alquilamino (tal como N-fenil-N-metilamino, N-fenil-N-etilamino, N-fenil-N-propilamino, N-fenil-N-butilamino, N-fenil-N-pentilamino y N-fenil-N-hexilamino), acilamino, N-acil-Nalquilamino, alcoxilo C1-6 (tal como metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo y hexiloxilo), (cicloalquil C3-7)-alcoxilo C1-6 (tal como ciclohexilmetiloxilo y ciclopentiletiloxilo), cicloalquiloxilo C3-7 (tat como ciclohexiloxilo), aralquiloxilo C7-15 (tat como benciloxilo, fenetiloxilo, fenilpropiloxilo, naftilmetiloxilo y naftiletiloxilo), fenoxilo, alcoxicarbonilo C1-6 (tat como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo), alquilcarboniloxilo C1-6 (tat como acetoxilo y etilcarboniloxilo), alquiltio C1-4 (tat como metiltio, etiltio, propiltio y butiltio), alquilsulfonilo (alquilsulfonilo C1-4, tat como metilsulfonilo y etilsulfonilo), (anillo aromatico)-sulfonilo ((anillo aromatic° C6-10)-sulfonilo, tat como fenilsulfonilo), oxo, anillo carbociclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s) y anillo heterociclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s). Pueden sustituirse de uno a cuatro de estos sustituyentes opcionales en la posicion sustituible. En este caso, acilamino y acilo en N-acil-N-(alquil C1-6) amino como sustituyente de alquilo tienen el mismo significado que el quot;hidroxilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; mencionado a continuacion como sustituyente, acilo en quot;tiol opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; y quot;amino opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; como sustituyente. quot;Alquiloquot; en N-acil-N-alquilamino significa, en concreto, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo, icosilo y alquilo C1-20 lineal o ramificado. Anillo carbociclico como sustituyente de alquilo significa anillo carbociclico aromatic°, monociclico, biciclico o triciclico, C3 -15, opcionalmente saturado o insaturado. Anillo carbociclico aromatic°, monociclico, biciclico o triciclico, C3 -15, opcionalmente saturado o insaturado significa, en concreto, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano, ciclodecano, cicloundecano, ciclododecano, ciclotridecano, ciclotetradecano, ciclopentadecano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, ciclooctadieno, benceno, pentaleno, perhidropentaleno, azuleno, perhidroazuleno, indeno, perhidroindeno, indano, naftaleno, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno, perhidronaftaleno, heptaleno, perhidroheptaleno, bifenileno, as-indaceno, s-indaceno, acenaftileno, acenafteno, fluoreno, fenaleno, fenantreno y antraceno. Adernas, anillo carbociclico aromatic°, monociclico, biciclico o triciclico, C3-15, opcionalmente saturado o insaturado incluyendo anillo carbociclico biciclico con union espiro y anillo carbociclico biciclico con union en puente significa, en concreto, espiro[4.4]nonano, espiro[4.5]decano, espiro[5.5]undecano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.1]hept-2-eno, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[3.1.11hept-2-eno, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[2.2.2]oct-2-eno, adamantano, noradamantano y similares. En este caso, sustituyente de anillo carbociclico como sustituyente de alquilo significa, en concreto, alquilo C1-8 (tat como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y similares), hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, mono-o di-(alquil C1-6)-amino (tat como metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino y dietilamino), alcoxilo C1-6 (tat como metoxilo, etoxilo, propoxilo y hexiloxilo), alcoxicarbonilo C1-6 (tat como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y tercbutoxicarbonilo), alquilcarboniloxilo C1-6 (tat como acetoxilo y etilcarboniloxilo), alquiltio C1-4 (tat como metiltio, etiltio, propiltio y butiltio), atom° de halogen° (Nor, cloro, bromo, yodo) y trihalometilo (tat como trifluorometilo). Pueden sustituirse de uno a cuatro de estos sustituyentes opcionales en la posicion sustituible. Anillo heterociclico como sustituyente de alquilo significa anillo heterociclico aromatic°, monociclico, biciclico o triciclico, de 3-15 miembros, opcionalmente saturado o insaturado, que contiene 1-5 heteroatomos seleccionados de un(os) atomo(s) de oxigeno, un(os) atomo(s) de nitrogen° y/o un(os) atomo(s) de azufre. Anillo heterociclico aromatic°, monociclico, biciclico o triciclico, de 3-15 miembros, que contiene 1-5 heteroatomos seleccionados de un(os) atomo(s) de oxigeno, un(os) atomo(s) de nitrogen° y/o un(os) atomo(s) de azufre de anillo heterociclico aromatic°, monociclico, biciclico o triciclico, de 3-15 miembros, opcionalmente saturado o insaturado, que contiene 1-5 heteroatomos seleccionados de un(os) atomo(s) de oxigeno, un(os) atomo(s) de nitrogen° y/o un(os) atomo(s) de azufre significa, en concreto, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, indol, isoindol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, ditianaftaleno, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, purina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, cromeno, benzoxepina, benzoxazepina, benzoxadiazepina, benzotiepina, benzotiazepina, benzotiadiazepina, benzazepina, benzodiazepina, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, carbazol, betacarbolina, acridina, fenazina, dibenzofurano, xanteno, dibenzotiofeno, fenotiazina, fenoxazina, fenoxatiina, tiantreno, fenantridina, fenantrolina y perimidina. Anillo heterociclico aromatic°, monociclico, biciclico o triciclico, de 3-15 miembros, saturado o insaturado, que contiene 1-5 heteroatomos seleccionados de un(os) atomo(s) de oxigeno, un(os) atomo(s) de nitrogen° y/o un(os) atomo(s) de azufre de anillo heterociclico aromatic°, monociclico, biciclico o triciclico, de 3-15 miembros, opcionalrnente saturado o insaturado, que contiene 1-5 heteroatomos seleccionados de un(os) atomo(s) de oxigeno, un(os) atomo(s) de nitrogen° y/o un(os) atomo(s) de azufre significa, en concreto, aziridina, azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, oxirano, oxetano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, tiirano, tietano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrotiepina,
tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina), dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, perhidrocinolina, benzoxatiano, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, perhidrobenzotiazol, dihidrobencimidazol, perhidrobencimidazol, dihidrobenzazepina, tetrahidrobenzazepina, dihidrobenzodiazepina, tetrahidrobenzodiazepina, benzodioxepano, dihidrobenzoxazepina, tetrahidrobenzoxazepina, dihidrocarbazol, tetrahidrocarbazol, perhidrocarbazol, dihidroacridina, tetrahidroacridina, perhidroacridina, dihidrodibenzofurano, dihidrodibenzotiofeno, tetrahidrodibenzofurano, tetrahidrodibenzotiofeno, perhidrodibenzofurano, perhidrodibenzotiofeno, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, dioxaindano, benzodioxano, cromano, benzoditiolano y benzoditiano. En este caso, el sustituyente de anillo heterociclico como sustituyente de alquilo significa alquilo C1-8 (tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo), hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, mono-o di-(alquil C1-C6)-amino (tal como metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino y dietilamino), alcoxilo C1-6 (tal como metoxilo, etoxilo, propoxilo y hexiloxilo), alcoxicarbonilo C1-6 (tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo), alquilcarboniloxilo C1-6 (tal como acetoxilo y etilcarboniloxilo), alquiltio C1-4 (tal como metiltio, etiltio, propiltio y butiltio) y atom° de halogen° (tal como flCior, cloro, bromo y yodo). Pueden sustituirse de uno a cuatro de estos sustituyentes opcionales en la posicion sustituible. Alquenilo en quot;alquenilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; como sustituyente significa alquenilo C2-6 de cadena lineal o de cadena ramificada, tal como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo. En este caso, sustituyentes de alquenilo tienen el mismo significado que el sustituyente anteriormente mencionado en quot;alquilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot;. Alquinilo en quot;alquinilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; como sustituyente significa alquinilo C2-6 de cadena lineal o de cadena ramificada, tal como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo. En este caso, sustituyentes de alquinilo tienen el mismo significado que el sustituyente anteriormente mencionado en quot;alquilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot;. Anillo carbociclico en quot;anillo carbociclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; como sustituyente significa anillo carbociclico, monociclico, biciclico o triciclico, C3-15, opcionalmente saturado o insaturado. Anillo carbociclico aromatic°, monociclico, biciclico o triciclico, C3-15, opcionalmente saturado o insaturado significa, en concreto, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano, ciclodecano, cicloundecano, ciclododecano, ciclotridecano, ciclotetradecano, ciclopentadecano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, ciclooctadieno, benceno, pentaleno, perhidropentaleno, azuleno, perhidroazuleno, indeno, perhidroindeno, indano, naftaleno, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno, perhidronaftaleno, heptaleno, perhidroheptaleno, bifenileno, as-indaceno, s-indaceno, acenaftileno, acenafteno, fluoreno, fenaleno, fenantreno, antraceno y similares. Ademas, anillo carbociclico aromatic° monociclico, biciclico o triciclico, de 3-15 miembros, opcionalmente saturado o insaturado incluye anillo carbociclico biciclico con union espiro y anillo carbociclico biciclico con union en puente. En concreto, espiro[4.4]nonano, espiro[4.5]decano, espiro[5.5]undecano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.1]hept-2-eno, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[3.1.1]hept-2-eno, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[2.2.2]oct-2-eno, adamantano y noradamantano. En este caso, sustituyente de anillo carbociclico significa, en concreto, alquilo C1-4 (tal como metilo, etilo, propilo y butilo), alquenilo C2-4 (tal como etenilo, propenilo y butenilo), alquinilo C2-4 (tal como etinilo, propinilo, butinilo y similares), hidroxilo, alcoxilo C1-4 (tal como metoxilo, etoxilo, propoxilo y butoxilo), alcoxicarbonilo C1-6 (tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo), tiol, alquiltio C1-4 (tal como metiltio, etiltio, propiltio y butiltio), amino, mono-o di-(alquil C1-4)amino (tal como metilamino, etilo amino, propilamino, dimetilamino y dietilamino), atom° de halogen° (tal como flOor, cloro, bromo y yodo), trihalometilo (tal como trifluorometilo), trihalometoxilo (tal como trifluorometoxilo), trihalometiltio (tal como trifluorometiltio), dihalometiltio (tal como difluorometiltio), ciano y nitro. Pueden sustituirse de uno a cuatro de estos sustituyentes opcionales en la posicion sustituible. Anillo heterociclico en quot;anillo heterociclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; como sustituyente significa anillo heterociclico aromatic°, monociclico, biciclico o triciclico, de 3-15 miembros, opcionalmente saturado
o insaturado, que contiene 1-5 heteroatomos seleccionados de un(os) atomo(s) de oxigeno, un(os) atomo(s) de nitrogen° y/o un(os) atomo(s) de azufre. Anillo heterociclico aromatic°, monociclico, biciclico o tricfclico, de 3-15 miembros, que contiene 1-5 heteroatomos seleccionados de un(os) atomo(s) de oxigeno, un(os) atomo(s) de nitrogen° y/o un(os) atomo(s) de azufre de anillo heterociclico aromatic°, monociclico, biciclico o triciclico, de 3-15 miembros, opcionalmente saturado o insaturado, que contiene 1-5 heteroatomos seleccionados de un(os) atomo(s) de oxigeno, un(os) atomo(s) de nitrOgeno y/o un(os) atomo(s) de azufre significa, en concreto, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno,
tiopirano, tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, indol, isoindol, indolizina, benzofurano,
isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, ditianaftaleno, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, purina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, cromeno, benzoxepina, benzoxazepina, benzoxadiazepina, benzotiepina, benzotiazepina, benzotiadiazepina, benzazepina, benzodiazepina, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, carbazol, beta-carbolina, acridina, fenazina, dibenzofurano, xanteno, dibenzotiofeno, fenotiazina, fenoxazina, fenoxatiina, tiantreno, fenantridina, fenantrolina y perimidina. Anillo heterociclico aromatic°, monociclico, biciclico o triciclico, de 3-15 miembros, saturado o insaturado, que contiene 1-5 heteroatomos seleccionados de un(os) atomo(s) de oxigeno, un(os) atomo(s) de nitrogen° y/o un(os) atomo(s) de azufre de anillo heterociclico aromatic°, monociclico, biciclico o triciclico, de 3-15 miembros, opcionalmente saturado o insaturado, que contiene 1-5 heteroatomos seleccionados de un(os) atomo(s) de oxigeno, un(os) atomo(s) de nitrogen° y/o un(os) atomo(s) de azufre significa, en concreto, aziridina, azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, oxirano, oxetano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, tiirano, tietano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina), dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, perhidrocinolina, benzoxatiano, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, perhidrobenzotiazol, dihidrobencimidazol, perhidrobencimidazol, dihidrobenzazepina, tetrahidrobenzazepina, dihidrobenzodiazepina, tetrahidrobenzodiazepina, benzodioxepano, dihidrobenzoxazepina, tetrahidrobenzoxazepina, dihidrocarbazol, tetrahidrocarbazol, perhidrocarbazol, dihidroacridina, tetrahidroacridina, perhidroacridina, dihidrodibenzofurano, dihidrodibenzotiofeno, tetrahidrodibenzofurano, tetrahidrodibenzotiofeno, perhidrodibenzofurano, perhidrodibenzotiofeno, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, dioxaindano, benzodioxano, cromano, benzoditiolano y benzoditiano. En este caso, sustituyentes de anillo heterociclico tienen el mismo significado que el sustituyente anteriormente mencionado en quot;anillo carbociclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot;. Pueden sustituirse de uno a cuatro de estos sustituyentes opcionales en la posicion sustituible. Sustituyente en quot;hidroxilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot;, quot;tiol opcionalmente con un(os) sustituyente(s)" y quot;amino opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; como sustituyente significa alquilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s) (tiene los mismos significados que el quot;alquilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; anteriormente mencionado), anillo carbociclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s) (tiene los mismos significados que el quot;anillo carbociclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; anteriormente mencionado), anillo heterociclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s) (tiene los mismos significados que el anillo heterociclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s) anteriormente mencionado), alquilsulfonilo (alquilsulfonilo C1-4, tal como metilsulfonilo y etilsulfonilo), (anillo heterociclico)-sulfonilo ((anillo heterociclico C6-10)-sulfonilo, tal como fenilsulfonilo) y acilo. En este caso, acilo significa (1) alquilcarbonilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), (2) alquenilcarbonilalquilcarbonilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), (3) alquinilcarbonil-alquilcarbonilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), (4) (anillo carbociclico)-carbonil-alquilcarbonilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s) y (5) (anillo heterociclico)-carbonil-alquilcarbonilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s). Pueden sustituirse de uno a cuatro de estos sustituyentes opcionales en la posicion sustituible. Alquilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s) en quot;alquilcarbonilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; tiene los mismos significados que el quot;alquilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; anteriormente mencionado. Alquenilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s) en quot;alquenilcarbonilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; tiene los mismos significados que el quot;alquenilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; anteriormente mencionado. Alquinilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s) en quot;alquinilcarbonilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; tiene los mismos significados que el quot;alquinilcarbonilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; anteriormente mencionado. Anillo carbociclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s) en quot;carbociclico carbonilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; tiene los mismos significados que el quot;carbociclico carbonilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; anteriormente mencionado. Anillo heterociclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s) en quot;(anillo heterociclico)-carbonilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; tiene los mismos significados que el quot;(anillo heterociclico)-carbonilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; anteriormente mencionado. quot;Carbamoilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; como sustituyente significa carbamoilo sin sustituyente, N-mono-(alquil C1-4)-carbamoilo (tal como N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N-propilcarbamoilo, N-isopropilcarbamoilo y N-butilcarbamoilo), N,N-di-(alquil C1-4)-carbamoilo (tal como N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N,N-dipropilcarbamoilo y N, N
dibutilcarbamoilo), 1-piperidilcarbonilo. quot;Sulfamoilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s)quot; coma sustituyente significa sulfamoilo sin sustituyente, N-mono-(alquil C1-4)-sulfamoilo (tal coma N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, Npropilsulfamoilo, N-isopropilsulfamoilo y N-butilsulfamoilo), N,N-di-(alquil C1-4)-sulfamollo (tal coma N,Ndimetilsulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo, N,N-dipropilsulfamoilo y N,N-dibutilsulfamoilo).
5 Enla memoria descriptiva, sustituyente de cadena significa alquilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), alquenilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), alquinilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s). En concreto, alquilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s) o alquenilo opcionalmente can un(os) sustituyente(s), alquinilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s) indicado coma quot;sustituyentequot; en el anillo ciclico opcionalmente con un(os) sustituyente(s) representado por B.
10 B es un grupo ciclico seleccionado de benceno, piridina, oxazol, tiofeno, furano o pirimidina, y preferiblemente benceno o piridina.
El anillo carbociclico B es preferiblemente un anillo carbociclico con al menos 2 sustituyentes y mas preferiblemente
(en el que todos los simbolos tienen los misrnos significados que los anteriormente mencionados). De manera 15 adicionalmente preferible
Fill
in. 7R15 (R' lp
(en el que todos los simbolos tienen los mismos significados que los anteriormente mencionados),
R15 11
(en el que todos los simbolos tienen los mismos significados que los anteriormente mencionados), R17
1/...
r (R15)p
R15
(en el que todos los simbolos tienen los mismos significados que los anteriormente mencionados), R17
1
(R16)p
(en el que todos los simbolos tienen los mismos significados que los anteriormente mencionados), o R18
Rig
(en el que todos los simbolos tienen los mismos significados que los anteriormente mencionados).
El anillo heterociclico B es preferiblemente un anillo heterociclico con al menos 2 sustituyentes y mas
5 preferiblemente
13
(en el que todos los simbolos tienen los mismos significados que los anteriormente mencionados).
X es un enlace sencillo.
Y es carbonilo o tiocarbonilo.
10 Zes -NH-.
R1 como sustituyente de A es preferiblemente un alquilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s) y mas preferiblemente metilo sustituido con anillo heterociclico, etoximetilo, isopropilo, n-butilo, 3-metilbutilo, 1-etilpropilo, 2etilbutilo, ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo.
R2 es hidroxilo.
15 R11 es preferiblemente alquilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), hidroxilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), amino opcionalmente con un(os) sustituyente(s), alcoxicarbonilo, ciano o atom° de halOgeno y mas preferiblemente trifluorometilo, fenoxilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), ciclohexiloxilo, ciano, atom° de
flOor o atom° de cloro.
R12 es
preferiblemente alquilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), hidroxilo opcionalmente con un(os)
20 sustituyente(s), amino opcionalmente con un(os) sustituyente(s), alcoxicarbonilo, ciano o atom° de halOgeno y mas preferiblemente trifluorometilo, fenoxilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), ciclohexiloxilo, ciano, atom° de flOor o atom° de cloro.
preferiblemente alquilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), hidroxilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), amino opcionalmente con un(os) sustituyente(s), alcoxicarbonilo, ciano o atom° de halogen° y mas 25 preferiblemente trifluorometilo, fenoxilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), ciclohexiloxilo, ciano, atom° de
flOor o atom° de cloro.
R13 es
R14 es preferiblemente alquilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), hidroxilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), amino opcionalmente con un(os) sustituyente(s), alcoxicarbonilo, ciano o atom° de halogen° y mas preferiblemente trifluorometilo, fenoxilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), ciclohexiloxilo, ciano, atom° de
30 flOor o atom° de cloro.
R15 es preferiblemente alquilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), hidroxilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), amino opcionalmente con un(os) sustituyente(s), alcoxicarbonilo, ciano o atom° de halogen° y mas preferiblemente trifluorometilo, fenoxilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), ciclohexiloxilo, ciano, atom° de flOor o atom° de cloro.
35
R es preferiblemente alquilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), hidroxilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), amino opcionalmente con un(os) sustituyente(s), alcoxicarbonilo, ciano o atom° de halOgeno y mas preferiblemente trifluorometilo, fenoxilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), ciclohexiloxilo, ciano, atom° de fluor o atom° de cloro.
R17 es preferiblemente hidroxilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), amino opcionalmente con un(os)
sustituyente(s), alcoxicarbonilo o ciano y mas preferiblemente fenoxilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), ciclohexiloxilo o ciano.
R19 es preferiblemente hidroxilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), amino opcionalmente con un(os) sustituyente(s), alcoxicarbonilo o ciano y mas preferiblementefenoxilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s),
ciclohexiloxilo o ciano.
R19 es preferiblemente hidroxilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), amino opcionalmente con un(os) sustituyente(s), alcoxicarbonilo o ciano y mas preferiblemente fenoxilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), ciclohexiloxilo o ciano.
Rai es
preferiblemente hidroxilo opcionalmente con un(os)sustituyente(s), amino opcionalmente con un(os) sustituyente(s), alcoxicarbonilo o ciano y mas preferiblemente fenoxilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), ciclohexiloxilo o ciano.
r es preferiblemente 0 o un ni.imero entero de 1 a 2 y mas preferiblemente 0.
m es preferiblemente 0 o un nOmero entero de 1 a 2 y mas preferiblemente 0.
G es preferiblemente atom° de carbono, atom° de nitrogen° o atom° de oxigeno y mas preferiblemente atom° de carbono o atom° de nitrOgeno.
p es preferiblemente 0 0 1 y mas preferiblemente 0.
q es preferiblemente un nCimero entero de 1 a 2 y mas preferiblemente 1.
En la presente invenciOn, se incluyen todos los is6meros a menos que se especifique lo contrario. Por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquileno, alquenileno, alquinileno incluyen los lineales o ramificados.
Ademas, tambien se incluyen en la presente invencion isomeros con doble enlace, anillo, anillo condensado (isomer° E, Z, cis, trans), isomeros generados a partir de atomo(s) de carbono asimetricos (isOmero R, S, alfa, beta, enantiOmero, diastereornero), isomer° opticamente activo (isomer° D, L, d, 1), compuestos polares generados mediante separacion cromatografica (compuesto mas polar, compuesto menos polar), compuestos en equilibrio, isamero rotacional, mezclas de los mismos a una razon intencionada y mezclas racemicas.
Los compuestos representados por la formula (I) pueden convertirse en las sales farmaceuticamente aceptables mediante medios convencionales. Como sales farmaceuticamente aceptables, se prefieren sales solubles en agua.
Las sales farmaceuticamente aceptables en el compuesto de la presente invencion incluyen, por ejemplo; sales de metales alcalinos (tales como potasio, sodio y litio), sales de metales alcalinoterreos (tales como calcio y magnesio), sales de amonio (tal como sales de tetrametilamonio y sales de tetrabutilamonio), sales de aminas organicas (tales como trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroxilmetil)metilamina, lisina, arginina y N-metil-D-glucamina), sales de adicion de acid° (por ejemplo, sales de acid° inorganic° (tal como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato y nitrato) y sales de acid° organic° (tal como acetato, trifluoroacetato, lactato, tartrato, oxalato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, isetionato,
glucuronato y gluconato)).
En la presente invencion, las sales farmaceuticamente aceptables incluyen solvato o solvatos de sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinoterreos, sales de amonio, sales de amina organic,a o sales de adiciOn de acid° en los compuestos anteriormente mencionados en la presente invencion.
Se prefieren disolventes no toxicos y solubles en agua. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, hidratos y disolventes de los alcoholes (tales como etanol).
Procedimientos para la preparacion del compuesto de la presente invenciOn:
El compuesto de la presente invencion representado por la formula (I) puede prepararse mediante los siguientes procedimientos y los procedimientos mostrados en los ejemplos. Adernas, pueden usarse componentes como sales en cada uno de los siguientes procedimientos para la preparacion. Como estas sales, se usan las sales descritas
como sales farmaceuticamente aceptables en la fOrmula (1) anteriormente mencionada.
Un compuesto representado por la formula (1-1):
(Al)
I ( I -1 )
(en la que A1 es un anillo heterociclico que contiene nitrOgeno; W es oxigeno o azufre; R20° es hidrogeno; y otros simbolos tienen los mismos significados que los anteriormente mencionados) puede prepararse mediante los siguientes procedimientos.
Un compuesto representado por la fOrmula (1-1) puede prepararse sometiendo a una reaccion un compuesto representado por la formula (III);
(en la que A1-1 tiene los mismos significados que A1, y carboxilo, hidroxilo, amino o tiol que comprenden los grupos representados por A, si es necesario, estan protegidos con un grupo protector) con un compuesto representado 10 porla fOrmula (IV);
Fr"
1 -B1 ( I V )
y
R200-1
(en la que L es un grupo saliente (tal como halOgeno o imidazolilo y similares), B1 tienen los mismos 01 .-.200-1,
significados que B y R2 °, y carboxilo, hidroxilo, amino o tiol que contienen los grupos representados por B y si es necesario, estan protegidos con un grupo protector. Otros simbolos tienen los mismos significados que los 15 anteriormente mencionados), seguido opcionalmente por una reaccion de desprotecciOn.
Se Ileva a cabo una reacci6n de un compuesto representado por la formula (111) con un compuesto representado por la formula (IV) mediante los siguientes procedimientos. Por ejemplo, se hace reaccionar un compuesto representado por la fOrmula (111) con un compuesto representado por la formula (IV) en un disolvente organic° (tal como cloroformo, diclorometano, dietil &ter, tetrahidrofurano y similares) en presencia de una base (tal como piridina,
20 trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina y similares) a una temperatura de 0°C a la temperatura de reflujo.
Ademas, se hace reaccionar un compuesto representado por la fOrmula (111) con un compuesto representado por la
formula (IV) en un disolvente organic° (tal como dioxano, tetrahidrofurano, dietil eter y similares) usando una
disolucion acuosa alcalina (tal como disoluciOn acuosa de bicarbonato de sodio o disoluciOn de hidr6xido de sodio y
25 similares) a una temperatura de 0°C a la temperatura de reflujo.
La reacciOn de desprotecciOn de un grupo protector para carboxilo, hidroxilo, amino o tiol se conoce e incluye;
(1)
hidrOlisis alcalina,
(2)
reaccion de desproteccion en condiciones acidas,
(3)
reacci6n de desproteccion mediante hidrogenolisis,
30 (4) reaccion de desprotecciOn de un grupo sililo,
(5)
reaccion de desproteccion usando metales,
(6)
reaccion de desprotecci6n usando complejos de metales y similares.
Estos metodos se describen en concreto de la siguiente manera.
(1) La reacci6n de desprotecciOn mediante hidrolisis alcalina se Ileva a cabo, por ejemplo, en un disolvente organic° 35 (tal como metanol, tetrahidrofurano o dioxano y similares) usando un hidr6xido de un metal alcalino (tal como
hidroxido de sodio, hidrOxido de potasio o hidroxido de litio y similares), un hidrOxido de metal alcalinoterreo (tal como hidrOxido de bario o hidroxido de calcio y similares), un carbonato (tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio y similares), una disolucion acuosa de los mismos o una mezcla de los mismos a una temperatura de 0 a 40°C.
(2)
La reacciOn de desproteccion en condiciones acidas se Ileva a cabo, por ejemplo, en un disolvente organic° (tal como diclorometano, cloroformo, dioxano, acetato de etilo o anisol y similares) en presencia o ausencia de 2,2,2trifluoroetanol en un acid° organic° (tal como acid° acetic°, acid° trifluoroacetico, acid° metanosulfonico o p-tosilato y similares), un acid° inorganic° (tal como acid° clorhidrico o acid° sulfuric° y similares) o una mezcla de los mismos (tales como bromuro de hidrogeno/acido acetic° y similares) a una temperatura de 0 a 100°C.
(3)
La reaccion de desproteccion mediante hidrogenolisis se Ileva a cabo, por ejemplo, en un disolvente (tal como eteres (tales como tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o dietil eter y similares), alcoholes (tales coma metanol o etanol y similares), bencenos (tales como benceno o tolueno y similares), cetonas (tales coma acetona o metil etil cetona y similares), nitrilos (tales como acetonitrilo y similares), amidas (tales como dimetilformamida y similares), agua, acetato de etilo, acid° acetic° o un disolvente mixto de al menos dos de estos y similares) en presencia de un
catalizador (tal coma paladio-carbono, negro de paladio, hidroxido de paladio-carbono, &id° de platino o niquel Raney y similares) bajo una atm6sfera de hidrogeno a presi6n normal o con presurizacion, o en presencia de formiato de amonio a una temperatura de 0 a 200°C.
(4) La reacci6n de desprotecciOn de un grupo sililo se Ileva a cabo, por ejemplo, en un disolvente organic° miscible
con agua (tal coma tetrahidrofurano o acetonitrilo y similares) usando fluoruro de tetrabutilamonio a una temperatura de0 a 40°C.
(5) La reacciOn de desproteccion usando metales se Ileva a cabo, por ejemplo, en un disolvente acid° (acido acetic°, disolucion tampon a pH 4,2-7,2 o una mezcla de una disolucion de los mismos y un disolvente organic° de tetrahidrofurano y similares) en presencia de polvo de zinc, si es necesario con sonicacion, a una temperatura de 0 a 40°C.
(6) La reaccion de desprotecci6n usando complejos de metales se Ileva a cabo, por ejemplo, en un disolvente organic° (tal como diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetonitrilo, dioxano, etanol y similares), agua o una mezcla de los mismos, en presencia de un reactivo de trampa (tal como hidruro de tributilestarlo, trietilsilano, dimedona, morfolina, dietilamina, pirrolidina y similares), un acid° organic° (acid° acetic°, acid° formic°, acid° 2-etil-hexanoico y similares) y/o sales de acid° organic° (tales coma 2-etilhexanoato de sodio, 2
etilhexanoato de potasio y similares), en presencia o ausencia de un reactivo de fosfina (tal como trifenilfosfina y similares), usando complejos de metales (tales como tetrakistrifenilfosfina-paladio (0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de paladio (II), cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio (II) y similares) a una temperatura de 0 a 40°C.
Ademas, la reacci6n de desproteccion, excepto por los procedimientos anteriormente mencionados, puede Ilevarse a cabo, por ejemplo, mediante el procedimiento descrito en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York, 1999.
El grupo de proteccion para carboxilo incluye metilo, etilo, alilo, t-butilo, tricloroetilo, bencilo (Bn), fenacilo, pmetoxibencilo, tritilo, 2-clorotritilo o un portador de fase solida unido de una estructura del mismo y similares.
El grupo de proteccion para hidroxilo incluye metilo, etilo, metoximetilo (MOM), 1-etoximetilo (EE), metoxietoximetilo
(MEM), 2-tetrahidropiranilo (THP), trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), t-butildimetilsililo (TBDMS), t-butildifenilsililo (TBDPS), acetilo (Ac), pivalolla, benzoilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo, aliloxicarbonilo (Alloc), 2,2,2tricloroetoxicarbonilo (Troc) y similares.
El grupo de proteccion de amino incluye benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo (Alloc), 1-metil-1-(4bifenil)etoxicarbonilo (Bpoc), trifluoroacetilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo, benciloximetilo (BOM), 2-(trimetilsiliDetoximetilo (SEM) y similares.
El grupo de protecci6n de tiol incluye bencilo, metoxibencilo, metoximetilo (MOM), 2-tetrahidropiranilo (THP), difenilmetilo, acetilo (Ac) y similares.
El grupo de proteccion para carboxilo, hidroxilo, amino o tiol no este particularmente limitado a los grupos anteriormente mencionados, siempre que pueda dejarse fad y selectivamente. Par ejemplo, pueden usarse los
descritos en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York, 1999.
Tal coma entienden facilmente los expertos en la tecnica, un compuesto objeto de la presente invenciOn puede producirse facilmente usando una reaccion de desproteccion diferente dependiendo del uso.
El compuesto representado par la formula (1-1) tambien puede producirse sometiendo un compuesto representado par la formula (V):
A1-1
N L (V)
(en la que todos los simbolos tienen los mismos significados que los anteriormente mencionados) y un compuesto representado por la formula (VI):
7200-1
( V I )
HN
B1
5 (en la que todos los simbolos tienen los mismos significados que los anteriormente mencionados) a una reacci6n, seguido por reacci6n de desprotecci6n de un grupo protector, si es necesario.
Se Ileva a cabo una reaccion de un compuesto representado por la fOrmula (V) con un compuesto representado por la formula (VI) mediante el siguiente procedimiento. Por ejemplo, se hace reaccionar un compuesto representado por la fOrmula (V) con un compuesto representado por la formula (VI) en presencia de una base (tal como piridina,
10 trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina y similares) en un disolvente organic° (tal como cloroformo, diclorometano, dietil eter, tetrahidrofurano y similares) a una temperatura de 0°C a la temperatura de reflujo.
0, puede hacerse reaccionar un compuesto representado por la formula (V) con un compuesto representado por la fOrmula (VI) en un disolvente organic° (tal como dioxano, tetrahidrofurano, dietil eter y similares) usando una 15 disolucion acuosa alcalina (tal como disoluciOn acuosa de bicarbonato de sodio o disolucion de hidroxido de sodio y similares) a una temperatura de 0°C a la temperatura de reflujo.
La reacci6n de desprotecci6n de un grupo protector puede Ilevarse a cabo de la misma manera que la anteriormente mencionada.
Tambien puede producirse el compuesto representado por la fOrmula (1-1) sometiendo un compuesto representado 20 porla fOrmula (111), un compuesto representado por la formula (VI) y un compuesto representado por la fOrmula (VII):
L L
( V I I )
(en la que todos los simbolos tienen los mismos significados que los anteriormente mencionados) a una reacciOn, seguido por reaccion de desproteccion de un grupo protector, si es necesario.
Se Ileva a cabo una reacci6n de un compuesto representado por la formula (111), un compuesto representado por la
25 formula (VI) con un compuesto representado por la fOrmula (VII), por ejemplo, en un disolvente organic° (tal como acetato de etilo, cloroformo, diclorometano, dietil eter, tetrahidrofurano, benceno, tolueno y similares) o sin un disolvente, en presencia de un compuesto representado por la fOrmula (111), un compuesto representado por la fOrmula (VI) y un compuesto representado por la formula (VII) (tal como un compuesto de fosgeno (tal como fosgeno, tiofosgeno, trifosgeno (carbonato de bis(triclorometilo)) y similares), un compuesto de imidazol (tal como
30 CDI (carbonildiimidazol), TCDI (tiocarbonildiimidazol) y similares) y una base (tal como piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina y similares) a una temperatura de -20°C a la temperatura de reflujo.
Se prefiere Ilevar a cabo esta reaccion en presencia de un gas inerte en condiciones anhidras.
La reacciOn de desproteccion de un grupo protector puede Ilevarse a cabo de la misma manera que la anteriormente 35 mencionada.
Tambien pueden producirse los compuestos de la presente invenciOn sometiendo un compuesto representado por la formula (111) y un compuesto representado por la fOrmula (VIII);
W=C=N B1 (VIII)
a una reacci6n, seguido por reacci6n de desproteccion de un grupo protector, si es necesario.
Puede Ilevarse a cabo una reaccion de un compuesto representado por la formula (III) con un compuesto representado por la formula (VIII) en un disolvente organic° (tal como tolueno, benceno, xileno, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, dietil eter, 1,2-dicloroetano y similares) a una temperatura de 0°C a la temperatura de reflujo.
Seprefiere Ilevar a cabo esta reacci6n en presencia de un gas inerte en condiciones anhidras.
La reaccion de desproteccion de un grupo protector puede Ilevarse a cabo de la misma manera que la anteriormente mencionada.
Los compuestos representados por las formulas (III), (IV), (V), (VI), (VII) y (VIII) se conocen en si mismos o pueden producirse facilmente mediante metodos conocidos, por ejemplo, los descritos en Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations.
Los compuestos de la presente invenciOn pueden producirse usando ejemplos descritos en la presente memoria descriptiva o usando metodos conocidos, por ejemplo, los metodos combinados descritos en Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations.
En cada reaccion en la presente memoria descriptiva, tal como queda claro para los expertos en la tecnica, puede Ilevarse a cabo una reacciOn con calentamiento usando un ban° de agua, ban° de aceite, ban° de arena o con microondas.
En cada reacci6n en la presente memoria descriptiva, puede Ilevarse a cabo una reaccion usando un reactivo soportado por fase solida soportado en un polimero alto (tal como poliestireno, poliacrilamida, polipropileno y polietilenglicol).
En cada reacciOn en la presente memoria descriptiva, puede purificarse un producto de reaccion mediante un metodo de purificacion general, por ejemplo, destilacion a presion normal o reducida, cromatografia de liquidos de alta velocidad usando gel de silice o silicato de magnesia, cromatografia en capa fina, resina de intercambio ionic°, resina eliminadora o cromatografia en columna, lavado, recristalizacion o similares. Puede Ilevarse a cabo la purificaciOn en cada reacci6n o tras completarse varias reacciones.
Los compuestos de la presente invencion son Utiles coma agente terapeutico y/o de prevencion para una enfermedad debida a constriccion o vasodilatacion de vasos sanguineos, par ejemplo, trastorno espasmodico cerebrovascular tras hemorragia subaracnoide o accidente cerebrovascular, trastorno espasmodico cardiovascular, hipertension, enfermedad renal, infarto cardiaco, angina cardiaca, arritmia, facilitacion de la tension arterial portal implicada en cirrosis hepatica y varicosidad implicada en cirrosis hepatica. Adernas, la hipertensiOn incluye, par
ejemplo, insuficiencia cardiaca, hipertension implicada en complicacion de diabetes, nefropatia e hipertension secundaria.
[Toxicidad]
La toxicidad del compuesto usado en la presente invenciOn es baja y se confirmo que era lo bastante seguro para su uso coma agente farmaceutico.
Disponibilidad industrial
[AplicaciOn para productos farmaceuticos]
El compuesto de la presente invencion se une especificamente a EDG-5 e indica acci6n antagonista, par tanto se espera que sea util en el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad debida a constriccion o vasodilatacion de vasos sanguineos provocada a traves de EDG-5 mediante SIP. En particular, el compuesto es 'Ail para un agente terapeutico y/o de prevenciOn para una enfermedad debida a constricciOn de vasos sanguineos, par ejemplo, trastorno espasm6dico cerebrovascular tras hemorragia subaracnoide o accidente cerebrovascular, trastorno espasmodico cardiovascular, hipertension, enfermedad renal, infarto cardiaco, angina cardiaca, arritmia, facilitacion de la tensiOn arterial portal implicada en cirrosis hepatica y varicosidad implicada en cirrosis hepatica. Ademas, la hipertension incluye, por ejemplo, insuficiencia cardiaca, hipertensiOn implicada en complicacion de diabetes,
nefropatia e hipertensiOn secundaria.
0, el compuesto es Citil en el tratamiento y/o la prevencion de fibrosis pulmonar, fibrosis hepatica, fibrosis renal, asma, nefropatia, diabetes e hiperlipidemia.
El compuesto de la presente invencion se administra normalmente a la totalidad o a una parte local de un cuerpo humano por via oral o par via parenteral.
Ademas, en la presente invencion, el connpuesto de la invencion puede administrarse en combinacion con otros farmacos con el fin de;
(1)
complementar y/o potenciar el efecto de prevenciOn y/o tratamiento del compuesto,
(2)
mejorar la dinamica y absorcion del compuesto y reducir la dosis, y/o
(3)
aliviar el efecto secundario del compuesto.
La combinaci6n de farmacos puede administrarse por separado. Cuando se administran independientemente,
pueden administrarse simultaneamente o con un periodo de retardo. La administracion con un periodo de retardo incluye el metodo de administrar el compuesto de la invenciOn antes que farmacos y viceversa; pueden administrarse por la misma via o no.
Los farmacos de combinaci6n anteriores tienen un efecto sobre cualquier efecto de prevencion y/o tratamiento de enfermedad del compuesto de la invencion que se complementa y/o potencia.
Otros agentes para compensar y/o potenciar el efecto de prevencion y/o tratamiento del modulador de EDG-5 sobre la hipertensiOn incluyen un antagonista de calcio, un antagonista de la angiotensina II, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un agente diuretic°, un inhibidor de la fosfodiesterasa 4, prostaglandinas
(denominadas a continuacion en el presente documento quot;PGquot;) o un antagonista de aldosterona.
Otros agentes para compensar y/o potenciar el efecto de prevencion y/o tratamiento de los compuestos de la
invenciOn sobre enfermedad renal incluyen un esteroide, un inhibidor de la fosfodiesterasa 4, un farmaco antiinflamatorio no esteroideo, un inhibidor de la tromboxano sintetasa, un antagonista de receptor de leucotrieno, un antagonista de la angiotensina II, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un agente diuretic° o PG.
Otros agentes para compensar y/o potenciar el efecto de prevenciOn y/o tratamiento de los compuestos de la invenciOn sobre trastorno espasmodico cerebrovascular, trastorno espasmodico cardiovascular o similares tras
hemorragia subaracnoide o accidente cerebrovascular incluyen un antagonista de calcio, un agente trombolitico, un antagonista de receptor de leucotrieno, un antagonista de endotelina, una sustancia antioxidante, un eliminador de radicales, un inhibidor de PARP, un agente de mejora funcional de astrocitos o un vasodilatador.
Otros agentes para compensar y/o potenciar el efecto de prevencion y/o tratamiento de los compuestos de la invenciOn sobre fibrosis incluyen un esteroide, un retinoide o una pirfenidona.
El antagonista de calcio incluye nifedipino, clorhidrato de benidipino, clorhidrato de diltiazem, clorhidrato de verapamilo, nisoldipino, nitrendipino, clorhidrato de bepridil, besilato de amlodipino y clorhidrato de lomerizina.
El antagonista de la angiotensina II incluye losartan, candesartan, valsartan, irbesartan, olmesartan y telmesartan.
El inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina incluye alacepril, clorhidrato de imidapril, clorhidrato de quinapril, clorhidrato de temocapril, clorhidrato de delapril, clorhidrato de benazepril, captoril, trandolapril, perindoprilerubumina, maleato de enalapril y lisinopril.
El farmaco diuretic° incluye manitol, furosemida, acetazolamida, diclofenamida, metazolamida, triclormetiazida, mefrusida, espironolactona y aminofilina.
El inhibidor de la fosfodiesterasa 4 incluye rolipram, cilomilast, Bay19-8004, NIK-616, roflumilast (BY-217), cipamfilina (BRL-61063), atizoram (CP-80633), SCH-351591, YM-976, V-1 1294A, P0-168787, 0-4396 e IC-485.
Las PG incluyen un agonista de receptor de PG y un antagonista de receptor de PG.
El receptor de PG incluye un receptor de PGE (EP1, EP2, EP3, EP4), un receptor de PGD (DP, CRTH2), un receptor de PGF (FP), un receptor de PGI (IP) y un receptor de TX (TP).
El antagonista de aldosterona incluye drospirenona, metirapona, canrenoato de potasio, canrenona, eplerenona y ZK-91857.
Elinhibidor de la tromboxano sintetasa incluye clorhidrato de ozagrel e imitrodast sodico.
El agente trombolitico incluye alteplasa, uroquinasa, tisoquinasa, nasaruplasa, activador de plasminogen° tisular, pamiteplasa y monteplasa.
El esteroide incluye como medicamento interno o disolucion inyectable, por ejemplo, acetato de cortisone, hidrocortisona, fosfato sOdico de hidrocortisona, succinato sodico de hidrocortisona, acetato de fludrocortisona,
prednisolona, acetato de prednisolona, succinato sodico de prednisolona, butilacetato de prednisolona, fosfato sodico de prednisolona, acetato de halopredona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato sodico de metilprednisolona, triamcinolona, acetato de triamcinolona, acetonido de triamcinolona, dexametasona, acetato de dexametasona, fosfato sodico de dexametasona, palmitato de dexametasona, acetato de parametasona y betametasona.
El farmaco antiinflamatorio no esteroideo incluye sasapirina, acid° salicilico de sodio, aspirina, combinaciones de
aspirina-dialminato, diflunisal, indometacina, suprofeno, ufenamato, dimetil-isopropil-azuleno, bufexamaco, felbinaco, diclofenaco, tolmetina sodica, clinoril, fenbufeno, napumetona, proglumetacina, indometacine-fernesilo, acemetacina, maleato de proglumetacina, amfenaco sodico, mofezolaco, etodolaco, ibuprofeno, ibuprofeno-piconol, naproxeno, flurbiprofeno, flurbiprofeno-axetilo, ketoprofeno, fenoprofeno calcico, tiaprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, 5 loxoprofeno sodico, alminoprofeno, zaltoprofeno, acid° mefenamico, acid° mefenamico de aluminio, acid° tolfenamico, floctafenina, ketofenilbutazona, oxifenbutazona, piroxicam, tenoxicam, ampiroxicam, pomada Napageln, epirizol, clorhidrato de tiaramida, clorhidrato de tinoridina, emorfazona, sulpirina, migrenina, Saridon, Sedes G, Amipylo N, sorbona, derivados de pilina para preparaciones contra la tos y el resfriado, acetaminofen, fenacetina, mesilato de dimetotiazina, combinaciones de simetrida y derivados distintos de pilina para preparaciones contra la
10 tos y el resfriado.
La preparaci6n de ergotamina incluye mesilato de dihidroergotamina y tartrato de ergotamina.
El agonista de serotonina incluye sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan, rizatriptan, eletriptan, almotriptan y frovatriptan.
El eliminador de radicales incluye Radicut.
15 El agente de mejora funcional de astrocitos incluye ONO-2506.
La proporci6n en peso del compuesto de la invenciOn y otros farmacos no este particularmente limitada.
Pueden administrarse en combined& dos o mas de otros farmacos arbitrarios.
La dosis del compuesto de la invencion depende de la edad, el peso y el sintoma del paciente, el valor de recuperacion, el metodo de administracion y el tiempo de tratamiento. Sin embargo, en la practice el compuesto de
20 la invencion se administra por via oral una o varies veces al dia cada una en una cantidad de desde 100 H.g hasta 1000 mg por adulto, por via parenteral una o varies veces al dia cada una en una cantidad de desde 50 pg hasta 500 mg por adulto o se administra de manera continua en la vena durante de 1 hora a 24 horas al dia.
El compuesto de la invencion, o el farmaco de combined& con compuesto de la invencion y el otro farmaco, puede administrarse en la composiciOn de, por ejemplo, composiciones solidas o composiciones liquidas cada una para
25 administracion oral o inyecciones, composiciones para uso externo, supositorios, soluciones oftalmicas e inhaladores.
Las composiciones solidas para administracion oral incluyen comprimidos preparados por compresion, pastillas, capsules, polvos y granulos. Las capsules incluyen capsules duras y capsules blandas.
En tales composiciones solidas, se usa(n) uno o mas del/de los principio(s) activo(s) tal cual, o se use(n) para
30 prepararse de manera habitual mezclado(s), por ejemplo, con diluyentes (tales como lactose, manitol, glucose, celulosa microcristalina y almidon), aglutinante (tal como hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona y metasilicatoaluminato de magnesio), agentes disgregantes (tales como glicolato calcico de celulosa), agentes lubricantes (tales como estearato de magnesio), estabilizantes, agentes adyuvantes para disolver (tales como acid° glutamico y acid° aspartico). Los comprimidos o las pastillas pueden recubrirse, si es necesario, con agentes de recubrimiento (tales
35 como azOcar, gelatine, hidroxipropilcelulosa y ftalato de hidroxipropilcelulosa) o pueden recubrirse con dos o mas peliculas. Adernas, se incluyen capsules de materiales absorbibles tales como gelatine.
Las composiciones liquidas para administracion oral incluyen emulsiones, disoluciones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. En tales composiciones, se disuelve(n), suspende(n) o emulsiona(n) uno o mas principio(s) activo(s) en un diluyente inerte comunmente usado (por ejemplo, agua purificada, etanol y disolucion
40 mixta de los mismos). Ademas, tales composiciones liquidas tambien pueden contener agentes humectantes o agentes de suspension, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes perfumantes, agentes tamponantes y agentes conservantes.
Las formulaciones de uso externo para administracion parental incluyen, por ejemplo, pomadas, agentes en gel, agentes en crema, cataplasmas, agentes adhesivos, linimentos, agentes de pulverized& en aire, inhaladores,
45 agentes de pulverizaciOn, agentes de aerosol, soluciones oftalmicas y colirios. Estas incluyen uno o mas principio(s) activo(s) y se preparan mediante metodos conocidos o mediante la prescripcion usada normalmente.
Las pomadas se preparan mediante metodos conocidos o mediante la prescripciOn usada normalmente. Por ejemplo, puede(n) mezclarse o disolverse uno o mas del/de los principio(s) activo(s) en la base y prepararse. Las bases de pomada se seleccionan de las que se conocen o se usan normalmente. Se usan soles o dos o mas 50 mezcladas que se seleccionan, por ejemplo, de acid° graso superior o ester de acid° graso superior (tal como acido adipico, acid° miristico, acid° palmitico, acido estearico, acid° oleico, ester adipico, ester miristico, ester palmitico, ester estearico y ester oleico), ceras (tales como, cera de abejas, cera de ballena y ceresina), tensioactivo (tal como fosfato de alquil eter de polioxietileno), alcohol superior (tal como cetanol, alcohol estearilico y alcohol cetoestearilico), aceite de silicio (tal como dimetilpolisiloxano), hidrocarburos (tales como vaselina hidrofila, vaselina 55 blanca, lanoline puriflcada y petrolato), glicoles (tales como etilenglicol, dietilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol y
macrogol), aceite vegetal (tal como aceite de ricino, aceite de olive, aceite de sesamo y trementina), aceite animal (tal como aceite de vison, aceite de yema de huevo, escualano y escualeno), agua, promotor de la absorcion e inhibidor de la irritacion. Ademas, pueden incluir humectante, conservante, estabilizante, sustancia antioxidante y agente saborizante.
Los geles se preparan mediante metodos conocidos o mediante la prescripci6n usada normalmente. Por ejemplo, puede(n) disolverse uno o mas del/de los principio(s) activo(s) en la base y prepararse. Las bases de gel se seleccionan de las que se conocen o se usan normalmente. Se usan soles o dos o mas mezcladas que se seleccionan, por ejemplo, de alcohol inferior (tal como etanol y alcohol isopropilico), agente gelatinizante (tal como carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y etilcelulosa), agente neutralizante (tal como
trietanolamina y diisopropanolamina), tensioactivo (tat como fosfato de alquil eter de polioxietileno), gomas, agua, promotor de la absorci6n e inhibidor de la irritacion. Adernas, pueden incluir conservante, sustancia antioxidante y agente saborizante.
Los agentes en crema se preparan mediante metodos conocidos o mediante la prescripcion usada normalmente. Por ejemplo, puede(n) disolverse o emulsionarse uno o mas del/de los principio(s) activo(s) en la base y prepararse. Las bases de agentes en crema se seleccionan de las que se conocen o se usan normalmente. Se usan soles o dos
o mas mezcladas que se seleccionan, por ejemplo, de ester de acid° graso superior, alcohol inferior, hidrocarburos, alcohol polihidroxilado (tat como propilenglicol y 1,3-butilenglicol), alcohol superior (tat como 2-hexildecanol y cetanol), agente emulsionante (tal como alquil eteres de polioxietileno y esteres de acid° graso), agua, promotor de la absorcion e inhibidor de la irritaciOn. Adernas, pueden incluir conservante, sustancia antioxidante y agente
saborizante.
Las cataplasmas se preparan mediante metodos conocidos o mediante la prescripcion usada normalmente. Por ejemplo, puede(n) disolverse uno o mas del/de los principio(s) activo(s) en la base para convertirse en pastas, aplanarse y recubrirse sobre los soportes, y prepararse. Las bases de cataplasmas se seleccionan de las que se conocen o se usan normalmente. Se usan soles o dos o mas mezcladas que se seleccionan, por ejemplo, de
espesante (tal como poli(acido acrilico), polivinilpirrolidona, goma arabiga, almidOn, gelatine y metilcelulosa), humectante (tal como urea, glicerina y propilenglicol), carga (tal como caolin, Oxido de zinc, talco, calcio y magnesio), agua, agente solubilizante, adhesivo e inhibidor de la irritacion. Ademas, pueden incluir conservante, sustancia antioxidante y agente saborizante.
Los agentes adhesivos se preparan mediante metodos conocidos o mediante la prescripci6n usada normalmente.
Por ejemplo, puede(n) disolverse uno o mas del/de los principio(s) activo(s) en la base para convertirse en pastas, aplanarse y recubrirse sobre soportes, y prepararse. Las bases para agentes adhesivos se seleccionan de las que se conocen o se usan normalmente. Se usan soles o dos o mas mezcladas que se seleccionan, por ejemplo, de base polimerica, grasa, acid° graso superior, adhesivo e inhibidor de la irritaci6n. Adernas, pueden incluir conservante, sustancia antioxidante y agente saborizante.
Los linimentos se preparan mediante metodos conocidos o mediante la prescripci6n usada normalmente. Por ejemplo, puede(n) disolverse, suspenderse o emulsionarse uno o mas del/de los principio(s) activo(s) solo(s) o dos o mas mezclados que se seleccionan de agua, alcohol (etanol y polietilenglicol), acido graso superior, glicerina, jab6n, agente emulsionante y agente de suspension, y prepararse.
Los agentes de pulverized& en aire, inhaladores o agentes de pulverized& pueden comprender edemas de un
diluyente generalmente usado, un estabilizante tal como bisulfito de sodio y un tampon de isotonizaciOn tat como cloruro de sodio, citrato de sodio o acid° citrico. El procedimiento de preparaciOn de pulverizaciones se describe en detalle, por ejemplo, en las patentes estadounidenses n.0s 2.868.691 y 3.095.355.
La inyeccion para administraci6n parental incluye inyecci6n solida usada para disolverse o suspenderse en las disoluciones, suspensiones, emulsiones o materiales fluidificantes necesarios. Para la inyecciOn, puede(n) disolverse, suspenderse o emulsionarse uno o mas del/de los principio(s) activo(s) en los materiales fluidificantes y usarse. Los materiales fluidificantes usan, por ejemplo, agua destilada para inyeccion, soluciOn saline fisiologica, aceite vegetal, propilenglicol, polietilenglicol, alcoholes (tales como etanol) y combinaciones de los mismos. Ademas, tales inyecciones pueden incluir estabilizante, agente solubilizante (tal como acid° glutarnico, acido aspartico y POLYSORBATE80 (marca registrada)), agente de suspension, agente emulsionante, agente suavizante, agente
tamponante y conservante. Estas se preparan mediante esterilizaciOn o manipulacion aseptica en el procedimiento final. Ademas, se preparan estas formulaciones solidas esterilizadas, por ejemplo, productos liofilizados, y tambien pueden usarse mediante disolucion en el agua destilada para inyecci6n esteril o aseptica u otros disolventes antes de su uso.
Las soluciones oftalmicas para administracion parental incluyen colirio, colirio suspendido, colirio emulsionado, colirio disuelto por adelantado o pomada ocular.
Estes soluciones oftalmicas se preparan segun metodos conocidos. Por ejemplo, puede(n) disolverse, suspenderse
o emulsionarse uno o mas del/de los principio(s) activo(s) en los materiales fluidificantes y usarse. Los materiales fluidificantes para la solucion oftalmica incluyen agua purificada esteril, solucion saline fisiolOgica, los demas
materiales fluidificantes acuosos y materiales fluidificantes no acuosos para inyecciOn (tales como aceite vegetal) y las combinaciones de los mismos. Las soluciones oftalmicas pueden incluir aquellas que se seleccionan por consiguiente de agente isotonic° (tal como cloruro de sodio y glicerina concentrada), agente tamponante (tat como fosfato de sodio y acetato de sodio), tensioactivo (tat como POLYSORBATE80 (marca registrada), estearato de
polioxilo 40 y aceite de ricino endurecido con polioxietileno), agente estabilizante (tat como citrato de sodio y edentato de sodio) y agente antiseptic° (tat como cloruro de benzalconio y parabeno). Estas se preparan mediante esterilizacion o manipulacion aseptica en el procedimiento final. Adernas, se preparan estas formulaciones solidas esterilizadas, por ejemplo, productos liofilizados, y tambien pueden usarse mediante disolucion en el agua destilada para inyecciOn esteril o aseptica u otros materiales fluidificantes antes de su uso.
Los inhaladores para administracion parental incluyen agente de aerosol, medicamento en polvo para inhalaciOn o medicamento liquido para inhalacion. Tales inhaladores pueden usarse para disolverse o suspenderse por consiguiente en agua u otro vehiculo adecuado.
Estos inhaladores se preparan segun metodos conocidos.
Los medicamentos liquidos para inhalaciOn se preparan por consiguiente para seleccionarse, por ejemplo, de agente
antiseptic° (tat como cloruro de benzalconio y parabeno), agente colorante, agente tamponante (tat como fosfato de sodio y acetato de sodio), agente isotOnico (tat como cloruro de sodio y glicerina concentrada), espesante (tal como polimero de carboxivinilo) y promotor de la absorci6n.
Los medicamentos en polvo para inhalacion se preparan por consiguiente para seleccionarse, por ejemplo, de agente lubricante (tat como acid° estearico y sal del mismo), agente aglutinante (tat como almidOn y dextrina), agente colorante, agente antiseptic° (tat como cloruro de benzalconio y parabeno) y promotor de la absorcion.
Se usa el pulverizador normal (atomizador, nebulizador) en la administracion de los medicamentos liquidos para inhalacion y se usa el inhalador para medicamentos en polvo en la administracion de medicamentos en polvo para inhalacion.
Las otras composiciones para administracion parental incluyen supositorios para administraci6n rectal y ovulos vaginales para administracion vaginal que comprenden uno o mas del/de los principio(s) activo(s) y pueden prepararse mediante metodos conocidos en si mismos.
Breve descripcion del dibujo
La figura 1 es una grafica que muestra la supresi6n de la accion vasoconstrictora de la arteria basilar canina extraida mediante S1P mediante 101AM del compuesto (1) de la presente invenciOn.
Lafigura 2 es una grafica que muestra la supresiOn de la accion vasoconstrictora de la arteria basilar canina extraida mediante S1P mediante 10 gM del compuesto (2) de la presente invencion.
La figura 3 es una grafica que muestra la supresion de la acciOn vasoconstrictora de la arteria basilar de rata extraida mediante S1P mediante 3 pM del compuesto (2) de la presente invencion.
La figura 4 es una grafica que muestra la supresion de la accion vasoconstrictora de la arteria basilar de rata extraida mediante SIP mediante 3 JAM del compuesto (3) de la presente invencion.
La figura 5 es una grafica que muestra la supresiOn de la acciOn vasoconstrictora de la arteria basilar de rata extraida mediante S1P mediante el compuesto (3) de la presente invencion.
La figura 6 es una fotografia que muestra la supresion de la degradaciOn del flujo sanguineo a la duramadre de rata mediante S1P mediante el compuesto (3) de la presente invencion.
Lafigura 7 es una grafica que muestra la supresion de la accion vasoconstrictora de la arteria renal canina extraida mediante S1P mediante 10 1AM del compuesto (1) de la presente invencion.
La figura 8 es una grafica que muestra la supresi6n de la acciOn vasoconstrictora de la arteria renal canina extraida mediante S1P mediante 10mM del compuesto (2) de la presente invenciOn.
La figura 9 es una grafica que muestra la supresion de la accion vasoconstrictora de la aorta toracica de rata
extraida mediante SIP mediante 10 grA del compuesto (1) de la presente invenciOn y que no muestra la supresiOn de la acci6n vasoconstrictora de la aorta toracica de rata extraida mediante fenilefrina.
La figura 10 es una grafica que muestra el efecto antihipertensivo de elevaciOn de la tension arterial en rata SHR mediante el compuesto (3) de la presente invencion.
La figura 11 es una grafica que muestra el efecto de aumento de la velocidad de flujo at corazOn de rata extraido mediante el compuesto (1), (2) 6 (3) de la presente invenciOn.
La figura 12 es una grafica que muestra la supresi6n de la acciOn vasoconstrictora de la vena de rata extraida mediante el compuesto (2) de la presente invencion.
Mejor modo de !lever a cabo la invencion
La presente invenciOn se explica en detalle a continuaci6n basandose en los ejemplos de referenda, ejemplos y
5 ejemplos biologicos. Los disolventes entre parentesis muestran los disolventes de desarrollo o eluciOn y las razones de los disolventes usados son en volumen en las separaciones cromatograficas o CCF. Los disolventes entre parentesis en RMN muestran los disolventes para la medici6n.
Ademas, las condiciones de HPLC se muestran de la siguiente manera. 10 Ademas, las condiciones de HPLC se muestran de la siguiente manera. Equipo usado: CL/EM de Waters
Columna: Xterra (marca registrada) MS C18 5 urn, 4,6x50 mm de D.I. Velocidad de flujo: 3 ml/min.
Disolvente de eluciOn: disolvente A: disolucion acuosa al 0,1% de acido trifluoroacetico 15 disolventeB: disoluciOn del 0,1% de acid° trifluoroacetico-acetonitrilo El transcurso en el tiempo de la razon de mezcla del disolvente de elucion se muestra de la siguiente manera;
Ti empo (mi n. )
Di solvente A Di solvente B
0
95 5
0, 5
95 5
3
0 1 00
3, 5
0 1 00
3, 51
95 5
5
95
5
Adernas, los nombres de compuestos mostrados en los ejemplos de referencia y en los ejemplos se nombran mediante ACD/Name (version 6.00, fabricado por Advanced Chemistry Development Inc.). Ejemplo de referenda 1 20 4-Butil-4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de etilo OH H3C
0
Bajo una atmosfera de arg6n, a una disolucion de 4-oxo-1-piperidincarboxilato de etilo (1,00 g) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) se le afiadio n-butil-litio (disolucion en hexano 1,56 M, 5,62 ml) a -40°C. Se agito la mezcla de reacci6n a 0°C durante 2 horas. Se vertio la mezcla de reaccion en disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio 25 yse extrajo con acetato de etilo. Se lave) la fase organica con una solucion salina saturada y se sec6 sobre sulfato
de magnesio anhidro. Se evaporo el disolvente y se purified) el residuo obtenido con cromatografia en columna sobre
gel de silice (hexano: acetato de etilo=7:3) proporcionando el compuesto del titulo (269 mg) que tenia los siguientes
datos fisicos.
CCF: Rf 0,45 (hexano: acetato de etilo=7:3);
30 1H-RMN (CDCI3): 8 0,91 (m, 3 H), 1,15 (s, 1 H), 1,26 (t, J=7,14 Hz, 3 H), 1,33 (m, 4 H), 1,49 (m, 6 H), 3,20 (m, 2 H), 3,87 (m, 2 H), 4,13 (q, J=7,14 Hz, 2 H)
Ejemplo de referenda 2
4-Butil-4-piperidinol
OH H3C NH
Se disolvio el compuesto preparado en el ejemplo de referencia 1 (259 mg) en un disolvente mixto de dioxano y etanol (1:1, 12 ml) y se le anadio at mismo disolucion acuosa de hidrato de sodio 5 N (4,0 ml) a temperatura ambiente. Se puso a reflujo la mezcla de reaccion durante 48 horas. Se enfri6 la mezcla de reaccion hasta
5 temperatura ambiente y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se disolvio el residuo con etilenglicol (3 ml) y se agito a 100°C durante 64 horas. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente, se acidifico con acid° clorhidrico 1 N y entonces se lava con dietil eter. Se alcalinizo la fase acuosa con hidrato de sodio 1 N y se extrajo con cloroformo. Se seco la fase organica sobre sulfato de magnesio anhidro, entonces se evaporo a presiOn reducida proporcionando el compuesto del titulo (104 mg) que tenia los siguientes datos fisicos.
10 CCF: Rf 0,15 (cloroformo:metanol:agua amoniacal at 28%=80:20:4);
1H-RMN (CDCI3): 8 0,91 (m, 3 H), 1,34 (m, 4 H), 1,51 (m, 8 H), 2,83 (m, 2 H), 2,94 (m, 2 H)
Ejemplo 1
4-Butil-4-hidroxi-N-(3-fenoxifeni1)-1-piperidincarboxamida
0
15 Auna disoluciOn del compuesto preparado en el ejemplo de referenda 2 (43 mg) en 1,2-dicloroetano (2 ml) se le anadio isocianato de 3-fenoxifenilo. Se agito la disolucion de reaccion a temperatura ambiente durante 18 horas. Se purifico la mezcla de reacciOn mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano:acetato de etilo=1:2) proporcionando el compuesto del titulo (47 mg) que tenia los siguientes datos fisicos.
CCF: Rf 0,35 (hexano:acetato de etilo=1:2);
20 1H-RMN (CDCI3): 8 0,93 (m, 3 H), 1,33 (m, 5 H), 1,48 (m, 2 H), 1,60 (m, 4 H), 3,31 (m, 2 H), 3,78 (m, 2 H), 6,46 (s, 1 H), 6,68 (m, 1 H), 7,01 (m, 2 H), 7,05 (m, 1 H), 7,11 (m, 2 H), 7,23 (t, J=8,15 Hz, 1 H), 7,32 (m, 2 H)
Ejemplo 1(1)-1(87) Mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1 usando la amina correspondiente en vez de la amina preparada en el ejemplo de referenda 2 y el isocianato correspondiente en vez de isocianato de 3-fenoxifenilo, se
25 obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invencion. Ejemplo 1(1) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-N-(3,5-diclorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Tiempo de retenci6n de HPLC: 4,11 min.; EM (ESI, pos. 20 V):447, 445 (M + H)+, 429, 427 Ejemplo 1(2) (referencia): 4-(4-clorofeni1)-4-hidroxi-N-(3-fenoxifeni1)-1-piperidincarboxamida
30 Tiempo de retencion de HPLC: 3,98 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 425, 423 (M + H)+, 407, 405 Ejemplo 1(3) (referenda): 4-(4-clorofeni1)-N-(3,5-diclorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 4,03 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 401, 399 (M + H)+, 383, 381
35 Ejemplo 1(4) (referenda): 4-(4-fluorofeni1)-4-hidroxi-N-(3-fenoxifeni1)-1-piperidincarboxamida
Tiempo de retencion de HPLC: 3,89 min.;
EM (ESI, pos. 20 V): 407 (M + H)+, 389
Ejemplo 1(5) (referencia): N-(3,5-diclorofeni1)-4-(4-fluorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
Tiempo de retenci6n de HPLC: 3,93 min.;
EM (ESI, pos. 20 V): 385, 383 (M + H)+, 367, 365
5 Ejemplo 1(6) (referencia): 4-hidroxi-N-(3-fenoxifeni1)-4-feni1-1-piperidincarboxamida Tiempo de retenci6n de HPLC: 3,86 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 389 (M + H)+, 371 Ejemplo 1(7) (referencia): N-(3,5-diclorofeni1)-4-hidroxi-4-feni1-1-piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 3,91 min.;
10 EM(ESI, pos. 20 V): 367, 365 (M + H)+, 348
Ejemplo 1(8): 4-(2-etilbutil)-4-hidroxi-N-(3-(trifluorometil)feni1)-1-piperidincarboxamida
Tiempo de retenci6n de HPLC: 4,00 min.;
EM (ESI, pos. 20 V): 745 (2M + H)+, 373 (M + H)+
Ejemplo 1(9): N-(2,6-dicloro-4-piridiniI)-4-(2-etilbutil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
15 Tiempo de retencion de HPLC: 3,95 min.; EM (ES1, pos. 20 V): 376, 374 (M + H)+ Ejemplo 1(10) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-N-(3-(((2E)-3-feni1-2-propenoil)amino)feni1)-1
piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 3,79 min.;
20 EM(ESI, pos. 20 V): 522, 520 (M + H)+, 504, 502 Ejemplo 1(11) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-N-(34(3-metilbutanoil)amino)feni1)-1-piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 3,64 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 949, 947 (2M + H)+, 476, 474 (M + H)+, 458, 456 Ejemplo 1(12) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-N-(3-(((2E)-3-(2-clorofeni1)-2-propenoil)amino)feni1)-4-hidroxi-1
25 piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 3,89 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 556, 554 (M + H)+, 538, 536 Ejemplo 1(14): N-(3-fluorofeniI)-4-hidroxi-4-isopropil-1-piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 3,42 min.;
30 EM(ESI, pos. 20 V): 281 (M + H)+ Ejemplo 1(15): 4-(ciclohexilmetil)-4-hidroxi-N-(3-fenoxifeni1)-1-piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 4,13 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 409 (M + H)+ Ejemplo 1(16) (referenda): 4-ciclopentil-4-hidroxi-N-(3-fenoxifeniI)-1-piperidincarboxamida
35 Tiempo de retenciOn de HPLC: 3,91 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 761 (2M + H)+, 381 (M + H)+ Ejemplo 1(17) (referencia): 4-ciclopentil-N-(3,5-diclorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
Tiempo de retenci6n de HPLC: 4,00 min.;
EM (ESI, pos. 20 V): 359, 357 (M + H)+, 339 Ejemplo 1(18) (referencia): 3-(((4-hidroxi-4-(5-metil-2-piridini1)-1-piperidinil)carbonipamino)benzoato de etilo Tiempo de retenci6n de HPLC: 3,08 min.; 5 EM(ESI, pos. 20 V): 767 (2M + H)+, 384 (M + H)+, 193 Ejemplo 1(19) (referenda): N-(3,5-bis(trifluorometil)feni1)-4-hidroxi-4-feni1-1-piperidincarboxamida
Tiempo de retencion de HPLC: 4,03 min.; EM (ES!, pos. 20 V): 865 (2M + H)+, 433 (M + H)+, 415 Ejemplo 1(21) (referenda): N-(3,5-bis(trifluorometil)feni1)-4-(4-fluorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
10 Tiempo de retenci6n de HPLC: 4,04 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 901 (2M + H)+, 451 (M + H)+, 433 Ejemplo 1(22) (referenda): 4-ciclohexi1-4-hidroxi-N-(3-(trifluorometil)feni1)-1-piperidincarboxamida
Tiempo de retenciOn de HPLC: 3,91 min.;
EM (ES!, pos. 20 V): 741 (2M + H)+, 371 (M + H)4.
15 Ejemplo 1(23) (referencia): N-(3-clorofeniI)-4-ciclohexil-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Tiempo de retenci6n de HPLC: 3,82 min.; EM (ES!, pos. 20 V): 673 (2M + H)+, 339, 337 (M + H)+
Ejemplo 1(24): 4-hidroxi-4-(3-metilbutil)-N-(3-fenoxifeni1)-1-piperidincarboxamida
Tiempo de retenciOn de HPLC: 4,00 min.;
20 EM(ESI, pos. 20 V): 765 (2M + H)+, 383 (M + H)+ Ejemplo 1(25): 4-hidroxi-4-(3-metilbutil)-N-(3-(trifluorometil)feni1)-1-piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 3,91 min.; EM (ES!, pos. 20 V): 717 (2M + H)+, 359 (M + H)+ Ejemplo 1(26): N-(3,5-bis(trifluorometil)feni1)-4-hidroxi-4-(3-metilbutil)-1-piperidincarboxamida
25 Tiempo de retenciOn de HPLC: 4,20 min.; EM (ES!, pos. 20 V): 853 (2M + H)+, 427 (M + H)+, 409 Ejemplo 1(27): N-(3,5-diclorofeniI)-4-hidroxi-4-(3-metilbutil)-1-piperidincarboxamida
Tiempo de retenciOn de HPLC: 4,07 min.; EM (ES!, pos. 20 V): 719, 717 (2M + H)+, 361, 359 (M + H)+, 343, 341
30 Ejemplo 1(28) (referencia): 4-ciclobutil-4-hidroxi-N-(3-fenoxifeniI)-1-piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 3,82 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 733 (2M + H)+, 367 (M + H)+
Ejemplo 1(29) (referenda): 4-ciclobutil-N-(3,5-diclorofeniI)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
Tiempo de retencion de HPLC: 3,88 min.;
35 EM(ESI, pos. 20 V): 687, 685 (2M + H)+, 345, 343 (M + H)+ Ejemplo 1(30) (referencia): N-(3,5-bis(trifluorometil)feniI)-4-hidroxi-4-(2-naftil)-1-piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 4,18 min.;
EM (ESI, pos. 20 V): 965 (2M + H)+, 483 (M + H)+, 465 Ejemplo 1(31) (referenda): N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)feni1)-4-hidroxi-4-feni1-1-piperidincarboxamida Tiempo de retenci6n de HPLC: 3,83 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 765 (2M + H)+, 383 (M + H)+, 365 5 Ejemplo 1(32) (referenda): 4-(4-bromofeni1)-N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)feni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
Tiempo de retenci6n de HPLC: 4,01 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 923, 921 (2M + H)+, 463, 461 (M + H)+, 445, 443 Ejemplo 1(33) (referencia): 4-ciclobutil-N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)feniI)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
Tiempo de retencion de HPLC: 3,84 min.; 10 EM(ESI, pos. 20 V): 721 (2M + H)+, 361 (M + H)+
Ejemplo 1(34) (referenda): 4-ciclopentil-N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)feni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Tiempo de retenciOn de HPLC: 3,94 min.; EM (ES!, pos. 20 V): 749 (2M + H)+, 375 (M + H)+
Ejemplo 1(35): 4-terc-butil-N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)feniI)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida 15 Tiempo de retenci6n de HPLC: 3,87 min.;
EM (ESI, pos. 20 V): 725 (2M + H)+, 363 (M + H)+ Ejemplo 1(36): 4-butil-N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)feni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
Tiempo de retencion de HPLC: 3,91 min.; EM (ES!, pos. 20 V): 725 (2M + H)+, 363 (M + H)+, 345
20 Ejemplo 1(37): N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)feniI)-4-hidroxi-4-(3-metilbutil)-1-piperidincarboxamida Tiempo de retenci6n de HPLC: 4,01 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 753 (2M + H)+, 377 (M + H)+, 359
Ejemplo 1(38) (referencia): 4-ciclohexil-N-(3-(ciclohexiloxi)feni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 4,11 min.;
25 EM(ES!, pos. 20 V): 801 (2M + H)+, 401 (M + H)+, 383 Ejemplo 1(39): N-(3-(ciclohexiloxi)feniI)-4-(2-etilbutil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Tiempo de retenciOn de HPLC: 4,21 min.; EM (ES!, pos. 20 V): 805 (2M + H)+, 403 (M + H)+
Ejemplo 1(40): 4-(ciclopentilmetil)-4-hidroxi-N-(3-fenoxifeni1)-1-piperidincarboxamida
30 Tiempo de retenci6n de HPLC: 4,02 min.; EM (ES!, pos. 20 V): 789 (2M + H)+, 395 (M +
Ejemplo 1(41): 4-(ciclopentilmetil)-4-hidroxi-N-(3-(trifluorometil)feni1)-1-piperidincarboxamida
Tiempo de retenci6n de HPLC: 3,95 min.;
EM (ES!, pos. 20 V): 741 (2M + H)+, 371 (M + H)+
35 Ejemplo 1(43): 4-(ciclopentilmetil)-N-(3,5-diclorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 4,11 min.; EM (ES!, pos. 20 V): 743, 741 (2M + H)+, 373, 371 (M + H)+
Ejemplo 1(44): 4-(1-etilpropil)-4-hidroxi-N-(3-(trifluorometil)feni1)-1-piperidincarboxamida
Tiempo de retenci6n de HPLC: 3,73 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 717 (2M + H), 359 (M + Ejemplo 1(45): N-(3,5-diclorofeniI)-4-(1-etilpropil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
5 Tiempo de retenci6n de HPLC: 3,93 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 719, 717 (2M + H), 361, 359 (M + H), 343, 341 Ejemplo 1(46) (referencia): N-(3,5-bis(trifluorometil)feni1)-4-hidroxi-4-(3-metilfeni1)-1-piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 3,96 min.;
EM (ESI, pos. 20 V): 893 (2M + H), 447 (M + H), 429
10 Ejemplo 1(47) (referencia): N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)feni1)-4-hidroxi-4-(3-metilfeni1)-1-piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 3,79 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 793 (2M + H), 397 (M + H), 379 Ejemplo 1(48) (referenda): N-(3,5-bis(trifluorometil)feni1)-4-hidroxi-4-(4-metilfeni1)-1-piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 3,96 min.;
15 EM(ESI, pos. 20 V): 893 (2M + H), 447 (M + H), 429 Ejemplo 1(49) (referenda): N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)feni1)-4-hidroxi-4-(4-metilfeni1)-1-piperidincarboxamida Tiempo de retenci6n de HPLC: 3,79 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 793 (2M + H), 397 (M + H), 379 Ejemplo 1(50) (referenda): 4-(4-bromofeni1)-N-(3-cloro-5-fluorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
20 Tiempo de retencion de HPLC: 3,79 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 855, 853 (2M + H), 429, 427 (M + H), 411, 409 Ejemplo 1(51) (referenda): N-(3-cloro-5-fluorofeni1)-4-(4-clorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Tiempo de retenci6n de HPLC: 3,76 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 767, 765 (2M + H), 385, 383 (M + H), 367, 365
25 Ejemplo 1(52) (referenda): N-(3-cloro-5-fluorofeni1)-4-(4-fluorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 3,65 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 733 (2M + H), 369, 367 (M + H), 351, 349 Ejemplo 1(53) (referencia): N-(3-cloro-5-fluorofeni1)-4-ciclohexi1-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Tiempo de retenci6n de HPLC: 3,81 min.;
30 EM(ESI, pos. 20 V): 709 (2M + H), 357, 355 (M + Ejemplo 1(54): N-(3-cloro-5-fluorofeniI)-4-(2-etilbutil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 3,91 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 713 (2M + H), 359, 357 (M + H), 341, 339 Ejemplo 1(55): N-(3-cloro-5-fluorofeniI)-4-(1-etilpropil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
35 Tiempo de retencion de HPLC: 3,79 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 685 (2M + H), 345, 343 (M + H), 327, 325 Ejemplo 1(56): N-(3-cloro-5-fluorofeniI)-4-(ciclopentilmetil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
Tiempo de retenci6n de HPLC: 3,85 min.;
EM (ES1, pos. 20 V): 709 (2M + H)+, 357, 355 (M + H)+
Ejemplo 1(57) (referenda): 4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-N-(3-(trifluorometil)feni1)-1-piperidincarboxamida
CCF: Rf 0,38 (hexano: acetato de etilo=1:1)
1H-RMN (CDC13): 8 7,66 (s a, 1 H), 7,56 (d a, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,49 (m, 2 H), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,35 (m, 2 H), 7,28 (d a, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 4,00 (m, 2 H), 3,42 (m, 2 H), 2,04 (dt, J = 4,7,13,4 Hz, 2 H), 1,79 (m, 2 H) Ejemplo 1(58): 4-butil-N-(3,5-diclorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida CCF: Rf 0,32 (hexano: acetato de etilo=1:1); 1H-RMN (DMSO-d6): 5 0,88 (t, J=6,00 Hz, 3 H), 1,35 (m, 10 H), 3,15 (m, 2 H), 3,79 (m, 2 H), 4,18 (s, 1 H), 7,07 (t, J=1,83 Hz, 1 H), 7,59 (d, J=1,83 Hz, 2 H), 8,76 (s, 1 H)
Ejemplo 1(60) (referenda): N-(3,5-bis(trifluorometil)feni1)-4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida CCF: RI 0,39 (hexano: acetato de etilo=1:1); 1H-RMN (DMSO-d6): 8 1,63 (m, 2 H), 1,89 (m, 2 H), 3,23 (m, 2 H), 4,04 (m, 2 H), 5,24 (s, 1 H), 7,45 (d, J=8,50 Hz, 2
H), 7,50 (d, J=8,50 Hz, 2 H), 7,57 (s, 1 H), 8,24 (s, 2 H), 9,16 (s, 1 H) Ejemplo 1(61): 4-(2-etilbutil)-4-hidroxi-N-(3-fenoxifeni1)-1-piperidincarboxamida CCF: Rf 0,29 (hexano: acetato de etilo=1:1);
1H-RMN (DMSO-d6): 60,79 (t, J=7,50 Hz, 6 H), 1,33 (m, 11 H), 3,10 (m, 2 H), 3,73 (m, 2 H), 4,09 (s, 1 H), 6,55 (m, 1 H), 6,99 (m, 2 H), 7,11 (t, J=7,50 Hz, 1 H), 7,20 (m, 3 H), 7,37 (m, 2 H), 8,48 (s, 1 H)
Ejemplo 1(62): N-(3,5-diclorofeni1)-4-(2-etilbutil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida CCF: RI 0,44 (hexano: acetato de etilo=1:1)
1H-RMN (DMSO-d6): 8 0,80 (t, J=7,00 Hz, 6 H), 1,35 (m, 11 H), 3,12 (m, 2 H), 3,77 (m, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 7,07 (t, J=2,00 Hz, 1 H), 7,58 (d, J=2,00 Hz, 2 H), 8,75 (s, 1 H)
Ejemplo 1(63): N-(3,5-bis(trifluorometil)feni1)-4-(2-etilbutil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida CCF: RI 0,51 (hexano: acetato de etilo-1:1); 1H-RMN (DMSO-d6): 60,80 (t, J=7,00 Hz, 6 H), 1,33 (m, 11 H), 3,18 (m, 2 H), 3,81 (m, 2 H), 4,15 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 8,21 (s, 2 H), 9,09 (s, 1 H)
Ejemplo 1(64): 4-(2-etilbutil)-N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)feni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida CCF: RI 0,46 (hexano: acetato de etilo=1:1); 1H-RMN (DMSO-d6): 60,80 (t, J=7,00 Hz, 6 H), 1,34 (m, 11 H), 3,12 (m, 2 H), 3,81 (m, 2 H), 4,14 (s, 1 H), 7,13 (d,
J=8,50 Hz, 1 H), 7,70 (m, 2 H), 8,95 (s, 1 H)
Ejemplo 1(65) (referencia): 4-(4-fluorofeni1)-N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)feni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
CCF: RI 0,43 (hexano: acetato de etilo=1:1);
1H-RMN (DMSO-d6): 6 1,62 (m, 2 H), 1,87 (m, 2 H), 3,23 (m, 2 H), 4,02 (m, 2 H), 5,18 (s, 1 H), 7,12 (m, 3 H), 7,52 (dd, J=9,00, 5,50 Hz, 2 H), 7,74 (m, 2 H), 9,02 (s, 1 H)
Ejemplo 1(66) (referencia): 4-(4-clorofeni1)-N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)feni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida CCF: RI 0,43 (hexano: acetato de etilo=1:1);
1H-RMN (DMSO-d6): 8 1,63 (m, 2 H), 1,88 (m, 2 H), 3,23 (m, 2 H), 4,02 (m, 2 H), 5,23 (s, 1 H), 7,15 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 7,36 (d, J=8,50 Hz, 2 H), 7,51 (d, J=8,50 Hz, 2 H), 7,74 (m, 2 H), 9,02 (s, 1 H) Ejemplo 1(67) (referencia): 4-ciclohexi1-4-hidroxi-N-(3-fenoxifeni1)-1-piperidincarboxamida CCF: RI 0,28 (hexano: acetato de etilo=1:1);
1H-RMN (CDCI3): 8 1,07 (m, 2 H), 1,22 (m, 4 H), 1,60 (m, 6 H), 1,82 (m, 4 H), 3,26 (m, 2 H), 3,84 (m, 2 H), 6,35 (s, 1 H), 6,68 (m, 1 H), 7,03 (m, 3 H), 7,11 (m, 2 H), 7,29 (m, 3 H)
Ejemplo 1(68) (referencia): N-(3,5-bis(trifluorometil)feniI)-4-ciclohexil-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida CCF: Rf 0,61 (hexano: acetato de etilo=1:1)
1H-RMN (CDCI3): 8 1,01 (m, 2 H), 1,22 (m, 4 H), 1,63 (m, 6 H), 1,83 (m, 4 H), 3,27 (m, 2 H), 3,88 (m, 2 H), 6,95 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,87 (s, 2 H)
Ejemplo 1(69) (referencia): 4-ciclohexil-N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)feniI)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida CCF: Rf 0,48 (hexano: acetato de etilo=1:1); 1H-RMN (CDCI3): 6 1,04 (m, 2 H), 1,24 (m, 4 H), 1,62 (m, 6 H), 1,84 (m, 4 H), 3,30 (m, 2 H), 3,88 (m, 2 H), 6,62 (s, 1
H), 6,96 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,55 (m, 1 H) Ejemplo 1(70) (referencia): 4-ciclohexil-N-(3,5-diclorofeniI)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida CCF: Rf 0,49 (hexano: acetato de etilo=1:1); 1H-RMN (CDCI3): 8 1,02 (m, 2 H), 1,22 (m, 4 H), 1,62 (m, 6 H), 1,81 (m, 4 H), 3,25 (m, 2 H), 3,86 (m, 2 H), 6,61 (s, 1
H), 6,99 (t, J=1,83 Hz, 1 H), 7,33 (d, J=1,83 Hz, 2 H)
Ejemplo 1(71): N-(3,5-bis(trifluorometil)feniI)-4-(ciclopentilmetil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida CCF: Rf 0,57 (hexano: acetato de etilo=1:1);
1H-RMN (CDCI3): 8 1,14 (m, 2 H), 1,17 (s, 1 H), 1,59 (m, 10 H), 1,90 (m, 3 H), 3,35 (m, 2 H), 3,84 (m, 2 H), 6,75 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,88 (s, 2 H)
Ejemplo 1(72): N-(3,5-bis(trifluorometil)feniI)-4-(1-etilpropil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida CCF: Rf 0,25 (hexano: acetato de etilo=2:1);
1H-RMN (DMSO-d6): 60,91 (m, 7 H), 1,12 (m, 2 H), 1,51 (m, 6 H), 3,13 (m, 2 H), 3,92 (m, 2 H), 4,10 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 8,21 (s, 2 H), 9,09 (s, 1 H)
Ejemplo 1(73): 4-(1-etilpropil)-N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)feni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida CCF: Rf 0,17 (hexano: acetato de etilo=2:1); 1H-RMN (DMSO-d6): 60,89 (m, 7 H), 1,10 (m, 2 H), 1,51 (m, 6 H), 3,11 (m, 2 H), 3,88 (m, 2 H), 4,09 (s, 1 H), 7,13 (d, J=8,00 Hz, 1 H), 7,71 (m, 2 H), 8,94 (s, 1 H)
Ejemplo 1(74): 4-(1-etilpropil)-4-hidroxi-N-(3-fenoxifeni1)-1-piperidincarboxamida CCF: Rf 0,28 (hexano: acetato de etilo=1:1); 1H-RMN (DMSO-d6): 8 0,89 (m, 7 H), 1,09 (m, 2 H), 1,49 (m, 6 H), 3,05 (m, 2 H), 3,83 (m, 2 H), 4,03 (s, 1 H), 6,55 (m, 1H), 6,98 (d, J=8,00 Hz, 2 H), 7,11 (t, J=8,00 Hz, 1 H), 7,20 (m, 3 H), 7,38 (t, J=8,00 Hz, 2 H), 8,48 (s, 1 H)
Ejemplo 1(75) (referenda): N-(3,5-bis(trifluorometil)feniI)-4-ciclopropil-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida CCF: Rf 0,35 (hexano: acetato de etilo=1:1); 1H-RMN (DMSO-d6): 60,19 (m, 2 H), 0,33 (m, 2 H), 0,84 (m, tH), 1,48 (m, 4 H), 3,15 (m, 2 H), 3,86 (m, 2 H), 3,98 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 8,22 (s, 2 H), 9,11 (s, 1 H)
Ejemplo 1(76) (referencia): N-(3,5-bis(trifluorometil)feniI)-4-ciclobutil-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida CCF: Rf 0,38 (hexano: acetato de etilo=1:1);
1H-RMN (DMSO-d6): 8 1,25 (m, 2 H), 1,36 (m, 2 H), 1,71 (m, 4 H), 1,95 (m, 2 H), 2,26 (m, 1 H), 3,15 (m, 2 H), 3,83 (m, 2 H), 4,19 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 8,21 (s, 2 H), 9,09 (s, 1 H)
Ejemplo 1(78) (referenda): N-(3,5-bis(trifluorometil)feni1)-4-hidroxi-4-(4-metoxifeni1)-1-piperidincarboxamida CCF: Rf 0,37 (hexano: acetato de etilo=1:1);
1H-RMN (DMSO-d6): 8 1,64 (m, 2 H), 1,85 (m, 2 H), 3,23 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 4,02 (m, 2 H), 5,03 (s, 1 H), 6,87 (d,
J=9,00 Hz, 2 H), 7,40 (d, J=9,00 Hz, 2 H), 7,57 (s, 1 H), 8,24 (s, 2 H), 9,16 (s, 1 H)
Ejemplo 1(79) (referenda): N-(3,5-bis(trifluorometil)feni1)-4-hidroxi-4-(3-metoxifeni1)-1-piperidincarboxamida CCF: Rf 0,40 (hexano: acetato de etilo=1:1); 1H-RMN (DMSO-d6): 8 1,64 (m, 2 H), 1,90 (m, 2 H), 3,25 (m, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 4,04 (m, 2 H), 5,13 (s, 1 H), 6,78 (m,
1H), 7,05 (m, 2 H), 7,23 (t, J=8,00 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 8,24 (s, 2 H) 9,16 (s, 1 H) Ejemplo 1(80): 4-(2-etilbutil)-4-hidroxi-N-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)feni1)-1-piperidincarboxamida CCF: Rf 0,23 (hexano: acetato de etilo=1:2);
1H-RMN (DMSO-d6): 8 0,80 (t, J=7,50 Hz, 6 H) 1,44(m, 13 H) 1,94(m, 2 H) 3,11 (m, 2 H) 3,44(m, 2 H) 3,81 (m, 4 H) 4,10 (s, 1 H) 4,44 (m, 1 H) 6,51 (d, J=8,00 Hz, 1 H) 7,01 (d, J=8,00 Hz, 1 H) 7,07 (t, J=8,00 Hz, 1 H) 7,16 (s, 1 H) 8,35(s, 1 H) Ejemplo 1(81): 4-(2-etilbutil)-4-hidroxi-N43-(4-metilfenoxi)fenil]piperidin-1 -carboxamida
CCF: Rf 0,33 (hexano: acetato de etilo=1:1); 1H-RMN (DMSO-d6): 60,79 (t, J=7,00 Hz, 6 H), 1,27 (m, 11 H), 2,27 (s, 3 H), 3,10 (m, 2 H), 3,74 (m, 2 H), 4,09 (s, 1 H), 6,51 (m, 1 H), 6,89 (d, J=8,50 Hz, 2 H), 7,17 (m, 5 H), 8,45 (m, 1 H)
Ejemplo 1(82): 4-(2-etilbutil)-4-hidroxi-N43-(2-metilfenoxi)fenil]piperidin-1 -carboxamida CCF: Rf 0,33 (hexano: acetato de etilo=1:1); 1H-RMN (DMSO-d6): 60,79 (t, J=7,00 Hz, 6 H), 1,33 (m, 11 H), 2,15 (s, 3 H), 3,09 (m, 2 H), 3,75 (m, 2 H), 4,09 (s, 1
H), 6,45 (m, 1 H), 6,87 (d, J=8,00 Hz, 1 H), 7,12 (m, 5 H), 7,30 (d, J=8,00 Hz, 1 H), 8,44 (s, 1 H) Ejemplo 1(83): 4-(2-etilbutil)-4-hidroxi-N43-(2-metoxifenoxi)fenil]piperidin-1-carboxamida CCF: Rf 0,17 (hexano: acetato de etilo=1:1);
1H-RMN (DMSO-d6): 60,79 (t, J=7,50 Hz, 6 H), 1,33 (m, 11 H), 3,09 (m, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 3,75 (m, 2 H), 4,08 (s, 1 H), 6,38 (dt, J=7,00, 2,50 Hz, 1 H), 7,05 (m, 7 H), 8,41 (s, 1 H) Ejemplo 1(84): 4-(2-etilbutil)-4-hidroxi-N43-(4-metoxifenoxpfenil]piperidin-1-carboxamida CCF: Rf 0,21 (hexano: acetato de etilo=1:1);
1H-RMN (DMSO-d6): 60,79 (t, J=7,50 Hz, 6 H), 1,32 (m, 11 H), 3,09 (m, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 3,75 (m, 2 H), 4,08 (s, 1 H), 6,47 (m, 1 H), 6,96 (m, 4 H), 7,14 (m, 3 H), 8,43 (s, 1 H) Ejemplo 1(85): 4-(2-etilbutil)-N43-(4-fluorofenoxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-1 -carboxamida CCF: Rf 0,26 (hexano: acetato de etilo=1:1);
1H-RMN (DMSO-d6): 60,79 (t, J=7,50 Hz, 6 H), 1,31 (m, 11 H), 3,10 (m, 2 H), 3,73 (m, 2 H), 4,09 (s, 1 H), 6,53 (m, 1 H), 7,03 (dd, J=9,00, 4,50 Hz, 2 H), 7,21 (m, 5 H), 8,47 (s, 1 H) Ejemplo 1(86): 4-(2-etilbutil)-4-hidroxi-N-{344--(trifluorometil)fenoxi]fenil}piperidin-1-carboxamida CCF: Rf 0,31 (hexano: acetato de etilo=1:1);
1H-RMN (DMSO-d6): 60,79 (t, J=7,50 Hz, 6 H), 1,31 (m, 11 H), 3,12 (m, 2 H), 3,77 (m, 2 H), 4,10 (s, 1 H), 6,67 (m, 1
H), 7,13 (d, J=8,50 Hz, 2 H), 7,29 (m, 3 H), 7,72 (d, J=8,50 Hz, 2 H), 8,55 (s, 1 H)
Ejemplo 1(87) (referenda): N43,5-bis(trifluorometil)feni1]-3-{444-(trifluorometoxi)fenil]piperazin-1-il}azetidin-1carboxamida
CCF: Rf 0,48 (hexano: acetato de etilo=3:7);
1H-RMN (CDC13): 8 2,56 (t, J=4,95 Hz, 4 H), 3,21 (t, J=4,95 Hz, 4 H), 3,32 (m, 1 H), 4,03 (dd, J=8,32, 5,13 Hz, 2 H), 4,14 (t, J=8,32 Hz, 2 H), 6,37 (s, 1 H), 6,89 (d, J=9,15 Hz, 2 H), 7,12 (d, J=9,15 Hz, 2 H) 7,51 (s, 1 H) 7,92 (s, 2 H)
Ejemplo 2(1) -2(73)
Mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1 usando la amina correspondiente en vez de la amina preparada en el ejemplo de referencia 2 y el isocianato o isotiocianato correspondiente en vez de isocianato de 3
fenoxifenilo, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invencion.
Ejemplo 2(1) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-N-(3-clorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
Tiempo de retencion de HPLC: 3,82 min.; EM (ESI, pos. 20V): 817 (2M + H)+, 409 (M + H)+, 391
5 Ejemplo 2(2) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-N-(3-(metiltio)feni1)-1-piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 3,75 min.; EM (ESI, pos. 20V): 841 (2M + H)+, 421 (M + H)+, 403
Ejemplo 2(3) (referencia): 4-hidroxi-4-fenil-N-(3-(trifluorometil)feniI)-1-piperidincarboxamida Tiempo de retenci6n de HPLC: 3,73 min.;
10 EM(ESI, pos. 20V): 729 (2M + H)+, 365 (M + H)+, 347 Ejemplo 2(4) (referencia): 4-(4-clorofeni1)-4-hidroxi-N-(3-(trifluorometil)feni1)-1-piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 3,91 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 401, 399 (M + H)+, 383, 381 Ejemplo 2(5) (referencia): 4-(4-fluorofeni1)-4-hidroxi-N-(3-(trifluorometil)feni1)-1-piperidincarboxamida
15 Tiempo de retenci6n de HPLC: 3,78 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 383 (M + H)+, 365 Ejemplo 2(6): N-(3,5-diclorofeni1)-4-hidroxi-4-(4-metilfeni1)-1-piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 4,06 min.; EM (ESI, pos. 20V): 757 (2M + H)+, 379 (M + H)+, 361
20 Ejemplo 2(7): N-(3,5-diclorofeniI)-4-hidroxi-4-(1,3-tiazolidin-3-ilmetil)-1-piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 3,18 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 392, 390 (M + H)+ Ejemplo 2(8): 4-hidroxi-4-pentil-N-(3-(trifluorometil)feniI)-1-piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 3,91 min.;
25 EM(ESI, pos. 20 V): 717 (2M + H)+, 359 (M + H)+ Ejemplo 2(9): 4-hexi1-4-hidroxi-N-(3-(trifluorometil)feni1)-1-piperidincarboxamida Tiempo de retenci6n de HPLC: 4,02 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 745 (2M + H)+, 373 (M + H)+ Ejemplo 2(10): N-(3,4-diclorofeniI)-4-hidroxi-4-pentil-1-piperidincarboxamida
30 Tiempo de retenci6n de HPLC: 3,99 min.; EM (ESI, pos. 20V): 719, 717 (2M + H)+, 361, 359(M + H)+ Ejemplo 2(11): N-(3,4-diclorofeni1)-4-hexi1-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Tiempo de retenciOn de HPLC: 4,13 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 747, 745 (2M + H)+, 375, 373 (M + H)+, 355
35 Ejemplo 2(12): N-(3,5-diclorofeni1)-4-((etil(2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil)amino)metil)-4-hidroxi-1piperidincarboxamida Tiempo de retenci6n de HPLC: 3,97 min.;
EM (ESI, pos. 20 V): 538, 536 (M + H)+
Ejemplo 2(13): N-(3,5-diclorofeniI)-4-((etiltio)metil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 3,82 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 365, 363 (M + H)+, 345
5 Ejemplo 2(14): N-(3,4-diclorofeniI)-4-((etiltio)metil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Tiempo de retenci6n de HPLC: 3,73 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 365, 363 (M + H)+, 345
Ejemplo 2(15): 4-terc-butil-4-hidroxi-N-(3-fenoxifeni1)-1-piperidimarboxamida
Tiempo de retencion de HPLC: 3,86 min.;
10 EM(ESI, pos. 20 V): 737 (2M + H)+, 369 (M + H)+ Ejemplo 2(16) (referenda): N-(3-bromofeniI)-4-ciclopentil-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Tiempo de retenciOn de HPLC: 3,77 min.;
EM (ESI, pos. 20 V): 369, 367 (M + H)+ Ejemplo 2(17) (referencia): 4-ciclopentil-4-hidroxi-N-(3-(trifluorometil)feniI)-1-piperidincarboxamida
15 Tiempo de retenci6n de HPLC: 3,82 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 357 (M + H)+ Ejemplo 2(18) (referencia): N-(3-clorofeni1)-4-ciclopentil-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
Tiempo de retenci6n de HPLC: 3,73 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 645 (2M + H)+, 325, 323 (M + H)+
20 Ejernplo 2(19) (referenda): 4-ciclopentil-N-(3-etilfeniI)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Tiempo de retenci6n de HPLC: 3,75 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 317 (M + H)+
Ejemplo 2(20) (referencia): 4-ciclopentil-N-(3,5-dimetilfeniI)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 3,75 min.;
25 EM(ESI, pos. 20 V): 317 (M + H)+ Ejemplo 2(21) (referencia): 4-ciclopentil-N-(3,4-diclorofeniI)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Tiempo de retenci6n de HPLC: 3,91 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 359, 357 (M + H)+, 339 Ejemplo 2(22) (referencia): 4-ciclopentil-N-(2,6-dicloro-4-piridiniI)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
30 HPLC 3,78 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 360, 358 (M + H)+
Ejemplo 2(23) (referenda): 4-ciclohexil-N-(2,6-dicloro-4-piridiniI)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
Tiempo de retencion de HPLC: 3,86 min.;
EM (ESI, pos. 20 V): 374, 372 (M + H)+
35 Ejemplo 2(24): N-(2,6-dicloro-4-piridiniI)-4-hidroxi-4-(3-metilbutil)-1-piperidincarboxamida Tiempo de retenciOn de HPLC: 3,86 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 362, 360 (M + H)+
Ejemplo 2(25) (referencia): 4-ciclopropil-4-hidroxi-N-(3-fenoxifeniI)-1 -piperidincarboxamida
Tiempo de retencion de HPLC: 3,71 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 705 (2M + H)+, 353 (M + Ejemplo 2(26) (referenda): 4-ciclopropil-N-(3,5-diclorofeniI)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
5 Tiempo de retencion de HPLC: 3,73 min.;
EM (ESI, pos. 20 V): 659, 657 (2M + H)+, 331, 329 (M + Ejemplo 2(27) (referencia): 4-ciclobutil-4-hidroxi-N-(3-(trifluorometil)feni1)-1-piperidincarboxamida
Tiempo de retenci6n de HPLC: 3,70 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 685 (2M + H)+, 343 (M + H)+
10 Ejemplo 2(28) (referenda): N-(3,5-diclorofeniI)-4-hidroxi-4-(2-naftil)-1-piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 4,08 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 831, 829 (2M + H)+, 417, 415 (M + H)+, 399, 397
Ejemplo 2(29) (referencia): 4-ciclohexil-N-(3-(ciclopentiloxi)feni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Tiempo de retenciOn de HPLC: 4,03 min.;
15 EM(ESI, pos. 20 V): 773 (2M + H)+, 387 (M + Ejemplo 2(30): N-(3-(ciclopentiloxi)feniI)-4-hidroxi-4-(3-metilbutil)-1-piperidincarboxamida Tiempo de retenci6n de HPLC: 4,00 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 749 (2M + H)+, 375 (M + H)+ Ejemplo 2(31): N-(3-(ciclopentiloxi)feniI)-4-(2-etilbutil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
20 Tiempo de retencion de HPLC: 4,12 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 777 (2M + H)+, 389 (M + H)+
Ejemplo 2(32) (referenda): N-(3-(ciclohexiloxi)feni1)-4-hidroxi-4-feni1-1-piperidincarboxamida
Tiempo de retenci6n de HPLC: 3,92 min.;
EM (ESI, pos. 20 V): 789 (2M + H)+, 395 (M + H) `
25 Ejemplo 2(33) (referenda): N-(3-(ciclohexiloxi)feni1)-4-(4-fluorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Tiempo de retenci6n de HPLC: 3,95 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 825 (2M + H)+, 413 (M + H)+
Ejemplo 2(34) (referencia): 4-ciclobutil-N-(3-(ciclohexiloxi)feni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 3,93 min.;
30 EM(ESI, pos. 20 V): 745 (2M + H)+, 373 (M + H)+ Ejemplo 2(35) (referencia): N-(3-(ciclohexiloxi)feniI)-4-ciclopentil-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 4,01 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 773 (2M + H)+, 387 (M + H)+ Ejemplo 2(36): 4-terc-butil-N-(3-(ciclohexiloxi)feniI)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
35 Tiempo de retencion de HPLC: 3,95 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 749 (2M + H)+, 375 (M + Ejemplo 2(37): 4-butil-N-(3-(ciclohexiloxpfeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
36
Tiempo de retenciOn de HPLC: 4,00 min.;
EM (ES1, pos. 20 V): 749 (2M + H), 375 (M +
Ejemplo 2(38): N-(3-(ciclohexiloxi)feniI)-4-hidroxi-4-(3-metilbutil)-1-piperidincarboxamida
Tiempo de retencion de HPLC: 4,10 min.;
5 EM(ESI, pos. 20 V): 777 (2M + H), 389 (M +
Ejemplo 2(39): N-(3-(ciclohexiloxi)feni1)-4-(ciclopentilmetil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 4,15 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 801 (2M + H), 401 (M + Ejemplo 2(40): N-(3-clorofeniI)-4-(ciclopentilmetil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
10 Tiempo de retenci6n de HPLC: 3,86 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 673 (2M + H), 339, 337 (M + Ejemplo 2(41): 4-(ciclopentilmetil)-N-(2,6-dicloro-4-piridini1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 3,88 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 374, 372 (M +
15 Ejemplo 2(42): 4-hidroxi-N-(3-fenoxifeniI)-4-(1-propilbutil)-1-piperidincarboxamida Tiempo de retenci6n de HPLC: 4,07 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 821 (2M + H), 411 (M + H), 393 Ejemplo 2(43): N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)feniI)-4-hidroxi-4-(1-propilbutil)-1-piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 4,11 min.;
20 EM(ESI, pos. 20 V): 809 (2M + H), 405 (M + H), 387 Ejemplo 2(44): N-(3,5-difluorofeniI)-4-hidroxi-4-(1-propilbutil)-1-piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 3,92 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 709 (2M + H), 355 (M + Ejemplo 2(45): N-(3-clorofeniI)-4-hidroxi-4-(1-propilbutil)-1-piperidincarboxamida
25 Tiempo de retenciOn de HPLC: 3,93 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 705 (2M + H), 355, 353 (M + H), 337, 335 Ejemplo 2(46): N-(3,5-diclorofeniI)-4-hidroxi-4-(1-propilbutil)-1-piperidincarboxamida Tiempo de retenci6n de HPLC: 4,18 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 775, 773 (2M + H), 391, 389, 387 (M +
30 Ejemplo 2(47): N-(2,6-dicloro-4-piridini1)-4-hidroxi-4-(1-propilbutil)-1-piperidincarboxamida Tiempo de retenciOn de HPLC: 3,97 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 390, 388 (M +
Ejemplo 2(48): N-(3-(ciclopentiloxi)feni1)-4-(1-etilpropil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 3,85 min.;
35 EM(ESI, pos. 20 V): 749 (2M + H), 375 (M + H), 357 Ejemplo 2(49): N-(3-(ciclohexiloxi)feniI)-4-(1-etilpropil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 3,96 min.;
37
EM (ESI, pos. 20 V): 777 (2M + H)+, 389 (M + H)+, 371
Ejemplo 2(50): N-(3,5-difluorofeniI)-4-(1-etilpropil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
Tiempo de retencion de HPLC: 3,67 min.;
EM (ESI, pos. 20 V): 653 (2M + H)+, 327 (M + H)+
5 Ejemplo 2(51): N-(3-clorofeniI)-4-(1-etilpropil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Tiempo de retenci6n de HPLC: 3,66 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 649 (2M + H)+, 327, 325 (M + H)+ Ejemplo 2(52): N-(2,6-dicloro-4-piridiniI)-4-(1-etilpropil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 3,68 min.;
10 EM(ESI, pos. 20 V): 362, 360 (M + Ejemplo 2(53) (referenda): N-(3,5-bis(trifluorometil)feni1)-4-hidroxi-4-(2-metilfeni))-1-piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 3,98 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 893 (2M + H)+, 447 (M + H)+, 429 Ejemplo 2(54) (referencia): N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)feni1)-4-hidroxi-4-(2-metilfeni1)-1-piperidincarboxamida
15 Tiempo de retencion de HPLC: 3,81 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 793 (2M + H)+, 397 (M + H)+, 379 Ejemplo 2(55) (referencia): N-(3-(ciclohexiloxi)feni1)-4-hidroxi-4-(3-metilfeni1)-1-piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 3,87 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 817 (2M + H)+, 409 (M + H)+, 391
20 Ejemplo 2(56) (referencia): 4-bencil-N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)feniI)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Tiempo de retenci6n de HPLC: 3,75 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 793 (2M + H)+, 397 (M + H)+, 379 Ejemplo 2(57) (referenda): N-(3-cloro-5-fluorofeni1)-4-hidroxi-4-feni1-1-piperidincarboxamida Tiempo de retenci6n de HPLC: 3,63 min.;
25 EM(ESI, pos. 20 V): 697 (2M + H)+, 351, 349 (M + H)+, 333, 331 Ejemplo 2(58) (referenda): N-(3-cloro-5-fluorofeni1)-4-hidroxi-4-(4-metilfeni1)-1-piperidincarboxamida Tiempo de retenci6n de HPLC: 3,70 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 725 (2M + H)+, 365, 363 (M + H)+, 347, 345 Ejemplo 2(59) (referencia): N-(3-cloro-5-fluorofeni1)-4-hidroxi-4-(3-metilfeni1)-1-piperidincarboxamida
30 Tiempo de retencion de HPLC: 3,71 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 725 (2M + H)+, 365, 363 (M + H)+, 347, 345 Ejemplo 2(60) (referenda): N-(3-cloro-5-fluorofeniI)-4-ciclobutil-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 3,60 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 653 (2M + H)+, 329, 327 (M + H)+, 311, 309
35 Ejemplo 2(61) (referencia): N-(3-cloro-5-fluorofeniI)-4-ciclopentil-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Tiempo de retenci6n de HPLC: 3,71 min.; EM (ESI, pos. 20 V): 681 (2M + H)+, 343, 341 (M + H)+
Ejemplo 2(62): 4-terc-butil-N-(3-cloro-5-fluorofeniI)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Tiempo de retenciOn de HPLC: 3,63 min.; EM (ES!, pos. 20 V): 657 (2M + H)+, 331, 329 (M + H)+
Ejemplo 2(63): 4-butil-N-(3-cloro-5-fluorofeniI)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida 5 Tiempo de retenci6n de HPLC: 3,68 min.;
EM (ES!, pos. 20 V): 657 (2M + H)+, 331, 329 (M + H)+ Ejemplo 2(64): N-(3-cloro-5-fluorofeniI)-4-hidroxi-4-(3-metilbutil)-1-piperidincarboxamida Tiempo de retenciOn de HPLC: 3,80 min.; EM (ES!, pos. 20 V): 685 (2M + H)+, 345, 343 (M +
10 Ejemplo 2(65): N-(3-cloro-5-fluorofeniI)-4-hidroxi-4-(1-propilbutil)-1-piperidincarboxamida Tiempo de retenci6n de HPLC: 4,06 min.; EM (ES!, pos. 20 V): 741 (2M + H)+, 373, 371 (M + H)+
Ejemplo 2(66): N-(3-cloro-5-fluorofeniI)-4-((etiltio)metil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Tiempo de retenciOn de HPLC: 3,55 min.;
15 EM(ES!, pos. 20 V): 693 (2M + H)+, 349, 347 (M + H)+, 331, 329 Ejemplo 2(67) (referenda): N-(3-cloro-5-fluorofeni1)-4-hidroxi-4-(2-naftil)-1-piperidincarboxamida Tiempo de retencion de HPLC: 3,82 min.; EM (ES!, pos. 20 V): 797 (2M + H)+, 401, 399 (M + H)+, 383, 381
Ejemplo 2(68): 4-bencil-N-(3-cloro-5-fluorofeniI)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
20 Tiempo de retencion de HPLC: 3,68 min.; EM (ES!, pos. 20 V): 725 (2M + H)+, 365, 363 (M + H)+, 347, 345 Ejemplo 2(69) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-N-(3-((trifluorometil)tio)feni1)-1-piperidincarbotioamida 1H-RMN (CDCI3): 8 1,80 (m, 3 H), 2,15 (m, 2 H), 3,60 (m, 2 H), 4,52 (m, 2 H), 7,41 (m, 9 H);
CCF: Rf 0,50 (hexano: acetato de etilo=1:1) 25 Ejemplo 2(70) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-N-(3-(trifluorometoxi)feni1)-1-piperidincarboxamida
Tiempo de retencion de HPLC: 3,93 min.; EM (ES!, pos. 20 V): 919, 917 (2M + H)+, 461, 459 (M + H)+, 443, 441 Ejemplo 1(71): 4-hidroxi-4-isopropil-N-(3-fenoxifeni1)-1-piperidincarboxamida
Tiempo de retencion de HPLC: 3,75 min.;
30 EM(ES!, pos. 20 V): 709 (2M + H)+, 355 (M + H)+ Ejemplo 2(72): 4-(ciclohexilmetil)-4-hidroxi-N-(3-(trifluorometil)feni1)-1-piperidincarboxamida Tiempo de retenciOn de HPLC: 4,02 min.; EM (ES!, pos. 20V): 769 (2M + H)+, 385 (M +
Ejemplo 2(73): 4-(ciclohexilmetil)-N-(3,5-dimetilfeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
35 Tiempo de retenciOn de HPLC: 3,97 min.; EM (ES!, pos. 20V): 345 (M + H)+
Ejemplo 3(1) -3(264)
Mediante el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1 usando la amina correspondiente en vez de la amina
preparada en el ejemplo de referenda 2 y el isocianato, isotiocianato o ester activado de acido carboxilico
correspondiente en vez de 3-isocianato de fenoxifenilo, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente
5 invencion. Ejemplo 3(1) (referenda): N-(3-clorofeni1)-4-(4-clorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(2) (referenda): 4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-N-(3-metilfeni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(3) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-N-(4-(trifluorometipfenil)-1-piperidincarboxamida
10 Ejemplo 3(4) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-N-(4-clorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(5) (referenda): 4-(4-bromofeni1)-N-(4-etoxifeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(6) (referencia): N,4-bis(4-bromofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(7) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-N-feni1-1-piperidincarbotioamida Ejemplo 3(8) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-N-(4-metoxifeni1)-1-piperidincarboxamida
15 Ejemplo 3(9) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-N-(2-clorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarbotioamida Ejemplo 3(10) (referenda): 4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-N-(4-(metiltio)feni1)-1-piperidincarbotioamida Ejemplo 3(11) (referencia): 3-(((4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-1-piperidinipcarbonil)amino)benzoato de metilo Ejemplo 3(12) (referencia): N-(3-bromofeni1)-4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(13) (referenda): 4-(4-bromofeni1)-N-(3-cianofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
20 Ejemplo 3(14) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-N-(3-fenoxifeni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(15) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-N-(4-fenoxifeni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(16) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-N-(3,5-difluorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(17) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-N-(3,5-dimetilfeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(18) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-N-(3,4-diclorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
25 Ejemplo 3(19) (referenda): 3-(((4-(4-clorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidinil)carbonil)amino)benzoato de metilo Ejemplo 3(20) (referencia): N-(3-bromofeni1)-4-(4-clorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(21) (referencia): 4-(4-clorofeni1)-N-(3-cianofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(22) (referencia): 3-(((4-(4-clorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidinil)carbonil)amino)benzoato de etilo Ejemplo 3(23) (referencia): 4-(4-clorofeni1)-4-hidroxi-N-(3-(metiltio)feni1)-1-piperidincarboxamida
30 Ejemplo 3(24) (referencia): 4-(4-clorofeni1)-4-hidroxi-N-(4-fenoxifeni1)-1-piperidincarboxamida
Ejemplo 3(25) (referenda): N,4-bis(4-clorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
Ejemplo 3(26) (referencia): N-(4-bromofeni1)-4-(4-clorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
Ejemplo 3(27) (referencia): 4-(4-clorofeni1)-N-(3,5-difluorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
Ejemplo 3(28) (referencia): 4-(4-clorofeni1)-N-(3,4-diclorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
35 Ejemplo 3(29) (referenda): 4-(4-clorofeni1)-N-(2,6-dicloro-4-piridini1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(30) (referencia): N-(3-bromofeni1)-4-(4-fluorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(31) (referenda): N-(3-etilfeni1)-4-(4-fluorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(32) (referencia): N-(3,4-diclorofeni1)-4-(4-fluorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
Ejemplo 3(33) (referenda): 4-hidroxi-N,4-bis(3-(trifluorometil)feniI)-1-piperidincarboxamida
Ejemplo 3(34) (referenda): 4-(2-fluorofeni1)-N-(3-(trifluorometil)feni1)-1-piperidincarboxamida
Ejemplo 3(35) (referenda): N-(3,5-dimetilfeni1)-4-(2-fluorofeni1)-1-piperidincarboxamida
Ejemplo 3(36) (referencia): 3-(((4-(2-metilfeni1)-1-piperidinil)carbonipamino)benzoato de etilo
5 Ejemplo 3(37) (referenda): 4-(2-metilfeni1)-N-(4-(metiltio)feni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(38) (referenda): 4-(3-fluorofeni1)-N-(3-(trifluorometil)feni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(39) (referencia): 4-(4-fluorofeni1)-N-(3-(trifluorometil)feni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(40) (referencia): 3-(((4-(4-metilfeniI)-1-piperidinil)carbonil)amino)benzoato de etilo Ejemplo 3(41) (referenda): 4-(4-metilfeni1)-N-(3-(trifluorometil)feni1)-1-piperidincarboxamida
10 Ejemplo 3(42) (referenda): 3-(((4-(4-(metoxicarbonil)feniI)-1-piperidinil)carbonil)amino)benzoato de etilo Ejemplo 3(43) (referenda): 4-(1-(((3-(trifluorometil)fenil)amino)carboniI)-4-piperidinil)benzoato de metilo Ejemplo 3(44) (referenda): N-(3-bromofeni1)-4-hidroxi-4-feni1-1-piperidincarboxamida
Ejemplo 3(45) (referenda): N-(3-etilfeni1)-4-hidroxi-4-feni1-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(46) (referencia): N-(3,4-diclorofeni1)-4-hidroxi-4-feni1-1-piperidincarboxamida
15 Ejemplo 3(47) (referenda): 4-hidroxi-4-(2-metilfeni1)-N-(3-fenoxifeni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(48) (referenda): 4-hidroxi-4-(3-metilfeni1)-N-(3-(trifluorometil)feni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(49) (referencia): 4-hidroxi-4-(3-metilfeni1)-N-(3-fenoxifeni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(50) (referenda): N-(3,5-diclorofeni1)-4-hidroxi-4-(3-metilfeni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(51) (referenda): N-(3,4-diclorofeni1)-4-hidroxi-4-(3-metilfeni1)-1-piperidincarboxamida
20 Ejemplo 3(52) (referenda): N-(2,6-dicloro-4-piridini1)-4-hidroxi-4-(3-metilfeni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(53) (referenda): 4-hidroxi-4-(4-metilfeni1)-N-(3-(trifluorometipfeni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(54) (referenda): N-(2,6-dicloro-4-piridini1)-4-hidroxi-4-(4-metilfeni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(55): N-(3,5-diclorofeniI)-4-hidroxi-4-((6-metil-3,4-dihidro-1(2H)-quinolinil)metil)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(56): 44(1-(((3,5-diclorofenil)amino)carboni1)-4-hidroxi-4-piperidinil)metil)-1-piperazincarboxilato de terc
25 butilo Ejemplo 3(57): 4-butil-N-(3-etilfeniI)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(58): N-(3-fluorofeniI)-4-hidroxi-4-metil-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(59): N-(3-fluorofeniI)-4-hidroxi-4-propil-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(60): N-(3-bromofeniI)-4-butil-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
30 Ejemplo 3(61): N-(3,5-diclorofeniI)-4-hidroxi-4-propil-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(62): 4-hidroxi-4-metil-N-(3-(trifluorometil)feni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(63): 4-butil-4-hidroxi-N-(3-(trifluorometil)feni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(64): 4-etil-4-hidroxi-N-(3-(metiltio)feni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(65): N-(3-clorofeniI)-4-hidroxi-4-metil-1-piperidincarboxamida
35 Ejemplo 3(66): N-(3,4-diclorofeni1)-4-hidroxi-4-metil-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(67): N-(3-clorofeniI)-4-hidroxi-4-propil-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(68): N-(3,4-diclorofeniI)-4-hidroxi-4-propil-1-piperidincarboxamida
Ejemplo 3(69): 4-butil-N-(3-clorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(70): 4-butil-N-(3,4-diclorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(71): N-(2,6-dicloro-4-piridini1)-4-hidroxi-4-propil-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(72): 4-butil-N-(2,6-dicloro-4-piridini1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
5 Ejemplo 3(73): N-(3-etilfeni1)-4-hidroxi-4-pentil-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(74): N-(3-fluorofeni1)-4-hidroxi-4-pentil-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(75): 3-(((4-hexi1-4-hidroxi-1-piperidinil)carbonipamino)benzoato de metilo Ejemplo 3(76): N-(3-cianofeni1)-4-hidroxi-4-pentil-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(77): 4-hidroxi-4-pentil-N-(4-(trifluorometipfeni1)-1-piperidincarboxamida
10 Ejemplo 3(78): N-(3-cianofeni1)-4-hexi1-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(79): 3-(((4-hidroxi-4-pentil-1-piperidinil)carbonil)amino)benzoato de etilo Ejemplo 3(80): 3-(((4-hexi1-4-hidroxi-1-piperidinil)carbonil)amino)benzoato de etilo Ejemplo 3(81): N-(3,5-difluorofeni1)-4-hidroxi-4-pentil-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(82): 4-hidroxi-N-(3-(metiltio)feni1)-4-pentil-1-piperidincarboxamida
15 Ejemplo 3(83): 4-hexi1-4-hidroxi-N1-(3-(metiltio)feni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(84): N-(3-clorofeni1)-4-hidroxi-4-pentil-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(85): N-(3-clorofeni1)-4-hexil-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(86): N-(2,6-dicloro-4-piridini1)-4-hidroxi-4-pentil-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(87): N-(3,5-diclorofeni1)-4-((etil(3-metilbenzoiDamino)metil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
20 Ejemplo 3(88): N-(3,5-diclorofeni1)-4-((etil(4-metilbenzoil)amino)metil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(89): N-(3,5-diclorofeni1)-4-((etil(heptanoil)amino)metil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(90): N-(3,5-diclorofeni1)-4-((etil(hexanoil)amino)metil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(91): N-(3,5-diclorofeni1)-4-((etil((2E)-3-feni1-2-propenoil)amino)metil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(92): N-(3,5-diclorofeni1)-4-((etil(2-naftoil)amino)metil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
25 Ejemplo 3(93): 4-(((3-clorobenzoil)(etil)amino)metil)-N-(3,5-diclorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(94): 4-(((2,3-diclorobenzoil)(etil)amino)metil)-N-(3,5-diclorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(95): 4-(((3-ciclopentilpropanoil)(etil)amino)metil)-N-(3,5-diclorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(96): N-(3,5-diclorofeni1)-4-(((2,4-difluorobenzoil)(etil)amino)metil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(97): 4-(((ciclopentilacetil)(etil)amino)metil)-N-(3,5-diclorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
30 Ejemplo 3(98): N-(3,5-diclorofeni1)-4-((((3,4-dimetoxifenil)acetil)(etil)amino)metil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(99): 4-(((3-cloro-4-fluorobenzoil)(etil)amino)metil)-N-(3,5-diclorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(100): N-(3,5-diclorofeni1)-4-((etil(2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoil)amino)metil)-4-hidroxi-1
piperidincarboxamida Ejemplo 3(101): N-(3,5-diclorofeni1)-4-((etil(3-fluoro-4-(trifluorometil)benzoil)amino)metil)-4-hidroxi-1
35 piperidincarboxamida
Ejemplo 3(102): N-(3,5-diclorofeni1)-4-((etil((2E)-3-(3-(trifluorometipfeni1)-2-propenoil)amino)metil)-4-hidroxi-1piperidincarboxamida Ejemplo 3(103): N-(3,5-diclorofeni1)-4-((etil(3-fluoro-4-metilbenzoiDamino)metil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
Ejemplo 3(104): N-(3,5-diclorofeni1)-4-((etil(4-(trifluorometoxi)benzoil)amino)metil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
Ejemplo 3(105): N-(3,5-diclorofeni1)-4-((etil(((1R*,2R*)-2-fenilciclopropil)carbon il)amino)metil)-4-hidroxi-1pi peridincarboxamida Ejemplo 3(106): N-(3,5-diclorofeni1)-4-((etil(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoil)amino)metil)-4-hidroxi-1
5 piperidincarboxamida Ejemplo 3(107) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-N-(3-((3-metilbenzoil)amino)feni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(108) (referenda): 4-(4-bromofeni1)-N-(3-((4-fluorobenzoil)amino)feni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(109) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-N-(3-(heptanoilamino)feni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(110) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-N-(3-((2-metoxibenzoil)amino)feni1)-1-piperidincarboxamida
10 Ejemplo 3(111) (referenda): 4-(4-bromofeni1)-N-(3-(hexanoilamino)feni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(112) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-N-(3((2-clorobenzoil)amino)feni1)-4-hidroxi-1 -piperidincarboxamida Ejemplo 3(113) (referenda): 4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-N-(3-(octanoilamino)feni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(114) (referenda): 4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-N-(3-((3-fenilpropanoil)amino)feni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(115) (referenda): 4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-N-(3-((3-metoxibenzoiDamino)feni1)-1-piperidincarboxamida
15 Ejemplo 3(116) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-N-(3-((2-tienilcarbonil)amino)feni1)-1-piperidincarboxamida
Ejemplo 3(117) (referenda): 4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-N-(3-((4-(trifluorometil)benzoil)amino)feni1)-1piperidincarboxamida Ejemplo 3(118) (referenda): 4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-N-(3-((2-fenoxipropanoil)amino)feni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(119) (referenda): 4-(4-bromofeni1)-N-(3-((3,4-diclorobenzoil)amino)feni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
20 Ejemplo 3(120) (referenda): 4-(4-bromofeni1)-N-(3-((2,4-difluorobenzoil)amino)feni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(121) (referenda): 4-(4-bromofeni1)-N-(3-((2,5-difluorobenzoil)amino)feni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(122) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-N-(3-((2-etoxibenzoil)amino)feni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(123) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-N-(3((4-cianobenzoil)amino)feni1)-4-hidroxi-1 -piperidincarboxamida Ejemplo 3(124) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-N-(3-((3,5,5-trimetilhexanoil)amino)feni1)-1
25 piperidincarboxamida Ejemplo 3(125) (referencia): N-(3-(((4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-1-piperidinil)carbonil)amino)feni1)-2-piridincarboxamida Ejemplo 3(126) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-N-(3-((2,3-difluorobenzoil)amino)feni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(127) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-N-(3-(((2,5-dimetoxifenipacetil)amino)feni1)-4-hidroxi-1
piperidincarboxamida
30 Ejemplo 3(128) (referenda): 4-(4-bromofeni1)-N-(3-(((3,4-dimetoxifenil)acetil)amino)feni1)-4-hidroxi-1piperidincarboxamida
Ejemplo 3(129) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-N-(3-((ciclobutilcarbonil)amino)feni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
Ejemplo 3(130) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-N-(3-((2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoil)amino)feni1)-4-hidroxi-1piperidincarboxamida
35 Ejemplo 3(131) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-N-(3-((5-fluoro-2-(trifluorometil)benzoil)amino)feni1)-4-hidroxi-1piperidincarboxamida
Ejemplo 3(132) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-N-(34(3-fluoro-4-(trifluorometipbenzoil)amino)feni1)-4-hidroxi-1piperidincarboxamida
Ejemplo 3(133) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-N-(3-((3,5-dimetoxibenzoil)amino)feni1)-4-hidroxi-140 piperidincarboxamida
Ejemplo 3(134) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-N-(34(2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoiDamino)feni1)-4-hidroxi-1
piperidincarboxamida
Ejemplo 3(135) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-N-(3-((4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoil)amino)feni1)-4-hidroxi-1piperidincarboxamida Ejemplo 3(136) (referenda): 4-(4-bromofeni1)-N-(3-((2-((difluorometil)tio)benzoil)amino)feni1)-4-hidroxi-1
piperidincarboxamida
Ejemplo 3(137) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-N-(3-((4-(trifluorometoxi)benzoil)amino)feni1)-1piperidincarboxamida Ejemplo 3(138) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-N-(34(2-cloro-5-fluorobenzoil)amino)feni1)-4-hidroxi-1
piperidincarboxamida
Ejemplo 3(139) (referenda): 4-(4-bromofeni1)-N-(34(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoil)amino)feni1)-4-hidroxi-1piperidincarboxamida Ejemplo 3(140) (referenda): 4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-N-(34(2-(trifluorometoxi)benzoil)amino)feni1)-1
piperidincarboxamida
Ejemplo 3(141): N-(3,5-diclorofeni1)-4-hidroxi-4-isopropil-1-piperidincarboxamida
Ejemplo 3(142): 3-(((4-(ciclohexilmetil)-4-hidroxi-1-piperidinil)carbonil)amino)benzoato de metilo Ejemplo 3(143): N-(3-bromofeni1)-4-(ciclohexilmetil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(144): 3-(((4-(ciclohexilmetil)-4-hidroxi-1-piperidinil)carbonil)amino)benzoato de etilo Ejemplo 3(145): 4-(ciclohexilmetil)-4-hidroxi-N-(3-(metiltio)feni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(146): N-(3-clorofeni1)-4-(ciclohexilmetil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
Ejemplo 3(147): 4-(ciclohexilmetil)-N-(3-etilfeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(148): 4-(ciclohexilmetil)-4-hidroxi-N-(4-fenoxifeni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(149): 4-(ciclohexilmetil)-N-(3,5-diclorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(150): 4-(ciclohexilmetil)-N1-(3,4-diclorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(151): N-(3-bromofeni1)-4-((etiltio)metil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
Ejemplo 3(152): 4-((etiltio)metil)-4-hidroxi-N-(3-metoxifeni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(153): 4-((etiltio)metil)-4-hidroxi-N-(3-(trifluorometil)feni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(154): N-(3-clorofeni1)-4-((etiltio)metil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(155): 4-((etiltio)metil)-4-hidroxi-N-(3-metilfeni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(156): N-(3-etilfeni1)-4-((etiltio)metil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
Ejemplo 3(157): 4-((etiltio)metil)-N-(3-fluorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(158): 4-((etiltio)metil)-4-hidroxi-N-(3-fenoxifeni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(159): 4-((etiltio)metil)-4-hidroxi-N-(4-fenoxifeni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(160): N-(3,5-dimetilfeni1)-4-((etiltio)metil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(161): N-(2,6-dicloro-4-piridini1)-4-((etiltio)nietil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
Ejemplo 3(162): N-(3-bromofeni1)-4-terc-butil-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(163): 3-(((4-terc-butil-4-hidroxi-1-piperidinil)carbonil)amino)benzoato de etilo Ejemplo 3(164): 4-terc-butil-4-hidroxi-N-(3-(trifluorometil)fenil)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(165): 4-terc-butil-4-hidroxi-N-(3-(metiltio)feni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(166): 4-terc-butil-N-(3-clorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
Ejemplo 3(167): 4-terc-butil-4-hidroxi-N1-(3-metilfeni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(168): 4-terc-butil-N-(3-etilfeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(169): 4-terc-butil-4-hidroxi-N-(4-fenoxifeni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(170): 4-terc-butil-N-(3,5-diclorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
5 Ejemplo 3(171): 4-terc-butil-N-(3,5-dimetilfeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(172): 4-terc-butil-N-(3,4-diclorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(173) (referenda): 3-(((4-ciclopentil-4-hidroxi-1-piperidinil)carbonil)amino)benzoato de metilo Ejemplo 3(174) (referenda): 4-ciclopentil-4-hidroxi-N-(3-metoxifeni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(175) (referenda): N-(3-cianofeni1)-4-ciclopentil-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
10 Ejemplo 3(176) (referencia): 3-(((4-ciclopentil-4-hidroxi-1-piperidinil)carbonil)amino)benzoato de etilo Ejemplo 3(177) (referencia): 4-ciclopentil-4-hidroxi-N-(3-(metiltio)feni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(178) (referenda): 4-ciclopentil-4-hidroxi-N-(3-metilfeni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(179) (referencia): 4-ciclopentil-N-(3-fluorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(180) (referenda): 4-ciclopentil-4-hidroxi-N-(4-fenoxifeni1)-1-piperidincarboxamida
15 Ejemplo 3(181) (referenda): 4-ciclopentil-4-hidroxi-N-(4-(trifluorometil)feni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(182) (referenda): 4-ciclopentil-N-(3,5-difluorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(183) (referenda): N-(3-bromofeni1)-4-hidroxi-4-(5-metil-2-piridini1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(184) (referenda): 4-hidroxi-N-(3-metoxifeni1)-4-(5-metil-2-piridini1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(185) (referenda): N-(3-cianofeni1)-4-hidroxi-4-(5-metil-2-piridini1)-1-piperidincarboxamida
20 Ejemplo 3(186) (referenda): 4-hidroxi-4-(5-metil-2-piridini1)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(187) (referenda): N-(3-etilfeni1)-4-hidroxi-4-(5-metil-2-piridini1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(188) (referencia): N-(3-fluorofeni1)-4-hidroxi-4-(5-metil-2-piridini1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(189) (referencia): 4-hidroxi-4-(5-metil-2-piridini1)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(190) (referencia): N-(3,5-dimetilfeni1)-4-hidroxi-4-(5-metil-2-piridini1)-1-piperidincarboxamida
25 Ejemplo 3(191) (referencia): N-(3,4-diclorofeni1)-4-hidroxi-4-(5-metil-2-piridini1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(192) (referencia): N-(2,6-dicloro-4-piridini1)-4-hidroxi-4-(5-metil-2-piridini1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(193) (referenda): N-(3,5-diclorofeni1)-4-hidroxi-4-(dietilaminocarboni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(194) (referencia): N-(3,5-diclorofeni1)-4-hidroxi-4-(1-piperidinilcarboni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(195) (referencia): 4-bencil-N-(3,5-bis(trifluorometil)feni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
30 Ejemplo 3(196) (referencia): N-(3,5-bis(trifluorometil)feni1)-4-(4-cloro-3-(trifluorometil)feni1)-4-hidroxi-1piperidincarboxamida
Ejemplo 3(197): N-(3,5-bis(trifluorometil)feni1)-4-terc-butil-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
Ejemplo 3(198): N-(3,5-bis(trifluorometil)feni1)-4-((etiltio)metil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
Ejemplo 3(199) (referencia): 4-bencil-4-hidroxi-N-(3-(trifluorometil)feni1)-1-piperidincarboxamida
35 Ejemplo 3(200) (referencia): 4-bencil-N-(3,5-diclorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(201): N-(3-clorofeni1)-4-hidroxi-4-(3-metilbutil)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(202) (referencia): 4-ciclopropil-4-hidroxi-N-(3-(trifluorometil)feni1)-1-piperidincarboxamida
Ejemplo 3(203) (referencia): N-(3-clorofeniI)-4-ciclobutil-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
Ejemplo 3(204) (referencia): 4-ciclobutil-4-hidroxi-N-(4-fenoxifeniI)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(205) (referenda): 4-hidroxi-4-(2-naftil)-N-(3-fenoxifeni1)-1-piperidincarboxamida Ejenriplo 3(206) (referenda): N-(3-clorofeni1)-4-hidroxi-4-(2-naftil)-1-piperidincarboxamida
Ejemplo 3(207) (referenda): 4-hidroxi-4-(1-naftil)-N-(3-fenoxifeni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(208) (referencia): 4-hidroxi-4-(1-naftil)-N-(3-(trifluorometil)feni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(209) (referenda): N-(3,5-diclorofeniI)-4-hidroxi-4-(1-naftil)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(210) (referencia): N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)feni1)-4-hidroxi-4-(5-metil-2-piridini1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(211) (referenda): N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)feni1)-4-hidroxi-4-(3-(trifluorometil)feni1)-1
piperidincarboxamida
Ejemplo 3(212) (referencia): N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)feniI)-4-hidroxi-4-(2-naftil)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(213): 4-((etiltio)metil)-N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)feni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(214) (referencia): N-(3-(ciclopentiloxi)feni1)-4-hidroxi-4-feni1-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(215) (referenda): 4-(4-bromofeni1)-N-(3-(ciclopentiloxi)feni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
Ejemplo 3(216) (referencia): N-(3-(ciclopentiloxi)feni1)-4-(4-fluorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(217) (referencia): 4-ciclobutil-N-(3-(ciclopentiloxi)feni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(218) (referencia): 4-ciclopentil-N-(3-(ciclopentiloxi)feni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(219): 4-terc-butil-N-(3-(ciclopentiloxi)feniI)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(220): 4-butil-N-(3-(ciclopentiloxi)feniI)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida
Ejemplo 3(221): 4-(ciclopentilmetil)-N-(3-(ciclopentiloxi)feni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(222): N-(3-(ciclopentiloxi)feniI)-4-hidroxi-4-(1-propilbutil)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(223): N-(3-(ciclohexiloxi)feniI)-4-hidroxi-4-(1-propilbutil)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(224): 4-hidroxi-4-(1-propilbutil)-N-(3-(trifluorometil)feni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(225): N-(3,5-bis(trifluorometil)feniI)-4-hidroxi-4-(1-propilbutil)-1-piperidincarboxamida
Ejemplo 3(226) (referencia): N-(3-(ciclopentiloxi)feni1)-4-hidroxi-4-(3-metilfeni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(227) (referencia): N-(3-(ciclopentiloxi)feni1)-4-hidroxi-4-(4-metilfeni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(228) (referencia): N-(3-(ciclohexiloxi)feni1)-4-hidroxi-4-(4-metilfeni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(229) (referenda): N-(3-cloro-5-fluorofeni1)-4-hidroxi-4-(5-metil-2-piridini1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(230): N-(3-cloro-5-fluorofeni1)-4-hidroxi-4-(2-metilfeni1)-1-piperidincarboxamida
Ejemplo 3(231) (referencia): N-(3-cloro-5-fluorofeni1)-4-ciclopropil-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(232) (referenda): N-(3-cloro-5-fluorofeniI)-4-hidroxi-4-(1-naftil)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(233) (referencia): 4-fenil-N-(3-(trifluorometil)feniI)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(234) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-N-(2,6-dicloro-4-piridini1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(235) (referenda): 4-(4-bromofeni1)-1-((3-(trifluorometipfenipacetil)-4-piperidinol
Ejemplo 3(236) (referenda): 4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-N-(3-(trifluorometil)feni1)-1-piperidincarbotioamida Ejemplo 3(237) (referencia): N-(3,5-diclorofeni1)-4-hidroxi-4-(5-metil-2-piridini1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(238) (referencia): N-(3,5-diclorofeni1)-4-hidroxi-4-(6-metoxi-2-piridini1)-1-piperidincarboxamida
Ejemplo 3(239): N-(3,5-diclorofeniI)-4-(etoximetil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(240): 4-(butoximetil)-N-(3,5-diclorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(241): 4-((benciloxi)metil)-N-(3,5-diclorofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(242): N-(3,5-diclorofeniI)-4-hidroxi-4-(isopropoximetil)-1-piperidincarboxamida
5 Ejemplo 3(243): 4-hidroxi-4-pentil-N-(3-fenoxifeniI)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(244): 4-hexi1-4-hidroxi-N-(3-fenoxifeni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(245): N-(3,5-diclorofeni1)-4-hexi1-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(246): N-(2,6-dicloro-4-piridini1)-4-hexi1-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(247): 4-hidroxi-N-(3-fenoxifeniI)-4-propil-1-piperidincarboxamida
10 Ejemplo 3(248) (referenda): 4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-N-(3-nitrofeni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(249) (referencia): 3-(((4-(4-bromofeniI)-4-hidroxi-1-piperidinil)carbonil)amino)benzoato de etilo Ejemplo (250): 4-butil-4-hidroxi-N-(3-(trifluorometoxi)feniI)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(251): N-(3-benzoilfeniI)-4-butil-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(252) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-N-(3-vinilfeni1)-1-piperidincarboxamida
15 Ejemplo 3(253) (referenda): N-(3-benzoilfeni1)-4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(254) (referencia): 4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-N-(3-(fenoximetil)feni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(255): N-(3-(benciloxi)feniI)-4-butil-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(256) (referencia): N-(3-(benciloxi)feni1)-4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(257) (referenda): 4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-N-(3-((fenilsulfonil)amino)feni1)-1-piperidincarboxamida
20 Ejemplo 3(258): 4-butil-4-hidroxi-N-(3-(fenoximetil)feniI)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(259) (referencia): 4-hidroxi-4-(5-metil-2-piridiniI)-N-(3-fenoxifenil)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(260) (referenda): 4-hidroxi-4-(2-naftil)-N-(3-(trifluorometil)feni1)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(261): 4-sec-butil-4-hidroxi-N-(3-(trifluorometil)feniI)-1-piperidincarboxamida Ejemplo 3(262): 4-hidroxi-4-(1-metilbutil)-N-(3-(trifluorometil)feni1)-1-piperidincarboxamida
25 Ejemplo 3(263) (referencia): N-(3,5-dimetilfeni1)-3-(4-(4-(trifluorometoxi)feni1)-1-piperazini1)-1-azetidincarboxamida Ejemplo 3(264) (referencia): 3-(4-(4-(trifluorometoxi)feni1)-1-piperazini1)-N-(3-(trifluorometil)feni1)-1azetidincarboxamida
Ejemplo biologico 1: EvaluaciOn de la actividad antagonista para EDG-5 monitorizando el cambio de concentracion del ion de calcio intracelular.
30 Secultivaron colulas de ovario de hamster chino (CHO) celulas que sobreexpresaban el gen EDG-5 humano en medio F12 de Ham (GIBCO BRL) que contenia FBS (suero bovino fetal) al 10%, penicilina/estreptomicina y blasticidina (514/m1). Se incubaron las celulas cultivadas en una disoluciOn de Fura2 (5 grV1)-AM [medio F12 de Ham que contenia FBS (al 10%), tampOn HEPES (20 mM, pH 7,4), y probenecid (2,5 mM)] a 37°C durante 60 minutos. Entonces se lavaron una vez con una solucion de Hank (2,5 mM) que contenia probenecid y se sumergieron en la
35 misma disolucion. Se fijo una placa en un sistema de seleccion de farmacos fluorescente, y se midi6 la concentraciOn del ion de calcio intracelular durante 30 segundos sin estimulacion. Se anadi6 una disolucion de un compuesto (disoluciOn en dimetilsulfoxido (DMSO) de 1 nM a 10 AM a la concentraci6n final) que iba a someterse a prueba. Tras el transcurso de 5 minutos, se le anadio SIP (final concentracion: 100 nM), se midio la concentraciOn
del ion de calcio intracelular antes y despues de la adiciOn cada 3 segundos (longitud de onda de excitacion: 340 nm 40 y380 nm; longitud de onda de fluorescencia: 500 nm).
Se calculo la actividad antagonista para EDG-5 como una tasa de inhibici6n (%) mediante la siguiente ecuaciOn, en la que se considero el valor maxim° de SIP (concentracion final: 100 nM) en un pocillo en el que se anadio DMS0 en vez de compuesto como valor de control (A), y en las celulas tratadas con el compuesto, se obtuvo el valor
diferencia (B) entre el valor antes de la adicien del compuesto y el valor tras la adicion y se compar6 con el valor de control.
Tasa de inhibiciem (%) = ((A-B) IA) x 100
Ademas, se neve) a cabo la evaluacien de antagonista para EDG-1 y EDG-3 usando celulas que sobreexpresaban EDG-1 o EDG-3 humano y usando el metodo anteriormente mencionado.
Como resultado, el compuesto de la presente invencien most() especificamente actividad antagonista para EDG-5 a menos de 10 W. Por ejemplo, el valor de CI50 de N-(1H-1,3-dimetil-4-isopropilpirazolo[3,4-b]piridin-6-11)amino-N'(3,5-dicloropiridin-4-il)urea (a continuacion en el presente documento, denominado compuesto 1) es de 0,5 1.1M para EDG-5 y superior a 10 1.1.M para EDG-1 y EDG-3. Ademas, el valor de CI50 de 4-(4-bromofeniI)-4-hidroxi-N-(3
(trifluorometil)feniI)-1-piperidincarboxamida (el compuesto descrito en el ejemplo 1(57) de referencia, a continuaciOn en el presente documento, denominado compuesto 2) es de 0,4 1.IM para EDG-5 y superior a 10 prM para EDG-1 y EDG-3.
Ejemplo biolOgico 2: La actividad inhibidora para el antagonista de EDG-5 de la acciem vasoconstrictora de la arteria basilar extraida canina por S1 P.
Se sumergieron las arteries basilares extraidas de perros Beagle macho sacrificados (de 12 meses de edad) en solucion de Krebs-Henseleit [cloruro de sodio 112 mmo1/1, cloruro de potasio 5,9 mmo1/1, cloruro de calcio 2,0 mmo1/1, cloruro de magnesio 1,2 mmo1/1, fosfato de sodio monobasico 1,2 mmo1/1, hidrogenocarbonato de sodio NaHCO3 25,0 mmo1/1, glucose 11,5 mmo1/1, saturada mediante gas mixto (el 95% de 02 + el 5% de CO2)]. Se dividieron en 3-4 mm con tijeras oftalmicas y se prepararon como muestras anulares. Se colgaron los tejidos anulares preparados en
un tubo de Magnus (volumen: 10 ml) Ileno de solucion de Krebs-Henseleit [37±1°C, se aire6 con gas mixto (el 95% de 02 + el 5% de CO2)] usando un gancho. A continuaciOn, se cargaron con tension de reposo de 1 g estabilizada durante aproximadamente 60 minutos, entonces se registrO el movimiento constrictor en un registrador a traves de un amplificador de deformacion-compresion (AP-601G, Nihon Kohden) a partir de un transductor de fuerza
desplazamiento (captador FD TB-611T). Se usa serotonina (1 p.M) como control positivo para la accion de constriccion. Despues de eso, ahadiendo S1P (10 ptM), se midio la accion vasoconstrictora. Como resultado, la serotonina y S1P produjeron constriccion en las arteries basilares.
Tras 20 minutos desde la adicion de SIP, se atiadieron los compuestos de prueba (10 p.M de cada uno del compuesto (1) y el compuesto (2) descrito en el ejemplo biologic° 1 anteriormente mencionado) y se examine el efecto inhibidor sobre la acciOn vasoconstrictora por SIP. Como resultado, los compuestos de prueba que tenian
actividad antagonista de EDG-5 inhibieron la accien vasoconstrictora por SIP. Por otra parte, los compuestos de prueba que tenian EDG-1 y/o EDG-3 no mostraron efecto inhibidor. Los resultados se muestran en la figura 1 y la figura 2.
Ademas, los compuestos excepto el compuesto (1) y el compuesto (2) que tenian actividad antagonista de EDG-5 mostraron efecto inhibidor vasoconstrictor como el mismo efecto que el compuesto (1) y el compuesto (2). Ademas, el compuesto (1) y el compuesto (2) mostraron efecto inhibidor sobre la acci6n vasoconstrictora en conejo por SIP.
Ejemplo biologic° 3: Efecto del antagonista de EDG-5 sobre la accion vasoconstrictora de arteria basilar extraida de rata
Se extrajeron arteries basilares de rata macho (CD(SD)IGS, macho, Charles River Japan, Inc., de 8 semanas de edad -10 semanas de edad, 350-450 g) y se sumergieron rapidamente en solucion de Krebs-Henseleit enfriada. Se dividieron las arteries basilares extraidas en aproximadamente 3 mm de anchura con tijeras oftalmicas y se prepararon como muestras anulares. Se colgaron las muestras en microbaho para tejidos y organos (MTOB-1: Preimetech Corp.) Ileno de solucion de Krebs-Henseleit (37°C). Se cargaron con tensi6n de reposo de aproximadamente 0,2 g estabilizada durante aproximadamente 60 minutos, y entonces se registro el movimiento constrictor en un registrador (Linearcoda WR3320: Graphtec Corp.) a traves de un amplificador de deformaciOn
compresion (AP-601G, Nihon Kohden) a partir del microbaho para tejidos y Organos. Como resultado del examen del efecto del compuesto (2) yN-(2,6-dicloro-4-piridiniI)-2-(4-isopropil-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6il)hydrazincarboxamida (a continuacien en el presente documento denominado compuesto (3)), se confirmo el efecto inhibidor de los mismos compuestos. Los resultados se muestran en la figura 3 y la figura 4.
Ejemplo biologic° 4: Efecto del antagonista de EDG-5 en el sistema de medici6n de la acciem vasoconstrictora de arteria basilar de rata inducido por SIP.
Se anestesio una rata (CD(SD)IGS, macho, Charles River Japan Inc., 11 semanas de edad -13 semanas de edad, 400-550 g) mediante inyecciem de uretano (1,2 g/kg, por via s.c.), se realize) una incision en el cuero cabelludo del occipital para la administraci6n de S1P en la cisterna y entonces se fijo a la posiciem dorsal. Se le inserto a la rata un cateter en la traquea y entonces, se cort6 con el es6fago y se expuso el crane° en la base del cerebro. Bajo el microscopio estereoscopico, se realize cuidadosamente una operaciOn de craneotomia con taladro electric° y pinzas con bisturi. Se hizo que estuviese expuesta la arteria basilar, y se realize) en la condicion en que se dejo la
aracnoides y se exfolie) el revestimiento sobre la arteria basilar, y pudo observarse. Se realizaron la observacion y captura de imagenes de la arteria basilar usando el microscopio estereoscopico (Olympus Optics Inc., SZH-10) y la camara de dispositivo de carga acoplada (CCD) (FUJIFILM, HC-2500) conectada con el mismo. Se use) Macscope (MITANI Corp.) como el software de captura de imagenes. Antes de la administracion de S1P en la cisterna, se realize) una grabacion alrededor de la arteria basilar mas de tres veces y se confirm6 que la longitud del diametro era constante. Se indujo la accion vasoconstrictora de la arteria basilar mediante la administracien de SIP en la cisterna. Tras la administraci6n durante 30 minutos de SIP, se administr6 el compuesto (3) (10 gg/100 gl/rata, por via i.c.). Se realize) la grabacion de la arteria basilar a los 3, 5, 10, 15, 20, 25, 28, 30, 33, 35, 40, 45, 50, 60 minutos tras la administracion de S1P en la cisterna. Se midi6 el diametro de la arteria basilar mediante la seleccion de una zona que no tenia ninguna ramificacien en el centro de la arteria basilar. Se calcul6 el diametro mediante comparacion con la longitud del micrOmetro (0,2 mm, escala de 0,01 mm) grabado en la misma condicion. Se use) Adobe Photoshop (version 5.0J) para el analisis. El diametro de la arteria basilar (valor previo, 0 min.) antes de la administracien de S1P use) la media para la grabaciOn tres veces. El calculo del porcentaje del diametro de la arteria basilar se calculo dividiendo el diametro tras la administracion de SIP entre un valor previo. Se use) la prueba de la t
para la prueba estadistica (*:plt;0,05, **:plt;0,01 frente a vehiculo). Los resultados se muestran en la figura 5. El compuesto (3) inhibi6 la acci6n vasoconstrictora de la arteria basilar por SIP.
Ejemplo biolOgico 5: Efecto del antagonista de EDG-5 en el sistema de medicion de disminuciOn del flujo sanguine° a la duramadre inducido por S1 P.
Se anestesi6 una rata (CD(SD)IGS, macho, Charles River Japan Inc., 10 semanas de edad -13 semanas de edad,
450-520 g) mediante inyeccion de uretano (1,2 g/kg, s.c.), se le coloco un cateter en la vena femoral (tubo de polietileno SP10; DI 0,28 mm, D.E. 0,61 mm : Natsume Seisakusho Co. Ltd.) para la administraciOn de compuestos, y entonces se hizo que el flujo sanguine° hasta el cerebro se produjera solo a traves de la arteria vertebral ligando ambos lados de las arterias carotidas comunes. A continuaciOn, se hizo un corte abierto con el bisturi y se expuso la zona de la cabeza para medir el flujo sanguine° a la duramadre y administrar en la cisterna.
Adernas, se coloco un cateter en la traquea (tubo de polietileno; tamatio 7,9: Hibiki) y se conecto al respirador artificial. Se realize) la medicien del flujo sanguineo a la duramadre para transmitir luz laser hasta el crane° usando el aparato de obtencion de imagenes con laser Doppler Moon (Moor LDI) [alejado aproximadamente 11 cm del objeto de la medicion, aproximadamente 150 puntos tanto de resolucien de medicion XY, barrido de un area de aproximadamente 2,8x2,8 cm (150 puntos/2,8 cm)]. Ademas, se integre! la condicion de mediciOn implicada en el
calculo de flujo (flujo; valor relativo) tal como sensibilidad-ganancia, etc., dentro de todo el experimento. Se capturaron las imagenes de flujo sanguineo a traves del software de captura, moor LD1 Measurement V3.08, y se trataron los datos de imagen con el software analizado, moor LDI Image Processing V3.08. Se estabilize el flujo sanguineo mediante la administraci6n a traves de la vena femoral a una dosificaciOn de 10 mg/kg de compuesto (3)
o con vehiculo (DMSO al 0,1% (v/v)/plasma de rata). Y entonces, se administro SIP en la cistema y
consecutivamente se midio el flujo sanguine°. La dosificacien de S1P fue de 300 .g/kg y la capacidad de dosificaciOn era de 100 gl/rata. Se realize) la medicion antes de la administracion de vehiculo o compuesto (3), tras la administraci6n durante 20 minutos de vehiculo o compuesto (3) y tras la administraciOn durante 20 minutos de SIP. Los resultados se muestran en la figura 6. El compuesto (3) inhibie) la disminucion del flujo sanguineo a la duramadre por S1 P.
Ejemplo biolOgico 6: Efecto inhibidor del antagonista de EDG-5 en el sistema de mediciOn de la acci6n vasoconstrictora de arteria renal canina por S1P
Se sumergieron las arterias renales extraidas de un perro Beagle macho sacrificado (de 12 meses de edad) en solucien de Krebs-Henseleit [cloruro de sodio 112 mmo1/1, cloruro de potasio 5,9 mmo1/1, cloruro de calcio 2,0 mmo1/1, cloruro de magnesio 1,2 mmo1/1, fosfato de sodio monobasico 1,2 mmo1/1, hidrogenocarbonato de sodio NaHCO3 25,0 mmo1/1, glucosa 11,5 mmo1/1, saturada mediante gas mixto (el 95% de 02 + el 5% de CO2)]. Se dividieron en 3-4 mm con tijeras oftalmicas y se prepararon como muestras anulares. Se colgaron los tejidos anulares preparados en un tubo de Magnus (volumen: 10 ml) Deno de solucion de Krebs-Henseleit [37±1°C, se aire6 con gas mixto (el 95% de 02 + el 5% de CO2)] usando un gancho. A continuaci6n, se cargaron con tension de reposo de 1 g estabilizada durante aproximadamente 60 minutos, entonces se registr6 el movimiento constrictor en un registrador a traves de unamplificador de deformacion-compresiem (AP-601G, Nihon Kohden) a park de un transductor de fuerza
desplazamiento (captador FD TB-611T). La serotonina (1 gM) se usa como control positivo para la accien de constriccion. Despues de eso, anadiendo S1P (10 gM), se midio la accion vasoconstrictora. Como resultado, la serotonina y SIP produjeron una constriccion de las arterias renales.
Tras 40 minutos desde la adicion de S1P (1 gM), se aliadieron los compuestos de prueba (10 11M de cada uno del
compuesto (1) y el compuesto (2) y se examine! el efecto inhibidor sobre la accien vasoconstrictora por SIP. Como resultado, los compuestos de prueba que tenian actividad antagonista de EDG-5 inhibieron la acciOn vasoconstrictora de las arterias renales por SIP. Por otra parte, los compuestos de prueba que tenian EDG-1 y/o EDG-3 no mostraron efecto inhibidor. Los resultados se muestran en la figura 7 y la figura 8.
Ademas, los compuestos excepto los compuestos anteriormente mencionados mostraron efecto inhibidor
vasoconstrictor como el mismo efecto. Ademas, los compuestos anteriormente mencionados mostraron efecto inhibidor sobre la accion vasoconstrictora en conejo de la arteria renal por SIP.
Se sumergiO la aorta toracica extraida de rata SD sacrificada (7-13 semanas de edad) en solucion de Krebs- Henseleit [cloruro de sodio 112 mmo1/1, cloruro de potasio 5,9 mmo1/1, cloruro de calcio 2,0 mmo1/1, cloruro de magnesio 1,2 mmo1/1, fosfato de sodio monobasico 1,2 mmo1/1, hidrogenocarbonato de sodio NaHCO3 25,0 mmo1/1, glucose 11,5 mmo1/1, saturada mediante gas mixto (el 95% de 02 + el 5% de CO2)]. Se dividieron en 3-4 mm con tijeras oftalmicas y se prepararon como muestras verticales. Se colgaron las muestras preparadas en un tubo de Magnus (volumen: 10 ml) Deno de solucion de Krebs-Henseleit [37±1°C, se airee) con gas mixto (el 95% de 02 + el 5% de CO2)] usando un gancho. A continuaci6n, se cargaron con tension de reposo de 0,5 g estabilizada durante aproximadamente 60 minutos, entonces se registrO el movimiento constrictor en un registrador a traves de un amplificador de deformaci6n-compresi6n (AP-601G, Nihon Kohden) a partir de un transductor de fuerza
desplazamiento (captador FD TB-611T). Se usa el estimulante del sistema nervioso simpatico, fenilefrina, (10 gM) como control positivo para la acciOn de constriccion. Despues de eso, afiadiendo SIP (10 11M), se midio la acciOn vasoconstrictora. Como resultado, la fenilefrina y S1P produjeron constriccion de la aorta toracica de rata.
Tras una hora desde la adici6n de SIP, se afiadieron los compuestos de prueba [10 .1,A1 de compuesto (1)] y se examine) el efecto inhibidor sobre la accion vasoconstrictora por SIP. Como resultado, los compuestos de prueba
que tenian actividad antagonista de EDG-5 no inhibieron la acciOn vasoconstrictora de la aorta toracica por fenilefrina sino que inhibieron especificamente la acciem vasoconstrictora de la aorta toracica por S1P. Por otra parte, los compuestos de prueba que tenian EDG-1 y/o EDG-3 no mostraron que inhibieran la acci6n vasoconstrictora por fenilefrina y S1 P. Los resultados se muestran en la figura 9.
Ademas, los compuestos que tenian actividad antagonista de EDG-5 excepto el compuesto (1) mostraron efecto inhibidor vasoconstrictor como el mismo efecto que el compuesto (1). Adernas, los compuestos (1) mostraron efecto inhibidor sobre la acci6n vasoconstrictora de aorta toracica de conejo y canina por SIP.
Ejemplo biologic° 8: Actividad antagonista de EDG-5 sobre el aumento de la tension arterial de rata por SIP
Se anestesiO una rata SD macho (8 semanas de edad -10 semanas de edad) mediante inyeccion de pentobarbital sOdico (50 mg/ml/kg), tras una incisiem en la linea media en la zona cervical, se expuso la traquea mediante exfoliaciOn de la capa muscular de la traquea y se insert() una canula compuesta por polietileno en la traquea. A continuacion, se insert6 un cateter compuesto por polietileno en la arteria car6tida comun y la vena yugular comim. Se conect6 el cateter insertado en la arteria carotida comCin al transductor piezoelectric° y se registr6 la tensiOn arterial en el registrador a traves de un amplificador de deformacion-compresion. Tras finalizarse la operacion anteriormente mencionada, en el caso en que se rompi6 la medula espinal, se rompi6 la medula espinal mediante la inserciem de un poste inoxidable en la cavidad de la medula espinal. Tras romperse la medula espinal, se conecto inmediatamente la canula traqueal al dispositivo de respiraciem para animales pequefios y se realize) la ventilacion artificial en las condiciones de un volumen de ventilador de 6 ml/kg y una velocidad de 60 veces/min. Despues, se administro SIP y se confirmo que la tension arterial estaba aume'ntada. A continuaciOn, se inyect6 por via intraperitoneal el farmaco de prueba (el compuesto (3)) y vehiculo en la rata y se observe) la actividad inhibidora
sobre la acciOn de aumento de la tensi6n arterial por SIP. Como resultado, el compuesto (3) inhibio el aumento de la tension arterial por Si P.
Ejemplo biologic° 9: Actividad antagonista de EDG-5 sobre la tensi6n arterial de rata SHR
Se anestesio una rata (SHR/Crj, macho, Charles River Japan Inc., 12 semanas de edad -13 semanas de edad) con eter, y entonces se fijo la rata en la posicion dorsal en la mesa del laboratorio. Se insert() una canula Dena de soluciOn saline fisiologica que contenia heparina en la arteria femoral y se insert() una canula Dena de soluciOn saline fisiolOgica en la vena femoral, respectivamente. Tres finalizar la operaci6n, se fijo la rata en la jaula Ballman y se dejo en reposo hasta su despertar. Se conect6 la canula arterial con el transductor piezoelectric° (DX-100, Nihon Kohden) y se midiO la tensiOn arterial a traves de un amplificador de deformaciOn-compresion (AP-601G, Nihon Kohden). Tras aproximadamente 30 minutos desde que se confirmo el despertar de la rata, se midie) la tension arterial durante 30 minutos adicionales y entonces, se administro por via intravenosa el compuesto (3) (1 mg/kg, 3 mg/kg y 10 mg/kg, por via i.v.) o vehiculo (10% DMSO/plasma). Tras la administraciem, se midio la tension arterial durante mas de 30 minutos. Los resultados se muestran en la figura 10. El compuesto (3) mostrO efectos antihipertensivos de manera independiente de la dosis sobre la rata SHR en el despertar. En cambio, el compuesto
(3) tuvo poco efecto sobre la frecuencia cardiaca.
Ejemplo biologic° 10: Efecto del antagonista de EDG-5 sobre la acci6n vasoconstrictora de arteria coronaria de conejo extraida
Se extrajo el coraz6n de un conejo macho (NZ White, de aproximadamente 2 kg) con anestesia y se sumergio en solucion de Krebs-Henseleit enfriada. Despues de eso, se collo la arteria coronaria, se retiraron el mOsculo cardiaco y el tejido adiposo conectado alrededor del corazem y se prepararon muestras anulares. Se colgaron las muestras en microbatio para tejidos y Organos (MTOB-1: Preimetech Corp.) Ileno de solucion de Krebs-Henseleit (37°C) o un tubo de Magnus, se cargaron con tension de reposo de aproximadamente 0,2 g - 0,5 g estabilizada durante aproximadamente 60 minutos, y entonces se registro el movimiento constrictor en un registrador (Linearcoda WR3320: Graphtec Corp.) a traves de un amplificador de deformacion-compresion (AP-601G, Nihon Kohden). Como resultado de la actividad del compuesto (3) sobre la constriccion por S1P, se confirmo la actividad inhibidora del
mismo compuesto.
Ejemplo biologic° 11: Efecto sobre el corazOn de rata extraido (corazon de Langendorff) por S1P
Se anestesio una rata (CD(SD)IGS, macho, Charles River Japan Inc., 8 semanas de edad -10 semanas de edad, 300-450 g) con dietil eter, se abri6 la cavidad abdominal, se le inyect6 heparina por via intravenosa y entonces, se 5 desangro hasta su muerte. Se extrajo rapidamente el coraz6n abriendo la cavidad toracica y se sumergi6 el corazOn extraido en solucion de Krebs-Henseleit enfriada. Se recortaron los tejidos con enfriamiento, se insertaron los arcos aOrticos en el equipo de mediciOn de la fund& cardiaca y se fijaron con suturas sin fugas. Se midi6 la fund cardiaca de la rata usando el equipo de medici6n de la funci6n cardiaca (modelo IPH-W2, Labo-support). Se uso el equipo en el modo de corazon de Langendorff (modo cardiaco no funcional) y la carga era de 68-70 mmHg. El 10 marcapasos no funciono y se uso soluciOn de Krebs-Henseleit (37°C) como la disolucion de nutrientes. Se insert6 un cateter Ileno de solucion salina fisiologica en el ventriculo izquierdo, se conect6 el cateter al transductor piezoelectric° (DX-100, Nihon Kohden) y se midi6 la presion del ventriculo izquierdo (LVP) a traves de un amplificador de deformacion-compresion (AP-601G, Nihon Kohden). Se calcul6 la frecuencia cardiaca usando datos de LVP con el equipo de mediciOn de la frecuencia cardiaca (AT-601G, Nihon Kohden) y se calculo dLVP/dt con un 15 procesador diferencial (EQ-641G, Nihon Kohden). Se pusieron sondas de medidor de flujo electromagnetic° (modelo FF-020T, diametro interior de 2 mm, Nihon Kohden) en el camino para el paso de la disolucion de nutrientes y se midi6 la velocidad de flujo de la disoluciOn de nutrientes (correspondiente a la velocidad de flujo sanguineo de la arteria coronaria) usando un medidor de flujo electromagnetic° (MFV-3100, Nihon Kohden). Se realiz6 la administraciOn de S1P y los compuestos mediante inyecciOn de diluciOn con disolucion de nutrientes en el paso de la 20 disolucion de nutrientes usando una bomba de infusi6n. Se estableci6 la velocidad de inyeccion de la disolucion de farmaco como la velocidad de flujo de la disolucion de nutrientes antes de empezar la administraci6n. S1P disminuy6 de manera dependiente de la dosis la fuerza de contracci6n del mOsculo cardiaco. Usando el modelo anteriormente mencionado, se examino el efecto del antagonista de EDG-5 sobre la funciOn cardiaca. Los resultados se muestran en la figura 11. El antagonista de EDG-5, el compuesto (1), el compuesto (2) y el compuesto (3) aumentaron la 25 velocidad de flujo de la disolucion de nutrientes. Adernas, aumentaron la fuerza de contracci6n del mosculo cardiaco al mismo tiempo. Mostraron poco efecto sobre la frecuencia cardiaca. Los resultados sugirieron que el antagonista de EDG-5 tenia independientemente efectos de relajaciOn de los vasos sanguineos coronarios y mejora del estado de isquemia cardiaca. No se mostraron los datos y el experimento que uso auricula derecha extraida (con marcapasos) no sugiri6 que S1P tuviera poco efecto sobre la fuerza de contraccion del mOsculo cardiaco y la
30 frecuencia cardiaca. Se consider6 que S1P no tenia una acci6n cronotrOpica directa ni una acciOn inotropica sobre el marcapasos y el mOsculo cardiaco y SIP tenia un efecto de disminuci6n sobre la fund& cardiaca al contraer los vasos sanguineos coronarios e isquemia.
Ejemplo biolOgico 12: Efecto del antagonista de EDG-5 sobre la constriccion de la vena de conejo extraida
Se retir6 la vena portal/vena mesenterica de un conejo macho (NZ White, aproximadamente de 2 kg) con anestesia
35 yse preparo una muestra vertical de 2-3 mm de anchura y 3-4 mm de longitud. Se colgaron las muestras preparadas en un tubo de Magnus (volumen: 5 ml) Ileno de solucion de Krebs-Henseleit (37°C) usando un gancho. Se cargaron con tension de reposo de 0,5 g estabilizada durante aproximadamente 60 minutos, entonces se registro el movimiento constrictor en un registrador (registrador lineal WR3320: Graphtec Corp.) a traves de un amplificador de deformaci6n-compresiOn (AP-601G, Nihon Kohden) a partir de un transductor de fuerza-desplazamiento
40 (captador FD TB-611T). Los resultados se muestran en la figura 12. Como resultado del examen del efecto del compuesto (2) sobre la contracci6n de la vena por SIP, se confirm6 el efecto inhibidor del mismo compuesto.
Ejemplo de formulaciOn 1 (referencia)
Se mezclaron los siguientes componentes en un metodo convencional, se punzonaron proporcionando 100 comprimidos que contenian dada uno 50 mg de principio activo.
45 N-(1H-1,3,4-trimetilpirazolo[3,4-b]piridin-6-il)amino-N'-(3-clorofenil)urea (5,0 g)
carboximetilcelulosa calcica (disgregante) (0,2 g)
estearato de magnesio (lubricante) (1,0 g)
celulosa microcristalina (4,7 g)
Ejemplo de formulaciOn 2: (referenda)
50 Se mezclaron los siguientes componentes en un metodo convencional. Se esterilizo la disolucion en un metodo convencional, se Ileno en ampollas de 5 ml cada una y se liofilizO en un metodo convencional proporcionando 100 ampollas que contenian cada una 20 mg de principio activo.
N-(1H-1,3,4-trimetilpirazolo[3,4-b]piridin-6-il)amino-N'-(3-clorofenil)urea (2,0 g)
manitol (20 g)
agua destilada (1000 ml) Ejemplo de formulacion 3: (referencia)
Se mezclaron los siguientes componentes en un metodo convencional, se punzonaron proporcionando 100 comprimidos que contenian cada uno 50 mg de principio activo.
5 4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-N-(3-(trifluorometil)feni1)-1-piperidincarboxamida (5,0 g)
carboximetilcelulosa calcica (disgregante) (0,2 g)
estearato de magnesio (lubricante) (1,0 g)
celulosa microcristalina (4,7 g)
Ejemplo de formulacion 4: (referencia)
10 Se mezclaron los siguientes componentes en un metodo convencional. Se esterilizo la disoluciOn en un metodo convencional, se Deno en ampollas de 5 ml cada una y se liofilizo en un metodo convencional proporcionando 100 ampollas que contenian cada una 20 mg de principio activo. 4-(4-bromofeni1)-4-hidroxi-N-(3-(trifluorometil)feni1)-1-piperidincarboxamida (2,0 g) manitol (20 g) 15 agua destilada (1000 ml)

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto representado por la formula (I)
    A-X-Y-Z-B (I)
    en la que A representa
    5 en la que R1 representa un sustituyente de cadena seleccionado del grupo que consiste en alquilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), alquenilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s) y alquinilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), R2 representa hidroxilo, 10 R3representa un sustituyente y r representa 0 o un nCimero entero de 1-4, X representa un enlace sencillo, Y representa -CO- o -CS-, Z representa -NH-, 15 Brepresenta un grupo ciclico seleccionado de benceno, piridina, oxazol, tiofeno, furano y pirimidina, cualquiera de los cuales tiene opcionalmente un(os) sustituyente(s),
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2.
    Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que el sustituyente de cadena es alquilo.
  3. 3.
    Compuesto segim la reivindicaciOn 1, en el que el sustituyente de cadena es alquilo sustituido.
    20 4. Compuesto segiin la reivindicaciOn 2, en el que el grupo ciclico opcionalmente con sustituyente(s) representado por B esta sustituido con 1 o al menos 2 sustituyente(s).
  4. 5. Compuesto segun la reivindicacion 4, en el que el grupo ciclico con al menos 2 sustituyentes es
    en el que B1 representa un anillo de carbono de un anillo aromatic° tal como se definio en la reivindicacion 1,
    R11 y -12 1-‹ representan cada uno un sustituyente,
    m representa un nOmero entero de 1-4, y
    los otros simbolos tienen los mismos significados que los anteriormente mencionados.
  5. 6.
    Compuesto segun la reivindicacion 3, en el que el grupo ciclico opcionalmente con sustituyente(s) representado por B esta sustituido con 1 o al menos 2 sustituyente(s).
  6. 7.
    Compuesto segt:in la reivindicacion 6, en el que el grupo ciclico con at menos 2 sustituyentes es
    rk_ rut
    '14619 oe "
    (R12) 5
    en el que B1 representa un anillo de carbono de un anillo aromatic° tat como se defini6 en la reivindicacion 1,
    R11 y-12
    K representan cada uno sustituyentes,
    m representa un numero entero de 1-4, y
    10 losotros simbolos tienen los mismos significados que los anteriormente mencionados.
  7. 8. Compuesto segOn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad seleccionada de trastorno espasmOdico cardiovascular, hipertension, enfermedad renal, infarto cardiaco, angina cardiaca, arritmia, facilitacion de la tensiOn arterial portal implicada en cirrosis hepatica, varicosidad implicada en cirrosis hepatica, fibrosis
    15 pulmonar,fibrosis hepatica, fibrosis renal, asma, nefropatia, diabetes e hiperlipidemia.
    FIG.
    el compuesto (1)
    serotonina
    Si P
    10min.
    FIG. 2
    FIG. 3
    el compuesto (2)
    5min
    FG. 4
    el compuesto (3)
    5min.
    FIG. 5
    600
    500
    400
    co
    300
    200
    1
    100
    0
    20 40 60 80
    tiempo (min.)
    FIG. 6
    20 minutos tras
    Antes de la
    20 minutos tras la administracian
    administracion
    fa administracian de SiP
    vehiculo
    el compuesto (3)
    10 mg/kg
    FIGS 7
    elcompuesto
    sera onina
    S1P(1p.M) S1P(10 M)
    10min.
    FIG. 8
    el oompuesto (2)
    in.
    FIG. 9
    el compuesto
    Fenilefrina
    Fenilefrina
    10min,
    FIG. 10
    lmg/kg 3mg/kg 10mg/kg
    vehiculo
    el compuesto (3)
    FIG. ii
    500
    vehiculo (n = 6)
    400
    -111
    0
    el compuesto (1) (n = 2)
    10 01
    -0
    el compuesto (2) (n =8)
    10 JiM
    0
    -A—
    el compuesto ) (n = 2)
    10 MM
    0
    I 2
    tiempo (min.)
    FIG.
    12
    el compuesto (2)
    S1
    p.omm.ftiosb1+4
    10 in.
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