ES2474490T3 - Derivados de triazina como antagonistas de receptores P2X3 y/o P2X2/3 y composición farmacéutica que los contiene - Google Patents

Derivados de triazina como antagonistas de receptores P2X3 y/o P2X2/3 y composición farmacéutica que los contiene Download PDF

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Takayuki Kameyama
Tsuyoshi Hasegawa
Miho Oohara
Yukio Tada
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Abstract

Compuesto representado por la fórmula (I): Fórmula química 1 en la que Ra, Rb y Rc son, (a) Ra y Rb se toman juntos para formar >=Z; >=Z es >=O, >=S o >=N-R6; R6 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; Rc es un grupo representado por R1c; R1c es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; o (b) Rb y Rc se toman juntos para formar un enlace; Ra es un grupo representado por -Y-R1a; R1a es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido.

Description

Derivados de triazina como antagonistas de receptores P2X3 y/o P2X2/3 y composición farmacéutica que los contiene 5
Campo técnico
La invención se refiere a un receptor P2X, específicamente a un compuesto útil para el tratamiento de enfermedades
o estados asociados con un receptor P2X3, específicamente con un receptor P2X3 y/o P2X2/3, y a una composición 10 farmacéutica que comprende tal compuesto.
T�cnica anterior
Se sabe que el ATP (adenosina trifosfato) sirve como fuente de energía en células y un sustrato de fosforilaci�n, as�
15 como un mensajero extracelular. Se sabe que se libera ATP de una célula mediante diversos estímulos tales como lesión celular, inflamación, estímulo nociceptivo, nivel de oxígeno en sangre reducido, y también se sabe que se libera junto con otro mensajero a partir de un terminal de nervio sensitivo primario. El ATP as� liberado media en diversas transducciones de señales extracelulares a través de un receptor de ATP (documento no de patente 4, documento no de patente 5).
20 El receptor de ATP se clasifica en la familia de P2X ionotr�pico y la familia de P2Y acoplado a proteínas G. Para la familia de P2X, se han notificado siete subtipos, y un miembro de esta familia forma una estructura homotrim�rica o una estructura heterotrim�rica junto con otro miembro de este subtipo y funciona como canal de cationes no específico (documento no de patente 6).
25 Se sabe que el ATP provoca dolor, y estudios con metodolog�as de silenciamiento y desactivación de P2X3 han mostrado que el receptor P2X3 media en la transmisión de dolor crónico. Los receptores P2X3 se expresan de una manera específica en nervio sensitivo periférico para formar un homocomplejo o heterocomplejo con P2X2 (P2X2/3) (documento no de patente 1).
30 Después, se notificó el compuesto A-317491 como antagonista específico de receptores P2X3 y P2X2/3. A-317491 es un derivado de N-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil]benzamida trisustituida representado por la fórmula:
F�rmula química 1 35
(documento de patente 1). Se notificó que mostraba una actividad antagonista frente a receptores P2X3 y P2X2/3 y acción analgésica en el modelo de dolor neurop�tico y modelo de dolor inflamatorio (documento no de patente 7).
40 Esto indica que la sensación de dolor se transmite a través del receptor P2X3 o P2X2/3 y que un antagonista de receptores P2X3 o P2X2/3 es útil como analgésico. Además, en los documentos de patente 2-7 se describen compuestos que muestran efecto antagónico de receptores P2X3 o P2X2/3.
Adem�s, recientemente se notificó que el reflejo vesical se reducía fuertemente en el ratón deficiente para P2X3
45 (documento no de patente 2), lo que sugiere que un antagonista de P2X3 es útil en el tratamiento de enfermedades provocadas por vejiga hiperactiva.
Los documentos de patente 8, 9, 10 y 11 dan a conocer compuestos que tienen estructuras químicas similares a la del compuesto de la invención, sin embargo, no dan a conocer que los compuestos tengan un efecto analgésico y un 50 efecto antagónico de receptores P2X3 o P2X2/3. El documento no de patente 8 da a conocer compuestos que tienen
estructuras químicas similares a la del compuesto de la invención y un efecto analgésico, sin embargo, no da a conocer que el compuesto tenga un efecto antagónico de receptores P2X3 o P2X2/3. Documento de patente 1: Documento WO02/094767 5 Documento de patente 2: Documento WO2005/095359 Documento de patente 3: Documento US20070037974 10 Documento de patente 4: Documento US20070049758 Documento de patente 5: Documento US20070049610 Documento de patente 6: Documento US20070049609 15 Documento de patente 7: Documento US20070049534 Documento de patente 8: Documento JP12-072757 20 Documento de patente 9: Documento WO2006/104713 Documento de patente 10: Documento WO2006/104715 Documento de patente 11: Documento WO2006/102112 25 Documento no de patente 1: Neuroscientist 11 (2005) 345-356 Documento no de patente 2: J. Physiol. 567.2 (2005) 621-639 30 Documento no de patente 3: Expert Opin. Ther. Patens (2006) 16(8) 113-1127 Documento no de patente 4: J. Physiol. (2003), 554(2), 301-308 Documento no de patente 5: J. Physiology (2003), 553(3), 683-694 35 Documento no de patente 6: Pflungers Arch Eur J physiol (2006), 452, 513-537 Documento no de patente 7: PNAS (2002), 99(26), 17179-17184
40 Documento no de patente 8: J. Med. Chem. (2008), 51(23), 7635-7639 El documento EP 0547461 A1 se refiere a heterocicliltriazindionas sustituidas de fórmula general (I) en la que R1 representa hidrógeno o un radical de la serie que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo, cada uno de los cuales est� opcionalmente sustituido, R2 representa un radical de la serie que consiste en alquilo, alquenilo,
45 alquinilo o cicloalquilo, cada uno de los cuales est� opcionalmente sustituido, y Het representa un heterociclo que contiene nitrógeno, insaturado, unido en N, que est� opcionalmente sustituido y puede contener opcionalmente hetero�tomos adicionales, a una pluralidad de procedimientos para su preparación y a su uso como herbicidas e insecticidas.
El documento WO 2009/058653 A1 se refiere a compuestos de fórmula (I) y a métodos para prepararlos.
F�rmula (I) El documento EP 0 005 911 A1 se refiere a compuestos de fórmula:
en la que R1 es un fenilo opcionalmente sustituido, fenil-alquil (C1-4)-naftilo, radical heteroarom�tico monoc�clico o bic�clico o (heteroarom�tico monoc�clico o bic�clico)-alquilo (C1-4), R2 es un alquilo (C3-8) o un alquilo (C1-4) que
10 lleva uno o dos alcoxilo (C1-4) o un sustituyente 1,3-dioxalanilo, tetrahidrofurilo o tetrahidropiranilo o es un radical cicloalquilo (C3-8), [cicloalquil (C3-8)]-alquilo (C1-4) o alquenilo (C3-6), o un radical fenilo o fenil-alquilo (C1-4) opcionalmente sustituido, y R3 es un radical alquilo (C1-4), preferiblemente un radical metilo.
El documento US 4.156.002 A se refiere a composiciones farmacéuticas que tienen propiedades analgésicas, y en
15 algunos casos, también antiinflamatorias, para su uso en el tratamiento de enfermedad inflamatoria de las articulaciones dolorosa, composiciones que contienen como principio activo una amino-tetrahidro-1,3,5-triazin-2,6diona sustituida con 1-alquil(o cicloalquil)-4-(N-alcano�lo) de fórmula I
o una sal de adición de base de la misma. El documento WO 2005/009980 A1 se refiere a análogos de piridin-2-ilamina sustituidos de fórmula:
Descripci�n de la invención
Problemas que va a resolver la invención
La presente invención proporciona un antagonista de receptores P2X3 y/o P2X2/3 novedoso. Medios para solucionar los problemas 35 Durante estudios para solucionar los problemas descritos anteriormente, los inventores han descubierto compuestos novedosos que se unen específicamente al receptor P2X3 y/o P2X2/3 y muestran un efecto antagónico, y por tanto,
alcanzan las invenciones descritas a continuación. Efecto de la invención
5 El compuesto de la invención tiene efecto antagónico sobre el receptor P2X3 y/o P2X2/3 y es útil en el tratamiento de enfermedades o estados asociados con un receptor P2X3 y/o P2X2/3, tal como dolor crónico, vejiga hiperactiva; etc. Modo de llevar a cabo la invención
10 (1) Un compuesto representado por la fórmula (I): Fórmula química 2
15 en la que
Ra, Rb yRc son,
20 (a) Ra yRb se toman juntos para formar =Z;
=Z es =O, =S o =N-R6;
R6 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no 25 sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroc�clico no aromático sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
Rc es un grupo representado por R1c;
R1c
30 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroc�clico no aromático sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; o
35 (b) Rb yRc se toman juntos para formar un enlace;
Ra es un grupo representado por -Y-R1a;
R1a
es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no
40 sustituido, acilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroc�clico no aromático sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
-Y-es -O-, -S-, -N(R7)-o -C(R8aR8b)-;
45 R7 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, o R7 yR1a se toman juntos para formar un grupo heteroc�clico no aromático que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido;
R8a yR8b son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo sustituido o no sustituido; 50 n es un número entero de 1 a 4;
R2 yR3 son cada uno independientemente cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroc�clico no aromático sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo 55 sustituido o no sustituido;
R4a yR4b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, o R4a yR4b se toman juntos para formar oxo; 5 -X-es -N(R5)-; R5 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o acilo sustituido o no sustituido; siempre que R3 no sea ciclohexilo sustituido con guanidilo cuando -X-es -NH-, 10 en el que, si el compuesto es un compuesto de fórmula (II): Fórmula química 2
R3 es un grupo representado por la fórmula: Fórmula química 3
en la que el anillo A es arilo o heteroarilo;
25 ses un número enterode 0 a 3;y
R9 es cada uno independientemente halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alquiloxilo sustituido o no sustituido, alqueniloxilo sustituido o no sustituido, alquiniloxilo sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alqueniltio 30 sustituido o no sustituido, alquiniltio sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, carboxilo, alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, alqueniloxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquiniloxicarbonilo sustituido o no sustituido, carbamo�lo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, sulfamo�lo sustituido
o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroc�clico no aromático sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido,
35 cicloalquiloxilo sustituido o no sustituido, cicloalqueniloxilo sustituido o no sustituido, (anillo heteroc�clico no aromático)-oxilo sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido o heteroariloxilo sustituido o no sustituido, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo,
o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo. 40
(2) El compuesto según el punto (1), en el que el compuesto se representa por la fórmula (II):
F�rmula química 5
en la que
5 R1c, R4a, R4b, R2, R3, n, -X-y =Z son tal como se definieron en el punto (1), o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(3) El compuesto según el punto (2) anterior, en el que n es 1 � 2, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un
solvato del mismo. 10
(4) El compuesto según uno cualquiera de los puntos (1) a (3) anteriores, en el que R2 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(5)
El compuesto según uno cualquiera de los puntos (1) a (4) anteriores, en el que =Z es =O, o su sal 15 farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(6)
El compuesto según uno cualquiera de los puntos (1) a (5) anteriores, en el que R1c es hidrógeno; alquilo no sustituido; o alquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A (grupo de sustituyentes A: halógeno, hidroxilo, alquiloxilo sustituido o no sustituido, alqueniloxilo sustituido o no sustituido, 20 alquiniloxilo sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alqueniltio sustituido o no sustituido, alquiniltio sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, carboxilo, alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, alqueniloxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquiniloxicarbonilo sustituido o no sustituido, cicloalquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, cicloalqueniloxicarbonilo sustituido o no sustituido, (anillo heteroc�clico no aromático)-oxilo sustituido o no sustituido-carbonilo, ariloxicarbonilo sustituido o no sustituido,
25 heteroariloxicarbonilo sustituido o no sustituido, carbamo�lo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, sulfamo�lo sustituido o no sustituido, ciano, nitro, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroc�clico no aromático sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo.
30 (7) El compuesto según uno cualquiera de los puntos (1) a (6) anteriores, en el que R3 es un grupo representado por la fórmula:
F�rmula química 11
en la que R9a yR9b son cada uno independientemente halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alquiloxilo sustituido o no sustituido, alqueniloxilo sustituido o no sustituido, alquiniloxilo sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, 40 alqueniltio sustituido o no sustituido, alquiniltio sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, carboxilo, alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, alqueniloxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquiniloxicarbonilo sustituido o no sustituido, carbamo�lo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, sulfamo�lo sustituido
o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroc�clico no aromático sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido,
45 cicloalquiloxilo sustituido o no sustituido, cicloalqueniloxilo sustituido o no sustituido, (anillo heteroc�clico no aromático)-oxilo sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido o heteroariloxilo sustituido o no sustituido, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(8) El compuesto según uno cualquiera de los puntos (1) a (7) anteriores, en el que R3 es un grupo representado por 50 la fórmula:
F�rmula química 14
5 en la que R9 es tal como se definió en el punto (1) anterior; y R10 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroc�clico no aromático sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo.
10 (9) El compuesto según el punto (1) anterior, en el que el compuesto se representa por la fórmula (III):
F�rmula química 17
15 en la que R1a, R4a, R4b, R2, R3, n, -X-e -Y-son tal como se definieron en el punto (1) anterior, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(10) El compuesto según el punto (9) anterior, en el que n es 1 � 2, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un 20 solvato del mismo.
(11) El compuesto según uno cualquiera de los puntos (1), (9) o (10) anteriores, en el que R2 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo.
25 (12) El compuesto según uno cualquiera de los puntos (1) o (9) a (11) anteriores, en el que -Y-es -O-, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(13) El compuesto según uno cualquiera de los puntos (1) o (9) a (12) anteriores, en el que R1a es hidrógeno; alquilo no sustituido; o alquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A (grupo de 30 sustituyentes A: halógeno, hidroxilo, alquiloxilo sustituido o no sustituido, alqueniloxilo sustituido o no sustituido, alquiniloxilo sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alqueniltio sustituido o no sustituido, alquiniltio sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, carboxilo, alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, alqueniloxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquiniloxicarbonilo sustituido o no sustituido, cicloalquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, cicloalqueniloxicarbonilo sustituido o no sustituido, (anillo
35 heteroc�clico no aromático)-oxilo sustituido o no sustituido-carbonilo, ariloxicarbonilo sustituido o no sustituido, heteroariloxicarbonilo sustituido o no sustituido, carbamo�lo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, sulfamo�lo sustituido o no sustituido, ciano, nitro, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroc�clico no aromático sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido), o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(14) El compuesto según uno cualquiera de los puntos (1) o (9) a (13) anteriores, en el que R3 es un grupo representado por la fórmula:
F�rmula química 20 45
en la que el anillo A es arilo o heteroarilo; 5 s es un número entero de 0 a 3; y R9 tal como se definió en el punto (1) anterior, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(15) El compuesto según uno cualquiera de los puntos (1) o (9) a (14) anteriores, en el que R3 es un grupo 10 representado por la fórmula:
F�rmula química 23
15 en la que R9a yR9b son tal como se definieron en el punto (7) anterior, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(16) El compuesto según uno cualquiera de los puntos (1) o (9) a (15) anteriores, en el que R3 es un grupo 20 representado por la fórmula:
F�rmula química 26
25 en la que R9 es tal como se definió en el punto (1) anterior; y R10 es tal como se definió en (8) anterior, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(17) Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según uno cualquiera de los puntos (1) a (16) 30 anteriores, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(18) La composición farmacéutica según el punto (17) anterior, en la que la composición es para un antagonista de receptores P2X3 y/o P2X2/3.
35 (19) Un compuesto según uno cualquiera de los puntos (1) a (16) anteriores, o su sal farmac�uticamente aceptable,
o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de dolor o una enfermedad en el sistema urinario.
Tal como se usan a lo largo de toda la memoria descriptiva, los siguientes términos tienen los siguientes significados 40 a menos que se indique específicamente.
El término “halógeno” significa flúor, cloro, bromo y yodo.
El resto halógeno en dicho “haloalquilo inferior”, “haloalquiloxilo inferior”, “haloalquilo” y “haloalquiloxilo” es tal como 45 se definió anteriormente para “halógeno”.
El término “alquilo” incluye un grupo hidrocarbonado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que contiene desde 1 hasta 15, preferiblemente desde 1 hasta 10, más preferiblemente desde 1 hasta 6 carbonos. Por ejemplo, se muestran a modo de ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo,
isopentilo, neo-pentilo, n-hexilo, isohexilo, n-heptilo, isoheptilo, n-octilo, isooctilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecanilo, dodecanilo, tridecanilo, etc.
El término “alquilo inferior” incluye un grupo hidrocarbonado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que contiene desde 1 hasta 6, preferiblemente desde 1 hasta 3 carbonos. Por ejemplo, se muestran a modo de ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, n-hexilo, isohexilo, etc.
El resto alquilo inferior en dicho “haloalquilo inferior”, “alquilamino inferior”, “alquilimino inferior”, “alquilsulfonilo inferior”, “alquilsulfamo�lo inferior” y “alquilcarbamo�lo inferior” es tal como se definió anteriormente para “alquilo inferior”.
El resto alquilo en dicho “haloalquilo”, “alquilamino”, “alquilimino”, “alquilsulfonilo”, “alquilsulfamo�lo”, “alquilcarbamo�lo”, “arilalquilo” y “arilalquilamino” es tal como se definió anteriormente para “alquilo”.
El término “alquiloxilo inferior” incluye un grupo alquiloxilo en el que el resto alquilo inferior es tal como se definió anteriormente para “alquilo inferior”. Por ejemplo, se muestran a modo de ejemplo metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, pentoxilo, isopentoxilo, neopentoxilo, hexoxilo, etc.
El resto alquilo en dicho “alquiloxilo” es tal como se definió anteriormente para “alquilo”.
El resto alquiloxilo inferior en dicho “haloalquiloxilo inferior” y “alquiloxiimino inferior” es tal como se definió anteriormente para “alquiloxilo inferior”.
El término “alquiltio inferior” incluye, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio, isopentiltio, neopentiltio, hexiltio, etc.
El resto alquilo en dicho “alquiltio” es tal como se definió anteriormente para “alquilo”.
El término “alquiloxicarbonilo inferior” incluye, por ejemplo, metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, n-propiloxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, n-butiloxicarbonilo, terc-butiloxicarbonilo, n-pentiloxicarbonilo, etc.
El resto alquiloxilo en dicho “alquiloxicarbonilo” es tal como se definió anteriormente para “alquiloxilo”.
El término “alquilcarbamo�lo inferior” incluye mono o di-alquilcarbamo�lo inferior. Por ejemplo, se muestran a modo de ejemplo metilcarbamo�lo, etilcarbamo�lo, n-propilcarbamo�lo, isopropilcarbamo�lo, n-butilcarbamo�lo, dimetilcarbamo�lo, dietilcarbamo�lo, dipropilcarbamo�lo, etc.
El resto alquilo en dicho “alquilcarbamo�lo” es tal como se definió anteriormente para “alquilo”.
El término “alquenilo” incluye un alquenilo de cadena lineal o ramificada que contiene desde 2 hasta 15 carbonos, preferiblemente que contiene desde 2 hasta 10 carbonos, más preferiblemente que contiene desde 2 hasta 6 carbonos ,que tiene uno o más dobles enlaces en cualquier posición. Por ejemplo, se muestran a modo de ejemplo vinilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, prenilo, butadienilo, pentenilo, isopentenilo, pentadienilo, hexenilo, isohexenilo, hexadienilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, undecenilo, dodecenilo, tridecenilo, etc.
El término “alquenilo inferior” incluye un alquenilo de cadena lineal o ramificada que contiene desde 2 hasta 6 carbonos, preferiblemente que contiene desde 2 hasta 3 carbonos, que tiene uno o más dobles enlaces en cualquier posición. Por ejemplo, se muestran a modo de ejemplo vinilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, prenilo, butadienilo, pentenilo, isopentenilo, pentadienilo, hexenilo, isohexenilo, hexadienilo, etc.
El resto alquenilo inferior de “alqueniloxilo inferior” y “alqueniloxicarbonilo inferior” es tal como se definió anteriormente para “alquenilo inferior”.
El resto alquenilo de “alqueniloxilo” y “alqueniloxicarbonilo” es tal como se definió anteriormente para “alquenilo”.
El término “alquinilo” incluye un alquinilo de cadena lineal o ramificada que contiene desde 2 hasta 15 carbonos, preferiblemente que contiene desde 2 hasta 10 carbonos, más preferiblemente que contiene desde 2 hasta 6 carbonos. Por ejemplo, se muestran a modo de ejemplo etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo, etc. Tienen uno o más triples enlaces en cualquier posición, y opcionalmente, tienen un doble enlace.
El término “alquinilo inferior” incluye un alquinilo de cadena lineal o ramificada que contiene desde 2 hasta 6 carbonos, preferiblemente que contiene desde 2 hasta 3 carbonos. Por ejemplo, se muestran a modo de ejemplo etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, etc. Tienen uno o más triples enlaces en cualquier posición, y opcionalmente, tienen un doble enlace.
El resto alquinilo inferior de “alquiniloxilo inferior” y “alquiniloxicarbonilo inferior” es tal como se definió anteriormente para “alquinilo inferior”.
El resto alquinilo de “alquiniloxilo” y “alquiniloxicarbonilo” es tal como se definió anteriormente para “alquinilo”.
El término “acilo” incluye un grupo de fórmula R-C(=O)-, en la que R es, por ejemplo, “alquilo inferior”, “alquilo”, “alquenilo inferior”, “alquenilo”, “alquinilo inferior”, “alquinilo” tal como se definió anteriormente o “arilo”, “un grupo heteroc�clico”, “cicloalquilo”, “cicloalquenilo”, “arilalquilo” o “heteroarilalquilo” tal como se define a continuación.
El resto acilo de “acilamino” y “acilimino” es tal como se definió anteriormente para “acilo”.
El término “cicloalcano” incluye un anillo carboc�clico cíclico, saturado, monoc�clico o polic�clico, que contiene desde 3 hasta 10 carbonos. El cicloalcano monoc�clico incluye, por ejemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano, ciclodecano, etc. El cicloalcano polic�clico incluye norbornanano, tetrahidronaftaleno, etc.
El término “cicloalquilo” incluye un grupo monovalente derivado de “cicloalcano” tal como se definió anteriormente. El cicloalquilo monoc�clico incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, etc. El cicloalquilo polic�clico incluye norbornanilo, tetrahidronaftalen-5-ilo, tetrahidronaftalen6-ilo, etc.
“Cicloalquilo” preferible para R2 es ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, etc.
El resto cicloalquilo de “cicloalquiloxicarbonilo” es tal como se definió anteriormente para “cicloalquilo”.
El término “cicloalcano-di�lo” incluye un grupo divalente derivado de “cicloalcano” tal como se definió anteriormente. El cicloalcano-di�lo monoc�clico incluye, por ejemplo, ciclopropano-di�lo, ciclobutano-di�lo, ciclopentano-di�lo, ciclohexano-di�lo, cicloheptano-di�lo, ciclooctano-di�lo, ciclonona-di�lo, ciclodecano-di�lo, etc. El cicloalcano-di�lo polic�clico incluye norbornanodi�lo, etc.
El término “cicloalqueno” incluye un anillo monoc�clico o polic�clico, no aromático, de 3 a 10 carbonos que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. El cicloalqueno monoc�clico incluye, por ejemplo, ciclopenteno, ciclohexeno, etc. El cicloalqueno polic�clico incluye norborneno, indeno, etc.
El término “cicloalquenilo” incluye un grupo monovalente derivado de “cicloalqueno” tal como se definió anteriormente. El cicloalquenilo monoc�clico incluye ciclopentenilo, ciclohexenilo, etc. El cicloalquenilo polic�clico incluye norbornilo, inden-1-ilo, inden-2-ilo, inden-3-ilo, etc.
El resto cicloalquenilo de “cicloalqueniloxicarbonilo” es tal como se definió anteriormente para “cicloalquenilo”.
El término “cicloalqueno-di�lo” incluye un grupo divalente derivado de “cicloalqueno” tal como se definió anteriormente. El cicloalqueno-di�lo monoc�clico incluye ciclopenteno-di�lo, ciclohexeno-di�lo, etc. El cicloalquenodi�lo polic�clico incluye norborneno-di�lo, etc.
El término “anillo carboc�clico aromático” incluye un anillo hidrocarboc�clico aromático que es monoc�clico o cíclico condensado. Por ejemplo, se muestran a modo de ejemplo anillo benceno, anillo naftaleno, anillo antraceno, anillo fenantreno, etc.
El término “arilo” incluye un grupo monovalente derivado de “anillo carboc�clico aromático” tal como se definió anteriormente. Por ejemplo, se muestran a modo de ejemplo fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, antrilo, fenantrilo, etc.
El resto arilo de “ariloxicarbonilo” es tal como se definió anteriormente para “arilo”.
El término “(anillo carboc�clico aromático)-di�lo” incluye un grupo divalente derivado de “anillo carboc�clico aromático” tal como se definió anteriormente. Por ejemplo, 1,2-fenileno, 1,3-fenileno, 1,4-fenileno, 1,2-naftaleno etc.
El término “anillo heteroc�clico” incluye un anillo monoc�clico o cíclico condensado, aromático o no aromático, que incluye un anillo de cinco a siete miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y/o átomo de azufre en el anillo; un anillo condensado que consiste en dos o más de dichos anillos de cinco a siete miembros;
o un anillo condensado que consiste en dicho anillo de cinco a siete miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y/o átomo de azufre en el anillo, condensado a uno o más de “anillo carboc�clico aromático”, “cicloalcano “ o “cicloalqueno” tal como se definió anteriormente.
Por ejemplo, se muestran a modo de ejemplo un anillo heteroc�clico no aromático tal como pirrolina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, tetrahidropirano, dihidropiridina, dihidropiridazina, dioxano, oxatiolano,
tiano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tetrahidrotiazol, tetrahidroisotiazol, etc.;
un anillo heteroc�clico aromático, monoc�clico, tal como pirrol, pirazina, pirazol, tetrazol, furano, tiofeno, piridina, imidazol, triazol, tetrazol, triazina, piridazina, pirimidina, isoxazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, oxazol, oxadiazol, etc.; y
un anillo heteroc�clico condensado tal como indol, isoindol, indazol, indolizina, indolina, isoindolina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, naftiridina, quinoxalina, purina, pteridina, benzopirano, bencimidazol, bencisoxazol, benzoxazol, benzoxadiazol, bencisotiazol, benzotiazol, benzotiadiazol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, benzotriazol, imidazopiridina, triazolopiridina, imidazotiazol, pirazinopiridazina, bencimidazol, benzodioxano, tetrahidroquinolina, tetrahidrobenzotiofeno, etc.
El término “grupo heteroc�clico” incluye un grupo monovalente derivado de “anillo heteroc�clico” tal como se definió anteriormente. Por ejemplo, se muestran a modo de ejemplo grupos heteroc�clicos no aromáticos tales como pirrolinilo, pirrolidino, pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidino, piperidilo, piperadino, piperazinilo, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, tetrahidropiranilo, dihidropiridilo, dihidropiridazinilo, dihidropirazinilo, dioxanilo, oxatiolanilo, tianilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiazolinilo, tetrahidroisotiazolinilo, etc.;
grupos heteroc�clicos aromáticos, monoc�clicos, tales como pirrolilo, pirazinilo, pirazolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, piridilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo y oxadiazolilo, etc.; y
grupos heteroc�clicos condensados tales como indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, benzopiranilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, bencisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, imidazopiridilo, triazolopiridilo, imidazotiazolilo, pirazinopiridazinilo, bencimidazolinilo, benzodioxanilo, tetrahidroquinolina, tetrahidrobenzotienilo, etc.
El término “(anillo heteroc�clico)-di�lo” incluye un grupo divalente derivado de “anillo heteroc�clico” tal como se definió anteriormente. Por ejemplo, se muestran a modo de ejemplo (anillo heteroc�clico no aromático)-di�lo tal como pirrolin-di�lo, pirrolidin-di�lo, imidazolidin-di�lo, pirazolin-di�lo, pirazolidin-di�lo, piperidin-di�lo, piperazin-di�lo, morfolindi�lo, tiomorfolin-di�lo, tetrahidropirano-di�lo, dihidropiridin-di�lo, dihidropiridazin-di�lo, dihidropirazin-di�lo, dioxano-di�lo, oxatiolano-di�lo, tiano-di�lo, tetrahidrofurano-di�lo, tetrahidropiran-di�lo, tetrahidrotiazol-di�lo, tetrahidroisotiazol-di�lo, etc.;
un (anillo heteroc�clico aromático monoc�clico)-di�lo tal como pirrol-di�lo, pirazin-di�lo, pirazol-di�lo, tetrazol-di�lo, furano-di�lo, tiofeno-di�lo, piridin-di�lo, imidazol-di�lo, triazol-di�lo, tetrazol-di�lo, triazin-di�lo, piridazin-di�lo, pirimidindi�lo, pirazin-di�lo, isoxazol-di�lo, tiazol-di�lo, isotiazol-di�lo, tiadiazol-di�lo, oxazol-di�lo, oxadiazol-di�lo, etc.; y
un (anillo heteroc�clico condensado)-di�lo tal como indol-di�lo, isoindol-di�lo, indazol-di�lo, indolizin-di�lo, indolin-di�lo, isoindolin-di�lo, quinolin-di�lo, isoquinolin-di�lo, cinolin-di�lo, ftalazin-di�lo, quinazolin-di�lo, naftiridin-di�lo, quinoxalindi�lo, purin-di�lo, pteridin-di�lo, benzopirano-di�lo, bencimidazol-di�lo, bencisoxazol-di�lo, benzoxazol-di�lo, benzoxadiazol-di�lo, bencisotiazol-di�lo, benzotiazol-di�lo, benzotiadiazol-di�lo, benzofurano-di�lo, isobenzofuranodi�lo, benzotiofeno-di�lo, benzotriazol-di�lo, imidazopiridin-di�lo, triazolopiridin-di�lo, imidazotiazol-di�lo, pirazinopiridazin-di�lo, bencimidazol-di�lo, benzodioxano-di�lo, tetrahidroquinolin-di�lo, tetrahidrobenzotiofeno-di�lo, etc.
El término “anillo carboc�clico no aromático” incluye “cicloalcano” tal como se definió anteriormente, “cicloalqueno” tal como se definió anteriormente, un anillo condensado que consiste en “anillo carboc�clico aromático” tal como se definió anteriormente condensado a “cicloalcano” tal como se definió anteriormente, y un anillo condensado que consiste en “anillo carboc�clico aromático” tal como se definió anteriormente condensado a “cicloalqueno” tal como se definió anteriormente. Como anillo condensado se muestra a modo de ejemplo indeno, etc.
El término “anillo heteroc�clico aromático” incluye anillos aromáticos de “anillo heteroc�clico” tal como se definió anteriormente. “Anillo heteroc�clico aromático” incluye un anillo aromático de cinco a siete miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y/o átomo de azufre en el anillo; un anillo aromático condensado que consiste en dos o más de dichos anillos; y un anillo condensado que consiste en un anillo aromático de cinco a siete miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y/o átomo de azufre en el anillo, condensado a uno o más “anillos carboc�clicos aromáticos” tal como se definió anteriormente.
Por ejemplo, se muestran a modo de ejemplo un anillo heteroc�clico aromático, monoc�clico, tal como pirazina, pirazol, tetrazol, furano, tiofeno, piridina, imidazol, triazol, triazina, piridazina, pirimidina, pirazina, isoxazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, oxazol, oxadiazol, etc.; y
un anillo heteroc�clico aromático, condensado, tal como indol, isoindol, indazol, indolizina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, naftiridina, quinoxalina, purina, pteridina, bencimidazol, bencisoxazol, benzoxazol,
benzoxadiazol, bencisotiazol, benzotiazol, benzotiadiazol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, benzotriazol, imidazopiridina, triazolopiridina, imidazotiazol, pirazinopiridazina, bencimidazolina, etc.
El término “heteroarilo” incluye un grupo monovalente derivado de “anillo heteroc�clico aromático” tal como se definió anteriormente. “Heteroarilo” incluye un grupo aromático de cinco a siete miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y/o átomo de azufre en el anillo; un grupo aromático condensado que comprende dos o más de dichos anillos; y un anillo condensado que comprende un grupo aromático de cinco a siete miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y/o átomo de azufre en el anillo, condensado a uno o más “anillos carboc�clicos aromáticos” tal como se definió anteriormente.
Por ejemplo, se muestran a modo de ejemplo grupos heteroc�clicos aromáticos, monoc�clicos, tales como pirrolilo, pirazinilo, pirazolilo, indolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, piridilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, etc.; y
grupos aromáticos heteroc�clicos, condensados, tales como isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, isoindolinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, bencisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, imidazopiridilo, triazolopiridilo, imidazotiazolilo, pirazinopiridazinilo, bencimidazolinilo, etc.
El resto heteroarilo de “heteroariloxicarbonilo” es tal como se definió anteriormente para “heteroarilo”.
El término “anillo heteroc�clico no aromático” incluye anillos no aromáticos de “anillo heteroc�clico” tal como se definió anteriormente. “Anillo heteroc�clico no aromático” incluye un anillo no aromático de cinco a siete miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y/o átomo de azufre en el anillo; un anillo no aromático condensado que consiste en dos o más de dichos anillos; un anillo condensado que consiste en un anillo aromático de cinco a siete miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y/o átomo de azufre en el anillo, condensado a uno o más “cicloalcanos” tal como se definió anteriormente o “cicloalquenos” tal como se definió anteriormente; o un anillo condensado que consiste en un anillo heteroc�clico no aromático de cinco a siete miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y/o átomo de azufre en el anillo, condensado a uno o más “anillos carboc�clicos aromáticos” tal como se definió anteriormente o “anillos carboc�clicos no aromáticos” tal como se definió anteriormente.
Por ejemplo, se muestran a modo de ejemplo anillo heteroc�clico no aromático tal como pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina, tetrahidropirano, dihidropiridina, dihidropiridazina, dihidropirazina, dioxano, oxatiolano, tiano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tetrahidrotiazolina, tetrahidroisotiazol, etc.;
un anillo heteroc�clico no aromático, condensado, tal como indolina, isoindolina, benzopirano, benzodioxano, tetrahidroquinolina, benzo[d]oxazol-2(3H)-ona, tetrahidrobenzotiofeno, etc.
El término “grupo heteroc�clico no aromático” incluye un grupo monovalente derivado de “anillo heteroc�clico no aromático” tal como se definió anteriormente. Por ejemplo, se muestran a modo de ejemplo grupos monoheteroc�clicos no aromáticos tales como pirrolinilo, pirrolidino, pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidino, piperidilo, piperidino, piperazinilo, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, tetrahidropiranilo, dihidropiridilo, dihidropiridazinilo, dihidropirazinilo, dioxanilo, oxatiolanilo, tianilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiazolinilo, tetrahidroisotiazolinilo, etc.; y
grupos heteroc�clicos condensados tales como benzodioxanilo, tetrahidroquinolina, tetrahidrobenzotienilo, etc.
El término “grupo heteroc�clico no aromático que contiene nitrógeno” incluye un grupo monovalente derivado de un grupo aromático de cuatro a siete miembros o un anillo aromático condensado que consiste en dos o más de dichos anillos que incluye al menos un átomo de nitrógeno en el anillo y opcionalmente incluye uno o más átomos seleccionados de un átomo de oxígeno y/o a átomo de azufre en cualquier posición en el anillo.
Por ejemplo, se muestran a modo de ejemplo pirrolinilo, pirrolidino, pirrolidinilo, piperidino, piperidilo, piperadino, piperazinilo, morfolinilo, morfolino, tiomorfolino etc.
El resto anillo heteroc�clico no aromático de “(anillo heteroc�clico no aromático)-oxi-carbonilo” es tal como se definió anteriormente para “anillo heteroc�clico no aromático”.
Los sustituyentes para “alquilo inferior sustituido”, “alquilo sustituido”, “alquenilo inferior sustituido”, “alquenilo inferior”, “alquinilo inferior sustituido”, “alquinilo sustituido”, “alquiloxilo inferior sustituido”, “alquiloxilo sustituido”, “alqueniloxilo inferior sustituido”, “alqueniloxilo sustituido”, “alquiniloxilo inferior sustituido”, “alquiniloxilo sustituido”, “alquiltio inferior sustituido”, “alquiltio sustituido”, “alqueniltio inferior sustituido”, “alqueniltio sustituido”, “alquiniltio inferior sustituido”, “alquiniltio sustituido”, “alquiloxicarbonilo inferior sustituido”, “alquiloxicarbonilo sustituido”,
“alqueniloxicarbonilo inferior sustituido”, “alqueniloxicarbonilo sustituido”, “alquiniloxicarbonilo inferior sustituido”, “alquiniloxicarbonilo sustituido”, “alquilcarbamo�lo inferior sustituido” y “alquilcarbamo�lo sustituido” incluyen, pero no se limitan a, uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que comprende: hidroxilo, carboxilo, halógeno (F, Cl, Br, I), haloalquiloxilo inferior (por ejemplo, CF3O), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo), 5 cicloalquenilo (por ejemplo, ciclopropenilo), alquiloxilo inferior (por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, etc.), alqueniloxilo inferior (por ejemplo, viniloxilo, aliloxilo, etc.), alquiloxicarbonilo inferior (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etc.), nitro, nitroso, amino, alquilamino inferior (por ejemplo, metilamino, etilamino, dimetilamino, etc.), acilamino (por ejemplo, acetilamino, benzoilamino, etc.), arilalquilamino (por ejemplo, bencilamino, tritilamino), hidroxiamino, amino, hidroxiimino, alquilimino inferior (por ejemplo, metilimino, etilimino, dimetilimino, etc.), alquiloxiimino inferior (por ejemplo, metoxiimino, etoxiimino, etc.), acilimino (por ejemplo, acetilimino, benzoilimino, etc.), azido, arilo (por ejemplo, fenilo, etc.), arilalquilo (por ejemplo, bencilo, feniletilo, etc.), arilalquiloxilo (por ejemplo, benciloxilo), un grupo heteroc�clico no aromático (por ejemplo, pirrolinilo, piperidilo, piperadino, pirrolidino, pirrolidinilo, morfolinilo, morfolino, etc.), heteroarilo (por ejemplo, furilo, tienilo, piridilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, indolilo, benzofurilo, etc.), heteroarilalquilo (por
15 ejemplo, piridilmetilo, piridiletilo, etc.), ciano, isociano, isocianato, tiocianato, isotiocianato, mercapto, alquiltio inferior (por ejemplo, metiltio, etc.), alquilsulfonilo inferior (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo), carbamo�lo, alquilcarbamo�lo inferior (por ejemplo, metilcarbamo�lo, etilcarbamo�lo, dimetilcarbamo�lo, etc.), sulfamo�lo, alquilsulfamo�lo inferior, acilo (por ejemplo, formilo, acetilo, etc.), formiloxilo, tioformilo, tiocarboxilo, ditiocarboxilo, tiocarbamo�lo, sulfino, sulfo, hidrazino, azido, ureido, amidino, guanidino, ftalimido, tri-alquilsililo inferior (por ejemplo, trimetilsililo, etc.), u oxo.
Los sustituyentes para “alquilo sustituido” y “alquilo inferior sustituido” de R1c se muestran a modo de ejemplo tal como sigue: ciano; halógeno; hidroxilo; carboxilo; alquiloxilo inferior no sustituido; alquiloxilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes B (grupo de sustituyentes B: cicloalquilo, 25 cicloalquenilo, un grupo heteroc�clico no aromático, arilo y heteroarilo); alquiloxicarbonilo inferior no sustituido; alquiloxicarbonilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes B; carbamo�lo no sustituido; carbamo�lo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes C (grupo de sustituyentes C: alquilo inferior no sustituido, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, carboxialquilo, alquiloxialquilo inferior, cicloalquilalquilo no sustituido, alquiloxicarbonilalquilo inferior, carboxicicloalquilalquilo y alquiloxicarbonilalquilo inferior); amino no sustituido; amino sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes D (grupo de sustituyentes D: alquilo inferior, acilo, carbamo�lo no sustituido, alquilcarbamo�lo inferior, hidroxialquilcarbamo�lo inferior y carboxialquilcarbamo�lo inferior); cicloalquilo no sustituido; cicloalquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes E (grupo de sustituyentes E: hidroxialquilo inferior, carboxilo y alquiloxicarbonilo inferior); un grupo heteroc�clico no aromático; arilo no sustituido;
35 y arilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes F (grupo de sustituyentes F: halógeno, alquilo inferior y alquiloxilo inferior).
Los sustituyentes para “alquilo sustituido” y “alquilo inferior sustituido” de R1c se muestran a modo de ejemplo tal como sigue: ciano; halógeno; hidroxilo; carboxilo; metoxilo; metoxilo sustituido con tetrahidrofurilo o morfolino; alquiloxicarbonilo inferior; carbamo�lo no sustituido; carbamo�lo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes G (grupo de sustituyentes G: metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, carboximetilo, carboxietilo, metoxioximetilo, dihidroxiisopropilo, carboxiisopropilo y carboxiciclopropilo); metoxicarbonilo; etoxicarbonilo; fenilmetilcarbonilo; cicloalquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes H (grupo de sustituyentes H: hidroximetilo, carboxilo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo);
45 alquilcarbamo�lo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes I (grupo de sustituyentes I: amino, alquilo, acilcarbamo�lo, alquilcarbamo�lo inferior e hidroxilo); fenilo no sustituido; y fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes J (grupo de sustituyentes J: halógeno, alquilo inferior y alquiloxilo inferior).
Los sustituyentes para “alquilo sustituido” y “alquilo inferior sustituido” de R1a se muestran a modo de ejemplo tal como sigue: ciano; halógeno; hidroxilo; carboxilo; alquiloxilo inferior no sustituido; alquiloxilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes B (grupo de sustituyentes B: cicloalquilo, cicloalquenilo, un grupo heteroc�clico no aromático, arilo y heteroarilo); alquiloxicarbonilo inferior no sustituido; alquiloxicarbonilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes B;
55 carbamo�lo no sustituido; carbamo�lo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes C (grupo de sustituyentes C: alquilo inferior no sustituido, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, carboxialquilo, alquiloxialquilo inferior, cicloalquilalquilo no sustituido, alquiloxicarbonilalquilo inferior, carboxicicloalquilalquilo y alquiloxicarbonilalquilo inferior); amino no sustituido; amino sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes D (grupo de sustituyentes D: alquilo inferior, acilo, carbamo�lo no sustituido, alquilcarbamo�lo inferior, hidroxialquilcarbamo�lo inferior y carboxialquilcarbamo�lo inferior); cicloalquilo no sustituido; cicloalquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes E (grupo de sustituyentes E: hidroxialquilo inferior, carboxilo y alquiloxicarbonilo inferior); un grupo heteroc�clico no aromático; arilo no sustituido; y arilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes F (grupo de sustituyentes F: halógeno, alquilo inferior y alquiloxilo inferior).
65 Los sustituyentes para “alquilo sustituido” y “alquilo inferior sustituido” de R1a se muestran a modo de ejemplo tal
como sigue: ciano; halógeno; hidroxilo; carboxilo; metoxilo; metoxilo sustituido con tetrahidrofurilo o morfolino; alquiloxicarbonilo inferior; carbamo�lo no sustituido; carbamo�lo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes G (grupo de sustituyentes G: metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, carboximetilo, carboxietilo, metoxioximetilo, dihidroxiisopropilo, carboxiisopropilo y carboxiciclopropilo); metoxicarbonilo; etoxicarbonilo; fenilmetilcarbonilo; cicloalquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes H (grupo de sustituyentes H: hidroximetilo, carboxilo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo); alquilcarbamo�lo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes I (grupo de sustituyentes I: amino, alquilo, acilcarbamo�lo, alquilcarbamo�lo inferior e hidroxilo); fenilo no sustituido; y fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes J (grupo de sustituyentes J: halógeno, alquilo inferior y alquiloxilo inferior).
Un sustituyente para “acilo sustituido” se selecciona del grupo que comprende: sustituyentes para “alquilo inferior sustituido” tal como se definió anteriormente, sustituyentes para “alquilo inferior” tal como se definió anteriormente, sustituyentes para “alquenilo inferior” tal como se definió anteriormente, y sustituyentes para “alquinilo inferior” tal como se definió anteriormente. Especialmente, cuando R de acilo (R-C(=O)-) es “cicloalquilo”, “cicloalquenilo”, “un grupo heteroc�clico no aromático”, “arilo” o “heteroarilo”, un sustituyente para cada anillo es alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, etc.), haloalquilo inferior (por ejemplo, CF3, CH2CF3, CH2CCl3, etc.), alquenilo inferior, alquinilo inferior (por ejemplo, etinilo), alquiloxilo inferior (por ejemplo, metoxilo, etoxilo, isopropiloxilo), o halógeno (por ejemplo, F, Cl, etc.), etc.
Por ejemplo, un sustituyente para “carbamo�lo sustituido” o “sulfamo�lo sustituido” es, pero no se limita a, uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que comprende: hidroxilo, carboxilo, halógeno (F, Cl, Br, I), alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo), alquenilo inferior (por ejemplo, vinilo), alquinilo inferior (por ejemplo, etinilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo), cicloalquenilo (por ejemplo, ciclopropenilo), alquiloxicarbonilo inferior (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etc.), amino, alquilamino inferior (por ejemplo, metilamino, etilamino, dimetilamino, etc.), acilamino (por ejemplo, acetilamino, benzoilamino, etc.), arilalquilamino (por ejemplo, bencilamino, tritilamino), hidroxiamino, arilo (por ejemplo, fenilo, etc.), ciano, isociano, isocianato, tiocianato, isotiocianato o acilo (por ejemplo, formilo, acetilo, etc.).
Por ejemplo, un sustituyente para “amino sustituido” es, pero no se limita a, uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que comprende: alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, etc.), haloalquilo inferior (por ejemplo, CF3, CH2CF3, CH2CCl3, etc.), hidroxialquilo inferior (por ejemplo, hidroxietilo, -C(CH3)2CH2OH, etc.), alquenilo inferior (por ejemplo, vinilo), alquinilo inferior (por ejemplo, etinilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo), cicloalquenilo (por ejemplo, ciclopropenilo), alquiloxilo inferior (por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, etc.), haloalquiloxilo inferior (por ejemplo, CF3O), alqueniloxilo inferior (por ejemplo, viniloxilo, aliloxilo, etc.), alquiloxicarbanilo inferior (terc-butiloxicarbonilo, etc.), amino, alquilamino inferior (por ejemplo, metilamino, etilamino, dimetilamino, etc.), acilamino (por ejemplo, acetilamino, benzoilamino, etc.), arilalquilamino (por ejemplo, bencilamino, tritilamino), hidroxiamino, imino, hidroxiimino, alquilimino inferior (por ejemplo, metilimino, etilimino, dimetilimino, etc.), alquiloxiimino inferior (por ejemplo, metoxiimino, etoxiimino, etc.), acilimino (por ejemplo, acetilimino, benzoilimino, etc.), arilo (por ejemplo, fenilo, etc.), arilalquilo (por ejemplo, bencilo, etc.), ariloxilo (por ejemplo, fenoxilo, etc.), un grupo heteroc�clico no aromático (por ejemplo, pirrolinilo, pirrolidino, piperidino, piperidilo, piperadino, piperazinilo, morfolinilo, morfolino, etc.), heteroarilo (por ejemplo, piridilo, tienilo, tiazolilo, furilo, etc.), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo, tienilmetilo, tiazolilmetilo, furilmetilo, etc.), (anillo heteroc�clico no aromático)-oxilo (piperadinoxilo, piperidinoxilo, etc.), heteroariloxilo (piridiloxilo, etc.), hidroxilo, halógeno (F, Cl, Br, I), ciano o acilo (por ejemplo, formilo, acetilo, etc.).
Por ejemplo, un sustituyente para “cicloalquilo sustituido”, “cicloalquenilo sustituido”, “arilo sustituido”, “un grupo heteroc�clico sustituido”, “heteroarilo sustituido”, “arilalquilo sustituido”, “heteroarilalquilo sustituido”, “un grupo heteroc�clico no aromático sustituido” o “un grupo heteroc�clico no aromático que contiene nitrógeno sustituido” es, pero no se limita a, uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que comprende: alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, etc.), haloalquilo inferior (por ejemplo, CF3, CH2CF3, CH2CCl3, etc.), haloalquiloxilo inferior (por ejemplo, CF3O, CHCF2O, etc.), alquenilo inferior (por ejemplo, vinilo), alquinilo inferior (por ejemplo, etinilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo), cicloalquenilo (por ejemplo, ciclopropenilo), alquiloxilo inferior (por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, etc.), alqueniloxilo inferior (por ejemplo, viniloxilo, aliloxilo, etc.), alquiloxicarbonilo inferior (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, tercbutoxicarbonilo, etc.), nitro, nitroso, amino, alquilamino inferior (por ejemplo, metilamino, etilamino, dimetilamino, etc.), acilamino (por ejemplo, acetilamino, benzoilamino, etc.), arilalquilamino (por ejemplo, bencilamino, tritilamino), hidroxiamino, imino, hidroxiimino, alquilimino inferior (por ejemplo, metilimino, etilimino, dimetilimino, etc.), alquiloxiimino inferior (por ejemplo, metoxiimino, etoxiimino, etc.), acilimino (por ejemplo, acetilimino, benzoilimino, etc.), azido, arilo (por ejemplo, fenilo, etc.), arilalquilo (por ejemplo, bencilo, etc.), ariloxilo (por ejemplo, fenoxilo, etc.), arilalquiloxilo (por ejemplo, benciloxilo, etc.), un grupo heteroc�clico no aromático (por ejemplo, pirrolinilo, pirrolidino, piperidino, piperidilo, piperadino, piperazinilo, morfolinilo, morfolino, etc.), heteroarilo (por ejemplo, piridilo, tienilo, tiazolilo, furilo, etc.), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo, tienilmetilo, tiazolilmetilo, furilmetilo, etc.), (anillo heteroc�clico no aromático)-oxilo (piperadinoxilo, piperidinoxilo, etc.), heteroariloxilo (piridiloxilo, etc.), ciano, isociano, isocianato, tiocianato, isotiocianato, mercapto, alquiltio inferior (por ejemplo, metiltio, etc.), alquilsulfonilo inferior (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo), carbamo�lo sustituido o no sustituido (por ejemplo, carbamo�lo,
N-metil-N-metoxicarbamo�lo, etc.), alquilcarbamo�lo inferior sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilcarbamo�lo, etilcarbamo�lo, dimetilcarbamo�lo, hidroxietilcarbamo�lo, trifluorometilcarbamo�lo, trifluoroetilcarbamo�lo, etc.), sulfamo�lo, alquilsulfamo�lo inferior, hidroxilo, carboxilo, halógeno (F, Cl, Br, I), acilo (por ejemplo, formilo, acetilo, etc.), formiloxilo, tioformilo, tiocarboxilo, ditiocarboxilo, tiocarbamo�lo, sulfino, sulfo, hidrazino, azido, ureido, amidino, guanidino o ftalimido y oxo.
Los sustituyentes para “cicloalquilo sustituido”, “cicloalquenilo sustituido”, “un grupo heteroc�clico no aromático sustituido”, “arilo sustituido” y “heteroarilo sustituido” de R1c se muestran a modo de ejemplo tal como sigue: halógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alquiloxilo inferior, ciano, nitro; alquilamino inferior, etc.
Los sustituyentes para “cicloalquilo sustituido”, “cicloalquenilo sustituido”, “un grupo heteroc�clico no aromático sustituido”, “arilo sustituido” y “heteroarilo sustituido” de R1c se muestran a modo de ejemplo tal como sigue: metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, trifluorometilo, metoxilo, metilamino, dimetilamino, amino, Cl, F, ciano, etc.
Los sustituyentes para “cicloalquilo sustituido”, “cicloalquenilo sustituido”, “un grupo heteroc�clico no aromático sustituido”, “arilo sustituido” y “heteroarilo sustituido” de R1a se muestran a modo de ejemplo tal como sigue: halógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alquiloxilo inferior, ciano, nitro, alquilamino inferior, etc.
Los sustituyentes para “cicloalquilo sustituido”, “cicloalquenilo sustituido”, “un grupo heteroc�clico no aromático sustituido”, “arilo sustituido” y “heteroarilo sustituido” de R1a se muestran a modo de ejemplo tal como sigue: metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, trifluorometilo, metoxilo, metilamino, dimetilamino, amino, Cl, F, ciano, etc.
Los sustituyentes para “un grupo heteroc�clico no aromático que contiene nitrógeno sustituido” en el que el anillo est� formado por R7 yR1a incluyen oxo.
Los sustituyentes para “cicloalquilo sustituido”, “cicloalquenilo sustituido”, “un grupo heteroc�clico no aromático sustituido”, “arilo sustituido” y “heteroarilo sustituido” de R2 se muestran a modo de ejemplo tal como sigue: alquilo inferior sustituido con halógeno, alquilo inferior no sustituido, alquenilo inferior no sustituido, alquinilo inferior no sustituido, alquiloxilo inferior no sustituido, alquiltio inferior no sustituido, alquilamino inferior no sustituido, halógeno, etc.
Los sustituyentes para “cicloalquilo sustituido”, “cicloalquenilo sustituido”, “un grupo heteroc�clico no aromático sustituido”, “arilo sustituido” y “heteroarilo sustituido” de R2 se muestran a modo de ejemplo tal como sigue: alquilo inferior, trifluoroalquilo inferior, alquiloxilo inferior, alquilamino inferior, nitro, ciano, halógeno, etc.
Los sustituyentes para “cicloalquilo sustituido”, “cicloalquenilo sustituido”, “un grupo heteroc�clico no aromático sustituido”, “arilo sustituido” y “heteroarilo sustituido” de R2 se muestran a modo de ejemplo tal como sigue: metilo, terc-butilo, trifluorometilo, metoxilo, dimetilamino, nitro, ciano, Cl y F, etc.
Los sustituyentes para “cicloalquilo sustituido”, “cicloalquenilo sustituido”, “un grupo heteroc�clico no aromático sustituido”, “arilo sustituido” y “heteroarilo sustituido” de R3 se muestran a modo de ejemplo tal como sigue: halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alquilo inferior sustituido con amino sustituido con alquilo inferior, alquiloxilo inferior no sustituido, alquiloxilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A (grupo de sustituyentes A: ciano, alquiloxilo inferior y alquiloxicarbonilo inferior), cicloalquiloxilo, (anillo heteroc�clico no aromático)-oxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, trifluorometilo alquiloxilo inferior, difluoroalquiloxilo inferior, alquiltio inferior, carboxilo, alquiloxicarbonilo inferior, alquilcarbonilo inferior, (anillo heteroc�clico no aromático)-carbonilo, hidroxialquilcarbamo�lo inferior, cicloalquilcarbamo�lo, cicloalquenilcarbamo�lo, arilcarbamo�lo, (anillo heteroc�clico no aromático)-carbamo�lo, heteroarilcarbamo�lo, alquilamino inferior, alquilsulfonilamino inferior, alquilsulfonilo inferior, trifluoroalquilsulfonilo, sulfamo�lo, alquilsulfamo�lo inferior, alquilsulfino inferior, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, un grupo heteroc�clico no aromático, etc.
Los sustituyentes para “cicloalquilo sustituido”, “cicloalquenilo sustituido”, “un grupo heteroc�clico no aromático sustituido”, “arilo sustituido” y “heteroarilo sustituido” de R3 se muestran a modo de ejemplo tal como sigue: halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, carboxilo, metilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, trifluorometilo, metoxilo, etoxilo, isopropiloxilo, ciano metoxilo, metoxietoxilo, etoxicarbonilmetoxilo, ciclopentenoxilo, fenoxilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, piperaziniloxilo, metiltio, propiltio, t-butilcarbonilo, morfolino carbonilo, piperadinocarbonilo, morfolino etilcarbonilo, metoxicarbonilo, metilcarbamo�lo, dimetilcarbamo�lo, hidroxietilcarbamo�lo, isopropilcarbamo�lo, ciclopropilcarbamo�lo, fenilcarbamo�lo, sulfamo�lo, trifluorometilsulfonilo, propilsulfino, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, metilsulfonilamino, isoxazolilo, furilo, morfolino, tetrahidro-2H-piranilo, piperadino, etc.
A continuación se describen realizaciones del compuesto de la presente invención.
Realizaciones del compuesto representado por (II-A) a (II-L) a continuación en la fórmula (II): Fórmula química 29
5 son tal como sigue. (II-A): El compuesto representado por la fórmula (II), en la que R1c, R4a, R4b, R5 y =Z son tal como se definieron en el punto (1) anterior;
10 R2 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R3 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; 15 -X-es -N(R5)-; y n es 1, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo. (II-B): El compuesto representado por la fórmula (II), 20 en el que R1c, R4a, R4b yR5 son tal como se definieron en el punto (1) anterior; R2 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; 25 R3 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; -X-es -N(R5)-; =Z es =O; y 30 n es 1, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo. (II-C): El compuesto representado por la fórmula (II), en el que R4a, R4b yR5 son tal como se definieron en el punto
(1) anterior;
35 R1c yR2 son cada uno independientemente arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
R3 es un grupo representado por la fórmula:
40 Fórmula química 30
en la que el anillo A es arilo o heteroarilo; 45
s es un número entero de 0 a 3;
R9 es cada uno independientemente halógeno, hidroxilo, alquilo sustituido o no sustituido, alquiloxilo sustituido o no
sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, alqueniloxilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior 50 sustituido o no sustituido, alquiniloxilo inferior sustituido o no sustituido, alquiltio inferior sustituido o no sustituido,
acilo sustituido o no sustituido, carboxilo, alquiloxicarbonilo inferior sustituido o no sustituido, carbamo�lo sustituido o no sustituido, alquilcarbamo�lo inferior sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, sulfamo�lo sustituido o no sustituido, ciano, nitro, nitrilo, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquiloxilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, cicloalqueniloxilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroc�clico no aromático sustituido o no sustituido, (anillo heteroc�clico no aromático)-oxilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido o heteroariloxilo sustituido o no sustituido;
-X-es -N(R5)-; =Z es =O; y n es 1, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo. (II-D): El compuesto representado por la fórmula (II), en el que R1c es alquilo inferior sustituido; R2 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R3 es un grupo representado por la fórmula: Fórmula química 31
en la que R9a yR9b son tal como se definieron en el punto (8) anterior;
ambos de R4a yR4b son hidrógeno;
-X-es -NH-; y
=Z es =O;
n es 1, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(II-E): El compuesto representado por la fórmula (II),
en el que R1c es alquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes L (ciano, halógeno, hidroxilo, carboxilo, alquiloxilo inferior no sustituido, alquiloxilo inferior sustituido con cicloalquilo, alquiloxilo inferior sustituido con cicloalquenilo, alquiloxilo inferior sustituido con un grupo heteroc�clico no aromático, alquiloxilo inferior sustituido con sustituyente distinto de arilo, alquiloxilo inferior no sustituido, alquiloxilo inferior sustituido con heteroarilo, alquiloxicarbonilo inferior, alquiloxicarbonilo inferior sustituido con cicloalquilo, alquiloxicarbonilo inferior sustituido con cicloalquenilo, alquiloxicarbonilo inferior sustituido con un grupo heteroc�clico no aromático, alquiloxicarbonilo inferior sustituido con sustituyente distinto de arilo, alquiloxicarbonilo inferior sustituido con heteroarilo, alquiloxicarbonilcarbonilo inferior, carbamo�lo no sustituido, alquilcarbamo�lo inferior, alquilcarbamo�lo inferior sustituido con hidroxilo , alquilcarbamo�lo inferior sustituido con carboxilo, alquilcarbamo�lo inferior sustituido con alquiloxilo inferior, alquilcarbamo�lo inferior sustituido con cicloalquilo no sustituido, y alquilcarbamo�lo inferior sustituido con carboxicicloalquilo, amino no sustituido, alquilo inferior, acilo, carbamo�lo no sustituido, alquilcarbamo�lo inferior, alquilcarbamo�lo inferior sustituido con hidroxilo, y alquilcarbamo�lo inferior sustituido con carboxilo, amino sustituido con alquilo inferior, amino sustituido con acilo, amino sustituido con carbamo�lo no sustituido, amino sustituido con alquilcarbamo�lo inferior, amino sustituido con hidroxialquilcarbamo�lo inferior, amino sustituido con carboxialquilcarbamo�lo inferior, un anillo heteroc�clico no aromático sustituido con hidroxialquilo inferior, un anillo heteroc�clico no aromático sustituido con carboxilo, un anillo heteroc�clico no aromático sustituido con alquiloxicarbonilo inferior, un anillo heteroc�clico no aromático sustituido con hidroxialquilo inferior, un anillo heteroc�clico no aromático sustituido con carboxilo, un anillo heteroc�clico no aromático sustituido con alquiloxicarbonilo inferior, halógeno y alquiloxilo inferior);
R2 es arilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes S (grupo de sustituyentes S: alquilo inferior, alquiloxilo inferior, trifluorometilo, dimetilamino, nitro, ciano y halógeno) o heteroarilo
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes S; R3 es un grupo representado por la fórmula: Fórmula química 32
en la que R9a yR9b son cada uno independientemente halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo inferior sustituido o no
10 sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido, alquiloxilo inferior sustituido o no sustituido, alqueniloxilo inferior sustituido o no sustituido, alquiniloxilo inferior sustituido o no sustituido, alquiltio inferior sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, carboxilo, alquiloxicarbonilo inferior sustituido o no sustituido, carbamo�lo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, sulfamo�lo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, un grupo
15 heteroc�clico no aromático sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquiloxilo sustituido o no sustituido, cicloalqueniloxilo sustituido o no sustituido, (anillo heteroc�clico no aromático)-oxilo sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido o heteroariloxilo sustituido o no sustituido;
20 ambos de R4a yR4b son hidrógeno;
-X-es -NH-;
=Z es =O; y 25 n es 1, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(II-F): El compuesto representado por la fórmula (II),
30 en el que =Z es =O;
R1c es alquilo sustituido;
R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroc�clico no 35 aromático sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
n es 1;
R3 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; 40 R4a yR4b son hidrógeno; y
-X-es -NH-, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo.
45 (II-G): El compuesto representado por la fórmula (II),
en el que =Z es =O;
R1c es alquilo sustituido; 50 R2 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
n es 1;
55 R3 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
R4a yR4b son hidrógeno; y
-X-es -NH-, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo. 60
(II-H): El compuesto representado por la fórmula (II), en el que =Z es =O;
5 R2 es arilo sustituido o no sustituido; n es 1; R3 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R4a yR4b son hidrógeno; -X-es -NH-; y
15 R1c es un grupo representado por la fórmula: Fórmula química 33
en la que R1c’ es carboxilo o alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un
solvato del mismo.
(II-I): El compuesto representado por la fórmula (II), 25
en el que =Z es =O;
R2 es arilo sustituido o no sustituido;
n es 1;
R3 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
R4a yR4b son hidrógeno; 35
-X-es -NH-; y
R1c es un grupo representado por la fórmula:
F�rmula química 34
en la que R1c’ es carboxilo o alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un 45 solvato del mismo.
(II-J): El compuesto representado por la fórmula (II),
en el que =Z es =O;
R2 es arilo sustituido o no sustituido;
n es 1; 55 R3 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
R4a yR4b son hidrógeno;
-X-es -NH-; y
R1c es un grupo representado por la fórmula: Fórmula química 35
5 en la que R1c’ es carboxilo o alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(II-K): El compuesto representado por la fórmula (II), 10 en el que =Z es =O; R2 es arilo sustituido o no sustituido; 15 n es 1; R3 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R4a yR4b son hidrógeno; 20 -X-es -NH-; y R1c es un grupo representado por la fórmula: 25 Fórmula química 36
en la que R1c’ es carboxilo o alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un 30 solvato del mismo.
(II-L): El compuesto representado por la fórmula (II),
en el que =Z es =O; 35
R2 es arilo sustituido o no sustituido;
n es 1; 40 R3 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
R4a yR4b son hidrógeno;
-X-es -NH-; y 45
R1c es un grupo representado por la fórmula:
F�rmula química 37
en la que R1c’ es carboxilo o alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo. 55 Realizaciones del compuesto representado por (III-A) a (III-I) a continuación en la fórmula (III): Fórmula química 38
son tal como sigue.
5 (III-A): El compuesto representado por la fórmula (III), en el que R1a, R4a, R4b, R5 e -Y-son tal como se definieron en el punto (1) anterior; R2 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
10 R3 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; -X-es -N(R5)-; y 15 n es 1, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo. (III-B): El compuesto representado por la fórmula (III), en el que R1a, R4a, R4b yR5 son tal como se definieron en el punto (1) anterior; 20 R2 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R3 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; 25 -X-es -N(R5)-; -Y-es -O-; y n es 1, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo. 30
(III-C): El compuesto representado por la fórmula (III), en el que R1a yR2 son cada uno independientemente arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
35 R3 es un grupo representado por la fórmula: Fórmula química 39
en la que el anillo A es arilo o heteroarilo;
s es un número entero de 0 a 3;
R9 es cada uno independientemente halógeno, hidroxilo, alquilo sustituido o no sustituido, alquiloxilo sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, alqueniloxilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido, alquiniloxilo inferior sustituido o no sustituido, alquiltio inferior sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, carboxilo, alquiloxicarbonilo inferior sustituido o no sustituido, carbamo�lo sustituido o no sustituido, alquilcarbamo�lo inferior sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, sulfamo�lo sustituido o no sustituido, ciano, nitro, nitrilo, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquiloxilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, cicloalqueniloxilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroc�clico no aromático sustituido o no sustituido, (anillo heteroc�clico no aromático)-oxilo sustituido o no sustituido, arilo
5 sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido o heteroariloxilo sustituido o no sustituido;
-X-es -N(R5)-;
-Y-es -O-; y
n es 1, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(III-D): El compuesto representado por la fórmula (III), 15 en el que R1a es alquilo inferior sustituido;
R2 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
R3 es un grupo representado por la fórmula:
F�rmula química 40
25 en la que R9a yR9b son tal como se definieron en el punto (8) anterior; ambos de R4a yR4b son hidrógeno; -X-es -NH-; -Y-es -O-; y n es 1, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo. 35 (III-E): El compuesto representado por la fórmula (III),
en el que R1a es alquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes L; R2 es arilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes L o heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes S;
R3 es un grupo representado por la fórmula: 45 Fórmula química 41
en la que R9a yR9b son cada uno independientemente halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido, alquiloxilo inferior sustituido o no sustituido, alqueniloxilo inferior sustituido o no sustituido, alquiniloxilo inferior sustituido o no sustituido, alquiltio inferior sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, carboxilo, alquiloxicarbonilo inferior sustituido o no sustituido, carbamo�lo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, sulfamo�lo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroc�clico no aromático sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquiloxilo sustituido o no sustituido, cicloalqueniloxilo sustituido o no sustituido, (anillo heteroc�clico no aromático)-oxilo sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido o heteroariloxilo sustituido o no sustituido;
5 ambos de R4a yR4b son hidrógeno; -X-es -NH-; -Y-es -O-; y n es 1, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo. (III-F): El compuesto representado por la fórmula (III), 15 en el que -Y-es -O-o -N(R7)-;
R7 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o acilo sustituido o no sustituido; R1a es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, o alquinilo sustituido o no sustituido;
R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroc�clico no aromático sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; 25 n es 1; R3 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R4a yR4b son hidrógeno; y -X-es -NH-, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo. (III-G): El compuesto representado por la fórmula (III), 35 en el que -Y-es -O-o -N(R7)-;
R7 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido; R1a es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, o alquinilo sustituido o no sustituido;
R2 es arilo sustituido o no sustituido;
45 n es 1; R3 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R4a yR4b son hidrógeno; y -X-es -NH-, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo. (III-H): El compuesto representado por la fórmula (III),
55 en el que -Y-es -N(R7)-;
R7 yR1a se toman juntos para formar un grupo heteroc�clico no aromático que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido; R2 es arilo sustituido o no sustituido; n es 1; R3 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
65 R4a yR4b son hidrógeno; y
-X-es -NH-, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo. (III-I): El compuesto representado por la fórmula (III),
en el que -Y-es -O-o -N(R7)-; R7 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido; R2 es arilo sustituido o no sustituido; n es 1; R3 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
R4a yR4b son hidrógeno; -X-es -NH-; y R1a es un grupo representado por la fórmula: Fórmula química 42
25 en la que R1a’ es carboxilo o alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(III-J): El compuesto representado por la fórmula (III), en el que -Y-es -O-o -N(R7)-; R7 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido;
35 R2 es arilo sustituido o no sustituido; n es 1; R3 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R4a yR4b son hidrógeno; -X-es -NH-; y
45 R1a es un grupo representado por la fórmula: Fórmula química 43
en la que R1a’ es carboxilo o alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo. (III-K): El compuesto representado por la fórmula (III), en el que -Y-es -O-o -N(R7)-; R7 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido; R2 es arilo sustituido o no sustituido;
n es 1; R3 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R4a yR4b son hidrógeno; -X-es -NH-; y R1a es un grupo representado por la fórmula: Fórmula química 44
15 en la que R1a’ es carboxilo o alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un
solvato del mismo.
(III-L): El compuesto representado por la fórmula (III),
en el que -Y-es -O-o -N(R7)-;
R7 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido;
R2 es arilo sustituido o no sustituido; 25
n es 1;
R3 es arilo sustituido o no sustituido;
R4a yR4b son hidrógeno;
-X-es -NH-; y
R1a es un grupo representado por la fórmula: 35
F�rmula química 45
en la que R1a’ es carboxilo o alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un
solvato del mismo.
(III-M): El compuesto representado por la fórmula (III), 45 en el que -Y-es -O-o -N(R7)-;
R7 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido;
R2 es arilo sustituido o no sustituido;
n es 1;
R3 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; 55 R4a yR4b son hidrógeno;
-X-es -NH-; y
R1a es un grupo representado por la fórmula:
F�rmula química 46
en la que R1a’ es carboxilo o alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un 5 solvato del mismo.
A continuación se describen procedimientos generales para la síntesis del compuesto de la invención. Los materiales de partida y reactivos de reacción usados en tales síntesis est�n disponibles comercialmente o pueden prepararse según métodos bien conocidos en la técnica usando compuestos disponibles comercialmente.
10 El compuesto de la presente invención representado por las fórmulas generales (I), (II) y (III) puede prepararse según los métodos sintéticos tal como se describen a continuación.
M�todo A 15 Fórmula química 47
20 en el que, R10 es alquilo inferior; Hal1 es halógeno; todas las demás variables son tal como se definieron anteriormente.
Procedimiento 1
25 Se hace reaccionar compuesto (i) o una sal del mismo tal como sal clorhidrato o sal bromhidrato con isocianato (ii) en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilimidazolidinona o dimetilsulf�xido, en presencia de una base tal como DBU, trietilamina o piridina, a una temperatura de -20�C a 50�C, preferiblemente con enfriamiento con hielo. Después, se hace reaccionar la mezcla de reacción obtenida con un agente de condensación tal como 1,1’-carbonildiimidazol, y una base tal como DBU, trietilamina o piridina, a una
30 temperatura de -20�C a 50�C, preferiblemente con enfriamiento con hielo, para dar compuesto (iii).
Procedimiento 2
El compuesto (v) puede prepararse mediante la reacción de compuesto (iii) y compuesto (iv) en un disolvente tal
35 como acetonitrilo, acetona, DMF o DMSO, en presencia de una base tal como carbonato de potasio o carbonato de sodio, a una temperatura de 50�C a la temperatura de reflujo, preferiblemente temperatura de reflujo.
Procedimiento 3
40 El compuesto representado por la fórmula general (II) puede prepararse mediante la reacción de compuesto (v) y compuesto (vi) en un disolvente tal como NMP, DMF o DMSO, o sin disolvente, a una temperatura de 150�C a 250�C, preferiblemente de 200�C a 230�C, con radiación de microondas. También puede prepararse este compuesto mediante la reacción de compuesto (v) y compuesto (vi) en un disolvente tal como t-butanol, en presencia de un ácido tal como ácido acético, a una temperatura de 60�C a 150�C, preferiblemente de 80�C a 120�C.
45 El compuesto quiral (II) puede prepararse usando isocianato quiral (ii). Método B Fórmula química 48
en el que, Hal2 y Hal3 son halógeno; todas las demás variables son tal como se definieron anteriormente. 10 Procedimiento 1
El compuesto (ix) puede prepararse mediante la reacción de compuesto (vii) y reactivo de alquilaci�n (viii) en un disolvente tal como metanol o etanol a una temperatura de -40�C a 30�C, preferiblemente con enfriamiento con hielo. 15 Procedimiento 2
El compuesto (x) puede prepararse mediante la reacción de compuesto (ix) e isocianato tal como Nclorocarbonilisocianato en un disolvente tal como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano, en presencia de una 20 base tal como trietilamina o N,N-diisopropilamina, a una temperatura de -20�C a 30�C, preferiblemente con enfriamiento con hielo.
Procedimiento 3
25 El compuesto (xi) puede prepararse mediante la reacción de compuesto (x) y compuesto (vi) en un disolvente tal como t-butanol, iso-propanol, etanol o acetonitrilo, en presencia de un ácido tal como ácido acético, ácido f�rmico o ácido metanosulf�nico, a temperatura de reflujo.
Procedimiento 4
30 El compuesto representado por la fórmula general (II) puede prepararse mediante la reacción de compuesto (xi) y compuesto (xii) en un disolvente tal como DMF o NMP, en presencia de una base tal como t-but�xido de potasio o hidruro de sodio, a una temperatura de 40�C a 100�C, preferiblemente de 50�C a 70�C.
35 El compuesto quiral (II) puede prepararse usando compuesto quiral (xii).
M�todo C
F�rmula química 49 40
en el que, Pg1 es un grupo protector de hidroxilo apropiado; s es un número entero de 1 a 4; todas las demás variables son tal como se definieron anteriormente. 5 Procedimiento 1
Se hace reaccionar la mezcla de compuesto (x) obtenido mediante el método B y alcohol (xii) tal como 2-(tetrahidro2H-piran-2-iloxi)etanol, en el que el otro grupo hidroxilo est� protegido, en un disolvente tal como THF o dioxano, con 10 trifenilfosfina o similar y azodicarboxilato de dietilo o similar para dar compuesto (xiii).
Procedimiento 2
El compuesto (xiv) puede prepararse mediante la reacción de compuesto (xiii) y compuesto (vi) en presencia de un 15 ácido tal como ácido f�rmico o ácido acético, a temperatura de reflujo.
M�todo D
F�rmula química 50 20
en el que, Pg2 es un grupo protector de amino apropiado; R11 es alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido,
25 alquinilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroc�clico no aromático sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido; R12 es hidroxilo o halógeno; t es un número entero de 1 a 4; todas las demás variables son tal como se definieron anteriormente.
30 Procedimiento 1
Se hace reaccionar compuesto (xv) obtenido mediante el método A o B con un ácido tal como a disolución de ácido clorhídrico en dioxano, una disolución de ácido clorhídrico en metanol, una disolución de ácido clorhídrico en acetato de etilo, o ácido trifluoroac�tico para dar compuesto (xvi).
35 Procedimiento 2
El compuesto (xviii) puede prepararse mediante una reacción de compuesto (xvi) y un compuesto de haluro de ácido
(xvii) en el que R12 es halógeno, en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina en un 40 disolvente tal como THF o dioxano. Puede añadirse dimetilaminopiridina si es necesario.
Adem�s, se hace reaccionar compuesto (xvi) con ácido carbox�lico (xvii) en el que R12 es hidroxilo, en un disolvente tal como THF o DMF, en presencia de un agente de condensación tal como clorhidrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida y una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina, y 1-hidroxibenzotriazol para
45 dar compuesto (xviii).
M�todo E Fórmula química 51
en el que, R13 es alquilo inferior sustituido o no sustituido; u es un número entero de 1 a 4; todas las demás variables son tal como se definieron anteriormente.
10 Procedimiento 1
El compuesto (xx) puede prepararse mediante la reacción de compuesto (x) obtenido mediante el método B y compuesto (xix) en un disolvente tal como DMF, NMP o THF, en presencia de una base tal como DBU, t-but�xido de potasio o hidruro de sodio a una temperatura de 0�C a 80�C, preferiblemente de 30�C a 50�C.
15 Procedimiento 2
El compuesto (xxi) puede prepararse mediante la reacción de compuesto (xx) y compuesto (vii) en un disolvente tal como t-butanol, isopropanol, etanol o acetonitrilo, en presencia de un ácido tal como ácido f�rmico, ácido acético o
20 ácido metanosulf�nico a temperatura de reflujo.
Procedimiento 3
El compuesto (xxii) puede prepararse mediante la reacción de compuesto (xxi) y un reactivo tal como hidróxido de
25 litio acuoso, hidróxido de sodio acuoso o hidróxido de potasio acuoso, en un disolvente tal como metanol, etanol o un disolvente mixto de los mismos con THF, dioxano y similares.
M�todo F
30 Fórmula química 52
en el que, R14 es alquilo inferior sustituido o no sustituido R15 y R16 son cada uno independientemente alquilo inferior
35 sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroc�clico no aromático sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; u es un número entero de 1 a 4; todas las demás variables son tal como se definieron anteriormente.
Procedimiento 1
5 El compuesto (xxiv) puede prepararse mediante la reacción de compuesto (xxiii) obtenido mediante el método A o B e hidróxido de litio acuoso, hidróxido de sodio acuoso o hidróxido de potasio acuoso, en un disolvente tal como metanol, etanol o un disolvente mixto de los mismos con THF, dioxano y similares.
10 Procedimiento 2
Se hace reaccionar compuesto (xxiv) con compuesto (xxv) en un disolvente tal como THF, DMF o NMP, en presencia de un agente de condensación tal como 1-hidroxibenzotriazol, HOAt, clorhidrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida, HATU o PyBOP, y una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina para dar
15 compuesto (xxvi).
M�todo G
F�rmula química 52 20
en el que, Pg1 es un grupo protector de hidroxilo apropiado; todas las demás variables son tal como se definieron anteriormente. 25 Procedimiento 1
El compuesto (xxvii) puede prepararse mediante la reacción de compuesto (x) obtenido mediante el método B y un agente de halogenaci�n tal como oxicloruro de fósforo u oxibromuro de fósforo, sin disolvente o en un disolvente tal 30 como tolueno o tetrahidrofurano a una temperatura de 0�C a 100�C, preferiblemente de 40�C a 60�C.
Procedimiento 2
A una mezcla de alcohol (xv) tal como 2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etanol, en el que el otro grupo hidroxilo est� 35 protegido, en un disolvente tal como THF, dioxano o DMF, se le añade una base, tal como hidruro de sodio o tbut�xido de potasio, y se hace reaccionar la mezcla resultante con compuesto (xv) para dar compuesto (xxviii).
Procedimiento 3
40 El compuesto (xxix) puede prepararse mediante la reacción de compuesto (xxviii) y un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulf�nico o un hidrato del mismo, o sal de piridinio de ácido p-toluenosulf�nico, en un disolvente tal como metanol.
M�todo H 45 Fórmula química 54
en el que, R7 es alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido,
5 cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroc�clico no aromático sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, todas las demás variables son tal como se definieron anteriormente.
Procedimiento 1
10 El compuesto (xxxi) puede prepararse mediante la reacción de compuesto (xxvii) obtenido mediante el método G y compuesto (xxx) en un disolvente tal como THF o dioxano.
M�todo I 15 Fórmula química 55
20 en el que todas las variables son tal como se definieron anteriormente.
Procedimiento 1
Se hace reaccionar compuesto (xxvii) obtenido mediante el método G en un disolvente tal como THF o dioxano, en
25 presencia de una base tal como hidruro de sodio, con compuesto (xxxii) para dar compuesto (xxxiii).
M�todo J
F�rmula química 56
en el que, R18 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido; Q es dihidroxiborano, dialcoxiborano o dialquilborano,
F�rmula química 57
5 y todas las demás variables son tal como se definieron anteriormente.
El compuesto (xxxiv) puede prepararse mediante la reacción de compuesto (xxvii) obtenido mediante el método G y compuesto (xxxiii) en un disolvente tal como THF o dioxano, en presencia un catalizador de paladio y un carbonato
10 de potasio acuoso, carbonato de cesio acuoso o carbonato de sodio acuoso, a una temperatura de 50�C a la temperatura de reflujo, preferiblemente temperatura de reflujo o de 120�C a 200�C, preferiblemente de 130�C a 150�C con radiación de microondas.
M�todo K
15 Fórmula química 58
20 en el que, R19 es alquilo sustituido o no sustituido; v es un número entero de 0 a 4; todas las demás variables son tal como se definieron anteriormente.
Se hidroliza una mezcla de compuesto (xxxv) en un disolvente mixto con una base tal como hidróxido de sodio o hidróxido de litio para dar compuesto (xxxvi). En la etapa anterior, se mezclan �teres tales como dioxano, THF o
25 DME, alcoholes tales como etanol o metanol, DMF, DMA, DMSO o NMP con agua como disolvente mixto. Se prefiere la temperatura ambiente. Cuando el avance de la reacción es lento, puede aumentarse adicionalmente la temperatura de reacción.
Procedimiento 2
30 Se disuelve compuesto (xxxvi) en un alcohol tal como metanol o etanol, y se somete la disolución a una reducción catalítica usando un reactor de hidrogenación (por ejemplo, H-Cube (Pt al 10% -, C H2 = 1 atm)) o un catalizador met�lico tal como paladio-carbono, óxido de platino o clorotris(trifenilfosfina)rodio (I) para dar compuesto (xxxvii).
35 Método L
F�rmula química 59 en el que las variables son tal como se definieron anteriormente.
Procedimiento 1
5 Se hace reaccionar la mezcla de compuesto (x) obtenido mediante el método B y alcohol (xxxviii) en un disolvente tal como THF o dioxano, con trifenilfosfina o similar y azodicarboxilato de dietilo o similar para dar compuesto (ixl).
Procedimiento 2
10 El compuesto (II) puede prepararse mediante la reacción de compuesto (ixl) y compuesto (vi) en presencia de un ácido tal como ácido f�rmico o ácido acético a temperatura de reflujo.
El compuesto quiral (II) puede prepararse usando alcohol quiral (xxxviii).
15 El compuesto (I) de la invención incluye, pero no se limita a, todos los posibles isómeros y racematos. Por ejemplo, el compuesto (I) de la invención incluye taut�meros representados por la fórmula:
F�rmula química 60 20
Adem�s, uno o más átomos de hidrógeno, carbono u otros, de un compuesto de fórmula (I) pueden sustituirse por un isótopo de los átomos de hidrógeno, carbono u otros. Los compuestos de fórmula (I) incluyen todas las formas
25 radiomarcadas de compuestos de fórmula (I), “radiomarcado”, “forma radiomarcada” y similares de un compuesto de fórmula I, cada uno de los cuales queda abarcado por la invención, son útiles como herramienta de investigación y/o diagnóstico en estudios de farmacocin�tica del metabolismo y en ensayos de unión.
Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en un compuesto de fórmula (I) de la invención incluyen isótopos
30 de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O,31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Pueden prepararse compuestos radiomarcados de la invención mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, pueden prepararse compuestos tritiados de fórmula (I) introduciendo tritio en el compuesto particular de fórmula (I), por ejemplo, mediante deshalogenaci�n catalítica con tritio. Este método puede incluir hacer reaccionar un precursor sustituido con halógeno de manera adecuada de un compuesto
35 de fórmula (I) con gas tritio en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo, Pd/C, en presencia o ausencia de una base. Pueden encontrarse otros métodos adecuados para preparar compuestos tritiados en Filer, “The Preparation and Characterization of Tritiated Neurochemicals”, capítulo 6, p�gs. 155-192 en Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, vol. 1, Labeled Compounds (Part A) (1987). Pueden prepararse compuestos marcados con 14C empleando materiales de partida que tienen un carbono 14C.
40 Además, los compuestos de la invención representados anteriormente por la fórmula general (I) o sales farmac�uticamente aceptables de los mismos pueden prepararse en una forma de hidrato o solvato de los mismos mediante métodos publicados. El solvato preferible incluye solvatos con acetona, 2-butanol, 2-propanol, etanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dietil éter, etc. Por ejemplo, tal solvato incluye hidrato o solvato (por ejemplo, con
45 etanol, etc.) que no tiene toxicidad y tiene solubilidad.
El compuesto de la invención representado anteriormente por la fórmula general (I) tiene una acción antagónica sobre receptor P2X3 y/o P2X2/3, y por tanto, es útil como agente terapéutico para enfermedades asociadas con un receptor P2X3 y/o P2X2/3. Dado que se cree que el receptor P2X3 y/o P2X2/3 est� asociado con el dolor y 50 enfermedades en el sistema urinario (Nature 407, 26, 1011-1015 (2000), Nature, vol. 407, n.� 26, 1015-1017 (2000), documento no de patente 1, documento no de patente 2, etc.), el compuesto de la invención es útil en el tratamiento, alivio de síntomas o prevención de enfermedades, tales como por ejemplo, dolor asociado con artritis reumatoide, dolor asociado con osteoartritis, cefalea, migra�as, dolor orofacial, dolor de muelas, glosagra, dolor asociado con artrosis temporomandibular, neuralgia trigeminal, dolor de hombros, dolor asociado con hernia de disco 55 intervertebral, dolor asociado con espondilosis cervical deformante, dolor asociado con estenosis del canal espinal, dolor asociado con síndrome de salida torácica, dolor asociado con síndrome de lesión por traumatismo del plexo braquial, dolor asociado con síndrome de hombro y mano, dolor asociado con lesión por latigazo, dolor torácico, dolor abdominal, dolor cólico, dolor asociado con colelitiasis, dolor asociado con pancreatitis, dolor asociado con calculosis urinaria, dolor asociado con síndrome del intestino irritable, lumbago, ciática, dolor asociado con fractura ósea, dolor asociado con osteoporosis, dolor de las articulaciones, dolor asociado con gota, dolor asociado con 5 síndrome de cauda equina, dolor asociado con espondilitis anquilosante, músculo dolorido, dolor asociado con espasmo doloroso, dolor asociado con síndrome de dolor miofascial, dolor asociado con síndrome de fibromialgia, dolor asociado con arteriosclerosis obliterante, dolor asociado con enfermedad de Buerger, dolor asociado con fenómeno de Raynaud, dolor asociado con zoster, dolor caus�lgico, dolor asociado con neuropatía por atrapamiento, dolor asociado con síndrome de túnel carpiano, dolor asociado con diabetes, dolor asociado con 10 síndrome de Guillain-Barre, dolor asociado con enfermedad de Hansen, dolor asociado con terapia farmacol�gica, dolor asociado con terapia por radiación, dolor asociado con lesión de la médula, dolor asociado con siringomielia, dolor asociado con accidente cerebrovascular, dolor tal�mico, dolor asociado con desaferentizaci�n, dolor mantenido por el sistema simpático, dolor asociado con síndrome ABC, dolor asociado con esclerosis múltiple, dolor asociado con enfermedad cut�nea, dolor por cáncer, dolor posoperatorio, dolor asociado con lesión, dolor asociado con 15 gangrena, dolor asociado con trastorno somatoforme, dolor asociado con trastorno de somatizaci�n, dolor asociado con depresión, dolor asociado con enfermedad de Parkinson, dolor de rodillas, dolor asociado con artritis, dolor neurop�tico tal como dolor menstrual, dolor intermenstrual, dolor del parto, etc., dolor inflamatorio, dolor nociceptivo, dolor psicog�nico, y vejiga hiperactiva, incontinencia, polaquiuria, tenesmo vesical, cistatrofia, hipertrofia prost�tica, prostatitis, dolor de pr�stata, hiperreflexia detrusora, disuria, polaquiuria nerviosa, prostatitis crónica, cistitis crónica,
20 etc.
El compuesto de la invención puede ser un fármaco con efectos secundarios reducidos tal como efecto sobre la función motriz porque tiene una alta afinidad para el receptor de ATP, especialmente el receptor P2X3, y también tiene alta selectividad de subtipo y alta selectividad para otros receptores. Además, el compuesto de la invención es
25 ventajoso debido a su alta estabilidad y alta capacidad de absorción oral, buena biodisponibilidad, bajo aclaramiento, larga semivida, duración de acción prolongada y/o baja actividad de inhibición de enzimas hepáticas, etc.
En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto de la invención, en combinación con un portador farmac�uticamente aceptable.
30 Para el uso del compuesto de la invención como medicamento, puede prepararse una composición farmacéutica según métodos convencionales, usando portadores farmac�uticamente aceptables bien conocidos en la técnica, tales como excipientes, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, colorantes, aromatizantes, tensioactivos, etc.
35 Para administrar la composición farmacéutica de la invención en el tratamiento de mamíferos incluyendo ser humano, puede seleccionarse una forma de dosificación unitaria apropiada dependiendo del propósito del tratamiento y la vía de administración. Específicamente, tal forma de dosificación unitaria incluye formulaciones orales tales como comprimido, comprimido recubierto, polvo, gránulo, cápsula, líquido, pastilla, suspensión, emulsión, etc., y formulaciones parenterales tales como disolución inyectable, supositorio, pomada, parche, aerosol,
40 etc. Tal forma de dosificación unitaria puede formularse según métodos bien conocidos en la técnica.
La cantidad del compuesto en una formulación puede variarse dependiendo de su forma de dosificación, vía para la administración, régimen de dosificación, etc.
45 Pueden seleccionarse medios para la administración de la composición farmacéutica dependiendo de la forma de dosificación, edad, sexo, peso corporal, gravedad de la enfermedad y otros factores, etc., y puede seleccionarse la vía de administración de diversas vías tales como oral, subcutánea, transd�rmica, rectal, intranasal, bucal, etc.
La dosis del compuesto de la invención en una composición farmacéutica de la invención puede determinarse
50 dependiendo de la elección de la vía de administración, edad, sexo, peso corporal, gravedad de la enfermedad, el compuesto que va a administrarse y otros factores, etc., y puede ser generalmente de desde 0,05 hasta 1000 mg/kg/día, preferiblemente desde 0,1 hasta 10 mg/kg/día, para la administración oral a adultos. Para la administración parenteral, la dosis puede variarse ampliamente dependiendo de su vía, pero es generalmente de desde 0,005 hasta 100 mg/kg/día, preferiblemente desde 0,01 hasta 1 mg/kg/día. Tal composición farmacéutica de
55 la invención puede administrarse una vez al día o en varios momentos a una dosificación dividida en un día.
Realizaciones del compuesto de la invención incluyen compuestos representados por la fórmula general (IV) y la fórmula general (V):
60 Fórmula química 61 en las que cada sustituyente es tal como se muestra a continuación: Tabla 1
Rp
Rp
Rp1
Et Rp23 propargilo
Rp2
Pr Rp24 H2N(CH2)2
Rp3
i-Pr Rp25 Me2N(CH2)2
Rp4
Bu Rp26 AcHN(CH2)2
Rp5
t-Bu Rp27 (morfolino)metilo
Rp6
c-PrCH2 Rp28 2-(morfolino)etilo
Rp7
HO(CH2)2 Rp29 (piperidino)metilo
Rp8
HO(CH2)3 Rp30 2-(piperidino)etilo
Rp9
(HOCH2)2CH Rp31 HOCOC(Me)2CH2
Rp10
(HOCH2)2CHCH2 Rp32 (1-hidroxicarbonil-c-propil)metilo
Rp11
(HOCH2)2C(Me)CH2 Rp33 HOCOC(CH2)3
Rp12
EtOCOCH2 Rp34 HOCOC(Me)2(CH2)2
Rp13
EtOCO(CH2)2 Rp35 H2NCOCH2
Rp14
EtOCOCF2CH2 Rp36 MeNHCOCH2
Rp15
HOCOCH2 Rp37 HOCH2NHCOCH2
Rp16
HOCO(CH2)2 Rp38 HOCOCH2NHCOCH2
Rp17
HOCOCF2CH2 Rp39 HOCOCH(Me)CH2
Rp18
Ph-CH2 Rp40 HOCOCH2CH(Me)
Rp19
3-piridilmetilo Rp41 (2-HOCO)PhCH2
Rp20
NCCH2 Rp42 (3-HOCO)PhCH2
Rp21
NC(CH2)2 Rp43 (4-HOCO)PhCH2
Rp22
alilo
Tabla 2
Rq
Rq1
Ph
Rq2
4-Me-Ph
Rq3
4-MeO-Ph
Rq4
4-F-Ph
Rq5
4-Cl-Ph
Rq6
4-Br-Ph
Rq7
3,4-Cl2-Ph
Rq8
5-Cl-2-piridilo
Rq9
6-Cl-3-piridilo
Rq10
c-hexilo
Rq11
3-F-4-Cl-Ph
Rq12
c-heptilo
Tabla 3 En las tablas anteriores, Ac indica acetilo, Ms indica mesilo, Me indica metilo, Et indica etilo, Pr indica propilo, i-Pr indica isopropilo, Bu indica n-butilo, t-Bu indica terc-butilo, c-Pr indica ciclopropilo, cBu indica ciclobutilo, cPent indica ciclopentilo, cHex indica ciclohexilo y Ph indica fenilo.
Rr
Rr1
3-Br-Ph
Rr2
3-CF3-Ph
Rr3
4-EtO-Ph
Rr4
4-i-PrO-Ph
Rr5
4-PhO-Ph
Rr6
4-CHF2O-Ph
Rr7
3-F-4-MeO-Ph
Rr8
3-F-4-EtO-Ph
Rr9
3-F-4-PrO-Ph
Rr10
3-F-4-i-PrO-Ph
Rr11
3-F-4-CHF2O-Ph
Rr12
3-Cl-4-MeO-Ph
Rr13
3-Cl-4-EtO-Ph
Rr14
3-Cl-4-PrO-Ph
Rr15
3-Cl-4-i-PrO-Ph
Rr16
3-Cl-4-CHF2O-Ph
Rr17
3-Me-4-EtO-Ph
Rr18
3-Me-4-PrO-Ph
Rr19
3-Me-4-i-PrO-Ph
Rr20
2-Me-benzofuran-5-ilo
Rr21
3-MeS-Ph
Rr22
3,4-Cl2-Ph
5 Se muestran a modo de ejemplo los compuestos representados por los siguientes (Rp, Rq, Rr) que muestran la combinación de Rp, Rq y Rr:
(Rp,Rq,Rr) = (Rp1,Rq1,Rr1), (Rp1,Rq1,Rr2), (Rp1,Rq1,Rr3), (Rp1,Rq1,Rr4), (Rp1,Rq1,Rr5), (Rp1,Rq1,Rr6),
10 (Rp1,Rq1,Rr7), (Rp1,Rq1,Rr8), (Rp1,Rq1,Rr9), (Rp1,Rq1,Rr10), (Rp1,Rq1,Rr11), (Rp1,Rq1,Rr12), (Rp1,Rq1,Rr13), (Rp1,Rq1,Rr14), (Rp1,Rq1,Rr15), (Rp1,Rq1,Rr16), (Rp1,Rq1,Rr17), (Rp1,Rq1,Rr18), (Rp1,Rq1,Rr19), (Rp1,Rq1,Rr20), (Rp1,Rq1,Rr21), (Rp1,Rq1,Rr22), (Rp1,Rq2,Rr1), (Rp1,Rq2,Rr2), (Rp1,Rq2,Rr3), (Rp1,Rq2,Rr4), (Rp1,Rq2,Rr5), (Rp1,Rq2,Rr6), (Rp1,Rq2,Rr7), (Rp1,Rq2,Rr8), (Rp1,Rq2,Rr9), (Rp1,Rq2,Rr10), (Rp1,Rq2,Rr11), (Rp1,Rq2,Rr12), (Rp1,Rq2,Rr13), (Rp1,Rq2,Rr14), (Rp1,Rq2,Rr15), (Rp1,Rq2,Rr16), (Rp1,Rq2,Rr17),
15 (Rp1,Rq2,Rr18), (Rp1,Rq2,Rr19), (Rp1,Rq2,Rr20), (Rp1,Rq2,Rr21), (Rp1,Rq2,Rr22), (Rp1,Rq3,Rr1), (Rp1,Rq3,Rr2), (Rp1,Rq3,Rr3), (Rp1,Rq3,Rr4), (Rp1,Rq3,Rr5), (Rp1,Rq3,Rr6), (Rp1,Rq3,Rr7), (Rp1,Rq3,Rr8), (Rp1,Rq3,Rr9), (Rp1,Rq3,Rr10), (Rp1,Rq3,Rr11), (Rp1,Rq3,Rr12), (Rp1,Rq3,Rr13), (Rp1,Rq3,Rr14), (Rp1,Rq3,Rr15), (Rp1,Rq3,Rr16), (Rp1,Rq3,Rr17), (Rp1,Rq3,Rr18), (Rp1,Rq3,Rr19), (Rp1,Rq3,Rr20), (Rp1,Rq3,Rr21), (Rp1,Rq3,Rr22), (Rp1,Rq4,Rr1), (Rp1,Rq4,Rr2), (Rp1,Rq4,Rr3), (Rp1,Rq4,Rr4), (Rp1,Rq4,Rr5), (Rp1,Rq4,Rr6),
20 (Rp1,Rq4,Rr7), (Rp1,Rq4,Rr8), (Rp1,Rq4,Rr9), (Rp1,Rq4,Rr10), (Rp1,Rq4,Rr11), (Rp1,Rq4,Rr12), (Rp1,Rq4,Rr13), (Rp1,Rq4,Rr14), (Rp1,Rq4,Rr15), (Rp1,Rq4,Rr16), (Rp1,Rq4,Rr17), (Rp1,Rq4,Rr18), (Rp1,Rq4,Rr19), (Rp1,Rq4,Rr20), (Rp1,Rq4,Rr21), (Rp1,Rq4,Rr22), (Rp1,Rq5,Rr1), (Rp1,Rq5,Rr2), (Rp1,Rq5,Rr3), (Rp1,Rq5,Rr4), (Rp1,Rq5,Rr5), (Rp1,Rq5,Rr6), (Rp1,Rq5,Rr7), (Rp1,Rq5,Rr8);(Rp1,Rq5,Rr9), (Rp1,Rq5,Rr10), (Rp1;Rq5,Rr11), (Rp1,Rq5,Rr12), (Rp1,Rq5,Rr13), (Rp1,Rq5,Rr14), (Rp1,Rq5,Rr15), (Rp1,Rq5,Rr16), (Rp1,Rq5,Rr17),
25 (Rp1,Rq5,Rr18), (Rp1,Rq5,Rr19), (Rp1,Rq5,Rr20), (Rp1,Rq5,Rr21), (Rp1,Rq5,Rr22), (Rp1,Rq6,Rr1), (Rp1,Rq6,Rr2), (Rp1,Rq6,Rr3), (Rp1,Rq6,Rr4), (Rp1,Rq6,Rr5), (Rp1,Rq6,Rr6), (Rp1,Rq6,Rr7), (Rp1,Rq6,Rr8), (Rp1,Rq6,Rr9), (Rp1,Rq6,Rr10), (Rp1,Rq6,Rr11), (Rp1,Rq6,Rr12), (Rp1,Rq6,Rr13), (Rp1,Rq6,Rr14), (Rp1,Rq6,Rr15), (Rp1,Rq6,Rr16), (Rp1,Rq6,Rr17), (Rp1,Rq6,Rr18), (Rp1,Rq6,Rr19), (Rp1,Rq6,Rr20), (Rp1,Rq6,Rr21), (Rp1,Rq6,Rr22), (Rp1,Rq7,Rr1), (Rp1,Rq7,Rr2), (Rp1,Rq7,Rr3), (Rp1,Rq7,Rr4), (Rp1,Rq7,Rr5), (Rp1,Rq7,R6),
30 (Rp1,Rq7,Rr7), (Rp1,Rq7,Rr8), (Rp1,Rq7,Rr9), (Rp1,Rq7,Rr10), (Rp1,Rq7,Rr11), (Rp1,Rq7,R12), (Rp1,Rq7,Rr13), (Rp1,Rq7,Rr14), (Rp1,Rq7,Rr15), (Rp1,Rq7,Rr16), (Rp1,Rq7,Rr17), (Rp1,Rq7,Rr18), (Rp1,Rq7,Rr19), (Rp1,Rq7,Rr20), (Rp1,Rq7,Rr21), (Rp1,Rq7,Rr22), (Rp1,Rq8,Rr1), (Rp1,Rq8,Rr2), (Rp1,Rq8,Rr3), (Rp1,Rq8,Rr4), (Rp1,Rq8,Rr5), (Rp1,Rq8,Rr6), (Rp1,Rq8,Rr7), (Rp1,Rq8,Rr8), (Rp1,Rq8,Rr9), (Rp1,Rq8,Rr10), (Rp1,Rq8,Rr11), (Rp1,Rq8,Rr12), (Rp1,Rq8,Rr13), (Rp1,Rq8,Rr14), (Rp1,Rq8,Rr15), (Rp1,Rq8,Rr16), (Rp1,Rq8,Rr17),
35 (Rp1,Rq8,Rr18), (Rp1,Rq8,Rr19), (Rp1,Rq8,Rr20), (Rp1,Rq8,Rr21), (Rp1,Rq8,Rr22), (Rp1,Rq9,Rr1), (Rp1,Rq9,Rr2), (Rp1,Rq9,Rr3), (Rp1,Rq9,Rr4), (Rp1,Rq9,Rr5), (Rp1,Rq9,Rr6), (Rp1,Rq9,Rr7), (Rp1,Rq9,Rr8), (Rp1,Rq9,Rr9), (Rp1,Rq9,Rr10), (Rp1,Rq9,Rr11), (Rp1,Rq9,Rr12), (Rp1,Rq9,Rr13), (Rp1,Rq9,Rr14), (Rp1,Rq9,Rr15), (Rp1,Rq9,Rr16), (Rp1,Rq9,Rr17), (Rp1,Rq9,Rr18), (Rp1,Rq9,Rr19), (Rp1,Rq9,Rr20), (Rp1,Rq9,Rr21), (Rp1,Rq9,Rr22), (Rp1,Rq10,Rr1), (Rp1,Rq10,Rr2), (Rp1,Rq10,Rr3), (Rp1,Rq10,Rr4), (Rp1,Rq10,Rr5),
40 (Rp1,Rq10,Rr6), (Rp1,Rq10,Rr7), (Rp1,Rq10,Rr8), (Rp1,Rq10,Rr9), (Rp1,Rq10,Rr10), (Rp1,Rq10,Rr11), (Rp1,Rq10,Rr12), (Rp1,Rq10,Rr13), (Rp1,Rq10,Rr14), (Rp1,Rq10,Rr15), (Rp1,Rq10,Rr16), (Rp1,Rq10,Rr17), (Rp1,Rq10,Rr18), (Rp1,Rq10,Rr19), (Rp1,Rq10,Rr20), (Rp1,Rq10,Rr21), (Rp1,Rq10,Rr22), (Rp1,Rq11,Rr1), (Rp1,Rq11,Rr2), (Rp1,Rq11,Rr3), (Rp1,Rq11,Rr4), (Rp1,Rq11,Rr5), (Rp1,Rq11,Rr6), (Rp1,Rq11,Rr7), (Rp1,Rq11,Rr8), (Rp1,Rq11,Rr9), (Rp1,Rq11,Rr10), (Rp1,Rq11,Rr11), (Rp1,Rq11,Rr12), (Rp1,Rq11,Rr13),
45 (Rp1,Rq11,Rr14), (Rp1,Rq11,Rr15), (Rp1,Rq11,Rr16), (Rp1,Rq11,Rr17), (Rp1,Rq11,Rr18), (Rp1,Rq11,Rr19), (Rp1,Rq11,Rr20), (Rp1,Rq11,Rr21), (Rp1,Rq11,Rr22), (Rp1,Rq12,Rr1), (Rp1,Rq12,Rr2), (Rp1,Rq12,Rr3), (Rp1,Rq12,Rr4), (Rp1,Rq12,Rr5), (Rp1,Rq12,Rr6), (Rp1,Rq12,Rr7), (Rp1,Rq12,Rr8), (Rp1,Rq12,Rr9),
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(Rp30,Rq7,Rr17), (Rp30,Rq7,Rr18), (Rp30,Rq7,Rr19), (Rp30,Rq7,Rr20), (Rp30,Rq7,Rr21), (Rp30,Rq7,Rr22), (Rp30,Rq8,Rr1), (Rp30,Rq8,Rr2), (Rp30,Rq8,Rr3), (Rp30,Rq8,Rr4), (Rp30,Rq8,Rr5), (Rp30,Rq8,Rr6), (Rp30,Rq8,Rr7), (Rp30,Rq8,Rr8), (Rp30,Rq8,Rr9), (Rp30,Rq8,Rr10), (Rp30,Rq8,Rr11), (Rp30,Rq8,Rr12), (Rp30,Rq8,Rr13), (Rp30,Rq8,Rr14), (Rp30,Rq8,Rr15), (Rp30,Rq8,Rr16), (Rp30,Rq8,Rr17), (Rp30,Rq8,Rr18), (Rp30,Rq8,Rr19), (Rp30,Rq8,Rr20), (Rp30,Rq8,Rr21), (Rp30,Rq8,Rr22), (Rp30,Rq9,Rr1), 5 (Rp30,Rq9,Rr2), (Rp30,Rq9,Rr3), (Rp30,Rq9,Rr4), (Rp30,Rq9,Rr5), (Rp30,Rq9,Rr6), (Rp30,Rq9,Rr7), (Rp30,Rq9,Rr8), (Rp30,Rq9,Rr9), (Rp30,Rq9,Rr10), (Rp30,Rq9,Rr11), (Rp30,Rq9,Rr12), (Rp30,Rq9,Rr13), (Rp30,Rq9,Rr14), (Rp30,Rq9,Rr15), (Rp30,Rq9,Rr16), (Rp30,Rq9,Rr17), (Rp30,Rq9,Rr18), (Rp30,Rq9,Rr19), (Rp30,Rq9,Rr20), (Rp30,Rq9,Rr21), (Rp30,Rq9,Rr22), (Rp30,Rq10,Rr1), (Rp30,Rq10,Rr2), (Rp30,Rq10,Rr3), (Rp30,Rq10,Rr4), (Rp30,Rq10,Rr5), (Rp130,Rq10,Rr6), (Rp30,Rq10,Rr7), (Rp30)Rq10,Rr8), (Rp30,Rq10,Rr9), (Rp30,Rq10,Rr10), (Rp30,Rq10,Rr11), (Rp30,Rq10,Rr12), (Rp30,Rq10,Rr13), (Rp30,Rq10,Rr14), (Rp30,Rq10,Rr15), (Rp30,Rq10,Rr16), (Rp30,Rq10,Rr17), (Rp30,Rq10,Rr18), (Rp30,Rq10,Rr19), (Rp30,Rq10,Rr20), (Rp30,Rq10,Rr21), (Rp30,Rq10,Rr22), (Rp30,Rq11,Rr1), (Rp30,Rq11,Rr2), (Rp30,Rq11,Rr3), (Rp30,Rq11,Rr4), (Rp30,Rq11,Rr5), (Rp30,Rq11,Rr6), (Rp30,Rq11,R17), (Rp30,Rq11,Rr8), (Rp30,Rq11,Rr9), (Rp30,Rq11,Rr10), (Rp30,Rq11,Rr11), (Rp30,Rq11,Rr12), (Rp30,Rq11,Rr13), (Rp30,Rq11,Rr14), 15 (Rp30,Rq11,Rr15), (Rp30,Rq11,Rr16), (Rp30,Rq11,Rr17), (Rp30,Rq11,Rr18), (Rp30,Rq11,Rr19), (Rp30,Rq11,Rr20), (Rp30,Rq11,Rr21), (Rp30,Rq11,Rr22), (Rp30,Rq12,Rr1), (Rp30,Rq12,Rr2), (Rp30,Rq12,Rr3), (Rp30,Rq12,Rr4), (Rp30,Rq12,Rr5), (Rp30,Rq12,Rr6), (Rp30,Rq12,Rr1), (Rp30,Rq12,Rr8), (Rp30,Rq12,Rr9), (Rp30,Rq12,Rr10), (Rp30,Rq12,Rr11), (Rp30,Rq12,Rr12), (Rp30,Rq12,Rr13), (Rp30,Rq12,Rr14), (Rp30,Rq12,Rr15), (Rp30,Rq12,Rr16), (Rp30,Rq12,Rr17), (Rp30,Rq12,Rr18), (Rp30,Rq12,Rr19), (Rp30,Rq12,Rr20), (Rp30,Rq12,Rr21), (Rp30,Rq12,Rr22), (Rp31,Rq1,Rr1), (Rp31,Rq1,Rr2), (Rp31,Rq1,Rr3), (Rp31,Rq1,Rr4), (Rp31,Rq1,Rr5), (Rp31,Rq1,Rr6), (Rp31,Rq1,Rr7), (Rp31,Rq1,Rr8), (Rp31,Rq1,Rr9), (Rp31,Rq1,Rr10), (Rp31,Rq1,Rr11), (Rp31,Rq1,Rr12), (Rp31,Rq1,Rr13), (Rp31,Rq1,Rr14), (Rp31,Rq1,Rr15), (Rp31,Rq1,Rr16), (Rp31,Rq1,Rr17), (Rp31,Rq1,Rr18), (Rp31,Rq1,Rr19), (Rp31,Rq1,Rr20), (Rp31,Rq1,Rr21), (Rp31,Rq1,Rr22), (Rp31,Rq2,Rr1), (Rp31,Rq2,Rr2), (Rp31,R -q2,Rr3), (Rp31,Rq2,Rr4), (Rp31,Rq2,Rr5), 25 (Rp31,Rq2,Rr6), (Rp31,Rq2,Rr7), (Rp31,Rq2,Rr8), (Rp31,Rq2,Rr9), (Rp31,Rq2,Rr10), (Rp31,Rq2,Rr11), (Rp31,Rq2,Rr12), (Rp31,Rq2,Rr13), (Rp31,Rq2,Rr14), (Rp31,Rq2,Rr15), (Rp31,Rq2,Rr16), (Rp31,Rq2,Rr17), (Rp31,Rq2,Rr18), (Rp31,Rq2,Rr19), (Rp31,Rq2,Rr20), (Rp31,Rq2,Rr21), (Rp31,Rq2,Rr22), (Rp31,Rq3,Rr1), (Rp31,Rq3,Rr2), (Rp31,Rq3,Rr3), (Rp31,Rq3,Rr4), (Rp31,Rq3,Rr5), (Rp31,Rq3,Rr6), (Rp31,Rq3,Rr7), (Rp31,Rq3,Rr8), (Rp31,Rq3,Rr9), (Rp31,Rq3,Rr10), (Rp31,Rq3,Rr11), (Rp31,Rq3,Rr12), (Rp31,Rq3,Rr13), (Rp31,Rq3,Rr14), (Rp31,Rq3,Rr15), 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(Rp31,Rq11,Rr17), (Rp31,Rq11,Rr18), (Rp31,Rq11,Rr19), (Rp31,Rq11,Rr20), (Rp31,Rq11,Rr21), (Rp31,Rq11,Rr22), (Rp31,Rq12,Rr1), (Rp31,Rq12,Rr2), (Rp31,Rq12,Rr3), (Rp31,Rq12,Rr4), (Rp31,Rq12,Rr5), (Rp31,Rq12,Rr6), (Rp31,Rq12,Rr7), (Rp31,Rq12,Rr8), (Rp31,Rq12,Rr9), (Rp31,Rq12,Rr10), (Rp31,Rq12,Rr11), (Rp31,Rq12,Rr12), (Rp31,Rq12,Rr13), (Rp31,Rq12,Rr14), (,Rp31,Rq12,Rr15), (Rp31,Rq12,Rr16), (Rp31,Rq12,Rr17), (Rp31,Rq12,Rr18), (Rp31,Rq12,Rr19), 65 (Rp31,Rq12,Rr20), (Rp31,Rq12,Rr21), (Rp31,Rq12,Rr22), (Rp32,Rq1,Rr1), (Rp32,Rq1,Rr2), (Rp32,Rq1,Rr3), (Rp32,Rq1,Rr4), (Rp32,Rq1,Rr5), (Rp32,Rq1,Rr6), (Rp32,Rq1,Rr7), (Rp32,Rq1,Rr8), (Rp32,Rq1,Rr9), (Rp32,Rq1,Rr10), (Rp32,Rq1,Rr11), (Rp32,Rq1,Rr12), (Rp32,Rq1,Rr13), (Rp32,Rq1,Rr14), (Rp32,Rq1,Rr15), (Rp32,Rq1,Rr16), (Rp32,Rq1,Rr17), (Rp32,Rq1,Rr18), (Rp32,Rq1,Rr19), (Rp32,Rq1,Rr20), (Rp32,Rq1,Rr21), (Rp32,Rq1,Rr22), (Rp32,Rq2,Rr1), (Rp32,Rq2,Rr2), (Rp32,Rq2,Rr3), (Rp32,Rq2,Rr4), (Rp32,Rq2,Rr5), (Rp32,Rq2,Rr6), (Rp32,Rq2,Rr7), (Rp32,Rq2,Rr8), 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(Rp32,Rq5,Rr3), (Rp32,Rq5,Rr4), (Rp32,Rq5,Rr5), 15 (Rp32,Rq5,Rr6), (Rp32,Rq5,Rr7), (Rp32,Rq5,Rr8), (Rp32,Rq5,Rr9), (Rp32,Rq5,Rr10), (Rp32,Rq5,Rr11), (Rp32,Rq5,Rr12), (Rp32,Rq5,Rr13), (Rp32,Rq5,Rr14), (Rp32,Rq5,Rr15), (Rp32,Rq5,Rr16), (Rp32,Rq5,Rr17), (Rp32,Rq5,Rr18), (Rp32,Rq5,Rr19), (Rp32,Rq5,Rr20), (Rp32,Rq5,Rr21), (Rp32,Rq5,Rr22), (Rp32,Rq6,Rr1), (Rp32,Rq6,Rr2), (Rp32,Rq6,Rr3), (Rp32,Rq6,Rr4), (Rp32,Rq6,Rr5), (Rp32,Rq6,Rr6), (Rp32,Rq6,Rr7), (Rp32,Rq6,Rr8), (Rp32,Rq6,Rr9), (Rp32,Rq6,Rr10), (Rp32,Rq6,Rr11), (Rp32,Rq6,Rr12), (Rp32,Rq6,Rr13), (Rp32,Rq6,Rr14), (Rp32,Rq6,Rr15), (Rp32,Rq6,Rr16), (Rp32,Rq6,Rr17), (Rp32,Rq6,Rr18), (Rp32,Rq6,Rr19), (Rp32,Rq6,Rr20), (Rp32,Rq6,Rr21), (Rp32,Rq6,Rr22), (Rp32,Rq7,Rr1), (Rp32,Rq7,Rr2), (Rp32,Rq7,Rr3), (Rp12,Rq7,Rr4), (Rp32,Rq7,Rr5), (Rp32,Rq7,Rr6), (Rp32,Rq7,Rr7), (Rp32,Rq7,Rr8), (Rp32,Rq7,Rr9), (Rp32,Rq7,Rr10), (Rp32,Rq7,Rr11), (Rp32,Rq7,Rr12), (Rp32,Rq7,Rr13), (Rp32,Rq7,Rr14), (Rp32,Rq7,Rr15), (Rp32,Rq7,Rr16), (Rp32,Rq7,Rr17), (Rp32,Rq7,Rr18), (Rp32,Rq7,Rr19), (Rp32,Rq7,Rr20), (Rp32,Rq7,Rr21), 25 (Rp32,Rq7,Rr22), (Rp32,Rq8,Rr1), (Rp32,Rq8,Rr2), (Rp32,Rq8,Rr3), (Rp32,Rq8,Rr4), (Rp32,Rq8,Rr5), (Rp32,Rq8,Rr6), (Rp32,Rq8,Rr7), (Rp32,Rq8,Rr8), (Rp32,Rq8,Rr9), (Rp32,Rq8,Rr10), (Rp32,Rq8,Rr11), (Rp32,Rq8,Rr12), (Rp32,Rq8,Rr13), (Rp32,Rq8,Rr14), (Rp32,Rq8,Rr15), (Rp32,Rq8,Rr16), (Rp32,Rq8,Rr17), (Rp32,Rq8,Rr18), (Rp32,Rq8,Rr19), (Rp32,Rq8,Rr20), (Rp32,Rq8,Rr21), (Rp32,Rq8,Rr22), (Rp32,Rq9,Rr1), (Rp32,Rq9,Rr2), (Rp32,Rq9,Rr3), (Rp32,Rq9,Rr4), (Rp32,Rq9,Rr5), (Rp32,Rq9,Rr6), (Rp32,Rq9,Rr7), (Rp32,Rq9,Rr8), (Rp32,Rq9,Rr9), (Rp32,Rq9,Rr10), (Rp32,Rq9,Rr11), (Rp32,Rq9,Rr12), (Rp32,Rq9,Rr13), (Rp32,Rq9,Rr14), (Rp32,Rq9,Rr15), (Rp32,Rq9,Rr16), (Rp32,Rq9,Rr17), (Rp32,Rq9,Rr18), (Rp32,Rq9,Rr19), (Rp32,Rq9,Rr20), (Rp32,Rq9,Rr21), (Rp32,Rq9,Rr22), (Rp32,Rq10,Rr1), (Rp32,Rq10,Rr2), (Rp32,Rq10,Rr3), (Rp32,Rq10,Rr4), (Rp32,Rq10,Rr5), (Rp32,Rq10,Rr6), (Rp32,Rq10,Rr7), (Rp32,Rq10,Rr8), (Rp32,Rq10,Rr9), (Rp32,Rq10,Rr10), (Rp32,Rq10,Rr11), (Rp32,Rq10,Rr12), (Rp32,Rq10,Rr13), (Rp32,Rq10,Rr14), 35 (Rp32,Rq10,Rr15), (Rp32,Rq10,Rr16), (Rp32,Rq10,Rr17), (Rp32,Rq10,Rr18), (Rp32,Rq10,Rr19), (Rp32,Rq10,Rr20), (Rp32,Rq10,Rr21), (Rp32,Rq10,Rr22), (Rp32,Rq11,Rr1), (Rp32,Rq11,Rr2), (Rp32,Rq11,Rr3), (Rp32,Rq11,Rr4), (Rp32,Rq11,Rr5), (Rp32,Rq11,Rr6), (Rp32,Rq11,Rr7), (Rp32,Rq11,Rr8), (Rp32,Rq11,Rr9), (Rp32,Rq11,Rr10), (Rp32,Rq11,Rr11), (Rp32,Rq11,Rr12), (Rp32,Rq11,Rr13), (Rp32,Rq11,Rr14), (Rp32,Rq11,Rr15), (Rp32,Rq11,Rr16), (Rp32,Rq11,Rr17), (Rp32,Rq11,Rr18), (Rp32,Rq11,Rr19), (Rp32,Rq11,Rr20), (Rp32,Rq11,Rr21), (Rp32,Rq11,Rr22), (Rp32,Rq12,Rr1), (Rp32,Rq12,Rr2), (Rp32,Rq12,Rr3), (Rp32,Rq12,Rr4), (Rp32,Rq12,Rr5), (Rp32,Rq12,Rr6), (Rp32,Rq12,Rr7), (Rp32,Rq12,Rr8), (Rp32,Rq12,Rr9), (Rp32,Rq12,Rr10), (Rp32,Rq12,Rr11), (Rp32,Rq12,Rr12), (Rp32,Rq12,Rr13), (Rp32,Rq12,Rr14), (Rp32,Rq12,Rr15), (Rp32,Rq12,Rr16), (Rp32,Rq12,Rr17), (Rp32,Rq12,Rr18), (Rp32,Rq12,Rr19), (Rp32,Rq12,Rr20), (Rp32,Rq12,Rr21), (Rp32,Rq12,Rr22), (Rp33,Rq1,Rr1), (Rp33,Rq1,Rr2), (Rp33,Rq1,Rr3), 45 (Rp33,Rq1,Rr4), (Rp33,Rq1,Rr5), (Rp33,Rq1,Rr6), (Rp33,Rq1,Rr7), (Rp33,Rq1,Rr8), (Rp33,Rq1,Rr9), (Rp33,Rq1,Rr10), (Rp33,Rq1,Rr11), (Rp33,Rq1,Rr12), (Rp33,Rq1,Rr13), (Rp33,Rq1,Rr14), (Rp33,Rq1,Rr15), (Rp33,Rq1,Rr16), (Rp33,Rq1,Rr17), (Rp33,Rq1,Rr18), (Rp33,Rq1,Rr19), (Rp33,Rq1,Rr20), (Rp33,Rq1,Rr21), (Rp33,Rq1,Rr22), (Rp33,Rq2,Rr1), (Rp33,Rq2,Rr2), (Rp33,Rq2,Rr3), (Rp33,Rq2,Rr4), (Rp33,Rq2,Rr5), (Rp33,Rq2,Rr6), (Rp33,Rq2,Rr7), (Rp33,Rq2,Rr8), (Rp33,Rq2,Rr9), (Rp33,Rq2,Rr10), (Rp33,Rq2,Rr11), (Rp33,Rq2,Rr12), (Rp33,Rq2,Rr13), (Rp33,Rq2,Rr14), (Rp33,Rq2,Rr15), (Rp33,Rq2,Rr16), (Rp33,Rq2,Rr17), (Rp33,Rq2,Rr18), (Rp33,Rq2,Rr19), (Rp33,Rq2,Rr20), (Rp33,Rq2,Rr21), (Rp33,Rq2,Rr22), (Rp33,Rq3,Rr1), (Rp33,Rq3,Rr2), (Rp33,Rq3,Rr3), (Rp33,Rq3,Rr4), (Rp33,Rq3,Rr5), (Rp33,Rq3,Rr6), (Rp33,Rq3,Rr7), (Rp33,Rq3,Rr8), (Rp33,Rq3,Rr9), (Rp33,Rq3,Rr10), (Rp33,Rq3,Rr11), (Rp33,Rq3,Rr12), (Rp33,Rq3,Rr13), (Rp33,Rq3,Rr14), (Rp33,Rq3,Rr15), (Rp33,Rq3,Rr16), (Rp33,Rq3,Rr17), (Rp33,Rq3,Rr18), (Rp33,Rq3,Rr19), 55 (Rp33,Rq3,Rr20), (Rp33,Rq3,Rr21), (Rp33,Rq3,Rr22), (Rp33,Rq4,Rr1), (Rp33,Rq4,Rr2), (Rp33,Rq4,Rr3), (Rp33,Rq4,Rr4), (Rp33,Rq4,Rr5), (Rp33,Rq4,Rr6), (Rp33,Rq4,Rr7), (Rp33,Rq4,Rr8), (Rp33,Rq4,Rr9), (Rp33,Rq4,Rr10), (Rp33,Rq4,Rr11), (Rp33,Rq4,Rr12), (Rp33,Rq4,Rr13), (Rp33,Rq4,Rr14), (Rp33,Rq4,Rr15), (Rp33,Rq4,Rr16), (Rp33,Rq4,Rr17), (Rp33,Rq4,Rr18), (Rp33,Rq4,Rr19), (Rp33,Rq4,Rr20), (Rp33,Rq4,Rr21), (Rp33,Rq4,Rr22), (Rp33,Rq5,Rr1), (Rp33,Rq5,Rr2), (Rp33,Rq5,Rr3), (Rp33,Rq5,Rr4), (Rp33,Rq5,Rr5), (Rp33,Rq5,Rr6), (Rp33,Rq5,Rr7), (Rp33,Rq5,Rr8), (Rp33,Rq5,Rr9), (Rp33,Rq5,Rr10), (Rp33,Rq5,Rr11), (Rp33,Rq5,Rr12), (Rp33,Rq5,Rr13), (Rp33,Rq5,Rr14), (Rp33,Rq5,Rr15), (Rp33,Rq5,Rr16), (Rp33,Rq5,Rr17), (Rp33,Rq5,Rr18), (Rp33,Rq5,Rr19), (Rp33,Rq5,Rr20), (Rp33,Rq5,Rr21), (Rp33,Rq5,Rr22), (Rp33,Rq6,Rr1), (Rp33,Rq6,Rr2), (Rp33,Rq6,Rr3), (Rp33,Rq6,Rr4), (Rp33,Rq6,Rr5), (Rp33,Rq6,Rr6), (Rp33,Rq6,Rr7), (Rp33,Rq6,Rr8), (Rp33,Rq6,Rr9), (Rp33,Rq6,Rr10), (Rp33,Rq6,Rr11), (Rp33,Rq6,Rr12), (Rp33,Rq6,Rr13), 65 (Rp33,Rq6,Rr14), (Rp33,Rq6,Rr15), (Rp33,Rq6,Rr16), (Rp33,Rq6,Rr17), (Rp33,Rq6,Rr18), (Rp33,Rq6,Rr19), (Rp33,Rq6,Rr20), (Rp33,Rq6,Rr21), (Rp33,Rq6,Rr22), (Rp33,Rq7,Rr1), (Rp33,Rq7,Rr2), (Rp33,Rq7,Rr3), (Rp33,Rq7,Rr4), (Rp33,Rq7,Rr5), (Rp33,Rq7,Rr6), (Rp33,Rq7,Rr7), (Rp33,Rq7,Rr8), (Rp33,Rq7,Rr9), (Rp33,Rq7,Rr10), (Rp33,Rq7,Rr11), (Rp33,Rq7,Rr12), (Rp33,Rq7,Rr13), (Rp33,Rq7,Rr14), (Rp33,Rq7,Rr15), (Rp33,Rq7,Rr16), (Rp33,Rq7,Rr17), (Rp33,Rq7,Rr18), (Rp33,Rq7,Rr19), (Rp33,Rq7,Rr20), (Rp33,Rq7,Rr21), (Rp33,Rq7,Rr22), (Rp33,Rq8Rr1), (Rp33,Rq8,Rr2), (Rp33,Rq8,Rr3), (Rp33,Rq8,Rr4), (Rp33,Rq8,Rr5), 5 (Rp33,Rq8,Rr6), (Rp33,Rq8,Rr7), (Rp33,Rq8,Rr8), (Rp33,Rq8,Rr9), (Rp33,Rq8,Rr10), (Rp33,Rq8,Rr11), (Rp33,Rq8,Rr12), (Rp33,Rq8,Rr13), (Rp33,Rq8,Rr14), (Rp33,Rq8,Rr15), (Rp33,Rq8,Rr16), (Rp33,Rq8,Rr17), (Rp33,Rq8,Rr18), (Rp33,Rq8,Rr19), (Rp33,Rq8,Rr20), (Rp33,R, q8,Rr21), (Rp33,Rq8,Rr22), (Rp33,Rq9,Rr1), (Rp33,Rq9,Rr2), (Rp33,Rq9,Rr3), (Rp33,Rq9,Rr4), (Rp33,Rq9,Rr5), (Rp33,Rq9,Rr6), (Rp33,Rq9,Rr7), (Rp33,Rq9,Rr8), (Rp33,Rq9,Rr9), (Rp33,Rq9,Rr10), (Rp33,Rq9,Rr11), (Rp33,Rq9,Rr12), (Rp33,Rq9,Rr13), (Rp33,Rq9,Rr14), (Rp33,Rq9,Rr15), (Rp33,Rq9,Rr16), (Rp33,Rq9,Rr17), (Rp33,Rq9,Rr18), (Rp33,Rq9,Rr19), (Rp33,Rq9,Rr20), (Rp33,Rq9,Rr21), (Rp33,Rq9,Rr22), (Rp33,Rq10,Rr1), (Rp33,Rq10,Rr2), (Rp33,Rq10,Rr3), (Rp33,Rq10,Rr4), (Rp33,Rq10,Rr5), (Rp33,Rq10,Rr6), (Rp33,Rq10,Rr7), (Rp33,Rq10,Rr8), (Rp33,Rq10,Rr9), (Rp33,Rq10,Rr10), (Rp33,Rq10,Rr11), (Rp33,Rq10,Rr12), (Rp33,Rq10,Rr18), (Rp33,Rq10,Rr14), (Rp33,Rq10,Rr15), (Rp33,Rq10,Rr16), (Rp33,Rq10,Rr17), (Rp33,Rq10,Rr18), (Rp33,Rq10,Rr19), 15 (Rp33,Rq10,Rr20), (Rp33,Rq10,Rr21), (Rp33,Rq10,Rr22), (Rp33,Rq11,Rr1), (Rp33,Rq11,Rr2), (Rp33,Rq11,Rr3), (Rp33,Rq11,Rr4), (Rp33,Rq11,Rr5), (Rp33,Rq11,Rr6), (Rp33,Rq11,Rr7), (Rp33,Rq11,Rr8), (Rp33,Rq11,Rr9), (Rp33,Rq11,Rr10), (Rp33,Rq11,Rr11), (Rp33,Rq11,Rr12), (Rp33,Rq11,Rr13), (Rp33,Rq11,Rr14), (Rp33,Rq11,Rr15), (Rp33,Rq11,Rr16), (Rp33,Rq11,Rr17), (Rp33,Rq11,Rr18), (Rp33,Rq11,Rr19), (Rp33,Rq11,Rr20), (Rp33,Rq11,Rr21), (Rp33,Rq11,Rr22), (Rp33,Rq12,Rr1), (Rp33,Rq12,Rr2), (Rp33,Rq12,Rr3), (Rp33,Rq12,Rr4), (Rp33,Rq12,Rr5), (Rp33,Rq12,Rr6), (Rp33,Rq12,Rr7), (Rp33,Rq12,Rr8), (Rp33,Rq12,Rr9), (Rp33,Rq12,Rr10), (Rp33,Rq12,Rr11), (Rp33,Rq12,Rr12), (Rp33,Rq12,Rr13), (Rp33,Rq12,Rr14), (Rp33,Rq12,Rr15), (Rp33,Rq12,Rr16), (Rp33,Rq12,Rr17), (Rp33,Rq12,Rr18), (Rp33,Rq12,Rr19), (Rp33,Rq12,Rr20), (Rp33,Rq12,Rr21), (Rp33,Rq12,Rr22), (Rp34,Rq1,Rr1), (Rp34,Rq1,Rr2), (Rp34,Rq1,Rr3), (Rp34,Rq1,Rr4), (Rp34,Rq1,Rr5), (Rp34,Rq1,Rr6), (Rp34,Rq1,Rr7), (Rp34,Rq1,Rr8), (Rp34,Rq1,Rr9), 25 (Rp34,Rq1,Rr10), (Rp34,Rq1,Rr11), (Rp34,Rq1,Rr12), (Rp34,Rq1,Rr13), (Rp34,Rq1,Rr14), (Rp34,Rq1,Rr15), (Rp34,Rq1,Rr16), (Rp34,Rq1,Rr17), (Rp34,Rq1,Rr18), (Rp34,Rq1,Rr19), (Rp34,Rq1,Rr20), (Rp34,Rq1,Rr21), (Rp34,Rq1,Rr22), (Rp34,Rq2,Rr1), (Rp34,Rq2,Rr2), (Rp34,Rq2,Rr3), (Rp34,Rq2,Rr4), (Rp34,Rq2,Rr5), (Rp34,Rq2,Rr6), (Rp34,Rq2,Rr7), (Rp34,Rq2,Rr8), (Rp34,Rq2,Rr9), 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(Rp42,Rq2,Rr22), (Rp42,Rq3,Rr1), (Rp42,Rq3,Rr2), (Rp42,Rq3,Rr3), (Rp42,Rq3,Rr4), (Rp42,Rq3,Rr5), (Rp42,Rq3,Rr6), (Rp42,Rq3,Rr7), (Rp42,Rq3,Rr8), (Rp42,Rq3,Rr9), (Rp42,Rq3,Rr10), (Rp42,Rq3,Rr11), (Rp42,Rq3,Rr12), (Rp42,Rq3,Rr13), (Rp42,Rq3,Rr14), (Rp42,Rq3,Rr15), (Rp42,Rq3,Rr16), (Rp42,Rq3,Rr17), (Rp42,Rq3,Rr18), (Rp42,Rq3,Rr19), (Rp42,Rq3,Rr20), (Rp42,Rq3,Rr21), (Rp42,Rq3,Rr22), (Rp42,Rq4,Rr1), (Rp42,Rq4,Rr2), (Rp42,Rq4,Rr3), (Rp42,Rq4,Rr4), (Rp42,Rq4,Rr5), (Rp42,Rq4,Rr6), (Rp42,Rq4,Rr7), (Rp42,Rq4,Rr8), (Rp42,Rq4,Rr9), (Rp42,Rq4,Rr10), (Rp42,Rq4,Rr11), (Rp42,Rq4,Rr12), (Rp42,Rq4,Rr13), (Rp42,Rq4,Rr14), (Rp42,Rq4,Rr15), (Rp42,Rq4,Rr16), (Rp42,Rq4,Rr17), (Rp42,Rq4,Rr18), (Rp42,Rq4,Rr19), (Rp42,Rq4,Rr20), (Rp42,Rq4,Rr21), (Rp42,Rq4,Rr22), (Rp42,Rq5,Rr1), (Rp42,Rq5,Rr2), (Rp42,Rq5,Rr3), (Rp42,Rq5,Rr4), (Rp42,Rq5,Rr5), (Rp42,Rq5,Rr6), (Rp42,Rq5,Rr7), (Rp42,Rq5,Rr8), (Rp42,Rq5,Rr9), (Rp42,Rq5,Rr10), (Rp42,Rq5,Rr11), (Rp42,Rq5,Rr12), (Rp42,Rq5,Rr13), (Rp42,Rq5,Rr14), (Rp42,Rq5,Rr15), (Rp42,Rq5,Rr16), (Rp42,Rq5,Rr17), (Rp42,Rq5,Rr18), (Rp42,Rq5,Rr19), (Rp42,Rq5,Rr20), (Rp42,Rq5,Rr21), (Rp42,Rq5,Rr22), (Rp42,Rq6,Rr1), (Rp42,Rq6,Rr2), (Rp42,Rq6,Rr3), (Rp42,Rq6,Rr4), (Rp42,Rq6,Rr5), (Rp42,Rq6,Rr6), (Rp42,Rq6,Rr7), (Rp42,Rq6,Rr8), (Rp42,Rq6,Rr9), (Rp42,Rq6,Rr10), (Rp42,Rq6,Rr11), (Rp42,Rq6,Rr12), (Rp42,Rq6,Rr13), (Rp42,Rq6,Rr14), (Rp42,Rq6,Rr15), (Rp42,Rq6,Rr16), (Rp42,Rq6,Rr17), (Rp42,Rq6,Rr18), (Rp42,Rq6,Rr19), (Rp42,Rq6,Rr20), (Rp42,Rq6,Rr21), (Rp42,Rq6,Rr22), (Rp42,Rq7,Rr1), (Rp42,Rq7,Rr2), (Rp42,Rq7,Rr3), (Rp42,Rq7,Rr4), (Rp42,Rq7,Rr5), (Rp42,Rq7,Rr6), (Rp42,Rq7,Rr7), (Rp42,Rq7,Rr8), (Rp42,Rq7,Rr9), (Rp42,Rq7,Rr10), (Rp42,Rq7,Rr11), (Rp42,Rq7,Rr12), (Rp42,Rq7,Rr13), (Rp42,Rq7,Rr14), (Rp42,Rq7,Rr15), (Rp42,Rq7,Rr16), (Rp42,Rq7,Rr17), (Rp42,Rq7,Rr18), (Rp42,Rq7,Rr19), (Rp42,Rq7,Rr20), (Rp42,Rq7,Rr21), (Rp42,Rq7,Rr22), (Rp42,Rq8,Rr1), (Rp42,Rq8,Rr2), (Rp42,Rq8,Rr3), (Rp42,Rq8,Rr4), (Rp42,Rq8,Rr5), (Rp42,Rq8,Rr6), (Rp42,Rq8,Rr7), (Rp42,Rq8,Rr8), (Rp42,Rq8,Rr9), (Rp42,Rq8,Rr10), (Rp42,Rq8,Rr11), (Rp42,Rq8,Rr12), (Rp42,Rq8,Rr13), (Rp42,Rq8,Rr14), (Rp42,Rq8,Rr15), (Rp42,Rq8,Rr16), (Rp42,Rq8,Rr17), (Rp42,Rq8,Rr18), (Rp42,Rq8,Rr19), (Rp42,Rq8,Rr20), (Rp42,Rq8,Rr21), (Rp42,Rq8,Rr22), (Rp42,Rq9,Rr1), (Rp42,Rq9,Rr2), (Rp42,Rq9,Rr3), (Rp42,Rq9,Rr4), (Rp42,Rq9,Rr5), (Rp42,Rq9,Rr6), (Rp42,Rq9,Rr7), (Rp42,Rq9,Rr8), (Rp42,Rq9,Rr9), (Rp42,Rq9,Rr10), (Rp42,Rq9,Rr11), (Rp42,Rq9,Rr12), (Rp42,Rq9,Rr13), (Rp42,Rq9,Rr14), (Rp42,Rq9,Rr15), (Rp42,Rq9,Rr16), (Rp42,Rq9,Rr17), (Rp42,Rq9,Rr18), (Rp42,Rq9,Rr19), (Rp42,Rq9,Rr20), (Rp42,Rq9,Rr21), (Rp42,Rq9,Rr22), (Rp42,Rq10,Rr1), (Rp42,Rq10,Rr2), (Rp42,Rq10,Rr3), (Rp42,Rq10,Rr4), (Rp42,Rq10,Rr5), (Rp42,Rq10,Rr6), (Rp42,Rq10,Rr7), (Rp42,Rq10,Rr8), (Rp42,Rq10,Rr9), (Rp42,Rq10,Rr10), (Rp42,Rq10,Rr11), (Rp42,Rq10,Rr12), (Rp42,Rq10,Rr13), (Rp42,Rq10,Rr14), (Rp42,Rq10,Rr15), (Rp42,Rq10,Rr16), (Rp42,Rq10,Rr17), (Rp42,Rq10,Rr18), (Rp42,Rq10,Rr19), (Rp42,Rq10,Rr20), (Rp42,Rq10,Rr21), (Rp42,Rq10,Rr22), (Rp42,Rq11,Rr1), (Rp42,Rq11,Rr2), (Rp42,Rq11,Rr3), (Rp42,Rq11,Rr4), (Rp42,Rq11,Rr5), (Rp42,Rq11,Rr6), (Rp42,Rq11,Rr7), (Rp42,Rq11,Rr8), (Rp42,Rq11,Rr9), (Rp42,Rq11,Rr10), (Rp42,Rq11,Rr11), (Rp42,Rq11,Rr12), (Rp42,Rq11,Rr13), (Rp42,Rq11,Rr14), (Rp42,Rq11,Rr15), (Rp42,Rq11,Rr16), (Rp42,Rq11,Rr17), (Rp42,Rq11,Rr18), (Rp42,Rq11,Rr19), (Rp42,Rq11,Rr20), (Rp42,Rq11,Rr21), (Rp42,Rq11,Rr22), (Rp42,Rq12,Rr1), (Rp42,Rq12,Rr2), (Rp42,Rq12,Rr3), (Rp42,Rq12,Rr4), (Rp42,Rq12,Rr5), (Rp42,Rq12,Rr6), (Rp42,Rq12,Rr7), (Rp42,Rq12,Rr8), (Rp42,Rq12,Rr9), (Rp42,Rq12,Rr10), (Rp42,Rq12,Rr11), (Rp42,Rq12,Rr12), (Rp42,Rq12,Rr13), (Rp42,Rq12,Rr14), (Rp42,Rq12,Rr15), (Rp42,Rq12,Rr16), (Rp42,Rq12,Rr17), (Rp42,Rq12,Rr18), (Rp42,Rq12,Rr19), (Rp42,Rq12,Rr20), (Rp42,Rq12,Rr21), (Rp42,Rq12,Rr22), (Rp43,Rq1,Rr1), (Rp43,Rq1,Rr2), (Rp43,Rq1,Rr3), (Rp43,Rq1,Rr4), (Rp43,Rq1,Rr5), (Rp43,Rq1,Rr6), (Rp43,Rq1,Rr7), (Rp43,Rq1,Rr8), (Rp43,Rq1,Rr9), (Rp43,Rq1,Rr10), (Rp43,Rq1,Rr11), (Rp43,Rq1,Rr12), (Rp43,Rq1,Rr13), (Rp43,Rq1,Rr14), (Rp43,Rq1,Rr15), (Rp43,Rq1,Rr16), (Rp43,Rq1,Rr17), (Rp43,Rq1,Rr18), (Rp43,Rq1,Rr19), (Rp43,Rq1,Rr20), (Rp43,Rq1,Rr21), (Rp43,Rq1,Rr22), (Rp43,Rq2,Rr1), (Rp43,Rq2,Rr2), (Rp43,Rq2,Rr3), (Rp43,Rq2,Rr4), (Rp43,Rq2,Rr5), (Rp43,Rq2,Rr6), (Rp43,Rq2,Rr7), (Rp43,Rq2,Rr8), (Rp43,Rq2,Rr9), (Rp43,Rq2,Rr10), (Rp43,Rq2,Rr11), (Rp43,Rq2,Rr12), (Rp43,Rq2,Rr13), (Rp43,Rq2,Rr14), (Rp43,Rq2,Rr15), (Rp43,Rq2,Rr16), (Rp43,Rq2,Rr17), (Rp43,Rq2,Rr18), (Rp43,Rq2,Rr19), (Rp43,Rq2,Rr20), (Rp43,Rq2,Rr21), (Rp43,Rq2,Rr22), (Rp43,Rq3,Rr1), (Rp43,Rq3,Rr2), (Rp43,Rq3,Rr3), (Rp43,Rq3,Rr4), (Rp43,Rq3,Rr5), (Rp43,Rq3,Rr6), (Rp43,Rq3,Rr7), (Rp43,Rq3,Rr8), (Rp43,Rq3,Rr9), (Rp43,Rq3,Rr10), (Rp43,Rq3,Rr11), (Rp43,Rq3,Rr12), (Rp43,Rq3,Rr13), (Rp43,Rq3,Rr14), (Rp43,Rq3,Rr15), (Rp43,Rq3,Rr16), (Rp43,Rq3,Rr17), (Rp43,Rq3,Rr18), (Rp43,Rq3,Rr19), (Rp43,Rq3,Rr20), (Rp43,Rq3,Rr21), (Rp43,Rq3,Rr22), (Rp43,Rq4,Rr1), (Rp43,Rq4,Rr2), (Rp43,Rq4,Rr3), (Rp43,Rq4,Rr4), (Rp43,Rq4,Rr5), (Rp43,Rq4,Rr6), (Rp43,Rq4,Rr7), (Rp43,Rq4,Rr8), (Rp43,Rq4,Rr9), (Rp43,Rq4,Rr10), (Rp43,Rq4,Rr11), (Rp43,Rq4,Rr12), (Rp43,Rq4,Rr13), (Rp43,Rq4,Rr14), (Rp43,Rq4,Rr15), (Rp43,Rq4,Rr16), (Rp43,Rq4,Rr17), (Rp43,Rq4,Rr18), (Rp43,Rq4,Rr19), (Rp43,Rq4,Rr20), (Rp43,Rq4,Rr21), (Rp43,Rq4,Rr22), (Rp43,Rq5,Rr1), (Rp43,Rq5,Rr2), (Rp43,Rq5,Rr3), (Rp43,Rq5,Rr4), (Rp43,Rq5,Rr5), (Rp43,Rq5,Rr6), (Rp43,Rq5,Rr7), (Rp43,Rq5,Rr8), (Rp43,Rq5,Rr9), (Rp43,Rq5,Rr10), (Rp43,Rq5,Rr11), (Rp43Rq5,Rr12), (Rp43,Rq5,Rr13), (Rp43,Rq5,Rr14), (Rp43,Rq5,Rr15), (Rp43,Rq5,Rr16), (Rp43,Rq5,Rr17), (Rp43,Rq5,Rr18), (Rp43,Rq5,Rr19), (Rp43,Rq5,Rr20), (Rp43,Rq5,Rr21), (Rp43,Rq5,Rr22), (Rp43,Rq6,Rr1), (Rp43,Rq6,Rr2), (Rp43,Rq6,Rr3), (Rp43,Rq6,Rr4), (Rp43,Rq6,Rr5), (Rp43,Rq6,Rr6), (Rp43,Rq6,Rr7), (Rp43,Rq6,Rr8), (Rp43,Rq6,Rr9), (Rp43,Rq6,Rr10), (Rp43,Rq6,Rr11), (Rp43,Rq6,Rr12), (Rp43,Rq6,Rr13), (Rp43,Rq6,Rr14), (Rp43,Rq6,Rr15), (Rp43,Rq6,Rr16), (Rp43,Rq6,Rr17), (Rp43,Rq6,Rr18), (Rp43,Rq6,Rr19), (Rp43,Rq6,Rr20), (Rp43,Rq6,Rr21), (Rp43,Rq6,Rr22), (Rp43,Rq7,Rr1), (Rp43,Rq7,Rr2), (Rp43,Rq7,Rr3), (Rp43,Rq7,Rr4), (Rp43,Rq7,Rr5), (Rp43,Rq7,Rr6), (Rp43,Rq7,Rr7), (Rp43,Rq7,Rr8), (Rp43,Rq7,Rr9), (Rp43,Rq7,Rr10), (Rp43,Rq7,Rr11), (Rp43,Rq7,Rr12), (Rp43,Rq7,Rr13), (Rp43,Rq7,Rr14), (Rp43,Rq7,Rr15), (Rp43,Rq7,Rr16), (Rp43,Rq7,Rr17), (Rp43,Rq7,Rr18), (Rp43,Rq7,Rr19), (Rp43,Rq7,Rr20), (Rp43,Rq7,Rr21), (Rp43,Rq7,Rr22), (Rp43,Rq8,Rr1), (Rp43,Rq8,Rr2), (Rp43,Rq8,Rr3), (Rp43,Rq8,Rr4), (Rp43,Rq8,Rr5), (Rp43,Rq8,Rr6), (Rp43,Rq8,Rr7), (Rp43,Rq8,Rr8), (Rp43,Rq8,Rr9), (Rp43,Rq8,Rr10), (Rp43,Rq8,Rr11), (Rp43,Rq8,Rr12), (Rp43,Rq8,Rr13), (Rp43,Rq8,Rr14), (Rp43,Rq8,Rr15), (Rp43,Rq8,Rr16), (Rp43,Rq8,Rr17), (Rp43,Rq8,Rr18), (Rp43,Rq8,Rr19), (Rp43,Rq8,Rr20), (Rp43,Rq8,Rr21), (Rp43,Rq8,Rr22), (Rp43,Rq9,Rr1), (Rp43,Rq9,Rr2), (Rp43,Rq9,Rr3), (Rp43,Rq9,Rr4), (Rp43,Rq9,Rr5), (Rp43,Rq9,Rr6), (Rp43,Rq9,Rr7), (Rp43,Rq9,Rr8), (Rp43,Rq9,Rr9), (Rp43,Rq9,Rr10), (Rp43,Rq9,Rr11), (Rp43,Rq9,Rr12), (Rp43,Rq9,Rr13), (Rp43,Rq9,Rr14), (Rp43,Rq9,Rr15), (Rp43,Rq9,Rr16), (Rp43,Rq9,Rr17), (Rp43,Rq9,Rr18), (Rp43,Rq9,Rr19), (Rp43,Rq9,Rr20), (Rp43,Rq9,Rr21), (Rp43,Rq9,Rr22), (Rp43,Rq10,Rr1), (Rp43,Rq10,Rr2), (Rp43,Rq10,Rr3), (Rp43,Rq10,Rr4), (Rp43,Rq10,Rr5),
(Rp43,Rq10,Rr6), (Rp43,Rq10,Rr7), (Rp43,Rq10,Rr8), (Rp43,Rq10,Rr9), (Rp43,Rq10,Rr10), (Rp43,Rq10,Rr11), (Rp43,Rq10,Rr12), (Rp43,Rq10,Rr13), (Rp43,Rq10,Rr14), (Rp43,Rq10,Rr15), (Rp43,Rq10,Rr16),
(Rp43,Rq10,Rr17), (Rp43,Rq10,Rr18), (Rp43,Rq10,Rr19), (Rp43,Rq10,Rr20), (Rp43,Rq10,Rr21), (Rp43,Rq10,Rr22), (Rp43,Rq11,Rr1), (Rp43,Rq11,Rr2), (Rp43,Rq11,Rr3), (Rp43,Rq11,Rr4), (Rp43,Rq11,Rr5), (Rp43,Rq11,Rr6), (Rp43,Rq11,Rr7), (Rp48,Rq11,Rr8), (Rp43,Rq11,Rr9), (Rp43,Rq11,Rr10), (Rp43,Rq11,Rr11), (Rp43,Rq11,Rr12), (Rp43,Rq11,Rr13), (Rp43,Rq11,Rr14), (Rp43,Rq11,Rr15), (Rp43,Rq11,Rr16), 5 (Rp43,Rq11,Rr17), (Rp43,Rq11,Rr18), (Rp43,Rq11,Rr19), (Rp43,Rq11,Rr20), (Rp43,Rq11,Rr21), (Rp43,Rq11,Rr22), (Rp43,Rq12,Rr1), (Rp43,Rq12,Rr2), (Rp43,Rq12,Rr3), (Rp43,Rq12,Rr4), (Rp43,Rq12,Rr5), (Rp43,Rq12,Rr6), (Rp43,Rq12,Rr7), (Rp43,Rq12,Rr8), (Rp43,Rq12,Rr9), (Rp43,Rq12,Rr10), (Rp43,Rq12,Rr11), (Rp43,Rq12,Rr12), (Rp43,Rq12,Rr13), (Rp43,Rq12,Rr14), (Rp43,Rq12,Rr15), (Rp43,Rq12,Rr16), (Rp43,Rq12,Rr17), (Rp43,Rq12,Rr18), (Rp43,Rq12,Rr19), (Rp43,Rq12,Rr20), (Rp43,Rq12,Rr21),
10 (Rp43,Rq12,Rr22).
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención en más detalle, sin embargo, la presente invención no se limita a estos ejemplos. El significado de cada abreviatura es el siguiente.
15 Me: metilo
Et: etilo
Bu: butilo 20 Ac: acetilo
TMS: tetrametilsilano
25 TMS-Cl: cloruro de trimetilsililo
DMSO: dimetilsulf�xido
DMF: dimetilformamida 30 THF: tetrahidrofurano
DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
35 NMP: N-metil-2-pirrolidona
HOAt: 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
HATU: hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio 40 PyBOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidinofosfonio
ta: temperatura ambiente
45 Ejemplo 1
Preparaci�n de 6-(etiltio)-1-(4-fluorobencil)-3-isopropil-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona*
F�rmula química 62
*Compuestos que no se encuentran dentro del alcance de la invención tal como se reivindica.
A una mezcla de bromhidrato de S-etiltiourea (14,8 g, 80 mmol) y DMF (75 ml) se le añadieron isocianato de
55 isopropilo (8,2 ml, 84 mmol) y DBU (12,6 ml, 84 mmol) con enfriamiento con hielo y se agit� la mezcla resultante con enfriamiento con hielo durante 6 horas. Se añadieron 1,1’-carbonildiimidazol (15,57 g, 96 mmol) y DBU (18,0 ml, 120 mmol) a la mezcla de reacción con enfriamiento con hielo y se agit� la mezcla resultante durante 2 horas.
Entonces, se a�adi� ácido clorhídrico 2 mol/l (240 ml) a la mezcla de reacción con enfriamiento con hielo durante aproximadamente 50 minutos, y se recogió el sólido precipitado por filtración. Se disolvió el sólido resultante en acetato de etilo y se secó la mezcla sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces se concentr� a vacío para dar 6(etiltio)-3-isopropil-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona (12,29 g, rendimiento: 71%) como un sólido marrón claro.
5 1H-RMN (! ppm TMS / DMSO-d6): 1,27 (6H, t, J=7,2 Hz), 1,33 (6H, d, J=6,9 Hz), 3,05 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,81 (1H, sept, J=6,9 Hz).
A una mezcla de 6-(etiltio)-3-isopropil-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona (4,09 g, 19 mmol), carbonato de potasio (7,88 g,
10 57 mmol) y acetonitrilo (80 ml) se le a�adi� bromuro de 4-fluorobencilo (3,55 ml, 28,5 mmol) y se agit� la mezcla resultante a reflujo durante 1,5 horas. Entonces, se vertió agua con hielo (20 ml) en la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (10 ml). Se secó el extracto sobre sulfato de sodio anhidro y entonces se concentr� a vacío. Se purificó el residuo resultante mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano). Se tritur� el compuesto objetivo con acetato de etilo y hexano para dar 6-(etiltio)-1
15 (4-fluorobencil)-3-isopropil-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona (5,96 g, rendimiento: 97%) como un sólido incoloro.
1H-RMN, (! ppm TMS / CDCl3): 1,37 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,47 (6H, d, J=6,9 Hz), 3,21 (2H, q, J=7,5 Hz), 5,02 (1H, sept, J=6,9), 5,06 (2H, s), 7,01-7,07 (2H, m), 7,31-7,36 (2H, m).
20 Ejemplo 2
Preparaci�n de 1-(4-fluorobencil)-6-(4-isopropoxifenilamino)-3-isopropil-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona
Se calentó una mezcla de 6-(etiltio)-1-(4-fluorobencil)-3-isopropil-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona (0,323 g, 1 mmol), 4isopropoxianilina (0,907 g, 6 mmol) y 1-metil-2-pirrolidona (1 ml) a 230�C durante 30 min con radicación de microondas. Entonces, se vertió agua (10 ml) en la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con acetato
30 de etilo (10 ml). Se secó el extracto sobre sulfato de sodio anhidro y entonces se concentr� a vacío. Se purificó el residuo resultante mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano). Se tritur� el compuesto objetivo con acetato de etilo y hexano para dar 1-(4-fluorobencil)-6-(4-isopropoxifenilamino)-3-isopropil1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona (0,21 g, rendimiento: 51%) como un sólido incoloro.
35 Punto de fusión: 176-177�C
1H-RMN (! ppm TMS /CDCl3): 1,34 (6H, d, J=6,0 Hz), 1,44 (6H, d, J=6,9 Hz), 4,49 (1H, sept, J=6,0 Hz), 4,96 (1H, sept, J=6,9 Hz), 5,18 (2H, s), 6,75-7,06 (6H, m), 7,53-7,57 (2H, m).
40 Ejemplo 3
Preparaci�n de 6-(3-cloro-4-isopropoxifenilamino)-1-(4-clorobencil)-3-isopropil-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona
3-cloro-4-isopropoxianilina (0,99 g, 5,3 mmol) y ácido acético (10 ml) a 90�C durante 6 horas. Entonces, se vertió la
mezcla de reacción en disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (10 ml) y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (10 ml). Se lav� el extracto con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y entonces se concentr� a vacío. Se purificó el residuo resultante mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano). Se tritur� el compuesto
5 objetivo con dietil éter y hexano para dar 6-(3-cloro-4-isopropoxifenilamino)-1-(4-clorobencil)-3-isopropil-1,3,5-triazin2,4(1H,3H)-diona (0,605 g, rendimiento: 73%) como un sólido incoloro.
Punto de fusión: 167�C
10 1H-RMN (! ppm TMS / DMSO-d6): 1,28 (6H, d, J=6,0 Hz), 1,34 (6H, d, J=6,9 Hz), 4,62 (1H, m), 4,83 (1H, sept, J=6,9 Hz), 5,18 (2H, sa), 7,12-7,15 (2H, m), 7,34-7,37 (3H, m), 7,43 (2H, d, J=8,7 Hz), 9,23 (1H, sa).
Ejemplo 4
15 Preparación de 1-(4-clorobencil)-6-(metiltio)-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona*
20 *Compuestos que no se encuentran dentro del alcance de la invención tal como se reivindica.
A una mezcla de 1-(4-clorobencil)tiourea (11,19 g, 55,8 mmol) y metanol (50 ml) se le a�adi� yoduro de metilo (4,18 ml, 66,9 mmol) con enfriamiento con hielo y se agit� la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 5 horas. Entonces, se concentr� la mezcla de reacción a vacío. Al residuo resultante se le añadieron diclorometano 25 (60 ml) y N,N-diisopropiletilamina (29,2 ml, 167 mmol) y luego se a�adi� una disolución de N(clorocarbonil)isocianato (4,94 ml, 61,4 mmol) en diclorometano (20 ml) a la mezcla resultante con enfriamiento con hielo gradualmente. Se agit� la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces, se recogió el sólido precipitado por filtración. Se lav� el sólido obtenido con una pequeña cantidad de diclorometano y se secó a presión reducida para dar 1-(4-clorobencil)-6-(metiltio)-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona (9,19 g, rendimiento: 58%)
30 como un sólido incoloro.
1H-RMN (! ppm TMS / DMSO-d6): 2,46 (3H, s), 5,04 (2H, s), 7,31-7,43 (4H, m), 11,60 (1H, sa).
Ejemplo 5 35 Preparación de 1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona
40 Se calentó una mezcla de 1-(4-clorobencil)-6-(metiltio)-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona (4,21 g, 14,8 mmol), 3-fluoro-4isopropoxianilina (3,77 g, 22,3 mmol), t-butanol (84 ml) y ácido acético (17 ml) a reflujo durante 8 horas. Entonces, se vertió la mezcla de reacción en disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (30 ml) y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (10 ml). Se lav� el extracto con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio
45 (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y entonces se concentr� a vacío. Se purificó el residuo resultante mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano). Se tritur� el compuesto objetivo con diisopropil éter para dar 1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-1,3,5-triazin2,4(1H,3H)-diona (4,54 g, rendimiento: 76%) como un sólido incoloro.
1H-RMN (! ppm TMS / CDCl3): 1,36 (6H, d, J=6,1 Hz), 4,49 (1H, sept, J=6,1 Hz), 5,14 (2H, s), 6,47 (1H, m), 6,59 (1H, m), 6,97 (1H, m), 7,30 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,06 (1H, sa). Ejemplo 6 Preparación de 1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamina)-3-(2-piridilmetil)-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona
A una mezcla de 1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-3,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona (0,15 g, 0,37 mmol) y DMF (3 ml) se le a�adi� t-but�xido de potasio (09 mg, 0,82 mmol) y se agit� la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 5 minutos. A la mezcla se le a�adi� bromhidrato de 2-(bromometil)piridina (0,103 g, 15 0,41 mmol) y se agit� la mezcla resultante a 60�C durante 2 horas. Entonces, se vertió agua (20 ml) en la mezcla y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (20 ml x 2). Se lav� el extracto con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y entonces se concentr� a vacío. Se purificó el residuo resultante mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano). Se tritur� el compuesto objetivo con hexano para dar 1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-3-(2-piridilmetil)-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona (069 g,
20 rendimiento: 37%) como un sólido incoloro.
1H-RMN (! ppm TMS / CDCl3): 1,36 (2H, d, J=6,2 Hz), 4,47 (1H, sept, J=6,2 Hz), 5,15 (2H, s), 5,19 (2H, s), 6,51 (1H, m), 6,62 (1H, m), 6,97 (1H, m), 7,17-7,48 (7H, m), 7,65 (1H, m), 8,53 (1H, m).
25 Ejemplo 7
Preparaci�n de 1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-3-(2-hidroxietil)-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona
A una mezcla de 1-(4-clorobencil)-6-(metiltio)-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona (0,28 g, 1 mmol), 2-(tetrahidro-2H-piran2-iloxi)etanol (0,15 g, 1,00 mmol), trifenilfosfina (0,53 g, 2 mmol) y THF (5 ml) se le a�adi� gradualmente azocarboxilato de diisopropilo (0,23 ml, 1,2 mmol) gota a gota con enfriamiento con hielo y se agit� la mezcla
35 resultante a temperatura ambiente durante 3 horas. Se vertió la mezcla en agua (20 ml) y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (20 ml x 2). Se lav� el extracto con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y entonces se concentr� a vacío. Se purificó el residuo resultante mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar 1-(4-clorobencil)-6-(metiltio)-3-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-1,3,5triazin-2,4(1H,3H)-diona (0,32 g, rendimiento: 78%) como producto amorfo incoloro.
40 1H-RMN (! ppm TMS / CDCl3): 1,42-1,83 (6H, m), 2,58 (3H, s), 3,47 (1H, m), 3,74-4,32 (5H, m), 4,63 (1H, m), 5,10 (2H, s), 7,28-7,33 (4H, m).
Se calentó una mezcla de 1-(4-clorobencil)-6-(metiltio)-3-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)
45 diona (0,32 g, 0,78 mmol), 3-fluoro-4-isopropoxianilina (0,40 g, 2,4 mmol) y ácido acético (3 ml) a 10�C durante 3 horas. Entonces, se vertió la mezcla de reacción en disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (10 ml) y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo (10 ml x 2). Se secó el extracto sobre sulfato de sodio anhidro y entonces se concentr� a vacío. Se purificó el residuo resultante mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (metanol/cloroformo). Se tritur� el compuesto objetivo con diisopropil éter y hexano para dar 1-(4-clorobencil)-6-(3
50 fluoro-4-isopropoxifenilamino)-3-(2-hidroxietil)-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona (0,12 g, rendimiento: 33%) como un
s�lido incoloro. Ejemplo 8
5 Preparación de clorhidrato de 3-(2-aminoetil)-1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-1,3,5-triazin2,4(1H,3H)-diona Fórmula química 69
10 A 3-(2-t-butoxicarbonilaminoetil)-1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona (0,44 g, 0,8 mmol) se le a�adi� disolución 4 mol/l de ácido clorhídrico en dioxano (5 ml) con enfriamiento con hielo y se agit� la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces, se recogió el sólido precipitado por filtración. Se lav� el sólido resultante con dietil éter, se secó a presión reducida para dar clorhidrato de 3-(2
15 aminoetil)-1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona (0,31 g, rendimiento: 81%) como un sólido incoloro.
1H-RMN (! ppm TMS / DMSO-d6): 1,27 (6H, d, J=5,9 Hz), 3,01 (2H, m), 3,98 (2H, m), 4,57 (1H, sept, J=5,9 Hz), 5,27 (2H, sa), 6,98-7,17 (3H, m), 7,42 (3H, s), 7,87 (2H, sa). 20 Ejemplo 9
Preparaci�n de 3-(2-acetilaminoetil)-1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)diona 25
A una mezcla de clorhidrato de 3-(2-aminoetil)-1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-1,3,5-triazin
30 2,4(1H,3H)-diona (0,104 g, 0,22 mmol), trietilamina (074 ml, 0,54 mmol), dimetilaminopiridina (026 g, 0,22 mmol) y THF (2 ml) se le a�adi� cloruro de acetilo (023 ml, 0,32 mmol) gota a gota con enfriamiento con hielo y se agit� la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se vertió agua (20 ml) en la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (1,0 ml x 2). Se lav� el extracto con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y entonces se concentr� a vacío. Se purificó el residuo resultante mediante cromatograf�a
35 en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano). Se tritur� el compuesto objetivo con diisopropil éter y hexano para dar 3-(2-acetilaminoetil)-1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)diona (0,104 g, rendimiento: 99%) como un sólido incoloro.
1H-RMN (! ppm TMS / CDCl3): 1,37 (6H, d, J=6,1 Hz), 1,86 (3H, s), 3,51 (2H, m), 4,0 (2H, m), 4,47 (1H, sept, J=6,1 40 Hz), 5,16 (2H, s), 5,83 (1H, m), 6,51, (1H, m), 6,60 (1H, m), 6,97 (1H, m), 7,27-7,51 (5H, m).
Ejemplo 10
Preparaci�n de 1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-3-(metoxicarbonilmetil)-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)45 diona
F�rmula química 71 A una mezcla de 1-(4-clorobencil)-6-(metiltio)-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona (0,28 g, 1 mmol) y THF (3 ml) se le a�adi� DBU (0,166 ml, 1,1 mmol) y se agit� la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se
5 a�adi� acetato de bromometilo (0,104 ml, 1,1 mmol) a la mezcla y se agit� la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas. Se vertió agua (20 ml) en la mezcla, y se recogió el sólido precipitado por filtración. Se secó el sólido resultante y se purificó mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar 1-(4-clorobencil)-3-(metoxicarbonilmetil)-6-(metiltio)-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona (0,25 g, rendimiento: 69%) como un sólido incoloro.
10 1H-RMN (! ppm TMS / CDCl3): 2,59 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,69 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,27-7,35 (4H, m).
Se calentó una mezcla de 1-(4-clorobencil)-3-(metoxicarbonilmetil)-6-(metiltio)-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona (0,24 g, 0,68 mmol), 3-fluoro-4-isopropoxianilina (0,17 mg, 1,03 mmol), t-butanol (4,8 ml) y ácido acético (0,4 ml) a reflujo 15 durante 32 horas. Entonces, se vertió la mezcla en disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 ml) y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (10 ml). Se lav� el extracto con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentr� a vacío. Se purificó el residuo resultante mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano). Se tritur� el compuesto objetivo resultante con diisopropil éter para dar 1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-3-(metoxicarbonilmetil)-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona (0,31 g,
20 rendimiento: 95%) como producto amorfo incoloro.
1H-RMN (! ppm TMS / CDCl3): 1,37 (6H, d, J=5,9 Hz), 3,78 (3H, s), 4,47 (1H, sept, J=5,9 Hz), 4,58 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,50 (1H, m), 6,60 (1H, m), 6,97 (1H, m), 7,28-7,47 (5H, m).
25 Ejemplo 11
Preparaci�n de 1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-3-(hidroxicarbonilmetil)-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)diona
A una mezcla de 1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-3-(metoxicarbonilmetil)-1,3,5-triazin2,4(1H,3H)-diona (0,30 g, 0,63 mmol), metanol (3 ml) y THF (3 ml) se le a�adi� hidróxido de litio 1 mol/l (3,8 ml) con 35 enfriamiento con hielo y se agit� la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces, se trat� la mezcla con ácido clorhídrico 2 mol/l hasta pH 2 o menos. Se vertió la mezcla en salmuera (20 ml) y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo (10 ml x 3). Se secó el extracto sobre sulfato de sodio anhidro y se concentr� a vacío. Se tritur� el residuo resultante con dietil éter y hexano para dar 1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4isopropoxifenilamino)-3-(hidroxicarbonilmetil)-1,3,5-triazin-2-4(1H,3H)-diona (0,28 g, rendimiento: 97%) como un
40 sólido incoloro.
1H-RMN (! ppm TMS / CDCl3): 1,36 (6H, d, J=6,1 Hz), 4,47 (1H, sept, J=6,1 Hz), 4,62 (2H, s), 5,18 (2H, s), 6,51 (1H, m), 6,60 (1H, m), 6,96 (1H, m), 7,30 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,64 (1H, sa).
45 Ejemplo 12
Preparaci�n de 1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-3-(metilcarbamoilmetil)-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)diona
F�rmula química 73
A una mezcla de 1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-3-(hidroxicarbonilmetil)-1,3,5-triazin
5 2,4(1H,3H)-diona (083 g, 0,19 mmol) y DMF (2 ml) se le añadieron clorhidrato de metilamina (015 g, 0,21 mmol), 1hidroxibenzotriazol hidratado (03 g, 0,2 mmol), 4-dimetilaminopiridina (002 g, 02 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3dimetilanimopropil)carbodiimida (038 g, 0,2 mmol) y trietilamina (03 ml, 0,21 mmol) y se agit� la mezcla resultante a 60�C durante 4 horas. Entonces, se vertió la mezcla en agua (20 ml) y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (20 ml). Se lav� el extracto con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentr� a vacío.
10 Se purificó el residuo resultante mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) y se tritur� el compuesto objetivo con diisopropil éter para dar 1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-3(metilcarbamoilmetil)-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona (076 g, rendimiento: 89%) como un sólido incoloro.
1H-RMN (! ppm TMS / CDCl3): 1,37 (6H, d, J=6,1 Hz), 2,85 (3H, d, J=4,9 Hz), 4,37 (2H, s), 4,46 (1H, sept, J=6,1 Hz), 15 5,15 (2H, s), 5,78 (1H, d, J=4,7 Hz), 6,46 (1H, m), 6,57 (1H, m), 6,95 (1H, m), 7,27-7,46 (4H, m), 7,99 (1H, ms).
Ejemplo 13
Preparaci�n de 4-cloro-1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-1,3,5-triazin-2(1H)-ona* 20
* Compuestos que no se encuentran dentro del alcance de la invención tal como se reivindica.
25 A 1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona (0,486 g, 1,2 mmol) se le a�adi� oxicloruro de fósforo (2,24 ml, 24 mmol) y se agit� la mezcla resultante a 50�C durante 2 horas. Entonces, se concentr� la mezcla a vacío. Se disolvió el residuo resultante en acetato de etilo (30 ml), se lav� con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
30 concentr� a vacío para dar 4-cloro-1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-1,3,5-triazin-2(1H)-ona en bruto (0,57 g) como un sólido incoloro.
1H-RMN (! ppm TMS / CDCl3): 1,35 (6H, d, J=6,3 Hz), 4,51 (1H, sept, J=6,3 Hz), 5,28 (2H, s), 6,72 (1H, sa), 6,80 (1H, m), 6,91 (1H, m), 7,08 (1H, m), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz). 35 Ejemplo 14
Preparaci�n de 1-(4-clorobencil)-6-(3-fLuoro-4-isopropoxifenilamino)-4-(2-hidroxietoxi)-1,3,5-triazin-2(1H)-ona
A una mezcla de 2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etanol (0,17 ml, aproximadamente 1,25 mmol) y THF (5,6 ml) se le a�adi� hidruro de sodio al 60% (05 g, 1,25 mmol) y se agit� la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se a�adi� una disolución de 4-cloro-1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-1,3,5-triazin5 2(1H)-ona en bruto (0,224 g, aproximadamente 0,5 mmol) en THF (5,6 ml) a la mezcla con enfriamiento con hielo y se agit� la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 5 horas. Entonces, se vertió una disolución acuosa semisaturada de cloruro de amonio (50 ml) en la mezcla y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (50 ml). Se lav� el extracto con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentr� a vacío. Se purificó el residuo resultante mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) y se
10 tritur� el compuesto objetivo con hexano para dar 1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-4-[2(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]-1,3,5-triazin-2(1H)-ona (0,166 g, rendimiento: 62%) como un aceite incoloro.
A una mezcla de 1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-4-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]-1,3,5triazin-2(1H)-ona (0,15 g, 0,28 mmol) y metanol (1,5 ml) se le a�adi� ácido p-toluenosulf�nico hidratado (08 g, 15 0,4 mmol) y se agit� la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces se vertió la mezcla en disolución semisaturada de hidrogenocarbonato de sodio (10 ml) y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (20 ml). Se lav� el extracto con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentr� a vacío. Se purificó el residuo resultante mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (metanol/cloroformo) y se tritur� el compuesto objetivo con hexano para dar 1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-4-(2
20 hidroxietoxi)-1,3,5-triazin-2(1H)-ona (0,104 g, rendimiento: 83%) como un sólido incoloro.
1H-RMN (! ppm TMS / CDCl3): 1,34 (6H, d, J=6,1 Hz), 2,53 (1H, sa), 3,91 (2H, sa), 4,44-4,52 (3H, m), 5,30 (2H, s), 6,60 (1H, sa), 6,75-7,10 (3H, m), 7,27-7,43 (4H, m).
25 Ejemplo 15
Preparaci�n de 4-bencilamino-1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-1,3,5-triazin-2(1H)-ona
A una mezcla de 4-cloro-1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-1,3,5-triazin-2(1H)-ona en bruto (0,19 g, aproximadamente 0,4 mmol) y THF (4,7 ml) se le a�adi� bencilamina (0,108 ml, 1 mmol) y se agit� la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 6 horas. Se vertieron agua (10 ml) y acetato de etilo (10 ml) en la
35 mezcla y se recogió el sólido precipitado por filtración. Se lav� el sólido obtenido con acetato de etilo, se secó a presión reducida para dar 4-bencilamino-1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-1,3,5-triazin-2(1H)-ona (0,102 g, rendimiento: 52%) como un sólido incoloro.
1H-RMN (! ppm TMS /DMSO-d6): 1,25 (6H, d, J=5,7 Hz), 4,28 (1H, m), 4,41 (1H, m), 4,54 (1H, sept, J=5,7 Hz), 5,22 40 (2H ,m), 7,08-7,52 (8H, m), 7,90 (1H, sa), 8,94 (1H, sa).
Ejemplo 16
Preparaci�n de 1-(4-clorobencil)-4-(dodeciltio)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-1,3,5-triazin-2(1H)-ona 45
A una mezcla de 1-dodecanotiol (0,24 ml, 1,0 mmol) y THF (4,8 ml) se le a�adi� hidruro de sodio al 60% (045 g, 1,0 mmol) y se agit� la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se a�adi� una disolución de 4-cloro-1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-1,3,5-triazin-2(1H)-ona en bruto (0,19 g, aproximadamente 0,4 mmol) en THF (2 ml) a la mezcla de reacción con enfriamiento con hielo. Tras agitarse la 5 mezcla de reacción a 50�C durante 5 horas, se vertió disolución acuosa semisaturada de cloruro de amonio (50 ml) en la mezcla y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (50 ml). Se lav� el extracto con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentr� a vacío. Se purificó el residuo resultante mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) y se tritur� el compuesto objetivo con hexano para dar 1-(4-clorobencil)-4-(dodeciltio)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-1,3,5-triazin-2(1H)-ona (092 g,
10 rendimiento: 39%) como un aceite incoloro.
1H-RMN (! ppm TMS / CDCl3): 0,89 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,27 (14H, s), 1,34 (6H, d, J=6 Hz), 1,50-1,70 (6H, m), 3,02 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,48 (1H, sept, J=6 Hz), 5,26 (2H, s), 6,52 (1H, sa), 6,75 (1H, m), 6,88 (1H, m), 7,10 (1H, m), 7,287,50 (4H, m).
15 Ejemplo 17
Preparaci�n de 1-(4-clorobencil)-6-(4-hidroxicarbonilfenilamino)-3-isopropil-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona
A una mezcla de 1-(4-clorobencil)-6-(4-metoxicarbonilfenilamino)-3-isopropil-1,3,5-triazin-2-4(1H,3H)-diona (0,70 g, 1,63 mmol), metanol (4 ml) y THF (4 ml) se le a�adi� hidróxido de litio 2 mol/l (4,9 ml) con enfriamiento con hielo y se
25 agit� la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 8 horas. Se vertió la mezcla en agua (50 ml) y se trat� la mezcla resultante con ácido clorhídrico 2 mol/l hasta pH 3 o menos. Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (50 ml x 2). Se lav� el extracto con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentr� a vacío. Se lav� el sólido obtenido con dietil éter para dar 1-(4-clorobencil)-6-(4-hidroxicarbonilfenilamino)-3-isopropil1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona (0,60 g, rendimiento: 89%) como un sólido incoloro.
30 1H-RMN (! ppm TMS / CDCl3): 1,46 (6H, d, J=6,9 Hz), 4,98 (1H, sept, J=6,9 Hz), 5,19 (2H, s), 6,90 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,90 (2H, d, J=8,1 Hz).
Ejemplo 18
35 Preparación de 1-(4-clorobencil)-6-[4-(N-bencilcarbamoil)fenilaminol-3-isopropil-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona
F�rmula química 79
A una mezcla de 1-(4-clorobencil)-6-(4-hidroxicarbonilfenilamino)-3-isopropil-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona (08 g, 0,19 mmol) y THF (2 ml) se le añadieron bencilamina (023 ml, 0,21 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (03 g, 0,21 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (041 g, 0,2 mmol) y trietilamina (03 ml, 0,21 mmol) con 45 enfriamiento con hielo y se agit� la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 4 horas. Se vertió la mezcla en agua (30 ml) y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (30 ml). Se lav� el extracto con salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentr� a vacío. Se purificó el residuo resultante mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) y se tritur� el compuesto objetivo con dietil
�ter para dar 1-(4-clorobencil)-6-[4-(N-bencilcarbamoil)fenilamino]-3-isopropil-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona (07 g, rendimiento: 72%) como un sólido incoloro.
1H-RMN (! ppm TMS / CDCl3): 1,43 (6H, d, J=6,9 Hz), 4,67 (2H, d, J=4,0 Hz), 4,96 (1H, sept, J=6,9 Hz), 5,18 (2H, s), 5 6,34 (1H, m), 6,88 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,17 (1H, sa), 7,29-7,34 (6H, m), 7,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,80 (2H, d, J=8,4 Hz).
Ejemplo 19
Preparaci�n de 1-(4-clorobencil)-6-(3-cloro-4-isopropoxifenilamino)-4-hidroxicarboniletil-1,3,5-triazin-2(1H)-ona 10
Se colocó una mezcla de 4-cloro-1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-1,3,5-triazin-2(1H)-ona (0,15 g,
15 0,34 mmol), dicloruro de 1,1’-bis(di-t-butilfosfinoferroceno)paladio (II) (22,23 mg, 034 mmol) y THF (3 ml) en un matraz bajo nitrógeno. A la mezcla se le añadieron (E)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)acrilato de etilo (063 g, 0,49 mmol) y carbonato de potasio 2 mol/l (0,682 ml, 1,364 mmol) y se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 7 horas. Entonces, se vertió la mezcla en agua (30 ml) y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo (30 ml). Se secó el extracto sobre sulfato de sodio anhidro y se concentr� a vacío. Se purificó el residuo resultante
20 mediante cromatograf�a de líquidos de alta resolución (el 0,3% de HCO2H en H2O/MeCN, al 50-80%) para dar 1-(4clorobencil)-6-(3-cloro-4-isopropoxifenilamino)-etoxicarboniletenil-1,3,5-triazin-2(1H)-ona (05 g, rendimiento: 30%) como un aceite naranja pálido.
1H-RMN (! ppm TMS / DMSO-d6): 1,20-1,28 (9H, m), 4,17-4,22 (2H, m), 4,54 (1H, sa), 5,10 (2H, sa), 7,40 (8H, sa), 25 8,14 (1H, s), 9,77 (1H, s).
30 A una mezcla de 1-(4-clorobencil)-6-(3-cloro-4-isopropoxifenilamino)-etoxicarboniletenil-1,3,5-triazin-2(1H)-ona (05 g, 0,1 mmol), THF (1 ml), EtOH (1 ml) y agua (0,3 ml) se le a�adi� hidróxido de litio hidratado (12,5 mg, 0,3 mmol) y se agit� la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 días. Se purificó la mezcla de reacción mediante cromatograf�a de líquidos de alta resolución (el 0,3% de HCO2H en H2O/MeCN, al 40-70%) para dar 1-(4clorobencil)-6-(3-cloro-4-isopropoxifenilamino)-4-hidroxicarboniletenil-1,3,5-triazin-2(1H)-ona (27 mg, rendimiento:
35 57%) como un aceite naranja pálido.
Se disolvió el producto intermedio obtenido en metanol (3 ml), se sometió la disolución resultante a una reducción catalítica usando H-Cube (Pt al 10%-C, H2 = 1 atm). Se purificó la mezcla de reacción mediante cromatograf�a de líquidos de alta resolución (el 0,3% de HCO2H en H2O/MeCN, al 50-80%) para dar 1-(4-clorobencil)-6-(3-cloro-4
40 isopropoxifenilamino)-4-hidroxicarboniletil-1,3,5-triazin-2(1H)-ona (2,3 mg, rendimiento: 8,5%) como un aceite incoloro.
1H-RMN (! ppm TMS / CDCl3): 1,36 (6H, d, J=5,7 Hz), 2,22 (1H, t, J=7,8 Hz), 2,74 (3H, sa), 4,48 (1H, sept, J=5,7 Hz), 5,18 (2H, s), 6,88 (2H, s), 7,13 (1H, s), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz).
Ejemplo 20
Preparaci�n de (R)-1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-3-(2-metoxicarbonilpropil)-1,3,5-triazin2,4(1H,3H)-diona
10 A una mezcla de 1-(4-clorobencil)-6-(etiltio)-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona (1,0 g, 3,4 mmol), azocarboxilato de di-2metoxietilo (1,02 g, 4,4 mmol), trifenilfosfina (1,15 g, 4,4 mmol) y dioxano (8 ml) se le a�adi� gradualmente (R)-(-)-3hidroxiisobutirato de metilo (0,52 g, 4,4 mmol) y se agit� la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vertió agua (20 ml) en la mezcla y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (20 ml x 2). Se lav� el extracto con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces se concentr� a vacío. Se
15 purificó el residuo resultante mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar (R)-1-(4-clorobencil)-6-(etiltio)-3-(2-metoxicarbonilpropil)-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona (0,98 g, rendimiento: 74%) como producto amorfo incoloro.
1H-RMN (! ppm TMS / CDCl3): 1,19 (3H, d, J=5,7 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,96 (1H, m), 3,12 (2H, q, J=7,1 Hz), 20 3,60 (3H, s), 3,98 (1H, m), 4,21 (1H, m), 5,08 (2H, s), 7,29-7,34 (4H, m).
Se calentó una mezcla de (R)-1-(4-clorobencil)-6-(etiltio)-3-(2-metoxicarbonilpropil)-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona (0,32 g, 0,8 mmol), 3-fluoro-4-isopropoxianilina (0,20 g, 1,2 mmol), ácido acético (0,72 g, 12 mmol) y t-butanol (6 ml) a reflujo durante la noche. Entonces, se vertió la mezcla en disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio
25 (40 ml) y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lav� el extracto con ácido clorhídrico 2 mol/l (20 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y entonces se concentr� a vacío. Se purificó el residuo resultante mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano). Se tritur� el compuesto obtenido con dietil éter para dar (R)-1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-3-(2-metoxicarbonilpropil)1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona (0,29 g, rendimiento: 71%) como un polvo lila.
30 Ejemplo 21
Preparaci�n de (R)-1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-3-(2-hidroxicarbonilpropil)-1,3,5-triazin2,4(1H,3H)-diona
A una mezcla de (R)-1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-3-(2-metoxicarbonilisopropil)-1,3,5-triazin
40 2,4(1H,3H)-diona (0,26 g, 0,5 mmol) y dioxano (4 ml) se le a�adi� hidróxido de litio 1 mol/l (1,6 ml) y se agit� la mezcla resultante a 50�C durante 6 horas. Entonces, se vertió agua (50 ml) en la mezcla. Se trat� la mezcla resultante con ácido clorhídrico 2 mol/l hasta aproximadamente pH 3. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración y se secó el sólido obtenido a presión reducida a 40�C durante 2 horas para dar (R)-1-(4-clorobencil)-6-(3fluoro-4-isopropoxifenilamino)-3-(2-hidroxicarbonilpropil)-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona (0,21 g, rendimiento: 84%)
45 como un sólido incoloro.
1H-RMN (! ppm TMS / CDCl3): 1,19 (3H, d, J=5,7 Hz), 1,34 (6H, d, J=5,7 Hz), 2,91 (1H, m), 3,89 (1H, m), 4,11 (1H, m), 4,44 (1H, sept, J=5,7 Hz), 5,16 (2H, s), 6,47-6,60 (2H, m), 6,93 (1H, m), 7,28-7,44 (4H, m), 7,94 (1H, sa).
Ejemplo 22
Preparaci�n de 1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-3-[2,2-di(hidroximetil)propil]-1,3,5-triazin2,4(1H,3H)-diona
10 A una mezcla de 1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4-isopropoxifenilamino)-3-(2,2,5-trimetil-1,3-dioxano-5-il)metil-1,3,5triazin-2,4(1H,3H)-diona (7,9 g, 14,44 mmol) y metanol (160 ml) se le a�adi� ácido p-toluenosulf�nico monohidratado (5,49 g, 28,9 mmol) y se agit� la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces, se vertió la mezcla en disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 ml) y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (30 ml x 2). Se lav� el extracto con salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentr�
15 a vacío. Se purificó el residuo resultante mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano). Se tritur� el compuesto obtenido con agua. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración y se secó el sólido obtenido a presión reducida a 70�C durante 6 horas para dar 1-(4-clorobencil)-6-(3-fluoro-4isopropoxifenilamino)-3-[2,2-di(hidroximetil)propil]-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona (5,12 g, rendimiento: 70%) como un polvo blanco.
20 1H-RMN (! ppm TMS / CDCl3): 1,37 (6H, d, J=6,0 Hz), 3,26-3,46 (6H, m), 3,99 (2H, s), 4,48 (1H, sept, J=6,0 Hz), 5,19 (2H, s), 6,49-6,64 (2H, m), 6,99 (1H, m), 7,30-7,51 (5H, m).
An�lisis elemental
25 Valor calculado C24H28ClFN4O5 � 1/3H2O,
C: 56,19, H: 5,63, Cl: 6,91, F: 3,70, N: 10,92
30 Agua: 1,18%
Valor medido C: 56,33, H: 5,60, Cl: 6,79, F: 3,58, N: 11,06
Medici�n de la humedad de Karl Fischer: 1,02%
35 Se sintetizaron los siguientes compuestos de manera similar a los descritos en los procedimientos generales y los ejemplos. A continuación se describen la estructura química de los compuestos y las propiedades físicas de los mismos.
40 Método de identificación para el compuesto
Se midieron los datos de CL/EM de los compuestos en cualquiera de las siguientes 3 condiciones (método A, B y C), y se muestran un tiempo de retención y [M+H]+.
45 Método 1
Columna: Luna C18(2) (5 ∀m, d.i. 4,6 x 50 mm) (Phenomenex)
Velocidad de flujo: 3 ml/min
50 Longitud de onda de detección UV: 254 nm
Fase móvil: [A] es disolución acuosa que contiene ácido f�rmico al 0,1%, y [B] es disolución en acetonitrilo que contiene ácido f�rmico al 0,1%.
55 Gradiente: se realizó un gradiente lineal del 10% al 10% de disolvente [B] durante 3 minutos, y se mantuvo el 10%
de disolvente [B] durante 1 minuto. Método 2
5 Columna: Xbridge C18 (5 ∀m, d.i. 4,6 x 50 mm) (Waters) Velocidad de flujo: 3 ml/min Longitud de onda de detección UV: 254 nm
10 Fase móvil: [A] es disolución acuosa que contiene ácido f�rmico al 0,1%, y [B] es disolución en acetonitrilo que contiene ácido f�rmico al 0,1%
Gradiente: se realizó un gradiente lineal del 10% al 10% de disolvente [B] durante 3 minutos, y se mantuvo el 10% 15 de disolvente [B] durante 1 minuto. Método 3 Columna: Shim-pack XR-ODS (2,2 ∀m, d.i. 50 x 3,0 mm) (Shimadzu) 20 Velocidad de flujo: 1,6 ml/min Longitud de onda de detección UV: 254 nm 25 Fase móvil: [A] es disolución acuosa que contiene ácido f�rmico al 0,1%, y [B] es disolución en acetonitrilo que
contiene ácido f�rmico al 0,1% Gradiente: se realizó un gradiente lineal del 10% al 10% de disolvente [B] durante 3 minutos, y se mantuvo el 10% de disolvente [B] durante 1 minuto.
30 Método 4 Columna: Develosil RPAq, (50 x 4,5 mm) 35 Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Longitud de onda de detección UV: 254 nm Fase móvil: [A] es disolución acuosa que contiene ácido f�rmico al 0,1%, y [B] es disolución en acetonitrilo que
40 contiene ácido f�rmico al 0,1% Gradiente: se mantuvo el 60% de disolvente [B] durante 0,5 minutos, se realizó un gradiente lineal del 60% al 10% de disolvente [B] durante 4,5 minutos, y se mantuvo el 10% de disolvente [B] durante 1,0 minutos.
45 Tabla 4
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-001
469 2,46 3
I-002
493 2,49 3
I-003
399 2,31 3
I-004
473 2,47 3
I-005*
461 2,37 3
*Compuestos que no se encuentran dentro del alcance de la invención tal como se reivindica
Tabla 5
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-006
457 2,48 3
I-007
415 2,34 3
Tabla 6 Tabla 7 Tabla 8
I-008
475 2,22 3
I-009
423 2,23 3
I-010
457 2,48 3
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-011
433 2,47 3
I-012
478 2,51 3
I-013
383 2,23 3
I-014
483 2,65 3
I-015
428 2,29 3
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-016
445 2,29 3
I-017
433 2,45 3
I-018
494 2,09 3
I-019
405 2,16 4
Tabla 9
I-020
439 3,88 4
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) M�tod o
I-021 419 3,63 4
I-022
474 4,43 4
I-023
473 3,91 4
I-024
473 3,93 4
I-025
419 3,33 4
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-026
449 3,16 4
I-027
419 2,46 4
I-028 453 3,27 4
I-029
433 2,95 4
I-030 488 3,94 4
Tabla 10 Tabla 11 Tabla 12 Tabla 13
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-031
433 2,61 4
I-032
463 2,39 4
I-033
447 4,31 4
I-034 481 4,86 4
I-035
461 4,68 4
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-036
516 3,73 4
I-037
515 4,80 4
I-038
515 4,83 4
I-039
461 3,67 4
I-040
491 3,47 4
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-041
445 4,09 4
I-042
459 4,45 4
I-043
514 3,51 4
I-044
513 4,62 4
I-045
513 4,65 4
Tabla 14
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-046
489 3,17 4
I-047
453 3,46 4
I-048
487 4,09 4
I-049
467 3,83 4
I-050
522 4,56 4
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-051
521 4,09 4
Tabla 15 Tabla 16 Tabla 17 Tabla 18
I-052
521 4,12 4
I-053
467 3,57 4
I-054
497 3,42 4
I-055
487 3,90 4
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-056
522 4,49 4
I-057
501 4,26 4
I-058
556 4,94 4
I-059
555 4,45 4
I-060
555 4,50 4
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-061
501 3,99 4
I-062
531 3,86 4
I-063
467 2,81 4
I-064
501 2,40 4
I-065
481 3,32 4
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) M�tod o
I-066
534 4,30 4
I-067 535 3,60 4
I-068
535 3,60 4
I-069
481 3,91 4
I-070
511 2,76 4
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-071
522 3,43 4
I-072
556 4,12 4
I-073
536 3,86 4
I-074
591 4,68 4
I-075 590 4,07 4
Tabla 19
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-076
590 4,11 4
I-077
536 3,55 4
I-078
566 3,49 4
I-079
483 2,38 4
I-080
517 3,21 4
Tabla 20 Tabla 21 Tabla 22 Tabla 23 Tabla 24 Tabla 25
I-081
497 2,85 4
I-082
552 3,85 4
I-083
551 3,22 4
I-084
551 3,23 4
I-085
497 2,48 4
I-086
527 2,29 4
I-087
467 2,75 4
I-088
501 3,54 4
I-089
481 3,19 4
I-090 536 4,15 4
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-091
535 3,49 4
I-092
535 3,57 4
I-093 481 3,03 4
I-094
511 2,79 4
I-095
419 3,58 4
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-096
453 4,22 4
I-097
433 4,21 4
I-098
488 4,03 4
I-099
487 3,38 4
I-100
487 4,24 4
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-101
459 3,38 4
I-102 487 4,16 4
I-103
487 4,18 4
I-104
479 4,69 4
I-105
448 3,38 4
Tabla 26
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-106
462 3,59 4
I-107
490 4,05 4
I-108
488 3,85 4
I-109
496 3,66 4
I-110
530 3,97 4
I-111
510 3,84 4
I-112
526 3,67 4
I-113
510 3,77 4
I-114
417 2,44 1
I-115
443 2,67 1
Tabla 27 Tabla 28
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-116
443 2,59 1
I-117
385 2,52 1
I-118
397 2,44 1
I-119
409 2,52 1
I-120
407 2,70 1
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-121
409 2,40 1
I-122
407 2,68 1
I-123
390 2,05 1
I-124 436 2,04 1
I-125*
433 2,31 1
* Compuestos que no se encuentran dentro del alcance de la invención tal como se reivindica.
Tabla 29
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-126
423 2,51 1
I-127
447 2,60 1
Tabla 30 Tabla 31
I-128
447 2,52 1
I-129
389 2,44 1
I-130
401 2,36 1
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-131
413 2,44 1
I-132
411 2,60 1
I-133
413 2,31 1
I-134
411 2,58 1
I-135
394 1,96 1
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-136
440 1,93 1
I-137*
437 2,18 1
I-138
409 2,35 1
I-139
407 2,18 1
I-140
433 2,44 1
* Compuestos que no se encuentran dentro del alcance de la invención tal como se reivindica.
Tabla 32
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-141
433 2,37 1
I-142
374 2,26 1
I-143
387 2,17 1
I-144
399 2,27 1
I-145
397 2,45 1
Tabla 33
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-146
399 2,13 1
I-147
397 2,42 1
I-148
380 1,78 1
I-149*
423 2,04 1
I-150
440 2,40 1
* Compuestos que no se encuentran dentro del alcance de la invención tal como se reivindica
Tabla 34
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-151
438 2,24 1
Tabla 35 Tabla 36
I-152
464 2,44 1
I-153
407 2,30 1
I-154
418 2,25 1
I-155
430 2,34 1
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-156
428 2,53 1
I-157
430 2,21 1
I-158
428 2,51 1
I-159
411 1,83 1
I-160
457 1,77 1
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-161*
454 2,04 1
I-162
440 2,40 1
I-163
438 2,24 1
I-164
464 2,48 1
I-165
407 2,31 1
* Compuestos que no se encuentran dentro del alcance de la invención tal como se reivindica.
Tabla 37
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-166
430 2,38 1
I-167 428 2,58 1
I-168
430 2,31 1
I-169
430 2,60 1
Tabla 38
I-170
411 1,94 1
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-171
457 1,92 1
I-172*
454 2,20 1
I-173
438 2,30 3
I-174
421 2,38 3
I-175
385 2,20 3
* Compuestos que no se encuentran dentro del alcance de la invención tal como se reivindica
Tabla 39
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-176
423 2,70 3
I-177
439 2,70 3
I-178
373 2,30 3
I-179
389 2,50 3
I-180
385 2,40 3
Tabla 40 Tabla 41
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-181
439 2,70 3
I-182
373 2,40 3
I-183
385 2,30 3
I-184
389 2,60 3
I-185
411 2,90 3
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-186
373 2,40 3
I-187
439 2,70 3
I-188*
403 1,20 3
I-189*
399 1,20 3
I-190*
437 2,10 3
* Compuestos que no se encuentran dentro del alcance de la invención tal como se reivindica.
Tabla 42
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-191*
399 1,90 3
I-192*
399 1,90 3
I-193*
403 2,20 3
I-194*
403 2,20 3
I-195*
437 2,30 3
* Compuestos que no se encuentran dentro del alcance de la invención tal como se reivindica.
Tabla 43
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-196*
337 1,70 3
I-197
424 2,80 3
I-198
457 2,80 3
I-199
452 1,40 3
I-200
429 2,60 3
* Compuestos que no se encuentran dentro del alcance de la invención tal como se reivindica
Tabla 44
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-201
463 2,70 3
I-202
425 2,40 3
I-203
447 2,70 3
I-204
481 2,80 3
I-205
376 1,20 3
Tabla 45 Tabla 46
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-206
398 1,80 3
I-207
413 2,20 3
I-208 420 2,30 3
I-209
429 2,60 3
I-210
425 2,40 3
Tabla 47
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-211
420 2,40 3
I-212
463 2,70 3
I-213
425 2,40 3
I-214
429 2,60 3
I-215
420 2,40 3
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-216
463 2,70 3
I-217 427 2,60 3
I-218
454 2,50 3
I-219
413 2,40 3
I-220
451 2,90 3
Tabla 48
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-221
413 2,40 3
I-222*
427 2,40 3
I-223*
417 2,40 3
I-224
487 2,70 3
I-225*
421 2,30 3
* Compuestos que no se encuentran dentro del alcance de la invención tal como se reivindica.
Tabla 49
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-226
414 2,60 3
I-227
438 2,50 3
I-228
463 2,90 3
I-229*
437 2,40 3
I-230*
475 2,60 3
* Compuestos que no se encuentran dentro del alcance de la invención tal como se reivindica.
Tabla 50
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-231*
417 2,40 3
I-232
447 2,40 3
I-233*
417 2,40 3
I-234
465 2,60 3
I-235
464 2,60 3
* Compuestos que no se encuentran dentro del alcance de la invención tal como se reivindica.
Tabla 51
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-236*
417 2,40 3
I-237
479 2,60 3
I-238
447 2,70 3
I-239
505 2,70 3
I-240
497 3,10 3
* Compuestos que no se encuentran dentro del alcance de la invención tal como se reivindica.
Tabla 52
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-241
507 2,70 3
I-242
505 1,60 3
I-243
435 2,60 3
I-244
447 2,80 3
I-245
454 2,70 3
Tabla 53 Tabla 54
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-246
428 2,20 3
I-247
470 2,50 3
I-248
429 2,60 3
I-249
428 2,20 3
I-250
470 2,60 3
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-251
377 2,40 3
I-252
415 2,30 3
I-253
375 2,30 3
I-254
453 2,90 3
I-255
456 2,40 3
Tabla 55
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-256
470 2,50 3
I-257
454 2,20 3
I-258
468 2,40 3
I-259
504 2,50 3
I-260
528 1,50 3
Tabla 56 Tabla 57
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-261
482 2,60 3
I-262
484 2,20 3
I-263
428 2,10 3
I-264
482 2,50 3
I-265
442 2,30 3
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-266
490 2,60 3
I-267
458 2,00 3
I-268
484 2,60 3
I-269
405 2,03 1
I-270
477 2,42 1
Tabla 58
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-271 459 2,49 1
I-272
476 1,44 1
I-273
449 1,96 1
I-274
507 1,98 1
I-275
503 2,27 1
Tabla 59 Tabla 60
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-276
493 1,85 1
I-277 433 2,34 1
I-278
440 1,70 1
I-279
439 1,90 1
I-280
463 2,21 1
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-281 518 1,47 1
I-282
516 1,50 1
I-283
513 1,82 1
I-284
463 1,96 1
I-285
463 2,00 1
Tabla 61
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-286
479 1,80 1
I-287
509 1,30 1
I-288
444 2,15 1
I-289
477 2,00 1
I-290
448 1,40 1
Tabla 62 Tabla 63
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-291
458 2,15 1
I-292
489 1,90 1
I-293
490 2,00 1
I-294
476 1,91 1
Tabla 64
I-295
462 1,85 1
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-296
447 2,18 1
I-297
504 2,04 1
I-298
490 1,90 1
I-299
476 1,86 1
I-300
496 2,06 1
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-301
495 2,53 1
I-302*
417 1,50 1
I-303
417 1,60 1
I-304
434 1,50 1
I-305
421 1,69 1
* Compuestos que no se encuentran dentro del alcance de la invención tal como se reivindica.
Tabla 65
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-306
444 1,11 1
I-307
417 1,72 1
I-308
391 1,80 1
I-309 457 2,09 1
I-310 455 2,21 1
Tabla 66
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-311 456 1,14 1
I-312 435 1,83 1
I-313 441 2,00 2
I-314 440 1,70 2
I-315 459 2,09 2
Tabla 67
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-316 409 1,84 2
I-317 462 1,40 2
I-318 415 2,01 2
I-319 379 1,68 2
I-320 431 1,83 2
Tabla 68
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-321 449 1,99 2
I-322 457 X 2
I-323 463 2,16 2
I-324 473 1,61 2
I-325* 325 1,10 2
* Compuestos que no se encuentran dentro del alcance de la invención tal como se reivindica.
Tabla 69
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-326 504 1,93 2
I-327 472 1,03 2
I-328 429 2,15 2
I-329 439 1,80 2
I-330 428 1,56 2
Tabla 70
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-331 490 1,49 2
I-332 491 2,26 2
I-333 433 1,80 2
I-334 465 2,35 3
I-335 489 2,19 2
Tabla 71 Tabla 72
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-336 373 1,61 2
I-337 362 2,39 2
I-338 477 2,45 3
I-339 451 1,88 2
I-340 451 1,84 2
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-341 467 2,01 2
I-342 548 2,81 3
I-343 525 2,50 2
I-344 429 2,48 3
I-345 412 2,74 2
Tabla 73
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-346 445 2,34 2
I-347 460 1,78 2
I-348 447 2,45 2
I-349 413 2,20 2
I-350 549 2,55 2
Tabla 74 Tabla 75 Tabla 76
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-351 465 2,06 2
I-352 520 1,78 2
I-353 506 1,77 2
I-354 521 2,47 2
I-355 493 2,10 2
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-356 505 2,33 2
I-357 455 2,07 2
I-358 442 2,23 2
I-359 445 1,85 2
I-360 453 1,84 2
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-361 431 1,77 2
I-362 479 2,12 2
I-363 491 2,05 2
I-364 505 2,12 2
I-365 477 2,03 2
Tabla 77
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-366 473 2,33 3
I-367 485 2,17 3
I-368 475 2,00 3
I-369 510 2,24 3
I-370 483 1,98 3
Tabla 78 Tabla 79
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-371 461 1,88 3
I-372 396 2,27 2
I-373 443 2,17 2
I-374 491 2,28 2
I-375 473 2,32 3
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-376 453 2,30 3
I-377 446 1,41 2
I-378 415 2,02 2
I-379 447 2,11 2
I-380 493 2,49 2
Tabla 80
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-381 440 3,04 3
I-382 465 2,09 2
I-383 457 2,32 3
I-384 440 2,77 2
I-385 463 1,56 2
Tabla 81 Tabla 82
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-386 491 1,81 2
I-387 505 1,86 2
I-388 519 1,98 2
I-389 519 1,94 2
I-390 535 1,77 2
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-391 531 1,89 2
I-392 549 1,77 2
I-393 406 2,28 2
I-394 430 2,30 2
I-395* 549 2,77 3
* Compuestos que no se encuentran dentro del alcance de la invención tal como se reivindica.
Tabla 83
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-396* 398 2,03 2
I-397 534 1,94 2
I-398 536 1,69 2
I-399 535 2,51 2
I-400 520 1,81 2
* Compuestos que no se encuentran dentro del alcance de la invención tal como se reivindica.
Tabla 84
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-401 521 2,24 2
Tabla 85 Tabla 86
I-402 527 2,49 2
I-403 519 2,40 2
I-404 499 2,32 2
I-405 485 2,04 2
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-406 609 2,74 2
I-407 625 2,84 2
I-408 501 2,16 2
I-409 471 2,13 2
I-410 457 2,09 2
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-411 457 1,92 2
I-412 443 1,87 2
I-413 503 2,10 2
I-414 516 1,63 2
I-415 528 1,84 2
Tabla 87
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-416 500 1,74 2
I-417 514 1,78 2
I-418 514 1,79 2
I-419 526 1,78 2
I-420 519 2,21 2
Tabla 88
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-421 535 2,32 2
I-422 531 2,45 2
I-423 547 2,53 2
I-424 503 2,09 2
I-425 519 2,20 2
Tabla 89
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-426 493 1,99 2
Tabla 90
I-427 496 2,12 2
I-428 500 1,25 2
I-429 479 1,72 2
I-430 482 1,85 2
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-431 515 2,44 2
I-432 501 2,15 2
I-433
435 2,10 1
II-001* 462 1,79 1
II-002 449 1,80 1
* Compuestos que no se encuentran dentro del alcance de la invención tal como se reivindica.
Tabla 91
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) M�tod o
II-003 494 1,90 1
II-004 590 3,40 1
II-005 448 1,50 2
II-006 464 1,80 2
II-007 462 1,50 2
Tabla 92 Tabla 93
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
II-008 493 1,70 2
II-009 479 1,88 1
II-010 521 2,09 1
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-434 479 2,06 2
I-435 517 2,21 3
I-436 492 2,16 3
I-437 522 2,03 3
I-438 535 1,98 3
Tabla 94
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-439 515 2,11 3
I-440 533 1,87 3
I-441 521 2,43 2
I-442 487 2,23 2
I-443 509 2,5 3
Tabla 95 Tabla 96
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-444 553 2,61 3
I-445 539 2,33 3
I-446 507 2,31 2
I-447 473 2,1 2
I-448 495 2,22 2
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-449 511 2,67 2
I-450 553 2,63 3
I-451 539 2,36 3
I-452 505 2,29 2
I-453 505 2,3 2
Tabla 97
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-454 567 2,74 3
I-455 491 2,22 3
I-456 491 2,22 3
I-457 521 2,41 2
I-458 521 2,41 2
Tabla 98
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-459 539 2,38 3
I-460 507 2,34 3
I-461 507 2,33 3
I-462 501 2,33 2
I-463 471 2,31 2
Tabla 99
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-464 457 2,02 2
I-465 487 2,06 2
I-466 477 2,41 2
I-467 527 2,5 2
I-468 463 2,29 3
Tabla 100 Tabla 101 Tabla 102
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-469 513 2,41 3
I-470 482 2,15 3
I-471 511 2,63 3
I-472 512 2,75 3
I-473 502 1,78 2
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-474 491 2,42 3
I-475 477 2,18 3
I-476 497 2,2 2
I-477 499 2,31 2
I-478 468 1,71 2
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-479 487 2,17 2
I-480 473 2,06 2
I-481 487 2,22 2
I-482 488 1,53 2
I-483 473 1,93 2
Tabla 103
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-484 459 1,82 2
I-485 473 7,98 2
I-486 487 2,08 2
I-487 493 2,03 2
I-488 498 1,98 2
Tabla 104
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-489 497 2,28 2
I-490 534 1,62 2
I-491 483 2 2
I-492 510 2,23 2
I-493 496 1,96 2
Tabla 105
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-494 498 2,04 2
I-495 520 1,43 2
I-496 484 1,75 2
I-497 484 1,74 2
I-498 535 2,5 2
Tabla 106 Tabla 107
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-499 401 2,03 2
I-500 507 2,13 2
I-501 383 1,85 2
I-502 515 2,41 2
I-503 487 2,06 2
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-504
497 2,25 2
I-505
469 1,89 2
I-506
538 2,44 2
I-507
524 2,34 2
I-508
524 2,17 2
Tabla 108
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-509
510 2,07 2
I-510
475 2,23 3
I-511
441 2,67 3
I-512
533 2,75 3
I-513
533 2,75 3
Tabla 109 Tabla 110 Tabla 111
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-514 519 2,5 3
I-515
485 2,4 3
I-516
516 2,62 3
I-517
471 2,18 3
I-518
487 2,28 3
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-519
487 2,25 3
I-520
449 2 3
I-521
495 2,55 3
I-522
521 2,64 3
I-523
505 2,53 3
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-524 501 2,57 3
I-525 467 2,2 3
I-526 507 2,38 3
I-527 491 2,26 3
I-528 487 2,3 3
Tabla 112
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-529 487 2,18 2
I-530 473 2,07 2
I-531 501 2,33 2
I-532 487 2,23 2
I-533 507 2,29 2
Tabla 113
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-534 483 2,16 2
I-535 459 1,82 2
I-536 473 1,98 2
I-537 473 1,91 2
I-538 487 2,09 2
Tabla 114
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-539 493 2,03 2
I-540 469 1,91 2
I-541 487 1,99 2
I-542 473 1,9 2
I-543 495 1,97 2
Tabla 115
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-544 475 1,99 2
I-545 533 2,41 2
I-546* 547 2,76 2
I-547 507 2,53 2
I-548 493 2,42 2
*Compuestos que no se encuentran dentro del alcance de la invención tal como se reivindica.
Tabla 116
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-549 521 2,65 2
I-550 493 2,43 2
I-551 493 2,23 2
I-552 479 2,16 2
I-553 507 2,35 2
Tabla 117
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-554 479 2,12 2
I-555 473 2,37 2
I-556 521 2,44 2
I-557 501 2,37 2
I-558 483 2,16 2
Tabla 118 Tabla 119
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-559 459 2,09 2
I-560 505 2,34 2
I-561 507 2,18 2
I-562 491 2,28 3
I-563 487 2,32 3
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
I-564 469 2,11 3
I-565 477 2,41 3
II-011 478 1,74 2
II-012 488 2,44 2
II-013 476 2,04 2
Tabla 120
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
II-014 449 2,21 2
II-015 477 2,07 2
II-016 419 2,28 2
II-017 463 1,78 2
II-018 506 1,62 2
Tabla 121
Estructura química
Compuesto n.� [M+H] Tiempo de retención (min) Método
II-019 505 1,72 2
II-020 536 1,56 2
II-021 533 1,4 2
II-022 520 1,65 2
II-023 462 1,66 2
Ejemplos de prueba
Se us� una línea celular de expresión estable (célula C6BU-1 transfectada con gen de receptor P2X3 humano
5 (número de registro de GenBank Y07683)). Se sembraron las células en una placa de microtitulaci�n de 96 pocillos a una concentración de 8000 células/pocillo y se cultivaron en el medio (suero bovino fetal al 8,3%, suero de caballo al 8,3%, antibiótico al 1% y agente antif�ngico en DMEM) durante un día a 37�C bajo una atmósfera de di�xido de carbono al 5%. Se sustituyó el medio por disolución de Fluo�3�AM 4 ∀M (pH 7,5) que contenía HEPES 20 mM, NaCl 137 mM, KCl 2,7 mM, MgCl2 0,9 mM, CaCl2 5,0 mM, D-glucosa 5,6 mM, probenecida 2,5 mM, BSA al 10% y Pluronic
10 F-127 al 0,08%, y se incub� a 37�C bajo una atmósfera de di�xido de carbono al 5% durante una hora. Se lav� la placa con tampón de lavado (HEPES 20 mM, NaCl 137 mM, KCl 2,7 mM, MgCl2 0,9 mM, CaCl2 5,0 mM, D-glucosa 5,6 mM, probenecida 2,5 mM, pH 7,5) y a cada pocillo se le añadieron 40 ∀l de este tampón. Se colocó la placa en un sistema de examen de alto rendimiento FDSS 3000 (Hamamatsu Photonics K.K.). Se inici� la medición de la intensidad de fluorescencia mediante el instrumento FDSS 3000 y se dispensaron 40 ∀l de disoluciones en DMSO
15 que contenían diferentes concentraciones del compuesto de prueba preparadas mediante dilución con tampón de dilución (HEPES 20 mM, NaCl 137 mM, KCl 2,7 mM, MgCl2 0,9 mM, CaCl2 5,0 mM, D-glucosa 5,6 mM, probenecida 2,5 mM, Pluronic F-127 al 0,1%, pH 7,5) en cada pocillo mediante el dispensador automático incorporado. Cinco minutos después, se dispens� una disolución de ATP 40 nM (50 ∀l) preparada mediante dilución con el tampón de dilución mediante el dispensador automático incorporado y se continu� la medición de la intensidad de fluorescencia
20 durante 3 min. Para cada pocillo, se calcul� la intensidad de fluorescencia máxima específica como la razón de la intensidad de fluorescencia máxima tras la adición de la disolución de ATP con respecto a la intensidad de fluorescencia al inicio de la medición. Se calcul� la inhibitoria al 50% (CI50) suponiendo que la intensidad de fluorescencia máxima específica sin compuesto de prueba es una inhibición del 0% y que la intensidad de fluorescencia máxima específica cuando se a�adi� el tampón de dilución en lugar de disolución de ATP es una
25 inhibición del 100%, para evaluar la actividad inhibidora del compuesto de prueba. Se us� software FDSS (Hamamatsu Photonics K.K.) para el cálculo de la intensidad de fluorescencia máxima específica. Se calcul� la CI50 usando Microsoft™ Excel™ (Microsoft Corporation) y XLfit™ (ID Business Solutions Ltd.)
En las siguientes tablas se muestran los resultados de los compuestos de la invención.
30 Tabla 122
N.� de compuesto
P2X3, CI50 (∀M) N.� de compuesto P2X3, CI50 (∀M) N.� de compuesto P2X3, CI50 (∀M) N.� de compuesto P2X3, CI50 (∀M)
I-020
0,389 I-271 0,032 I-329 0,266 I-383 0,532
I-021
0,197 I-272 0,180 I-330 0,594 I-385 0,908
I-029
0,595 I-273 0,038 I-331 0,066 I-366 0,041
I-097
0,505 I-274 0,009 I-332 0,008 I-387 0,037
I-116
0,484 I-275 0,021 I-333 0,192 I-388 0,036
I-117
0,387 I-276 0,012 I-334 0,099 I-389 0,064
I-118
0,231 I-277 0,038 I-335 0,007 I-390 0,067
I-121
0,246 I-278 0,931 I-338 0,053 I-399 0,133
I-123
0,815 I-280 0,030 I-339 0,775 I-392 0,038
I-126
0,689 I-281 0,012 I-340 0,336 I-394 0,435
I-128
0,840 I-282 0,027 I-341 0,149 I-397 0,019
I-130
0,953 I-283 0,019 I-342 0,005 I-398 0,007
I-133
0,339 I-284 0,629 I-343 0,021 I-399 0,008
I-138
0,619 I-285 0,014 I-344 0,128 I-400 0,044
I-141
0,685 I-286 0,277 I-346 0,016 I-401 0,007
I-162
0,379 I-287 0,222 I-347 0,251 1-402 0,443
I-164
0,860 I-288 0,093 I-348 0,013 I-403 0,015
I-181
0,985 I-289 0,066 I-349 0,113 I-404 0,012
I-182
0,714 I-290 0,266 I-350 0,010 I-405 0,032
I-200
0,128 I-291 0,009 I-351 0,015 I-406 0,030
I-203
0,110 I-292 0,034 I-352 0,036 I-407 0,027
I-204
0,558 I-293 0,351 I-353 0,018 I-408 0,010
I-217
0,268 I-294 0,040 I-354 0,008 I-409 0,012
I-218
0,505 I-295 0,046 I-355 0,020 I-410 0,044
I-221
0,276 I-296 0,176 I-356 0,012 I-411 0,061
I-223*
0,909 I-297 0,045 I-357 0,047 I-413 0,099
I-227
0,970 I-298 0,027 I-358 0,055 I-414 0,007
I-228
0,031 I-299 0,046 I-359 0,040 I-415 0,314
I-234
0,298 I-300 0,025 I-360 0,148 I-416 0,035
I-235
0,985 I-301 0,048 I-361 0,076 I-417 0,035
I-237
0,230 I-305 0,946 I-362 0,007 I-418 0,200
I-238
0,658 I-307 0,250 I-363 0,078 I-419 0,071
I-239
0,116 I-309 0,357 I-364 0,030 I-420 0,053
I-240
0,953 I-310 0,389 I-365 0,018 I-421 0,019
I-241
0,447 I-311 0,142 I-366 0,046 I-422 0,006
I-242
0,787 I-312 0,104 I-367 0,040 I-423 0,004
I-243
0,450 I-313 0,178 I-368 0,041 I-424 0,049
I-244
0,045 I-314 0,555 I-369 0,007 I-425 0,016
I-245
0,168 I-315 0,183 I-370 0,154 I-426 0,211
I-246
0,996 I-316 0,712 I-371 0,063 I-427 0,678
I-248
0,420 I-317 0,137 I-372 0,964 I-429 0,779
I-254
0,144 I-320 0,083 I-373 0,185 I-431 0,004
I-255
0,520 I-321 0,033 I-374 0,080 I-432 0,026
I-256
0,867 I-322 0,112 I-375 0,152 I-433 0,199
I-257
0,682 I-323 0,148 I-377 0,755 II-002 0,079
I-258
0,683 I-324 0,309 I-378 0,347 II-006 0,398
I-266
0,861 I-325* 0,665 I-379 0,330 II-008 0,943
I-269
0,415 I-326 0,011 I-380 0,034 II-009 0,034
I-270
0,271 I-328 0,124 I-382 0,096 II-010 0,349
*
Compuestos que no se encuentran dentro del alcance de la invención tal como se reivindica. Tabla 123
*
Compuestos que no se encuentran dentro del alcance de la invención tal como se reivindica.
N.� de compuesto
P2X3, CI50 (∀M) N.� de compuesto P2X3, CI50 (∀M) N.� de compuesto P2X3, CI50 (∀M) N.� de compuesto P2X3, CI50 (∀M)
I-434
0,407 I-468 0,137 I-5G2 0,020 I-539 0,007
I-435
0,006 I-469 0,101 I-503 0,050 I-540 0,027
I-436
0,008 I-470 0,080 I-504 0,015 I-541 0,058
I-437
0,006 I-471 0,024 I-505 0,120 I-542 0,096
I-438
0,005 I-472 0,047 I-506 0,279 I-543 0,172
I-439
0,018 I-473 0,583 I-507 0,301 I-544 0,601
I-440
0,055 I-474 0,014 I-508 0,511 I-545 0,006
I-441
0,011 I-475 0,571 I-509 0,652 I-546* 0,459
I-442
0,117 I-476 0,035 I-510 0,098 I-547 0,011
I-443
0,207 I-477 0,056 I-515 0,006 I-548 0,012
I-444
0,017 I-478 0,629 I-516 0,005 I-549 0,019
I-445
0,008 I-479 0,007 I-517 0,015 I-550 0,033
I-446
0,020 I-480 0,012 I-518 0,007 I-551 0,034
I-447
0,279 I-481 0,012 I-519 0,012 I-552 0,023
I-448
0,388 I-483 0,100 I-520 0,080 I-553 0,034
I-450
0,036 I-484 0,290 I-521 0,004 I-554 0,139
I-451
0,016 I-485 0,198 I-522 0,029 I-555 0,013
I-452
0,003 I-486 0,042 I-523 0,072 I-556 0,005
I-453
0,005 I-487 0,027 I-524 0,060 I-557 0,019
I-454
0,024 I-488 0,124 I-525 0,054 I-558 0,005
I-455
0,030 I-489 0,010 I-526 0,024 I-559 0,097
I-456
0,008 I-490 0,046 I-527 0,033 I-560 0,007
I-457
0,003 I-491 0,027 I-528 0,053 I-561 0,008
I-458
0,004 I-492 0,102 I-529 0,022 I-562 0,027
I-459
0,039 I-493 0,952 I-530 0,034 I-563 0,040
I-460
0,016 I-494 0,034 I-531 0,010 I-564 0,048
I-461
0,009 I-495 0,125 I-532 0,029 II-012 0,568
I-462
0,004 I-496 0,125 I-533 0,010 II-013 0,430
I-463
0,074 I-497 0,458 I-534 0,018 II-014 0,254
I-464
0,564 I-498 0,009 I-535 0,052 II-015 0,614
I-465
0,057 I-499 0,137 I-536 0,046
I-466
0,037 I-500 0,013 I-537 0,019
I-467
0,037 I-501 0,191 I-538 0,016
Ejemplos de prueba 2: Prueba de MBI fluorescente de CYP3A4
5 La prueba de MBI fluorescente de CYP3A4 es una prueba que investiga la potenciación de la inhibición de CYP3A4 de un compuesto mediante una reacción de metabolismo, y se realizó la prueba usando, como CYP3A4 una enzima expresada en Escherichia coli y empleando, como índice, una reacción en la que se desbencila 7benciloxitrifluorometilcumarina (7-BFC) mediante la enzima CYP3A4 para producir un metabolito, 7
10 hidroxitrifluorometilcoumarina (HFC) emitiendo luz fluorescente.
Las condiciones de reacción fueron las siguientes: sustrato, 5,6 ∀mol/l 7-BFC; tiempo de reacción previa, 0 � 30 minutos; time de reacción, 15 minutos; temperatura de reacción, 25�C (temperatura ambiente); contenido de CYP3A4 (expresado en Escherichia coli), en la reacción previa 62,5 pmol/ml, en la reacción 6,25 pmol/ml (a una
15 dilución de 10 veces); concentración de fármaco de prueba, 0,625, 1,25, 2,5, 5, 10, 20 ∀mol/l (seis puntos).
Se añadieron una enzima en un tampón K-Pi (pH 7,4) y una disolución de fármaco de prueba como disolución de reacción previa a una placa de 96 pocillos en la composición de la reacción previa, se transfirió una parte de esto a otra placa de 96 pocillos de modo que se diluyó en 1/10 mediante un sustrato en un tampón K-Pi, se a�adi� NADPH 20 como cofactor para iniciar una reacción como índice (sin preincubaci�n) y, después de un tiempo predeterminado de reacción, se a�adi� acetonitrilo/Tris (trishidroxiaminometano) 0,5 mol/l =4/1 para detener la reacción. Además, se a�adi� NADPH a una disolución de preincubaci�n restante para iniciar una preincubaci�n (con preincubaci�n) y, tras un tiempo predeterminado de preincubaci�n, se transfirió una parte a otra placa de modo que se diluyó en 1/10 con un sustrato y un tampón K-Pi para iniciar una reacción como índice. Tras un tiempo predeterminado de reacción, se
25 a�adi� acetonitrilo/Tris (trishidroxiaminometano) 0,5 mol/l = 4/1 para detener la reacción. Para la placa en la que se había realizado cada reacción de índice, se midió un valor de fluorescencia de 7-HFC, que es un metabolito, con un lector de placas de fluorescencia (ex = 420 nm, em = 535 nm).
Se adopt� la adición de tan sólo DMSO, que es un disolvente que disuelve un fármaco, a un sistema de reacción
30 como control (100%), se calcul� la actividad restante (%) a cada concentración de un fármaco de prueba añadida como disolución, y se calcul� la CI50 mediante suposición inversa mediante un modelo logístico usando una concentración y una tasa de inhibición. Cuando la diferencia entre valores de CI50 es de 5 ∀M o más, esto se definió como (+) y, cuando la diferencia es de 3 ∀M o menos, esto se definió como (-).
35 Ejemplos de prueba 3: Prueba de inhibición de CYP
Usando microsoma hepático humano combinado disponible comercialmente, y empleando, como marcadores, Odesetilaci�n de 7-etoxirresorufina (CYP1A2), metil-hidroxilaci�n de tolbutamida (CYP2C9), 4’-hidroxilaci�n de mefenito�na (CYP2C19), O-desmetilaci�n de dextrometorfano (CYP2D6) e hidroxilaci�n de terfenadina como
40 reacciones de metabolismo de sustrato típicas de cinco formas principales de enzima CYP humanas (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), se evalu� un grado de inhibición de la cantidad de producción de cada metabolito por un compuesto de prueba.
Las condiciones de reacción fueron las siguientes: sustrato, etoxirresorufina 0,5 ∀mol/l (CYP1A2), tolbutamida 45 100 ∀mol/l (CYP2C9), S-mefenito�na 50 ∀mol/l (CYP2C19), dextrometorfano 5 ∀mol/l (CYP2D6), terfenadina 1 ∀mol/l (CYP3A4); tiempo de reacción, 15 minutos; temperatura de reacción, 37�C; enzima, microsoma hepático humano combinado 0,2 mg de proteína/ml; concentración de fármaco de prueba, 1, 5, 10, 20 ∀mol/l (cuatro puntos).
Se añadieron cada una de las cinco clases de sustratos, microsoma hepático humano, o un fármaco de prueba en tampón Hepes 50 mM, como disolución de reacción a una placa de 96 pocillos en la composición tal como se describió anteriormente, se a�adi� NADPH como cofactor para iniciar las reacciones de metabolismo como marcadores y, tras la incubaci�n a 37�C durante 15 minutos, se a�adi� una disolución de metanol/acetonitrilo = 1/1 (v/v) para detener la reacción. Tras la centrifugaci�n a 3000 rpm durante 15 minutos, se cuantific� la resorufina (metabolito de CYP1A2) en el sobrenadante mediante un contador de múltiples marcadores de fluorescencia y se cuantificaron hidróxido de tributamida (metabolito de CYP2CP), 4’-hidróxido de mefenito�na (metabolito de CYP2C19), dextrometorfano (metabolito de CYP2D6) y alcohol de terfenadina (metabolito de CYP3A4) mediante CL/EM/EM.
Se adopt� la adición de tan sólo DMSO, que es un disolvente que disuelve un fármaco, a un sistema de reacción como control (100%), se calcul� la actividad restante (%) a cada concentración de un fármaco de prueba añadido como la disolución y se calcul� la CI50 mediante suposición inversa mediante un modelo logístico usando una concentración y una tasa de inhibición.
Ejemplos de prueba 4: Prueba de FAT
Se inocularon 20 ∀l de bacilo tifoideo de rata almacenado congelado (Salmonella typhimurium, cepa TA98, cepa TA100) en 10 ml de un medio de nutrientes líquido (caldo de nutrientes Oxoid n.� 2 al 2,5%) y se cultiv� esto antes de la agitaci�n a 37�C durante 10 horas. Se centrifugaron 9 ml de una disolución bacteriana de la cepa TA98 (2000 x g, 10 minutos) para eliminar una disolución de cultivo, se suspendieron las bacterias en 9 ml de un tampón Micro F (K2HPO4: 3,5 g/l, KH2PO4: 1 g/l, (NH4)2SO4: 1 g/l, citrato de trisodio deshidratado: 0,25 g/l, MgSO4 • 7H2O: 0,1 g/l), se a�adi� la suspensión a 110 ml de un medio de exposición (tampón Micro F que contenía biotina: 8 ∀g/ml, histidina: 0,2 ∀g/ml, glucosa: 8 mg/ml), y se a�adi� la cepa TA100 a 120 ml del medio de exposición con respecto a 3,16 ml de la disolución bacteriana para preparar una disolución bacteriana de prueba. Se mezclaron 12 ∀l de cada uno de una disolución en DMSO de sustancia de prueba (dilución en 8 fases desde la dosis máxima de 50 mg/ml a una razón de 2 veces), DMSO como control negativo, 50 ∀g/ml de disolución en DMSO de 1-óxido de 4-nitroquinolina para la cepa TA98, 0,25 ∀g/ml de una disolución en DMSO de 2-(furil)-3-(5-nitro-2-furil)acrilamida para la cepa TA100 en la condición no activante del metabolismo, 40 ∀g/ml de disolución en DMSO de 2-aminoantraceno para la cepa TA98, 20 ∀g/ml de disolución en DMSO de 2-aminoantraceno para la cepa TA100 en la condición activante del metabolismo como control positivo, y 588 ∀l de la disolución bacteriana de prueba (una disolución mixta de 498 ∀l de la disolución bacteriana de prueba y 90 ∀l de mezcla S9 en la condición activante del metabolismo), y se cultiv� esto con agitaci�n a 37�C durante 90 minutos. Se mezclaron 460 ∀l de la disolución bacteriana expuesta a la sustancia de prueba con 2300 ∀l de un medio indicador (tampón Micro F que contenía biotina: 8 ∀g/ml, histidina: 0,2 ∀g/ml, glucosa: 8 mg/ml, púrpura de bromocresol: 37,5 ∀g/ml), se dispensaron 50 ∀l de cada una en 48 pocillos de microplaca/dosis, y se sometió esto a un cultivo estacionario a 37�C durante 3 días. Dado que un pocillo que contiene una bacteria que ha logrado la capacidad de proliferaci�n mediante mutación de un gen de enzima que sintetiza un amino�cido (histidina) pasa de púrpura a amarillo debido a un cambio de pH, se cuentan los pocillos con proliferaci�n bacteriana que pasan a amarillo en 48 pocillos por dosis, y se evalu� comparando con un grupo de control negativo.
Ejemplos de prueba 5: Prueba de solubilidad
Se determina la solubilidad de un compuesto en una condición en la que se añade DMSO al 1%. Se prepara una disolución de compuesto 10 mM usando DMSO, y después se añaden 6 ∀l de la disolución de compuesto a 594 ∀l de jugo intestinal artificial a pH 6,8 (a 250 ml de disolución de reactivo de dihidrogenofosfato de potasio 0,2 mol/l se le añaden 118 ml de disolución de reactivo de NaOH 0,2 mol/l y agua para proporcionar un volumen final de 1000 ml). Tras dejar reposar a 25 grados centígrados durante 16 horas, se filtra la disolución mezclada con succión. Se diluye el filtrado dos veces con metanol/agua (1/1), y después se mide la concentración en la filtración con HPLC
o CL/EM/EM mediante el método de calibración absoluta.
Ejemplos de prueba 6: Prueba de estabilidad del metabolismo
Usando microsomas hepáticos humanos combinados disponibles comercialmente, se hizo reaccionar un compuesto de prueba durante un tiempo constante, se calcul� la tasa restante comparando una muestra que se hizo reaccionar y una muestra que no se hizo reaccionar, de ese modo se evalu� el grado de metabolismo en el hígado.
Se realizó una reacción (reacción oxidativa) a 37�C durante 0 minutos o 30 minutos en presencia de NADPH 1 mmol/l en 0,2 ml de un tampón (Tris-HCl 50 mmol/l pH 7,4, cloruro de potasio 150 mmol/l, cloruro de magnesio 10 mmol/l) que contenía 0,5 mg de proteína/ml de microsomas hepáticos humanos. Tras la reacción, se añadieron 50 ∀l de la disolución de reacción a 100 ∀l de metanol/acetonitrilo = 1/1 (v/v), se mezclaron y se centrifugaron a 3000 rpm durante 15 minutos. Se cuantific� el compuesto de prueba en el sobrenadante mediante CL/EM/EM, y se calcul� la cantidad restante del compuesto de prueba tras la reacción, dejando que la cantidad de compuesto al tiempo de reacción de 0 minutos fuera del 100%.
Ejemplos de prueba 7: Prueba de hERG
Con el fin de evaluar el riesgo de una prolongación del intervalo QT en un electrocardiograma, se estudiaron los efectos sobre la corriente de K+ de rectificador retardada (IKr), que desempeña un papel importante en el proceso de repolarizaci�n ventricular, usando células HEK293 que expresaban el canal del gen relacionado con éter-a-go-go humano (hERG).
Tras retener una célula a un potencial de membrana de -80 mV mediante el método de registro electrofisiol�gico de fijación de voltaje de célula completa usando un sistema de registro electrofisiol�gico de fijación de voltaje automatizado (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.), se registr� la IKr inducida mediante estimulaci�n de pulsos de despolarizaci�n a +40 mV durante 2 segundos y, además, estimulaci�n de pulsos de repolarizaci�n a -50 mV durante 2 segundos. Tras estabilizarse la corriente generada, se aplicó una disolución extracelular (NaCl: 135 mmol/l, KCl: 5,4 mmol/l, NaH2PO4: 0,3 mmol/l, CaCl2�2H2O: 1,8 mmol/l, MgCl2�6H2O: 1 mmol/l, glucosa: 10 mmol/l, HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulf�nico): 10 mmol/l, pH=7,4) en la que se había disuelto el compuesto de prueba a una concentración objetivo, a la célula en la condición de temperatura ambiente durante 10 minutos. A partir de la IKr registrada, se midió un valor absoluto de la corriente de cola pico basándose en el valor de corriente al potencial de membrana en reposo usando un software de análisis (DataXpress ver. 1, Molecular Devices Corporation). Además, se calcul� el % de inhibición con respecto a la corriente de cola pico antes de la aplicación de la sustancia de prueba y se compar� con el grupo al que se le aplicó vehículo (disolución de dimetilsulf�xido al 0,1%) para evaluar la influencia de la sustancia de prueba sobre la IKr.
Ejemplo de prueba 8: Prueba de estabilidad del metabolismo
Usando un hepatocito de rata congelado preparado, se hace reaccionar un compuesto de prueba durante un tiempo constante, se calcula la tasa restante comparando una muestra que se hizo reaccionar y una muestra que no se hizo reaccionar, de ese modo, se evalúa el grado de metabolismo en el hígado.
Se realiza una reacción a 37�C durante 0, 1 � 2 horas en medio E de William que contiene hepatocito congelado de rata a 1,0x106 células/ml. Tras la reacción, se añaden 50 ∀l de la disolución de reacción a 100 ∀l de metanol/acetonitrilo = 1/1 (v/v), se mezclan y se centrifugan a 3000 rpm durante 15 minutos. Se cuantifica el compuesto de prueba en el sobrenadante mediante CL/EM/EM, y se calcula la cantidad restante del compuesto de prueba tras la reacción, dejando que la cantidad de compuesto al tiempo de reacción de 0 minutos sea del 100%.
Tal como se muestra, los compuestos de la invención mostraron actividad inhibidora sobre receptor P2X3. Además, dado que los compuestos de la invención pueden ser eficaces para el subtipo P2X3, los compuestos también tienen actividad inhibidora sobre receptor P2X2/3, que comprende el subtipo P2X3.
Aplicabilidad industrial
El compuesto de la invención tiene un efecto antagónico sobre el receptor P2X3 y/o P2X2/3 y es útil en el tratamiento de enfermedades o estados asociados con un receptor P2X3 y/o P2X2/3, tal como dolor crónico, vejiga hiperactiva, etc.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto representado por la fórmula (I): Fórmula química 1
    en la que Ra, Rb y Rc son, 10
    (a) Ra y Rb se toman juntos para formar =Z;
    =Z es =O, =S o =N-R6;
    15 R6 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroc�clico no aromático sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
    20 Rc es un grupo representado por R1c;
    R1c es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido
    o no sustituido, un grupo heteroc�clico no aromático sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido 25 o heteroarilo sustituido o no sustituido; o
    (b) Rb y Rc se toman juntos para formar un enlace;
    Ra es un grupo representado por -Y-R1a;
    30 R1a es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido
    o no sustituido, un grupo heteroc�clico no aromático sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido
    o heteroarilo sustituido o no sustituido;
    35 -Y-es -O-, -S-, -N(R7)-o -C(R8aR8b)-;
    R7 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, o R7 y R1a se toman juntos para formar un grupo heteroc�clico no aromático que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido;
    40 R8a y R8b son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo sustituido o no sustituido;
    n es un número entero de 1 a 4;
    45 R2 y R3 son cada uno independientemente cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroc�clico no aromático sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
    R4a y R4b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o R4a y R4b se 50 toman juntos para formar oxo;
    -X-es -N(R5)-;
    R5 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o acilo sustituido o no sustituido; 55
    siempre que R3 no sea ciclohexilo sustituido con guanidilo cuando -X-es -NH-, en el que, si el compuesto es un compuesto de fórmula (II): Fórmula química 2
    R3 es un grupo representado por la fórmula: Fórmula química 3
    15
    en la que el anillo A es arilo o heteroarilo;
    s es un número entero de 0 a 3; y
    R9 es cada uno independientemente halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo sustituido o no sustituido,
    20
    alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alquiloxilo sustituido o no sustituido,
    alqueniloxilo sustituido o no sustituido, alquiniloxilo sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no
    sustituido, alqueniltio sustituido o no sustituido, alquiniltio sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no
    sustituido, carboxilo, alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, alqueniloxicarbonilo sustituido o no
    sustituido, alquiniloxicarbonilo sustituido o
    no sustituido, carbamo�lo sustituido o no sustituido, amino
    25
    sustituido o no sustituido, sulfamo�lo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido,
    cicloalquenilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroc�clico no aromático sustituido o no sustituido, arilo
    sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquiloxilo sustituido o no sustituido,
    cicloalqueniloxilo sustituido o no sustituido, (anillo heteroc�clico no aromático)-oxilo sustituido o no
    sustituido, ariloxilo sustituido o no
    sustituido o heteroariloxilo sustituido o no sustituido, o su sal
    30
    farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo,
    o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo.
  2. 2.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se representa por la fórmula (II):
    35
    F�rmula química 2
    en la que R1c, R4a, R4b, R2, R3, n, -X-y =Z son tal como se definieron en la reivindicación 1,
    5 o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo.
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que n es 1 � 2, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo.
    10 4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo.
  4. 5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que =Z es =O, o su sal 15 farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo.
  5. 6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1c es hidrógeno; alquilo no sustituido; o alquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A (grupo de sustituyentes A: halógeno, hidroxilo, alquiloxilo sustituido o no sustituido, alqueniloxilo sustituido o
    20 no sustituido, alquiniloxilo sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alqueniltio sustituido
    o no sustituido, alquiniltio sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, carboxilo, alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, alqueniloxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquiniloxicarbonilo sustituido o no sustituido, cicloalquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, cicloalqueniloxicarbonilo sustituido o no sustituido, (anillo heteroc�clico no aromático)-oxilo sustituido o no
    25 sustituido-carbonilo, ariloxicarbonilo sustituido o no sustituido, heteroariloxicarbonilo sustituido o no sustituido, carbamo�lo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, sulfamo�lo sustituido o no sustituido, ciano, nitro, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroc�clico no aromático sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido), o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo.
  6. 7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R3 es un grupo representado por la fórmula:
    F�rmula química 4 35
    en la que R9a y R9b son cada uno independientemente halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alquiloxilo sustituido o 40 no sustituido, alqueniloxilo sustituido o no sustituido, alquiniloxilo sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alqueniltio sustituido o no sustituido, alquiniltio sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, carboxilo, alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, alqueniloxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquiniloxicarbonilo sustituido o no sustituido, carbamo�lo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, sulfamo�lo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no 45 sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroc�clico no aromático sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquiloxilo sustituido o no sustituido, cicloalqueniloxilo sustituido o no sustituido, (anillo heteroc�clico no aromático)-oxilo sustituido
    o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido o heteroariloxilo sustituido o no sustituido, o su sal
    farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo.
  7. 8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R3 es un grupo representado por la fórmula:
    F�rmula química 5
    10 en la que R9 es tal como se definió en la reivindicación 1; y R10 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroc�clico no aromático sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo.
  8. 9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se representa por la fórmula (III):
    F�rmula química 6
    en la que R1a, R4a, R4b, R2, R3, n, -X-y -Y-son tal como se definieron en la reivindicación 1,
    o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo. 25
  9. 10.
    Compuesto según la reivindicación 9, en el que n es 1 � 2, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo.
  10. 11.
    Compuesto según la reivindicación 1, la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en el que R2 es arilo
    30 sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo.
  11. 12. Compuesto según la reivindicación 1 o una cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en el que -Y-es -O-, o
    su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo. 35
  12. 13. Compuesto según la reivindicación 1 o una cualquiera de las reivindicaciones 9-12, en el que R1a es hidrógeno; alquilo no sustituido; o alquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A (grupo de sustituyentes A: halógeno, hidroxilo, alquiloxilo sustituido o no sustituido, alqueniloxilo sustituido o no sustituido, alquiniloxilo sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no
    40 sustituido, alqueniltio sustituido o no sustituido, alquiniltio sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, carboxilo, alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, alqueniloxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquiniloxicarbonilo sustituido o no sustituido, cicloalquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, cicloalqueniloxicarbonilo sustituido o no sustituido, (anillo heteroc�clico no aromático)-oxilo sustituido o no sustituido-carbonilo, ariloxicarbonilo sustituido o no sustituido, heteroariloxicarbonilo sustituido o no
    45 sustituido, carbamo�lo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, sulfamo�lo sustituido o no sustituido, ciano, nitro, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroc�clico no aromático sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido), o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo.
  13. 14. Compuesto según la reivindicación 1 o una cualquiera de las reivindicaciones 9-13, en el que R3 es un grupo representado por la fórmula:
    F�rmula química 7
    en la que el anillo A es arilo o heteroarilo;
    10
    s es un número entero de 0 a 3; y
    R9 es tal como se definió en la reivindicación 1, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del
    mismo.
    15
  14. 15.
    Compuesto según la reivindicación 1 o una cualquiera de las reivindicaciones 9-14, en el que R3 es un
    grupo representado por la fórmula:
    F�rmula química 8
    20
    en la que R9a y R9b son tal como se definieron en la reivindicación 7, o su sal farmac�uticamente aceptable,
    o un solvato del mismo.
    25
  15. 16.
    Compuesto según la reivindicación 1 o una cualquiera de las reivindicaciones 9-15, en el que R3 es un
    grupo representado por fórmula:
    F�rmula química 9
    30
    en la que R9 es tal como se definió en la reivindicación 1; y R10 es tal como se definió en la reivindicación 8,
    o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo. 35
  16. 17. Composición farmacéutica que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo.
  17. 18. Composición farmacéutica según la reivindicación 17, en la que la composición es para un antagonista de 40 receptores P2X3 y/o P2X2/3.
  18. 19. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo para su uso en el tratamiento y/o la prevención de dolor o una enfermedad en el sistema urinario.
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